[go: up one dir, main page]

TR201901002T4 - Hiperkalemi tedavisine yönelik zirkonyum silikat kullanımı. - Google Patents

Hiperkalemi tedavisine yönelik zirkonyum silikat kullanımı. Download PDF

Info

Publication number
TR201901002T4
TR201901002T4 TR2019/01002T TR201901002T TR201901002T4 TR 201901002 T4 TR201901002 T4 TR 201901002T4 TR 2019/01002 T TR2019/01002 T TR 2019/01002T TR 201901002 T TR201901002 T TR 201901002T TR 201901002 T4 TR201901002 T4 TR 201901002T4
Authority
TR
Turkey
Prior art keywords
day
approximately
potassium
treatment
zirconium
Prior art date
Application number
TR2019/01002T
Other languages
English (en)
Inventor
Jeffrey Keyser Donald
F Guillem Alvaro
Original Assignee
Zs Pharma Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=46639226&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=TR201901002(T4) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Zs Pharma Inc filed Critical Zs Pharma Inc
Publication of TR201901002T4 publication Critical patent/TR201901002T4/tr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C01—INORGANIC CHEMISTRY
    • C01G—COMPOUNDS CONTAINING METALS NOT COVERED BY SUBCLASSES C01D OR C01F
    • C01G25/00—Compounds of zirconium
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
    • A61K33/244—Lanthanides; Compounds thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/143—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/08—Plasma substitutes; Perfusion solutions; Dialytics or haemodialytics; Drugs for electrolytic or acid-base disorders, e.g. hypovolemic shock
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J19/00—Chemical, physical or physico-chemical processes in general; Their relevant apparatus
    • B01J19/0006—Controlling or regulating processes
    • B01J19/0013—Controlling the temperature of the process
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J19/00—Chemical, physical or physico-chemical processes in general; Their relevant apparatus
    • B01J19/0053—Details of the reactor
    • B01J19/006—Baffles
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J19/00—Chemical, physical or physico-chemical processes in general; Their relevant apparatus
    • B01J19/0053—Details of the reactor
    • B01J19/0066—Stirrers
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J19/00—Chemical, physical or physico-chemical processes in general; Their relevant apparatus
    • B01J19/18—Stationary reactors having moving elements inside
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J39/00—Cation exchange; Use of material as cation exchangers; Treatment of material for improving the cation exchange properties
    • B01J39/02—Processes using inorganic exchangers
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J39/00—Cation exchange; Use of material as cation exchangers; Treatment of material for improving the cation exchange properties
    • B01J39/08—Use of material as cation exchangers; Treatment of material for improving the cation exchange properties
    • B01J39/14—Base exchange silicates, e.g. zeolites
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C01—INORGANIC CHEMISTRY
    • C01B—NON-METALLIC ELEMENTS; COMPOUNDS THEREOF; METALLOIDS OR COMPOUNDS THEREOF NOT COVERED BY SUBCLASS C01C
    • C01B33/00—Silicon; Compounds thereof
    • C01B33/20—Silicates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C01—INORGANIC CHEMISTRY
    • C01B—NON-METALLIC ELEMENTS; COMPOUNDS THEREOF; METALLOIDS OR COMPOUNDS THEREOF NOT COVERED BY SUBCLASS C01C
    • C01B39/00—Compounds having molecular sieve and base-exchange properties, e.g. crystalline zeolites; Their preparation; After-treatment, e.g. ion-exchange or dealumination
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C01—INORGANIC CHEMISTRY
    • C01B—NON-METALLIC ELEMENTS; COMPOUNDS THEREOF; METALLOIDS OR COMPOUNDS THEREOF NOT COVERED BY SUBCLASS C01C
    • C01B39/00—Compounds having molecular sieve and base-exchange properties, e.g. crystalline zeolites; Their preparation; After-treatment, e.g. ion-exchange or dealumination
    • C01B39/02—Crystalline aluminosilicate zeolites; Isomorphous compounds thereof; Direct preparation thereof; Preparation thereof starting from a reaction mixture containing a crystalline zeolite of another type, or from preformed reactants; After-treatment thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C01—INORGANIC CHEMISTRY
    • C01B—NON-METALLIC ELEMENTS; COMPOUNDS THEREOF; METALLOIDS OR COMPOUNDS THEREOF NOT COVERED BY SUBCLASS C01C
    • C01B39/00—Compounds having molecular sieve and base-exchange properties, e.g. crystalline zeolites; Their preparation; After-treatment, e.g. ion-exchange or dealumination
    • C01B39/02—Crystalline aluminosilicate zeolites; Isomorphous compounds thereof; Direct preparation thereof; Preparation thereof starting from a reaction mixture containing a crystalline zeolite of another type, or from preformed reactants; After-treatment thereof
    • C01B39/06—Preparation of isomorphous zeolites characterised by measures to replace the aluminium or silicon atoms in the lattice framework by atoms of other elements, i.e. by direct or secondary synthesis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C01—INORGANIC CHEMISTRY
    • C01B—NON-METALLIC ELEMENTS; COMPOUNDS THEREOF; METALLOIDS OR COMPOUNDS THEREOF NOT COVERED BY SUBCLASS C01C
    • C01B39/00—Compounds having molecular sieve and base-exchange properties, e.g. crystalline zeolites; Their preparation; After-treatment, e.g. ion-exchange or dealumination
    • C01B39/02—Crystalline aluminosilicate zeolites; Isomorphous compounds thereof; Direct preparation thereof; Preparation thereof starting from a reaction mixture containing a crystalline zeolite of another type, or from preformed reactants; After-treatment thereof
    • C01B39/46—Other types characterised by their X-ray diffraction pattern and their defined composition
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/025—Silicon compounds without C-silicon linkages
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2219/00—Chemical, physical or physico-chemical processes in general; Their relevant apparatus
    • B01J2219/00049—Controlling or regulating processes
    • B01J2219/00051—Controlling the temperature
    • B01J2219/00054—Controlling or regulating the heat exchange system
    • B01J2219/00056—Controlling or regulating the heat exchange system involving measured parameters
    • B01J2219/00058—Temperature measurement
    • B01J2219/00063—Temperature measurement of the reactants
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2219/00—Chemical, physical or physico-chemical processes in general; Their relevant apparatus
    • B01J2219/00049—Controlling or regulating processes
    • B01J2219/00051—Controlling the temperature
    • B01J2219/00074—Controlling the temperature by indirect heating or cooling employing heat exchange fluids
    • B01J2219/00087—Controlling the temperature by indirect heating or cooling employing heat exchange fluids with heat exchange elements outside the reactor
    • B01J2219/00094—Jackets
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2219/00—Chemical, physical or physico-chemical processes in general; Their relevant apparatus
    • B01J2219/00761—Details of the reactor
    • B01J2219/00763—Baffles
    • B01J2219/00765—Baffles attached to the reactor wall
    • B01J2219/00768—Baffles attached to the reactor wall vertical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C01—INORGANIC CHEMISTRY
    • C01P—INDEXING SCHEME RELATING TO STRUCTURAL AND PHYSICAL ASPECTS OF SOLID INORGANIC COMPOUNDS
    • C01P2002/00—Crystal-structural characteristics
    • C01P2002/70—Crystal-structural characteristics defined by measured X-ray, neutron or electron diffraction data
    • C01P2002/72—Crystal-structural characteristics defined by measured X-ray, neutron or electron diffraction data by d-values or two theta-values, e.g. as X-ray diagram
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C01—INORGANIC CHEMISTRY
    • C01P—INDEXING SCHEME RELATING TO STRUCTURAL AND PHYSICAL ASPECTS OF SOLID INORGANIC COMPOUNDS
    • C01P2002/00—Crystal-structural characteristics
    • C01P2002/80—Crystal-structural characteristics defined by measured data other than those specified in group C01P2002/70
    • C01P2002/82—Crystal-structural characteristics defined by measured data other than those specified in group C01P2002/70 by IR- or Raman-data
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C01—INORGANIC CHEMISTRY
    • C01P—INDEXING SCHEME RELATING TO STRUCTURAL AND PHYSICAL ASPECTS OF SOLID INORGANIC COMPOUNDS
    • C01P2004/00—Particle morphology
    • C01P2004/51—Particles with a specific particle size distribution
    • C01P2004/52—Particles with a specific particle size distribution highly monodisperse size distribution
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C01—INORGANIC CHEMISTRY
    • C01P—INDEXING SCHEME RELATING TO STRUCTURAL AND PHYSICAL ASPECTS OF SOLID INORGANIC COMPOUNDS
    • C01P2004/00—Particle morphology
    • C01P2004/60—Particles characterised by their size
    • C01P2004/61—Micrometer sized, i.e. from 1-100 micrometer
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10T—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER US CLASSIFICATION
    • Y10T428/00—Stock material or miscellaneous articles
    • Y10T428/29—Coated or structually defined flake, particle, cell, strand, strand portion, rod, filament, macroscopic fiber or mass thereof
    • Y10T428/2982—Particulate matter [e.g., sphere, flake, etc.]

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Geology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Silicates, Zeolites, And Molecular Sieves (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)

Abstract

Mevcut buluş, gastrointestinal kanaldan toksinlerin, örneğin, potasyum iyonlarının, istenmeyen herhangi bir yan etkiye neden olmadan yüksek bir hızda uzaklaştırılmasına yönelik formüle edilen yeni mikroporöz zirkonyum silikat bileşimleri ile ilgilidir. Tercih edilen formülasyonlar, hastalarda idrar pH değeri artışının önleneceği şekilde ve/veya hastanın kan dolaşımına partiküllerin potansiyel girişinin önleneceği şekilde tasarlanır. Ayrıca, gelişmiş bir potasyum değişim kapasitesi seviyesine sahip yüksek saflıktaki UZSi-9 kristallerinin hazırlanmasına yönelik bir yöntem açıklanır. Bu bileşimler, hiperkaleminin terapötik tedavisinde belirli olarak kullanışlıdır.

Description

TARIFNAME HIPERKALEMI TEDAVISINE YÖNELIK ZIRKONYUM SILIKAT KULLANIMI BULUSUN ALTYAPISI (i) Bulusun Sahasi Mevcut bulus, gastrointestinal kanaldan, istenmeyen yan etkilere neden olmaksizin yüksek bir oranda, toksinlerin, örnegin, potasyum iyonlar veya amonyum iyonlarinin uzaklastirilmasina yönelik formüle edilmis olan, hiperkalemi tedavisine yönelik yeni mikroporöz zirkonyum silikat bilesimleri ile ilgilidir. Tercih edilen formülasyonlar, hastalardaki kari dolasimina potansiyel partikül girisi ve potansiyel idrar pH degeri artisinin önlenmesine yönelik tasarlanir. Bu bilesimler belirli olarak, hiperkaleminin terapötik tedavisinde kullanislidir. Ayrica, artirilmis safliga ve potasyum degisim kapasitesine (KEC) sahip mikroporöz zirkonyum silikat bilesimleri ve bu tür mikroporöz zirkonyum silikat bilesimlerinin yapilmasina yönelik yöntemler ve aparatlar açiklanir. (i) Ilgili Teknigin Açiklanmasi Akut hiperkalemi, yüksek potasyum seviyeleri sonucu ortaya çikan yasami tehdit eden ciddi bir rahatsizliktir. Potasyum, insan vücudunda çok sayida proseste yer alan ubikuitöz bir iyondur. Bu, en çok bulunan intraselüler katyondur ve selüler membran potansiyelinin korunmasu, hücre hacminin homeostazisi ve aksiyon potansiyellerinin aktarimi dahil çok sayida fizyolojik prosese yönelik kritik olarak önemlidir. Ana beslenme kaynagi, sebzeler (domates ve patates), meyve (portakal, muz) ve ettir. Plazmadaki normal potasyum seviyeleri, böbregin potasyum seviyelerinin ana düzenleyicisi olmasiyla, 3.5-5.0 mmoI/I arasindadir. Potasyumun renal eliminasyonu, yakindaki borucukta ve Henle kulbunun yukari çikan kolunda aktif reabsorpsiyon ile pasiftir (glomerüller içerisinden). Distal borucuklar ve toplama kanali içinde akif potasyum ekskresyonu vardir, her iki proses de aldosteron tarafindan kontrol edilir. Artirilmis ekstraselüler potasyum seviyeleri, hücrelerin membran potansiyeli depolarizasyonu ile sonuçlanir. Bu depolarizasyon, birtakim ancak bir oksiyon potansiyeli olusturmak üzere yeterli olmayan, voltaja duyarli sodyum kanallari açar. Kisa bir zaman araligi sonrasinda, açik sodyum kanallari inaktiflesir ve refrakter hale gelir, bir aksiyon potansiyelinin saglayacak olan esik degeri yükselir. Bu, nöromüsküler- hiperkalemi ile görülen semptomlarin nedenidir. En önemlisi. kardiyak durumun zarar görmesinin, asistol veya ventriküler fibrilasyon gibi ölümcül kardiyak aritmilerine yol açabildigi, kardiyak sistem üzerine etkisidir. Ölümcül kardiyak aritmilerine yönelik potansiyel nedeniyle, hiperkalemi, derhal düzeltilmesi gereken akut bir metabolik aciliyeti temsil eder. Hiperkalemi, asiri serum potasyumu üretimi (oral alim, doku yirtilmasi) olmasi duurmunda ortaya çikabilir. Hiperkaleminin en yaygin nedeni olan etkisiz eliminasyon, hormonal (aldosteron eksikligi gibi), farmakolojik (ACE-inhibitörleri veya anjiyotensin reseptör blokörleri ile tedavi) veya daha yaygin olarak, kisitli böbrek fonksiyonu veya ileri kardiyak yetmezlik nedeniyle olabilir. Hiperkaleminin en yaygin nedeni renal yetmezliktir ve böbrek yetmezligi derecesi ve serum potasyumu (S-K) seviyeleri arasinda yakin bir korelasyon vardir. Ek olarak, ACE-inhibitörleri, an jiyotensin reseptör blokörleri, potasyum koruyucu diüretikler (örnegin, amilorit, spironolakton), NSAID"Ier (ibuprofen, naproxen, selekoksin gibi), heparin ve belirli sitotoksik ve/veya antibiyotik ilaçlar (siklosporin ve trimetoprim gibi) gibi yaygin olarak kullanilan çok sayida ilaç hiperkalemiye neden olur. Son olarak, beta-reseptör bloke edici ajanlar, digoxin veya süksinilkolin, hiperkaleminin iyi bilinen diger nedenleridir. Ek olarak, en çogunlukla diyabetik ketoasidozun bir parçasi olarak metabolik asidozlar gibi, ileri konjestif kalp hastaligi dereceleri, büyük yaralar, yanmalar veya intravasküler hemoliz hiperkalemiye neden olur. Hiperkalemi semptomlari bir sekilde spesifik degildir ve genellikle, halsizlik, palpitasyon ve kas güçsüzlügü veya palpitasyonlar, braditasikardi veya bas dönmesi/bayilma gibi kardiyak aritmi isaretlerini içerir. Ancak çogunlukla, hiperkalemi, medikal bir rahatsizliga yönelik rutin tarama kan testleri sirasinda veya kardiyak aritmi veya ani ölüm gibi siddetli komplikasyonlarin olusmasi sonrasinda saptanir. Teshis, S-K ölçümleri ile gerçeklesti rilir. Tedavi S-K seviyelerine baglidir. Daha iliman durumlarda (S-K 5-6.5 mmoI/l arasinda), potasyum baglayici bir reçine (Kayexalate®) ile akut tedavi ile birlikte beslenme tavsiyesi (düsük potasyum diyeti) ve olasi ilaç tedavisi modifikasyonu (hiperkalemiye neden olan ilaçlar ile tedavi durumunda), standart bakimdir; S-K'nin 6.5 mmol/I üzerinde olmasi veya aritminin mevcut olmasi durumunda, potasyumun düsürülmesi ve bir hastanede yakindan gözetim gereklidir. Asagidaki tedaviler tipik olarak kullanilir: 0 Kayexalate®, bagirsaklardaki potasyumu baglayan ve dolayisiyla fekal ekskresyonu artiran. bu sekilde S-K seviyelerini azaltan bir reçinedir. Ancak, Kayexalate®'nin, bagirsak tikanikligina ve potansiyel rüptürüne neden oldugu görülmüstür. Ayrica, tedavi ile es zamanli olarak ishalin baslatilmasi gereklidir. Bu faktörler, Kayexalate® ile tedavinin cazibesini azaltmistir. o Potasyumu hücreye ve kandan uzaga dönüstüren insülin IV (+ hipoglisemiyi engellemek üzere glikoz), o Kalsiyum ilavesi. Kalsiyum, S-K'yi düsürmez ancak miyokardiyal eksitabiliteyi azaltir ve dolayisiyla kardiyak aritmi riskini azaltarak miyokardiyumu stabilize o Bikarbonat. Bikarbonat iyonu, K+'nin Na+'ya degisimini stimüle eder, dolayisiyla sodyum-potasyum ATPaz stimülasyonuna yol açar. . Diyaliz (siddetli durumlarda). Vücuttan potasyum eliminasyonunu gerçekten artiran tek farmakolojik modalite, Kayexalate®7dir; ancak, ishalin baslatilmasi gerekliligi nedeniyle, Kayexalate®, kronik bazda verilemez ve akut ortamda dahi, ishal baslatilmasi gerekliligi, yalnizca marjinal etkinlik ve kötü bir koku ve tat ile birlestiginde bunun kullanisliligini azaltir. Kan veya diyalizattan toksik katyonlar ve anyonlarin uzaklastirilmasina yönelik zirkonyum silikat veya titanyum silikat mikroporöz iyon degistiricilerin kullanimi, U.S. bulunur. WO 02/062356, belirli olarak zirkonyum silikat sorbentleri kullanilarak, ygksek serum toksinlerine sahip hastalarin tedavi edilmesine yönelik bilesikler ve yöntemleri açiklar. Borun et al ("Hydrothermal Synthesis of Sodium Zirconium Silicates and kosullar (180-190°C) altinda olusturulan birçok sodyum zirkonyum silikata yönelik verileri açiklar. Navascués et al ("Reconstruction of umbite framework variants by atomistic simulations using XRD and sorption data", Chemical Engineering and Processing, 47, umbite ve Ti-umbite kristallerinin sentezi ve karakterizasyonunu açiklar. Anonim ("Catapleiite Mineral Data", Retrieved from the Internet: / Catapleiiteshtml [retrieved on 2018-02-06]), bir katapleit kristali açiklar ve karakterize Anonim ("Mineralienatlas Lexikon - Katapleit". Retrieved from the Internet: URL:https://www.mineraIienatlas.de/Iexikon/index.php/MineraiData? minerai=KatapIeit Bulusçular, zirkonyum silikat bilesimlerinin, hiperkalemi tedavisinde potasyum uzaklastirilmasina yönelik in vivo olarak kullanilmasi durumunda istenmeyen etkiler göterebildigini bulmustur. Spesifik olarak, zirkonyum silikat moleküler elek bilesimlerinin verilisi, karisik Iökosit enflamasyonu, minimal akut idrar torbasi enflamasyonu insidansi ve hayvan çalismalarinda renal pelvis ve idrarda tanimlanamayan kristallerin, bun yani sira idrar pH degerinde bir artisin gözlemlenmesi ile iliskilendirilmistir. Ayrica, bilinen zirkonyum silikat bilesimleri, kristalin impüriteleri ve tercih edilmeyecek sekilde düsük katyon degisim kapasitesi açisindan sorunlara sahip olmustur. Bulusçular, mevcut olan hiperkalemi tedavileri ile iliskili probleme yönelik yeni zirkonyum silikat moleküler elekleri ve bu yeni bilesimlerin kullanildigi hiperkalemiye yönelik yeni tedavi yöntemleri kesfetmistir. BULUSUN KISA AÇIKLAMASI Bulus, ekli istemlerde tanimlandigi üzere hiperkaleminin tedavisinde kullanima yönelik bir bilesim ile iliskilidir. Zirkonyum silikat ve zirkonyum germanat moleküler elekleri, ZrOs oktahedral birimler ve en az bir Si02 tetrahedral birim ve G902 tetrahedral birimden olusan bir mikroporöz yapiy sahiptir. Bu moleküler elekler, asagidaki empirik formüle sahiptir: ApMXzr1.xSinGeyOm (l) burada, A, potasyum iyonu, sodyum iyonu, rubidyum iyonu, sezyum iyonu, kalsiyum iyonu, magnezyum iyonu, hidronyum iyonu veya bunlarin karisimlarindan seçilen bir degistirilebilir katyondur, M, hafniyum (4+), kalay (4+), niyobyum (5+), titanyum (4+), seryum (4+), germanyum (4+), praseodim (4+) ve terbiyumdan (4+) olusan grup içerisinden seçilen en az bir çerçeve metaldir, "'p' 1 ila 20 arasinda bir degere sahiptir, sahiptir, "y", 0 ila 12 arasindaki bir degere sahiptir, "m", 3 ila 36 arasindaki bir degere sahiptir ve 1 5 n + y 5 12'dir. Germanyum, silikon, zirkonyum ve kombinasyonlarini sübstitüe edebilir. Bilesimlerin esas olarak vücut akiskanlarinda (nötr veya bazik pH) çözenememesi nedeniyle, gastrointestinal sistemde toksinlerin uzaklastirilmasina yönelik oral olarak mideye indirilebilir. Tercihen bilesim, 3 mikrondan daha büyük bir medyan partikül boyutuna sahiptir ve bilesimdeki partiküllerin %7'sinden azi, 3 mikrondan az çapa sahiptir. Tercihen, bilesimdeki partiküllerin %5'inden azi 3 mikrondan az çapa sahiptir, daha tercihen bilesimdeki partiküllerin %4'ünden azi 3 mikrondan az çapa sahiptir, daha tercihen bilesimdeki partiküllerin %3'ünden azi 3 mikrondan az çapa sahiptir, daha tercihen bilesimdeki partiküllerin %2'sinden azi 3 mikrondan az çapa sahiptir, daha tercihen bilesimdeki partiküllerin %1'inden azi 3 mikrondan az çapa sahiptir, daha tercihen bilesimdeki partiküllerin %O.5'inden azi 3 mikrondan az çapa sahiptir, En çok tercihen, partiküllerden hiçbiri veya eser miktarlar, 3 mikrondan daha küçük bir çapa sahiptir. Medyan ve ortalama partikül boyutu tercihen, 3 mikrondan daha büyüktür ve 1,000 mikron mertebesindeki bir boyuta ulasan partiküller, belirli uygulamalara yönelik mümkündür. Tercihen, medyan partikül boyutu, 5 ile 1000 mikron arasinda, daha tercihen 20 ila 100 mikron arasinda degisir. Medyan partikül boyutuna sahip bilesim ve bilesim içerisinde yukarida açiklanan 3 mikrondan daha küçük bir çapa sahip partikül fraksiyonu da agirlik olarak %12'nin altindaki bir sodyum içerigine sahiptir. Tercihen, sodyum içerikleri agirlik olarak %9'un altinda, daha tercihen sodyum içerigi agirlik olarak %3'ün altinda, daha tercihen sodyum içerigi agirlik olarak %ötnin altinda, daha tercihen sodyum içerigi agirlik olarak veya mümkün oldugunca azdir. Bir düzenlemede, bulus, bilesimi kapsül veya tablet formunda içeren bir farmasötik ürünü içerir. Bir düzenlemede, yüksek bir katyon degisim kapasitesine, belirli olarak potasyum degisim kapasitesine sahip bir moleküler elek saglanir. Yüksek katyan degisim kapasitesi, reaksiyon boyunca kristalleri kaldiran ve daha dogrusu askiya alan özellestirilmis bir proses ve reaktör konfigürasyonu ile gerçeklestirilir. Bulusun bir düzenlemesinde, UZSi-9 kristalleri, 2.5 meq/g'den daha yüksek, daha tercihen 3.5 meq/g`den daha yüksek, daha tercihen 4.0 meq/g'den daha yüksek, daha tercihen 4.3 ve 4.8 meq/g arasindaki, daha da tercihen 4.4 ve 4.7 meq/g arasindaki ve en çok tercihen yaklasik olarak 4.5 meq/g potasyum degisim kapasitesine sahiptir. 3.7-3.9 araligindaki bir potasyum degisim kapasitesine sahip UZSi-9 kristalleri, asagidaki Örnek 13 ile iliskili olarak üretilmistir. Mevcut bulusun bilesimleri, ihtiyaç sahibi bir hastaya bilesimin verilmesi dahil, hiperkaleminin tedavisinde kullanilir. Verilen doz, tedavinin kronik veya akut hiperkalemiye yönelik olma durumuna bagli olarak degiskenlik gösterebilir. Akut hiperkaleminin tedavi edilmesine yönelik doz, kronik hiperkaleminin tedavisine yönelik olandan daha yüksektir. Akut hiperkaleminin tedavisine yönelik, doz tercihen yaklasik mg/Kg/gün arasinda ve en çok tercihen yaklasik olarak 700 mg/Kg/gündür. Akut hiperkaleminin tedavisine yönelik tipik bir günlük doz, potasyum degisim kapasitesine bagli olarak, insan hastada yaklasik olarak günde 50 mg ila 60 mg arasinda, daha tercihen yaklasik olarak günde 1 mg ila 30 9 arasinda ve daha tercihen günde 3 ila 9 9 arasinda ve en çok tercihen yaklasik olarak günde 3 g'dir. Kronik hiperkaleminin tedavisine yönelik, doz tercihen 0.25 ila 100 mg/Kg/gün arasinda, daha tercihen 10 ila 70 mg/Kg/gün arasinda ve en çok tercihen yaklasik olarak 50 mg/Kg/gündür. Insan hastada kronik hiperkaleminin tedavisine yönelik tipik bir günlük doz, yaklasik olarak tercihen yaklasik olarak günde 0.5 g'dir. Daha yüksek KEC bilesimlerine yönelik, dozajlar, bir hastadaki potasyum seviyelerinin azaltilmasina yönelik bilesimlerin artirilmis etkinligi nedeniyle, tipik olarak daha düsük olacaktir. Akut hiperkalemi tedavisine yönelik, doz tercihen yaklasik 07 ila 800 mg/Kg/gün arasinda, daha tercihen yaklasik olarak 280 ila 500 mg/Kg/gün arasinda ve en çok tercihen yaklasik olarak 390 mg/Kg/gündür. Akut hiperkaleminin tedavisine yönelik tipik bir günlük doz, potasyum degisim kapasitesine bagli olarak, insan hastada yaklasik olarak günde 50 mg ila 33 9 arasinda, daha tercihen yaklasik olarak günde 1 mg ila 30 9 arasinda, daha tercihen günden 3 ila 9 9 arasinda ve en çok tercihen yaklasik olarak günde 3 g`dir. Kronik hiperkaleminin tedavisine yönelik, doz, tercihen 0.25 ila 55 mg/Kg/gün arasinda, daha tercihen 5 ila 40 mg/Kg/gün arasinda ve en çok tercihen yaklasik olarak 30 mg/Kg/gündür. Bir insan hastada kronik hiperkaleminin tedavisine yönelik tipik bir günlük doz, yaklasik olarak günde 0.020 ila 5 9, daha tercihen günde 0.05 ila 0.7 arasinda ve en çok tercihen yaklasik olarak günde 0.5 g'dir. Bulusun bilesimleri, yukarida açiklandigi üzere bir zirkonyum silikat bilesiminin taramaya veya bir tarama kombinasyonuna ve burada ayrica açiklandigi üzere iyon degisim proseslerine tabi tutulmasi ile hazirlanabilir. SEKILLERIN KISA AÇIKLAMASI Sekil 1, mikroporöz zirkonyum silikat N yapisini gösteren bir polihedral çizimdir gösterir. dagilimini gösterir. Sekil 4, Örnek 8 ile iliskili olarak ZS-9 preklinik serisinin partikül boyutu dagilimini gösterir. boyutu dagilimini gösterir. gösterir. gösterir. gösterir. gösterir. Sekil 10, Örnek 12 ile iliskili olarak hazirlanmis ZS-9'a yönelik XRD grafigidir. Sekil 11: Örnek 12 ile iliskili olarak hazirlanmis ZS-9'a yönelik FTIR grafigidir. Sekil 12: Örnek 13 ile iliskili olarak hazirlanmis ZS-9,a yönelik XRD grafigidir. Sekil 13: Örnek 13 ile iliskili olarak hazirlanmis ZS-9'a yönelik FTIR grafigidir. Sekil 14: Bos Solüsyon Kromatogrami örnegidir. Sekil 15: Tahlil standart Solüsyon Kromatograminin örnegidir. Sekil 16: Örnek Numune Kromatogramidir. Sekil 17: Standart karistirici düzenlemesine sahip reaksiyon tankidir. Sekil 18: Genisletilmis ZS-9'un üretimine yönelik tamponlara sahip reaksiyon tankidir. Sekil 19: Genisletilmis ZS-9 üretimine yönelik 200-L reaksiyon tankina yönelik tampon tasarimi detayidir. BULUSUN DETAYLI AÇIKLAMASI Bulusçular, moleküler elek absorplayicilarinin terapötik kullanimindaki, örnegin, hiperkalemi tedaviisne yönelik kullanimdaki yan etki problemlerine yönelik yeni zirkonyum silikat moleküler elek absorplayicilari kesfetmislerdir. Zirkonyum silikat, Zr02 oktahedral birimler ve Si02 tetrahedral birimlerden olusan mikroporöz bir çerçeve (MW 420.71) yapisini gösteren bir polihedral çizimdir. Koyu renk poligonlar, oktahedral zirkonyum oksit birimlerini gösterirken, açik renk poligonlar, tatrahedral silikon dioksit birimlerini gösterir. Katyonlar Sekil 1ide gösterilmez. Bulusun mikroporöz degistiricisi, büyük bir kapasiteye ve güçlü bir afiniteye, yani, potasyum veya amonyuma yönelik seçicilige sahiptir. UZSi-1"den UZSi-11'e, on bir tipte zirkonyum silikat mevcuttur, her biri, gelistirilmis olan iyonlara karsi çesitli afinitelere sahiptir. Bakiniz, örnegin, U.S. Patent No. 5,891,417. UZSi-9 (ZS-9 olarak da bilinir), potasyum ve amonyumun absorplanmasina yönelik belirli olarak etkili bir zirkonyum silikat absorplayicisidir. Bu zirkonyum silikatlar, asagidaki empirik formüle sahiptir: ApMxzr1-xsinGeyOm (I) burada, A, potasyum iyonu, sodyum iyonu, rubidyum iyonu, sezyum iyonu, kalsiyum iyonu, magnezyum iyonu, hidronyum iyonu veya bunlarin karisimlarindan seçilen bir degistirilebilir katyondur, M, hafniyum (4+), kalay (4+), niyobyum (5+), titanyum (4+), seryum (4+), germanyum (4+), praseodim (4+) ve terbiyumdan (4+) olusan grup içerisinden seçilen en az bir çerçeve metaldir, "p', 1 ila 20 arasinda bir degere sahiptir, sahiptir, "y", 0 ila 12 arasindaki bir degere sahiptir, "m", 3 ila 36 arasindaki bir degere sahiptir ve 1 5 n + y 5 12'dir. Germanyum, silikon, zirkonyum ve kombinasyonlarini sübstitüe edebilir. x ve y degerlerinin her ikisinin de, germanyum ve diger metallerin çogunlukla eser miktarda mevcut olmasi nedeniyle, sifir olmasi veya sifira yaklasmasi tercih edilir. Bilesimlerin vücut akiskanlarinda (nötral veya bazik pH degerinde) esas olarak çözüneme olmasi nedeniyle, gastrointestinal sistemden toksinlerin uzaklastirilmasina yönelik oral olarak mideye indirilebilir. Zirkonyum metalatlar, bir zirkonyum, silikon ve/veya germanyum reaktif kaynagi, opsiyonel olarak en az bir M metali, en az bir alkali metal ve suyun kombine edilmesi ile hazirlanan bir reaksiyon karisiminin bir hidrotermal kristalizasyonu ile hazirlanir. Alkali metal, bir kaliplama ajani olarak hareket eder. Zirkonyum oksit veya zirkonyum hidroksite hidrolize edilebilen herhangi bir zirkonyum bilesigi kullanilabilir. Bu bilesiklerin spesifik örneklerine, zirkonyum alkoksit, örnegin, zirkonyum n-propoksit, Zirkonyum hidroksit, Zirkonyum asetat, Zirkonyum oksiklorür, zirkonyum klorür, Zirkonyum fosfat ve Zirkonyum oksinitrat dahildir. Silika kaynaklarina, kolloidal silika, isli silika ve sodyum silikat dahildir. Germanyum kaynaklarina, germanyum oksit, germanyum alkoksitler ve germanyum tetraklorür dahildir. Alkali kaynaklarina, potasyum hidroksit, sodyum hidroksit, rubidyum hidroksit, sezyum hidroksit, sodyum karbonat, potasyum karbonat, rubidyum karbonat, sezyum karbonat, sodyum halojenür, potasyum halojenür, rubidyum halojenür, sezyum halojenür, sodyum etilendiamin tetraasetik asit (EDTA), potasyum EDTA, rubidyum EDTA ve sezyum EDTA dahildir. M metal kaynaklarina, M metal oksitler, alkoksitler, halojenür tuzlar, asetat tuzlari, nitrat tuzlari ve sülfat tuzlari dahildir. Spesifik M metali örneklerine, bunlarla sinirli olmaksizin, titanyum alkoksitler, titanyum tetraklorür, titanyum triklorür, titanyum dioksit, kalay tetraklorür, kalay izopropoksit, niyobyum izopropoksit, hidröz niyobyum oksit, hafniyum izopropoksit, hafniyum klorür, hafniyum oksiklorür, seryum klorür, seryum oksit ve seryum sülfat dahildir. Genellikle, bu bulusun Zirkonyum metalat veya titanyum metalat iyon degistirme bilesimlerinin hazirlanmasina yönelik kullanilan hidrotermal proses, oksitlerin molar oranlari açisindan asagidaki formül ile ifade edilen bir reaksiyon karisimi içerir: burada, "a", yaklasik 0.25 ila yaklasik 40 arasindaki bir degere, "b", yaklasik 0 ila yaklasik 1 arasindaki bir degere sahiptir, ""q, M`nin valansidir, ','"c yaklasik 05 ila yaklasik 30 arasindaki bir degere, "d', yaklasik 0 ila yaklasik 30 arasindaki bir degere ve "e , 10 ila yaklasik 3000 arasindaki bir degere sahiptir. Reaksiyon karisimi, istenen Zirkonyum, silikon ve opsiyonel olarak germanyu, alkali metal ve opsiyonel M metali kaynaklarinin, istenen karisimi vermek üzere herhangi bir sirada karistirilmasi ile hazirlanir. Ayrica, karisimin bazik bir pH degerine ve tercihen en az 8 degerindeki bir pH degerine sahip olmasi gereklidir. Karisimin bazikligi, karisimin diger bilesenlerinin alkali hidroksit ve/veya bazik bilesiklerinin asiri eklenmesi ile kontrol edilir. Reaksiyon karisiminin olusturulmasi sonrasinda, otojen basinç altindaki sizdirmaz bir reaksiyon tanki içerisinde yaklasik 1 ila yaklasik 30 gün arasindaki bir periyot boyunca yaklasik 100°C ila yaklasik 250°C sicaklikta reakte edilir. Tahsis edilen bu zaman sonrasinda, karisim, deiyonize su, asit veya seyreltik asit ile yikanna ve kurutulan kati ürünün izole edilmesine yönelik filtrelenir. Vakum kurutma, tepsili kurutma, akiskan yatakli kurutma dahil çok sayida kurutma teknigi kullanilabilir. Örnegin, filtrelenmis materyal, vakum altinda hava içinde firinda kurutulabilir. Hazir referansa olanak vermek üzere, farkli yapisal tipteki zirkonyum silikat moleküler elekler ve zirkonyum germanat moleküler eleklere, "1'"in tip "1" yapisina sahip bir çerçeveyi ifade ettigi, rastgele UZSi-1 numaralandirmalari verilmistir. Yani, farkli empirik formüllere sahip bir veya daha fazla zirkonyum silikat ve/veya zirkonyum germanat moleküler elek, ayni yapisal tipe sahip olabilir. Asagidaki örneklere ifade edilen X-isini paternleri, standart X-isini toz difraksiyon teknikleri kullanilarak elde edilmis ve U.S. Patent N0. 5,891,417'de raporlanmistir. Radyasyon kaynagi, 45 Kv ve 35 ma`da çalistirilan bir yüksek-yogunluklu X-isini tüpüdür. Bakir K-alfa radyasyonunda, difraksiyon paterni, uygun bilgisayar bazli teknikler ile elde edilmistir. Düz basilmis toz numuneleri, sürekli olarak dakikada 2°`de (26) taranmistir. Angstrom birimindeki düzlemlerarasi araliklar (d), 2 9 olarak ifade edilen difraksiyon piklerinin pozisyonundan elde edilmistir, burada 6, sayisallastirilmis veriden gözlemlendigi üzere Bragg açisidir. Yogunluklar, arka planin çikarilmasi sonrasinda difraksiyon piklerinin entegre alanindan belirlenir, "lo" en güçlü hat veya pikin yogunlugudur ve , diger piklerin her birinin yogunlugudur. Teknikte uzman kisiler tarafindan anlasilacagi üzere, 29 parametresinin belirlenmesi, hem insan hem mekanik hataya tabiidir, bunlar kombinasyon olarak raporlanan her 26 degerine yönelik yaklasik ±0.4 belirsizlige neden olabilir. Bu belirsizlik elbette, 9 degerlerinden hesaplanmis olan d-araliklarinin raporlanan degerlerinde de açiga çikar. Bu hatali ölçüm tüm teknikte genel bir durumdur ve mevcut kristalin materyallerinin birbirinden ve eski teknige ait bilesimlerden farklilastirilmasinin önüne geçilmesine yönelik yeterli degildir. Raporlanan X-isini paternlerinin bazilarinda, d-araliklarinin nispi yogunluklari, sirasiyla, çok güçlü, güçlü, orta ve zayif anlamina gelen vs, 8, m ve w notasyonlari ile belirtilir. 100xI/Io açisindan, yukaridaki adlandirmalar, w=0-15; m=15- Bazi durumlarda, sentezlenmis bir ürünün safligi, ürünün X-isini toz difraksiyon paternine referans ile degerlendirilebilir. Dolayisiyla, örnegin, bir numunenin saf oldugunun belirtilmesi durumunda, yalnizca numunenin X-isini paterninin. kristalin impüriteleri ile iliskilendirilebilen hatlar içermedigi kast edilir, amorf materyalin mevcut olmadigi kast edilmez. Mevcut bulusun kristalin bilesimleri, X-isini toz difraksiyonu paternleri ile karakterize edilebilir ve X-isini paternlerinden biri, asagidaki Tablolarda gösterilen d-araliklarini ve yogunluklari içerebilir. U.S. Patent No. 5,891,417'de raporlandigi üzere ZS-11'e yönelik x-isini paterni asagidaki gibidir: Tablo 1 - UZSi-11 6.0-6.8 w-m .5-6.3 m .4-6.2 vs 52-60 m 2.7-3.5 S 2.5-3.3 m Yüksek safliga yönelik x-isini difraksiyon paterni, buradaki Örnek 13 (Sekil 13'te gösterilen XRD) ile Iliskili olarak yapildigi üzere yüksek KEC ZS-9, asagidaki karakteristikler, d-araligi araliklarina ve yogunluklarina sahiptir: Tablo 2 - UZSi-9 .9-6.7 m .3-6.1 m-s 2.7-3.5 vs 2.0-2.8 w-m Tablo 2 - uzsi-g 1.8-2.4 W Zirkonyum silikat olusumu, sodyum hidroksit ve su varliginda sodyum silikat ve Zirkonyum asetat reaksiyonunu içerir. Reaksiyon tipik olarak, 1-5 galon mertebesindeki küçük reaksiyon tanklarinda gerçeklestirilmistir. Daha küçük reaksiyon tanklari, ZS-9 dahil Zirkonyum silikatin çesitli kristalin formlarinin üretilmesine yönelik kullanilmistir. Bulusçular, bu daha küçük reaktörlerde üretilen ZS-9'un yetersiz ve istenmeyecek sekilde düsük katyon degisim kapasitesine (CEC) sahip oldugunu görmüstür. Bulusçular, kristalizayon tanki içerisinde ajitatör ile iliskili olarak bir tampon-benzeri yapinin kullanimi ve düzgün yerlestirilmesinin, kristalin safligi (XRD ve FTIR spekturumunda gösterildigi üzere) ve beklenmedik sekilde yüksek bir potasyum degisim kapasitesine sahip bir UZSi-9 kristal ürünü üretiigini kesfetmislerdir. Daha küçük ölçekli reaktörlerde (5-gal), sogutma bobinleri, tampon-benzeri bir yapinin saglanmasina yönelik reaktör içerisine yerlestirilir. Sogutma bobinleri, isi degisimine yönelik kullanilmamaktadir. Birçok tipte sogutma bobini mevcuttur ve farkli tasarimlar burada ifade edilen sonuçlar üzerinde bazi etkilere sahip olabilir, ancak, bulusçular, reaktör tankinin iç duvari boyunca dolanan yilan-tipi bobin kullanmistirç. Bulusçular, UZSi-9 üretilmesine yönelik kullanilan kristalizasyon reaksiyonunun tamponlardan belirli olarak, ajitatöre göre düzgün sekilde yerlestirilmesi durumunda yararlandigini bulunmustur. Bulusçular UZSi-9'u ilk olarak, belirgin seviyelerdeki istenmeyen UZSi-11 impüritesi ile birlikte üretmistir. Bakiniz, Sekiller 10-11. Bu tamamlanmamis reaksiyonun, reaksiyon tankinin altinin yakininda kalan belirgin miktarlardaki kati sonucunda ortaya çiktigina inanilmistir. Tankin altinin yakinindaki bu katilar, klasik ajitasyon ile ayni kalmaktadir. Düzgünce yerlestirilmesi durumunda, tamponlar ve ajitatörler, UZSi-9"un yüksek safliktaki bir formunu yapmak üzere gerekli isi transferi ve ajitasyona olanak verilerek reaktör içinde kristalleri tarik içerisinde kaldiran kuvvetler olusturarak reaksiyon kosularini gelistirmistir. Sekiller 11-12, yüksek safliktaki UZSi-9 kristallerinin XDR ve FTIR spektrumunu gösterir. Asagidaki Tablo 3'te gösterildigi üzere, bu kristaller, daha az saf olan ZS-9 bilesimlerine göre daha yüksek seviyelerde potasyum degisim kapasitesi (KEC) gösterir. Bulusun bir düzenlemesinde, UZSi-9 kristalleri, 2.5 meq/g'den daha yüksek, daha tercihen 3.5 meq/g'den daha yüksek, daha tercihen 4.0 meq/giden daha yüksek, daha tercihen 4.3 ve 4.8 meq/g arasinda, daha da tercihen 4.4 ve 4.7 meq/g arasinda ve en çok tercihen yaklasik olarak 4.5 meq/g potasyum degisim kapasitesine sahiptir. 3.7-3.9 araligindaki bir potasyum degisim kapasitesine sahip UZSi-9 kristalleri, asagidaki Örnek 13 ile iliskili olarak üretilmistir. Tamponlar ile kombinasyon içinde standart bir ajitatöre sahip reaktörün kullanimindan ortaya çikan diger bir beklenmedik yarar, yüksek kristalin safligina, yüksek potasyum degisim kapasitesine sahip ZS-9 kristallerinin, herhangi bir asi kristali kullanilmadan üretilebilmesidir. Tek bir kristalin formunun yüksek kristalin safligina sahip homojen kristallerinin yapilmasina yönelik ilk girisimler, asi kristalleri kullanmistir. Dolayisiyla asi kristallerinin kullaniminin elimine edilebilmesi yetenegi, eski teknik proseslere göre beklenmedik bir gelisme olmustur. Belirtildigi üzere bu bulusun mikroporöz bilesimleri, oktahedral ZrOa birimleri, tetrahedral Si02 birimlerinin en az biri ve tetrahedral 8902 birimleri ve opsiyonel olarak oktahedral M03 birimleri içeren bir çerçeve yapisina sahiptir. Bu çerçeve, üniform por çaplarina sahip, yani, por boyutlari kristalografik olarak düzenlidir, intrakristalin bir por sistemine sahip bir mikroporöz yapi ile sonuçlanir. Porlarin çaplari, yaklasik 3 angstrom ila daha büyük olmak üzere büyük ölçüde degiskenlik gösterebilir. Sentezlendigi üzere, bu bulusun mikroporöz bilesimleri, porlar içinde alkali metal kaliplama ajaninin bir kismini içerecektir. Bu metaller, degistirilebilir katyonlar olarak açiklanir, baska (sekonder) A' katyonlar ile degistirilebilecegi anlamina gelir. Genellikle, A degistirilebilir katyonlar, diger alkali metal katyonlar (K1 Na*, Rb*, Cs*), alkali toprak katyonlari (Mgz*, Ca", Srzî Ba2*), hidronyum iyonu ve bunlarin karisimlari arasindan seçilen A' katyonlari ile degistirilebilir. A' katyonunun, A katyonundan farkli oldugu anlasilmaktadir. Bir katyonun digeri ile degistirilmesine yönelik kullanilan yöntemler teknikte iyi bilinmektedir ve mikroporöz bilesimlerin, istenen katyonu içeren (çogunlukla molar olarak asiri miktarda) bir solüsyon ile degisim kosullarinda temas ettiirlmesini içerir. Tipik olarak, degisim kosullari, yaklasik 25°C ila yaklasik 100°C arasindaki bir sicakligi ve yaklasik 20 dakika ila yaklasik 2 saat arasindaki bir zamani içerir. Sodyum iyonlarinin hidronyum iyonlari ile degistirilmesine yönelik iyon degistirmek üzere suyun kullanilmasi, sekiz ila on saat mertebesinde daha fazla zaman gerektirebilir. Nihai üründe mevcut olan belirli katyon (veya bunun karisimi), belirli kullanima ve kullanilmakta olan spesifik bilesime bagli olacaktir. Belirli bir bilesim, A' katyonunun bir Na*, Ca+2 ve H+ iyonlari karisimi oldugu bir iyon degistiricidir. ZS-9'un bu proseslere göre olusturulmasi durumunda, Na-ZS-9 formunda geri kazanilabilir. Na-ZS-9'un sodyum içerigi, imalat prosesinin 92dan büyük bir pH degerinde gerçeklestirilmesi durumunda, agirlik olarak yaklasik %12 ila 13 arasindadir. Na-ZS-9, oda sicakliginda konsantrasyonlarinda stabil degildir ve bir gece boyunca tabi tutulduktan sonra yapisal çöküse maruz kalacaktir. ZS-9 oda sicakliginda 0.2 M HCI içinde az miktarda stabilken, materyal 37°C'de hizlica kristalligini kaybeder. Oda sicakliginda, Na-ZS-9, 0.1 M HCI solüsyonlarinda ve/veya yaklasik olarak 6 ila 7 arasindaki bir pH degerinde stabildir. Bu kosullar altinda, Na seviyesi, bir gece boyunca islem sonrasinda %13`ten %2'ye düsmüstür. Na-ZS-91un H-ZS-9'a dönüsümü, bir su ile yikama ve iyon degisimi prosesi kombinasyonu ile, yani, seyreltik bir güçlü asit, örnegin, 0.1 M HCI kullanilarak iyon degisimi veya su ile yikanarak gerçeklestirilebilir. Su ile yikama, bu sekilde, zirkonyum silikattaki Na'nin agirlik fraksiyonunu azaltarak, pH degerini düsürecek ve zirkonyum silikatin önemli bir fraksiyonunu protonlayacaktir. Zirkonyum silikatin protonasyonunun, pH degerinin zirkonyum silikatin bozundugu seviyelere düsmesini etkili sekilde engelledigi sürece, daha yüksek konsantrasyonlar kullanilarak güçlü asitte bir baslangiç iyon degisiminin gerçeklestirilmesi istenebilir. Ek iyon degisimi, zirkonyum silikat içindeki sodyum seviyesinin daha çok azaltilmasina yönelik su veya seyreltik asitler içinde yikama ile gerçeklestirilebilir. Mevcut bulus ile iliskili olarak yapilan zirkonyum silikat, agirlik olarak %12 altindaki bir sodyum içerigine sahiptir. Tercihen, sodyum içerikleri, agirlik olarak %9 altindadir, daha tercihen sodyum içerigi agirlik olarak %6 altindadir, daha tercihen sodyum içerigi agirlik olarak %3 altindadir, daha tercihen sodyum içerigi agirlik olarak %005 ila %3 arasindaki bir araliktadir ve en çok tercihen agirlik olarak %001 veya daha az veya mümkün oldugunca azdir. Sodyum formundaki iyon degistirici, örnegin, Na-ZS-9, hiperkalemi tedavisinde bir hastanin gastrointestinal kanalindan asiri potasyum iyonunun uzaklastirilmasinda etkilidir. Sodyum formunun bir hastaya verilmesi durumunda, hidronyum iyonlari degistirici üzerinde sodyum iyonlarinin yerini alir, bu, hastanin midesi ve gastrointestinal kanalinda istenmeyen bir pH artisina yol açar. in vitro testler araciligiyla, sodyum iyonu degistiricisinin stabilize edilmesi asit içinde yaklasik yirmi dakika sürer. Potasyum iyonlari in vivo olarak uzaklastirilirken hasta vücudundaki pH degisikligi ile ilgili sodyum formunun bazi dezavantajlarindan kaçinilmasina yönelik, hidronyum formu tipik olarak sodyum formu ile ayni esdeger etkinlige sahiptir. Örnegin, hidrojenlenmis form, verilis sonrasinda vücut içinde asiri sodyum salimini önleme avantajina sahiptir. Bu, belirli olarak akut kosullarin tedavi edilmesine yönelik kullanilmasi durumunda, asiri sodyum seviyeleri sonucunda edemayi yatistirabilir. Ayrica, kronik kosullarin tedavi edilmesine yönelik hidronyum formu verilen hastalar, belirli olarak konjestif kalp yetmezligi riski tasiyan hastalar, daha düsük sodyum seviyelerinden yararlanacaktir. Ayrica, hidronyum formunun, hastanin idrarinda istenmeyen bir pH artisini önleme etkisine sahip olacagina inanilmaktadir. ZS-9 kristalleri, genis bir partikül boyutu dagilimina sahiptir. 3 mikrondan daha düsük çapa sahip küçük partiküllerin, potansiyel olarak bir hastanin kan dolasimina absorplanabilecegi, bunun, hastanin idrar kanallarinda ve belirli olarak hastanin böbreklerinde partiküllerin birikmesi gibi istenmeyen etkilere yola açacagi teorilestirilmistir. Ticari olarak ulasilabilir zirkonyum silikatlar, 1 mikron altindaki partiküllerin bazilarinin filtrelenecegi sekilde imal edilmistir. Ancak, küçük partiküllerin filtre kekinde tutuldugu ve 3 mikrondan daha az çpa sahip partiküllerin eliminasyonunun ek eleme tekniklerinin kullanimini gerektirdigi bulunmustur. Bulusçular, 3 mikrondan küçük çapa sahip partiküllerin uzaklastirilmasina yönelik elemensn kullanilabilecegini ve bu tür partiküllerin uzaklastirilmasinin, bulusun zirkonyum silikat bilesimlerini içeren terapötik ürünlere yönelik yararli oldugunu bulmustur. El ile eleme, hava isini ile eleme, sepeleme veya filtreleme, yüzdürme veya partikül siniflandirmasina yönelik bilinen herhangi bir diger yol dahil, partikül elemesine yönelik birçok teknik, bulusun amaçlarinin gerçeklestirilmesine yönelik kullanilabilir. Eleme tekniklerine tabi tutulmus olan zirkonyum silikat bilesimleri, zirkonyum silikatin terapötik kullanimini içeren potansiyel komplikasyonlari önleyen istenen bir partikül boyutu dagilimina sahiptir. Genelde, partiküllerin boyut dagilimi, asiri derecede küçük partiküllerin uzaklastirilmasi sartiyla, kritik degildir. Bulusun zirkonyum silikat bilesimleri, 3 mikrondan daha büyük bir medyan partikül boyutuna sahiptir ve bilesim içindeki partiküllerin %7'sinden daha azi, 3 mikrondan daha düsük çapa sahiptir. Tercihen, bilesimdeki partiküllerin %Stinden azi 3 mikrondan küçük bir çapa sahiptir, daha tercihen bilesimdeki partiküllerin %4'ünden azi 3 mikrondan küçük bir çapa sahiptir, daha tercihen bilesimdeki partiküllerin %3'ünden azi 3 mikrondan küçük bir çapa sahiptir, daha tercihen bilesimdeki partiküllerin %2'sinden azi 3 mikrondan küçük bir çapa sahiptir, daha tercihen bilesimdeki partiküllerin %1'inden azi 3 mikrondan küçük bir çapa sahiptir, daha tercihen bilesimdeki partiküllerin %0.05`inden azi 3 mikrondan küçük bir çapa sahiptir. Daha tercihen, hiçbir partikül veya eser miktarda partikül 3 mikrondan küçük bir çapa sahiptir. Medyan partikül boyutu tercihen 3 mikrondan büyüktür ve 1,000 mikron mertebesindeki boyuta ulasan partiküller belirli uygulamalar için mümkündür. Tercihen, medyan partikül boyutu 5 ila 1000 mikron tercihen 20 ila 100 mikron arasinda degisir. Partikül elemesi, yukarida açiklandigi gibi bir iyon degisim prosesi öncesinde, sirasinda veya sonrasinda gerçeklestirilebilir, bu sekilde, zirkonyum silikat materyalinin sodyum içerigi %12'nin altina düsürülür. Sodyum içeriginin %3 altina düsürülmesi, eleme ile birlikte birkaç adimda gerçeklesebilir veya eleme adiminin tamamen öncesinde veya sonrasinda gerçeklesebilir. %3 altinda sodyum içerigine sahip partiküller, burada açiklandigi üzere partikül boyutlarinin elenmesi ile veya elenmemesiyle etkili olabilir. Eleme veya elekten geçirmeye ek olarak, istenen partikül boyutu dagilimi, uygun sekilde boyutlandirilmis partiküllerin üretilmesine yönelik bir granülasyon veya diger bir aglomerasyon teknigi kullanilarak gerçeklestirilebilir. Ayrica, bu mikroporöz iyon degisimi bilesimlerinin toz formunda kullanilabilecegi veya teknikte iyi bilinen yollarla çesitli sekillere formlandirilabilecegi de bu bulusun kapsami içerisindedir. Bu çesitli sekil örneklerine, haplar, ekstrudatlar, küreler, pelletler ve düzensiz sekilde sekillendirilmis partiküller dahildir. Belirtildigi üzere, bu bilesimler, vücut akiskanlari, diyalizat solüsyonlari ve bunlarin karisimlari arasindan seçilen çesitli toksinlerin adsorplanmasina belirli bir yararliliga sahiptir. Burada kullanildigi üzere, vücut akiskanlarina, bunlarla sinirli olmaksizin, kan ve gastrointestinal akiskanlar dahilir. Ayrica vücut deyimiyle, bunlarla sinirli olmaksizin, insan, inek, domuz, koyun, maymun, goril, at, köpek, vs dahil herhangi bir memeli vücudu ifade edilir. Mevcut proses belirli olarak, bir insan vücudundan toksinlerin uzaklastirilmasina yönelik uygundur. Zirkonyum metalatlari ayrica, oral olarak mideye indirilebilen ve iyon degistiricisinin bagirsaklardan geçip nihai olarak ekskrete edilmesi ile gastrointestinal akiskan içindeki toksinleri alabilen haplar veya diger sekillere formlandirilabilir. Iyon degistiricilerin midedeki yüksek asit içeriginden korunmasina yönelik, sekillendirilmis nesneler, midede çözünmeyecek olan ancak bagirsaklarda çözünecek olan çesitli kaplamalar ile kaplanabilir. Ayrica belirtildigi üzere, mevcut bilesimlerin çesitli degistirilebilir katyonlar ("A") ile sentezlenmis olmasina ragmen, katyonun, kari ile daha uyumlu olan veya kani olumsuz olarak etkilemeyen sekonder katyonlar (A') ile degistirilmesi tercih edilir. Bu sebeple, tercih edilen katyonlar, sodyum, kalsiyum, hidronyum ve magnezyumdur. Tercih edilen bilesimler, sodyum ve kalsiyum veya sodyum, kalsiyum ve hidronyum iyonlari içerenlerdir. Sodyum ve kalsiyumun nispi miktari, önemli derecede degiskenlik gösterebilir ve mikroporöz bilesime ve bu iyonlarin kandaki konsantrasyonuna baglidir. Yukarida bahsedildigi üzere, sodyumun degistirilebilir katyon olmasi durumunda, sodyum iyonlarinin hidronyum iyonlari ile degistiirlmesi istenir, bu sekilde bilesimin sodyum içerigi azaltilir. Mevcut bulusun bilesimleri, bilesimin buna ihtiyaç duyan bir hastaya verilmesini içeren hiperkalemi tedavisinde kullanilir. Verilen doz, tedavinin kronik veya akut hiperkalemiye yönelik olma durumuna bagli olarak degiskenlik gösterebilir. Akut hiperkalemi tedavisine yönelik doz, kronik hiperkaleminin tedavisine yönelik olandan daha yüksektir. Akut hiperkaleminin tedavisine yönelik, doz, tercihen yaklasik olarak 0.7 ila arasinda ve en çok tercihen yaklasik olarak 700 mg/Kg/gündür. Akut hiperkaleminin tedaviisne yönelik tipik bir günlük doz, potasyum degisim kapasitesine bagli olarak, insan hastada yaklasik olarak günde 50 mg ila 60 9 arasinda, daha tercihen yaklasik olarak günde 1 mg ila 30 9 arasinda, daha tercihen günde 3 ila 9 9 arasinda degisecektir ve en çok tercihen yaklasik olarak günde 3 g'dir. Kronik hiperkaleminin tedavisine yönelik, doz, tercihen 0.25 ila 100 mg/KG/gün arasinda, daha tercihen 10 ila 70 mg/Kg/gün arasinda degisir ve en çok tercihen yaklasik olarak 50 mg/Kg/gündür. Bir insan hastada kronik hiperkalemi tedavisine yönelik tipik bir doz, yaklasik olarak günde çok tercihen yaklasik olarak günde 0.5 g'dir. Daha yüksek KEC bilesimlerine yönelik, dozajlar, bir hastadaki potasyum seviyelerinin azaltilmasina yönelik bilesimlerin artirilmis etkinligi nedeniyle tipik olarak düsük olacaktir. Akut hiperkaleminin tedavisine yönelik, doz, tercihen yaklasik olarak 0.7 ila 800 mg/Kg/gün arasinda, daha tercihen yaklasik olarak 280 ila 500 mg/Kg/gün arasinda degisir ve en çok tercihen yaklasik olarak 390 mg/Kg/gündür. Akut hiperkaleminin tedavisine yönelik tipik bir günlük doz, potasyum degisim kapasitesine bagli olarak, bir insan hastada yaklasik olarak günde 50 mg ila 33 9 arasinda, daha tercihen yaklasik olarak günde 1 mg ila 30 9 arasinda, daha tercihen günde 3 ila 9 g arasonda degisecektir ve en çok tercihen yaklasik olarak günde 3 g'dir. Kronik hiperkaleminin tedavisine yönelik, doz tercihen, 0.25 ila 55 mg/Kg/gün arasinda, daha tercihen 5 ila 40 mg/Kg/gün arasinda degisir ve en çok tercihen yaklasik olarak 30 mg/Kg/gündür. Insan hastada kronik hiperkaleminin tedavisine yönelik tipik bir günlük arasinda degisecektir ve en çok tercihen yaklasik olarak günde 0.5 g'dir. Bulusun daha bütün olarak gösterilmesine yönelik, asagidaki örnekler ortaya konulmustur. Örneklerin yalnizca örneklendirme amacindadir ve ekli istemlerde belirtilen bulusun genis kapsamina yönelik gereksiz bir sinirlandirma degildir. REFERENAS ÖRNEK 1 olarak tanimlanir), 2210 9 KOHinin karistirilmasiyla bir solüsyon hazirlanir. Birkaç dakika siddetli çalkalama sonrasinda. 1471 9 zirkonyum asetat solüsyonu (agirlik olarak %221 Zr02) eklenir. Bu karisim, ek bir 3 dakika boyunca çalkalanir ve ortaya çikan jel, bir paslanmaz çelikten reaktöre transfer edilir ve 200°C'de 36 saat boyunca hidrotermal olarak reakte edilir. Reaktör oda sicakligina sogutulur ve karisim, deiyonize su ile yikanan ve hava içinde kurutulan katilarin izole edilmesine yönelik vakumlu filtrelenir. Kati reaksiyon ürünü analiz edilir ve agirlik olarak %212 Si, agirlik olarak %215 Zr, REFERANS ÖRNEK 2 tanimlanir), 83.7 9 NaOH karistirilarak bir solüsyon hazirlanir. Birkaç dakika siddetli çalkalama sonrasinda, 66.9 9 zirkonyum asetat solüsyonu (agirlik olarak %221 Zr02) eklenir. Bu, ek bir 3 dakika boyunca çalkalanir ve ortaya çikan jel, bir paslanmaz çelikten reaktöre transfer edilir ve 200°C`de 72 saat boyunca hidrotermal olarak reakte edilir. Reaktör oda sicakligina sogutulur ve karisim, deiyonize su ile yikanan ve hava içinde kurutulan katilarin izole edilmesine yönelik vakumlu filtrelenir. Kati reaksiyon ürünü analiz edilir ve agirlik olarak %22.? Si, agirlik olarak %24.8 Zr, bulunur, bu, Na2.oZrSi3.009.o *3.5H20 formülünü verir. Bu ürün, numune B olarak belirlenir. REFERANS ÖRNEK 3 Bir kolloidal silika (DuPont Corp.'a ait Ludox® AS-4O olarak tanimlanir) solüsyonu solüsyonuna 15 dakikalik bir periyot boyunca yavasça eklenir. Bu, 45.61 9 zirkonyum asetat (Aldrich'e ait, seyreltik asetik asit içinde agirlik olarak %15-16 Zr) eklenmesi ile devam eder. Eklemenin tamamlanmasi durumunda, 4.75 9 hidröz Nb205 (agirlik olarak otoklav reaktörüne transfer edilir ve 200°C"de 1 gün boyunca hidrotermal olarak isleme tabi tutulur. Sonrasinda, reaktör oda sicakligina sogutulur, karisim vakum filtrelenir, kati, deiyonize su ile yikanir ve hava içinde kurutulur. Kati reaksiyon ürünü analiz edilir ve agirlik olarak %203 Si, agirlik olarak %156 Zr, agirlik olarak %202 K, agirlik olarak %660 Nb, agirlik olarak %932 LOI içerdigi numunenin bir kisminin Tarayici Elektron (SEM) ile incelenmesi, niyobyum, zirkonyum ve silikon çerçeve elemanlarinin varligini göstermistir. Bu ürün, numune C olarak belirlenir. REFERANS ÖRNEK 4 774.5 9 su içerisinde 141.9 g NaOH pelleti karistiirlarak hazirlanan bir solüsyona, çalkalanarak 303.8 g sodyum silikat eklenir. Bu karisima, 179.9 g zirkonyum astetat (%10 asetik asit solüsyonu içinde %15 Zr) damlatilarak eklenir. Iyice harmanlandiktan sonra, karisim, bir HaistalloyTM reaktöre transfer edilir ve 72 saat boyunca çalkalanarak otojen basinç altinda 200°C'ye isitilir. Reaksiyon süresi sonunda, karisim oda sicakligina sogutulur, filtrelenir ve kati ürün, 0.001 M NaOH solüsyonu ile yikanir ve akabinde 6 saat boyunca 100°C'de kurutulur. X-isini toz difraksiyon analizi, ürünün saf 28-11 oldugunu gösterir. REFERANS ÖRNEK 5 Bir konteynere, 848.5 9 su içinde çözünmüs olan 37.6 9 NaOH pellet solüsyonu eklenir ve bu solüsyona, karistirilarak 322.8 g sodyum silikat eklenir. Bu karisima damlatilarak 191.2 g zirkonyum asetat (%10 asetik asit içinde %15 Zr) eklenir. Iyice harmanlandiktan sonra, karisim, bir HastalloyTM reaktöre transfer edilir ve 72 saat boyunca çalkalanarak otojen basinç altinda 200°C'ye isitilir. Soguma sonrasinda, ürün filtrelenir, 0.001 M NaOH solüsyonu ile yikanir ve akabinde 16 sat boyunca 100°C`de kurutulur. X-isini toz difraksiyon analizi, ürünün saf ZS-9 oldugunu gösterir. Yaklasik 25 mL su içerisinde yaklasik olarak 57 g (buharlasmaz içermeyen yapida. seri olarak eklenir ve pH, bir pH metre ile izlenir. Toplam 170 mililitre 0.1 N HCI çalkalanarak eklenir, filtrelenen karisim akabinde ek 1.2 litre 0.1 N HCI yikama araciligi ile durulanir. Materyal filtrelenir, kurutulur ve DI su ile yikanir. Ortaya çikan materyalin pH degeri 7.0'dir. 0.1 N HCI ile üç kesikli iyon degisiminden ortaya çikan H-ZS-Q tozu, < %12 Na'dir. Bu örnekte gösterildigi üzere, seyreltik bir güçlü asit ile kesikli iyon degisimi, bir NA-ZS- 9 bilesiminin sodyum içerigini istenen bir araliga düsürme yetenegine sahiptir. durulananin pH degeri 7"ye ulasana kadar 3 gün boyunca 2 Litrelik artislarla yaklasik olarak 31 Litre DI su ile yikanir. Materyal filtrelenir, kurutulur ve DI su ile yikanir. Ortaya çikan materyalin pH degeri 7'dir. Kesikli iyon degisimi ve su ile yikama sonucu ortaya çikan H-ZS-9 tozu, < %12 Na'dir. Bu örnekte gösterildigi üzere, su ile yikama, bir NA-ZS-9 bilesiminin sodyum içerigini istenen bir araliga düsürme yetenegine sahiptir. Ayri ZS-9 kristalleri serileri, isik saçilimi difraksiyon teknikleri kullanilarak analiz edilir. Partikül boyutu dagilimi ve diger ölçüm parametreleri, Sekiller 2-4*te gösterilir. d(0.1), partikül boyutu dagilimi, Sekiller 4-6'da gösterilir. Asagidaki sekillerden görülebildigi üzere, 3 mikron altindaki bir çapa sahip partiküllerin kümülatif hacmi, yaklasik olarak mikrondan düsük bir çapa sahip partiküllerin degisen seviyelerine sahip farkli partikül ZS-9 karistalleri, küçük çapli partiküllerin uzaklastirilmasina yönelik elemeye tabi tutulur. Farkli boyutlu elekler kullanilarak elenen ZS-9 kristallerinin ortaya çikan partikül boyutu dagilimi analiz edilir. Asagidaki sekillerde gösterildigi üzere, 3 mikrondan düsük bir çapa sahip partiküllerin fraksiyonu, uygun bir mes boyutuna sahip elek kullanilarak azaltilabilir ve elimine edilebilir. Eleme olmadan, partiküllerin yaklasik olarak %2.5,i, 3 mikrondan düsük çapa sahiptir. Bakiniz, Sekil 5. Bir 635 mes elek kullanilarak eleme sonrasinda, 3 mikrondan düsük bir çapa sahip olan partiküllerin fraksiyonu, yaklasik olarak %2.4'e düsürülür. Bakiniz, Sekil 6. Bir 450 mes elek kullanilarak eleme sonrasinda, 3 mikrondan düsük bir çapa sahip olan partiküllerin fraksiyonu, ayrica yaklasik olarak %2.0'a düsürülür. Bakiniz, Sekil 7. Bir 325 mes elegin kullanilmasi durumunda, 3 mikrondan düsük bir çapa sahip olan partiküllerin fraksiyonu, ayrica yaklasik olarak %0.14'e düsürülür. Bakiniz, Sekil 8. Nihai olarak, bir 230 mes elek, 3 mikrondan düsük bir çapa sahip olan partiküllerin fraksiyonunu %O'a düsürür. Bakiniz, Bu örnekte gösterilen eleme teknikleri, ZS-9'a yönelik, 3 mikrondan düsük az veya sifir partikül saglayan partikül boyutu dagilimlarinin elde edilebildigini gösterir. Örnek 5'e göre veya Örnekler 6 ve 7'ye göre ZS-9'un, istenen bir partikül boyutu dagiliminin saglanmasina yönelik bu örnekte ögretildigi sekilde elenebilecegine dikkat edilir. Özellikle, burada açiklanan tercih edilen partikül boyutu dagilimlari, ZS-9 ve H-ZS-9'un her ikisine yönelik bu örnekteki teknikler kullanilarak elde edilebilir. Beagle Köpeklerinde Iyilesme bir 14-Gün tekrarli dozlu bir oral toksisite çalismasi gerçeklestirilir. Bu GLP'ye uyumlu oral toksisite çalismasi, ZS-9'un potansiyel oral toksisitesinin degerlendirilmesine yönelik beagle köpeklerinde, 12 saatlik bir periyotta 6 saatlik araliklarla, günde üç kez, gida ile, en az 14 ardisik gün boyunca gerçeklestiirlmistir. Ana Çalismada, ZS-9, 3/köpek/cinsiyet/doz'a 0 (kontrol), 325, 650 veya 1300 mg/kg/doz dozajlarinda verilmistir. Iyilesme Çalismasina atanan ek 2 köpek/cinsiyet/doz, Ana çalisma hayvanlari ile es zamanli olarak 0 ila 1300 mg/kg/doz almis ve ek 10 gün boyunca islemden uzak tutulmustur. Su içerigine yönelik XS-9'un düzeltilmesine yönelik, 1.1274 düzeltme faktörü kullanilir. Doz kayitlari, doz verilisinin kesinligini dogrulamak üzere kullanilmistir. Aklimasyon periyodu (Gün-7 ila Gün-1) boyunca, köpekler, 6 saat araliklarla 3 porsiyon islak köpek mamasi yemek üzere egitilmistir. Tedavi sirasinda, gerekli miktardaki test nesnesi (kaydedilmis en güncel vücut agirligina bagli olarak), ~100 g islak köpek mamasi ile karistirilmis ve 6 saat araliklarla köpeklere sunulmustur. Ek kuru mama, günlük son dozun tüketilmesi sonrasinda sunulmustur. Her bir köpek, ayni islak köpek mama miktarini almistir. Vücut agirliklari baslangiçta ve Günler -2, -1, 6, 13 ve 20`de kaydedilmistir. Klinik gözlemler, aklimasyon, tedavi ve iyilesme periyotlari boyunca günde iki kez gerçeklestirilir. Islak ve kuru mama tüketimi, tedavi periyodu boyunca günlük olarak ölçülmüstür. Serum kimyasi, hematoloji, koagülasyon ve idrar analizi parametrelerine yönelik kan ve idrar numuneleri, test öncesinde (Gün -1) ve Gün 13'te toplanmistir. Oftalmolojik incelemeler, test öncesinde (Gün -6/7) ve Gün 7'de (disiler) veya 8'de (erkekler) gerçeklestirilmistir. Elektrokardiyografik degerlendirmeler, test öncesinde (Gün -1) ve Gün 11'de gerçeklestirilmistir. Çalisma bitisinde (Gün 14- Ana Çalisma ve Gün 24- Iyilesme Çalismasi), nekropsi incelemeleri gerçeklestirilir, protokole özgü organ agirliklari tartilir ve seçilen dokular mikroskopik olarak incelenir. 14 gün boyunca 12-saatlik bir periyot süresince 6 saat araliklarla günde üç kez yemek 325 mg/kg/dozdaki bazi köpeklerin diskisinda ve tedavinin ikinci haftasi boyunca 2 650 mg/kg/doz alan tüm hayvanlarda, test nesnesi oldugu kabul edilen beyaz materyalin gözlemlenmesi ile sinirlandirilmistir. Vücut agirligi, vücut agirligi degisikligi, gida tüketimi, hematoloji ve koagülasyon parametreleri veya oftalmoskopik ve ECG degerlendirmeleri üzerinde yan etki mevcut degildir. ZS-9 verilisi ile iliskili makroskopik bulgular yoktur. Mikroskopik olarak, tedavi edilen hayvanlarin böbreklerinde minimal ila orta fokal ve/veya multifokal enflamasyon gözlemlenmistir ancak Kontrol hayvanlarinda gözlemlenmemistir. Lezyonlar, 650 ve 1300 mg/kg'da daha az sikliga ve siddete sahiptir ve 325 mg/kg'de daha az sik ve siddetlidir. Bazi köpeklerde, enflamasyon, bilateralden ziyade unilateraldir ve bazi durumlarda, idrar torbasindaki enflamasyon ve idrar yolunun kökeni ile iliskilidir. Birlikte ele alindiginda bu gözlemler, ZS-9 ile tedavi edilmis köpeklerin idrar bilesimlerindeki degisiklikler gibi, direkt renal hasar dan farkli faktörlerin, bu dokularda mikroorganizma gözlemlenmemis olmasina ragmen, subklinik idrar kanali enfeksiyonlarina yönelik artan duyarliliga sahip olabilecegini öne sürer. iyilesme hayvanlarinda, enflamasyon, disilerde tamamen ve erkeklerde kismen çözümlenmistir, bu, enflamasyonun nedeninden bagimsiz olarak, dozlamanin durdurulmasi sonrasinda reversibl oldugunu öne sürer. ZS-9 ile tedavi edilen Beagle köpeklerinde gözlemlenen karisik Iökosit enflamasyonunun artan sikligi, asagida özetlenir. Böbreklerde Enflamasyonun Özeti Cinsiyet Hayvan Sayisi Sol Böbrek Sag Böbrek minimal Her iki Böbrek minimal Siddet Skorlarinin Toplami Ortalama Grup Siddet Skorlari Minimal akut idrar torbasi enflmasyonu ve tanimlanamayan kristaller, renal pelviiste de gözlemlenmistir ve 650 mg/kg/dozda dozlanan disilerin idrari asagida özetlendigi sekildedir: 650 mg/kgldozda gözlemlenen Kristallerin Özeti Hayvan No idrarda tanimlanamayan kristaller Renal pelviste kristaller Grup 2 veya 4 disileri veya 28-93 tedavisi görmüs erkeklerin hiçbirinde kristaller tanimlanmamistir. Her iki çalismada, idrar pH degerinin kontrole göre arttigina dikkat edilmistir ve idrar pH degeri ve/veya idrar bilesimindeki degisimin, idrar çözüneni çözünürlügünü etkiledigi kabul edilmistir, bunun sonucunda, idrar kanali iritasyonuna ve/veya idrar kanali enfeksiyonlarina (UTlller) karsi artan duyarliliga nedne olan kristal olusumu ortaya Partikül boyutu profili ve test nesnesinin çözünmezligi ile birlikte idrar kristallerinin tarifi (üzün ince sivri kümeler), bu kristallerin ZS-9 olmasi ihtimalini oldukça düsürür. ZS-9 kristalleri hazirlanir ve "ZS-9 Elenmemis" olarak belirtilir. Örnek 10'un prosedürleri ile iliskili eleme, bir ZS-9 kristalleri numunesi üzerinde gerçeklestiirlir ve elenen numune, "ZS-9 5um" olarak belirtilir. Diger bir ZS-9 Kristalleri numunesi, yukaridaki Örnek 6'nin prosedürleri ile iliskili bir iyon degisimi ne tabi tutulur ve akabinde, Örnek "un prosedürleri ile iliskili olarak elenir. Ortaya çikan H-ZS-9 kristalleri, "ZS-9 + 5pm" olarak belirtilir. Takip eden 14-günlük çalisma, partikül boyutu ve partikül formunun, idrar pH degeri ve idrarda kristal varligi üzerindeki etkisini göstermek üzere tasarlanmistir. Yukaridaki bilesikler, islak köpek mamasi ile karistirilarak beagle köpeklerine oral olarak verilir. Rejim, 12 saatlik bir periyot süresinde 6 saatlik araliklarda günde 3 kez, asagidaki sekilde verilir: ÇALISMA TASARIMI Grup mg/kgldoz* Disi Kontrol O 3 ZS-9 Elenmemis 750 3 Grup mg/kgldoz* Disi 28-53 Elenmemis 100 3 * su için düzeltilmemistir ZS-9+ = pH nötral kristal Toplam köpek sayisi 24 disi Yas baslangiçta 5 ay yasa sahip Aklimasyon 2 10 gün Test Nesnesi Islak köpek mamasi ile karistirilmis Formülasyonu Test nesnesi verilisi Verilisin 30 dakikasi içinde Doz FormülasyonuAnalizi Doz kayitlari, dozlamanin dogrulanmasina yönelik kullanilacaktir. Geriye kalan tüm islak mamanin agirligi kaydedilecektir. Siradaki tablo, gözlemleri, toksikokinetik degerlendirmeyi, laboratuvar tahkikatini (hematoloji, idrar analizi) ve terminal prosedürleri özetler. Gözlemler Ölüm Orani & Hastalik Belirtileri veya Diski degerlendirmeleri dahil günde iki kez tedaviye karsi reaksiyon (tedavi ve aksam sonrasinda) Detayli Inceleme Aklimasyon sirasinda, çalismada haftalik Vücut Agirliklari Baslangiç, Gün -1, Gün 7 ve 14 Gida Tüketimi Günlük (lslak ve Kuru mama) Oftalmoloskopi Yok Toksikokinetik (potansiyel Zr analizine yönelik) 3 X1 ml tam kan/numune Gün -1: Doz öncesi numune agirliklari kaydedilir Gün -13 Doz öncesi ve 2.doz sonrasi 4 saat Laboratuvar Tahkikatlari hematoloji/Klinik Ön-tedavi ve çalismada Haftalar 1 ve 2 sirasinda kimya (listeye bakiniz) Idrar Analizi (listeye Ön-tedavi ve çalismada Haftalar 1 ve 2 sirasinda (Metabolik bakiniz) kafes, soguk tutulacak idrar numunesi) Geriye kalan idrar alikuotlanir ve olasi gelecek Zr analizine yönelik donmus Terminal Prosedürler Nekroskopi Ölüm modundan bagimsiz olarak tüm hayvanlar. NBF içine toplanna tüm dokular (listeye bakiniz) Hispatoloji Yalnizca idrar kanali (Böbrek ve mesane) Bu testler, mevcut bulusun zirkonyum silikatlarinin, hiperkaleminin tedavisine yönelik belirli olarak uygun oldugunu gösterir. UZSi-9 kristalleri, standart bir 5-G kristalizasyon tankinda reaksiyon ile hazirlanir. Reaktanlar siradaki sekilde hazirlanir. Bir 22-L Morton beheri, bir tepe karistiricisi, isil çift ve bir dengelenmis ekleme hunisi ile teçhizatlandirilir. Beher, deiyonize su (3.25 L) ile doldurulur. Çalkalama yaklasik olarak 100 rpm'de baslatilir ve behere sodyum hidroksit (1091 g NaOH) eklenir. Huninin içerikleri, sodyum hidroksit çözündükçe disari isi verir. Solüsyon çalkalanir ve 34°C'den aza sogutulur. Sodyum silikat solüsyonu (56727 9) eklenir. Bu solüsyona, 43 dakika süresinde zirkonyum asetat solüsyonu (33095 9) eklenir. Ortaya çikan süspansiyon, diger bir 22 dakika boyunca çalkalanir. Reaksiyon tankina ZS-9 asi kristalleri (223.8 g) eklenir ve yaklasik olarak 17 dakika boyunca çalkalanir. Karisim, deiyonize suyun (0.5 L) yardimiyla bir 5-G Parr basinçli tanka transfer edilir. Tank, yumusak duvarlara ve standart bir ajitatöre sahiptir. Reaktör, mevcut bir sogutma bobinine sahip degildir. Bu tank sizdirmaz sekilde kapatilir ve reaksiyon karisimi, akabinde, 184-186 °C'de tutulur ve 72 saat boyunca daldirilir. Nihai olarak, reaktanlar 12.6 saat süresince 80°C'ye sogutulur. Ortaya çikan beyaz kati, deiyonize su (18 L) yardimiyla filtrelenir. Katilar, ayrisan filtratin pH degeri 11'den düsük (9.73) olana kadar vermek üzere, 95-105°C`de 48 saat boyunca vakum ile (25 inç Hg) olarak kurutulur. Bu örnekte elde edilen ZS-9'un XRD grafigi, Sekil 10'da gösterilir. Bu materyalin FTIR grafigi, Sekil 11`de gösterilir. Bu XRD ve FTIR spektrumlar, tipik olarak 28-11 kristal formu ile iliskili olan absorpsiyon piklerinin varligi ile karakterize edilir. Ek olarak, ZS-9 ile iliskili olan pikler, kristal impüriteleri nedeniyle (örnegin, bir ZS-9 bilesiminde 28-11 kristallerinin varligi) belirgin sekilde yayilma gösterir. Örnegin, FTIR spektrumu, 764 ve 955 cm'1 civarinda belirgin absorpsiyon gösterir. Bu örnege yönelik XRD grafigi, belirgin gürültü ve 7.5, 32 ve 42.5 2-teta degerlerinde kötü sekilde tanimlanan pikler gösterir. Yüksek kapasitel UZSi-9 kristelleri, asagidaki temsilci örnek ile iliskili olarak hazirlanir. Reaktanlar siradaki sekilde hazirlanir. Bir 22-L Morton beheri, bir tepe karistiricisi, isil çift ve bir dengelenmis ekleme hunisi ile teçhizatlandirilir. Beher, deiyonize su (8,600 9, içerikleri, sodyum hidroksitin çözünmesiyle 3 dakikalik bir periyot süresinde 24°C"den 40°C'ye çikilacak sekilde disari isi verir. Solüsyon, baslangiç ekzotermin çökmesine olanak vermek üzere bir saat boyunca çalkalanir. Sodyum silikat solüsyonu (5,017 9, çikan süspansiyon, ek bir 30 dakika boyunca çalkalanir. Karisim, deiyonize su (5009, 27.75 mol) yardimiyla bir 5-G Parr basinçli tank Model 4555'e transfer edilir. Reaktör, reaktör Içerisinde ajitatöre bitisik bir tampon-benzeri yapi saglamak üzere bir yilansi konfigürasyona sahip bir sogutma bobini ile düzenlenir. Sogutma bobini, bu reaksiyonda yalnizca ajijatörün bitisiginde tampon-benzeri bir yapinin saglanmasina yönelik kullanilmasi nedeniyle, isi degisimi akiskani ile doldurulmamistir. Tank sizdirmaz sekilde kapatilir ve reaksiyon karisimi, yaklasik olarak 230-235 rpm'de tutulur. Sonradan, reaktör, 4.5 saatlik bir periyot süresince 45°C'ye sogutulur. Ortaya çikan beyaz kati, deiyonize su ( yardimiyla filtrelenir. Katilar, ayrisan filtratin pH degeri 11`den düsük (10.54) olana kadar deiyonize su (40 L) ile yikanir. Islak kekin bir gece boyunca vakum ile (25 inç Hg) olarak kurutulur. Elde edilen ZS-9'un XRD grafigi, Sekil 12'de gösterilir. Bu materyalin FTIR grafigi, Sekil 13'te gösterilir. Bu XRD ve FTIR spektrumlar, Örnek 12`ye (sekiller 10-11) yönelik olanlar ile karsilastirilmasi durumunda, yayilmayan iyi-çizilmis pikler gösterir ve piklerin yoklugu, ZS-9'dan farkli kristalin formlari (örnegin, ZS-11 pikleri) ile iliskilendirilir. Bu örnek, reaktör içindeki bir tampon-benzeri yapinin varliginin, bu sekilde elde edilen kristallerin kalitesini büyük ölçüde ve beklenmedik sekilde nasil gelistirdigini gösterir. Teoriye bagli kalinmak istenmemesine ragmen, bulusçular, tamponlarin, katilari (yani, kristalleri) kaldiran ek türbülans sagladigini ve reaksiyon devam ederken reaksiyon tanki içerisinde daha esit kristal süspansiyonu ile sonuçlandigini anlamaktadir. Bu gelismis süspansiyon, istenen kristalin formuna yönelik daha tamamlanmis bir reaksiyona olanak verir ve son üründe zirkonyum silikatin istenmeyen kristalin Zirkonyum silikatin (ZS-9) potasyum degisim kapasitesi (KEC), siradaki protokole göre belirlenir. Bu test metodu, gradyan solvent uygulama ve katyon degisimi saptama yetenegine sahip bir HPLC kullanir. Kolon, bir IonPac CS12A, Analytical'dir (2 x 250 mm). Akis hizi, yaklasik olarak 8 dakika akis süresi ile, 0.5 mL/dakikadir. Kolon sicakligi 35°C'ye ayarlanirç Enjeksiyon hacmi 10 uL'dir ve igne yikama 250 uL'dir. Pompa, izokratik modda çalistiirlir ve solvent, DI sudur. Bir depo standarti, yaklasik agirliginin kesin sekilde tartilmasi ve kaydedilmesiyle hazirlanir, bir 100-mL plastik volümetrik beher içerisine transfer edilir. Materyal, çözünür ve seyreltici ile hacimce seyreltilir, akabinde karistiirlir. Stok standarti, 2000 ppm (2mg/mL) K+ konsantrasyonuna sahiptir. Numuneler, yaklasik 112 mg ZS-9'un kesin olarak tartilmasi, kaydedilmesi ve bir 20 mL plastik siseye transfer edilmesi ile hazirlanir. 2000 ppm potasyum stok standartinin .0 mL'i, sise içine pipetle aktarilir ve konteyner kapatilir. Numune siseleri, bir bilek hareketi sallayicisina yerlestirilir ve en az 2 saat boyunca ancak 4 saati asmayacak sekilde sallanir. Numune hazirlama solüsyonu, bir plastik konteyner içerisinde bir 0.45 pm PTFE filtre araciligiyla filtrelenir. Numune solüsyonunun 750 pL'si, bir 100-mL plastik volümetrik beher içerisine transfer edilir. Numune, DI su ile hacimce seyreltilir ve karistirilir. Baslangiç K" konsantrasyonu, 115 ppm'dir (1 SngmL). Numuneler, HPLC içerisine enjekte edilir. Sekil 14, bos çözelti kromatograminin bir örnegini gösterir. Sekil 15, tahlil standart solüsyon kromatograminin bir örnegini gösterir. Sekil 16, örnek bir numune kromatogramini gösterir. Potasyum degisim kapasitesi, asagidaki formül kullanilarak hesaplanir: KEC, mEq/g biriminde potasyum degisim kapasitesidir. Baslangiç potasyum konsantrasyonu (ppm) lC'dir. Nihai potasyum konsantrasyonu (ppm) FC'dir. Esdeger agirlik (atomik agirlik/valans), Eq wt'dir. Numune hazirlanmasinda standartin hacmi (L), V'dir. Numune hazirlamaya yönelik kullanilan ZS-9'u agirligi (mg), Wtspi'dir. Su içeriginin yüzdesi (%), % sudur. Örnek 12tnin prosedürleri ile iliskili olarak, yani, tamponsuz (örnegin, Iç sogutma bobini yapisi)bir reaktör içinde üretilen üç ZS-9 numunesi, yukarida refere edilen prosedüre ile iliskili olarak potasyum degisim kapasitesine (KEC) yönelik test edilir. Benzer sekilde, tampon görevi gören sogutma bobinlerine sahip bir reaktör içinde Örnek 13 ile iliskili olarak üretilen üç ZS-9 numunesi, bu prosedür ile iliskili olarak test edilir. Asagidaki Tablo 13'teki sonuçlar, Örnek 13'teki prosedürün ve kristalizasyon tanki içindeki tamponlarin varligi, potasyum degisim kapasitesinde belirgin bir artis ile sonuçlanir. Tablo 3 Potasyum Degisim Kapasitesi (KEC) Örnek 12 (Tamponsuz) Örnek 13 (Tamponlar ile) Reaktör içerisinde tampon-benzeri bir yapinin saglanmasina yönelik bir iç sogutma bobininin kullanilmasi, daha genis reaktörlerin kolayca sogutma bobinleriyle düzenlenememesi ve tipik olarak bunu kullanmamasi nedeniyle yalnizca 5 galon mertebesindeki küçük reaktörler için fizibildir. Bulusçular, yüksek saflik, yüksek KEC ZS-9 kristallerinin daha genis ölçekli üretimine yönelik bir reaktör tasarlamistir. Genis ölçekli reaktörler tipik olarak, reaksiyon haznesi içinde askida bulunan bobinlerde ziyade, reaksiyon haznesine isi transferi gerçeklestirmek üzere tipik olarak bir ceket kullanir. Klasik bir 200-L reaktör (100) Sekil 17ide gösterilir. Reaktör (100), yumusak duvarlara ve raksiyon haznesinin merkezine uzanan bir ajitatöre (101) sahiptir. Reaktör (100) ayrica bir termovele (102) ve bir alt çikis valfine (103) sahiptir. Bulusçular, bir ajitatöre (201), termovele (202) ve alt çikis valfine (203) sahip olan gelismis bir reaktör (200) tasarlamistir. Gelismis reaktör (200), yan duvarlarinda tampon yapilarina (204) sahiptir, bunlar, ajitatör (201) ile kombinasyon halinde, reaksiyon ve yüksek saflik, yüksek KEC ZS-Q kristallerinin olusumu sirasinda kristallerin beligin sekilde kaldirilmasini ve askiya alinmasini saglar. Gelismis reaktör ayrica, tampon yapilarina (2014) ek olarak kristalizasyon sirasinda reaksiyon sicakliginin kontrol edilmesine yönelik bir sogutma veya isitma ceketi de içerebilir. Örnek ve sinirlandirici olmayan bir tampon tasariminin detaylari, Sekil 19'da gösterilir. Tercihen reaktör, en az 20-L, daha tercihen 200-L veya daha fazla veya 200- L ile 300-L araligi içindeki bir hacme sahiptir. Spesifikasyon ve örneklerin, asagidaki istemlerde belirtilen bulusun gerçek kapsami ile birlikte, yalnizca örnekleyici olarak kabul edilmesi amaçlanmaktadir. TR TR TR TR TR TR TR TR TR TR

Claims (1)

1.
TR2019/01002T 2011-02-11 2012-02-10 Hiperkalemi tedavisine yönelik zirkonyum silikat kullanımı. TR201901002T4 (tr)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201161441893P 2011-02-11 2011-02-11

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TR201901002T4 true TR201901002T4 (tr) 2019-02-21

Family

ID=46639226

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TR2019/01002T TR201901002T4 (tr) 2011-02-11 2012-02-10 Hiperkalemi tedavisine yönelik zirkonyum silikat kullanımı.

Country Status (33)

Country Link
US (15) US8802152B2 (tr)
EP (3) EP3246287A1 (tr)
JP (3) JP6071906B2 (tr)
KR (1) KR101896732B1 (tr)
CN (3) CN109106725A (tr)
AU (3) AU2012214224B2 (tr)
BR (1) BR112013020533A2 (tr)
CA (1) CA2827056C (tr)
CL (2) CL2013002337A1 (tr)
CO (1) CO6801733A2 (tr)
CY (2) CY1121310T1 (tr)
DK (1) DK2673237T4 (tr)
ES (1) ES2709004T5 (tr)
FI (1) FI2673237T4 (tr)
HK (1) HK1247178A1 (tr)
HR (1) HRP20190146T4 (tr)
HU (2) HUE041828T2 (tr)
IL (3) IL227907A (tr)
LT (2) LT2673237T (tr)
LU (1) LUC00111I2 (tr)
ME (1) ME03294B (tr)
MX (2) MX341822B (tr)
NL (1) NL300976I2 (tr)
NO (1) NO2019022I1 (tr)
PH (1) PH12013501762B1 (tr)
PL (1) PL2673237T3 (tr)
PT (1) PT2673237T (tr)
RS (1) RS58490B2 (tr)
SI (1) SI2673237T2 (tr)
SM (1) SMT201900037T1 (tr)
TR (1) TR201901002T4 (tr)
WO (1) WO2012109590A2 (tr)
ZA (1) ZA201306240B (tr)

Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HUE041828T2 (hu) * 2011-02-11 2019-05-28 Zs Pharma Inc Cirkónium-szilikát alkalmazása hiperkalémia kezelésére
US9943637B2 (en) 2012-06-11 2018-04-17 ZS Pharma, Inc. Microporous zirconium silicate and its method of production
WO2014011876A2 (en) * 2012-07-11 2014-01-16 ZS Pharma, Inc. Microporous zirconium silicate for the treatment of hyperkalemia in hypercalcemic patients and improved calcium-containing compositions for the treatment of hyperkalemia
EP2916851B1 (en) * 2012-10-08 2025-12-17 Vifor (International) Ltd. Potassium-binding agents for treating hypertension and hyperkalemia
US10695365B2 (en) 2012-10-22 2020-06-30 ZS Pharma, Inc. Microporous zirconium silicate for the treatment of hyperkalemia
BR112015008962B1 (pt) * 2012-10-22 2021-09-21 Zs Pharma, Inc Composição de silicato de zircônio para o tratamento de hipercalemia
US20150359821A1 (en) * 2012-10-22 2015-12-17 ZS Pharma, Inc. Microporous Zirconium Silicate for the Treatment of Hyperkalemia
TWI655948B (zh) * 2013-03-15 2019-04-11 美商Ｚｓ藥品公司 用於高血鉀治療之微孔矽酸鋯
CN105473151B (zh) 2013-04-05 2018-09-18 Zs制药公司 用于减少钾和治疗慢性肾病和/或慢性心脏病的微孔硅酸锆和利尿药
CN106385795A (zh) * 2013-11-08 2017-02-08 Zs制药公司 用于治疗高钾血症的微孔硅酸锆
US20160038538A1 (en) * 2013-11-08 2016-02-11 ZS Pharma, Inc. Microporous zirconium silicate for the treatment of hyperkalemia
KR102332954B1 (ko) * 2013-11-08 2021-11-29 제트에스 파마, 인코포레이티드 고칼륨혈증의 치료를 위한 미세다공성 규산지르코늄
WO2015089174A1 (en) * 2013-12-10 2015-06-18 ZS Pharma, Inc. Zirconium silicate for treating hyperkalemia without co-administering lithium
US9592253B1 (en) 2015-10-14 2017-03-14 ZS Pharma, Inc. Extended use zirconium silicate compositions and methods of use thereof
US10668098B2 (en) 2017-07-07 2020-06-02 Hemocleanse Technology Llc Oral sorbent for removing toxins of kidney failure combining anion and cation exchangers
WO2019092179A1 (en) 2017-11-10 2019-05-16 Sandoz Ag Pharmaceutical compositions comprising zs-9
US11524102B2 (en) 2018-07-27 2022-12-13 Fresenius Medical Care Holdings, Inc. System for tailoring dialysis treatment based on sensed potassium concentration, patient data, and population data
CA3132563A1 (en) 2019-03-13 2020-09-17 Astrazeneca Ab Potassium-binding agents for use in hemodialysis patients
US11577014B2 (en) 2019-07-09 2023-02-14 Uop Llc Process for removing strontium ions from bodily fluids using metallate ion exchange compositions
US11964266B2 (en) 2019-07-09 2024-04-23 Uop Llc Process for removing cobalt, lead, cadmium and chromium ions from bodily fluids using metallate ion exchange compositions
US11484875B2 (en) 2019-07-09 2022-11-01 Uop Llc Process for removing mercury ions from bodily fluids using titanium metallate ion exchange compositions
WO2021199239A1 (ja) 2020-03-31 2021-10-07 興和株式会社 包装体入り含水組成物
US12036528B2 (en) 2020-09-30 2024-07-16 Uop Llc Process for removing lead ions from boldily fluids using metallate ion exchange compositions
CN112591758B (zh) * 2021-01-08 2022-10-28 景德镇皓旭陶瓷原料有限公司 一种锆渣中锆硅高效回收利用的方法
CN117446813B (zh) * 2023-10-26 2025-11-07 杭州国瑞生物科技有限公司 一种环硅酸锆钠zs-9的制备方法
CN117735564B (zh) * 2023-12-19 2025-12-19 杭州国瑞生物科技有限公司 一种环硅酸锆钠的b晶型及其制备方法与应用
CN118439624B (zh) * 2024-04-15 2025-01-24 时森海(杭州)医药科技有限公司 一种锆硅酸钠水合物及其制备方法

Family Cites Families (79)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
USRE21224E (en) * 1939-10-03 Coherent zirconium silicates
US3329480A (en) 1963-10-18 1967-07-04 Union Oil Co Crystalline zircono-silicate zeolites
US3947279A (en) 1971-12-23 1976-03-30 Owens-Illinois, Inc. Thermally crystallizable glasses possessing precision controlled crystallization and flow properties and process of producing same
US3898318A (en) * 1973-11-14 1975-08-05 Philadelphia Quartz Co Silicate dissolving
US4581141A (en) 1978-02-27 1986-04-08 Purdue Research Foundation Dialysis material and method for removing uremic substances
FR2444005A1 (fr) 1978-12-15 1980-07-11 Ugine Kuhlmann Procede industriel de fabrication en semi-continu de zeolithe a
US4374093A (en) * 1981-02-20 1983-02-15 Mobil Oil Corporation Continuous-stream upflow zeolite crystallization apparatus
JPS6046915A (ja) * 1983-08-24 1985-03-14 Taki Chem Co Ltd 合成無定形ジルコニウム結合珪酸塩及びその製造方法
US4908832A (en) 1985-05-01 1990-03-13 Spectra-Physics, Inc. High efficiency mode-matched solid-state laser with transverse pumping
US4943545A (en) 1987-06-08 1990-07-24 Mobil Oil Corporation Activation of zeolites
US5032556A (en) 1989-02-21 1991-07-16 Tosoh Corporation Preparation method for zircon powder
US5015453A (en) 1989-04-28 1991-05-14 W. R. Grace & Co.-Conn. Crystalline group IVA metal-containing molecular sieve compositions
JP3265344B2 (ja) 1990-03-16 2002-03-11 東ソー株式会社 ジルコン粉末の合成法
JP2756174B2 (ja) * 1990-08-07 1998-05-25 神鋼パンテツク株式会社 撹拌装置
CN1070625A (zh) * 1991-11-05 1993-04-07 徐振江 提纯硅酸锆(铪)的方法
US5338527A (en) 1992-08-20 1994-08-16 Uop Zirconium silicate composition, method of preparation and uses thereof
KR0169542B1 (ko) 1992-10-28 1999-01-15 알. 브이. 타테 실리카
US5518707A (en) 1994-10-24 1996-05-21 Uop Metallo germanates
GB9601398D0 (en) 1996-01-24 1996-03-27 Piper Edwina M Composition
WO1998052239A1 (fr) 1997-03-12 1998-11-19 Japan As Represented By Director General Of Agency Of Industrial Science And Technology Separateur pour accumulateur et accumulateur electrique alcalin l'utilisant
IT1283284B1 (it) 1996-03-21 1998-04-16 Eniricerche Spa Zeolite ers-10 e procedimento per la sua preparazione
FR2750893B1 (fr) 1996-07-12 1998-10-30 Elf Aquitaine Procede de synthese de zeolithe avec agitation homogene du milieu, dispositif et application
CA2214495C (en) 1996-09-25 2002-02-05 Daniel L. Woodard Hydrated zirconium silicate composition for purification of nucleic acids
US5891417A (en) 1997-04-08 1999-04-06 Uop Llc Zirconium silicate and zirconium germanate molecular sieves and process using the same
US5888472A (en) 1997-04-08 1999-03-30 Uop Llc Zirconium silicate molecular sieves and process using the same
US6007790A (en) 1998-08-13 1999-12-28 Uop Llc Family of microporous indium silicate compositions
EP1038580B1 (en) * 1999-03-26 2005-05-25 Uop Llc Ammonium ion adsorption process using zirconium silicate and zirconium germanate molecular sieves
US6332985B1 (en) * 1999-03-29 2001-12-25 Uop Llc Process for removing toxins from bodily fluids using zirconium or titanium microporous compositions
US6099737A (en) * 1999-03-29 2000-08-08 Uop Llc Process for removing toxins from blood using zirconium metallate or titanium metallate compositions
US7041274B2 (en) 1999-10-22 2006-05-09 Intevep, S.A. Aluminosilicate compositions, preparation and use
US20020061521A1 (en) * 2000-01-31 2002-05-23 Rosen Craig A. Nucleic acids, proteins, and antibodies
EP1265814B1 (en) * 2000-03-17 2004-05-12 PQ Holding, Inc. Process for manufacture of zeolites and zeolite mixtures having enhanced cation exchange properties, products produced thereby, and detergent compositions formulated therewith
US6379641B1 (en) 2000-05-01 2002-04-30 Uop Llc Microporous rare earth silicates and method of producing same
US6596254B1 (en) 2000-06-12 2003-07-22 Sandia Corporation Niobate-based octahedral molecular sieves
EP1307270A1 (en) * 2000-07-12 2003-05-07 Uop Llc Process for removing toxins from bodily fluids using zirconium or titanium microporous compositions
US20040105895A1 (en) * 2001-02-06 2004-06-03 Ash Stephen R Monovalent-selective cation exchangers as oral sorbent therapy
US6579460B1 (en) * 2001-03-13 2003-06-17 Uop Llc Process and composition for removing toxins from bodily fluids
US6814871B1 (en) * 2001-07-13 2004-11-09 Uop Llc Process for removing pollutants from aqueous streams
ITMI20021246A1 (it) 2002-06-07 2003-12-09 Geomedical S R L Composizioni minerali detossinanti a base di zeoliti ad elevata capacita' di scambio cationico
US6689335B1 (en) 2002-12-19 2004-02-10 Eastman Kodak Company Silver ion sequester and release agent
EP1679962B1 (en) 2003-10-20 2021-01-13 Framework Therapeutics, L.L.C. Zeolite molecular sieves for the removal of toxins
US6984403B2 (en) 2003-12-04 2006-01-10 Pfizer Inc. Azithromycin dosage forms with reduced side effects
WO2005056175A1 (ja) 2003-12-15 2005-06-23 Asahi Kasei Chemicals Corporation 多孔性成形体及びその製造方法
US7854924B2 (en) 2004-03-30 2010-12-21 Relypsa, Inc. Methods and compositions for treatment of ion imbalances
US8192758B2 (en) 2004-03-30 2012-06-05 Relypsa, Inc. Ion binding compositions
GB2430367B (en) 2004-03-30 2009-08-05 Ilypsa Inc Ion binding polymers and uses thereof
US8282960B2 (en) 2004-03-30 2012-10-09 Relypsa, Inc. Ion binding compositions
US7556799B2 (en) 2004-03-30 2009-07-07 Relypsa, Inc. Ion binding polymers and uses thereof
CN100351202C (zh) * 2004-09-03 2007-11-28 佛山欧神诺陶瓷有限公司 一种可释放负离子的健康陶瓷砖生产方法
US7566432B2 (en) 2004-12-28 2009-07-28 Renal Solutions, Inc. Method of synthesizing zirconium phosphate particles
US7967984B2 (en) 2005-06-14 2011-06-28 Asahi Kasei Chemicals Corporation Apparatus for water treatment and method of treating water
US8617609B2 (en) 2005-09-30 2013-12-31 Relypsa, Inc. Methods and compositions for selectively removing potassium ion from the gastrointestinal tract of a mammal
BRPI0616603A2 (pt) 2005-09-30 2012-12-25 Ilypsa Inc mÉtodo para preparar um compàsito de nécleo-envoltàrio, e para a manufatura de um medicamento, composiÇço farmacÊutica, e, uso da mesma
US8367112B2 (en) * 2006-02-28 2013-02-05 Alkermes Pharma Ireland Limited Nanoparticulate carverdilol formulations
WO2007127390A2 (en) 2006-04-28 2007-11-08 Biolife, L.L.C. Materials and methods for wound treatment
WO2008070072A2 (en) 2006-12-01 2008-06-12 Mutual Pharmaceutical Company, Inc. Carvedilol forms, compositions, and methods of preparation thereof
WO2008082087A1 (en) 2007-01-03 2008-07-10 Insilicotech Co., Ltd Coordination polymer crystal with porous metal-organic frameworks and preperation method thereof
ES2304890B1 (es) 2007-04-03 2009-10-30 Universidad De Zaragoza Procedimiento de obtencion de esferas de titanosilicato.
DE202009018701U1 (de) 2008-02-26 2012-11-21 Corning Incorporated Läutermittel für Silikatgläser
US20100104527A1 (en) 2008-08-22 2010-04-29 Relypsa, Inc. Treating hyperkalemia with crosslinked cation exchange polymers of improved physical properties
KR101825113B1 (ko) 2008-08-22 2018-02-02 리립사, 인크. 가교결합된 양이온교환 폴리머, 조성물 및 고칼륨혈증 치료 용도
CN101502815B (zh) * 2009-02-26 2010-09-29 江苏拜富色釉料有限公司 一种硅酸锆的制备方法
EP2440210A4 (en) 2009-06-12 2014-01-29 Meritage Pharma Inc METHOD FOR THE TREATMENT OF STOMACH DARM DISEASES
US8865121B2 (en) 2009-06-18 2014-10-21 Basf Se Organotemplate-free synthetic process for the production of a zeolitic material
US20120070468A1 (en) 2010-09-16 2012-03-22 Uop Llc Removal of toxins from gastrointestinal fluids
HUE041828T2 (hu) 2011-02-11 2019-05-28 Zs Pharma Inc Cirkónium-szilikát alkalmazása hiperkalémia kezelésére
US8710271B2 (en) 2011-04-08 2014-04-29 Basf Se Process for the production of an acylation catalyst
US10092688B2 (en) 2011-05-13 2018-10-09 Laura Jean Robinson Medicament kit and method of use
US9527751B2 (en) 2011-11-11 2016-12-27 Basf Se Organotemplate-free synthetic process for the production of a zeolitic material of the CHA-type structure
WO2013118063A1 (en) 2012-02-06 2013-08-15 Basf Se Iron- and copper-containing zeolite beta from organotemplate-free synthesis and use thereof in the selective catalytic reduction of nox
US9475041B2 (en) 2012-04-24 2016-10-25 Basf Se Zeolitic materials and methods for their preparation using alkenyltrialkylammonium compounds
US9943637B2 (en) 2012-06-11 2018-04-17 ZS Pharma, Inc. Microporous zirconium silicate and its method of production
WO2014011876A2 (en) 2012-07-11 2014-01-16 ZS Pharma, Inc. Microporous zirconium silicate for the treatment of hyperkalemia in hypercalcemic patients and improved calcium-containing compositions for the treatment of hyperkalemia
US10695365B2 (en) 2012-10-22 2020-06-30 ZS Pharma, Inc. Microporous zirconium silicate for the treatment of hyperkalemia
BR112015008962B1 (pt) 2012-10-22 2021-09-21 Zs Pharma, Inc Composição de silicato de zircônio para o tratamento de hipercalemia
CN105473151B (zh) 2013-04-05 2018-09-18 Zs制药公司 用于减少钾和治疗慢性肾病和/或慢性心脏病的微孔硅酸锆和利尿药
CN106385795A (zh) 2013-11-08 2017-02-08 Zs制药公司 用于治疗高钾血症的微孔硅酸锆
US20160038538A1 (en) 2013-11-08 2016-02-11 ZS Pharma, Inc. Microporous zirconium silicate for the treatment of hyperkalemia
US9592253B1 (en) 2015-10-14 2017-03-14 ZS Pharma, Inc. Extended use zirconium silicate compositions and methods of use thereof

Also Published As

Publication number Publication date
HK1247178A1 (en) 2018-09-21
NL300976I2 (nl) 2019-08-27
LUC00111I1 (tr) 2019-03-29
JP2014506556A (ja) 2014-03-17
IL244704A0 (en) 2016-04-21
CY1121310T1 (el) 2020-05-29
JP2017105706A (ja) 2017-06-15
EP2673237B1 (en) 2018-11-07
AU2017251826A1 (en) 2017-11-16
HRP20190146T1 (hr) 2019-03-22
US20230181631A1 (en) 2023-06-15
CN108969535A (zh) 2018-12-11
MX341822B (es) 2016-09-05
NO2019022I1 (no) 2019-05-02
PH12013501762A1 (en) 2013-10-14
JP2017052694A (ja) 2017-03-16
US20120213847A1 (en) 2012-08-23
US9844567B2 (en) 2017-12-19
CO6801733A2 (es) 2013-11-29
MX354456B (es) 2018-03-06
BR112013020533A2 (pt) 2016-10-18
WO2012109590A9 (en) 2013-04-11
US8802152B2 (en) 2014-08-12
US20140377560A1 (en) 2014-12-25
DK2673237T4 (da) 2025-10-20
US20160000825A1 (en) 2016-01-07
LT2673237T (lt) 2019-05-10
JP6251354B2 (ja) 2017-12-20
US9457050B2 (en) 2016-10-04
US20150225249A1 (en) 2015-08-13
AU2016204124A1 (en) 2016-07-14
US20160367598A1 (en) 2016-12-22
ME03294B (me) 2019-07-20
SI2673237T2 (sl) 2025-12-31
JP6071906B2 (ja) 2017-02-01
US20180125884A1 (en) 2018-05-10
FI2673237T4 (fi) 2025-12-12
AU2012214224A1 (en) 2013-09-05
US20140377359A1 (en) 2014-12-25
US8808750B2 (en) 2014-08-19
US20150004235A1 (en) 2015-01-01
PH12013501762B1 (en) 2019-02-06
US20150196592A1 (en) 2015-07-16
PL2673237T3 (pl) 2019-04-30
US11406662B2 (en) 2022-08-09
RS58490B2 (sr) 2025-12-31
ZA201306240B (en) 2018-12-19
AU2016204124B2 (en) 2017-08-31
EP2673237B2 (en) 2025-10-01
AU2012214224B2 (en) 2016-03-17
HUE041828T2 (hu) 2019-05-28
KR20140033007A (ko) 2014-03-17
WO2012109590A2 (en) 2012-08-16
ES2709004T3 (es) 2019-04-12
US20150342988A1 (en) 2015-12-03
LUC00111I2 (tr) 2019-12-27
IL255025A0 (en) 2017-12-31
EP3246287A1 (en) 2017-11-22
EP2673237A4 (en) 2014-12-31
EP2673237A2 (en) 2013-12-18
HUS1900019I1 (hu) 2019-05-28
PT2673237T (pt) 2019-02-01
CY2019015I1 (el) 2020-05-29
US10413569B2 (en) 2019-09-17
IL227907A (en) 2016-04-21
US9662352B2 (en) 2017-05-30
US20140287060A1 (en) 2014-09-25
CN103534209A (zh) 2014-01-22
US20140044785A1 (en) 2014-02-13
SMT201900037T1 (it) 2019-02-28
HRP20190146T4 (hr) 2025-11-07
RS58490B1 (sr) 2019-04-30
LTPA2019010I1 (lt) 2019-05-10
MX2013009271A (es) 2014-01-23
KR101896732B1 (ko) 2018-09-07
CA2827056A1 (en) 2012-08-16
CL2013002337A1 (es) 2014-02-14
US10398730B2 (en) 2019-09-03
CY2019015I2 (el) 2020-05-29
SI2673237T1 (sl) 2019-03-29
NL300976I1 (nl) 2019-04-03
WO2012109590A3 (en) 2012-10-18
EP3470370A1 (en) 2019-04-17
CL2016001166A1 (es) 2017-01-20
US20140342017A1 (en) 2014-11-20
CA2827056C (en) 2020-07-14
US20200390805A1 (en) 2020-12-17
US9861658B2 (en) 2018-01-09
IL227907A0 (en) 2013-09-30
US10335432B2 (en) 2019-07-02
DK2673237T3 (en) 2019-02-18
CN109106725A (zh) 2019-01-01
ES2709004T5 (en) 2026-01-16
IL244704A (en) 2017-10-31
LTC2673237I2 (lt) 2024-05-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TR201901002T4 (tr) Hiperkalemi tedavisine yönelik zirkonyum silikat kullanımı.
HK40007553A (en) Microporous zirconium silicate for the treatment of hyperkalemia
HK1190694A (en) Use of a zirconium silicate for the treatment of hyperkalemia
HK1190694B (en) Use of a zirconium silicate for the treatment of hyperkalemia