[go: up one dir, main page]

TR201909160T4 - Metabotropik glutamat reseptörü modülatörleri olarak etinil türevleri. - Google Patents

Metabotropik glutamat reseptörü modülatörleri olarak etinil türevleri. Download PDF

Info

Publication number
TR201909160T4
TR201909160T4 TR2019/09160T TR201909160T TR201909160T4 TR 201909160 T4 TR201909160 T4 TR 201909160T4 TR 2019/09160 T TR2019/09160 T TR 2019/09160T TR 201909160 T TR201909160 T TR 201909160T TR 201909160 T4 TR201909160 T4 TR 201909160T4
Authority
TR
Turkey
Prior art keywords
spiro
difluoro
methyl
dione
hexahydropyrimidine
Prior art date
Application number
TR2019/09160T
Other languages
English (en)
Inventor
Biemans Barbara
Guba Wolfgang
Jaeschke Georg
Lindemann Lothar
O'hara Fionn
Ricci Antonio
Rueher Daniel
Vieira Eric
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of TR201909160T4 publication Critical patent/TR201909160T4/tr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/527—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim spiro-condensed
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C07D491/107—Spiro-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D491/20—Spiro-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Liquid Crystal (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

Mevcut buluş, formül I bileşikleri, burada: R1 ifadesi düşük alkildir; R2 ifadesi fenil veya piridinildir ve burada piridinil grubundaki N atomu farklı konumlarda olabilir; n ifadesi 0, 1 veya 2'dir; V/U ifadeleri, birbirinden bağımsız olarak O veya CH2'dir ve V ve U ifadeleri, aynı anda O olamaz; L ifadesi, aşağıdakiler arasından seçilen beş veya altı üyeli bir heteroaril gruptur: veya ; veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuz ya da asit katkılı tuz, bir rasemik karışım veya buna karşılık gelen enantiyomer ve/veya bunun optik izomeri ve/veya stereoizomeri ile ilgilidir. Söz konusu bileşikler, Parkinson hastalığı, anksiyete, emez, obsesif kompulsif bozukluk, otizm, nörolojik korunma, kanser, depresyon ve diyabet tip 2'nin tedavisine yönelik olarak kullanılabilir.

Description

TARIFNAME METABOTROPIK GLUTAMAT RESEPTÖRÜ MODÜLATÖRLERI OLARAK ETINIL TÜREVLERI Mevcut bulus, formül I bilesikleri, R1 ifadesi düsük alkildir; R2 ifadesi fenil veya piridinildir ve burada piridinil grubundaki N atomu farkli konumlarda olabilir; n ifadesi O, 1 veya 2'dir; V/U ifadeleri, birbirinden bagimsiz olarak 0 veya CHz'dir ve burada V ve U ifadeleri, ayni anda 0 olamaz; L ifadesi, asagidakiler arasindan seçilen bes veya alti üyeli bir heteroaril gruptur: TARIFNAME METABOTROPIK GLUTAMAT RESEPTÖRÜ MODÜLATÖRLERI OLARAK ETINIL TÜREVLERI Mevcut bulus, formül I bilesikleri, R1 ifadesi düsük alkildir; R2 ifadesi fenil veya piridinildir ve burada piridinil grubundaki N atomu farkli konumlarda olabilir; n ifadesi O, 1 veya 2'dir; V/U ifadeleri, birbirinden bagimsiz olarak 0 veya CHz'dir ve burada V ve U ifadeleri, ayni anda 0 olamaz; L ifadesi, asagidakiler arasindan seçilen bes veya alti üyeli bir heteroaril gruptur: TARIFNAME METABOTROPIK GLUTAMAT RESEPTÖRÜ MODÜLATÖRLERI OLARAK ETINIL TÜREVLERI Mevcut bulus, formül I bilesikleri, R1 ifadesi düsük alkildir; R2 ifadesi fenil veya piridinildir ve burada piridinil grubundaki N atomu farkli konumlarda olabilir; n ifadesi O, 1 veya 2'dir; V/U ifadeleri, birbirinden bagimsiz olarak 0 veya CHz'dir ve burada V ve U ifadeleri, ayni anda 0 olamaz; L ifadesi, asagidakiler arasindan seçilen bes veya alti üyeli bir heteroaril gruptur: veya bunlarin farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu ya da asit eklenti tuzu, bir rasemik karisimi veya karsilik gelen enantiyomeri ve/Veya optik izomeri ve/veya stereoizomeri ile Sasirtici biçimde, genel formül I bilesiklerinin, metabotropik glutamat reseptörü 4'ün (mGluR4) pozitif allosterik modülatörleri (PAM'ler) oldugu bulunmustur. Metabotropik: glutamat reseptörü 4, insanlarda GRM4 geni ile kodlanan bir proteindir. GRM6, GRM7 ve GRM8 ile birlikte, Metabotropik glutamat reseptör ailesi grup III'e aittir ve Gdi/o proteininin aktivasyonu yoluyla adenilat siklaza negatif olarak baglanir. Esasen presinaptik terminallerde eksprese olarak bir otoreseptör veya heteroreseptör görevi görür ve aktivasyonu, presinaptik terminallerin transmitter saliniminda düsüse yol açar. mGluR4, öncelikle benzersiz dagilimi ve bu reseptörün aktivasyonunun merkezi sinir sistemine ait olan ve olmayan birçok yolda önemli bir modüle edici rol oynadigina dair yakin zamanda ortaya çikan kanit nedeniyle bugünlerde büyük ilgi görmektedir (Celanire S, Campo B, Expert Opinion in Drug Discovery, 2012). Bu alanda birtakim ilerlemeler kaydedilmekle birlikte, grup reseptörün seçici ortosterik agonistlerinin tanimlanmasinda bir zorluk yaratir. Ancak ortosterik agonistler yerine pozitif allosterik modülatörlerinin (PAM'ler) hedeflenmesi, özellikle mGluR'ler arasinda seçici olan molekülleri tanimlamak konusunda daha kapsamli bir olanak saglar. mGluR4 PAM'ler, motor (ve motor olmayan) semptomlarin veya bunlarin farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu ya da asit eklenti tuzu, bir rasemik karisimi veya karsilik gelen enantiyomeri ve/Veya optik izomeri ve/veya stereoizomeri ile Sasirtici biçimde, genel formül I bilesiklerinin, metabotropik glutamat reseptörü 4'ün (mGluR4) pozitif allosterik modülatörleri (PAM'ler) oldugu bulunmustur. Metabotropik: glutamat reseptörü 4, insanlarda GRM4 geni ile kodlanan bir proteindir. GRM6, GRM7 ve GRM8 ile birlikte, Metabotropik glutamat reseptör ailesi grup III'e aittir ve Gdi/o proteininin aktivasyonu yoluyla adenilat siklaza negatif olarak baglanir. Esasen presinaptik terminallerde eksprese olarak bir otoreseptör veya heteroreseptör görevi görür ve aktivasyonu, presinaptik terminallerin transmitter saliniminda düsüse yol açar. mGluR4, öncelikle benzersiz dagilimi ve bu reseptörün aktivasyonunun merkezi sinir sistemine ait olan ve olmayan birçok yolda önemli bir modüle edici rol oynadigina dair yakin zamanda ortaya çikan kanit nedeniyle bugünlerde büyük ilgi görmektedir (Celanire S, Campo B, Expert Opinion in Drug Discovery, 2012). Bu alanda birtakim ilerlemeler kaydedilmekle birlikte, grup reseptörün seçici ortosterik agonistlerinin tanimlanmasinda bir zorluk yaratir. Ancak ortosterik agonistler yerine pozitif allosterik modülatörlerinin (PAM'ler) hedeflenmesi, özellikle mGluR'ler arasinda seçici olan molekülleri tanimlamak konusunda daha kapsamli bir olanak saglar. mGluR4 PAM'ler, motor (ve motor olmayan) semptomlarin veya bunlarin farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu ya da asit eklenti tuzu, bir rasemik karisimi veya karsilik gelen enantiyomeri ve/Veya optik izomeri ve/veya stereoizomeri ile Sasirtici biçimde, genel formül I bilesiklerinin, metabotropik glutamat reseptörü 4'ün (mGluR4) pozitif allosterik modülatörleri (PAM'ler) oldugu bulunmustur. Metabotropik: glutamat reseptörü 4, insanlarda GRM4 geni ile kodlanan bir proteindir. GRM6, GRM7 ve GRM8 ile birlikte, Metabotropik glutamat reseptör ailesi grup III'e aittir ve Gdi/o proteininin aktivasyonu yoluyla adenilat siklaza negatif olarak baglanir. Esasen presinaptik terminallerde eksprese olarak bir otoreseptör veya heteroreseptör görevi görür ve aktivasyonu, presinaptik terminallerin transmitter saliniminda düsüse yol açar. mGluR4, öncelikle benzersiz dagilimi ve bu reseptörün aktivasyonunun merkezi sinir sistemine ait olan ve olmayan birçok yolda önemli bir modüle edici rol oynadigina dair yakin zamanda ortaya çikan kanit nedeniyle bugünlerde büyük ilgi görmektedir (Celanire S, Campo B, Expert Opinion in Drug Discovery, 2012). Bu alanda birtakim ilerlemeler kaydedilmekle birlikte, grup reseptörün seçici ortosterik agonistlerinin tanimlanmasinda bir zorluk yaratir. Ancak ortosterik agonistler yerine pozitif allosterik modülatörlerinin (PAM'ler) hedeflenmesi, özellikle mGluR'ler arasinda seçici olan molekülleri tanimlamak konusunda daha kapsamli bir olanak saglar. mGluR4 PAM'ler, motor (ve motor olmayan) semptomlarin tedavisinde umut verici terapötik ajanlarin yani sira dopaminerjik olmayan bir yaklasim yoluyla Parkinson hastaliginda hastaligi modifiye eden bir ajan olarak çikar. Parkinson hastaligi, siyah maddedeki (substantia nigra - SN) dopaminerjik nöronlarda kayipla sonuçlanan progresif bir nörodejeneratif hastaliktir. Bradikinezi, akinezi, tremor, yürüyüs bozukluklari ve denge problemlerini içeren bir dizi hareket bozuklugu, bu hastalikta dopamin deplesyonunun bir sonucudur. Bu hastalikla iliskili, motor olmayan birçok baska semptom bulunmakla birlikte bu motor rahatsizliklar, Parkinson hastaliginin ayirici niteligini olusturur. Parkinson hastaliginin seyrinin baslarinda hastaligin semptomlari, dopamin DZ reseptör agonistleri, levodopa veya monoamin oksidaz B inhibitörleri kullanilarak, dopamin replasmani veya takviyesi yoluyla etkili biçimde tedavi edilir. Ancak hastalik ilerledikçe bu ajanlar, motor semptomlarin kontrolünde daha az etkili olur. Ayrica bunlarin kullanimi, dopamin agonistinin indükledigi diskineziler dahil olmak üzere advers etkilerin ortaya çikmasiyla sinirlidir. Sonuç olarak, Parkinson hastaliginin tedavisi ile ilgili olarak, motor semptomlarin kontrolündeki etkililigi artiran yeni yaklasimlara yönelik ihtiyaç halen mevcuttur. Metabotropik glutamat reseptörü 4'ün (mGluR4) aktivasyonu, Parkinson hastaligina yönelik potansiyel bir terapötik yaklasim olarak öne sürülmüstür. Grup III mGluR'lerin bir üyesi olan mGluR4, agirlikli olarak, hareketi kontrol eden bazal gangliya devrelerinde birkaç önemli konumda eksprese olan bir presinaptik glutamat reseptörüdür. mGluR4'ün grup sirasiyla GABA ve glutamat salinimini azaltarak inhibe edici ve uyarici postsinaptik potansiyelleri azaltir. Nigrostriyatal nöronlarin devam eden dejenerasyonunu tedavisinde umut verici terapötik ajanlarin yani sira dopaminerjik olmayan bir yaklasim yoluyla Parkinson hastaliginda hastaligi modifiye eden bir ajan olarak çikar. Parkinson hastaligi, siyah maddedeki (substantia nigra - SN) dopaminerjik nöronlarda kayipla sonuçlanan progresif bir nörodejeneratif hastaliktir. Bradikinezi, akinezi, tremor, yürüyüs bozukluklari ve denge problemlerini içeren bir dizi hareket bozuklugu, bu hastalikta dopamin deplesyonunun bir sonucudur. Bu hastalikla iliskili, motor olmayan birçok baska semptom bulunmakla birlikte bu motor rahatsizliklar, Parkinson hastaliginin ayirici niteligini olusturur. Parkinson hastaliginin seyrinin baslarinda hastaligin semptomlari, dopamin DZ reseptör agonistleri, levodopa veya monoamin oksidaz B inhibitörleri kullanilarak, dopamin replasmani veya takviyesi yoluyla etkili biçimde tedavi edilir. Ancak hastalik ilerledikçe bu ajanlar, motor semptomlarin kontrolünde daha az etkili olur. Ayrica bunlarin kullanimi, dopamin agonistinin indükledigi diskineziler dahil olmak üzere advers etkilerin ortaya çikmasiyla sinirlidir. Sonuç olarak, Parkinson hastaliginin tedavisi ile ilgili olarak, motor semptomlarin kontrolündeki etkililigi artiran yeni yaklasimlara yönelik ihtiyaç halen mevcuttur. Metabotropik glutamat reseptörü 4'ün (mGluR4) aktivasyonu, Parkinson hastaligina yönelik potansiyel bir terapötik yaklasim olarak öne sürülmüstür. Grup III mGluR'lerin bir üyesi olan mGluR4, agirlikli olarak, hareketi kontrol eden bazal gangliya devrelerinde birkaç önemli konumda eksprese olan bir presinaptik glutamat reseptörüdür. mGluR4'ün grup sirasiyla GABA ve glutamat salinimini azaltarak inhibe edici ve uyarici postsinaptik potansiyelleri azaltir. Nigrostriyatal nöronlarin devam eden dejenerasyonunu tedavisinde umut verici terapötik ajanlarin yani sira dopaminerjik olmayan bir yaklasim yoluyla Parkinson hastaliginda hastaligi modifiye eden bir ajan olarak çikar. Parkinson hastaligi, siyah maddedeki (substantia nigra - SN) dopaminerjik nöronlarda kayipla sonuçlanan progresif bir nörodejeneratif hastaliktir. Bradikinezi, akinezi, tremor, yürüyüs bozukluklari ve denge problemlerini içeren bir dizi hareket bozuklugu, bu hastalikta dopamin deplesyonunun bir sonucudur. Bu hastalikla iliskili, motor olmayan birçok baska semptom bulunmakla birlikte bu motor rahatsizliklar, Parkinson hastaliginin ayirici niteligini olusturur. Parkinson hastaliginin seyrinin baslarinda hastaligin semptomlari, dopamin DZ reseptör agonistleri, levodopa veya monoamin oksidaz B inhibitörleri kullanilarak, dopamin replasmani veya takviyesi yoluyla etkili biçimde tedavi edilir. Ancak hastalik ilerledikçe bu ajanlar, motor semptomlarin kontrolünde daha az etkili olur. Ayrica bunlarin kullanimi, dopamin agonistinin indükledigi diskineziler dahil olmak üzere advers etkilerin ortaya çikmasiyla sinirlidir. Sonuç olarak, Parkinson hastaliginin tedavisi ile ilgili olarak, motor semptomlarin kontrolündeki etkililigi artiran yeni yaklasimlara yönelik ihtiyaç halen mevcuttur. Metabotropik glutamat reseptörü 4'ün (mGluR4) aktivasyonu, Parkinson hastaligina yönelik potansiyel bir terapötik yaklasim olarak öne sürülmüstür. Grup III mGluR'lerin bir üyesi olan mGluR4, agirlikli olarak, hareketi kontrol eden bazal gangliya devrelerinde birkaç önemli konumda eksprese olan bir presinaptik glutamat reseptörüdür. mGluR4'ün grup sirasiyla GABA ve glutamat salinimini azaltarak inhibe edici ve uyarici postsinaptik potansiyelleri azaltir. Nigrostriyatal nöronlarin devam eden dejenerasyonunu azaltirken Parkinsonizmin motor semptomlarini hafifleten yeni ilaçlarin arastirilmasi, özellikle ilgi çekici bir alandir. Ortosterik mGluR4 agonisti L-AP4'de, Parkinson hastaliginin bir 6-OHDA kemirgen modelinde nörolojik olarak koruyucu etkiler görülmüs ve ilk pozitif allosterik modülatör (-)- PHCCC, l-Metil-4-Fenil-l, ile tedavi edilen farelerde nigrostriyatal dejenerasyonu azaltmistir. Bu çalismalar, mGluR4 aktivatörlerinin yalnizca Parkinson hastaliginin semptomatik tedavilerine yönelik degil, ayni zamanda bu endikasyon için potansiyel hastalik modifiye edici olarak da geçerli bir yaklasim olusturdugunu düsündürecek sekilde ikna edici preklinik kanit sunar. Seçici mGluR4 modülatörlerinin nörolojik olarak koruyucu Kaygi bozukluklari, dünyadaki en yaygin psikiyatrik bozukluklar arasinda olup Parkinson hastaligi ile birlikte Asiri glutamaterjik nörotransmisyon, kaygi patofizyolojisinin önemli bir özelligidir. mGluR4'ün, kaygi ve duygudurum bozukluklari, ayrica asiri beyin uyarilmasini azaltma ile ilgili beyin bölgelerindeki presinaptik lokalizasyonu temel alindiginda, mGluR4 aktivatörleri, yeni bir anksiyolitik terapötik jenerasyonunu temsil edebilir (Eur. LI. Pharmacol., Addex, 2010 yilinda, ADX88178'in, farelerde yapilan bilye gömme testi ile farelerde ve siçanlarda yapilan EPM olmak üzere kaygiyla ilgili iki preklinik kemirgen modelinde aktif oldugunu bildirmistir. ADX88178 ayrica oral doz uygulamasindan sonra siçan EPM testinde anksiyolitik benzeri bir profil azaltirken Parkinsonizmin motor semptomlarini hafifleten yeni ilaçlarin arastirilmasi, özellikle ilgi çekici bir alandir. Ortosterik mGluR4 agonisti L-AP4'de, Parkinson hastaliginin bir 6-OHDA kemirgen modelinde nörolojik olarak koruyucu etkiler görülmüs ve ilk pozitif allosterik modülatör (-)- PHCCC, l-Metil-4-Fenil-l, ile tedavi edilen farelerde nigrostriyatal dejenerasyonu azaltmistir. Bu çalismalar, mGluR4 aktivatörlerinin yalnizca Parkinson hastaliginin semptomatik tedavilerine yönelik degil, ayni zamanda bu endikasyon için potansiyel hastalik modifiye edici olarak da geçerli bir yaklasim olusturdugunu düsündürecek sekilde ikna edici preklinik kanit sunar. Seçici mGluR4 modülatörlerinin nörolojik olarak koruyucu Kaygi bozukluklari, dünyadaki en yaygin psikiyatrik bozukluklar arasinda olup Parkinson hastaligi ile birlikte Asiri glutamaterjik nörotransmisyon, kaygi patofizyolojisinin önemli bir özelligidir. mGluR4'ün, kaygi ve duygudurum bozukluklari, ayrica asiri beyin uyarilmasini azaltma ile ilgili beyin bölgelerindeki presinaptik lokalizasyonu temel alindiginda, mGluR4 aktivatörleri, yeni bir anksiyolitik terapötik jenerasyonunu temsil edebilir (Eur. LI. Pharmacol., Addex, 2010 yilinda, ADX88178'in, farelerde yapilan bilye gömme testi ile farelerde ve siçanlarda yapilan EPM olmak üzere kaygiyla ilgili iki preklinik kemirgen modelinde aktif oldugunu bildirmistir. ADX88178 ayrica oral doz uygulamasindan sonra siçan EPM testinde anksiyolitik benzeri bir profil azaltirken Parkinsonizmin motor semptomlarini hafifleten yeni ilaçlarin arastirilmasi, özellikle ilgi çekici bir alandir. Ortosterik mGluR4 agonisti L-AP4'de, Parkinson hastaliginin bir 6-OHDA kemirgen modelinde nörolojik olarak koruyucu etkiler görülmüs ve ilk pozitif allosterik modülatör (-)- PHCCC, l-Metil-4-Fenil-l, ile tedavi edilen farelerde nigrostriyatal dejenerasyonu azaltmistir. Bu çalismalar, mGluR4 aktivatörlerinin yalnizca Parkinson hastaliginin semptomatik tedavilerine yönelik degil, ayni zamanda bu endikasyon için potansiyel hastalik modifiye edici olarak da geçerli bir yaklasim olusturdugunu düsündürecek sekilde ikna edici preklinik kanit sunar. Seçici mGluR4 modülatörlerinin nörolojik olarak koruyucu Kaygi bozukluklari, dünyadaki en yaygin psikiyatrik bozukluklar arasinda olup Parkinson hastaligi ile birlikte Asiri glutamaterjik nörotransmisyon, kaygi patofizyolojisinin önemli bir özelligidir. mGluR4'ün, kaygi ve duygudurum bozukluklari, ayrica asiri beyin uyarilmasini azaltma ile ilgili beyin bölgelerindeki presinaptik lokalizasyonu temel alindiginda, mGluR4 aktivatörleri, yeni bir anksiyolitik terapötik jenerasyonunu temsil edebilir (Eur. LI. Pharmacol., Addex, 2010 yilinda, ADX88178'in, farelerde yapilan bilye gömme testi ile farelerde ve siçanlarda yapilan EPM olmak üzere kaygiyla ilgili iki preklinik kemirgen modelinde aktif oldugunu bildirmistir. ADX88178 ayrica oral doz uygulamasindan sonra siçan EPM testinde anksiyolitik benzeri bir profil sergilemistir. mGluR4 modülatörlerinin ayrica anti-depresif etkiler ortaya Ek olarak mGluR4 modülatörlerinin, glükagon salgi inhibisyonu 2004). Dolayisiyla mGluR4'ün ortosterik veya pozitif allosterik modülatörleri, hipoglisemik etkisi yoluyla tip 2 diyabetin tedavisine yönelik bir potansiyele sahiptir. Ayrica, mGluR4'ün, prostat kanseri hücre hattinda eksprese colorectal carcinoma (Cli. Cancer Research, ll(9)3288-95, 2005). Bu nedenle mGluR4 modülatörleri ayrica, kanserlerin tedavisine yönelik potansiyel bir role sahip olabilir. mGluR4 PAM'lerin emez, obsesif kompulsif bozukluk, anoreksi ve otizm tedavisinde de öngörülen baska etkileri olmasi beklenebilir. Formül I bilesikleri, degerli terapötik özelliklere sahip olmalariyla ayirt edilir. Bunlar mGluR4 reseptörüne yönelik allosterik modülatörlerle ilgili bozukluklarin tedavisinde veya önlenmesinde kullanilabilir. mGluRA reseptörüne yönelik allosterik, modülatörler olan bilesikler için en çok tercih edilen endikasyonlar; Parkinson hastaligi, anksiyete, emez, obsesif kompulsif bozukluk, anoreksi, otizm, nörolojik korunma, kanser, depresyon ve tip 2 diyabettir. alt tip 5'in (mGluRS) allosterik modülatörleri olarak sergilemistir. mGluR4 modülatörlerinin ayrica anti-depresif etkiler ortaya Ek olarak mGluR4 modülatörlerinin, glükagon salgi inhibisyonu 2004). Dolayisiyla mGluR4'ün ortosterik veya pozitif allosterik modülatörleri, hipoglisemik etkisi yoluyla tip 2 diyabetin tedavisine yönelik bir potansiyele sahiptir. Ayrica, mGluR4'ün, prostat kanseri hücre hattinda eksprese colorectal carcinoma (Cli. Cancer Research, ll(9)3288-95, 2005). Bu nedenle mGluR4 modülatörleri ayrica, kanserlerin tedavisine yönelik potansiyel bir role sahip olabilir. mGluR4 PAM'lerin emez, obsesif kompulsif bozukluk, anoreksi ve otizm tedavisinde de öngörülen baska etkileri olmasi beklenebilir. Formül I bilesikleri, degerli terapötik özelliklere sahip olmalariyla ayirt edilir. Bunlar mGluR4 reseptörüne yönelik allosterik modülatörlerle ilgili bozukluklarin tedavisinde veya önlenmesinde kullanilabilir. mGluRA reseptörüne yönelik allosterik, modülatörler olan bilesikler için en çok tercih edilen endikasyonlar; Parkinson hastaligi, anksiyete, emez, obsesif kompulsif bozukluk, anoreksi, otizm, nörolojik korunma, kanser, depresyon ve tip 2 diyabettir. alt tip 5'in (mGluRS) allosterik modülatörleri olarak sergilemistir. mGluR4 modülatörlerinin ayrica anti-depresif etkiler ortaya Ek olarak mGluR4 modülatörlerinin, glükagon salgi inhibisyonu 2004). Dolayisiyla mGluR4'ün ortosterik veya pozitif allosterik modülatörleri, hipoglisemik etkisi yoluyla tip 2 diyabetin tedavisine yönelik bir potansiyele sahiptir. Ayrica, mGluR4'ün, prostat kanseri hücre hattinda eksprese colorectal carcinoma (Cli. Cancer Research, ll(9)3288-95, 2005). Bu nedenle mGluR4 modülatörleri ayrica, kanserlerin tedavisine yönelik potansiyel bir role sahip olabilir. mGluR4 PAM'lerin emez, obsesif kompulsif bozukluk, anoreksi ve otizm tedavisinde de öngörülen baska etkileri olmasi beklenebilir. Formül I bilesikleri, degerli terapötik özelliklere sahip olmalariyla ayirt edilir. Bunlar mGluR4 reseptörüne yönelik allosterik modülatörlerle ilgili bozukluklarin tedavisinde veya önlenmesinde kullanilabilir. mGluRA reseptörüne yönelik allosterik, modülatörler olan bilesikler için en çok tercih edilen endikasyonlar; Parkinson hastaligi, anksiyete, emez, obsesif kompulsif bozukluk, anoreksi, otizm, nörolojik korunma, kanser, depresyon ve tip 2 diyabettir. alt tip 5'in (mGluRS) allosterik modülatörleri olarak mGluR4'ün PAM'leri olarak yararli etinil türevlerini açiklar. Mevcut bulus; formül I bilesikleri ve bunlarin farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlari, farmasötik olarak aktif maddeler olarak söz konusu bilesikler, bunlarin üretimine yönelik prosesler, ayrica örnegin Parkinson hastaligi, anksiyete, emez, Obsesif kompulsif' bozukluk, otizm, kanser, depresyon ve diyabet tip 2 gibi mGluR4 reseptörüne yönelik allosterik modülatörlerle ilgili bozukluklarin tedavisinde veya önlenmesinde kullanima yönelik bilesikler ve formül I bilesiklerini içeren farmasötik bilesimlerle ilgilidir. Ayrica, bulus, tüm rasemik karisimlari, bunlara karsilik gelen tüm enantiyomerleri ve/veya optik izomerleri veya hidrojen, flor, karbon, oksijen veya nitrojen izotoplarini içeren analoglari içerir. Mevcut tarifnamede kullanilan genel terimlerin asagidaki tanimlamalari, söz konusu terimlerin tek basina veya birlikte kullanilmasindan bagimsiz olarak geçerlidir. Burada kullanildigi sekliyle "düsük alkil" terimi, örnegin metil, etil, propil, izopropil, n-butil, i-butil, 2-butil, t- butil ve benzeri, 1 ila 7 karbon atomu içeren doymus bir düz veya dallanmis zincir grubunu ifade eder. Tercih edilen alkil gruplari, 1 - 4 karbon atomuna sahip gruplardir. arasindan seçilir: mGluR4'ün PAM'leri olarak yararli etinil türevlerini açiklar. Mevcut bulus; formül I bilesikleri ve bunlarin farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlari, farmasötik olarak aktif maddeler olarak söz konusu bilesikler, bunlarin üretimine yönelik prosesler, ayrica örnegin Parkinson hastaligi, anksiyete, emez, Obsesif kompulsif' bozukluk, otizm, kanser, depresyon ve diyabet tip 2 gibi mGluR4 reseptörüne yönelik allosterik modülatörlerle ilgili bozukluklarin tedavisinde veya önlenmesinde kullanima yönelik bilesikler ve formül I bilesiklerini içeren farmasötik bilesimlerle ilgilidir. Ayrica, bulus, tüm rasemik karisimlari, bunlara karsilik gelen tüm enantiyomerleri ve/veya optik izomerleri veya hidrojen, flor, karbon, oksijen veya nitrojen izotoplarini içeren analoglari içerir. Mevcut tarifnamede kullanilan genel terimlerin asagidaki tanimlamalari, söz konusu terimlerin tek basina veya birlikte kullanilmasindan bagimsiz olarak geçerlidir. Burada kullanildigi sekliyle "düsük alkil" terimi, örnegin metil, etil, propil, izopropil, n-butil, i-butil, 2-butil, t- butil ve benzeri, 1 ila 7 karbon atomu içeren doymus bir düz veya dallanmis zincir grubunu ifade eder. Tercih edilen alkil gruplari, 1 - 4 karbon atomuna sahip gruplardir. arasindan seçilir: mGluR4'ün PAM'leri olarak yararli etinil türevlerini açiklar. Mevcut bulus; formül I bilesikleri ve bunlarin farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlari, farmasötik olarak aktif maddeler olarak söz konusu bilesikler, bunlarin üretimine yönelik prosesler, ayrica örnegin Parkinson hastaligi, anksiyete, emez, Obsesif kompulsif' bozukluk, otizm, kanser, depresyon ve diyabet tip 2 gibi mGluR4 reseptörüne yönelik allosterik modülatörlerle ilgili bozukluklarin tedavisinde veya önlenmesinde kullanima yönelik bilesikler ve formül I bilesiklerini içeren farmasötik bilesimlerle ilgilidir. Ayrica, bulus, tüm rasemik karisimlari, bunlara karsilik gelen tüm enantiyomerleri ve/veya optik izomerleri veya hidrojen, flor, karbon, oksijen veya nitrojen izotoplarini içeren analoglari içerir. Mevcut tarifnamede kullanilan genel terimlerin asagidaki tanimlamalari, söz konusu terimlerin tek basina veya birlikte kullanilmasindan bagimsiz olarak geçerlidir. Burada kullanildigi sekliyle "düsük alkil" terimi, örnegin metil, etil, propil, izopropil, n-butil, i-butil, 2-butil, t- butil ve benzeri, 1 ila 7 karbon atomu içeren doymus bir düz veya dallanmis zincir grubunu ifade eder. Tercih edilen alkil gruplari, 1 - 4 karbon atomuna sahip gruplardir. arasindan seçilir: parçasina baglanir. Asagida yer alan formül saglanabilir: burada bu heteroaril gruplar, spiro grubunun sag bilesikleri, asagidaki tanima göre parçasina baglanir. Asagida yer alan formül saglanabilir: burada bu heteroaril gruplar, spiro grubunun sag bilesikleri, asagidaki tanima göre parçasina baglanir. Asagida yer alan formül saglanabilir: burada bu heteroaril gruplar, spiro grubunun sag bilesikleri, asagidaki tanima göre terimi hidroklorik asit, nitrik asit, sülfürik asit, fosforik asit, sitrik asit, formik asit, fumarik asit, maleik asit, asetik asit, süksinik asit, tartarik asit, metan-sülfonik asit, p-tolüuensülfonik asit ve benzeri inorganik ve organik Mevcut bulusun bir uygulamasi, asagida yer alan formül IA bilesikleri, R1 ifadesi düsük alkildir; R2 ifadesi fenil veya piridinildir ve burada piridinil grubundaki N atomu farkli konumlarda olabilir; L ifadesi, asagidakiler arasindan seçilen bes veya alti üyeli bir heteroaril gruptur: veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuz veya asit terimi hidroklorik asit, nitrik asit, sülfürik asit, fosforik asit, sitrik asit, formik asit, fumarik asit, maleik asit, asetik asit, süksinik asit, tartarik asit, metan-sülfonik asit, p-tolüuensülfonik asit ve benzeri inorganik ve organik Mevcut bulusun bir uygulamasi, asagida yer alan formül IA bilesikleri, R1 ifadesi düsük alkildir; R2 ifadesi fenil veya piridinildir ve burada piridinil grubundaki N atomu farkli konumlarda olabilir; L ifadesi, asagidakiler arasindan seçilen bes veya alti üyeli bir heteroaril gruptur: veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuz veya asit terimi hidroklorik asit, nitrik asit, sülfürik asit, fosforik asit, sitrik asit, formik asit, fumarik asit, maleik asit, asetik asit, süksinik asit, tartarik asit, metan-sülfonik asit, p-tolüuensülfonik asit ve benzeri inorganik ve organik Mevcut bulusun bir uygulamasi, asagida yer alan formül IA bilesikleri, R1 ifadesi düsük alkildir; R2 ifadesi fenil veya piridinildir ve burada piridinil grubundaki N atomu farkli konumlarda olabilir; L ifadesi, asagidakiler arasindan seçilen bes veya alti üyeli bir heteroaril gruptur: veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuz veya asit eklenti tuzu, bir rasemik karisini veya buna karsilik gelen enantiyomer ve/Veya bunun optik izomeri ve/Veya stereoizomeri, örnegin asagida yer alan bilesiklerdir: (88)-3'-[2,6-Difloro-4-(2-feniletinil)fenil]-1'-metil- spiro[6,7-dihidro-5H-izokinolin-8,6'-heksahidropirimidin]- 2',4'-diyon (68)-3-[2,6-Difloro-4-[2-(3-piridil)etinil]fenil]-l-metil- spiro[heksahidropirimidin-6,1'-tetralin]-2,4-diyon (58)-3'-[2,6-Difloro-4-(2-feniletinil)fenil]-1'-metil- spiro[7,8-dihidro-6H-kinolin-5,6'-heksahidropirimidin]-2',4'- (58)-3'-[2,6-Difloro-4-(2-feniletinil)fenil]-1'-metil- spiro[7,8-dihidro-6H-izokinolin-5,6'-heksahidropirimidin]- 2',4'-diyon (55)-3'-[2,6-Difloro-4-(2-feniletinil)fenil]-1'-metil- spiro[7,8-dihidro-6H-kinazolin-5,6'-heksahidropirimidin]- 2',4'-diyon spiro[6,7-dihidro-5H-izokinolin-8,6'-heksahidropirimidin]- 2',4'-diyon (45)-3'-[2,6-Difloro-4-(2-feniletinil)fenil]-1'-metil- spiro[l,5,6,7-tetrahidroindazol-4,6'-heksahidropirimidin]- 2',4'-diyon (48)-3'-[2,6-Difloro-4-(2-feniletinil)fenil]-1',2-dimetil- spiro[6,7-dihidro-5H-indazol-4,6'-heksahidropirimidin]-2',4'- diyon veya eklenti tuzu, bir rasemik karisini veya buna karsilik gelen enantiyomer ve/Veya bunun optik izomeri ve/Veya stereoizomeri, örnegin asagida yer alan bilesiklerdir: (88)-3'-[2,6-Difloro-4-(2-feniletinil)fenil]-1'-metil- spiro[6,7-dihidro-5H-izokinolin-8,6'-heksahidropirimidin]- 2',4'-diyon (68)-3-[2,6-Difloro-4-[2-(3-piridil)etinil]fenil]-l-metil- spiro[heksahidropirimidin-6,1'-tetralin]-2,4-diyon (58)-3'-[2,6-Difloro-4-(2-feniletinil)fenil]-1'-metil- spiro[7,8-dihidro-6H-kinolin-5,6'-heksahidropirimidin]-2',4'- (58)-3'-[2,6-Difloro-4-(2-feniletinil)fenil]-1'-metil- spiro[7,8-dihidro-6H-izokinolin-5,6'-heksahidropirimidin]- 2',4'-diyon (55)-3'-[2,6-Difloro-4-(2-feniletinil)fenil]-1'-metil- spiro[7,8-dihidro-6H-kinazolin-5,6'-heksahidropirimidin]- 2',4'-diyon spiro[6,7-dihidro-5H-izokinolin-8,6'-heksahidropirimidin]- 2',4'-diyon (45)-3'-[2,6-Difloro-4-(2-feniletinil)fenil]-1'-metil- spiro[l,5,6,7-tetrahidroindazol-4,6'-heksahidropirimidin]- 2',4'-diyon (48)-3'-[2,6-Difloro-4-(2-feniletinil)fenil]-1',2-dimetil- spiro[6,7-dihidro-5H-indazol-4,6'-heksahidropirimidin]-2',4'- diyon veya eklenti tuzu, bir rasemik karisini veya buna karsilik gelen enantiyomer ve/Veya bunun optik izomeri ve/Veya stereoizomeri, örnegin asagida yer alan bilesiklerdir: (88)-3'-[2,6-Difloro-4-(2-feniletinil)fenil]-1'-metil- spiro[6,7-dihidro-5H-izokinolin-8,6'-heksahidropirimidin]- 2',4'-diyon (68)-3-[2,6-Difloro-4-[2-(3-piridil)etinil]fenil]-l-metil- spiro[heksahidropirimidin-6,1'-tetralin]-2,4-diyon (58)-3'-[2,6-Difloro-4-(2-feniletinil)fenil]-1'-metil- spiro[7,8-dihidro-6H-kinolin-5,6'-heksahidropirimidin]-2',4'- (58)-3'-[2,6-Difloro-4-(2-feniletinil)fenil]-1'-metil- spiro[7,8-dihidro-6H-izokinolin-5,6'-heksahidropirimidin]- 2',4'-diyon (55)-3'-[2,6-Difloro-4-(2-feniletinil)fenil]-1'-metil- spiro[7,8-dihidro-6H-kinazolin-5,6'-heksahidropirimidin]- 2',4'-diyon spiro[6,7-dihidro-5H-izokinolin-8,6'-heksahidropirimidin]- 2',4'-diyon (45)-3'-[2,6-Difloro-4-(2-feniletinil)fenil]-1'-metil- spiro[l,5,6,7-tetrahidroindazol-4,6'-heksahidropirimidin]- 2',4'-diyon (48)-3'-[2,6-Difloro-4-(2-feniletinil)fenil]-1',2-dimetil- spiro[6,7-dihidro-5H-indazol-4,6'-heksahidropirimidin]-2',4'- diyon veya (48)-3'-[2,6-Difloro-4-(2-feniletinil)fenil]-1,l'-dimetil- spiro[6,7-dihidro-5H-indazol-4,6'-heksahidropirimidin]-2',4'- Mevcut bulusun bir baska uygulamasi, asagida yer alan formül R1 ifadesi düsük alkildir; R2 ifadesi fenil veya piridinildir ve burada piridinil grubundaki N atomu farkli konumlarda olabilir; L ifadesi, asagidakiler arasindan seçilen bes veya alti üyeli bir heteroaril gruptur: veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuz veya asit eklenti tuzu, bir rasemik karisini veya buna karsilik. gelen enantiyomer ve/Veya bunun optik izomeri ve/Veya stereoizomeri, (48)-3'-[2,6-Difloro-4-(2-feniletinil)fenil]-1,l'-dimetil- spiro[6,7-dihidro-5H-indazol-4,6'-heksahidropirimidin]-2',4'- Mevcut bulusun bir baska uygulamasi, asagida yer alan formül R1 ifadesi düsük alkildir; R2 ifadesi fenil veya piridinildir ve burada piridinil grubundaki N atomu farkli konumlarda olabilir; L ifadesi, asagidakiler arasindan seçilen bes veya alti üyeli bir heteroaril gruptur: veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuz veya asit eklenti tuzu, bir rasemik karisini veya buna karsilik. gelen enantiyomer ve/Veya bunun optik izomeri ve/Veya stereoizomeri, (48)-3'-[2,6-Difloro-4-(2-feniletinil)fenil]-1,l'-dimetil- spiro[6,7-dihidro-5H-indazol-4,6'-heksahidropirimidin]-2',4'- Mevcut bulusun bir baska uygulamasi, asagida yer alan formül R1 ifadesi düsük alkildir; R2 ifadesi fenil veya piridinildir ve burada piridinil grubundaki N atomu farkli konumlarda olabilir; L ifadesi, asagidakiler arasindan seçilen bes veya alti üyeli bir heteroaril gruptur: veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuz veya asit eklenti tuzu, bir rasemik karisini veya buna karsilik. gelen enantiyomer ve/Veya bunun optik izomeri ve/Veya stereoizomeri, örnegin asagida yer alan bilesiklerdir: (6S)-3-[2,6-Difloro-4-[2-(3-piridil)etinil]fenil]-l-metil- spiro[heksahidropirimidin-6,1'-indan]-2,4-diyon veya (58)-3'-[2,6-Difloro-4-(2-feniletinil)fenil]-1'-metil- spiro[6,7-dihidrosiklopenta[binridin-S,6'- heksahidropirimidin]-2',4'-diyon. Mevcut bulusun bir baska uygulamasi, asagida yer alan formül Rl ifadesi düsük alkildir; R2 ifadesi fenil veya piridinildir ve burada piridinil grubundaki N atomu farkli konumlarda olabilir; L ifadesi, asagidakiler arasindan seçilen bes veya alti üyeli bir heteroaril gruptur: örnegin asagida yer alan bilesiklerdir: (6S)-3-[2,6-Difloro-4-[2-(3-piridil)etinil]fenil]-l-metil- spiro[heksahidropirimidin-6,1'-indan]-2,4-diyon veya (58)-3'-[2,6-Difloro-4-(2-feniletinil)fenil]-1'-metil- spiro[6,7-dihidrosiklopenta[binridin-S,6'- heksahidropirimidin]-2',4'-diyon. Mevcut bulusun bir baska uygulamasi, asagida yer alan formül Rl ifadesi düsük alkildir; R2 ifadesi fenil veya piridinildir ve burada piridinil grubundaki N atomu farkli konumlarda olabilir; L ifadesi, asagidakiler arasindan seçilen bes veya alti üyeli bir heteroaril gruptur: örnegin asagida yer alan bilesiklerdir: (6S)-3-[2,6-Difloro-4-[2-(3-piridil)etinil]fenil]-l-metil- spiro[heksahidropirimidin-6,1'-indan]-2,4-diyon veya (58)-3'-[2,6-Difloro-4-(2-feniletinil)fenil]-1'-metil- spiro[6,7-dihidrosiklopenta[binridin-S,6'- heksahidropirimidin]-2',4'-diyon. Mevcut bulusun bir baska uygulamasi, asagida yer alan formül Rl ifadesi düsük alkildir; R2 ifadesi fenil veya piridinildir ve burada piridinil grubundaki N atomu farkli konumlarda olabilir; L ifadesi, asagidakiler arasindan seçilen bes veya alti üyeli bir heteroaril gruptur: veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuz veya asit eklenti tuzu, bir rasemik karisim veya buna karsilik gelen enantiyomer ve/Veya bunun optik izomeri ve/Veya stereoizomeri, örnegin asagida yer alan bilesiklerdir: (48)-3'-[2,6-Difloro-4-[2-(3-piridil)etinil]fenil]-l'-metil- spiro[kroman-4,6'-heksahidropirimidin]-2',4'-diyon veya (48)-3'-[2,6-Difloro-4-(2-feniletinil)fenil]-1'-metil- spiro[2,3-dihidropirano[2,3-b]piridin-4,6'- heksahidropirimidinJ-Z',4'-diyon. Mevcut bulusun bir baska uygulamasi, asagida yer alan formül R1 ifadesi düsük alkildir; R2 ifadesi fenil veya piridinildir ve burada piridinil grubundaki N atomu farkli konumlarda olabilir; L ifadesi, asagidakiler arasindan seçilen bes veya alti üyeli veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuz veya asit eklenti tuzu, bir rasemik karisim veya buna karsilik gelen enantiyomer ve/Veya bunun optik izomeri ve/Veya stereoizomeri, örnegin asagida yer alan bilesiklerdir: (48)-3'-[2,6-Difloro-4-[2-(3-piridil)etinil]fenil]-l'-metil- spiro[kroman-4,6'-heksahidropirimidin]-2',4'-diyon veya (48)-3'-[2,6-Difloro-4-(2-feniletinil)fenil]-1'-metil- spiro[2,3-dihidropirano[2,3-b]piridin-4,6'- heksahidropirimidinJ-Z',4'-diyon. Mevcut bulusun bir baska uygulamasi, asagida yer alan formül R1 ifadesi düsük alkildir; R2 ifadesi fenil veya piridinildir ve burada piridinil grubundaki N atomu farkli konumlarda olabilir; L ifadesi, asagidakiler arasindan seçilen bes veya alti üyeli veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuz veya asit eklenti tuzu, bir rasemik karisim veya buna karsilik gelen enantiyomer ve/Veya bunun optik izomeri ve/Veya stereoizomeri, örnegin asagida yer alan bilesiklerdir: (48)-3'-[2,6-Difloro-4-[2-(3-piridil)etinil]fenil]-l'-metil- spiro[kroman-4,6'-heksahidropirimidin]-2',4'-diyon veya (48)-3'-[2,6-Difloro-4-(2-feniletinil)fenil]-1'-metil- spiro[2,3-dihidropirano[2,3-b]piridin-4,6'- heksahidropirimidinJ-Z',4'-diyon. Mevcut bulusun bir baska uygulamasi, asagida yer alan formül R1 ifadesi düsük alkildir; R2 ifadesi fenil veya piridinildir ve burada piridinil grubundaki N atomu farkli konumlarda olabilir; L ifadesi, asagidakiler arasindan seçilen bes veya alti üyeli bir heteroaril gruptur: veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuz veya asit eklenti tuzu, bir rasemik karisini veya buna karsilik. gelen enantiyomer ve/veya bunun optik izomeri ve/Veya stereoizomeri, örnegin asagida yer alan bilesiktir: (68)-3-[2,6-Difloro-4-[2-(3-piridil)etinil]fenil]-l-metil- spiro[heksahidropirimidin-6,4'-izokroman]-2,4-diyon. Mevcut bulusun bir baska uygulamasi, asagida yer alan formül R1 ifadesi düsük alkildir; R2 ifadesi fenil veya piridinildir ve burada piridinil grubundaki N atomu farkli konumlarda olabilir; bir heteroaril gruptur: veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuz veya asit eklenti tuzu, bir rasemik karisini veya buna karsilik. gelen enantiyomer ve/veya bunun optik izomeri ve/Veya stereoizomeri, örnegin asagida yer alan bilesiktir: (68)-3-[2,6-Difloro-4-[2-(3-piridil)etinil]fenil]-l-metil- spiro[heksahidropirimidin-6,4'-izokroman]-2,4-diyon. Mevcut bulusun bir baska uygulamasi, asagida yer alan formül R1 ifadesi düsük alkildir; R2 ifadesi fenil veya piridinildir ve burada piridinil grubundaki N atomu farkli konumlarda olabilir; bir heteroaril gruptur: veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuz veya asit eklenti tuzu, bir rasemik karisini veya buna karsilik. gelen enantiyomer ve/veya bunun optik izomeri ve/Veya stereoizomeri, örnegin asagida yer alan bilesiktir: (68)-3-[2,6-Difloro-4-[2-(3-piridil)etinil]fenil]-l-metil- spiro[heksahidropirimidin-6,4'-izokroman]-2,4-diyon. Mevcut bulusun bir baska uygulamasi, asagida yer alan formül R1 ifadesi düsük alkildir; R2 ifadesi fenil veya piridinildir ve burada piridinil grubundaki N atomu farkli konumlarda olabilir; L ifadesi, asagidakiler arasindan seçilen bes veya alti üyeli bir heteroaril gruptur: veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuz veya asit eklenti tuzu, bir rasemik karisini veya buna karsilik. gelen enantiyomer ve/veya bunun optik izomeri ve/Veya stereoizomeri, örnegin asagida yer alan bilesiklerdir: (45)-3'-[2,6-Difloro-4-(2-feniletinil)fenil]-1'-metil- spiro[5,6,7,8-tetrahidro-lH-siklohepta[c]pirazol-4,6'- heksahidropirimidin]-2',4'-diyon (48)-3'-[2,6-Difloro-4-(2-feniletinil)fenil]-1,l'-dimetil- spiro[5,6,7,8-tetrahidrosiklohepta[c]pirazol-4,6'- heksahidropirimidin]-2',4'-diyon veya (48)-3'-[2,6-Difloro-4-(2-feniletinil)fenil]-1',2-dimetil- spiro[5,6,7,8-tetrahidrosiklohepta[c]pirazol-4,6'- heksahidropirimidin]-2',4'-diyon. Mevcut bulusun formül I bilesiklerinin hazirlanma süreci ardisik veya bir noktada birlesen sentez yollarinda yürütülebilir. Bulusun bilesiklerinin sentezleri, asagidaki sema 1'de gösterilmistir. Elde edilen ürünlerin tepkimeye sokulmasi ve saflastirilmasi için gerekli beceriler teknikte uzman kisiler tarafindan bilinir. Proseslerin asagidaki açiklamasinda kullanilan ornatiklar ve indisler, bu belgenin önceki bölümlerinde verilen anlama sahiptir. L ifadesi, asagidakiler arasindan seçilen bes veya alti üyeli bir heteroaril gruptur: veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuz veya asit eklenti tuzu, bir rasemik karisini veya buna karsilik. gelen enantiyomer ve/veya bunun optik izomeri ve/Veya stereoizomeri, örnegin asagida yer alan bilesiklerdir: (45)-3'-[2,6-Difloro-4-(2-feniletinil)fenil]-1'-metil- spiro[5,6,7,8-tetrahidro-lH-siklohepta[c]pirazol-4,6'- heksahidropirimidin]-2',4'-diyon (48)-3'-[2,6-Difloro-4-(2-feniletinil)fenil]-1,l'-dimetil- spiro[5,6,7,8-tetrahidrosiklohepta[c]pirazol-4,6'- heksahidropirimidin]-2',4'-diyon veya (48)-3'-[2,6-Difloro-4-(2-feniletinil)fenil]-1',2-dimetil- spiro[5,6,7,8-tetrahidrosiklohepta[c]pirazol-4,6'- heksahidropirimidin]-2',4'-diyon. Mevcut bulusun formül I bilesiklerinin hazirlanma süreci ardisik veya bir noktada birlesen sentez yollarinda yürütülebilir. Bulusun bilesiklerinin sentezleri, asagidaki sema 1'de gösterilmistir. Elde edilen ürünlerin tepkimeye sokulmasi ve saflastirilmasi için gerekli beceriler teknikte uzman kisiler tarafindan bilinir. Proseslerin asagidaki açiklamasinda kullanilan ornatiklar ve indisler, bu belgenin önceki bölümlerinde verilen anlama sahiptir. L ifadesi, asagidakiler arasindan seçilen bes veya alti üyeli bir heteroaril gruptur: veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuz veya asit eklenti tuzu, bir rasemik karisini veya buna karsilik. gelen enantiyomer ve/veya bunun optik izomeri ve/Veya stereoizomeri, örnegin asagida yer alan bilesiklerdir: (45)-3'-[2,6-Difloro-4-(2-feniletinil)fenil]-1'-metil- spiro[5,6,7,8-tetrahidro-lH-siklohepta[c]pirazol-4,6'- heksahidropirimidin]-2',4'-diyon (48)-3'-[2,6-Difloro-4-(2-feniletinil)fenil]-1,l'-dimetil- spiro[5,6,7,8-tetrahidrosiklohepta[c]pirazol-4,6'- heksahidropirimidin]-2',4'-diyon veya (48)-3'-[2,6-Difloro-4-(2-feniletinil)fenil]-1',2-dimetil- spiro[5,6,7,8-tetrahidrosiklohepta[c]pirazol-4,6'- heksahidropirimidin]-2',4'-diyon. Mevcut bulusun formül I bilesiklerinin hazirlanma süreci ardisik veya bir noktada birlesen sentez yollarinda yürütülebilir. Bulusun bilesiklerinin sentezleri, asagidaki sema 1'de gösterilmistir. Elde edilen ürünlerin tepkimeye sokulmasi ve saflastirilmasi için gerekli beceriler teknikte uzman kisiler tarafindan bilinir. Proseslerin asagidaki açiklamasinda kullanilan ornatiklar ve indisler, bu belgenin önceki bölümlerinde verilen anlama sahiptir. Formül I bilesikleri asagida verilen yöntemlerle, örneklerde verilen yöntemlerle veya analog yöntemlerle üretilebilir. Her bir tepkime basamagi için uygun tepkime kosullari teknikte uzman kisilerce bilinir. Tepkime dizisi semalarda gösterilen ile sinirli degildir ancak, baslangiç maddelerine ve bunlarin ilgili reaktifligine bagli olarak, tepkime adimi dizisi serbest bir sekilde degistirilebilir. Baslangiç maddeleri piyasadan temin edilebilir veya asagida verilen yöntemlere benzer yöntemlerle, tarifnamede belirtilen referanslarda veya örneklerde açiklanan yöntemlerle veya ilgili alanda bilinen yöntemlerle hazirlanabilir. Mevcut formül I bilesikleri ve bunlarin farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlari, ilgili alanda bilinen yöntemlerle, örnegin asagida açiklanan proses degiskeniyle hazirlanabilir; söz konusu proses, asagidakileri içerir: a) asagidaki formülün bir bilesiginin DMF içinde NaH veya C82CO3 varliginda R2-I ile asagida yer alan formülün bir bilesigine alkillestirilmesi: Formül I bilesikleri asagida verilen yöntemlerle, örneklerde verilen yöntemlerle veya analog yöntemlerle üretilebilir. Her bir tepkime basamagi için uygun tepkime kosullari teknikte uzman kisilerce bilinir. Tepkime dizisi semalarda gösterilen ile sinirli degildir ancak, baslangiç maddelerine ve bunlarin ilgili reaktifligine bagli olarak, tepkime adimi dizisi serbest bir sekilde degistirilebilir. Baslangiç maddeleri piyasadan temin edilebilir veya asagida verilen yöntemlere benzer yöntemlerle, tarifnamede belirtilen referanslarda veya örneklerde açiklanan yöntemlerle veya ilgili alanda bilinen yöntemlerle hazirlanabilir. Mevcut formül I bilesikleri ve bunlarin farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlari, ilgili alanda bilinen yöntemlerle, örnegin asagida açiklanan proses degiskeniyle hazirlanabilir; söz konusu proses, asagidakileri içerir: a) asagidaki formülün bir bilesiginin DMF içinde NaH veya C82CO3 varliginda R2-I ile asagida yer alan formülün bir bilesigine alkillestirilmesi: Formül I bilesikleri asagida verilen yöntemlerle, örneklerde verilen yöntemlerle veya analog yöntemlerle üretilebilir. Her bir tepkime basamagi için uygun tepkime kosullari teknikte uzman kisilerce bilinir. Tepkime dizisi semalarda gösterilen ile sinirli degildir ancak, baslangiç maddelerine ve bunlarin ilgili reaktifligine bagli olarak, tepkime adimi dizisi serbest bir sekilde degistirilebilir. Baslangiç maddeleri piyasadan temin edilebilir veya asagida verilen yöntemlere benzer yöntemlerle, tarifnamede belirtilen referanslarda veya örneklerde açiklanan yöntemlerle veya ilgili alanda bilinen yöntemlerle hazirlanabilir. Mevcut formül I bilesikleri ve bunlarin farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlari, ilgili alanda bilinen yöntemlerle, örnegin asagida açiklanan proses degiskeniyle hazirlanabilir; söz konusu proses, asagidakileri içerir: a) asagidaki formülün bir bilesiginin DMF içinde NaH veya C82CO3 varliginda R2-I ile asagida yer alan formülün bir bilesigine alkillestirilmesi: burada R1 ifadesi düsük alkildir ve kalan ornatiklar yukarida açiklanmistir; ya da istendigi takdirde elde edilen bilesiklerin farmasötik olarak kabul edilebilir asit katkili tuzlara dönüstürülmesi. Formül I bilesiklerinin hazirlanmasi, sema 1'de XR& örnek 1- l7'de daha ayrintili olarak açiklanmistir. burada R1 ifadesi düsük alkildir ve kalan ornatiklar yukarida açiklanmistir; ya da istendigi takdirde elde edilen bilesiklerin farmasötik olarak kabul edilebilir asit katkili tuzlara dönüstürülmesi. Formül I bilesiklerinin hazirlanmasi, sema 1'de XR& örnek 1- l7'de daha ayrintili olarak açiklanmistir. burada R1 ifadesi düsük alkildir ve kalan ornatiklar yukarida açiklanmistir; ya da istendigi takdirde elde edilen bilesiklerin farmasötik olarak kabul edilebilir asit katkili tuzlara dönüstürülmesi. Formül I bilesiklerinin hazirlanmasi, sema 1'de XR& örnek 1- l7'de daha ayrintili olarak açiklanmistir. F 1. Bis-(tpp)-Pd(ll)Ci? EuN.TPP,oui F v N "2 THF veya DMF, 1-16 saat so-sorc NH2 N 0; `U 1 // R2 / / ~ 2. i) CDI, tolüen 1 saat. 10030 1-16 saat. 25-100› 3. NaH. THF veya DMF F F î-16 saat.25 c 2 Ç? 2 Ö; 4, RH. NaH veya Cszco3 DMF. 1-16 saat. 25°C Ri = dusük alkil Genel formül I bilesikleri, örnegin formül 3'ün istenen etinil bilesiklerini vermek üzere uygun sekilde ornatilmis bir anilin veya aminopiridin 1'in uygun sekilde ornatilmis bir arilasetilen 2 ile Sonogashira kenetlenmesi sonucunda elde edilebilir. Formül 3'ün etinil bilesiklerinin, DMF, toluen veya dioksan gibi bir çözücü içinde trietilamin gibi bir bazin varliginda veya yoklugunda, trifosgen veya karbonildiimidazol (CDI) gibi bir fosgen esdegeri veya fosgen ile uygun sekilde ornatilmis formül 4'un aminoesteri ile tepkimeye sokulmasi, formül 5'in istenen üre analoglarini olusturur. THF veya DMF F 1. Bis-(tpp)-Pd(ll)Ci? EuN.TPP,oui F v N "2 THF veya DMF, 1-16 saat so-sorc NH2 N 0; `U 1 // R2 / / ~ 2. i) CDI, tolüen 1 saat. 10030 1-16 saat. 25-100› 3. NaH. THF veya DMF F F î-16 saat.25 c 2 Ç? 2 Ö; 4, RH. NaH veya Cszco3 DMF. 1-16 saat. 25°C Ri = dusük alkil Genel formül I bilesikleri, örnegin formül 3'ün istenen etinil bilesiklerini vermek üzere uygun sekilde ornatilmis bir anilin veya aminopiridin 1'in uygun sekilde ornatilmis bir arilasetilen 2 ile Sonogashira kenetlenmesi sonucunda elde edilebilir. Formül 3'ün etinil bilesiklerinin, DMF, toluen veya dioksan gibi bir çözücü içinde trietilamin gibi bir bazin varliginda veya yoklugunda, trifosgen veya karbonildiimidazol (CDI) gibi bir fosgen esdegeri veya fosgen ile uygun sekilde ornatilmis formül 4'un aminoesteri ile tepkimeye sokulmasi, formül 5'in istenen üre analoglarini olusturur. THF veya DMF F 1. Bis-(tpp)-Pd(ll)Ci? EuN.TPP,oui F v N "2 THF veya DMF, 1-16 saat so-sorc NH2 N 0; `U 1 // R2 / / ~ 2. i) CDI, tolüen 1 saat. 10030 1-16 saat. 25-100› 3. NaH. THF veya DMF F F î-16 saat.25 c 2 Ç? 2 Ö; 4, RH. NaH veya Cszco3 DMF. 1-16 saat. 25°C Ri = dusük alkil Genel formül I bilesikleri, örnegin formül 3'ün istenen etinil bilesiklerini vermek üzere uygun sekilde ornatilmis bir anilin veya aminopiridin 1'in uygun sekilde ornatilmis bir arilasetilen 2 ile Sonogashira kenetlenmesi sonucunda elde edilebilir. Formül 3'ün etinil bilesiklerinin, DMF, toluen veya dioksan gibi bir çözücü içinde trietilamin gibi bir bazin varliginda veya yoklugunda, trifosgen veya karbonildiimidazol (CDI) gibi bir fosgen esdegeri veya fosgen ile uygun sekilde ornatilmis formül 4'un aminoesteri ile tepkimeye sokulmasi, formül 5'in istenen üre analoglarini olusturur. THF veya DMF gibi bir çözücü içinde NaH veya KOtBu gibi kuvvetli bir baz ile 5'in halka kapatmasi, formül I-l'in istenen pirimidin-2,4- diyon bilesiklerini olusturur. R2 ornatiginin (R2 = düsük alkil) alkilasyon ile dahil edilmesi, genel formül I'in (sema l) istenen etinil-fenil, etinil-piridil veya etinil- izotiyazolil ile ornatilmis pirimidin-2,4-diyon bilesigini olusturur. Genel olarak, formül I bilesiklerini sentezlemek için kullanilan adimlar dizisi belirli durumlarda degistirilebilir. Biyolojik Analiz ve Veriler: HEK293 hücrelerinde eksprese edilen rekombinant insan mGlu4'u üzerinde yapilan bir Ca2+ mobilizasyon in vitro analizi ile Insan mGlu4 reseptörünü kodlayan bir cDNA ile stabil sekilde transfekte olan bir monoklonal HEK-293 hücre hatti elde edilmistir; mGlu4 Pozitif Allosterik Modülatörleri (PAM'ler) ile yapilan çalisma için, agonistik ile PAM aktivitesinin ayirt edilmesine olanak saglamak amaciyla düsük reseptör ekspresyon seviyelerine ve düsük konstitütif reseptör aktivitesine sahip bir hücre hatti seçilmistir. Hücreler; l mM glutamin, %10 (hacim/hacim) isi ile etkisizlestirilen sigir buzagi serumu, Penisilin/Streptomisin, 50 ug/ml higromisin ve ug/ml blastisidin ile takviye edilen. Dulbecco's Modified Eagle Medium adli ortamda standart protokollere (Freshney, 2000) göre kültürlenmistir (bütün hücre kültürü reaktifleri ve antibiyotikleri, Isviçre, Basel'de yer alan Invitrogen sirketinden elde edilmistir). Bir deneyden yaklasik 24 saat önce 5xlO4 hücre/kuyucuk, poli-D- lizin kapli, siyah/seffaf tabanli 96 kuyucuklu plakalarda tohumlanmistir. Hücreler 1 saat boyunca 37°C'de, yükleme gibi bir çözücü içinde NaH veya KOtBu gibi kuvvetli bir baz ile 5'in halka kapatmasi, formül I-l'in istenen pirimidin-2,4- diyon bilesiklerini olusturur. R2 ornatiginin (R2 = düsük alkil) alkilasyon ile dahil edilmesi, genel formül I'in (sema l) istenen etinil-fenil, etinil-piridil veya etinil- izotiyazolil ile ornatilmis pirimidin-2,4-diyon bilesigini olusturur. Genel olarak, formül I bilesiklerini sentezlemek için kullanilan adimlar dizisi belirli durumlarda degistirilebilir. Biyolojik Analiz ve Veriler: HEK293 hücrelerinde eksprese edilen rekombinant insan mGlu4'u üzerinde yapilan bir Ca2+ mobilizasyon in vitro analizi ile Insan mGlu4 reseptörünü kodlayan bir cDNA ile stabil sekilde transfekte olan bir monoklonal HEK-293 hücre hatti elde edilmistir; mGlu4 Pozitif Allosterik Modülatörleri (PAM'ler) ile yapilan çalisma için, agonistik ile PAM aktivitesinin ayirt edilmesine olanak saglamak amaciyla düsük reseptör ekspresyon seviyelerine ve düsük konstitütif reseptör aktivitesine sahip bir hücre hatti seçilmistir. Hücreler; l mM glutamin, %10 (hacim/hacim) isi ile etkisizlestirilen sigir buzagi serumu, Penisilin/Streptomisin, 50 ug/ml higromisin ve ug/ml blastisidin ile takviye edilen. Dulbecco's Modified Eagle Medium adli ortamda standart protokollere (Freshney, 2000) göre kültürlenmistir (bütün hücre kültürü reaktifleri ve antibiyotikleri, Isviçre, Basel'de yer alan Invitrogen sirketinden elde edilmistir). Bir deneyden yaklasik 24 saat önce 5xlO4 hücre/kuyucuk, poli-D- lizin kapli, siyah/seffaf tabanli 96 kuyucuklu plakalarda tohumlanmistir. Hücreler 1 saat boyunca 37°C'de, yükleme gibi bir çözücü içinde NaH veya KOtBu gibi kuvvetli bir baz ile 5'in halka kapatmasi, formül I-l'in istenen pirimidin-2,4- diyon bilesiklerini olusturur. R2 ornatiginin (R2 = düsük alkil) alkilasyon ile dahil edilmesi, genel formül I'in (sema l) istenen etinil-fenil, etinil-piridil veya etinil- izotiyazolil ile ornatilmis pirimidin-2,4-diyon bilesigini olusturur. Genel olarak, formül I bilesiklerini sentezlemek için kullanilan adimlar dizisi belirli durumlarda degistirilebilir. Biyolojik Analiz ve Veriler: HEK293 hücrelerinde eksprese edilen rekombinant insan mGlu4'u üzerinde yapilan bir Ca2+ mobilizasyon in vitro analizi ile Insan mGlu4 reseptörünü kodlayan bir cDNA ile stabil sekilde transfekte olan bir monoklonal HEK-293 hücre hatti elde edilmistir; mGlu4 Pozitif Allosterik Modülatörleri (PAM'ler) ile yapilan çalisma için, agonistik ile PAM aktivitesinin ayirt edilmesine olanak saglamak amaciyla düsük reseptör ekspresyon seviyelerine ve düsük konstitütif reseptör aktivitesine sahip bir hücre hatti seçilmistir. Hücreler; l mM glutamin, %10 (hacim/hacim) isi ile etkisizlestirilen sigir buzagi serumu, Penisilin/Streptomisin, 50 ug/ml higromisin ve ug/ml blastisidin ile takviye edilen. Dulbecco's Modified Eagle Medium adli ortamda standart protokollere (Freshney, 2000) göre kültürlenmistir (bütün hücre kültürü reaktifleri ve antibiyotikleri, Isviçre, Basel'de yer alan Invitrogen sirketinden elde edilmistir). Bir deneyden yaklasik 24 saat önce 5xlO4 hücre/kuyucuk, poli-D- lizin kapli, siyah/seffaf tabanli 96 kuyucuklu plakalarda tohumlanmistir. Hücreler 1 saat boyunca 37°C'de, yükleme tamponunda (leBSS, 20 mM HEPES) 2,5 uM Fluo-4AM ile yüklenmis ve yükleme tamponu ile bes defa yikanmistir. Hücreler, bir Functional Drug Screening System 7000'e (Hamamatsu, Paris, Fransa) aktarilmis ve 37°C'de test bilesiginin ll yari logaritmik seri seyreltimi eklenmis ve hücreler, hat içi floresans kaydi yapilarak 10-30 dakika inkübe edilmistir. Bu ön inkübasyon adiminin ardindan agonist (28)-2-amino-4- fosfonobütanoik asit (L-AP4), hat içi floresans kaydi ile birlikte ECm'ye karsilik gelen bir konsantrasyonda hücrelere eklenmistir; hücrelerin yanit verme kabiliyetindeki günlük varyasyonlari açiklamak için L-AP4'ün ECm degeri, L-AP4'ün bir tam doz-yanit egrisi kaydedilerek her deneyin hemen öncesinde belirlenmistir. Yanitlar, L-AP4'ün doyurucu konsantrasyonlari ile elde edilen maksimum uyarici etkiye normalize edilmis, bazal degerin çikarildigi floresanstaki (yani L-AP4'ün eklenmedigi floresans) pik artis olarak ölçülmüstür. Grafikler, Levenburg Marquardt algoritmasi ile verileri tekrarli sekilde grafige döken bir egri uydurma programi olan XLfit kullanilarak % maksimum uyarici ile çizilmistir. Kullanilan tek tarafli rekabet analizi denklemi y == A %- ((B-A)/(1+((x/C)D))) olup, burada y, % maksimum uyarici etki; A, minimum y; B, maksimum y; C, ECm; x, rekabet eden bilesigin konsantrasyonunun log 10 degeri ve D, egrinin egimidir (Hill Katsayisi). Bu egriler kullanilarak EC50 (maksimum reseptör aktivasyonunun %SO'sinin elde edildigi ilaç konsantrasyonu), Hill katsayisinin yani sira L-AP4'ün doyurucu konsantrasyonlariyla elde edilen maksimum uyarici etkinin 6'Si olarak maksimum yanit PAM test bilesikleri ile gerçeklestirilen ön inkübasyon sirasinda (yani L-AP4'ün bir EC20 konsantrasyonu uygulanmadan önce) elde edilen pozitif sinyaller, agonistik bir aktivitenin göstergesi olup bu tür sinyallerin yoklugu agonistik tamponunda (leBSS, 20 mM HEPES) 2,5 uM Fluo-4AM ile yüklenmis ve yükleme tamponu ile bes defa yikanmistir. Hücreler, bir Functional Drug Screening System 7000'e (Hamamatsu, Paris, Fransa) aktarilmis ve 37°C'de test bilesiginin ll yari logaritmik seri seyreltimi eklenmis ve hücreler, hat içi floresans kaydi yapilarak 10-30 dakika inkübe edilmistir. Bu ön inkübasyon adiminin ardindan agonist (28)-2-amino-4- fosfonobütanoik asit (L-AP4), hat içi floresans kaydi ile birlikte ECm'ye karsilik gelen bir konsantrasyonda hücrelere eklenmistir; hücrelerin yanit verme kabiliyetindeki günlük varyasyonlari açiklamak için L-AP4'ün ECm degeri, L-AP4'ün bir tam doz-yanit egrisi kaydedilerek her deneyin hemen öncesinde belirlenmistir. Yanitlar, L-AP4'ün doyurucu konsantrasyonlari ile elde edilen maksimum uyarici etkiye normalize edilmis, bazal degerin çikarildigi floresanstaki (yani L-AP4'ün eklenmedigi floresans) pik artis olarak ölçülmüstür. Grafikler, Levenburg Marquardt algoritmasi ile verileri tekrarli sekilde grafige döken bir egri uydurma programi olan XLfit kullanilarak % maksimum uyarici ile çizilmistir. Kullanilan tek tarafli rekabet analizi denklemi y == A %- ((B-A)/(1+((x/C)D))) olup, burada y, % maksimum uyarici etki; A, minimum y; B, maksimum y; C, ECm; x, rekabet eden bilesigin konsantrasyonunun log 10 degeri ve D, egrinin egimidir (Hill Katsayisi). Bu egriler kullanilarak EC50 (maksimum reseptör aktivasyonunun %SO'sinin elde edildigi ilaç konsantrasyonu), Hill katsayisinin yani sira L-AP4'ün doyurucu konsantrasyonlariyla elde edilen maksimum uyarici etkinin 6'Si olarak maksimum yanit PAM test bilesikleri ile gerçeklestirilen ön inkübasyon sirasinda (yani L-AP4'ün bir EC20 konsantrasyonu uygulanmadan önce) elde edilen pozitif sinyaller, agonistik bir aktivitenin göstergesi olup bu tür sinyallerin yoklugu agonistik tamponunda (leBSS, 20 mM HEPES) 2,5 uM Fluo-4AM ile yüklenmis ve yükleme tamponu ile bes defa yikanmistir. Hücreler, bir Functional Drug Screening System 7000'e (Hamamatsu, Paris, Fransa) aktarilmis ve 37°C'de test bilesiginin ll yari logaritmik seri seyreltimi eklenmis ve hücreler, hat içi floresans kaydi yapilarak 10-30 dakika inkübe edilmistir. Bu ön inkübasyon adiminin ardindan agonist (28)-2-amino-4- fosfonobütanoik asit (L-AP4), hat içi floresans kaydi ile birlikte ECm'ye karsilik gelen bir konsantrasyonda hücrelere eklenmistir; hücrelerin yanit verme kabiliyetindeki günlük varyasyonlari açiklamak için L-AP4'ün ECm degeri, L-AP4'ün bir tam doz-yanit egrisi kaydedilerek her deneyin hemen öncesinde belirlenmistir. Yanitlar, L-AP4'ün doyurucu konsantrasyonlari ile elde edilen maksimum uyarici etkiye normalize edilmis, bazal degerin çikarildigi floresanstaki (yani L-AP4'ün eklenmedigi floresans) pik artis olarak ölçülmüstür. Grafikler, Levenburg Marquardt algoritmasi ile verileri tekrarli sekilde grafige döken bir egri uydurma programi olan XLfit kullanilarak % maksimum uyarici ile çizilmistir. Kullanilan tek tarafli rekabet analizi denklemi y == A %- ((B-A)/(1+((x/C)D))) olup, burada y, % maksimum uyarici etki; A, minimum y; B, maksimum y; C, ECm; x, rekabet eden bilesigin konsantrasyonunun log 10 degeri ve D, egrinin egimidir (Hill Katsayisi). Bu egriler kullanilarak EC50 (maksimum reseptör aktivasyonunun %SO'sinin elde edildigi ilaç konsantrasyonu), Hill katsayisinin yani sira L-AP4'ün doyurucu konsantrasyonlariyla elde edilen maksimum uyarici etkinin 6'Si olarak maksimum yanit PAM test bilesikleri ile gerçeklestirilen ön inkübasyon sirasinda (yani L-AP4'ün bir EC20 konsantrasyonu uygulanmadan önce) elde edilen pozitif sinyaller, agonistik bir aktivitenin göstergesi olup bu tür sinyallerin yoklugu agonistik aktivitelerin bulunmadigini göstermistir. L-AP4'ün ECm konsantrasyonu eklendikten sonra gözlemlenen sinyaldeki bir alçalma, test bilesiginin inhibe edici bir aktivitesinin göstergesi olmustur. Sekil 1: mGlu4 PAM Ca2+ mobilizasyon tarama testinin deneysel özetinin ve EC& ile 6 Emaks degerlerinin tayininin gösterimi. Örneklerin ve verilerin listesi: Yapi Isim ECw Etk (88)-3'-[2,6-Difloro-4-(2- F î( """ /i spiro[6,7-dihidro-5H- 1 O 0 N _ i . 58 101 ; F izokinolin-8,6'- O heksahidropirimidin] -2 ' , 4 ' - (68)-3-[2,6-Difloro-4-[2-(3- 2 Ç? spiro[heksahidropirimidin- 52 101 N:I 6,1'-tetralin]-2,4-diyon (68)-3-[2,6-Difloro-4-[2-(3- î( " piridil)etinil]fenil]-l-metil- 3 61 94 F0 spiro[heksahidropirimidin- l 6,1'-indan]-2,4-diyon aktivitelerin bulunmadigini göstermistir. L-AP4'ün ECm konsantrasyonu eklendikten sonra gözlemlenen sinyaldeki bir alçalma, test bilesiginin inhibe edici bir aktivitesinin göstergesi olmustur. Sekil 1: mGlu4 PAM Ca2+ mobilizasyon tarama testinin deneysel özetinin ve EC& ile 6 Emaks degerlerinin tayininin gösterimi. Örneklerin ve verilerin listesi: Yapi Isim ECw Etk (88)-3'-[2,6-Difloro-4-(2- F î( """ /i spiro[6,7-dihidro-5H- 1 O 0 N _ i . 58 101 ; F izokinolin-8,6'- O heksahidropirimidin] -2 ' , 4 ' - (68)-3-[2,6-Difloro-4-[2-(3- 2 Ç? spiro[heksahidropirimidin- 52 101 N:I 6,1'-tetralin]-2,4-diyon (68)-3-[2,6-Difloro-4-[2-(3- î( " piridil)etinil]fenil]-l-metil- 3 61 94 F0 spiro[heksahidropirimidin- l 6,1'-indan]-2,4-diyon aktivitelerin bulunmadigini göstermistir. L-AP4'ün ECm konsantrasyonu eklendikten sonra gözlemlenen sinyaldeki bir alçalma, test bilesiginin inhibe edici bir aktivitesinin göstergesi olmustur. Sekil 1: mGlu4 PAM Ca2+ mobilizasyon tarama testinin deneysel özetinin ve EC& ile 6 Emaks degerlerinin tayininin gösterimi. Örneklerin ve verilerin listesi: Yapi Isim ECw Etk (88)-3'-[2,6-Difloro-4-(2- F î( """ /i spiro[6,7-dihidro-5H- 1 O 0 N _ i . 58 101 ; F izokinolin-8,6'- O heksahidropirimidin] -2 ' , 4 ' - (68)-3-[2,6-Difloro-4-[2-(3- 2 Ç? spiro[heksahidropirimidin- 52 101 N:I 6,1'-tetralin]-2,4-diyon (68)-3-[2,6-Difloro-4-[2-(3- î( " piridil)etinil]fenil]-l-metil- 3 61 94 F0 spiro[heksahidropirimidin- l 6,1'-indan]-2,4-diyon Yapi Isim ECso Etk (58)-3'-[2,6-Difloro-4-(2- N \ I spiro[6,7- O 0 94 115 4; F dihidrosiklopenta[b]piridin- O 5, 6' -heksahidropirimidin] - 2',4'-diyon i (58)-3'-[2,6-Difloro-4-(2- F Oy" / N feniletinil) fenil]-l'-metil- 0 o \ spiro[7,8-dihidro-6H-kinolin- 76 121 0 / 5, 6'-heksahidropirimidin]- 2',4'-diyon (58)-3'-[2,6-Difloro-4-(2- N : IN spiro[7,8-dihidro-6H- O 0 65 115 ; F izokinolin-5,6'- O heksahidropirimidin] -2 ' , 4 ' - (58)-3'-[2,6-Difloro-4-(2- T ij' spiro[7,8-dihidro-6H- 4; F kinazolin-5,6'- O heksahidropirimidin] -2 ' , 4 ' - (48)-3'-[2,6-Difloro-4-[2-(3- piridil)etinil]fenil]-l'- metil-spiro[kroman-4,6'- 88 145 heksahidropirimidin]-2',4'- Yapi Isim ECso Etk (58)-3'-[2,6-Difloro-4-(2- N \ I spiro[6,7- O 0 94 115 4; F dihidrosiklopenta[b]piridin- O 5, 6' -heksahidropirimidin] - 2',4'-diyon i (58)-3'-[2,6-Difloro-4-(2- F Oy" / N feniletinil) fenil]-l'-metil- 0 o \ spiro[7,8-dihidro-6H-kinolin- 76 121 0 / 5, 6'-heksahidropirimidin]- 2',4'-diyon (58)-3'-[2,6-Difloro-4-(2- N : IN spiro[7,8-dihidro-6H- O 0 65 115 ; F izokinolin-5,6'- O heksahidropirimidin] -2 ' , 4 ' - (58)-3'-[2,6-Difloro-4-(2- T ij' spiro[7,8-dihidro-6H- 4; F kinazolin-5,6'- O heksahidropirimidin] -2 ' , 4 ' - (48)-3'-[2,6-Difloro-4-[2-(3- piridil)etinil]fenil]-l'- metil-spiro[kroman-4,6'- 88 145 heksahidropirimidin]-2',4'- Yapi Isim ECso Etk (58)-3'-[2,6-Difloro-4-(2- N \ I spiro[6,7- O 0 94 115 4; F dihidrosiklopenta[b]piridin- O 5, 6' -heksahidropirimidin] - 2',4'-diyon i (58)-3'-[2,6-Difloro-4-(2- F Oy" / N feniletinil) fenil]-l'-metil- 0 o \ spiro[7,8-dihidro-6H-kinolin- 76 121 0 / 5, 6'-heksahidropirimidin]- 2',4'-diyon (58)-3'-[2,6-Difloro-4-(2- N : IN spiro[7,8-dihidro-6H- O 0 65 115 ; F izokinolin-5,6'- O heksahidropirimidin] -2 ' , 4 ' - (58)-3'-[2,6-Difloro-4-(2- T ij' spiro[7,8-dihidro-6H- 4; F kinazolin-5,6'- O heksahidropirimidin] -2 ' , 4 ' - (48)-3'-[2,6-Difloro-4-[2-(3- piridil)etinil]fenil]-l'- metil-spiro[kroman-4,6'- 88 145 heksahidropirimidin]-2',4'- Yapi Isim ECso Etk (48)-3'-[2,6-Dif10ro-4-(2- N Ö" spiro[2,3- 49 F dihidropirano[2,3-b]piridin- g" 4,6'-heksahidropirimidin]- 2',4'-diyon FogrNiu N " piridil)etinil]fenil]-1-metil- 4? F spiro[heksahidropirimidin- (88)-3'-[2,6-Difloro-4-(2- feniletinil)fenil]-1'-etil- spiro[6,7-dihidro-5H- 114 130 izokinolin-8,6'- O heksahidropirimidin] -2 ' , 4 ' - (48)-3'-[2,6-Dif10ro-4-(2- 49 F0 tetrahidroindazol-4,6'- O heksahidropirimidin] -2 ' , 4 ' - l (48)-3'-[2,6-Dif10ro-4-(2- FOTN ....,,\\N feniletinil)fenil]-1',2- O 0 N\ dimetil-spiro[6,7-dihidro-5H- 39 165 indazol-4,6'- heksahidropirimidin]-2',4'- Yapi Isim ECso Etk (48)-3'-[2,6-Dif10ro-4-(2- N Ö" spiro[2,3- 49 F dihidropirano[2,3-b]piridin- g" 4,6'-heksahidropirimidin]- 2',4'-diyon FogrNiu N " piridil)etinil]fenil]-1-metil- 4? F spiro[heksahidropirimidin- (88)-3'-[2,6-Difloro-4-(2- feniletinil)fenil]-1'-etil- spiro[6,7-dihidro-5H- 114 130 izokinolin-8,6'- O heksahidropirimidin] -2 ' , 4 ' - (48)-3'-[2,6-Dif10ro-4-(2- 49 F0 tetrahidroindazol-4,6'- O heksahidropirimidin] -2 ' , 4 ' - l (48)-3'-[2,6-Dif10ro-4-(2- FOTN ....,,\\N feniletinil)fenil]-1',2- O 0 N\ dimetil-spiro[6,7-dihidro-5H- 39 165 indazol-4,6'- heksahidropirimidin]-2',4'- Yapi Isim ECso Etk (48)-3'-[2,6-Dif10ro-4-(2- N Ö" spiro[2,3- 49 F dihidropirano[2,3-b]piridin- g" 4,6'-heksahidropirimidin]- 2',4'-diyon FogrNiu N " piridil)etinil]fenil]-1-metil- 4? F spiro[heksahidropirimidin- (88)-3'-[2,6-Difloro-4-(2- feniletinil)fenil]-1'-etil- spiro[6,7-dihidro-5H- 114 130 izokinolin-8,6'- O heksahidropirimidin] -2 ' , 4 ' - (48)-3'-[2,6-Dif10ro-4-(2- 49 F0 tetrahidroindazol-4,6'- O heksahidropirimidin] -2 ' , 4 ' - l (48)-3'-[2,6-Dif10ro-4-(2- FOTN ....,,\\N feniletinil)fenil]-1',2- O 0 N\ dimetil-spiro[6,7-dihidro-5H- 39 165 indazol-4,6'- heksahidropirimidin]-2',4'- Yapi Isim ECso Etk (4S)-3'-[2,6-Difloro-4-(2- o g feniletinil)fenil]-l,l'- 1 N `NF dimetil-spiro [6, 7-dihidro-5H- O 0 75 151 4 ;9 F indazol-4,6'- O heksahidropirimidin] -2 ' , 4 ' - (48)-3'-[2,6-Difloro-4-(2- 1 N /NH spiro[5,6,7,8-tetrahidro-1H- 0 N 54 133 ý F 0 siklohepta [c]pirazol-4, 6'- O heksahidropirimidin] -2 ' , 4 ' - (48)-3'-[2,6-Difloro-4-(2- c i feniletinil)fenil]-l,1'- 1 N /N dimetil-spiro[5,6,7,8- 6 4; F tetrahidrosiklohepta[c]pirazol O -4 , 6 ' -heksahidropirimidin] - 2',4'-diyon (48)-3'-[2,6-Difloro-4-(2- 7 5; F tetrahidrosiklohepta[c]pirazol 2',4'-diyon Formül (I) bilesikleri ve bunlarin farmasötikr olarak kabul edilebilir tuzlari, farmasötik preparatlar biçiminde ilaç Yapi Isim ECso Etk (4S)-3'-[2,6-Difloro-4-(2- o g feniletinil)fenil]-l,l'- 1 N `NF dimetil-spiro [6, 7-dihidro-5H- O 0 75 151 4 ;9 F indazol-4,6'- O heksahidropirimidin] -2 ' , 4 ' - (48)-3'-[2,6-Difloro-4-(2- 1 N /NH spiro[5,6,7,8-tetrahidro-1H- 0 N 54 133 ý F 0 siklohepta [c]pirazol-4, 6'- O heksahidropirimidin] -2 ' , 4 ' - (48)-3'-[2,6-Difloro-4-(2- c i feniletinil)fenil]-l,1'- 1 N /N dimetil-spiro[5,6,7,8- 6 4; F tetrahidrosiklohepta[c]pirazol O -4 , 6 ' -heksahidropirimidin] - 2',4'-diyon (48)-3'-[2,6-Difloro-4-(2- 7 5; F tetrahidrosiklohepta[c]pirazol 2',4'-diyon Formül (I) bilesikleri ve bunlarin farmasötikr olarak kabul edilebilir tuzlari, farmasötik preparatlar biçiminde ilaç Yapi Isim ECso Etk (4S)-3'-[2,6-Difloro-4-(2- o g feniletinil)fenil]-l,l'- 1 N `NF dimetil-spiro [6, 7-dihidro-5H- O 0 75 151 4 ;9 F indazol-4,6'- O heksahidropirimidin] -2 ' , 4 ' - (48)-3'-[2,6-Difloro-4-(2- 1 N /NH spiro[5,6,7,8-tetrahidro-1H- 0 N 54 133 ý F 0 siklohepta [c]pirazol-4, 6'- O heksahidropirimidin] -2 ' , 4 ' - (48)-3'-[2,6-Difloro-4-(2- c i feniletinil)fenil]-l,1'- 1 N /N dimetil-spiro[5,6,7,8- 6 4; F tetrahidrosiklohepta[c]pirazol O -4 , 6 ' -heksahidropirimidin] - 2',4'-diyon (48)-3'-[2,6-Difloro-4-(2- 7 5; F tetrahidrosiklohepta[c]pirazol 2',4'-diyon Formül (I) bilesikleri ve bunlarin farmasötikr olarak kabul edilebilir tuzlari, farmasötik preparatlar biçiminde ilaç olarak kullanilabilir. Farmasötik preparatlar örn. tabletler, kaplanmis tabletler, drajeler, sert ve yumusak jelatin kapsüller, çözeltiler, emülsiyonlar ya da süspansiyonlar biçiminde oral olarak uygulanabilir. Ancak uygulama örn. supozituvarlar biçiminde rektal olarak ya da örn. enjeksiyon çözeltileri biçiminde parenteral olarak da uygulanabilir. Formül (I) bilesikleri ve bunlarin farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlari, farmasötik preparatlarin üretimi için farmasötik olarak inert, inorganik ya da organik tasiyicilarla islenebilir. Laktoz, misir* nisastasi ya da türevleri, talk, stearik asit ya da tuzlari ve benzerleri, örnegin tabletler, kaplanmis tabletler, drajeler ve sert jelatin kapsüller için tasiyicilar olarak kullanilabilir. Yumusak jelatin kapsüller için uygun tasiyicilar örnegin bitkisel yaglar, parafinler, kati yaglar, yari kati ve sivi polioller* ve benzerleridir; ancak aktif` maddenin yapisina bagli olarak, yumusak jelatin kapsüller durumunda genellikle tasiyici gerekmez. Çözeltilerin ve suruplarin üretimi için uygun tasiyicilar, örnegin su, polioller, sukroz, evirtik (invert) seker, glikoz ve benzerleridir. Formül (I) bilesiklerinin suda çözünebilen tuzlarinin sulu enjeksiyon çözeltileri için alkoller, polioller, gliserol, bitkisel yaglar ve benzerleri gibi adjuvanlar kullanilabilmekle birlikte bunlar kural olarak gerekli degildir. Supozituvarlar için uygun tasiyicilar, örnegin dogal veya sertlesmis yaglar, parafinler, kati yaglar, yari kati veya sivi polioller ve benzerleridir. Ayrica, farmasötik preparatlar; koruyucular, çözündürücüler, stabilizatörler, islatici ajanlar, emülgatörler, tatlandiricilar, renklendiriciler, lezzet verici ajanlar, ozmotik basinci degistirici tuzlar, tamponlar, maskeleme ajanlari ya da antioksidanlar içerebilir. Ayrica, diger terapötik olarak degerli maddeleri de içerebilirler. olarak kullanilabilir. Farmasötik preparatlar örn. tabletler, kaplanmis tabletler, drajeler, sert ve yumusak jelatin kapsüller, çözeltiler, emülsiyonlar ya da süspansiyonlar biçiminde oral olarak uygulanabilir. Ancak uygulama örn. supozituvarlar biçiminde rektal olarak ya da örn. enjeksiyon çözeltileri biçiminde parenteral olarak da uygulanabilir. Formül (I) bilesikleri ve bunlarin farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlari, farmasötik preparatlarin üretimi için farmasötik olarak inert, inorganik ya da organik tasiyicilarla islenebilir. Laktoz, misir* nisastasi ya da türevleri, talk, stearik asit ya da tuzlari ve benzerleri, örnegin tabletler, kaplanmis tabletler, drajeler ve sert jelatin kapsüller için tasiyicilar olarak kullanilabilir. Yumusak jelatin kapsüller için uygun tasiyicilar örnegin bitkisel yaglar, parafinler, kati yaglar, yari kati ve sivi polioller* ve benzerleridir; ancak aktif` maddenin yapisina bagli olarak, yumusak jelatin kapsüller durumunda genellikle tasiyici gerekmez. Çözeltilerin ve suruplarin üretimi için uygun tasiyicilar, örnegin su, polioller, sukroz, evirtik (invert) seker, glikoz ve benzerleridir. Formül (I) bilesiklerinin suda çözünebilen tuzlarinin sulu enjeksiyon çözeltileri için alkoller, polioller, gliserol, bitkisel yaglar ve benzerleri gibi adjuvanlar kullanilabilmekle birlikte bunlar kural olarak gerekli degildir. Supozituvarlar için uygun tasiyicilar, örnegin dogal veya sertlesmis yaglar, parafinler, kati yaglar, yari kati veya sivi polioller ve benzerleridir. Ayrica, farmasötik preparatlar; koruyucular, çözündürücüler, stabilizatörler, islatici ajanlar, emülgatörler, tatlandiricilar, renklendiriciler, lezzet verici ajanlar, ozmotik basinci degistirici tuzlar, tamponlar, maskeleme ajanlari ya da antioksidanlar içerebilir. Ayrica, diger terapötik olarak degerli maddeleri de içerebilirler. olarak kullanilabilir. Farmasötik preparatlar örn. tabletler, kaplanmis tabletler, drajeler, sert ve yumusak jelatin kapsüller, çözeltiler, emülsiyonlar ya da süspansiyonlar biçiminde oral olarak uygulanabilir. Ancak uygulama örn. supozituvarlar biçiminde rektal olarak ya da örn. enjeksiyon çözeltileri biçiminde parenteral olarak da uygulanabilir. Formül (I) bilesikleri ve bunlarin farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlari, farmasötik preparatlarin üretimi için farmasötik olarak inert, inorganik ya da organik tasiyicilarla islenebilir. Laktoz, misir* nisastasi ya da türevleri, talk, stearik asit ya da tuzlari ve benzerleri, örnegin tabletler, kaplanmis tabletler, drajeler ve sert jelatin kapsüller için tasiyicilar olarak kullanilabilir. Yumusak jelatin kapsüller için uygun tasiyicilar örnegin bitkisel yaglar, parafinler, kati yaglar, yari kati ve sivi polioller* ve benzerleridir; ancak aktif` maddenin yapisina bagli olarak, yumusak jelatin kapsüller durumunda genellikle tasiyici gerekmez. Çözeltilerin ve suruplarin üretimi için uygun tasiyicilar, örnegin su, polioller, sukroz, evirtik (invert) seker, glikoz ve benzerleridir. Formül (I) bilesiklerinin suda çözünebilen tuzlarinin sulu enjeksiyon çözeltileri için alkoller, polioller, gliserol, bitkisel yaglar ve benzerleri gibi adjuvanlar kullanilabilmekle birlikte bunlar kural olarak gerekli degildir. Supozituvarlar için uygun tasiyicilar, örnegin dogal veya sertlesmis yaglar, parafinler, kati yaglar, yari kati veya sivi polioller ve benzerleridir. Ayrica, farmasötik preparatlar; koruyucular, çözündürücüler, stabilizatörler, islatici ajanlar, emülgatörler, tatlandiricilar, renklendiriciler, lezzet verici ajanlar, ozmotik basinci degistirici tuzlar, tamponlar, maskeleme ajanlari ya da antioksidanlar içerebilir. Ayrica, diger terapötik olarak degerli maddeleri de içerebilirler. Daha önce bahsedildigi gibi, bir formül (I) bilesigi veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlarini ve terapötik olarak inert bir eksipiyan içeren ilaçlar ve bu tür ilaçlarin, bir veya daha fazla formül I bilesiginin ya da farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlarinin ve istendigi takdirde diger terapötik olarak degerli bir veya daha fazla maddenin, terapötik olarak inert bir veya daha fazla tasiyici ile birlikte bir galenik dozaj biçiminde bir araya getirilmesini içeren üretim islemi, mevcut bulusun bir amacidir. Yine daha önce bahsedildigi gibi, formül (1) bilesiklerinin, yukarida bahsi geçen hastaliklarin önlenmesinde ve/Veya tedavisinde faydali ilaçlarin hazirlanmasinda kullanimi da mevcut bulusun bir amacidir. Dozaj, genis sinirlar içinde degisiklik gösterebilir ve elbette, her bir vakada özel gerekliliklere göre uyarlanacaktir. Genel olarak oral veya parenteral uygulamada etkili dozaj, 0,01-20 mg/kg/gün arasinda olup açiklanan bütün endikasyonlar için 0,1-10 mg/ kg/gün degerinde bir dozaj tercih edilir. 70 kg agirliginda bir yetiskin insan için günlük dozaj dolayisiyla, günlük 0,7-1400 mg arasinda, tercihen 7 ile 700 mg arasindadir. Bulusun bilesiklerini içeren farmasötik bilesimlerin hazirlanmasi: Asagidaki bilesimin tabletleri olagan sekilde üretilir: terkip maddesi mg/tablet 25 100 500 Daha önce bahsedildigi gibi, bir formül (I) bilesigi veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlarini ve terapötik olarak inert bir eksipiyan içeren ilaçlar ve bu tür ilaçlarin, bir veya daha fazla formül I bilesiginin ya da farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlarinin ve istendigi takdirde diger terapötik olarak degerli bir veya daha fazla maddenin, terapötik olarak inert bir veya daha fazla tasiyici ile birlikte bir galenik dozaj biçiminde bir araya getirilmesini içeren üretim islemi, mevcut bulusun bir amacidir. Yine daha önce bahsedildigi gibi, formül (1) bilesiklerinin, yukarida bahsi geçen hastaliklarin önlenmesinde ve/Veya tedavisinde faydali ilaçlarin hazirlanmasinda kullanimi da mevcut bulusun bir amacidir. Dozaj, genis sinirlar içinde degisiklik gösterebilir ve elbette, her bir vakada özel gerekliliklere göre uyarlanacaktir. Genel olarak oral veya parenteral uygulamada etkili dozaj, 0,01-20 mg/kg/gün arasinda olup açiklanan bütün endikasyonlar için 0,1-10 mg/ kg/gün degerinde bir dozaj tercih edilir. 70 kg agirliginda bir yetiskin insan için günlük dozaj dolayisiyla, günlük 0,7-1400 mg arasinda, tercihen 7 ile 700 mg arasindadir. Bulusun bilesiklerini içeren farmasötik bilesimlerin hazirlanmasi: Asagidaki bilesimin tabletleri olagan sekilde üretilir: terkip maddesi mg/tablet 25 100 500 Daha önce bahsedildigi gibi, bir formül (I) bilesigi veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlarini ve terapötik olarak inert bir eksipiyan içeren ilaçlar ve bu tür ilaçlarin, bir veya daha fazla formül I bilesiginin ya da farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlarinin ve istendigi takdirde diger terapötik olarak degerli bir veya daha fazla maddenin, terapötik olarak inert bir veya daha fazla tasiyici ile birlikte bir galenik dozaj biçiminde bir araya getirilmesini içeren üretim islemi, mevcut bulusun bir amacidir. Yine daha önce bahsedildigi gibi, formül (1) bilesiklerinin, yukarida bahsi geçen hastaliklarin önlenmesinde ve/Veya tedavisinde faydali ilaçlarin hazirlanmasinda kullanimi da mevcut bulusun bir amacidir. Dozaj, genis sinirlar içinde degisiklik gösterebilir ve elbette, her bir vakada özel gerekliliklere göre uyarlanacaktir. Genel olarak oral veya parenteral uygulamada etkili dozaj, 0,01-20 mg/kg/gün arasinda olup açiklanan bütün endikasyonlar için 0,1-10 mg/ kg/gün degerinde bir dozaj tercih edilir. 70 kg agirliginda bir yetiskin insan için günlük dozaj dolayisiyla, günlük 0,7-1400 mg arasinda, tercihen 7 ile 700 mg arasindadir. Bulusun bilesiklerini içeren farmasötik bilesimlerin hazirlanmasi: Asagidaki bilesimin tabletleri olagan sekilde üretilir: terkip maddesi mg/tablet 25 100 500 Mikrokristalin Selüloz 30 30 30 450 Magnezyum Stearat 1 1 1 1 Üretim Prosedürü 1. 1, 2, 3 ve 4. terkip maddeleri karistirilir ve saf su ile granüllestirilir. 2. Granüller 50°C'de kurutulur. 3. Granüller uygun ögütme ekipmanindan geçirilir. 4. 5'inci terkip maddesi ilave edilir ve üç dakika karistirilir; uygun bir preste basilir. Asagidaki bilesimin kapsülleri su sekilde üretilir: terkip maddesi mg/kapsül 25 100 500 Sulu Laktoz 159 123 148 - Misir Nisastasi 25 35 40 70 Magnezyum Stearat 1 2 2 5 Üretim Prosedürü 1. l, 2 ve 3'üncü terkip maddeleri uygun bir karistiricida 30 dakika karistirilir. Mikrokristalin Selüloz 30 30 30 450 Magnezyum Stearat 1 1 1 1 Üretim Prosedürü 1. 1, 2, 3 ve 4. terkip maddeleri karistirilir ve saf su ile granüllestirilir. 2. Granüller 50°C'de kurutulur. 3. Granüller uygun ögütme ekipmanindan geçirilir. 4. 5'inci terkip maddesi ilave edilir ve üç dakika karistirilir; uygun bir preste basilir. Asagidaki bilesimin kapsülleri su sekilde üretilir: terkip maddesi mg/kapsül 25 100 500 Sulu Laktoz 159 123 148 - Misir Nisastasi 25 35 40 70 Magnezyum Stearat 1 2 2 5 Üretim Prosedürü 1. l, 2 ve 3'üncü terkip maddeleri uygun bir karistiricida 30 dakika karistirilir. Mikrokristalin Selüloz 30 30 30 450 Magnezyum Stearat 1 1 1 1 Üretim Prosedürü 1. 1, 2, 3 ve 4. terkip maddeleri karistirilir ve saf su ile granüllestirilir. 2. Granüller 50°C'de kurutulur. 3. Granüller uygun ögütme ekipmanindan geçirilir. 4. 5'inci terkip maddesi ilave edilir ve üç dakika karistirilir; uygun bir preste basilir. Asagidaki bilesimin kapsülleri su sekilde üretilir: terkip maddesi mg/kapsül 25 100 500 Sulu Laktoz 159 123 148 - Misir Nisastasi 25 35 40 70 Magnezyum Stearat 1 2 2 5 Üretim Prosedürü 1. l, 2 ve 3'üncü terkip maddeleri uygun bir karistiricida 30 dakika karistirilir. 2. 4 ve 5'inci terkip maddeleri ilave edilir ve 3 dakika karistirilir. 3. Uygun bir kapsülün içine doldurulur. Bir Formül 1 bilesigi, laktoz ve misir nisastasi önce bir karistiricida ve daha sonra bir ufalama makinesi içinde karistirilir. Karisim karistiriciya geri birakilir; talk eklenir ve iyice karistirilir. Karisim, uygun kapsüller, örnegin sert jelatin kapsüller haline gelecek sekilde makine yoluyla doldurulur. Asagidaki bilesimin enjeksiyon çözeltileri su sekilde üretilir: terkip maddesi mg/enjeksiyon çözeltisi. Formül I bilesigi 3 Polietilen Glikol 400 150 asetik asit pH 5,0 için yeterli miktar enjeksiyonluk suen fazla 1,0 ml çözeltileri Üretim Prosedürü Bir formül I veya II bilesigi, bir Polietilen Glikol 400 karisimi ve enjeksiyonluk su (bir kismi) içerisinde Çözünür. pH degeri, asetik asit ile 5,0'a ayarlanir. Hacim, suyun kalani ilave edilerek 1,0 ml'ye ayarlanir. Çözelti filtrelenir, uygun bir fazlalikla flakonlara doldurulur ve sterilize edilir. Deney Bölümü: 2. 4 ve 5'inci terkip maddeleri ilave edilir ve 3 dakika karistirilir. 3. Uygun bir kapsülün içine doldurulur. Bir Formül 1 bilesigi, laktoz ve misir nisastasi önce bir karistiricida ve daha sonra bir ufalama makinesi içinde karistirilir. Karisim karistiriciya geri birakilir; talk eklenir ve iyice karistirilir. Karisim, uygun kapsüller, örnegin sert jelatin kapsüller haline gelecek sekilde makine yoluyla doldurulur. Asagidaki bilesimin enjeksiyon çözeltileri su sekilde üretilir: terkip maddesi mg/enjeksiyon çözeltisi. Formül I bilesigi 3 Polietilen Glikol 400 150 asetik asit pH 5,0 için yeterli miktar enjeksiyonluk suen fazla 1,0 ml çözeltileri Üretim Prosedürü Bir formül I veya II bilesigi, bir Polietilen Glikol 400 karisimi ve enjeksiyonluk su (bir kismi) içerisinde Çözünür. pH degeri, asetik asit ile 5,0'a ayarlanir. Hacim, suyun kalani ilave edilerek 1,0 ml'ye ayarlanir. Çözelti filtrelenir, uygun bir fazlalikla flakonlara doldurulur ve sterilize edilir. Deney Bölümü: 2. 4 ve 5'inci terkip maddeleri ilave edilir ve 3 dakika karistirilir. 3. Uygun bir kapsülün içine doldurulur. Bir Formül 1 bilesigi, laktoz ve misir nisastasi önce bir karistiricida ve daha sonra bir ufalama makinesi içinde karistirilir. Karisim karistiriciya geri birakilir; talk eklenir ve iyice karistirilir. Karisim, uygun kapsüller, örnegin sert jelatin kapsüller haline gelecek sekilde makine yoluyla doldurulur. Asagidaki bilesimin enjeksiyon çözeltileri su sekilde üretilir: terkip maddesi mg/enjeksiyon çözeltisi. Formül I bilesigi 3 Polietilen Glikol 400 150 asetik asit pH 5,0 için yeterli miktar enjeksiyonluk suen fazla 1,0 ml çözeltileri Üretim Prosedürü Bir formül I veya II bilesigi, bir Polietilen Glikol 400 karisimi ve enjeksiyonluk su (bir kismi) içerisinde Çözünür. pH degeri, asetik asit ile 5,0'a ayarlanir. Hacim, suyun kalani ilave edilerek 1,0 ml'ye ayarlanir. Çözelti filtrelenir, uygun bir fazlalikla flakonlara doldurulur ve sterilize edilir. Deney Bölümü: (88)-3'-[2,6-Difloro-4-(2-feniletinil)fenil]-1'-meti1- spiro[6,7-dihidro-SH-izokinolin-S,6'-heksahidropirimidin]- 2',4'-diyon Adim 1: 2,6-Difloro-4-feniletinil-fenilamin Bis-(trifenilfosfin)-palladyum(11)diklorür (826 mg, 1,18 mmol, 0,02 esd.) 100 ml DMF'de çözünmüstür. 2,6-Difloro-4- iyodoanilin (15 g, 58,8 mmol) ve fenilasetilen (7,2 g, 7,8 ml, 70,6 mmol, 1,2 esd.) oda sicakliginda eklenmistir. Trietilamin 0,01 esd.) eklenmis ve karisim, 60°C'de 1 saat boyunca karistirilmistir. Tepkime karisimi sogutulmus ve doymus NaHCO3 çözeltisi ile ve iki defa etil asetat ile özütlenmistir. Organik tabakalar su ile üç defa yikanmis, sodyum sülfat üzerinde kurutulmus ve kuruyana kadar buharlastirilmistir. Ham ürün, 0:100 ila 40:60 etil asetatzheptan gradyani ile elüte edilerek bir silika jel kolonunda flas kromatografisiyle saflastirilmistir. Istenen 2,6-difloro-4-feniletinil-fenilamin (12,6 g, %93 verim), sari. bir kati, MS: m/e == olarak elde edilmistir. Adim 2: (R,E)-N-(6,7-Dihidroizokinolin-8(5H)-iliden)-2- metilpropan-Z-sülfinamit içinde çözünmüstür. (R)-2-Metilpropan-2-sülfinamit (CAS (88)-3'-[2,6-Difloro-4-(2-feniletinil)fenil]-1'-meti1- spiro[6,7-dihidro-SH-izokinolin-S,6'-heksahidropirimidin]- 2',4'-diyon Adim 1: 2,6-Difloro-4-feniletinil-fenilamin Bis-(trifenilfosfin)-palladyum(11)diklorür (826 mg, 1,18 mmol, 0,02 esd.) 100 ml DMF'de çözünmüstür. 2,6-Difloro-4- iyodoanilin (15 g, 58,8 mmol) ve fenilasetilen (7,2 g, 7,8 ml, 70,6 mmol, 1,2 esd.) oda sicakliginda eklenmistir. Trietilamin 0,01 esd.) eklenmis ve karisim, 60°C'de 1 saat boyunca karistirilmistir. Tepkime karisimi sogutulmus ve doymus NaHCO3 çözeltisi ile ve iki defa etil asetat ile özütlenmistir. Organik tabakalar su ile üç defa yikanmis, sodyum sülfat üzerinde kurutulmus ve kuruyana kadar buharlastirilmistir. Ham ürün, 0:100 ila 40:60 etil asetatzheptan gradyani ile elüte edilerek bir silika jel kolonunda flas kromatografisiyle saflastirilmistir. Istenen 2,6-difloro-4-feniletinil-fenilamin (12,6 g, %93 verim), sari. bir kati, MS: m/e == olarak elde edilmistir. Adim 2: (R,E)-N-(6,7-Dihidroizokinolin-8(5H)-iliden)-2- metilpropan-Z-sülfinamit içinde çözünmüstür. (R)-2-Metilpropan-2-sülfinamit (CAS (88)-3'-[2,6-Difloro-4-(2-feniletinil)fenil]-1'-meti1- spiro[6,7-dihidro-SH-izokinolin-S,6'-heksahidropirimidin]- 2',4'-diyon Adim 1: 2,6-Difloro-4-feniletinil-fenilamin Bis-(trifenilfosfin)-palladyum(11)diklorür (826 mg, 1,18 mmol, 0,02 esd.) 100 ml DMF'de çözünmüstür. 2,6-Difloro-4- iyodoanilin (15 g, 58,8 mmol) ve fenilasetilen (7,2 g, 7,8 ml, 70,6 mmol, 1,2 esd.) oda sicakliginda eklenmistir. Trietilamin 0,01 esd.) eklenmis ve karisim, 60°C'de 1 saat boyunca karistirilmistir. Tepkime karisimi sogutulmus ve doymus NaHCO3 çözeltisi ile ve iki defa etil asetat ile özütlenmistir. Organik tabakalar su ile üç defa yikanmis, sodyum sülfat üzerinde kurutulmus ve kuruyana kadar buharlastirilmistir. Ham ürün, 0:100 ila 40:60 etil asetatzheptan gradyani ile elüte edilerek bir silika jel kolonunda flas kromatografisiyle saflastirilmistir. Istenen 2,6-difloro-4-feniletinil-fenilamin (12,6 g, %93 verim), sari. bir kati, MS: m/e == olarak elde edilmistir. Adim 2: (R,E)-N-(6,7-Dihidroizokinolin-8(5H)-iliden)-2- metilpropan-Z-sülfinamit içinde çözünmüstür. (R)-2-Metilpropan-2-sülfinamit (CAS karisim, 3 saat boyunca 65°C'de karistirilmistir. Tepkime karisimi sogutulmus ve doymus NaHCO3 çözeltisi ve etil asetat eklenmistir. Olusan süspansiyon selit içerisinden filtre edilmis ve filtrat, etil asetat ile iki defa özütlenmistir. Organik tabakalar tuzlu su ile yikanmis, sodyum sülfat üzerinde kurutulmus ve kuruyana kadar buharlastirilmistir. Ham ürün, 10:90 ila 100:0 etil asetatzheptan gradyani ile elüte edilerek bir silika jel kolonunda flas kromatografisiyle saflastirilmistir. Istenen (R,E)-N-(6,7-dihidroizokinolin- 8(5H)-iliden)-2-metilpropan-Z-sülfinamit (1,02 g, %60 verim) sari bir kati, MS: m/e = olarak elde edilmistir. Adim 3: Metil 2-((S)-8-((R)-1,1-dimetiletilsülfinamido)- ,6,7,8-tetrahidroizokinolin-8-il)asetat THF içinde çözünmüstür ve çözelti, -70°C'ye sogutulmustur. LDA (THF/heptan/etilbenzen içinde 2,0 M) (4,07 ml, 8,15 mmol, 2 esd.) -75°C ila -65°C'de damla damla eklenmistir ve karisim, dakika boyunca -70°C'de karistirilmistir. 10 ml kuru THF içinde çözünmüs klorotitanyum. triizopropoksit (4,25 g, 16,3 mmol, 4 esd.), -75°C ila -65°C'de damla damla eklenmistir ve karisim, 30 dakika boyunca -70°C'de karistirilmistir. 10 ml kuru THF içinde çözünmüs (R,E)-N-(6,7-dihidroizokinolin-8(SH)- iliden)-2-metilpropan-2-sülfinamit (Örnek 1, adim 2) (1,02 g, 4,07 mmol) -75°C ila -65°C'de damla damla eklenmistir ve karisim, 1 saat boyunca -70°C'de karistirilmistir. Doymus NaHCO3 çözeltisi eklenmistir ve karisim, 10 dakika süreyle karistirilmistir. Etil asetat olusturulan süspansiyona eklenmis ve karisim 10 dakika boyunca karistirilmistir. Olusan süspansiyon selit içerisinden filtre edilmis ve filtrat, etil asetat ile iki defa özütlenmistir. Organik tabakalar tuzlu su ile yikanmis, sodyuni sülfat üzerinde kurutulmus ve kuruyana kadar buharlastirilmistir. Ham ürün, 100:O ila 90:1010 karisim, 3 saat boyunca 65°C'de karistirilmistir. Tepkime karisimi sogutulmus ve doymus NaHCO3 çözeltisi ve etil asetat eklenmistir. Olusan süspansiyon selit içerisinden filtre edilmis ve filtrat, etil asetat ile iki defa özütlenmistir. Organik tabakalar tuzlu su ile yikanmis, sodyum sülfat üzerinde kurutulmus ve kuruyana kadar buharlastirilmistir. Ham ürün, 10:90 ila 100:0 etil asetatzheptan gradyani ile elüte edilerek bir silika jel kolonunda flas kromatografisiyle saflastirilmistir. Istenen (R,E)-N-(6,7-dihidroizokinolin- 8(5H)-iliden)-2-metilpropan-Z-sülfinamit (1,02 g, %60 verim) sari bir kati, MS: m/e = olarak elde edilmistir. Adim 3: Metil 2-((S)-8-((R)-1,1-dimetiletilsülfinamido)- ,6,7,8-tetrahidroizokinolin-8-il)asetat THF içinde çözünmüstür ve çözelti, -70°C'ye sogutulmustur. LDA (THF/heptan/etilbenzen içinde 2,0 M) (4,07 ml, 8,15 mmol, 2 esd.) -75°C ila -65°C'de damla damla eklenmistir ve karisim, dakika boyunca -70°C'de karistirilmistir. 10 ml kuru THF içinde çözünmüs klorotitanyum. triizopropoksit (4,25 g, 16,3 mmol, 4 esd.), -75°C ila -65°C'de damla damla eklenmistir ve karisim, 30 dakika boyunca -70°C'de karistirilmistir. 10 ml kuru THF içinde çözünmüs (R,E)-N-(6,7-dihidroizokinolin-8(SH)- iliden)-2-metilpropan-2-sülfinamit (Örnek 1, adim 2) (1,02 g, 4,07 mmol) -75°C ila -65°C'de damla damla eklenmistir ve karisim, 1 saat boyunca -70°C'de karistirilmistir. Doymus NaHCO3 çözeltisi eklenmistir ve karisim, 10 dakika süreyle karistirilmistir. Etil asetat olusturulan süspansiyona eklenmis ve karisim 10 dakika boyunca karistirilmistir. Olusan süspansiyon selit içerisinden filtre edilmis ve filtrat, etil asetat ile iki defa özütlenmistir. Organik tabakalar tuzlu su ile yikanmis, sodyuni sülfat üzerinde kurutulmus ve kuruyana kadar buharlastirilmistir. Ham ürün, 100:O ila 90:1010 karisim, 3 saat boyunca 65°C'de karistirilmistir. Tepkime karisimi sogutulmus ve doymus NaHCO3 çözeltisi ve etil asetat eklenmistir. Olusan süspansiyon selit içerisinden filtre edilmis ve filtrat, etil asetat ile iki defa özütlenmistir. Organik tabakalar tuzlu su ile yikanmis, sodyum sülfat üzerinde kurutulmus ve kuruyana kadar buharlastirilmistir. Ham ürün, 10:90 ila 100:0 etil asetatzheptan gradyani ile elüte edilerek bir silika jel kolonunda flas kromatografisiyle saflastirilmistir. Istenen (R,E)-N-(6,7-dihidroizokinolin- 8(5H)-iliden)-2-metilpropan-Z-sülfinamit (1,02 g, %60 verim) sari bir kati, MS: m/e = olarak elde edilmistir. Adim 3: Metil 2-((S)-8-((R)-1,1-dimetiletilsülfinamido)- ,6,7,8-tetrahidroizokinolin-8-il)asetat THF içinde çözünmüstür ve çözelti, -70°C'ye sogutulmustur. LDA (THF/heptan/etilbenzen içinde 2,0 M) (4,07 ml, 8,15 mmol, 2 esd.) -75°C ila -65°C'de damla damla eklenmistir ve karisim, dakika boyunca -70°C'de karistirilmistir. 10 ml kuru THF içinde çözünmüs klorotitanyum. triizopropoksit (4,25 g, 16,3 mmol, 4 esd.), -75°C ila -65°C'de damla damla eklenmistir ve karisim, 30 dakika boyunca -70°C'de karistirilmistir. 10 ml kuru THF içinde çözünmüs (R,E)-N-(6,7-dihidroizokinolin-8(SH)- iliden)-2-metilpropan-2-sülfinamit (Örnek 1, adim 2) (1,02 g, 4,07 mmol) -75°C ila -65°C'de damla damla eklenmistir ve karisim, 1 saat boyunca -70°C'de karistirilmistir. Doymus NaHCO3 çözeltisi eklenmistir ve karisim, 10 dakika süreyle karistirilmistir. Etil asetat olusturulan süspansiyona eklenmis ve karisim 10 dakika boyunca karistirilmistir. Olusan süspansiyon selit içerisinden filtre edilmis ve filtrat, etil asetat ile iki defa özütlenmistir. Organik tabakalar tuzlu su ile yikanmis, sodyuni sülfat üzerinde kurutulmus ve kuruyana kadar buharlastirilmistir. Ham ürün, 100:O ila 90:1010 diklorometanzmetanol gradyani ile elüte edilerek bir silika jel kolonunda flas kromatografisiyle saflastirilmistir. Istenen metil 2-((S)-8-((R)-1,1-dimetiletilsülfinamido)- bir sari yag, MS: m/e = olarak elde edilmistir. Adim 4: (S)-Metil 2-(8-amino-5,6,7,8-tetrahidroizokinolin-8- il)asetat Metil 2-((S)-8-((R)-1,1-dimetiletilsülfinamido)-5,6,7,8- tetrahidroizokinolin-8-il)asetat (Örnek 1, adim 3) (920 mg, 2,84 mmol), 10 m1 MeOH içinde çözünmüstür ve HCl (dioksan içinde 4N) (7,1 ml, 28,4 mmol, 10 esd.) eklenmistir. Karisim oda sicakliginda 2 saat boyunca karistirilmistir. Tepkime karisimi buharlastirilmis ve doymus NaHCO3 çözeltisi ile ve iki defa diklorometan ile özütlenmistir. Organik tabakalar birlestirilmis, sodyum sülfat üzerinde kurutulmus ve kuruyana kadar buharlastirilmistir. Ham ürün, 0:100 ila 20:80 metanolzdiklorometan gradyani ile elüte edilerek bir silika jel kolonunda flas kromatografisiyle saflastirilmistir. Istenen (S)-metil 2-(8-amino-5,6,7,8-tetrahidroizokinolin-8- il)asetat (340 mg, %54 verim), bir sari yag, MS: m/e = 221,2 Adim 5: (S)-Metil 2-(8-(3-(2,6-difloro-4- (feniletinil)fenil)üreido)-5,6,7,8-tetrahidroizokinolin-S- il)asetat 2,6-Difloro-4-feniletinil-fenilamin (Örnek 1, adim l) (360 mg, içinde çözünmüs ve CDI (255 mg, 1,57 mmol, 1,0 equiv.), oda sicakliginda eklenmistir. Karisim, 100°C'de 1. saat süreyle karistirilmistir. Karisima, (S)-metil 2-(8-amino-5,6,7,8-tetrahidroizokinolin-8-il)asetat oda sicakliginda 1 saat süreyle karistirilmistir. Tepkime diklorometanzmetanol gradyani ile elüte edilerek bir silika jel kolonunda flas kromatografisiyle saflastirilmistir. Istenen metil 2-((S)-8-((R)-1,1-dimetiletilsülfinamido)- bir sari yag, MS: m/e = olarak elde edilmistir. Adim 4: (S)-Metil 2-(8-amino-5,6,7,8-tetrahidroizokinolin-8- il)asetat Metil 2-((S)-8-((R)-1,1-dimetiletilsülfinamido)-5,6,7,8- tetrahidroizokinolin-8-il)asetat (Örnek 1, adim 3) (920 mg, 2,84 mmol), 10 m1 MeOH içinde çözünmüstür ve HCl (dioksan içinde 4N) (7,1 ml, 28,4 mmol, 10 esd.) eklenmistir. Karisim oda sicakliginda 2 saat boyunca karistirilmistir. Tepkime karisimi buharlastirilmis ve doymus NaHCO3 çözeltisi ile ve iki defa diklorometan ile özütlenmistir. Organik tabakalar birlestirilmis, sodyum sülfat üzerinde kurutulmus ve kuruyana kadar buharlastirilmistir. Ham ürün, 0:100 ila 20:80 metanolzdiklorometan gradyani ile elüte edilerek bir silika jel kolonunda flas kromatografisiyle saflastirilmistir. Istenen (S)-metil 2-(8-amino-5,6,7,8-tetrahidroizokinolin-8- il)asetat (340 mg, %54 verim), bir sari yag, MS: m/e = 221,2 Adim 5: (S)-Metil 2-(8-(3-(2,6-difloro-4- (feniletinil)fenil)üreido)-5,6,7,8-tetrahidroizokinolin-S- il)asetat 2,6-Difloro-4-feniletinil-fenilamin (Örnek 1, adim l) (360 mg, içinde çözünmüs ve CDI (255 mg, 1,57 mmol, 1,0 equiv.), oda sicakliginda eklenmistir. Karisim, 100°C'de 1. saat süreyle karistirilmistir. Karisima, (S)-metil 2-(8-amino-5,6,7,8-tetrahidroizokinolin-8-il)asetat oda sicakliginda 1 saat süreyle karistirilmistir. Tepkime diklorometanzmetanol gradyani ile elüte edilerek bir silika jel kolonunda flas kromatografisiyle saflastirilmistir. Istenen metil 2-((S)-8-((R)-1,1-dimetiletilsülfinamido)- bir sari yag, MS: m/e = olarak elde edilmistir. Adim 4: (S)-Metil 2-(8-amino-5,6,7,8-tetrahidroizokinolin-8- il)asetat Metil 2-((S)-8-((R)-1,1-dimetiletilsülfinamido)-5,6,7,8- tetrahidroizokinolin-8-il)asetat (Örnek 1, adim 3) (920 mg, 2,84 mmol), 10 m1 MeOH içinde çözünmüstür ve HCl (dioksan içinde 4N) (7,1 ml, 28,4 mmol, 10 esd.) eklenmistir. Karisim oda sicakliginda 2 saat boyunca karistirilmistir. Tepkime karisimi buharlastirilmis ve doymus NaHCO3 çözeltisi ile ve iki defa diklorometan ile özütlenmistir. Organik tabakalar birlestirilmis, sodyum sülfat üzerinde kurutulmus ve kuruyana kadar buharlastirilmistir. Ham ürün, 0:100 ila 20:80 metanolzdiklorometan gradyani ile elüte edilerek bir silika jel kolonunda flas kromatografisiyle saflastirilmistir. Istenen (S)-metil 2-(8-amino-5,6,7,8-tetrahidroizokinolin-8- il)asetat (340 mg, %54 verim), bir sari yag, MS: m/e = 221,2 Adim 5: (S)-Metil 2-(8-(3-(2,6-difloro-4- (feniletinil)fenil)üreido)-5,6,7,8-tetrahidroizokinolin-S- il)asetat 2,6-Difloro-4-feniletinil-fenilamin (Örnek 1, adim l) (360 mg, içinde çözünmüs ve CDI (255 mg, 1,57 mmol, 1,0 equiv.), oda sicakliginda eklenmistir. Karisim, 100°C'de 1. saat süreyle karistirilmistir. Karisima, (S)-metil 2-(8-amino-5,6,7,8-tetrahidroizokinolin-8-il)asetat oda sicakliginda 1 saat süreyle karistirilmistir. Tepkime karisimi isolute® ile buharlastirilmistir. Ham ürün, 20:80 ila 100:0 etil asetat:heptan gradyani ile elüte edilerek flas kromatografisiyle saflastirilmistir. Istenen (S)-metil 2-(8- (3-(2,6-difloro-4-(feniletinil)fenil)üreido)-5,6,7,8- tetrahidroizokinolin-8-il)asetat (300 mg, %40 verim), beyaz bir kati, MS: m/e = olarak elde edilmistir. Adim 6: (8)-1'-(2,6-Difloro-4-(feniletinil)fenil)-6,7-dihidro- 1'H,5H-spiro[izokinolin-8,4'-pirimidin]-2',6'(3'H,5'H)-diyon (feniletinil)fenil)üreido)-5,6,7,8-tetrahidroizokinolin-8- il)asetat (Örnek 1, adini 5), THE` (3 ml) içinde çözünmüs ve esd.) oda sicakliginda ilave edilmistir. Karisim oda sicakliginda 1 saat boyunca karistirilmistir. Tepkime karisimi, doymus NaHC03 çözeltisi ile ve iki defa etil asetat ile özütlenmistir. Organik tabakalar su ve tuzlu su ile yikanmis, sodyum sülfat üzerinde kurutulmus ve kuruyana kadar buharlastirilmistir. Istenen (S)-1'-(2,6-difloro-4- (feniletinil)fenil)-6,7-dihidro-1'H,5H-spiro[izokinolin-8,4'- pirimidin]-2',6'(3'H,5'H)-diyon (240 mg, %86 verim), açik sari bir kati, MS: m/e = olarak elde edilmistir. Adim '7: (88)-3'-[2,6-Difloro-4-(2-feniletinil)fenil]-1'-metil- spiro[6,7-dihidro-5H-izokinolin-8,6'-heksahidropirimidin]- 2',4'-diyon 6,7-dihidro-1'H,5H-spiro[izokinolin-8,4'-pirimidin]- 2',6'(3'H,5'H)-diyon (Örnek 1, adim 6), DMF (2 ml) içinde çözünmüs ve sezyum karbonat (265 mg, 0,81 mmol, 1,5 esd.) ve sicakliginda eklenmistir. Karisim oda sicakliginda 1 saat boyunca karistirilmistir. Tepkime karisimi isolute® ile karisimi isolute® ile buharlastirilmistir. Ham ürün, 20:80 ila 100:0 etil asetat:heptan gradyani ile elüte edilerek flas kromatografisiyle saflastirilmistir. Istenen (S)-metil 2-(8- (3-(2,6-difloro-4-(feniletinil)fenil)üreido)-5,6,7,8- tetrahidroizokinolin-8-il)asetat (300 mg, %40 verim), beyaz bir kati, MS: m/e = olarak elde edilmistir. Adim 6: (8)-1'-(2,6-Difloro-4-(feniletinil)fenil)-6,7-dihidro- 1'H,5H-spiro[izokinolin-8,4'-pirimidin]-2',6'(3'H,5'H)-diyon (feniletinil)fenil)üreido)-5,6,7,8-tetrahidroizokinolin-8- il)asetat (Örnek 1, adini 5), THE` (3 ml) içinde çözünmüs ve esd.) oda sicakliginda ilave edilmistir. Karisim oda sicakliginda 1 saat boyunca karistirilmistir. Tepkime karisimi, doymus NaHC03 çözeltisi ile ve iki defa etil asetat ile özütlenmistir. Organik tabakalar su ve tuzlu su ile yikanmis, sodyum sülfat üzerinde kurutulmus ve kuruyana kadar buharlastirilmistir. Istenen (S)-1'-(2,6-difloro-4- (feniletinil)fenil)-6,7-dihidro-1'H,5H-spiro[izokinolin-8,4'- pirimidin]-2',6'(3'H,5'H)-diyon (240 mg, %86 verim), açik sari bir kati, MS: m/e = olarak elde edilmistir. Adim '7: (88)-3'-[2,6-Difloro-4-(2-feniletinil)fenil]-1'-metil- spiro[6,7-dihidro-5H-izokinolin-8,6'-heksahidropirimidin]- 2',4'-diyon 6,7-dihidro-1'H,5H-spiro[izokinolin-8,4'-pirimidin]- 2',6'(3'H,5'H)-diyon (Örnek 1, adim 6), DMF (2 ml) içinde çözünmüs ve sezyum karbonat (265 mg, 0,81 mmol, 1,5 esd.) ve sicakliginda eklenmistir. Karisim oda sicakliginda 1 saat boyunca karistirilmistir. Tepkime karisimi isolute® ile karisimi isolute® ile buharlastirilmistir. Ham ürün, 20:80 ila 100:0 etil asetat:heptan gradyani ile elüte edilerek flas kromatografisiyle saflastirilmistir. Istenen (S)-metil 2-(8- (3-(2,6-difloro-4-(feniletinil)fenil)üreido)-5,6,7,8- tetrahidroizokinolin-8-il)asetat (300 mg, %40 verim), beyaz bir kati, MS: m/e = olarak elde edilmistir. Adim 6: (8)-1'-(2,6-Difloro-4-(feniletinil)fenil)-6,7-dihidro- 1'H,5H-spiro[izokinolin-8,4'-pirimidin]-2',6'(3'H,5'H)-diyon (feniletinil)fenil)üreido)-5,6,7,8-tetrahidroizokinolin-8- il)asetat (Örnek 1, adini 5), THE` (3 ml) içinde çözünmüs ve esd.) oda sicakliginda ilave edilmistir. Karisim oda sicakliginda 1 saat boyunca karistirilmistir. Tepkime karisimi, doymus NaHC03 çözeltisi ile ve iki defa etil asetat ile özütlenmistir. Organik tabakalar su ve tuzlu su ile yikanmis, sodyum sülfat üzerinde kurutulmus ve kuruyana kadar buharlastirilmistir. Istenen (S)-1'-(2,6-difloro-4- (feniletinil)fenil)-6,7-dihidro-1'H,5H-spiro[izokinolin-8,4'- pirimidin]-2',6'(3'H,5'H)-diyon (240 mg, %86 verim), açik sari bir kati, MS: m/e = olarak elde edilmistir. Adim '7: (88)-3'-[2,6-Difloro-4-(2-feniletinil)fenil]-1'-metil- spiro[6,7-dihidro-5H-izokinolin-8,6'-heksahidropirimidin]- 2',4'-diyon 6,7-dihidro-1'H,5H-spiro[izokinolin-8,4'-pirimidin]- 2',6'(3'H,5'H)-diyon (Örnek 1, adim 6), DMF (2 ml) içinde çözünmüs ve sezyum karbonat (265 mg, 0,81 mmol, 1,5 esd.) ve sicakliginda eklenmistir. Karisim oda sicakliginda 1 saat boyunca karistirilmistir. Tepkime karisimi isolute® ile buharlastirilmistir. Ham ürün, 30:70 ila 100:O etil asetatzheptan gradyani ile elüte edilerek bir silika jel kolonunda flas kromatografisiyle saflastirilmistir. Istenen (85)-3'-[2,6-difloro-4-(2-feniletinil)fenil]-1'-metil- spiro[6,7-dihidro-5H-izokinolin-8,6'-heksahidropirimidin]- 2',4'-diyon (37 mg, %15 verim), açik sari bir yag, MS: m/e = olarak elde edilmistir spiro[heksahidropirimidin-6,1'-tetralin]-2,4-diyon Adim 1: (8)-Metil 2-(1-amino-1,2,3,4-tetrahidronaftalin-1- i1)asetat Baslik bilesigi, Örnek 1, adini 2, 3 ve 4'te tarif edilene benzer kimya ile 3,4-dihidronaftalin-l(2H)-on bilesiginden baslayarak sari bir sivi, MS: m/e = olarak elde edilmistir. Adim 2: 2,6-Difloro-4-[2-(3-piridil)etinil]anilin Baslik bilesigi, Örnek 1, adim 1'de tarif edilene benzer kimya ile 2,6-difloro-4-iyodoanilin ve 3-etinilpiridin bilesiginden açik kahverengi kati, MS: m/e = olarak elde edilmistir. Adim 3: (68)-3-[2,6-Difloro-4-[2-(3-piridil)etinil]fenil]-l- metil-spiro[heksahidropirimidin-6,1'-tetralin]-2,4-diyon buharlastirilmistir. Ham ürün, 30:70 ila 100:O etil asetatzheptan gradyani ile elüte edilerek bir silika jel kolonunda flas kromatografisiyle saflastirilmistir. Istenen (85)-3'-[2,6-difloro-4-(2-feniletinil)fenil]-1'-metil- spiro[6,7-dihidro-5H-izokinolin-8,6'-heksahidropirimidin]- 2',4'-diyon (37 mg, %15 verim), açik sari bir yag, MS: m/e = olarak elde edilmistir spiro[heksahidropirimidin-6,1'-tetralin]-2,4-diyon Adim 1: (8)-Metil 2-(1-amino-1,2,3,4-tetrahidronaftalin-1- i1)asetat Baslik bilesigi, Örnek 1, adini 2, 3 ve 4'te tarif edilene benzer kimya ile 3,4-dihidronaftalin-l(2H)-on bilesiginden baslayarak sari bir sivi, MS: m/e = olarak elde edilmistir. Adim 2: 2,6-Difloro-4-[2-(3-piridil)etinil]anilin Baslik bilesigi, Örnek 1, adim 1'de tarif edilene benzer kimya ile 2,6-difloro-4-iyodoanilin ve 3-etinilpiridin bilesiginden açik kahverengi kati, MS: m/e = olarak elde edilmistir. Adim 3: (68)-3-[2,6-Difloro-4-[2-(3-piridil)etinil]fenil]-l- metil-spiro[heksahidropirimidin-6,1'-tetralin]-2,4-diyon buharlastirilmistir. Ham ürün, 30:70 ila 100:O etil asetatzheptan gradyani ile elüte edilerek bir silika jel kolonunda flas kromatografisiyle saflastirilmistir. Istenen (85)-3'-[2,6-difloro-4-(2-feniletinil)fenil]-1'-metil- spiro[6,7-dihidro-5H-izokinolin-8,6'-heksahidropirimidin]- 2',4'-diyon (37 mg, %15 verim), açik sari bir yag, MS: m/e = olarak elde edilmistir spiro[heksahidropirimidin-6,1'-tetralin]-2,4-diyon Adim 1: (8)-Metil 2-(1-amino-1,2,3,4-tetrahidronaftalin-1- i1)asetat Baslik bilesigi, Örnek 1, adini 2, 3 ve 4'te tarif edilene benzer kimya ile 3,4-dihidronaftalin-l(2H)-on bilesiginden baslayarak sari bir sivi, MS: m/e = olarak elde edilmistir. Adim 2: 2,6-Difloro-4-[2-(3-piridil)etinil]anilin Baslik bilesigi, Örnek 1, adim 1'de tarif edilene benzer kimya ile 2,6-difloro-4-iyodoanilin ve 3-etinilpiridin bilesiginden açik kahverengi kati, MS: m/e = olarak elde edilmistir. Adim 3: (68)-3-[2,6-Difloro-4-[2-(3-piridil)etinil]fenil]-l- metil-spiro[heksahidropirimidin-6,1'-tetralin]-2,4-diyon Baslik bilesigi, Örnek 1, adini 5, 6 ve 7'de tarif edilene benzer kimya ile 2,6-difloro-4-[2-(3-piridil)etinil]anilin (Örnek 2, adim 2) ve (S)-metil 2-(l-amino-l,2,3,4- tetrahidronaftalin-l-il)asetat (Örnek 2, adim l) bilesiklerinden baslayarak açik sari bir kati, MS: m/e = olarak elde edilmistir. spiro[heksahidropirimidin-G,1'-indan]-2,4-diyon Adim 1: (S)-Metil 2-(l-amino-Z,3-dihidro-lH-inden-l-il)asetat Baslik. bilesigi, Örnek. 1, adini 2, 3 ve 4't tarif edilene benzer kimya ile 2,3-dihidro-lH-inden-l-on bilesiginden baslayarak sari bir sivi, MS: m/e = olarak elde edilmistir. Adim 2: (68)-3-[2,6-Difloro-4-[2-(3-piridil)etinil]fenil]-l- metil-spiro[heksahidropirimidin-ö,l'-indan]-2,4-diyon Baslik bilesigi, Örnek 1, adini 5, 6 ve 7'de tarif edilene benzer kimya ile 2,6-difloro-4-[2-(3-piridil)etinil]anilin (Örnek 2, adim 2) ve (S)-metil 2-(l-amino-2,3-dihidro-1H- inden-l-il)asetat (Örnek 3, adim 1) bilesiklerinden baslayarak açik sari bir kati, MS: m/e = olarak elde edilmistir Baslik bilesigi, Örnek 1, adini 5, 6 ve 7'de tarif edilene benzer kimya ile 2,6-difloro-4-[2-(3-piridil)etinil]anilin (Örnek 2, adim 2) ve (S)-metil 2-(l-amino-l,2,3,4- tetrahidronaftalin-l-il)asetat (Örnek 2, adim l) bilesiklerinden baslayarak açik sari bir kati, MS: m/e = olarak elde edilmistir. spiro[heksahidropirimidin-G,1'-indan]-2,4-diyon Adim 1: (S)-Metil 2-(l-amino-Z,3-dihidro-lH-inden-l-il)asetat Baslik. bilesigi, Örnek. 1, adini 2, 3 ve 4't tarif edilene benzer kimya ile 2,3-dihidro-lH-inden-l-on bilesiginden baslayarak sari bir sivi, MS: m/e = olarak elde edilmistir. Adim 2: (68)-3-[2,6-Difloro-4-[2-(3-piridil)etinil]fenil]-l- metil-spiro[heksahidropirimidin-ö,l'-indan]-2,4-diyon Baslik bilesigi, Örnek 1, adini 5, 6 ve 7'de tarif edilene benzer kimya ile 2,6-difloro-4-[2-(3-piridil)etinil]anilin (Örnek 2, adim 2) ve (S)-metil 2-(l-amino-2,3-dihidro-1H- inden-l-il)asetat (Örnek 3, adim 1) bilesiklerinden baslayarak açik sari bir kati, MS: m/e = olarak elde edilmistir Baslik bilesigi, Örnek 1, adini 5, 6 ve 7'de tarif edilene benzer kimya ile 2,6-difloro-4-[2-(3-piridil)etinil]anilin (Örnek 2, adim 2) ve (S)-metil 2-(l-amino-l,2,3,4- tetrahidronaftalin-l-il)asetat (Örnek 2, adim l) bilesiklerinden baslayarak açik sari bir kati, MS: m/e = olarak elde edilmistir. spiro[heksahidropirimidin-G,1'-indan]-2,4-diyon Adim 1: (S)-Metil 2-(l-amino-Z,3-dihidro-lH-inden-l-il)asetat Baslik. bilesigi, Örnek. 1, adini 2, 3 ve 4't tarif edilene benzer kimya ile 2,3-dihidro-lH-inden-l-on bilesiginden baslayarak sari bir sivi, MS: m/e = olarak elde edilmistir. Adim 2: (68)-3-[2,6-Difloro-4-[2-(3-piridil)etinil]fenil]-l- metil-spiro[heksahidropirimidin-ö,l'-indan]-2,4-diyon Baslik bilesigi, Örnek 1, adini 5, 6 ve 7'de tarif edilene benzer kimya ile 2,6-difloro-4-[2-(3-piridil)etinil]anilin (Örnek 2, adim 2) ve (S)-metil 2-(l-amino-2,3-dihidro-1H- inden-l-il)asetat (Örnek 3, adim 1) bilesiklerinden baslayarak açik sari bir kati, MS: m/e = olarak elde edilmistir spiro[6,7-dihidrosiklopenta[b]piridin-5,6'- heksahidropirimidin]-2',4'-diyon Adim 1: (S)-Metil 2-(5-amino-6,7-dihidro-5H- siklopenta[b]piridin-5-il)asetat Baslik bilesigi, Örnek 1, adini 2, 3 ve 4'te tarif edilene benzer kimya ile 6,7-dihidro-5H-siklopenta[b]piridin-5-on bilesiginden baslayarak kahverengi bir yag, MS: m/e = olarak elde edilmistir. Adim 2: (58)-3'-[2,6-Difloro-4-(2-feniletinil)fenil]-l'-metil- spiro[6,7-dihidrosiklopenta[binridin-5,6'- heksahidropirimidin]-2',4'-diyon Baslik bilesigi, Örnek. 1, adini 5, 6 ve 7'de tarif edilene benzer kimya ile 2,6-difloro-4-feniletinil-fenilamin (Örnek 1, adim 1) ve (5)-metil 2-(5-amino-6,7-dihidro-5H- siklopenta[binridin-S-il)asetat (Örnek 4, adim l) bilesiklerinden baslayarak açik kahverengi bir kati, MS: m/e = olarak elde edilmistir. spiro[7,8-dihidro-6H-kinolin-5,6'-heksahidropirimidin1-2',4'- spiro[6,7-dihidrosiklopenta[b]piridin-5,6'- heksahidropirimidin]-2',4'-diyon Adim 1: (S)-Metil 2-(5-amino-6,7-dihidro-5H- siklopenta[b]piridin-5-il)asetat Baslik bilesigi, Örnek 1, adini 2, 3 ve 4'te tarif edilene benzer kimya ile 6,7-dihidro-5H-siklopenta[b]piridin-5-on bilesiginden baslayarak kahverengi bir yag, MS: m/e = olarak elde edilmistir. Adim 2: (58)-3'-[2,6-Difloro-4-(2-feniletinil)fenil]-l'-metil- spiro[6,7-dihidrosiklopenta[binridin-5,6'- heksahidropirimidin]-2',4'-diyon Baslik bilesigi, Örnek. 1, adini 5, 6 ve 7'de tarif edilene benzer kimya ile 2,6-difloro-4-feniletinil-fenilamin (Örnek 1, adim 1) ve (5)-metil 2-(5-amino-6,7-dihidro-5H- siklopenta[binridin-S-il)asetat (Örnek 4, adim l) bilesiklerinden baslayarak açik kahverengi bir kati, MS: m/e = olarak elde edilmistir. spiro[7,8-dihidro-6H-kinolin-5,6'-heksahidropirimidin1-2',4'- spiro[6,7-dihidrosiklopenta[b]piridin-5,6'- heksahidropirimidin]-2',4'-diyon Adim 1: (S)-Metil 2-(5-amino-6,7-dihidro-5H- siklopenta[b]piridin-5-il)asetat Baslik bilesigi, Örnek 1, adini 2, 3 ve 4'te tarif edilene benzer kimya ile 6,7-dihidro-5H-siklopenta[b]piridin-5-on bilesiginden baslayarak kahverengi bir yag, MS: m/e = olarak elde edilmistir. Adim 2: (58)-3'-[2,6-Difloro-4-(2-feniletinil)fenil]-l'-metil- spiro[6,7-dihidrosiklopenta[binridin-5,6'- heksahidropirimidin]-2',4'-diyon Baslik bilesigi, Örnek. 1, adini 5, 6 ve 7'de tarif edilene benzer kimya ile 2,6-difloro-4-feniletinil-fenilamin (Örnek 1, adim 1) ve (5)-metil 2-(5-amino-6,7-dihidro-5H- siklopenta[binridin-S-il)asetat (Örnek 4, adim l) bilesiklerinden baslayarak açik kahverengi bir kati, MS: m/e = olarak elde edilmistir. spiro[7,8-dihidro-6H-kinolin-5,6'-heksahidropirimidin1-2',4'- Adim 1: (S)-Metil 2-(5-amino-5,6,7,8-tetrahidrokinolin-5- il)asetat Baslik bilesigi, Örnek 1, adini 2, 3 ve 4'te tarif edilene benzer kimya ile 7,8-dihidrokinolin-5(6H)-on bilesiginden baslayarak bir sari yag, MS: m/e : olarak elde edilmistir. Adim 2: (58)-3'-[2,6-Difloro-4-(2-feniletinil)fenil]-l'-metil- spiro[7,8-dihidro-6H-kinolin-5,6'-heksahidropirimidin]-2',4'- Baslik bilesigi, Örnek 1, adini 5, 6 ve 7'de tarif edilene benzer kimya ile 2,6-difloro-4-feniletinil-fenilamin (Örnek 1, adim 1) ve (S)-metil 2-(5-amino-5,6,7,8-tetrahidrokinolin-5- il)asetat (Örnek 5, adim l) bilesiklerinden baslayarak beyaz bir kati, MS: m/e = olarak elde edilmistir. spiro[7,8-dihidro-GH-izokinolin-S,6'-heksahidropirimidin]- 2',4'-diyon Adim 1: (S)-Metil 2-(5-amino-5,6,7,8-tetrahidrokinolin-5- il)asetat Baslik bilesigi, Örnek 1, adini 2, 3 ve 4'te tarif edilene benzer kimya ile 7,8-dihidrokinolin-5(6H)-on bilesiginden baslayarak bir sari yag, MS: m/e : olarak elde edilmistir. Adim 2: (58)-3'-[2,6-Difloro-4-(2-feniletinil)fenil]-l'-metil- spiro[7,8-dihidro-6H-kinolin-5,6'-heksahidropirimidin]-2',4'- Baslik bilesigi, Örnek 1, adini 5, 6 ve 7'de tarif edilene benzer kimya ile 2,6-difloro-4-feniletinil-fenilamin (Örnek 1, adim 1) ve (S)-metil 2-(5-amino-5,6,7,8-tetrahidrokinolin-5- il)asetat (Örnek 5, adim l) bilesiklerinden baslayarak beyaz bir kati, MS: m/e = olarak elde edilmistir. spiro[7,8-dihidro-GH-izokinolin-S,6'-heksahidropirimidin]- 2',4'-diyon Adim 1: (S)-Metil 2-(5-amino-5,6,7,8-tetrahidrokinolin-5- il)asetat Baslik bilesigi, Örnek 1, adini 2, 3 ve 4'te tarif edilene benzer kimya ile 7,8-dihidrokinolin-5(6H)-on bilesiginden baslayarak bir sari yag, MS: m/e : olarak elde edilmistir. Adim 2: (58)-3'-[2,6-Difloro-4-(2-feniletinil)fenil]-l'-metil- spiro[7,8-dihidro-6H-kinolin-5,6'-heksahidropirimidin]-2',4'- Baslik bilesigi, Örnek 1, adini 5, 6 ve 7'de tarif edilene benzer kimya ile 2,6-difloro-4-feniletinil-fenilamin (Örnek 1, adim 1) ve (S)-metil 2-(5-amino-5,6,7,8-tetrahidrokinolin-5- il)asetat (Örnek 5, adim l) bilesiklerinden baslayarak beyaz bir kati, MS: m/e = olarak elde edilmistir. spiro[7,8-dihidro-GH-izokinolin-S,6'-heksahidropirimidin]- 2',4'-diyon Adim 1: (S)-Metil 2-(5-amino-5,6,7,8-tetrahidroizokinolin-S- il)asetat Baslik bilesigi, Örnek. 1, adinl 2, 3 ve 4'te tarif edilene benzer kimya ile 7,8-dihidroizokinolin-5(6H)-on bilesiginden baslayarak bir sari yag, MS: m/e = olarak elde edilmistir. Adim 2: (58)-3'-[2,6-Difloro-4-(2-feniletinil)fenil]-l'-metil- spiro[7,8-dihidro-6H-izokinolin-5,6'-heksahidropirimidin]- 2',4'-diyon Baslik, bilesigi, Örnek 1, adini 5, 6 ve 7'de tarif edilene benzer kimya ile 2,6-difloro-4-feniletinil-fenilamin (Örnek 1, adim .H ve (S)-metil 2-(5-amino-5,6,7,8-tetrahidroizokinolin- -il)asetat (Örnek 6, adim l) bilesiklerinden bir kahverengi köpük, MS: m/e = olarak elde edilmistir. spiro[7,8-dihidro-6H-kinazolin-5,6'-heksahidropirimidin1- 2',4'-diyon Adim 1: (S)-Metil 2-(5-amino-5,6,7,8-tetrahidrokinazolin-5- il)asetat Baslik bilesigi, Örnek 1, adini 2, 3 ve 4'te tarif edilene benzer kimya ile 7,8-dihidro-6H-kinazolin-5-on bilesiginden10 Adim 1: (S)-Metil 2-(5-amino-5,6,7,8-tetrahidroizokinolin-S- il)asetat Baslik bilesigi, Örnek. 1, adinl 2, 3 ve 4'te tarif edilene benzer kimya ile 7,8-dihidroizokinolin-5(6H)-on bilesiginden baslayarak bir sari yag, MS: m/e = olarak elde edilmistir. Adim 2: (58)-3'-[2,6-Difloro-4-(2-feniletinil)fenil]-l'-metil- spiro[7,8-dihidro-6H-izokinolin-5,6'-heksahidropirimidin]- 2',4'-diyon Baslik, bilesigi, Örnek 1, adini 5, 6 ve 7'de tarif edilene benzer kimya ile 2,6-difloro-4-feniletinil-fenilamin (Örnek 1, adim .H ve (S)-metil 2-(5-amino-5,6,7,8-tetrahidroizokinolin- -il)asetat (Örnek 6, adim l) bilesiklerinden bir kahverengi köpük, MS: m/e = olarak elde edilmistir. spiro[7,8-dihidro-6H-kinazolin-5,6'-heksahidropirimidin1- 2',4'-diyon Adim 1: (S)-Metil 2-(5-amino-5,6,7,8-tetrahidrokinazolin-5- il)asetat Baslik bilesigi, Örnek 1, adini 2, 3 ve 4'te tarif edilene benzer kimya ile 7,8-dihidro-6H-kinazolin-5-on bilesiginden10 Adim 1: (S)-Metil 2-(5-amino-5,6,7,8-tetrahidroizokinolin-S- il)asetat Baslik bilesigi, Örnek. 1, adinl 2, 3 ve 4'te tarif edilene benzer kimya ile 7,8-dihidroizokinolin-5(6H)-on bilesiginden baslayarak bir sari yag, MS: m/e = olarak elde edilmistir. Adim 2: (58)-3'-[2,6-Difloro-4-(2-feniletinil)fenil]-l'-metil- spiro[7,8-dihidro-6H-izokinolin-5,6'-heksahidropirimidin]- 2',4'-diyon Baslik, bilesigi, Örnek 1, adini 5, 6 ve 7'de tarif edilene benzer kimya ile 2,6-difloro-4-feniletinil-fenilamin (Örnek 1, adim .H ve (S)-metil 2-(5-amino-5,6,7,8-tetrahidroizokinolin- -il)asetat (Örnek 6, adim l) bilesiklerinden bir kahverengi köpük, MS: m/e = olarak elde edilmistir. spiro[7,8-dihidro-6H-kinazolin-5,6'-heksahidropirimidin1- 2',4'-diyon Adim 1: (S)-Metil 2-(5-amino-5,6,7,8-tetrahidrokinazolin-5- il)asetat Baslik bilesigi, Örnek 1, adini 2, 3 ve 4'te tarif edilene benzer kimya ile 7,8-dihidro-6H-kinazolin-5-on bilesiginden10 sari bir kati, MS: m/e = olarak elde edilmistir. Adim 2: (58)-3'-[2,6-Difloro-4-(2-feniletinil)fenil]-l'-metil- spiro[7,8-dihidro-6H-kinazolin-5,6'-heksahidropirimidin]- 2',4'-diyon Baslikr bilesigi, Örnekr 1, adim 5, 6 Km; 7'de tarif edilene benzer kimya ile 2,6-difloro-4-feniletinil-fenilamin (Örnek 1, adim 1) ve (S)-metil 2-(5-amino-5,6,7,8-tetrahidrokinazolin-5- il)asetat (Örnek 7, adim 1) bilesiklerinden baslayarak beyaz bir kati, MS: m/e = olarak elde edilmistir. spiro[kroman-4,6'-heksahidropirimidin1-2',4'-diyon Adim 1: (8)-Metil 2-(4-aminokroman-4-il)asetat Baslik bilesigi, Örnek 1, adini 2, 3 ve 4'te tarif edilene benzer kimya ile kroman-4-on bilesiginden baslayarak açik sari bir yag, MS: m/e : olarak elde edilmistir. Adim 2: (8)-1'-(2,6-Difloro-4-iyodofenil)-3'-metil-l'H- spiro[kroman-4,4'-pirimidin]-2',6'(3'H,5'H)-diyon Baslik bilesigi, Örnek 1, adini 5, 6 ve 7'de tarif edilene benzer kimya ile 2,6-difloro-4-iyodoanilin ve (S)-metil 2-(4- aminokroman-4-il)asetat (Örnek 8, adim 1) bilesiklerinden baslayarak açik kahverengi bir kati, MS: m/e = 485,2 (M+HÜ10 sari bir kati, MS: m/e = olarak elde edilmistir. Adim 2: (58)-3'-[2,6-Difloro-4-(2-feniletinil)fenil]-l'-metil- spiro[7,8-dihidro-6H-kinazolin-5,6'-heksahidropirimidin]- 2',4'-diyon Baslikr bilesigi, Örnekr 1, adim 5, 6 Km; 7'de tarif edilene benzer kimya ile 2,6-difloro-4-feniletinil-fenilamin (Örnek 1, adim 1) ve (S)-metil 2-(5-amino-5,6,7,8-tetrahidrokinazolin-5- il)asetat (Örnek 7, adim 1) bilesiklerinden baslayarak beyaz bir kati, MS: m/e = olarak elde edilmistir. spiro[kroman-4,6'-heksahidropirimidin1-2',4'-diyon Adim 1: (8)-Metil 2-(4-aminokroman-4-il)asetat Baslik bilesigi, Örnek 1, adini 2, 3 ve 4'te tarif edilene benzer kimya ile kroman-4-on bilesiginden baslayarak açik sari bir yag, MS: m/e : olarak elde edilmistir. Adim 2: (8)-1'-(2,6-Difloro-4-iyodofenil)-3'-metil-l'H- spiro[kroman-4,4'-pirimidin]-2',6'(3'H,5'H)-diyon Baslik bilesigi, Örnek 1, adini 5, 6 ve 7'de tarif edilene benzer kimya ile 2,6-difloro-4-iyodoanilin ve (S)-metil 2-(4- aminokroman-4-il)asetat (Örnek 8, adim 1) bilesiklerinden baslayarak açik kahverengi bir kati, MS: m/e = 485,2 (M+HÜ10 sari bir kati, MS: m/e = olarak elde edilmistir. Adim 2: (58)-3'-[2,6-Difloro-4-(2-feniletinil)fenil]-l'-metil- spiro[7,8-dihidro-6H-kinazolin-5,6'-heksahidropirimidin]- 2',4'-diyon Baslikr bilesigi, Örnekr 1, adim 5, 6 Km; 7'de tarif edilene benzer kimya ile 2,6-difloro-4-feniletinil-fenilamin (Örnek 1, adim 1) ve (S)-metil 2-(5-amino-5,6,7,8-tetrahidrokinazolin-5- il)asetat (Örnek 7, adim 1) bilesiklerinden baslayarak beyaz bir kati, MS: m/e = olarak elde edilmistir. spiro[kroman-4,6'-heksahidropirimidin1-2',4'-diyon Adim 1: (8)-Metil 2-(4-aminokroman-4-il)asetat Baslik bilesigi, Örnek 1, adini 2, 3 ve 4'te tarif edilene benzer kimya ile kroman-4-on bilesiginden baslayarak açik sari bir yag, MS: m/e : olarak elde edilmistir. Adim 2: (8)-1'-(2,6-Difloro-4-iyodofenil)-3'-metil-l'H- spiro[kroman-4,4'-pirimidin]-2',6'(3'H,5'H)-diyon Baslik bilesigi, Örnek 1, adini 5, 6 ve 7'de tarif edilene benzer kimya ile 2,6-difloro-4-iyodoanilin ve (S)-metil 2-(4- aminokroman-4-il)asetat (Örnek 8, adim 1) bilesiklerinden baslayarak açik kahverengi bir kati, MS: m/e = 485,2 (M+HÜ10 olarak elde edilmistir. metil-spiro[kroman-4,6'-heksahidropirimidin]-2',4'-diyon Baslik bilesigi, Örnek 1, adim l'de tarif edilene benzer kimya ile (8)-1'-(2,6-difloro-4-iyodofenil)-3'-metil-1'H- spiro[kroman-4,4'-pirimidin]-2',6'(3'H,5'H)-diyon (Örnek 8, adim 2) ve 3-etinilpiridin bilesiklerinden baslayarak sari bir kati, MS: m/e : olarak elde edilmistir. spiro[2,3-dihidropirano[2,3-b]piridin-4,6'- heksahidropirimidin]-2',4'-diyon Adim 1: (S)-Metil 2-(4-amino-3,4-dihidro-2H- pirano[2,3-b]piridin-4-il)asetat BaSllk, bilesigi, Örnek, 1, adini 2, 3 ve 4'te tarif edilene benzer kimya ile 2H-pirano[2,3-b]piridin-4(3H)-on bilesiginden baslayarak açik sari bir yag, MS: m/e = olarak elde edilmistir. Adim 2: (48)-3'-[2,6-Difloro-4-(2-feniletinil)fenil]-l'-metil- spiro[2,3-dihidropirano[2,3-b]piridin-4,6'- heksahidropirimidin]-2',4'-diyon Baslik bilesigi, Örnek. 1, adini 5, 6 ve 7'de tarif edilene10 olarak elde edilmistir. metil-spiro[kroman-4,6'-heksahidropirimidin]-2',4'-diyon Baslik bilesigi, Örnek 1, adim l'de tarif edilene benzer kimya ile (8)-1'-(2,6-difloro-4-iyodofenil)-3'-metil-1'H- spiro[kroman-4,4'-pirimidin]-2',6'(3'H,5'H)-diyon (Örnek 8, adim 2) ve 3-etinilpiridin bilesiklerinden baslayarak sari bir kati, MS: m/e : olarak elde edilmistir. spiro[2,3-dihidropirano[2,3-b]piridin-4,6'- heksahidropirimidin]-2',4'-diyon Adim 1: (S)-Metil 2-(4-amino-3,4-dihidro-2H- pirano[2,3-b]piridin-4-il)asetat BaSllk, bilesigi, Örnek, 1, adini 2, 3 ve 4'te tarif edilene benzer kimya ile 2H-pirano[2,3-b]piridin-4(3H)-on bilesiginden baslayarak açik sari bir yag, MS: m/e = olarak elde edilmistir. Adim 2: (48)-3'-[2,6-Difloro-4-(2-feniletinil)fenil]-l'-metil- spiro[2,3-dihidropirano[2,3-b]piridin-4,6'- heksahidropirimidin]-2',4'-diyon Baslik bilesigi, Örnek. 1, adini 5, 6 ve 7'de tarif edilene10 olarak elde edilmistir. metil-spiro[kroman-4,6'-heksahidropirimidin]-2',4'-diyon Baslik bilesigi, Örnek 1, adim l'de tarif edilene benzer kimya ile (8)-1'-(2,6-difloro-4-iyodofenil)-3'-metil-1'H- spiro[kroman-4,4'-pirimidin]-2',6'(3'H,5'H)-diyon (Örnek 8, adim 2) ve 3-etinilpiridin bilesiklerinden baslayarak sari bir kati, MS: m/e : olarak elde edilmistir. spiro[2,3-dihidropirano[2,3-b]piridin-4,6'- heksahidropirimidin]-2',4'-diyon Adim 1: (S)-Metil 2-(4-amino-3,4-dihidro-2H- pirano[2,3-b]piridin-4-il)asetat BaSllk, bilesigi, Örnek, 1, adini 2, 3 ve 4'te tarif edilene benzer kimya ile 2H-pirano[2,3-b]piridin-4(3H)-on bilesiginden baslayarak açik sari bir yag, MS: m/e = olarak elde edilmistir. Adim 2: (48)-3'-[2,6-Difloro-4-(2-feniletinil)fenil]-l'-metil- spiro[2,3-dihidropirano[2,3-b]piridin-4,6'- heksahidropirimidin]-2',4'-diyon Baslik bilesigi, Örnek. 1, adini 5, 6 ve 7'de tarif edilene10 benzer kimya ile 2,6-difloro-4-feniletinil-fenilamin (Örnek 1, adim 1) ve (S)-metil 2-(4-amino-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3- b]piridin-4-il)asetat (Örnek 9, adini 1) bilesiklerinden baslayarak beyaz bir kati, MS: m/e - olarak elde edilmistir. spiro[heksahidropirimidin-6,4'-izokroman]-2,4-diyon Adim 1: (S)-Metil 2-(4-aminoizokroman-4-il)asetat Baslik› bilesigi, Örnek› 1, adini 2, 3 ve 4'te tarif' edilene benzer kimya ile izokroman-4-on bilesiginden baslayarak açik sari bir yag, MS: m/e = olarak elde edilmistir. Adim 2: (68)-3-[2,6-DiflorO-4-[2-(3-piridil)etinil]fenilJ-l- metil-spiro[heksahidropirimidin-6,4'-izokroman]-2,4-diyon Baslik bilesigi, Örnek 1, adini 5, 6 ve 7'de tarif edilene benzer kimya ile 2,6-difloro-4-[2-(3-piridil)etinil]anilin (Örnek 2, adim 2) ve (S)-metil 2-(4-aminoizokroman-4-il)asetat (Örnek 10, adim l) bilesiklerinden baslayarak beyaz bir kati, MS: m/e = olarak elde edilmistir. (8S)-3'-[2,6-Difloro-4-(2-feniletinil)fenil]-l'-eti1- spiro[6,7-dihidro-5H-izokinolin-8,6'-heksahidropirimidin]-10 benzer kimya ile 2,6-difloro-4-feniletinil-fenilamin (Örnek 1, adim 1) ve (S)-metil 2-(4-amino-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3- b]piridin-4-il)asetat (Örnek 9, adini 1) bilesiklerinden baslayarak beyaz bir kati, MS: m/e - olarak elde edilmistir. spiro[heksahidropirimidin-6,4'-izokroman]-2,4-diyon Adim 1: (S)-Metil 2-(4-aminoizokroman-4-il)asetat Baslik› bilesigi, Örnek› 1, adini 2, 3 ve 4'te tarif' edilene benzer kimya ile izokroman-4-on bilesiginden baslayarak açik sari bir yag, MS: m/e = olarak elde edilmistir. Adim 2: (68)-3-[2,6-DiflorO-4-[2-(3-piridil)etinil]fenilJ-l- metil-spiro[heksahidropirimidin-6,4'-izokroman]-2,4-diyon Baslik bilesigi, Örnek 1, adini 5, 6 ve 7'de tarif edilene benzer kimya ile 2,6-difloro-4-[2-(3-piridil)etinil]anilin (Örnek 2, adim 2) ve (S)-metil 2-(4-aminoizokroman-4-il)asetat (Örnek 10, adim l) bilesiklerinden baslayarak beyaz bir kati, MS: m/e = olarak elde edilmistir. (8S)-3'-[2,6-Difloro-4-(2-feniletinil)fenil]-l'-eti1- spiro[6,7-dihidro-5H-izokinolin-8,6'-heksahidropirimidin]-10 benzer kimya ile 2,6-difloro-4-feniletinil-fenilamin (Örnek 1, adim 1) ve (S)-metil 2-(4-amino-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3- b]piridin-4-il)asetat (Örnek 9, adini 1) bilesiklerinden baslayarak beyaz bir kati, MS: m/e - olarak elde edilmistir. spiro[heksahidropirimidin-6,4'-izokroman]-2,4-diyon Adim 1: (S)-Metil 2-(4-aminoizokroman-4-il)asetat Baslik› bilesigi, Örnek› 1, adini 2, 3 ve 4'te tarif' edilene benzer kimya ile izokroman-4-on bilesiginden baslayarak açik sari bir yag, MS: m/e = olarak elde edilmistir. Adim 2: (68)-3-[2,6-DiflorO-4-[2-(3-piridil)etinil]fenilJ-l- metil-spiro[heksahidropirimidin-6,4'-izokroman]-2,4-diyon Baslik bilesigi, Örnek 1, adini 5, 6 ve 7'de tarif edilene benzer kimya ile 2,6-difloro-4-[2-(3-piridil)etinil]anilin (Örnek 2, adim 2) ve (S)-metil 2-(4-aminoizokroman-4-il)asetat (Örnek 10, adim l) bilesiklerinden baslayarak beyaz bir kati, MS: m/e = olarak elde edilmistir. (8S)-3'-[2,6-Difloro-4-(2-feniletinil)fenil]-l'-eti1- spiro[6,7-dihidro-5H-izokinolin-8,6'-heksahidropirimidin]-10 2',4'-diyon Baslik bilesigi, Örnek 1, adim 7'de tarif edilene benzer kimya ile (S)-1'-(2,6-difloro-4-(feniletinil)fenil)-6,7-dihidro- 1'H,5H-spiro[izokinolin-8,4'-pirimidin]-2',6'(3'H,5'H)-diyon (Örnek 1, adim 6) ve iyodoetandan baslayarak bir sari yag, MS: spiro[1,5,6,7-tetrahidroindazol-4,6'-heksahidropirimidin]- 2',4'-diyon Adim 1: 2-((2-(Trimetilsilil)etoksi)metil)-6,7-dihidro-2H- indazol-4(5H)-on (1,46 g, içinde çözünmüs ve 0-5 °C'ye sogutulmustur. Sodyum hidrit (mineral yag içinde %60 dispersiyon) (450 mg, 11,3 mmol, 1,05 esd.) dikkatli bir sekilde porsiyonlar halinde eklenmistir ve karisim, 60 dakika süreyle oda sicakliginda karistirilmistir. Tepkime karisimi, 0-5 °C'ye tekrar sogutulmustur ve (2- 2',4'-diyon Baslik bilesigi, Örnek 1, adim 7'de tarif edilene benzer kimya ile (S)-1'-(2,6-difloro-4-(feniletinil)fenil)-6,7-dihidro- 1'H,5H-spiro[izokinolin-8,4'-pirimidin]-2',6'(3'H,5'H)-diyon (Örnek 1, adim 6) ve iyodoetandan baslayarak bir sari yag, MS: spiro[1,5,6,7-tetrahidroindazol-4,6'-heksahidropirimidin]- 2',4'-diyon Adim 1: 2-((2-(Trimetilsilil)etoksi)metil)-6,7-dihidro-2H- indazol-4(5H)-on (1,46 g, içinde çözünmüs ve 0-5 °C'ye sogutulmustur. Sodyum hidrit (mineral yag içinde %60 dispersiyon) (450 mg, 11,3 mmol, 1,05 esd.) dikkatli bir sekilde porsiyonlar halinde eklenmistir ve karisim, 60 dakika süreyle oda sicakliginda karistirilmistir. Tepkime karisimi, 0-5 °C'ye tekrar sogutulmustur ve (2- 2',4'-diyon Baslik bilesigi, Örnek 1, adim 7'de tarif edilene benzer kimya ile (S)-1'-(2,6-difloro-4-(feniletinil)fenil)-6,7-dihidro- 1'H,5H-spiro[izokinolin-8,4'-pirimidin]-2',6'(3'H,5'H)-diyon (Örnek 1, adim 6) ve iyodoetandan baslayarak bir sari yag, MS: spiro[1,5,6,7-tetrahidroindazol-4,6'-heksahidropirimidin]- 2',4'-diyon Adim 1: 2-((2-(Trimetilsilil)etoksi)metil)-6,7-dihidro-2H- indazol-4(5H)-on (1,46 g, içinde çözünmüs ve 0-5 °C'ye sogutulmustur. Sodyum hidrit (mineral yag içinde %60 dispersiyon) (450 mg, 11,3 mmol, 1,05 esd.) dikkatli bir sekilde porsiyonlar halinde eklenmistir ve karisim, 60 dakika süreyle oda sicakliginda karistirilmistir. Tepkime karisimi, 0-5 °C'ye tekrar sogutulmustur ve (2- (klorometoksi)etil)trimetilsilan (2,28 ml, 2,15 g, 12,9 mmol, 1,2 esd.) eklenmistir ve karisim, 2 saat boyunca oda sicakliginda karistirilmistir. Tepkime karisimi, dikkatli bir sekilde doymus NaHCO3çözeltisi ile ve iki defa etil asetat ile özütlenmistir. Organik tabakalar tuzlu su ile yikanmis, sodyum sülfat üzerinde kurutulmus ve kuruyana kadar buharlastirilmistir. Istenen 2-((2- (trimetilsilil)etoksi)metil)-6,7-dihidro-2H-indazol-4(5H)-on (kantitatif verim), bir sari yag, MS: m/e = olarak elde edilmistir. Adim 2: (S)-Metil 2-(4-amino-2-((2- (trimetilsilil)etoksi)metil)-4,5,6,7-tetrahidro-2H-indazol-4- il)asetat Baslik, bilesigi, Örnek. 1, adini 2, 3 ve 4'te tarif edilene benzer kimya ile 2-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)-6,7- dihidro-ZH-indazol-4(5H)-on (Örnek 12, adim 1) bilesiginden baslayarak, HCl ile yarilma adiminda 1 saat yerinde sadece 10 dakika boyunca karistirilarak bir sari yag, MS: m/e = olarak elde edilmistir. Adim 3: (S)-1'-(2,6-Difloro-4-(feniletinil)fenil)-3'-metil-2- ((2-(trimetilsilil)etoksi)meti1)-2,5,6,7-tetrahidro-1'H- spiro[indazol-4,4'-pirimidin]-2',6'(3'H,5'H)-diyon Baslik, bilesigi, Örnek. 1, adini 5, 6 ve 7'de tarif edilene benzer kimya ile 2,6-difloro-4-feniletinil-fenilamin (Örnek 1, adim 1) ve (S)-metil 2-(4-amino-2-((2- (trimetilsilil)etoksi)metil)-4,5,6,7-tetrahidro-2H-inda201-4- il)asetat (Örnek 12, adim 2) bilesiklerinden beyaz bir köpük, MS: m/e = olarak elde edilmistir. Adim 4: (48)-3'-[2,6-Difloro-4-(2-feniletinil)fenil]-1'-metil- spiro[1,5,6,7-tetrahidroindazol-4,6'-heksahidropirimidin]- (klorometoksi)etil)trimetilsilan (2,28 ml, 2,15 g, 12,9 mmol, 1,2 esd.) eklenmistir ve karisim, 2 saat boyunca oda sicakliginda karistirilmistir. Tepkime karisimi, dikkatli bir sekilde doymus NaHCO3çözeltisi ile ve iki defa etil asetat ile özütlenmistir. Organik tabakalar tuzlu su ile yikanmis, sodyum sülfat üzerinde kurutulmus ve kuruyana kadar buharlastirilmistir. Istenen 2-((2- (trimetilsilil)etoksi)metil)-6,7-dihidro-2H-indazol-4(5H)-on (kantitatif verim), bir sari yag, MS: m/e = olarak elde edilmistir. Adim 2: (S)-Metil 2-(4-amino-2-((2- (trimetilsilil)etoksi)metil)-4,5,6,7-tetrahidro-2H-indazol-4- il)asetat Baslik, bilesigi, Örnek. 1, adini 2, 3 ve 4'te tarif edilene benzer kimya ile 2-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)-6,7- dihidro-ZH-indazol-4(5H)-on (Örnek 12, adim 1) bilesiginden baslayarak, HCl ile yarilma adiminda 1 saat yerinde sadece 10 dakika boyunca karistirilarak bir sari yag, MS: m/e = olarak elde edilmistir. Adim 3: (S)-1'-(2,6-Difloro-4-(feniletinil)fenil)-3'-metil-2- ((2-(trimetilsilil)etoksi)meti1)-2,5,6,7-tetrahidro-1'H- spiro[indazol-4,4'-pirimidin]-2',6'(3'H,5'H)-diyon Baslik, bilesigi, Örnek. 1, adini 5, 6 ve 7'de tarif edilene benzer kimya ile 2,6-difloro-4-feniletinil-fenilamin (Örnek 1, adim 1) ve (S)-metil 2-(4-amino-2-((2- (trimetilsilil)etoksi)metil)-4,5,6,7-tetrahidro-2H-inda201-4- il)asetat (Örnek 12, adim 2) bilesiklerinden beyaz bir köpük, MS: m/e = olarak elde edilmistir. Adim 4: (48)-3'-[2,6-Difloro-4-(2-feniletinil)fenil]-1'-metil- spiro[1,5,6,7-tetrahidroindazol-4,6'-heksahidropirimidin]- (klorometoksi)etil)trimetilsilan (2,28 ml, 2,15 g, 12,9 mmol, 1,2 esd.) eklenmistir ve karisim, 2 saat boyunca oda sicakliginda karistirilmistir. Tepkime karisimi, dikkatli bir sekilde doymus NaHCO3çözeltisi ile ve iki defa etil asetat ile özütlenmistir. Organik tabakalar tuzlu su ile yikanmis, sodyum sülfat üzerinde kurutulmus ve kuruyana kadar buharlastirilmistir. Istenen 2-((2- (trimetilsilil)etoksi)metil)-6,7-dihidro-2H-indazol-4(5H)-on (kantitatif verim), bir sari yag, MS: m/e = olarak elde edilmistir. Adim 2: (S)-Metil 2-(4-amino-2-((2- (trimetilsilil)etoksi)metil)-4,5,6,7-tetrahidro-2H-indazol-4- il)asetat Baslik, bilesigi, Örnek. 1, adini 2, 3 ve 4'te tarif edilene benzer kimya ile 2-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)-6,7- dihidro-ZH-indazol-4(5H)-on (Örnek 12, adim 1) bilesiginden baslayarak, HCl ile yarilma adiminda 1 saat yerinde sadece 10 dakika boyunca karistirilarak bir sari yag, MS: m/e = olarak elde edilmistir. Adim 3: (S)-1'-(2,6-Difloro-4-(feniletinil)fenil)-3'-metil-2- ((2-(trimetilsilil)etoksi)meti1)-2,5,6,7-tetrahidro-1'H- spiro[indazol-4,4'-pirimidin]-2',6'(3'H,5'H)-diyon Baslik, bilesigi, Örnek. 1, adini 5, 6 ve 7'de tarif edilene benzer kimya ile 2,6-difloro-4-feniletinil-fenilamin (Örnek 1, adim 1) ve (S)-metil 2-(4-amino-2-((2- (trimetilsilil)etoksi)metil)-4,5,6,7-tetrahidro-2H-inda201-4- il)asetat (Örnek 12, adim 2) bilesiklerinden beyaz bir köpük, MS: m/e = olarak elde edilmistir. Adim 4: (48)-3'-[2,6-Difloro-4-(2-feniletinil)fenil]-1'-metil- spiro[1,5,6,7-tetrahidroindazol-4,6'-heksahidropirimidin]- 2',4'-diyon Baslik bilesigi, Örnek 1, adim 4'te tarif edilene benzer kimya ile (S)-1'-(2,6-difloro-4-(feniletinil)fenil)-3'-metil-2-((2- (trimetilsilil)etoksi)metil)-2,5,6,7-tetrahidro-1'H- spiro[indazol-4,4'-pirimidin]-2',6'(3'H,5'H)-diyon (Örnek 12, adim 3) bilesiginden baslayarak tepkimenin 16 saat boyunca oda sicakliginda karistirilmasiyla beyaz bir köpük, MS: m/e = olarak elde edilmistir. (45)-3'-[2,6-Difloro-4-(2-feniletinil)fenil]-l',2-dimeti1- spiro[6,7-dihidro-5H-indazol-4,6'-heksahidropirimidinJ-2',4'- Baslik bilesigi, Örnek 1, adim 7'de tarif edilene benzer kimya ile (48)-3'-[2,6-difloro-4-(2-feniletinil)fenil]-l'-metil- spiro[l,5,6,7-tetrahidroindazol-4,6'-heksahidropirimidin]- 2',4'-diyon (Örnek 12) ve iyodometandan baslayarak, olusturulan iki izomerin ayrilmasi için çözücü olarak heptanzetanol 60:40 ile birlikte bir Reprosil Chiral NR® kolonu kullanilarak sari bir kati, MS: m/e = olarak elde edilmistir. (48)-3'-[2,6-Difloro-4-(2-feniletinil)fenil]-1,1'-dimetil- spiro[6,7-dihidro-5H-indazol-4,6'-heksahidropirimidin1-2',4'- 2',4'-diyon Baslik bilesigi, Örnek 1, adim 4'te tarif edilene benzer kimya ile (S)-1'-(2,6-difloro-4-(feniletinil)fenil)-3'-metil-2-((2- (trimetilsilil)etoksi)metil)-2,5,6,7-tetrahidro-1'H- spiro[indazol-4,4'-pirimidin]-2',6'(3'H,5'H)-diyon (Örnek 12, adim 3) bilesiginden baslayarak tepkimenin 16 saat boyunca oda sicakliginda karistirilmasiyla beyaz bir köpük, MS: m/e = olarak elde edilmistir. (45)-3'-[2,6-Difloro-4-(2-feniletinil)fenil]-l',2-dimeti1- spiro[6,7-dihidro-5H-indazol-4,6'-heksahidropirimidinJ-2',4'- Baslik bilesigi, Örnek 1, adim 7'de tarif edilene benzer kimya ile (48)-3'-[2,6-difloro-4-(2-feniletinil)fenil]-l'-metil- spiro[l,5,6,7-tetrahidroindazol-4,6'-heksahidropirimidin]- 2',4'-diyon (Örnek 12) ve iyodometandan baslayarak, olusturulan iki izomerin ayrilmasi için çözücü olarak heptanzetanol 60:40 ile birlikte bir Reprosil Chiral NR® kolonu kullanilarak sari bir kati, MS: m/e = olarak elde edilmistir. (48)-3'-[2,6-Difloro-4-(2-feniletinil)fenil]-1,1'-dimetil- spiro[6,7-dihidro-5H-indazol-4,6'-heksahidropirimidin1-2',4'- 2',4'-diyon Baslik bilesigi, Örnek 1, adim 4'te tarif edilene benzer kimya ile (S)-1'-(2,6-difloro-4-(feniletinil)fenil)-3'-metil-2-((2- (trimetilsilil)etoksi)metil)-2,5,6,7-tetrahidro-1'H- spiro[indazol-4,4'-pirimidin]-2',6'(3'H,5'H)-diyon (Örnek 12, adim 3) bilesiginden baslayarak tepkimenin 16 saat boyunca oda sicakliginda karistirilmasiyla beyaz bir köpük, MS: m/e = olarak elde edilmistir. (45)-3'-[2,6-Difloro-4-(2-feniletinil)fenil]-l',2-dimeti1- spiro[6,7-dihidro-5H-indazol-4,6'-heksahidropirimidinJ-2',4'- Baslik bilesigi, Örnek 1, adim 7'de tarif edilene benzer kimya ile (48)-3'-[2,6-difloro-4-(2-feniletinil)fenil]-l'-metil- spiro[l,5,6,7-tetrahidroindazol-4,6'-heksahidropirimidin]- 2',4'-diyon (Örnek 12) ve iyodometandan baslayarak, olusturulan iki izomerin ayrilmasi için çözücü olarak heptanzetanol 60:40 ile birlikte bir Reprosil Chiral NR® kolonu kullanilarak sari bir kati, MS: m/e = olarak elde edilmistir. (48)-3'-[2,6-Difloro-4-(2-feniletinil)fenil]-1,1'-dimetil- spiro[6,7-dihidro-5H-indazol-4,6'-heksahidropirimidin1-2',4'- Baslik bilesigi, Örnek 1, adim 7'de tarif edilene benzer kimya ile (48)-3'-[2,6-difloro-4-(2-feniletinil)fenil]-l'-metil- spiro[l,5,6,7-tetrahidroindazol-4,6'-heksahidropirimidin]- 2',4'-diyon (Örnek 12) ve iyodometandan baslayarak, olusturulan iki izomerin ayrilmasi için çözücü olarak heptan:etanol 60:40 ile birlikte bir Reprosil Chiral NR® kolonu kullanilarak açik sari bir kati, MS: m/e = 461,2 (M+HÜ olarak elde edilmistir. spiro[5,6,7,8-tetrahidro-lH-siklohepta[c]pirazol-4,6'- heksahidropirimidin]-2',4'-diyon Baslik bilesigi, Örnek 12'de tarif edilene benzer kimya ile 6,7-dihidro-2H-indazol-4(5H)-on yerine 5,6,7,8-tetrahidro-lH- baslayarak beyaz bir kati, MS: m/e : olarak elde edilmistir. Baslik bilesigi, Örnek 1, adim 7'de tarif edilene benzer kimya ile (48)-3'-[2,6-difloro-4-(2-feniletinil)fenil]-l'-metil- spiro[l,5,6,7-tetrahidroindazol-4,6'-heksahidropirimidin]- 2',4'-diyon (Örnek 12) ve iyodometandan baslayarak, olusturulan iki izomerin ayrilmasi için çözücü olarak heptan:etanol 60:40 ile birlikte bir Reprosil Chiral NR® kolonu kullanilarak açik sari bir kati, MS: m/e = 461,2 (M+HÜ olarak elde edilmistir. spiro[5,6,7,8-tetrahidro-lH-siklohepta[c]pirazol-4,6'- heksahidropirimidin]-2',4'-diyon Baslik bilesigi, Örnek 12'de tarif edilene benzer kimya ile 6,7-dihidro-2H-indazol-4(5H)-on yerine 5,6,7,8-tetrahidro-lH- baslayarak beyaz bir kati, MS: m/e : olarak elde edilmistir. Baslik bilesigi, Örnek 1, adim 7'de tarif edilene benzer kimya ile (48)-3'-[2,6-difloro-4-(2-feniletinil)fenil]-l'-metil- spiro[l,5,6,7-tetrahidroindazol-4,6'-heksahidropirimidin]- 2',4'-diyon (Örnek 12) ve iyodometandan baslayarak, olusturulan iki izomerin ayrilmasi için çözücü olarak heptan:etanol 60:40 ile birlikte bir Reprosil Chiral NR® kolonu kullanilarak açik sari bir kati, MS: m/e = 461,2 (M+HÜ olarak elde edilmistir. spiro[5,6,7,8-tetrahidro-lH-siklohepta[c]pirazol-4,6'- heksahidropirimidin]-2',4'-diyon Baslik bilesigi, Örnek 12'de tarif edilene benzer kimya ile 6,7-dihidro-2H-indazol-4(5H)-on yerine 5,6,7,8-tetrahidro-lH- baslayarak beyaz bir kati, MS: m/e : olarak elde edilmistir. spiro[5,6,7,8-tetrahidrosiklohepta[c]pirazol-4,6'- heksahidropirimidin]-2',4'-diyon Baslik bilesigi, Örnek 1, adim 7'de tarif edilene benzer kimya ile (48)-3'-[2,6-difloro-4-(Z-feniletinil)fenil]-l'-metil- spiro[5,6,7,8-tetrahidro-lH-siklohepta[c]pirazol-4,6'- heksahidropirimidin]-2',4'-diyon (Örnek 15) ve iyodometandan baslayarak, olusturulan iki izomerin ayrilmasi için bir kiral kolon (çözücü olarak heptanzetanol 60:40 ile birlikte Reprosil Chiral NR) kullanilarak beyaz bir kati, MS: m/e = 475,2 (M+HU olarak elde edilmistir. spiro[5,6,7,8-tetrahidrosiklohepta[c]pirazol-4,6'- heksahidropirimidin]-2',4'-diyon Baslik bilesigi, Örnek 1, Adim 7'de tarif edilene benzer kimya ile (48)-3'-[2,6-difloro-4-(2-feniletinil)fenil]-l'-metil- spiro[5,6,7,8-tetrahidro-lH-siklohepta[c]pirazol-4,6'- heksahidropirimidin]-2',4'-diyon (Örnek 15) ve iyodometandan baslayarak, olusturulan iki izomerin ayrilmasi için bir kiral kolon (çözücü olarak heptanzetanol 60:40 ile birlikte Reprosil Chiral NR) kullanilarak beyaz bir köpük, MS: m/e = 475,2 (M+HÜ olarak elde edilmistir. spiro[5,6,7,8-tetrahidrosiklohepta[c]pirazol-4,6'- heksahidropirimidin]-2',4'-diyon Baslik bilesigi, Örnek 1, adim 7'de tarif edilene benzer kimya ile (48)-3'-[2,6-difloro-4-(Z-feniletinil)fenil]-l'-metil- spiro[5,6,7,8-tetrahidro-lH-siklohepta[c]pirazol-4,6'- heksahidropirimidin]-2',4'-diyon (Örnek 15) ve iyodometandan baslayarak, olusturulan iki izomerin ayrilmasi için bir kiral kolon (çözücü olarak heptanzetanol 60:40 ile birlikte Reprosil Chiral NR) kullanilarak beyaz bir kati, MS: m/e = 475,2 (M+HU olarak elde edilmistir. spiro[5,6,7,8-tetrahidrosiklohepta[c]pirazol-4,6'- heksahidropirimidin]-2',4'-diyon Baslik bilesigi, Örnek 1, Adim 7'de tarif edilene benzer kimya ile (48)-3'-[2,6-difloro-4-(2-feniletinil)fenil]-l'-metil- spiro[5,6,7,8-tetrahidro-lH-siklohepta[c]pirazol-4,6'- heksahidropirimidin]-2',4'-diyon (Örnek 15) ve iyodometandan baslayarak, olusturulan iki izomerin ayrilmasi için bir kiral kolon (çözücü olarak heptanzetanol 60:40 ile birlikte Reprosil Chiral NR) kullanilarak beyaz bir köpük, MS: m/e = 475,2 (M+HÜ olarak elde edilmistir. spiro[5,6,7,8-tetrahidrosiklohepta[c]pirazol-4,6'- heksahidropirimidin]-2',4'-diyon Baslik bilesigi, Örnek 1, adim 7'de tarif edilene benzer kimya ile (48)-3'-[2,6-difloro-4-(Z-feniletinil)fenil]-l'-metil- spiro[5,6,7,8-tetrahidro-lH-siklohepta[c]pirazol-4,6'- heksahidropirimidin]-2',4'-diyon (Örnek 15) ve iyodometandan baslayarak, olusturulan iki izomerin ayrilmasi için bir kiral kolon (çözücü olarak heptanzetanol 60:40 ile birlikte Reprosil Chiral NR) kullanilarak beyaz bir kati, MS: m/e = 475,2 (M+HU olarak elde edilmistir. spiro[5,6,7,8-tetrahidrosiklohepta[c]pirazol-4,6'- heksahidropirimidin]-2',4'-diyon Baslik bilesigi, Örnek 1, Adim 7'de tarif edilene benzer kimya ile (48)-3'-[2,6-difloro-4-(2-feniletinil)fenil]-l'-metil- spiro[5,6,7,8-tetrahidro-lH-siklohepta[c]pirazol-4,6'- heksahidropirimidin]-2',4'-diyon (Örnek 15) ve iyodometandan baslayarak, olusturulan iki izomerin ayrilmasi için bir kiral kolon (çözücü olarak heptanzetanol 60:40 ile birlikte Reprosil Chiral NR) kullanilarak beyaz bir köpük, MS: m/e = 475,2 (M+HÜ olarak elde edilmistir. TR TR TR TR TR TR TR

Claims (1)

1.
TR2019/09160T 2015-07-15 2016-07-11 Metabotropik glutamat reseptörü modülatörleri olarak etinil türevleri. TR201909160T4 (tr)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP15176854 2015-07-15

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TR201909160T4 true TR201909160T4 (tr) 2019-07-22

Family

ID=53758003

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TR2019/09160T TR201909160T4 (tr) 2015-07-15 2016-07-11 Metabotropik glutamat reseptörü modülatörleri olarak etinil türevleri.

Country Status (30)

Country Link
US (3) US10189848B2 (tr)
EP (1) EP3322701B1 (tr)
JP (1) JP6761821B2 (tr)
KR (1) KR20180026438A (tr)
CN (1) CN107580598B (tr)
AR (1) AR105341A1 (tr)
AU (1) AU2016292863B2 (tr)
CA (1) CA2984711C (tr)
CL (1) CL2018000036A1 (tr)
CO (1) CO2017011174A2 (tr)
CR (1) CR20180022A (tr)
DK (1) DK3322701T3 (tr)
ES (1) ES2733468T3 (tr)
HR (1) HRP20191139T1 (tr)
HU (1) HUE045145T2 (tr)
IL (1) IL255096B (tr)
LT (1) LT3322701T (tr)
MA (1) MA42442B1 (tr)
MX (1) MX374409B (tr)
PE (1) PE20180356A1 (tr)
PH (1) PH12018500106A1 (tr)
PL (1) PL3322701T3 (tr)
PT (1) PT3322701T (tr)
RS (1) RS58929B1 (tr)
RU (1) RU2721776C9 (tr)
SI (1) SI3322701T1 (tr)
TR (1) TR201909160T4 (tr)
TW (1) TWI612962B (tr)
UA (1) UA120463C2 (tr)
WO (1) WO2017009275A1 (tr)

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107652289B (zh) 2012-06-13 2020-07-21 因塞特控股公司 作为fgfr抑制剂的取代的三环化合物
KR102269032B1 (ko) 2013-04-19 2021-06-24 인사이트 홀딩스 코포레이션 Fgfr 저해제로서 이환식 헤테로사이클
US10851105B2 (en) 2014-10-22 2020-12-01 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR4 inhibitors
PE20171514A1 (es) 2015-02-20 2017-10-20 Incyte Corp Heterociclos biciclicos como inhibidores de fgfr
MA41551A (fr) 2015-02-20 2017-12-26 Incyte Corp Hétérocycles bicycliques utilisés en tant qu'inhibiteurs de fgfr4
MX374409B (es) 2015-07-15 2025-03-04 Hoffmann La Roche Derivados de etinilo como moduladores del receptor de glutamato metabotrópico.
PL3484889T3 (pl) * 2016-07-18 2020-12-28 F. Hoffmann-La Roche Ag Pochodne etynylu
AR111960A1 (es) 2017-05-26 2019-09-04 Incyte Corp Formas cristalinas de un inhibidor de fgfr y procesos para su preparación
BR112020022373A2 (pt) 2018-05-04 2021-02-02 Incyte Corporation sais de um inibidor de fgfr
SG11202010636VA (en) 2018-05-04 2020-11-27 Incyte Corp Solid forms of an fgfr inhibitor and processes for preparing the same
EP3827001A1 (en) 2018-07-26 2021-06-02 Domain Therapeutics Substituted quinazolinone derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur4
WO2020185532A1 (en) 2019-03-08 2020-09-17 Incyte Corporation Methods of treating cancer with an fgfr inhibitor
WO2021007269A1 (en) 2019-07-09 2021-01-14 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
WO2021067374A1 (en) 2019-10-01 2021-04-08 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
WO2021076602A1 (en) 2019-10-14 2021-04-22 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
WO2021076728A1 (en) 2019-10-16 2021-04-22 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
JP7720840B2 (ja) 2019-12-04 2025-08-08 インサイト・コーポレイション Ｆｇｆｒ阻害剤としての三環式複素環
CN115151539A (zh) 2019-12-04 2022-10-04 因赛特公司 Fgfr抑制剂的衍生物
WO2021146424A1 (en) 2020-01-15 2021-07-22 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
US12065494B2 (en) 2021-04-12 2024-08-20 Incyte Corporation Combination therapy comprising an FGFR inhibitor and a Nectin-4 targeting agent
AR126102A1 (es) 2021-06-09 2023-09-13 Incyte Corp Heterociclos tricíclicos como inhibidores de fgfr
CA3220155A1 (en) 2021-06-09 2022-12-15 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as fgfr inhibitors
AU2024239979A1 (en) * 2023-03-10 2025-09-18 Brightseed, Inc. Compositions and methods for modulating stress and uses thereof

Family Cites Families (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6875433B2 (en) 2002-08-23 2005-04-05 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army Monoclonal antibodies and complementarity-determining regions binding to Ebola glycoprotein
JP5567268B2 (ja) 2005-05-24 2014-08-06 メルク セローノ ソシエテ アノニム Ｃｒｔｈ２の調節剤としての三環系スピロ誘導体
US7998961B2 (en) 2006-08-31 2011-08-16 Schering Corporation Hydantoin derivatives useful as antibacterial agents
MX2009013169A (es) 2007-06-03 2010-04-30 Univ Vanderbilt Moduladores alostericos positivos del mglur5 benzamida y metodos de elaboracion y uso de los mismos.
US8513391B2 (en) 2008-02-01 2013-08-20 Steven Jones Monoclonal antibodies for Ebola and Marburg viruses
US8513381B2 (en) 2009-01-19 2013-08-20 Fondazione Irccs Ca' Granda-Ospedale Maggiore Policlinico Melanocortin analogs with antimicrobial activity
WO2011071574A2 (en) 2009-09-02 2011-06-16 United States Deparment Of The Army, As Represented By The Secretary Of The Army Monoclonal antibodies against glycoprotein of ebola sudan boniface virus
CA2773038A1 (en) 2009-09-04 2011-03-10 P. Jeffrey Conn Mglur4 allosteric potentiators, compositions, and methods of treating neurological dysfunction
US8389536B2 (en) 2009-10-27 2013-03-05 Hoffmann-La Roche Inc. Positive allosteric modulators (PAM)
US8759377B2 (en) 2009-11-23 2014-06-24 Vanderbilt University Substituted dioxopiperidines and dioxopyrrolidines as MGLUR4 allosteric potentiators, compositions, and methods of treating neurological dysfunction
US8586581B2 (en) 2009-12-17 2013-11-19 Hoffmann-La Roche Inc Ethynyl compounds useful for treatment of CNS disorders
US8420661B2 (en) * 2010-04-13 2013-04-16 Hoffmann-La Roche Inc. Arylethynyl derivatives
US8772300B2 (en) 2011-04-19 2014-07-08 Hoffmann-La Roche Inc. Phenyl or pyridinyl-ethynyl derivatives
US8957213B2 (en) 2011-04-26 2015-02-17 Hoffman-La Roche Inc. Ethynyl compounds
MX2013011107A (es) 2011-04-26 2013-10-17 Hoffmann La Roche Derivados de pirazolidin-3-ona.
WO2012162635A1 (en) 2011-05-26 2012-11-29 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Metabotropic glutamate receptors 5 modulators and methods of use thereof
US20130123254A1 (en) 2011-09-30 2013-05-16 Barbara Biemans Pharmaceutically acceptable mglur5 positive allosteric modulators and their methods of identification
UA110995C2 (uk) 2011-10-07 2016-03-10 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Етинільні похідні як модулятори метаботропного глутаматного рецептора
UA110862C2 (uk) 2011-10-07 2016-02-25 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Похідні етинілу як алостеричні модулятори метаботропного рецептора глутамату mglur 5
EP2875000B1 (en) 2012-07-17 2016-09-21 F. Hoffmann-La Roche AG Arylethynyl derivatives
WO2014060394A1 (en) 2012-10-18 2014-04-24 F. Hoffmann-La Roche Ag Ethynyl derivatives as modulators of mglur5 receptor activity
CN104603110B (zh) 2012-10-18 2016-08-31 霍夫曼-拉罗奇有限公司 作为mGluR5受体活性的调节剂的乙炔基衍生物
WO2014124560A1 (en) 2013-02-18 2014-08-21 Hua Medicine (Shanghai) Ltd. Mglur regulators
UY35400A (es) 2013-03-15 2014-10-31 Novartis Ag Compuestos y composiciones para el tratamiento de enfermedades parasitarias
JO3368B1 (ar) 2013-06-04 2019-03-13 Janssen Pharmaceutica Nv مركبات 6، 7- ثاني هيدرو بيرازولو [5،1-a] بيرازين- 4 (5 يد)- اون واستخدامها بصفة منظمات تفارغية سلبية لمستقبلات ميجلور 2
HUE034849T2 (en) 2013-09-25 2018-03-28 Hoffmann La Roche Ethinyl derivatives
TWI649310B (zh) 2014-01-10 2019-02-01 赫孚孟拉羅股份公司 乙炔基衍生物
AU2015221388A1 (en) 2014-02-19 2016-08-04 Emergent Biosolutions Canada Inc. Methods of modulating an immune response
JP6286577B2 (ja) 2014-02-25 2018-02-28 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ エチニル誘導体
CN104860941B (zh) 2014-02-25 2017-03-22 上海海雁医药科技有限公司 2,4‑二取代苯‑1,5‑二胺衍生物及其应用以及由其制备的药物组合物和药用组合物
SG11201702606TA (en) 2014-10-03 2017-04-27 Massachusetts Inst Technology Antibodies that bind ebola glycoprotein and uses thereof
CN107207481B (zh) 2015-03-19 2020-03-03 豪夫迈·罗氏有限公司 作为mglur4的调节剂的3-(4-乙炔基苯基)六氢嘧啶-2,4-二酮衍生物
MX374409B (es) 2015-07-15 2025-03-04 Hoffmann La Roche Derivados de etinilo como moduladores del receptor de glutamato metabotrópico.
PL3484889T3 (pl) 2016-07-18 2020-12-28 F. Hoffmann-La Roche Ag Pochodne etynylu

Also Published As

Publication number Publication date
DK3322701T3 (da) 2019-07-08
PH12018500106A1 (en) 2018-07-23
MA42442A (fr) 2018-05-23
CL2018000036A1 (es) 2018-06-29
LT3322701T (lt) 2019-07-10
MX2018000592A (es) 2018-04-24
US20210269452A1 (en) 2021-09-02
EP3322701A1 (en) 2018-05-23
MA42442B1 (fr) 2019-07-31
UA120463C2 (uk) 2019-12-10
IL255096B (en) 2020-01-30
CR20180022A (es) 2018-02-26
RU2018103944A3 (tr) 2019-12-13
AU2016292863B2 (en) 2020-03-05
BR112017023084A2 (pt) 2018-07-10
CN107580598B (zh) 2020-11-13
PT3322701T (pt) 2019-06-28
MX374409B (es) 2025-03-04
CA2984711C (en) 2023-08-29
RU2018103944A (ru) 2019-08-16
RU2721776C2 (ru) 2020-05-22
KR20180026438A (ko) 2018-03-12
IL255096A0 (en) 2017-12-31
US11034699B2 (en) 2021-06-15
PL3322701T3 (pl) 2019-09-30
RS58929B1 (sr) 2019-08-30
US20180134721A1 (en) 2018-05-17
PE20180356A1 (es) 2018-02-21
US20190119290A1 (en) 2019-04-25
WO2017009275A1 (en) 2017-01-19
SI3322701T1 (sl) 2019-08-30
CN107580598A (zh) 2018-01-12
TW201707705A (zh) 2017-03-01
TWI612962B (zh) 2018-02-01
HRP20191139T1 (hr) 2019-09-20
CO2017011174A2 (es) 2018-01-31
ES2733468T3 (es) 2019-11-29
AR105341A1 (es) 2017-09-27
JP2018524305A (ja) 2018-08-30
EP3322701B1 (en) 2019-05-01
JP6761821B2 (ja) 2020-09-30
US12006323B2 (en) 2024-06-11
US10189848B2 (en) 2019-01-29
RU2721776C9 (ru) 2020-10-22
CA2984711A1 (en) 2017-01-19
HUE045145T2 (hu) 2019-12-30
AU2016292863A1 (en) 2017-11-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TR201909160T4 (tr) Metabotropik glutamat reseptörü modülatörleri olarak etinil türevleri.
AU2015205661B2 (en) Ethynyl-imidazolin-2,4-dione derivatives as mGluR4 modulators
WO2015044075A1 (en) Ethynyl derivatives
RS58208B1 (sr) Derivati etinila
RU2745068C2 (ru) Производные этинила
MX2015001599A (es) Ariletinil pirimidinas.
BR112017023084B1 (pt) Derivados de etinila como moduladores de receptor de glutamato metabotrópico, seu uso, seu processo de preparação e composição farmacêutica
HK1246777B (zh) 作为代谢型谷氨酸受体调节剂的乙炔基衍生物
HK1246777A1 (en) Ethynyl derivatives as metabotropic glutamate receptor modulators