[go: up one dir, main page]

TR201811976T4 - Mek inhibitörleri olarak heterosiklil bileşikleri. - Google Patents

Mek inhibitörleri olarak heterosiklil bileşikleri. Download PDF

Info

Publication number
TR201811976T4
TR201811976T4 TR2018/11976T TR201811976T TR201811976T4 TR 201811976 T4 TR201811976 T4 TR 201811976T4 TR 2018/11976 T TR2018/11976 T TR 2018/11976T TR 201811976 T TR201811976 T TR 201811976T TR 201811976 T4 TR201811976 T4 TR 201811976T4
Authority
TR
Turkey
Prior art keywords
compound
alkyl
substituted
unsubstituted
group
Prior art date
Application number
TR2018/11976T
Other languages
English (en)
Inventor
Dave Bhavesh
Rakesh Banerjee Kumar
Phukan Samiron
Abhijit Khoje Datta
Hangarge Rajkumar
Jitendra Jadhav Sambhaji
Venkata Palle P
Rajender Kamboj Kumar
Original Assignee
Lupin Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=47997632&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=TR201811976(T4) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Lupin Ltd filed Critical Lupin Ltd
Publication of TR201811976T4 publication Critical patent/TR201811976T4/tr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/541—Non-condensed thiazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61N—ELECTROTHERAPY; MAGNETOTHERAPY; RADIATION THERAPY; ULTRASOUND THERAPY
    • A61N5/00—Radiation therapy
    • A61N5/10—X-ray therapy; Gamma-ray therapy; Particle-irradiation therapy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Radiology & Medical Imaging (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)

Abstract

Mevcut açıklama, MEK inhibitörleri olarak heteroaril bileşikleri ile ilgilidir. Bu bileşikler, Formülün (I) heteroaril bileşikleri, bunların farmasötik olarak kabul edilebilir tuzları, bunların uygun tıbbi ilaç ile kombinasyonları ve bunların farmasötik bileşimlerini içerir. Mevcut açıklama aynı zamanda bileşiklerin hazırlanış proseslerini ve tedavi yöntemlerinde bunların kullanımını içerir. Burada açıklandığı üzere bileşikler aşağıdaki Formüle (I) aittir:

Description

TARIFNAME MEK INHIBITÖRLERI OLARAK HETEROSIKLIL BILESIKLERI BULUS SAHASI Mevcut bulus, antikanser bilesikler, bunlarin farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlari, bunlarin bu tür bilesikleri içeren uygun tibbi ilaç ve fannasötik bilesimler ile kombinasyonlari ve çesitli kanserlerin tedavi edilmesinde kullanima yönelik bilesikler ile ilgilidir. BULUSUN ALTYAPISI Kanser hücreleri, bunlara bir büyüme avantaji saglayan belirli özelliklere sahiptir. Bunlar, büyüme sinyallerinde öz-yeterlilik, büyüme inhibitörü sinyallere karsi duyarsizlik, apoptoz kaçinmasi, belirsiz proliferatif potansiyel, sürdürülen anjiyojenez, doku istilasi ve metastaz gibi hücre fizyolojisinde alti temel degisiklikler, tümör büyümesine neden olan bir mikroçevre olusturan genomik kararsizlik ve inflamasyon ile tetiklenir. Yukarida bahsedilen özelliklere ek olarak hücresel enerji metabolizmasi ve iminün yikimi kaçinmasinin yeniden programlanmasi kanserlerin çogunda gözlemlenmistir. Kanser hücrelerindeki gelismis hayatta kalma, ayrica düzensiz bir sekilde aktive olan sinyalleme yollarinin varligi ile arttirilir. Kanserlerin büyük bir çogunlugunun, bu yollarin yapici aktivasyonuna neden olan büyüme faktörü sinyalleme basainaklarinda mutasyonlara sahip oldugu bilinir. Bu tür yapici aktivasyonlar, bunlarla sinirli olmamak üzere epiderrnal büyüme faktörü reseptörü - EGFR, fibroblast büyüme faktörü reseptörü - FGFR, Hepatosit büyüme faktörü reseptörü - HGFR, vb. içeren büyüme faktörü reseptörlerinde gözlemlenmistir. Ayrica aktivasyon mutasyonlari, bunlarla sinirli olmamak üzere MET reseptörü tirosin kinazi, EGFR-tirosin kinazi, Bcr-Abl tirosin kinazi, Src tirosin kinazi, Vb. içeren alici olinayan tirosin kinazlarinin yani sira belirli reseptörlerde rapor edilmistir. Ras gibi Ser-Thr kinazlarinin ve Pl3-kinazlari gibi lipid kinazlarinin aktivasyonu ayni zamanda onkojeneze neden olur. Büyüme faktörü/sitokin/hormon ile iliskili sinyallemenin kronik aktivasyonu, Src, Ras, PI3-kinazi, vb. gibi anlik asagi yönlü bilesenlerinin aktivasyonuna neden olur. Bu kinazlar ayrica yüksek proliferatif potansiyeli, gelismis yasama, metabolik yollarin tahribi ve apoptoz inhibisyonu olan hücreleri saglayan transkripsiyon faktörlerinin aktivasyonuna neden olan MEK, ERK, AKT gibi etkileyicileri aktive MEK kinazi (Mitojenle Etkinlesen Protein Kinazi (MAPKKD, Ras-RAF-MEK- ERK hücre yasama yolunun önemli bir bilesenidir. Ras yolu, büyüme faktörler, sitokkinler ve hormonlari bunlarin ayni kökenli reseptörlerine baglayarak aktive edilir. Ancak bu yol kanser hücrelerinde yapici bir sekilde aktive edilir ve gelismis kanser hücresi yasamasi, hücre proliferasyonu, anjiyojenez ve metastaza neden olur. Ras veya MEK kinazinin yapici aktivasyonunu gösteren tümröler, bunlarla sinirli olmamak üzere kolon, pankreas, gögüs, beyin, yumurtalik, akcigerler ve cildinkileri içerir (Sebolt-Leopold and Herrera, Nat. Rev. Cancer aktivasyonu (yukari yönlü sinyalleme nedeniyle veya Ras onkojeninde aktive edici nokta mutasyonlarinin sonucu olarak), karsiliginda MEK kinazini fosforlayan ve aktive eden Raf kinazinin fosforilasyonuna ve aktivasyonuna neden olur. MEKl/2 kinazi, ayruca hücre yasamasi ve apoptozunda bulunan Me]- 1, Bim ve Bad gibi proteinlerin fonksiyonunu fosforlayan ve düzenleyen ERKkinazini (ayni zamanda MAP Kinazi olarak refere edilen) fosforlar ve aktive eder. Bu nedenle bu fosforilasyon aracili kaskadin aktivasyonu, tümörijenik fenotipin baslatilmasina ve sürdürülmesine yönelik gerekli olan gelismis hücre proliferasyonu, hücre yasamasi, düsük hücre ölümüne neden olur (Curr. Opin. Ras-Raf-MEK-ERK kaskadi, kanser hücrelerinin yasamasinda ve proliferasyonunda önemli bir rol oynar. Bu sekilde bu seviyelerin herhangi birinde bu yolun inhibisyonu, kanser hücresi büyümesinin, proliferasyonunun ve yasamasinin inhibisyonuna neden olacaktir. Aslinda Ras veya Raf inhibisyonu, kanser hastalarinin yani sira hayvan modellerde tümör büyümesinin inhibisyonuna neden olur. Ancak bu inhibitörler ile basari, sadece belirli kanser türleri (örnegin Raf kinazini inhibe eden Sorafenib, renal hücreli karsinomu onaylamistir) ile sinirlandirilmistir. Bu nedenle MEKinin inhibe edilmesi, kanser hücrelerinde bu yolun kontrol edilmesine yönelik yeni bir yaklasimdir. Ayrica alosterik inhibitörlerin tasarlanmasi olasiligi ayni zamanda kinaz inhibitörleri ile iliskili toksik etkilerin azaltilmasina yönelik önemli olan gelismis seçicilige olanak MEK-ERK Yolu, çesitli inilamatuvar durumlarda, Örnegin (Kyriakis and Avruch, aktive edilir. MEK, inrlamatuvar sitokinler TNF, IL-6 ve IL-llin biyosentezini düzenler. MEK inhibitörlerinin bu sitokinlerin üretimi/salgilanmasini engelledigi gösterilmistir. Array BioPharma, birinci sinif MEK inhibitörü (ARRY 438162) gelistirrnistir ve romatoid artrit (RA) hastalarinda klinik deneylere baslamistir. açiklar. BULUSUN KISA AÇIKLAMASI Mevcut bulus, genel formülün (I) antikanser bilesiklerini, bunlarin farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlarini, bunun uygun tibbi ilaç ve farmasötik bilesimler ile kombinasyonlarini ve çesitli kanserlerin tedavi edilmesinde kullanima yönelik genel formülün (l) bilesiklerini saglar. Rl-R5 asagida detayli olarak açiklandigi gibidir. Bulus, genel formül I'in bir bilesigini, bunun totomerik formunu, steroizomerini, farmasötik olarak kabul edilebilir tuzunu, uygun tibbi ilaç ile kombinasyonlarini ve fannasötik bilesimini saglar, R1 hidrojen, sübstitüe edilmis- veya sübstitüe edilmemis-alkil, sübstitüe edilmis- veya sübstitüe edilmemis- alkenil, sübstitüe edilmis- veya sübstitüe edilmemis- alkinil, sübstitüe edilmis- veya sübstitüe edilmemis- sikloalkil, sübstitüe edilmis- veya sübstitüe edilmemis- sikloalkenil, sübstitüe edilmis- veya sübstitüe edilmemis- aril, sübstitüe edilmis- veya sübstitüe edilmemis- heteroaril ve sübstitüe edilmis- veya sübstitüe edilmemis-heterosiklilden olusan gruptan seçilir; C(:0)-N(R6)R7den olusan gruptan seçilir; R3 hidrojen, sübstitüe edilmis- veya sübstitüe edilinemis- alkil ve sübstitüe edilmis- veya sübstitüe edilmemis- sikloalkilden olusan gruptan seçilir; R4 hidrojen,halojen, sübstitüe edilmis- veya sübstitüe edilmemis- alkil ve sübstitüe edilmis- veya sübstitüe edilmemis- sikloalkilden olusan gruptan seçilir; R5 sübstitüe edilmis- veya sübstitüe edilmemis-arilden seçilir, burada sübstitüentler, Ra ve Rbiden seçilir; R6 ve R7'nin her biri bagimsiz olarak hidrojen, sübstitüe edilmis- veya sübstitüe edilmemis- alkil, sübstitüe edilmis- veya sübstitüe edilmemis- sikloalkil ve sübstitüe edilmis- veya sübstitüe edilmemis- heterosiklilden olusan gruptan seçilir; veya R6 ve R7, bunlarin bir sübstitüe edilmis- veya sübstitüe edilmemis- heterosikle olusturmak üzere baglandigi nitrojen ile birlikte alinir; R8 ve R9,un her biri bagimsiz olarak hidrojen, sübstitüe edilmis- veya sübstitüe edilmemis- sikloalkil ve sübstitüe edilmis- veya sübstitüe edilmemis- heterosiklilden olusan gruptan seçilir veya R8 ve R9, bunlarin bir sübstitüe edilmis- veya sübstitüe edilmemis- heterosikle olusturmak üzere baglandigi nitrojen ile birlikte alinir; bunun kosulu R8 ve Rgiun ayni zamanda hidrojen olamamasidir; ve R8 ve R9, bunlarin baglandigi nitrojen ile birlikte olusturulan bir heterosiklenin parçasi olmadiginda R8 ve R9"un en az biri, sübstitüe edilmis- veya sübstitüe edilmemis- sikloalkil veya sübstitüe edilmis- veya sübstitüe edilmemis-heterosiklildir; Ral ve Rb hidrojen, halojen ve haloalkilden olusan gruptan seçilir; RC ve Rd, bagimsiz olarak hidrojen, halojen, hidroksil ve sübstitüe edilmis- veya sübstitüe edilmemis- alkilden olusan gruptan seçilir veya RC ve Rd° bunlarin bir sübstitüe edilmis- veya sübstitüe edilmemis- sikloalkil olusturmak üzere baglandigi karbon ile birlikte alinir; m, 1, 2, 3 ve 4"ten olusan gruptan seçilen bir tamsayidir; ayrica burada: alkil grubu veya alkenil grubu sübstitüe edildiginde alkil grubu veya alkenil grubu, okso, halojen, nitro, siyano, perhaloalkil, sikloalkil, aril, heteroaril, heterosiklil, _Rl°a,- C(=O)N(H)R'°, -ORma, -C(=O)N(alkil)R]°, -N(H)C(=O)R'°a, -N(H)R'°, - N(alkil)R'O-N(H)C(=O)N(H)R'o, -N(H)C(=O)N(alkil)Rm, -NH-SOz-alkil ve -NH-SOz-sikloalkilden olusan gruptan bagimsiz olarak seçilen 1 ila 4 sübstitüent ile sübstitüe edilir; sikloalkil grubu veya sikloalkenil grubu sübstitüe edildiginde sikloalkil grubu veya sikloalkenil grubu, okso, halojen, nitro, siyano, alkil, alkenil, perhaloalkil, hidroksialkil, aril, heteroaril, heterosiklil, -ORlOb, -SOzRloa, - N(H)C(=O)N(H)Rl° ve -N(H)C(=O)N(alkil)R1°, -NH-SOz-alkil ve -NH- SOg-sikloalkilden olusan gruptan bagimsiz olarak seçilen 1 ila 3 sübstitüent ile sübstitüe edilir; aril grubu sübstitüe edildiginde aril grubu halojen, nitro, siyano, hidroksi, alkil, alkenil, perhaloalkil, sikloalkil, sikloalkenil, heterosikle, -O-alkil, - O-perhaloalkil, -N(alki1)alkil, -N(H)alkil, -NHZ, -SOg-alkil, -SOZ- perhaloalkil, -N(alki1)C(=O)alkil, -N(H)C(=O)alkil,-C(=O)N(alkil)alkil, - C(=O)N(H)alkil, -C(=O)NH2, -SOgN(alkil)alkil,-802N(H)alkil, -SO2NH2, -NH-SOz-alkil ve -NH-SOz-sikloalkilden olusan gruptan bagimsiz olarak seçilen 1 ila 3 sübstitüent ile sübstitüe edilir; heteroaril grubu sübstitüe edildiginde heteroaril grubu halojen, nitro, siyano, hidroksi, alkil, alkenil, perhaloalkil, sikloalkil, sikloalkenil, heterosikle, -O-alkil, -O-perhaloalkil, -N(alkil)alkil, -N(H)alkil, -NHg, - SOg-alkil, -SOg-perhaloalkil, -N(alkil)C(=O)alkil, -N(H)C(=O)alkil,- C(=O)N(alkil)alkil, -C(=O)N(H)alkil, -C(=O)NH2, -SOzN(alkil)alkil,- SOgN(H)alkil, -SOZNHZ, -NH-SOg-alkil ve -NH-SOg-sikloalkilden olusan gruptan bagimsiz olarak seçilen 1 ila 3 sübstitüent ile sübstitüe edilir; heterosiklil grubu sübstitüe edildiginde heterosiklil grubu, 1 ila 3 sübstitüent ile sübstitüe edilir, heterosiklik grubu "heterosikle, halka karbonu üzerinde sübstitüe edildiginde, sübstitüentler bagimsiz olarak halojen, nitro, siyano, okso, alkil, alkenil, perhaloalkil, sikloalkil, sikloalkenil, aril, heteroaril, heterosiklil, -0R10b, -C(=0)OR1°a, - OC(=O)R'Oa, -C(=O)N(H)R]°, -C(=O)N(alkil)RI°, -N(H)C(=O)R'0a, - N(H)Rl°, -N(alkil)R10, -N(H)C(=O)N(H)Rl°, -N(H)C(=O)N(alkil)Rl°°dan olusan gruptan seçilir; heterosiklik grubu "heterosikle° halka nitrojeni üzerinde sübstitüe edildiginde sübstitüentler, alkil, alkenil, sikloalkil, sikloalkenil, aril, heteroaril, _sozR1°",-C(=0)Rl°", C(=O)ORl°'°`, C(=O)N(H)Rl°, -C(=O)N(alkil)R1°, -NH-SOg-alkil ve -NH-SOZ- sikloalkilden olusan gruptan bagimsiz olarak seçilir; heterosiklik grubu okso grubu ile sübstitüe edilir; R10 hidrojen, alkil, alkenil, sikloalkil, sikloalkenil, aril, heteroaril ve heterosiklilden olusan gruptan seçilir; RIO" alkil, alkenil, perhaloalkil, sikloalkil, sikloalkenil, aril, heteroaril ve heterosiklilden olusan gruptan seçilir; ve RIOb hidrojen, alkil, alkenil, alkenil, perhaloalkil, sikloalkil, sikloalkenil, aril, heteroaril ve heterosiklilden olusan gruptan seçilir. Mevcut bulusun bilesikleri, MEK"nin güçlü inhibitörleridir ve daha az yan etki ile tümör gerileme etkisi gösteriri. BULUSUN DETAYLI AÇIKLAMASI Mevcut bulus, formül I"in heteroaril bilesikleri, bunlarin farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlari, bunlarin uygun tibbi ilaç ile kombinasyonlari ve bunlarin farmasötik bilesimleri ile ilgilidir. Mevcut bulus ayni zamanda bilesiklerin hazirlanmasina yönelik prosesler ve tedavi yöntemlerinde kullanima yönelik formül Fin bilesikleri ile ilgilidir. Bilesikler, asagidaki formüle (I) aittir: Ri hidrojen, sübstitüe edilmis- veya sübstitüe edilmemis-alkil, sübstitüe edilmis- veya sübstitüe edilmemis- alkenil, sübstitüe edilmis- veya sübstitüe edilmemis- alkinil, sübstitüe edilmis- veya sübstitüe edilmemis- sikloalkil, sübstitüe edilmis- veya sübstitüe edilmemis- sikloalkenil, sübstitüe edilmis- veya sübstitüe edilmemis- aril, sübstitüe edilmis- veya sübstitüe edilmemis- heteroaril ve sübstitüe edilmis- veya sübstitüe edilmemis-heterosikliIden olusan gruptan seçilir; C(:O)-N(R6)R7,den olusan gruptan seçilir; R3 hidrojen, sübstitüe edilmis- veya sübstitüe edilmemis- alkil ve sübstitüe edilmis- veya sübstitüe edilmemis- sikloalkilden olusan gruptan seçilir; R4 hidrojen,halojen, sübstitüe edilmis- veya sübstitüe edilmemis- alkil ve sübstitüe edilmis- veya sübstitüe edilmemis- sikloalkilden olusan gruptan seçilir; R5 sübstitüe edilmis- veya sübstitüe edilmemis-arilden seçilir, burada sübstitüentler, R:l ve Rmden olusan gruptan seçilir; R6 ve R7"nin her biri bagimsiz olarak hidrojen, sübstitüe edilmis- veya sübstitüe edilmemis- alkil, sübstitüe edilmis- veya sübstitüe edilmemis- sikloalkil ve sübstitüe edilmis- veya sübstitüe edilmemis- heterosiklilden olusan gruptan seçilir; veya R6 ve R7, bunlarin bir sübstitüe edilmis- veya sübstitüe edilmemis- heterosiklil olusturmak üzere baglandigi nitrojen ile birlikte alinir; R8 ve R9,un her biri bagimsiz olarak hidrojen, sübstitüe edilmis- veya sübstitüe edilmemis- sikloalkil ve sübstitüe edilinis- veya sübstitüe edilmemis- heterosiklilden olusan gruptan seçilir veya R8 ve R9, bunlarin bir sübstitüe edilmis- veya sübstitüe edilmemis- heterosiklil olusturmak üzere baglandigi nitrojen ile birlikte alinir; bunun kosulu R8 ve R97un ayni zamanda hidrojen olmamasidir ve R8 ve R9 bunlarin baglandigi nitrojen ile birlikte olusturulan bir heterosiklenin parçasi olmadiginda R8 ve R9"un en az biri, sübstitüe edilmis- veya sübstitüe edilmemis- sikloalkil veya sübstitüe edilmis- veya sübstitüe edilmemis-heterosiklildir; Ra ve Rh bagimsiz olarak hidrojen, halojen ve haloalkilden olusan gruptan seçilir; Rc ve Rd, bagimsiz olarak hidrojen, halojen, hidroksil ve sübstitüe edilmis- veya sübstitüe edilmemis- alkilden olusan gruptan seçilir veya Rc ve Rd* bunlarin bir sübstitüe edilmis- veya sübstitüe edilmemis- sikloalkil olusturmak üzere baglandigi karbon ile birlikte alinir; m, 1, 2, 3 ve 4"ten olusan gruptan seçilen bir tamsayidir; Alkil grubu veya alkenil grubu sübstitüe edildiginde alkil grubu veya alkenil grubu, okso, halojen, nitro, siyano, perhaloalkil, sikloalkil, aril, heteroaril, heterosiklil, -SOnga, -C(:O)OR`°a, -OC(:O)R'°a, -C(:O)N(H)Rm,-OR'°b, - N(H)C(=O)N(H)RlO,-N(H)C(=O)N(alkil)R'0, -NH-SOg-alkil ve -NH-SOZ- sikloalkil olusan gruptan bagimsiz olarak seçilen 1 ila 4 sübstitüent ile sübstitüe Sikloalkil grubu veya sikloalkenil grubu sübstitüe edildiginde sikloalkil grubu veya sikloalkenil grubu, okso, halojen, nitro, siyano, alkil, alkenil, perhaloalkil, hidroksialkil, aril, heteroaril, heterosiklil, -OR'Üb, -SOzRwa, -C(=O)Rl°a, - -N(H)R'°, -N(a1kil)Rl°, -N(H)C(:0)N(H)R1° ve -N(H)C(:O)N(a1ki1)R'°, -NH- SOg-alkil ve -NH-SOz-sikloalkilden olusan gruptan bagimsiz olarak seçilen 1 ila 3 sübstitüent ile sübstitüe edilir. Aril grubu sübstitüe edildiginde aril grubu halojen, nitro, siyano, hidroksi, alkil, alkenil, perhaloalkil, sikloalkil, sikloalkenil, heterosikle, -O-alkil, -O-perhaloalkil, -N(alkil)alkil, -N(H)alkil, -NH2, -SOz-alkil, -SOz-perhaloalkil, C(=O)NH2, -SOZN(alkil)alkil,-SOZN(H)alkil, -SOzNHz, -NH-SOg-alkil ve -NH- SOz-sikloalkilden olusan gruptan bagiinsiz olarak seçilen 1 ila 3 sübstitüent ile sübstitüe edilir. Heteroaril grubu sübstitüe edildiginde heteroaril grubu halojen, nitro, siyano, hidroksi, alkil, alkenil, perhaloalkil, sikloalkil, sikloalkenil, heterosikle, -O-alkil, - O-perhaloalkil, -N(alkil)alkil, -N(H)a1kil, -NH2, -SOz-alkil, -SOz-perhaloalkil, - C(=O)NH2, -SOZN(alkil)alkil,-SOZN(H)alkil, -SOgNHz, -NH-SOg-alkil ve -NH- SOg-sikloalkilden olusan gruptan bagimsiz olarak seçilen 1 ila 3 sübstitüent ile sübstitüe edilir. Heterosiklil grubu sübstitüe edildiginde heterosiklil grubu, 1 ila 3 sübstitüent ile sübstitüe edilir. Sübstitüentler, "heterosiklenin" bir halka karbonu üzerinde oldugunda sübstitüentler bagimsiz olarak halojen, nitro, siyano, okso, alkil, alkenil, perhaloalkil, sikloalkil, sikloalkenil, aril, heteroaril, heterosiklil, -0R10b, - C(=0)0R'°a, -OC(=O)R]°a, -C(=O)N(H)R'°,-C(=O)N(alkil)Rio, -N(H)C(=O)R'03, -N(H)Rl°, -N(alkil)R10, -N(H)C(=O)N(H)R'° ve-N(H)C(=O)N(alkil)Rl°°dan olusan gruptan seçilir. Heterosiklik grubu, "heterosiklenin" bir halka nitrojeni üzerinde sübstitüe edildiginde sübstitüentler alkil, alkenil, sikloalkil, sikloalkenil, aril, heteroaril, _so2R1°a,-C(=0)R1°a, C(=O)ORl°"`, -C(=O)N(H)Rl°, - C(=O)N(alkil)R10, -NH-SOz-alkil ve -NH-SOz-sikloalkilden olusan gruptan bagimsiz olarak seçilir. Heterosiklik grubu, "heterosiklenin" bir halka sülfürü üzerinde sübstitüe edildiginde sülfür, 1 veya 2 okso grubu ile sübstitüe edilir. R10 hidrojen, alkil, alkenil, sikloalkil, sikloalkenil, aril, heteroaril ve heterosiklilden olusan gruptan seçilir; Rmaalkil, alkenil, perhaloalkil, sikloalkil, sikloalkenil, aril, heteroaril ve heterosiklilden olusan gruptan seçilir; ve R'Ob hidrojen, alkil, alkenil, perhaloalkil, sikloalkil, sikloalkenil, aril, heteroaril ve heterosiklilden olusan gruptan seçilir. Belirli düzenlemelerde R1, hidrojen, sübstitüe edilmis- veya sübstitüe edilmemis- alkil, sübstitüe edilmis- veya sübstitüe edilmemis- alkenil, sübstitüe edilmis- veya sübstitüe edilmemis- heterosiklil ve sübstitüe edilmis- veya sübstitüe edilmemis- sikloalkilden olusan gruptan seçilir. Diger düzenlemelerde R1, hidrojen, metil, etil, izopropil, allil, difluorometil, siklopropil, 3-oksetanil,-CH2COOC2H5, -CH2CH(OH)CH2(OH) ve -C2H4OH°den olusan gruptan seçilir. Belirli düzenlemelerde R3 ve R4, sübstitüe edilmis- veya sübstitüe edilmemis- alkildir. Diger düzenlemelerde R3 ve R4, metildir. Belirli düzenlemelerde R5, sübstitüe edilmis- veya sübstitüe edilmemis- fenildir, burada sübstitüentler, bagimsiz olarak REl ve Rb°den seçilir. Belirli düzenlemelerde Ra ve Rh, hidrojen ve halojenden olusan gruptan bagimsiz olarak seçilir. Diger düzenlemelerde R&i ve Rb, bagimsiz olarak Iluorin veya iyodindir. Belirli düzenlemelerde Rc ve Rd, bagimsiz olarak hidrojen, sübstitüe edilmis- veya sübstitüe edilmemis- alkil, halojen ve hidroksilden olusan gruptan seçilir veya Rc ve Rd* bunlarin bir sübstitüe edilmis- veya sübstitüe edilmemis- sikloalkil halkasi olusturmak üzere baglandigi karbon ile birlikte alinir. Diger düzenlemelerde RC ve Rd, bagimsiz olarak hidrojen, metil, fluoro ve hidroksilden olusan gruptan seçilir veya RC ve Rd' bunlarin bir siklopropil halkasi olusturmak üzere baglandigi karbon ile birlikte alinir. Belirli düzenlemelerde, m 1 veya 2"dir. Belirli düzenlemelerde R6 ve R7 bagimsiz olarak hidrojen, sübstitüe edilmis- veya sübstitüe edilmemis- alkil, sübstitüe edilmis- veya sübstitüe edilmemis-sikloalkil ve sübstitüe edilmis- veya sübstitüe edilmemis- heterosiklilden olusan gruptan seçilir; veya R(J ve R7, bunlarin bir sübstitüe edilmis- veya sübstitüe edilmemis- heterosikle olustumiak üzere baglandigi nitroj en atomu ile birlikte alinir. Diger düzenlemelerde R6 ve R7, bagimsiz olarak hidrojen, metil, siklopropil ve 3- oksetandan olusan gruptan seçilir; veya R 6 ve R 7" bunlarin bir azetidinil veya 3- hidroksiazetidinil olusturmak üzere baglandigi nitrojen atomu ile birlikte alinir. Belirli düzenlemelerde R8 ve R9, hidrojen, sübstitüe edilmis- veya sübstitüe edilmemis-sikloalkil ve sübstitüe edilmis- veya sübstitüe edilmemis- heterosiklilden olusan gruptan bagimsiz olarak seçilir veya R8 ve R9 bunlarin bir sübstitüe edilmis- veya sübstitüe edilmemis- heterosikle olusturmak üzere baglandigi nitrojen ile birlikte alinir; bunun kosulu Rg ve R9°un ayni zamanda hidrojen olmamasidir ve R8 ve R9, bunlarin baglandigi nitrojen ile birlikte olusturulan bir heterosiklenin bir parçasi olmadiginda R8 ve R9`daii en az biri sübstitüe edilmis- veya sübstitüe edilmemis-sikloalkil veya sübstitüe edilmis- veya sübstitüe edilmemis- heterosiklildir. Diger düzenlemelerde R8 ve R9, hidrojen, siklopropil, -C(=O)NH2 veya -CHzOH, 3-oksetanil, tetrahidrofuran-3-i1 ile sübstitüe edilmis siklopropil ve tetrahidro-ZH- piranilden olusan gruptan bagimsiz olarak seçilir veya bunlarin baglandigi nitrojen ile birlikte R8 ve R9 1,1 -dioksidotiyazolidinil, 1,1-dioksidotiyomorfolinil, morfolinil, azetidinil, l-pirrolidinil, piperazinil, 4-meti1piperazinil, 3- hidroksipirrolidinil veya 4-hidr0ksipiperidinili olusturur; bunun kosulu R8 ve R9`un ayni zamanda hidrojen olmamasidir ve R8 ve R9, bunlarin baglandigi nitrojen ile birlikte olusturulan bir heterosiklenin bir parçasi olmadiginda R8 ve Rgsdan en az biri sübstitüe edilmis- veya sübstitüe edilmemis- sikloalkil ve sübstitüe edilmis- veya sübstitüe edilmemis- heterosikledir. Bir düzenlemede mevcut bulus, formül la7nin bir bilesigidir: R1, R3, R4, R6, R7, Ra, Rh, RC, Rd ve 'm' formülde (I) tanimlandigi gibidir. Diger bir düzenlemede mevcut bulus, formülün (Ib) bir bilesigidir: R1, R3, R4, R8, R9, Ra ve Rh, formülde (I) tanimlandigi gibidir; bunun kosulu R8 ve R9"un ayni zamanda hidrojen olamamasi ve R8 ve R9,dan en az birinin sübstitüe edilmis- veya sübstitüe edilmemis- aril, sübstitüe edilmis- veya sübstitüe edilmemis- sikloalkil, sübstitüe edilmis- veya sübstitüe edilmemis- sikloalkenil, sübstitüe edilmis- veya sübstitüe edilmemis- heterosiklilden olusan gruptan seçilmesidir; veya bunlarin baglandigi nitrojen ile birlikte alinan R8 ve R9, sübstitüe edilmis- veya sübstitüe edilmemis- heterosikle olusturur. Diger bir düzenlemede mevcut bulus, formülün (Ic) bir bilesigidir: -ri-:L' Elmali:: -Li-I 11-." "'I ik' burada: R1, R3, R4, R6, R7, R", Rh, RC, Rd ve 'm' formülde (l) tanimlandigi gibidir. Buradaki formüllerin herhangi birinde kullanilan genel ifadeler, asagidaki gibi tanimlanabilir; ancak belirtilen anlamin ifadenin tek basona olan kapsamini sinirlayici olarak yorumlanmamasi gerekir. Burada kullanildigi gibi "alkil" ifadesi, 1 ila 20 karbon atomu içeren bir düz veya dallanmis hidrokarbil zinciri anlamina gelir. Tercihen alkil grubu 1 ila 10 karbon atomu içerir. Daha fazla tercih edildigi üzere alkil grubu, 6 karbon atomuna kadar içerir. Alkil gruplarinin örnekleri, bunlarla sinirli olmamak üzere metil, etil, n- propil, izo-propil, n-bütil, sek-bütil, izo-bütil, tert-bütil, n-pentil, izopentil, neopentil ve n-hekzil içerir. Burada kullanildigi gibi "alkenil" ifadesi, yukarida tanimlandigi gibi 2 ila 20 karbon atomu içeren ve en az bir çift bag içeren bir "alkil" grubu anlamina gelir. Alkenilin temsili örnekleri, bunlarla sinirli olmamak üzere pent-2-enil, hekz-3- enil, allil, vinil ve benzerini içerir. Alkil veya alkenil gruplari sübstitüe edilmis alkil veya sübstitüe edilmis alkenil grubu oldugunda alkil veya alkenil gruplari, bagimsiz olarak okso, halojen, nitro, siyano, haloalkil, Sikloalkil, aril, heteroaril, heterosiklil, -ORwb, -SOzRwa, - C(:O)R'°a,-C(:O)0Rwa, -OC(:O)R'°a, -C(:O)N(H)R'O, -C(:O)N(alki1)R1°, - N(H)C(=O)N(alkil)R'0, -NH-SOg-alkil ve -NH-SOg-sikloalkilden olusan gruptan seçilen 1 ila 4 sübstitüent ile sübstitüe edilir; burada R10 hidrojen, alkil, alkenil, sikloalkil, sikloalkenil, aril, heteroaril ve heterosiklilden olusan gruptan seçilir; RIO" alkil, alkenil, haloalkil, perhaloalkil, sikloalkil, sikloalkenil, aril, heteroaril, heterosiklilden olusan gruptan seçilir; hidrojen, alkil, alkenil, haloalkil, perhaloalkil, sikloalkil, sikloalkenil, aril, heteroaril ve heterosiklilden seçilir. edilmis alkil anlamina gelir, burada alkil gruplari yukarida tanimlandigi gibidir. Cl, Br veya I anlamina gelir. "Haloalkil" örnekleri, bunlarla sinirli olmainak üzere trifluorometil, difluorometil, 2,2,2-trifluoroeti1, pentafluoroetil, pentakloroetil, 4,4,4-trifluorobütil, 4,4-diflu0rosik10hekzil, klorometil, diklorometil, triklorometil, l-bromoetil ve benzerini içerir. "Perhaloalkil" grubu ifadesi, yukarida tanimlanir burada söz konusu alkil grubunun bütün hidrojen atomlari, trifluorometil, pentafluoroetil ve benzeri ile örneklendirilen halojen ile sübstitüe sübstitüe edilmis alkil anlamina gelir, burada alkil gruplari yukarida tanimlandigi gibidir. Burada kullanildigi üzere "hidroksi" ifadesi "-OH" anlainina gelir. -CH(OH)CH20H ve benzerini içerir. Burada kullanildigi gibi "sikloalkil" ifadesi, 3 ila 14 karbon atomu içeren bir monosiklik, bisiklik veya trisiklik aromatik olmayan halka sistemi tercihen 3 ila 6 karbon atomu içeren monosiklik sikloalkil halka anlamina gelir. Monosiklik halka sistemlerinin örnekleri siklopropil, siklobütil, siklopentil, siklohekzil, sikloheptil ve siklooktil içerir. Bisiklik halka sistemleri, bir alisiklik halkasi veya bir aromatik halka olabilen diger bir siklik sistem ile bir bag araciligiyla kaynastirilan monosiklik halka sistemini içerir. Bisiklik halkalar ayni zamanda spirosiklik sistemleri içerir, burada ikinci halka tek bir karbon atomu üzerinde halkali hale gelir. Bisiklik halka sistemleri ayni zamanda içinde monosiklik halkanin iki bitisik olmayan karbon atomunun bir alkilen köprüsü ile baglandigi bir köprülü monosiklik halka sistemi ile örneklendirilir. Bisiklik halka sistemlerinin örnekleri, bunlarla sinirli olmamak üzere bisiklo[3.1.1]heptan, bisiklo[2.2.1]heptan, bisiklo[410]heptan, bisiklo[3.2.0]heptanlar, oktahidro-lH-inden, spiro[2.5]oktan, spiro[4.5]dekan, spiro[bisiklo[4. l .0]heptan-2,1'-siklopentan], hekzahidro-Z'H- spiro[siklopr0pan-l,l'-pentalen] içerir. Trisiklik halka sistemleri, hakkinda açiklama yapildigi üzere bisiklik sistemlerinin ayrica alisiklik halka veya aroinatik halka olabilen üçüncü halka ile halkali hale getirildigi sistemlerdir. Trisiklik halka sistemleri ayni zamanda içinde bisiklik halkanin iki adet bitisik olmayan karbon atomunun bir bag veya bir alkilen köprüsü ile baglandigi bir bisiklik halka sistemi ile ömeklendirilir. Trisiklik-halka sistemlerinin örnekleri, bunlarla sinirli Burada kullanildigi üzere "sikloalkenil" ifadesi, en az bir çift bag içeren sekilde yukarida tanimlandigi gibi bir sikloalkil anlamina gelir. Sikloalkil veya sikloalkenil gruplari sübstitüe edilmis sikloalkil veya sübstitüe edilmis sikloalkenil grubu oldugunda sikloalkil veya sikloalkenil gruplari, bagimsiz olarak okso, halojen, nitro, siyano, hidroksil, hidroksialkil, alkil, alkenil, perhaloalkil, aril, heteroaril, heterosiklil, -OR'Ob, _sozRIO'i -C(=O)Rl°",- N(H)C(=O)N(alkil)Rw, -NH-SOg-alkil ve -NH-SOz-sikloalkilden olusan gruptan seçilen 1 ila 3 sübstitüent ile sübstitüe edilir; burada R10 hidrojen, alkil, alkenil, sikloalkil, sikloalkenil, aril, heteroaril ve heterosiklilden olusan gruptan seçilir; Rma alkil, alkenil, perhaloalkil, sikloalkil, sikloalkenil, aril, heteroaril, heterosiklilden olusan gruptan seçilir; hidrojen, alkil, alkenil, perhaloalkil, sikloalkil, sikloalkenil, aril, heteroaril ve heterosiklilden seçilir. sistemine refere eder. Aril gruplarinin örnekleri arasinda fenil, naftil, antrasenil, florenil indenil, azulenil ve benzerleri yer alir. Aril grubu ayni zamanda tetrahidronaftalen gibi kismen doymus bisiklik ve trisiklik aromatik hidrokarbonlari içerir. Aril grubu sübstitüe edildiginde aril grubu halojen, nitro, siyano, hidroksi, alkil, alkenil, perhaloalkil, sikloalkil, sikloalkenil, heterosikle, -O-alkil, -O-perhaloalkil, -N(alki1)alkil, -N(H)alkil, -NHZ, -SOz-alkil, -SOg-perhaloalkil, C(=O)NH2, -SOZN(alkil)alkil,-SOZN(H)alkil, -SOZNH2, -NH-SOz-alkil ve -NH- SOz-sikloalkilden olusan gruptan bagimsiz olarak seçilen 1 ila 3 sübstitüent ile sübstitüe edilir; -14 üyeli monosiklik, bisiklik veya trisiklik halka sistemine atif eder ve geriye kalan halka atomlari karbondur (aksi belirtilmedikçe uygun hidrojen atomlari ile birlikte) burada halka sistemindeki en az bir halka aroinatiktir. Heteroaril gruplari opsiyonel olarak bir veya daha fazla sübstitüent ile sübstitüe edilebilir. Bir düzenlemede bir heteroaril grubunun her bir halkasinin 0, l, 2, 3 veya 4 atomu bir sübstitüent ile sübstitüe edilebilir. Heteroaril gruplarinin örnekleri, bunlarla sinirli olmamak üzere l-okso-piridil, furanil, tiyenil, pirrolil, oksazolil, oksadiazolil, imidazolil, tiyazolil, izoksazolil, kinolinil, pirazolil, izotiyazolil, piridazinil, pirimidinil, pirazinil, triazinil. triazolil, tiyadiazolil, izokinolinil, benzoksazolil, benzoûiranil, indolizinil, imidazopiridil, tetrazolil, benzimidazolil, benzotiyazolil, benzotiyadiazolil, benzoksadiazolil, indolil, azaindolil, imidazopiridil, kinazolinil, purinil, pirrolo[2,3]pirimidinil, pirazolo[3,4]pirimidinil ve benzo(b)tiyenil, 2,3- dihidrobenzofuran-4-il, 2,3-dihidro-benzofuran-ö-il, 2,3-dihidro-benzofuran-6-il, tetrahidrokinolinil, 1,2,3,4-tetrahidr0izokinolinil, 2,3-dihidrobenzotiyen-4-il, 2- oksoindolin-S-il ve benzerini içerir. Heteroril grubu sübstitüe edilmis bir heteroaril grubu oldugunda heteroaril grubu, halojen, nitro, siyano, hidroksi, alkil, alkenil, perhaloalkil, sikloalkil, sikloalkenil, heterosikle, -O-alkil, -O-perhaloalkil, -N(a1kil)alkil, -N(H)a1kil, -NHZ, -SOg-alkil, -SOg-perhaloalkil, -N(alki1)C(=O)alkil, -N(H)C(=O)alkil,-C(=O)N(alki1)alkil, - C(=O)N(H)alkil, -C(=O)NH2, -SOZN(alkil)alkil,-SOzN(H)alkil, -SOZNHg, -NH- SOg-alkil ve -NH-SOz-sikloalkilden olusan gruptan seçilen 1 ila 3 sübstitüent ile sübstitüe edilir. Burada kullanildigi üzere "heterosikle" veya "heterosiklik" ifadesi, bir S-, -S(02)-, -S(O)-,-N(Rm)-, -Si(Rm)R"- ile degistirilir, burada Rm ve Rn hidrojen, alkil, aril, heteroaril, sikloalkil ve heterosiklilden olusan gruptan bagimsiz olarak seçilir. Heterosikle, heterosikle içinde yer alan herhangi bir karbon atomu veya herhangi bir nitrojen atomu yoluyla ana moleküler kisina birlestirilebilir. Monosiklik heterosiklin örnekleri arasinda azetidinil, azepanil, aziridinil, diazepanil, 1,3-dioksanil, 1,3-dioksolanil, 1,3-ditiyolanil, l,3-ditiyanil, imidazolinil, imidazolidinil, izotiyazolinil, izotiyazolidinil, izoksazolinil, izoksazolidinil, morfolinil, oksadiazolinil, oksadiazolidinil, oksazolinil, oksazolidinil, piperazinil, piperidinil, piranil, pirazolinil, pirazolidinil, pirolinil, pirolidinil, tetrahidroiîiranil, tetrahidrotienil, tiyadiazolinil, tiyadiazolidinil, tiyazolinil, tiyazolidinil, tiyomorfolinil, 1.l-dioksidotiyomorfolinil (tiyomorfolin sülfon), tiyopiranil ve tritiyanil bunlarla sinirli olmaksizin yer alir. Bisiklik heterosiklin örnekleri arasinda 1,3-benzodioks01i1, 1,3-benzoditiyolil, 2,3-dihidro- 1,4-benzodioksinil, 2,3-dihidro-l-benzofuranil, 2,3-dihidro-l-benzotienil, 2,3- dihidro-lH-indolil ve l,2,3,4-tetrahidrokinolinil bunlarla sinirli olinaksizin yer alir. Heterosikle ifadesi ayni zamanda azabisiklo[3.2. 1]oktan, azabisiklo[3.3. l]n0nan ve benzerleri gibi köprülü heterosiklik sistemleri içerir. Heterosiklik grubu sübstitüe edildiginde bu, bir halka karbon atomu üzerinde veya bir halka hetero atomu üzerinde sübstitüe edilebilir. Bir halka karbon atomu üzerinde sübstitüe edildiginde bu, bagimsiz olarak halojen, nitro, siyano, okso, alkil, alkenil, perhaloalkil, sikloalkil, sikloalkenil, aril, heteroaril, heterosiklil, - 0R10b, -C(=O)ORl°a, -OC(=O)R]°a, -C(=O)N(H)R'°,-C(=O)N(alkil)R1o, - N(H)C(:O)R'°a, -N(H)R'", -N(a1kil)Rl°, -N(H)C(:0)N(H)R'0 ve- N(H)C(=O)N(alkil)R'0"dan olusan gruptan seçilen 1-3 sübstitüent ile sübstitüe edilir. "Heterosiklik, grubu, bir halka nitrojen üzerinde sübstitüe edildiginde bu, alkil, alkenil, sikloalkil, sikloalkenil, aril, heteroaril, -s02R1°a,-C(=0)R'°a, C(=O)OR'0a, -C(=O)N(H)R]°, -C(=O)N(alkil)R'°, -NH-SOg-alkil ve -NH-SOZ- sikloalkilden olusan gruptan bagimsiz olarak seçilen bir sübstitüent ile sübstitüe edilir. Heterosiklik grubu, "heterosiklenin' bir halka süliîirü üzerinde sübstitüe edildiginde bu, 1 veya 2 okso grubu ile sübstitüe edilir. Örnegin karbona baglanan okso bir karbonil olusturur, siklohekzan üzerinde sübstitüe edilen okso bir siklohekzan ve benzeri olusturur. karbon atomunda veya kaynastirilmis veya spiro halka sistemlerinin durumunda oldugu gibi siklik sistemin bir bagi boyunca baska bir halka ile halka halka haline birlestiren 1 ila 4 metilen birimine sahip olan bir alkilen köprüsünü içerir. Formüllerin (I), (la), (Ib) ve (Ic) yapisal olarak burada açiklanan cinslerin kimyasal yapisindan tasarlanabilen bütün steroizomerleri, totomerleri ve farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlari kapsadiginin anlasilmasi gerekir. Bir bilesik, bunun stereoizomerleri, rasematlari, totomerleri ve bunun yukarida tanimlandigi gibi farmasötik olarak kabul edilebilir tuzudur, burada genel formülün l, (la), (lb) ve (lc) bilesigi, asagidaki unsurlardan olusan gruptan seçilebilir: tetrahidropirid0[4,3-d]pirimidin-l (2H)-il)fenil)pr0panamid (Bilesik l) (Bilesik 2) dimetilpirido[4,3-d]pirimidin-2,4,7(1H,3H,6H)-trion (Bilesik 3) triokso-3,4,6,7-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-1(2H)-il)fenil)asetamid (Bilesik 4) tetrahidro pirid0[4,3-d]pirimidin-l (2H)-il)fenoksi)-N-metilasetamid (Bilesik 5) (Bilesik 6) trion (Bilesik 8) tetrahidro pirid0[4,3-d]pirimidin- l (2H)-il)fenil)-2-metilpropanamid (Bilesik 9) tetrahidro pirid0[4,3-d]pirimidin-1(2H)-il)fenil)-N,N-dimetilasetamid (Bilesik 10) il)benzamid (Bilesik 12) tetrahidropirid0[4,3-d]pirimidin-1(2H)-i1)-N-(tetrahidro-ZH-piran-4- il)benzamid (Bilesik 13) tetrahidro pirid0[4,3-d]pirimidin-1(2H)-il)fenil)-2-hidr0ksiasetamid (Bilesik 14) tetrahidro pirido [4,3 -d]pirimidin-1(2H)-il)fenil)-N-metilpropanamid (Bilesik 15) tetrahidropirid0[4,3-d]pirimidin-l(2H)-il)fenoksi)asetamid (Bilesik 16) l-(3-(1,1-dioksidotiyazolidin-3-karbonil)fenil)-5-((2-flu0r0-4- trion (Bilesik 17) (Bilesik 18) triokso-3,4,6,7-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-1(2H)-il)fenil)propanamid (Bilesik 19) tetrahidro pirid0[4,3-d]pirimidin-l (2H)-il)fen0ksi)-2-metilpropanamid (Bilesik 20) (Bilesik 22) 1 -(3-(azetidin-1-karbonil)fenil)-3-siklopropil-S-((2-Ilu0r0-4- trion (Bilesik 24) N-siklopropil-2-(3-(3-siklopropil-S-((2-flu0r0-4-iyodofenil)amino)-6,8- il)fen0ksi)asetamid (Bilesik 25) triokso-3 ,4,6,7-tetrahidr0pirido[4,3 -d]pirimidin-1(2H)-il)fenil)asetamid (Bilesik 26) 3-siklopropil-S-((2-fluoro-4-iy0d0fenil)amino)-6,8-dimetil-l-(3- (pirrolidin- l -karbonil)fenil)pirid0[4,3-d] pirimidin-2,4,7( l H,3H,6H)-tri0n (Bilesik 27) metilpropanamid (Bilesik 28) dimetilasetamid (Bilesik 29) triokso-3 ,4,6,7-tetrahidropirido[4,3 -d]pirimidin-1(2H)-il)fenil)-N- (0ksetan-3-il)asetamid (Bilesik 31) triokso-3 ,4,6,7-tetrahidr0pirido[4,3 -d]pirimidin- l (2H)-il)fenil)-2- hidroksiasetamid (Bilesik 32) hidroksiazetidin-1-il)-2-0kso etil)fenil)-6,8-dimetilpirid0[4,3 -d]pirimidin- 2,4,7(1H,3H,6H)-trion (Bilesik 33) triokso-3,4,6,7-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-1(2H)-il)fenil)pr0panamid (Bilesik 34) triokso-3,4,6,7-tetrahidropirid0[4,3-d]pirimidin-l (2H)-il)fen0ksi)asetamid (Bilesik 3 5) metilpropanamid (Bilesik 36) il)benzamid (Bilesik 37) 3 -siklopropil- l -(3-(1 , 1 -dioksidotiyazolidin-3 -karbonil)fenil)-5-((2-flu0r0- trion (Bilesik 3 8) 3 -siklopropil- l -(3-(1 ,1-dioksidotiyomorfolin-4-karb0nil)fenil)-5-((2- 2,4,7(1H,3H,6H)-trion (Bilesik 39) il)fenil)pr0panamid (Bilesik 40) triokso-3 ,4,6,7-tetrahidropirido[4,3 -d]pirimidin-1(2H)-il)fen0ksi)asetamid (Bilesik 41) tetrahidropirid0[4,3-d]pirimidin-1(2H)-il)fenil)asetamid (Bilesik 42) tetra hidropirido[4,3-d]pirimidin-1(2H)-il)fenil)-2-metilpropanamid (Bilesik 43) tetra hidropirid0[4,3-d]pirimidin-1(2H)-il)fenil)-N,N-dimetilasetamid (Bilesik 44) triokso-3,4,6,7-tetrahidropirid0[4,3-d]pirimidin-l (2H)-il)fenil)asetamid (Bilesik 45) tetrahidro pirido[4,3-d]pirimidin-l(2H)-il)feni1)-2-hidroksiasetamid (Bilesik 47) (Bilesik 48) tetra hidropirido[4,3-d]pirimidin- l (2H)-il)-N-(0ksetan-3 -il)benzamid (Bilesik 49) tetrahidro pirid0[4,3 -d]pirimidin-1(2H)-il)fenil)-N-(0ksetan-3-il)asetamid (Bilesik 50) tetrahidro pirido[4,3-d]pirimidin-1(2H)-il)-N-(tetrahidrolîiran-3- il)benzamid (Bilesik 51) tetrahidro pirid0[4,3-d]pirimidin-l (2H)-i1)-N-(tetrahidr0-2H-piran-4- il)benzamid (Bilesik 52) tetrahidro pirid0[4,3 -d]pirimidin-1(2H)-il)-N-(1- (hidroksimetil)siklopropil)benzamid (Bilesik 53) tri okso-3 ,4,6,7-tetrahidr0pirido [4,3 -d]pirimidin-1(2H)-il)benzamid (Bilesik 54) il)benzamid (Bilesik 55) tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-1(2H)-il)fenoksi)asetamid (Bilesik 57) triokso-3,4,6,7-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-1(2H)-il)fenil)asetamid (Bilesik 58) il)fenil)asetainid (Bilesik 59) tetrahidropirid0[4,3-d]pirimidin-1(2H)-il)fen0ksi)-N-metilasetamid (Bilesik 60) (Bilesik 61) triokso-3 ,4,6,7-tetrahidr0pirid0[4,3 -d]pirimidin- l (2H)-il)benzamid (Bilesik 62) il)asetat (Bilesik 64) trion (Bilesik 65) trion (Bilesik 66) 3,4,6,7-tetrahidr0pirid0[4,3-d]pirimidin-l(2H)-il)fenil)-N,N- dimetilasetamid (Bilesik 67) tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-1(2H)-il)fenil)propanamid (Bilesik 68) (Bilesik 69) (Bilesik 70) (Bilesik 71) il)benzamid (Bilesik 72) d]pirimidin-1(2H)-il)benzamid (Bilesik 73) 2-( l -(3 -(siklopropilkarbamoyl)fenil)-5-((2-Iluoro-4-iy0d0fenil)amin0)- il)asetik asit (Bilesik 74) (Bilesik 75) 3,4,6,7-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-l (2H)-il)feni1)-2-hidroksiasetamid (Bilesik 76) tetra hidropirido [4,3-d] pirimidin-l(2H)-il)fenil) siklopropankarboksamid (Bilesik 77) triokso-3 ,4,6,7-tetra hidropirid0[4,3-d] pirimidin-l (2H)-il) feni1)siklopr0pankarboksamid (Bilesik 78) ve tetrahidropirid0[4,3-d]pirimidin- l (2H)-il)fenil)siklopropankarboksamid (Bilesik 79) Mevcut bulus, bir bilesigi veya formülün (I) bir bilesiginin farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu ve bir veya daha fazla farmasötik olarak kabul edilebilir tasiyiciyi, seyrelticiyi veya eksipiyani içeren bir farmasötik bilesimi saglar. Mevcut açiklama ayni zamanda formülün (I) bir bilesigini, örnegin formül I, la, bunlarin farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlarini içeren, MEK enzimlerinin inhibe edilmesinde kullanima yönelik bir bilesimi saglar, burada söz konusu bilesik, söz konusu enzimi inhibe etinek üzere yeterli bir miktarda mevcuttur. Inhibe edilen enazim, hücre içinde ineydana gelen MEK kinazidir. Bulus ayni zamanda söz konusu bozukluktan muzdarip olan bir kiside MEK aracili bozuklugun tedavisinde kullanima yönelik formülün (1) bir bilesigini, örnegin formül I, Ia, Ib, Ic°nin bir bilesigini, bunlarin totomerik formlarini, stereoizomerlerini veya bunlarin farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzlarini içeren bir bilesimi saglar, burada söz konusu bilesik, etkili bir miktarda mevcuttur. Tedavi ayni zamanda radyasyon terapisi, kemoterapi veya bunlarin kombinasyonu gibi ilave bir terapi ile kombine edilebilir. Yukarida belirtildigi üzere MEK aracili bozukluklar, inflairiatuvar hastaliklar, enfeksiyonlar, otoimmün bozukluklar, felç, iskemi, kardiyak bozukluk, nörolojik bozukluklar, fibrogenetik bozukluklar, proliferatif bozukluklar, hiperproliferatif bozukluklar, tümörler, lösemiler, neoplazmlar, kanserler, karsinomlar, metaboliz bozukluklar ve ölümcül hastaliklari içerir. Bulus ayni zamanda buna ihtiyaci olan bir kiside bir proliferatif hastaligin tedavisinde veya profilaksisinde kullanima yönelik formülün (I) bir bilesigini, örnegin forinül I, la, Ib, lcsnin bir bilesigini, bunlarin totomerik formlarini, stereoizoirierlerini veya bunlarin farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlarini içeren bir bilesimi saglar, burada söz konusu bilesik, etkili bir miktarda mevcuttur. Proliferatif bozukluk, kanser, psoriyazis, restenoz, otoimmün hastaligi veya aterosklerosisi içerir. Bulus ayni zamanda buna ihtiyaci olan bir kiside bir inflamatuvar hastaligin tedavisinde veya profilaksisinde kullanima yönelik foririülün (1) bir bilesigini, örnegin formül I, la, Ib, Ic°nin bir bilesigini, bunlarin totomerik formlarini, stereoizomerlerini veya bunlarin farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlarini içeren bir bilesimi saglar, burada söz konusu bilesik, etkili bir miktarda mevcuttur. Inflamatuvar hastalik, roiriatoid artrit veya multiple sklerozu içerir. Bulus ayni zamanda kanser hücrelerinin büyümesinin azaltilmasinda, inhibe edilmesinde veya bunlarin öldürülmesinde kullanima yönelik foririülün (I) bir bilesigini, örnegin formül I, la, lb, Ic`nin bir bilesigini, bunlarin totomerik formlarini, stereoizomerlerini veya bunlarin farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlarini içeren bir bilesimi saglar, burada söz konusu bilesik, etkili bir miktarda mevcuttur. Bulus ayni zamanda buna ihtiyaci olan bir kiside tümör boyutu artmasinin inhibe edilmesinde, bir tümörün boyutunun azaltilmasinda, tümör proliferasyonunun azaltilmasinda veya tümör proliferasyonunun önlenmesinde kullanima yönelik formülün (1) bir bilesigini, örnegin formül I, Ia, Ib, Ic,nin bir bilesigini, bunlarin totomerik formlarini, stereoizoirierlerini veya bunlarin farinasötik olarak kabul edilebilir tuzlarini içeren bir bilesimi saglar, burada söz konusu bilesik, etkili bir miktarda mevcuttur. MEK-ERK yolu, reinatoid artrit, inflamatuvar bagirsak hastaligi ve COPD dahil olmak üzere çesitli inflamatuvar durumlarda (Kyriakis and Avruch 1996, Vol. aktive edilir. Mevcut bulus, hiperaktivasyon, anormal aktivasyon, yapici aktivasyon, MEK kinazinin ve/veya bunlarla sinirli olmamak üzere ERKSyi içeren substrat kinazinin fonksiyon kazanma mutasyonu ile tahril edilen hastaliklarin tedavisinde kullanima yönelik MEK kinazinin inhibitörlerini açiklar. Bu tür bozukluklar, bunlarla sinirli olmamak üzere psoriyazis, keloidler, cildin hiperplazisi, iyi huylu prostatik hiperplazi (BPH), solid tümörler örnegin solunum sistemi kanserleri (bunlarla sinirli olmamak üzere küçük hücreli ve küçük hücreli olmayan akciger karsinomlarini içeren), beyin (bunlarla sinirli olmamak üzere gliyom, medulloblastom, ependimom, nöroektodermal ve pineal tümörleri içeren), gögüs (bunlarla sinirli olmamak üzere invasif duktal karsiyon, invasif lobular karsinom, duktal- ve lobular karsinom in situ içeren), üreme organlari (bunlarla sinirli olmamak üzere prostat kanseri, testis kanseri, yumurtalik kanseri, endometrial kanser, servikal kanser, vajinal kanser, vulvar kanser ve rahim sarkoinunu içeren), sindirim sistemi (bunlarla sinirli olmamak üzere özofajiyal, kolon, koloraktal,gastrik, safra kesesi, pankreatik, rektal, anal, ince bagirsak ve tükürük bezi kanserlerini içeren), idrar yolu (bunlarla sinirli olmamak üzere mesane, üreter, böbrek, renal, üretral ve papiler renal kanserleri içeren), göz (bunlarla sinirli olmamak üzere intraoküler melanom ve retinablastomu içeren), karaciger (bunlarla sinirli olmamak üzere hepatosellüler karsinom ve kolangiokarsinomu içeren), cilt (bunlarla sinirli olmamak üzere melanom, skuamöz hücreli karsinom, Kaposi sarkomu, Merkel hücreli cilt kanseri, melanom olmayan cilt kanserini içeren), bas ve boyun (bunlarla sinirli olmamak üzere larinjeal, nazofarinjeal, yutakalti, orofaringeal kanser, dudak ve oral bosluk kanseri ve skuamöz hücreli kanseri içeren), tiroid, paratiroid ve bunlarin metastazlarini içeren hiperproliferatif bozukluklari kapsar. Hiperproliferatif bozukluklar ayni zamanda lösemi (bunlarla sinirli olmamak üzere akut lenfoblastik lösemi, akut myeloid lösemi, kronik miyeloid lösemi, kronik lenfositik lösemi ve tüylü hücreli lösemiyi içeren), sarkomlar (bunlarla sinirli olmamak üzere yumusak dokulu sarkom, 0steosark0m, lenfosarkom, rabdomisarkomu içeren) ve lenfomalar (bunlarla sinirli olmamak üzere Hodgkin olmayan lenfom, AIDS ile ilgili lenfom, kütanoz T hücreli lenfom, Burkitt lenfomu, Hodgkin hastaligi ve merkezi sinir sisteminin lenfomunu içeren) Mevcut bulus, bunlarla sinirli olmamak üzere hepatomegali, kalp yetmezligi, kardiomegali, diyabet, felç, Alzheimer hastaligi, sistik fibröz, septik sok ve astimi içeren mitojen ekstraselüler kinaz aktivitesinin anormal düzenini içeren belirli bozukluklarin tedavisinde kullanima yönelik MEK kinazinin inhibitörlerini açiklar. Mevcut bulus, tipik olmayan, anormal ve/veya asiri anjiyojenez ile iliskili hastaliklarin ve bozukluklarin tedavisinde kullanima yönelik MEK kinazinin inhibitörlerini açiklar. Anjiyojenez ile iliskili bu tür bozukluklar, bunlarla sinirli olmamak üzere tümör büyümesi ve metastazlari, iskemik retinal ven dallarinin tikanikligi, diyabetik retinopati, maküler dejenerasyon, neovasküler glakom, psoriyazis, inflamasyon, romatoid artrit, vasküler greft restenoz, restenoz ve in- stent restenozu içerir. Bu bulusta bahsedilen bilesikler, tek bir (yalnizca) terapötik ajan olarak veya kemoterapötik ajanlar ve anti-inflamatuvar ajanlarii içeren diger aktif ajanlar ile kombinasyon halinde kullanilabilir. Bu tür kombinasyonlar, bunlarla sinirli olmamak üzere MEK kinaz inhibitörlerinin anti-mitotik ajanlar, anti- antianjiyojenik ajanlar, alkilleme ajanlari, anti-hiperproliferatif ajanlar, antimetabolitler, DNA-ekleme ajanlari, hücre döngüsü inhibitörleri, kinaz inhibitörleri, büyüme faktörü inhibitörleri, enzim inhibitörleri, topoizomeraz inhibitörleri, biyolojik yanit düzenleyicileri veya anti-hormonlar ile kombine edilmesini içerir. sicakligi gösterir ve aksi durumda bundan spesifikasyonda spesifik olarak bahsedilir. Mevcut bulusun ara ürünleri ve bilesikleri, basli basina bilinen bir sekilde, örnegin çözücüyü vakum içinde damitma ve uygun bir çözücüden, örnegin pentandan, dietil eterden, izopropil eterden, klorofonndan, diklorometandan, etil asetattan, asetondan veya bunlarin kombinasyonlarindan elde edilen rezidüeyi yeniden kristallendirme, bunu uygun bir destek malzemesi, örnegin alümina veya silika jel üzerinde ayristirici, örnegin diklorometan, etil asetat, hekzan, metanol, aseton ve bunlarin kombinasyonlari, kullanilarak saflastirma yöntemlerinin birine, örnegin kolon kromatografisine (örnegin, flas kromatografisi) maruz birakma yoluyla saf formda elde edilebilir. Preparatif LC-MS yöntem ayrica, burada tarif edilen moleküllerin saflastirilmasi için de kullanilir. Formül Pin bilesiginin tuzlari, bilesigin uygun bir solvent içinde, örnegin klorinlenmis hidrokarbon, örnegin metil klorid veya kloroform veya düsük moleküler agirlikli alifatik alkol, örnegin etanol veya izopropanol içinde çözündürülmesiyle elde edilebilir, bu akabinde istenen asit veya baz ile, Berge S.M. et al. "Pharinaceutical Salts, a review article in Journal of Pharmaceutical sciences volume 66, page 1-19 (1977)" and in handbook of pharmaceutical salts properties, selection ve use by P.H.Einrich Stahland Camille G.wermuth, Wiley- VCH (2002) içinde açiklandigi üzere muamele edilir. Uygun tuzlarin listeleri ayrica, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed., Mack Publishing 19 (1977) içinde de bulunabilir. Örnegin, tuz bir alkali metalinin (örnegin, sodyum veya potasyum), alkalin toprak metalinin (örnegin, kalsiyum) veya amonyum olabilir. Bulusun bilesigi veya bunun bir bilesimi potansiyel olarak, inorganik asitleri, Örnegin hidroklorik asit, hidrobromik asit, perklorik asit, nitrik asit, tiyosiyanik asit, sülfürik asit ve fosforik asit ve organik asitler, örnegin formik asit, asetik asit, propiyonik asit, glikolik asit, laktik asit, pürivik asit, oksalik asit, malonik asit, süksinik asit, maleik asit ve fumarik asit, ile reaksiyon yoluyla veya inorganik bir baz, örnegin sodyum hidroksit, potasyum hidroksit, ile reaksiyon yoluyla olusturulmus farmasötik olarak kabul edilebilen asit ilaveli, baz nötralize veya ilaveli bir tuz olarak uygulanabilir. Bir tuza dönüstürme, baz bilesigini uygun bir asidin en az bir stokiyometrik miktari ile muamelesi ile tamamlanir. Tipik olarak, serbest baz inert bir organik çözücü, örnegin dietil eter, etil asetat, kloroform, etanol, metanol ve benzerleri içinde çözülür ve asit benzer bir çözücü içinde eklenir. Karisim uygun bir sicaklikta (örnegin, 0°C ve 50°C arasinda) muhafaza edilir. Elde edilen tuz çökeltileri spontan olarak ve/veya daha az polar olan bir çözelti ile görünür hâle gelebilir. Mevcut bulusun forinül I°in bilesiklerinin stereoizomerleri, stereospesifik sentazlar veya optik olarak aktif bir amin, asit veya kompleks olusturma ajani kullanarak ve diastereomerik tuzu/kompleksi fraksiyonel kristalizasyon ile veya kolon kromatografisi ile ayirarak rasemik bilesigin çözünürlügü yoluyla hazirlanabilir. Mevcut bulusun formül Pinin bilesikleri, keto-enol totmerler gibi totomerik formlarda mevcut olabilir. Bu tür totomerik formlar, bu bulusun bir ainaci olarak tasarlanir ve bu tür totomerler, formlardan birinde denk veya baskin olabilir. Ön-ilaçlar, bilesiklerin izolasyonu ve saflastirmasi sirasinda veya saflastirilmis bilesigi ayri ayri uygun bir türevleme ajani ile reaksiyona sokma yoluyla in situ hazirlanabilir. Örnegin, hidroksi gruplari bir katalizörün varliginda karboksilik bir asit ile muamele etme yoluyla esterlere dönüstürülebilir. Yarilabilen alkol ön-ilaç kisimlarinin örnekleri sübstitüe veya sübstitüe edilmemis, dallanmis veveyallanmamis düsük alkil ester kisimlarini, örnegin, etil esterleri, düsük alkenil esterleri, di-düsük alkilamino düsük-alkil esterleri, örnegin, diinetilaminoetil esteri, açilamino düsük alkil esterleri, açiloksi düsük alkil esterleri (örnegin, pivaloiloksimetil ester) aril esterleri, örnegin, fenil esteri, aril-düsük alkil esterleri, örnegin, metil, halo veya metoksi sübstitüentleri ile sübstitüe edilmis- veya sübstitüe edilmemis benzil esteri, aril ve aril-düsük alkil esterleri, amidleri, düsük- alkil amidleri, di-düsük alkil amidleri ve hidroksi amidleri içerir. uygulandiginda, bilesige (ilaca) dönüstürülen bir türevini gösterir. Mevcut bulusun bilesiklerinin enzimatik ve/Veya kimyasal hidrolitik yarrnasi, kanitlanan ilaç formunun (ana karboksilik asit ilacinin) salindigi ve ayrilan kisim veya kisimlarin toksik olmayan kaldigi veya bu yolla toksik olmayan metabolik ürünlerin üretildigi bir sekilde meydana gelir. Örnegin, bir karboksilik asit grubu, bir ester üretmek için örnegin, bir metil grubu veya etil grubu ile esterlenebilir. Bir ester bir özneye uygulandiginda, ester aniyonik grup ortaya çikarmasi için enzimatik bir sekilde veya enzimatik olmayan bir sekilde, redüktif bir sekilde, oksidatif bir sekilde veya hidrolitik bir sekilde yarilir. Aniyonik bir grup, akabinde aktif bilesik üretmek için çürüyen bir ara ürün bilesik ortaya çikarmak için yarilan kisimlar (örnegin, akiloksimetil esterler) ile esterlenebilir. Mevcut bulusta bahsedilen inhibitörler, anti-inflamatuvar ajanlar veya bunlarla sinirli olinainak üzere hepatomegali, kalp yetmezligi, kardiyomegali, diyabet, felç, Alzheimer hastaligi, kistik fibröz, septik sok veya astim, diyabetik retinopati, iskemik retinal ven tikanikligi, maküler dejenerasyon, neocasküler glokom, psoriyazis, inflamasyon, romatoid artrit, restenoz, in-stent restenoz ve vasküler greft restenozunu içeren durumlara yönelik terapötik fayda gösteren ajanlar ile kombine edilebilir. kodladigi polipeptidin herhangi bir anormal ifadesine veya aktivitesine refere eder. Bu tür tipik olmayan kinaz aktivitesinin örnekleri, bunlarla sinirli olmamak üzere gen veya polipeptidin fazla ifasesi, gen amplifikasyonu, yapici olarak aktif veya hiperaktif kinaz aktivitesi üreten mutasyonlar, gen mutasyonlari, delesyonlar, sübstitüsyonlar, eklentiler ve benzerini içerir. Böylelikle, mevcut bulus ayrica, alisilagelmis farrnasötik olarak kabul edilebilen tasiyicilar, seyrelticiler, eksipiyanlar ve benzerleri ile kombinasyon hâlinde yukarida tanimlandigi sekilde genel formül (1)'in bilesiklerini, bunun tautomerik formlarini, bunun stereoizomerlerini, bunun farmasötik olarak kabul edilebilen tuzlarini, içeren farmasötik bir bilesim de saglar. Farmasötik olarak kabul edilebilen tasiyici veya eksipiyan tercihen, kimyasal olarak bulusun bilesigine etkisiz olandir veya kullanim kosullarin altinda zararli yan etkilere veya toksisiteye sahip olinayan biridir. Farmasötik olarak kabul edilebilen bu tür tasiyicilara veya eksipiyanlara tuzlu su (örnegin, %0,9 tuzlu su), (Sigma Chemical Co., St. Louis, M0 kastor yaginin ve etilen oksidin bir türevi olan) Cremophor EL (örnegin, %5 Cremophor EL/%5 etan01/%90 tuzlu su, %10 Cremophor EL/%9O tuzlu su veya %50 Cremophor EL/%50 etanol), propilen glikol (örnegin, %40 propilen glikol/%10 etanol/%50 su), polietilen glikol dahildir. Tercih edilen farmasötik bir tasiyici, polietilen glikoldür, örnegin, PEG 400°dür ve özel olarak %4OPEG 400 ve %60 su veya tuzlu su içeren bir bilesimdir. Tasiyicinin seçimi, kismen seçilen özel bilesik ile ayni zamanda bilesimi uygulamak için kullanilan özel yöntem ile belirlenecektir. Bu dogrultuda, burada, mevcut bulusun farmasötik bilesiminin çok çesitli uygun formülasyonlari Oral, parenteral, subkütan, intravenöz, intraarteriyel, intraniüsküler, interperitoneal, rektal ve vajinal uygulama için asagidaki formülasyonlar yalnizca emsaldir ve herhangi bir sekilde sinirlayici degildir. Farmasötik bilesimler, parenteral olarak, örnegin, intravenöz olarak, intrearteriyel olarak, subkütan olarak, intradermal olarak, intratekal olarak veya intramüsküler olarak, uygulanabilir. Böylelikle, bulus parenteral uygulama için uygun olan kabul edilebilir bir tasiyicida çözünmüs veya süspanse edilmis bulusun bilesiginin bir çözeltisini, örnegin sulu olan ve sulu olmayan, izotonik steril enjeksiyonluk çözeltileri, içeren parenteral uygulama için bilesimler saglar. Genel olarak, parenteral bilesimler için efektif farmasötik tasiyicilar için gereklilikler teknikte normal uzmanligi olan biri için iyi bilinir. Bakiniz Pharinaceutics and Pharinacy Practice, J.B. Lippincott Company, bilesimler, planlanan alicinin kani ile izotonik formülasyon saglayan anti- oksidanlari, tamponlari, bakteriostatlari ve çözünen maddeleri içeren çözeltileri ve süspanse eden ajanlari, çözündürücüleri, kivamlastirici ajanlari, stabilazörleri ve koruyuculari içerebilen sulu olan ve sulu olmayan steril süspansiyonlari içerir. Bilesik, farmasötik bir tasiyici, örnegin suyu, tuzlu suyu, sulu dekstrozu ve ilgili seker çözeltilerini, bir alkolü, örnegin etanolü, izopropanolü (örnegin topikal uygulamalarda) veya hekzadesil alkolü, glikolleri, örnegin propilen glikolü veya polietilen glikolü, dimetilsülfoksiti, gliserol ketalleri örnegin 2,2-dimetil-1,3- diokzolan-4-metanolü, eterleri, ömegin poli(etilenglikol) 400"ü, bir sivi yagi, bir yag asidini, bir yag asidi esterini veya gliseridi veya farmasötik olarak kabul edilebilen bir sürfaktanin, örnegin bir sabunun veya bir deterjanin, süspanse eden ajanin, örnegin pektinin, karbomerlerin, metilselülozun, hidroksipropilmetilselülozun veya karboksimetilselülozun veya emülsifiye edici ajanlarin ve diger farmasötik adjuvanlarin eklenmesi ile birlikte veya eklenmesi olmadan asetilenmis bir yag asidini içeren steril bir sivinin veya sivilarin karisiminin içinde fizyoloj ik olarak kabul edilebilir bir seyrelticide uygulanabilir. Parenteral formülasyonlarda yararli olan sivi yaglar, petrolü, hayvan, bitki ve sentetik sivi yaglari içerir. Bu tür forrnülasyonlarda yararli olan sivi yaglarin spesifik örnekleri, yer fistigi, soya fasulyesi, susam, pamuk tohumu, misir, zeytin, petrolatum ve mineral sivi yagini içerir. Parenteral formülasyonlarda kullanim için uygun yag asitleri oleik asidi, stearik asidi ve izostearik asidi içerir. Eti] oleat ve izopropil miristat uygun yag asidi esterlerinin örnekleridir. Parenteral formülasyonlarda kullanim için uygun sabunlar yagli alkali metali, amonyumu ve trietanolamin tuzlarini içerir ve uygun deterjanlar (a) katyonik deterjanlari mesela, örnegin, dimetil dialkil amonyum halojenürleri ve alkil piridinyum halojenürleri, (b) anyonik deterjanlari mesela, örnegin, alkil, aril ve olefin sülfonatlari, alkil, olefin, eter ve monogliserid sülfatlari ve Sülfosüksinatlari, (c) iyonik olmayan deterjanlari mesela, örnegin, yagli amin oksitleri, yag asidi alkanolamidleri ve polioksietilen polipropilen kopolimerleri, (d) amfoterik deterjanlari mesela, örnegin. alkil-P-aminopropiyonatlari ve 2-alkil- imidazolin kuaterner amonyuin tuzlarini ve (e) bunlarin karisimlarini içerir. Parenteral formülasyonlar tipik olarak, çözeltideki bulusun bir bilesiginin agirlik olarak yaklasik %0,5,i veveyaha azi ila yaklasik %25,i veveyaha fazlasini içerecektir. Koruyucular ve tamponlar kullanilabilir. Enjeksiyon yerindeki iritasyonu minimuma indirmek veya elimine etmek için, bu tür bilesimler yaklasik 12"lik ila yaklasik sahip olan bir veya birden fazla iyonik olmayan sürfaktan içerebilir. Bu tür formülasyonlardaki sürfaktanin miktari tipik olarak, agirlik olarak yaklasik %5 ila yaklasik %15 araliginda olacaktir. Uygun sürfaktanlar polietilen sorbitan yag asidi esterlerini, örnegin sorbitan monooleati ve propilen oksidin propilen glikol ile yogunlastirilmasi yoluyla olusturulan, hidrofobik bir bazi olan etilen oksidin yüksek moleküler agirlikli eklentilerini içerir. Parenteral formülasyonlar birim- dozlu veya çok-dozlu kaplarda, örnegin ampullerde ve viyallerde, sunulabilir ve kullanmadan hemen önce yalnizca steril sivi eksipiyan. örnegin enjeksiyonluk su, eklenmesini gerektiren dondurarak-kurutulmus (liyofilize) bir durumda saklanabilir. Ekstamporane enjeksiyon çözeltileri ve süspansiyonlar steril tozlardan, granüllerden ve tabletlerden hazirlanabilir. Transdermal ilaç salimi için yararli olanlari içeren, topikal formülasyonlar teknikte uzmanligi olan kisiler için iyi bilinir ve cilde uygulamak için mevcut bulusun baglaminda uygundur. Oral uygulama için uygun forrnülasyonlar (a) sivi çözeltilerden, örnegin bulusun bir bilesiginin seyrelticilerde, örnegin suda, tuzlu suda veya portakal suyunda, çözülen etkili bir miktarindan; (b) her biri bulusun bilesiginin önceden-belirlenmis bir miktarini, katilar veya granüller olarak içeren kapsüllerden, tek dozluk paketlerden, tabletlerden, pastillerden ve yuvarlak yassi haplardan; (c) tozlardan; (d) uygun bir sivi içindeki süspansiyonlardan ve (e) uygun emülsiyonlardan olusabilir. Sivi formülasyonlar, farmasötik olarak kabul edilebilen bir surfaktanini süspanse edici ajanin veya emülsifiye edici ajanin eklenmesi ile birlikte veya eklenmesi olmadan seyrelticileri, örnegin su ve alkolleri, Örnegin etanol, benzil alkol ve polietilen alkolleri, içerebilir. Kapsül formlari, örnegin sürfaktanlari, yaglandiricilari ve inert dolgu maddelerini örnegin laktozu, sükrozu, kalsiyum fosfati ve misir nisastasini, içeren olagan sert- veya yumusak-kabuklu jelatin tipinden olabilir. Tablet formlari, bir veya birden fazla laktoz, sükroz, manitol, misir nisastasi, patates nisastasi, aljinik asit, mikrokristalin selüloz, akasya, jelatin, guar zamki, koloidal silikon dioksit, kroskarrnelloz sodyum, talk, magnezyum stearat, kalsiyum stearat, çinko stearat, stearik asit ve diger eksipiyanlar, renklendiriciler, seyrelticiler, tamponlayici ajanlar, parçalayici ajanlar, nemlendirici ajanlar, koruyucular, tatlandirici ajanlar ve fizyolojik olarak uygun eksipiyanlar içerebilir. Pastil formlari, bir tattaki bilesik içerik maddesini, genel olarak sükrozu ve akasyayi veya kitre agacini, ayni zamanda bulusun bir inert baz, örnegin jelatin ve gliserin veya sükroz ve akasya, içindeki bir bilesigini içeren pastilleri, emülsiyonlari, j elleri ve bulusun bilesigine ek olarak, teknikte bilinen bu tür eksipiyanlari içeren benzerlerini içerebilir. Mevcut bulusun bir bilesigi, tek basina veya diger uygun bilesiklerle birlikte, inhalasyon yoluyla uygulanmasi için aerosol formülasyonlari içinde yapilabilir. Bulusun bir bilesigi veya epimeri tercihen, bir sürfaktan veya püskürtücü ile birlikte çok iyi bir biçimde bölünmüs formda tedarik edilir. Bulusun bilesiklerinin tipik yüzdeleri, agirlik olarak yaklasik %0,01 ila yaklasik %20, tercihen yaklasik ve tercihen püskürtücü içinde çözülebilir olmasi gerekir. Bu tür sürfaktanlarin temsili, 6 ila 22 karbon atomu içeren yag asitlerinin, örnegin alifatik bir polihidrik alkol veya bunun siklik anhidriti ile birlikte kaproik, oktanoik, laurik, palmitik, stearik, linoleik, linolenik, olesterik ve oleik asitlerinin, esterleridir veya kismi esterleridir. Karma esterler, örnegin karma veya natürel gliseritler kullanilabilir. Sürfaktan bilesimin agirlik olarak yaklasik %0.l"i ila yaklasik %2055inden, tercihen yaklasik %0.257i ila yaklasik %5"inden olusabilir. Bilesimin dengesi, genel olarak püskürtücüdür. Bir tasiyici ayrica, arzu edildigi sekilde, örnegin lesitin, intranazal aktarim için de dâhil edilebilir. Bu aerosol formülasyonlar kabul edilebilir basinçli püskürtücülere, örnegin diklorodiflorometan, propan, nitrojen ve benzerlerine, yerlestirilebilir. Bunlar ayrica, basinçli-olmayan preparasyonlar için farmasötikler olarak, örnegin bir nebülizör veya bir atomizör içinde, formüle edilebilir. Bu tür sprey formülasyonlari mukozaya püskürtmek için kullanilabilir. Ilave olarak, bulusun bilesigi çesitli bazlar, örnegin emülsifiye edici bazlar veya suda çözülebilen bazlar, ile karistirma yoluyla süpozituvarlar içinde yapilabilir. Vajinal uygulama için uygun forrnülasyonlar, bilesik içerik maddesine ek olarak, teknikte uygun oldugu bilinen bu tür tasiyicilar içeren pesariler, tamponlar, jeller, macunlar, köpükler veya sprey formülleri olarak sunulabilir. Farmasötik formülasyonlardaki bilesimin konsantrasyonu, örnegin, agirlik olarak yaklasik %Fden az ila yaklasik %10°dan, yaklasik %20 ila yaklasik %50 veveyaha fazlasi kadar çok olarak çesitlenebilir ve primer olarak, seçilen uygulamanin özel moduna uygun olarak sivi hacimleri ve viskozitelerle seçilebilir. Örnegin, intravenöz infüzyonun tipik farmasötik bir bilesimi, steril Ringer çözeltisinin 250 ml7sini ve bulusun en az bir bilesiginin 100 mg°1n1 içerecek sekilde yapilabilir. Bulusun parenteral olarak uygulanabilir bilesiklerini hazirlamak için gerçek yöntemler teknikte uzmanligi olan biri için bilinecektir ve asikardir ve örnegin Remington's Pharmaceutical Science (17th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985) içinde daha detayli bir sekilde tarif edilir. Yukarida bahsedilen farmasötik bilesimlere ek olarak, bulusun bilesiginin, kusatan kompleksler, örnegin siklodekstrin kusatan bilesikler veya lipozomlar, olarak formüle edilebildigi teknikte uzmanligi olan biri tarafindan anlasilacaktir. Lipozoinlar, bulusun bir bilesigini özel bir dokuya, örnegin lenfoid dokuya veya kanserli hepatik hücrelere, hedefleme görevi görebilir. Lipozomlar ayrica, bulusun bir bilesiginin yari-ömrünü attirmak için de kullanilabilir. Çogu yöntem, örnegin Szoka et al., Ann.ReV. Biophys. Bioeng., 9, 467 (1980) ve U.S. Patentleri hazirlamak için erisilebilirdir. Bulusun bilesikleri, hastaligi, durumu veya bozuklugu tedavi etmeye yetecek bir dozda uygulanabilir. Bu tür dozlar teknikte iyi bilinir (bakiniz, örnegin, the Physicians' Desk Reference (2004)). Bilesikler, teknikleri örnegin Wasserman et Thomson PDR (2004) içinde tarif edilenleri, kullanarak uygulanabilir. Uygun dozlar ve dozaj rejimleri, teknikte normal uzmanligi olan biri için bilinen geleneksel aralik-bulma teknikleri ile belirlenebilir. Genel olarak, tedavi mevcut bulusun bilesiginin optimum dozundan az olan daha küçük dozlarla baslatilir. Bundan sonra, dozaj, kosullar altindaki optimum etkiye ulasana kadar küçük artislarla arttirilir. Mevcut yöntem, bireyin vücut agirliginin her bir kg"i için bulusun en az bir bilesiginin yaklasik 0,1 ug ila yaklasik 50 mgsinin uygulanmasini içerebilir. 70 kg"lik bir hasta için, bulusun bilesiginin yaklasik 10 ug ila yaklasik 200 mg araliginda dozajlari, bir hastanin fizyolojik yanitina bagli olarak, daha yaygin bir sekilde kullanilacaktir. Örnek yoluyla veya bulusun sinirlandirmadan, yukarida tarif edilen bir hastaligi veya durumu tedavi etmenin veya önlemenin yöntemleri için burada tarif edilen farmasötik olarak aktif ajanin (ajanlarin) dozu bir günde, öznenin yaklasik 0,001 ila yaklasik 1 mg/kg vücut agirligi, örnegin bir günde yaklasik 0,001 mg, 0,002 olabilir. Tarif edilen yöntemler için, burada tarif edilen farmasötik olarak aktif ajanin (ajanlarin) dozu bir günde, tedavi edilecek olan öznenin yaklasik 1 ila yaklasik 1000 mg/kg vücut agirligi, örnegin günde yaklasik 1 mg, 2 mg, 5 mg, 10 mg, 750 mg veya 1000 mg/kg vücut agirligi, olabilir. Burada kullanildigi sekliyle, "tedavi etmek", "önlemek", "iyilestirmek" ve "inhibe etmek" terimlerinin ayni zamanda bunlardan köken alan terimlerin, %100 veya tam tedavi, önleme, iyilesme veya inhibisyon göstermesi gerekmez. Daha ziyade, burada tedavinin, önlemenin, iyilesmenin ve inhibisyonun teknikte normal uzmanligi olan birinin potansiyel bir yarara veya terapötik etkiye sahip oldugunun farkina vardigi çesitli dereceleri vardir. Bu yönüyle, açiklanan yöntemler, bir memelide bir bozuklugun tedavisinin, önlenmesinin, iyilesmesinin veya inhibisyonunun herhangi bir düzeyinin herhangi bir miktarini saglayabilir. Örnegin, buradaki semptomlari veya durumlari içeren bir bozukluk %100, %90, yöntemlerle saglanan tedavi, önleme, iyilesme veya inhibisyon bozuklugun, örnegin, kanserin, bir veya birden fazla durumunun veya semptoinlarinin tedavisini, önlenmesini, iyilesmesini veya inhibisyonunu içerebilir. Ayrica, buradaki amaçlar için, "tedavi", "önleme", "iyilesme" veya "inhibisyon", bozuklugun veya bunun bir semptomunun veya durumunun baslamasini geciktirmeyi kapsayabilir. Bulusa uygun olarak, özne terimi, nihayetinde bir memeliyi, sinirlandirma olmaksizin, örnegin Rodentia takimini, örnegin fareleri ve Lagomorpha takimini, örnegin tavsanlari, içeren bir "hayvani" içerir. Bir açida memeliler, Feline"leri (kedileri) ve Canine,leri (köpekleri) içeren Carnivora takimindandir. Diger bir açida memeliler, Büyükbaslari (inekler) ve Domuzlari (domuz) içeren Çift Toynaklilar takimindan veya Ekuinler (atlar) içeren Tek Toynaklilar takimindandir. Diger bir açida memeliler, Bovinelleri (inekleri) ve Swine"yi (domuzlari) içeren Artiodactyla takimindan ve Primateder, Ceboid'ler veya Simoid°ler (maymunlar) takimindan veya Anthropoid`ler (insanlar ve insansi maymunlar) takimindandir. Diger bir açida memeli bir insandir. Genel Hazirlanis Yöntemi Bütün sembollerin daha önceden tanimlandigi gibi oldugu genel formülün (l) bilesikleri, asagidaki semalarda veya asagida gösterilen örneklerde verilen yöntemler ile hazirlanabilir. Ancak açiklamanin burada açiklanan formülün (l) bilesigine ulasan bulusun kapsamini sinirlandiracak sekilde yorumlanmamasi gerekir. Sema 1 (R', H,dir) R"in H oldugu formülün (l) bilesigi, detaylari asagida verilen, Sema 1`de gösterildigi gibi hazirlanabilir. o 1 '3' 'W' c› HN' i:: HN' ' R"in bir N-koruma grubu oldugu formülün (II) bilesigi, yaklasik -78°C ila yaklasik 150°C araliginda degisen sicaklikta THF, DMF, DMSO, vb. gibi bir solvent içinde , K2CO3, C gibi uygun Cl, Br, I, -O(SO)2(4-MePh),-O(SO)2CH3, -O(SO)2CF3 Vb. gibi uygun herhangi bir ayrilma grubudur) RZNHz ile reakte edilerek formülün (III) bilesigine dönüstürülebilir. R"in bir N-koruma grubu oldugu formülün (lll) bilesigi, yaklasik -78°C ila yaklasik 150°C araliginda degisen sicaklikta Metanol, Etanol, THF, DMF gibi bir solvent içinde NaOMe, K bilesigi reakte edilerek formülün (IV) bilesigine dönüstürülebilir. R"in bir N-koruma grubu oldugu formülün (IV) bilesigi, yaklasik -78°C ila yaklasik 150°C araliginda degisen sicaklikta Anisol, Toluen, Ksilen, THF, DMF, DMSO, Vb. gibi bir solventin içinde AlCl3, Pd-C/H2 vb. gibi uygun N-korumasiz birakma ajanlari ile formülün (IV) bilesigi reakte edilerek formülün (l) bilesigine dönüstürülebilir. R"in sübstitüe edilmis- veya sübstitüe edilmemis-alkil, sübstitüe edilmis- veya sübstitüe edilmemis- alkenil, sübstitüe edilmis- veya sübstitüe edilmemis- alkinil, sübstitüe edilmis- veya sübstitüe edilmemis- sikloalkil, sübstitüe edilmis- veya sübstitüe edilmemis- sikloalkenil, sübstitüe edilmis- veya sübstitüe edilmemis- aril, sübstitüe edilmis- veya sübstitüe edilmemis- heteroaril ve sübstitüe edilmis- veya sübstitüe edilmemis-heterosiklilden olusan gruptan seçildigi formülün (I) bilesigi, detaylari asagida verildigi gibi olan Sema 2"de gösterildigi gibi hazirlanabilir. R1°in H oldugu formülün (Ia) bilesigi, yaklasik -78°C ila yaklasik 150°C araliginda degisen sicaklikta THF, DMF, DMSO, Vb. gibi bir solventin içinde 2,6- Lutidin, , K2CO3, CszCO3, NaH, KH, n- BuLi, lityum bis(trimetilsilil)amid (LiHMDS), vb. gibi uygun bir baz varliginda RIZ (Z, C1, Br, I, -0(SO)2(4-MePh), -O(SO)2CH3, -O(SO)2CF3, Vb. gibi uygun bir ayrilma grubudur) ile Fin bilesigi reakte edilerek formülün (I) bilesigine dönüstürülebilir. R1°in sübstitüe edilmis- veya sübstitüe edilmemis-alkil, sübstitüe edilmis- veya sübstitüe edilmemis- alkenil, sübstitüe edilmis- veya sübstitüe edilmemis- alkinil, sübstitüe edilmis- veya sübstitüe edilmemis- sikloalkil, sübstitüe edilmis- veya sübstitüe edilmemis- sikloalkenil, sübstitüe edilmis- veya sübstitüe edilmemis- aril, sübstitüe edilmis- veya sübstitüe edilmemis- heteroaril ve sübstitüe edilmis- veya sübstitüe edilmemis-heterosiklilden olusan gruptan seçildigi formülün (I) bilesigi, detaylari asagida verildigi gibi olan Sema 3ite gösterildigi gibi hazirlanabilir. 0 7 0 "N 0 HN' i .1 R; R" ' '~. R3. R3 RA" Rl R3 R4 R1"in sübstitüe edilmis- veya sübstitüe edilmemis-alkil, sübstitüe edilmis- veya sübstitüe edilmemis- alkenil, sübstitüe edilmis- veya sübstitüe edilmemis- alkinil, sübstitüe edilmis- veya sübstitüe edilmemis- sikloalkil, sübstitüe edilmis- veya sübstitüe edilmemis- sikloalkenil, sübstitüe edilmis- veya sübstitüe edilmemis- aril, sübstitüe edilmis- veya sübstitüe edilmemis- heteroaril ve sübstitüe edilmis- veya sübstitüe edilmemis-heterosiklilden olusan gruptan seçildigi fonnülün (ll) bilesigi, yaklasik -78°C ila yaklasik 150°C araliginda degisen sicaklikta THF, DMF, DMSO ve benzeri gibi bir solventin içinde 2,6-Lutidin, 1,8- Diazabisiklo[, K2C03, CszC03, NaH, KH, n-BuLi, lityum bis(trimetilsilil)amid (LiHMDS) vb. gibi uygun bir baz varliginda R2NH2 ile uygun herhangi bir ayrilma grubudur) reakte edilerek formülün (III) bilesigine dönüstürülebilir. Rlain sübstitüe edilmis- veya sübstitüe edilineinis- alkil, sübstitüe edilmis- veya sübstitüe edilmemis- alkenil, sübstitüe edilmis- veya sübstitüe edilineinis- alkinil, sübstitüe edilmis- veya sübstitüe edilmemis- sikloalkil, sübstitüe edilmis- veya sübstitüe edilmemis- sikloalkenil, sübstitüe edilmis- veya sübstitüe edilmemis- aril, sübstitüe edilmis- veya sübstitüe edilmemis- heteroaril ve sübstitüe edilmis- veya sübstitüe edilmemis-heterosiklilden olusan gruptan seçildigi formülün (III) bilesigi, yaklasik -78°C ila yaklasik 150°C araliginda degisen sicaklikta Metanol, Etanoli THF, DMF, vb. gibi bir solventin içinde NaOMe, K2C03, vb. gibi uygun baz ile formülün (III) bilesigi reakte edilerek formülün (I) bilesigine dönüstürülebilir. Mevcut bulusun ara ürünleri ve bilesikleri, basli basina bilinen bir sekilde, örnegin çözücüyü vakum içinde damitma ve uygun bir çözücüden, örnegin pentandan, dietil eterden, izopropil eterden, kloroformdan, diklorometandan, etil asetattan, asetondan veya bunlarin kombinasyonlarmdan elde edilen rezidüeyi yeniden kristallendirme, bunu uygun bir destek malzemesi, örnegin alümina veya silika jel üzerinde ayristirici, örnegin diklorometan, etil asetat, hekzan, metanol, aseton ve bunlarin kombinasyonlari, kullanilarak saflastirma yöntemlerinin birine, örnegin kolon kromatografisine (örnegin, flas kromatografisi) maruz birakma yoluyla saf formda elde edilir. Preparatif LC-MS yöntem ayrica, burada tarif edilen moleküllerin saflastirilmasi için de kullanilir. Formül Isin bilesiginin tuzlari, bilesigin uygun bir solvent içinde, örnegin klorinlenmis hidrokarbon, örnegin metil klorid veya kloroform veya düsük moleküler agirlikli alifatik alkol, örnegin etanol veya izopropanol içinde çözündürülmesiyle elde edilebilir, bu akabinde istenen asit veya baz ile, Berge S. M. et al. "Pharmaceutical Salts, a review article in Journal of Pharmaceutical sciences volume 66, page 1-19 (1977)" ve farmasötik tuzlarin özelliklerinin klavuzunda, seçiminde ve P.H.Einrich tarafindan kullanilan Stahland Camille G.Wermuth, Wiley- VCH (2002) içinde açiklandigi üzere muamele edilir. Mevcut bulusun formül lain bilesiklerinin stereoizomerleri, stereospesifik sentazlar veya optik olarak aktif bir amin, asit veya kompleks olusturma ajani kullanarak ve diastereomerik tuzu/kompleksi fraksiyonel kristalizasyon ile veya kolon kromatografisi ile ayirarak akiral bilesigin çözünürlügü yoluyla hazirlanabilir. Asagidaki örnekler mevcut bulusu ayrica açiklamak için saglanmistir ve bu nedenle hiçbir sekilde mevcut bulusun kapsamini sinirlandirdigi düsünülmemelidir. Bütün lHNMR spektralari belirtilen çözücülerin içinde tespit edilmistir ve dahili standart tetrametilsilandan (TMS) ö birim altta rapor edilmistir ve interproton kuplaj sabitleri Hertz (Hz) cinsinden rapor edilmistir. Örnekler Aksi belirtilmedigi sürece çalisma, parantez içinde gösterilen organik ile aköz faz arasinda reaksiyon karisiminin dagilimini, katmanlarin ayrilmasini ve organik katmanin sodyum sülfat üzerinde kurutulmasini, solventin filtrasyonunu ve buharlastirilmasini içerir. Aksi belirtilmedigi sürece saflastirma, genel olarak uygun polarligi olan bir mobil faz kullanilarak silika jel kromatografik teknikler ile satlastirrnayi içerir. Metinde asagidaki kisaltmalar kullanilir: DMSO-d6: Hekzadöterodimetil sülfoksit; DMSO: Dimetilsülfoksit, CDI: 1,1'- Karbonildiimidazol, DMF: N,N-dimetil formamid, DMA: Dimetilasetamid, HBTU: 2-(1H-Benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetra metiluronyum hekzaflorofosfat, THF: Tetra hidrofuran, DCM: Diklorometan, EDC: l-Etil-3-(3- dimetilaminopropil)karb0diimid, HATU: O-(7-Azabenzotriazol-l-il)-N,N,N',N'- tetrametiluronyum hekzatlorofosfat, DIPEA: N,N-Diizopropil etil amin, HOBT: l- hidroksi-lH-benzotriazol, J: Hz birimlerde eslesme sabiti, RT veya rt: oda sicakligi (ZZ-26°C), Aq.: aköz, AcOEt: etil asetat, equiv. Veya eq.: esdegerleri ve hr. veya h: saat(ler); Asagidaki örnekler, formülde (I) düzenlenen birkaç temsili bilesigin hazirlanisini gösterir; ancak bunun bulusun kapsamini sinirlayici olarak yorumlanmamasi Ara ürünler: Ara ürün-i: (3-amin0fenil)(azetidin-1-il)metan0nun hazirlanisi Adim a: 3-((tert-büt0ksikarb0nil) amino) benzoik asidin sentezi: solüsyonuna buzla sogutma altinda aköz sodyum hidroksit (2.187 g, 54.7 mmol) solüsyonu akabinde dioksan ( eklenmistir. Karisim 30 dakika boyunca buzla sogutma altinda ve ayrica 12 saat boyunca oda sicakliginda karistirilmistir. Reaksiyon karisimina etil asetat (50.0 ml) eklenmistir ve aköz katman ayirilmistir. Aköz katman 2N HCl kullanilarak pH 4"e asit haline getirilmistir ve çökeltilen kristaller filtrasyon (7.2 gm) araciligiyla toplanmistir. Adim b: tert-bütil (3-(azetidin-1-karbonil)fenil) karbamatin sentezi DMF (15 ml) içinde karistirilmis bir 3-((tert-bütoksikarb0nil)amin0)benzoik asit (1.5 g, 6.32 mmol) solüsyonuna nitrojen atmosferi altinda, oda sicakliginda N,N- diizopropil etilamin (2.208 ml, 12.64 mmol) ve o-Benzotriazol-l-il- tetrametiluronyum hekzaflorofosfat (2.398 g, 6.32 mmol) akabinde azetidin sicakliginda karistirilmistir ve TLC araciligiyla gözlemlenmistir. Reaksiyon karisimina, su (25.0 ml) eklenmistir ve etil asetat (30 ml x 3) ile özütlenmistir. Aköz katman etil asetat ile yeniden özütlenmistir. Tüm organik katmanlar kombine edilmistir ve soguk su (20.0 ml) ve tuzlu su (20 ml) ile yikanmistir; sodyum sülfat üzerinde kurutulmustur ve solvent basliktaki bilesigi (1.1 gm) elde etmek üzere vakum altinda buharlastirilmistir. lH NMR (, 756-752 (m, 2H, J=]. Adim c: (3-2minofenil)(azetidin-1-il)metan0nun sentezi DCM (5.0 ml) içinde karistirilmis bir tert-bütil (3-(azetidin-l-karbonil) fenil) karbamat (600 mg, 2.171 mmol) solüsyonuna nitrojen atmosferi altinda 0°C"de trifloroasetik asit (0.167 ml, 2.171 mmol) eklenmistir. Reaksiyon 1 saat boyunca oda sicakliginda karistirilmistir. Solvent kuruyana kadar buharlasmistir ve kalinti kati DCM (20 ml) içinde çözünmüstür ve doymus NaHC03 solüsyonu ile yikanmistir. DCM katman sodyum sülfat üzerinde kurutulmustur ve vakum altinda buharlastirilmistir. Ortaya çikan kati basliktaki bilesigi (310 mg) vermek üzere pentan ve eter ile yikanmistir. Ara ürün-ii: 2-(3-aminofenil)-N-siklopropilasetamidin sentezi Adim a: N-sik]0pr0pil-2-(3-nitr0fenil)asetamidin sentezi solüsyonuna nitrojen atmosferi altinda oda sicakliginda HBTU (4.19 g, 16.56 mmol), N,N-diizopropil etilamin (4.82 m1, 27.6 mmol) eklenmistir akabinde boyunca oda sicakliginda karistirilmistir, reaksiyon karisimi su ( ile seyreltilmistir ve etil asetat (20.0 1111 x 3) ile özütlenmistir. Kombine edilen organik katmanlar soguk su (20.0 ml) ve tuzlu su (10.0 ml) yikanmistir; sodyum Solvent, basliktaki bilesigi (2.41 gm) saglamak üzere kolon kromatografisi araciligiyla saflastirilmis ham bilesigi vermek üzere vakum altinda buharlastirilmistir. Adim 1): 2-(3-aminofenil)-N-sik10pr0pilasetamidin sentezi Metanol (25.0 m1) içinde karistirilmis bir N-siklopropil-Z-(3-nitrofenil) asetamid Yukaridaki reaksiyon karisimina, oda sicakliginda trietilsilan (8.70 ml, 54.5 mmol) yavas bir sekilde damlatilarak eklenmistir (reaksiyon ekzotermik olmustur) ve akabinde reaksiyon karisimi 1 saat boyunca oda sicakliginda karistirilmistir. Reaksiyon karisimi Celite yatak araciligiyla filtrelenmistir ve filtrat vakum altinda buharlastirilmistir. Kalinti hekzan içinde tritüre edilmistir, elde edilen kati, ürünü (1.95 gm) vermek üzere filtrelenmistir ve vakum altinda kurutulmustur. Ara ürün-iii: 2-(3-amin0fenoksi)-N-siklopr0pilasetamidin sentezi N02 N02 NH2 Adim a û H Adim b H Adim a: N-siklopropil-Z-(3-nitrofenoksüasetamidin sentezi N,N-Dimetilformamid (30.0 ml) içinde karistirilmis bir 3-nitrofenol (4 g, 28.8 N; atmosferi altinda karistirilmistir. RT'ye sogutulmasi akabinde, reaksiyon karisimi EtOAc (250 ml) ile su (250 ml) arasinda bölünmüstür. Aköz faz EtOAc (200 m1) ile yeniden Özütlenmistir. Kombine edilen organik katman tuzlu su (100 ml) ile yikanmistir, sodyum sülfat üzerinde kurutulmustur ve solvent vakum altinda buharlastirilmistir. Ham kalinti N-siklopropil-2-(3-nitrofenoksi)asetamid (4.21 gm) elde etmek üzere flas kromatografi araciligiyla saIlastirilmistir. lH NMR(, 7.59 (t, .1: Adim b: 2-(3-amin0fen0ksi)-N-siklopr0pilasetamidin sentezi Trietilsilan (27.0 ml, 169 mmol) MeOH (50 ml) içinde bir N-siklopropil-Z-(3- damlatilarak eklenmistir. Ortaya çikan süspansiyon 20 dakika boyunca RT"de karistirilmistir ve celite araciligiya filtrelenmistir. Filtrat 2-(3-amin0fen0ksi)-N- siklopropilasetamid (2.86 gm) saglamak üzere filtrasyon araciligiyla toplanmis kristalleri elde etmek üzere vakum altinda buharlastirilmistir ve hekzan içinde tritüre edilmistir. Ara ürün-iv: (3-amin0fenil)(1,1-dioksidotiyazolidin-3-il)metan0nun sentezi Adim a: (3-nitrofenil)(tiyazolidin-3-il)metanonun sentezi DCM (50 ml) içinde karistirilmis bir 3-nitrobenzoil klorid (5.00 g, 26.9 mmol) solüsyonuna tiyazolidin (3.60 g, 40.4 mmol) 0°C,de eklenmistir. Trietilamin, (7.51 m1, 53.9 mmol) reaksiyon karisimina 5 dakika boyunca damlatilarak eklenmistir ve reaksiyon karisimi 1 saat boyunca RT°de karistirilmistir. Reaksiyon karisimi soguk su ile seyreltilmistir. Organik faz ayirilmistir ve aköz faz DCM (3 X 10.0 ml) kullanilarak özütlenmistir. Kombine edilen organik katman tuzlu su (100 m1) ile yikanmistir, sodyum sülfat üzerinde kurutulinustur ve solvent basliktaki bilesigi (5.0 gm) saglamak üzere vakum altinda buharlastirilmistir. lHNMR (, 7.79 (t, 237.96 [M+]. Adim b: (l,1-dioksidotiyazolidin-3-il) (3-nitr0fenil)metan0nun sentezi Asetik asit (30 ml) içinde karistirilmis bir (3-nitr0fenil)(tiyazolidin-3-il)metan0n çikan karisim 3 saat boyunca 100°Cade karistirilmistir. Karisim vakum altinda konsantre edilmistir ve kalinti MeOH ile muamele edilmistir. Ortaya çikan kati basliktaki bilesigi (3 gm) saglamak üzere filtrelenmistir ve vakum altinda kurutulmustur. lHNMR (, 7.79 (t, nitrofenil)metanon (3 g, 11.10 mmol) solüsyonu H2 (l atm) altinda bir gece boyunca karistirilmistir. Reaksiyon karisimi celite ped araciligiyla filtrelenmistir ve filtrat basliktaki bilesigi (2.3 gm) saglamak üzere vakum altinda buharlastirilmistir. 2H). ESI-MS: [m/z = ]. Ara ürün-v: (3-amin0fenil)(1,1-dioksidotiyomorfolin0) metanonun sentezi Adim a: (3-nitr0fenil)(tiyomorfolin0)metan0nun sentezi DCM (50 ml) içinde bir 3-nitr0benzoik asit (6.5 g, 38.9 mmol) süspansiyonuna sirasiyla oksalil klorid (5 m1, eklenmistir. Ortaya çikan karisim, berrak bir solüsyon olusturulana kadar oda sicakliginda karistirilmistir. Solvent vakum altinda uzaklastirilmistir. Böylece elde edilen 3-Nitr0benzoi1 klorid DCM (50 ml) içinde çözünmüstür, Eth (1013 ml, 727 mmol) ve tiyomorfolin (5 g, 48.5 mmol) OOC'de eklenmistir. Reaksiyon karisimi kademeli olarak oda sicakligina ulastirilmistir ve 2 saat boyunca karistirilmistir. Reaksiyon karisimi vakum altinda konsantre edilmistir ve kalintiya soguk su eklenmistir, elde edilen kati, ürünü (9.2 gm) vermek üzere filtrelenmistir ve vakum altinda kurutulmustur. Adim b: (1,l-dioksidotiyomorfolino) (3-nitr0fenil) metanonun sentezi Asetik asit (80 ml) içinde karistirilmis bir (3-nitrofenil)(tiy0morfolin0)metan0n reaksiyon karisimi 3 saat boyunca 90°C1de isitilmistir. Solventler vakum altinda buharlastirilmistir, kalinti DCMzMeOH ( içinde çözünmüstür ve bir celite yataktan geçirilmistir. Filtrat ham ürünü (7.3 gm) elde etmek üzere vakum altinda konsantre edilmistir. 4H). ESI-MS: [m/z : ]. MeOH (20 ml) içinde karistirilmis bir (1,1-dioksidotiyomorfolin0)(3- eklenmistir akabinde RTlde trietilsilan (8.5 ml) yavas bir sekilde eklenmistir. Reaksiyon 1 saat boyunca RT7de karistirilmistir. Reaksiyon karisimi celite araciligiyla filtrelenmistir ve metanol (50ml) ile yikanmistir. Filtrat ham ürünü (2.8 gm) elde etmek üzere vakum altinda konsantre edilmistir ve hekzan içinde tritüre edilmistir. Ara ürün-vi: 2-(3-aminofenil)-2-metilpr0panamidin sentezi Adima ' Adimb Admc Adim a: 2-metil-2-(3-nitrofenil)pr0pannitrilin sentezi mmol) sulu karisimina yavas bir sekilde anhidröz THF (30 ml) içinde bir 2-(3- nitrofenil) asetonitril (4.2 g, 25.9 mmol) solüsyonu eklenmistir. 30 dakika akabinde, metil iyodid (12.63 ml, 202 mmol) yavas bir sekilde eklenmistir. Reaksiyon karisimi oda sicakligina isitilmistir ve bir gece boyunca karistirilmistir. Bu akabinde buz-su ile söndürülmüstür. Reaksiyon karisimi akabinde etil asetat ile özütlenmistir, organik katman ayirilmistir ve su ile yikanmistir, anhidröz sodyum sülfat üzerinde kurutulmustur; ham yag elde etmek üzere filtrelenmistir ve konsantre edilmistir. Ham yag 2-metil-2-(3-nitrofenil) propannitril (2.] g) veren etil asetat/ hekzan (5:95) ile ayristirma araciligiyla silika gel üzerinde kolon kromatografisi araciligiyla saflastirilmistir. Adim b: 2-metil-2-(3-nitr0fenil)pr0panamidin sentezi KOH solüsyonu (5.0 ml) eklenmistir. Ortaya çikan solüsyon 5 dakika boyunca karistirilmitsir ve H202 (2.5 ml, %30 aköz solüsyon) eklenmistir (yavas ekleme). Reaksiyon karisimi 4 saat boyunca 75°C'de isitilmistir. Solvent vakuin altinda buharlastirilmistir ve kalinti su ( içinde süspanse edilmistir. Çökelti 2- metil-2-(3-nitr0fenil) propanamid (0.98 gm) elde etmek üzere ûltrelenmistir ve kurutulmustur. Adim c: 2-(3-aminofenil)-2-metilpropanamidin sentezi Metanol içinde karistirilmis bir 2-metil-2-(3-nitr0fenil) propanamid (09 g, 432 mmol) solüsyonuna Pd-C (%10, 0.23 g) eklenmistir akabinde RT"de trietilsilan (6.90 m1, 43.2 mmol) yavas bir sekilde eklenmistir. Reaksiyon 25 dakika boyunca ayni sicaklikta karistirilmistir. Reaksiyon karisimi celite yatak araciligiyla filtrelenmistir ve metanol (50 ml) ile yikanmistir. Filtrat 2-(3-aminofenil)-2- metilpropanamid (0.611 g) elde etmek üzere toplanmistir ve vakum altinda konsantre edilmistir. Ara ürün-vii: 2-(3-amin0fenil)-2,2-difloroasetamidin sentezi -L.-._ Adin' 3 ,.~-'l~'::.. «-. "'Jm' L" :::r i::: .'.nirr -`- KAC:- ..Ii - 1› F ' l` I` Adim :1: Etil 2,2-difloro-Z-(3-nitr0fenil)asetatin sentezi boyunca kapali bir viyalde 70°C,de isitilmistir. Oda sicakligina sogutulmasi akabinde, reaksiyon karisimi %20 aköz NH4C1 solüsyonu ( içine dökülmüstür ve EtOAc (2 x ile özütlenmistir. Organik ekstrakt tuzlu su (2 X 30 mL) ile yikanmistir, Na2804 kurutulmustur ve konsantre edilmistir. Kalinti etil 2, 2-difloro-2-(3-nitrofenil) asetat (0.714 g) elde etmek üzere flas kromatografi araciligiyla saflastirilmistir. Adim b: 2,2-dif10r0-2-(3-nitr0fenil) asetamidin sentezi asetat (0.701 g, 2.86 mmol) solüsyonu kapali tübe alinmistir. Ortaya çikan karisim 3 saat boyunca 75°C,de isitilmistir. Reaksiyon karisimi çökelti elde etmek üzere vakum altinda konsantre edilmistir ve soguk su eklenmistir. Kati, 2, 2-diflor0-2- (3-nitr0fenil) asetamid (0.515 g) elde etmek üzere filtrelenmistir. lHNMR (, 8.18 (brs., Adim 0: 2-(3-aminofenil)-2,2-diflor0asetamidin sentezi Metanol (20 ml) içinde karistirilmis bir 2,2-difloro-2-(3-nitrofenil)asetamid (0.5 g, 2.313 mmol) solüsyonuna Pd-C (100 mg) eklenmistir akabinde RT`de trietilsilan (3.7 ml, 23.13 mmol) yavas bir sekilde eklenmistir. Reaksiyon 30 dakika boyunca ayni sicaklikta karistirilmistir. Reaksiyon karisimi celite yatak araciligiyla filtrelenmistir ve metanol (50 ml) ile yikanmistir. Filtrat 2-(3-amin0fenil)-2, 2- difloroasetamid (0.301 g) elde etmek üzere toplanmistir ve vakum altinda konsantre edilmistir. lHNMR (, 7.11 (t, J=7.6 Ara ürün-viii: 2-(3-aminofenil)-N,N-dimetilasetamidin sentezi N02 N02 NH2 Adim a: N,N-dimetil-Z-(3-nitr0fenil)asetamidin sentezi solüsyonuna CDI (0.269 g, 1.656 mmol) eklenmistir. Ortaya çikan karisim 1 saat boyunca 50°c,ye isitilmistir, oda sicakligina sogutulmustur ve akabinde dimetil olarak eklenmistir. Ortaya çikan reaksiyon karisimi ortam sicakliginda 24 saat boyunca karistirilmistir. Solventler vakum altinda buharlastirilmistir. Kalinti N,N- dimetil-2-(3-nitr0fenil) asetamid (0.192, %84 verim) elde etmek üzere flas kromatografi araciligiyla saIlastirilmistir. Adim b: 2-(3-amin0fenil)-N,N-dimetilasetamidin sentezi Metanol (20 m1) içinde karistirilmis bir N.N-dimcti1-2-(3-nitrofeni1)asetamid (1.6 g, 7.68 mmol) solüsyonuna %10 Pd-C (0.327 g,) eklenmistir akabinde RTide trietilsilan (12.3 ml, 77 mmol) yavas bir sekilde eklenmistir. Reaksiyon 30 dakika boyunca ayni sicaklikta karistirilmistir. Reaksiyon karisimi celite yatak araciligiyla filtrelenmistir. Filtrat 2-(3-amin0fenil)-N, N-dimetilasetamid (121 g, Ara ürün-ix: 3-(3-amin0fenil)-N-metilpropanamidin sentezi "L5- -ÄC 'I` .i l', ;ci H i'\: 'n : ilik Adim a: N-metil-3-(3-nitrofenil)akrilamidin sentezi Kuru Toluen (100 ml) içinde bir 3-nitrosinnamik asit (5.0 g) solüsyonuna oksalil klorid ( dikkatli bir sekilde eklenmistir. Ortaya çikan sari solüsyon bir kati kalinti olarak 3-nitro sinnamoil klorid elde etmek üzere 3 saat boyunca reflükse tabi tutulmustur ve akabinde kuruyana kadar buharlastirilmistir. Bu kati kalinti THF içinde çözünmüstür, ortaya çikan solüsyon 0°Cide sogutulmustur ve 2M metilamin (13 ml) reaksiyon karisimina eklenmistir, reaksiyon karisimi 30 dakika boyunca karistirilmistir. Solventler vakum altinda buharlastirilmistir, ham materyal basliktaki bilesigi (4 gm) saglamak üzere dietileterden yeniden kristallestirilmistir. 207.05 [M+]. Adim b: 3-(3-amin0fenil)-metil propanamidin sentezi sicakliginda damlatilarak trietilsilan (31 m1, 194 mmol) eklenmistir. Reaksiyon ilerlemesi TLC araciligiyla gözlemlenmistir. Reaksiyonun tamamlanmasi akabinde, reaksiyon karisimi celite yatak araciligiyla filtrelenmistir. Filtrat basliktaki bilesigi (2.5 gm) vermek üzere vakum altinda konsantre edilmistir. Ara ürün-x: (3-amin0fenil)(4- hidroksipiperidin-l-il)metan0nun sentezi Adim a: (4- hidroksipiperidin-l-il)(3-nitr0fenil) metanonun sentezi ml, l62.0 mmol) eklenmistir. Reaksiyon karisimi 30 dakika boyunca oda sicakliginda karistirilmistir ve kuruyana kadar buharlastirilmistir. Ham materyal dietil eter ile muamele edilmistir, elde edilen kati basliktaki bilesigi (9.0 gm) vermek üzere filtrelenmistir ve vakuin altinda kurutulmustur. Adim-b: (4- hidroksipiperidin-l-il)(3-nitrofenil)metan0nun sentezi THF: Metanol (20 mL, lzl) içinde karistirilmis bir 1-(3-nitrobenzoi1) piperidin-4- on (1.5 g, 6.04 mmol) solüsyonuna oda sicakliginda sodyum borohidrit (0.229 g, 6.04 mmol) eklenmistir. Reaksiyon karisimi 30 dakika boyunca oda sicakliginda karistirilmistir ve su (20.0 m1) ile seyreltilmistir, etil asetat (3 X 30.0 ml) ile özütlenmistir. Kombine edilen organik katman sodyum sülfat üzerinde kurutulmustur ve solventler basliktaki bilesigi elde etmek üzere vakum altinda uzaklastirilmistir. (1 gm). Adim-c: (3-amin0fenil)(4- hidroksipiperidin-l-il) metanonun sentezi Metanol (10 m1) içinde karistirilmis bir (4- hidroksipiperidin-1-il)(3- sicakliginda trietilsilan (3.19 ml, 19.98 mmol) damlatilarak eklenmistir. Reaksiyon karisimi celite yatak araciligiyla filtrelenmistir. Filtrat basliktaki bilesigi vermek üzere vakum altinda konsantre edilmistir. (0.8 gm) Ara ürün-xi: 3-Amin0-N-(0ksetan-3-il)benzamidin sentezi Adim-a: 3-Nitr0-N-(0ksetan-3-il) benzamidin sentezi piridin (0.5 ml) içinde ve nitrojen atmosferi altinda alinmistir ve EDC.HC1 (0.574 g, 2.99 mmol) eklenmistir. Reaksiyon karisimi 10 saat boyunca oda sicakliginda karistirilmistir. Reaksiyonun tamamlanmasi akabinde, reaksiyon karisimi su (5 ml) ile seyreltilmistir ve etil asetat (2X5 m1) ile özütlenmistir. Kombine edilen organik katman basliktaki bilesigi (600 mg) saglamak üzere sodyum sülfat üzerinde kurutulmustur ve vakum altinda konsantre edilmistir. Adim-b: 3-Amin0-N-(0ksetan-3-il)benzamidin sentezi Metanol (5 m1) içinde karistirilmis bir 3-Nitr0-N-(0ksetan-3-il) benzamid (0.06 g, 0.270 mmol) solüsyonuna Pd/C (287 mg) eklenmistir ve reaksiyon karisimi hidrojen atmosferi altinda 20 dakika boyunca karistirilmistir. Reaksiyon karisimi metanol (10 ml) ile seyreltilmistir ve karisim celite araciligiyla filtrelenmistir ve filtrat basliktaki bilesigi (48 mg) saglamak üzere vakum altinda konsantre edilmistir. Ara ürün-xii: 3-Amin0-N-(tetra hidrofuran-3-il) benzamidin sentezi Adim-a Adim-b H Adim-a: 3-Nitr0-N-(tetra hidrofuran-3-il) benzamidin sentezi mmol) eklenmistir, reaksiyon karisimi nitrojen altinda 10 saat boyunca oda sicakliginda karistirilmistir. Reaksiyon karisimi soguk su (15 ml) ile seyreltilmistir, etil asetat (2X10 ml) ile özütlenmistir. Kombine edilen organik katman doymus aköz sod bikarbonat ve dil HCl ile yikanmistir, organik katman basliktaki bilesigi (240 mg) saglamak üzere sodyum sülfat üzerinde kurutulmustur ve vakum altinda konsantre edilmistir. Adim-b: 3-Amin0-N-(tetra hidrofuran-3-il) benzamidin sentezi içinde alinmistir, eklenen Pd-C (%10, 0.108 g) ve reaksiyon karisimi hidrojen atmosferi altinda 2 saat boyunca oda sicakligi karistirilmistir. Reaksiyonun tamamlanmasi akabinde, reaksiyon karisimi filtrelenmistir ve filtrat, basliktaki bilesigi (180 mg) elde etmek üzere hekzan içinde %0-100 etil asetat ile ayristirilarak kolon kromatografisi araciligiyla sailastirilmis ham ürünü saglamak üzere vakum altinda konsantre edilmistir. 6H), . Ara ürün-xiii: 2-(3-amin0fenil-2- hidroksiasetamidin sentezi Adim-a: (Tert-bütil)-2-(3-nitr0fenil)-2-0ksoasetamidin sentezi Nitrojen atmosferi altinda, çinko klorid (8.12 g, 59.6 mmol) ve moleküler elek ( içinde oda sicakliginda alinmistir. Yukaridaki karisima 3- 31.8 mmol) ve sodyum bikarbonat (2.67 g, 31.8 mmol) eklenmistir. Karisim oda sicakliginda 30 dakika boyunca karistirilmistir, akabinde 2-izosiyano-2- reaksiyon karisimi 48 saat boyunca karistirilmistir. Su (50 ml) eklenmistir ve karisim etil asetat (2X 50ml) ile özütlenmistir. Kombine edilen organik katman aköz doymus sodyum bikarbonat solüsyonu ve su ile yikanmistir ve sodyum sülfat üzerinde kurutulmustur. Karisim vakum altinda konsantre edilmistir ve elde edilen ham ürün sari yag (2.4 gm) saglamak üzere kolon kromatografisi araciligiyla saflastirilmistir. Adim-b: 2-(3-nîtrofenil)-2-0ksoasetamidin sentezi Nitrojen atmosferi altinda, (tert-bütil)-2-(3-nitrofenil)-2-oksoasetamid (1.50 g, .99 mmol) toluen (10 ml) içinde oda sicakliginda alinmistir, tertbütildimetilsilil tritlorometan sülfonat (1.378 ml, 5.99 mmol) eklenmistir ve reaksiyon karisimi 8 saat boyunca 100°C'de isitilmistir. Reaksiyon karisimi vakum altinda konsantre edilmistir ve doymus sodyum bikarbonat solüsyonu eklenmistir, karisim etil asetat (3X 20 ml) ile özütlenmistir. Kombine edilen organik katman sodyum sülfat üzerinde kurutulmustur ve karisim, sari kati (440 mg) saglamak üzere kolon kromatografîsi araciligiyla saflastirilmis ham ürünü saglamak üzere vakum altinda konsantre edilmistir. Adim-c: 2-(3-amin0fenil-2- hidroksiasetamidin sentezi eklenmistir ve reaksiyon karisimi 18 saat oda sicakliginda karistirilmistir. Reaksiyon karisimi celite araciligiyla filtrelenmistir, filtrat vakum ile konsantre edilmistir. Kalinti etil asetat içine alinmistir ve celite araciligiyla filtrelenmistir ve sari kati ürün (330 mg) elde etmek üzere vakum ile konsantre edilmistir. lHNMR (, 6.93 (t, Ara ürün-xiv: 3-Amin0-N-(tetra hidr0-2H-piran-4-il)benzamidin sentezi NO2 OZ NHZ Adim-a: 3-Nitr0-N-(tetra hidro-ZH-piran-4-il)benzamidin sentezi Nitrojen atmosferi altinda 3-nitrobenzoik asit ( içine alinmistir ve karisim 0°Ciye sogutulmustur akabinde N-metilmorfolin (0.85 ml, 7.78 mmol) ve etil klorofonnat (6.58 mmol) eklenmistir. Reaksiyon karisimi mmol) eklenmistir ve reaksiyon karisimi 30 dakika boyunca oda sicakliginda karistirilmistir. Reaksiyon karisimi vakum ile konsantre edilmistir ve kalinti, etil asetat (20 ml) içine alinmistir, su ve tuzlu su ile yikanmistir, sodyum sülfat üzerinde kurutulmustur ve kati ürün (1.2 gm) saglamak üzere vakum altinda konsantre edilmistir. Adim-b: 3-Amin0-N-(tetra hidr0-2H-piran-4-il)benzamidin sentezi 0°C°de metanol (20 ml) içinde bir 3-Nitro-N-(tetra hidro-ZH-piran-4-il)benzamid (10%, 0.04 g) eklenmistir ve reaksiyon karisimi 1 saat 60°C karistirilmistir. Reaksiyon karisimi oda sicakligina sogutulmustur ve celite araciligiyla filtrelenmistir, filtrat vakum ile konsantre edilmistir. Kalinti, etil asetat içine alinmistir ve organik katman, su ve tuzlu su ile yikanmistir, sodyum sülfat üzerinde kurutulmustur ve basliktaki bilesigi (300 mg) saglamak üzere vakum ile konsantre edilmistir. 1.55-1.44 (m, 211). Ara ürün-xv: 2-(3-Aminofenil)-1-(azetidin-1-il)etan0nun sentezi 0 Ad m-a @i Adim-b l 0 Adim-a: 1-(Azetidin-1-i1)-2-(3-nitrofenil)etanonun sentezi mmol) karisimina eklenmistir, karisim 0°C7de 2 saat karistirilmistir akabinde eklenmistir. Reaksiyon karisimi oda sicakliginda 12 saat karistirilmistir ve akabinde vakum ile konsantre edilmistir. Ham kalinti, basliktaki ürünü (0.53 g) saglamak üzere eluent olarak hekzanlar içinde %0-50 etil asetat kullanilarak kolon kromatograiisi ile saflastirilmistir. Adim-b: 2-(3-Amin0fenil)-1-(azetidin-1-il)etan0nun sentezi alinmitsri ve 0°C7de Pd-C (%10, 0.05g) eklenmistir. Reaksiyon karisimi, 5 saat boyunca oda sicakliginda hidrojen atmosferi altinda karistirilmistir. Reaksiyon karisimi celite araciligiyla filtrelenmistir ve filtrat, basliktaki ürünü (0.34 gm) saglamak üzere vakuin ile konsantre edilmistir. Ara ürün-xvi: 2-(3-Aminofenil)-N-(0ksetan-3-il)asetamidin sentezi Hizi. NOe .2: mr.- .. u' ,mr, Adim-a: 2-(3-Nitrofenil)-N-(0ksetan-3-il)asetamidin sentezi mmol) karisimina eklenmistir, karisim 0°Csde 2 saat karistirilmistir akabinde eklenmistir. Reaksiyon karisimi oda sicakliginda 12 saat karistirilmistir ve akabinde vakum ile konsantre edilmistir. Ham kalinti, basliktaki ürünü (0.5 g) saglamak üzere eluent olarak hekzanlar içinde %0-50 etil asetat kullanilarak kolon kromatograiîsi ile saflastirilmistir. Adim-b: 2-(3-Amin0fenil)-N-(0ksetan-3-il)asetamidin sentezi içine alinmistir ve 0°C°de %10 Pd-C (0.5g) eklenmistir. Reaksiyon karisimi, 5 saat boyunca oda sicakliginda hidrojen atmosferi altinda karistirilmistir. Reaksiyon karisimi celite araciligiyla filtrelenmistir ve filtrat, basliktaki ürünü (0.42 gm) saglamak üzere vakum ile konsantre edilmistir. Ara ürün-xvii: 2-(3-aminofenil)-l-(3- hidroksiazetidin-1-il)etanonun sentezi Adim-a: 1-(3- hidroksiazetidin-l-i1)-2-(3-nitrofenil)etan0nun sentezi 4.14 mmol) karisiinina eklenmistir, karisim 0°C'de 2 saat karistirilmistir akabinde mmol) eklenmistir. Reaksiyon karisimi oda sicakliginda 12 saat karistirilmistir ve akabinde vakum ile konsantre edilmistir. Ham kalinti, basliktaki ürünü (0.51 g) saglamak üzere eluent olarak hekzanlar içinde %0-50 etil asetat kullanilarak kolon kromatografisi ile saflastirilmistir. Adim-b: 2-(3-amin0fenil)-1-(3- hidroksiazetidin-1-il)etan0nun sentezi (20 m1) içine alinmistir ve 0°C"de Pd-C (%10, 0.5 g) eklenmistir. Reaksiyon karisimi, 5 saat boyunca oda sicakliginda hidrojen atmosferi altinda karistirilmistir. Reaksiyon karisimi celite araciligiyla filtrelenmistir ve filtrat, basliktaki ürünü (0.42 gm) saglamak üzere vakum ile konsantre edilmistir. Ara ürün xviii: 3-(3-amin0fenil)-N-siklopr0pilpropanamidinsentezi mmol) solüsyonuna N-etil-N-izopropilpropan-Z-amin (1.174 g, 9.08 mmol), siklopropanamin (0.415 g, 7.26 mmol) eklenmistir, ortaya çikan berrak solüsyon oda sicakliginda karistirilmistir, HATU (3.45 g, 9.08 mmol) eklenmistir ve ortaya Çikan karisim oda sicakliginda 24 saat karistirilmistir. Reaksiyon karisimi, soguk su ile seyreltilmistir ve Etil Asetat (3 X 30 m1) ile özütlenmistir. Kombine edilen organik katman, sodyum sülfat üzerinde kurutulmustur ve ham bilesigi vermek üzere düsük basinç altinda buharlastirilmistir, ham bilesik, basliktaki saf bilesigi (500 mg) saglamak üzere kolon kromatografisi ile saflastirilmistir. ESI- MS (m/Z): 205.0 [M+l] Ara ürün xix: 3-Amin0-N-(1-karbamoilsiklopropil)benzamidin sentezi l Adim›c NH2 N02 H 0 4_ H 0 Adim-a: Eti] l-(3-nitrobenzamid0)siklopropankarboksilat sentezi Piridin (10ml) içinde bir 3-nitrobenzoik asit (1 g, 5.98 mmol) süspansiyonuna 1- aminosiklopropankarboksilat hidroklorid (1.090 g, 6.58 mmol) akabinde nitrojen altinda EDC.HCI (1.721 g, 8.98 mmol) eklenmistir. Reaksiyon karisimi 3 saat boyunca oda sicakliginda karistirilmistir. Reaksiyon karisimi, soguk su (lOOml) ile seyreltilmistir ve etil asetat (2X25m1) ile özütlenmistir. Ayrilan organik katman, tuzlu su ve su ile yikanmistir, sodyum sülfat üzerinde kurutulmustur ve ürünü (1.26g, %76) elde etmek üzere kuruyana kadar vakum ile konsantre edilmistir. ESI- MS (m/z): Adim-b: 1-(3-Nitrobenzamid0)siklopropankarboksilik asit sentezi Etanol 10 ml içinde bir etil 1-(3-nitrobenzamido)siklopropankarboksilat (0.5 g, 1.797 mmol) solüsyonuna sodyum hidroksit (aköz) (5 ml, 25.00 mmol) eklenmistir ve 10 saat oda sicakliginda karistirilmistir. Reaksiyon karisimi, su (20ml) ile seyreltilinistir ve 5N HCI eklenerek asit hale getirilmistir. Elde edilen beyaz çökeltiler filtrelenmistir. Kalinti, toluen (0.38g, %85) ile azetrop araciligiyla kurutulmustur. lH NMR (, 8.69 (t, Adim-c: N-(l-karbamoilsik10pr0pil)-3-nitr0benzamidin sentezi Diklorometan (5111]) içinde bir l-(3-nitr0benzamid0)siklopropankarb0ksilik asit akabinde DMF (0.024 ml, 0.304 mmol) eklenmistir. Reaksiyon karisimi 3 saat boyunca oda sicakliginda karistirilmistir. Bilesigin tamamen çözünmesinden sonra soguk aköz amonyum (5ml) sogutma altinda eklenmistir. Içerik 1 saat boyunca oda sicakliginda saklanmis ve karistirilmistir. Diklorometani uzaklastirmak üzere reaksiyon karisimi konsantre edilmistir ve elde edilen sulu karisim, basliktaki bilesigi (0.28g, %74) elde etmek üzere filtrelenmistir. Adim-d: 3-Amino-N-(1-karbamoilsiklopropil)benzamidin sentezi mmol) süspansiyonuna nitrojen altinda Pd-C (0.05 g) eklenmistir ve reaksiyon karisimi oda sicakliginda hidrojen atmosferi altinda karistirilmistir. 2 saat sonra reaksiyon karisimi filtrelenmistir ve kati bilesigi (0.2g, %81) saglamak üzere vakum ile konsantre edilmistir. ESI- MS (m/z): Ara ürün xx: 3-Amin0-N-(l-(hidroksimetil)siklopr0pil) benzamidin sentezi NÜ/i VC'; MH`, Adim-a: N-(l-(hidroksimetil)siklopropil)-3-nitrobenzamidin sentezi Tetra hidrofuran 10 ml içinde etil 1-(3-nitrobenzamido)siklopropankarboksilat ve içerik 15 saat 45°C,de isitilmistir. Reaksiyon karisimi, doymus amonyum klorid ile söndürülmüstür ve etil asetat (2X10ml) ile özütlenmistir. Organik katman, sodyum sülfat üzerinde kurutulmustur ve hekzan (0.05g, %14) içinde etil asetat (%0-70) ayristirilarak kolon kromatografisi ile tekrar saflastirilarak vakum ile konsantre edilmistir. ESI- MS (m/z): Adim-b: 3-Amin0-N-(1-(hidroksimetil)siklopr0pil) benzamidin sentezi Metanol içinde bir N-(l-(hidroksimetil)siklopropil)-3-nitrobenzamid (0.135 g, hidrojen altinda oda sicakliginda karistirilmistir. Reaksiyon karisimi, celite araciligiyla filtrelenmistir ve ürünü (01 g, %85) saglamak üzere konsantre edilmistir. 2H, J= Ara ürün xxi: (3-aminofenil)(m0rf0]in0)metanonun sentezi Hal_ !kp #ÖM-.g i" Lux/N. [Lv-::J T L-./'N'*~ !Lji Adim-a morfolino(3-nitr0fenil)metan0nun hazirlanisi mmol) solüsyonuna oda sicakliginda damlatilarak oksalil klorid (3.14 ml, 35.9 mmol) eklenmistir. Ortaya çikan reaksiyon karisimi 1 saat karistirilmistir. Karisim konsantre edilmistir ve kalinti, DCM (25 ml) içinde çözünmüstür, reaksiyon karisimi 0°C°ye sogutulmustur ve trietilamin (6.26 ml, 44.9 mmol) ve morfolin (3.13 ml, 35.9 mmol) eklenmistir ve reaksiyon karisimi 1 saat karistirilmistir. Reaksiyon karisimi vakum ile konsantre edilmistir ve kalinti, soguk su ile seyreltilmistir, ayrilan kati filtrelenmistir ve n-hekzan ile yikanmistir ve ürünü (4.9 g) vermek üzere vakum ile kurutulmustur. Adim-b (3-aminofenil)(m0rf01in0)metanonun hazirlanisi Etil asetat (40 ml) içinde bir morfolin0(3-nitrofenil)metanon (2 g, 8.47 mmol) solüsyonuna kalay(II) klorid dehidrat (7.64 g, 33.9 mmol) eklenmistir. Ortaya çikan reaksiyon karisimi 17 saat oda sicakliginda karistirilmistir. Reaksiyon karisimi, NaOH (2N) ile nötrlestirilmistir, karisim filtrelenmistir ve fîltrat, etil asetat (250 ml x 2) ile özütlenmistir. Kombine edilen organik katman, tuzlu su ile yikanmistir, sodyum sülfat üzerinde kurutulmustur ve basliktaki ürünü (1.4 g) elde etmek üzere vakum ile konsantre edilmistir. Ara ürün xxii: 2-(3-amin0fen0ksi)-2-metilpropanamidin sentezi HO / Adim-a \/0 o Adim-b 0 HN7<3J© ?(0 Adim-a: etil 2-metiI-2-(3-nitrofenoksi)pr0pan0atin hazirlanisi eklenmistir. 16 saat oda sicakliginda karistirildiktan sonra reaksiyon karisimi vakum ile konsantre edilmistir. Kalinti, su ile seyreltilmistir ve etil asetat (3 X 30 ml) ile özütlenmistir, kombine edilen organik katman, aOH solüsyonu (%10, 75 mL), su (75 mL) ve tuzlu su ile yikanmistir, sodyum sülfat üzerinde kurutulmustur ve basliktaki ürünü (6.7 g) vermek üzere vakum ile konsantre edilmistir. 253.25. Adim-b: 2-metil-2-(3-nitrofenoksi)pr0pan0ik asidin hazirlanisi Tetra hidrofuran (7 ml), MeOH (7 ml) ve Su (7 ml) içinde etil 2-metil-2-(3- karisimi, 4 saat oda sicakliginda karistirilmistir. Reaksiyon karisimi, vakum ile konsantre edilmistir ve kalinti, lN HCl ile nötrlestirilmistir, ayrilan kati filtrelenmistir ve basliktaki ürünü (268 g) vermek üzere pentan ile muamale edilmistir. Adim-c: 2-metil-2-(3-nitrofenoksi)pr0panamidin hazirlanisi Tetra hidrofuran (10 m1) içinde bir 2-metil-2-(3-nitrofenoksi)propanoic asit (1 g, karisimi 3 saat oda sicakliginda karistirilmistir, amonyum (Metanol içinde 2.0 M, 10 ml) eklenmistir ve karisim, 1 saat oda sicakliginda karistirilmistir. Reaksiyon karisimi, vakum ile konsantre edilmistir ve kalinti, basliktaki ürünü (0.914 g) vermek üzere pentan ile muamale edilmistir. Adim-d: 2-(3-amin0fen0ksi)-2-metilpropanamidin hazirlanisi g, 4.06 mmol) solüsyonuna oda sicakliginda Pd-C (%10, 0.346 g) ve trietilsilan (6.48 ml, 40.6 mmol) (yavasça ekleme) eklenmistir. Reaksiyon karisimi, 30 dakika bu sicaklikta karistirilmistir ve celite ile filtrelenmistir, metanol (50 ml) ile yikanmistir. Filtrat, ham bilesigi elde etmek üzere vakum ile konsantre edilmistir. Ham bilesik, basliktaki ürünü (0.516 g) vermek üzere flas kromatografisi ile saflastirilmistir. lHNMR (, 6.86 (t, J= 2H), . Ara ürün xxiii: (3-amin0fenil)(4-metilpiperazin-1-il)metan0nun sentezi No2 NO2 NH: C'Yû :adim-a -› Oy :Adim-t:- &Nm/û Adim-a (4-metilpiperazin-1-il)(3-nitrofenil)metan0nun hazirlanisi metilpiperazin (8.50 g, 85 mmol) eklenmistir. Reaksiyon, oda sicakliginda 20 dakika karistirilmistir. Reaksiyon karisimi, 50 mL su ile seyreltilmistir ve etil asetat (224100) ile özütlenmistir. Kombine edilen organik katman, tuzlu su (50 mL) ile yikanmistir. Tuzlu su, etil asetat ( ile geri özütlenmistir ve bütün organik katmanlar kombine edilmistir, magnezyum sülfat üzerinde kurutulmustur, filtrelenmistir ve basliktaki ürünü (5.2 g) vermek üzere vakum ile konsantre edilmistir. Adim-b (3-amin0fenil)(4-metilpiperazin-1-il)metan0nun hazirlanisi MeOH (50 ml) içinde karistirilan bir (4-metilpiperazin-1-il)(3-nitrofenil)metanon trietilsilan (14.10 m1, 88 mmol) (yavasça ekleme) eklenmistir. Reaksiyon karisimi, 25 dakika bu sicaklikta karistirilmistir ve celite ile filtrelenmistir, metanol (50 m1) ile yikanmistir. Filtrat, basliktaki ürünü (4.11 g) elde etmek üzere vakum ile konsantre edilmistir. Tablo 1'de verilen asagidaki ara ürünler, buna göre asagidaki referanslarda gösterilen hazirlama prosedürlerine göre hazirlanmistir. No. Anilin 0/3( ` Referans Bulletin of the Korean Chemical Society, 2011 vol. Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2010, Journal of Medicinal Chemistry, 1996, vol. 39, # 26 p. 5236 - 5245 Bioorganic and Medicinal Chemistry, 2008, vol. 16, metilbenzensülfonatin sentezi Nitrojen atmosferi altinda, asetonitril (300 ml) içinde bir l-(2-flor0-4-iy0d0fenil)- - hidroksi-3-(4-metoksibenzil)-6,8-dimetilpirid0[2,3-d]pirimidin- solüsyonuna yavasça trietilamin (30.4 m1, 218 mmol) ve trimetilamin hidroklorid toluensülfonilklorid (27.8 g, 146 mmol) eklenmistir ve karisim 1 saat buzla sogutma altinda ve akabinde 24 saat oda sicakliginda karistirilmistir. Reaksiyon karisimina metanol (220 m1) eklenmistir ve karisim 1 saat oda sicakliginda karistirilmistir. Çökeltilen kristaller, filtrasyon ile toplanmistir, basliktaki bilesigi (40.5 g, %78) saglamak üzere vakum ile kurutulmustur. lH NMR(, 7.84 ((1, J = 8.4 Ara ürün xxxi: 1-(3-aminofenil)siklopr0pankarboksamidin sentezi Sema: Adim a: 1-(3-nitr0fenil)siklopropankarbonitrilin sentezi 0°C"de tutularak damlatilarak eklenmistir. Ortaya çikan karisim N2 atm altinda 24 saat boyunca ortam sicakliginda karistirilmistir. Reaksiyon karisimi IPA (2 ml) ve su eklenmesi araciligiyla söndürülmüstür; su (300 ml) ile EtOAc (300 ml) arasinda bölünmüstür. Aköz faz EtOAc (300 m1) ile yeniden özütlenmistir. Kombine edilen organik katmanlar sodyum sülfat üzerinde kurutulmustur ve vakumda konsantre edilmistir. Kalinti, 1-(3-nitrofenil)siklopr0pankarbonitri1 (1.799 g, 9.56 mmol) saglamak üzere flas kromatografi araciligiyla saflastirilmistir. Adim b: 1-(3-nitr0fenil)sik10propankarb0ksamidin sentezi: aköz KOH solüsyonu (5 ml) eklenmistir. Ortaya çikan solüsyon 5 dakika boyunca eklenmistir. Reaksiyon karisimi 4 saat boyunca 50°C°de isitilmistir. Solvent vakumda buharlastirilmistir ve kalinti su (200 ml) içinde süspanse edilmistir. elde etmek üzere filtrelenmistir ve kurutulmustur. Adim 0: 1-(3-amin0fenil)sik10propankarboksamidin sentezi nitrofenil)siklopropankarboksamid (1 g, 4.85 mmol) ve Pd/C (%10, 250 mg) süspansiyonuna eklenmistir. Ortaya çikan süspansiyon 20 dakika boyunca RT,de karistirilmistir ve celite araciligiya filtrelenmistir. Filtrat buharlastirilmistir ve basliktaki bilesigi (0.68 g) saglamak üzere filtrasyon ile toplanan kristalleri elde etmek üzere hekzan içinde tritüre edilmistir. 088-085 (m, 2H). 3,4,6,7-tetra hidropirid0[4,3-d]pirimidin-l(2H)-il)fenil)pr0panamidin sentezi (Bilesik 1). .._ ` . . " - udim-î ts. -- C «. ~ I J _ ` V` ` 'ki/"T Âlî`/ .Adim-2 › \l;^\:{ 14%.,- \ o ,, ` i V iki " l ] "Ji-VAJ:) w -4N"*"/ triokso-l,2,3,4,7,8-hekza hidropirid0[2,3-d]pirimidin-S-il)amin0)fenil) propanamidin sentezi (lb) DMA (5 m1) içinde karistirilmis bir 1-(2-flor0-4-iyodofenil)-3-(4-met0ksibenzil)- .57mmol) eklenmistir. Reaksiyon karisimi 16 saat boyunca 130°C*de isitilmistir. Reaksiyon karisimi oda sicakligina sogutulmustur ve bir kati çökelti elde edilene kadar su eklenmistir. Kati filtrelenmistir, su ve az miktarda MeOH ile yikanmistir. Kati, basliktaki bilesigi (lb) ( ile ayristirilarak silika jel kolon kroinatografisi araciligiyla saflastirilmistir [m/z = propanamidin sentezi (1 c) il)amino)fenil) propanamid (lb) (1.7gm, 2.396 mmol) solüsyonuna 0°C°de eklenmistir. Reaksiyon karisimi 2 saat boyunca oda sicakliginda karistirilmistir ve 2N HCl solüsyonunun eklenmesi araciligiyla söndürülmüstür. Ortaya çikan karisim vakum altinda konsantre edilmistir ve kalinti, basliktaki bilesigi (lc) (1.5 g, %88) vermek üzere [PA, metanol ve su içinde yeniden kristallestirilmistir [m/z lH NMR (, 7.78 (dd, J: 2 Hz ve 104 Hz, 3,4,6,7-tetra hidropirido[4,3-d]pirimidin-l(2H)-il)fenil)pr0panamidin sentezi mmol) solüsyonuna küçük parçalar halinde eklenmistir. Ortaya çikan reaksiyon karisimi 24 saat boyunca oda sicakliginda karistirilmistir, akabinde MeOH (15 ml) ve 2N HCl (0.5 ml) eklenmesi araciligiyla söndürülmüstür. Ortaya çikan karisim vakum altinda konsantre edilmistir ve bu sekilde elde edilen kalinti, basliktaki bilesigi (1) (0.450 g, %44) vermek üzere silika jel kolon kromatografisi araciligiyla saflastirilmistir [m/z = ]. l11 NMR (, 7.78 (dd, J: Asagida Tablo 2:"de verilen bilesikler, reaktantlar, reaksiyon kosullar ve reaktiflerin miktarlarinda uygun varyasyonlar ile yukarida belirtilen ara ürünler ile yukarida Örnek 1 ,de açiklanana benzer prosedür araciligiyla hazirlanmistir. Bilesik N-siklopropil-3-(5-((2-floro- 4-iyodofeni1)amino)-6, 8- dimetil-2,4,7-triokso-3 ,4,6,7- tetra hidropirid0[4,3- d]pirimidin-1(2H)- i1)benzainid l-(3-(azetidin- l - iyodofenil)amin0)-6,8-dimetil pirid0[4,3-d]pirimidin- 2,4,7(1H,3H,6H)-tri0n Analitik veri iH NMR (400 MHz, DMSO- iH NMR (400 MHz, DMSO- 1H), 7.79 (dd, J=l.6 ve 100 1H,J=8.8Hz), 428-426 (m, Bilesik N-siklopropil-Z-(3-(5-((2- H0r0-4-iyodofenil)amin0)- 6,8-dimeti1-2,4,7-triokso- d] pirimidin- l (2H)- il)fenil)asetamid 2-(3-(5-((2-f`10r0-4- iyodofenil)amin0)-6,8- dimetil-2,4,7-tri0kso-3 ,4,6,7- tetra hidro pirid0[4,3- d]pirimidin-1(2H)- il)fen0ksi)-N-metilasetamid Analitik veri 1.18(s,3H). lH NMR (400 MHz, DMSO- lH), 8.14 (d, IH,J=4Hz), 7.79 (dd,J: 1.6 ve 10.0 Hz, 1H,J=8.8Hz), 3.38 (s, 2H), 111 NMR (400 MHz, DMSO- 7.77 (m, lH), 756-753 (m, 2H), 7.40-7.36 (m, 2H), 1H, J=8Hz), 4.48 (8, 2H), 1.26(s,3H). Bilesik N-siklopropil-Z-(3-(5-((2- flow-4-iy0d0I`enil)amin0)- 6,8-dimeti1-2,4,7-tri0kso- d]pirimidin-1(2H)- i1)fen0ksi)asetamid -((2-f10r0-4- iyodofenil)amino)-6,8- dimetil-1-(3-(m0rf01in-4- karbonil)feni1) pirid0[4,3- d]pirimidin-2,4,7(1H,3H,6H)- 1-(3-(1,1- dioksidotiyomorfolin-4- iyodofenil)amino)-6,8- Analitik veri (8, iH), 8.15 (d,J: 4 Hz, lH), 7.79 (dd,J= 1.6 ve 2.65 (m, lH), 1.23 (5, 3H), lHNMR (400 MHZ, DMSO- (5, 111), 7.80 (dd, .1: 2 & 1I1NMR (400 MHZ, DMSO- (5, lH), 7.79 (dd, J:2 & 10.4 Bilesik 2,4,7(1H,3H,6H)-tri0n 2-(3-(5-((2-flor0-4- iyodofenil)amin0)-6,8- dimetil-2,4,7-tri0kso-3 ,4,6,7- hidro pirid0[4,3- metilpropanamid 2-(3-(5-((2-flor0-4- iyodofenil)amin0)-6,8- hidro pirid0[4,3- N,N-dimetilasetamid Analitik veri 4.01 (m, 2H), 3.68 (brs, 2H), 311), 1.21 (5, 3H). 1HNMR (400 MHz, DMSO- (5, 1H), 7.78 (dd, J:2 & 10.4 8.4 Hz, 1H), 743-737 (m, 2H), 729-726 (m, 2H), 311). 1HNMR (400 MHZ, DMSO- 3H), 2.82 (s, 3H), 1.21 (5, Bilesik Ara l 1 Vii (Referans Örnegi) 12 xix 13 xiv 4-iyodofenil)amino)-6, 8- tetra hidropirid0[2,3- d]pirimidin-1(2H)-il)fenil) asetamid N-( 1 -Karbamoilsiklopropil)- 3-(5-((2-f10r0-4- iyodofenil)amino)-6,8- dimetil-2,4,7-triokso-3 ,4,6,7- tetra hidropirid0[4,3- d]pirimidin-1(2H)- i1)benzamid 3-(5-((2-F10r0-4- iyodofenil)amin0)-6,8- dimetil-2,4,7-tri0kso-3 ,4,6,7- hidropirido [4,3- hidro-ZH-piran-4-il)benzarnid Analitik veri .4 Hz, lH), 7.64-7.54 (in, 1H,J= 76 Hz), 782-777 0.87-0.83 (m, 211). iHNMR (400 MHz, DMSO- (s, lH), 7.79 (dd, 1H,J=2 ve 8.4 Hz), 759-753 (m, 3H), 6.96 (t, 1H,J=8.8 Hz), 4.01- Bilesik 2-(3-(5-((2-F 10r0-4- iyodofenil)amino)-6,8- dimetil-2,4,7-triokso-3 ,4,6,7- d]pirimidin- 1 (2H)-il)fenil)-2- tetra hidro hidroksiasetamid 3-(3-(5-((2-flor0-4- iyodofenil)amin0)-6,8- dimetil-2,4,7-tri0kso-3 ,4,6,7- tetra hidro pirid0[4,3- d]pirimidin- 1 (2H)-il)fenil)-N- metilpropanamid Analitik veri 3.96 (m, 1H), 3.88 (dd, 2H,J=2 ve 11.2 Hz), 3.38 311). (8, 1H), 7.79 (dd, 1H,J= 2 ve 8.4 Hz), 7.55 (dd, 1H,J= 2 ve 8.4 Hz), 747-739 (m, 1.16(s,311). 111 NMR (400 MHz, DMSO- (d, lH, J=8Hz), 7.36 (t,J= 3H), 6.94 (t, lH, J=8Hz), Bilesik 2-(3-(5-((2-flor0-4- iyodofenil)amin0)-6,8- dimetil-2,4,7-tri0kso-3 ,4,6,7- tetra hidro d]pirimidin-1(2H)- il)fen0ksi)asetamid 1-(3-(1, l-dioksidotiyazolidin- 4-iy0d0fenil)amin0)-6,8- 2,4,7(1H,3H,6H)-trion -((2-f10r0-4- iyodofenil)amin0)-1-(3-(4- hidroksipiperidin- 1 - karbonil)fenil)-6,8- 2,4,7(1H,3H,6H)-tri0n Analitik veri l11 NMR (400 MHZ, DMSO- 1H), 7.79 (dd, 1H,J=l.6 ve 3.06 (s, 3H),1.26 (s, 3H). 111NMR (400 MHZ, DMSO- (3, 1H), 7.78 (dd, lH, .1:20 ve 10.4HZ), 7.60-7.54 iHNMR (400 MHZ, DMSO- Bilesik N-siklopropil-3-(3-(5-((2- flor0-4-iyodofenil)amin0)- 6,8-dimetil-2,4,7-triokso- Analitik veri (d, 1H,J=3.6 Hz), 4.67 (bs, 2H), 4.01-3.99 (m, lHO, dö) 8: 11.35 (brs, 2H), 7.88 d]pirimidin-1(2H)- i1)fenil)pr0panamid 2-(3-(5-((2-I10r0-4- iyodofenil)amin0)-6,8- dimetil-2,4,7-triokso-3 ,4,6,7- 033-029 (m, 2H). pirid0[4,3- &J=, 7.61 (brs, Bilesik d]pirimidin-1(2H)- il)fen0ksi)-2- metilpropanamid -((2-flor0-4- iyodofenil)amino)-6,8- dimetil- l -(3-(4- metilpiperazin- l -karbonil) fenil)pirid0[4,3-d]pirimidin- 2,4,7(1H,3H,6H)-tri0n fenil)amin0)-6,8-dimetil - 2,4,7-trioks0-3,4,6,7-tetra l (2H)-il)fenil) siklopropankarboksamid Analitik veri (t, J=7.6 Hz 1H), 7.29 (brs, 111), 704.702 (m, lH), (8, lH), 7.79 (d, .1=10.4 Hz, 1.21 (8, 311) lHNMR (400 MHz, DMSO- (5, 111), 7.78 (dd,J= 1.6 ve 88 Hz, lH), 7.55 (dd,.]= 7.17 (brs, lH), 6.95 (t,J= 8.4 Hz, 111), 6.09 (brs, 1H), 306 (s, 3H), 1.34 (brs 2H), 1.2] (S, 3H), 0.98 (brs 2H). Bilesik Ara Ad Analitik veri (22) sentezi. Y" 45 /ýî r( ./ `xx-.i'\. -'k)~îr Âdlm~l "ANA `- `_i-'v\.v/ Adim-2 /Sg/\N :II ` J V4"~ i "2`i '\._.:;=~-\l 4-" d im-B 4-: \. " Y, 1' ;kd im-â I,--`._-`_.I_/ \ N j"~;:$-` N f triokso-l,2,3,4,7,8-hekza hidropirido[2,3-d]pirimidin-S-il)amin0)benzoik asidin (2b) sentezi Reaksiyon karisimi 16 saat boyunca 130°Cide isitilmistir. Reaksiyon karisimi oda sicakligina sogutulmustur ve su eklenmistir akabinde Eti] asetat ile özütlenmistir. Organik faz sodyum sülfat üzerinde kurutulmustur. Solvent vakumda buharlastirilmistir ve kalinti kati, basliktaki bilesigi (2b) (1.4 g) vermek üzere, Hekzan: Etil asetat (1:1) ile ayristirilarak, silika jel kolon kromatografisi araciligiyla saflastirilmistir. lH NMR (, 7.96 (dd, J=1.2 ve karbonil)fenil)amin0)-3-(4-met0ksibenzil)-6,8-dimetilpirid0 [2,3-d]pirimidin- 2,4,7(1H,3H,8H)-tri0nun (2c) sentezi THF (5 ml) içinde karistirilmis bir 3-((1-(2-Ilor0-4-iyodofenil)-3-(4- d]pirimidin-S-il)amin0)benzoik asit (2b) (800 mg, 1.172 mmol) solüsyonuna EDC.HC1 (,DIPEA (0.819 m1, Reaksiyon karisimi 6 saat boyunca N2 atm altinda oda sicakliginda karistirilmistir. Reaksiyon karisimi akabinde su ile etil asetat arasinda bölünmüstür. Organik faz uzaklastirilmistir, tuzlu su ile yikanmistir ve sodyum sülfat üzerinde kurutulmustur. Solvent. ayrica saflastirma olmadan sonraki adima tasinan ham 1-(2-flor0-4-iy0d0fenil)-5-((3-(3- hidroksipirrolidin-l- karbonil)fenil)amino)-3-(4-met0ksibenzil)-6,8-dimetilpirido[2,3-d]pirimidin- karbonil)fenil)-3-(4-met0ksibenzil)-6,S-dimetilpirid0[4,3-d]pirimidin- 2,4,7(1H,3H,6H)-tri0nun (2d) sentezi THF (2 ml) ve Metanol (l ml) içinde karistirilmis bir 1-(2-Ilor0-4-iyodofenil)-5- ((3-(3- hidroksipirrolidin-l-karbonil)fenil)amino)-3-(4-met0ksibenzil)-6,8- karisimi N2 atm altinda 3 saat boyunca oda sicakliginda karistirilmistir. Solventler vakumda buharlastirilmistir ve kalinti seyreltik (10 m1) içinde süspanse edilmistir. Süspansiyon etil asetat ile birkaç kez Özütlenmistir. Kombine edilen organik faz tuzlu su ile yikanmistir ve sodyum sülfat üzerinde kurutulmustur. Solvent, ayrica saflastirma olmadan sonraki adima tasinan ham 5-((2-flor0-4-iyodofenil)amino)- l-(3-(3- hidroksipirrolidin- l -karbonil)fenil)-3-(4-metoksibenzil)-6,8- üzere vakumda buharlastirilmistir. sentezi Alüminyum klorid (0.887 g, 6.65 mmol) küçük parçalar halinde Anizol içinde bir ham 5 -((2-floro-4-iyodofenil)amino)- 1-(3-(3-hidroksipirrolidin-1-karb0nil)fenil)- (0.500 g, 0.665 mmol) solüsyonuna ekleninistir. Ortaya çikan reaksiyon karisimi 16 saat boyunca oda sicakliginda karistirilmistir, bu akabinde MeOH (15 ml) ve 2N HCl (0.5 ml) eklenmesi araciligiyla söndürülmüstür. Ortaya çikan karisim vakum altinda konsantre edilmistir ve bu sekilde elde edilen kalinti basliktaki bilesigi (22) (0.13 g) vermek üzere silika jel kolon kromatografisi araciligiyla saflastirilmistir. 1H NMR (, karbonil)fenil)pirid0[4,3-d]pirimidin-Z,4,7(1H,3H,6H)-tri0nun sentezi (Bilesik 23). 43..: 11°› › `Kivi r`~ý5`~/ I HH' &bu < im' xU/\,// "Jul/MU U `ti/"fl 34`" s" "ci o?` u ANAM ,9\ /~ i& ^r , ,k g›'\ x".m V\,'h./ /< \_Äyw il)amin0)benzoatin (3b) sentezi eklenmistir. Reaksiyon karisimi 16 saat boyunca 130°C9de isitilmistir. Reaksiyon karisimi oda sicakligina sogutulmustur ve su eklenmistir akabinde Etil asetat ile özütlenmistir. Organik faz sodyum sülfat üzerinde kurutulmustur. Solvent vakumda buharlastirilmistir ve kalinti kati, basliktaki bilesigi (3b) (4.2 g) vermek üzere, Hekzan: Etil asetat ile ayristirilarak, silika jel kolon kromatografisi araciligiyla saflastirilmistir. , 7.97 il)benzoatin (3c) sentezi Ng atm altinda 3 saat boyunca oda sicakliginda karistirilmistir. Solventler vakumda buharlastirilmistir ve kalinti su içinde süspanse edilmistir, çökeltilen ürün basliktaki bilesigi (30), (2.1 g) saglamak üzere filtrasyon araciligiyla toplanmistir ve yüksek vakum altinda kurutulmustur. Ham ürün ayrica saflastirma olmadan sonraki adima tasinmistir. (3d) sentezi karistirilmistir. Solventler vakumda buharlastirilmistir ve kati çökeltilene kadar kalinti 1 N HC] ile asit haline getirilmistir. Ürün filtrasyon araciligiyla toplanmistir ve pentan içinde tritüre edilmistir, bu katinin vakum altinda kurutulmasi basliktaki bilesigi (3d), (0.312g, %63.7) vermistir; bu ayrica saflastirma olmadan sonraki adima tasinmistir. il)benzoil)piperazin-1-karboksilatin (3e) sentezi 0°C°ye sogutulan; THF (5 m1) içinde karistirilmis bir 3-(5-((2-Ilor0-4- tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-1(2H)-il)benzoik asit (1 g, 1.465 mmol), EDC ( ve tert-bütil piperazin-l- eklenmistir. Ortaya çikan karisim N2 atm altinda 2 saat boyunca oda sicakliginda karistirilmistir. Solvent vakumda buharlastirilmistir ve kalinti etil asetat (25 m1) ile su (25 ml) arasinda bölünmüstür. Organik faz ayirilmistir ve aköz faz etil asetat ile yeniden Özütlenmistir. Kombine edilen organik katmanlar, ayrica saflastirma olmadan sonraki adima tasinan ham ürünü elde etmek üzere sodyum sülfat üzerinde kurutulmustur ve vakumda buharlastirilmistir. lH NMR (, 7.58-7.46 (m, Alüminyum klorid (1.57 g, 11.76 mmol) küçük parçalar halinde Anizol (5 m1) içinde bir ham tert-bütil 4-(3-(5-((2-floro-4-iyodofenil)amin0)-3-(4- 1(2H)-il)benzoil)piperazin-l-karboksilat (1 g, 1.176 inmol) solüsyonuna eklenmistir. Ortaya çikan reaksiyon karisimi 17 saat boyunca oda sicakliginda karistirilmistir, metanol (10 ni) damlatilarak eklenmistir ve ortaya çikan karisim vakumda konsantre edilmistir. Aköz amonyum ortaya çikan kalintiya eklenmistir ve reaksiyon karisimi DCM ile birkaç kez özütlenmistir. Kombine edilen organik faz tuzlu su ile yikanmistir ve sodyum sülfat üzerinde kurutulmustur. Solvent vakumda buharlastirilmistir ve kalinti, basliktaki bilesigi (23) (0.113g) saglamak üzere nötr alümin üzerinde kolon kromatografisi araciligiyla saflastirilmistir. (Bilesik 24) Â l 0 NJLN o 0 N \ o sentezi. mmol) karisima alinmistir DMA (2 ml) ve 2,6-lutidin (0.42 mg, 3.92 inmol) eklenmistir ve karisim 16 saat boyunca nitrojen atmosferia altinda 130°C7de isitilmistir. Reaksiyonun tamamlanmasi akabinde, reaksiyon karisimi buz soguklugundaki suya dökülmüstür, ayirilan kati fîltrelenmistir ve su ile yikanmistir ve vakum altinda kurutulmustur. Ham kati, basliktaki bilesigi (0.11 g) vermek üzere kolon kromatografisi araciligiyla satlastirilmistir. (24) sentezi sicakliginda tetra hidrofurari (3 ml) içine alinmistir, sodyum metoksit (MeOH içinde %25, 371 mg, 1.71 mmol) eklenmistir ve reaksiyon karisimi nitrojen atmosferi altinda 1 saat boyunca ayni sicaklikta karistirilmistir. Reaksiyonun ilerlemesi HPLC araciligiyla gözlemlenmistir. Substratin tamamen tüketilmesi akabinde, reaksiyon karisimi HCl (2 mL, 2 N) ile seyreltilmistir ve vakum altinda konsantre edilmistir. Kalintiya DCM (20 m1) eklenmistir, organik katman, basliktaki bilesigi (0.09 g) vermek üzere kolon kromatografisi araciligiyla saflastirilmis ham bilesigi vermek üzere sodyum sülfat üzerinde kurutulmustur ve vakum altinda konsantre edilmistir. Asagida Tablo 3:,de verilen bilesikler, yukarida belirtilen ara ürünler ile ve reaktantlar, reaksiyon kosullari ve reaktiflerin iniktarlarinda uygun varyasyonlar ile yukarida Örnek 4% açiklanana benzer prosedür araciligiyla hazirlanmistir. Bilesik Ara Ad Analitik veri iii N-siklopropi1-2-(3-(3- IHNMR(400 MHz, DMSO- Bilesik iyodofenil)amin0)-6,8- dimetil-2,4,7-triokso-3 ,4,6,7- tetra hidropirido[4,3- d]pirimidin-1(2H)- il)fen0ksi)asetamid 2-(3-(3-Sik`lopropil-5-((2- Horo-4-iyodofenil)amin0)- 6,8-dimetil-2,4,7-triokso- d]pirimidin- 1(2H)- i1)feni1)asetamid 3-siklopropil-S-((2-floro-4- iyodofenil)amino)-6,8- karbonil)fenil)pirid0[4, 3- d]pirimidin-2,4,7(1H,3H,6H)- Analitik veri (dd,J= 1.6 ve 10.4 Hz, 1H), 7.36 (t,J= 8.0 112, 1H), lHNMR (400 MHz, DMSO- 211), 7.38 (t,J= 7.6 Hz, *HNMR (400 MHZ, DMSO- (dd,J= 1.6 ve 10.4 Hz, 1H), Bilesik 2-(3-(3-8ik]0pr0pi1-5-((2- floro-4-iy0d0fenil)amino)- 6,8-dimetil-2,4,7-tri0kso- metilpropanamid 2-(3-(3-siklopropil-S-((2- H0r0-4-iy0d0feni1)amin0)- 6,8-dimetil-2,4,7-tri0kso- d]pirimidin-1(2H)-il)fenil)- N,N-dimetilasetamid Analitik veri J=8.8 Hz, lH), 743-736 (m, 2H), 728-724 (m, 2H), 0.95 (m, 2H), 0.68 (brs, 2H). (t,J=8.4 Hz, lH), 373 (s, 2H), 3.08 (s, 3H), 299 (s, 0.94 (m, 2H), 0.67(brs, 2H). Bilesik (Referans Örnegi) 2-(3-(3-siklopropil-5-((2- H0r0-4-iy0dofeni1)amin0)- 6,8-dimeti1-2,4,7-triokso- d]pirimidin-1(2H)-i])feni1)- 2,2-diflor0asetamid 2-(3-(3-Siklopr0pil-5-((2- f10r0-4-iyod0feni1)amin0)- 6,8-dimeti1-2,4,7-triokso- (0ksetan-3-il)asetamid Analitik veri 1HNMR (400 MHz, DMSO- (t,J:8.4 Hz, lH), 308 (s, 070-066 (m, 2H). 1HNMR (400 MHz, DMSO- 1H,J= 6.4 Hz), 7.77 (d, 1H,J= 8.4 Hz), 7.38 (t, 2H), 0.7-0.6 (m, 2H), Bilesik 2-(3-(3-Siklopr0pil-5-((2- H0r0-4-iyodofenil)amin0)- 6,8-dimeti]-2,4,7-triokso- d] pirimidin- 1 (2H)-il)fenil)-2- hidroksiasetamid iyodofenil)amin0)-1-(3-(2-(3- hidroksiazetidin- 1 -il)-2-0kso eti1)fenil)-6,8- 2,4,7(1H,3H,6H)-trion Analitik veri 112), , lHNMR (400 MHz, DMSO- (t, iH.J= 8.8 112), 5.72 (bs, 4.30 (m, lH), 403-399 (m, 111), 3.89-3.59 (m, lH), Bilesik 3-(3-(3-siklopropil-S-((2- floro-4-iy0dofeni1)amin0)- 6,8-dimetil-2,4,7-triokso- d]pirimidin-1(2H)- il)feni1)pr0panamid 2-(3-(3-5ik]0pr0pi1-5-((2- H0r0-4-iy0d0feni1)amin0)- 6,8-dimetil-2,4,7-tri0kso- d]pirimidin-1(2H)- il)fen0ksi)asetamid Analitik veri lH NMR (400 MHz, DMSO-dö) 6 11.06 (5, 1H), 7.78 (d,J= 10.4 Hz, 1H), 7.55 (d,J= 8.8 Hz, 111), 1H), 6.75 (brs, 1H), 3.08 (5, 3H), 2.82 (1,7: 7.6 Hz, 067-060 (m, 2H). lH NMR (400 MHz, DMSO-dg) 8 11.05 (s, 1H), 7.78 (dd,J= 10.0 ve 1.6 Hz. 0.94 (m, 2H), O.68-0.66 (m, Bilesik 3-(3-(3-siklopropil-5-((2- H0r0-4-iy0dofeni1)amin0)- 6,8-dimeti1-2,4,7-tri0kso- metilpropanamid N-siklopropi1-3-(3- siklopropil-5-((2-flor0-4- iyodofenil)amin0)-6,8- dimetil-2,4,7-triokso-3 ,4,6,7- hidropirid0[4,3- d]pirimidin-1(2H)- il)benzamid Analitik veri lH NMR (400 MHz, DMSO-dg) ö 1132 (s, lH), 7.53 (dd,J= 9.6 ve 2 Hz, 111), 7.35 (t,J= 7.6 Hz, (t,J= 8.0 Hz, 1H,), 5.4 (brs, 2.72 (m, 4H), 2.47 (t, J: 72 214). lHNMR (400 MHz, DMSO- 7.82 (m, lH), 7.80-7.77 (m, 2H), 756-753 (m, 3H), 6.96-6.92 (t, 1H,J=8Hz), 3.08 (s, SH), 2.86-2.82 (m, Bilesik 3-sik10pr0pi1-1-(3-(1,1- dioksidotiyazolidin-3- iyodofeni1)amin0)-6,8- 2,4,7(1H,3H,6H)-tri0n 3-siklopr0pi1-1-(3-(1,1- dioksidotiyomorfolin-4- iyodo feni1)amin0)-6,8- 2,4,7(1H,3H,6H)-tri0n N-siklopropil-3 -(3-(3- siklopropil-S-((2-f10r0-4- Analitik veri lHNMR (400 MHZ, DMSO- (dd, lH, J=1.6Hz ve 10.4 3.48 (t, 2H J=7.2 Hz), 3.07 2H), 072-060 (m, 2H). lHNMR (400 MHz, CDC13- lHNMR (400 MHZ, DMSO- Bilesik iyodofenil)amin0)-6,8- dimetil-2,4,7-triokso-3 ,4,6,7- tetra hidropirido[4,3- d]pirimidin-1(2H)- il)feni1)pr0panamid N-siklopropil-Z-(3-(5-((2- f10r0-4-iyodofeni1)amin0)- 3,6,8-trimeti1-2,4,7-triokso- d]pirimidin-1(2H)- i1)fen0ksi)asetamid iyodofenil)amin0)-3,6,8- Analitik veri 7.77 (m, lH), 7.91-7.90 (d, 1H,J=3.6Hz), 7.55-7.53 (m, 2H), 2.31 (bs, 2H), 1.17 (s, 031-030 (bs, 2H). 1HNMR (400 MHz, DMSO- (dd,J= 2 ve 10.4 Hz, 111), 7.55 (dd,J= 1.2 ve 8.4 Hz, 047-043 (m, 2H). Bilesik hidropirid0[4,3- d]pirimidin-1(2H)-i1)feni1) asetamid 2-(3-(5-((2-Ilor0-4- iyodofenil)amin0)-3 ,6,8- tetra hidropirid0[4,3- metilpropanamid 2-(3-(5-((2-tlor0-4- iyodofenil)amin0)-3 ,6,8- tetra hidropirid0[4,3- d]pirimidin-1(2H)-il)fenil)- N,N-dimetilasetamid Analitik veri (dd,J= 1.6 ve 10.4 Hz, lH), 2H). 3.41 (5. 2H), 3.2] (S, 3H), 3.09 (5, 3H), 1.20 (S, 6H), 1.18 (s, 311) 1HNMR(4OO MHz, DMSO- 7.55 (d, J=8.4 Hz, lH), 311), 1.22 (s, 311). Bilesik 4-iyodofenil)amin0)-3,6,8- tetra hidropirid0[4,3- d]pirimidin-1(2H)- il)fenil)asetamid 1-(3-(2-(Azetidin-1-il)-2- iyodofenil)amin0)-3,6,8- trimetilpirid0[4,3- 2-(3-(5-((2-Floro-4- iyodofenil)amin0)-3,6,8- Analitik veri 1HNMR (400 MHz, DMSO- 311). lHNMR (400 MHz, DMSO- 7.53 (m, iH), 7.42-7.38 (m, 211.1: 7.6 Hz), 3.83 (t, 2.18-2.15 (m, 2H), 1.2 (s, 311). i11NMR(400 MHz, DMSO- d6), 8 11.21 (s,lH), 7.78 Bilesik tetra hidro pirido[4,3- hidroksiasetamid -((2-F10r0-4- iyodofenil)amin0)-1-(3-(2-(3- hidroksiazetidin- 1 -il)-2- 0ksoetil)feni1)-3 ,6,8- trimetilpirido[4,3- d]pirimidin-2,4,7(1H,3H,6H)- 3-(5-((2-F10r0-4- iyodofenil)amino)-3 ,6,8- tetra hidropirido[4,3- d]pirimidin-1(2H)-il)-N- (0ksetan-3-i1)benzamid Analitik veri 7.54 (d, lH,J=8.8 Hz), 6.15 (bs, 1H), 4.88 (d, 111NMR (400 MHz, DMSO- 111,7: 9.6 Hz), 7.54 (d, 311), 1.2 (s, 311). *HNMR (400 MHZ, DMSO- 7.86 (m, 2H), 7.79 (dd, 7.54 (m, 311), 6.95 (t, 1H,J= 8.4 Hz), 4.85 (t, Bilesik 2-(3-(5-((2-F10r0-4- iyodofenil)amin0)-3 ,6,8- hidro pirid0[4,3- (0ksetan-3-il)asetamid 3-(5-((2-Flor0-4- iyodofenil)amin0)-3 ,6,8- hidro pirid0[4,3- hidroûiran-3-11)benzamid Analitik veri 1H,J=5.6 Hz), 4.45-4.44 (3, 311), 1.19 (5, 3H). iHNMR (400 MHz, DMSO- 1H,J= 6.4 Hz), 7.78 (d, 1H,.i= 10.4 Hz), 7.54 (d, 1H,J= 8.4 Hz), 741-737 6.92 (t, 1H,J: 8.4 Hz), 311). 11.41 (8, lH), 7.79 (d, 1H,J= , 7.71 (bs, 1H,J= 7.6 Hz), 4.74 (bs, Bilesik 3-(5-((2-I10r0-4- iyodofeni1)amin0)-3,6,8- hidro pirid0[4,3- hidro-ZH-piran-4-il)benzamid 3-(5-((2-flor0-4- iyodofenil)amin0)-3 ,6,8- hidro pirid0[4,3- d]pirimidin-1(2H)-il)-N-(1- (hidroksimetil)sikloprop i1)benzamid Analitik veri 2.35 (m, lH), 200-190 (m, 1HNMR (400 MHz, DMSO- 1H,J=8.8 Hz), 405-399 2H), 3.21 (s, 3H), 3.08 (5, 3H), 1.77-1.74 (m, 2H), 1HNMR (400 MHz, DMSO- 1H,J=8.8Hz), 4.79 (t, lH,J=6Hz), 3.52 (bs, 2H), 3.21 (8, 3H), 3.09 (s, 3H), Bilesik Ara 78 xxxi l-(3-(3-siklopropil-5-((2- flor0-4-iy0d0feni1) 6,8-dimeti1-2,4,7-triokso- d] pirimidin- 1 (2H)-i1) feni1)siklopr0pankarb oksamid Analitik veri lHNMR (400 MHz, DMSO- (dd, J= 1.6 ve 8.8 Hz, lH), 7.55 (dd, J: 1.2 ve 8.4 Hz, (brs, lH), 6.93 0,# 8.4 Hz, triokso-3,4,6,7-tetra hidropirido[4,3-d]pirimidin-1(2H)-il)benzamid (Bilesik DMF (3 ml) içinde bir N-siklopropil-3-(5-((2-flor0-4-iyodofenil)amino)-6,8- halinde Iyodometan (9.15 ul, 0.146 mmol) eklenmistir. Solüsyon 3 saat boyunca 60°C"de isitilmistir. Reaksiyon karisimi oda sicakligina sogutulmustur akabinde su eklenmistir ve karisim etil asetat (3 x lOml) ile özütlenmistir. Kombine edilen organik katmanlar su, tuzlu su ile yikanmistir ve sodyum sülfat kurutulmustur. Organik katman, ürünü (55) (0.06 gm) vermek üzere kolon kromatografîsi araciligiyla saflastirilmis bir ham ürünü elde etmek üzere konsantre edilmistir. Asagida Tablo 4:7de verilen bilesikler, baslangiç materyali olarak yukarida hazirlanan bilesikler kullanilarak ve reaktantlar, reaksiyon kosullari ve reaktiflerin miktarlarinda uygun varyasyonlar ile yukarida Örnek 5°te açiklanana benzer prosedür araciligiyla hazirlanmistir. Bilesik Ara Ad Analitik veri iyodofenil)amino)-3-(2- DMSO-dö) 8 11.24 (5, lH), hidropirido[4,3-d]pirimidin- 3H), 6.96 (t, 1H,J=8.4HZ), 1(2H)-il)benzamid 4.80 (t, lH,J=6Hz), 3.93 (t, 2H,J=6.4), 3.55-3.51 (m, Bilesik Ara Ad 1-(3-(azetidin-1 -karboni1)fenil)-5- d]pirimidin-2,4,7(1H,3H,6H)- 3 ,6.8-trimetil 2-(3-(5-((2-I10r0-4- iyodofenil)amin0)-3,6,8-trimeti1- 2,4,7-triokso-3,4,6,7-tetra pirid0[4,3-d]pirimidin-1(2H)- il)fen0ksi)asetamid N-siklopropil-Z-(3 -(5-((2-floro-4- iyodofeni1)amino)-3,6,8-tn'1netil- Analitik veri 111 NMR (400 MHz, 2H), 6.71 (t, 1H,./=8Hz), 111 NMR (400 MHZ, DMSO-dg) 6 11.19 (5, lH), 6.93 (t, 1H,J=8Hz), 4.43 (s, 2H), 3.20 (s, 3H), 3.08 (5, 3H), 1.27 (s, 3H). 1H NMR (400 MHz, DMSO-dé) 8 11.20 (5, lH), Bilesik Ara Ad 2,4,7-tri0kso-3,4,6,7-tetra hidropirido[4,3-d]pirimidin- 1(2H)-i1)fenil)asetamid 59 4 N-siklopropil-Z-(3-(3-etil-5-((2- dimeti1-2,4,7-triokso-3,4,6,7-tetra hidropirid0[4,3-d]pirimidin- 1 (2H)-i1)feni1)asetamid 60 5 2-(3-(5-((2-floro-4- Analitik veri 8.14 (d, 1H,J=4Hz), 7.79 (dd, 1H,J= 2 ve 10.4 Hz), 7.55 (dd, 1H,J: 1.2 ve 8.4 0.37033 (m, 2H). 1H NMR (400 MHZ, DMSO-dö) 8 11.23 (5, lH), 8.14 (d, 1H,J= 4Hz), 7.79 (dd, IH,J= 1.6 ve 10.4 Hz), 7.55 (d, 1H,J= 8.4 Hz), 7.23 (m, 311), 6.94 (t, 2H,.]=7.2Hz), 3.37 (s, 2H), 3H,J= 9Hz), 060-058 (m, 2H), 035-033 (m, 2H). 1H NMR (400 MHz, Bilesik Ara Ad iyodofenil)amino)-3,6,8-tn`metil- 2,4,7-triokso-3,4,6,7-tetra hidro pirido[4,3-d]pirimidin-1(2H)- il)fen0ksi)-N-metilasetamid 2,4,7-tri0kso-3,4,6,7-tetra hidropirid0[4,3-d]pirimidin- 1(2H)-il)feni1)pr0panamid 62 2 N-siklopropi1-3-(3-etil-5-((2- Analitik veri DMSO-dö) 8 11.18 (8, lH), 8.07-8.06 (d, 1H,J=4Hz), 7.79 (dd, 1H,J: 2 ve 10.4 7.40-7.36 (m, lH), 7.04- 7.01 (m, 3H), 6.93 (t, 2.64 (d, 3H,J=4Hz), 1.23 (5,3H). lHNMR (400 MHz, DMSO- (dd,J= 2 ve 104 Hz, lH), 7.55 (d,J= 8.4 Hz, 111), 7.22 (m, 311), 6.95 (t,J: 3.87 (q,J= 7.2 Hz, 211), 308 (s, 3H), 2.82 (t,J= 7.6 1HNMR (400 MHz, DMSO- d6), 5 11.24 (s, IH), 8.54 Bilesik Ara Ad dimetil-2,4,7-triokso-3,4,6,7-tetra hidropirido[4,3-d]pirimidin- 1(2H)-il)benzamid -((2-110r0-4-iyodofenil)amin0)- karbonil)fenil) pirido (siklopropilkarbamoil)fenil)-5- ((2-flor0-4-iy0d0fenil)amin0)-6,8- dimetil-2,4,7-tri0kso-1,2,6,7-tetra hidropirido[4,3-d]pirimidin- 3 (4H)-il)asetat Analitik veri 3H), 6.97 (t,J: 8.8 Hz, O.70-0.68 (m, 2H), 0.58- 0.57 (in, 2H). iHNMR (400 MHz, DMSO- d6), ö 11.17(s, lH), , 7.57- 7.44 (m, SH), 6.95 (t, .1:88 1.21 (s,3H). 7.03 (t,J=8.4 Hz, lH), 4.60 (3, 2H), 4.12 (q,J=6.8 Hz, Bilesik Ara Ad 1-(3-(1,1 -dioksidotiyomorfolin-4- karboniDfeni1)-5-((2-f10r0-4- iyodofeni1)amino)-3,6,8- trimetilpirido 2,4,7(1H,3H,6H)-trion 1 -(3-(1 , 1 -dioksidotiyomorfolin-4- karbonil)fenil)-3-etil-S-((2-flor0- 4-iy0d0fenil)amin0)-6,8- 2,4,7(1H,3H,6H)-tri0n 2-(3-(3-etil-5-((2-Ilor0-4- 2,4,7-tri0kso-3,4,6,7-tetra hidropirid0[4,3-d]pirimidin- Analitik veri lHNMR (400 MHz, DMSO- 1.22 (5, 3H). 1HNMR (400 MHz, DMSO- 7.61-7.51 (m, 5H), lHNMR (400 MHz, DMSO- 7.54 (d,J=8.4 Hz, 1H), Bilesik Ara Ad 1(2H)-i`l)fenil)-N,N- dimetilasetamid 68 1 3 -(3-(5-((2-floro-4- iyodofenil)amino)-3,6,8-trimetil- 2,4,7-tri0kso-3,4,6,7-tetra hidropirido[4,3-d]pirimidin- 1(2H)-il)fenil)propanamid 6,8-dimetil-2,4,7-triokso-3,4,6,7- tetra hidropirido[4,3-d]pirimidin- 1 (2H)-i1)benzamid Analitik veri 111 NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 11.20 (5, 1H), 7.79 (dd, J= 10.4 ve 1.6 Hz, 7.21 (m, 3H), 6.93 (t,J=8.4 Hz, lH), 6.77 (brs, lH), 3.20 (s,3H), 3.08 (5, 3H),2.82 (t, J: 7.6 Hz, 211), 1.19(s, 311). 1HNMR (400 MHz, DMSO- 3H), 699-695 (1, Bilesik Ara Ad Analitik veri 2H), 059-056 (m, 2H). hidropirido[4,3-d]pirimidin- lH), 7.87-778 (m, 3H), 1H,J=8.4HZ), 5.85-5.80 (m, 4.44 ((1, 2H, J:, 3.08 (5, 3H), 2.85-2.81 (m, 1H), 2H), 058-057 (m, 2H). il)fen0ksi)asetamid (s,1H), 5.72 (s,1H), 5.03- Bilesik Ara Ad Analitik veri arboksamid 7.33 (brs, lH), 6.94 (t,J= 8.8 Hz, lH), 6.09 (5, lH), 3.2l (s, 3H), , 1.35 (brs, 2H). 1.23 (5, 3H), 0.98 (brs 2H). benzamid (Bilesik 72) (2) (72) triokso-3,4,6,7-tetra hidropirido[4,3-d]pirimidin-l(2H)-il)benzamide (Bilesik 2) mmol) ekleninistir ve karisiin 20 dakikalik süre boyunca 60°Csde karistirilmistir ve Sodyum klorodifloroasetat (101 mg, 0.665 mmol) eklenmistir ve karisim 18 saat boyunca 90°C3de isitilmistir. Reaksiyon karisimi oda sicakligina sogutulmustur akabinde su eklenmistir ve karisim etil asetat (3 x 10ml) ile özütlenmistir. Kombine edilen organik katmanlar su, tuzlu su ile yikanmistir ve sodyum sülfat kurutulmustur. Organik katman, kati (0.05 mg) olarak ürünü (72) vermek üzere kolon kromatogralisi araciligiyla saflastirilmis bir ham ürünü elde etmek üzere konsantre edilmistir. 211). i N 10 \i / r/ oksit (32.9 mg, 0.281 mmol) solüsyonuna yavas bir sekilde ozmiyum tetraoksit oda sicakliginda karistirilmistir. Reaksiyon karisimina su (20 mL) eklenmistir ve karisim etil asetat (3 x 10 ml) ile özütlenmistir. Kombine edilen organik katmanlar su, tuzlu su ile yikanmistir ve sodyum sülfat kurutulmustur. Organik katman, ürünü (73) (100 mg) vermek üzere hekzan eluenti içinde bir hekzan-%90 etil asetat gradyani kullanilarak kolon kromatografisi araciligiyla saflastirilmis bir ham ürünü elde etmek üzere vakum altinda konsantre edilmistir. 058-057 (m, 2H). 3(4H)-il)asetik asit (Bilesik 74) THF:Su (2 ml, 7:3) içinde bir etil 2-(1-(3-(sik1opropilkarbamoil)feniI)-5-((2-floro- hidroksit (8.06 mg, 0.192 inmol) eklenmistir. Reaksiyon karisimi 3 saat boyunca oda sicakliginda karistirilinistir. Reaksiyon karisimi vakum altinda konsantre edilmistir ve 2N HCl ile muamele edilmistir, çökelti saf ürünü (74) (28 mg) vermek üzere filtrasyon araciligiyla toplanmistir ve flas kromatografi araciligiyla saflastirilmistir. lHNMR (, 8.57 ((1, J=4 Hz, hidro pirido[4,3-d]pirimidin-l(2H)-il)fenil)-2-hidroksi asetamîdin (bilesik 47) enantiyomerik ayrilmasi Bilesik 47 asagidaki açiklanan yöntemler araciligiyla hazirlayici HPLC kullanilarak enantiyomerik bir sekilde ayirilmistir. Yöntem-1 Kolon: CHIRAL PAK 1A, 250 mm X 4.6 u. Akis 1.5 ml/dakika, Mobil Faz: A: Yöntem-2 tetra hidropîridol4,3-d]pirimidin-l(2H)-il)fenil)-2- hidroksiasetamid (Bilesik l11 NMR (, 7.55 Tutma süresi 6.56,d1r. tetra hidropîrid0|4,3-d]pirimidin-l(2H)-il)fenil)-2- hidroksiasetamid (Bilesik Tutma süresi 8.93sd1r. FARMAKOLOJIK AKTIVITE: Örnek-A: MEK kinaz aktivitesini inhibe eden bilesiklerin tanimlanmasi uL'lik bir reaksiyonda, MEK enzimi (nihai konsantrasyon 2-4 tig/ml) ve ERK substrati (nihai konsantrasyon 50-100 tig/ml), test bilesiklerinin (reaksiyonun %1 DMSOsya sahip olacagi sekilde seyreltilmis) çesitli konsantrasyonu ile 25- °C"de 20 ila 120 dakika boyunca bir karistirici inkübatörde inkübe edilmistir. Reaksiyonlar ATP eklenmesi araciligiyla baslatilmistir. Reaksiyonlar, üreticinin talimatlari izlenerek esit bir hacimde KinaseGlo reaktifinin (Promega) eklenmesi araciligiyla sonlandirilmistir. Plakalar bir lüminometre üzerinde okunmustur. Buluslarin bilesiklerinin lC50 degerleri asagida tablo 57te saglanmistir. 1 nM ila 499 nM araliginda 1C50 sergileyen bilesikler "a" olarak gruplandirilmistir, 0.5 uM ila 1.5 uM araliginda IC50 degeri sergileyen bilesikler "b" olarak gruplandirilmistir ve 1.6 uM ila 3.0 uM araliginda IC50 degeri sergileyen bilesikler "c" olarak gruplandirilmistir Tablo 5: Bilesiklerin MEK kinaz inhibisyon aktivitesi (IC50): Grup Bilesik No. Yildiz, Referans Örnegi gösterir. Örnek-B: ERK fosforilasyonunun analizi Bu analizi insan melanom hücreleri, insan ve fare kolon kanseri hücreleri ile gerçeklestirilmistir. Hücreler test bilesiklerinin farkli konsantrasyonlari ile 1 saat boyunca muamele edilmistir. ERK fosforilasyonu analizi, üreticinin talimatlari izlenerek, Alphascreen SureFire Phospho-ERK 1/2 Kiti (Perkin Elmer) kullanilarak gerçeklestirilmistir. ERK fosforilasyonunun inhibisyon %"si asagidaki sekilde belirlenmistir: / (RFU araci ile muamele edilen kontrol - RFU liziz tampon kontrolü)} x 100. Hazirlanan bilesikler yukaridaki analiz prosedürü kullanilarak test edilmistir ve elde edilen sonuçlar Tablo 61da konsantrasyonlardaki yüzde inhibisyon, belirtilen örneklere yönelik burada ifade edilir. Belirtilen bilesiklere yönelik yukarida açiklanan konsantrasyonlardaki yüzde inhibisyon asagidaki gruplarda verilir. pERK'in 2%80 inhibisyonu için Bilesik No gerekli miniinum konsantrasyon 63, 68, 75 100 69, 74 Yildiz, Referans Örnegi gösterir Örnek-C: B-Raf-aracili MEK fosforilasyonunun analizi Bu analiz insan melanom hücreleri ile gerçeklestirilmistir. Hücreler test bilesiklerinin farkli konsantrasyonlari ile 1 saat boyunca muamele edilmistir. MEK fosforilasyonu (8218 ve 8222) analizi, üreticinin talimatlari izlenerek, Alphascreeii SureFire Phospho-MEK Kiti (Perkin Elmer) kullanilarak gerçeklestirilmistir. ERK fosforilasyonunun inhibisyon %"si asagidaki sekilde belirlenmistir: / (RFU araci ile muamele edilen kontrol - RFU liziz tainpon kontrolü)} x 100. Mevcut bulus bilesiklerinin bazilarina yönelik 100 nM, 10 nM ve 1 nlWlik konsantrasyonlardaki MEK fosforilasyonunun inhibisyon %'si tablo-Tde gösterilir. Bilesik Konsantrasyon MEK fosforilasyonunun inhibisyon No. (nM) %,si 100 96.4 Bilesik 2 10 93.4 1 72.2 100 97.4 Bilesik 5 10 97.4 1 93.9 100 94.71 Bilesik 16 10 93.33 1 89.24 100 76.4 Bilesik 29 10 72.9 100 92.39 Bilesik 37 10 85.92 1 54.69 100 83.01 Bilesik 57 10 76.44 1 63.31 100 85.5 Bilesik 77 10 67.8 1 49.0 Bilesik Konsantrasyon MEK fosforilasyonunun inhibisyon No. (nM) %,si 100 75.4 Bilesik 78 10 56.7 1 42.6 Atimik çiplak fareler hücre inokülasyonu öncesi 15 gün boyunca deney hayvani hücrelerde ( %98"lik yasayabilirlik ile konglomeratlar olmadan tek hücre süspansiyonu içinde farelerin sag tarafina inoküle edilmistir, Hücre inokülasyonu sonrasi, tümör boyutu tümörün belirgin hale gelmesi durumunda digimatic Vemier kaliper (Mitutoyo, Japan) ile ölçülmüstür. Tümör hacmi asagidaki formül kullanilarak hesaplanmistir: mchinsinden iu'mor hacmi = (Uzunluk x Genislik x Genislik) .5 2 Fareler tümör hacmi bazinda hücre inokülasyonu sonrasi istenen günde yaklasik esit ortalaina ve esit varyasyon ile farkli gruplara randomize edilmistir. Tüm gruplara 21/22 gün boyunca bulusun bazi bilesikleri ve araç kontrolü günde bir/ iki kere oral olarak uygulanmistir. Tümör ölçümleri haftada iki kere Vernier kaliperi ile gerçeklestirilmistir. Farelerin vücut agirliklari günlük kaydedilmistir. Vücut agirligindaki degisim yüzdesi asagidaki formüle göre hesaplanmistir: iHihai vücut agirligi - Baslangic vücut agirligi; iBasIangic vücut agirligi. * 100 Tümör büyümesi inhibisyonu yüzdesi asagidaki sekilde hesaplanmistir: Burada, sirasiyla, Tf ve Ti, nihai ve baslangiçtaki tedavi tümör hacimleridir ve Cf ve Ci nihai ve baslangiçtaki kontrol ortalama tümör hacimleridir. Tümör regresyonu yüzdesi (TR%) asagidaki sekilde hesaplanmistir: - iBirinci gün tümo'rhacmi. Veriler Iki-yönlü ANOVA akabinde Bonferroni post hoc testi kullanilarak GraphPad Prism 5.00 yazilimi araciligiyla analiz edilmistir. Farkliliklar * p < kaydadeger olarak düsünülmüstür. ksenogreft çiplak fre modelinde tümör büyümesine karsi test edilmistir; 20 gün sonra lmg/kg dozda tümör büyümes inhibisyonunun %"sinin %60 ila %100 Yukaridaki açiklamam tarifnarnenin ilkelerinin yalnizca örnekleyicisi olarak düsünülür. Ayrica, birçok modifikasyon ve degisikligin teknikte uzman kisiler tarafindan kolay bir sekilde anlasilmasi nedeniyle bunun, tarifnameyi burada açiklandigi üzere kesin yapi ve prosesi sinirlandirmasi amaçlanmaz. Buna göre, uygun tüm modifikasyonlar ve esdegerlere tarifnamenin kapsaminda yer alacak sekilde ve bunu takip eden istemler tarafindan tanimlandigi üzere basvurulabilir. asagidaki istemlerde kullanilmasi durumunda belirtilen özellikler, tam sayilar, bilesenler veya adimlarin varligini belirtmesi amaçlanir, ancak bunlarin bir veya daha fazla ilave özellik, tam sayi, bilesen veya adimlarinin varligini veya eklenmesini hariç tutmaz. TR TR TR TR TR TR TR TR

Claims (1)

1.
TR2018/11976T 2012-03-14 2013-03-11 Mek inhibitörleri olarak heterosiklil bileşikleri. TR201811976T4 (tr)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IN288KO2012 2012-03-14

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TR201811976T4 true TR201811976T4 (tr) 2018-09-21

Family

ID=47997632

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TR2018/11976T TR201811976T4 (tr) 2012-03-14 2013-03-11 Mek inhibitörleri olarak heterosiklil bileşikleri.

Country Status (35)

Country Link
US (5) US9428499B2 (tr)
EP (2) EP2834237B1 (tr)
JP (3) JP6431770B2 (tr)
KR (4) KR102241111B1 (tr)
CN (4) CN104203947A (tr)
AP (2) AP3834A (tr)
AU (4) AU2013234014B2 (tr)
BR (1) BR112014022713B1 (tr)
CA (2) CA2865164C (tr)
CL (2) CL2014002411A1 (tr)
CO (2) CO7160029A2 (tr)
CR (2) CR20140464A (tr)
CU (2) CU24335B1 (tr)
DK (2) DK2834237T3 (tr)
DO (2) DOP2014000204A (tr)
EA (2) EA029768B1 (tr)
ES (2) ES2741896T3 (tr)
GE (2) GEP201706774B (tr)
GT (2) GT201400195A (tr)
IL (2) IL234559A (tr)
IN (2) IN2014MN01755A (tr)
MA (2) MA37405A1 (tr)
MX (3) MX355526B (tr)
MY (2) MY175950A (tr)
NI (2) NI201400108A (tr)
NZ (2) NZ629442A (tr)
PE (2) PE20141973A1 (tr)
PH (2) PH12014502041B1 (tr)
PL (1) PL2834237T3 (tr)
SG (2) SG11201405007QA (tr)
TN (2) TN2014000357A1 (tr)
TR (1) TR201811976T4 (tr)
UA (2) UA114906C2 (tr)
WO (2) WO2013136249A1 (tr)
ZA (1) ZA201406186B (tr)

Families Citing this family (53)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8754114B2 (en) 2010-12-22 2014-06-17 Incyte Corporation Substituted imidazopyridazines and benzimidazoles as inhibitors of FGFR3
EA029768B1 (ru) 2012-03-14 2018-05-31 Люпин Лимитед Гетероциклильные соединения
CN107652289B (zh) 2012-06-13 2020-07-21 因塞特控股公司 作为fgfr抑制剂的取代的三环化合物
US9388185B2 (en) 2012-08-10 2016-07-12 Incyte Holdings Corporation Substituted pyrrolo[2,3-b]pyrazines as FGFR inhibitors
US9266892B2 (en) 2012-12-19 2016-02-23 Incyte Holdings Corporation Fused pyrazoles as FGFR inhibitors
KR102269032B1 (ko) 2013-04-19 2021-06-24 인사이트 홀딩스 코포레이션 Fgfr 저해제로서 이환식 헤테로사이클
PL3061747T3 (pl) * 2013-10-25 2021-07-19 Shanghai Hengrui Pharmaceutical Co. Ltd. Pochodne ketonów pirydynowych, sposób ich wytwarzania i ich zastosowanie farmaceutyczne
WO2016009306A1 (en) * 2014-07-15 2016-01-21 Lupin Limited Heterocyclyl compounds as mek inhibitors
WO2016035008A1 (en) * 2014-09-04 2016-03-10 Lupin Limited Pyridopyrimidine derivatives as mek inhibitors
US10851105B2 (en) 2014-10-22 2020-12-01 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR4 inhibitors
MA41551A (fr) 2015-02-20 2017-12-26 Incyte Corp Hétérocycles bicycliques utilisés en tant qu'inhibiteurs de fgfr4
WO2016134294A1 (en) 2015-02-20 2016-08-25 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr4 inhibitors
PE20171514A1 (es) 2015-02-20 2017-10-20 Incyte Corp Heterociclos biciclicos como inhibidores de fgfr
US10898487B2 (en) 2016-12-22 2021-01-26 Boehringer Ingelheim International Gmbh Benzylamino substituted quinazolines and derivatives as SOS1 inhibitors
AR111960A1 (es) 2017-05-26 2019-09-04 Incyte Corp Formas cristalinas de un inhibidor de fgfr y procesos para su preparación
MY208632A (en) 2017-12-21 2025-05-21 Boehringer Ingelheim Int Novel benzylamino substituted pyridopyrimidinones and derivatives as sos1 inhibitors
BR112020022373A2 (pt) 2018-05-04 2021-02-02 Incyte Corporation sais de um inibidor de fgfr
SG11202010636VA (en) 2018-05-04 2020-11-27 Incyte Corp Solid forms of an fgfr inhibitor and processes for preparing the same
WO2020185532A1 (en) 2019-03-08 2020-09-17 Incyte Corporation Methods of treating cancer with an fgfr inhibitor
JP2022526713A (ja) 2019-03-21 2022-05-26 オンクセオ がんの処置のための、キナーゼ阻害剤と組み合わせたＤｂａｉｔ分子
US20220249492A1 (en) 2019-06-19 2022-08-11 Boehringer Ingelheim International Gmbh Anticancer combination therapy
WO2021007269A1 (en) 2019-07-09 2021-01-14 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
CA3146052A1 (en) * 2019-07-30 2021-02-04 Edvince Ab Mek inhibitor for treatment of stroke
EP3797899A1 (de) 2019-09-27 2021-03-31 Primetals Technologies Austria GmbH Vorrichtung und verfahren zum erkennen von einer bewegung eines körpers in einer industrieanlage
WO2021067374A1 (en) 2019-10-01 2021-04-08 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
WO2021076602A1 (en) 2019-10-14 2021-04-22 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
WO2021076728A1 (en) 2019-10-16 2021-04-22 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
JP2023500906A (ja) 2019-11-08 2023-01-11 インサーム（インスティテュ ナシオナル ドゥ ラ サンテ エ ドゥ ラ ルシェルシェ メディカル） キナーゼ阻害剤に対する獲得抵抗性を有するがんの処置方法
JP7720840B2 (ja) 2019-12-04 2025-08-08 インサイト・コーポレイション Ｆｇｆｒ阻害剤としての三環式複素環
CN115151539A (zh) 2019-12-04 2022-10-04 因赛特公司 Fgfr抑制剂的衍生物
WO2021146424A1 (en) 2020-01-15 2021-07-22 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
WO2021148581A1 (en) 2020-01-22 2021-07-29 Onxeo Novel dbait molecule and its use
KR20230019462A (ko) 2020-06-02 2023-02-08 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 암 치료용 고리형 2-아미노-3-시아노 티오펜 및 유도체
TWI825637B (zh) 2021-03-31 2023-12-11 美商輝瑞股份有限公司 啶－１，６（２ｈ，７ｈ）－二酮
EP4319757A1 (en) 2021-04-09 2024-02-14 Boehringer Ingelheim International GmbH Anticancer therapy
US12065494B2 (en) 2021-04-12 2024-08-20 Incyte Corporation Combination therapy comprising an FGFR inhibitor and a Nectin-4 targeting agent
WO2022221866A1 (en) * 2021-04-16 2022-10-20 Ikena Oncology, Inc. Mek inhibitors and uses thereof
US12280055B2 (en) 2021-05-27 2025-04-22 Mirati Therapeutics, Inc. Combination therapies
CA3220155A1 (en) 2021-06-09 2022-12-15 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as fgfr inhibitors
AR126102A1 (es) 2021-06-09 2023-09-13 Incyte Corp Heterociclos tricíclicos como inhibidores de fgfr
JP2024543975A (ja) 2021-12-01 2024-11-26 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 癌の処置のための環化２－アミノ－３－シアノチオフェン及び誘導体
WO2023099620A1 (en) 2021-12-01 2023-06-08 Boehringer Ingelheim International Gmbh Kras degrading compounds comprising annulated 2-amino-3-cyano thiophenes
JP2024543976A (ja) 2021-12-01 2024-11-26 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 癌の処置のための環化２－アミノ－３－シアノチオフェン及び誘導体
JP2024543982A (ja) 2021-12-01 2024-11-26 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング がんの処置のための縮環２－アミノ－３－シアノチオフェン及び誘導体
KR20240128852A (ko) 2021-12-01 2024-08-27 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 암 치료를 위한 고리형 2-아미노-3-시아노 티오펜 및 유도체
CN114573581B (zh) * 2022-03-30 2023-09-01 沈阳药科大学 5-取代氨基-1,3-二取代苯基吡啶并[2,3-d]嘧啶类化合物及其制备与应用
CN114605408B (zh) * 2022-03-30 2023-06-16 沈阳药科大学 5-羟基-1,3-二取代苯基吡啶并[2,3-d]嘧啶类化合物及其制法和应用
CN114456166B (zh) * 2022-03-30 2023-06-16 沈阳药科大学 5-取代氨基-3-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶类化合物及其制备与应用
CN114573582B (zh) * 2022-03-30 2023-06-16 沈阳药科大学 1,2,3,4-四氢吡啶并[2,3-d]嘧啶类化合物及其制备方法和应用
TW202404581A (zh) 2022-05-25 2024-02-01 美商醫肯納腫瘤學公司 Ｍｅｋ抑制劑及其用途
JP2024047569A (ja) * 2022-09-26 2024-04-05 ファイザー・インク Ｍｅｋ阻害剤としての３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２ｈ，７ｈ）－ジオン
WO2024246099A1 (en) 2023-05-30 2024-12-05 Boehringer Ingelheim International Gmbh Spirocyclic annulated 2-amino-3-cyano thiophenes and derivatives for the treatment of cancer
WO2025073765A1 (en) 2023-10-03 2025-04-10 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Methods of prognosis and treatment of patients suffering from melanoma

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4235871A (en) 1978-02-24 1980-11-25 Papahadjopoulos Demetrios P Method of encapsulating biologically active materials in lipid vesicles
US4501728A (en) 1983-01-06 1985-02-26 Technology Unlimited, Inc. Masking of liposomes from RES recognition
US5019369A (en) 1984-10-22 1991-05-28 Vestar, Inc. Method of targeting tumors in humans
US4837028A (en) 1986-12-24 1989-06-06 Liposome Technology, Inc. Liposomes with enhanced circulation time
UA72612C2 (en) * 2000-07-06 2005-03-15 Pyrido[2.3-d]pyrimidine and pyrimido[4.5-d]pyrimidine nucleoside analogues, prodrugs and method for inhibiting growth of neoplastic cells
US6825180B2 (en) * 2001-05-18 2004-11-30 Cell Therapeutics, Inc. Pyridopyrimidine compounds and their uses
GB0129099D0 (en) 2001-12-05 2002-01-23 Astrazeneca Ab Chemical compounds
ES2251677T3 (es) * 2002-01-22 2006-05-01 Warner-Lambert Company Llc 2-(piridin-2-ilamino)-pirido(2,3-d)pirimidin-7-onas.
US7235537B2 (en) 2002-03-13 2007-06-26 Array Biopharma, Inc. N3 alkylated benzimidazole derivatives as MEK inhibitors
EP2251327B1 (en) 2003-11-19 2014-02-12 Array Biopharma, Inc. Heterocyclic inhibitors of mek
US7378423B2 (en) * 2004-06-11 2008-05-27 Japan Tobacco Inc. Pyrimidine compound and medical use thereof
SI1761528T1 (sl) * 2004-06-11 2008-06-30 Japan Tobacco Inc 5-amino-2,4,7-triokso-3,4,7,8-tetrahidro-2H-pirido(2,3-D)pirimidinski derivati in sorodne spojine za zdravljenje raka
AU2009344690A1 (en) 2009-04-21 2011-10-27 Novartis Ag Heterocyclic compounds as MEK inhibitors
EA029768B1 (ru) * 2012-03-14 2018-05-31 Люпин Лимитед Гетероциклильные соединения

Also Published As

Publication number Publication date
US9428499B2 (en) 2016-08-30
JP2015509975A (ja) 2015-04-02
JP6093384B2 (ja) 2017-03-08
GEP201706774B (en) 2017-11-27
US9969731B2 (en) 2018-05-15
EP2834237B1 (en) 2018-06-06
CO7170131A2 (es) 2015-01-28
US9555035B2 (en) 2017-01-31
PH12014502040A1 (en) 2014-11-24
JP6630771B2 (ja) 2020-01-15
WO2013136249A1 (en) 2013-09-19
CU24272B1 (es) 2017-08-08
MY175950A (en) 2020-07-16
TN2014000356A1 (en) 2015-12-21
AU2018202568B2 (en) 2019-05-09
EP2834236A1 (en) 2015-02-11
BR112014022713B1 (pt) 2021-09-08
IL234560A (en) 2017-06-29
EP2834236B1 (en) 2019-05-22
CN108383836B (zh) 2021-11-12
PE20141974A1 (es) 2014-12-12
CA2865167A1 (en) 2013-09-19
SG11201405007QA (en) 2014-10-30
ES2684517T3 (es) 2018-10-03
CA2865164C (en) 2021-06-08
SG11201405006PA (en) 2014-10-30
KR20140138910A (ko) 2014-12-04
EA201491671A1 (ru) 2014-12-30
CN104203947A (zh) 2014-12-10
AU2017200493B2 (en) 2018-03-29
US20150133424A1 (en) 2015-05-14
CL2014002412A1 (es) 2015-03-06
ES2741896T3 (es) 2020-02-12
EP2834237A1 (en) 2015-02-11
AU2013234009A1 (en) 2014-09-25
AP3834A (en) 2016-09-30
US20160331753A1 (en) 2016-11-17
PH12014502041A1 (en) 2014-11-24
PL2834237T3 (pl) 2018-11-30
AU2017200493A1 (en) 2017-02-16
CA2865164A1 (en) 2013-09-19
PH12014502041B1 (en) 2014-11-24
IL234559A (en) 2017-06-29
AU2013234009B2 (en) 2016-10-27
EA028232B1 (ru) 2017-10-31
AP2014008008A0 (en) 2014-10-31
MY174188A (en) 2020-03-12
US9827247B2 (en) 2017-11-28
JP2015514056A (ja) 2015-05-18
US20150299186A1 (en) 2015-10-22
GT201400195A (es) 2017-11-09
DK2834237T3 (en) 2018-08-27
NI201400107A (es) 2014-11-26
ZA201406186B (en) 2016-06-29
CU20140109A7 (es) 2014-11-27
MX366426B (es) 2019-07-08
MA37400B1 (fr) 2019-11-29
CL2014002411A1 (es) 2015-04-06
AP2014008009A0 (en) 2014-10-31
KR102240101B1 (ko) 2021-04-14
US20170112840A1 (en) 2017-04-27
MX2014010925A (es) 2015-04-10
KR102241111B1 (ko) 2021-04-15
DK2834236T3 (da) 2019-08-26
US9573944B2 (en) 2017-02-21
WO2013136254A1 (en) 2013-09-19
AU2018202568A1 (en) 2018-05-10
CA2865167C (en) 2019-08-06
CO7160029A2 (es) 2015-01-15
EA201491672A1 (ru) 2014-12-30
NZ629432A (en) 2017-01-27
UA114907C2 (uk) 2017-08-28
JP2018115215A (ja) 2018-07-26
IN2014MN01755A (tr) 2015-07-03
KR20190100472A (ko) 2019-08-28
MX355526B (es) 2018-04-20
KR20140138911A (ko) 2014-12-04
MX2014010928A (es) 2015-04-10
CU24335B1 (es) 2018-04-03
US20170101408A1 (en) 2017-04-13
BR112014022713A2 (tr) 2017-06-20
IN2014MN01754A (tr) 2015-07-03
CR20140463A (es) 2014-11-28
HK1202538A1 (en) 2015-10-02
GT201400196A (es) 2017-09-28
DOP2014000203A (es) 2015-02-15
CU20140110A7 (es) 2014-11-27
UA114906C2 (uk) 2017-08-28
CN104271577A (zh) 2015-01-07
HK1206020A1 (en) 2015-12-31
CN107698585A (zh) 2018-02-16
KR20190073597A (ko) 2019-06-26
AU2013234014A1 (en) 2014-09-25
EA029768B1 (ru) 2018-05-31
PH12014502040B1 (en) 2014-11-24
TN2014000357A1 (en) 2015-12-21
DOP2014000204A (es) 2015-02-15
JP6431770B2 (ja) 2018-11-28
MA37400A1 (fr) 2016-05-31
NZ629442A (en) 2016-12-23
GEP201706671B (en) 2017-05-25
NI201400108A (es) 2014-11-28
MA37405A1 (fr) 2016-03-31
CN108383836A (zh) 2018-08-10
AP3859A (en) 2016-10-31
MX355474B (es) 2018-04-16
AU2013234014B2 (en) 2017-02-02
CR20140464A (es) 2014-11-28
PE20141973A1 (es) 2014-12-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TR201811976T4 (tr) Mek inhibitörleri olarak heterosiklil bileşikleri.
WO2016035008A1 (en) Pyridopyrimidine derivatives as mek inhibitors
WO2016009306A1 (en) Heterocyclyl compounds as mek inhibitors
HK1202538B (en) Heterocyclyl compounds as mek inhibitors
HK1206020B (en) Heterocyclyl compounds