[go: up one dir, main page]

TR201819492T4 - Bir ıl-4r antagonisti uygulayarak astımı tedavi etmek veya önlemek için yöntemler. - Google Patents

Bir ıl-4r antagonisti uygulayarak astımı tedavi etmek veya önlemek için yöntemler. Download PDF

Info

Publication number
TR201819492T4
TR201819492T4 TR2018/19492T TR201819492T TR201819492T4 TR 201819492 T4 TR201819492 T4 TR 201819492T4 TR 2018/19492 T TR2018/19492 T TR 2018/19492T TR 201819492 T TR201819492 T TR 201819492T TR 201819492 T4 TR201819492 T4 TR 201819492T4
Authority
TR
Turkey
Prior art keywords
asthma
antagonist
baseline
antibody
treatment
Prior art date
Application number
TR2018/19492T
Other languages
English (en)
Inventor
Ardeleanu Marius
Gandhi Namita
Graham Neil
C Kirkesseli Stephane
Kundu Sudeep
Radin Allen
E Rocklin Ross
Weinstein Steven
Davidson Hamilton Jennifer
Ming Jeffrey
Original Assignee
Regeneron Pharma
Sanofi Biotechnology
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Regeneron Pharma, Sanofi Biotechnology filed Critical Regeneron Pharma
Publication of TR201819492T4 publication Critical patent/TR201819492T4/tr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/24—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against cytokines, lymphokines or interferons
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
    • A61K39/39541—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against normal tissues, cells
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
    • A61K39/3955—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against proteinaceous materials, e.g. enzymes, hormones, lymphokines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/24—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against cytokines, lymphokines or interferons
    • C07K16/244—Interleukins [IL]
    • C07K16/247—IL-4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2866—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against receptors for cytokines, lymphokines, interferons
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
    • C12Q1/68—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving nucleic acids
    • C12Q1/6876—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes
    • C12Q1/6883—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes for diseases caused by alterations of genetic material
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/68—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids
    • G01N33/6854—Immunoglobulins
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/68—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids
    • G01N33/6863—Cytokines, i.e. immune system proteins modifying a biological response such as cell growth proliferation or differentiation, e.g. TNF, CNF, GM-CSF, lymphotoxin, MIF or their receptors
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/68—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids
    • G01N33/6893—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids related to diseases not provided for elsewhere
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/54—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the route of administration
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
    • C07K2317/21—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin from primates, e.g. man
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
    • C07K2317/565—Complementarity determining region [CDR]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
    • C07K2317/76—Antagonist effect on antigen, e.g. neutralization or inhibition of binding
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q2600/00—Oligonucleotides characterized by their use
    • C12Q2600/106—Pharmacogenomics, i.e. genetic variability in individual responses to drugs and drug metabolism
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q2600/00—Oligonucleotides characterized by their use
    • C12Q2600/158—Expression markers
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2333/00—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature
    • G01N2333/435—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature from animals; from humans
    • G01N2333/52—Assays involving cytokines
    • G01N2333/521—Chemokines
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
    • G01N2800/12—Pulmonary diseases
    • G01N2800/122—Chronic or obstructive airway disorders, e.g. asthma COPD
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
    • G01N2800/52—Predicting or monitoring the response to treatment, e.g. for selection of therapy based on assay results in personalised medicine; Prognosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Mevcut buluş, bir hastada astım ve ilişkili sağlık sorunlarının tedavisine veya önlenmesine yönelik yöntemler sağlar. Mevcut buluşun yöntemleri, bir anti-IL-4R antikoru gibi bir interlökin-4 reseptör (IL-4R) antagonisti ihtiva eden bir terapötik bileşimin, ihtiyaç sahibi bir deneğe uygulanmasını içerir.

Description

TARIFNAME BIR lL-4R ANTAGONISTI UYGULAYARAK ASTIMI TEDAVI ETMEK VEYA ÖNLEMEK IÇIN YÖNTEMLER BULUSUN SAHASI Mevcut bulus, astim ve ilgili saglik sorunlarinin tedavisi ve/veya önlenmesi ile ilgilidir. Daha spesifik olarak, bu bulus, bir interlökin-4-reseptörün (lL-4R), ihtiyaç sahibi bir hastada astimi tedavi etmek veya önlemek için uygulanmasi ile ilgilidir. ALT YAPI Astim, solunum yolu asiri duyarliligi, akut ve kronik bronkokonstriksiyon, solunum yolu ödemi ve mukus tikanmasi ile karakterize olan, hava yollarinin kronik bir enflamatuvar hastaligidir. Astimin enflamasyon bileseninin, mast hücreleri, eozinofiller, T Ienfositler, nötrofiller, epitel hücreleri ve bunlarin biyolojik ürünleri de dahil olmak üzere birçok hücre tipini içerdigi düsünülmektedir. Astimi olan hastalar siklikla hirilti, nefes darligi, öksürük ve gögüste sikisma semptomlari gösterir. Çogu astim hastasinda, bir kontrol terapi rejimi ve bronkodilatör terapisi yeterli uzun süreli kontrolü saglar. Inhale kortikosteroidler (ICS) astim semptomlarinin kontrol edilmesinde "altin standart" olarak kabul edilir ve inhale betaZ-agonistler su anda mevcut olan en etkili bronkodilatörlerdir. Çalismalar, bir ICS ile bir inhale uzun etkili beta2-agonistinden (LABA) olusan kombinasyon terapisinin, tek basina ICS'nin yüksek dozlarina kiyasla daha iyi astim kontrolü sagladigini göstermistir. Sonuç olarak, kombinasyon terapisi, tek basina Bununla birlikte, astimli popülasyonun % 5 ila %10'ununi antienflamatuar ve bronkodilatör ilaçlarin kombinasyonlariyla önerilen maksimum tedaviye ragmen, semptomatik hastaligi oldugu tahmin edilmektedir. Dahasi, bu ciddi astim popülasyonu; hastaneye kabul, acil servislerin kullanimi ve planlanmamis hekim ziyaretleri yoluyla toplam saglik maliyetinin %50'sine kadar olan bir miktarini meydana getirmektedir. Bu ciddi astim popülasyonunda yeni bir tedavi için karsilanmamis bir ihtiyaç vardir, zira bu hastalarin pek çogu, bir dizi hücresel ve moleküler mekanizmadan ötürü ICS'ye zayif yanit vermektedir. Ayrica, sistemik ve inhale kortikosteroidlerin çocuklarda kemik metabolizmasi, adrenal fonksiyon ve büyüme üzerindeki uzun süreli advers etkileri, kortikosteroid kullanim miktarini asgariye indirmeye yönelik girisimlerin önünü açmaktadir. Astim hastalarinin büyük bir kismi güncel tedavilerle makul derecede iyi idame ettirilse de, ciddi kortikosteroid refrakter astimi olan hastalarin, bu hastaligi yeterli düzeyde kontrol edebilecek az sayida terapötik tedavi seçenegi bulunmaktadir. Terapiye yanit vermemenin veya terapiye uyulmamasinin neticesi, astim kontrolünün kaybedilmesi ve sonuç olarak astim alevlenmesidir. Siddetli astimi olan bazi hastalarda ilaca verilen zayif yanitin nedenlerinden biri, hastaligin heterojenitesi olabilir. Bu farkli fenotipleri anlamaya yönelik ilgi artmaktadir, zira benzer altta yatan patobiyolojik özellikler gösteren hastalarda hedefe odakli terapinin basarili olma olasiligi daha yüksektir. Astimdaki yeni terapötik yaklasimlar. T yardimci hücre-2 yanitinin kontrol edilmeye çalisilmasina odaklanmistir. Interlökin-4 (IL-4) ve interlökin-13'ün (IL-13) yukari regülasyonunun, astim hastaliginin ilerlemesinin önemli bir enflamatuar bileseni oldugu gösterilmistir. J. Corren et al. ("A Randomized, Control/ed, Phase 2 Study of AMG 317, an IL-4R Antagonist, in Patients with Asthma", AMERICAN JOURNAL OF RESPIRATORY AND 796), astim tedavisinde IL-4Ralfa AMG 317'ye karsi insan monoklonal antikorunun bir faz II çalismasini anlatmakta olup, burada 12 hafta boyunca haftada bir kez subkütan olarak 150 mg ve 300 mg AMG 317 alan hastalarda alevlenme sayisinda ve alevlenmeye kadar geçen sürede bir azalma oldugu belirtilmistir. Buna göre, teknikte, astimin tedavisi ve/veya önlenmesi için, hedefe odakli yeni terapilere ihtiyaç duyulmaktadir. BULUSUN KISA AÇIKLAMASI Mevcut bulusun bir yönüne göre, ihtiyaç sahibi bir denekte, astim alevlenmelerinin insidansinin azaltilmasinda kullanilmaya yönelik farmasötik bilesimler saglanmaktadir. Iliskili bir yönde, ihtiyaç sahibi bir denekte, astimla iliskili bir veya daha fazla parametrenin(parametrelerin) gelistirilmesinde kullanilmak üzere farmasötik bilesimler saglanmaktadir. Mevcut bulusun yine bir baska yönünde, ihtiyaç sahibi bir denekte, astimi, örnegin orta ila siddetli eozinofilik astimi tedavi etmek için farmasötik bilesimler saglanmaktadir. Bulusta öne çikarilan kullanimlara yönelik farmasötik bilesimler, bir interlökin-4 reseptörü (IL-4R) antagonistinin terapötik olarak etkili bir miktarini içermektedir. baglanma fragmanidir ve sirasiyla SEQ lD NO: 162 ve 164'ün agir zincir degisken bölgesinden (HCVR) ve hafif zincir degisken bölgesinden (LCVR) agir zincir ve hafif zincir (tamamlayicilik belirleme bölgesi) CDR dizilerini içerir. Mevcut bulus baglaminda kullanilabilecek olan örnek niteligindeki anti-IL-4R antikorlari, çalisma Örnegi 1 de dahil olmak üzere, bu belgenin baska yerlerinde tarif edilmistir. Bir uygulamada, persistan astimdan yakinan bir denekte bir veya daha fazla astim alevlenmesinin insidansinin azaltilmasinda kullanilmaya yönelik bir farmasötik bilesim saglanmaktadir. Astim alevlenmesi asagidakilerden biri veya daha fazlasi olabilir: (a) art arda iki günde, sabah pik ekspiratuvar akisinda (PEF) taban çizgisine göre %30 veya daha fazla azalma; (b) art arda iki günde, 24 saatlik bir periyotta (taban çizgisine kiyasla), rahatlama saglamak için albuterol veya Ievalbuterolden alti veya daha fazla ilave puf alinmasi; ve (c) astimdaki bir kötülesme asagidakileri gerektirir: (i) sistemik (oral ve/veya parenteral) steroid tedavisi veya (ii) tedavinin kesilmesinden önce alinan son inhale kortikosteroid dozunun en az 4 kati artis veya hastaneye yatis. Bir baska uygulamada, persistan astimdan yakinan bir denekte astimla iliskili bir veya daha fazla parametrede iyilesme saglanmasinda kullanilmaya yönelik bir farmasötik bilesim saglanmakta olup, burada astimla iliskili parametredeki iyilesme asagidakilerin biri olarak tanimlanmaktadir: taban çizgisine göre FEV1'de bir artis; taban çizgisine göre AM PEF'te bir artis; taban çizgisine göre PM PEF'te bir artis; taban çizgisine göre albuterol/Ievalbuterol kullaniminda bir azalma; taban çizgisine göre gece uyanmalarinda bir azalma; ve/veya taban çizgisine göre SNOT-22 puaninda bir azalma. Astimla iliskili parametrelerin örnekleri arasinda asagidakiler bulunur: (a) 1 saniyede zorlu ekspiratuvar hacim (FEV1); (b) sabah PEF'i (AM PEF) ve aksam PEF'i (PM PEF) dahil olmak üzere pik ekspiratuvar akis hizi (PEF); (c) albuterol veya Anketi (ACQ5) puani; (d) gece uyanmalari; ve (e) 22 maddeli Sino-Nazal Sonuç Testi (SNOT-22) puani. Bu uygulamada, astimla iliskili bir parametredeki iyilesme asagidakiler arasindan seçilir: taban çizgisine göre FEV1'de en az 0.10 L'Iik bir artis; taban çizgisine göre AM PEF'te en az 10.0 L/dakikalik bir artis; taban çizgisine göre PM PEF'te en az 1.0 L/dakikalik bir artis; taban çizgisine göre albuterol/Ievalbuterol kullaniminda günlük en az 1 puf(lar) azalma; taban çizgisine göre ACQ5 puaninda en az 0.5 puanlik bir azalma; taban çizgisine göre gece uyanmalarinda gecelik en az 0.2 defalik bir azalma; ve taban çizgisine göre SNOT-22 puaninda en az 5 puanlik bir Bu bulus ayrica, persistan astimdan yakinan bir denekte astim alevlenmelerinin insidansinin azaltilmasinda veya astimla iliskili bir veya daha fazla parametre(ler)de iyilesme elde edilmesinde kullanilmaya yönelik farmasötik bilesimler de saglamakta olup, burada kullanim, bir IL-4R antagonisti (bir anti-IL-4R antikoru veya bunun antijene baglanma fragmani) ihtiva eden bir farmasötik bilesimin bir tek baslangiç dozunun, ardindan da IL-4R antagonistini içeren farmasötik bilesimin bir veya daha fazla ikincil dozlarinin, ihtiyaç sahibi bir denege sirali bir sekilde uygulanmasini içerir. lL-4R antagonistini içeren farmasötik bilesim, ihtiyaç sahibi denege subkütan, intranazal veya intravenöz olarak uygulanabilir. Bazi uygulamalara göre bulus, ihtiyaç sahibi bir denekte, astim alevlenmelerinin insidansinin azaltilmasinda veya astimla iliskili bir veya daha fazla parametre(ler)de iyilesme elde edilmesinde kullanilmaya yönelik farmasötik bilesimler saglamakta olup, burada kullanim, IL-4R'ye spesifik olarak baglanan bir antikor veya antijene baglanma fragmani Içeren yaklasik 75 ila yaklasik 300 mg'lik farmasötik bilesimin denege uygulanmasini içerir. Bu yöne göre, farmasötik bilesim, örnegin haftada bir defalik bir dozlama sikligi ile denege uygulanabilir. Mevcut açiklama ayrica astimin bir veya daha fazla semptomunu veya belirtilerini gösteren bir denegin seçilmesi ve hastaya bir IL-4R antagonisti (örnegin bir anti-IL-4R antikoru veya bunun antijene baglanma fragmani) ihtiva eden bir farmasötik bilesimin uygulanmasi suretiyle astimi (örnegin eozinofilik astim, orta ila siddetli eozinofilik astim, vb.) tedavi etmeye yönelik yöntemler de içermekte olup, burada denek asagidaki astim semptomlarinin veya belirtilerinin bir veya daha fazlasini gösterir: (1) denek, tarama öncesi en az 3 ay boyunca flutikazon/salmeterol kombinasyon terapisinin (250/50 ug BID veya veya budesonid/formoterol kombinasyon terapisinin (16019 ug BID veya denek, 300 hücre/uL veya daha fazla kan eozinofile sahiptir; (3) denek %3 esit veya daha fazla sputum eozinofillerine sahiptir; (4) denekte IgE. timus ve aktivasyon düzenleyici kemokin (TARC), eotaksin-3, karsinoembriyonik antijen (CEA), YKL-40 veya periostin seviyeleri artmistir; (5) denekte fraksiyonel ekshale nitrik oksit (FeNO) seviyesi artmistir; ve/veya (6) denek puanina sahiptir. Bu açiklamada öne çikarilan uygulamalar, yukarida tarif edildigi sekilde kullanilacak farmasötik bilesimlere yönelik olup, bahsi geçen kullanim ayrica IL-4R antagonisti ile kombinasyon halinde bir ikinci terapötik ajanin uygulanmasini da içerir. Ikinci terapötik ajan, ihtiyaç sahibi bir denege, IL-4R antagonistinden önce, sonra veya eszamanli olarak uygulanabilir. Örnek niteligindeki ikinci terapötik ajanlar, bunlarla sinirli olmamak kaydiyla, asagidakilerin bir veya daha fazlasini kombinasyon halinde içerir: IL-1 inhibitörleri, lL-5 inhibitörleri, lL-8 inhibitörleri, IgE inhibitörleri, tümör nekroz faktörü (TNF) inhibitörleri; kortikosteroidler, uzun etkili beta2-agonistleri ve lökotrien inhibitörleri. Açiklama, bir baska yönünde, bir astim hastasinin arkaplan astim terapisine bagimliliginin azaltilmasinda veya ortadan kaldirilmasinda kullanilmaya yönelik IL-4R antagonistleriyle ilgili olup, arkaplan astim terapisi ile kontrol edilemeyen veya kismen kontrol edilen orta ila siddetli astima sahip bir hastanin seçilmesini; bu hastaya, bir yandan baslangiç tedavi periyodu boyunca hastanin arkaplan terapisi sürdürülürken, diger yandan bir baslangiç tedavisi periyodu boyunca bir IL-4R antagonistinin tanimlanmis bir dozunun uygulanmasini; ve hastaya, baslangiç tedavi periyodu sirasinda kullanilan tanimlanmis siklik ve dozda IL-4R antagonisti uygulanmaya devam edilirken, müteakip bir tedavi periyodunda arkaplan terapinin bir veya daha fazla bileseninin dozajinin kademeli olarak azaltilmasini veya ortadan kaldirilmasini içerir. Bu uygulamada arkaplan terapi, bir inhale kortikosteroidi (ICS), bir uzun etkili beta- agonisti (LABA) veya bir ICS ile bir LABA'nin bir kombinasyonunu içerir. Bazi uygulamalarda arkaplan terapi 2-8 haftalik bir periyotta kademeli olarak azaltilir veya geri çekilir. Bir uygulamada arkaplan terapi bir müteakip tedavi periyodunda kademeli olarak azaltilir. Yine bir baska yönde açiklama, timus ve aktivasyon düzenleyici kemokin (TARC), IgE, eotaksin-S, periostin, karsinoembriyonik antijen (CEA) veya YKL-40 gibi bir biyomarkörün seviyesinin yükselmis oldugu veya yükselmis bir fraksiyonal ekshale nitrik oksit (FeNO) seviyesine sahip bir hastanin seçilmesi; ve bu hastaya, IL-4R antagonistinin terapötik olarak etkili bir miktarinin uygulanmasi yoluyla orta ila siddetli persistan astimin tedavisinde kullanima yönelik IL-4R antagonistleri ile ilgilidir. Bir baska yönde mevcut açiklama bir denekte, örnegin (a) TARC veya eotaksin-S'ün biri veya her ikisi gibi bir biyomarkörün ekspresyon seviyesinin veya bir IL-4R antagonisti ile tedavi öncesinde denekten alinan bir biyolojik numune içindeki IgE'nin toplam serum seviyesinin belirlenmesi; (b) lL-4R antagonisti ile tedavi sonrasinda denekten alinan bir biyolojik numunede biyomarkörün ekspresyon seviyesinin belirlenmesi; (0) basamak (a)'da elde edilen ekspresyon seviyesinin basamak (b)'deki seviye ile karsilastirilmasi ve (d) basamak (b)'de belirlenen seviye, basamak (a)'da belirlenen seviyeden daha düsük oldugunda tedavinin etkili olduguna karar verilmesi veya basamak (b)'de belirlenen seviye basamak (a)'da belirlenen seviyeyle ayni veya ondan yüksek oldugunda ise tedavinin etkili olmadigi sonucuna varilmasi suretiyle orta ila siddetli astimin tedavisinin etkililigini izlemeye yönelik bir yöntemi öne çikarmaktadir. Bir uygulamada biyomarkör FeNO'dur ve eger antagonistin uygulanmasinin ardindan FeNO seviyeleri azalirsa, lL-4R antagonisti ile tedavinin etkili oldugu belirlenir. Biyomarkörün ekspresyon seviyesi, lL-4R antagonistinin uygulanmasindan, örnegin 1 hafta, 2 hafta, 3 hafta, 4 hafta, 5 hafta veya daha uzun bir süre sonra belirlenebilir ve antagonistin uygulanmasindan önceki ekspresyon seviyesi ile karsilastirilir. IL-4R antagonistinin (örnegin bir anti-IL4R antikorunun) dozu veya dozlama rejimi, bu belirleme isleminden sonra ayarlanabilir. Örnegin eger biyomarkörün ekspresyonu, antagonistin uygulanmasindan sonra 1 hafta, 2 hafta, 3 hafta, 4 hafta, 5 hafta veya daha uzun bir süre sonra azalmazsa, antagonistle tedavi durdurulabilir veya antagonistin dozu artirilabilir. Eger antagonistin uygulanmasinin ardindan biyomarkörün ekspresyonu azalirsa, antagonistin dozaji korunabilir veya örnegin bir minimal etkili dozu tespit etmek için azaltilabilir. Bazi uygulamalarda tedavi minimal etkili dozda sürdürülür. Bir baska yönde, mevcut bulus, örnegin TARC veya eotaksin-S'ün biri veya her Ikisi gibi bir biyomarkörün ekspresyon seviyesinin veya bir IL-4R antagonistinin denege uygulanmasinin ardindan denekten alinan bir biyolojik numune içindeki IgE'nin toplam serum seviyesinin belirlenmesi ve IL-4R antagonisti ile tedavi öncesindeki seviyeyle kiyaslandiginda biyomarkörün ekspresyon seviyesi azalmissa tedavinin devam ettirilmesi gerektigine yönelik bir endikasyon saglanmasi suretiyle bir denegin bir IL-4R antagonisti ile tedaviye cevabini izlemeye yönelik bir yöntem öne çikarilmakta olup, burada denek orta ila siddetli astima sahiptir. Bir uygulamada biyomarkör FeNO'dur ve eger antikorun uygulanmasinin ardindan FeNO seviyelerinin azaldigi tespit edilirse, IL- 4R antagonisti ile tedavinin sürdürülmesine yönelik bir endikasyon saglanir. Bu açiklama ayrica burada açiklandigi sekilde astimin (örnegin eozinofilik astim, orta ila siddetli eozinofilik astim, vb.) tedavisi ve/veya önlenmesine veya burada açiklanan baska endikasyonlarin veya saglik sorunlarinin herhangi birinin tedavisine yönelik bir ilacin üretiminde kullanilmak üzere bir IL-4R antagonisti de içerir. Bu açiklama ayrica burada açiklandigi sekilde astimin (örnegin eozinofilik astim, orta ila siddetli eozinofilik astim, vb.) tedavisi ve/veya önlenmesinde kullanilmak üzere veya burada açiklanan baska endikasyonlarin veya saglik sorunlarinin herhangi birinin tedavisi ve/veya önlenmesine yönelik bir IL-4R antagonisti de içerir. Bu açiklama, astim ve iliskili saglik sorunlarinin tedavisinde ve/veya önlenmesinde kullanilmak üzere bir anti-IL4R antikor antagonisti veya bunun bir antijene baglanma fragmanini ihtiva eden bir farmasötik bilesim içerir. Bu açiklama ayrica, ihtiyaç sahibi bir denekte bir veya birden fazla astim alevlenmesi insidansini azaltmada kullanilmak üzere, bir anti-IL4R antikor antagonisti veya bunun bir antijene baglanma fragmanini ihtiva eden bir farmasötik bilesim de içerir. Ayrica bu açiklama, ihtiyaç sahibi bir denekte astimla iliskili bir veya birden fazla parametrenin(parametrelerin) iyilestirilmesinde kullanilmak üzere bir anti-IL4R antikor antagonisti veya bunun bir antijene baglanma fragmanini ihtiva eden bir farmasötik bilesim içerir. Bu açiklama, timus ve aktivasyon düzenleyici kemokin (TARC), IgE. eotaksin-S, periostin, karsinoembriyonik antijen (CEA), YKL-40 ve fraksiyonel ekshale nitrik oksit (FeNO)'dan olusan gruptan seçilen bir biyomarkörün seviyesinin yükseldigi bir hastada astimin ve iliskili saglik sorunlarinin tedavisinde kullanilmak üzere bir anti-IL4R antikor antagonisti veya bunun bir antijene baglanma fragmanini ihtiva eden bir farmasötik bilesim içerir. Bu açiklama ayrica ihtiyaç sahibi bir denekte astimin veya orta ila siddetli eozinofilik astimin tedavisinde kullanilmak üzere bir anti-IL4R antikor antagonisti veya bunun bir antijene baglanma fragmanini ihtiva eden bir farmasötik bilesim de içermekte olup, burada tedavi hastanin, mikrolitrede en az 300 hücrelik bir kan eozinofil seviyesinin ve/veya en az %3'Iük bir sputum eozinofil seviyesinin varligi bakimindan test edilmesini ve eger bu kan eozinofil seviyesi ve/veya sputum seviyesi bulunursa, farmasötik bilesimin uygulanmasinin baslanmasini/devam ettirilmesini içerir. Bulusun diger uygulamalari, takip eden ayrintili tarifin incelenmesi ile belirgin hale gelecektir. SEKILLERIN KISA AÇIKLAMASI Sekil 1, anti-IL-4R antikoru mAb1 (yildiz isaretleri) ile tedavi edilen hastalara kiyasla plasebo ile tedavi edilen hastalarda (açik daireler) astim alevlenmesine kadar geçen sürenin bir Kaplan-Meier grafigini göstermektedir. Bir anti-IL-4R antikoru mAb1 ile tedavinin etkisi, steroidin geri çekilmesi nedeniyle hastalarin alevlenme gelistirme riski bakimindan daha yüksek bir risk altinda bulundugu vakit olan 8 hafta sonra da dahil olmak üzere, zaman içinde sürmektedir. Kesik dikey çizgiler LABA'nin geri çekilmesini göstermektedir. Sekil 2, anti-IL-4R antikoru mAb1 ile tedavi edilen hastalara (kapali daireler) kiyasla plasebo ile tedavi edilen hastalarda (açik üçgenler), litre cinsinden 1 saniyedeki zorlu ekspiratuvar hacimde (FEV1) taban çizgisine göre ortalama degisimi gösteren bir grafiktir. Kesik dikey çizgiler LABA'nin geri çekilmesini göstermektedir. Sekil 3, anti-IL-4R antikoru mAb1 ile tedavi edilen hastalara (kapali daireler) kiyasla plasebo ile tedavi edilen hastalarda (açik üçgenler), litre cinsinden dakikadaki sabah pik ekspiratuvar akis hizinda (AM PEF) taban çizgisine göre ortalama degisimi gösteren bir grafiktir. Sekil 4, anti-IL-4R antikoru mAb1 ile tedavi edilen hastalara (kapali daireler) kiyasla plasebo ile tedavi edilen hastalarda (açik üçgenler), litre cinsinden dakikadaki aksam pik ekspiratuvar akis hizinda (PM PEF) taban çizgisine göre ortalama degisimi gösteren bir grafiktir. Sekil 5, anti-IL-4R antikoru mAb1 ile tedavi edilen hastalara (kapali daireler) kiyasla plasebo ile tedavi edilen hastalarda (açik üçgenler), inhalasyon olarak günlük albuterol kullaniminda taban çizgisine göre ortalama degisimi gösteren bir grafiktir. Kesik dikey çizgiler LABA'nin geri çekilmesini göstermektedir. Sekil 6, anti-lL-4R antikoru mAb1 ile tedavi edilen hastalara (kapali daireler) kiyasla plasebo ile tedavi edilen hastalarda (açik üçgenler), bes maddelik astim kontrol anketi (ACQ5) puaninda taban çizgisine göre ortalama degisimi gösteren bir grafiktir. Kesik dikey çizgiler LABA'nin geri çekilmesini göstermektedir. Sekil 7, anti-IL-4R antikoru mAb1 ile tedavi edilen hastalara (kapali daireler) kiyasla plasebo ile tedavi edilen hastalarda (açik üçgenler), gece uyanmalarinin gecelik sayilarinda taban çizgisine göre ortalama degisimi gösteren bir grafiktir. Kesik dikey çizgiler LABA'nin geri çekilmesini göstermektedir. Sekil 8, anti-IL-4R antikoru mAb1 ile tedavi edilen hastalara (kapali kareler) kiyasla plasebo ile tedavi edilen mlTT popülasyonunun (kapali daireler), 0, 1, 4, 8 ve 12. haftadaki muayenelerine kadar, taban çizgisine göre TARC'deki ortalama yüzde degisimi gösteren bir grafiktir. Kesik dikey çizgiler LABA'nin geri çekilmesini göstermektedir. Sekil 9, anti-IL-4R antikoru mAb1 ile tedavi edilen hastalara (kapali kareler) kiyasla plasebo ile tedavi edilen mlTT popülasyonunun (kapali daireler), 0, 1, 4, 8 ve 12. haftadaki muayenelerine kadar, taban çizgisine göre Eotaksin-S'teki ortalama yüzde degisimi gösteren bir grafiktir. Kesik dikey çizgiler LABA'nin geri çekilmesini göstermektedir. Sekil 10, anti-IL-4R antikoru mAb1 ile tedavi edilen hastalara (kapali kareler) kiyasla plasebo ile tedavi edilen mlTT popülasyonunun (kapali daireler), 0, 1, 4, 8 ve 12. haftadaki muayenelerine kadar, taban çizgisine göre toplam IgE'deki ortalama yüzde degisimi gösteren bir grafiktir. Kesik dikey çizgiler LABA'nin geri çekilmesini göstermektedir. Sekil 11, anti-IL-4R antikoru mAb1 ile tedavi edilen hastalara (kapali kareler) kiyasla plasebo ile tedavi edilen mlTT popülasyonunun (kapali daireler), 0, 1, 4, 8 ve 12. haftadaki muayenelerine kadar, taban çizgisine göre periostindeki ortalama yüzde degisimi gösteren bir grafiktir. Sekil 12, anti-IL-4R antikoru mAb1 ile tedavi edilen hastalara (kapali kareler) kiyasla plasebo ile tedavi edilen mITT popülasyonunun (kapali daireler), 0, 1, 4, 8 ve 12. haftadaki muayenelerine kadar, taban çizgisine göre karsinoembriyogenik antijendeki (CEA) ortalama yüzde degisimi gösteren bir grafiktir. Sekil 13, anti-IL-4R antikoru mAb1 ile tedavi edilen hastalara (kapali kareler) kiyasla plasebo ile tedavi edilen mITT popülasyonunun (kapali daireler), 0, 1, 4, 8 ve 12. haftadaki muayenelerine kadar. taban çizgisine göre YKL-40'taki ortalama yüzde degisimi gösteren bir grafiktir. Sekil 14, anti-IL-4R antikoru mAb1 ile tedavi edilen hastalara (kapali kareler) kiyasla plasebo ile tedavi edilen mITT popülasyonunun (kapali daireler), 0, 1, 2, 4, 6, 8 ve 12. haftadaki muayenelerine kadar, taban çizgisine göre kan eozinofillerindeki ortalama yüzde degisimi gösteren bir grafiktir. Sekil 15, anti-IL-4R antikoru mAb1 ile tedavi edilen hastalara (kapali kareler) kiyasla plasebo ile tedavi edilen mITT popülasyonunun (kapali daireler), 0, 4, 8 ve 12. haftadaki muayenelerine kadar, taban çizgisine göre fraksiyonel ekshale nitrik oksit (NO) seviyesindeki ortalama yüzde degisimi gösteren bir grafiktir. Kesik dikey çizgiler LABA'nin geri çekilmesini göstermektedir. Sekil 16, anti-lL-4R antikoru mAb1 ile tedavi edilen hastalara (arti isareti ve kesik çizgi) kiyasla plasebo ile tedavi edilen mITT popülasyonunda (açik daireler ve tam çizgi) taban çizgisindeki fraksiyonal ekshale nitrik okside (FeNO) (PPB) karsi, 12. haftada taban çizgisine göre FEV1'deki (L) degisimin bir saçilim grafigidir. Sekil 17, anti-lL-4R antikoru mAb1 ile tedavi edilen hastalara (arti isareti ve kesik çizgi) kiyasla plasebo ile tedavi edilen mITT popülasyonunda (açik daireler ve tam çizgi) taban çizgisindeki FeNO (PPB)'ye karsi, 12. haftada taban çizgisine göre AM-PEF'teki (L/dakika) degisimin bir saçilim grafigidir. Sekil 18, anti-lL-4R antikoru mAb1 ile tedavi edilen hastalara (arti isareti ve kesik çizgi) kiyasla plasebo ile tedavi edilen mITT popülasyonunda (açik daireler ve tam çizgi) taban çizgisindeki FeNO (PPB)'ye karsi, 12. haftada taban çizgisine göre PM-PEF'teki (L/dakika) degisimin bir saçilim grafigidir. Sekil 19, anti-lL-4R antikoru mAb1 ile tedavi edilen hastalara (arti isareti ve kesik çizgi) kiyasla plasebo ile tedavi edilen mITT popülasyonunda (açik daireler ve tam çizgi) kan eozinofillerinin sayimina (GlGA/L) karsi, 12. haftada taban çizgisine göre FEV1'deki (L) degisimin bir saçilim grafigidir. Sekil 20, anti-lL-4R antikoru mAb1 ile tedavi edilen hastalara (arti isareti ve kesik çizgi) kiyasla plasebo ile tedavi edilen mITT popülasyonunda (açik daireler ve tam çizgi) kan eozinofillerinin sayimina (GIGA/L) karsi, 12. haftada taban çizgisine göre ACQ'daki degisimin bir saçilim grafigidir. Sekil 21, anti-IL-4R antikoru mAb1 ile tedavi edilen hastalara (arti isareti ve kesik çizgi) kiyasla plasebo ile tedavi edilen mITT popülasyonunda (açik daireler ve tam çizgi) kan eozinofillerinin sayimina (GlGA/L) karsi, 12. haftada taban çizgisine göre günlük albuterol/Ievalbuterol kullanimindaki degisimin bir saçilim grafigidir. Sekil 22, anti-IL-4R antikoru mAb1 ile tedavi edilen hastalara (arti isareti ve kesik çizgi) kiyasla plasebo ile tedavi edilen mITT popülasyonunda (açik daireler ve tam çizgi) taban çizgisindeki periostine karsi, 12. haftada taban çizgisine göre ACQ'daki degisimin bir saçilim grafigidir. Sekil 23, anti-lL-4R antikoru mAb1 ile tedavi edilen hastalara (arti isareti ve kesik çizgi) kiyasla plasebo ile tedavi edilen mITT popülasyonunda (açik daireler ve tam çizgi) YKL-40'a karsi, 12. haftada taban çizgisine göre ACQ'daki degisimin bir saçilim grafigidir. Sekil 24, astim hastalarinin tedavisine yönelik zamanlama ve dozlama rejimlerinin bir sematik temsilidir. Sekil 25, inhale kortikosteroid (ICS) ve uzun etkili beta2 agonist (LABA) terapisi ile kismen kontrol edilen/kontrol edilemeyen orta ila siddetli persistan eozinofilik astim hastalarina 12 hafta boyunca 300 mg mAb1 veya plasebonun haftada bir kez subkütan olarak uygulanmasi ile gerçeklestirilen bir randomize, plasebo kontrollü, çift kör paralel grup çalismasininin hasta dagilimini tarif eden bir diyagramdir. Sekil 26A ve 26B, plasebo (açik üçgenler) veya mAb1 (kapali daireler) uygulamasinin ardindan 12 hafta boyunca ölçülen sabah (A) ve aksam (B) astim semptomlarinin saçilim grafikleridir. Sekil 27, ev tozu akari (HDM) zorlamasinin ve anti-IL-4R antikoru ile veya bir IL- 13Ra2-Fc yalanci reseptör molekülü ile tedavinin veya sahte tedavinin ardindan hümanize IL-4/IL-4R farelerindeki (IL-4""lhu lL-4R0ihulhu) serum IgE seviyelerini gösteren bir grafiktir. 40. Günde alinan numuneler üzerinde (tedavinin ilk dozundan 24 saat önce) ve 85. Günde deneyin sonunda ölçümler yapilmistir. Sekil 28, ev tozu akari (HDM) zorlamasinin ve izotip kontrolü, anti-lL-4R antikoru veya bir IL-13Ra2-Fc yalanci reseptör molekülü ile tedavinin veya sahte tedavinin ardindan dogal sus (BaIb/c) farelerdeki serum IgE seviyelerini gösteren bir grafiktir. Sekil 29, HDM zorlamasinin ve endike edilen tedavinin ardindan hümanize IL-4/lL-4R farelerinin akcigerlerinin kolajen içerigini (ug/Iob cinsinden ifade edilmistir) gösteren bir grafiktir. Sekil 30, HDM zorlamasinin ve endike edilen tedavinin ardindan dogal sus farelerin akcigerlerinin kolajen içerigini (pg/Iob cinsinden ifade edilmistir) gösteren bir grafiktir. Sekil 31A, HDM zorlamasinin ve endike edilen tedavinin ardindan hümanize IL-4/IL-4R farelerinde eozinofillerin ve nötrofillerin seviyelerini gösteren bir grafiktir ve Sekil 31B farelerinde, yerlesik dendritik hücrelerin ve enflamatuvar dendritik hücrelerin seviyelerini gösteren bir grafiktir. DETAYLI AÇIKLAMA Mevcut bulus tarif edilmeden önce, bu bulusun, tarif edilen belirli yöntemler ve deney kosullari ile sinirli olmadigi, dolayisiyla bu yöntem ve kosullarin degisebilecegi anlasilmalidir. Ayrica, burada kullanilan terminolojinin, yalnizca belirli uygulamalari tarif etme amacina yönelik oldugu da anlasilmalidir. Aksi sekilde tanimlanmadikça, burada kullanilan bütün teknik ve bilimsel terimler, bu bulusun ait oldugu teknikte siradan uzmanliga sahip bir kisi tarafindan yaygin sekilde anlasildigi anlami tasiyacaktir. Burada kullanildigi sekliyle, "yaklasik" terimi, anilan belirli bir sayisal degere atfen kullanildiginda, bu degerin, anilan degerden en fazla %1 oraninda farklilik gösterebilecegi anlamina gelecektir. Örnegin burada kullanildigi sekliyle "yaklasik 100" 99.4 vb.) içerecektir. Burada kullanildigi sekliyle "tedavi etmek", "tedavi eden" terimleri veya benzerleri, adi verilen bozuklugun veya saglik sorununun semptomlarini hafifletmek, semptomlarin meydana gelisini geçici veya kalici bazda ortadan kaldirmak veya semptomlarinin görünüsünü durdurmak veya yavaslatmak anlamina gelir. Simdi, tercih edilen yöntemler ve materyaller tarif edilecektir. Astim Alevlenmelerinin Insidansini Azaltmaya Yönelik Yöntemler Mevcut açiklama, ihtiyaç sahibi bir denekte astim alevlenmelerinin insidansini azaltmaya yönelik yöntemleri içermekte olup, bu yöntemler, denege bir interlökin-4 reseptör (IL-4R) antagonistini ihtiva eden bir farmasötik bilesimin uygulanmasini içerir. Burada kullanildigi sekliyle "astim alevlenmesi", astimin bir veya birden fazla semptomunun veya belirtisinin siddetinde ve/veya sikliginda ve/veya süresinde bir artis anlamina gelir. Bir "astim alevlenmesi" ayrica, bir denegin solunum sagligindaki, astima iliskin bir terapötik müdahale (örnegin steroid tedavisi, inhale kortikosteroid tedavisi, hastaneye yatis, vb. gibi) gerektiren ve veya bu müdahale ile tedavi edilebilen herhangi bir kötülesmeyi de içerir. Bulusun bazi uygulamalarina göre, astim alevlenmesi asagidakilerden biri veya daha fazlasi olarak tanimlanmaktadir: (a) ard arda iki günde, sabah pik ekspiratuvar akisinda (bu belgenin baska yerlerinde tanimlandigi sekilde "AM PEF") taban çizgisine göre %30 veya daha fazla azalma; (b) art arda iki günde, 24 saatlik bir periyotta (taban çizgisine kiyasla), rahatlama saglamak için albuterol veya Ievalbuterolden alti veya daha fazla ilave puf alinmasi; ve (c) astimdaki bir kötülesme (örnegin bir hekim veya baska bir tip doktoni tarafindan belirlendigi sekilde) olup, en azindan asagidakilerin birini gerektirir: (i) sistemik (oral ve/veya parenteral) steroid tedavisi veya (ii) taban çizgisi seviyesine göre, son inhale kortikosteroid dozunun en az 4 kati artis veya (iii) hastaneye yatis. Bazi durumlarda, bir astim alevlenmesi, bir "siddetli astim alevlenmesi" olarak kategorize edilebilir. Bir siddetli astim alevlenmesi, vaka öncesi alinan dozun dört veya daha fazla kati oraninda sistemik kortikosteroidlerle veya inhale kortikosteroidlerle tedavi seklinde acil müdahale gerektiren bir vaka anlamina gelir. Dolayisiyla "astim alevlenmesi" seklindeki genel ifade, "siddetli astim alevlenmeleri" denen daha spesifik bir alt kategoriyi de içerir ve kapsar. Buna uygun olarak, mevcut açiklama, ihtiyaç sahibi bir hastada siddetli astim alevlenmelerinin insidansini azaltmaya yönelik yöntemleri içerir. Bir astim alevlenmesinin "insidansindaki bir azalma" ifadesi, mevcut bulusun bir farmasötik bilesimini alan bir denegin, tedavi öncesine kiyasla tedavi sonrasinda daha az sayida astim alevlenmesi (yani en az bir adet daha az alevlenme) yasamasi veya mevcut bulusun bir farmasötik bilesimi ile tedaviye baslanmasinin ardindan en az 4 hafta (örnegin 4, 6, 8, 12, 14 veya daha fazla hafta) boyunca astim alevlenmesi yasamamasi anlamina gelmektedir. Alternatif olarak bir astim alevlenmesinin ardindan, bir denegin, mevcut bulusun bir farmasötik bilesimini almamis olan bir denege kiyasla bir astim alevlenmesi yasama ihtimalinin en az %10 (örnegin %10, gelmektedir. AstimIa-Iliskili Parametrelerin Iyilestirilmesine Yönelik Yöntemler Mevcut açiklama, ihtiyaç sahibi bir denekte astimla iliskili bir veya birden fazla parametrenin iyilestirilmesine yönelik yöntemleri içermekte olup, burada yöntemler denege bir interlökin-4 reseptör (lL-4R) antagonistini ihtiva eden bir farmasötik bilesimin uygulanmasini içerir. Bulusun amaçlari dogrultusunda, bir astim alevlenmesinin insidansinda bir azalma (yukarida tarif edildigi sekilde), astimla iliskili bir veya birden fazla parametrede bir iyilesme ile bagintili olabilir; ancak böyle bir baginti bütün vakalarda gözlemlenmek zorunda degildir. zorlu ekspiratuvar hacim (FEV1); (b) sabah PEF (AM PEF) ve aksam PEF (PM PEF) dahil olmak üzere pik ekspiratuvar akis hizi (PEF): (c) albuterol veya Ievalbuterol gibi bir inhale bronkodilatatörün kullanilmasi; (d) bes maddeli Astim Kontrol Anketi (ACQ5) puani; (d) gece uyanmalari; ve (e) 22 maddeli Sino-Nazal Sonuç Testi (SNOT-22) puani. "Astimla iliskili bir parametrede iyilesme" ifadesi, taban çizgisine göre, FEV1, AM PEF veya PM PEF'in biri veya birden fazlasindaki bir artis ve/veya taban çizgisine göre günlük albuterol/Ievalbuterol kullanimi, ACQö puani, ortalama gece uyanmalari veya SNOT-22 puaninin biri veya birden fazlasindaki bir azalma anlamina gelir. Burada kullanildigi sekliyle, astimla iliskili bir parametreye iliskin olarak "taban çizgisi" terimi, bir hastaya ait astimla iliskili parametrenin, mevcut bulusun bir farmasötik bilesiminin uygulanmasindan önceki veya uygulanmasi sirasindaki sayisal degeri anlamina gelir. Astimla iliskili bir parametrede "iyilesme" olup olmadigini belirlemek için, bu parametrenin, taban çizgisindeki ve mevcut bulusun farmasötik bilesiminin uygulanmasindan sonraki bir zaman noktasindaki miktari alinir. Örnegin astimla iliskili bir parametre, mevcut bulusun bir farmasötik bilesimi ile baslangiç tedavisi sonrasinda bir süre sonra ölçülebilir. Tedaviye baslanmasinin ardindan belirli bir zaman noktasinda parametrenin degeri ile bu parametrenin taban çizgisindeki degeri arasindaki fark, astimla iliskili parametrede bir "iyilesme" (örnegin ölçülen spesifik parametreya bagli olarak, duruma göre bir artis veya azalma) olup olmadigini ortaya koymak için kullanilir. Burada kullanildigi sekliyle "kazanmak" veya "kazanma", terimleri, bir fiziksel varligin veya bir degerin, örnegin bir sayisal degerin sahipliginin, bu fiziksel varlik veya degerin, örnegin astimla iliskili parametrenin "dogrudan kazanilmasi" veya "dolayli yoldan kazanilmasi" ile elde edilmesine atifta bulunmaktadir. "Dogrudan kazanma", fiziksel varlik veya degeri elde etmek için bir prosesin gerçeklestirilmesi (örnegin bir sentez veya analiz yönteminin gerçeklestirilmesi) anlamina gelir. "Dolayli olarak kazanma", fiziksel varlik veya degerin bir baska sahistan veya kaynaktan (örnegin fiziksel nitelik veya degeri dogrudan kazanmis olan bir üçüncü sahis Iaboratuvardan) alinmasina atifta bulunur. Bir fiziksel varligin dogrudan kazanilmasi, bir fiziksel maddede, örnegin bir baslangiç materyalinde bir fiziksel degisikligi içeren bir prosesin gerçeklestirilmesini içerir. Örnek niteligindeki degisiklikler, iki veya daha fazla baslangiç materyalinden bir fiziksel varligin meydana getirilmesini, bir maddenin kirpilmasini veya bölünmesini, bir maddenin ayrilmasini veya saflastirilmasini, iki veya daha fazla maddenin bir karisim halinde birlestirilmesini, bir kovalent veya kovalent olmayan bagin kirilmasini veya olusturulmasini içeren bir kimyasal reaksiyonun gerçeklestirilmesini içerir. Bir degerin dogrudan kazanilmasi, bir numune veya baska bir maddede bir fiziksel degisikligi, örnegin bir maddede, örnegin bir numunede, analitte veya reaktifte bir fiziksel degisiklik içeren bir analitik prosesin gerçeklestirilmesini (burada bazen "fiziksel analiz" olarak atifta bulunulur) içeren bir prosesin gerçeklestirilmesini içerir. Dolayli olarak kazanilan bilgiler, örnegin kagit üzerinde temin edilen bir rapor formunda veya bir çevrimiçi veritabanindan veya uygulamadan (bir "Uygulamadan") elde edildigi sekilde elektronik formda saglanabilir. Rapor veya bilgi, örnegin, bir hastane veya klinik gibi bir saglik kurumu; veya bir doktor veya hemsire gibi bir saglik uzmani tarafindan saglanabilir. 1 Saniyedeki Zorlu Ekspiratuvar Hacim (FEV1). Bulusun bazi uygulamalarina göre, bir hastaya bir lL-4R antagonistinin uygulanmasi, 1 saniyedeki zorlu ekspiratuvar hacimde (FEV1) taban çizgisine göre bir artisa yol açmaktadir. FEV1'in ölçülmesine yönelik yöntemler teknikte bilinmektedir. Örnegin, / Avrupa Solunum Dernegi (ERS) tavsiyelerini yerine getiren bir spirometre, bir hastada FEV1'i ölçmek için kullanilabilir. ATS/ERS'nin Spirometri Standartlari bir kilavuz olarak kullanilabilir. Spirometri genellikle en az 6 saat sürelik bir albuterol yoksunlugunun ardindan sabah saat 6 ile 10 arasinda gerçeklestirilir. Pulmoner fonksiyon testleri genellikle oturma pozisyonunda ölçülür ve en yüksek ölçüm FEV1 (litre cinsinden) için kaydedilir. Mevcut açiklama, bir anti-lL-4R antagonisti ihtiva eden bir farmasötik bilesim ile tedaviye baslanmasinin ardindan 12. haftada, taban çizgisine göre en az 0.05 L'Iik bir FEV1 artisi saglayan terapötik yöntemleri içerir. Örnegin, bulusa göre, bir IL-4R antagonistinin, ihtiyaç sahibi bir denege uygulanmasi, 12. haftada taban çizgisine göre daha fazla bir artisa yol açar. Sabah ve Aksam Pik Ekspiratuvar Akis (AM PEF ve PM PEF). Bulusun bazi uygulamalarina göre, bir hastaya bir IL-4R antagonistinin uygulanmasi, sabah (AM) ve/veya aksam (PM) pik ekspiratuvar akista (AM PEF ve/veya PM PEF) taban çizgisine göre bir artisa yol açmaktadir. PEF'in ölçülmesine yönelik yöntemler teknikte bilinmektedir. Örnegin, PEF'in ölçülmesine yönelik bir yönteme göre, sabah (AM) ve aksam (PM) PEF'yi (ve ayrica günlük albuterol kullanimini, sabah ve aksam astim semptom puanlarini ve kurtarma ilaçlari gerektiren astim semptomlari nedeniyle gece uyanmalarinin sayisini) ölçmeleri için bir elektronik PEF ölçer verilmistir. Hastalar cihazin nasil kullanilacagi konusunda bilgilendirilmistir ve hastalara elektronik PEF ölçerin kullanimina iliskin yazili talimatlar verilmistir. Ilave olarak, bir tip meslegi mensubu, elektronik PEF ölçerde özel degiskenlerin nasil kaydedilecegi konusunda da hastalari bilgilendirebilir. AM PEF, genellikle uyandiktan sonra (sabah 6 ve sabah 10 arasi) 15 dakika içinde, herhangi bir albuterol kullanimindan önce gerçeklestirilir. PM PEF, genellikle aksam (aksam 6 ve aksam 10 arasi) herhangi bir albuterol kullanimindan önce gerçeklestirilir. Denekler, PEF'Ierini ölçmeden Önce en az 6 saat boyunca albuterol kullanmamaya çalismalidir. Hasta tarafindan üç PEF eforu gerçeklestirilir ve 3 degerin hepsi elektronik PEF ölçer tarafindan kaydedilir. Degerlendirme için genellikle en yüksek deger kullanilir. Taban çizgisindeki AM PEF, önceki 7 gün boyunca kaydedilen ortalama AM ölçümü olarak hesaplanabilir ve taban çizgisindeki PM PEF, lL-4R antagonistini ihtiva eden farmasötik bilesimin ilk dozunun uygulanmasindan önceki 7 gün boyunca kaydedilen ortalama PM ölçümü olarak hesaplanabilir. Mevcut açiklama, bir anti-IL-4R antagonisti ihtiva eden bir farmasötik bilesim ile tedaviye baslanmasinin ardindan 12. haftada, taban çizgisine göre en az 1.0 L/dakikalik bir AM PEF ve/veya PM PEF artisi saglayan terapötik yöntemleri içerir. Örnegin, bulusa göre, bir lL-4R antagonistinin, ihtiyaç sahibi bir denege uygulanmasi, 12. haftada taban çizgisine göre PEF'te yaklasik 0.5 L/dakika, 1.0 L/dakika, 1.5 artisa yol açar. AlbuteroI/Levalbuterol Kullanimi. Bulusun bazi uygulamalarina göre, bir hastaya bir lL- 4R antagonistinin uygulanmasi, günlük albuterol veya Ievalbuterol kullaniminda taban çizgisine göre bir azalmaya yol açmaktadir. AIbuterol/Ievalbuterol inhalasyonlarinin sayisi hastalar tarafindan bir günlüge, PEF ölçere veya baska bir kayit cihazina günlük olarak kaydedilebilir. Bulusun farmasötik bilesimi ile tedavi sirasinda albuteroI/Ievalbuterol kullanimi tipik olarak düzenli bir sekilde veya profilaktik olarak degil, semptomlar için gerektiginde olmalidir. Taban çizgisinde albuteroI/Ievalbuterol inhalasyon/gün sayisi, IL-4R antagonistini ihtiva eden farmasötik bilesimin ilk dozunun uygulanmasindan önceki 7 güne ait ortalamaya dayanilarak hesaplanabilir. Mevcut açiklama, bir anti-lL-4R antagonisti ihtiva eden bir farmasötik bilesim ile tedaviye baslanmasinin ardindan 12. haftada, albuteroI/Ievalbuterol kullaniminda taban çizgisine göre günlük en az 0.25 pufluk bir azalma saglayan terapötik yöntemleri içerir. Örnegin, bulusa göre, bir IL-4R antagonistinin, ihtiyaç sahibi bir denege uygulanmasi, 12. haftada taban çizgisine göre albuteroI/levalbuterol kullaniminda yaklasik günlük günlük 3.00 puf veya daha fazla bir azalmaya yol açar. -Maddelik Astim Kontrol Anketi (ACQ) Puani. Bulusun bazi uygulamalarina göre, bir hastaya bir IL-4R antagonistinin uygulanmasi, bes maddelik Astim Kontrol Anketi (ACQ5) puaninda taban çizgisine göre bir azalmaya yol açmaktadir. ACQ5, astim kontrolünü degerlendirmek için valide edilmis bir ankettir. Mevcut açiklama, bir anti-IL-4R antagonisti ihtiva eden bir farmasötik bilesim ile tedaviye baslanmasinin ardindan 12. haftada, ACQ5 puaninda taban çizgisine göre en az 0.10 puanlik bir azalma saglayan terapötik yöntemleri içerir. Örnegin, bulusa göre, bir IL-4R antagonistinin, ihtiyaç sahibi bir denege uygulanmasi, 12. haftada taban puanlik veya daha fazla bir azalmaya yol açar. Gece Uyanmalari. Bulusun bazi uygulamalarina göre, bir hastaya bir IL-4R antagonistinin uygulanmasi, gece uyanmalarinin ortalama sayisinda taban çizgisine göre bir azalmaya yol açmaktadir. Mevcut açiklama, bir anti-lL-4R antagonisti ihtiva eden bir farmasötik bilesim ile tedaviye baslanmasinin ardindan 12. haftada, gece uyanmalarinin ortalama sayisinda taban çizgisine göre gecelik en az yaklasik 0.10 defalik bir azalma saglayan terapötik yöntemleri içerir. Örnegin, bulusa göre, bir IL-4R antagonistinin, ihtiyaç sahibi bir denege uygulanmasi, 12. haftada taban çizgisine göre gece uyanmalarinin ortalama sayisinda yaklasik gecelik 0.10 defalik, gecelik 0.15 defalik, gecelik 0.20 defalik, gecelik 2.0 defalik veya daha fazla bir azalmaya yol açar. 22-Maddelik Sinonazal Sonuc Testi (SNOT-22) Puani. Bulusun bazi uygulamalarina göre, bir hastaya bir IL-4R antagonistinin uygulanmasi, 22 maddelik Sinonazal Sonuç Testi (SNOT-22) puaninda taban çizgisine göre bir azalmaya yol açmaktadir. SNOT- 22, kronik rinosinüzitin yasam kalitesi üzerindeki etkisini degerlendirmeye yönelik valide Mevcut açiklama, bir anti-lL-4R antagonisti ihtiva eden bir farmasötik bilesim ile tedaviye baslanmasinin ardindan 12. haftada, SNOT-22 puaninda taban çizgisine göre en az 1 puanlik bir azalma saglayan terapötik yöntemleri içerir. Örnegin, bulusa göre, bir IL-4R antagonistinin, ihtiyaç sahibi bir denege uygulanmasi, 12. haftada taban veya daha fazla bir azalmaya yol açar. Astimin Tedavisi için Yöntemler Mevcut açiklama, bazi uygulamalara göre, ihtiyaç sahibi bir denekte, örnegin eozinofilik astim da dahil olmak üzere, astimin tedavisine yönelik yöntemler saglamakta olup, burada yöntemler denege bir interlökin-4 reseptör (IL-4R) antagonistini ihtiva eden bir farmasötik bilesimin uygulanmasini içerir. Bazi uygulamalarda mevcut açiklamanin yöntemleri, bir denekte orta ila siddetli eozinofilik astimin (örnegin orta ile siddetli persistan eozinofilik astim) tedavisi için faydalidir. Bulusa göre, eger denek, mikrolitrede en az 300 hücrelik bir kan eozinofil seviyesi ve/veya en az %3'Iük bir sputum eozinofil seviyesi gösteriyorsa, bu denegin orta ila siddetli eozinofilik astima sahip oldugu degerlendirilir. Kan ve/veya sputum eozinofil seviyesini ölçmek için teknikte bilinen ve mevcut olan herhangi bir yöntem, bir denegin orta ila siddetli eozinofilik astima sahip oldugunu ve dolayisiyla mevcut açiklamanin terapötik yöntemleri için uygun bir denek oldugunu tespit etmek üzere bulusun baglaminda kullanilabilir. Mevcut açiklamanin ilgili bir yönüne göre, astim tedavisine yönelik yöntemler saglanmakta olup, bunlar asagidakileri içermektedir: (a) mikrolitrede en az 300 hücrelik bir kan eozinofil seviyesi ve/veya en az %3'Iük bir sputum eozinofil seviyesi gösteren bir hastanin seçilmesi; ve (b) bir lL-4R antagonisti ihtiva eden bir farmasötik bilesimin bu hastaya uygulanmasi. Bir baska yönde, orta ile siddetli astimin tedavisi sirasinda bir astim hastasinin inhale kortikosteroidlere (ICS) ve/veya uzun etkili beta agonistlere (LABA) bagimliligini azaltmaya veya ortadan kaldirmaya yönelik yöntemler saglanmaktadir. Bazi uygulamalarda, bu yöntemler asagidakileri içerir: bir arkaplan terapisi ile kontrol edilemeyen veya kismen kontrol edilen orta ila siddetli astima sahip bir hastanin seçilmesi; hastaya, bir baslangiç tedavisi periyodu boyunca, bu baslangiç tedavi periyodu sirasinda hastanin arkaplan terapisi sürdürülürkeri, bir lL-4R antagonistinin, tercihen bir anti-IL-4R antikorunun belirlenmis bir dozunun uygulanmasi; ve IL-4R antagonisti uygulanmaya devam edilirken, müteakip bir tedavi periyodunda arkaplan terapinin bir veya daha fazla bileseninin dozajinin kademeli olarak azaltilmasi. geleneksel terapötik ajanlara atifta bulunur. Bazi uygulamalarda arkaplan terapi bir ve/veya LABA'nin dozaji baslangiç tedavi periyodundan sonra birakilir veya tamamen geri çekilir. Örnegin, salmeterol veya formoterol gibi bir LABA, bir baslangiç tedavi periyodunda uygulanir ve müteakip tedavi periyodunda tamamen durdurulur veya geri çekilir. Orta ile siddetli astimi olan bir hasta için bir tedavi rejiminin bir örnegi Sekil 24'te gösterilmekte olup, burada orta ila siddetli astimi olan bir hastaya bir IL-4R antagonisiti uygulanmaktadir. Bir baslangiç tedavi periyodu (ayni zamanda "stabil faz" olarak da adlandirilir) sirasinda, arkaplan terapisi olarak hastaya bir LABA ve bir ICS uygulanir. Bir müteakip tedavi periyodu (ayni zamanda "geri çekme fazi" olarak da adlandirilir) sirasinda LABA uygulamasi durdurulur, yani LABA geri çekilir veya birakilir. Müteakip tedavi periyodunda ICS kademeli olarak azaltilir ve sonunda birakilir. Ilgili bir yönde, sistemik arkaplan terapisinin geri çekilmesi ile birlikte arkaplan terapisine bir destek terapisini içeren astim tedavi yöntemleri saglanmaktadir. Bazi uygulamalarda, belirli bir zaman periyodu boyunca (örnegin 1 hafta, 2 hafta, 3 hafta, 1 ay, 2 ay, 5 ay, 12 ay, 18 ay, 24 ay veya daha uzun) arkaplan terapisi almakta olan bir astim hastasina bir destek terapisi olarak bir lL-4R antagonisti uygulanir (ayrica "stabil faz" olarak da adlandirilir). Bazi uygulamalarda arkaplan terapisi bir ICS ve/veya bir LABA'yi içerir. Stabil fazi, bir arkaplan terapisi geri çekme fazi takip etmekte olup, burada, destek terapisi devam ettirilirken, arkaplan terapisini meydana getiren bir veya birden fazla bilesen geri çekilir veya azaltilir veya birakilir. Bazi uygulamalarda arkaplan terapisi, geri çekme fazi sirasinda yaklasik %5, yaklasik %10, yaklasik %20, yaklasik %30, yaklasik %40, yaklasik %50 veya daha fazla azaltilabilir. Geri çekme fazi hafta, 12 hafta veya daha uzun sürebilir. Bir tercih edilen uygulamada arkaplan terapisi, geri çekme fazi sirasinda yaklasik %5 azaltilabilir ve geri çekme fazi 1 hafta, 2 hafta, 3 veya daha uzun sürebilir. Bir tercih edilen uygulamada arkaplan terapisi, geri çekme fazi sirasinda yaklasik %10 azaltilabilir ve geri çekme fazi 1 hafta, 2 hafta, 3 hafta, 4 uzun sürebilir. Bir tercih edilen uygulamada arkaplan terapisi, geri çekme fazi sirasinda yaklasik %20 azaltilabilir ve geri çekme fazi 1 hafta, 2 hafta, 3 hafta, 4 hafta, 5 hafta, 6 hafta, 7 hafta, 8 hafta, 9 hafta, 10 hafta, 11 hafta, 12 hafta veya daha uzun sürebilir. Bir tercih edilen uygulamada arkaplan terapisi, geri çekme fazi sirasinda yaklasik %30 azaltilabilir ve geri çekme fazi 1 hafta, 2 hafta, 3 hafta, 4 hafta, 5 hafta, 6 hafta, 7 hafta, 8 hafta, 9 hafta, 10 hafta, 11 hafta, 12 hafta veya daha uzun sürebilir. Bir tercih edilen uygulamada arkaplan terapisi, geri çekme fazi sirasinda yaklasik %40 azaltilabilir ve geri çekme fazi 1 hafta, 2 hafta, 3 hafta, 4 hafta, 5 hafta, 6 hafta, 7 hafta, 8 hafta, 9 hafta, 10 hafta, 11 hafta, 12 hafta veya daha uzun sürebilir. Bir tercih edilen uygulamada arkaplan terapisi, geri çekme fazi sirasinda yaklasik %50 azaltilabilir ve geri çekme fazi 1 hafta, 2 hafta, 3 hafta, 4 hafta, 5 hafta, 6 hafta, 7 hafta, 8 hafta, 9 hafta, 10 hafta, 11 hafta, 12 hafta veya daha uzun sürebilir. Diger bazi uygulamalarda, mevcut açiklama, astimla iliskilendirilen, kronik rino sinüzit, alerjik rinit, alerjik fungal rino sinüzit, alerjik bronko-pulmoner aspegiloz, birlesik havayolu hastaligi, Churg-Strauss sendromu, vaskülit, kronik obstrüktif akciger hastaligi (COPD) ve egzersiz ile indüklenen bronkospazm gibi saglik sorunlarini veya komplikasyonlari tedavi etmeye veya hafifletmeye yönelik yöntemleri kapsar. Mevcut açiklama ayrica persistan astimi tedavi etmeye yönelik yöntemleri de içerir. Burada kullanildigi sekliyle "persistan astim" terimi, denegin, haftada en az bir kez olmak üzere gündüzleri ve/veya geceleri semptomlar göstermesi anlamina gelmekte olup, semptomlar birkaç saat ila birkaç gün sürebilir. Bazi alternatif uygulamalarda persistan astim "hafif düzeyde persistandir" (örnegin haftada iki kezden fazla, ama her günden az olup, semptomlar gündelik aktiviteleri veya uyumayi engelleyecek kadar siddetlidir ve/veya akciger fonksiyonu normaldir veya bir bronkodilatör inhalasyonu ile geri döndürülebilir), "orta düzeyde persistandir" (Örnegin semptomlar her gün meydana gelmekte olup, uyku en az haftalik olarak kesintiye ugrar ve/veya akciger fonksiyonu orta düzeyde anormaldir) veya "siddetli düzeyde persistandir" (örnegin onayli ilaçlarin dogru bir sekilde kullanilmasina ragmen semptomlar süreklidir ve/veya akciger fonksiyonu siddetli düzeyde etkilenmistir). Interlökin-4 Reseptör Antagonistleri Mevcut açiklamanin yöntemleri, bir interlökin-4 reseptör (IL-4R) antagonisti ihtiva eden bir terapötik bilesimin, ihtiyaç sahibi bir denege uygulanmasini içerir. Burada kullanildigi sekliyle, bir "IL-4R antagonisti", lL-4R'e baglanan veya bununla etkilesen herhangi bir ajandir ve IL-4R bir hücre üzerinde in vitro veya in vivo olarak eksprese edildiginde, IL-4R'nin normal biyolojik sinyallenme fonksiyonunu inhibe eder. lL-4R antagonistlerinin kategorilerinin sinirlayici olmaayan örnekleri, küçük moleküllü lL-4R antagonistlerini, anti-IL-4R aptamerlerini, peptit bazli IL-4R antagonistlerini (örnegin antikorlarin antijene baglanma fragmanlarini içerir. zincir ve iki hafif (L) zincir ve ayrica bunlarin multimerlerini (örnegin lgM) içeren immünoglobulin moleküllerine atifta bulunur. Her bir agir zincir, bir agir zincir degisken bölge (burada HCVR veya VH olarak kisaltilmistir) ve bir agir zincir sabit bölge içerir. Agir zincir sabit bölge, 0.41, GHZ ve CH3 olmak üzere üç alan içerir. Her bir hafif zincir, bir hafif zincir degisken bölge (burada LCVR veya VL olarak kisaltilmistir) ve bir hafif zincir sabit bölge içerir. Hafif zincir sabit bölge, bir alan (CL1) içerir. VH ve VL bölgeleri ayrica hiperdegiskenlik bölgelerine de alt bölümlenebilecek olup, bunlar, çerçeve bölgeleri (FR) adi verilen daha korunakli bögelerle iç içe geçmis olan tamamlayicilik belirleme bölgeleri (CDR'Ier) olarak adlandirilir. Her bir VH ve VL, üç CDR ve dört FR'den olusmakta olup, bunlar amino-terminustan karboksi-terminusa kadar asagidaki sira ile tanzim edilir: FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3, FR4. Farkli uygulamalarda anti-IL-4R antikorunun (veya bunun antijene baglanan kisminin) FR'Ieri. insan germ hatti dizileriyle ayni olabilir veya dogal olarak veya yapay olarak modifiye edilebilir. Bir amino asit konsensüs dizisi, iki veya daha fazla CDR'nin yan yana analizine dayanilarak tanimlanabilir. içerir. Bir antikorun "antijene baglanma kismi", bir antikorun "antijene baglanma fragmani" ve benzeri terimler, burada kullanildiklari sekliyle, herhangi bir dogal olarak olusan, enzimatik olarak elde edilebilen, sentetik veya genetik olarak mühendislik uygulanmis polipeptiti veya bir antijene spesifik olarak baglanarak bir kompleks olusturan glikoproteini içerir. Bir antikorun antijene-baglanma fragmanlari, antikorun degisken ve opsiyonel olarak sabit alanlarini kodlayan DNA'nin manüpülasyonunu ve ekspresyonunu içeren proteolitik sindirim veya rekombinant genetik mühendislik teknikleri gibi herhangi bir uygun standart teknik kullanilarak, örnegin tam antikor moleküllerinden türetilebilir. Böyle bir DNA bilinmektedir ve/veya örnegin ticari kaynaklardan, DNA kütüphalerinden (örnegin faj-antikor kütüphaneleri de dahil) kolayca elde edilebilir veya sentezlenebilir. DNA, örnegin bir veya birden fazla degisken ve/veya sabit alanlari uygun bir yapilandirma halinde tanzim etmek veya kodonlari uygulamak, sistein artiklarini olusturmak, amino asitleri modifiye etmek, eklemek veya silmek, vb. için kimyasal olarak veya moleküler biyolojik teknikleri kullanilarak dizilenebilir ve manipüle edilebilir. Antijene baglanma fragmanlarinin sinirlayiçi olmayan örnekleri asagidakileri içerir: (i) Fab fragmanlari; (ii) F(ab')2 fragmanlari; (iii) Fd fragmanlari; (iv) Fv fragmanlari; (v) tek zincirli Fv (scFv) molekülleri; (vi) dAb fragmanlari; ve (vii) bir antikorun hiperdegisken bölgesini taklit eden amino asit artiklarindan olusan minimal tanima birimleri (örnegin bir CDR3 peptidi gibi bir izole tamamlayicilik belirleme bölgesi (CDR)) veya bir kisitlanmis FR3-CDR3-FR4 peptidi. Alana özgü antikorlar, tek alanli antikorlar, alani silinen antikorlar, kimerik antikorlar, CDR ile greft edilmis antikorlar, diakorlar, triakorlar, tetrakorlar, minikorlar, nanokorlar (ömegin monovalent nanokorlar, bivalent nanokorlar, vb.), küçük modüler immünofarmasötikler (SMIP'ler) ve köpekbaligi degisken IgNAR alanlari gibi diger mühendislik uygulanmis moleküller de "antijene baglanma fragmani" ifadesinin kapsamina girmektedir. Bir antikorun bir antijene-baglanma fragmani tipik olarak en az bir degisken alan ihtiva eder. Degisken alan, herhangi bir boyutta veya amino asit bilesiminde olabilir ve genellikle bir veya birden fazla çerçeve dizisine komsu olan veya bunlarla çerçeve içinde bulunan en az bir CDR içerir. Bir VL alani ile iliskili bir VH alanina sahip antijene baglanma fragmanlarinda VH ve VL alanlari, herhangi bir uygun düzenleme içinde birbirleriyle iliskili olarak yer alabilir. Örnegin, degisken bölge dimerik olabilir ve VH-VH, VH-VL veya VL-VL dimerlerini içerebilir. Alternatif olarak bir antikorun antijene baglanma fragmani bir monomerik VH veya VL alanini içerebilir. Bazi uygulamalarda bir antikorun bir antijene baglanma fragmani, en az bir sabit alana kovalent baglanmis en az bir degisken alan içerebilir. Mevcut açiklamanin bir antikorunun bir antijene baglanma fragmani içinde bulunabilecek olan degisken ve sabit alanlarin, sinirlayici olmayan, örnek niteligindeki yapilandirmalari asagidakileri içerir: (i) VH-CHl; (ii) VH-CH2; (iii) V -CH3; (iv) VH-CH1-CH2; (v) V -CHl-CHZ-CHS; (vi) VH- CH2-CH3; (xiii) VL-CH2-CH3; ve (xiv) VL-CL. Degisken ve sabit alanlarin herhangi bir yapilandirmasinda, yukarida listelenen örnek niteligindeki yapilandirmalarin herhangi biri de dahil olmak üzere, degisken ve sabit alanlar dogrudan birbirlerine bagli olabilir veya bir tam veya kismi mentese veya baglayici bölge ile baglanabilir. Tek bir polipeptit molekülü içinde komsu degisken ve/veya sabit alanlar arasinda bir esnek veya yari veya daha fazla) amino asitten olusabilecek olup, tercihen mentese bölge 2 ila 60 arasi, tercihen 5 ila 50 arasi veya tercihen 10 ila 40 arasi amino asitten olusabilir. Dahasi, mevcut açiklamanin bir antikorunun bir antijene baglanma fragmani, yukarida listelenen degisken ve sabit alan yapilandirmalarinin herhangi birinin bir homo-dimer veya hetero-dimerini (veya baska multimerini), birbirleriyle ve/veya bir veya birden fazla monomerik VH veya VL alani ile kovalent olmayan bir iliski içinde içerebilir (örnegin disülfit bagi(baglari) ile). Tam antikor moleküllerinde oldugu gibi, antijene baglanma fragmanlari monospesifik veya multispesifik (örnegin bispesifik) olabilir. Bir antikorun bir multispesifik antijene baglanma fragmani, tipik olarak en az iki farkli degisken alan içerebilecek olup burada her bir degiken alan, ayri bir antijene veya ayni antijen üzerindeki farkli bir epitopa spesifik olarak baglanma kabiliyetine sahiptir. Herhangi bir multispesifik antikor biçimi, teknikte mevcut olan rutin teknikler kullanilarak, mevcut açiklamanin bir antikorunun bir antijene baglanma fragmaninin baglaminda kullanilmak üzere adapte edilebilir. Bir antikorun sabit bölgesi, bir antikorun, kompleman ve araci hücreye bagli sitotoksisiteyi onarma kabiliyetinde önemlidir. Dolayisiyla, bir antikorun izotopu, antikorun sitotoksisiteye aracilik etmesinin istenip istenmemesine bagli olarak seçilebilir. ve sabit bölgelere sahip antikorlari içerir. Mevcut açiklamada öne çikarilan insan antikorlari yine de, örnegin CDR'Ierdeki ve özellikle CDR3'teki insan germ hatti immünoglobulin dizileri tarafindan kodlanmayan amino asit artiklarini içerebilir (örnegin rastgele veya yere özgü mutagenez ile in vitro olarak uygulanan mutasyonlar veya in vivo somatik mutasyonlar). Ancak "insan antikoru" terimi, fare gibi baska memeli türlerinin germ hattindan türetilen CDR dizilerinin insan çerçeve dizilerine greft edildigi antikorlari içermez. edilen, olusturulan veya izole edilen bütün insan antikorlarini, örnegin bir konak hücre içine transfekte edilen bir rekombinant ekspresyon vektörü kullanilarak eksprese edilen antikorlari (asagida ayrintili olarak tarif edilmistir), bir rekombinant, kombinatoryel insan antikor kütüphanesinden izole edilen antikorlari (asagida ayrintili olarak tarif edilmistir), insan immünoglobulin genleri için transgenik olan bir hayvandan (örnegin bir fare) izole veya insan immünoglobulin gen dizilerinin baska DNA dizilerine eklenmesini içeren herhangi bir baska vasitayla hazirlanan, eksprese edilen, olusturulan veya izole edilen antikorlari içerir. Bu tür rekombinant insan antikorlari, insan germ hatti immünoglobulin dizilerinden türetilen degisken ve sabit bölgelere sahiptir. Ancak bazi uygulamalarda, bu rekombinant insan antikorlari in vitro mutageneze (veya insan lg dizileri için transgenik olan bir hayvan kullanildiginda in vivo somatik mutageneze) tabi tutulur ve böylece rekombinant antikorlarin VH ve VL bölgelerinin amino asit dizileri, insan germ hatti VH ve VL dizilerinden türetilmis ve bunlarla iliskili olsa da, insan antikor germ hatti repertuvarinda in vivo olarak dogal bir sekilde bulunmayabilecek olan dizilerdir. Insan antikorlari, mentese heterojenligi ile iliskili olan iki formda mevcut olabilir. Bir formda, bir immünoglobulin molekülü, yaklasik 150-160 kDa'Iik bir stabil, dört zincirli yapi içermekte olup, burada dimerler bir zincirler arasi agir zincir disülfit bagi ile bir arada tutulur. Bir ikinci formda, dimerler zincirler arasi disülfit baglari vasitasiyla baglanmaz ve kovalent olarak eslenen bir hafif ve agir zincirden meydana gelen (yarim antikor) yaklasik 75-80 kDa'Iik bir molekül olusturulur. Bu formlari ayirmak, afinite saflastirmasindan sonra bile asiri derecede zor olmustur. Ikinci formun çesitli intakt IgG izotipleri içinde görülme sikligi, bununla sinirli olmamak kaydiyla, antikorun mentese bölge izotipi ile iliskili yapisal farkliliklardan kaynaklanmaktadir. Insan IgG4 mentesesinin mentese bölgesindeki bir tek amino asit ikamesi, ikinci formun görünüsünü, tipik olarak bir insan IgG1 mentesesi kullanildiginda gözlemlenen seviyelere kadar anlamli derecede azaltabilir (Angal et al. (1993) Molecular Immunology 30:105). Elinizdeki mevcut açiklama, mentese, CH2 veya CH3 bölgesinde bir veya birden fazla mutasyona sahip antikorlari kapsamakta olup, bu mutasyonlar, örnegin istenen antikor formunun verimini iyilestirmek için üretimde arzu edilebilir. Bir "izole antikor", dogal çevresindeki en az bir adet bilesenden tanimlanan ve ayrilan ve/veya geri kazanilan bir antikor anlamina gelir. Örnegin, bir organizmanin en az bir bileseninden veya antikorun dogal olarak bulundugu veya dogal olarak üretildigi bir doku veya hücreden ayrilan veya çikarilan bir antikor, mevcut bulusun amaçlari dogrultusunda bir "izole antikordur". Bir izole antikor ayrica bir rekombinant hücre içinde yerlesik in situ bir antikor da içerir. Izole antikorlar, en az bir saflastirma veya izolasyon basamagina tabi tutulmus olan antikorlardir. Bazi uygulamalara göre, bir izole antikor, baska hücresel materyal ve/veya kimyasallari büyük Ölçüde içermeyebilir. baglanma fragmaninin, fizyolojik kosullar altinda nispeten stabil olan bir antijen ile bir kompleks olusturabilecegi anlamina gelir. Bir antikorun bir antijene spesifik olarak baglanip baglanmadigini belirlemeye yönelik yöntemler teknikte iyi bilinmekte olup, bunlar, örnegin denge diyalizini, yüzey plazmon rezonansini ve benzerlerini içerir. Örnegin, IL-4R'yi "spesifik olarak baglayan" bir antikor, mevcut bulusun baglaminda kullanildigi sekliyle ve bir yüzey plazmon rezonans tayini içinde ölçüldügü sekliyle, IL- 4R veya bunun bir kismini yaklasik 1000 nM'den az, yaklasik 500 nM'den az, yaklasik az, yaklasik 80 nM'den az, yaklasik 70 nM'den az, yaklasik 60 nM'den az, yaklasik 50 mM'den az, yaklasik 40 nM'den az, yaklasik 30 nM'den az, yaklasik 20 nM'den az, yaklasik 10 nM'den az, yaklasik 5 nM'den az, yaklasik 4 nM'den az, yaklasik 3 nM'den az, yaklasik 2 nM'den az, yaklasik 1 nM'den az veya yaklasik 0.5 nM'den az bir KD ile baglayan antikorlari içerir. Ancak insan lL-4R'yi spesifik olarak baglayan bir izole antikor, diger (insan olmayan) türlerden gelen IL-4R molekülleri gibi diger antijenlerle çapraz reaktivite gösterebilir. Mevcut açiklamanin yöntemleri için faydali anti-lL-4R antikorlari, antikorlarin türetildigi mütekabil germ hatti dizilerine kiyasla agir ve hafif zincir degisken bölgelerinin çerçeve ve/veya CDR bölgelerindeki bir veya birden fazla amino asit ikamesini, yerlestirilmesini Bu tür mutasyonlar, burada açiklanan amino asit dizilerinin, örnegin kamuya açik antikor dizi veritabanlarindan elde edilebilen germ hati dizileriyle kiyaslanmasi ile kolayca anlasilabilir. Mevcut açiklama, burada açiklanan amino asit dizilerinin herhangi birisinden türetilen antikorlarin ve bunlarin antijene baglanma fragmanlarinin kullanimini ihtiva eden yöntemler içermekte olup, burada bir veya birden fazla çerçeve ve/veya bir veya birden fazla (örnegin tetramerik antikora iliskin olarak 1, 2, 3, 4, 5, 6, veya 6) CDR bölgesi içindeki bir veya birden fazla amino asit (örnegin 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 veya 10 amino asit), antikorun türetildigi germ hatti dizisinin mütekabil artigina(artiklarina) veya bir baska insan germ hatti dizisinin mütekabil artigina(artiklarina)veya mütekabil germ hatti artiginin(artiklarinin) bir konservatif amino asit ikamesine mutasyonla degistirilir (bu tür dizi degisikleri burada topluca burada açiklanan agir ve hafif zincir degisken bölge dizilerinden yola çikarak, bir veya birden fazla bireysel germ hatti mutasyonunu veya kombinasyonunu içeren çesitli antikorlari ve bunlarin antijene baglanma fragmanlarini kolaylikla üretebilir. Bazi uygulamalarda, VH ve/veya VL alanlari içindeki çerçeve ve/veya CDR artiklarinin tamami, antikorun türetildigi orijinal germ hatti dizisinde bulunan artiklara mutasyonla geri döndürülür. Baska uygulamalarda, yalnizca bazi artiklar, örnegin yalnizca FR1'in ilk 8 amino asidi içinde veya FR4'ün son 8 amino asidi içinde bulunan mutasyon uygulanmis artiklar veya CDR1, CDR2 veya CDR3 içinde bulunan mutasyon uygulanmis artik(lar) orijinal germ hatti dizisine mutasyonla geri döndürülür. Diger uygulamalarda, bir veya birden fazla çerçeve ve/veya CDR artigi, farkli bir germ hatti dizisinin (yani, antikorun orijinal olarak türetildigi germ hatti dizisinden farkli olan bir germ hatti dizisinin) mütekabil artigina(artiklarina) mutasyonla degistirilir. Dahasi, mevcut açiklamanin antikorlari, çerçeve ve/veya CDR bölgeleri içindeki iki veya daha fazla germ hatti mutasyonunun herhangi bir kombinasyonunu içerebilir, örnegin burada bazi bireysel artiklar, belirli bir germ hatti dizisinin mütekabil artigina mutasyonla degistirilirken, orijinal germ hatti dizisinden farkli olan bazi baska artiklar muhafaza edilir veya farkli bir germ hatti dizisinin mütekabil dizisine mutasyonla degistirilir. Bir veya birden fazla germ hatti mutasyonunu içeren antikorlar veya antijene baglanma fragmanlari, bir kez elde edildikten sonra, baglanma spesifikliginde iyilesme, baglanma afinitesinde artis, antagonistik veya agonistik biyolojik özelliklerde iyilesme veya gelisme (duruma göre), immünojenesitede azalma, vb. gibi bir veya birden fazla özellik açisindan kolaylikla test edilebilir. Bu genel sekilde elde edilen antikorlarin ve antijene baglanma fragmanlarinin kullanimi mevcut açiklamanin kapsamina girmektedir. Mevcut açiklama ayrica, burada açiklanan HCVR, LCVR ve/veya CDR amino asit dizilerinin herhangi birisinin bir veya birden fazla konservatif ikameye sahip varyantlarini içeren anti-lL-4R antikorlarinin kullanimini ihtiva eden yöntemleri de içerir. Örnegin, mevcut açiklama, burada açiklanan HCVR, LCVR ve/veya CDR amino asit dizilerinin herhangi birine iliskin, örnegin 10 veya daha az, 8 veya daha az, 6 veya daha az, 4 veya daha az, vb. konservatif amino asit ikamesine sahip HCVR, LCVR ve/veya CDR amino asit dizilerini ihtiva eden anti-lL-4R antikorlarinin kullanimini içerir. Healthcare'in Biacore Life Sciences bölümü) kullanilarak, bir biyosensör matrisi içindeki protein konsantrasyonlarindaki degisimlerin tespiti vasitasiyla gerçek zamanli etkilesimlerin analizine izin veren bir optik olguya atifta bulunur. içindeki bir spesifik antijene baglanma yeri ile etkilesen bir antijenik determinanta atifta bulunur. Tek bir antijen birden fazla epitopa sahip olabilir. Dolayisiyla farkli antikorlar, bir antijen üzerinde farkli sahalara baglanabilir ve farkli biyolojik etkilere sahip olabilir. Epitoplar konformasyonel veya dogrusal olabilir. Bir konformasyonel epitop, dogrusal polipeptit zincirinin farkli segmentlerinden gelen mekansal olarak yan yana koyulmus amino asitlerle üretilir. Bir dogrusal epitop, bir polipeptit zinciri Içindeki komsu amino asit artiklari tarafindan üretilen epitoptur. Bazi durumlarda bir epitop, antijen üzerinde sakkarit kisimlari, fosforil gruplari veya sülfonil gruplari içerebilir. Insan Antikorlarinin Hazirlanmasi Transgenik farelerde insan antikorlarinin üretilmesine yönelik yöntemler teknikte bilinmektedir. Bilinen bu tür yöntemlerin herhangi biri, mevcut açiklama baglaminda, insan IL-4R'ye spesifik olarak baglanan insan antikorlari yapmak için kullanilabilir. Monoklonal antikorlari üretmek için VELOCIMMUNETM teknolojisi (bakiniz örnegin US 6,596,541, Regeneron Pharmaceuticals) veya baska herhangi bir bilinen yöntem kullanilarak, bir insan degisken bölge ve bir fare sabit bölgeye sahip, lL-4R'ye yüksek afiniteli kimerik antikorlar ilk olarak izole edilir. VELOCIMMUNE® teknolojisi, endojen fare sabit bölge konumlarina isler vaziyette baglanmis insan agir ve hafif zincir degisken bölgeleri ihtiva eden bir genoma sahip bir transgenik farenin üretimini içermekte olup, bu sekilde fare, antijenik uyarima cevap olarak bir insan degisken bölge ve bir fare sabit bölge ihtiva eden bir antikor üretmektedir. Antikorun agir ve hafif zincirlerinin degisken bölgelerini kodlayan DNA izole edilir ve insan agir ve hafif zincir sabit bölgelerini kodlayan DNA'ya isler vaziyette baglanir. DNA daha sonra tamamen insan antikorunu eksprese etme kabiliyetine sahip bir hücre içinde eksprese edilir. Genellikle bir VELOCIMMUNE® fare, ilgilenilen antijen ile zorlanir ve Ienfatik hücreler (B-hücreleri gibi), antikorlari eksprese eden farelerden geri kazanilir. Lenfatik hücreler, bir miyelom hücre çizgisiyle birlestirilerek ölümsüz hibridoma hücre çizgileri hazirlanir ve bu hibridoma hücre çizgileri taranarak ve seçilerek, ilgilenilen antijene özgü antikorlari üreten hibridoma hücre çizgileri tespit edilir. Agir zincir ve hafif zincirin degisken bölgelerini kodlayan DNA, izole edilebilir ve agir zincir ve hafif zincirin istenen izotipik sabit bölgelerine baglanabilir. Böyle bir antikor proteini, bir CHO hücresi gibi bir hücre içinde üretilebilir. Alternatif olarak antijene özgü kimerik antikorlari veya hafif ve agir zincirlerin degisken alanlarini kodlayan DNA, dogrudan antijene özgü lenfositlerden izole edilebilir. Baslangiçta, bir insan degisken bölgesine ve bir fare sabit bölgesine sahip yüksek afiniteli kimerik antikorlar izole edilir. Antikorlar, teknikte uzman kisilerce bilinen standart prosedürler kullanilarak karakterize edilir ve afinite, seçicilik, epitop, vb. gibi istenen karakteristikler açisindan seçilir. Fare sabit bölgeleri istenen bir insan sabit bölgesi ile degistirilerek, mevcut açiklamada öne çikarilan bir tamamen insan antikoru, örnegin dogal sus veya modifiye IgG1 veya IgG4 üretilir. Seçilen sabit bölge spesifik kullanima göre degiskenlik gösterebilecek olsa da, yüksek afiniteli antijene baglanma ve hedefe spesifik olma karakteristikleri, degisken bölgede bulunur. Genel olarak mevcut açiklamanin yöntemlerinde kullanilabilecek olan antikorlar, yukarida tarif edildigi gibi, kati fazda veya çözelti fazinda antijene baglanarak ölçüldügünde, yüksek afinitelere sahiptir. Fare sabit bölgeleri, istenen insan sabit bölgeleri ile degistirilerek mevcut açiklamada öne çikarilan tamamen insan antikorlar üretilir. Seçilen sabit bölge spesifik kullanima göre degiskenlik gösterebilecek olsa da, yüksek afiniteli antijene baglanma ve hedefe spesifik olma karakteristikleri, degisken bölgede bulunur. Mevcut açiklamanin yöntemleri baglaminda kullanilabilecek olan, lL-4R'yi spesifik olarak baglayan insan antikorlarinin veya antikorlarin antijene baglanma fragmanlarinin 258 ve 262'den olusan gruptan seçilen bir amino asit dizisine sahip bir agir zincir degisken bölgesi (HCVR) içinde yer alan üç agir zincir CDR'sini (HCDR1, HCDR2 ve HCDR3) ihtiva eden herhangi bir antikoru veya antijene baglanma fragmanini içerir. sahip bir hafif zincir degisken bölgesi içinde (LCVR) yer alan üç hafif zincir CDR'sini (LCVR1, LCVR2, LCVR3) içerebilir. HCVR ve LCVR amino asit dizileri içindeki CRD'Ieri tanimlamaya yönelik yöntem ve teknikler teknikte iyi bilinmektedir ve bunlar, burada açiklanan belirtilmis HCVR ve/veya LCVR amino asit dizileri içindeki CDR'Ieri tanimlamak için kullanilabilir. CDR'Ierin sinirlarini tanimlamak için kullanilabilecek örnek niteligindeki konvansiyonlar, örnegin Kabat tanimini, Chothia tanimini ve AbM tanimini içerir. Genel itibariyle, Kabat tanimi dizi degiskenligine dayanmakta, Chothia tanimi yapisal döngü bölgelerinin konumuna dayanmakta ve AbM tanimi ise Kabat ve Chothia yaklasimlari arasinda bir orta yoldur. Bakiniz örnegin Kabat, "Sequences of Proteins of Immunological Interest," National lnstitutes of Health, Bethesda, Md. için kamuya açik veritabanlari da bulunmaktadir. Mevcut açiklamanin bazi uygulamalarinda, antikor veya bunun antijene baglanma hafif zincir degisken bölge amino asit dizi çiftlerinden (HCVR/LCVR) gelen alti CDR'yi (HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2 ve LCDRB) içerir. Mevcut açiklamanin bazi uygulamalarinda, antikor veya bunun antijene baglanma amino asit dizilerine sahip alti CDR'yi Mevcut açiklamanin bazi uygulamalarinda, antikor veya bunun antijene baglanma HCVR/LCVR amino asit dizisi çiftlerini içerir. Farmasötik Bilesimler Mevcut açiklama, bir IL-4R antagonistinin bir hastaya uygulanmasini içeren yöntemleri içermekte olup, burada IL-4R antagonisti bir farmasötik bilesim içinde yer almaktadir. Bulusta öne çikarilan farmasötik bilesimler uygun tasiyicilar, yardimci maddeler ile birlikte uygun transfer, dagitim, tolerans ve benzerlerini saglayan baska ajanlar ile formüle edilir. Tüm farmasötik kimyacilarin bildigi formüler olan: Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, PA içinde pek çok uygun formülasyon bulunabilir. Bu formülasyonlar, örnegin tozlari, macunlari, merhemler, jelleri, mumlari, yaglari, Iipidleri, Iipid (katyonik veya anyonik) içeren vezikülleri (LIPOFECTINTM gibi), DNA konjugatlarini, susuz absorpsiyon macunlarini, su içinde yag ve yag içinde su emülsiyonlari, carbowax emülsiyonlarini (çesitli moleküler agirliklara sahip polietilen glikoller), yari kati jelleri ve carbowax ihtiva eden yari kati karisimlari içerir. Ayrica bakiniz Powell et al. "Compendium of excipients for Mevcut açiklamanin yöntemlerine göre bir hastaya uygulanan antikorun dozu, hastanin yasi ve boyutuna, semptomlara, saglik sorunlarina, uygulama yoluna ve benzerlerine dayali olarak degiskenlik gösterebilir. Tercih edilen doz tipik olarak vücut agirligi veya vücut yüzey alanina göre hesaplanir. Saglik sorununun ciddiyetine bagli olarak tedavinin Sikligi ve süresi ayarlanabilir. Anti-IL-4R antikorlarini ihtiva eden farmasötik bilesimlerin uygulanmasina iliskin etkili dozajlar ve takvimler empirik olarak belirlenebilir; ömegin hastadaki ilerleme periyodik degerlendirme ile izlenebilir ve doz buna uygun olarak ayarlanabilir. Dahasi, teknikte iyi bilinen yöntemler kullanilarak dozajlarin türler arasi ölçeklendirmesi gerçeklestirilebilir (örnegin Mordenti et al., 1991, Pharmaceut. Res. &1351). Çesitli dagitim sistemleri, örnegin Iipozomlar, mikropartiküller, mikrokapsüller içine kapsülleme, mutant virüsleri eksprese etme kabiliyetine sahip rekombinant hücreler, 4432) olarak bilinmektedir ve bunlar bulusta öne çikarilan farmasötik bilesimlerin uygulanmasi için kullanilabilir. Uygulama yöntemleri, bunlarla sinirli olmamak kaydiyla, intradermal, intramusküler, intraperitoneal, intravenöz, subkütan, intranazal, intratrakeal, epidural ve oral yollari içerir. Bilesim herhangi bir uygun yoldan, örnegin infüzyon veya bolus enjeksiyonu ile, epitelyal veya mukokütanöz astar (örnegin oral mukoza, rektal ve intestinal mukoza, vb.) içinde absorpsiyon ile uygulanabilir ve diger biyolojik olarak aktif ajanlarla birlikte uygulanabilir. Bulusun bir farmasötik bilesimi, standart bir igne ve enjektör ile subkütan veya intravenöz olarak salinabilir. Ayrica subkütan dagitima iliskin olarak, bulusun bir farmasötik bilesiminin salinmasinda bir kalem dagitim cihazi da epey uygulama alanina sahiptir. Böyle bir kalem dagitim cihazi tekrar kullanilabilir veya tek kullanimlik olabilir. Tekrar kullanilabilir bir kalem dagitim cihazinda genellikle bir farmasötik bilesimi içeren, degistirilebilir bir kartustan faydalanilir. Kartus içindeki bütün farmasötik bilesim uygulandiktan ve kartus bosaldiktan sonra, bos kartus hemen atilir ve farmasötik bilesimi içeren yeni bir kartusla degistirilebilir. Kalem dagitim cihazi daha sonra tekrar kullanilabilir. Tek kullanimlik bir kalem dagitim cihazinda degistirilebilir bir kartus bulunmaz. Bunun yerine, tek kullanimlik kalem dagitim cihazi, cihaz içindeki bir rezervuarda tutulan farmasötik bilesimle doldurulmus olarak gelir. Rezervuar içindeki farmasötik bilesim bitince tüm cihaz atilir. Bulusun bir farmasötik bilesiminin subkütan dagitiminda çesitli tekrar kullanilabilir kalem ve otoenjektör dagitim cihazlari kullanim sahasina sahiptir. Birkaç tanesinin adini vermek gerekirse, örnekler, bunlarla sinirli olmamak üzere asagidakileri içerir: AUTOPENTM (Owen Mumford, Inc., Woodstock, BK), DISETRONICT'V' kalem (Disetronic Medical Systems, Bergdorf, Isviçre), HUMALOG MIX 75/25T'V' kalem, HUMALOGTM kalem, HUMALIN , NOVOPENTM l, II ve III (Novo Nordisk, Kopenhag, Danimarka), NOVOPEN JUNIORTM (Novo Nordisk, Kopenhag, Danimarka), BDTM pen (Becton Dickinson, Franklin Lakes, NJ), OPTIPENTM, OPTIPEN PROTM, OPTIPEN STARLETT'VI ve OPTlCLIKTM (sanofi- aventis, Frankfurt, Almanya). Birkaç tanesinin adini vermek gerekirse, mevcut bulusun bir farmasötik bilesiminin subkütan dagitiminda uygulama alanina sahip tek kullanimlik kalem dagitim cihazlarinin örnekleri, bunlarla sinirli olmamak üzere asagidakileri içerir: SOLOSTART'Vl pen (sanofi-aventis), FLEXPENTM (Novo Nordisk) ve KWIKPENT'V' (Eli Lilly), SURECLICKTM Autoinjector (Amgen, Thousand Oaks, CA), PENLETTM (Haselmeier, Stuttgart, Almanya), EPIPEN (Dey, L.P.) ve HUMIRATM Pen (Abbott Labs, Abbott Park IL). Sinüslere dogrudan uygulama için, bulusun farmasötik bilesimleri örnegin bir mikrokateter (örnegin bir endoskop ve mikrokateter), bir aerosollestirici, bir toz dagitici, bir nebülizör veya bir inhaler kullanilarak uygulanabilir. Yöntemler, bir IL-4R antagonistinin, ihtiyaç sahibi bir denege, aerosollestirilmis bir formülasyonda uygulanmasini içerir. Örnegin, aerosollestirilmis IL-4R antikorlari bir hastadaki astimi tedavi etmek için uygulanabilir. Aerosollestirilmis antikorlar, örnegin U88178098 içinde tarif edildigi sekilde hazirlanabilir. Bazi durumlarda farmasötik bilesim bir kontrollü salim sistemi içinde salinabilir. Bir uygulamada bir pompa kullanilabilmektedir (bakiniz Langer, yukarida; Sefton, 1987, CRC Crit. Ref. Biomed. Eng 14:201). Bir baska uygulamada polimerik materyaller kullanilabilmektedir; bakiniz Medical Applications of Controlled Release, Langer and Wise (eds.), 1974, CRC Pres., Boca Raton, Florida. Yine bir baska uygulamada bilesimin hedefinin yakina bir kontrollü salim sistemi yerlestirilebilmekte böylece sistemik dozun yalnizca bir kismina ihtiyaç duyulmaktadir (bakiniz Örnegin Goodson, incelemede ele alinmaktadir. Enjekte edilebilir preparatlar; intravenöz, subkütan, intrakütanöz ve intramusküler enjeksiyonlar, damla infüzyonlari, vb. için dozaj formlarini içerebilir. Bu enjekte edilebilir preparatlar bilinen yöntemlerle hazirlanabilir. Örnegin enjekte edilebilir preparatlar, örnegin yukarida tarif edilen antikorun veya bunun tuzunun, enjeksiyonlar için geleneksel olarak kullanilan bir steril sulu vasat veya bir yagli vasat içinde çözündürülmesi, süspanse edilmesi veya emülsifiye edilmesi ile hazirlanabilir. Enjeksiyonlar için sulu vasat olarak örnegin, glukoz ve baska yardimci ajanlari, vb. içeren ve bir alkol (örnegin etanol), bir polialkol (örnegin propilen glikol, polietilen glikol), bir noniyonik sürfaktan [örnegin polisorbat 80, HCO-SO (hidrojene kastor yaginin polioksietilen (50 mol) katilma ürünü)], vb. gibi uygun bir çözünürlestirici ajan ile kombinasyon halinde kullanilabilecek bir izotonik çözelti olan fizyolojik salin bulunmaktadir. Yagli vasat olarak örnegin benzil benzoat, benzil alkol, vb. gibi bir çözünürlestirioi ajan ile kombinasyon halinde kullanilabilecek olan susam yagi, soya yagi, vb. kullanilmaktadir. Bu sekilde hazirlanan enjeksiyon uygun bir ampule Avantajli bir sekilde, yukarida tarif edilen oral veya parenteral kullanim için farmasötik bilesimler, aktif maddelerin bir dozuna sigmaya uygun bir birim doz içindeki dozaj formlari halinde hazirlanir. Bir birim doz içindeki bu tür dozaj formlari, örnegin tabletleri, haplari, kapsülleri, enjeksiyonlari (ampulleri), supozituvarlari, vb. içerir. Bu bulusun baglaminda kullanilabilecek olan bir anti-IL-4R antikorunu içeren örnek niteligindeki farmasötik bilesimler örnegin US Patent Basvurusu Yayin No. Mevcut açiklamanin yöntemlerine göre bir denege uygulanan lL-4R antagonistinin (örnegin anti-IL-4R antikorunun) miktari genellikle terapötik olarak etkili bir miktardir. Burada kullanildigi sekliye "terapötik olarak etkili bir miktar", IL-4R antagonistin, asagidakilerin biri veya birden fazlasini ortaya çikaran bir miktari anlamina gelir: (a) astim alevlenmelerinin insidansinda bir azalma; (b) astimla iliskili bir veya birden fazla parametrede bir iyilesme (bu belgenin baska yerlerinde tanimlandigi sekilde); ve/veya (c) üst solunum yolunun enflamatuvar bir sorununa iliskin bir veya birden fazla semptomda veya isarette tespit edilebilir bir iyilesme. "Terapötik olarak etkili bir miktar" ayrica IL-4R antagonistinin, bir denekte astimin ilerlemesini inhibe eden, önleyen, azaltan veya geciktiren bir miktarini da içerir. Bir anti-IL-4R antikoru söz konusu oldugunda, terapötik olarak etkili bir miktar, yaklasik 600 mg anti-IL-4R antikoru olabilir. Bazi uygulamalarda 300 mg anti-lL-4R antikoru uygulanir. Bireysel dozlar içinde bulunan lL-4R antagonistinin miktari, hastanin vücut agirliginin her kilograminda miligram antikor (yani mg/kg) cinsinden ifade edilebilir. Örnegin IL-4R antagonisti, bir hastaya, hastanin vücut agirliginin yaklasik 0.0001'i ila yaklasik 10 mg/kg'si arasindaki bir dozda uygulanabilir. Kombinasyon Terapileri Mevcut açiklamanin yöntemleri, bazi uygulamalara göre, bir lL-4R antagonisti ile kombinasyon halinde bir veya birden fazla ilave terapötik ajanin gönülüye uygulanmasini içerir. Burada kullanildigi sekliyle "ile kombinasyon halinde" ifadesi, IL- 4R antagonistini ihtiva eden farmasötik bilesimden önce, sonra veya bununla eszamanli olarak ilave terapötik ajanlarin uygulandigi anlamina gelir. Bazi uygulamalarda "ile kombinasyon halinde" terimi. bir lL-4R antagonistinin ve bir ikinci terapötik ajanin sirali veya eszamanli olarak uygulanmasini içerir. Mevcut açiklama, astimi veya iliskili saglik sorununu veya komplikasyonu tedavi etmeye veya en az bir alevlenmeyi azaltmaya yönelik yöntemleri içermekte olup, bunlar, ilave veya sinerjistik aktivite saglamak amaciyla bir Ikinci terapötik ajan ile kombinasyon halinde bir IL-4R antagonistinin uygulanmasini içerir. Örnegin, IL-4R antagonistini ihtiva eden farmasötik bilesimden "önce" uygulandiginda, ilave terapötik ajan, IL-4R antagonistini ihtiva eden farmasötik bilesimin uygulanmasindan yaklasik 72 saat, yaklasik 60 saat, yaklasik 48 saat, yaklasik 36 saat, yaklasik 4 saat, yaklasik 2 saat, yaklasik 1 saat, yaklasik 30 dakika, yaklasik 15 dakika veya yaklasik 10 dakika önce uygulanabilir. lL-4R antagonistini ihtiva eden farmasötik bilesimden "sonra" uygulandiginda, ilave terapötik ajan, IL-4R antagonistini ihtiva eden farmasötik bilesimin uygulanmasindan yaklasik 10 dakika, yaklasik 15 dakika, yaklasik 30 dakika, yaklasik 1 saat, yaklasik 2 saat, yaklasik 4 saat, yaklasik 6 saat, yaklasik 48 saat, yaklasik 60 dakika veya yaklasik 72 saat sonra uygulanabilir. IL- 4R antagonistini ihtiva eden farmasötik bilesimle "eszamanli" uygulama, ilave terapötik ajanin, denege, lL-4R antagonistini ihtiva eden farmasötik bilesimin uygulanisina göre dakikadan az bir süre içinde (önce, sonra veya ayni anda) ayri bir dozaj formunda uygulandigi veya denege, hem ilave terapötik ajani hem de IL-4R antagonistini ihtiva eden bir tek kombine dozaj formülasyonu olarak uygulandigi anlamina gelir. Ilave terapötik ajan örnegin bir baska IL-4R antagonisti, bir lL-1 antagonisti (örnegin US Patent No. 6,927,044'te ortaya koyulan bir IL-1 antagonisti de dahil), bir IL-6 antagonisti, bir IL-6R antagonisti (örnegin US Patent No. 7,582,298'de ortaya koyulan bir anti-IL-6R antikoru) bir TNF antagonisti, bir IL-8 antagonisti, bir IL-9 antagonisti, bir salmeterol veya formoterol), bir inhale kortikosteroid (örnegin flutikazon veya budesonid), bir sistemik kortikosteroid (örnegin oral veya intravenöz), metilksantin, nedokromil sodyum, kromolin sodyum veya bunlarin kombinasyonlari olabilir. Örnegin bazi uygulamalarda bir lL-4R antagonistini ihtiva eden farmasötik bilesim, bir uzun etkili betaz agonisti ve bir inhale kortikosteroid (örnegin flutikazon + salmeterol [örnegin Advair® (GlaxoSmithKline)]; veya budesonid + formoterol [örnegin, Symbicort® (Astra Zeneca)]) ihtiva eden bir kombinasyonla kombinasyon halinde uygulanir. Uygulama Rejimleri Mevcut açiklamanin bazi uygulamalarina görei bir IL-4R antagonistinin çoklu dozlari, bir denege, belirlenen bir zaman zarfinda uygulanabilir. Bu tür yöntemler, bir denege bir lL-4R antagonistinin çoklu dozlarinin sirali bir sekilde uygulanmasini içerir. Burada kullanildigi sekliyle "sirali bir sekilde uygulama", lL-4R antagonistinin her bir dozunun, denege farkli bir zaman noktasinda, örnegin önceden belirlenmis araliklarla (örnegin saatler, günler, haftalar veya aylarla) birbirinden ayrilmis farkli günlerde uygulandigi anlamina gelir. Mevcut açiklama, bir IL-4R antagonistinin bir tek baslangiç dozunun, bunun ardindan lL-4R antagonistinin bir veya birden fazla ikincil dozlarinin ve opsiyonel olarak IL-4R antagonistinin bir veya birden fazla üçüncül dozlarinin bir hastaya sirali bir sekilde uygulanmasini ihtiva eden yöntemleri içerir Mevcut açiklama, bir lL-4R antagonisti ihtiva eden bir farmasötik bilesimin, yaklasik haftada dört kez, haftada iki kez, haftada bir kez, iki haftada bir kez, üç haftada bir kez, dört haftada bir kez, bes haftada bir kez, alti haftada bir kez, sekiz haftada bir kez, on iki haftada bir kez veya terapötik cevap elde edildigi sürece daha az bir siklikla bir denege uygulanmasini ihtiva eden yöntemleri içerir. Bir anti-lL-4R antikorunu ihtiva eden bir farmasötik bilesimin uygulanmasini içeren bazi uygulamalarda, haftada bir yaklasik 75 mg, 150 mg veya 300 mg miktarda bir dozlama uygulanabilir. Bir anti-lL-4R antikorunu ihtiva eden bir farmasötik bilesimin uygulanmasini içeren baska uygulamalarda, iki haftada bir yaklasik 75 mg, 150 mg veya 300 mg miktarda bir dozlama uygulanabilir. Bir anti-lL-4R antikorunu ihtiva eden bir farmasötik bilesimin uygulanmasini içeren baska uygulamalarda, üç haftada bir yaklasik 75 mg, 150 mg veya 300 mg miktarda bir dozlama uygulanabilir. Bir anti-IL-4R antikorunu ihtiva eden bir farmasötik bilesimin uygulanmasini içeren baska uygulamalarda, dört haftada bir yaklasik 75 mg, 150 mg veya 300 mg miktarda bir dozlama uygulanabilir. Bir anti-IL-4R antikorunu ihtiva eden bir farmasötik bilesimin uygulanmasini içeren baska uygulamalarda, bes haftada bir yaklasik 75 mg, 150 mg veya 300 mg miktarda bir dozlama uygulanabilir. Bir anti-lL-4R antikorunu ihtiva eden bir farmasötik bilesimin uygulanmasini içeren baska uygulamalarda, alti haftada bir yaklasik 75 mg, 150 mg veya 300 mg miktarda bir dozlama uygulanabilir. Bir anti-IL-4R antikorunu ihtiva eden bir farmasötik bilesimin uygulanmasini içeren baska uygulamalarda, sekiz haftada bir yaklasik 75 mg, 150 mg veya 300 mg miktarda bir dozlama uygulanabilir. Bir anti-lL-4R antikorunu ihtiva eden bir farmasötik bilesimin uygulanmasini içeren baska uygulamalarda, on iki haftada bir yaklasik 75 mg, 150 mg veya 300 mg miktarda bir dozlama uygulanabilir. Tercih edilen bir uygulama yolu subkütandir. daha tercihen (n x 7 gün)'lük bir periyoda atifta bulunmakta olup, burada "n", örnegin 1, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 12 veya daha fazla olmak üzere haftalarin sayisini belirtir. uygulanmasina iliskin zamansal siralamaya atifta bulunur. Dolayisiyla i'baslangiç dozu", tedavi rejiminin baslangicinda uygulanan dozdur (ayrica "taban çizgisindeki doz" olarak da adlandirilir); "ikincil dozlar" baslangiç dozunun ardindan uygulanan dozlardir; ve "üçüncül dozlar" ikincil dozlardan sonra uygulanan dozlardir. Baslangiç, ikincil ve üçüncül dozlarin hepsi, IL-4R antagonistini ayni miktarda içerebilir, ancak genel olarak, uygulama sikligi bakimindan birbirlerinden ayrilabilirler. Ancak bazi uygulamalarda, baslangiç, ikincil ve/veya üçüncül dozlarda yer alan IL-4R antagonistinin miktari, tedavinin seyri sirasinda birbirinden farklilik gösterir (örnegin duruma göre yukari ve asagi dogru ayarlanabilir). Bazi uygulamalarda iki veya daha fazla (örnegin 2, 3, 4 veya ) doz, tedavi rejiminin baslangicinda "yükleme dozlari" olarak uygulanir, müteakip dozlar ise daha seyrek bir bazda (örnegin "idame dozlari") uygulanir. Bir uygulamada, idame dozu, yükleme dozundan daha düsük olabilir. Örnegin, 600 mg IL-4R antagonisti içeren bir veya birden fazla yükleme dozu, ardindan yaklasik 75 mg ila yaklasik 300 mg'lik idame dozlari uygulanabilir. Mevcut açiklamanin örnek niteligindeki bir uygulamasinda, her bir ikincil ve/veya 14% veya daha fazla) hafta sonra uygulanir. "Kendisinden hemen önce gelen doz" ifadesi, birden fazla uygulamayi içeren bir dizi içinde, IL-4R antagonistinin dozunun, bir hastaya, arada baska bir doz olmaksizin, sirada gelen hemen bir sonraki dozun uygulanmasindan önce uygulanan doz anlamina gelmektedir. Yöntemler, bir hastaya bir IL-4R antagonistinin herhangi bir sayida ikincil ve/veya üçüncül dozlarinin uygulanmasini içerebilir. Örnegin bazi uygulamalarda hastaya yalnizca tek bir ikincil doz uygulanir. Diger uygulamalarda hastaya iki veya daha fazla (örnegin 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 veya daha fazla) ikincil doz uygulanir. Ayni sekilde bazi uygulamalarda hastaya yalnizca tek bir üçüncül doz uygulanir. Diger uygulamalarda hastaya iki veya daha fazla (örnegin 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 veya daha fazla) üçüncül doz uygulanir. Birden fazla ikincil dozlari içeren uygulamalarda her bir ikincil doz, diger ikincil dozlarla ayni siklikta uygulanabilir. Örnegin, her bir ikincil doz, hastaya, kendisinden hemen önce gelen dozdan 1 ila 2 hafta sonra uygulanabilir. Benzer sekilde, birden fazla üçüncül doz içeren uygulamalarda her bir üçüncül doz, diger üçüncül dozlarla ayni siklikta uygulanabilir. Ömegin her bir üçüncül doz, hastaya, kendisinden hemen önce gelen dozdan 2 ila 4 hafta sonra uygulanabilir. Alternatif olarak, ikincil ve/veya üçüncül dozlarin bir hastaya uygulanma sikligi, tedavi rejiminin seyri sirasinda degisebilir. Klinik muayene sonrasi her bir hastanin ihtiyaçlarina bagli olarak uygulama sikligi bir hekim tarafindan tedavinin seyri sirasinda da ayarlanabilir. Mevcut açiklama, bir IL-4R antagonistinin ve bir ikinci terapötik ajanin, astim veya iliskili bir saglik sorununu tedavi etmek üzere bir hastaya sirali olarak uygulanmasini ihtiva eden yöntemleri içerir. Bazi uygulamalarda yöntemler, bir IL-4R antagonistinin bir veya birden fazla dozunun ardindan bir ikinci terapötik ajanin bir veya birden fazla dozunun (örnegin, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 veya daha fazla) uygulanmasini içerir. Örnegin yaklasik 75 mg ila yaklasik 300 mg IL-4R antagonistinin bir veya birden fazla dozu uygulandiktan sonra, bir ikinci terapötik ajanin (örnegin bir Inhale kortikosteroidin veya bir beta2-agonistinin veya bu belgenin baska yerlerinden tarif edilen baska herhangi bir terapötik ajanin) bir veya birden fazla dozu (örnegin 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 veya daha fazla), astimin bir veya birden fazla semptomunu hafifletmek, azaltmak veya iyilestirmek için uygulanabilir. Bazi uygulamalarda IL-4R antagonisti bir veya birden fazla doz halinde (örnegin, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 veya daha fazla) uygulanarak, astimla iliskili bir veya birden fazla parametrede bir iyilesme elde edilebilir ve bunun ardindan da astimin en az bir semptomunun tekrarlamasini önlemek için bir ikinci terapötik ajan uygulanabilir. Alternatif uygulamalar, bir IL-4R antagonistinin ve bir ikinci terapötik ajanin eszamanli olarak uygulanmasina iliskindir. Örnegin bir IL-4R antagonistinin bir veya birden fazla dozu (örnegin 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 veya daha fazla) uygulanir ve bir ikinci terapötik ajan, siklikta uygulanir. Bazi uygulamalarda ikinci terapötik ajan, IL-4R antagonistinden önce, sonra veya eszamanli olarak uygulanir. Tedavi Popülasyonlari Mevcut açiklamanin yöntemleri, bir lL-4R antagonisti ihtiva eden bir terapötik bilesimin, ihtiyaç sahibi bir denege uygulanmasini içerir. "Ihtiyaç sahibi bir denek" ifadesi, astimin (örnegin orta ila siddetli eozinofilik astim da dahil olmak üzere eozinofilik astimin) bir veya birden fazla semptomunu veya isaretini gösteren veya astim tanisi almis olan bir insan veya insan disi hayvan anlamina gelir. Örnegin "ihtiyaç sahibi bir denek", örnegin tedavi öncesinde, örnegin bozulmus FEV1 (örnegin 2.0 L'den az), bozulmus AM PEF (örnegin , en az 'lik bir ACQ5 puani, gecede en az 1 kez uyanma ve/veya en az 20'lik bir SNOT-22 puani gibi, astimla iliskili bir veya birden fazla parametre gösteren (veya göstermis) denekleri içerebilir. Çesitli uygulamalarda, yöntemler, ihtiyaç sahibi hastalarda hafif, orta ila siddetli ve siddetli astimi tedavi etmek için kullanilabilir. Ilgili bir uygulamada, bir "ihtiyaç sahibi denek", bir IL-4R antagonisti almadan önce inhale kortikosteroid (ICS)/uzun etkili betaz-adronerjik antagonist (LABA) kombinasyonu reçete edilmis olan veya mevcut durumda kullanan bir denek olabilir. budesonid/formotorol kombinasyon terapisini içerir. Örnegin mevcut açiklama, lL-4R antagonistinin uygulanmasindan hemen önce, iki hafta veya daha uzun süredir düzenli bir ICS/LABA kürü alan bir hastaya bir IL-4R antagonistinin uygulanmasini ihtiva eden yöntemleri içerir (bu tür önceki tedaviler burada "arkaplan tedavileri" olarak anilmaktadir). Mevcut açiklama, IL-4R antagonistinin ilk uygulanisi sirasinda veya ilk uygulanisindan hemen önce (örnegin 1 gün ile 2 hafta önce) arkaplan tedavilerinin birakildigi terapötik yöntemleri içerir. Alternatif olarak, arkaplan tedavileri, IL-4R antagonistinin uygulanmasi ile kombinasyon halinde devam ettirilebilir. Yine baska uygulamalarda, ICS bileseninin, LABA bileseninin veya her ikisinin miktari, IL-4R antagonist uygulamasinin baslangicindan önce veya sonra kademeli olarak azaltilir. Bazi uygulamalarda mevcut açiklama, persistan astimli hastalari en az 212 ay tedavi etmeye yönelik yöntemleri içerir. Bir uygulamada, persistan astimli bir hasta, bir kortikosteroid gibi bir terapötik ajanla tedaviye dirençli olabilir ve mevcut yöntemlere göre kendisine IL-4R antagonisti uygulanabilir. Bazi uygulamalarda "ihtiyaç sahibi bir denek", astimla iliskili bir biyomarkörün seviyelerinin yükseldigi bir denek olabilir. Astimla iliskili biyomarkörlerin örnekleri, bunlarla sinirli olmamak kaydiyla, IgE'yi, timusu ve aktivasyon düzenleyici kemokini (TARC), eotaksin-S'ü, CEA'yi, YKL-40'i ve periostini içerir. Bazi uygulamalarda "ihtiyaç sahibi bir denek", kari eozinofilleri 2 300/ul veya sputum eozinofil seviyesi 2 %3 olan bir denek olabilir. Bir uygulamada "ihtiyaç sahibi bir denek", fraksiyonel ekshale nitrik oksit (FeNO) ile ölçüldügü sekilde bronsiyal veya havayolu enflamasyon seviyesi yükselmis olan bir denek olabilir. Bulusun amaçlari dogrultusunda saglikli deneklerdeki bir normal IgE seviyesi yaklasik 100 kU/L'den'den azdir (örnegin ImmunoCAP® tayini [Phadia, Inc. Portage, MI] kullanilarak ölçüldügü sekilde). Dolayisiyla mevcut açiklama. artmis bir serum IgE seviyesi, yani yaklasik 100 kU/L'den yüksek, yaklasik 150 kU/L'den yüksek, yaklasik kU/L'den yüksek, yaklasik 3500 kU/L'den yüksek, yaklasik 4000 kU/L'den yüksek, yaklasik 4500 kU/L'den yüksek veya yaklasik 5000 kU/L'den yüksek bir serum IgE Seviyesi gösteren bir denegin seçilmesini ve bir IL-4R antagonistinin terapötik olarak etkili bir miktarini ihtiva eden bir farmasötik bilesimin bu denege uygulanmasini ihtiva eden yöntemleri içerir. Saglikli deneklerdeki TARC seviyeleri 106 ng/L ila 431 ng/L araliginda olup, ortalama yaklasik 239 ng/L'dir. (TARC seviyesini ölçmeye yönelik örnek niteligindeki bir tayin sistemi, R&D Systems, Minneapolis MN tarafindan Kat. No. DDNOO ile sunulan TARC kantitatif ELISA kitidir). Dolayisiyla mevcut açiklama, artmis bir TARC seviyesi, yani ng/L'den yüksek, yaklasik 3000 ng/L'den yüksek, yaklasik 3500 ng/L'den yüksek, ng/L'den yüksek bir serum TARC seviyesi gösteren bir denegin seçilmesini ve bir IL-4R antagonistinin terapötik olarak etkili bir miktarini ihtiva eden bir farmasötik bilesimin bu denege uygulanmasini ihtiva eden yöntemleri içerir. Eotaksin-B, havayolu epitel hücreleri tarafindan salinan bir kemokin grubuna mensup olup, Th2 sitokinleri olan lL-4 ve IL-13 tarafindan yukari regüle edilmektedir (Lilly et al. yükselmis olan, ömegin yaklasik 100 pg/ml'den yüksek, yaklasik 150 pg/ml'den yüksek, yaklasik 200 pg/ml'den yüksek, yaklasik 300 pg/ml'den yüksek veya yaklasik 350 pg/ml'den yüksek olan hastalari tedavi etmek için bir IL-4R antagonistinin uygulanmasini ihtiva eden yöntemleri içermektedir. Serum eotaksin-3 seviyeleri Periostin, Th2-aracili enflamatuvar proseslerde rol oynayan bir hücre disi matris proteinidir. Astimli hastalarda periostin seviyelerinin yukari regüle edildigi bulunmustur yükselmis olan hastalari tedavi etmek için bir IL-4R antagonistinin uygulanmasini ihtiva eden yöntemleri içerir. Fraksiyonel ekshale NO (FeNO), bronsiyal veya havayolu enflamasyonunun bir biyomarkörüdür. FeNO, lL-4 ve IL-13'ü içeren enflamatuvar sitokinlere cevap olarak havayolu epitel hücreleri tarafindan üretilir (Alwing et al. 1993, Eur Respir J 6: 1368- 1370). Saglikli yetiskinlerde FeNO seviyeleri 2 ila 30 milyarda kisim (ppb) araligindadir. FeNO'nun ölçülmesine yönelik örnek niteligindeki bir tayin, Aerocrine AB, Solna, Isveç'e ait bir NIOX cihazinin kullanilmasiyla gerçeklestirilebilir. Bu degerlendirme spirometriden önce ve en az bir saatlik açliktan sonra gerçeklestirilebilir. Mevcut açiklama, ekshale NO (FeNO) seviyeleri yükselmis olan, örnegin yaklasik 30ppb'den yüksek, yaklasik 31 ppb'den yüksek, yaklasik 32 ppb'den yüksek, yaklasik 33ppb'den yüksek, yaklasik 34 ppb'den yüksek veya yaklasik 35ppb'den yüksek olan hastalara bir lL-4R antagonistinin uygulanmasini ihtiva eden yöntemleri içerir. Karsinoembriyogenik antijen (CEA), akcigerin neoplastik olmayan hastaliklariyla iliskili oldugu bulunan bir tümör markörüdür (Marechal et al. 1988, Anticancer Res 8: 677- 680). Serumdaki CEA seviyeleri ELISA ile ölçülebilir. Mevcut açiklama. CEA seviyeleri yükselmis olan, örnegin yaklasik 1.0 ng/ml'den yüksek, yaklasik 1.5 ng/ml'den yüksek, yaklasik 2.0 ng/ml'den yüksek, yaklasik 2.5 ng/ml'den yüksek, yaklasik 3.0 ng/ml'den yüksek, yaklasik 4.0 ng/ml'den yüksek veya yaklasik 5.0 ng/ml'den yüksek olan hastalara bir IL-4R antagonistinin uygulanmasini ihtiva eden yöntemleri içermektedir. YKL-40 [N-terminal amino asitlerinin tirozin (Y), Iizin (K) ve Iösin (L) olmasindan ve molekül agirliginin 40kD olmasindan ötürü bu sekilde isimlendirilmistir), yukari regüle edildigi ve astim alevlenmesi, IgE ve eozinofillerle iliskili oldugu bulunan kitinaz benzeri örnegin ELISA ile ölçülür. Mevcut açiklama, YKL-40 seviyeleri yükselmis olan, örnegin yaklasik 40 ng/ml'den yüksek, yaklasik 50 ng/ml'den yüksek, yaklasik 100 ng/ml'den yüksek, yaklasik 150 ng/ml'den yüksek, yaklasik 200 ng/ml'den yüksek veya yaklasik 250 ng/ml'den yüksek olan hastalara bir lL-4R antagonistinin uygulanmasini ihtiva eden yöntemleri içermektedir. Indüklenmis sputum eozinofilleri ve nötrofiller, havayolu enflamasyonunun iyi bilinen hipertonik salin çözeltisinin inhalasyonu ile indüklenir ve teknikte bilinen yöntemlere göre, örnegin Avrupa Solunum Toplulugu'nun kilavuzlarina göre hücre sayimi bakimindan islenir. Mevcut açiklama, sputum eozinofillerinin seviyesi yükselmis olan, örnegin yaklasik %2.5'tan daha fazla veya %3'ten daha fazla olan hastalara bir IL-4R antagonistinin uygulanmasini ihtiva eden yöntemleri içerir. Farmakodinamik Astimla Iliskili Parametrelerin Degerlendirilmesine Yönelik Yöntemler Mevcut açiklama, bir interlökin-4 reseptör (IL-4R) antagonistini ihtiva eden bir farmasötik bilesimin uygulanmasi neticesinde ihtiyaç sahibi bir denekte astimla iliskili bir veya birden fazla farmakodinamik parametrenin degerlendirilmesine yönelik yöntemleri de içermektedir. Bir astim alevlenmesinin insidansinda bir azalma (yukarida tarif edildigi sekilde) veya astimla iliskili bir veya birden fazla parametrede bir iyilesme (yukarida tarif edildigi sekilde), astimla iliskili bir veya birden fazla farmakodinamik parametredeki iyilesme ile bagintili olabilir; ancak böyle bir baginti bütün vakalarda (a) biyomarkör ekspresyon seviyeleri; (b) serum proteini ve RNA analizi; (c) indüklenen sputum eozinofilleri ve nötrofil seviyeleri; (d) ekshale nitrik oksit (FeNO); ve (e) kari eozinofil sayimi. "Astimla iliskili bir farmakodinamik parametredeki bir iyilesme", örnegin, taban çizgisine göre TARC, eotaksin-3 veya IgE gibi bir veya birden fazla biyomarkördeki bir azalma, sputum eozinofilleri veya nötrofiller, FeNO veya kan eozinofil sayiminda bir azalma anlamina gelir. Burada kullanildigi sekliyle. astimla iliskili bir farmakodinamik parametreye iliskin olarak "taban çizgisi" terimi, bir hastaya ait astimla iliskili farmakodinamik parametrenin, mevcut bulusta öne çikarilan bir farmasötik bilesiminin uygulanmasindan önceki veya uygulanmasi sirasindaki sayisal degeri anlamina gelir. Astimla iliskili bir farmakodinamik parametreyi degerlendirmek için, bu parametrenin, taban çizgisindeki ve mevcut bulusun farmasötik bilesiminin uygulanmasindan sonraki bir zaman noktasindaki miktari alinir. Örnegin astimla iliskili bir farmakodinamik parametre, mevcut bulusun bir farmasötik bilesimi ile baslangiç tedavisi sonrasinda 1. haftada, 21. haftada, 22. haftada, 23. haftada, 24. haftada veya daha uzun bir süre sonra ölçülebilir. Tedaviye baslanmasinin ardindan belirli bir zaman noktasinda parametrenin degeri ile bu parametrenin taban çizgisindeki degeri arasindaki fark, astimla iliskili farmakodinamik parametrede bir "iyilesme" (örnegin ölçülen spesifik parametreye bagli olarak, duruma göre bir artis veya azalma) gibi bir degisikligin meydana gelip gelmedigini ortaya koymak için kullanilir. Bazi uygulamalarda bir hastaya bir IL-4R antagonistinin uygulanmasi, belirli bir biyomarkörün ekspresyonunda bir azalma veya artis gibi bir degisiklige sebep olur. Astimla iliskili biyomarkörler asagidakileri içerir: (a) toplam IgE; (b) timus ve aktivasyon düzenleyici kemokin (TARC); (c) YKL-40; ve (d) serumda karsinoembriyonik antijen (CEA, ayni zamanda CEA hücre adhezyon molekülü 5 [CEACAM5] olarak da bilinir) ve (e) plazmada eotaksin-3. Örnegin, bir astim hastasina bir IL-4R antagonistinin uygulanmasi, TARC veya eotaksin-3 seviyelerinde bir veya birden fazla bir azalmaya veya toplam serum IgE seviyelerinde bir azalmaya yol açabilir. Bu azalma, lL-4R antagonistinin uygulanmasinin ardindan 1. haftada, 2. haftada, 3. haftada, 4. haftada, . haftada veya daha uzun bir süre sonra tespit edilebilir. Biyomarkör ekspresyonu, teknikte bilinen yöntemlerle tayin edilebilir. Örnegin protein seviyeleri ELISA (Enzim Bagli Immünosorban Tayini) ile ölçülebilir veya RNA seviyeleri, polimeraz zincir reaksiyonu ile eslesen ters transkripsiyon (RT-PCR) ile ölçülebilir. Yukarida tarif edildigi sekilde biyomarkör ekspresyonu serumda protein ve RNA tespiti ile tayin edilebilir. Serum numuneleri ayrica bir lL-4R antagonisti ile tedaviye, lL-4/lL-13 sinyallemeye, astima, atopiye veya eozinofilik hastaliklara iliskin ilave protein veya RNA biyomarkörlerini izlemek için de kullanilabilir (örnegin çözünebilen lL-4R0i, lL-4, IL- 13, periostin ölçülerek). Bazi uygulamalarda RNA seviyelerini, örnegin biyomarkörlerin RNA seviyelerini belirlemek için RNA numuneleri kullanilmaktadir (genetik olmayan analiz); ve baska uygulamalarda transkriptom dizileme için RNA numuneleme kullanilmaktadir (örnegin genetik analiz). ÖRNEKLER Kullanilan sayilarin (örnegin miktarlar, sicaklik, vb.) dogru olmasini saglamak için özen gösterilmis olmakla birlikte, bazi deneysel hatalarin ve sapmalarin olmasi da beklenmelidir. Aksi belirtilmedikçe, kisimlar agirlikça kisimlardir, moleküler agirligi ortalama moleküler agirliktir, sicaklik Santigrat dereoedir ve basinç atmosferiktir veya atmosferige yakindir. Örnek 1. Insan lL-4R'ye Karsi Insan Antikorlarinin Üretimi US Patent No. 7,608,693'te tarif edildigi sekilde insan anti-hlL-4R antikorlari üretilmistir. Tablo 1'de, seçilen anti-lL-4R antikorlarinin ve bunlarin mütekabil antikor isimlendirmelerinin agir ve hafif zincir degisken bölge amino asit dizisi çiftleri ve CDR amino asit dizileri için dizi tanimlayicilari ortaya koyulmaktadir. SEQ ID NO'Iari: AntikorAdi HCVR HCDR1 HCDR2 HCDR3 LCVR LCDR1 LCDR2 LCDR3 SEQ ID NO'Iari: Antikor Adi HCVR HCDR1 HCDR2 HCDR3 LCVR LCDR1 LCDR2 LCDR3 Asagidaki Örneklerde kullanilan örnek niteligindeki lL-4R antagonisti, Tablo 1'de H1H098-b olarak adlandirilan insan anti-IL-4R antikorudur (burada ayrica "mAb1" olarak da anilmaktadir). Örnek 2: Kronik Hiperplastik Eozinofilik Sinüzitli Astim Hastalari da Dahil Olmak Üzere Orta ila Siddetli Persistan Eozinofilik Astimi Olan Hastalarda Subkütan Olarak Uygulanan Anti-IL-4R Antikorunun (mAb1) Klinik Deneme Çalismasi A. Çalisma Amaçlari ve Genel Bakis Inhale kortikosteroid (ICS) ve uzun etkili beta2 agonist (LABA) terapisi ile kismen kontrol edilen/kontrol edilemeyen orta ila siddetli persistan eozinofilik astim hastalarina 12 hafta boyunca 300 mg mAb1 veya plasebonun haftada bir kez subkütan olarak uygulanmasi ile bir randomize, plasebo kontrollü, çift kör, paralel grup çalismasi gerçeklestirilmistir. Çalismanin birincil amaci, plasebo ile karsilastirildiginda, 12 hafta boyunca haftada bir kez subkütan olarak uygulanan mAb1'in, orta ila siddetli persistan eozinofilik astim hastalarinda astim alevlenmelerinin insidansinin azaltilmasi üzerindeki etkilerini arastirmakti. Çalismanin ikincil amaçlari, orta ila siddetli persistan eozinofilik astim hastalarinda 12 hafta boyunca haftada bir kez subkütan olarak uygulanan mAb1'in güvenliligini ve tolere edilebilirligini degerlendirmek ve orta ila siddetli persistan eozinofilik astim hastalarinda 12 hafta boyunca haftada bir kez subkütan dozlama sonrasinda mAb1 serum konsantrasyonlarini degerlendirmekti. Tarama öncesi hastalarin, en az 1 ay boyunca ICS/LABA kombinasyon terapisinin (ayni zamanda "arkaplan terapi" olarak da anlandirilmaktadir) asagidaki dozlarinin ve formülasyonlarinin herhangi biri ile stabil doz üzerinde olmasi gerekmistir: FIutikazon/salmeterol kombinasyon terapisi Budesonid/formoterol kombinasyon terapisi (Symbicort® 160/9 ug BID veya 320/9 ug BID); veya Mometazon/formoterol kombinasyon terapisi (Dulera® 200/10 ug BID veya Budesonid/formoterol veya mometazon/formoterol almakta olan hastalar, randomizasyonda flutikazon/salmeterolün esdeger bir dozuna geçirilmistir (1. Gün) ve flutikazon/salmeterol almakta olan hastalar ise ayni arkaplan terapisinde kalmistir. Dahil edilme ve disarida birakilma kriterlerini (asagiya bakiniz) karsilayan hastalar asagidaki tedavilerin birine randomize edilmistir: 12 hafta boyunca haftada bir kez subkütan olarak uygulanan 300 mg mAb1; veya 12 hafta boyunca haftada bir kez subkütan olarak uygulanan plasebo. Çalisma, 2 haftalik bir tarama periyodunu, 4 haftalik bir arkaplan terapisi stabil fazini içeren 12 haftalik bir tedavi periyodu ve randomizasyon sonrasi 8 haftalik bir arkaplan terapisi geri çekme fazini, bunun ardindan da 8 haftalik bir tedavi sonrasi takip periyodunu içermistir. Arkaplan terapisinin (ICS/LABA) qeri Çekilmesine iliskin algoritma: Hastalar, destek terapisine veya 300 mg mAb1 (veya plasebo) ile tedaviye baslandiktan sonra 4 hafta boyunca BID flutikazon/salmeterol arkaplan terapisinde kalmaya devam etmistir. Randomizasyon sonrasi 4. haftada hastalar BID flutikazon/salmeterol kombinasyon terapisinden, flutikazon monoterapisinin esdeger bir veya Flovent® HFA - . LABA bileseni (yani salmeterol) kesilmistir. 6. haftada baslamak üzere, müteakip muayenelerde, hastanin astim alevlenme kriterlerinden herhangi birini (asagida tanimlandigi sekilde) karsilamamasi halinde, flutikazon dozu yaklasik %50 azaltilmistir. Eger herhangi bir astim alevlenmesi meydana gelmemisse, ICS geri çekme islemi asagidaki dozlama takvimine göre uygulanmistir: Arkaplan terapisi stabil fazi Arkaplan terapisi geri çekme fazi 4. Hafta 6. Hafta 7. Hafta FIutikazon/salmeterol (DPI): Flutikazon (DPI): 100 pg 50 pg 0 pg 0 pg FIutikazon/salmeterol (DPI): Flutikazon (DPI): 250 pg 100 ug 50 ug 0 pg FIutikazon/salmeterol (MDI): Flutikazon (MDI): 110 ug 44 pg 0 pg 0 ug Arkaplan terapisi stabil fazi Arkaplan terapisi geri çekme fazi 4. Hafta 6. Hafta 7. Hafta FIutikazon/salmeterol (MDI): Flutikazon (MDI): 220 ug 110 ug 44 ug 0 ug Arastirma ürünü ile 12 haftalik tedavinin tamamlanmasinin ardindan (veya erken kesilmesinden sonra), hastalar orijinal flutikazon/salmeterol, budesonid/formoterol veya mometazon/formoterol dozlarina (çalismaya giris sirasindaki dozlarina) döndürülmüs ve son bir güvenlilik degerlendirmesinden önce ilave bir 8 hafta boyunca semptomlari kontrol etmek için çalisma disi bir ilaç olarak gerektiginde albuterol veya Ievalbuterol verilmistir. Yetiskin hastalar çalismaya asagidaki kriterlere göre dahil edilmistir: (1) Global Astim Inisiyatifi (GINA) 2009 Kilavuzlari'na göre hekim tarafindan koyulan en az 2 12 ay süreli persistan astim tanisi olup, hastanin havayolu enflamasyonu muhtemelen eozinofiliktir ve (2) hastanin astimi, asagidaki kriterlere göre inhale kortikosteroidleri/uzun etkili beta-agonistleri içeren kombinasyon terapisiyle kismen kontrol edilmekte veya kontrol edilmemektedir: (i) tarama öncesinde en az 1 ay boyunca flutikazon/salmeterol kombinasyon terapisinin stabil dozu (DPI formülasyon: veya budesonid/formoterol kombinasyon terapisi (16019 ug BID veya veya mometazon/formoterol kombinasyon terapisi (200/10 ug BID veya tarama fazi sirasinda 2 300 hücre/pl kan eozinofilleri veya 2 %3 sputum eozinofilleri; (iii) taramada 2 1.5 ve 5 3.0 Juniper astim kontrol anketi (5 sorulu versiyon, ACQ) puani; (iv) tarama fazi sirasinda (maksimum 3 deneme) ve birinci doz öncesi randomizasyon gününde (maksimum 3 deneme) FEV1 2 %50 normal tahmin; (v) taramanin 2 yil öncesinde kötülesen astim nedeniyle bir veya birden fazla sistemik (oral ve/veya parenteral) steroid uygulamasi ile tedavi veya hastaneye yatma veya kötülesen astim nedeniyle acil servise basvurma; ve (vi) kriterleri karsilayacak sekilde 12 aylik tarama sürecinde kanitlanmis geri döndürülebilirlik geçmisi - tarama fazi sirasinda 200 tig ila 400 ug (2 ila 4 inhalasyon) albuterol sonrasinda FEV1*de en az pozitif metakolin zorlama geçmisi (PD20 metakolin s 8 mg). Inhale kortikosteroidler ve uzun etkili beta egonistlerin orta ila yüksek dozlari (ADVAIR®, SYMBICORT® veya DULERA®) ile kismen kontrol edilen veya kontrol edilemeyen ve tarama fazi sirasinda mikrolitrede 300 hücre veya daha fazla kan eozinofillerine veya %3 veya daha fazla sputum eozinofillerine sahip orta ila siddetli astim hastalari çalismaya dahil edilmistir. Tüm dahil etme kriterlerini karsilayan hastalar asagidaki disarida birakma kriterleri açisindan taranmistir: (1) 18 yasindan küçük veya 65 yasindan büyük hastalar; (2) bilinmeyen bir hastaligi düsündüren ve daha ayrintili degerlendirme gerektiren klinik olarak ilintili anormal laboratuvar degerleri; (3) kronik obstrüktif akciger hastaligi (COPD) ve/veya solunum fonksiyon testlerini bozan diger akciger hastaliklari; (4) herhangi bir sebeple beta adrenerjik reseptör blokerlerine ihtiyaç duyan hastalar; (5) halihazirda sigara içiciligi veya taramadan önceki 6 ay içinde sigarayi birakmis olma; (6) yilda 10 paket sigara içme geçmisi; (7) taramadan önceki 2 ay içinde astim alevlenmesi nedeniyle hastanede yatis veya acil bakim muayenesi; (8) çalisma döneminde alerjen immünoterapisine baslama planlari; (9) taramadan önce antikorun 5 yarilanma ömründen daha az olan, ancak 30 günden daha az olmayan bir zaman periyodu içinde veya eger antikorun yarilanma ömrü bilinmiyorsa, taramadan önce en az 6 ay olan bir zaman periyodunda baska bir arastirma antikoruna maruziyet; (10) mevcut çalismaya daha önce katilmis olma; (11) hastanin, arastirmaci, arastirmacinin aile üyesi veya arastirma alanindaki bir çalisan olmasi; (12) bilinen veya süphelenilen uyumsuzluk, alkol veya uyusturucu kullanimi; (13) çalismanin prosedürlerini takip edememe (örnegin, dil problemleri veya psikolojik bozukluklar nedeniyle); (14) uyku düzeninin tersine dönmesi (örnegin, gece vardiyasinda çalisma); (15) QTc araligini uzattigi bilinen ilaçlar ile tedavi; (16) ICS'nin (örnegin, aktif veya inaktif akciger tüberkülozu) veya LABA'nin (örnegin, diyabet, kardiyovasküler hastaliklar, hipertansiyon, hipertiroidizm, tirotoksikoz, vb.) kullaniminin kontrendike oldugu, eslik eden ciddi hastalik(lar); (17) taramadan önceki 2 ay içinde veya taramadan önceki 6 ay içinde 3 kürden fazla enjekte edilebilir glukokortikosteroidler veya oral sistemik glukokortikosteroidlerin kullanimi; (18) tek basina veya steroidal olmayan bir kontrolörle (flutikazon/salmeterol kombinasyon terapisi, budesonid/formoterol kombinasyon terapisi veya mometazon/formoterol kombinasyon terapisi disinda) degisken ICS dozlariyla ön muayene; (19) yasakli es zamanli ilaç alan hastalar (asagida siralanmistir); (20) doksisiklin veya ilgili bilesiklere bilinen alerji; (21) hamile olma veya çalismanin seyri sirasinda hamile kalma niyeti, emzirme veya etkili bir dogum kontrol yöntemi kullanmak istememe; ve (22) yakin zamanda paraziter bir enfeksiyon öyküsü veya taramadan önceki 6 ay içinde bir parazitik endemik bölgeye seyahat etmis olma. Hastalar çalismanin ilk dört haftasi boyunca arkaplan astim terapisinin sabit bir dozunda kalmis ve bunun ardindan arkaplan terapisinin dozu kademeli olarak azaltilmistir. Ilk olarak, arkaplan terapisinin uzun etkili beta agonist bileseni 4. haftada geri çekilmis ve ardindan inhale kortikosteroid dozu 12. haftaya kadar her 2 haftada bir yariya indirilmistir. Hastalar çalisma sonuna kadar veya astim alevlenmesi veya herhangi bir baska sebepten ötürü geri çekilene kadar çalisma tedavisini almaya devam etmistir. B. Çalisma Tedavileri Arastirma Ürünü: 5 mL'Iik bir cam flakon içinde steril mAb1 150 mg/mL SC enjeksiyonluk çözelti saglanmistir. Her bir flakon 2 mL'Iik bir çekilebilir hacim içermistir. 12 hafta boyunca sabahlari haftada bir kez çalisma sahasinda 300 mg'lik bir doz subkütan olarak uygulanmistir. Plasebo: Ayni sekilde 5 mL'Iik cam flakon içinde SC enjeksiyonluk steril plasebo saglanmistir. Her bir flakon 2 mL'Iik bir çekilebilir hacim içermistir. 12 hafta boyunca sabahlari haftada bir kez çalisma sahasinda plasebo Çalismanin süresi boyunca asagidaki ilaçlarin eszamanli kullanimina izin verilmemistir: flutikazon/salmeterol kombinasyon terapisi veya protokole göre uygulanan flutikazon (veya tarama periyodu sirasinda budesonid/formoterol veya mometazon/formoterol) disindaki bir baska inhale steroid; sistemik veya oküler steroidler; protokole göre uygulanan qutikazon/salmeterol kombinasyon terapisinin salmeterol bileseni disindaki LABA'Iar; yukarida verilenler disinda herhangi bir baska ICS/LABA kombinasyon ürünü; herhangi bir inhale anti-kolinerjik ajan (örnegin ipratropyum bromür ve tiotropyum); metilksantinler (teofilin, aminofilinler); kromonlar; anti-IgE terapisi, inhibitörleri. C. Tedavinin Etkililigi Bu çalismanin birincil son noktasi, asagidakilerin herhangi biri ile tanimlandigi sekilde astim alevlenmesinin meydana gelmesidir: (1) art arda iki günde, sabah pik ekspiratuvar akisinda (PEF) taban çizgisine göre %30 veya daha fazla azalma; veya (2) art arda 2 günde, 24 saatlik bir periyotta (taban çizgisine kiyasla). rahatlama saglamak için albuterol veya Ievalbuterolden alti veya daha fazla ilave puf alinmasi veya (3) arastirmaci tarafindan belirlendigi sekilde astimdaki bir kötülesme asagidakileri gerektirir: (a) sistemik (oral ve/veya parenteral) steroid tedavisi veya (b) lCS'de, çalismanin kesilmesinden önce alinan son dozun 2 4 kati artis veya (c) hastaneye yatis. Çalismanin ikincil son noktalari, taban çizgisine göre asagidaki parametrelerdeki ortalama degisiklikleri içermistir: (1) her muayenede ölçüldügü sekilde litre cinsinden 1 saniyede zorlu ekspiratuvar hacim (FEV1): (2) günlük ölçüldügü sekliyle litre/dakika cinsinden sabah ve aksam pik ekspiratuvar akis hizi (AM PEF ve PM PEF); (3) inhalasyon/gün olarak Günlük Albuterol/Levalbuterol kullanimi; (4) her muayenede Bes Maddelik Astim Kontrol Anketi (ACQ5) puani ve (5) günlük olarak ölçüldügü sekilde gece uyanmalari (gecelik sayi) ve (6) üst hava yolu semptomlarini degerlendirmek üzere baslangiç çizgisinde ve tedavinin sonunda (12. Haftada) degerlendirildigi sekilde 22 maddelik Sino-Nazal Sonuç Testi (SNOT-22). ikincil son noktalar ayrica art arda iki günde sabah PEF'te taban çizgisine göre %30 veya daha fazla azalma ile birlikte art arda 2 günde 24 saatlik bir periyotta taban çizgisine kiyasla albuterol veya gösteren hastalarin oranini da içermistir. PEF, ACQ5, astim semptom puanlari, gece uyanmalari ve rahatlama amaçli ilaç kullanimi bir elektronik günlük defterine kaydedilmistir. 0 - 10 araliginda olmak üzere, önceki 7 güne ait günlük gece uyanmalarinin ortalamasi alinmistir. Sabah ve aksam astim semptom puanlari, 5 puanlik bir Likert tipi ölçek üzerinde degerlendirilen valide edilmemis bir hasta bildirimli sonucu içermis olup, daha yüksek puanlar daha kötü neticeleri göstermektedir (Tablo 2). Hastalar, PEF'in ölçülmesinden önce günde iki kez genel semptom puanlarini kaydetmistir. Veriler, belirtilen zaman noktasindan önceki 7 güne ait ortalama olarak tarif edilmistir (bakiniz örnegin Sekil 26A ve 268). Tablo 2: Astim Semptom Puani Degerlendirmesi A) Sabah semptom puani: A) Sabah semptom puani: 0 = Astim semptomu yoktur, gece boyu uyunmustur 1 = Iyi uyunmustur, ancak sabah bazi sikayetler olmustur. Gece uyanmasi olmamistir 2 = Astim nedeniyle bir kez uyanilmistir (erken uyanma dahil) 3 = Astim nedeniyle birkaç kez uyanilmistir (erken uyanma dahil) 4 = Kötü bir gece geçirilmis, astim nedeniyle gecenin büyük bölümünde uyanik kalinmistir B) Aksam semptom puani: 0 = Çok iyi, herhangi bir astim semptomu yok 1 = Bir hirilti, öksürük veya nefes darligi epizodu 2 = Normal aktiviteleri engellemeyecek sekilde birden fazla hirilti, öksürük veya nefes darkligi epizodu 3 = Normal aktiviteleri bir dereceye kadar engelleyecek sekilde günün çogunlugunda hirilti, öksürük veya nefes darligi 4 = Çok kötü astim. Günlük aktivitelerin her zamanki gibi yapilamamasi D. Advers Olaylarin izlenmesi Advers Olaylar ve Ciddi Advers Olaylar izlenmek suretiyle çalisma boyunca güvenlilik degerlendirilmistir. Bir Advers Olay (AE), bir farmasötik ürünün uygulandigi bir denekte veya klinik arastirma deneginde istenmeyen herhangi bir tibbi hadisedir. Dolayisiyla bir AE, tibbi (arastirma) ürünü ile iliskili kabul edilsin veya edilmesin, bir tibbi ürünün kullanimi ile zamansal olarak iliskilendirilen her türlü arzu edilmeyen ve amaçlanmayan isaret (anormal laboratuvar bulgulari dahil), semptom veya hastalik olabilir. AE'Ier ayrica asagidakileri de içerir: çalisma ilacinin kullanimi ile zamansal olarak iliskilendirilen, önceden varolan bir saglik sorunundaki herhangi bir kötülesme (yani siklik ve/veya siddette herhangi bir klinik olarak anlamli degisiklik): arastirmaci tarafindan klinik olarak anlamli oldugu düsünülen anormal laboratuvar bulgulari; ve her türlü istenmeyen tibbi hadise. Bir Ciddi Advers Olay (SAE), herhangi bir dozda Ölüme yol açan her türlü istenmeyen tibbi hadisedir; yasami tehdit edicidir; hastanin hastaneye yatmasini veya mevcut hastaneye yatisin uzamasini gerektirir; persistan veya anlamli özürlülüge/is göremezlige yol açar; dogustan gelen bir anomali/dogum kusurudur; veya önemli bir tibbi olaydir. E. Istatistiksel yöntemler Bir astim alevlenmesi yasayan hastalarin oraninin birincil analizi için, SAR grubunu plasebo ile kiyaslamak amaciyla bir lojistik regresyon modeli kullanilmistir. Bu model, tedavi ve katmanlasma faktörü (önceki ICS/LABA kombinasyon terapi dozu) için süreleri içermistir. Birincil analiz, arastirma tibbi ürününün (IMP) en az bir dozunu almis olan bütün randomize edilmis hastalari içeren modifiye edilmis tedavi amaçli (mlTT) popülasyona göre gerçeklestirilmistir. Birincil analizi kuvvetlendirmek için bir katmanlasmis ki-kare testi de kullanilmistir. Ikincil etkililik son noktalari için, SNOT-22 hariç olmak üzere, taban çizgisine göre degisiklik, tekrarlanan ölçümler (MMRM) yaklasimi içeren bir karisik etki modeli kullanilarak analiz edilmistir. Bu model, cevap degiskenleri olarak taban çizgisindeki degerlerin 12. haftaya kadar olan degisimlerini ve tedavi faktörlerini (sabit etkiler), katmanlasma faktörünü, muayene, tedavi-muayene etkilesimi, taban çizgisindeki deger ve taban çizgisi-muayene etkilesimini içermistir. 12. haftada taban çizgisine göre degisiklikler için tedavi karsilastirmalarina iliskin istatistiksel çikarimlar karisik etki modelinden türetilmistir. Taban çizgisine göre SNOT-22'deki degisim, bir kovaryans analizi (ANCOVA) kullanilarak analiz edilmis olup, eksik verileri tahmin etmek için tedavi sonu ölçümleri kullanilmistir. Farmakodinamik etkiler, MMRM modelleri kullanilarak post hoc sekilde degerlendirilmistir. Yalnizca tek bir birincil son nokta ve analiz oldugundan dolayi, çokluluk için ayarlamalar yapilmamistir. AE'Ieri, laboratuvar parametresini, hayati isaretleri, ECG'yi, klinik laboratuvar gözlemlerini ve fiziksel muayeneleri içeren güvenlilik degiskenleri betimleyici istatistik kullanilarak özetlenmistir. Demografik ve klinik nitelikler betimleyici nitelikler kullanilarak özetlenmistir. Ikincil ve farmakodinamik degiskenlerin grafikleri, standart hata ile taban çizgisine göre zaman içindeki ortalama degisim olarak sunulmustur. MMRM analizlerinden elde edilen tedavi etkilerinin karsilastirmasi, taban çizgisine göre 12. haftadaki en küçük kareler ortalama degisime (%95 güven araliklari [CI]) dayanmaktadir. F. Sonuçlar Çalismanin tedavi fazini tamamlayan veya yarida birakan 104 randomize hastanin hepsinde gözlemlenen sonuçlar (taranan 491 kisiden) asagida özetlenmistir. Tüm randomize hastalar çalisma tedavisine tabi tutulmus ve mITT popülasyonuna dahil edilmistir. Taban çizgisindeki karakteristikler gruplar arasinda benzerdir. Demografik ve klinik karakteristikler de iki grup arasinda benzerdir (Tablo 3). Yukarida belirtildigi gibi, hastalar haftada bir kez 300 mg subkütan mAb1 ile veya plasebo ile tedavi edilmistir. Çalisma tedavi periyodu mAb1 ve plasebo hastalarinin sirasiyla %86.51 ve %67.3'ü tarafindan tamamlanmistir (Sekil 25). Tedaviyi yarida birakmanin en yaygin sebebi etkililik yoklugu olup, mAb1'e (%19) kiyasla plasebo ile (%212) daha sik gerçeklesmistir. Tablo 3. Tedavi Gruplarinin Taban Çizgisindeki Demografik ve Klinik Karakteristikleri.* Degisken Plasebo (N = mAb1 300 mg (N 52) = 52) Siyah veya Afro-Amerikan 9 (17.3) 5 (9.6) Asyali 3 (5.8) 1 (1.9) Vücut kitle indeksi Degisken Plasebo (N = 2 30, sayi (%) 25 (48.1) Astimin süresi (yil) 26.9 ± 14.8 Önceki 2 yilda astim alevlenmelerinin sayisi 1.4 ± 1.3 Önceki ICS/LABA kombinasyon terapi dozu, Yüksek Doz 41 (78.8) Düsük Doz 11 (21.2) FEV1 (tahmini degerin %'si) 72.0 ± 12.7 PEF (I/dakika) ACQS puani 2.1 ± 0.5 Astim semptom puani Günlük gece uyanmalari 0.21 ± 0.50 Albuterol veya levalbuterol inhalasyonlari/24 0 ± 1.8 saatlik periyot Eotaksin-3 (pg/ml) 117.3 ± 349.2 24 (46.2) 24.2 ± 12.6 1.4±1.0 42 (80.8) (19.2) 0.55 ± 0.19 2.47 ±0.65 72.0 ± 12.6 393.0 ± 101.1 414.6 ± 102.3 2.1±0.5 0.75 ±0.81 0.92 ±0.71 0.44 ± 0.80 .9 ±14.8 2.2 ± 2.4 37.6 ± 28.1 496.1 ± 342.4 75.4 ± 44.0 657.7 ± 14823 Degisken Plasebo (N = mAb1 300 mg (N 52) = 52) *Baska sekilde belirtilmedikçe arti-eksi degerler ortalama ± SD'dir. ACQS, Astim Kontrol Anketi (5 sorulu versiyonu); FeNO, fraksiyonel ekshale nitrik oksit; FEVi, 1 saniyede zorlu ekspiratuvar hacim; IgE, immünoglobulin E; PEF, pik ekspiratuvar hacim; SNOT-22, 22 maddelik Sinonazal Sonuç Testi, TARC ise timus ve aktivasyon düzenleyici kemokin anlamina gelir. (i) Birincil Etkililik Son Noktasi Plasebo ve mAb1 tedavi gruplarindaki astim alevlenmelerinin insidansi Tablo 4'te sunulmaktadir. Tablo 4: mITT popülasyonundaki Astim Alevlenmelerinin Insidansi Plasebo (N=52) mAb1 (N=52) Astim Alevlenmesi Olan Hastalar 23 (442%) 3 (58%) Tedavi periyodu sirasinda toplam 26 astim alevlenmesi olmus ve hiçbir hasta astim alevlenmesi nedeniyle hastaneye yatmamistir. Plasebo grubunda 23 hasta (%442) astim alevlenmesi yasamis, mAb1 tedavi grubunda ise yalnizca 3 hasta (%58) astim alevlenmesi yasamistir. Risk orani 0.077 (p < 0.0001) ve bagil risk azaltimi yaklasik Bu çalisma sirasinda karsilasilan 26 astim alevlenmesi arasinda, olay öncesi alinan dozun 4 veya daha fazla kati sistemik kortikosteroid veya inhale kortikosteroid ile tedavi formunda acil müdahale ihtiyaciyla belirlendigi sekilde 9'u siddetli kabul edilmistir. Siddetli astim alevlenmelerinin insidansinin bir özeti Tablo 5'te sunulmaktadir. Tablo 5: mITT popülasyonunda Siddetli Astim Alevlenmelerinin insidansi Plasebo (N=52) mAb1 (N=52) Plasebo (N=52) mAb1 (N=52) Siddetli Astim Alevlenmesi Olan Hastalar 8 (15.4%) 1 (1.9%) Siddetli Olmayan Astim Alevlenmesi Olan Hastalar 15 (28.8%) 2 (3.8%) Tablo 5'te gösterildigi gibi, plasebo grubunda sekiz siddetli astim alevlenmis gözlemlenmis, mAb1 tedavi grubunda ise yalnizca 1 siddetli astim alevlenmesi gözlemlenmistir. Plasebo grubundaki geri kalan 15 ve mAb1 grubundaki 2 astim alevlenmesi, sabah PEF'te azalma ve/veya albuteroI/Ievalbuterol kullaniminda artisa dayali olarak protokoldeki alevlenme tanimina uymaktadir. Tablo 6'da gösterildigi gibi, aktif tedavi grubunda, steroidin geri çekilmesine karsin, çalismanin seyri sirasinda bütün parametrelerde taban çizgisine karsi sürekli bir iyilesme gözlemlenmistir. Tablo 6. Alevlenme Olaylari Sonuç Plasebo (N = mAb1 (N = 52) 52) taban çizgisine göre 2 %30'Iuk azalma albuteroI/Ievalbuterol inhalasyonu Sistemik steroid tedavisi 5 (9.6) 1 (1.9) Önceki doza göre ICS'de 2 4 kat artis 3 (5.8) 0 Hastaneye yatis O 0 *4 plasebo hastasi hem PEF hem de sistemik steroid tedavi kriterini karsilamis, 1 plasebo hastasi ise hem PEF hem de ilavel albuteroI/Ievalbuterol kullanimi kriterini karsilamistir. mAb1'de, alevlenmeye kadar geçen süre daha uzundur (Sekil 1) ve plaseboya kiyasla Meier Grafigi ile astim alevlenmesine kadar geçen sürenin bir analizi, steroidin geri çekilmesi nedeniyle hastalarin alevlenme gelistirme riski bakimindan daha yüksek bir risk altinda bulundugu vakit olan 8 hafta sonra da dahil olmak üzere, mAb1 ile tedavinin etkisinin zaman içinde devam ettigini ortaya koymustur (Sekil 1). Plasebo grubundan yalnizca 1 hasta bir birlesik astim olayi göstermistir. Bir birlesik astim olayi, art arda 2 günde sabah PEF'te taban çizgisine göre %30 veya daha fazla azalma ile birlikte art arda 2 günde 24 saatlik bir periyotta (taban çizgisine kiyasla) albuterol veya levalbuterolden 26 ilave puf alinmasi olarak tanimlanmaktadir. (ii) Diger Etkililik Son Noktalari Her bir muayenede her bir hasta için akciger fonksiyon parametreleri (FEV1, AM PEF ve PM PEF), astim semptomuna bagli son noktalar (ACQ puani, gece uyanmalari) ve albuterol kullanimi degerlendirilmistir. Bu parametreler için gözlemlenen sonuçlar (taban çizgisine göre degisim) sirasiyla Sekil 2-7'de gösterilmektedir. Ilave olarak SNOT-22 puani taban çizgisinde ve tedavinin sonunda degerlendirilmistir. Bütün parametreler için, taban çizgisindeki ve 12. Haftadaki (LOCF) ortalama degerler ile birlikte tedavi gruplari arasindaki ortalama fark (SNOT-22 için ANOVA modeli) Tablo 7'de özetlenmektedir. Tablo 7'de, "Plaseboya Karsi Fark" olarak etiketlenen sütun, plasebo ile tedavi edilen gruptaki parametre için gözlenen degisikliklere kiyasla parametrenin degerinde gözlenen degisikliklerin dikkate alindigi, taban çizgisine göre plasebo ile düzeltilen degeri yansitmaktadir. Tablo 7: Akciger Fonksiyonunun Ikincil Parametreleri ve Semptom Puanlari En Küçük Kareler Taban Çizgisi Plaseboya p Ortalama Degisiklik - . Ortalamasi (SD) Karsi Fark degeri 0.27 (0.11, AM PEF (Lldakika) En Küçük Kareler Taban Çizgisi Plaseboya Ortalama Degisiklik Ortalamasi (SD) Karsi Fark 58.5) PM PEF (L/dakika) Taban Çizgisi En Küçük Kareler Plaseboya Ortalamasi (SD) Ortalama Degisiklik (SD) Karsi Fark 22.7 (-0 46.0) Albuterol Kullanimi (Puf/Gün) Plasebo 52 0.7 (0.3) -- 2.2 -2.0 (-2.9, (2.4) 1.2) ACQ Puani Gece Uyanmalari (sayi/gece) SNOT22 Ortalama Puani T Taban çizgisi sonrasi en az 1 degerlendirme yapilan 51 hasta. 1: Taban çizgisi sonrasi en az 1 degerlendirme yapilan 50 hasta. p degeri mAb1 ile tedavi, 1. Haftada FEV1'de taban çizgisine göre anlamli bir degisim saglamis olup, bu etki, LABA ve ICS'nin geri çekilmesine ragmen, LABA'nin geri çekilmesine rast gelecek sekilde 5. Haftada FEV1 'deki küçük bir azalma ile birlikte 12. Haftaya kadar sürdürülmüstür (Sekil 2). Sabah PEF'te de benzer iyilesmeler gözlenmis. ancak aksam PEF'te daha az olmustur (Sekil 3 ve 4). FEV1'de 12. haftaya kadar taban çizgisine göre en küçük kareler (LS) ortalama degisim plasebo için -0.22 L, mAb1 grubu için ise 0.05 L olmustur. (p=0.0009). ACQ5 puani, 1. Haftada her iki tedavi grubunda da iyilesmistir (Sekil 6). Ancak 1. ve 4. Haftalar arasinda mAb1 ile ACQS'te daha fazla iyilesme saglanirken, plasebo etkisi stabilize olmus ve bu fark 12. Haftaya kadar korunmustur. Plasebo ile taban çizgisine göre sabah semptom puanlari 12. Haftaya kadar artmistir. mAb1 ile, baslangiçta, 12. Haftaya kadar taban çizgisinin altinda kalan bir artis olmustur (Sekil 26A). Aksam astim semptom puanlari için benzer bir patern (daha büyük bir degiskenlikle birlikte) gözlemlenmistir (Sekil 268). 6. Haftaya kadar gece uyanmalari plasebo grubunda stabil olmus, ardindan 6. ila 12. hafta arasinda artmistir. Buna karsin, gece uyanmalari 1. Haftaya kadar mAb1 grubunda azalmis ve taban çizgisine göre 12. Haftaya kadar iyi düzeyde kalmistir AIbuteroI/Ievalbuterol kullanimindaki degisiklikler (Sekil 5), diger ikincil son noktalara benzerdir: baslangiçta bir azalma olmus, daha sonra ise plasebo ile taban çizgisine dogru geri dönülmüstür. mAb1 ile baslangiçtaki artis zaman içinde korunmustur. SNOT-22 degerleri arasinda taban çizgisine göre anlamli olmayan bir fark gözlenmis Haftada LS ortalama degisim, plasebo grubunda 0.23 puanlik hafif bir artis, mAb1 grubunda ise 8.26 puanlik bir ortalama azalma (iyilesme) olmustur. Bu, mAb1 grubu için 8.49 puanlik bir iyilesme büyüklügünü temsil etmektedir (p=0.0027). Tablo 8. Ikincil Son Noktalar Sonuç Plasebo (N mAb1 (N Plaseboya Karsi P = 52) = 52) Fark (%95 Cl)** Degeri Sonuç Plasebo (N mAb1 (N Plaseboya Karsi P = 52) = 52) Fark (%95 CI)** Degeri 60.2) 2.1) taban çizgisinden 12. haftaya 0.1 kadar degisim taban çizgisinden 12. haftaya 0.1 kadar degisim Tablo 9. Üst Solunum Yolu Hastaligiyla Ilintili SNOT-22 Maddelerinde Taban Çizgisinden 12. Haftaya Kadar Degisim. SNOT-22 Alt En Küçük Kareler Ortalama Plaseboya Karsi P puani Degisiklik ± Standart Hata Fark (%95 CI) Degeri duyusunda azalma *Sirasiyla taban çizgisi sonrasi degerlendirme yapilan en az 1 51 ve TSO hasta Bütün ikincil son noktalar için 12. Haftadaki ölçümler, aksam PEF ve gece uyanmalari hariç olmak üzere, mAb1 tedavisi lehine olmus olup anlamli düzeydedir (Tablo 7 ve 8). Üst hava yolu hastaligina iliskin üç SNOT-22 maddesinde de mAb1 ile anlamli iyilesmeler gözlemlenmistir (Tablo 9). (iii) Güvenlilik mAb1 genellikle güvenilirdir ve iyi tolere edilmektedir. Tedaviyle birlikte ortaya çikan advers olaylar (TEAE'Ier), plasebo ile tedavi edilen hastalarda 40 (%769) ve mAb1 ile tedavi edilen hastalarda 42 (%808) olmak üzere benzer sekilde bildirilmistir (Tablo 10). TEAEiler spesifik olmayip genellikle siddet bakimindan hafif ila orta siddettedir ve çogunlugu çalisma sonuna kadar iyilesmistir. Plaseboya kiyasla mAb1 için asagidaki TEAE'Ier için bildirimde bir artis gözlemlenmistir: enjeksiyon yerinde reaksiyonlar mAb1 hastalarinda 15 (%28.8), plasebo hastalarinda ise 5 (%96) olarak bildirilmistir; nazofarenjit mAb1 hastalarinda 7 (%135), plasebo hastalarinda ise 2 (%3.8) olarak bildirilmistir; basagrisi mAb1 hastalarinda 6 (%115), plasebo hastalarinda ise 3 (5.85) olarak bildirilmistir ve mide bulantisi mAb1 hastalarinda 4 (%77), plasebo hastalarinda ise 1 (%19) olarak bildirilmistir. Tablo 10. Advers Olaylar. Advers olay Plasebo (N = mAb1 300 mg (N = 52) 52) hastalarin sayisi (%) Herhangi bir ciddi advers olay 3 (5.8) 1 (1.9) Advers olay yüzünden çalismanin 3 (5.8) 3 (5.8) sonlandirilmasi En yaygin AE'Ier* Enjeksiyon yerinde reaksiyonlarT 5 (9.6) 15 (28.8) Nazofarenjit 2 (3.8) 7 (13.5) Üst solunum yolu enfeksiyonu 9 (17.3) 7 (13.5) Bas agrisi 3 (5.8) 6 (11.5) Artropod isirigi 0 3 (5.8) Kas spazmlari 0 3 (5.8) Burun tikanikligi 1 (1.9) 3 (5.8) Döküntü 1 (1.9) 3 (5.8) Ürtiker 0 3 (5.8) Advers olay Plasebo (N = mAb1 300 mg (N = 52) 52) hastalarin sayisi (%) Viral üst solunum yolu enfeksiyonu 0 3 (5.8) * Tercih Edilen Terime göre herhangi bir tedari grubunda 2 3 hasta TEnjeksiyon yerinde reaksiyon, su sekilde bildirilen olaylari içerir: enjeksiyon yerinde agri, enjeksiyon yerinde reaksiyon, enjeksiyon yerinde eritem, enjeksiyon yerinde döküntü, enjeksiyon yerinde hematom, enjeksiyon yerinde ürtiker, enjeksiyon yerinde dermatit, enjeksiyon yerlerinde enflamasyon, enjeksiyon yerinde nodül, enjeksiyon yerinde prurit ve enjeksiyon yerinde sisme. Çalisma periyodu sirasinda herhangi bir ölüm bildirilmemistir. Bildirilen 4 adet tedaviyle ortaya çikan ciddi advers olay (SAE) arasinda: 1 mAb1 hastasi bipolar bozukluk yasamis ve 3 plasebo hastasi zatürree ile astim, kursun yarasi ile sol pnömotoraks ve sag ayak bilegi fraktürü SAE'Ierini yasamistir. SAE'Ierin hiçbiri IMP ile iliskili kabul edilmemis ve yakin tarihli ayak bilegi fraktürü haricinde hepsi çalisma sonunda iyilesmistir. Ölüm yasanmamistir. Toplam 6 hasta TEAE nedeniyle çalismayi birakmistir: mAb1 grubunda 3 hasta (bipolar bozukluk, hirilti ile birlikte astim ve anjiyoödem) ve plasebo grubunda 3 hasta (üst solunum yolu enfeksiyonu, psöryazis ve astim). Anjiyoödem TEAE'si, 42 yasindaki bir Afro-Amerikan kadinda dokuzuncu çalisma tedavi dozunun ardindan, enjeksiyon yerinde ve enjeksiyon yerinden uzakta gözlemlenen prüritik, papüler döküntü olarak meydana gelmistir. Bu durum bir hafta sürmüs. çalisma tedavisinin kesilmesinin ve prednisom ile difenhidramin tedavisinin ardindan iyilesmistir. Bu, tedavi ile iliskili kabul edilmistir. Bu AE, birinci ve altinci çalisma tedavi dozlarinin ardindan enjeksiyon yerindeki daha hafif siddetteki döküntülerin ardindan görülmüstür. Herhangi bir tedavi grubunda 23 hastada meydana gelen en yaygin AE'Ier (Tablo 10) arasinda, enjeksiyon yerinde reaksiyonlar, nazofarenjit, mide bulantisi ve basagrisi, plaseboya kiyasla mAb1'de daha sik ortaya çikmistir. Herhangi bir grupta hiçbir hayati isarette, fiziksel muayenede, klinik laboratuvar veya ECG bulgularinda klinik olarak anlamli degisiklikler bildirilmemistir. G. Bulgular Akciger fonksiyonu ve diger astim kontrol parametrelerinde anlamli iyilesmeler gözlemlenmistir. Etkililik erkenden gözlemlenmis ve arkaplan terapisinin geri çekilmesine karsin sürmüstür. Plaseboya kiyasla (%442) haftada bir kez 300 mg mAb1 (%58) ile 12 haftalik tedavinin ardindan orta ila siddetli persistan eozinofilik astim hastalarindaki astim alevlenmelerinin insidansina ait birincil son noktada yaklasik akciger fonksiyonu parametrelerinde (FEV1, PEF AM), astim semptom puanlarinda (ACQ) ve albuterol kullaniminda, plaseboya kiyasla tedavide klinik olarak anlamli ve istatistiksel olarak anlamli (çokluluk ayarlamasi olmadan) iyilesmeler gözlemlenmistir. gözlemlenmistir. SNOT-22 puaninda da istatistiksel olarak anlamli (çokluluk ayarlamasi olmadan) iyilesme gözlemlenmistir. Aktif tedavi grubunda, LABA ve ICS'nin geri çekilmesine karsin, çalismanin seyri sirasinda bütün parametrelerde taban çizgisine karsi sürekli bir iyilesme gözlemlenmistir. mAb1 genellikle güvenilirdir ve iyi tolere edilmektedir. Örnek 3: Biyomarkör çalismalari mAb1'in klinik deneme çalismalarinda yer alan deneklerden alinan numuneler üzerinde biyomarkör analizi gerçeklestirilmistir (bakiniz yukaridaki Örnek 2). Bilhassa, taban çizgisinde ve çalisma tedavisinin(tedavilerinin) baslatilmasinin ardindan farkli zaman noktalarinda hastalardan alinan numunelerde timus ve aktivasyon kemokin (TARC, CCL17), Immünoglobulin E (IgE), eoktaksin-S, periostin, karsinoembriyonik antijen (CEA), YKL-40 ve kan eozinofilleri gibi TH2 enflamasyonu ile iliskili serum/plazma biyomarkörleri ölçülmüstür. Bu biyomarkörlerin taban çizgisindeki seviyelerii tedaviye cevap açisindan potansiyel tahmin saglayici deger olarak ele alinmistir. Ilave olarak fraksiyonel ekshale NO (FeNO) ve indüklenen sputum eozinofilleri ile nötrofiller de bronsiyal enflamasyonun biyomarkörleri olarak ölçülmüstür. Spirometri öncesinde ve en az 1 saatlik açligin ardindan bir NIOX cihazi (Aerocrine AB, Solna, Isveç) kullanilarak ekshale nitrik oksit degerlendirmesi gerçeklestirilmistir. Biyomarkörler bir karisik model kullanilarak analiz edilmis ve modelden türetilen en küçük kareler ortalamasi asagida bildirilmistir. dozlarla) astim deneklerine (N=104) subkütan olarak mAb1 (300 mg) veya plasebo uygulanmistir (bakiniz burada Örnek 2). Biyomarkör analizi için numuneler antikor ve plasebo ile tedavi edilen deneklerden 0, 1, 4, 8 ve 12. haftalarda toplanmistir. Antijene özgü IgE Phadiat0p® testi kullanilarak tespit edilmistir. Plaseboya cevap olarak TARC, eoktaksin-3 ve IgE degismeden kalmistir (Sekil 8, 9 ve ). Buna karsilik, mAb1 ile tedavi edilen hastalarda bir hafta içinde TARC'ta (ortalama ve 12. haftaya kadar devam etmistir: TARC: plaseboda %+7.6'ya karsi %-26.0 Subkütan olarak 300 mg uygulanan mAb1'e maruziyet sonrasi bir hafta içinde TARC seviyeleri cevap vermistir. TARC seviyeleri, lCS'nin geri çekilmesine karsin, mAb1 ile tedavi edilen deneklerde taban çizgisindeki seviyenin yaklasik %50'sinde plato olusturmustur. Veriler, TARC ekspresyonunun, FEV1 degisikliklerine (ICS'nin geri çekilmesine paralel olarak düsmektedir [4. Haftadan sonra]) kiyasla lL-4R sinyallemesine daha dogrudan bagli oldugunu ve IL-4R blokajinin, örnegin IFNgama uygulamasi ile gözlemlendigi sekilde bir TH1 imzasina dogru bir kayma indükledigini düsündürmektedir. Bilhassa uzun süreli tedavi gerektiren ve TH1 tipi bagisiklik hastaliklari bakimindan risk altinda bulunan hastalarda TARC (ve örnegin CXCL10) kullanilarak mAb1 dozunun titre edilmesi mümkün olabilir. mAb1 tedavisinin ardindan toplam serum IgE de düsmüstür. TARC cevabina kiyasla toplam serum IgE cevabi daha heterojen ve gecikmelidir. Ortalama (SD) taban çizgisi ise 206.15 olmustur. Bu heterojenlige ragmen, plaseboya kiyasla mAb1'e maruz kalan hastalarda, ancak 4. haftada baslamak üzere, IgE azalmasina dogru bir egilim gözlemlenmistir. Serum IgE, 4. haftadan itibaren plaseboya kiyasla mAb1 grubunda 12. haftaya kadar azalmaya devam etmistir (ortalama % degisim, FeNO, TARC, eoktaksin-3 ve IgE için taban çizgisine ve plaseboya göre 12.Haftadaki degisikliklerin hepsi mAb1 Iehinedir (hepsinde P<0.001) (Tablo 11). YKL-4O veya CEA'da taban çizgisine göre veya tedaviler arasinda herhangi bir fark gözlemlenmemistir. Tablo 11. Farmakodinamik Son Noktalarda Taban Çizgisine Göre 12. Haftadaki Yüzde Degisiklik. En Küçük Kareler Ortalama Degisiklik Yüzdesi ± Sonuç Standart Hata P Plasebo (N = 52) mAb1 ( N = 52) eozinofilleri Periostin seviyelerinde geçici bir düsüs ve ardindan LABA/ICS'nin geri çekilmesi ile bir artis olmustur (Sekil 11). mAb1'in uygulanmasi artisi geciktirmis, ancak bu artisin taban çizgisinin üzerine çikmasini engellememistir. CEA (Sekil 12) ve YKL-4O (Sekil 13) ile tutarli bir tedavi etkisi gözlemlenmemistir. Kan eozinofillerinin sayisi 6. Haftaya kadar degismeden kalmis, ancak daha sonra 8 ve 12. Haftalarda artmistir (Sekil 14). Plaseboda periferik kan eozinofillerinin sayisi tedavi boyunca degismemistir. Tedaviler arasindaki fark anlamli olmayip, sinirdaki artis, mAb1 ile tedavi edilen yalnizca birkaç hastadaki daha yüksek kan eozinofil artislarindan kaynaklanmistir. Hastalarin çogunda çok az artis görülmüs veya hiç görülmemistir (Tablo 12). Tablo 12. Kan Eozinofil Seviyelerinde Degisim Esikleri Elde Eden Hastalarin Eozinofillerdeki degisim Hastalarin sayisi (%) Eozinofillerdeki degisim Hastalarin sayisi (%) %200 artis 0 4 (9.1) Çalisma sirasinda yalnizca 3 mAb1 hastasi astim alevlenmesi yasadigi için, taban çizgisindeki biyomarkör seviyeleri ile astim alevlenmeleri arasindaki iliski hakkinda bir sonuca varilamamistir. mAb1 tedavisi ayrica taban çizgisine göre FeNO'da 4.Haftadaki anlamli bir azalma ile de iliskilendirilmis olup, ICS'nin geri çekilmesine karsin, FeNo 12. Haftaya kadar taban çizgisinin altinda kalmistir (12. haftadaki ortalama % degisim: mAb1 Için -28.7 ve Haftaya kadar stabil kalmis, bunun ardindan 12. Haftada lCS'nin geri çekilmesine rast gelen bir artis olmustur. 1 saniyedeki zorlu ekspiratuvar hacimde (FEVi) iyilesme, 12. haftada FeNO'daki sekilde AM-PEF ve PM-PEF'teki iyilestirmeler FeNO'daki azalma ile bagintilidir (Sekil 17 ve 18). FeNO ile diger bagintilar anlamli degildir. Bakiniz Tablo 13. Tablo 13. FEV1 ve PD Son noktalari arasindaki baginti. Sonuç Korelasyon P Degeri Eotaksin-3 -0.146 0.34 Kan eozinofilleri 0.165 0.28 Taban çizgisine göre 12. haftada FEV1 'deki degisime karsi taban çizgisindeki eozinofillerin saçilim grafik analizi, çalisma popülasyonunda taban çizgisine göre FEV1'de 12. haftadaki degisim ile ölçüldügü sekilde (taban çizgisindeki eozinofiller 2 0.3 Giga/L) (Sekil 19) taban çizgisindeki eozinofiller ile tedavi etkisi arasinda bir iliski oldugunu düsündürmemistir. Taban çizgisindeki eozinofiller ACQ'deki azalma (Sekil ) ve albuteroI/Ievalbuterol kullanimindaki azalma (Sekil 21) ile bagintilandirilmistir. Taban çizgisindeki periostin ve YKL-40, ACQ'daki azalma ile bagintilandirilmistir (Sekil 22 ve 23). lCS'nin geri geçilmesi, taban çizgisine göre 12. haftadaki FEV1 degisimini olumsuz etkilemistir (4. haftadan itibaren). Benzer analizler, çalisma popülasyonunda taban çizgisindeki TARC veya IgE ile taban çizgisindeki FEV1'de görülen 12. haftadaki degisiklik arasinda bir iliskiyi düsündürmemistir (taban çizgisindeki eozinofiller 20.3 Kisa Açiklama Bu sonuçlar, mAbi'nin, yetiskin astim hastalarinda Th2 enflamasyonu (TARC, eotaksIn-B ve IgE) ve bronsiyal enflamasyon (FeNO) ile Iliskilendirilen serum biyomarkörlerini anlamli düzeyde azalttigini göstermektedir. FeNO'daki azalma ve FEV1'deki iyilesme arasindaki baginti, orta ila siddetli, kontrol edilmeyen astimda IL- 4/IL-13 aracili anti-enflamatuvar aktivite ile akciger fonksiyonundaki iyilesme arasinda bir iliski oldugunu düsündürmektedir. Örnek 4: lL-4/lL-13 Sinyalleme Yolaginin Blokaji, Ev Tozu Akari ile Indüklenen Eozinofilik Astima Iliskin bir Fare Modelinde IgE Üretimini ve Hava Yolu Yeniden Modellemesini Inhibe Etmektedir. Ev tozu akari alerjeninin (HDM), Th2 hücrelerinin akciger içine akisi ve eozinofillerin akciger içine IL-4 ile indüklenen trans-endotel göçü de dahil olmak üzere Th2 bagisiklik cevabini indükledigi gösterilmistir. Eozinofiller, alerjik reaksiyonlarda baskin efektör hücrelerdir ve granül içeriginin (IL-4 dahil) eozinofillerden salimi enflamasyona katkida bulunmaktadir. Astimatik hastalarda, IL-4'ün Th2 güdümlü üretimi, potent bir eozinofil kemoatraktani olan eotoksin vasitasiyla kandan akcigerlere eozinofil göçünü tesvik enflamatuvar bölgede lokalize olduklarinda IL-4'ü üretip salgilar ve böylece devam eden Th2 güdümlü enflamasyona katkida bulunur (Bjerke et al., Respi'r. Med., 1996, 90(5):271-277). Alerjik astimla hastalarda, HDM ile bir zorlama serumdaki IgE seviyesini ve Th2 sitokinlerini, alerjen zorlamasindan sonra 5 haftaya kadar artirmistir Bu Örnekte, kronik astimin HDM ile indüklenen bir modeli anti-IL-4R antikorlarinin farelerde hava yolu enflamasyonun markörleri üzerindeki farmakodinamik etkilerini degerlendirmek için kullanilmistir. Ayrica, anti-IL-4R antikorlarinin hava yollarinda kolajen birikimi üzerindeki etkileri de bu modelde degerlendirilmistir, zira kolajen birikimi, hava yolu yeniden modellenmesinin derecesi ile bagintilidir. MATERYALLER VE YÖNTEMLER Bu Örnegin deneylerinde iki farkli anti-IL-4R0i antikoru kullanilmistir: insan IL-4R0i için spesifik bir tamamen insan monoklonal antikor olan "mAb1" (yani burada ortaya koyulan diger çalisma örneklerinde kullanilan anti-lL-4R antikoru) ve fare IL-4R0i proteini için spesifik bir fare monoklonal antikoru olan "anti-mIL-4R0i". mAb1, fare IL- 4Roi ile çapraz reaksiyona girmemektedir; dolayisiyla, mAb1, hümanize farelerde degerlendirilmis olup, burada hem insan IL-4 hem de IL-4Rd'nin ekto alani üzerinde, farelerdeki mütekabil murin dizilerini ikame etmek üzere mühendislik uygulanmistir (IL- 4"U/hu IL-4R0ihulhu). Öte yandan fare anti-fare IL-4R0i antikoru "anti-mIL-4R0i" ise dogal sus (BaIb/c) farelerde test edilmistir. Bu deneylerde ayrica bir yalanci reseptör olarak aktivite göstererek IL-13 sitokinin sekestrasyonu ile IL-13 sinyallenmesini bloke eden bir fare IL-13R0i2-mFc füzyon proteini de test edilmistir. HDM ile indüklenen astim modeli için, fareler 10 gün boyunca günlük intranazal HDM uygulamasi ile duyarlilastirilmis (20pL PBS'de fare basina 50pg) ve ardindan dinlenmeye birakilmistir (2 haftalik ayrisma periyodu). Alerjen zorlamasi, 8 hafta boyunca haftada üç kez intranazal HDM uygulamasi (20pL PBS'de fare basina 50pg) ile uygulanmistir. HDM'nin her bir uygulamasi için. duyarlilastirma veya zorlama periyodu sirasinda, farelere izofluran ile hafif bir anestezi uygulanmistir. Deney prosedürüne baslanmadan önce minimum 5 gün boyunca fareler deney tesisine alistirilmistir. Deneyin tüm süresi boyunca hayvanlar deney tesisinde 12 saatlik gündüz/gece döngüsü içinde standart kosullar altinda barindirilmis olup, istedikleri kadar suya ve gidaya erismelerine izin verilmistir. Her kafesteki fare sayisi maksimum fare ile sinirlandirilmistir. Iki deney için toplam 48 adet hümanize fare kullanilmis olup, burada insan IL-4 Iigandi ve IL-4R0i'nin insan ekto alani üzerinde, mütekabil murin dizilerini ikame etmek üzere mühendislik uygulanmistir (IL-4m'/hu IL-4Rdhu/""). IL-4""/hu IL-4R0im'/hu fareleri karisik bir deneyin birinde, ayni karisik arkaplana sahip 20 adet dogal sus batindas fare kullanilmistir. Her bir deneyde fareler on gün boyunca günlük olarak HDM ile (veya kontrol grubunda PBS ile) duyarlilastirilmis, ardindan 11. gün ila 29. gün arasinda ayrisma periyodu uygulanmistir. 30. günden itibaren 81. güne kadar hayvanlar 8 hafta boyunca haftada üç kez HDM ile zorlanmis ve ardindan 85. günde analiz için ötenazi uygulanmistir. Fareler asagidaki sekilde alti deney grubuna ayrilmistir: (1) Duyarlilastirilmamis, tedavi edilmemis olanlar: Duyarlilastirma ve zorlama periyotlari sirasinda PBS intranazal olarak uygulanmistir. Fareler antikorlarla tedavi edilmemistir (IL-4hu/hu IL-4R0ihu/hu fareler ri = 9; dogal sus batindaslar n = 5); (2) HDM ile duvarlilastirilmis, tedavi edilmemis olanlar: Duyarlilastirma ve zorlama periyotlari sirasinda HDM intranazal olarak uygulanmistir. Fareler antikorlarla tedavi edilmemistir (IL-4hulhu IL-4R0ihulhu fareler n = 7; dogal sus batindaslar n = 5); (3) HDM ile duvarlilastirilmis` anti-mIL-4Rd ile tedavi edilmis olanlar: Duyarlilastirma ve zorlama periyotlari sirasinda HDM intranazal olarak uygulanmistir. Farelere, 6 haftalik bir periyot sirasinda toplam 12 doz boyunca 7. haftadan 12. haftaya kadar haftada iki kez olmak üzere 50 mg/kg'lik dozda anti-mIL-4R0i i.p. olarak enjekte edilmistir (dogal sus batindaslar n = 5); (4) HDM ile duyarlilastirilmis, anti insan mAb1 ile tedavi edilmis olanlar: Duyarlilastirma ve zorlama periyotlari sirasinda HDM intranazal olarak uygulanmistir. Farelerei 6 haftalik bir periyot sirasinda toplam 12 doz boyunca 7. haftadan 12. haftaya kadar haftada iki kez olmak üzere 50 mg/kg'lik dozda mAb1 i.p. olarak enjekte edilmistir (IL- 4hu/hu IL-4R0ihulhu fareler n = 12); (5) HDM ile duvarlilastirilmis. fare IL-13R02-mFc füzyon proteini ile tedavi edilmis m Duyarlilastirma ve zorlama periyotlari sirasinda HDM intranazal olarak uygulanmistir. Farelere, 6 haftalik bir periyot sirasinda toplam 12 doz boyunca 7. haftadan 12. haftaya kadar haftada iki kez olmak üzere 25 mg/kg'lik dozda IL-13Roi2- mFc i.p. olarak enjekte edilmistir (IL-4hu/hu IL-4Roihu/hu fareler n = 7; dogal sus batindaslar n = 5); (6) HDM ile duvarlilastirilmis. izotip kontrol antikoru ile tedavi edilmis olanlar: Duyarlilastirma ve zorlama periyotlari sirasinda HDM intranazal olarak uygulanmistir. Farelere, 6 haftalik bir periyot sirasinda toplam 12 doz boyunca 7. haftadan 12. haftaya kadar haftada iki kez olmak üzere 50 mg/kg'lik dozda izotip kontrol Ab i.p. olarak enjekte edilmistir (IL-4hu/hu IL-4R(Jh"/hu fareler n = 7). Farelere 85. günde ötenazi uygulanmis, serum immünoglobulin seviyesi tayinleri için kan alinmis ve akciger (bir Iob), i) bronkoalveolar Iavaj (BAL) sivisi, ii) akis sitometri analizi için sindirilmis bir tek hücre süspansiyon numunesi, iii) boyama ve histoloji analizi için bir sabit formalin numunesi veya iv) her bir akciger Iobundaki kolajen içeriginin miktarini belirlemek üzere SircolTM Kolajen Tayini kullanilarak analiz yapmak için bir numune üretmek amaciyla kullanilmistir. BAL sivisi, ötenazi uygulanan hayvanlardan ilk olarak soluk borusu açilarak ve küçük bir insizyon vasitasiyla soluk borusu duvari içine 23G Iavaj tüpü sokularak elde edilmistir. Ardindan steril PES (1 mL) akcigerler içine enjekte edilmis ve BAL sivisi bir enjektör kullanilarak Iavaj tüpü içinden geri kazanilmistir. 100 pL BAL bir sitospine yüklenmis ve bu Sitospin, hücreleri mikroskopun Iamlari üzerine ekstrakte etmek için 500 rpm'de 5 dakika döndürülmüstür. Lamlar kurutulmus ve eozinofilleri görsellestirmek için H&E boyama yapilmistir. kullanilarak belirlenmistir. Kisaca, seri olarak seyreltilen serum numuneleri, 96 gözlü plakalar üzerinde anti-lgE yakalama antikoru ile inkübe edilmis ve IgE, biyotinlenmis anti-fare IgE ikincil antikoru ile tespit edilmistir. HRP ile etkiletlenmis olan saflastirilmis fare IgE'si bir standart olarak kullanilmistir. HDM'ye özgü lgGl serum seviyelerinin miktari ELISA ile belirlenmistir. Kisaca, HDM ile kaplanan plakalar seri olarak seyreltilen serum numuneleri ile inkübe edilmis, ardindan anti fare IgG1-HRP-k0njuge antikor ile inkübasyon yapilmistir. IgG1 serum seviyelerinin bagil seviyeleri, titre birimleri olarak temsil edilmistir (OD450, OD450 S 0.5'yi elde etmek için gereken bir seyreltme faktörü ile çarpilmistir). Toplanan akciger 80°C'de saklanmistir. Kolajeni ekstrakte etmek için akcigerler buz gibi soguk NaCI/NaHCOs çözeltisi içinde homojenize edilmis ve 10 dakika boyunca 9000xg'de santrifüjlenmistir. Bu basamak üç kez tekrar edilmis ve elde edilen pellet, 4°C'de 18 saat boyunca asetik asit içinde pepsin ile sindirilmistir. Numuneler santrifüjlenmis, üst faz toplanmis ve kolajen içerigi için boyama amaciyla Sircol Boya Reaktifi ile karistirilmistir. Baglanmamis Sircol Boya uzaklastirmak için numuneler Asit-Tuz Yikama Reaktifi ile yikanmis ve ardindan Alkali Reaktifi ile karistirilmistir. Her bir numuneden 200 uL, 96 gözlü bir plaka içine transfer edilmis ve 555 nm'de OD ölçülmüstür. Her bir numune içindeki kolajen içeriginin son miktarini belirlemek için bir kolajen standardi kullanilmistir. Ötenazi uygulanan farelerden akcigerler alinmis ve 37°C'de 20 dakika boyunca HBSS tamponu içinde bir kolajenaz ve DNAz karisimi ile sindirilene kadar buz üzerinde tam DMEM vasati içinde tutulmustur. Kolajenaz aktivtesi 0.5M EDTA ilavesi ile durdurulmus, numuneler santrifüjlenmis ve kirmizi hücreler ACK tamponu ile lize edilmistir. Her bir numune için elde edilen hücre süspansiyonlari üç ayri havuza bölünmüs ve 4°C'de 25 dakika boyunca antikor karisimi 1 (anti-CD11c-APC Ab, anti- SiglecF-PE Ab, anti-F veya karisim 2 (anti- CDlic-APC Ab, anti-CD11b-PerCp-Cy5.5 Ab, anti-CD103-FITC Ab, anti-MHCll-PE Ab) veya karisim 3 (anti-CD19-PE Ab, anti-LyGG-APC Ab, anti-CD3-FITC, anti-CD11b- PerCp-Cy5.5 Ab) ile boyanmistir. Boyanan hücreler 4°C'de 30 dakika boyunca Cytofix/Cytoperm çözeltisi içinde sabitlenmis ve FACSCanto (BD Biosciences) ile akis sitometri analizine kadar PBS içinde saklanmistir. GeneChip® teknolojisi kullanilarak gen ekspresyonunun mikrotayin analizi için her grupta 4 fareden, eozinofilik astimin (EA) HDM ile indüklenen kronik modelinden sol akciger Ioblari toplanmistir. HDM ile duyarlilastirilip zorlanan ve ardindan da bir izotip kontrol Ab ile tedavi edilen farelerdeki gen ekspresyon seviyeleri, sahte (PBS) ile duyarlilastirilip zorlanan ve antikor tedavisi almayan farelerin gen ekspresyon seviyeleri ile karsilastirilmistir. Gen ekspresyonundaki bir degisikligin esigi 1.5 kat olarak ayarlanmistir. HDM ile duyarlilastirilip zorlanan farelerde farkli bir sekilde eksprese edildigi tespit edilen genlerin popülasyonu daha sonra izotip kontrolü ile tedavi edilen gruba kiyasla anti-IL-4R0i ile tedavi edilen grupta daha ayrintili bir sekilde analiz edilmistir. Izotip kontrolü ile tedavi edilen gruba göre IL-4R0i-Ab ile tedavi edilen grupta gen ek3presyonundaki bir degisiklik için esik 2 kat olarak ayarlanmistir. BULGULAR HDM duyarlilastirmasi ve zorlamasi, IgE ve HDM'ye özgü IgG1'in seviyelerinde artisa yol açmistir. IgE artisi, her iki anti-IL-4R0t Ab'leri tarafindan tamamen bloke edilmis ancak IL-13Ra2-Fc tedavisi ile bloke edilememistir (Sekil 27A ve 278); HDM'ye özgü lgGi seviyeleri herhangi bir tedaviden etkilenmemistir (veriler gösterilmemistir). HDM duyarlilastirmasi ve zorlamasi ayrica farelerin akcigerlerindeki kolajen içeriginde bir artisa da yol açmistir. Hem lL-4R0i Ab'leri hem de lL-13R02-Fc proteini ile tedavi edilen farelerin akcigerlerindeki kolajen içerigi, sahte tedavi ile duyarlilastirilan ve zorlanan farelerde gözlemlenen seviyelere indirilmistir (Sekil 28A ve 288). Ilave olarak, mAb1 tedavisi, akcigere eozinofil, nötrofil ve enflamatuvar dendritik hücre akisini önlemistir (Sekil 29, Panel A ve B). Bir izotip kontrol antikoru ile tedavi edilen, HDM ile indüklenmis IL-4hulhu IL-4Roi""/hu farelerinin akciger dokusundan izole edilen mRNA`nin mikrodizi analizi, sahte tedavi ile duyarlilastirilan ve sahte tedavi ile zorlanan farelere kiyasla, 1468 genin diferansiyel ekspresyonunu ortaya çikarmistir (826'si yukari regüle edilmis ve 642'si asagi regüle edilmis genlerdir). HDM ile indüklenen IL-4h"/hu IL-4R0i hLi/hu farelerinin mAb1 ile tedavisi, yalnizca 521 gende ekspresyon degisikliklerine yol açarak (sahte tedavi ile duyarlilastirilan/zorlanan farelere kiyasla), HDM ile duyarliIastirmadan/zorlamadan etkilenen yaklasik %65 geni etkili bir sekilde bloke etmistir (1.5 kat degisim, p<0.05). Özellikle ilgi çekici olan durum, mAb1'in; IL-1 sitokin ailesinin çesitli üyelerinin, spesifik ekspresyonunu asagi dogru regüle etmeye aracilik etmesidir. lL-1ß gen ekspresyonu, HDM ile indüklenen, izotip kontrolü ile tedavi edilen grupta artmamis (sahte tedavi ile duyarlilastirilan farelere kiyasla), ancak mAb1 ile tedavi edilen grupta azalmistir (1.5 kat). Th1 enflamatuvar sitokinleri IL-12ß ve lFN-y'nin gen ekspresyonu da, izotip kontrolü ile tedavi edilen gruba kiyasla mAb1 ile asagi regüle edilmistir. Dikkati çeken bir biçimde, hücre güdümü (homing) ve trafiginde rol oynayan kemokin Iigandlarini kodlayan sekiz gen, izotip kontrolü ile tedavi edilen gruba kiyasla, mAb1 ile tedavi edilen grupta asagi regüle edilmistir: Ccl11 (~9 kat azalma), Ccl8 ve Cxcl2 (her ikisinde ~5 kat azalma), Cxcl1, Ccl7, Cclö (hepsinde ~3 kat azalma), Ccl2 ve Ccl9 (yaklasik 2 kat azalma). SONUÇLAR Bu örnek, anti-IL-4R0i antikorlari tarafindan Tip I ve Tip II reseptörler araciligiyla lL-4 sinyallenmesinin bloke edilmesinin, HDM ile zorlanmis farelerin akcigerlerindeki enflamatuvar ve fibrotik degisiklikleri ve ayrica HDM'nin güdümledigi gen imzasi degisikliklerini baskiladigini göstermektedir. Diger uygulamalar istemlerdedir. TR TR TR TR TR TR TR TR TR TR

Claims (1)

1.
TR2018/19492T 2012-08-21 2013-08-20 Bir ıl-4r antagonisti uygulayarak astımı tedavi etmek veya önlemek için yöntemler. TR201819492T4 (tr)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201261691625P 2012-08-21 2012-08-21
US201361758097P 2013-01-29 2013-01-29
US201361761279P 2013-02-06 2013-02-06
US201361783796P 2013-03-14 2013-03-14
US201361805797P 2013-03-27 2013-03-27
FR1356994 2013-07-16

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TR201819492T4 true TR201819492T4 (tr) 2019-01-21

Family

ID=66590254

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TR2018/19492T TR201819492T4 (tr) 2012-08-21 2013-08-20 Bir ıl-4r antagonisti uygulayarak astımı tedavi etmek veya önlemek için yöntemler.

Country Status (9)

Country Link
JP (2) JP6923594B2 (tr)
CY (1) CY1121354T1 (tr)
HU (1) HUE042117T2 (tr)
IL (1) IL271284B (tr)
MX (1) MX2019009243A (tr)
PT (1) PT2888281T (tr)
SG (1) SG10201912896YA (tr)
TR (1) TR201819492T4 (tr)
TW (2) TWI721272B (tr)

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7608693B2 (en) * 2006-10-02 2009-10-27 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. High affinity human antibodies to human IL-4 receptor
WO2014031610A1 (en) * 2012-08-21 2014-02-27 Sanofi Methods for treating or preventing asthma by administering an il-4r antagonist

Also Published As

Publication number Publication date
IL271284B (en) 2022-07-01
TWI721272B (zh) 2021-03-11
JP2019178153A (ja) 2019-10-17
JP6923594B2 (ja) 2021-08-25
PT2888281T (pt) 2018-12-14
TW202123966A (zh) 2021-07-01
TW201907950A (zh) 2019-03-01
TWI739625B (zh) 2021-09-11
MX2019009243A (es) 2019-09-13
JP2021176886A (ja) 2021-11-11
IL271284A (en) 2020-01-30
JP7216157B2 (ja) 2023-01-31
HUE042117T2 (hu) 2019-06-28
SG10201912896YA (en) 2020-02-27
CY1121354T1 (el) 2020-05-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7609901B2 (ja) Ｉｌ－４ｒアンタゴニストを投与することにより喘息を処置又は予防するための方法
JP2021501169A (ja) Ｉｌ−４ｒ拮抗薬の投与により喘息を処置または予防するための方法
KR20210132232A (ko) Il-4r 길항제를 투여함에 의한 비용종증의 치료 방법
JP7216157B2 (ja) Ｉｌ－４ｒアンタゴニストを投与することにより喘息を処置又は予防するための方法
HK40076109A (en) Methods for treating or preventing asthma by administering an il-4r antagonist
HK40076109B (en) Methods for treating or preventing asthma by administering an il-4r antagonist
HK40106058A (en) Methods for treating or preventing asthma by administering an il-4r antagonist
HK40006965A (en) Methods for treating or preventing asthma by administering an il-4r antagonist
HK40006965B (en) Methods for treating or preventing asthma by administering an il-4r antagonist
NZ727717B2 (en) Methods for treating or preventing asthma by administering an il-4r antagonist
BR122019023269B1 (pt) composição farmacêutica compreendendo um anticorpo que se liga especificamente ao receptor da interleucina-4 (il-4r) para uso no tratamento de asma moderada a grave ou grave em um indivíduo
HK1211605B (en) Methods for treating or preventing asthma by administering an il-4r antagonist