[go: up one dir, main page]

TR201809475T4 - Uzun süre etkili insülin formülasyonları. - Google Patents

Uzun süre etkili insülin formülasyonları. Download PDF

Info

Publication number
TR201809475T4
TR201809475T4 TR2018/09475T TR201809475T TR201809475T4 TR 201809475 T4 TR201809475 T4 TR 201809475T4 TR 2018/09475 T TR2018/09475 T TR 2018/09475T TR 201809475 T TR201809475 T TR 201809475T TR 201809475 T4 TR201809475 T4 TR 201809475T4
Authority
TR
Turkey
Prior art keywords
insulin
study
subjects
treatment
glucose
Prior art date
Application number
TR2018/09475T
Other languages
English (en)
Inventor
Becker Reinhard
Hahn Annke
Boderke Peter
Fuerst Christiane
Mueller Werner
Tertsch Katrin
Werner Ulrich
Loos Petra
Original Assignee
Sanofi Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=44148980&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=TR201809475(T4) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Sanofi Sa filed Critical Sanofi Sa
Publication of TR201809475T4 publication Critical patent/TR201809475T4/tr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/28—Insulins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/2278—Vasoactive intestinal peptide [VIP]; Related peptides (e.g. Exendin)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/26—Glucagons
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)

Abstract

Başvuru, söz konusu formülasyonun 684 U/mL insülin glargin olmaması koşuluyla 200 - 1000 U/mL [200 - 1000 IU insan insülinine molar eşdeğer] insülin glargin içeren bir sulu farmasötik formülasyon ve bunun kullanımı ile ilgilidir.

Description

Tarifname Test (T) ilaci olan insülin glargin U300'ün maruziyeti ve aktivitesi onaylanmis referans (R) ürün olan Lantus U100ie maruziyet ve aktivite açisindan esdegerlik için diyabetik olmayan, saglikli öznelerde öglisemik klemplerde denenmistir. Subkutanöz verilisten sonra insülin glarginin uzun süreli etkisini denemek için 30 saat seçilmistir. Maruziyet, subkutanöz verilisten sonra insülin glargin konsantrasyonu zaman profillerinden degerlendirilmistir; aktivite ise es zamanli olarak bir birim insülin basina glukoz kullanimi olarak degerlendirilmistir. Replika bir tasarim, FDA rehberi "Guidance for Industry, Statistical Approaches to Establishing Bioequivalence (Endüstri Rehberi, Biyolojik Esdegerlik Yaklasimlari)" ile tavsiye edildigi gibi, biyolojik esdegerligin ve degiskenligin degerlendirilmesinde özne sayisinin sinirlandirilmasini saglamistir. Buna karsilik gelen klinik çalismanin maruziyet ve aktivitede esdegerligi olusturmasi beklenmektedir. Bu çalisma için 0.4 U/kg dozu seçilmistir; bu doz hastalardaki ortalama bazal insülin dozuna karsilik gelmektedir. Diyabetik olmayan saglikli öznelerde bu doz plazma insülin konsantrasyonunda oldukça büyük bir artis ve öglisemik klemp ayarlarinda niceliklendirilebilecek uzun süreli bir glukoz düsürücü etki olusturur. Rehber ilkelere göre, replika tasarimi randomizasyon planiyla dagitilan, önceden tanimlanmis dört yollu çaprazlama aerileriyle (RTTR ya da TRRT) tek doz IP (R: Lantus® U100, T: insülin glargin U300) enjeksiyonlarindan olusan iki replika içerir. Bu, dört farkli günde 1 - 4 Periyotlariyla (P) gerçeklestirilmistir. Bunun bir sonucu olarak, her özne, periumbilikal alanin iki karsit tarafi arasinda degisen, iki replikali tek subkutanöz 0.4 U/kg Lantus® U dozlari aldi. Her iki dozlama günü arasinda 4 ila 18 günlük bir temizlenme süresi verildi. Temizlenme süresinin uzunlugu degiskendi, katilimcinin ve Arastirmacinin gereksinimlerine göre ayarlandi. Deneyimler 4 günün iyilesme için minimum süre oldugunu göstermektedir; bu da bir katilimci için haftada bir klemp saglar ve 18 gün klemp günleri arasinda 3 haftalik bir ara temsil eder ve öznelerin çalismayla ilgili olmayan islerini yerine getirmeleri için daha fazla serbestlik saglar. SCR'de (tarama ziyaretleri) öglisemik klemp ziyaretleri öncesinde, uygunluk için tarandilar ve EOS (çalisma sonu) ziyaretlerinde öznelerin saglik durumlarinin normal oldugundan emin olmak için son bir muayeneden geçirildiler. Taramayla P1 arasinda en fazla 21 gün oldu, EOS ziyaretleri ise en erken takip eden hafta P4'ün 1. Günüyle ayni hafta gününde, yani ilave 4 gün sonra ve en geç P4'ün 2. Gününden iki hafta sonra, yani ilave 14 gün sonra yapildi. Bu, tek dozlu bir çalismaydi ve toplam 4 replika verilis içerdi. IP"Ierin etkisi yaklasik 24 saat olarak planlandi; öznelerin 2 gün enstitüde kalmalarinin nedeni buydu. Özneler 4 Çalismanin birincil amaci öglisemik klemp teknigini kullanarak Lantus® U100 (ticari formülasyon) ve insülin glargin USOO'ün ortalama biyolojik mevcudiyet (maruziyet) ve biyolojik etkililik (aktivite) biyolojik esdegerini (ABE) degerlendirmekti. Çalismanin ikincil amaci insülin glargin U300'ün güvenligini ve tolere edilebilirligini degerlendirmekti. Yukarida söz edildigi gibi insülin glargin formülasyonlari U100 ve U300'ün ayni insülin maruziyetini ve ayni etkililigi saglamasi beklenmekteydi. B ancak, sasirtici bir sekilde, insülin maruziyeti ve etkililiginin ayni olmadiklari görüldü. Insülin glargin U 100 ve insülin glargin U 300 biyolojik mevcudiyet (maruziyet) ve biyolojik etkililik (aktivite) açilarindan esdeger degildi. insülin glargin U300 verilisinden sonra maruziyet ve aktivite, ayni miktarda (0.4U/kg) insülin glargin U100 verilisine kiyasla, 40% kadar daha Bununla birlikte, bazal insülin istenecegi sekilde, insülin glargin U300, insülin glargin U100'e kiyasla, daha düz bir PK (maruziyet) ve PD (aktivite) profili gösterdi. Saglikli öznelere verilen bu ayni s.c. insülin glargin U100 ile insülin glargin U300 formülasyonlari dozlari arasindaki bu sasirtici ve beklenmedik farklar asagidaki sekillerde gösterilmektedir. Ayni zamanda kan glukozunun sabit oldugu dikkate alinmalidir. Ek olarak, insülin glarginin kari glukozunu düsürücü etkisi saglikli, normoglisemik Beagle köpeklerinde çalisilmistir. Insülin glargin konsantrasyonunun artmasiyla Köpekte glargin konsantrasyonunu 100 U/mL'den 300 U/mL'ye çikartarak, kan glukozunun azalan süre-etki profili daha düz ve daha uzun süreli bir aktiviteye dogru degismistir. Köpeklerdeki mevcut veriler insanlardakilerle uyumludur; bu da daha yüksek insülin glargin konsantrasyonlarinin porfil ve daha uzun etki süresiyle pozitif iliskili oldugunu göstermektedir. konsantrasyonlarindaki insülin glargin formülasyonlarinin çökeltileri de mikroskopla incelenmistir. Bu incelemeler çökeltilerin karakteristiklerinde çok daha büyük parçaciklarla konsantrasyonlarin artisina yol açan farkliliklar ortaya çikardi. Ayrica, insülin glargin formülasyonlarinda daha yüksek konsantrasyonlarin ayrisma özellikleri açisindan etkisi bir in-vitro test sistemi kullanilarak arastirilmistir. Bunu yapmak için, in-vivo kosullari taklit eden, pH degeri 7.4 olan bir fosfat tampon kullanilarak çökelme çalismalari yapilmistir. Çökelen insülinin supernatanti insülin glargin içerigini belirlemek için HPLC teknigi kullanilarak incelenir. farmasötik formülasyon açiklanmaktadir. açiklanmaktadir. Burada tarif edilen klinik çalismalar bir insülin glargin U 300 formülasyonu ile yapilmistir. SOBb-L-Arg insan insülin [300 IU insan insülin molar esdegeri], 90 ug çinko, 2.7 mg m- Bununla birlikte, yardimci maddeler ve bunlarin konsantrasyonlarinda çesitlilikler de mümkündür. U/mL insülin glargin, tercihen 300 IU insan insülinine esdeger olan 300 U/mL insülin glargin içerir. Farmasötik formülasyona surfaktanlar eklenebilir, baska seylerin yani sira örnegin iyonik olmayan surfaktanlar. Özellikle farmasötik açidan geleneksel surfaktanlar tercih edilir, örnegin: gliserol, sorbitol ve benzerleri (Span®, Tween®, özellikle Tween® 20 ve Tween® 80 gibi polihidrik alkollerin kismi yag asidi esterleri ve eterleri, Myrj®, Brij®), Cremophor® ya da poloksamerler. Bu surfaktanlar farmasötik bilesimde konsantrasyonlarinda bulunur. Formülasyon ayrica prezervatifler (eg. phenol, m-kresol, p-kresol, parabens), izotonik ajanlar (e.g. mannitol, sorbitol, Iaktoz, dekstroz, trehalose, sodyum klorür, gliserol), tampon maddeler, tuzlar, asitler ve alkaliler ve baska yardimci maddeler içerebilir. Bu maddeler her örnekte tek tek ya da karisim halinde olabilirler. Farmasötik preparasyonda 100 - 250 mM konsantrasyonlarinda gliserol, dekstroz, Örnegin fosfat, asetat, sitrat, arginin, glisilglisin ya da TRIS (i.e. 2-amino-2- hidroksimetil-1,3-propandiol) tampon ve karsilik gelen tuzlar gibi tampon maddeler 5 - 250 mM, tercihen 10 - 100 mM konsantrasyonunda bulunabilirler. Daha baska yardimci madde, digerlerinin yani sira, tuzlar ya da arginin olabilir. Formülasyonun çinko konsantrasyonu O - 1000 ug/mL, tercihen 20 - 400 ug/mL, en çok tercihen 90 ug/mL çinko varligi ile ulasilan konsantrasyon araligindadir. Bununla birlikte, bu çinko, çinko klorür formunda olabilir fakat tuz çinko klorür ile sinirli degildir. Farmasötik formülasyonda gliserol ve/veya mannitol 100 - 250 mmol/L konsantrasyonunda bulunabilir, ve/veya NaCl tercihen 150 mmoI/L'de kadar bir konsantrasyonda bulunabilir. Farmasötik formülasyonda tampon madde 5 - 250 mmoI/L konsantrasyonunda bulunabilir. Bu bulusun bir baska konusu örnegin insülin salimini geciktiren tuzlar gibi ilave katki maddeleri içeren bir farmasötik insülin formülasyonudur. Yukarida tanimlanmis formülasyonlarla böylesi geciktirilmis salimli insülinlerin karisimlari da buna dahildir. Bu bulusun bir baska konusu böylesi farmasötik formülasyonlarin üretimi için bir yönteme yöneliktir. Formülasyonlarin üretiminde, bilesenler su içinde çözülür ve HCI ve/veya NaOH kullanilarak pH ayarlanir. Benzer sekilde, bu bulusun bir baska konusu böylesi formülasyonlarin diabetes mellitus tedavisinde kullanimlarina yöneliktir. Bu bulusun bir baska konusu insülin, insülin analoglari ya da insülin türevleri ya da bunlarin preparasyonlarinin üretim süreci sirasinda stabilizatör olarak surfaktanlarin kullanimina ya da eklenmesine yöneliktir. Bu bulus ayni zamanda yukarida tarif edilmis olan ve ek olarak glukagon benzeri bir peptid-1 (GLP1) ya da bunun bir analogu ya da türevini, ya da eksendin-3 ya da -4 ya da bunun bir analogu ya da türevini, tercihen eksendin-4 içeren bir formülasyonla Bu bulus ayni zamanda yukarida tarif edilmis olan bir formülasyonla ilgilidir, ki burada eksendin-4 analogu ya da bunun farmakolojik açidan tolere edilebilir bir tuzu asagidaki grup içinden seçilir: H-desPr035-eksendin-4-Lyse-NH2, H-des(Pro35*37)-eksendin-4-Lys4-NH2 ve H-des(Pr036›37)-eksendin-4-Lys5-NH2. Bu bulus ayni zamanda yukarida tarif edilmis olan bir formülasyonla ilgilidir, ki burada eksendin-4 analogu ya da bunun farmakolojik açidan tolere edilebilir bir tuzu asagidaki grup içinden seçilir: desPro36 [Asp28]eksendin-4 (1-39), desPrc›36 [IsoAsp23]eksendin-4 (1-39), Bu bulus ayni zamanda yukaridaki paragrafta tarif edilmis olan bir formülasyonla ilgilidir, ki burada peptid -Lyss-NH2 eksendin-4 analoglarinin C terminallerine baplidir. Bu bulus ayni zamanda yukarida tarif edilmis olan bir formülasyonla ilgilidir, ki burada eksendin-4 analogu ya da bunun farmakolojik açidan tolere edilebilir bir tuzu asagidaki grup içinden seçilir: PI'038 eksendin-4(1-39) -NH2, des Pro36, Pr037, Pre-NH2. eksendin-4(1-39)-(Lys)6-NH2. Bu bulus ayni zamanda yukarida tarif edilmis olan ve ek olarak Arg34, Lys26 (NE(v- glutamiI(N°-hek2adekan0il))) GLP-1 (7-37) [Iiraglutid] ya da bunun farmakolojik açidan tolere edilebilir bir tuzunu içeren bir formülasyonla ilgilidir. Somut bir örnekte, tercih edilen insülin glargin konsantrasyonu 300 U/mL'dir. Bunlara ek olarak, formülasyon ayrica bir eksendin-4 analogu içerebilir, örnegin Iiksisenatid, eksenatid ve Iiraglutid. Bu eksendin-4 analoglari formülasyonda bir U insülin glargin basina 0.1 ug ila 10 ug per, tercihen bir U insülin glargin basina 0.2 ila 1 ug, ve daha da bir U insülin glargin basina tercihen 0.25 ug ila 0.7 ug araliginda bulunabilir. Liksisenatid tercih edilir. Bunlara ek olarak, sulu farmasötik formülasyon çinko, m-kresol, gliserol, polisorbat 20 ve sodyum grubu içinden seçilmis bir ya da daha çok sayida yardimci madde içerebilir. Özel olarak, sulu farmasötik formülasyon 90 ug/mL çinko, 2.7 mg/mL m-kresol ve 20 mg/ml gliserol 85% içerebilir. Istege bagli olarak, sulu farmasötik formülasyon 20ug/mL polisorbat 20 içerebilir. Sulu farmasötik formülasyonun pH degeri 3.4 ile 4.6 arasindadir, tercihen 4 ya da 4.5 Elimizdeki bulus, Tip I ve Tip II Diabetes Mellitus tedavisine yönelik, söz konusu hastaya, bir diyabet hastasina elimizdeki bulusun sulu farmasötik bilesiminin uygulanmasini içeren bir yönteme yöneliktir. 300 U/mL'Iik bir konsantrasyon tercih edilir ve insülin glargin tercih edilen insülin analogudur. Bu sulu farmasötik formülasyon ayrica çinko, m-kresol, gliserol, polisorbat 20 ve sodyum ve bunlarin karisimlarini burada açiklanmis olan araliklarda elimizdeki bulusun sulu farmasötik formülasyonu ile iliskili olarak içerebilir. Tercih edilen bir somut örnekte, sulu farmasötik formülasyon ayni zamanda bir U insülin glargin basina 0.1 ug ila 10 pg Iiksisenatid içerir. Insülin tercihen günde bir kez verilir fakat gerek oldugunda günde iki kez verilebilir. Dozaj sartlari normal ya da kabul edilebilir kan glukoz düzeylerinin elde edilmesinin belirleyecegi hasta gereksinimlerinin bir fonksiyonudur. Elimizdeki bulus ayni zamanda bir hastada Tip I ve Tip II Diabetes Mellitus tedavisinde insülin glargin maruziyet süresini uzatmaya yönelik, söz konusu hastaya elimizdeki bulusun sulu farmasötik formülasyonunun uygulanmasini içeren bir yönteme yöneliktir. 300 U/mL'Iik bir konsantrasyon tercih edilir. Ayrica sulu farmasötik formülasyon çinko, m-kresol, gliserol, polisorbat 20 ve sodyum ve bunlarin karisimlarini burada açiklanmis olan araliklarda elimizdeki bulusun sulu farmasötik formülasyonu ile iliskili olarak içerebilir. Tercih edilen bir somut örnekte, sulu farmasötik formülasyon ayni zamanda bir U insülin glargin basina 0.1 ug ila 10 ug liksisenatid içerir. Elimizdeki bulus ayni zamanda bir hastada insülin glargin ile Tip I ve Tip II Diabetes Mellitus tedavisinde hipoglisemi insidansini azaltmaya yönelik, söz konusu hastaya elimizdeki bulusun sulu farmasötik formülasyonunun uygulanmasini içeren bir yönteme yöneliktir. 300 U/mL'Iik bir konsantrasyon tercih edilir. Ayrica sulu farmasötik formülasyon çinko, m-kresol, gliserol, polisorbat 20 ve sodyum ve bunlarin karisimlarini burada açiklanmis olan araliklarda elimizdeki bulusun sulu farmasötik formülasyonu ile iliskili olarak içerebilir. Tercih edilen bir somut örnekte, sulu farmasötik formülasyon ayni zamanda bir U insülin glargin basina 0.1 ug ila 10 ug Iiksisenatid içerir. Elimizdeki bulus ayni zamanda bir hastada insülin glargin ile Tip I ve Tip II Diabetes Mellitus tedavisinde pik içermeyen, uzun süre etkili bir bazal insülin saglamaya yönelik, söz konusu hastaya elimizdeki bulusun sulu farmasötik formülasyonunun uygulanmasini içeren bir yönteme yöneliktir. 300 U/mLilik bir konsantrasyon tercih edilir. Ayrica sulu farmasötik formülasyon çinko, m-kresol, gliserol, polisorbat 20 ve sodyum ve bunlarin karisimlarini burada açiklanmis olan araliklarda elimizdeki bulusun sulu farmasötik formülasyonu ile iliskili olarak içerebilir. Tercih edilen bir somut örnekte, sulu farmasötik formülasyon ayni zamanda bir U insülin glargin basina 0.1 pg ila 10 pg Tip 1 Diabetes Mellitus ve Tip 2 Diabetes Mellitus tedavisinde yukaridakilerin herhangi birine uygun olarak bir sulu formülasyonun kullanimi. Örnek 1: Protokol'u_`n tarifi Bu Çalisma saglikli öznelerde alti ziyaretle yürütülen, tek merkezli, randomize, kontrollü, tek körlü, dört dönemli, 2 tedavi 2 dizili çapraz bir çalima olmustur: Ziyaret 1: Tarama (SCR) Ziyaret 2 ile 5, Dönem (P) 1 - 4: Tedavi, öglisemik klemp dönemi Ziyaret 6: Çalismanin sonu (EOS) Öznelere dört farkli günde periumbilikal alanin (sol, sag, sol, sag) degismeli olarak karsit taraflarinda tek subkutanöz dozlarla 0.4 U/kg insülin glargin U100 ve insülin glargin U300 enjekte edildi. Çalismadaki ilaç R ve T tedavilerinin iki dizisi, P1 ila P4ite RTTR ya da TRRT replika edilerek verildi. Her dozlama günü arasinda 4 ila 18 günlük R: 0.4 U/kg vücut agirligi insülin glargin U100 (ticari formülasyon; Referans) T: 0.4 U/kg vücut agirligi insülin glargin U P1 dönemi SCR sonrasinda en fazla 3 ila 21 gün sonra olmalidir. EOS Ziyareti P4 sonrasinda 4 ila 14 gün arasinda olmalidir. P1 ila P4 sirasinda, özneler kan glukozunun ölçümü ve glukoz infüzyon hizinin ayarlanmasi için bir Biostator'e baglandi. Kan glukoz düzeyleri ve glukoz infüzyon hizi (GIR) çalisma ilacinin subkutanöz enjeksiyonundan önce 90 dakika (temel süre) ve çalisma ilacinin verilmesinden sonra 30 saat izlendi. Kan glukoz düzeyini alisma ilacinin verilmesinden 60, 30 ve 5 dakika sonra ölçülen 3 açlik kan glukozu degerlerinin ortalamasi (mean) olarak ölçülen bireysel açlik kari glukozunun 5 % altinda tutmak için, % glukoz çözeltisi infüzyonu baslatildi. GIR profilleri elde edildi. Serum insülin glargin konsantrasyonlarinin belirlenmesine yönelik öglisemik klemp dönemi sirasinda önceden belirlenmis zamanlarda kan numuneleri alindi. glukoz klemp döneminde, özneler musluk suyu haricinde aç tutuldu. Bu çalismada bir bireyin süresinin SCR ile EOS ziyaretleri arasinda 13 haftaya kadar olmasi beklenmekteydi. Bu protokol inceleme ve yazili onay için bagimsiz etik komitelerine ve/veya kurumsal inceleme kurullarina sunuldu. Protokol 18inci Dünya Saglik Kongresinin (Helsinki,1964) tavsiye kararlarina ve bunlarin tüm uygulanabilir degisikliklerine uygundu. Protokol ayni zamanda çalismanin yapildigi ülke olan Almanya'nin yasa ve yönetmeliklerine ve yani sira uygulanabilir tüm rehber ilkelerine uygundu. Çalismayla ilgili prosedürlerin yürütülmesi öncesinde bilgilendirilmis onay alindi. Örnek 2: Öznelerin secimi Yirmi öznenin uygulamayi tamamlamasini saglayabilmek için yirmi dört (24) saglikli özneye tedavi verilmesi planlandi. Arastirmaya alinmak için asagidaki ölçütlerin tamamina uyan özneler kabul edildi: Demografi 0 Her iki cinsten olmak üzere 18 ile 50 yas arasindaki özneler; arasinda; Saglik durumu . Kapsamli bir klinik degerlendirmeden sonra saglikli olarak rapolandirilmis (ayrintili tibbi geçmis ve komple fiziksel muayene) ; . En az 3 aydan beri sigara içmemis - Arastirmaci tarafindan klinik olarak önemsiz oldugu düsünülen anomaliler hariç 12 elektrodlu elektrokardiyogram ve yasamsal bulgular o Sirtüstü pozisyonda 5 dakika dinlendikten sonra normal yasamsal bulgular: 95 mmHg s sistolik kan basinci s 140 mmHg; 45 mmHg s diyastolik kan basinci s 90 mmHg; 40 atis/dk s nabiz s 100 atis/dk; ms (kadinlar için: QTc s 450 ms); Arastirmaci tarafindan saglikli özneler için klinik olarak önemsiz oldugu düsünülen anomaliler hariç normal sinirlar içerisinde kalan laboratuvar bulgulari; ama serum kreatinin düzeyi ve karaciger enzimleri (AST, ALT) kesin olarak laboratuvar üst limitlerinin altinda olmalidir; Açlik serum glukozu ( S 100 mg/dL) ve glikozillenmis hemoglobin (HbA1c 5 %6,1) olarak tanimlanmis normal metabolik kontrol; Özneler çalismaya katilmadan en az dört (4) hafta önce düzenli kullandigi reçeteli ilaçlari kesmelidir; Kadin özneler için sartlar Dogurganlik potansiyeline sahip (pre-menopozal olarak tanimlanan ve cerrahi olarak kisirlastirilmamis ya da 2 yildan daha az bir süredir post-menopozal) ve cinsel olarak aktif kadin özneler uygun sekilde dogum kontrolü yapmalidirlar. Uygun dogum kontrolü gebelik önleyici implantlar, enjektabl ajanlar, kombine oral gebelik önleyiciler, ya da hormonal lUD (rahim içi araçlar) gibi son derece etkin bir gebelik önleyici yöntem olarak tanimlanmistir (Pearl indeksi s %1). Bu klinik çalismanin amaçlari bakimindan post-menopozal iki yada daha fazla yillik amenore ya da cerrahi olarak kisirlastirilmislari içerir; Ilk klempten önceki çalisma öncesi taramalarda Kadin öznelerin gebelik testinde idrardaki insan beta-koryonik gonadotropini (beta-HCG) negatif olmalidir; Düzenlemeler Çalismaya iliskin herhangi bir islemden önce yazili bilgi verilip riza alinir; Saglik Sigortasi Sistemi kapsaminda ve/veya biyomedikal arastirma ile ilgili yürürlükteki Ulusal Hukuk önerilerine uygun olarak yürütülür. Herhangi bir idari ya da yasal gözetim altinda degildir. Asagidakilerden herhangi birine uyan özneler çalisma kapsamina alinmamistir: Tibbi geçmis ve klinik durum Klinik olarak iliskili herhangi bir kardiyovasküler, pulmoner, mide-bagirsak, karaciger, böbrek, metabolik, hematolojik, nörolojik, psikiyatrik, sistemik, göz ya da bulasici hastalik geçmisi veya varligi; herhangi bir akut enfeksiyon hastaligi veya akut hastalik isaretleri; Ilaç allerjisi varligi veya geçmisi, ya da bir hekim tarafindan teshis ve tedavisi yapilan allerjik hastalik; Ksantin bazli içeceklerin asiri tüketimi ( günde 4 fican ya da bardak); Sunlara bagli kontrendikasyonlar (normal Iimitlere göre-deger normal sinirlarin disinda olsa bile Arastirmaci bu anormal degeri klinik olarak önemsiz görürse özne çalismaya dahil edilebilir): 0 Tibbi/cerrahi geçmisi ve fiziki muayene o Laboratuvar testleri (hematoloji, klinik kimya, ve çubukla yapilan idrartahlili) 0 Standart 12-elektr0dlu elektrokardiyogram o Tansiyon ve nabiz Devam etmekte olan herhangi bir reçeteli ilaç tedavisi ya da çalismaya katilmadan önceki 4 hafta içinde yapilmis herhangi bir reçeteli ilaç tedavisi Çalisma öncesindeki 3 ay içinde geçirilen klinik olarak önemli bir hastaligin , veya çalismadan önceki 4 hafta içinde geçirilen ve Arastirmacinin fikrine göre çalismanin amaçlariyla karisabilecek ciddi bir iç hastaliginin semptomlari. ilaçlarin absorbsiyonu, yayilimi, metabolizmasi ya da atilmasiyla karisabilecegi bilinen bir hastaligin varligi, veya sekelleri, ya da diger kosullar Ilaç veya alkol bagimliligi geçmisi Çalismadaki ilaçlara ya da benzer kimyasal yapilara sahip ilaçlara asiri duyarlilik geçmisi Ilerleyici ölümcül bir hastalik Çalisma dönemi için önceden planlanmis ameliyat Önceki 3 ay boyunca 500 mL'den fazla kan bagisi. Hiç bir öznenin bu çalismada bir defadan fazla yer almasina izin verilmemistir. Genel kosullar Arastirmacinin takdirine göre çalisma sirasinda uyumsuz olacak gibi görünen, dil problemi, zayif zihinsel gelisim nedeniyle isbirligi yapamayacak, zihinsel durumu nedeniyle öznenin çalismanin dogasini, kapsamini ve olasi sonuçlarini anlayamayacak durumdaki özneler; Yürürlükteki yönetmeliklere göre önceki bir çalisma nedeniyle hariç tutulma asamasindaki özneler; o Özne arastirmaci, Alt-arastirmaci, Arastirma Görevlisi, Eczaci, Arastirma Koordinatörü, ve bu protokolün dogrudan yürütülmesiyle ilgili diger bir Personel o SCR öncesindeki 30 gün içinde deneysel bir ilacin alinmasi. Biyolojik durum: . Su testlerden herhangi birine pozitif reaksiyon: HBs antijen, anti-HCV antikorlari. anti-HIV1 antikorlari, anti-HlV2 antikorlari; o SCR'de idrar ilaç taramasinda pozitif sonuçlar (amfetaminler/metamfetaminler, barbitüratlar, benzodiazepinler, kanabinoidler, kokain, uyusturucular); o Pozitif nefeste alkol testi Örnek 3: Tedaviler Çalismanin Tedavilerinin Ayrintilari Ilaç kodu: HOE901 (Lantus® U100 ticari formülasyonu) (Insülin glargin U300 formülasyonu) Insülin glargin (rekombinant insan insülinanalogu) analogu) Formülasyon: 3 mL U300 çözeltisi için kartuslar (1 mL sunlari içerir: 3.637 mg 21A-GIy-SOBa-L-Arg-SOBb-L-Arg insan insülin [300 IU insan Arg-SOBb-L-Arg insan insülin [100 IU insaninsülini molar esdegeri], 90 ug çinko, 2.7 insülini molar esdegeri], 30 ug çinko, 2.7mg m-kresol. 20 mg gliserol 85%. HCI ve NaOH pH 4.0; özgül agirlik 1.004 g/mL) Verilis dozu/yolu 0.4 U/kg vücut agirligi; gece boyunca aç 0.4 U/kg vücut agirligi; gece boyunca açkaldiktan sonra periumbilikal abdomene tek kaldiktan sonra periumbilikal abdomenes.c. enjeksiyonu tek s.c. enjeksiyonu Ilaç kodu: HOE901 (Lantus® U100 ticari formülasyonu) (Insülin glargin U300 formülasyonu) Üretici : Sanofi-Aventis Üretici: Sanofi-Aventis Almanya GmbH Almanya GmbH Lantus®l insülin glargin formülasyonunun dozunun hesaplanmasi Her özneye verilen insülin glargin miktarini (0.4 U/kg) hesaplamak için, asagidaki örneklerde gösterildigi gibi vücut agirligi (kg olarak) bir ondalik haneye kadar ölçüldü ve hesaplanan insülin miktari bir üstteki ya da alttaki tamsayiya yuvarlandi: vücut agirligi deger 30 olarak yuvarlandi). Dönem 1, Gün 1'de kaydedilen vücut agirligi, Dönem 2, 3 ve 4 için bu dönemlerde vücut agirligi Dönem 1'e kiyasla 2 kg'dan fazla degismedigi sürece, çalisma ilacinin dozunun hesaplanmasinda kullanilmistir. Ünite miktari insülin glargin U100 ve insülin glargin U3OO için ayni olmustur. Bu özgül agirlik her iki ilaç ürünü için aynidir. Bununla birlikte, insülin glargin U300'de insülin glargin U100'e kiyasla, insülin glargin konsantrasyonu üç misli fazla olduguna göre, insülin glargin U300 için enjekte edilecek hacim ve dolayisiyla agirlik 1/3 kadar olmaktadir. Bireysel dozlari saglayan siringalar agirliga göre hazirlanmistir. Net agirlik sade Arastirmacinin kaynak dokümantasyonunda belgelendirilmistir. Infüzyon Dozlarinin Hesaplanmasi ve Hazirlanmasi Tablo 1 - Infüzyonun hazirlanisi Ilaç kodu INN Formülasyon Üretici Verilis dozu/yolu Glukoz Glukoz infüzyon için 20 % Onaylanmis, PROFILIV infüzyon çözelti tarafindan seçilmis Heparin viyal ( tarafindan seçilmis Sodyum 0.9 % SodyumSodyum Çözelti Onaylanmis, PROFILIV infüzyon Ilaç kodu INN Formülasyon Üretici Verilis dozu/yolu Klorür Klorür tarafindan seçilmis Glukoz çözeltisi: Öznelerin bireysel kan glukozunu belirlenmis hedef düzeyde tutmak için 20 % glukoz çözeltisi Biostator ile infüze edildi. Ikinci bir infüzyon pompasi (Biostator'ün bir parçasi) hatti açik tutmak için 0.9 % sodyum klorür çözeltisi aktardi. 20 ikinci bir glukoz infüzyon pompasi kullanildi. Heparin: Çift Iumen kateterini Biostator ile kan glukozu için açik tutmak için bu katetere Körleme yöntemlerinin tarifi: Bu, tek körlü bir çalisma oldu. Farkli enjeksiyon hacimleri ilacin kör çalismasini engeller. Enjeksiyon çalismada baskaca yer almayan bir yetkili tibbi kisi tarafindan yapildi. Arastirmacinin randomizasyon koduna erisimi vardi. Öznelerin tedavi gruplarina atanma yöntemi Çalismanin ilaci sadece bu çalismaya dahil edilen öznelere, klinik çalisma protokolünde belirtilen prosedürler izlenerek verildi. Cinsiyete göre gruplandirilmis randomizasyon sayilari ile Pt ila P4 dönemlerinde enjekte edilecek iki Lantus® formülasyonunun tedavi dizilerine baglayacak bir randomizasyon zamanlamasi olusturuldu. Dönem 1, Gün 1 sabahinda, Arastirmaci öznelerin protokolün kriterlerini karsiladiklarini teyit eder etmez, yeterli görülen özneler alana göre randomize edildiler. Randomizasyon sayisi, P1 öncesinde öznelerin yeterliliginin teyit edildigi siralamaya göre özne numarasina tahsis edildi. SCR sonrasinda bir cinsiyet grubuna katilacak ilk özne uygun cinsiyet grubu için ilk randomizasyon sayisini aldi. Bir grup içinde yeterli görülen sonraki özne bu grup içindeki bir sonraki randomizasyon sayisini aldi. Randomizasyon sayisi tedavi kitini özneye tahsis edecek tedavi kiti sayisi olarak kullanildi. Her özneye kendisine tahsis edilen tedavi kiti numarasini tasiyan çalisma ilaci verildi. IP tasiyan tedavi kiti sunlari içermekteydi: genel bilgiler, tedavi kiti numarasi, dönem numarasi, konteyner kutunun üzerinde öznenin adinin yazilacagi alan ve yerel yönetmeliklerin gerektirdigi ek beyanlar. Çalismadan kalici olarak ayrilan özneler için eger verilmisse özne numarasi ve randomizasyon numarasi korundu. Ambalajlama ve etiketleme Arastirmanin ilaçlari Sanofi -Aventis Deutschland GmbH, Frankfurt am Main, Almanya tarafindan randomizasyon planina göre paketlenmistir. Çalisma ilaçlarini içeren kartuslar ve onlarin paketlendigi kutular çalisma numarasi, randomizasyon numarasi, parti numarasi, saklama kosullari, sponsor ve P numarasi ile etiketlenmislerdir. Arastirma ilaçlari tek bir sevkiyatla tedarik edilmisti. Tüm konteynerler birbirinin ayni biçimde etiketlere sahipti. Ilaveten, enjektörler için 1 etiket seti temin edildi. Arastirma ilaçlari ile yedek ilaçlar ayri ayri sogutucularda saklanmisti. Arastirma ilaçlari uygulanmadan önce Eczaci ya da görevlendirdigi kisi enjektörleri uygun çalisma ilaçlariyla hazirladi ve enjektörü denek numarasi, randomizasyon numarasi ve arastirma ilaçlarinin konteynerlerine göre uygun zaman dilimiyle etiketledi. Etiketlemenin içerigi yereldeki düzenleyici yönergeler ve gereksinimlerle uygunluk içindeydi. Saklama kosullari Arastirma ilaçlari +2°C ile +8°C arasinda isiktan korunmus olarak saklandi. Arastirma ilaçlari donmaya karsi korundu. Hazirlanis sirasinda ilaçlarin isiktan korunmasi gerekmiyordu. arastirma sahasi düzeyinde ayni güvenli kosullarda muhafaza edildi. Örnek 4: Incelenecek ürünün degerlendirilmesi Aktivite ya da farmakodinamik Etki biçimi insülin reseptörlerinin insülin glargin tarafindan uyarilmasidir. Bunu izleyen periferal glukoz alimi ve endojen glukoz üretiminin baskilanmasi glukodinamik etkileri olusturur ve bu etkiler kan glukoz konsantrasyonunda bir azalma sonucunu verir. Sonuçtaki glukoz kullaniminin karakterize edici özelligi kan glukoz konsantrasyonunu sabit tutmak için gereken glukoz ölçümüdür. Insülin glargin enjeksiyonundan sonra, kan glukoz konsantrasyonlarini temel düzeyin 5 teknigi kullanilmistir. Klinik Degerlendirme Yöntemleri Çevrim içi kan glukoz ölçümü Biostator (Life Sciences instruments, Elkhart, IN, ABD) ile glukoz oksidaz yöntemi kullanilarak yapilmistir. Alan disi kan glukozu bir Super GL glukoz analizörü ile yine glukoz oksidaz yöntemi kullanilarak yapilmistir. Farmakodinamik Degiskenler/Son Noktalar Subkutanöz enjekte edilmis insülin birimi (dozu) basina kullanilan glukoz miktari glukodinamik etkinin ölçütüdür. Sürekli olarak kaydedilen glukoz infüzyon hizi (GIR) enjekte edilen insülinin zaman etki profilinin bir yansimasidir. Birincil Degisken/Son Nokta Birincil farmakodinamik degisken 24 saat içindeki glukoz infüzyon hizi zaman egrisinin altindaki alandir [GIR-AUC0.24h (mg'kg'1)]. Ikincil Degisken/Son Nokta Ikincil farmakodinamik degisken 50 % GIR-AUCO.24ii [T50% - GIR-AUC(0-24h) (h)] için gereken zamandir. Farmakokinetik Numune Alma Zamanlari Serum insülin glargin ve C-peptid konsantrasyonlarinin degerlendirilmesi için kan numuneleri çalisma ilacinin subkutanöz enjeksiyonunun hemen öncesinde, 1 saat öncesinde ve 30 dakika öncesinde ve enjeksiyonu takiben 30 dakika, 1 saat, 2 saat sonra ve takiben 24 saat ve 30 saate kadar iki saatte bir alinmistir. Insülin glargin numuneleri POO, P01, P02, P03, PO4, vb olarak numaralandirilmistir, ve C-peptid numuneleri COO, CO1, 002, 003, C04, vb olarak numaralandirilmistir (ayrica, bakiniz çalisma akis semasi). Farmakokinetik Numune Alma Sayisi Her klemp ziyaretinde (P1 to P4) minimum 18 numune alinmistir. Özne basina toplam olarak 72 numune alinmistir. PK ElleçlemelKulIanma Prosedürü Numune toplanisinin tam zamani CRF'e kaydedilmelidir. Farmakokinetik numunelerin (insülin glargin, C-peptid)depolanmasi ve sevkiyati için özel prosedürler kullanilmistir. Biyoanalitik Yöntem Bu tür bir çalismaya uygulanabilecek OECD Iyi Laboratuar uygulama Ilkeleri (Principles of Good Laboratory Practice) (17 ve yerel ülkede geçerli Iyi Laboratuar Uygulamalari (GLP) yönetmelikleri ile belirlenmis GLP kosullari temel alinarak biyolojik analizler yapilmistir. Yedek numuneler olmadigi için, öncelik insülin glargin ölçümüne verilmistir. Insülin Glargin Serum insülin glargin konsantrasyonlari insan insülini için insülin glargin için kalibre edilmis bir radyo-immün tayin (RIA) kullanilarak saptanmistir (Insülin RIA kiti, ADALTIS, Italya). Kit REF 10624. Bu tayin için niceliklendirme alt limiti (LLOQ) 4.92 uU/mL olmustur. C-Peptid Serum C-peptid konsantrasyonlari C-peptid için bir radyo-immün tayin (RIA) kullanilarak saptanmistir (C-peptid RIA kiti, ADALTIS, Italya). Kit REF C-peptide 10282. Bu tayin için niceliklendirme alt limiti (LLOQ) 0.090 nmoI/L olmustur. Biyoanalitik Yöntemin Özeti Analit insülin, C-peptid Matris serum Analitik teknik RIA Niceliklendirme alt4.92 uU/mL insülin; 0.090 nmoI/L C-peptid Tayin hacmi insülin için 100 uL; C-peptid için 100 |JL Yöntem referansi Adaltis S.p.A. Italya; Kit REF ve Kit REF C-peptid Farmakodinamik DegiskenlerlSon Noktalar Insülin glargin konsantrasyon zaman egrisi subkutanöz enjekte edilen IP'nin sistemik insülin maruziyetinin bir ölçüsü olmustur. Birincil Degisken/Son Nokta Birincil farmakokinetik degisken serum insülin glargin konsantrasyonu zaman egrisinin altindaki alandir [INS-AUC0.24h (uU-h°mL'1)]. Ikincil Degisken/Son Nokta ikincil farmakokinetik degisken 50 % INS-AUComi [T5o% - INS-AUC(0-24h) (h)] için geçen zamandir. Alinan kari numunesi hacmi Alinan kan numunesi hacmi Arsivlenen kan / Genotip belirleme O mL Hematoloji/Klinik kimya/Seroloji (20 + 12 mL) 32 mL RBC, Hb, Hct ( istege bagli 4 mL Kan glukozu (2 mL/hx32x4) 256 mL Kan glukozu ( 41 mL PK insülin glargin ( 252 mL Toplam 585 mL Denemenin körlemesini korumak için önlemler Bu, tek körlü bir çalisma olmustur. Klinik tamamlanmadan sonra biyoanalitik belirlemeler yapilmistir. Arastirmaci !veya Sponsorun yargisina göre IP kullanimiyla makul olarak ilgili ve beklenmedik herhangi bir Ciddi Olumsuz Olayin (SAE) raporlanmasi için tedavi kodu bilinmektedir. Örnek 5: Çalisma prosedürleri Ziyaret zamanlamasi Tarama prosedürleri Her potansiyel öznenin tibbi kayitlari çalismanin baslamasindan önce çalismaya katilim için yeterliligi saptamak için kontrol edilmistir. Özneler SCR*de tarama muayenesi için 10 saat aç kaldilar (su disinda). Asagidaki noktalar/muayeneler degerlendirilmistir: . Fiziksel muayene (kardiyovasküler sistem, gögüs ve akcigerler, troid, abdomen, sinir sistemi, deri ve mukoza, ve kas-iskelet sistemi dahil) . Iliskin tibbi ve cerrahi geçmis (sadece çalismaya iliskin bulgular belgelenecektir) . Antropometrik özellikler: boy ve kilo, BMl hesabi [agirlik kg-olarak (boy m olarak)'2] - Kan basinci ve nabiz (sirtüstü 5 dakika yattiktan ve 3 dakika dik pozisyonda durduktan sonra) . Çekirdek vücut sicakligi (timpanik) . Standart 12 elektrotlu EKG . Hematoloji durumu, klinik kimya ve idrar analizi (daldirma çubukla) . Koagülasyon durumu (lNR, aPPT) o idrarda ilaç taramasi . Alkol taramasi (nefes analizörüyle) . Normal metabolik kontrol: açlik kan glukozu (s 100 mg.dL'1) ve glikosillenmis hemoglobin (HbAtc 5 6.1 %) . Hepatitis B/C ve HIV testleri Özne taramadan geçemezse, tarama testlerinin laboratuar sonuçlari dahil, SCRlde elde edilen tüm veriler öznenin tibbi kaydinda tutulur. Ziyaret Türüne Göre Tarif Dönem(ler) Her çalisma dönemi (P1 ila P4) 2 gün sürdü: Gün 1 ve Gün 2. Gün 1 öglisemik klempin ve çalisma ilacinin verilisinin baslangiç günüydü. Gün 2, çalisma ilacinin verilmesinden sonra 30 saat süren öglisemik klempin sona erdigi gündü. Çalisma dönemleri arasinda (P1 - P4) 4 - 18 günlük bir temizlenme süresi oldu. çalisma ilacinin verilmesinden önce 2 gün agir aktiviteye (örnegin dagda yürüyüs, agir bahçe isleri vb) izin verilmedi. öglisemik klempin tamamlanmasi öncesinde 24 saat süreyle alkollü içki, üzüm suyu ve ksantin türevleri içeren uyarici içecek (çay, çikolata, kahve, CokeT'V' benzeri içecekler, vb) ve üzüm tüketimine izin verilmedi. Özneler her çalisma döneminin (P1 ila P4) 1. Gününden önce 10 saat aç aldilar (su disinda) ve öglisemik klempin sonuna kadar aç kalmaya devam ettiler (su disinda). Öznelerin her klemp ziyaretinde yaklasik 32 saat klinikte kalmalari gerekiyordu. tahsis edildi. SCR ye girmesi için hazirlanan sonraki özne 276001002 numarasini aldi, vb. Ilk özne randomizasyon numarasi olarak 101 aldi. Hazirlanan sonraki özne randomizasyon numarasi olarak 102 aldi. Öznelerden, önceki dönemlerden bu yana, onlarin fiziksel durumunda klinik olarak önemli hiçbir degisiklik olmamasi ve protokolde tanimlanan genel ve beslenme kisitlamalarina uyma güvencesi istendi. Arastirma kriterlerinin ihlali özneleri arastirma katilimciligindan çikarirdi. Ihlalin türüne bagli olarak, özne çalisma gününün yeniden planlanmasina elverecek sekilde yalniz belirli bir asamadan çikarilabilirdi. Her türlü protokol ihlali Sponsor ile önceden teker teker görüsüldü. Son dönemden itibaren öznenin saglik durumundaki herhangi bir degisiklik öznenin saglik kayitlarinda (kaynak) ve CRF'de rapor edildi. Her ilaç uygulamasindan (Gün 2) 30 saat sonraki klemp islemlerinin tamamlanmasinin öncesi ve sonrasinda, Gün 1 sabahi, tansiyon, nabiz, ve çekirdek vücut sicakligi (tympanic) sirtüstü pozisyonda en az 5 dakika dinlendikten sonra kaydedildi. Vücut agirligi, Alkol taramasi ve RBC, Hb, HcT (yalniz P3 ve P4 ün klemp dönemi öncesinde) sadece Gün 1 sabahi klemp baslamadan önce belirlendi. Her dönemin 1. Günüde özneler saat 6:30 da klinige yatirildi. Yukarida bahsedilen muayenelerden geçildikten sonra özneler üç adet damar yolu açilarak hazirlandi. Kan glukozunun tayini için arteriyelize venöz kanin sürekli sekilde emilmesi amaciyla sol kol elinin üstündeki bir damar ya da bilegin yanal damari ters yönde kanulize edilerek bir Biostatore (Life Sciences instruments, Elkhart, IN, ABD) baglandi. Arteriyelizasyonu saglamak için sol el yaklasik 55°C lik bir "Sicak-Kutu" ya yerlestirildi. Ikinci bir damar yolu sol kolun antekübital damarina yerlestirildi ve serum ensülin glargini örnekleri toplamak ve kan glukozu tayini için kullanildi. Biostator ile %20 glukoz ve %0,9 tuz çözeltisi zerk edilebilmesi amacina yönelik kontralateral önkolda üçüncü bir damar kanulize edildi. Biostator kan glukoz seviyelerini tespit etti ve kan glukoz düzeylerini - arastirma ilaçlari uygulanmadan 60, 30 ve 5 dakika önce ölçülen 3 adet açlik kan glukoz degerinin ortalamasi olarak tespit edilmis olan - bireyin açlik kan glukozunun %5 altinda tutacak sekilde glukoz infüzyon hizini ayarladi. Glukoz oksidaz metoduna dayali laboratuvar referanslariyla kiyaslayabilmek için Arastirma ilaçlari uygulanmadan 60, 30 ve 5 dakika önceleri ilaveten 0,3 mL kan örnekleri alindi. Yaklasik olarak sabah 9:00 da, ya U100 ensülin glargin (ticari formülasyon), ya da U300 ensülin glargin göbek çevresi bölgesinde göbegin 5 cm yanina (sol, sag, sol, sag) standart deri kivrimi teknigiyle enjekte edildi. igneli U100 ensülin siringalari (üreticisi: Beckton & Dickinson) kullanildi. Arastirma ilaçlari ilgili tedavi kitinin numarasi, özne numarasi (randomizasyondan sonra saklama kabinin üzerine yazmak için), ve Dönem numarasi ile etiketlendi (bakiniz Bölüm 8.5 Paketleme ve Etiketleme). Arastirma ilaçlari uygulandiktan sonra, kan glukoz seviyesi bir kez kisisel açlik düzeyinin %5 altina düsünce bu seviyeyi korumak için degisen hizlarla %20 glukoz çözeltisi infüzyonu baslatildi. Klemp döneminin süresi 30 saat idi. Glukozun verilme hizi 1 dakika araliklarla kan glukozunda olusan degisikliklere cevap olarak Biostator tarafindan önceden tanimlanmis bir algoritmayi kullanarak ayarlandi. Biostatorun kari glukoz degerleri tüm klemp boyunca 30 dakikalik araliklarla glukoz oksidaz metoduna dayali laboratuvar referanslariyla test edildi. Biostator gerektiginde laboratuvar referanslarina göre yeniden kalibre edildi. Klemp dönemi boyunca özneler sirtüstü pozisyonda kaldilar. Serum ensülin glargini ve C-peptid konsantrasyonlarinin tayini için arastirma ilaçlari verilmesinden 1 saat önce, 30 dakika önce ve hemen öncesi ile ardindan 30 dakika, 1 saat ve 2 saat sonra ve daha sonra da 24 saate kadar her iki saatte bir olmak üzere ve saat sonra kan örnekleri alindi. Her arastirma döneminin (Pi ila P4) 2. gününde, öglisemik klemp tamamlandiktan sonra bir yemek servisi yapildi. Tansiyon, nabiz, ve çekirdek vücut sicakligi (timpanik) kaydedildi ve kan glukozu için örnek alindi. Özneler Arastirmaci tarafindan iyi oldugundan emin olunduktan sonra klinikten taburcu edildiler. Enjeksiyon bölgeleri tüm klemp dönemi boyunca izlendi. Öznelerin saglik durumundaki herhangi bir degisiklik öznenin saglik kayitlarinda (kaynak) ve CRF de rapor edildi. Güvenlik Hematolojisi P3'teki RBC, Hb ve Hot, P4'te karsilasilan anemi için analiz edildi. Pozitifse, P 3 ile P 4 arasindaki aralik izin verilen maksimum 18 güne uzatildi ve P4 öncesinde ek RBC, Hb ve Hct degerlendirmeleri yapildi. Çikis Prosedürleri Özneler P4iten 4 ila 14 gün sonra bir EOS ziyareti için geri döndüler. Özneler 10 saat aç kaldilar (su disinda). Son dönemden sonra öznelerin saglik durumlarindaki herhangi bir degisiklik öznenin tibbi kayitlarinda (kaynak) ve CRF'te raporlandi. Asagidaki noktalar/muayeneler degerlendirilmistir: . Fiziksel muayene (kardiyovasküler sistem, gögüs ve akcigerler, troid, abdomen, sinir sistemi, deri ve mukoza, ve kas-iskelet sistemi dahil) . Kan basinci ve nabiz (sirtüstü 5 dakika yattiktan sonra) . Çekirdek vücut sicakligi (timpanik) . Standart 12 elektrotlu EKG o Hematoloji durumu, klinik kimya ve idrar analizi (daldirma çubukla) . idrarda ß-HCG testi (sadece kadinlar için) Öznelere her dönemin 2. Gününde, mevcut güvenlik verileri Arastirmaci tarafindan tam olarak incelendikten sonra, çikis verildi. Biyolojik Numuneler için Toplama Zamanlamasi SCR (Tarama): . Hematoloji, Klinik kimya. HbA1c, Seroloji (Hepatitis B/C test, HIV test): yaklasik 20 mL kan toplandi. P1 ila P4 (Gün 1 ve 2): . Kan glukozu Biostator kari glukozunu çalismanin ilacinin verilmesi öncesindeki dönem dahil, tüm klemp dönemi boyunca bir dakika araliklarla otomatik olarak ölçtü. Biostator'un ihtiyaci olan kan 2 mL-h'1 oldu. Biostator ile dört dönem için glukoz ölçümlerinde tahmini kan hacmi ihtiyaci 252 mL oldu. Dozlamanin 60. 30, 5 ve 0 dakika öncesinde ve dozlama sonrasinda klempin sonuna kadar (30 saat) ve dakika araliklarla kan glukoz degerlerinin kontrolü için Biostator'den kan numuneleri ( toplandi. Dört dönem için tahmini 41 mL kan hacmi toplandi. . Serum insülin glargin ve C-peptide konsantrasyonlari Dozlamanin 1 saat, 30 dakika ve hemen öncesinde, ve dozlama sonrasinda 24 saat ve 30 saate kadar iki saatte bir alinmistir. Dört dönem için tahmini 252 mL kan hacmi toplandi. Insülin glargin ölçümüne öncelik verilmistir. Yedek numuneler sadece C-peptid konsantrasyonunun ölçümü için kullanilmistir. . RBC, Hb, Hct Klemp dönemi 3 ve 4`ün baslatilmasindan önce venöz kan toplandi. Iki dönem için yaklasik 4 mL kan toplandi. Çalisma Sonu (EOS) Ziyareti: . Hematoloji, Klinik kimya: yaklasik 12 mL kan toplandi. . idrarda ß-HCG testi (sadece kadinlar için) Toplam Kan Hacmi SCR - EOS: Tüm çalisma boyunca her özne için toplam olarak yaklasik 585 mL kan toplandi. SCR ve EOS'ta kalitatif idrar ilaç taramasi yapildi. Idrar ilaç taramasi sunlari içerir: amfetaminIer/metamfetaminler, barbitüratlar. benzodiazepinler, kannabinoidler. kokain, opiatlar. SCR ve EOS'ta daldirma çubuklariyla kalitatif güvenlik idrar analizleri yapildi. Güvenlik idrar analizleri sunlari içerir: pH, protein, glukoz, kan, eritrositler, Iökositler, bilirubin, urobilinogen, keton, özgül agirlik ve nitrit. Diger Çalisma Degiskenleri için Ölçüm Zamanlamasi SCR ve EOS'ta fiziki muayene yapildi. SCR'de, P1 ila P4lte klemp dönemi öncesinde ve sonrasinda ve EOS'ta çekirdek vücut sicakligi (timpanik) ölçüldü. Sirtüstü pozisyonda 5 dakika kadar dinlendikten sonra ve ayrica SCR ve EOS'ta 3 dakika dik durduktan sonra kan basinci ve nabiz ölçüldü. P1 ila P4'te 1. Gün sonunda klemp prosedürlerinin baslamasindan önce en az 5 dakika sirtüstü pozisyonda dinlendikten sonra, ve çalisma ilacinin her verilisinden 30 saat sonra klemp prosedürleri bittikten sonra (2. Gün) kan basinci ve nabiz ölçüldü. SCR ve EOS'ta elektrokardiyogramlar (standart, 12 elektrotlu) kaydedildi. SCR"de vücut agirliklari ve boy ölçüldü. P1 ila P4'te 1. Günün sabahinda (çalisma ilacinin verilmesinden önce) ve EOS'ta vücut agirligi ölçüldü. SCR ve EOS'ta ve P1 ila P4'te 1. Günün sabahinda (çalisma ilacinin verilmesinden önce) alkol taramasi (etanol, nefes analizörü) yapildi. Çalismanin Kisitlamasi(lari) 1. günün ögleden sonrasinda (P1 ila P4) ve Dönemler boyunca (klemp günleri)özneler alkol, çay, kahve, limonlu ya da kolali içecekler içilmedi, sigara içilmesi. Çalisma boyunca narenciye yenmesi de yasakti. Öznelerin deneme süresi boyunca, son kontrole dek, yogun fiziksel aktivite içermeyen, kararli bir yasam tarzi sürdürmeleri istendi. Kaynak verilerin tanimi Asagida siralanan, CRF'te kaydedilen tüm degerlendirmeler, uygun sekilde imzalanmis, belirlenmis, kaynak dokümantasyonuyla desteklenmistir: . öznenin kimligi, tibbi geçmis; . klinik muayene, yasam belirtileri, kilo ve boy; . laboratuar degerlendirmeleri, EKG; . farmakokinetik zaman noktalari; - ziyaret ve degerlendirmelerin tarih ve zamanlari; - verilis tarih ve zamanlari, ve enjeksiyon yeri; . klemp süresi (baslama ve sonlandirma zamanlari) Diger kalemler için CRF, kaynak dokümantasyon olarak alinmistir. Örnek 6: Ista_tiksel konular Bu örnek çalisma planinin istatiksel analizine iliskin bilgi saglamaktadir. Öznelerin çalismaya dahil edilmesi öncesinde bir istatiksel analiz plani hazirlanmistir. Numune büyüklügünün saptanmasi büyüklügü hesabi yapilmistir. Bu numune büyüklügü hesabi amaci dogrultusunda, 0.125 ile 0.225 arasindaki dogal log transforme lNS-AUC(0-24h)degerlerinden birkaç içerilen özne SDwithin ele alinmistir. 4 dönemli, 2 tedavili, 2 dizili çapraz tasarim için ortalama biyolojik esdeger yaklasimi için bir numune büyüklügü hesaplama yöntemi kullanilmistir. Formülasyon orani için CI'Iarin 90%"i [0.80-1.25] içinde tümden kapsanmissa, bu parametre için ortalama çalismasinin istatiksel analizi emelinde dogal log transforme ölçekte içerilen özne standart sapmasi (SDwnhin) için 0.175 degeri beklenebilir. Asagidaki tablo, [080-125] biyolojik esdeger referans araligi kullanilarak, 90 % güç içerisinde 0.85 ile 1.15 arasinda bir gerçek oran varsayilarak, ayarlanmis geometrik ortalamalar (mean) (test karsisinda referans formülasyon) oraninin ortalama biyolojik esdegerini göstermek için gereken özne sayisini göstermektedir. Tablo 2 - En az 90 % güç elde etmek için gereken toplam özne sayisi Dogal log ölçeginde SD(içerilen) Varsayilan gerçek oran N N N N N N = toplam özne sayisi Bu tasarimla, iki insülin glargin formülasyonunun esdegerligini, dogal log ölçeginde gereklidir (dizi basina 10). 24 randomize özne potansiyel çekilme vakalarini karsilayacaktir. Özne tarifi Öznelerin özellikleri Her dizi için ve toplamda tüm özneler için, özne sayimi dahil özne açiklamalarinin ayrintili bir Özeti sunlari içermekteydi: randomize, ekspoze (yani herhangi bir miktarda çalisma ilaci almis), tamamlanmis (yani tün çalisma tedavisi dönemlerini tamamlamis), birakilmis, ve bununla birlikte çalismayi birakmanin ana nedenleri. Son ziyaretteki özne özellikleri, dizi grubu, çalisma sonundaki durum, çalisma ilacinin son verilis günü, son ziyaretin tarihi, birakma nedenlerini içeren bir liste halinde sunuldu. Birinci çalisma ilacinin verilmeye baslanmasindan sonra çalismadan çekilme durumlari klinik çalisma raporunda (CSR) tam olarak belgelendi. Protokolden Sapmalar Veri tabani kapatilmadan önce, protokole uygunluk, dahil etme ya da hariç tutma kriterleri, tedaviye uyum, yasak terapiler, zamanlama ve planlanmis degerlerin mevcudiyeti açisindan incelendi. Protokolden sapmalar çalisma ekibi tarafindan veri tabani kapatilmadan önce belirlendi ve eksik veriler ve IP birakma dahil Veri Inceleme Raporunda siralandi ve küçük ya da ana sapmalar olarak siniflandirildi. Dahil etme ya da hariç tutma kriterlerindeki bireysel sapmalar Arastirmaci tarafindan rapor edildigi sekliyle Iistelendi. Diger sapmalar CSR'de Iistelendi ve/veya tarif edildi. Analiz Popülasyonu Analiz Edilecek Popülasyon Analiz popülasyonu disinda birakilmis özneler, tedavi dizisi ve disarida birakma nedenleriyle birlikte siralandi. Tüm iliskin bilgiler CSR'da eksiksiz belgelendi. Öznelerin randomizasyon çizelgesine göre tahsis edilenlerden farkli tedaviler almasi durumunda, degerlendirmeler randomize tedaviye göre degil, alinan tedaviye göre yapilmistir. Farmakokinetik Popülasyon Ilaç verilisine ve PK parametrelerinin kimin için olduguyla ilgili büyük sapmalar olmaksizin, tüm özneler farmakokinetik popülasyona dahil edilmistir. Tüm çalisma günlerinde degil ama bazi günlerde yetersiz PK profili olan özneler için, yeterli profil parametreleri analize dahil edilmistir. Farmakodinamik Popülasyon Ilaç verilisine ve PD parametrelerinin kimin için olduguyla ilgili büyük sapmalar olmaksizin, tüm özneler farmakodinamik popülasyona dahil edilmistir. Tüm çalisma günlerinde degil ama bazi günlerde yetersiz GIR profili olan özneler için, yeterli profil parametreleri analize dahil edilmistir. Güvenlik Popülasyonu Güvenlik analizi verilen tedavi miktarina bakilmaksizin, zamanindan Önce çalismadan çekilen özneler (ekspoze popülasyon) dahil, çalisma ilacindan bir doz alan özneler temelinde güvenlik degerlendirmesi yapismistir. Demografik ve temel karakteristikler Öznenin Demografik Karakteristikleri, Tibbi Geçmis ve Tanilar Su veriler toplandi: Cinsiyet, tarama sirasindaki yas, boy, kilo, ve irk. Özne basina vücut kütle endeksi (BMI) vücut agirligi ve boy verilerinden hesaplanmistir: BMI = vücut agirligi [kg] ~ (boy [m])2 Demografik ve zemin karakteristikleriyle ilgili tüm degiskenler tek tek listelenmis ve özetlenmistir. Tibbi geçmis ve tanilarla iliskili hariç tutma kriterlerinden sapmalar listelenmis ve tek tek açiklanmistir. Temel Farmakodinamik Parametreler Temel kan glukozu düzeyleri diziye göre özetlenmistir. Temel Güvenlik Parametreleri Güvenlik degiskenleri için, dönem içinde ya da çalisma içinde (degisken için hangisi uygunsa) çalisma ilaci verilmeden önce en geç zamanlanan deger temel deger olarak alinmistir. Dozlama öncesinde temel ön doz degeri tekrar kontrol ediliyorsa, bu yeniden kontrol edilmis degertemel olarak alinmis ve istatistiklerde kullanilmistir. Çalisma tedavisi maruziyetinin ve uygunlugun derecesi Çalisma ilacinin dozlanmasi ayrintilari ve tamamlayici bilgiler tek tek listelenmis ve uygunsa özetlenmistir. Önceki/Es zamanli ilaç/terapi Önceki ve es zamanli ilaçlar/terapiler (eger varsa) Dünya Saglik Örgütü Ilaç Referans Listesine göre (WHO-DRL) kodlanmis ve tek tek Iistelenmistir. Farmakodinamik degiskenlerin analizi Farmakodinamik Degiken(ler)in Tarifleri Vücut agirligina bagli insülin dozlama kapsaminda özneler arasinda karsilastirma yapabilmek için, tüm GIR degerleri analiz için öznenin kg cinsinden vücut agirligina bölünmüstür. Dolayisiyla, asagida GIR her zaman vücut agirligina standardize edilmis glukoz infüzyon hizini vermektedir. Birincil PD degiskeni: . vücut agirligina standardize edilmis glukoz infüzyon hizi - zaman egrisi altindaki alan [GIR-AUC(0-24h) (mg-kg'1)] ikincil PD degiskeni: Su ilave PD degiskenleri türetilmistir: . klemp sonuna kadar vücut agirligina standardize edilmis glukoz infüzyon hizi - zaman egrisi altindaki alan [GlR-AUC(o-end) (mg-kg'1)] . vücut agirligina standardize edilmis glukoz infüzyon hizi - zaman egrisi altindaki fraksiyonel alanlar . Maksimum vücut agirligina standardize edilmis glukoz infüzyon hizi [GIRmax . GIRmax [GIR-tmax (h)] için zaman Anlamli ve güvenilir veriler saglamak çin, GlRmax degeri ve GIRmax için karsilik gelen zaman her özne için düzgünlestirilmis bir GIR egrisiden türetilmistir. Birincil Analiz GIR-AUC(0-24h) (mg~kg'1) için bagil biyolojik etkililigi (aktivite) tahmin için transforme edilmemis parametre bir lineer karisik etkiler modeli ile analiz edilmistir. Karisik model dizi, dönem, formülasyon için sabit terimler ve dizi içindeki özne için gelisigüzel terimler ile özneler arasinda ve özne içi degisikliklere özgü formülasyon ve özneye özgü degisiklik içerir. Bundan sonra Fieller teoremi bazinda, formülasyon orani (T/R) için nokta tahmini ve 90 % güvenlik araligi elde edilmistir [Fieller, 1954]. Eger formülasyon orani için güvenlik araligi [0.804.251 içindeyse, esdeger biyolojik Degiskenin dagilimi için varsayimlar kontrol edilmistir. Ikincil Analiz/Ikincil Degiskenlerin Analizi Bireysel ve ortalama (mean) vücut agirligi standardize GIR profilleri ve yani sira ortalama (mean) kümülatif profil yüzdelerine karsi zaman grafige geçirilmistir. PD parametreleri bireysel olarak listelenmistir ve tanimlayici istatistikler olusturulmustur. Formülasyon oranlari (T/R) güvenlik limitleri ile birlikte, fraksiyonel GlR-AUC (mg'kg'1) ve maksimum standardize glukoz infüzyon hizi [GIRmax (mg-kg'1-dak'1)] için birincil analiz için tarif edildigi gibi, karsilik gelen lineer karisik etkiler modeli kullanilarak türetilmistir. 50%-GlR-AUC (h) için gereken zaman ve GIRmax [GlR-tmax (h)] için gereken zaman parametrik olmayan bir sekilde analiz edilmistir. Klemp Performansi Bireysel kan glukoz konsantrasyonu profilleri grafige geçirilmistir. Güvenlik Verilerinin Analizi Güvenlik verilerinin tüm özetleri güvenlik popülasyonunu temel almaktadir. Güvenlik verilerinin analizi için bireysel tedavi fazi çalisma ilacinin ilk verilisi ile baslamis ve EOS ziyaretiyle sonlanmistir. Olumsuz Olaylar Tüm AE'Ier MedDRA kullanilarak kodlanmistir (kullanimdaki versiyon). Tanimlar Tedavide Olusan AE'Ier Tüm AE'Ier asagidaki gibi siniflandirildi: . Tedavide Beliren AEller (TEAE'Ier): Ilk kez tedavi süreci döneminde ortaya çikan, ya da eger önceden varsa tedavi süreci döneminde kötülesen AE'Ier; . Tedavi Harici Beliren AE'Ier (NTEAE"Ier): Tedavi süreci döneminin disinda belirip tedavi süreci döneminde kötülesmeyen AE'Ier; Formülasyonlarla Eslestirme Çözümleme amaçlarina yönelik olarak, her TEAE, AE ortaya çikmadan ve/veya kötülesmeden önce verilmis olan son formülasyonla eslestirildi. Eger bir TEAE bir formülasyonda gelisip sonraki bir formülasyonda kötülesmisse, bu her iki formülasyona ait TEAE olarak degerlendirildi. Kayip Bilgi Kayip ya da tutarsiz bilgi durumunda bir AE eger bir TEAE olmadigi sonucuna kesin olarak varilamiyorsa (mesela. kismi tarihler ya da diger bilgiler araciligiyla), o bir TEAE olarak kabul edildi. Eger bir AE nin baslangiç tarihi eksik, ya da kayip ise, eksik tarih AE nin tedavi öncesi basladigini göstermiyorsa, onun arastirma ilaçlarinin ilk uygulamasindan sonra olustugu farzedildi. Tedavide Beliren Olumsuz Vakalar Tüm AE ler ayri ayri Iistelendi. Sistem organ siniflarina göre özetlemeyi de içerecek sekilde formülasyonlara göre özetlendi. Ölümler, Ciddi ve Diger Önemli Olumsuz vakalar Ölümler,ciddi AE ler ve diger önemli AE ler olmasi durumunda her biri ayri ayri Tedavinin Kesintiye yolaçan Olumsuz Vakalar Tedavide kesintiye yolaçan AE lerin her biri ayri ayri Iistelendi ve arastirma raporunda ayrintilariyla izah edildi. Klinik Laboratuvar Degerlendirmeleri Klinik olarak anlamli potansiyel anormallikler (PCSA) ve normal aralik-disilik ölçütleri bu çalismanin istatistiksel analiz planinda tanimlandi. Klinik olarak anlamli potansiyel anormallikler (PCSA) ve normal aralik-disilik tanimlari parametreleriyle rapor edildi. Bireysel veriler özneye göre ve ziyarete göre tamamlayici bilgileriyle birlikte Iistelendi Normal limitlerin disindaki özneler ve PCSA'Ii özneler formülasyon özelinde, ve çalisma sonu degerlendirmesi için de toplu olarak analiz edildi. Referans degerlerini asan PCSAli özneler Iistelendi. Yasamsal Bulgular Klinik olarak anlamli potansiyel anormallikler (PCSA) ve normal aralik-disilik ölçütleri bu arastirmanin istatistiksel analiz planinda tanimlandi. PCSA tanimlari ve normal aralik-disilik tanimlari parametreleriyle rapor edildi. PCSA Ii özneler formülasyon özelinde, ve çalisma sonu degerlendirmesi için de toplu olarak analiz edildi. Referans degerlerini asan PCSA Ii özneler Iistelendi. Ham degerler ve hesaplanan parametreler formülasyonlara göre ve çalisma sonu degerlendirmesi için de topluca özetlendi. Bireysel veriler özneye göre ve ziyarete göre anormalliklere dair isaretleri ve tamamlayici bilgileri ile birlikte Iistelendi. Klinik olarak anlamli potansiyel anormallikler (PCSA) ve normal aralik-disilik ölçütleri bu arastirmanin istatistiksel analiz planinda tanimlandi. PCSA tanimlari ve normal aralik-disilik tanimlari parametreleriyle rapor edildi. PCSA Ii özneler arastirmanin sonunda topluca analiz edildi. Referans degerlerini asan PCSA'Ii özneler Iistelendi. SCR de ve EOS'taki ham degerler ve hesaplanan parametreler topluca özetlendi. Bireysel veriler özneye göre ve ziyarete göre anormalliklere dair isaretleri ve tamamlayici bilgileriyle birlikte Iistelendi. Farmakokinetik Verilerin Analizi Farmakokinetik Parametreler PK parametrelerini türetmek için gerçek bagil zamanlar kullanilmistir. Birincil degisken: 0 INS-AUC(0-24h). (uU-h.mL`1) Ikincil PK degiskeni: o 50%› INS-AUC( Asagidaki ilave PK degiskenleri türetilmistir: Fraksiyonel INS-AUCS [INS-AUC(, INS-AUC(12.24h› (uU'h'mL' klemp sonuna kadar lNS-AUC [lNS-AUCio.end) (uU'h-mL'1)] Maksimum serum insülin konsantrasyonu [INS-Cmax (uU-mL"1)] Istatiksel Analiz Tanimlayici Analizler Konsantrasyon verilerinin tanimlayici istatistikleri protokol süreleriyle sunulmaktadir. Bireysel ve ortalama (mean) serum insülin konsantrasyon profilleri grafige geçirildi. Serum insülin konsantrasyonlari bireysel olarak Iistelendi ve her zaman noktasi için tanimlayici istatistikler olusturuldu. Formülasyona göre PK parametrelerinin tanimlayici istatistikleri olusturuldu. C-peptid profilleri grafige geçirildi ve tanimlayici olarak karakterize edildi. Birincil Analiz parametre bir lineer karisik etkiler modeliyle analiz edildi. Karisik model dizi, dönem, formülasyon için sabit terimler ve dizi içindeki özne için gelisigüzel terimler ile özneler arasinda ve özne içi degisikliklere özgü formülasyon ve karisik etkiler modeli çerçevesinde formülasyon ortalamalari (mean) arasindaki fark için 90 % güvenlik araliklarini hesaplayarak ve sonra da antilog transformasyonla oran ölçegine dönüstürerek elde edilmistir Eger formülasyon orani için güvenlik araligi [0.804.251 içindeyse, esdeger biyolojik mevcudiyet elde edilir. Ikincil ve Ilave PK Parametrelerinin Analizleri 50%-lNS-AUC (h) ve maksimum konsantrasyon [INS-Tmax (h)] için zaman parametrik olmayan bir sekilde analiz edildi. Log transforme fraksiyonel INS-AUC'ler ve INS-AUC(0-end) (pU~h-mL'1) ve maksimum serum insülin glargin konsantrasyonu [INS-Cmalx (uU-mL'1)] birincil analiz için tarif edildigi gibi karsilik gelen lineer karisik etkiler modeli ile analiz edildi. Nokta tahminleri ve güvenlik araliklari raporlandi. C-Peptid Elde olan C-peptid profilleri grafige geçirildi ve tanimlayici olarak karakterize edildi. PKIPD ANALIZI PK/PD analizleri uygun durumlarda kesif yoluyla yapildi. Örnek 6: Çalismanin Sonuçlari Özne/erin özellikleri 11 kadin ve 24 erkek olmak üzere toplam 35 özne tarandi; bunlarin içinden 24 saglikli, uygun özne alindi, randomize edildi ve en az bir doz çalisma ilacindan aldi. 24 randomize özneden bir tanesi birinci doz tedavi döneminden sonra istek üzerine çalismadan ayrildi. Yirmi üç (23) özne çalismayi protokole uygun olarak tamamladi ve farmakodinamik (PD) ve farmakokinetik (PK) analizlere dahil edildi. degerlendirmesine tedavi gören 24 öznenin hepsi dahil edildi. Büyük protokol sapmalari olmadi. Demografik karakteristik/er Güvenlik Su veriler toplandi: cinsiyet, tarama sirasindaki yas, boy, kilo, ve irk. Özne basina vücut kütle endeksi (BMI) vücut agirligi ve boy verilerinden hesaplanmistir BMI = vücut agirligi [kg]-(boy [m])'2. Tablo 3 - Özne Karakteristiklerinin Özeti - Güvenlik Popülasyonu Istatistik / Kategori Cinsiyet Hepsi (N=24) Erkek (N=17) Kadin (N=7) Yas (yil) N 17 7 24 Kilo (kg) N 17 7 24 Boy (cm) N 17 7 24 BMI (kg/m2) N 17 7 24 Klemp performansi Iki tedavi grubu Lantus U 100 ve Lantus U 300 bireylerin glukoz klempi düzeyini tanimlayan açlik temel kan glukoz konsantrasyonlari açisindan benzerdi. Dozlama sonrasinda klemplerin süresi 30 saat oldu ve tüm tedavi dönemlerinde ayniydi. Birinci! son noktalar Lantus U 100 ve Lantus U 300 için biyolojik mevcudiyette (maruziyet) esdegerlik olmadi. Lantus U 100 ve Lantus U 300 için biyolojik etkililikte (aktivite) esdegerlik olmadi. Birinci! degiskenler Serum insülin glargin konsantrasyonu - zaman egrisinde 0 ila 24 saat arasinda alan yaklasik 40% kadar daha azdi. GlR - zaman egrisinde 0 ila 24 saat arasinda alan yaklasik 40% kadar daha azdi. Ikinci! degiskenler fazlaydi, ki bu da istatistiksel olarak anlamliydi. Güvenlik Ciddi olumsuz olay (AE'Ier) raporlanmadi. Tedavi basina bes (5) özne (test ve referans) toplam 14 TEAE bildirdi, bunlarin yogunlugu hafif ile orta arasindaydi ve sekelsiz çözüldü. En sik rapor edilen olay bas agrisiydi (tedavi basina 4 özne), bunu bulanti, kusma ve pireksi (U 100 ile her birinden 1 özne) ve prosedürel agri (U 300 ile 1 özne) izledi. Bas agrisi klemp çalismalarinda sik görülen bir gözlemdir ve hiper ozmolar glukoz çözeltilerinin infüzyonu ile iliskilidir. Bununla birlikte, incelenen ürünlerle bir iliskisi olmasi göz ardi edilemez. Enjeksiyon yeri reaksiyonlari raporlanmadi. Vargilar Insülin glargin U 100 ve insülin glargin U 300 biyolojik mevcudiyette (maruziyet) ve biyolojik etkililikte (aktivite) esdeger degildir. Insülin glargin U300 sonrasinda maruziyet ve aktivite, ayni miktarda (0.4U/kg) insülin glargin U100 verilisinden sonraki maruziyet ve aktivite ile karsilastirildiginda, yaklasik 40% kadar daha azdi. Bununla birlikte, Insülin glargin U300, insülin glargin U100 ile karsilastirildiginda, daha düz bir PK (maruziyet) ve PD (aktivite) profili gösterdi ki, bu, bir bazal insülin için istenen bir özelliktir. Insülin glargin U100 ve insülin glargin U300 formülasyonlari arasinda saglikli öznelere verilen ayni s.c. dozundan sonra maruziyet ve aktivitedeki sasirtici ve beklenmedik farkliliklar asagidaki sekillerde etkin olarak gösterilmistir. Ayni zamanda kari glukozu da sabit tutulmustur. Insülin glargin U 300 verilisinde güvenlik ve tolere edilebilirlik sorunlari olmadi. Örnek 7: Üç farkli subkutanöz insülin glargin U300 dozunun glukodinamik mantigi Saglikli öznelerle yapilan çalismanin sonuçlari (bakiniz örnek 1 - 6) Lantus® U100 ile insülin glargin U300 arasindaki maruziyet ve etkililigin esdeger olmadigini gösterdi. Özneler U100 ve U300 için ayni dozda insülin glargin (0.4U/kg) aldi fakat ayni ünite miktarinda U300 verilmesi, U100'e kiyasla, yaklasik 40% daha az maruziyet ve etkililik olusturdu. Bununla birlikte, Insülin glargin U300, Lantus® U100'e kiyasla, daha düz bir farmakodinamik profil gösterdi ki, bu, bir bazal insülin için istenen bir özelliktir. Asagidaki örneklerde tarif edilen yeni bir çalisma üç farkli subkutanöz insülin glargin U300 dozunun glukodinamik aktivitesini ve maruziyetini, tip 1 diabetes hastalariyla bir öglisemik klemp deneyinde standart bir Lantus® U100 dozununkilerle karsilastirmaktadir. Bu çalisma klemp tekniginin sagladigi kan glukozu atma parametreleriyle degerlendirerek, 0.4U/kg Lantus® U100 ile esdeger etkilikte olan bir U300 dozunu yaklasik olarak bulmayi amaçlamaktadir. Insülin glargin maruziyeti subkutanöz verilisinden sonra konsantrasyon - zaman profillerinden ve aktivite bir ünite insülin basina glukoz kullaniminda degerlendirilir. Bu çalisma üç farkli subkutanöz insülin glargin U300 dozunun metabolik etkisini ve maruziyetini, tip 1 diabetes hastalariyla bir öglisemik klemp deneyinde standart bir Lantus® U100 dozununkilerle karsilastirmak üzere tasarlanmistir. Çalisma 4 tedavi (R, T1, T2 ve T3), 4 tedavi dönemi (TP1-4) ve 4 dizi kapsar. Bir tarama ziyareti (D-28 ila D- 3), 4 tedavi ziyareti (TP1 ila TP4'te D1 ila D2) ve bir çalisma sonu ziyareti (son dozlama sonrasinda D5 ile D14 arasinda) yapilmis, son olarak güvenlik parametreleri degerlendirilmistir. Özneler R, T1, T2 ve T3 tedavilerinin her birini, çagrazlamali, çift körlü ve randomize bir sekilde bir Latin kare tasarimina göre bir kere aldilar. Bu tasarimin Lantus® U100'e kiyasla farkli insülin glargin U300 dozlarinin farmakolojik etkisini ve maruziyetini degerlendirmek için uygun bulunmustur. Bu çalisma için seçilen 0.4 U/kg Lantus® U100 dozu tip 1 diabetes hastalarinda öglisemi saglamak üzere iyi karakterize edilmistir ve baska klemp çalismalarinda tip 1 diabetes hastalariyla incelenmistir. Insülin glargin için üç farkli U300 dozu test edildi: 0.4, 0.6 ve 0.9 U/kg. Bu doz araligi 0.4 U/kg Lantus® U100 ise es etkililikte yaklasik bir doz intrapolasyonu yapilmasini 0.4 U/kg of insülin glargin U300 dozu saglikli gönüllülerde zaten denenmisti (bakiniz örnek 1 - 6) ve önceden tanimlanmis gözlem dönemi olan 30 saat içinde 0.4 U/kg Lantus® U100"den daha az aktif oldugu bulunmustu. Toplam glukoz dispoziyonu ile ölçülen 0.4 U/kg insülin glargin U300 biyolojik aktivitesi, referans ilacinkinden (0.4 U/kg Lantus® U100) 394% daha düsüktü. Daha yüksek bir insülin glargin U300 dozu, esdeger glukodinamik aktivitesi olmasi beklendi. Ayrica, orantili doz yükseltme doz orantisi için maruziyet ve etki profillerinin bulunmasini saglar. Tip 1 diabetes hastalariyla yapilan bir çalisma endojen insülinin karistirici etkisinden kaçinmayi saglar ve maruziyetin ve etki süresinin daha iyi degerlendirilmesini saglar. Ayrica, insülin glargine özgü bir tayin olmamasi tüm endojen insülini okuyan bir tayin kullanilmasina zorlar. Dolayisiyla, ekzojen insülin glargin disindaki eklenen tüm insülin kaynaklari yanlis bir sekilde çok yüksek insülin konsantrasyonlarina neden olacaktir. Bu çalisma çapraz tasarlanmistir; pratik ve etik nedenlerle. 3 taneden fazla U300 dozu Lantus® U100 ile karsilastirmak üzere kullanilmamistir. Uzun etkili insülin ürünlerinin glukodinamik aktivitesinin degerlendirilmesi uzun süreli etki nedeniyle 36 saate kadar bir öglisemik klemp düzeni gerektirir. Aktif farmasötik bilesen olan insülin glargin her iki formülasyOnda (U100 ve U300) aynidir. Bu çalismada kullanilan dozlar normal kullanim araligindadir. Genel bir hipoglisemi riski tümüyle dislanmamissa da, öglisemik klemp teknigiyle kontrol edilmektedir. Farmakodinamik Insülin glarginin farmakodinamik aktivitesi öglisemik klemp teknigiyle tip 1 diabetes hastalarinda degerlendirilmektedir; bu, ekzojen olarak verilen insülin ürünlerinin kan glukozu kullanimi üzerindeki etkisini degerlendiren standart prosedürdür. Öglisemik klemp düzeninde glukoz kullaniminin degerlendirilmesi için spesifik parametreler vücut agirligina standardize glukoz infüzyon hizi (GIR), toplam kullanilan glukoz, GIR-AUCo-3e, ve belirli bir GIR-AUCo.3e yüzdesine örnegin 50% GlR-AUCo.3a düzeyine erismek için gereken süre olur. Yan parametreler sunlardir: maksimum düzgünlestirilmis vücut agirligina standardize GIR, GIRmax, ve GIRmax degerine ulasmak için geçen süre GIR-Tmaxolur. Insülin glarginin etki süresi, dozlama ile öglisemik (klemp) düzeyi üzerindeki önceden belirlenmis sapmalar arasindaki süreden türetilir. Glukoz izleme insülin glarginin subkutanöz verilisinden sonra uzun süre etkisi Farmakokinetik Insülin glarginin sürekli salimli yapisi nedeniyle, konsantrasyon profilinde vurgulu pikler yoktur. Bu nedenle, insülin glargin exposure profilinin zaman Iokasyonunun bir ölçütü olarak hesaplanan 50% INS-AUC (T50% INS-AUCo-36) için gereken süre ve INS-Cmax ve Birincil çalisma amaçlari Bu çalismanin birincil amaci, üç farkli insülin glargin U300 dozuna karsi 0.4 U/kg Lantus® U100iün metabolik etki oranlarini degerlendirmektir. Ikincil çalisma amaçlari Bu çalismanin ikincil amaçlari sunlardir: üç farkli insülin glargin U300 dozuna karsi 0.4 U/kg Lantus® U100'ün maruziyet oranlarini belirlemek, farkli insülin glargin U300 dozlarina karsi 0.4 U/kg Lantus® U100`ün etki süresini karsilastirmak, insülin glargin U300'ün doz yanit ve doz maruziyet iliskisini bulmak, ve tip 1 diabetes öznelerde insülin glargin U300'ün güvenligini ve tolere edilebilirligini degerlendirmek. Örnek 8: Çalismanin tasarimi, protokolün tarifi Asagidaki düzeylerde tek doz insülin glargin alan Tip 1 diabetes mellitus erkek ve kadin öznelerde, Faz I, tek merkezli, çift körlü, randomize, çapraz (4 tedavi, 4 tedavi dönemi ve 4 dizi; Latin kare), aktif kontrol, tedavi dönemleri arasinda temizlenme süresi (5-18 gün, tercihen 7 gün) . 0.4 U/kg Lantus® U100 (= Referans R) . 0.4 U/kg Insülin glargin U300 (= Test T1) . 0.6 U/kg Insülin glargin U300 (= Test T2) - 0.9 U/kg Insülin glargin U300 (= Test Ta) Dört tedavi R ve T1-3 dört tedavi döneminde (TP 1 ila TP 4) öznelere gelisigüzel atanan dört dizi halinde çaprazlandi (1:1:1 :1 oraninda): . T3-R-T1-T2 - T2-T3-R-T1 o T1-T2-T3-R Çalismaya katilim süresi Bir özne için toplam çalisma süresi: yaklasik 4-11 hafta (min-maks süre, tarama hariç, temizlenme süresine bagli) Bir özne için çalismanin her kisminin süresi: 0 Tarama: 3 ila 28 gün (D-28 ila D-3) 0 Tedavi dönemi 1-4:2 gün (1 gece kalma) o Temizlenme: 5-18 gün (birbirini izleyen dozlamalar arasinda tercihen 7 gün) 0 Çalisma sonu ziyareti: son ilaç verilisinden sonra D5 ile D14 arasinda 1 gün Örnek 9: Öznelerin seçimi Planlanan özne sayisi: 20 degerlendirilebilir özne için en az 24 özne çalismaya alinmali Dahil etme kriterleri Demografi Association. Report of the Expert Committee on the Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus. Diabetes Care 1998;21:5-19) bir yildan fazla süredir diabetes mellitus tip 1 hastasi olan erkek ya da kadin özneler, yaslari 18 ile 65 arasinda, bu rakamlar dahil, kg/m2 arasinda, bu rakamlar dahil, Saglik Durumu çalismanin bilimsel bütünlügü açisindan) yürütülmesini etkilemeyecek olduguna karar vermedigi sürece (öznenin güvenligi ve çalismanin bilimsel bütünlügü açisindan), tibbi geçmiste ve fiziksel muayenede normal bulgular (kardiyovasküler sistem, gögüs ve akcigerler. troid. abdomen, sinir sistemi, deri ve mukoza, ve kas-iskelet sistemi dahil), 95 mmHg < sistolik kan basinci < 140 mmHg; 45 mmHg < diyastolik kan basinci < 90 mmHg; 40 atis/dk < nabiz < 100 atis/dk 450 ms oldugunu düsünmedigi sürece, normal sinirlar içerisinde kalan laboratuar bulgulari; ama serum kreatinin düzeyi ve karaciger enzimleri (AST, ALT) kesin olarak laboratuvar üst Iimitlerinin altinda olmalidir; hepatik enzimler (AST, ALT) ve bilirubin (özneden belgeli Gilbert sendromu olmadigi sürece) 1.5 ULN üzerinde olmamalidir Sadece kadin özneler da 3 aydan fazla süredir ameliyatla steril) taramada serum ß-HCG gebelik testi negatif olmali ve TP1 ila TP4'te 1. Günde idrar ß-HCG gebelik testi negatif olmali ve yüksek düzeyde etkili bir dogum kontrolü yöntemi kullanilmali, ki bunlar farmasötikler için insan klinik denemelerinin yürütülmesine yönelik klinik olmayan güvenlik çalismalari için rehberlik Notuna (CPMP/ICH/286/95, degisiklikler) göre düsük bir basarisizlik orani (yilda 1 %'den az) veren yöntemler olarak tanimlanir. Çalismanin tümü boyunca çocuk dogurma potansiyeline sahip kadin özneler birbirinden bagimsiz iki dogum kontrol yöntemi kullanmalidir, örnegin diyafram ve sperm öldürücü kapli kondom. Bir kondom ve sperm öldürücü kremlerin kullanimi yeterince güvenilir degildir. Iki yildan az süredir post menopoz kadinlar için ve 3 aydan fazla olmayan bir süredir ameliyatla steril kadinlar için hormon durumu saptanmalidir (FSH 30 IU/L, estradiol < 20 pg/mL) Hariç tutma kriterleri Tibbi geçmis ve klinik durum E 01. Klinik olarak iliskili herhangi bir kardiyovasküler, pulmoner, mide-bagirsak, karaciger, böbrek, metabolik (diabetes mellitus tip 1 disinda). hematolojik, nörolojik, psikiyatrik, sistemik (vücudu bir bütün olarak etkileyen), göz, jinekolojik (kadinsa), ya da bulasici hastalik geçmisi veya varligi; herhangi bir akut enfeksiyon hastaligi veya akut hastalik isaretleri E 02. Son alti ay içinde inme, koma içeren ya da bir baska kisinin yardimini gerektiren bir taneden fazla siddetli hipoglisemi episodu E 03. Sik sik siddetli bas agrisi ve/veya migren, tekrarli bulanti ve/veya kusma (ayda iki kereden fazla) E 04. Çalismaya alinmadan 3 ay öncesi içerisinde kan kaybi (2300 ml) E 05. Semptomatik hipotansiyon (kan basincindaki azalma ne olursa olsun), ya da sirtüstü konumdan ayaga kalkarken üç dakika içinde SBP'de 20 mmHg ya da daha fazla düsüs olmasiyla tanimlanan asemptomatik postural hipotansiyon E 06. Ilaç alerjisi varligi veya geçmisi ya da Arastirmacinin kararina göre klinik olarak önemli bir alerjik hastalik E 07. Çalisma dönemi sirasinda klinik çalisma protokolünde izin verilmeyen ilaçlarla tedavi gerekmesi olasiligi E 08. Geçmis üç ay içinde herhangi bir ilacin incelenmesine yönelik bir denemeye katilma E 09. Çalisma öncesindeki 3 ay içinde geçirilen ve Arastirmacinin fikrine göre çalismanin amaçlariyla karisabilecek klinik olarak önemli bir hastaligin semptomlari E 10. Ilaç veya alkol bagimliligi (alkol tüketimi 40 gram / gün) E 11. Günde 5 taneden ya da bunun esdegerinden daha fazla sigara içme, çalisma sirasinda sigarayi birakamama E 12. Ksantin bazli içeceklerin asiri tüketimi ( günde 4 fincan ya da bardak) E 13. Kadinsa gebelik (pozitif ß-HCG testi olarak tanimlanir), emzirme Müdahale edici maddeler E 14. Çalismaya alinma öncesindeki 14 gün içinde herhangi bir ilaç (St John's Wort dahil) ya da bu ilacin yok olma yari ömrü ya da farmakodinamik yari ömrü (hangisi uzunsa) ve çalismanin baslamasindan önceki ay içinde insülin disinda herhangi bir ilacin düzenli kullanimi, tiroid hormonlari, Iipik düsürücü ve anti hipertansif ilaçlar ve kadinda hormonal dogum kontrolü ya da menopozal horman replasman terapisi hariç; son 28 gün içinde herhangi bir asi Genel kosullar E 15. Arastirmacinin takdirine göre çalisma sirasinda uyumsuz olacak gibi görünen, dil problemi, zayif zihinsel gelisim nedeniyle isbirligi yapamayacak özneler E 16. Yürürlükteki yönetmeliklere göre önceki bir çalisma nedeniyle hariç tutulma asamasindaki özneler E 17. Acil bir durum ortaya çikmasi halinde temas kurulamayacak özne E 18. Özne; Arastirmaci, Alt-arastirmaci, Arastirma Görevlisi. Eczaci, Arastirma Koordinatörü, ya da bu protokolün dogrudan yürütülmesiyle ilgili diger bir Personel Biyolojik durum E 19. Su testlerden herhangi birine pozitif reaksiyon: hepatitis B yüzey (HBs Ag) antijen, anti-hepatitis B çekirdek antikorlari (anti-HBc Ab) eger bilesigin olasi immün aktivitelere sahipse, anti-hepatitis C virüsü (anti-HCVZ) antikorlari, anti insan immün yetmezlik virüsü 1 ve 2 antikorlari (anti-HIV1 ve anti HIV2 Ab) E 20. Idrar ilaç taramasinda pozitif sonuçlar (amfetaminler/metamfetaminler, barbitüratlar, benzodiazepinler, kanabinoidler, kokain, uyusturucular) E 21. Pozitif alkol testi Çalismaya özel E 22. Insülin glargin ve yardimcilarina karsi bilinen hiper hassaslik E 23. Derin bacak torombozu geçmisi ya da varligi birinci derecede akrabalarda (ebeveyn, kardes ya da çocuk) siklikla derin bacak torombozu görülmesi Örnek 10: Tedaviler Incelenen ürün Insülin glargin Iki farkli insülin glargin formülasyonu kullanildi: - 100 U/mL insülin glargin içeren, enjeksiyon için Lantus® U100 çözeltisi (pazarlanan ürün) - 300 U/mL insülin glargin içeren, enjeksiyon için Insülin glargin U300 çözeltisi - Lantus® U100: 0.4 U/kg (= Referans R) . Konteyner: 3 mL cam kartuslar . Verilis yolu: Subkutanöz, umbilikusun yatay olarak 5 cm sagindan ve solundan o Kosullar: Açlik . Tedavi süresi: her dönemde 1 gün, tek doz . Çalismaya alinan öznelerin 100%'ü için ilave tedavi saglanmistir Tablo 4 - Tedaviler Insülin glargin (rekombinant insanInsülin glargin (rekombinant insan Formülasyonß mL U100 çözeltisi için kartuslar (13 mL U300 çözeltisi için kartuslar (1 3OBa-L-Arg- 3OBb-L-Arg insanGIy-3OBa-L-Arg-3OBb-L-Arg insan insülin [100 IU insan insülini molarinsülin [300 IU insan insülini molar kresol 20 mg gliserol 85% HCI vekresol 20 mg gliserol 85% HCI ve Üretici Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Sanofi-Aventis Recherche & Development. Montpelier. Fransa Parti no ticari formülasyon, CRO vasitasiylatbd satin alindi Dozlama Bu, tek dozlu bir çalismadir, çalisma ilacindan toplam 4 kez verilmistir. Özneler referans ve test tedavilerinin farkli dizilerine randomize edilmistir, öyle ki, her özne referans tedaviyi (R) ve test tedavilerinin her birini (T1-3) bir kere alir. Enjeksiyonlar umbilikusun sagina ya da soluna yapilir, ayri enjeksiyonlar için her iki alan kullanilir. Birbirini izleyen dozlama günlerini 5 ila 18 günlük bir temizlenme süresi ayirir, tercih edilen 7 gündür (birbirini izleyen dozlama arasinda 7 gün). Temizlenme döneminin süresi bireylere göre degiserek arastirmacini ve katilimcinin ihtiyaçlarinin karsilanmasini saglar. Deneyimler 4 günün iyilesme için minimum süre oldugunu göstermektedir; bu da bir katilimci için haftada bir klemp saglar ve 18 gün klemp günleri arasinda 3 haftalik bir ara temsil eder ve öznelerin çalismayla ilgili olmayan islerini yerine getirmeleri için daha fazla serbestlik saglar. Kan glukoz konsantrasyonu klemp öncesi sirasinda, dozlama öncesinde son saatte glukoz infüzyonu olmaksizin, 5.5 mmol/L (100 mg/dL) ±20% araligindadir. Kan glukozu herhangi bir glukoz infüzyonu olmadan en az 1 saat boyunca kararli kaliyorsa, IP verilir. IP verilisi Tedavi Dönemleri 1 ila 4'te 1. Günde sabah 09:00'dan önce ve 14:00'dan sonra verilmez. Kan glukozu 14:00'a kadar gerçeklestirilmezse dozlama yapilmaz. Ziyaret sonlandirilir ve özne 1 - 7 sonrasi Için yeni bir dozlama ziyaretine Her özne ve dozlama için yeni bir kartus kullanilir. bir üyesi olmayan biri tarafindan yapilir. Bu kisi açik gelisigüzel listeye göre lP verilisini hazirlamak için gelisigüzel kodu alir ve özneleri buna göre dozlar. Hazirlama ve dozlama ikinci bir bagimsiz kisi tarafindan izlenir ve kontrol edilir. Doz hazirlamaya ve tedavi dizisine iliskin belgeler kesinlikle gizli tutulur ve bir baska kisiye açiklanmaz. Her özneye verilen insülin glargin miktarini hesaplamak için, vücut agirligi (kg olarak) bir ondalik haneye kadar ölçülür ve hesaplanan insülin miktari 0.6 U/kg insülin glargin dozu için asagidaki örneklerde oldugu gibi asagi ya da yukari tamsayilara yuvarlanir: yuvarlanarak 45 olur); yukari yuvarlanarak 45 olur). TP1 D1 sirasinda kaydedilen vücut agirligi tüm tedavi dönemleri için çalisma ilacinin dozunun hesaplanmasinda kullanilir. Öznenin kilosu TP1 ile izleyen TP'Ierden biri arasinda 2 kg ya da daha az degismisse çalisma ilaci dozu degistirilmez. Öznenin kilosu TP1 ile izleyen TP`Ierden biri arasinda 2 kg'dan çok degismisse, çalisma ilaci dozu karsilik gelen tedavi döneminde D1 günündeki kilo temel alinarak yeniden hesaplanir. Siririgalar ve igneler Sadece igneleri takili, az miktarlarda enjeksiyon çözeltisini dogru olarak verebilecek Diger ürünler Klemp prosedürü sirasinda kullanilan diger ürünler Tablo 5 ile tarif edilmistir. Ilaç kodu INN Formülasyon Üretici Verilis dozu/yolu Glukoz Glukoz infüzyon için 20 %Onaylanmis. PROFILivinfüzyon çözelti tarafindan seçilmis Heparin ( tarafindan seçilmis Sodyum Ilaç kodu INN Formülasyon Üretici Verilis dozu/yolu 0.9 % Sodyum Çözelti Onaylanmis, PROFIL iv infüzyon Sodyum Klorür tarafindan seçilmis Apidra® Insülin Enjeksiyon için 100 sanofi-aventis iv infüzyon glulisin U/mL Glukoz çözeltisi, sodyum klorür çözeltisi, heparin ve insülin glulisin Arastirmaci tarafindan saglanmistir. Glukoz çözeltisi: öznelerin bireysel kan glukozunu belirlenmis hedef düzeyde tutmak için 20 % glukoz çözeltisi Biostatorm ile infüze edilir. Ikinci bir infüzyon pompasi (Biostatorm parçasi) hatti açik tutmak için 0.9 % sodyum klorür çözeltisi aktarir. Gereken 20 % glukoz çözeltisi miktari Biostatorm infüzyon kapasitesini asarsa ikinci bir glukoz infüzyon pompasi kullanilir. Heparin: Düsük dozlu bir heparin çözeltisi (10.000 Ünite heparin/ bir çift Iümen kateter ile infüze edilir. Heparin çözeltisi diger kateter lümeninde Biostator'sm kan glukozu ölçümü için kullanilan kanla birlikte alinir ve sistemde kan pihtilasmasini önlemek için kullanilir. Insülin glulisin: 15 U Apidra® [100 U/mL] ile 49 mL tuzlu su çözeltisi karistirilir, buna adhezyonu önlemek için öznenin kendi kanindan 1 mL eklenir ve 0.3 U/mL konsantrasyon elde edilir; bu da öglisemi elde etmek için bireysel bir hizda infüze edilir. Körleme yöntemlerinin tarifi Özneler randomize, körlenmis ve çapraz bir tasarimda dört farkli tedavi alir (R, T1. T2 Körlemeyi korumak için, körlenmemis üçüncü bir taraf kisi IP dagitimini ve verilisini yapar. Bu kisi bir baska biçimde çalismada yer almayan ve/veya CRO'daki çalisma ekibinin bir üyesi olmayan biridir, kimseye bilgi açiklamaz ve çalismanin körleme kosulunun korunmasini saglar. Gelisigüzel kodlari alir ve buna göre özneleri dozlar. Bundan sonra IP hazirlanisi yapilir ve dozlanir; bu, gelisigüzel koda erisimi olan fakat gizlilige bagli ikinci bir bagimsiz kisi tarafindan izlenir ve kontrol edilir. Öznelerin tedavi grubuna atanma yöntemi lP'ler Klinik Çalisma Protokolüne göre, sadece yazili bilgilendirilmis riza vermis olan öznelere uygulanir. Tüm dahil etme/hariç tutma kriterlerine uyan özneler Incelenen Ürünün Tedavi Dönemi 1, 1. Günde verilmesinden hemen önce atanir: . Tedavi Dönemi 1, 1. Gün sabahinda kronolojik katilma sirasina göre artan bir özne numarasidir ve sondaki 3 hane artan özne numarasidir ve öznenin tüm çalisma boyunca tanimlanmasini saglar . Önceden planlanmis bir düzende, randomize listeyi izleyen, bir sonraki yeterli öznenin her zaman randomizasyon listesine göre bir sonraki tedavi numarasini aldigi tedavi numarasi lP verilisi randomize tedavi dizisine göre yapilir. Çalismadan çekilen özneler verilmisse özne numaralarini ve tedavi numaralarini korurlar. Degistirilen öznelerin farkli bir kimlik numarasi olur (yani 500 + çalismadan çekilen öznenin numarasi). Her özne çalismadan çekilen özneyle ayni tedavi dizisini Taramada basarisiz olan öznelere farkli bir numara verilir, örnegin 901, 902 (sadece bilgilendirilmis rizayi imzaladiktan sonra tarama süresi sirasinda bir AE ortaya çikmasi durumunda CRF'de kaydedilirler). Notlar: Bir öznenin randomizasyonu Arastirmacinin öznenin bu çalisma için yeterliligini teyit etmesinden sonra yapilir. Temel parametreler dozlama öncesinde en yakin parametrelerdir. Ambalajlama ve etiketleme Insülin glargin U300 çözeltisi sanofi-aventis tarafindan 3mL kartuslardan olusan kutularda verilmektedir. uygulamalarina ve yerel düzenleyici sartlara göre ambalajlanir ve CRO'ya verilir. Etiketlemenin içerigi yereldeki düzenleyici yönergeler ve gereksinimlerle uygunluk içindeydi. Lantus® U100 ticari olarak mevcuttur ve CRO tarafindan siparis edilecektir. Saklama kosullari Tüm IP'Ier uygun bir kilitli odada, Arastirmacinin sorumlulugu altinda saklanir ve sadece yetkili personelin girisine izin verilir. Arastirma ilaçlari +2°C ile +8°C arasinda isiktan korunmus olarak saklandi. Arastirma ilaçlari donmaya karsi korundu. Çalisma sirasinda randomizasyon koduna erisim Körlemeyi korumak için, körlenmemis üçüncü bir taraf kisi IP dagitimini ve verilisini yapar. Bu kisi bir baska biçimde çalismada yer almayan ve/veya CRO'daki çalisma ekibinin bir üyesi olmayan biridir, kimseye bilgi açiklamaz ve çalismanin körleme kosulunun korunmasini saglar. Gelisigüzel kodlari alir ve buna göre özneleri dozlar. Bundan sonra IP hazirlanisi yapilir ve dozlanir; bu, gelisigüzel koda erisimi olan fakat gizlilige bagli ikinci bir bagimsiz kisi tarafindan izlenir ve kontrol edilir. Olumsuz Olay olmasi durumunda, kod sadece öznenin tedavisi için Incelenecek Ürün bilgisi temel nitelikte oldugu durumlarda kirilir. Her özne için, tedavinin adini içeren kod kirici materyal zarflar içinde verilir. Klinik Deneme boyunca alanda güvenli bir yerde tutulur. Klinik Denemenin tamamlanmasiyla tüm kod kirici materyal (açik ya da mühürlü) Sponsora verilir. Kör kirilmissa, Arastirmaci açma tarihini ve nedenini kaynak verilerde belgeler. Arastirmaci, klinik eczacisi ya da lP saklama ve dagitma yetkisi olan baska bir personel, çalismada kullanilan IP'nin uygulanan düzenleyici sartlarina göre ve Sponsor tarafindan belirtildigi gibi güvenli tutulmasindan sorumludur. Tüm IP Klinik Deneme Protokolüne göre dagitilir ve verilen ve geri getirilen lPinin dogru kaydinin tutulmasi Arastirmacinin sorumlulugundadir. Es zamanli tedavi Hariç Tutma Kriterleri No. E14 ile belirtildigi gibi, bu kriterde sözü edilen ilaçlar disinda, çalisma sirasinda es zamanli ilaçlara izin verilmez ve öznenin Tedavi Dönemi 1, 1. Günde çalismaya alinmasinda önce verili bir zaman çerçevesi içinde durdurulur (bakiniz E14). Öznelerin standart insülin tedavisiyle klemp ölçümünün karismasini önlemek için, öznelerin bazal insülin kullanmaktan vazgeçmeleri ve sunlari kullanmalari gerekir: . Uzun etkili insülin ürünleri yani Lantus® (insülin glargin), Levemir® (detemir) ya da ultralente insülinler kullaniliyorsa, TP1 ila TP4'te D1 gününde dozlamanin 48 saat öncesinde ara ya da kisa etkili insülin ürünleri kullanimi, 0 Ara etkili insülin ürünleri yani NPH-insülin kullaniliyorsa, TP1 ila TP4'te D1 gününde dozlamanin 24 saat öncesinde kisa etkili insülin ürünleri kullanimi. Kisa etkili insülinin son subkutanöz enjeksiyonu çalisma ilacinin verilisinden önce en geç 9 saat olmalidir. Pompali terapi alan özneler 1. Günün sabahinda her lP verilisinde en az 6 saat önce insülin infüzyonunu durdurur (IP verilisinin 09:00'da basladigi Öznenin güvenligini tehlikeye atmayan semptomatik olumsuz olaylar (örnegin bas agrisi) için, uzun süreli orta veya agir siddette olumsuz olaylarda es zamanli ilaç kullanimi rezervedir. Özellikle bilinen bir hepatotoksiklik riski varsa ya da karaciger enzimlerinde bir anormallik ortaya çikar çikmaz, asetaminofen/ paracematol kullanimi yasaktir. Bununla birlikte, herhangi bir nedenle özel bir tedavi gerekiyorsa, uygun rapor formuyla ilacin adi (uluslararasi tescillenmemis adiyla), günlük dozaj ve kullanim süresini içeren dogru bir kayit tutulmalidir. Bas agrisi tedavisi disinda, Sponsor 48 saat içinde e- postayla ya da faksla bilgilendirilmelidir. Potansiyel alerjik reaksiyonlarin tedavisi yayinlanmis tavsiyelere uygun olmalidir (Samspon HA, Munoz-Furlong A, Campbell RL ve çal ark. Second symposium on the definition and management of anaphylaxis: summary report - Second National Institute of Allergy and Infectious Disease/Food Allergy and Anaphylaxis Network symposium. siddetine göre antihistaminler, kortikosteroidler ve epinefrin ile tedavi düsünülebilir. Tedavinin izlenebilirligi ve uygunlugu 0 IP dogrudan tibbi gözetim altinda verilir ve IP dagitimi ve verilisinden sorumlu kisi ya da bunun görevlendirdigi kisi tarafindan uygun bir kayit tutulur; tedavi dizisi ya da doz konusunda hiçbir bilgi açiklanmaz ve belgeler kilitli tutularak çalismada yer alan baska insanlara erisim verilmez 0 IP alimi ölçülebilir ilaç tayini sonuçlariyla dogrulanir 0 IP izlenebilirligi: 0 IP dagitimi ve verilisinden sorumlu kisi ya da bunun görevlendirdigi kisi geri verilen paketlerin içindeki kartuslari sayar, sonra da Tedavi Log Formunu doldurur o Arastirmaci Vaka Rapor Formunun (CRF) uygun sayfasinda (sayfalarinda) dozlamanin gün ve saatini kaydeder 0 Bundan sonra çalismayi yöneten Izleme Ekibi, veri tabaninin kilitlenmesinden sonra CRF verilerini IP ve uygun izlenebilirlik formlariyla karsilastirarak kontrol eder (çalismanin körlenmemesini önlemek için) Kullanilan kartuslar Arastirmaci tarafindan çalisma sonunda veri tabaninin kilitlenmesinden sonra Sponsorla tam belgelenmis bir uzlasma yapilana dek saklanir. Örnek 11: Incelenecek ürünün degerlendirilmesi Elimizdeki bulus üç farkli insülin glargin U300 dozu karsisinda 0.4 U/kg Lantus® U100 için metabolik etkiyi ve maruziyet oranlarini degerlendirmek, farkli insülin glargin U300 dozlari karsisinda 0.4 U/kg Lantus® U100'ün etki süresini karsilastirmak, insülin glargin U300'ün doz yanit ve doz maruziyet iliskisini incelemek, ve diabetes mellitus tip 1 hastasi olan öznelerde öglisemik klemp ile insülin glargin U300'ün güvenligini ve tolere edilebilirligini degerlendirmek üzere tasarlanmistir. Farmakodinamik Öglisemik Klemp insülin glarginin farmakodinamik etkisi, esas olarak toplam glukoz kullanimi ve insülin etki süresi öglisemik klemp teknigiyle degerlendirilmistir. Öglisemik klemp sirasinda, tüm dokularin toplam glujoz kullanimi için tedariki temsil eden arterialize venöz kan glukoz konsantrasyonu ve bir öznenin kan glukoz konsantrasyonunu hedef düzeyde (klemp düzeyi) tutmak için gereken glukoz infüzyon hizi (GIR) Biostatorm cihazi kullanilarak sürekli ölçülür (sürekli glukoz izleme sistemi, Life Sciences Instruments, Elkhart, IN, AND). Gereken glukoz miktari (GIR-AUC) ekzojen insülin fazlasi vasitasiyla dokulara glukoz aliminin (glukoz kullanimi ya da glukoz azaltici aktivite) bir ölçüsüdür. Biostatorw kan glukoz düzeylerini 1 dakika araliklarla ölçer ve önceden tanimlanmis bir algoritma kullanarak kan glukozundaki degisikliklere yanit olarak glukoz infüzyon hizini ayarlar. Klemp prosedürü Öznelerin standart insülin tedavisiyle klemp ölçümünün karismasini önlemek için, öznelerin bazal insülin kullanmaktan vazgeçmeleri ve sunlari kullanmalari gerekir: . Uzun etkili insülin ürünleri yani Lantus® (insülin glargin), Levemir® (detemir) ya da ultralente insülinler kullaniliyorsa. TP1 ila TP4'te D1 gününde dozlamanin 48 saat öncesinde ara ya da kisa etkili insülin ürünleri kullanimi, . Ara etkili insülin ürünleri yani NPH-insülin kullaniliyorsa, TP1 ila TP4'te D1 gününde dozlamanin 24 saat öncesinde kisa etkili insülin ürünleri kullanimi. Kisa etkili insülinin son subkutanöz enjeksiyonu IP verilisinden önce en geç 9 saat olmalidir. Pompali terapi alan özneler 1. Günün sabahinda her IP verilisinde en az 6 saat önce insülin infüzyonunu durdurur (IP verilisinin 09:00'da basladigi varsayilirsa 03:00 civarinda). 1 den 4 e kadarki Tedavi dönemlerinde (TP1-TP4)i D1 sabahi özneler en az 10 saatlik bir gece açligindan sonra klinige yatirilirlar. Gün 1 sabahi klemp öncesi islemler baslar ve özneler Biostator'" cihazina baglanir. Kan sekeri yogunlugu 4,4 - 6,6 mmoI/L (80 - 120 mg/dL) düzeyine ayarlanir ve hizli etkileyen bir ensülin analogunun (örnegin ensülin glulisin) iv olarak bolus uygulanmasi ve bilahare ihtiyaç duyuldukça yapilan tekil glukoz infüzyonlari yardimiyla bu sinirlarda Arastirma ilaçlarinin uygulanmasindan 60 dakika önce, dozlama öncesi son bir saat boyunca hiçbir glukoz infüzyonu olmadan, kan sekeri 5,5 mmoI/L (100 mg/dL) ±20% (öglisemik klemp düzeyi) seviyesine ayarlanir. Ensülin glulisin infüzyonu arastirma ilaçlari kullanilmadan hemen önce kesilir. Kan glukoz en az 1 saat süreyle herhangi bir glukoz infüzyonu olmadan 5.5 mmoI/L civarinda). Özneler randomizasyonla tahsis edilen referans ya da test ilacini alirlar ((R, T1.3, bakiniz Tablo 4). Enjeksiyonlar umbilicusun sagindan ya da solundan verilir. sonra verilmez. Kan glukozu 14:00"a kadar gerçeklestirilmezse dozlama yapilmaz. Ziyaret sonlandirilir ve özne 1 - 7 sonrasi için yeni bir dozlama ziyaretine alinir. Öglisemik klemp kari glukozu düzeyi klemp sonuna kadar iv infüzyon glukoz çözeltisi yoluyla sürekli korunur. Bazal insülin takviyesinin amaci, yemekler arasinda endojen insülin salgilanmasina eklenmel ya da bunu ikame etmektir. Bu çalismaya davet edilen öznelerde oldugu gibi, endojen insülin salgilanmasi olmayan öznelerde, ekzojen insülin hepatik glukoz üretimini kullanmak için gereken tam insülin miktari kadardir. Tam bir esleme olmasi durumunda, insülin fazlasini telafi için ekstra glukoza gerek yoktur. Sonuçta glukoz infüzyon hizi yaklasik sifir olur. Insülin etkisi durdugunda, kan glukoz konsantrasyonu yükselir. Yükselme baslangicinin ve kan glukoz konsantrasyonunun önceden tanimlanmis esikleri astigi zamanlar Biostatorm tarafindan okunur. Seçilen Lantus® U100 and insülin glargin U300 dozlari ortalama bazal ihtiyacin üzerindedir, ki bu da 36 saate kadar varan yüksek bir GIR ile yansitilan glukoz talebi olusturur. Klemp performansinin bir göstergesi olan karsilik gelen parametre, yani kan glukozunu klemp temel düzeyinde tutmadaki hassaslik, klemp döneminde kan glukozunun degisimidir. Kan glukozunun degisimi için bir ölçüt her bireysel klemp basina degisim katsayisidir (CV%). Kan glukozunda düsük bir degisim katsayisi, klemp tekniginde insülin etkisini dogru degerlendirmek için bir ön kosuldur. Klemp dönemi, önceden tanimlanmis klemp sonu olan 36 saati geçmemelidir. Özneler tüm glukoz klemp (klemp öncesi ve klemp) dönemi boyunca aç kalirlar fakat sinirsiz su içebilirler. Kan glukozu klemp sonu öncesinde glukoz infüzyonunun durdurulmasindan 30 dakika mg/dL) üzerinde yanlis kan glukozu düzeylerine yol açan olasi bir hata olmadigini dogrularsa, klempin IP verilisi öncesinde kullanilan insülin glulisin verilerek gözlem dönemi 36 saate çikarilabilir. Bu durumda Sponsor bilgilendirilmelidir. Kan glukozu izoglisemik aralikta oldugunda, özneler klemp düzeneginden ayrilir. Katilimcilar, TP1 ila TP4'te çikis gününde çalisma öncesindeki ilaçlarina geri dönebilirler. lP'Ierin etkisi yaklasik 24 - 36 saat sürer, bu yüzden katilimcilar enstitüde 2 gün kalirlar. Birbirini izleyen dozlama günlerini 5 ila 18 günlük bir temizlenme süresi ayirir, tercih edilen 7 gündür (birbirini izleyen dozlama arasinda 7 gün). Temizlenme döneminin süresi bireylere göre degiserek arastirmacini ve katilimcinin ihtiyaçlarinin karsilanmasini saglar. Deneyimler 5 günün iyilesme için minimum süre oldugunu göstermektedir; bu da bir katilimci için haftada bir klemp saglar ve 18 gün klemp günleri arasinda 3 haftalik bir ara temsil eder ve öznelerin çalismayla ilgili olmayan islerini yerine getirmeleri için daha fazla serbestlik saglar. Tarama ve TP1'in D1 arasinda 28 fazla olmalidir, EOS ise sirasiyla, son dozlama sonrasinda, en erken D5 ya da en geç D14 gününde olmalidir. Farmakodinamik Numune Alma Zamanlari Arterialize venöz kan klemp öncesi sirasinda (IP verilisi öncesinde) ve klemp döneminde (IP verilisini takiben 36 saate kadar) arterial kari glukoz konsantrasyonunu saptamak için sürekli olarak 2 mL/saat hiziyla verilir. Teknik bir gereklilik olan es zamanli Biostatorr" kalibrasyonu için Arterialize venöz kan numuneleri (, Biostatorw ile baglandiktan sonra ilaç sonrasi 36 saate kadar en azindan 30 dakika araliklarla toplanir. Farmakodinamik Numunelerin Sayisi Kan glukozu klemp prosedürü sirasinda sürekli ölçülür. Buna ek olarak, IP verilisi sonrasinda, Biostator'" kalibrasyonu için her özne ve tedavi dönemi için en az 74 numune toplanir. Toplam olarak 74*4*24 numune ya da 7104 numune toplanir (asagidaki tabloya bakiniz). Tablo 6 - Klemp sirasinda özne basina kan numunesi ve alikot sayisi Dönemler Glukoz a Glukoz b TP1 Sürekli 74 Dönemler Glukoz a Glukoz b TP2 Sürekli 74 TP3 Sürekli 74 TP4 Sürekli 74 Özne basina toplam numune sayisi Sürekli 296 a PD için 2 mL/saat hizla sürekli glukoz izleme b kalibrasyon Farmakodinamik Elleçleme/Kullanma Prosedürü Tablo 7 - Numune Elleçleme Prosedürleri Analit Kan Numunesi Elleçleme Prosedürleri PD için Glukoz 2 mL/h yok PD için Glukoz 2 mL/h yok Kalibrasyon için 200uL Kan hemen analiz için kapiler tüplere sonra da Glukoz numune kabina doldurulur Farmakodinamik Parametreler 36 saat içindeki vücut agirligina standardize glukoz infüzyon hizi GIR altindaki alan, (GIR-AUCo-3e), ve 36 saat içindeki 50% toplam GIR-AUC (TSOWo-GIR-AUCO-Bs) için geçen zaman hesaplanir. Kan glukoz kontrolünün süresi, öglisemide dozlama ile klemp glukoz düzeyinin (100 mg/dL) üstü arasindaki zaman olarak alinir. Kontrollü. önceden belirlenmis hedefler içerisinde kan glukozu süreleri dozlama ile belirlenmis esikler örnegin 110, 130 ve 150 mg/dL düzeyindeki kari glukoz düzeyleri arasindadir. Bunlara ek olarak, maksimum düzgünlestirilmis vücut agirligina düzeltilmis GIR (GIRmax) ve GIRmaxiçin geçen süre olan GIR-Tmaxdegerlendirilir. Baska takviye parametreler uygun oldukça türetilir. Safety Temel Demografik Karakteristikler Temel demografik karakteristikler sunlari içerir: Yas (yil) Vücut agirligi (kg) Vücut Kütle Endeksi (BMI) (kg/m2 Temel düzeyde ve çalisma sirasinda Güvenlik Degerlendirmesi Taramada fiziksel muayene: kardiyovasküler sistem, gögüs ve akcigerler, troid, abdomen, sinir sistemi, deri ve mukoza, ve kas-iskelet sistemi ve iliskin tibbi ve cerrahi geçmis, diabetes geçmisi (diabetes tanisi, insülin tedavisinin baslamasi, geç komplikasyonlar); sadece çalismaya iliskin bulgular belgelenecektir Geçmisteki ve bugünkü sigara içme durumu Doz öncesi ve çalisma sirasinda fiziksel muayene: kardiyovasküler sistem, abdomen ve akcigerler; sadece çalismaya iliskin bulgular belgelenecektir Vücut sicakligi (aural) yasamsal bulgular: nabiz, solunum hizi ve Sirtüstü pozisyonda 10 dakika dinlendikten sonra nabiz, sistolik ve diyastolik kan basinci, ve 3 dakika dik pozisyonda durduktan sonra nabiz, sistolik ve diyastolik kan basinci (Biostatorm ile bagli iken ortaya çikan programsiz ölçümler disinda) Laboratuvar testleri (açlik kosullarinda alinan kan örnekleri için): Hematoloji: Kirmizi kan hücresi sayisi (RBC), hematokrit (Hot), hemoglobin (Hb), beyaz kari hücresi sayisi (WBC) farkli türevleriyle (nötrofiller, eozinofiller, bazofiller, monositler ve Ienfositler), trombositler, INR ve aPTT Biyokimya: o Elektrolitler: Sodyum, potasyum, bikarbonat, klorür, kalsiyum o Karaciger fonksiyonu: AST, ALT, alkali fosfataz, gamma-glutamil transferaz (yGT), total ve direkt bilirübin 0 Böbrek fonksiyonu: kreatinin, BUN o Metabolizma: Glukoz, albümin, total proteinler, total kololesterol, trigliseridler, HbA1 c (taramada, D1 TP1 EOS), LDH, amilaz, Iipaz, C-peptid (sadece o Potensiyel kas toksisitesi: Kreatinin fosfokinaz (CPK) o Seroloji: Hepatit B antijeni (HBs Ag), anti-hepatit B çekirdek antikorlari (anti-HBc Ab), anti- hepatit C antikorlari (anti-HCV2), anti-HIV1 ve anti-HIV2 antikorlari Arsivlenen kan örnegi: 5 mL lik bir kan Örnegi kuru, kirmizi basli bir tüp içinde toplanir, 4°C de yaklasik 1500 9 de 10 dakika santrifüj edilir; ardindan serum üç saklama tüpüne aktarilip hemen kapatilarak -20°C de yukari dogru pozisyonda dondurulur. Herhangi bir beklenmedik güvenlik sorunu olusursa önceden degerlendirilmemis parametreler (örnegin seroloji) için ilaç öncesinde bazal degerin mevcut oldugundan emin olmak için bu örnek kullanilir. Eger bu örnek kullanilmazsa, Sponsorun onayindan sonra Arastirmaci tarafindan imha edilir. Idrar tahlili: Proteinler, glukoz, kan, ketone cisimler, pH 0 Kalitatif: Ölçme seridi kullanilarak yapilacak kalitatif tayini bir tahlil çubugu yeni çikarilmis bir örnek üzerinde gerçeklestirir; o Kantitatif: Idrar örneginde herhangi bir parametre için tahlil çubugu testi pozitif olursa glukoz, protein, eritrosit ve Iökosit sayilari için kantitatif ölçüm (örnegin tahlil çubugunun herhangi bir pozitif tespitini kantitatif ölçümle teyid etmek) gerekir. Idrar ilaç taramasi: Amfetaminler / metamfetaminler, barbitüratlar, benzodiazepinler, kannabinoidler, kokain ve uyusturucular Alkol nefes testi Gebelik/hormon testi (kadin ise): 0 Gün 1, TP1 den TP4 e kadar idrarda ß-HCG o FSH/estradiol, eger 2 yildan daha az süredir postmenopozal ise, yalniz Olumsuz Vakalar: Özne tarafindan kendiliginden bildirilenler, ya da Arastirmaci tarafindan gözlenenler EKG telemetri (tek kablo) 12-kablo EKG (otomatik) Anti-Ensülin antikorlari Laboratuar testleri için kan numuneleri aç karnina alinir. EKG Metodolojisi EKG telemetri - EKG telemetri sürekli olarak tibbi personel tarafindan izlenir. Tüm aritmik olaylar basilarak belgelendirilir ve öznenin CRF'ine dahil edilir. Bu belgelendirme olayin tanisini, ortaya çikis zamanini ve süresini saglar ve Arastirmaci ya da delege tarafindan imzalanir. EKG telemetri kayitlari Incelenen Ürüne maruziyet dikkate alinarak potansiyel bir yeni analiz için saklanir. On iki elektrotlu EKG'ler . On iki elektrotlu EKG sirt üstü pozisyonda en az 10 dakika durduktan sonra bir elektrokardiyografik cihaz kullanilarak (MAC SSOOTM) kaydedilir. Çalisma boyunca her EKG kaydinda elektrotlar ayni yere yerlestirilir (elektrotlarin baglanma noktalari silinmez bir kalemle isaretlenmistir) EKG'ler daima PK numune alimindan (eger varsa) önce kaydedilir. PK numuneleri EKG sonrasinda mümkün oldugunca hemen alinir (15 dakika içinde). Her EKG 12 elektrotun es zamanli olarak 10 saniyelik kaydini içerir, ki bu da sunlari 0 HR, PR, QRS, QT, QTC otomatik düzeltme degerlendirmesi Içeren, tek bir 12 kanalli EKG (25 mm/s, 10mm/mV) çiktisi, tarih, time, öznenin bas harfleri ve numarasi, arastirmacinin imzasi, ve her elektrot için en az 3 kompleks. Arastirmacinin tibbi görüsü ve otomatik degerler CRF'ye kaydedilir. Bu çikti alan düzeyinde tutulur 0 Bir EKG merkezi laboratuari tarafindan tekrar okunmayi saglayacak bir dijital depolama: her dijital dosya teorik zaman (gün ve saat DxxTxxHxx), gerçek tarih ve gerçek zaman (kaydedici zamani), Sponsor çalisma kodu, özne numarasi (yani 3 hane) ve iliskinse alan ve ülke kodlari. - Dijital kayit, veri depolama ve aktarma (istendigi takdirde) uygulanabilir tüm düzenleyici sartlara uygundur (yani FDA 21 CFR, kisim 11). Yasamsal bulgular, EKG ve kan numuneleri bir Incelenen Ürün verilisi ve/veya bir yemek ile ayni zamana programlanirsa, Ürün verilisi ve/veya yemekten önce yapilir. PK, PD, ya da güvenlik için yasamsal bulgular, EKG ve kan numuneleri çakisirsa, su sirada yapilmalidir: EKG, yasamsal bulgular, PD, PK ve güvenlik numuneleri; PK numunelerinin tam zamanlamasina uymak için (PK numuneleri için zaman penceresi akis semasina bakiniz), diger ölçümler programlanan zamandan önce yapilir. Degerlendirme programi çalisma tasarimina uyarlanir. Enjeksiyon alaninda yerel tolerasyon Enjeksiyon alanindaki bulgular (örnegin ertitem, ödem, papules, idürasyon, vasiküller, kabarciklar) esas olarak Küresel Tahris Puanlamasina (Global lrritation Score) göre siniflandirilir. Puani 2 3 olan bir yerel enjeksiyon yeri reaksiyonu da olumsuz olay olarak belgelendirilir. Öznelerde enjeksiyon yerindeki duyumlarini bildirmeleri istenir. Farmakokinetik Insülin glargin farmakokinetik degerlendirmesi için, insülin konsantrasyon egrisinin altindaki (INS-AUC) 36 saate kadar olan alan lNS-AUCo-3s ve 50% INS-AUCo-3e hesaplanir. Bunlara ek olarak, maksimum insülin konsantrasyon lNS-Cmax, ve Cmax Numune Alimi Zamanlari Insülin glargin konsantrasyonlari saptamasi için kan çalisma ilacinin enjeksiyonundan noktalarinda alinir. Farmakokinetik Numunelerin Sayisi Tablo 8 - Özne basina kan numunesi sayisi Dönemler Insülin (glargin) Tedavi Dönemi 1 13 Tedavi Dönemi 2 13 Tedavi Dönemi 3 13 Tedavi Dönemi 4 13 Dönemler Insülin (glargin) Özne basina toplam numune sayisi 52 toplam numune sayisi 5 52*24=1248 a 24 öznenin çalismayi tamamladigi varsayilarak Farmakokinetik elleçlemelkullanma prosedürü Farmakokinetik Parametreler Asagidaki farmakokinetik parametreler tek doz sonrasinda insülin glargin konsantrasyonlari için kompartmental olmayan yöntemler kullanilarak hesaplanmistir. Bu parametreler asagidakiler içerir, fakat bunlarla sinirli degildir. Tablo 9 - Farmakokinetik parametreler ve tanimlar listesi ParametreIlaç/AnalitTanim/Hesaplama Cmax Insülin Gözlenen Maksimum konsantrasyon Tmax Insülin Cmaxdegerine erismek için ilk süre AUCo-3e Insülin Dozlama sonrasinda konsantrasyon karsisinda zaman egrisi altindaki sifir zamanindan 36 saate kadar alan trapezoidal yöntem kullanilarak hesaplanir Tsoo/o-AUC Insülin 50% AUCo-35 Için gereken zaman Alinan Kan hacmi Tablo 10 - Alinan Kan hacmi Tip Numune basina hacim Numune Numarasi Toplam Seroloji 2 mL 1 2 mL Hematoloji 2.7 mL 5 13.5 mL Koagülasyon 2 mL 3 6 mL Biyokimya 5 mL 3 15 mL Arsiv numunesi 5 mL 1 5 mL Tip Numune basina hacim Numune Numarasi Toplam Insülin 3 mL 13*4 156 mL Glukoz kalibrasyonu 0.2 mL 74*4 59.2 mL Glukoz sürekli 2 mL/h 40*4 320 mL ß-HCG (kadinda) a 0 mL 1 0 mL FSH/estradiol (kadinda) &vb 0 mL 1 0 mL Anti-insülin antikorlari 3 mL 2 6 mL Toplam 582.7 mL a serolojiye dahildir b postmenopozal ise 2 yildan az Denemenin körlemesini korumak için önlemler Körlemeyi korumak için, körlenmemis üçüncü bir taraf kisi IP dagitimini ve verilisini yapar. Bu kisi bir baska biçimde çalismada yer almayan ve/veya CRO"daki çalisma ekibinin bir üyesi olmayan biridir, kimseye bilgi açiklamaz ve çalismanin körleme kosulunun korunmasini saglar. Gelisigüzel kodlari sanofi-aventis'ten alir ve gelisigüzel kodu ya da bir baska bilgiyi kimseye açiklamaz. Güvenlik nedenleriyle tedavi randomizasyon kodu, Suspected Unexpected Adverse Drug Reaction (SUSAR) Saglik Yetkilisine raporlama için Arastirmaci ve/veya Sponsorun karariyla açilir Özne güvenligi Güvenlik sorunlari olmasi durumunda klinik açidan önemli tüm kararlari alacak birincil kisi Arastirmacidir. Gerekli görüldügü takdirde, bir uzmanin görüsü alinabilir (örnegin, akut böbrek yetmezligi, konvulsiyonlar, deri kizarikliklari, angioödem, kalp krizi, elektrokardiyografik degisiklikler vb). Ziyaret programi Tarama prosedürleri Öznenin çalismaya katilmaya yeterliligi kararinin verilmesinden önce 28 ila 3 gün içinde tarama prosedürleri yürütülür. Özne çalisma amaçlari ve prosedürler konusunda Arastirmacidan bilgi alir. Özne çalismaya iliskin herhangi bir sey yapmadan önce bilgilendirilmis riza imzalar. Olumsuz olaylarin kaydi bundan sonra baslar. Tarama öncesinde özneler 10 saat aç kalir (su disinda) ( gerektigi takdirde hipoglisemiye karsi bir önlem olarak az miktarda karbonhidrat disinda). Tarama ziyareti su incelemeleri kapsar: 1 Demografik (yas, cinsiyet, irk, geçmisteki ve o andaki sigara içme durumu, boy, vücut agirligi, BMI) 2 Fiziksel muayene (kardiyovasküler sistem, gögüs ve akcigerler, troid, abdomen, sinir sistemi, deri ve mukoza, ve kas-iskelet sistemi) ve Iliskin tibbi ve cerrahi geçmis, diabetes geçmisi (diabetes tanisi, insülin tedavisinin baslamasi, geç komplikasyonlar); sadece çalismaya iliskin bulgular belgelenecektir 3 Iliskin geçmis ve es zamanli tedaviler, çalismaya katilma öncesindeki son 2 ayda ortalama insülin rejimi 4 EKG (standart 12 elektrotlu), yasamsal isaretlerin ölçümü (Sirtüstü pozisyonda dakika dinlendikten sonra nabiz, sistolik ve diyastolik kan basinci, ve 3 dakika dik pozisyonda durduktan sonra nabiz, sistolik ve diyastolik kan basinci), ve çekirdek vücut sicakligi (aural) Laboratuar testleri: hematoloji, HbA1c, C-peptid, klinik kimya, seroloji, idrar analizi, idrar ilaç taramasi, alkol nefes testi, ß-HCG ve FSH/estradiol kan tesit (sadece kadinlar için) Bir hafta içinde bir test tekrari yapilabilir ve son testin sonucu kesindir. Dahil etme kriterlerinin tümünü karsilayan ve hariç tutma kriterlerinin hiçbirini tasimayan özneler dahil etme ziyaretine alinir. Taramada basarisizlik olmasi durumunda, tarama muayenesinin temel sonuçlari kaynak belgelere kaydedilir. Dahil etme prosedürleri (Tedavi Dönemi 1, 1. Gün) Çalismaya alinmaya yeterli bulunan özneler TP1, Di gününde sabah yaklasik 07:00'de aç kalmis olarak klinige alinir. Dahil etme muayenesi ilk dozlama gününde yapilir (Di, TP1) ve asagidaki incelemeleri Güncellenmis tibbi geçmis içeren Fiziksel muayene (AE), geçmis ve es zamanli ilaçlar ve aural vücut sicakligi Vücut agirligi, BMI (boy taramada ölçülür) EKG (standart 12 elektrotlu), yasamsal isaretlerin ölçümü (Sirtüstü pozisyonda dakika dinlendikten sonra nabiz, sistolik ve diyastolik kan basinci, ve 3 dakika dik pozisyonda durduktan sonra nabiz, sistolik ve diyastolik kan basinci) Laboratuar testleri: hematoloji, klinik kimya, idrar analizi, idrar ilaç taramasi, alkol nefes testi,, ß-HCG idrartesti (sadece kadinlar için). Her özne çalismaya dahil oldugu kronolojik siraya göre artan bir kimlik numarasi alir. D1 / TPlide Arastirmaci öznenin yeterliligini dogruladiktan sonra randomizasyon yapilir. Ayni anda birden fazla özne randomize ediliyorsa, özneler Gün 1/ TP1 sabahinda dahil edilme kronolojik siralarina göre birbirini izleyecek sekilde randomize edilirler, yani en düsük özne numarasinda sahip özne bir sonraki mevcut D1/TP1 laboratuar testlerinin sonuçlari temel degerlerdir ve onaylayici olarak degerlendirilir, negatif olmasi gereken ß-HCG idrar testi disinda (tarama ziyaretleri sirasinda toplanan numune temelinde). Sonunda özne çalismaya alindiginda, arsivleme ve anti-insülin antikorlarinin (sadece D1/TP1 gününde) saptanmasi için bir kan numunesi alinir Ziyaret türünün tanimi Tedavi Dönemi Öznelerin standart insülin tedavisiyle klemp ölçümünün karismasini önlemek için, öznelerin bazal insülin kullanmaktan vazgeçmeleri ve sunlari kullanmalari gerekir: . Uzun etkili insülin ürünleri yani Lantus® (insülin glargin), Levemir® (detemir) ya da ultralente insülinler kullaniliyorsa, TP1 ila TP4'te D1 gününde dozlamanin 48 saat öncesinde ara ya da kisa etkili insülin ürünleri kullanimi, - Ara etkili insülin ürünleri yani NPH-insülin kullaniliyorsa, TP1 ila TP4'te D1 gününde dozlamanin 24 saat öncesinde kisa etkili insülin ürünleri kullanimi. Kisa etkili insülinin son subkutanöz enjeksiyonu çalisma ilacinin verilisinden önce en geç 9 saat olmalidir. Pompali terapi alan özneler 1. Günün sabahinda her IP verilisinde en az 6 saat önce insülin infüzyonunu durdurur (IP verilisinin 09:00'da basladigi Klinige gelen öznelerden önceki ziyaretten beri fiziksel durumlarinda klinikle iliskili degisiklik olup olmadigi, protokolde tanimlanmis olan genel ve diyet kisitlamalarina uyup uymadiklari ve gerekiyorsa insülin tedavilerini degistirip degistirmedikleri soruldu. Arastirma kriterlerinin ihlali özneleri arastirma katilimciligindan çikarirdi. Ihlalin türüne bagli olarak, özne çalisma gününün yeniden planlanmasina elverecek sekilde yalniz belirli bir asamadan çikarilabilirdi, ki bu da çalisma gününün ya da tüm çalismanin yeniden programlanmasina Izin verirdi. Son dönemden itibaren öznenin saglik durumundaki herhangi bir degisiklik öznenin saglik kayitlarinda (kaynak) ve CRF'de rapor edildi. Sabah, çalisma ilacinin verilmesinden kisa bir süre önce (her TP'nin D1 gününde) vücut agirligi, yasamsal isaretler, 12 elektrotlu EKG, EKG izleme ve çekirdek vücut sicakligi kaydedildi, bir idrar analizi ve bir idrarda ilaç ve alkol taramasi yapildi. Enjeksiyon için gereken insülin glargin miktari öznenin vücut agirligina göre hesaplandi. Tedavi Dönemi 3, 1. Gününde tekrarli anemi için hematoloji analizi yapildi. Pozitif çikmasi durumunda, Tedavi Dönemi 3 ile 4 arasindaki temizlenme araligi izin verilen maksimum 18 güne uzatilir ya da TP4 baslangici hematolojik parametreler normalize olana kadar ertelenir. Tedavi Dönemi 4, 1. Gününde ilave bir hematolojik degerlendirme yapilir. Özne öglisemik klempin sonuna kadar aç kalir (su disinda). Bundan sonra, özneler ön klemp prosedürünün baslatilmasi için hazirlanir, otomatik bir glukoz okuma oihazina (Biostatorw) baglanirlar ve numune alma döneminin tümü boyunca yari yatar pozisyonda kalirlar. Yaklasik 07:30`da kan glukoz konsantrasyonunun tayini için arteriyelize venöz kanin sürekli sekilde emilmesi amaciyla sol kol elinin üstündeki bir damar ya da bilegin yanal damari kanulize edilerek bir Biostatorm ile baglanir. Arteriyelizasyonu saglamak için sol el yaklasik 55°C lik bir yerlestirildi ve serum insülin ve referans kan glukozu tayini için numune toplamakta kullanildi. Kontralateral önkolda üçüncü bir damar kanulize edildi ve Biostatorm pompasiyla O.9% tuzlu su ve 20% glukoz çözeltisi infüzyonu ya da bir harici pompayla insülin glulisin infüzyonu saglandi. Vasküler kateterlerin yerlestirilmesinden D1 gününde yaklasik 09:00'da verilecek çalisma ilacindan 60 dakika öncesine kadar kan glukoz düzeyi 4.4 ila 6.6 mmoI/L (80- 120 mg/dL, ön klemp) arasinda tutuldu. kan glukoz düzeyine bagli olarak kan glukozunu hedef aralikta tutmak için ek intravenöz bolus insülin glulisin enjeksiyonu verildi. Çalisma ilacinin verilmesinden önceki 1 saat içinden baslayarak klemp sonuna kadar intravenöz bolus enjeksiyonlari verilmedi. En az 30 dakika araliklarla kan glukozu tayini için ek kan numuneleri alinarak, glukoz oksidaz yöntemini temel alan bir laboratuar referansina karsi kontrol edildi. Gerektiginde, Biostatorm laboratuar referans yönteminin sonuçlarina göre yeniden kalibre edildi. Insülin infüzyon hizlari bireysel olarak ayarlandi. Kan glukozunu hedef düzeyde tutarken, klempin çalisma fazinda insülin ve glukoz infüzyon hizlari minimize edildi. Insülin glulisin çözeltisi yüksek hassaslikta bir infüzyon pompasiyla (Terumo Spritzenpumpe TE 311W) verildi, 20 % glukoz çözeltisi yüksek hassaslikta bir infüzyon pompasiyla (Terumo Infusionspumpe TE 171W) verildi. Klemp düzeyi kan glukozunu klemp döneminin sonuna kadar yaklasik 5.5 mmol/L (100 mg/dL) düzeyinde tutmak için çalisma ilacinin verilmesinden 60 dakika önce ayarlandi. Çalisma fazinda (ön klemp) hedef glukoz düzeyine erisilmemisse, ön klemp uzatilir ve erisilmemisse, ziyaret sonlandirilir ve özne 1 - 7 gün sonra yeni bir dozlama ziyareti için programlanabilir. Çalisma ilacinin verilmesinden hemen önce insülin glulisine infüzyonu durdurulur. PK için birinci insülin numunesi bunun hemen ardindan alinir. Yaklasik 09:00`da çalisma ilaci randomizasyon planina göre, standardize deri katlama teknigi kullanilarak verilir (Tablo 4), ya . Referans tedavi (R, 0.4 U/kg Lantus® U100) . ya da bir peri-umbilikal alanda Test tedavisi (T1-3) Klemp sirasinda IP enjeksiyonundan 2 ve 12 saat sonra ve klemp sonunda 12 elektrotlu EKG'ler alinir. Çalisma ilaci tüm çalisma boyunca tercihen ayni kisi tarafindan verilir. Enjeksiyonun sonu sifir zamanini (TO), yani izleyen klemp dönemi ve PK numune aliminin baslangicini tanimlar. Her klemp gözlem dönemi 36 saat sürer ve önceden tanimlanmis olan klemp sonu olan D2 gününde yaklasik 21 :OO'de sonlanir. Bundan sonra özneler kan glukozu izoglisemik aralikta oldugunda öglisemik klemp düzeneginden ayrilir, yemek ve her zamanki insülin tedavileri verilir. Kan glukozu klemp sonu öncesinde glukoz infüzyonunun durdurulmasindan 30 dakika mg/dL) üzerinde yanlis kan glukozu düzeylerine yol açan olasi bir hata olmadigini dogrularsa, klempin IP verilisi öncesinde kullanilan hizli etkili insülin analogu (örnegin insülin glulisin) verilerek farmakokinetik kan numunesi alimi için klemp dönemi 36 saate çikarilabilir. Bu durumda Sponsor bilgilendirilmelidir. Bundan sonra özneler kan glukozu izoglisemik aralikta oldugunda öglisemik klemp düzeneginden ayrilir, yemek ve her zamanki insülin tedavileri verilir. Enjeksiyon yeri reaksiyonu çalisma ilacinin enjeksiyonundan 15 dakika ve bir saat sonra degerlendirilir ve derecelendirme ölçegine göre puan 2 3 oldugu takdirde AE olarak belgelendirilir. Çikis öncesinde sinirsiz bir yemek verilir ve her zamanki insülin tedavisine geri dönülür. Yasamsal isaretler (nabiz, sirtüstü pozisyonda 10 dakika dinlendikten sonra ve 3 dakika dik pozisyonda durduktan sonra sistolik ve diyastolik kan basinci) tekrarlanir ve kan glukozu ölçülür (kan glukozu 80 mg/dL üzerinde olmalidir). Özneler TP1 ila TP4, D2 gününde, arastirmaci sagliklarindan emin olduktan sonra çikarlar. ali ma sonu zi areti Özneler TP4'teki son dozlamadan sonra D5 ve D14 günleri arasinda bir çalisma sonu (EOS) ziyareti için geri dönerler. Özneler 10 saat aç kalmislardir (su disinda). EOS su incelemeleri kapsar: Güncellenmis tibbi geçmis dahil, fiziksel muayene (kilo, vücut sicakligi) EKG, yasamsal isaretlerin ölçümü Laboratuar testleri, hematoloji, HbA1 c, biyokimya, idrar analizi, ve kadinsa ß -HCG kari TP4'den sonra ortaya çikan herhangi bir AE ya da alinan es zamanli ilaç Anti-insülin antikor saptamasi için kan numunesi. Arastirmaci, tüm mevcut klinik sonuçlar bazinda öznenin çalismadan güvenle ayrilmasini saglar. Çalismanin kisitlamasi (kisitlamalari) Özneler 1. Ila 2. Günde kullanilan insülin türüne (uzun etkili, NPH, ara) bagli olarak her zamanki insülin tedavilerini birakirlar. Bundan sonra, kan glukozu düzeyleri sadece her zamanki kisa etkili insülinin çok sayida subkutanöz enjeksiyonlariyla kontrol edilir. TP1 ila TP4'te 2. Günde çikis yaptiktan sonra her zamanki insülin tedavisine geri dönülür. Özneler çalisma boyunca ve çalisma öncesindeki iki hafta içinde metabolik kontrollerine ya da insülin duyarliliklarina müdahale edecek herhangi bir es zamanli ilaç almazlar. Her çalisma ilacinin verilmesinden 24 saat önceden baslayarak, klemp sonuna kadar alkollü içki, üzüm suyu ve ksantin türevleri içeren uyarici içecek (çay, çikolata, kahve, Coca Cola benzeri içecekler, vb) tüketimine izin veridi. Portakal suyu ya da benzeri karbonhidratlar, klemp sirasinda Biostator'" ile bagliyken intravenöz glukoz infüzyonuyla yeterince düzeltilemeyen hipoglisemiyi düzeltici önlemler olarak verildi. Çalisma ilacinin her verilisi öncesinde 2 gün yorucu fiziksel aktiviteye izin verilmez. Günde 5 tane ya da daha az sigara içen özneler çalismaya dahil edilir; ve özneler çalisma sirasinda, TP1 ila TP4, D1 ve DZ günleri haricinde, sigara içebilirler. Tarama gününde özneler birime en az 10 saattir aç olarak gelir (gerektigi takdirde hipoglisemiye karsi bir önlem olarak az miktarda karbonhidrat disinda). TP1 ila TP4'te, 1. Günde özneler klinige en az 10 saattir aç olarak gelir ve 2. Günde klemp döneminin sonuna kadar aç kalir. Klemp sonunda sinirsiz yemek verilir. 36 saatlik her dönem için sivi tedariki en az 2500 mL olur. Kaynak verilerin tanimi CRF'te raporlanan ve asagida siralanan tüm degerlendirmeler uygun sekilde imzalanmis, belirlenmis kaynak belgelerle desteklenir: . özne kimligi . tibbi geçmis (alerjik reaksiyon durumunda) . klinik muayene, yasamsal isaretler, vücut agirligi ve boy, vücut agirligi; . laboratuar degerlendirmeleri, EKG . farmakokinetik zaman noktalari . ziyaret ve degerlendirmelerin tarih ve zamanlari . olumsuz olaylar - IP verilisi - önceki/es zamanli ilaçlar . klemp prosedürünün basi/sonu, klemp verileri Örnek 13: Istatiksel konular Numune büyüklügünün saptanmasi Çalismanin birincil amaci, bir doz U olarak çalismasinin verileri temelinde, dogal log transforme ölçekte GIR'AUCend of klemp sDwithin verilen insülin glarginin bagil metabolik etkisini degerlendirmektir. için yaklasik 0.375 degeri beklenebilir. Numune büyüklügü hesabi amaciyla 0.325 ile 0.425 arasinda içerilen özne SD'leri kullanildi. Tablo 11, toplan özne sayisi N 16 ile 24 arasinda oldugunda, log GIR-AUCO-36 için elde edilecek ayarlanmis geometrik ortalama (mean) çift tedavi orani için, maksimum hatali ölçümü (90 % güvenlik araliginda) göstermektedir. Tablo 11 - Herhangi bir çift oran için maksimum hatali ölçüm Güvenlik düzeyi: 90% Gözlenen oran için maksimum genislik Güvenlik: 90% 90% CI Log Toplam Maksimum 0.6 0.8 1 ölçeginde özne hatali ölçüm içerilen özne sayisi (%) 0.325 16 0.350 16 Güvenlik düzeyi: 90% Gözlenen oran için maksimum genislik Güvenlik: 90% 90% CI Log Toplam Maksimum 0.6 0.8 1 ölçeginde özne hatali ölçüm içerilen özne sayisi (%) 0.375 16 özneyle, GIR-AUC0-36 için gerçek içerilen özne SD 0.375 ise, tedavi orani 1.25 mislidir) ve güvenlik 90 % olarak tahmin edilecektir. tamamlayan özne olmasi için 24 özne çalismaya alinacaktir. Özne tarifi Öznelerin özellikleri Çalismaya dahil edilen, randomize, ekspoze (yani çalisma ilacindan herhangi bir miktar aImIS), tamamlamis (yani tüm çalisma dönemlerini tamamlamis), çalismayi birakmis (çalismayi birakmanin ana nedenleriyle birlikte) özne sayisi dahil özne izlenebilirliginin ayrintili bir özeti olusturulur. Son ziyaretteki özne özellikleri dizi grubunu, çalisma sonunda özellik durumunu, çalisma ilacinin son verilis tarihini, son ziyaret tarihini, birakma nedenlerini içeren bir listeer sunulur. Ilk çalisma ilacinin verilisi sirasinda ya da sonrasinda olan çalismayi birakma olaylari klinik çalisma raporunda (CSR) tam olarak belgelendirilir. Protokol sapmalari Çalisma veri tabaninin kilitlenmesi öncesinde, Klinik Deneme Protokolünden sapmalar asagidakiler dahil, popülasyon tanimi kriterleri ve diger çalisma kriterleri açisindan incelenir: - dahil etme ve hariç tutma kriterleri; - tedavinin uygunlugu; . yasaklanan terapiler açisindan Klinik Deneme Protokolüne Uygunluk; . ziyaret aralari ve toplam tedavi süresi açisindan Klinik Deneme Protokolüne Uygunluk; ve . planlanmis aktivite ve güvenlik degerlendirmelerinin yapilip yapilmadigi, vb. Sapmalar sunlari kapsar fakat bunlarla sinirli degildir: . randomizasyon sonrasinda (degiskenlerin) degerlendirilmesi yapilmamis özneler; - ekspoze olmamis özneler; . birincil degiskenin degerlendirilmesi yapilmamis özneler (iliskiliyse); . dahil etme kriterlerini yerine getirmedikleri halde çalismaya girmis özneler; . çalisma sirasinda birakma kriterleri gelistirmis fakat çalismayi birakmamis özneler; 0 yanlis tedavi ya da yanlis doz almis özneler; . yasak es zamanli ilaç almis özneler. Baslica sapmalar listelendi ve özetlendi. Analiz popülasyonu Analiz (farmakodinamik, farmakokinetik ve/veya güvenlik) popülasyonlarindan çikarilanlar CSR'de tam olarak belgelenir. Herhangi bir analiz popülasyonu disinda tutulan özneler, hariç tutma nedenleriyle birlikte tedavi dizisiyle listelenir. Iliskin tüm bilgiler CSR'de tam olarak belgelenir. Analiz popülasyonlari için öznelerin genel ve tedavi basina frekanslari tablo haline getirilir. Randomizasyon programina göre tahsis edilenlerden farkli tedaviler alan özneler için, analizler randomize tedavi yerine alinan tedavilere göre yapilir. Farmakodinamik popülasyon Çalisma ilacinin verilisiyle ilgili ana sapmalar göstermeyen ve PD parametrelerinin mevcut oldugu tüm özneler farmakodinamik popülasyona dahil edilir. Iki tedavi döneminde degil fakat bir tedavi döneminde PD profilleri yetersiz olan özneler için, yeterli profil parametreleri analize dahil edilir. glulisin alan özneler için, sadece insülin glulisin verilisi zamanina kadar olan farmakodinamik veriler dikkate alinir. Farmakodinamik analize dahil edilmeyenler Farmakodinamik analiz disinda tutulanlarin hepsi nedenleriyle birlikte siralanir. Veri tabaninin kilitlenmesi ve körlenmenin açilmasi öncesinde yapilan veri incelemesi temel alinarak hariç tutmalara karar verilir ve bunlar belgelenir. Güvenlik popülasyonu Verilen tedavi miktarina bakilmaksizin, herhangi bir karsilastirma çalisma tedavisine ekspoze olan tüm özneler güvenlik popülasyonuna dahil edilir. Farmakokinetik popülasyonlar Çalisma ilacinin verilisiyle ilgili ana sapmalar göstermeyen ve PD parametrelerinin mevcut oldugu tüm özneler farmakokinetik popülasyona dahil edilir. Iki tedavi döneminde degil fakat bir tedavi döneminde PD profilleri yetersiz olan özneler için, yeterli profil parametreleri analize dahil edilir. Insülin glulisin gibi baska insülinler, insülin glargin biyoanalitik tayinini bozar. Bu nedenle, IP verilisi sonrasinda 36 saatlik klemp gözlem döneminde (güvenlik nedenleriyle) insülin glulisin alan öznelerin farmakokinetik insülin glargin verileri Demografik ve temel karakteristikler Öznenin demografik özellikleri, tibbi geçmisi ve tanilar Su veriler toplanir: cinsiyet, yas, boy, kilo. ve irk. Özne basina vücut kütle endeksi (BMI) vücut agirligi ve boy verilerinden hesaplanmistir: BMI = vücut agirligi [kg] ' (boy [mil2 Demografik ve zemin karakteristikleriyle ilgili tüm degiskenler güvenlik nedenleriyle tek tek listelenmis ve özetlenmistir. Tibbi geçmis ve tanilarla iliskili hariç tutma kriterlerinden sapmalar listelenmis ve tek tek açiklanmistir. Temel Güvenlik Parametreleri Güvenlik degiskenleri için, dönem içinde ya da çalisma içinde (degisken için hangisi uygunsa) çalisma ilaci verilmeden önce en geç zamanlanan degre temel deger olarak alinmistir. Dozlama öncesinde temel ön doz degeri tekrar kontrol ediliyorsa, bu yeniden kontrol edilmis degertemel olarak alinmis ve istatistiklerde kullanilmistir. Çalisma tedavisi maruziyetinin ve uygunlugun derecesi Çalisma ilacinin dozlanmasi ayrintilari ve tamamlayici bilgiler tek tek listelenmis ve uygunsa özetlenmistir. Bireysel toplam insülin glargin dozlari tedaviye göre özetlenmistir. Önceki/Es zamanli ilaç/terapi Önceki ve es zamanli iIaçIar/terapiler (eger varsa) Dünya Saglik Örgütü Ilaç Referans Listesine göre (WHO-DRL, veri tabaninin kilitlenmesi sirasinda kullanilmakta olan son versiyon) kodlanmis ve tek tek Iistelenmistir. Es zamanli insülin ilaçlari (subkutanöz) ayri Iistelenmistir. Klemp prosedürü sirasinda verilen Insülin infüzyon ya da bolus bireysel bazda listelenmis ya da zamana karsi grafige geçirilmistir. Klemp prosedürü sirasinda dozlama sonrasinda verilen Insülin infüzyon ya da bolus bireysel bazda Iistelenmistir. Farmakodinamik degiskenlerin analizi Tüm farmakodinamik analizler farmakodinamik popülasyonun verilerini kapsar. Çoklu analizler için alfa düzeyi ayari yapilmaz. Insülin glargin farmakodinamigi için, klemp prosedürü sirasinda kan glukoz konsantrasyonu ve glukoz infüzyon hizi (GIR) sürekli olarak kaydedilir. Istatiksel analizler test tedavilerini (T1 ila Ts) referans tedaviyle (R) karsilastirir. Farmakodinamik Degisken(ler)in Tarifleri Vücut agirligina bagli insülin dozlama kapsaminda özneler arasinda karsilastirma yapabilmek için, tüm GIR degerleri analiz için öznenin kg cinsinden vücut agirligina bölünmüstür. Dolayisiyla, asagida GIR her zaman vücut agirligina standardize edilmis glukoz infüzyon hizini vermektedir. Birincil PD degiskeni Asagidaki PD degiskeni birincil olarak ele alinmistir. . vücut agirligina standardize edilmis glukoz infüzyon hizi - zaman egrisi altindaki alan [GIR-AUC0.36 (mg/kg)] GIR-AUC0-36 dakika biriminden zaman ölçeginin basamakli sabit fonksiyonu için dikdörtgen kuralina göre hesaplanir. Ikincil PD degiskenleri Asagidaki PD degiskenleri türetilmistir ve ikincil olarak ele alinmistir: - 50% GIR-AUCo-as [T50%-GIR-AUC0-3s (h)] için Zaman (h - saat) . Maksimum düzgünlestirilmis vücut agirligina standardize edilmis glukoz infüzyon hizi [GIRmax (mg*min/kg)] . Dozlama sonrasinda GIRmax [GIR-Tmax (h)] degerine erismek için ilk zaman . Öglisemi süresi (düzgünlestirilmis kan glukoz profilinin klemp düzeyine çikmasi için gereken süre) dozlamayla düzgünlestirilmis kan glukoz konsantrasyon egrisinin son degeri ya da 105 mg/dL degeri arasindaki süre olarak hesaplanir . Kontrollü kan glukozunun önceden belirlenmis sinirlar içindeki süreleri dozlamayla düzgünlestirilmis kan glukoz konsantrasyon egrisinin son degeri ya da o 110 mg/dL o 130 mg/dL o 150 mg/dL degeri arasindaki süre olarak tanimlanir. Düzgünlestirme Ham vücut agirligina standardize GlR maksimumu GIR ayarindaki gürültüye açiktir. Dolayisiyla GIRmax ve GIRmax degerine erismek için geçen zamanin türetilmesi ham vücut agirligina standardize GIR verileri için LOESS (saçilmis grafiklerin düzgünlestirilmesinde yerel agirliklandirilmis regresyon) düzgünlestirme teknigini temel alir. Lantus® kapsaminda bilindigi üzere, GlR-profillerinin beklenen morfolojisi nedeniyle düzgünlestirme faktörü olarak 6% kullanilir (8AS®, PROC LOESS, faktör Kan glukozu düzeyleri de gürültüye açiktir. Bu nedenle, öglisemi süresi ve kan glukoz kontrolü süresi ham kan glukoz düzeyleri için LOESS (saçilmis grafiklerin düzgünlestirilmesinde yerel agirliklandirilmis regresyon) düzgünlestirme teknigini temel alir. Beklenen morfoloji nedeniyle düzgünlestirme faktörü olarak 6% kullanilir (SAS®, PROC LOESS, faktör 0.06). Düzgünlestirmenin yetersiz olmasi durumunda ek bir analiz için farkli bir düzgünlestirme faktörü kullanilir. Ilave PD degiskenleri . glukoz infüzyonunu sonlandirma zamani, GIR ile dozlandirma sonrasinda sifir Sonuçlarin yorumlanmasi için gerekli görüldügünde ilave PD degiskenleri türetilir. Birincil PD analizi Asagida tarif edilen analiz öncesinde GIR-AUC0.35 Iog-transforme edilir (dogal log). Log-transforme GlR-AUCo-3s dizi, dönem ve tedavi için sabit terimleri olan bir lineer karisik etki modeli ile log(parametre) = dizi + dönem + tedavi + hata ve dizi bloklari içindeki özne için yapilandirilmamis (i, i) varyansli ve ko-varyansli bir R tedavi matrisi ile SAS PROC MIXED kullanilarak analiz edilir. Tedavi oranlarinin geometrik ortalamalari (mean) (T1/R, T2/R, T3/R) için 90% güvenlik araligi (CI), lineer karisik etkiler modeli çerçevesinde, tedavi ortalamalari (mean) arasindaki fark için tahmini ve 90% Cl hesaplanarak ve sonra da geometrik ortalamalari (mean) oranini antilog transformasyonla dönüstürerek elde edilmistir. Eger oran için 90% CI tümüyle 0.80 ila 1.25 esdeger referans araligi içindeyse, esdegerlik elde edilmistir. Bireysel oranlarin (test tedavisi karsisinda referans tedavi) listesi ve karsilik gelen tanimlayici istatistikler saglanmistir. Ikincil analiz l ikincil degiskenlerin analizi GIR profilleri için tanimlayici sunumlar Ham, düzgünlestirilmis ve kümülatif ham degerler için bireysel vücut agirligina standardize GIR (mg*min/kg) grafige geçirildi. Ortalama (mean) ve medyan vücut agirligina standardize GIR profilleri ve yani sira zaman içindeki yüzde medyan kümülatif profillertedaviye karsi grafige geçirildi. Kümülatif grafikler dozlama ile klemp sonu arasindaki zamani kapsar. Türetilen PD parametreleri için tanimlayici sunumlar PD parametreleri bireysel olarak listelendi ve tanimlayici istatistikler tedaviye göre olusturuldu. ikincil PD parametreleri için tedavi oranlari Tedavi oranlari (T1/R, T2/R, T3/R) ile güvenlik limitleri birincil analiz için tarif edildigi gibi karsilik gelen lineer karisik etkiler modeli kullanilarak maksimum standardize glukoz infüzyon hizi [GIRmax (mg*min/kg)] için türetildi. Tedaviler arasindaki karsilastirmalarda konvansiyonel biyolojik esdegerlik kriterleri temel alindi (90% güvenlik araliklari 0.80 ila 1.25). GIR-Tmax degerlerinin dagilimi her tedavi için histogram grafikleriyle temsil edildi. Ek olarak, GIR'TmaX ile test ve referans tedavilerdeki farkliliklarin bir histogrami yapildi. Ikincil PD parametreleri için tedavi farklari Tsoo/D-GlR-AUCO-38 (h - saat) parametrik olmayan bir sekilde, çiftlesmis tedavi karsilastirmalari için Hodges-Lehmann yöntemi temelinde analiz edildi. Çiftli tedavi farkliliklari (Ti-R, T2-R, T3-R) için Cl degerleri medyan olarak türetildi. T50%-GlR-AUC0. degerlerinin dagilimi her tedavi için histogram grafikleriyle temsil edildi. Ek olarak, tedaviler arasinda (T1-R, T2-R, T3-R) Tsoo/o-GlR-AUCO-36 farkliliklarin bir histogrami yapildi. GIR-Tmax degerlerinin dagilimi her tedavi için histogram grafikleriyle temsil edildi. Ek olarak, GIR-Tmax ile test ve referans tedavilerdeki farkliliklarin bir histogrami yapildi. Öglisemi ve kan glukoz kontrolü süresi histogram grafikleriyle temsil edildi. Tedavi karsilastirmalari parametrik olmayan bir sekilde yapildi. Klemp performansi Bireysel kan glukoz konsantrasyonu profilleri grafige geçirildi. Klemp süresi, klemp basina dozlama ve klemp sonu arasindaki süre olarak saat birimiyle türetildi. Klemp basina bireysel kan glukozu degisimi, bireysel klemp baslangici ile sonu (ya da klemp sirasinda ilk insülin glulisine verilisi) arasindaki kan glukozu degerlerinin degisim katsayisi (CV%) olarak türetildi. Klemp basina bireysel ortalama kan glukoz düzeyi bireysel klemp baslangici ile sonu (ya da klemp sirasinda ilk insülin glulisine verilisi) arasindaki kan glukozu degerlerinin aritmetik ortalamasi (mean) olarak türetildi. Parametreler bireysel olarak Iistelendi ve tedavi içinde tanimlayici olarak özetlendi. Güvenlik verilerinin analizi Güvenlik degerlendirmesi bireysel degerlerin (potansiyel olarak klinik açidan önemli anormallikler), tanimlayici istatistikler (özet tablolari, grafikler) ve gerektiginde istatiksel analiz (uygun tahminler, güvenlik araliklari) incelemesini temel aldi. Sanofi-Aventis standart kriterlerine göre "Potentially Clinically Significant Abnormalities (Potansiyel Olarak Klinik Açidan Önemli Anormallikler)" (PCSA) kriterleri kullanildi. Kriterler bu çalismanin istatiksel analiz planinda belgelendi. Güvenlik analizi, klinik denemelerin analizi ve raporlanmasina iliskin Sanofi-Aventis standartlarina göre yapildi. Tüm güvenlik analizleri güvenlik popülasyonunun verilerini kapsar. Tüm güvenlik verileri için, gözlem dönemi üç farkli türde segmente bölünmüstür: . Ön tedavi dönemi, öznenin bilgilendirilmis riza vermesiyle çalisma ilacinin ilk verilisi arasindaki zamandir. . Tedavi dönemi, çalisma ilacinin (ilk) verilisinden 72 saate kadar sonrasi arasindaki zamandir. . Tedavi sonrasi dönem, tedavi döneminden sonra, bir sonraki dönemin çalisma ilacinin (ilk) verilisi ya da izleme döneminin sonu arasindaki dönemdir. Olumsuz olaylar Tüm AE"Ier MedDRA kullanilarak kodlandi (veri tabaninin kilitlenmesi sirasinda kullanilmakta olan son versiyon). Tüm olumsuz olaylar için asagidaki listeler saglandi: Tüm olumsuz olaylar listesi (özneye göre) Olumsuz olaylarla ilgili düsüncelerin listesi Tanimlar Güvenlik verileri için, gözlem dönemi üç farkli türde segmente bölünmüstür: Ön tedavi dönemi, öznenin bilgilendirilmis riza vermesiyle karsilastirmali çalisma ilacinin ilk verilisi arasindaki zamandir.. Tedavi basina tedavi dönemi, çalisma ilacinin (ilk) verilisinden 72 saate kadar sonrasi arasindaki zamandir. Tedavi sonrasi dönem, tedavi döneminden sonra, bir sonraki dönemin çalisma ilacinin (ilk) verilisi ya da izleme döneminin sonu arasindaki dönemdir. Tedavide ortaya çikan olumsuz olaylar Tüm AE'Ier asagidaki gibi siniflandirilir: Tedavide ortaya çikan olumsuz olaylar (TEAE) baslangici tedavi dönemi sirasinda olan AE'Ierdir (kötülesme dahil) Tedavi Harici ortaya çikan olumsuz olaylar (NTEAE) TEAE olarak siniflandirilmayan AE'Ierdir: 0 Ön tedavi AE'leri, ön tedavi dönemi sirasinda, ilk çalisma ilaci dozu öncesinde gelisen (ya da kötülesen) AE'Ierdir 0 Tedavi sonrasi AE'Ieri, bir tedavi sonrasi dönem sirasinda gelisen ve tedavi fazi sirasinda kötülesmeyen AE`lerdir. Tedavilere tahsis Çözümleme amaçlarina yönelik olarak, her TEAE olumsuzluk ortaya çikmadan ve/veya kötülesmeden önce verilmis olan son tedaviye tahsis edildi. Eger bir TEAE bir tedavide gelisip sonraki bir tedavide kötülesmisse, bu her iki tedaviye ait TEAE olarak degerlendirildi. Kayip Bilgi Kayip ya da tutarsiz bilgi durumunda bir AE eger bir TEAE olmadigi sonucuna kesin olarak varilamiyorsa (mesala. kismi tarihler ya da diger bilgiler araciligiyla), 0 bir TEAE olarak kabul edildi. Eger bir AE nin baslangiç tarihi eksik, ya da kayip ise, eksik tarih AE nin tedavi öncesi basladigini göstermiyorsa, onun arastirma ilaçlarinin ilk uygulamasindan sonra olustugu farzedildi. Tedavide Ortaya Çikan Olumsuz Vakalar Tedavide ortaya çikan olumsuz olaylar tedaviye göre Iistelendi ve özetlendi: . TEAE'lere genel bakis (en az bir TEAE, agir TEAE, çalismayi birakmaya yol açan TEAE, ölüm (varsa) ile iliskili öznelerin sayisi ve yüzdesi) . Tedavide ortaya çikan tüm olumsuz olaylarin birincil sistem organ sinifi ve tercih edilen terime göre özeti (en az bir TEAE geçiren öznelerin sayisi ve yüzdesi) ("metin içi tablo") o Olay sayisi içermeyen tablo (klinik çalisma raporu gövdesi için) o Olay sayisi içeren tablo (klinik çalisma raporu eki için) o Formülasyon basina özne sayisi içeren tablo (U100, U300) ve genel özneleri sayisi içeren tablo (klinik çalisma raporu eki için) - Tedavide ortaya çikan olumsuz olaylar yasayan öznelerin tedavi, sistem organ sinifi ve tercih edilen terime göre listesi Ölüm, ciddi ve baska önemli olumsuz olaylar Ortaya çikmalari halinde, ölüm, ciddi AE ve diger önemli AE*ler çalisma raporunda ayrintili olarak bireysel olarak Iistelendi ve açiklandi. Tedavinin birakilmasina yol açan olumsuz olaylar Ortaya çikmalari halinde, tedavinin birakilmasina yol açan tüm olumsuz olaylar için bireysel özne listeleri olusturuldu. Klinik Laboratuar Degerlendirmeleri Hematoloji ve biyokimya verileri Tedavi dönemi 1, D1 gününde ve EOS'ta laboratuar güvenlik parametreleri ölçüldü. Bu güvenlik parametreleri her program için, her tedavi dönemi sirasinda degerlendirildi (TP3 ve TP4'te hematoloji disinda). Temel olarak kullanilacak degerler (hematoloji ve biyokimya) ilk tedavi döneminde D1 gününde doz öncesinde toplanan degerlerdir. Herhangi bir özne Için planlanmis temel testlerden herhangi biri tekrar edilirse, tekrar kontrol edilen son degerler ilk IP verilisinden önce yapilmis olmalari sartiyla temel olarak alinir. Asagidaki tablolar ve listeler saglandi: Ham veriler ve temelden degisiklikler Için tanimlayici istatistikler (kreatinin için degisiklik %si dahil) Temel sonrasi PCSA öznelerinin bireysel verilerinin fonksiyona ve ölçüm zamanina göre düzenlenmis özel bir listesi Planlanmis hematoloji ve biyokimya dahil, tekrar kontrol edilen degerler dahil, tüm bireysel veriler biyolojik fonksiyona ve ölçüm zamanina göre Iistelendi. Bu listeye eger varsa planlanmamis laboratuar testlerini verileri de dahil edildi. Bu listelerde, bireysel veriler alt ya da üst laboratuar Iimitlerinden düsük ya da yüksek olduklarinda ve/veya tanimlanmissa, PCSA kriterlerinin mutlak limitine geldiklerinde vurgulandilar Asagidakilerden en azindan birini gösteren özneler için karaciger fonksiyonu verilerinin listesi: 0 çalisma sirasinda en az bir ALT 3ULN olayi ve en az bir total bilirubin 2 ULN olayi, en azindan bir tanesi ilk doz sonrasinda olmussa o birinci doz sonrasinda ayni numude tedavi fazi tanimina bagli olmaksizin. konjuge bilirubin 35% total bilirubin ve total bilirubin 1.5 ULN. . A ALT 2 2 ULN gösteren bir artisa iliskin liste; özellikle ilaç alimi, tibbi ve cerrahi geçmis, alkol aliskanliklari, tetikleyici faktörler, ALT degerleriyle olay ayrintilari, iliskin isaretler ve semptomlar dahil. . Araligin disindaki tanimlarin bir listesi PCSA gösteren öznelerin listelerinde, karaciger fonksiyon verileri, CPK ve özonofiller karsilik gelen ULNlin katlari olarak ifade edilir. Idrar analizi verileri Tüm kalitatif idrar testi sonuçlari (daldirma çubuk), tekrar kontrol edilen degerler dahil, Yasamsal isaretler Kan basinci ve nabiz Biostatorî" ile bagli oldugu durumlar disinda, Sirtüstü pozisyonda 10 dakika dinlendikten ve 3 dakika dik pozisyonda durduktan sonra nabiz, sistolik ve diyastolik kan basinci (SBP ve DBP) ölçüldü. Temel olarak kullanilacak degerler her tedavi dönemindeki D1 doz öncesi degerlendirme degerleridir. Herhangi bir özne için planlanmis temel testlerden herhangi biri tekrar edilirse, tekrar kontrol edilen son degerler ilk IP verilisinden önce yapilmis olmalari sartiyla temel olarak alinir. Nabiz ve kan basinçlari için, ortostatik farklar sirt üstü pozisyondan dik durusa geçisteki degisiklik olarak hesaplandi. Tüm parametreler için, tüm planlanmamis degerler ve tekrar kontrol edilen degerler için bir "Tedavi sirasinda" analizi yapilacaktir. Asagidaki tablolar ve listeler yapilmistir: . PCSA gösteren özne sayimlarinin özet tablolari, temelin normal ya da anormal durumuna bakilmaksizin, temel sonrasi PCSAllarin insidans tablolari olarak verildi. . Nabiz ve kan basinci için (sirt üstü ve ayakta), ham veriler ve temelden degisimler (sadece sirt üstü pozisyon) ölçüm türü (pozisyon), her parametre ve zaman noktasi için, planlanmis doz öncesi ölçümler ve tanimlanmis temel bazinda. tanimlayici istatistiklerle özetlendi - Planlanmamis degerler ve tekrar kontrol edilen degerler dahil tüm bireysel veriler, PCSA kriterlerinin mutlak Iimitine geldiklerinde vurgulandilar . Bireysel temel sonrasi PCSAilarin veri listesi yapildi . Eger varsa, yasamsal isaret degerlendirmelerine iliskin yorumlar da Ek'te Iistelendi. Vücut agirligi, vücut kütle endeksi, ve vücut sicakligi Vücut agirligi ve BMI için kullanilan temel düzey degerleri TP1, D1 gününde toplanan degerlerdir Vücut sicakligi için kullanilan temel düzey degerleri her TP'nin D1 gününde toplanan degerlerdir Bireysel veriler PCSA kriterlerinin Iimitine geldiklerinde vurgu yapilmasi dahil (sadece kilo), listelendiler. Nabiz, PQ-, QRS-, ve QT-araliklari ve düzeltilmis QT (QTc) otomatik okumalari ham parametre degeri ve temel düzeyden ayrilma olarak analiz edildi. Temel düzey olarak kullanilacak degerler, her dönemin 1. Gününün doz öncesi degeridir. Herhangi bir özne için, planlanmis temel düzey testleri tekrarlanirsa, yeniden kontrol edilen degerler dönemin ilaç verilisi öncesinde yapilmis olmalari kaydiyla temel düzey olarak kabul edilirler. Tüm parametreler için, tedavi dönemi sirasinda tekrar kontrol edilen degerler dahil yapilan tüm temel düzey sonrasi degerlendirmeleri kullanilarak bir tedavi analizi yapildi. Temel düzeyin durumunun normal ya da anormal olmasina bakilmaksizin, temel sonrasi PCSA gösteren öznelerin sayilari tedaviye göre özet tablolarla verildi. Tüm parametreler için ham veriler ve temel düzeyden farklar parametre, tedavi ve ölçüm zamanina göre tanimlayici istatistiklerle özetlendi. Tekrar kontrol edilen degerler dahil, bireysel veriler tedavi, özne, ziyaret ve ölçüm zamanina göre düzenlenerek listelendi. Bu listelerde, PCSA kriterlerinin limitlerine erisen degerler vurgulandi. Temel düzey sonrasi PCSA gösteren öznelerin bireysel verileri ölçüm türü, özne, dönem ve ölçüm zamanina göre düzenlenerek listelendi. Ek olarak, uzun QTC (Erkekler için 450 ms ve Kadinlar için 47O ms) ya da temel düzeyden farklar QTc 60 ms (erkekler ve kadinlar için) özneler için kardiyak profilinin ayri bir listesi ve 1. Dozlama sonrasinda kalitatif degerlendirmede en az bir anormallik (yani anormal EKG) gösteren öznelerin bir listesi yapildi. Diger iliskin güvenlik parametreleri Fiziksel Muayene Eger varsa, fiziksel muayeneyle ilgili düsüncelerin bir listesi yapildi. Enjeksiyon alaninda yerel tolerasyon Enjeksiyon alaninda yerel tolerasyon düzeyleri için tedaviye göre frekans dagilimlari verildi. Bireysel veriler Iistelendi. Her kriter ve tedavide, bir özne en agir sonucuyla sayildi. Alerjik reaksiyonlar Alerjik reaksiyonlar için listeler Tüm alerjik reaksiyon vakalari olumsuz olay olarak belgelendi ve ayrintili bilgi verildi. Klinik çalisma raporunda tüm vakalar ayrintili olarak tarif edildi. Bireysel vakalar ve tüm tamamlayici veriler Iistelendi. Alerjik tibbi geçmis ve tibbi aile geçmisi Herhangi bir potansiyel alerjik reaksiyon gösteren özneler için alerjik tibbi geçmis ve tibbi aile geçmisi bireysel bazda Iistelendi. Alerjik tibbi geçmis ve tibbi aile geçmisinin tüm ayrintilari bireysel bazda Iistelendi. Anti-insülin antikorlari Çalisma sirasinda ve çalisma sonrasinda yapilan incelemelerin anti-insülin antikorlari için özne sayisini içeren bir özet tablo yapildi. Bireysel özne listesi verildi. Farmakokinetik verilerin analizi Farmakokinetik parametreler PK parametrelerinin listesi yukarida verilmistir. Bunlara ek olarak, istatiksel analiz baglaminda insülin için Tsoo/o-AUCo-3e türetildi. Istatiksel analiz Her tedavi için, Insülin glarginin farmakokinetik parametreleri en azindan aritmetik ve geometrik ortalama (mean), standart sapma (SD), ortalamanin (mean) standart hatasi (SEM), degisim katsayisi (CV%), minimum, medyan ve maksimum kullanilarak Tüm farmakokinetik analizler yukarida tarif edilmis olan, karsilik gelen farmakokinetik popülasyonlarin verilerini kapsar. Çoklu analizler içim alfa düzeyi ayarlamasi yapilmamistir. Istatiksel analizler test tedavilerini (T1 ila T3) referans tedaviyle (R) karsilastirir. Tedavi oranlarinin analizi Bu analiz insülin glargin AUCo-3e için yapildi. Asagida tarif edilen tüm analizler öncesinde AUC0-35 degerleri log-transforme edilir (dogal log). Log-transforme parametreler dizi, dönem ve tedavi için sabit terimleri olan bir lineer karisik etki modeli ile log(parametre) = dizi + dönem + tedavi + hata ve dizi bloklari içindeki özne için yapilandirilmamis (i, i) varyansli ve ko-varyansli bir R tedavi matrisi ile SAS PROC MIXED kullanilarak analiz edilir. Tedavi oranlarinin geometrik ortalamalari (mean) (Ti/R, T2/R, T3/R) için 90% güvenlik araligi (CI), lineer karisik etkiler modeli çerçevesinde, tedavi ortalamalari (mean) arasindaki fark için tahmini ve 90% CI hesaplanarak ve sonra da geometrik ortalamalari (mean) oranini antilog transformasyonla dönüstürerek elde edilmistir. Eger oran için 90% Cl tümüyle 0.80 ila 1.25 esdeger referans araligi içindeyse, esdegerlik elde edilmistir. Bireysel tedavi oranlarinin listesi (T1/R, T2/R, T3/R) karsilik gelen tanimlayici istatistiklerle saglanmistir. Insülin için T5o%-AUCo.3s Insülin için T50«›/.,-AUCO.3<,` degerlerinin dagilimi her tedavi için histogram grafikleriyle temsil edildi. Ek olarak, tedaviler arasinda (Ti-R, Tz-R, Ta-R) Tsoo/O-AUCNB farkliliklarin bir histogrami yapildi. Tsoo/o-AUCo.3s (h - saat) parametrik olmayan bir sekilde analiz edildi. Insülin glargin U300 için doz maruziyet iliskisi Doz maruziyet iliskisinin tanimlayici analizleri insüline glargin U300 için doz maruziyet iliskisi su grafiklerle tarif edilmistir: . özne basina maruziyete karsi özne basina taoplam doz grafikleri . özne basina maruziyete karsi kg vücut agirligi basina doz grafikleri . özne basina doza normalize maruziyete karsi kg vücut agirligi basina doz grafikleri (doz normalizasyonu için 0.6 U/kg) Sonuçlarin yorumu için gerektiginde ilave tanimlayici analizler eklenir. Doz maruziyet iliskisinin istatiksel analizi Test tedavileri T1-T3 için hesaplanan insülin glargin AUC için, doz maruziyet iliskisi Gough et al. (Gough K, Hutchison M, Keene O ve çal ark. Assessment of dose proportionality: report from the farmasötik industry. Drug Information Journal 1995; = a * dozb) ile birlikte "tahmin" yorumu kullanilarak degerlendirildi. Ampirik güç modeli, hem orantisalligi teyit için hem de sapmalarin farmakokinetik ve klinik önemini degerlendirmek için kullanilabilecek orantisizlik derecesinin kolaylikla yorumlanabilecek bir ölçümünü saglar. Bununla birlikte, doz orantililik analizi çalismalari orantisizliklarin farmakokinetik ve klinik öneminin degerlendirilebilmesi için, anlamlilik testi yerine tahmin gerektirir. Güç modeli doz (U/kg vücut agirligi olarak) için bir rastgele katsayilar güç modeli kullanarak log transforme ölçege uyarlanir log(parametre) = (log(alfa)+alfa[i]) + (beta+beta[i])*log(doz) ki burada Iog(alfa) ve beta sirasiyla popülsayon kesisimi ve egimdir, ve alfa[i] ve beta[i] sirasiyla i numarali özne için alfa ve betadan rastgele sapmalardir. 90% güvenlik araliklariyla beta tahminleri, SAS®/PROC MIXED prosedüründe tahmini genellestirilmis en az kare ile kovaryans parametrelerinin tahminlerinin sinirli maksimum olasiligi (REML) yoluyla elde edilir. Beta için tahminler ve 90% güvenlik araliklari ayrica dozda r-misli bir artisla (r=1.5 ve r = 2.25 [yani yüksek doz / düsük doz]) iliskili PK parametre artisi için r degerinin beta tahmini ve güvenlik limitleri üssünü alarak tahminler ve 90% güvenlik araliklari elde etmek için kullanilir. Eger model uygunsuzlugu isareti varsa, analiz için karisik etki modeli kullanilir (tedavi oranlari analizinde kullanildigi gibi). Çiftli doz artislariyla iliskili parametre artislari için 90% CI ile tahmin, önce karisik etkiler modeli çerçevesinde dozlar arasindaki çift farkliliklar için Cl tahminlerini hesaplayarak, sonra da antilog transformasyon kullanarak oranlara dönüstürmek suretiyle elde edilir. PKIPD analizi Uygun oldugu takdirde, PK/PD iliskisini arastirmak için, grafiksel gösterimler (saçilma grafikleri) olusturulur. Özne özellikleri Tip 1 diabetes mellitus hastasi 24 özne çalismaya alindi, randomize edildi ve en az bir doz çalisma ilacindan aldi. 24 randomize özneden 2 tanesi kendi istegiyle çalismadan ayrildi. Yirmi iki (22) özne çalismayi protokole uygun olarak tamamladi ve farmakodinamik (PD) ve farmakokinetik (PK) analizlere dahil edildi. Güvenlik degerlendirmesine tedavi gören 24 öznenin hepsi dahil edildi. Büyük protokol sapmalari olmadi. Demografik karakteristikler Su veriler (Tablo 12) toplandi: cinsiyet, tarama sirasindaki yas, boy, kilo, ve irk. Özne basina vücut kütle endeksi (BMI) vücut agirligi ve boy verilerinden hesaplanmistir BMl = vücut agirligi [kg]-(b0y [m])'2. Tablo 12: Demografi Cinsiyet BMI (kg/m2) Kilo (kg) Yas (yil) Irk (n) [%] N F, 1925.55 Beyaz 24N Klemp performansi Her özne için, dört tedavi döneminde, R (Lantus U, öncesindeki temel kan glukoz konsantrasyonlari açisindan benzerdi, bu da klemp düzeyini 100 mg/dL olaak belirledi. Dozlama sonrasinda klemplerin gözlem süresi 36 saat oldu ve tüm tedavi dönemlerinde ayniydi. Birincil son noktalar R ve T için biyolojik mevcudiyette (maruziyet) ve biyolojik etkililikte (aktivite) esdegerlik olmadi. Birincil degiskenler Serum insülin glargin konsantrasyonu - zaman egrisinde 0 ila 36 saat arasinda alan (INS-AUC(0-3eh)) R ile T1 ve T2 için esdeger olmadi, T3 için yaklasik esdeger oldu. Maruziyet R ile karsilastirildiginda, T1 için yaklasik 37% kadar daha azdi; T2 için yaklasik 43 % kadar daha azdi; ve T3 için benzerdi. GIR karsisinda zaman egrisinde 0 ila 36 saat arasinda alan (GlR-AUC(0-3eh)) R ile T1 ve T2 için esdeger olmadi, T3 için yaklasik esdeger oldu. kari glukoz kontrolünü korumak için gereken ekzojen glukozu tüketiminin T1 için yaklasik 88% daha az, T2 için yaklasik 67% daha az oldugu, T3 için yaklasik benzer oldugu tahmin edildi. ikincil degiskenler 50% INS-AUCw-aeh) (h - saat) için süre R için yaklasik 14 saat oldui dolayisiyla T1. T2 ve T3 için sirasiyla 16 saat, 16 saat ve 19 saat olan süreden daha kisaydi. 50% GIR'AUC(0.36h) (h - saat) için süre R için yaklasik 12 saat oldu, dolayisiyla T1, T2 ve T3 için sirasiyla 17 saat, 18 saat ve 20 saat olan süreden daha kisaydi. Güvenlik Ciddi olumsuz olay (AE'Ier) ya da AE nedeniyle çalismadan çekilme raporlanmadi. R tedavisinde iki özne, T1 tedavisinde 2 özne ve T3 tedavisinde 4 özne toplam 8 TEAE bildirdi, bunlarin yogunlugu hafif ile orta arasindaydi ve sekelsiz çözüldü. En sik rapor edilen olay bas agrisiydi Bas agrisi klemp çalismalarinda sik görülen bir gözlemdir ve hiper ozmolar glukoz çözeltilerinin infüzyonu ile iliskilidir. Bununla birlikte, incelenen ürünlerle bir iliskisi olmasi göz ardi edilemez. T1, T2 ve T3 için enjeksiyon yeri reaksiyonu rapor edilmedi; R için 2 öznede enjeksiyon yerinde güçlükle algilanabilir eritem gelisti. Vargilar Ayni dozda R ve T U 300 tek doz sonrasinda biyolojik mevcudiyette (maruziyet) ve biyolojik etkililikte (aktivite) esdeger degildir. T1 (0.4 U/kg) ve T2 (0.6 U/kg) sonrasinda maruziyet ve aktivite, R (0.4U/kg) verildikten sonraki maruziyet ve aktivite ile karsilastirildiginda, daha azdi. R ve T3 maruziyet ve ekzojen glukoz tüketiminde hemen hemen esdegerdi. Bununla birlikte, T1, T2 ve T3, R ile karsilastirildiginda, ortalamalar etrafinda daha az dalgalanma içeren daha düz bir PK (maruziyet) ve PD (aktivite) profili gösterdi ki, bu, bir bazal insülin için istenen bir özelliktir. Bu durum özellikle R ile T3 karsilastirilirken barizdi, bu da farkli profillerin nominal esdeger toplam maruziyet ve toplam glukoz tüketimini saglar. Tip 1 diabetes mellitus hastasi öznelerde R (Lantus U formülasyonlari arasindaki bu sasirtici ve beklenmedik maruziyet ve aktivite farklari asagidaki sekillerde etkin olarak gösterilmistir. Genel olarak bakildiginda, T (HOE901-U300) verilisinde güvenlik ve tolerasyon sorunlari olmamistir. Örnek 15: Tip 1 diabetes mellitus hastalarinda iki farkli (HOE901-U300) ila Lantus U100 subkutanöz dozunun qlukodinamik aktivitelerinin ve maruziyetlerinin karsilastirilmasi içim çalisma mantigi Saglikli öznelerle yapilan çalismanin ve Tip 1 diabetes mellitus hastasi olan öznelerle yapilan çalismanin (bakiniz yukaridaki örnekler) sonuçlari Lantus® U100 ile insülin glargin U300 arasindaki maruziyet ve etkililigin esdeger olmadigini gösterdi. Özneler U100 ve U300 için ayni dozda insülin glargin (0.4U/kg) aldi fakat ayni ünite miktarinda U300 verilmesi, U100'e kiyasla, daha az maruziyet ve kan glukoz kontrolünü korumak için daha az ekzojen glukozu tüketimi gösterdi. Lantus U100 ortalamalar etrafinda daha az dalgalanmalari olan maruziyet ve farmakodinamik profil gösterse de, HOE901-U300 maruziyet ve farmakodinamik profilde daha az dalgalanma ve daha da uzun br etki süresi gösterdi, ki bu da bir bazal insülin için istenen bir özelliktir. Yatiskin durum kosullari altinda, farmakokinetik ve farmakodinamik profili degerlendirmek için, asagidaki örneklerde tarif edilen yeni bir çalisma, tip 1 diabetes mellitus hastalarinda son bir öglisemik klemp düzeniyle karsilastirilmak üzere, iki farkli insülin glargin U300 subkutanöz dozu karsisinda standart Lantus® U100 dozu karsilastirilmistir. Bu çalisma, klemp tekniginin sagladigi kan glukoz kontrolü ve kan glukoz kullanimi parametreleriyle degerlendirildigi üzere, 0.4U/kg Lantus® U100 ile esdeger etkililikte bir U300 dozu tahmin etmeyi amaçlamaktadir. Insülin glargin maruziyeti, yatiskin durumda tekrarlanan subkutanöz verilis sonrasindaki konsantrasyon-zaman profillerinden ve bir ünite Insülin basina glukoz kullanimi olarak aktiviteden degerlendirildi. Bu çalisma 2 paralel grupta iki çapraz tedavi (R ile T1, ve R ile T2) ve her biri için 2 tedavi dönemi (TP1, TP2) ve 2 dizi içermektedir. Bir tarama ziyareti (D-21 ila D-3), tedavi ziyaretleri (ögleden sonra dozlama yapilan TP1 ve TP2'de 01 ila D10), ev içi dönem (klemp degerlendirmeleri için D1 ila D4 sabah ve OS sabah ila D10 ögleden sonra) ve bir çalisma sonu ziyareti (son dozlamadan sonra D7 ila D10) ve son olarak güvenlik parametrelerinin degerlendirilmesini içermektedir. Çalisma için seçilen 0.4 U/kg Lantus® U100 dozu tip 1 diabetes hastalarinda öglisemi saglamak üzere iyi karakterize edilmistir ve baska klemp çalismalarinda tip 1 diabetes hastalariyla incelenmistir. Insülin glargin için iki farkli U300 dozu test edildi: 0.4 ve 0.6 U/kg. Bu doz araligi 0.4 U/kg Lantus® U100 ise es etkililikte yaklasik bir doz intrapolasyonu yapilmasini saglar. 0.4 Ulkg insülin glargin U300 dozu saglikli gönüllülerde ve tip diabetes mellitus hastasi öznelerde zaten denenmisti (bakiniz yukaridaki örnekler) ve gözlem dönemlerinin önceden tanimlanmis sonlari olan sirasiyla 30 ve 36 saat içinde 0.4 Ulkg Lantus® U100'den daha az aktif oldugu bulunmustu. 0.4 U/kg insülin glargin U300vile kari glukozu kontrolü, referans ilaçta olandan (0.4 U/kg Lantus® U100) daha az toplam glukoz dispozisyonu gerektirir. Buna karsilik gelen daha yüksek bir insülin glargin U300 dozu, örnegin 0.6 U/kg insülin glargin U300'ün daha az toplam glukoz dispozisyonuyla daha siki bir kan glukozu kontrolü sonucunu vermesi beklenir. Ayrica, orantili doz yükseltme doz orantisi için maruziyet ve etki profillerinin bulunmasini saglar. Tip 1 diabetes hastalariyla yapilan çalisma endojen insülinin karmasik etkisini içermez ve maruziyetin ve etki süresinin daha iyi degerlendirilmesini saglar. Bu çalisma çaprazli tasarlandi; önceki çalismalar temelinde, Lantus® U100 ile en fazla iki HOE901-U300 dozu karsilastirildi. Uzun etkili insülin ürünlerinin glukodinamik aktivitesinin degerlendirilmesi uzun süreli etki nedeniyle 24 saatten daha uzun bir öglisemik klemp düzeni gerektirir. Aktif farmasötik bilesen olan insülin glargin her iki formülasyonda (U100 ve U300) aynidir. Bu çalismada kullanilan dozlar normal kullanim araligindadir. Genel bir hipoglisemi riski tümüyle dislanmamissa da, öglisemik klemp teknigiyle kontrol edilmektedir. Farmakodinamik Insülin glarginin farmakodinamik aktivitesi öglisemik klemp teknigiyle tip 1 diabetes hastalarinda degerlendirilmektedir; bu, ekzojen olarak verilen insülin ürünlerinin kan glukozu kullanimi üzerindeki etkisini degerlendiren standart prosedürdür. Öglisemik klemp düzeninde glukoz kullaniminin degerlendirilmesi için spesifik parametreler vücut agirligina standardize glukoz Infüzyon hizi (GIR), sirasiyla 24 ve 36 saat içinde toplam kullanilan glukoz, GIR-AUCo.24 ve GIR-AUCo-36, ve belirli bir GIR- AUC0-24 ve GIR-AUC0.3G yüzdesine örnegin 50% GIR-AUCo.3e düzeyine erismek için gereken süre olur. Yan parametreler sunlardir: maksimum düzgünlestirilmis vücut agirligina standardize GIR, GIRmax, ve GIRmax degerine ulasmak için geçen süre GIR-Tmax olur. Insülin glarginin etki süresi, dozlama ile öglisemik (klemp) düzeyi üzerindeki önceden belirlenmis sapmalar arasindaki süreden türetilir. Glukoz izleme insülin glarginin subkutanöz verilisinden sonra uzun süre etkisi Farmakokinetiks Insülin glarginin sürekli salimli yapisi nedeniyle, konsantrasyon profilinde vurgulu pikler yoktur. Bu nedenle, insülin glargin exposure profilinin zaman Iokasyonunun bir ölçütü olarak hesaplanan 50% INS-AUC (örnegin Tsoo/o INS-AUCo-3G) için gereken süre ve INS- Cmax ve INS-Tmax ilave ölçütler olacaktir. Birincil çalisma amaçlari Bu çalismanin birincil amaci, iki farkli insülin glargin U300 dozuna karsi 0.4 U/kg Lantus® U100`ün yatiskin durumda kari glukoz kontrol ve gereken ekzojen glukoz tüketimini degerlendirmektir. Ikincil çalisma amaçlari Bu çalismanin ikincil amaçlari sunlardir: yatiskin durumda iki farkli insülin glargin U300 dozuna karsi 0.4 U/kg Lantus® U100'ün maruziyet oranlarini belirlemek, iki farkli insülin glargin U300 dozlarina karsi 0.4 U/kg Lantus® U100'ün etki süresini karsilastirmak, insülin glargin U3007ün doz yanit ve doz maruziyet iliskisini bulmak, ve tip 1 diabetes öznelerde insülin glargin U300'ün güvenligini ve tolere edilebilirligini degerlendirmek. Örnek 16: Uzun etkili asidik insülin formülasyonlarinin daha yüksek konsantrasyonlarda cözünme özelliklerinin degismesi (referans örnek) Insülin glargin formülasyonlarinn çözünme özellikleri açisindan daha yüksek konsantrasyonlarinin etkisi bir in-vitro test sistemi kullanilarak incelendi. Bunu yapmak için 7.4 pH düzeyindeki bir fosfat tampon kullanilarak in-vivo kosullari taklit eden çökeltme çalismalari yapildi. Çökeltilen insülinin supernatanin insülin glargin içerigini saptamak üzere HPLC teknigi kullanildi. Calismalarin avrint_ili tarifi: Çökeltme tampon çözeltisinin hazirlanmasi.' 1 mL su içinde 19.32 mg sodyum dihidrojen fosfat monohidrat (M: 137.98 9/ mol) çözüldü. 0.1 M sodyum hidroksit ya da 0.1 M hidroklorik asit pH degerini 7.4 olarak ayarlamak için kullanildi. Çökeltme çalismalarinin performansi: 1000 U/mLiye kadar konsantrasyonlara sahip ve ayni toplam miktarda insülin glargin içeren ilaç ürün insülin glargin çözeltileri ve tampon plastik tüplere kondu ve hafif çalkalandi. Insülin glarginin çökelmesinden sonra dispersiyonlar belirli bir süre için yavas rotasyonda santrifüj edildi. Çözünmüs ortamdan belirli bir hacim alindi ve yerine yeni hazirlanmis tampon ortami kondu. Supernatan örneklerindeki insülin glargin içerigi karsilik gelen insülin referans standardina karsi ters fazli HPLC ile, su içindeki bir sodyum dihidrojenfosfat tampon, sodyum klorür (NaCl) ve farkli miktarlarda asetonitril içeren iki hareketli faz sistemi kullanilarak ölçüldü. Hareketsiz faz olarak bir oktadodesil kolonu kullanildi; saptama dalga boyu: 215 nm. Daha yüksek konsantrasyonlu çözeltilerden (örnegin U500 ve U1000) insülin glarginin salim profili Lantus U1OO ile karsilastirildiginda daha düzdü ve uzun süreliydi. Çökeltilerin mikroskobik incelenmesi glargin formülasyonlarinin çökeltileri mikroskop ile incelendi. 100 U/mL, 500 U/mL, 700 U/mL ve 1000 U/mL'lik konsantrasyonlara sahip olan formülasyonlar istemlerin kapsaminda degildir. Söz konusu formülasyonlar (60U lik esit miktarlarda insülin glargin içeren) pH 7.4 lük 200 pL fosfat tampon çözeltide çökertildi, ve isik iletimli optik mikroskop ile (Olympus Model BX61) 100X büyütmeli olarak incelendi. Maksimum çaplilari da sunmakta olan resimler asagida gösterilmektedir. Bu arastirmalar artan konsantrasyonlarin olaganüstü büyük partiküllere yol açtigi çökelti özelliklerindeki farkliliklari gösterdi. Sonuçlar Sekil-8 de gösterilmektedir. Örnek 18: Köpeklerde ensülin glarginin glukoz düsürme etkisi Ensülin glarginin glukoz düsürücü etkisi saglikli, normoglisemik Tazi cinsi köpeklerde ölçüldü. Köpekler 0.3 IU/kg lik tek bir derialti enjeksiyon aldilar. Ilk enjeksiyondan önce ve bilahare 24 saate kadar Venous kan glukozu tespit edildi. Hayvanlar aslen Harlan'dan temin edilen ~30 saglikli, normoglisemik erkek tazi toplulugu içinden alindi. Köpekler standart kosullar altinda köpek kulübesi gruplari halinde korundu. Arastirma baslamadan bir gün önce köpekler arastirma kafeslerine rastgele olarak dagitildilar. Onlar baslamadan önceki 18 saat ve deney boyunca çesme suyuna serbestçe erisebilme kosuluyla aç birakildi. Mevcut arastirmadaki köpeklerin vücut agirligi 13 ile 27 kg arasindaydi. Bu çalismada köpeklerin vücut agirliklari 13 ile 27 kg arasindaydi. Her bir deneyden sonra, köpeklerin en az iki hafta dinlenmesine izin verildi. Hayvanlar, n = 6 lik gruplara randomize edildi. Zamanin sifir noktasinda hayvanlar test bilesiginin tek bir dozu ile tedavi edilmistir. lnsülin glargin 0,3 IE / kg lik tek bir doz halinde derialti enjeksiyon olarak uygulanmistir. Ilaç uygulanmasindan önce (0 h) ve daha sonra 24 saate kadar önkol damar(Vena cephalica) ponksiyonu yoluyla ardisik olarak kan örneklemesi yapildi. Kan sekeri tayini enzimatik olarak (GIuco-quant® GIukoz/HK kit- Roche/Hitachi 912) yapildi. Farkli konsantrasyonlarda (100 ve 300 ünite/mL) hazirlanmis ensülin glarginin derialti enjeksiyonunu takiben kan sekeri üzerindeki etkileri saglikli, normoglisemik Tazi cinsi köpeklerde test edildi. Artan ensülin glargin konsantrasyonu ortalama etkinlik süresini de sirasiyla, 6,8 saatten (U100) 7,69 saate (U300) çikardi. Glargin konsantrasyonunun 100 den 300 U/mL ye çikarilmasi yoluyla kan sekerinin azalan zamanli hareket profili köpekte daha düz ve daha uzun süreli aktiviteye yönelik degistirildi. Köpeklere ait su anki veriler daha yüksek ensülin glargin ilaç konsantrasyonlarinin Insanlarda profil ile ve daha uzun etkinlik süresiyle olumlu iliskisi oldugunu gösteren verilerle uyumludur. SEKILLER Asagidaki sekiller saglikli öznelere ayni s.c. dozda verilen Lantus U100 ve Lantus U300 formülasyonlari (insülin glargin U100 ve insülin glargin U300 formülasyonlari) arasinda sasirtici ve beklenmedik maruziyet (PK) ve aktivite (PD) farkliliklarini açikça göstermektedir; ayni zamanda kan glukoz (PD) da sabit tutulmustur. Çizim/erin kisa tarifleri Sekil 1: Glukoz Infüzyon Hizi (GIR) Lantus U100 Sekil 2: Glukoz Infüzyon Hizi (GIR) Lantus U300 Sekil 3: Serum Insülin Konsantrasyonlari; Lantus U100 (sol) ve U300 (sag) Sekil 4: Kan Glukoz (1/2) Sekil 5: Kan Glukoz (2/2) Sekil 6: Diabetes mellitus tip 1 hastalarinda öglisemik klemp teknigini kullanarak, ile 0.4 U/kg Lantus® U100 (insülin glargin U100) karsilastirmak için yapilan randomize, 4 dizili, çaprazli, çifte körlü doz yanit çalismasinin sonuçlari. Üst panel: insülin glargin konsantrasyonu (mU/L), orta panel: kan glukoz (BG, mg/dL), alt panel: glukoz infüzyon hizi (GIR, mg.kg'1.dak'1). Egrilerde tüm öznelerin tüm veri noktalarinin LOWESS düzgünlestirilmis ortalamalari görülmektedir (popülasyon ortalamalari); LOWESS, gürültüyle kontamine olmus bir zaman serisinden ya da 2 degisken arasinda "gürültülü" bir iliskinin oldugu bir saçilmis grafikten "düzgün" bir degerler kümesi elde etmek için kullanilan bir veri analiz teknigidir Sekil 7: Glukoz infüzyon hizi (GIR, mg.kg'1.min'1). Egrilerde tüm öznelerin tüm veri noktalarinin LOWESS düzgünlestirilmis ortalamalari görülmektedir (popülasyon ortalamalari); LOWESS, gürültüyle kontamine olmus bir zaman Serisinden ya da 2 degisken arasinda "gürültülü" bir iliskinin oldugu bir saçilmis grafikten "düzgün" bir degerler kümesi elde etmek için kullanilan bir veri analiz teknigidir Lejant: Prof/'l 1 ila 3 (Üstten alta) Diabetes mellitus tip 1 hastalarinda öglisemik klemp teknigini kullanarak, 0.4, körlü, paralel gruplu doz yanit çalismasinin sonuçlari Lejant: Prof/I 4 ila 7 (Üstten alta) Diabetes mellitus tip 1 hastalarinda öglisemik klemp teknigini kullanarak, 0.4, ile 0.4 U/kg Lantus® U100 (insülin glargin U100) karsilastirmak için yapilan randomize, 4 dizili, çaprazli, çifte körlü doz yanit çalismasinin sonuçlari. Sekil 8: Artan konsantrasyonlarda insülin glargin formülasyonlarinin çökeltilerinin optik mikroskop resimleri: büyütme 100X ve maksimum çaplar dahil. Tüm çökeltmeler 60U insülin glargin ile yapildi TR TR TR TR TR TR TR TR TR TR TR
TR2018/09475T 2010-05-19 2011-05-17 Uzun süre etkili insülin formülasyonları. TR201809475T4 (tr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP10305532 2010-05-19
EP10305780 2010-07-13
EP11305140 2011-02-10

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TR201809475T4 true TR201809475T4 (tr) 2018-07-23

Family

ID=44148980

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TR2018/09475T TR201809475T4 (tr) 2010-05-19 2011-05-17 Uzun süre etkili insülin formülasyonları.
TR2018/09514T TR201809514T4 (tr) 2010-05-19 2011-05-18 Uzun süre etkili insülin formülasyonları.

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TR2018/09514T TR201809514T4 (tr) 2010-05-19 2011-05-18 Uzun süre etkili insülin formülasyonları.

Country Status (44)

Country Link
US (11) US20110301081A1 (tr)
EP (9) EP4218723A3 (tr)
JP (5) JP5269945B2 (tr)
KR (4) KR101989343B1 (tr)
CN (5) CN107583038A (tr)
AR (1) AR081200A1 (tr)
AU (1) AU2011202239C1 (tr)
BR (2) BR112012029131B1 (tr)
CA (1) CA2792669C (tr)
CL (1) CL2012003197A1 (tr)
CO (1) CO6640217A2 (tr)
CR (1) CR20120578A (tr)
CY (3) CY1115649T1 (tr)
DK (3) DK2781212T3 (tr)
DO (1) DOP2012000261A (tr)
EC (1) ECSP12012298A (tr)
ES (4) ES2945208T3 (tr)
FI (1) FI2571517T4 (tr)
GT (1) GT201200287A (tr)
HK (4) HK1210435A1 (tr)
HR (3) HRP20181028T2 (tr)
HU (2) HUE039355T2 (tr)
IL (2) IL221964A (tr)
JO (2) JO2944B1 (tr)
LT (2) LT2781212T (tr)
MA (1) MA34224B1 (tr)
MX (2) MX389052B (tr)
MY (1) MY156188A (tr)
NI (1) NI201200152A (tr)
NZ (1) NZ602541A (tr)
PE (2) PE20130511A1 (tr)
PH (3) PH12012501895A1 (tr)
PL (4) PL2781212T3 (tr)
PT (3) PT2781212T (tr)
RS (1) RS53559B1 (tr)
RU (3) RU2564104C2 (tr)
SG (2) SG10201510406YA (tr)
SI (3) SI2781212T1 (tr)
TN (1) TN2012000478A1 (tr)
TR (2) TR201809475T4 (tr)
TW (4) TWI496580B (tr)
UY (1) UY33391A (tr)
WO (1) WO2011144673A2 (tr)
ZA (1) ZA201206998B (tr)

Families Citing this family (89)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK1969004T3 (da) 2005-12-28 2011-11-28 Novo Nordisk As Insulinsammensætninger og metode til at lave en sammensætning
KR20100111682A (ko) 2008-01-09 2010-10-15 사노피-아벤티스 도이칠란트 게엠베하 극히 지연된 시간-작용 프로필을 갖는 신규 인슐린 유도체
LT3228320T (lt) 2008-10-17 2020-03-10 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Insulino ir glp-1 agonisto derinys
US9603904B2 (en) 2008-10-30 2017-03-28 Novo Nordisk A/S Treating diabetes melitus using insulin injections with less than daily injection frequency
JO3672B1 (ar) 2008-12-15 2020-08-27 Regeneron Pharma أجسام مضادة بشرية عالية التفاعل الكيماوي بالنسبة لإنزيم سبتيليسين كنفرتيز بروبروتين / كيكسين نوع 9 (pcsk9).
CA2767251C (en) * 2009-07-06 2018-08-21 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Insulin preparations containing methionine
PE20121362A1 (es) 2009-11-13 2012-10-17 Sanofi Aventis Deutschland Composicion farmaceutica que comprende despro36exendina-4(1-39)-lys6-nh2, insulina gly(a21)-arg(b31)-arg(b32) y metionina
KR101772372B1 (ko) 2009-11-13 2017-08-29 사노피-아벤티스 도이칠란트 게엠베하 Ｇｌｐ-1 효능제 및 메티오닌을 포함하는 약제학적 조성물
AU2011202239C1 (en) 2010-05-19 2017-03-16 Sanofi Long-acting formulations of insulins
EP2611458B1 (en) 2010-08-30 2016-09-21 Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Use of ave0010 for the manufacture of a medicament for the treatment of diabetes mellitus type 2
BR112013010345A2 (pt) 2010-10-27 2017-07-25 Novo Nordisk As tratamento de diabetes melitus usando as injeções de insulina administradas com intervalos de variação da injeção
BR112013018877A2 (pt) 2011-01-28 2016-10-04 Sanofi Sa composições farmacêuticas que compreendem anticorpos humanos para pcsk9
US9821032B2 (en) 2011-05-13 2017-11-21 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Pharmaceutical combination for improving glycemic control as add-on therapy to basal insulin
AR087305A1 (es) 2011-07-28 2014-03-12 Regeneron Pharma Formulaciones estabilizadas que contienen anticuerpos anti-pcsk9, metodo de preparacion y kit
FR2984749A1 (fr) * 2011-12-23 2013-06-28 Adocia Solution injectable a ph 7 comprenant au moins une insuline basale dont le pi est compris entre 5,8 et 8,5 en combinaison avec une hormone gastro-intestinale a visee therapeutique
EP2741765B9 (fr) 2011-08-10 2016-09-28 Adocia Solution injectable d'au moins une insuline basale
AU2012300978B2 (en) 2011-08-29 2017-04-27 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Pharmaceutical combination for use in glycemic control in diabetes type 2 patients
TWI559929B (en) 2011-09-01 2016-12-01 Sanofi Aventis Deutschland Pharmaceutical composition for use in the treatment of a neurodegenerative disease
TW201333870A (zh) * 2011-12-21 2013-08-16 艾登工具股份有限公司 決定病人胰島素療法的系統及方法
EP2814461B1 (fr) * 2012-01-09 2019-07-24 Adocia Solution injectable a ph 7 comprenant au moins une insuline basale dont le pi est compris entre 5,8 et 8,5 et un co-polyaminoacide substitue
FR2985428B1 (fr) * 2012-01-09 2016-05-27 Adocia Solution injectable a ph 7 comprenant au moins une insuline basale dont le pi est compris entre 5,8 et 8,5 et un polyaminoacide substitue
FR2985429B1 (fr) * 2012-01-09 2016-07-29 Adocia Solution injectable a ph 7 comprenant au moins une insuline basale dont le pi est compris entre 5,8 et 8,5 et un polyaminoacide substitue obtenu par un procede de polymerisation controle
WO2013158277A1 (en) * 2012-04-18 2013-10-24 Waters Technologies Corporation Methods for quantifying polypeptides using mass spectrometry
AR092862A1 (es) * 2012-07-25 2015-05-06 Hanmi Pharm Ind Co Ltd Formulacion liquida de insulina de accion prolongada y un peptido insulinotropico y metodo de preparacion
US20150314003A2 (en) 2012-08-09 2015-11-05 Adocia Injectable solution at ph 7 comprising at least one basal insulin the isoelectric point of which is between 5.8 and 8.5 and a hydrophobized anionic polymer
FR3001896B1 (fr) 2013-02-12 2015-07-03 Adocia Solution injectable a ph 7 comprenant au moins une insuline basale dont le point isolectrique est compris entre 5,8 et 8,5 et un polymere anionique hydrophobise
UA116217C2 (uk) 2012-10-09 2018-02-26 Санофі Пептидна сполука як подвійний агоніст рецепторів glp1-1 та глюкагону
FR3001895B1 (fr) 2013-02-12 2015-07-03 Adocia Solution injectable a ph7 comprenant au moins une insuline basale dont le point isoelectrique est compris en 5,8 et 8,5 et un compose anionique porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes
AU2013365945B2 (en) * 2012-12-19 2017-03-02 Wockhardt Limited A stable aqueous composition comprising human insulin or an analogue or derivative thereof
CA2894765A1 (en) 2012-12-21 2014-06-26 Sanofi Exendin-4 derivatives as dual glp1/gip or trigonal glp1/gip/glucagon agonists
CN103893744B (zh) * 2012-12-24 2017-12-19 杭州九源基因工程有限公司 一种治疗糖尿病的药物制剂及其制备方法
CA2889162A1 (en) * 2012-12-26 2014-07-03 Wockhardt Limited Pharmaceutical composition
TWI641381B (zh) 2013-02-04 2018-11-21 法商賽諾菲公司 胰島素類似物及／或胰島素衍生物之穩定化醫藥調配物
JP6755175B2 (ja) * 2013-03-20 2020-09-16 ノヴォ ノルディスク アー／エス インスリン投薬レジメン
US20220202711A1 (en) * 2013-04-03 2022-06-30 Sanofi Treatment of Diabetes Mellitus by Long-Acting Formulations of Insulins
MX369511B (es) 2013-04-03 2019-11-11 Sanofi Sa Tratamiento de la diabetes mellitus mediante formulaciones de insulinas de acción prolongada.
WO2014177623A1 (en) 2013-04-30 2014-11-06 Novo Nordisk A/S Novel administration regime
SI3010530T1 (sl) * 2013-06-17 2019-05-31 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Formulacija z določenim razmerjem inzulin glargin/liksisenatid
CN104587455A (zh) * 2013-10-31 2015-05-06 江苏万邦生化医药股份有限公司 一种胰岛素制剂
WO2015086728A1 (en) 2013-12-13 2015-06-18 Sanofi Exendin-4 peptide analogues as dual glp-1/gip receptor agonists
EP3080154B1 (en) 2013-12-13 2018-02-07 Sanofi Dual glp-1/gip receptor agonists
WO2015086730A1 (en) 2013-12-13 2015-06-18 Sanofi Non-acylated exendin-4 peptide analogues
WO2015086731A1 (en) 2013-12-13 2015-06-18 Sanofi Exendin-4 peptide analogues as dual glp-1/glucagon receptor agonists
WO2015086733A1 (en) 2013-12-13 2015-06-18 Sanofi Dual glp-1/glucagon receptor agonists
AU2015205624A1 (en) 2014-01-09 2016-07-14 Sanofi Stabilized pharmaceutical formulations of insulin analogues and/or insulin derivatives
US9895423B2 (en) 2014-01-09 2018-02-20 Sanofi Stabilized pharmaceutical formulations of insulin aspart
RU2016132386A (ru) 2014-01-09 2018-02-14 Санофи Стабилизированные фармацевтические составы без глицерина на основе инсулиновых аналогов и/или инсулиновых производных
CN103830189A (zh) * 2014-03-04 2014-06-04 山东新时代药业有限公司 一种重组甘精胰岛素制剂及其制备方法
TW201623286A (zh) 2014-04-04 2016-07-01 賽諾菲公司 作為ｇｐｒ１１９調控劑用於治療糖尿病、肥胖、血脂異常及相關病症之異吲哚啉酮化合物
CA2942121A1 (en) 2014-04-04 2015-10-08 Sanofi Substituted indanone compounds as gpr119 modulators for the treatment of diabetes, obesity, dyslipidemia and related disorders
TW201625605A (zh) 2014-04-04 2016-07-16 賽諾菲公司 用於治療糖尿病、肥胖、血脂異常及相關病症之作為ｇｐｒ１１９調節劑的經取代之稠合雜環類
TW201625669A (zh) 2014-04-07 2016-07-16 賽諾菲公司 衍生自艾塞那肽－４（Ｅｘｅｎｄｉｎ－４）之肽類雙重ＧＬＰ－１／升糖素受體促效劑
TW201625668A (zh) 2014-04-07 2016-07-16 賽諾菲公司 作為胜肽性雙重ｇｌｐ－１／昇糖素受體激動劑之艾塞那肽－４衍生物
TW201625670A (zh) 2014-04-07 2016-07-16 賽諾菲公司 衍生自ｅｘｅｎｄｉｎ－４之雙重ｇｌｐ－１／升糖素受體促效劑
US9932381B2 (en) 2014-06-18 2018-04-03 Sanofi Exendin-4 derivatives as selective glucagon receptor agonists
WO2016001862A1 (en) 2014-07-04 2016-01-07 Wockhardt Limited Extended release formulations of insulins
KR20230074283A (ko) 2014-07-16 2023-05-26 사노피 바이오테크놀로지 이형접합성 가족성 고콜레스테롤혈증(heFH) 환자의 치료방법
HRP20230470T1 (hr) * 2014-12-12 2023-07-21 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Formulacija fiksnog omjera inzulin glargin/liksisenatid
CN104688677B (zh) * 2015-02-05 2018-02-09 通化东宝药业股份有限公司 一种稳定的甘精胰岛素注射液及其制备方法
CN104688678B (zh) * 2015-02-05 2017-11-17 通化东宝药业股份有限公司 一种甘精胰岛素注射液的制备方法及其制备的甘精胰岛素注射液
TWI748945B (zh) 2015-03-13 2021-12-11 德商賽諾菲阿凡提斯德意志有限公司 第２型糖尿病病患治療
TW201705975A (zh) 2015-03-18 2017-02-16 賽諾菲阿凡提斯德意志有限公司 第２型糖尿病病患之治療
AR105319A1 (es) 2015-06-05 2017-09-27 Sanofi Sa Profármacos que comprenden un conjugado agonista dual de glp-1 / glucagón conector ácido hialurónico
WO2016198628A1 (en) 2015-06-12 2016-12-15 Sanofi Non-acylated exendin-4 derivatives as dual glp-1/glucagon receptor agonists
WO2016198624A1 (en) 2015-06-12 2016-12-15 Sanofi Exendin-4 derivatives as trigonal glp-1/glucagon/gip receptor agonists
AR105284A1 (es) 2015-07-10 2017-09-20 Sanofi Sa Derivados de exendina-4 como agonistas peptídicos duales específicos de los receptores de glp-1 / glucagón
ES3052976T3 (en) 2015-08-18 2026-01-16 Regeneron Pharma Anti-pcsk9 inhibitory antibodies for treating patients with hyperlipidemia undergoing lipoprotein apheresis
EA039114B1 (ru) * 2015-11-10 2021-12-06 Санофи-Авентис Дойчланд Гмбх Применение композиции с постоянным соотношением инсулин гларгин/ликсисенатид для лечения сахарного диабета 2 типа
TW201731867A (zh) 2015-12-02 2017-09-16 賽諾菲公司 Ｆｇｆ２１變異體
CN105597087B (zh) * 2016-01-06 2019-04-26 山东新时代药业有限公司 一种甘精胰岛素注射液及其制备方法
GB201607918D0 (en) 2016-05-06 2016-06-22 Arecor Ltd Novel formulations
WO2018055539A1 (en) 2016-09-22 2018-03-29 Wockhardt Limited Pharmaceutical composition containing buffered insulin glargine and glp-1 analogue
AR110300A1 (es) 2016-12-02 2019-03-13 Sanofi Sa Compuestos como agonistas peptídicos trigonales de los receptores de glp1 / glucagón / gip
TW201833131A (zh) 2016-12-02 2018-09-16 法商賽諾菲公司 作為胜肽類ｇｌｐ１／升糖素／ｇｉｐ受體促效劑之新化合物
AR110299A1 (es) 2016-12-02 2019-03-13 Sanofi Sa Conjugados que comprenden un agonista dual de glp-1 / glucagón, un conector y ácido hialurónico
JP7309606B2 (ja) 2016-12-22 2023-07-18 サノフイ 活性比が最適化されたｆｇｆ２１化合物／ｇｌｐ－１ｒアゴニスト組合せ物
US20190031774A1 (en) 2017-06-09 2019-01-31 Sanofi Biotechnology Methods for treating hyperlipidemia in diabetic patients by administering a pcsk9 inhibitor
JP7240004B2 (ja) * 2017-07-27 2023-03-15 アドシア 少なくともヒトインスリンａ２１ｇおよび食事作用性グルカゴンサプレッサーを含む水溶液注射剤の形態の組成物
TW202015735A (zh) 2018-05-30 2020-05-01 法商賽諾菲公司 包含ｇｌｐ－１／升糖素／ｇｉｐ三重受體促效劑、連接子及透明質酸之接合物
JP2021528422A (ja) 2018-06-21 2021-10-21 サノフイＳａｎｏｆｉ 最適化された活性比を有するｆｇｆ２１化合物／ｇｌｐ−１ｒアゴニストの組合せ
WO2019243628A1 (fr) 2018-06-22 2019-12-26 Adocia Composition injectable a ph 7 comprenant un co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes et au moins une insuline basale presentant au moins un effet prandial et un effet basal
US10335464B1 (en) 2018-06-26 2019-07-02 Novo Nordisk A/S Device for titrating basal insulin
JP2022534926A (ja) 2019-05-29 2022-08-04 サノフイ 薬物送達デバイス
EP3996679B1 (en) 2019-07-12 2023-09-06 Novo Nordisk A/S High concentration insulin formulation
WO2021235916A1 (ko) * 2020-05-22 2021-11-25 한미약품 주식회사 글루카곤, glp-1 및 gip 삼중 활성체의 지속형 결합체의 액상 제제
WO2022002408A1 (en) 2020-07-02 2022-01-06 Sanofi Glp-1r agonist / fgf21 fusion proteins
CA3184544A1 (en) 2020-07-02 2022-01-06 Sanofi Glp-1r agonistic peptides with reduced activity
CN116209675A (zh) * 2020-08-14 2023-06-02 克云生物科技股份公司 提高生物治疗性分子的功效
AU2021356578A1 (en) * 2020-10-08 2023-05-11 Dr. Mary Morris & Associates, Llc Methods and compositions for the treatment and prevention of type 1 diabetes

Family Cites Families (79)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4960702A (en) 1985-09-06 1990-10-02 Codon Methods for recovery of tissue plasminogen activator
PH23446A (en) 1986-10-20 1989-08-07 Novo Industri As Peptide preparations
DE3837825A1 (de) * 1988-11-08 1990-05-10 Hoechst Ag Neue insulinderivate, ihre verwendung und eine sie enthaltende pharmazeutische zubereitung
CH682806A5 (de) * 1992-02-21 1993-11-30 Medimpex Ets Injektionsgerät.
CH682805A5 (de) * 1992-02-24 1993-11-30 Medimpex Ets Anzeigeeinrichtung für ein Injektionsgerät.
WO1995024183A1 (en) 1994-03-07 1995-09-14 Inhale Therapeutic Systems Methods and compositions for pulmonary delivery of insulin
YU18596A (sh) * 1995-03-31 1998-07-10 Eli Lilly And Company Analogne formulacije monomernog insulina
ZA984697B (en) 1997-06-13 1999-12-01 Lilly Co Eli Stable insulin formulations.
SV1998000125A (es) 1997-10-24 1999-05-24 Lilly Co Eli Composiciones de insulina insoluble ref. x-11232
US6978471B1 (en) 1999-05-25 2005-12-20 Thomson Licensing S.A. System for acquiring and processing broadcast programs and program guide data
US6528486B1 (en) 1999-07-12 2003-03-04 Zealand Pharma A/S Peptide agonists of GLP-1 activity
EP1076066A1 (en) 1999-07-12 2001-02-14 Zealand Pharmaceuticals A/S Peptides for lowering blood glucose levels
US7022674B2 (en) 1999-12-16 2006-04-04 Eli Lilly And Company Polypeptide compositions with improved stability
EP1970072A1 (en) 2000-09-18 2008-09-17 Sanos Bioscience A/S Use of GLP-2 peptides for the treatment of hyperparathyroidism
WO2002067969A2 (en) 2001-02-21 2002-09-06 Medtronic Minimed, Inc. Stabilized insulin formulations
US20030026872A1 (en) 2001-05-11 2003-02-06 The Procter & Gamble Co. Compositions having enhanced aqueous solubility and methods of their preparation
FR2827604B1 (fr) 2001-07-17 2003-09-19 Sanofi Synthelabo Nouveaux derives de 1-phenylsulfonyl-1,3-dihydro-2h-indol-2- one, un procede pour leur preparation et les compositions pharmaceutiques en contenant
CA2452044A1 (en) 2001-08-28 2003-03-13 Eli Lilly And Company Pre-mixes of glp-1 and basal insulin
US20100069293A1 (en) 2002-02-27 2010-03-18 Pharmain Corporation Polymeric carrier compositions for delivery of active agents, methods of making and using the same
US7115563B2 (en) 2002-05-29 2006-10-03 Insignion Holding Limited Composition and its therapeutic use
DE10227232A1 (de) 2002-06-18 2004-01-15 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Saure Insulinzubereitungen mit verbesserter Stabilität
EP1525219B1 (en) 2002-07-04 2009-05-27 Zealand Pharma A/S Glp-1 and methods for treating diabetes
DE10235168A1 (de) 2002-08-01 2004-02-12 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Verfahren zur Reinigung von Preproinsulin
GB0309154D0 (en) 2003-01-14 2003-05-28 Aventis Pharma Inc Use of insulin glargine to reduce or prevent cardiovascular events in patients being treated for dysglycemia
MXPA05003928A (es) 2003-01-21 2005-06-17 Ortho Tain Inc Un dispositivo dental y un sistema para reducir la cantidad de cooperacion del paciente para tratar una maloclusion utilizando el dispositivo dental.
GB0304822D0 (en) * 2003-03-03 2003-04-09 Dca Internat Ltd Improvements in and relating to a pen-type injector
JP2006519252A (ja) 2003-03-04 2006-08-24 ザ・テクノロジー・デヴェロップメント・カンパニー・リミテッド 薬物送達系および細胞療法
EP1667718A4 (en) 2003-08-29 2007-05-02 Centocor Inc METHOD FOR STIMULATING THE SURVIVAL OF A GRAFT WITH ANTI-TISSUE FACTOR ANTIBODY
WO2005061222A1 (en) * 2003-12-22 2005-07-07 Novo Nordisk A/S Transparent, flexible, impermeable plastic container for storage of pharmaceutical liquids
US7192919B2 (en) 2004-01-07 2007-03-20 Stelios Tzannis Sustained release compositions for delivery of pharmaceutical proteins
US20080248999A1 (en) 2007-04-04 2008-10-09 Biodel Inc. Amylin formulations
CA2563379A1 (en) 2004-03-31 2005-10-20 Centocor, Inc. Human glp-1 mimetibodies, compositions, methods and uses
CN101415439A (zh) 2004-12-22 2009-04-22 森托科尔公司 Glp-1激动剂、组合物、方法和用途
US7879361B2 (en) 2005-01-04 2011-02-01 Gp Medical, Inc. Nanoparticles for drug delivery
EP1945142B1 (en) 2005-09-26 2013-12-25 Medtronic, Inc. Prosthetic cardiac and venous valves
US8084420B2 (en) 2005-09-29 2011-12-27 Biodel Inc. Rapid acting and long acting insulin combination formulations
AU2006306241B9 (en) 2005-10-24 2012-03-08 Nestec S.A. Dietary fiber formulation and method of administration
US20090214657A1 (en) 2005-11-30 2009-08-27 Muhammad Waseem Tahir Qazi Orally Absorbed Pharmaceutical Formulation and Method of Administration
US20100029558A1 (en) 2005-12-06 2010-02-04 Bristow Cynthia L Alpha1 proteinase inhibitor peptides methods and use
CN101454019A (zh) * 2006-04-12 2009-06-10 百达尔公司 速效和长效胰岛素联合制剂
CA2652989A1 (en) 2006-06-08 2007-12-13 Diabecore Medical Inc. Derivatized insulin oligomers
DE102006031962A1 (de) * 2006-07-11 2008-01-17 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Amidiertes Insulin Glargin
WO2008013938A2 (en) * 2006-07-27 2008-01-31 Nektar Therapeutics Aerosolizable formulation comprising insulin for pulmonary delivery
AU2008287063B2 (en) 2007-08-09 2013-10-24 Genzyme Corporation Method of treating autoimmune disease with mesenchymal stem cells
EP2178909B1 (en) 2007-08-13 2015-10-21 Novo Nordisk A/S Rapid acting insulin analogues
CN107115523A (zh) * 2007-11-16 2017-09-01 诺沃—诺迪斯克有限公司 包含glp‑1肽或毒蜥外泌肽‑4和基础胰岛素肽的药物组合物
WO2009089181A1 (en) * 2008-01-04 2009-07-16 Blodel, Inc. Insulin formulations for insulin release as a function of tissue glucose levels
EP2242767A4 (en) 2008-02-19 2011-04-06 Biocon Ltd PROCESS FOR OBTAINING PURIFIED HETEROLOGOUS INSULINS EXPRESSED IN YEASTS
WO2009143014A1 (en) 2008-05-23 2009-11-26 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Glp-1 receptor agonist bioassays
TWI451876B (zh) 2008-06-13 2014-09-11 Lilly Co Eli 聚乙二醇化之離脯胰島素化合物
WO2010028055A1 (en) 2008-09-02 2010-03-11 Biodel, Inc. Insulin with a basal release profile
LT3228320T (lt) 2008-10-17 2020-03-10 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Insulino ir glp-1 agonisto derinys
DE102008053048A1 (de) * 2008-10-24 2010-04-29 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Kombination von einem Insulin und einem GLP-1-Agonisten
US9603904B2 (en) 2008-10-30 2017-03-28 Novo Nordisk A/S Treating diabetes melitus using insulin injections with less than daily injection frequency
JP2012517977A (ja) 2009-02-13 2012-08-09 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｄｐｐ−４阻害剤（リナグリプチン）を任意で他の抗糖尿病薬と組み合わせて含む抗糖尿病薬
US8709400B2 (en) 2009-07-27 2014-04-29 Washington University Inducement of organogenetic tolerance for pancreatic xenotransplant
JP5732053B2 (ja) 2009-07-31 2015-06-10 サノフィ−アベンティス・ドイチュラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング 持続型インスリン組成物
US20110118178A1 (en) 2009-11-13 2011-05-19 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Method of treatment of diabetes type 2 comprising add-on therapy to insulin glargine and metformin
SI2329848T2 (sl) 2009-11-13 2019-10-30 Sanofi Aventis Deutschland Liksisenatid kot dodana terapija pri inzulin glarginu in metforminu za zdravljenje diabetesa tipa 2
US20110118180A1 (en) 2009-11-13 2011-05-19 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Method of treatment of diabetes type 2 comprising add-on therapy to metformin
KR101772372B1 (ko) 2009-11-13 2017-08-29 사노피-아벤티스 도이칠란트 게엠베하 Ｇｌｐ-1 효능제 및 메티오닌을 포함하는 약제학적 조성물
PE20121362A1 (es) 2009-11-13 2012-10-17 Sanofi Aventis Deutschland Composicion farmaceutica que comprende despro36exendina-4(1-39)-lys6-nh2, insulina gly(a21)-arg(b31)-arg(b32) y metionina
WO2011075623A1 (en) 2009-12-18 2011-06-23 Latitude Pharmaceuticals, Inc. One - phase gel compos ition compri s ing phos pholi pids
EP2538966A4 (en) 2010-02-22 2014-02-19 Univ Case Western Reserve INSULIN ANALOG PREPARATIONS WITH LONG-TERM EFFECT IN SOLUBLE AND CRYSTALLINE FORM
AR081066A1 (es) 2010-04-02 2012-06-06 Hanmi Holdings Co Ltd Conjugado de insulina donde se usa un fragmento de inmunoglobulina
AR080884A1 (es) 2010-04-14 2012-05-16 Sanofi Aventis Conjugados de insulina-sirna
US8637458B2 (en) 2010-05-12 2014-01-28 Biodel Inc. Insulin with a stable basal release profile
AU2011202239C1 (en) 2010-05-19 2017-03-16 Sanofi Long-acting formulations of insulins
WO2011144674A2 (en) 2010-05-20 2011-11-24 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh PHARMACEUTICAL FORMULATION COMPRISING INSULIN GLARGINE AND SBE4-ß-CYD
EP2389945A1 (en) 2010-05-28 2011-11-30 Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Pharmaceutical composition comprising AVE0010 and insulin glargine
US9085757B2 (en) 2010-06-17 2015-07-21 Regents Of The University Of Minnesota Production of insulin producing cells
US8532933B2 (en) 2010-06-18 2013-09-10 Roche Diagnostics Operations, Inc. Insulin optimization systems and testing methods with adjusted exit criterion accounting for system noise associated with biomarkers
EP2611458B1 (en) 2010-08-30 2016-09-21 Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Use of ave0010 for the manufacture of a medicament for the treatment of diabetes mellitus type 2
AU2011322495A1 (en) 2010-10-27 2013-04-11 Novo Nordisk A/S Treating diabetes melitus using insulin injections administered with varying injection intervals
WO2012065996A1 (en) 2010-11-15 2012-05-24 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh PHARMACEUTICAL FORMULATION COMPRISING INSULIN GLARGINE AND MALTOSYL-ß-CYCLODEXTRIN
WO2012066086A1 (en) 2010-11-17 2012-05-24 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh PHARMACEUTICAL FORMULATION COMPRISING INSULIN GLARGINE AND SULFOBUTYL ETHER 7-ß-CYCLODEXTRIN
KR20140041409A (ko) 2011-02-02 2014-04-04 사노피-아벤티스 도이칠란트 게엠베하 ２형 진성 당뇨병 환자에서 저혈당증의 예방
CN106279401A (zh) 2011-03-11 2017-01-04 贝丝以色列女执事医疗中心 Cd40片段及其用途
WO2013050378A1 (en) 2011-10-04 2013-04-11 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Glp-1 agonist for use in the treatment of stenosis or/and obstruction in the biliary tract

Also Published As

Publication number Publication date
NI201200152A (es) 2013-01-24
SG10201510406YA (en) 2016-01-28
MA34224B1 (fr) 2013-05-02
TW201735941A (zh) 2017-10-16
BR112012029131B1 (pt) 2020-03-10
ES2509943T3 (es) 2014-10-20
US20160339084A1 (en) 2016-11-24
JOP20150245B1 (ar) 2021-08-17
CN104622788A (zh) 2015-05-20
CN103948913A (zh) 2014-07-30
EP2571517B9 (en) 2024-10-16
WO2011144673A3 (en) 2012-05-03
US20200215163A1 (en) 2020-07-09
CY1115649T1 (el) 2017-01-04
EP3636250A1 (en) 2020-04-15
ZA201206998B (en) 2013-05-29
HK1248592A1 (zh) 2018-10-19
JO2944B1 (en) 2016-03-15
US20160228516A1 (en) 2016-08-11
SG185593A1 (en) 2012-12-28
TR201809514T4 (tr) 2018-07-23
FI2571517T4 (fi) 2024-09-20
US20150164999A1 (en) 2015-06-18
EP3607935A1 (en) 2020-02-12
CR20120578A (es) 2013-03-04
HUE039355T2 (hu) 2018-12-28
TW201208695A (en) 2012-03-01
JP5269945B2 (ja) 2013-08-21
JP2018044003A (ja) 2018-03-22
MX2012011278A (es) 2012-11-06
KR101913672B1 (ko) 2018-11-01
RU2564104C2 (ru) 2015-09-27
CA2792669A1 (en) 2011-11-24
PH12015501421B1 (en) 2015-09-07
PT2387989E (pt) 2014-09-15
KR20170072960A (ko) 2017-06-27
RS53559B1 (sr) 2015-02-27
RU2642662C2 (ru) 2018-01-25
PH12012501895A1 (en) 2016-02-03
UY33391A (es) 2011-10-31
PL3824876T3 (pl) 2024-02-19
EP2571517B2 (en) 2024-06-19
KR20140109515A (ko) 2014-09-15
PT2781212T (pt) 2018-07-10
BR122019006884B1 (pt) 2022-08-23
MX2019003693A (es) 2019-07-04
LT2571517T (lt) 2018-07-25
ECSP12012298A (es) 2012-12-28
JP2020040990A (ja) 2020-03-19
MX343489B (es) 2016-11-08
HRP20181026T1 (hr) 2018-08-24
PL2571517T3 (pl) 2018-09-28
MX389052B (es) 2025-03-20
MY156188A (en) 2016-01-29
PH12019500517A1 (en) 2020-03-02
US20200384087A1 (en) 2020-12-10
CN102319422A (zh) 2012-01-18
US20190046616A1 (en) 2019-02-14
GT201200287A (es) 2015-03-09
PE20160781A1 (es) 2016-08-26
EP3824876B1 (en) 2023-02-22
KR101486743B1 (ko) 2015-01-28
EP3824876A1 (en) 2021-05-26
US20120122774A1 (en) 2012-05-17
AU2011202239A1 (en) 2011-12-08
EP2571517B1 (en) 2018-04-04
DOP2012000261A (es) 2013-01-31
EP2387989A2 (en) 2011-11-23
HK1248593A1 (zh) 2018-10-19
PL2781212T3 (pl) 2018-08-31
US20140206611A1 (en) 2014-07-24
TWI469787B (zh) 2015-01-21
HRP20140860T1 (hr) 2014-10-24
KR20180088752A (ko) 2018-08-06
EP2571517A2 (en) 2013-03-27
SI2781212T1 (en) 2018-08-31
DK2781212T3 (en) 2018-07-23
CY1121042T1 (el) 2019-12-11
US20190388511A1 (en) 2019-12-26
CN107583037A (zh) 2018-01-16
DK2571517T4 (da) 2024-09-23
US20210308225A1 (en) 2021-10-07
RU2017146048A (ru) 2019-06-27
ES2945208T3 (es) 2023-06-29
DK2571517T3 (en) 2018-07-23
IL251318B (en) 2018-12-31
TWI496580B (zh) 2015-08-21
SI2387989T1 (sl) 2014-10-30
HRP20181028T1 (hr) 2018-08-24
NZ602541A (en) 2013-11-29
AR081200A1 (es) 2012-07-04
JP2011241213A (ja) 2011-12-01
EP4218723A3 (en) 2023-11-08
EP3824876B8 (en) 2023-08-02
JP2013147509A (ja) 2013-08-01
ES2690302T3 (es) 2018-11-20
LT2781212T (lt) 2018-07-25
EP2781212B1 (en) 2018-04-04
PL2571517T5 (pl) 2024-12-02
US9345750B2 (en) 2016-05-24
DK2387989T3 (da) 2014-10-20
IL221964A (en) 2017-04-30
CA2792669C (en) 2015-09-29
RU2017146048A3 (tr) 2021-07-01
KR20130040824A (ko) 2013-04-24
CY1120407T1 (el) 2019-07-10
IL251318A0 (en) 2017-05-29
PL2387989T3 (pl) 2014-12-31
TN2012000478A1 (en) 2014-04-01
CO6640217A2 (es) 2013-03-22
RU2015132860A (ru) 2017-02-09
TW201607552A (zh) 2016-03-01
EP3424491A1 (en) 2019-01-09
HK1210435A1 (zh) 2016-04-22
PE20130511A1 (es) 2013-05-02
HK1198428A1 (en) 2015-04-24
AU2011202239C1 (en) 2017-03-16
EP2387989B1 (en) 2014-07-16
JP6333775B2 (ja) 2018-05-30
TW201427684A (zh) 2014-07-16
KR101989343B1 (ko) 2019-06-14
WO2011144673A2 (en) 2011-11-24
CN107583038A (zh) 2018-01-16
AU2011202239B2 (en) 2012-06-07
EP4218723A2 (en) 2023-08-02
PH12015501421A1 (en) 2015-09-07
RU2011119988A (ru) 2012-11-27
HRP20181028T4 (hr) 2024-09-27
EP3400931A1 (en) 2018-11-14
ES2676401T3 (es) 2018-07-19
SI2571517T1 (en) 2018-08-31
PT2571517T (pt) 2018-07-10
EP2781212A1 (en) 2014-09-24
SI2571517T2 (sl) 2024-10-30
ES2690302T9 (en) 2025-01-02
ES2690302T5 (es) 2024-12-03
US20110301081A1 (en) 2011-12-08
JP2015172068A (ja) 2015-10-01
HRP20181028T2 (hr) 2025-01-03
CL2012003197A1 (es) 2013-01-25
HK1202428A1 (en) 2015-10-02
BR112012029131A2 (pt) 2016-09-13
HUE039354T2 (hu) 2018-12-28
TWI605825B (zh) 2017-11-21
EP2387989A3 (en) 2012-04-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TR201809475T4 (tr) Uzun süre etkili insülin formülasyonları.
HK40095875A (en) Long-acting formulations of insulins
HK40041529B (en) Long-acting formulations of insulins
HK40041529A (en) Long-acting formulations of insulins
HK40023504A (en) Long - acting formulations of insulins
HK1260174A1 (en) Long - acting formulations of insulins
HK1202428B (en) Long-acting formulations of insulins