SU897111A3 - Способ получени производных антрациклина - Google Patents
Способ получени производных антрациклина Download PDFInfo
- Publication number
- SU897111A3 SU897111A3 SU772541702A SU2541702A SU897111A3 SU 897111 A3 SU897111 A3 SU 897111A3 SU 772541702 A SU772541702 A SU 772541702A SU 2541702 A SU2541702 A SU 2541702A SU 897111 A3 SU897111 A3 SU 897111A3
- Authority
- SU
- USSR - Soviet Union
- Prior art keywords
- dimethoxy
- hydrochloride
- trifluoroacetyl
- daunomycin
- methanol
- Prior art date
Links
- 229940045799 anthracyclines and related substance Drugs 0.000 title claims description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 4
- -1 hydroxy, methoxy, amino Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims abstract description 3
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims abstract description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 24
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 15
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 11
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 8
- CZKMPDNXOGQMFW-UHFFFAOYSA-N chloro(triethyl)germane Chemical compound CC[Ge](Cl)(CC)CC CZKMPDNXOGQMFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N chloroform Substances ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 claims description 6
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 6
- 229930182470 glycoside Natural products 0.000 claims description 4
- 150000002338 glycosides Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 claims description 4
- OAIVIYSBZFEOIU-UHFFFAOYSA-N chloroform;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.ClC(Cl)Cl OAIVIYSBZFEOIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 claims description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 3
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 claims description 3
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 3
- YOFDHOWPGULAQF-UHFFFAOYSA-N Daunomycin-Aglycone Natural products C1C(O)(C(C)=O)CC(O)C2=C1C(O)=C1C(=O)C(C=CC=C3OC)=C3C(=O)C1=C2O YOFDHOWPGULAQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical class O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 claims description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 claims 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- GUGHGUXZJWAIAS-QQYBVWGSSA-N Daunorubicin hydrochloride Chemical compound Cl.O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 GUGHGUXZJWAIAS-QQYBVWGSSA-N 0.000 claims 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 claims 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 claims 1
- 125000001891 dimethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 claims 1
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims 1
- ZJVTYKZWDWVIFD-UHFFFAOYSA-N zinc;hydrochloride Chemical compound Cl.[Zn] ZJVTYKZWDWVIFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 9
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 abstract 2
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 abstract 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 abstract 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 abstract 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 abstract 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 abstract 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 abstract 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 abstract 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 abstract 1
- HVZWVEKIQMJYIK-UHFFFAOYSA-N nitryl chloride Chemical group [O-][N+](Cl)=O HVZWVEKIQMJYIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 125000005412 pyrazyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 150000003839 salts Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 abstract 1
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- NDVLTYZPCACLMA-UHFFFAOYSA-N silver oxide Chemical compound [O-2].[Ag+].[Ag+] NDVLTYZPCACLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- YOFDHOWPGULAQF-MQJDWESPSA-N (7s,9s)-9-acetyl-6,7,9,11-tetrahydroxy-4-methoxy-8,10-dihydro-7h-tetracene-5,12-dione Chemical compound C1[C@@](O)(C(C)=O)C[C@H](O)C2=C1C(O)=C1C(=O)C(C=CC=C3OC)=C3C(=O)C1=C2O YOFDHOWPGULAQF-MQJDWESPSA-N 0.000 description 1
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006994 Koenigs-Knorr glycosidation reaction Methods 0.000 description 1
- PQLAYKMGZDUDLQ-UHFFFAOYSA-K aluminium bromide Chemical compound Br[Al](Br)Br PQLAYKMGZDUDLQ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical group II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 229910001923 silver oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/20—Carbocyclic rings
- C07H15/24—Condensed ring systems having three or more rings
- C07H15/252—Naphthacene radicals, e.g. daunomycins, adriamycins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
(5Ю СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЛРОИЗВОДНЫХ АНТРАЦИКЛИНА
1
Изобретение относитс к способу получени новых производных антрациклина , обладающих ценными фармакологическими свойствами.
Цель изобретени - получение новых , полезных соединений, расшир юО он
щих арсенал средств воздействи на живой организм.
Эта цель достигаетс путем синтеза последних, основанного на известной реакции гликозидного синтеза Koenigs-Knorr 1, согласно способу получени новых производных антрациклина общей формулы
/I . . /
Hdi
R. низший алкил, содержащий 2-4 атома углерода, или циклоалкил, содержащий 3-6 атомов углерода или фенилалкильна группа формулы
СЮ
X-Ph-(CH,j)
X водород , галоид, гидроксил, амино или нитрогруппа; равно 1 и 2,
п заключающемус в том, что производное дауномицина общей формулы
О он
,
R,0 О
ОН
где R имеет указанные значени , в безводном .дихлорметане в течение
О ОН
О Н.ЙО о они он HjdO о о OdOOR но о OdOOE Е/0 о
л,о о но и
ж
где Я имеет указанные значени ,
R4- алкильна группа. Установлено, что дауномицинон, характеризуемый формулой IV , может быть легко превращен в его 6,7,11-триалкоксикарбонильную производную, характеризуемую формулой V , в резултате реакции, проводимой при комнатной температуре с алкилхлорформиатом в присутствии основани , такого как
1-2 ч при комнатной температуре подвергают взаимодействию с 2,3,6-тридеокси-З-трифторацетамидо-4-О-трифторацетил-с1-Ь-ликсопиранозил хлоридом в присутствии трифторметансульфоната серебра с последующим выделением О,N-защищенных гликозидов и обработкой их метанолом при комнатной температуре в течение 2-2,5 ч в присутствии триэтиламина в качестве катализатора, полученные N-трифторацетил защищенные гликозиды в течение 1-1,5 ч подвергают контакту с водным раствором 0,15 н. NaOH с получением в результате свободных глкозидных оснований, которые,в сбою очередь, раствор ют в метиленхлориде и подвергают обработке 1 эквивалентом сол ной кислоты в метаноле.
Целевой продукт выдел ют известными приемами,
Способ получени исходного соеди .нени формулы Ш может быть представлен следующей схемой
О ОСООЛ« о о
пиридин. Обработка соединени , характеризуемого формулой V , трибромидом алюмини в пригодном органическом растворителе (например, дихлорметан, хлороформ, бензол) приводит к получению диметиловых аналогов, характеризуемых формулой VI и вл ющихс ключевыми промежуточными соединени ми всего процесса синтеза. Взаимодействие соединени , характеризуемого фору н QCQOR odooJif о OdOOJ 4
58
мулой Vi , с галидом, характеризуемым общей формулой , где имеет указанные знамени ,Y - хлор, бро или йод, в присутствии основани , такого как окись серебра, карбонат кали , в органическом растворителе и при температуре приводит к образованию новых соединений, характеризуемых . формулой Viii .
Далее проводитс обработка слабым органическим основанием, предпочтительно вторичным амином, таким как . морфолин, метилпиперазин, и в результате происходит образование соединений , характеризуемых формулой Vni, , в которых удалена только фенольна защитна группа. Последн стади заключаетс в слабом гидролизе с помощью разбавленного неорганического основани соединени , характеризуемого формулой Л11 , в новые агликоны, характеризуемые формулой ш .
Пример 1, 4-Диметокси-4-этоксидауномицин гидрохлорид.
К раствору, состо щему из 1,5 г -диметокси- -этоксидауномицинона и 1,25 г 2,3,6-тридиокси-З-трифторацетамидо- -0-трифторацетил-о1-Ь-ликсопиранозил хлорида в 100 мл безводного дихлорметана, добавл ют раствор состо щий из 0,95 г трифторметансульфоната серебра в безводном диэтиловом эфире, указанный раствор добавл ют по капл м при посто нном перемешивании и при комнатной температуре . Спуст один час полученную таким образом реакционную смесь подвергают промыванию водным раствором НаНСО и далее подвергают выпариванию до получени сухого продукта. Ос таток раствор ют в метаноле, содержащем 1 каплю триэтиламина, и далее отстаивают в течение 2 ч г)ри комнатной температуре. Растворитель удал ют под вакуумом и остаток подвертают хроматографированию (силикагель/хлороформ-ацетон 95/5 об.%), в результате получают 0,9 г 4-диметокси- -этокси-М-трифторацетилдауномицина .
0,05 мг 4-диметокси-4-этокси-К-трифторацетилдауномицина раствор ют в 30 мл водного раствора 0,15 н. NaOH, и полученный в результате раствор отстаивают в течение 1ч при комнатной температуре. После окислени щавелевой кислотой и последующей быстрой нейтрализации водным раство114
ром NaHCO и полученный продукт подвергают экстрагированию водой и выпариванию до получени сухого продукта Полученный остаток раствор ют в метиленхлориде и далее обрабатывают 1 эквивалентом НС1 в метаноле. В результате добавлени диэтилового эфира получают 350 мг 4-диметокси- -этоксидауномицин гидрохлорида в виде осадка, и этот осадок собирают фильтрацией.
Пример 2. -Диметокси-«-изопропилоксидауномицин гидрохлорид.
К раствору, состо щему из 1 г 4-диметокси- -изопропилоксидауномицинона и 0,95 г 2,3,6-тридиокси-3 -трифторацетамидо- -0-трифторацетил-eL-L-ликсопиранозил хлорида в 100 мл безводного дихлорметана, добавл ют раствор, состо щий из 0,80 г трифторметансульфоната серебра в безводном диэтиловом эфире, примем указанный раствор добавл ют по капл м при перемешивании и при комнатной температуре. Спуст 1 ч полученную таким образом реакционную смесь промывают водным раствором NaHCO и выпаривают до получени сухого продукта . Полученный остаток раствор ют -в метаноле, содержащем 1 каплю три этиламина , и далее отстаивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Растворитель удал ют под вакуумом, а образовавшийс остаток подвергают хроматографированию (силикагель/хлороформ-ацетон 95/5 об.Х) с получением в результате 0,6 г 4-диметокси- -изопропилокси-Н-трифторацетилдауномици1-1а . I
Claims (1)
- 0,500 г 4-диметокси- -изопропилокси-М-трифторацетилдауномицина раствор ют в 10 мл ацетона и 30 мл водного 0,15 М раствора NaOH и полученную таким образом смесь отстаивают в темение 1 ч при комнатной температуре . После окислени щавелевой кислотой и последующей быстрой нейтрализации водной NaHCOj полученный продукт экстрагируют водой и выпаривают до получени сухого продукта. Полученный остаток раствор ют в метиленхлориде и обрабатывают эквивалентным количеством НС1 в метаноле. В результате добавлени диэтилового эфира получают 0,200 г осадка -диметокси- -изопропилоксидауномицина гидрохлорида, который собирают с фильтрации. 7 Пример 3. А-Диметокси-4-бензилоксидауномицин гидрохлорид. По примеру 1 из 1 г -диметокси- -бензилоксидауномицинона получают 0,35 г 4-диметокси-А-бензилокси-М-трифторацетилдауномицина . 0,5 г 4-диметокси- -бензилокси-К-трифторацетилдауномицина обрабатывают разбавленной NaOH по примеру 1 и в результате получают 0,2 г -диметокси- -бензилоксидауномицина гидрохлорида . Пример . -Диметокси- -циклогексилоксидауномицин гидрохло 1,2 г 4-диметокси-4-циклогексилоксидауномицинона подвергают конден сации с 2,3,6-тридиокси-З-фторацетамидо-4-0-трифторацетил- 1-Ь-ликсопиранозил хлоридом по примеру 1, и в результате получают 0,5 г -диметокси- -циклогексилокси-М-трифтор ацетилдауномицина . По примеру 1 из 0,5 г if-диметокcи- -циклoгeкcилoкcи-N-тpифтopaцeтилдауномицина получают,О,18 г -диметокси- -циклогексилоксидауном цин гидрохлорида. П р и м е р 5 Диметокси-t-H-пропилоксидауномицин гидрохлорид. К раствору, содержащему 1 г -ди метокси-4-н-пропилоксидауномицинона и 0,95 г 2,3,6-тридиокси-3 трифторацетамидо- -О-трифторацетил-сЬ-Ь-лик сопиранозил хлорида в ТОО мл безвод ного дихлорметана,: добавл ют, по капл м, при перемешивании и при ком натной температуре, раствор , состо щий из 0,8 г трифторметансульфоната серебра в безводном диэтиловом эфире. Спуст 1 Ч полученную таким образом реакционную смесь промывают водным NaHC02 и выпаривают до получени сухого продукта. Этот остаток раствор ют в метано ле, содержащем одну каплю триэтиламина , и далее отстаивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Растворитель отдел ют под вакуумом и полученный в результате остаток подвергают хроматографированию (силикагель/хлороформ-ацетон в объемном соотношении 95/5) и в результате получают 0,5 г 4-диметокси- -нпропилокси-М-трифторацетилдауноми- . цина. 0,5 г -диметокси- -н-пропилокси -Н-трифторацетилдауномицина- раство18 р ют в 10 мл ацетона и 30 мл водного, 0,15 И NaOH, полученный в результа-, те раствор подвергают отстаиванию в течение 1 ч при комнатной температуре . После окислени щавелевой кислотой и нейтрализации водным раствором NaHCOi полученный продукт подвергают экстрагированию водой, и водный раствор выпаривают под вакуумом с получением остатка сухого продукта. Этот сухой продукт далее подвергают растворению в метиленхлориде и обрабатывают 1 эквивалентом НС1 в метаноле . В результате добавлени диэтилового эфира .получают 0,18 г -диметокси-4-н-пропилоксидауномицина гидрот хлорида, в виде осадка, который собирают фильтрацией. Тонкослойна хроматографи (ТСХ) на .кизельгельных пластинках F i254 СМерк) - система растворителей хлоро|форм/метанол/вода 130/60/10 ,25. П р и м е р 6. 4-Диметокси-4-н:-бутилоксидауномицин гидрохлорид. 1,5 г 4-диметокси-4-н-бутилоксидауномицинона подвергают взаимодействию с 1,5 г ,б-тридиокси-3-трифторацетамидо- -О-трифторацетил-cL-N-ликсопиранозил хлорида в безводном дихлорметане и в присутствии 1,2 г трифторметансульфоната серебра по примеру 1. В результате получают 0,90 г 4-диметокси- -н-бутилокси-N-трифторацетилдауномицина . Тонкослойна хроматографи (ТСХ) на кизельгельных пластинках F 254 (Мерк) - система растворителей хлороформ/метанол/вода 130/60/10 R 0,5. 0,8 г 4-диметокси- }н-бутилокси-М-трифторацетилдауномицина подвергают гидролизу с водным 0,15 М раствором NaOH по примеру 1, с получением 0,3 г -диметокси- (-бутилоксидауномицина гидрохлорида . Пример 7. «-Диметокси- -втор-бутилоксидауномицин гидрохлорид . 0,4 г 4-диметокси-4-втор-бутилоксидауномицинона подвергают обработке 0,39 г 2,3,6-тридиокси-З-трифторацетамидо-4-0-трифторацетил-с1-сСгликсопиранозил хлорида в присутствии 0,3 г трифторметансульфоната серебра по примеру 1 и в результате получают 0,2 г -диметокси- -втор9 -бутилокси- -трифторацетйлдауномици на. 0,15 г +-диметокси-+-втор-бутил окси-Н-трифторацетилдауномицина под вергают обработке водным 0,15 М рас твором NaOH по примеру 1 в резуль тате получают 0,05 г -диметокси- -втop-бytVlлoкcидayнoмицинa гидрохло рида . П р и м, е р 8. 4-Диметокси-+-из бутилоксидауномицин гидрохлорид. ; 0,7 г -диметокси-+-изобутилокси дауномицинона подвергают обработке 0,63 г 2,3,6-тpидиoкcи-3-тpифтopaцe aмидo- -0-тpифтopaцeтил-aL-L-ликcoпи jpaнoзилxлopидa в присутствии 0,5 г трифторметансульфоната серебра по примеру 1 и в результате получают 0,3 г +-диметокси- -изобутилокси-М-трифторацетилдауномицина . 0,25 г -диметокси-+-изобутилокси-Ы-трифторацетилдауАомицина подвергают об работке водным 0,15 М раствором NaO по примеру 1 и в результате получают 0,08 г А-диметокси-+-изобутилокси|дауномицина гидрохлорида. Тонкослойна хроматографи (ТСХ) на кизельгельных пластинках F 25 (Мерк) - система растворителей хлорЪформ/метанол/вода 130/60/10 R 0,5. Формула изобретени Способ получени производных антрациклина общей формулы I О он II -ti-dH. 1110 где R - низший алкил, содержащий 2-k атома углерода, или циклоалкил, содержащий 3-6 атомов углерода, или фенилалкильна группа, характеризуема формулы i X - Ph - (СН)„ где X - водород, галоид, гидроксил, амино или нитрогруппа ; п равно 1 или 2, отличающийс тем, что производное дауномицина формулы 1И R,0 О где R имеет указанные значени , в безводном дихлорметане в течение 1-2 ч при комнатной температуре, подвергают взаимодействию с 2,3,6-1ридиокси-3-трифторацетамидо-4-0-трифторацетил-d . Ь-ликсопиранозилхлоридом в присутствии трифторметансульфоната серебра с последующим выделением О,N-защищенных гликозидов и обработкой их метанолом при комнатной температуре в течение 2-2,5 ч в присутствии триэтиламина в качестве катализатора, полученные N-трифторацетил защищенные гликозиды в течение 1-1,5 ч подвергают контакту с водным раствором 0,15 н. NaOH с получением в результате свободных гликозидных оснований, которые затем раствор ют в метиленхлориде и подвергают обработке 1 эквивалентом сол ной кислоты в метаноле. Источники информации, лрин тые во внимание при экспертизе 1. Кочетков Н.К., Бочков А.Ф., Дмитриев Б.А., Усов А.И., Чижов О.С., Шибаев В.Н. Хими углеводов. М., 1967, c.Э.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB47601/76A GB1567456A (en) | 1976-11-16 | 1976-11-16 | Daunomycin derivatives |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SU897111A3 true SU897111A3 (ru) | 1982-01-07 |
Family
ID=10445564
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SU772541702A SU897111A3 (ru) | 1976-11-16 | 1977-11-14 | Способ получени производных антрациклина |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4166848A (ru) |
| JP (1) | JPS5363366A (ru) |
| AT (1) | AT356268B (ru) |
| AU (1) | AU519681B2 (ru) |
| BE (1) | BE860782A (ru) |
| CA (1) | CA1090787A (ru) |
| CH (1) | CH634336A5 (ru) |
| CS (1) | CS221274B2 (ru) |
| DE (1) | DE2750812C2 (ru) |
| DK (1) | DK148059C (ru) |
| FI (1) | FI63590C (ru) |
| FR (1) | FR2370754B1 (ru) |
| GB (1) | GB1567456A (ru) |
| GR (1) | GR71885B (ru) |
| HU (1) | HU177041B (ru) |
| IE (1) | IE46165B1 (ru) |
| IL (1) | IL53378A (ru) |
| NL (1) | NL7712390A (ru) |
| NO (1) | NO145762C (ru) |
| NZ (1) | NZ185677A (ru) |
| PH (1) | PH14874A (ru) |
| SE (1) | SE435387B (ru) |
| SU (1) | SU897111A3 (ru) |
| YU (1) | YU269977A (ru) |
| ZA (1) | ZA776812B (ru) |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4316985A (en) * | 1979-01-16 | 1982-02-23 | Hoffmann-La Roche Inc. | Cyclic compounds |
| US4299822A (en) * | 1980-06-09 | 1981-11-10 | Sidney Farber Cancer Institute, Inc. | N-Trifluoroacetyladriamycin-14-O-hemiglutarate and -hemiadipate and therapeutic compositions containing same |
| US4413120A (en) * | 1981-04-06 | 1983-11-01 | Purdue Research Foundation | Process for producing acosamine, daunosamine, 1-thioacosamine and related compounds |
| GB8317037D0 (en) * | 1983-06-23 | 1983-07-27 | Erba Farmitalia | 6-deoxyanthracyclines |
| US4870058A (en) * | 1982-12-20 | 1989-09-26 | Ohio State University Research Foundation | 14-Acyloxy-2'-halo-anthracycline anti-cancer antibiotics |
| IT1177014B (it) * | 1983-10-19 | 1987-08-26 | Univ Melbourne | Composti organici che comprendono antracicline e antraciclinoni |
| US4537882A (en) * | 1984-05-10 | 1985-08-27 | Ohio State University | 4-Demethoxy-3'-desamino-2'-halo-anthracycline and pharmaceutical composition containing same |
| GB8426672D0 (en) * | 1984-10-22 | 1984-11-28 | Erba Farmitalia | Pharmaceutical compositions |
| JPS63106741A (ja) * | 1986-10-24 | 1988-05-11 | Asahi Optical Co Ltd | 色分解光学読取装置 |
| NZ224252A (en) * | 1987-04-21 | 1991-09-25 | Erba Carlo Spa | An anthracycline glycoside and its preparation |
| WO1989006654A1 (en) * | 1988-01-19 | 1989-07-27 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Glycosides, liposomal compositions thereof, and methods for their use |
| GB9216962D0 (en) * | 1992-08-11 | 1992-09-23 | Erba Carlo Spa | Therapeutically active naphthalenesulfonic-pyrrolecarboxamido derivatives |
| WO1994020114A1 (en) * | 1993-03-12 | 1994-09-15 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Anthracyclines with unusually high activity against cells resistant to doxorubicin and its analogs |
| GB9416007D0 (en) * | 1994-08-08 | 1994-09-28 | Erba Carlo Spa | Anthracyclinone derivatives |
| GB9418260D0 (en) * | 1994-09-09 | 1994-10-26 | Erba Carlo Spa | Anthracycline derivatives |
| DE102004010219B4 (de) * | 2004-02-27 | 2007-02-01 | Hans-Knöll-Institut für Naturstoff-Forschung e.V. | HKI10311129, neues Antibiotikum, Verfahren zu dessen Herstellung und Arzneimittel enthaltend HKI10311129 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3074975A (en) * | 1960-11-07 | 1963-01-22 | American Cyanamid Co | Naphthacenequinones |
| US3201424A (en) * | 1962-10-29 | 1965-08-17 | American Cyanamid Co | Derivatives of 1, 3, 11, 12-tetrahydroxynaphthacene and 1, 3, 6, 11-tetrahydroxynaphtacene-5, 12-quinone |
| US3803124A (en) * | 1968-04-12 | 1974-04-09 | Farmaceutici It Soc | Process for the preparation of adriamycin and adriamycinone and adriamycin derivatives |
| GB1511559A (en) * | 1975-09-26 | 1978-05-24 | Farmaceutici Italia | Anthracycline glycosides |
| GB1509875A (en) * | 1976-06-14 | 1978-05-04 | Farmaceutici Italia | Optically active anthracyclinones and anthracycline glycosides |
-
1976
- 1976-11-16 GB GB47601/76A patent/GB1567456A/en not_active Expired
-
1977
- 1977-11-10 NL NL7712390A patent/NL7712390A/xx not_active Application Discontinuation
- 1977-11-11 YU YU02699/77A patent/YU269977A/xx unknown
- 1977-11-11 AT AT806877A patent/AT356268B/de not_active IP Right Cessation
- 1977-11-11 AU AU30579/77A patent/AU519681B2/en not_active Expired
- 1977-11-14 IL IL53378A patent/IL53378A/xx unknown
- 1977-11-14 SU SU772541702A patent/SU897111A3/ru active
- 1977-11-14 BE BE182583A patent/BE860782A/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-11-14 DE DE2750812A patent/DE2750812C2/de not_active Expired
- 1977-11-14 FI FI773433A patent/FI63590C/fi not_active IP Right Cessation
- 1977-11-14 FR FR7734123A patent/FR2370754B1/fr not_active Expired
- 1977-11-14 US US05/850,933 patent/US4166848A/en not_active Expired - Lifetime
- 1977-11-14 NZ NZ185677A patent/NZ185677A/xx unknown
- 1977-11-14 GR GR54786A patent/GR71885B/el unknown
- 1977-11-14 SE SE7712861A patent/SE435387B/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-11-14 IE IE2313/77A patent/IE46165B1/en unknown
- 1977-11-14 CA CA290,848A patent/CA1090787A/en not_active Expired
- 1977-11-14 DK DK502977A patent/DK148059C/da not_active IP Right Cessation
- 1977-11-14 NO NO773892A patent/NO145762C/no unknown
- 1977-11-15 ZA ZA00776812A patent/ZA776812B/xx unknown
- 1977-11-15 JP JP13721177A patent/JPS5363366A/ja active Granted
- 1977-11-15 CH CH1396177A patent/CH634336A5/de not_active IP Right Cessation
- 1977-11-15 HU HU77SO1201A patent/HU177041B/hu unknown
- 1977-11-15 CS CS777517A patent/CS221274B2/cs unknown
- 1977-11-15 PH PH20433A patent/PH14874A/en unknown
-
1979
- 1979-01-08 US US06/002,072 patent/US4327029A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SU897111A3 (ru) | Способ получени производных антрациклина | |
| US4191756A (en) | Daunomycin derivatives, their aglycones and the use thereof | |
| SU1729294A3 (ru) | Способ получени 4-деметокси-7-деокси-дауномицинона или 4-деметокси-дауномицинона | |
| US4020270A (en) | L-lyxohex-1-enopyranose derivative | |
| JPS6328078B2 (ru) | ||
| DE69602834T2 (de) | Verfahren zur herstellung von anthracyclin antibiotica | |
| US4188377A (en) | Carminomycin derivatives, their preparation and use | |
| JPS6345293A (ja) | シアロシルセラミド類及びその製造方法 | |
| SU1590045A3 (ru) | Способ получени гликозида | |
| Yi et al. | Synthesis of 4, 5-disubstituted-3-deoxy-d-manno-octulosonic acid (Kdo) derivatives | |
| SU993822A3 (ru) | Способ получени гликозидов антрациклина | |
| JPS6029720B2 (ja) | ３′，４′‐ジデオキシカナマイシンｂの新規な製造法 | |
| EP0287353A2 (en) | Chiral synthesis of anthracyclines from substituted anthraquinones | |
| US4267116A (en) | Novel daunomycin derivatives, their aglycones and the use thereof | |
| JP6923520B2 (ja) | 新規な５−アジド−５−デオキシ−２：３−イソプロピリデン−Ｄ−アラビノース化合物、それらの製造方法、およびＡｒａ−Ｎ３、Ｋｄｏ−Ｎ３および４ｅＫｄｏ−Ｎ３の合成のためのそれらの使用 | |
| JPH0660191B2 (ja) | 新規アントラサイクリングリコシド類，それらの製造方法及びそれらを含む抗腫瘍剤 | |
| SU867315A3 (ru) | Способ получени хлоргидратов замещенных антрациклинов | |
| RU2320653C2 (ru) | 6r-(3,6-дидезокси-l-арабиногексопиранозилокси)гептановая кислота для лечения заболеваний, связанных со старением и стрессом, и способ ее получения | |
| SU1429935A3 (ru) | Способ получени 6-деоксиантрациклингликозидов | |
| RU2073681C1 (ru) | Антрациклиновый гликозид и способы его получения | |
| RU2071463C1 (ru) | Способ получения 4-замещенных антрациклинонов | |
| SU776562A3 (ru) | Способ получени антрациклинов | |
| SU650507A3 (ru) | Способ получени гликозидных антибиотиков или их гидрохлоридов | |
| RU2095365C1 (ru) | 8-фторантрациклингликозиды или их фармацевтически приемлемые соли присоединения кислот, способ их получения, фармацевтическая композиция, промежуточные соединения и способ их получения | |
| SU902667A3 (ru) | Способ получени дезоксиантрациклинов |