SU786900A3

SU786900A3 - Способ получени пиридобензодиазепинонов или их солей

Info

Publication number: SU786900A3
Application number: SU772524544A
Authority: SU
Inventors: Шмидт Гюнтер; Пюшманн Зигфрид; Энгельхардт Гюнтер
Original assignee: Др. Карл Томэ Гмбх (Фирма)
Priority date: 1976-09-30
Filing date: 1977-09-27
Publication date: 1980-12-07
Also published as: AU512831B2; PL104866B1; CH637958A5; CS196388B2; NO146776B; ES468585A1; CH637955A5; GB1538366A; PL201133A1; DK143752C; DD134351A5; PT67097B; ATA622077A; NO146776C; ZA775816B; IE45702L; FR2372164A1; BG28066A3; ES468586A1; SE7710993L

Description

Изобретение относитс к способу получени новых пиридобензодиазепинонов общей формулы о ЕБ А H/RI Tl2 , (I) где Rw - водород,неразветвленный или разветвленный С -С алкил; Р. л - неразветвленный или раз ветвленный - алкил ; R И Rj вместе с атомом азота пирролидинова , пиперидинова , гексаметилен иминова ,, морфолиноэа или метилпиперазинова группы; одинаковые или различные , водород или метил; алкил; неразветвленный или раз ветвленный , -алкилен , или и; солей, заключающемус в том, что свежеприготовленную соль щеЖэчного металла пиридобензодиазепинонг. общей формулы имеют указанные значени где R . - R 6 атом щелочного металла, подвергают взаимодействию с амином общей формулы Л-А-11 где значени R,R2H А приведены вш1е, X - галоген или п-СН,-С H -SOj; в присутствии инертного органического растворител и целевой продукт выдел ют в свободном виде или в виде соли. В качестве инертного органического растворител используют ксилол, толуол, диоксан, диметиЛформамид, ацетон. . Редкцьчо провод т при 20-250 с. Соль щелочного металла общей Фо мулы СО получают предпочтительно не задолго до реакции в реакционной смеси, например, путем воздействи гидроокиси натри , гидроокиси кали гидроокиси лити , гидрида натри , гидрида кали , гидрида лити , амид натри на пиридобензодиаэепинон об щей формулы (II), где М заменен атомом водорода. Соединени общей формулы ( I) jiep вод т в их физиологически приемлемы соли с неорганическими или органиче кими кислотами. В качестве кислот пригодны сол на , бромистоводородн серна , фосфорна , малеинова , фумарова , 7)имониа , винна , блочна кислоты. Исходные пиридобензодиазепиноны общей формулы ( ), где М означае атом водорода, получают путем взаи модействил 2-галогенникотиновой ки слоты общей формулы ООН Hal СШ. H. где R имеет вышеуказанное значение и На) - атом галогена, с о-фенилен диамином общей формулы Нг -гЯ5 . н,ЛО-)ъ, ,(Ю где R и R и Kg имегот указанные значени при температурах свыие 150°С и в случае необходимости Б присутствии инертного высококип гиего растворите л , такого как тетрагидронафталин, дихлор- или трихлорбензол или гликоль , бутилгликоль или сульфолан, и инертного газа, при этом получают сначала 6,11-дигидро-5Н пиридо 2,3-bj l , 5 бензодиазепин-5-он общей фор мулы s f x-d-ir „,ДРС который затем с помощью алкилйодид в этаноле в присутствии раствора ед , кого натра или алкилйодида в димет формамиде и гидрида натри в минеральном масле путем нагревани до кипени преврааают в соответствующий пиридобеизодиазепинон общей формулы ( Н ), где М означает атом водорода. Исходные соединени общей форму лы ( W) получают путем омылени 2-галоген-З-цианопиридинов с помощью концентрированных, минеральных слот, таких KfiK серна и азотна . Исходные соединени общей форму лы (Я1) могут быть получены извест ными способами. Лиркдобензодиаэепиноны общей формулы ( I ) имеют ценные фармакологические свойства, в очень небольших дозах имеют бронхосекретолитическое действие. Кроме того, эти соединени имеют полезные терапевтические противоастматические свойства на основании хорошего бронхоспазмолитическогО действи . Были исследованы соединени : Л - гидрохлорид 11- (3-диэтиламинопропил )-б,11-ДИГИДРО-2,6-диметил-5Н-пиридо 2 , / 5 бензодиазепин-5-она , Б - монофумарат 11- (3-диэтиламинопропил )-б,11-дигидро-2,6,8,9-тетраметил-5И-пиридо 2 , З-Ь Ц , Sj бензодиазепин-5-она на их секретолитическое действие и внутривенную острую токсичность. X - гидрохлорид 11- {З-диэтиламинопропил )-б,11-дигидро-б-метил-5Н-пиридо 2,З-Ь 1,5 бензодиазепин-5-она, .Y - гидрохлорид 11- З-(М-этил-М-изопропиламино )-пропил -б,11-дигидро-6-метил-5 -пиридо 2 , З-Ь 1,5 бензодиазепин-5-она и Z -гидрохлорид б , И-дигидро-И- (3-диизопропиламинопропил )-б-метил-5н-пиридо 2,З-Ь , 5 бензодиазепин-5-она. Остра токсичность исследовалась на мышах обоего пола весом 20 г поеле внутривенной аппликации. В качестве индифферентной основы использовались 0,1 мл 0,9%-ного раствора поваренной соли на 10 г жи1 отного. По числу погибших в течение четырнадцати дней после аппликации различных доз животных определ ют дозу ЛД дметодом Лихтфильда и Вилкоксона. Отхаркивающее действие исследовалось по методу Перри и Бойд, который был модифицирован Энгельхорном и Пюшманном: на самцах морских свинок весом 450-550 г, которые наркотизированы внутрибрюшинной аппликацией 25%-ного уретанового раствора (1,0 г/кг). Исследуемые соединени в 2 мл дистиллированной воды вводили в указанных дозах через рот посредством желудочного зонда. Проводилось 5 опытов с каждой дозой. Повышение секреции определ лось по выделенному в течение 2 ч количеству после дачи соединений по сравнению с вьщел емым в течение 2 ч количеством без аппликации исследуемых соединений . Полученные при этом результаты приведены.в.таблице. В этой таблице кроме данных острой токсичности Г1риведены данныа, завис щие от дозы процентных изменений количества секрета у морской свинки. Следующие примеры описывают получение исходных продуктов. Пример 1. б,11-Дигидро-2 , 6-диметил-5Н-пиридо 2 , З-Ь Cl 5 еензодийЗепин-5-он .

11,3 г (0,05 мол ) 6,11-дигидро-2-метил-5Н-пиридо 2 ,,5 бензодиазепин-Б-она , 150 мл диметилформамида и 2,8 г 50%-ногр гидрида натри в минеральном масле размешивают в атмосфере азота в течение 1 ч при .

Затем, размешива , по капл м добавл ют раствор 10,7 г (0,075 мол ) йодистого метила в 30 мл диметилформамида . Нагревают в течение 3 ч размешива , в нагретой до масл ной бане, упаривают в вакууме и к остатку прибавл ют раствор карбока та натри . Выпавший осадок Фильтруют , промывают водой и перекристаллизовывают из ксилола, т.пл.192194 С . Выход 80% теории. Вычислено ,%: С 70,28; Н

5,47; N 17,56. (239,3).

CH

С 70,10;

Найдено, %

Н 5,50; N17,62.

П- р и м е р 2. 6,11-Дигидро-2 ,6,8,9-тетраметил-5Н-пиридо 2,3-Ь 1 , 5 бензодиазепин-5-он .

38 г (0,15 мол ),6,11-дигидро-2 ,8,9-триметил-5н-пиридо 2 ,З-ь 1,5 бензодиазепин-5-она, 300 мл диметилформамида и 8,4 г (0,18 мол ) 50%-ного гидрида натри в минеральном масле размешивают в атмосфере азота 30 мин при комнатной температуре . Затем капл ми добавл ют раствор 31,4 г (0,22 мол ) метилйодида в 50 мл диметилформамида и, размешива , нагревают 2 ч в нагретой до 100°С масл ной бане. Реакционную массу упаривают в вакууме, добавл ют лед и размешивают до кристаллизации масл нистого остатка, отсасывают кристаллы и перекристаллизовывают из н-пропанола, т.пл, 217-219 выход 65% теории.

Вычислено,%: С 71,89; Н 6,41;

N 15,72.

Ci6 72,05, Н 6,57;

Найдено, %

N 15,94.

3. 2-Хлор-4,6-димеПример тилникотинова кислота.

15 г 2-хлор-3-циано-4,6-диметилпиридина в 40 мл концентрированной серной кислоты и 13 мл дым щей азотной кислоты,размешива ,нагревают,Пр начинаетс экзотермическа реакци . Путем охлаждени реакционной массы лед ной водой температуру выдерживают 95-100 с. После ослаблени экзотермической реакции массу размешивают еще 30 мин при , после охлаждени выливают на лед и аммиаком устанавливают значение РН 3-4. Образовавшийс осадок отсасывают , промывают водой и путем кип чени в толуоле обезвоживают. Вещество плавитс после перекристаллизации из толуола при 159-16р с.

Выход 80% теории. Вычислено,%: С 51,77; И 4,34; С1 19,10 ; N 7,55;

CgH.CIW), (185,6), С 51,85 ; Н 4,36 ;

Найдено, %

С1 19,25 ; N 7,56.

Пример 4. 6 ,11-Дигидро-2,4-диметил-5Н-пиридо 2,,5 Сензодиазепин-5-он ,

9,3 г 2-хлор-4,б-диметилникотиновой кислоты и 5,41 г о-фениленo диамина в 25 мл бутилгликол , размешива , в течение 90 мин нагревают до , затем охлаждают до и выливают на лед. Аммиаком устанавливают значение рН 8, выпавшие кри5 сталлы промывают водой. После перекристаллизации из 70%-ной водной уксусной кислоты получают вышеуказанное соединение с т.пл. 297-299 с, Выход 53% теории.

0

Вычислено,%: С 70,28; Н 5,47; N 17,56.

.... ..(239,3). .N.O

Найдено, %

С 70,50; Н 5,55; N 17,75.

5

Пример 5. 6,11-Дигидро-2 ,4,6-триметил-5Н-пиридо 2,З-Ь l,5 бензодиазепин-5-он.

24 г 6,11-дигидро-2,4-диметил-5Н-пиридо 2 , 3-ь1 D. , 51 бензодиазе0 пин-5-она, 300 мл диметилформамида и 5,7 г 50%-ного гидрида натри в минеральном масле размешивают 1 ч под азотом. Затем по капл м добавл ют раствор 21,3 г метилйодида в

5 50 мл диметилформамида. Реакционную массу размешивают 3 ч в нагретой до масл ной ванне, упаривают в вакууме и остаток перемейивают с водой. Выпавшие кристаллы

0 отсасывают и очищают на колонке с силикагелем от образовавшегос 2,4,6,11-тетраметилового производного и перекристаллизовывают из ксилола, т . пл . 272-273 0 , выход 36% теории.

5

С 71,13; Н 5,97;

Вычислено,%:

N 16,59.

H. (253,3).

С 71,40; Н 6,06;

Найдено, % :

N 16,73.

0

6. 6,11-ДигидроПример -2,4,8 (или 9)-триметил-5Н-пиридо 2 , З-Ь 1,5 бензодиазепин-5-он.

93 г 2-ХЛОР-4 ,6-диметилникотиновой кислоты и 61 г 3,4-диаминотолу5 ола в 60 мл сульфолана, размешива , нагревают в масл ной ванне в тече- ние 20 мин при 200-210°С, охлаждают до и содержимое колбы, размешива , выливают на лед. Сырой продукт перемешивают с 500 мл 20%-ной

0 уксусной кислоты, нераствори1«1ые частицы отсасывают и, примен активированный уголь, перекристаллизовывают из 90%-ной уксусной кислоты. После повторной-перекристаллизации

5

из 90%-ного диметилформамида, т.пл. 212-21(°С.

Выход 32% теории. Вычислено,%: С 71,13; Н 5,97; N 16,59.

С. HjNjO (253,3), Найдено, % : С71,00; Н 5,89;

N 16,75.

Пример 7. 6,11-Дигидро-2 ,4,6,8{или 9)-тетраметил-5Н-пиридо 2 , З-ЬЗ tl, 53бензодиазепин-5-он.

12,7 г 6,11-дигилро-2,4,8 (или 9)-триметил-5Н-пиридо 2 ,3-ьЗ С1,5 бензодиазепин-5-она , 130 мл диметилформамида Л 2,4 г 50%-ного гидрида натри в минеральном масле в течение 30 мин под азотом размешивают в нагретой до 60°С масл ной ванне. Затем ДО6-1НЛЯЮТ раствор 8-,5 г метилйодида в 30 мл диметилформамида. Размешивают в нагретой до 120с масл ной ванне и упаривают в вакууме. Остаток смешивают с водой, подщелачивают аммиаком и экстрагируют хлор формом . Соединенные хлороформные экстракты сушат сульфатом натри . После отгонки хлороформа остаток перекристаллизовывают из,смеси бензина (т.кип. 100-140°С) и ксилола (1:1), т.пл.200-204с, выход 65% теории. Вычислено,%: С 71,89; Н 6,41; N 15,72.

С.16 ,, О (267,3). Найдено, % : С 71,90; Н 6,42;

N 15,85.

. Пример 8. 6,ll-Дигидpo-2 , 4 , 8 ,9-тетраметил-5Н-пиридо 2,3-Ь 1, 5 бвнзодиазепин-5-он.

52 г 2-ХЛОР-4,6-диметилникотиново кислоты и 38 г 4,5-диметило-фенилендиамина в 150 мл сульфолана нагревают в гор чей масл ной бане (220с) По истечении 45 мин реакционную маесу охлаждают до 100°С и выливают на лед, нейтрализуют аммиаком и чере несколько часов осадок отсасывают. Затем осадок перемешивают с разбавленной уксусной кислотой, после одпочасового размешивани отсасывают и перекристаллизовывают из 80%-ной уксусной кислоты, т.пл.264-268°С, выход 34% теории.

Вычислено,%: С 71,89; Н 6,41; М 15,72.

С., H.7N,0 (267,3), , % : С 72,00; Н 6,52;

Найдено,

N 15,80.

Пример 9. 6,11-Дигидро2 ,4,6,8., 9-пентаметил-5Н-пиридо 2, 3-bj 1,5 бензодиазепин-5-он.

6,7 г 6,11-д: игидро-2,4,8,9тетраметил-г5Н-пиридо 2,3-ьЗВ.,5 бензодиазепин-5-она , 150 мл диметилфорамида и 1,4 г 50%-ного гидрида натри в минеральном масле 30 мин перемешивают при в атмосфере азота при комнатной температуре добавл ют ,по капл м раствор 7,1 г метилйодида в 30 мл диметилформамида. После нагревани реакционной массы 1 ч в нагретой до масл ной бане ее упаривают в вакууме. Остаток смешивают с водой, подщелачивают аммиаком и экстрагируют хлороформом путем встр хивани . После отделени одновременно полученного 2,4,6,6,9,11-гексаметилового . соединени на колонке , с силикагелем названное соединение перекристаллизовывают из бензина (т.кип.100-140с) , т.пл.225-227с выход 63% теории.

Вычислено, % : С 72,57; Н 6,81; N 14,93.

(281,4). Найдено, % : С 72,50; Н 6,80;

N 15,00.

Следующие примеры описывают получение целевых продуктов, которые очищают на колонке заполненной силикагелем , в качестве элюэнта служит смесь хлороформа, метанола, циклогексана и концентрированного аммиака в соотношении 68:15:15:2 об.ч.

Пример 10. 11-(2-Диэтиламйноэтил )-6,11-ДИГИДРО-2,6-диметил-5Н-пиридо 2 ,3-bJ l,5 бензодиазепин-5-он .

7,2 г 6,11-ДИГИДРО-2,6-диметил-5н-пиридо 2,3-Ь 1,5 бензодиазепин-5-она смешивают с 70 мл диметилформамида и 1,9 г 50%-ного гидрида натри в минеральном масле и 30 мин в атмосфере азота при 30-50 с размешивают. К этому раствору по капл м добавл ют раствор 6,8 г 2-диэтиламиноэтилхлорида в 30 мл диметилформамида. После размешивани в течение 2 ч при реакционную массу упаривают в вакууме . Остаток смешивают с раствором карбоната кали и экстрагируют простым эфиром путем встр хивани . Соединенные экстракты высушивают сульфатом натри и очищают на колонке с силикагелем и .перекристаллизовывают из бензина (т.кип.100-140°С), т-пл. 91-93с, выход 62% теории.

Вычислено,%: С 70,98; Н 7,74; ;N 16,55.

(338,5). Найдено, % : с 71,05; Н 7,73;

N 16,30.

Пример 11, 6,11-Дигидро-2,6-диметил-11- (3-диметиламинопропил)-5Н-ПИРИДО 2,3-bjtl 5 бензодиазепин-5-он ..

7,2 г 6,11-дигидро-2,6-диметил5Н-пиридо 2 , З-Ь 1,5 бензодиазепин-5-она смешивают с 70 мл диметилформамида и 1,9 г 50%-ного гидрида натри в минеральном масле и в атмосфере азота реакционную массу перемешивают 30 мин при 30-50с. Затем добавл ют по капл м раствор 6,1 г 3 -диметиламинопропилхлорида в 30 мл диметилформамида. После на ,гревани в течение 3 ч в нагретой до 120с масл ной бане смесь упаривают в вакууме, добавл ют раствор ..

карбоната кали и экстрагируют простым эфиром путем встр хивани . Эфирную фазу сушат сульфатом натри и упаривают. Остаток перекристаллизовывают из бензина (т. кип. 100-140с) , т.пл. 130-131°С, выход 76% теории. Вычислено.,; С 70,34; Н 7,46; N 17,27.

(324,4),

Найдено, % : с 70,35; Н 7,45, N 17,34.

Пример 12. 11-(3-дкэтиламинопропил )-6,11-дигидро-2,6-ди метил-5Н-пиридо 2, З-Ь 1, 5 бензодлазепин-5-он .

6,8 г 6,11-ДИГИДРО-2,6-дкметил-БН-пиридо 2,3-Ь 1,5 бензодиазепин ,-5-она смешивают с 100 мл диметнлформамида и 1,9 г 50%-ного гидрида натри в минеральном масле, в атмосфере азота, размешивают в течение 45 мин при 30-50°С. К этому раствору при 25°С добавл ют по капл м раствор 7 , 5. г 3-диэтиламинопропилхлорида в I35 мл диметилформамида и размешивают 2 ч в.нагретой до 120°С масл ной бан После упаривани в вакууме остаток смешивают с разбавленным аммиаком и экстрагируют простым эфиром путем встр хивани . Органическую фазу сушат сульфатом натри , упаривают и остаток перекристаллизовывают из бензина (т.кип.100-140°С) , т.пл.76-73с выход 81% теории.

Вычислено,%: С 71,56; Н 8,01; N 15,89. С Н27 N40 (352,5) .

Найдено, % : С 71,40; Н 8,10; N 15,97.

Из основани сол ной кислотой в ацетонитриле получают гидрохлорид, который после перекристаллизации из этанола плавитс при 274-275°С с разложением .

Вычислено,%: С 64,85; н 7,51, N 14,40; С1 9,11.

Гидрохлорид: , (388,9)

Найдено, % : С 64,60; Н 7,77; N 14,18; С1 9,12.

Такое же соединение получают с тем же выходом, если вместо гидрида натри используют гидрид кали или лити .

Пример 13. 11-(3-Диэтиламинопропил )-6,11-ДИГИДРО-2,6-диметил-5Н-ПИРИДО 2 ,З-Ь 1,5 бензодиазепин-5-он .

2,39 г 6,11-дигидро-2,6-диметил-5Н-ПИРИДО 2 ,З-Ь EI,5 бензодиазепин-5-она , 3,5 г измельченной гидроокиси натри ,. 25 мл ацетона и 6 г/ш 3-диэтиламинопропилхлорида в течение 2,5 ч кип т т с обратным холодильником . Осадок отсасывают в гор чем состо нии , фильтрат упаривают в вакууме , остаток перерабатывают описанным в примере 12 методом и очищают. Получают 11- 3-диэтиламинопропил)-6 ,11-ДИГИДРО-2,6-диметил-5Н-пиридо

2 ,3-Ь fl ,5 бензодиаэепин-5-он с т.пл.76-79с, с выходом 56% теории. Етлчислено,%: с 71,56; Н 8,01; N 15,89.

C2-fH38W40 (352,5).

С 71,36; Н 8,12j

Найдено, %

N 16,02.

14. 11- З- (N-ЭтилПример изопропиламино)-пропил -6,11-дигидро-2 ,6-диметил-5П-пиридо f2,,5j бензодиазепин-5-он,

0

4 ,5 г 6 ,11-дигидро-2,6-диметил-Ы .пиридо 2 , 1 5 бензодиазепин--5-она смешивают с 60 мл диоксана и 1,27 г 50%-ного гидрида натри в минеральном масле и в течение 1 ч раз5 мешивают при . К полученному раствору добавл ют по капл м 4,3 г 3- (N-этилизопропиламино)-пропилхлорида и в течение 17 ч нагревают с обратным холодильником, после упарива0 ни в вакууме остаток очищают на колонке с силикагелем и перекристаллизовывают из петролейного эфира, т.пл.104-105°С, выход 36% теории. . Вычислено, % : С 72,10; .Н 8-;25;

N 15,29.

5

(366,5) С 71,80; Н 8,42;

Найдено, % N 15,50.

Пример 15. 6 , И-Дигидро-ИD - (З-диизопропиламинопропилТ-2,6-диметил-5Н-пиридо 2 , З-Ь 1,5 бензоди:азепин-5-он .

4,5 г 6,ll-дигидpo-2,6-димeтил-5H-пиpидo 2 , З-Ь 1, 5 бензодиазепин5 -5-она смешивают с 60 мл диметилформамида и 1,27 г 50%-ного гидрида натри в минеральном масле и размешивают в течение 1 ч при 90°С. В этот раствор прикапывают 4,6 г 3-диизопропиламинопропилхлорида и

0 размешивают 2 ч при 120°С, после упаривани в вакууме остаток раствор ют в смеси простого эфира и разбавленного aMj raaKa. Органическую фазу сушат над сульфатом натри и

5 упаривают. Масл нистый остаток с5тгон ют . Полученный продукт с т.кип. (0,13 мм рт.ст.) 189-193°Сперекристаллизовывают из петролейного эфира , плавитс при 118-119с.

0 Выход 31% теории.

Вычислено,%: С 72,60; Н 8,48; N 14,72.

С2УНз2 40 (380,5). С 72,90; Н 8,51;

Найдено, % N 14,80.

5

16. 6,11-Дигидро-2,6Пример -диметил-11- (З-пирролидинопропил) -БН-пиридо 2,3-Ь б- 5 бензодиазепин-5-он .

7,2 г 6,ll-дигидpo-2,6-димeтил0 -5H-пиpидo Ь, 5 бензодиазепин-5-она и 1,9 г 50%-ного гидрида натри в минеральном масле размешивают в 100 мл диметилформамида 45 мин при 5 „60-70°С.

После охлаждени реакционной масы до комнатной температуры прикапыают 7,4. г 3.-пирролидинопррпилхл6риа и в течение 3 ч нагревают с обатным холодильником. Растворитель тгон ют в вакууме и остаток два аза перекристаллизовывают из ацетоитрила , т.пл.134-136°С, выход 46% еории.

Вычислено,%: С 71,97; Н 7,48; N 15,99.

CioH (350,5), Найдено, % : С 72,00; Н 7,54;

N 15,68.

Пример 17. 6,11-Дигидро-2 ,6 диметил-11-(З-пиперидинопропил )-5Н-пиридо 2,3-bl 1,5 бензодиазепин-5-он .

7,2 г 6,11-ДИГИДРО-2,6-диметил-5Н-пиридо 2 , З-Ь LI /5 бензодиазепин-5-она и 1,9 г 50%-ного гидрида натри в минеральном масле размешивают в 100 мл диметилформамида в течение 1 ч при 60-70°С. При комнатной температуре прикапывают 8,1 г 3-пиперидинопропилхлорида и в течение 5 ч нагревают с обратным холодильником. После отгонки растворител в вакууме остаток перекристаллизовывают из ацетонитрила, т.пл. 145-14бс, выход 54% теории.Из растворенного в этиловом эфире уксусной кислоты основани получают гидрохлорид с помощью эфира сол ной кислоты. Гидрохлорид плавитс после перекристаллизации из ацетонитрила при 260-2.61°С с разложением Гидрохлорид C27H29CIN4 О (400,96) Вычислено,%: Сб5,90; Н 7,29;

N 13,97; С1 8,.84; Найдено, % : С 65,70; Н 7,25;

. N 13,95; С1 8,84. Пример 18. 6,11-Дигидро-2 , б-диметил-И- (3-гексаметилениминопропил )-.5Н-пиридо 2, 1,5 бензодиазепин-5-он .

7,2 г 6,11-дигидро-2,6-диметил-5Н-пиридо 2 ,3-ь II ,5 бензодиазепин-5-она и 1,9 г 50%--ного гидрида натри в минеральном масле размешивают в течение 1 ч в 100, мл диметилформамида при 6О-70°С. При комнатной температуре прикапывают 8,7 г 3-гексаметиленцминопропилклорида и в течение 5- ч нагревают с обратным холодильником . После отгонки растворител в вакууме остаток три раза перекристаллизовывают из циклогексана, т,пл.114-115°С, выход 48% теории, вычислено,%: С 72,98; Н 7,99; N 14,80.

С2, (387,5) . Найдено, % : С 73,30; Н 7,88;

N 14,90.

Пример 19. 11-(3-Диэтиламинопропил )-6,11-дигвдро-2,6,8,9-тетраметил-БН-пиридоСз , З-ь 1,5 бензодиазепин-5-он .

8,0 г 6,11-дигидро-2,6,8,9-тетраметил-5Н-пиридо 2 ,3-b Щ , 5 бензодиазепин-5-она смешивают с 100 мл диметилформамида и 1,9 г 50%-ного гидрида натри в минеральном масле, в атмосфере азота размешивают в течение 30 мин при комнатной температуре . Затем по капл м добавл ют раствор 7,5 3-диэтиламинопропилхлорида в 35 мл диметилформамида и затем в течение 2 ч размешивают в нагретой до 120°С масл ной бане. После упаривани в вакууме остаток раствор ют в разбавленной сол ной кислоте, кип т т с активированным углем и фильтруют. Фильтрат подщелачивают карбонатом кали и извлекают эфиром. Остаток эфирных экстрактов раствор ют в иэопропаноле и до получени слабокислой реакции добавл ют фумаровую кислоту. Осажденный монофумарат перекристаллизовывают из изпропанола .

Вычислено,%: С 65,30; Н 7,31; N 11,28;

Монофумарат; CjY (496,6) .

С 65,20;

Н 7,26;

Найдено, % N 11,45.

Пример 20. 11-(3-Диэтиламинопропил )-6,11-дигидро-2,4,6-триметил-5Н-пиридо 2, З-Ь 1, 5 бензодиазепин-5-он .

9,9 г . 6,11-ДИГИДРО-2,4,6-тримети-ЗН-пиридо 2 ,3-Ь1 1,5 бензодиазепин-5-она , 100 мл диметилформамида и 2,4 г 50%-ного гидрида натри в минеральном масле в атмосфере азота в течение 1 ч размешивают при 50-60°С После охлаждени реакционной массы до комнатной температуры добавл ют по капл м раствор 7,5 г 3-диэтиламинопропилхлорида в 35 мл диметилформамида . После трехчасового нагрева в нагретой до 120с масл ной ванне реакционную массу упаривают в вакууме . Остаток смешивают с раствором карбоната кали и экстрагируют хлороформом путем встр хивани . После сушки экстрактов сульфатом натриут хлороформ отгон ют, остаток перекристаллизовывают из ацетонитрила, т.пл.149-151°С, выход 76% теории.

Вычислено,%: С 72,ГО; Н 8,25; N 15,29. С22 HjcjN.O (366,5) .

Найдено, % : С 72,20; Н 8,30, N 15,31.

Полученный из вышеуказанного основани действием сол ной кислоты в изопропаноле гидрохлорид плавитс при 281-283 с с разложением.

Вычислено,%: С 65,57; Н 7,75; N 13,90; С1 8,80.

Гидрохлорид: C22Hз ClN4O (403,0)

Найдено, % : С 65,30; Н 7,63; N 14,08; С 8,82.

Пример 21. 11-(3-Этиламинопропил )-6,11 дигидро-2,4,6-триметил-5Н-пиридо{ ,2-1 С 1, 5J бензоди 5 аэепин-5 он.

а)12,3 г 6,11-дигидро-2,4/6-триметил-5Н-пиридо 2 ,3-Ь)1,5 бензодиазепин-5-она с 120 мл диметилформамида и 3,05 г 50%-ного гидрида натри в минеральном масле в течение 2 ч размешивают при ,

К этому .раствору прикапывают 17 г 3- (N-этилбензиламино)-пропилхлорида. и размешивают в течение 2 ч при , После упаривани в вакууме остаток отгон ют. Получают (N-этилбензиламино )-пропил -б,11-дигидро-2 ,4,6-триметил-5Н-пиридо 2,3-Ь 1, 5 бензодиазепин-5-она с т.кип. (0,3 мм рт.ст.) 236-23S°C, с выходом 68% теории.

Вычислено,%: С 75,66; Н 7,52;

С27Нз2 40 (428,6). Найдено, % : С 75,90; Н 7,79,

б)14 г вышеуказанного бензилового соединени в 400 мл метанола гидрируют 5 г 10%-ного паллади на угл при и 50 атм. После отделени катализатора реакционную смесь упаривают в вакууме и остаток очищают на колонке с силикагелем.Полученное соединение перекристаллизовывают из бензина (т.кип. 100-140с) . Получают 11- (,3-этиламинопропил)-6,11-дигидро-2 ,4,6-триметил-5Н-пиридо 2,3-Ь 1,5 бензодиазепин-5-она с т.пл.101ЮЗ С с выходом 42% теории.

Вычислено,%: С 70,98; Н 7,74; N 16,55.

4 (338,5).

С 70,60; Н 7,65;

Найдено, %

N 16,80.

Пример 22. 6,11-Дигидро-11- (2-морфолиноэтил)-2,4,6-триметил-ЗН-пиридо 2,3-Ь 1,5 бензодиазепин-5-он .

5,06 г 6,11-дигидро-2,4,6-тримеТИЛ-5Н-ПИРИДО 2,3-Ь1 1,5 -бензодиазепин-5-она и 1,1 г 50%-ного гидрида натри в минеральном масле размешивают в 60 мл диметилформамида в течение 1 ч при 80°С. Затем добавл ют 4,5 г 2-морфолиноэтилхлорида и размешивают реакционную массу еще в течение 3,5 ч при 120°С. Осадок отсасывают, растворитель отгон ют в вакууме, масл нистый остаток очищают на колонке с силикагелем, затем перекристаллизовывают из бензина (т.кип.100-140°С), т.пл.133-135 С, выход 64% теории.

Вычислено,%: С 68,83; Н 7,15;

N 15,29.

С21 H26N40 2 (366,5)

С 68,80; Н 7,23;

Найдено, %

N 15,35.

23. 6,11-Лигидро-11Пример (4-метил-1-пиперазинил)-пропил -2 ,4,6 -триметил-5Н-пиридо 2, , 5 бензодиазепин-5-он.

5,06 г 6,11-дигидро-2,4,6-тримеТИЛ-5Н-ПИРИДО 2,3-ьЗ 1,51бензодиазепин-5-она и 1,1 г 50%-ного гидрида натри в минеральном масле размешивают в 60 мл диметилформамида в течение 1 ч при . После добавлени 5,28 г 3- (4-метил-1-пиперазинил): пропилклорида реакционную массу размешивают в течение i;5 ч при , осадок отсасывают и растворитель отгон ют в вакууме. Остаток перемешивают с простым эфиром, кристаллы отсасывают и добавл активный уголь, перекристаллизовывают из ацетонитрила , т.пл. 157-159°С, выход 62% теоo рии.

Вычислено,%: с 70,20; Н 7,94; N 17,80. (393,5).

Найдено, % : С 70,20; Н 7,84;

5 N 18,05,

П р и м е р 24, 11-(3-Диэтиламинопропил )-6,11-дигидро-2,4 ,6,8- (или 9)-тетраметил-5Н-пиридо 2,3-bJ 1,5 бензодиазеп1гн-5-он .

7,5 г 6,11-дигидро-2,4,6,8 (или 9)0 -тетраметил-5Н-пиридо 2 ,.3-bIIl ,5 бензодиазепин-5-она , 100 мл диметилформамида и 1,44 г 50%-ного гидрида натри в минеральном масле в атмосфере азота в течение 30 мин разме5 шивают при . Прикапывают раствор 7,5 г 3-диэтиламинопропилхлорида в 35 мл диметилформамида. После нагрева реакционной массы в течение 1 ч в нагретой до масл ной ба0 не упаривают в вакууме, добавл ют раствор карбоната кали и извлекают эфиром. Эфирную фазу сушат сульфатом натри и упаривают. Остаток отгон ют, т,кип,186-190 С (0,1 мм PT.QT.), вы5 ход 63% теории.

Вычислено,%: С 72,60; Н 8,48; N 14,72. Сд, HjiN.O ().

Найдено, % : С 72,30; Н 8,35; N 14,80.

0

Полученное основание раствор ют в ацетоне и добавл ют раствор хлористого водорода в диоксане, получают дигидрохлорид, т.пл. (с разложением} ,,

5

Вычислено,%: С 60,92; Н 7,56;

N 12,36; С1 15,64.

Дигидрохлорид: С Нз4С1,;| 1ф (453,5).

Найдено, % : С 61,10; Н 7,55;

N 12,60; С1 15.,38.

0

П р л м е р 25. 11-(3-Дизтиламинопропил )-6,11-дигидро-2,4,6,8,9-пентаметил-5Н-пиридо 2, З-ЬЗ 1,5 бензодиазепин-5-он .

1,8 г 6,11-дигидро-2,4,6,8,9-пен5 таметил-5н-пиридо 2,3-Ь 1/5. бензодиазепин-5-она , 30 мл диметилформамида и 0,34 г 50%-ного гидрида натри в минеральном масле в атмосфере азота в течение 30 мин размешивают при 50с.- При комнатной темпераО туре к реакционной массе прикапывают раствор 1,5 г 3-диэтиламинопропилхлорида в 15 мл диметилформамида и нагревают в течение 2 ч в нагретой до 120°С масл ной бане, упаривают в

5

. вакууме. Остаток смешивают с раэбавVrieHHHM аммиаком и экстрагируют про стым эфиром путем встр хивани . Соединенные эфирные экстракты сушат сульфатом натри . После отгонки простого эфира остаток перекристаллизо выаают из бензина (т.кип. 100-140 С), 7.пл. 104-10б°С, выход 53% теории.

Вычислено, % : С 73,06; Н 8,69; N 14,20.

24 М %0 (394,6), С 73,00; Н 8,61;

Найдено, % N 13,97.

26.6,11-Лигидро-2,6Пример -диметил-И- (З-лиметиламинопропил)-5Н-ПИРИДО 2,3-Ь С1, 5 бензодиазепин-5-он .

7,2 г б,11-ДИГИДРО-2,6-диметил-5Н-пирило 2 ,3-Ь. 1,51бензрдиазепин-5-она с 1,9 г 50%-ного гидрида натри в минеральном масле в 100 мл абсолютного ксилола в течение 2 ч нагревают с обратным холодильником, добавл ют 11,2 г 3-диметиламинопропилового эфира п-толуолсульфоновой кислоты и Э течение 12ч нагревают с обратным холодильником. После охлаждени реакционной массы выпавший осадок отсасывают и фильтрат экстрагируют разбавленной уксусной кислотой. Из кислой фазы выдел ют- основание концентрированным аммиаком в виде масла и экстрагируют простым эфиром. После отгонки растворител остаток перекристаллизовывают из бензина {т.кип.100-140 с;, т.пл.130-131с, выход 51% теории.

Вычислено,%: С 70,34; Н 7,46; N 17,27.

С.о H,4N4.0 (324,4) . С 70,56; Н 7,23;

Найдено, % N 17,4,8.

27.11-(3-ДиэтиламиПример нопропил)-6,11-дигиаро-2,6-диметил-5Н-ПИРИДО 2,3-bJ 1/5 бензодиазепин-5-он .

6,8 г 6,11-дигидро-2,6-диметил-5Н-ПИРИДО 2, 3-bJ 1,5 бензодиазепин-5-она раствор ют в 100 мл диметилформамида , в атмосфере азота прибавл ют 0,24 г гидрида лити и размешивают в течение 30 мин при 50°С. К смеси добавл ют по капл м раствор 7,5 г 3-диэтиламинопропи.пхлорида в 35 мл диметилформамида j- нагревают в течение 2 ч до 100°С. Растворитель отгон ют в вакууме, остаток смешивают с аммиаком и экстрагируют простым эфиром, затем простой эфир отгон ют и остаток перекристаллизовывают из бензина (т.кип.100-140°С), т.пл.7678с , выход 78% теории.

Пример 28. 11-(3-Диэтиламинопропил )-6,11-ДИГИДРО-2,6-диметил5 -5Н-ПИРИДО 2,3-Ь С1,5 бензодиазепин-5-он .

3,4 г 6,11-ДИГИДРО-2,6-диметил-5Н-пиридо 2, 3-bJ 1, 5 бензодиазепин-5-она смешивают с 60 мл диметилформамида и 1 г 50%-ного гидрида натри в минеральном масле и перемешивают в атмосфере азота в течение 45 мин при 30-50°С. В этот раствор прикапывают при 25С раствор 5,3 г 3-диэтиламинопропилбромида в 30 мл диметилформамида и затем перемешивают в течение 2,5 ч в гор чем масле при 100°С. После выпаривани в вакууме остаток смешивают с разбавленным аммиаком и подвергают экстракции путем встр хивани . Органическую фазу сушат над сульфатом натри , выпгривают и остаток перекристаллизовывают из бензина (т.кип. 100-1 40°С) , т.пл. целевого продукта 76-78°С . 5 Выход 78% теории.

Вычислено,%: С 71,56; Н 8,01;. N 15,89. C HjeNjO (352,5).

Найдено, % : С 71,41; Н 8,06;

0 15,99.

При аналогично проведенной реакции со свежеприготовленным 3-диэтиламинопропилйодидом получают при температуре масл ной ванны 48% того же продукта.

0,05 0,005 0,05 0,005

15,4 14,8 - 16,1

100 44

9,9 9,3 - 10,4 83 44

Продолжение таблицы

Claims

Формула изобретения

1. Способ получения пиридобензоиаэепинонов общей формулы

3D соль щелочного металла пиридобензодиазепинона общей формулы де водород, нераэветвленный или разветвленный С^-С^ -алкил;

неразветвленный или разветвленный С^-С^-алкил;

вместе с атомом азота пирролидиновая, пиперидиновая, гексаметилениминовая, морфолиновая или метилпиперазиновая где R R₆ имеют указанные значения и

М - атом щелочного металла, подвергают взаимодействию с амином общей формулы , (Ш) группы;

R. - Rj.- одинаковые или различные , водород или метил;

R() - С^-Сд.-алкил ;

А - неразветвленный или разветвленный С₂-Сл-алкилен i

1ЛИ их солей, отлич ающий55 где значения R^.Rj. и А приведены выше;

X - галоген или п-СН-SOj-, в присутствии инертного органического растворителя и целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде соли.
2. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве инертного растворителя используют ксилол, толуол, диоксан, диметилФормамид, ацетон.

: я тем, что свежеприготовленную