SU646916A3 - Способ получени производных прегнан21-овой кислоты - Google Patents

Claims (2)

1. 364 Способ согласно взобретен ю заключаетс  в том, что соединение обш формулы /«НО Ц. . .: - -: ..: где , X, У, 1 .V имеют вышеукааанные диачени , или гидраты или геми« «йетапи соеди еви  обшей формулы ;1 ШжЫ1ааот йисйсчиэйрм воавуха или окисью марГёвша ((V У в 1фйсутст«ии иианида кали , уксусной кислоты и спирта рН, равном 4-7, Целевые продукты выдел ют из в окноД смеси известным способом. И к« вй в ей1фт6в 1 ЬнЕф1Кич1Мб 1Ш Й1 ер44й1ае i фатическке или шклоалифатйчёские спир рбпаиол, г ссаиол, ЕШклогёксанол, изоЛ|р и1иловый спирт, бутиловый спирт, бутен 2-нс1Л , пентанол,: бшзиловый или ок ГИЛОВЫЙ СП1фТ. Предвочтителыю првменаот О,О11О , аще 0,1-1,0 моль диаинаа кали  иа 1 моль соединени  обшей формулы 1Реакцию провод т таким , что к реакционной смеси прибавл ют дополнительное количество кислоты, кроме тоt4 К1ап чества, которое необходимо дл  нейтрвй зади  аианвда. В качестве 1 ислоты ис оользуки, например, минеральйыб кислоты, aпpимep серную, фосфорную или сол ную сульфокислотЫ например п-толуолсульфокислоту , или карбоновые кислоты,напри м - 0гравьиную или уксусну1б. PeaкшIЮ провод т йреопочтительно в присутствии бипол рных апротон ых растворителей , таких, кшс диметилформамид, Мгметйладетамид, д метв ацетамнд, ц-метилпнрролидон, диметилсульфоксид, сульфолан, диметилсультон. гексаметилтриамид фосфорной кислоты или ацетонитрил . В качестве растворител  предпочтнтельно используют 2-200 мл (на 1 г ; соединени  обшей формулы ).. смеси 5-50% низшего спирта и 5О-9В% бипол рного апротонного растворител . Реакцию предпочтительно осуществл ют в интервале температур от О до50Рс. Продолжительность ее определ етс  температурой реакции и составом реагентов: 16 при использовании кислорода воздуха 5-120 мин, а активной окиси марганца (W ) - 1-ЗО мин. Пример 1. 2,8 г 11|5 ,17ot -дигидрсйсси-3 ,20-диоксо-1,4-прегнадиен-21-ал  раствор ют в 90 мл метиленхлорида и 50 мл метанола и обрабатывают 3 мл концентрированной уксуснс кислоты и 700 мг цианида кали . Реакционную смесь п емешивают 15 мин при комнатной температуре, а затем раз0ввл ют метилш1хпоридом и промывают водой. Органический слой высушивают над сульфатом натри  и выпаривают. Остаток хроматографируют на силикагеле, перекристаллизовывают из смеси ацетонгекса   и получают 433 мг метилового Эфира 11 fb ,17рС -дипирокси-3,2О-диоксо-1 ,4-прегн |Диен-21 овой кислоты. Т.1Ш. 215,. П р и м е р 2. 2,5 г 9ot-фтор-Ир 17о6-дигидрокси-3,2О-диоксо-16-клетил-1 ,4-прегнааиен-21-ал  раствор ют в 10О мЛ мгетанола, раствор обрабатывают 2,5 мл концентрированной уксусной кислоты и 400 мг цианида кали  и перемешивают 25 мин при комнатной температуре при Пропускании воздуха через реакЕЙонНую смесь. Затем реакционную ,ассу разбавл1ают метиленхлоридом, промывают водой, высушифают сульфатом натри  и концентрируют в вакууме. Неочищенный продукт пропускают через хроматографнЧескую колонку, заполненную сйликагелем, и перекрнсталлизовывают из смеси ацетон-гексан, получа  719 мг метилового эфира 9о6-фтор-11 Ь Д7ct-дигвдpoкcн-3,20-диoкco-16-метил-1 ,4-прегнадиен-21-овой кислоты , т.пл. 191,. Пример 3,2,5 г 9рС-фтор 11|Ь .i7ct-flИГвдpoкcи-3,2O-диoкco-16с (.-метил-1,4-прегнадиен-21-ал  раствор ют в 10О мл бутанола, раствор обрабатывают 2,5 мл уксусной кислоты « 400 мг цианида кали  и перемешива„ ,. 30 мин при комнатной температуре. Раствор раэбавл кп- метиленхлоридом, промывают водой, высушивают над сульфатомнатри  и отгон ют растворитель вакууме. Неочищенный продукт лропус ,р хроматографическую колонку, заполненную силикагелТм, и после nepi кристаллизации ,иа смеси адетон-гексан получа 67 мг бутилового эфира 9о6н}«ор-11& ,17о6-дигвдрокси-3,20-диоксо-16с -иетил-1 ,4-прегнадиен-21-овоЙ кислоты, т.пл. 172,. Пример 4. 5,О г 11 (Ъ,17с6 -дигидрокси-3 ,20-диоксо-4-прегнен-21-ал  обрабатывают в услови х примера
2. 2. Неочшценный продукт пропускают через хроматографнческую колонку, перекристалпизовывают из смеси ацетон-г&ксан и получают 825 мг метилового эфира 11|Ь, 17 pt-Д игид роксн-3,2 О.ю кco-4-пpeгнeн .-21-oвoй кислоты, Т.ПЛ. 216,, Пример S. В услови х примера 1 обрабатывают 750 мг 111 ,, 21-тригидрокси-16-метилеи-1,4-прегнадиен-3 ,2О-диона и получают после перекристаллизации из смеси эфир-днизопро пиловый эфир 210 мг метилового эфира 11 (5,17о(,-дигидрокси-3,20-дион- 16-метипен- ,4-лрегнадиен-.21 -овой кнблоты, Т.ПЛ, 179С. Пример 6. В услови х примера 1 из 5,0 г 9с -фтор-11р,17оС,21-три . гидрокси-4- регне -3,2О-диона получают после перекристаллизаци  из смеси адетон-гекса  688 мг метилового эфира 9о6-фтор-11 )Ь , 17ot-дигид кжcи-3,20-диoкco-4-пpeГнeн-21- )вoй кислоты, Т.Ш1. 228,3С, П р и м е р 7. 1,О г11/,17с6-ди гвдрокси-3, 2О-Д иоксо-6 об-метил-1,4- -прегиадиен-21-ал  раствор ют в 25 мл безводного ацетонитрила в атмосфере азота. Раствор обрабатывают 8 мл абсолютного этаиола, 1,6 мл концеитрированной уксусной кислоты, 2 г активной окиси марганца (IV) и 350 мг циш1ида кали . Смесь перемешивают 4 мин при ком натной температуре и затем отфильтровы вают двуокись марганца. Фильтрат разбавл ют хлороформом, промывают водой, высушивают над сульфатом натри  и концентрируют в бакууме. Остаток хроматографируют на силикагеле и после перекристаллизации из смеси эфир-гексан получают 490 мг этилового эфира lip), 17aL -д игкдрокси-3,2 0-диоксо-6о6 -метил -1,4-прегнадиен-21-овой кислоты, т.пл 205,. Пример 8. 1,5 г 11р,17с -аигидрокс11-3 ,2О-диоксо-6с6-метил-1,4 -прегнадиен-21-ал  в атмосфере азота раствор ют в 1О мл безводного метанола и 35 мл диметилформамидау к раствору прибавл ют 2,5 мл концентрированной уксусной кислоты, 3 г активной окиси MapriaHua {IV) и 530 мг цианида кали . Смесь .перемешивают 4 мин при комнатной температуре. Действующую об работку   . хроматографирование провод т по примеру 7. Получают 415 мг метило 64 вого эфира 11Р,17с -диГидрокси-3, иоксо-6 с1-метил-1,4-прегнадиен-21-овой кислоты: т.пл. 152,4°С. ; Пример 9. 1,3 г 11(),17оС-дигидрокси-3 ,20-аиоксо-6о6-метил-1,4-прегнадиен-21-ал  .в 25 мл сульфолана подвергают взаимодействию с 8 мл пропилового спирта, 1,6 мл уксусной кислоты, 2г окиси марганца {IV) и 350 г цианида кали  в услови х 7. После перекристалл заш1и из смеси эфир-ацетон получают 1225 мг пропнлового эфира 11 , 1 ioL -дигвдрокси-3,20-диокco-6oL -метил-1,4-пр€Гнадиён-21-овой кислоты, т.пл. 20О,. Пример 10. 1,О г 11|Ь,17сС-дйгидрокси-3 ,2О-дкоксо-6о --метил-1,4-прегнадиен-21-ал  в 25 мл N -метилпирролидона обрабатывают 6 мл бутанола , 1 мл уксусной кислоты, 2 г окиси марганца (IV) и 350 мг цванида кали  в услови х примера 7. После перекристаллизации из смеси эфир-гексан получают 487 мг бутиловйго эфира 111%, 17о6-дигид рокси-3,20-лиоксо-6 1-метил-1,4-прегнадиен-21-овой кислоты, т;пл. 189,1С. Пример 11. К раствору 1,0 г 11 1%, 17ot -дйгидроксит, 20-д иоксо-16-метилен-1 ,4-прегнадиен-21-ал  в 25 мл ацетонитрила и 8 мл бутанола прибавл ют 1,6 мл концентрированной уксусной кислоты, 2 г активной окиси марганца (IV) и 350 мг цианида кали  и переме шивают при комнатной температуре 5 мин. Затем отфильтровывшот двуокись марганца , фильтрат разбавл ют хлороформом н промывают водой.. Органический слой вы- t сушивают сульфатом натри  и отгон ют растворитель. Остаток (1,05 г) хроматографируют на сюшкагеле, вымывают 45-5О%-ным paci BopOM уксусноэтнлового эфира в гексане. После перекристаллизации из смеси эфир-а изопропиловый эфир получают бутилсдаый 11/4,17оС-дигиДроксн-3 ,2О-диоксо-16-ме илён- , -1,4-прегнаднен-21-овой кислоты, т.пл. 178,. Пример 12. В услови х примера 10, за исключением того, что вместо бутанола примен ют пропанол, из i,Or lljb ,ltcC Н1игидрокси-3,20-диоксо-16-метш1ен-1 ,4-лрегнадиен-21-ал  получают 286 мг пропилового эфира 11(5, 17оС-Дигидрокси-3,20-аиоксо-16-метилен-1 ,4-прегнадиен-21 -овой кислоты, т.пл. 166,4°С. (из смеси эфир-диизопропиловый эфир). Пример 13. К раствору 1,0 г lip ,1 ТоК-дигидрокси-3,20-диоксо-16-мвтилен-1 ,4-прегнааиен-21-ал  в 8 мл этанола, и 25 мл гексаметилфосфортриамида , прибавл ют 1,6- мл концентрированной уксусной кислоты, 2 г окиси мар ганца ()V) и 35О мг цианнца кали ,перемешивают 1О мин при комнатной температуре . Продукт выдел ют по примеру Ю и очнщшот хроматографически с поспШутотеА перекристаллизацией из смеси адетон-гексан. Получают 400 мг эти лового эфира 11 р, 17с6 -дигидрокси-3, 2О-Д иоксо-16-метил ен-1,4 -прети ад иен-21-овой кнслоты, т.пл, . Пример 14, К раствору 1,7 г 11 fb , 17cL -дигндрокси-3,20-диоксо-16-метилен-1 ,4-прегнадиен-21-ал  в 12м метано а н 35 мл диметилсульфоксида прнбавл хуг 2,4 мл уксусной кислоты, 4,5 г окиси марганца (IV) и 530 мг цианида кали  н перемешивают 3 мин при комнатной температуре. Продукт реакции выдел ют согласно примеру 10, .очищают хроматографически в перёкрнсталлиза ией из смеси эфир-дийзопропило вый эфир получают 49О мг метилового эфира 11,17о6 -д игидрокси-3, 2О-диокСО-16-метилен-1 ,4-прегнадиен-21-ОБой кислоты, т,пл, 181,. Пример 15, Аналогично примеру 7, но примен   метанол вместо этанола , получают метиловый эфир боС-фто -11 р ,17ot-днгидрокси-3,20-диоксо-16сС-метил-1 ,4-щ)егнадиен-21-овой кислотыут,пл, 182,6 С, Пример 16, Так же, каз в при мере 7, получают этиловый эфир - feet -фтор-11 ,17о --дигидрокси-3,20-диоксо-16 -метил-1 ,4-прегнадиен-21-0&ОЙ кислоты с т.пл, 14О,5 С. )( Пример 17, Аналогично примеру 7, примен   пропанол вместо этанола получают пропиловый эфир боС-фтор-11 fb, 17с(.-д игидрокси-3,2 0-д ирксо-16сС-метил-1 ,4-прегнадиен-21-овой кислоты, т.пл, 134,4 С, Пример 18, Аналогично примеру 7, но использу  бутанол вместо этанола , получают бутиловый эфир бс -фтор V-11 р ,.-ангидрокси-3,20-дноксо-16 сз(.-метил-1,4-прегнадйен-21-овой кислоты,. т,пл, 169,6РС. Пример 19, Так же, как в при мере 7, получают этиловый эфир 6 6-фтор-11|6 ,17оС-дигидрокси-3,20-диоксо-1 ,4-прегнадиен-21-овой кислоты, т.пл. 238,5°С. Пример 20, Аналогично приме-, ру 7, примен   бутанол вместо этанола, получают бутиловый эфир боС-фтор-Ц, 17сС-д игид рокси-3,20-ДИОКСО-1,4-прегнадиен-21-овой кислоты, т.пл. 193,. Пример 21. Аналогично примеру 7 получают этиловый эфир 9с -фтор-11 (5 ,170С-ДИГидрокси-3,2О-дирксо- , -16 оС-метип-1,4-прегнадиен-1-овой кислоты , т.пл. 184,2 С. Пример 22. Согласно примеру 7Jиспользу  изопропиловый спирт вместо этанола, получают изопропиловый эфир 9 а6-фтор-11 p,17o6-flигвдpoкcи-3,2O диoкco-l 6 оС-метил-1,4-прегнадиен-21 -овой кислоты, т.пл. 174,7С. Пример 23, Аналогично примеру 7, примен   амиловый спирт вместо этанола , получают амиловый эфир 9о6-фтор-11 j3 ,17с|С-дигидрокси-3,20-диоксо-16ot -метил-1,4-прегнадиен-21-овой кислоты, т.пл. 165,5°С. Пример 24. Согласно примеру 7 получают этиловый эфир 11 ji , 17о6 -ди- гвдрокси-3,20-гДноксо-1,4-прегнадиен-21 овой кислоты, т.пл. 225,. Пример 25. 1,0 г llft-гвдрокси-17СС-бутирилокси-3 ,2O-aиoкco-4-пpeгнeн-21-aл  раствор ют в 5 мл абсолютного метанола и 30 мл аиетонитрила в атмосфере азота. К раствору прибавл ют 1,6 мл конпвентрйрованной уксусной кислоты, 2 г марганца (V) и 350 мг цианистого кали  и выдерживают реакционную смесь 8 мин при комнатной температуре. Отфильтровывают двуокись марганца, фильтрат разбавл ют хлороформом, промывают водой и высушивают над сульфатом натри . После отгонки растворител  получают 1,25 г масла, которое хроматографируют на силикагеле . Вымывают 4О-45%-ным раствором уксусной кнслоты и перекрнсталлизовывают из смеси эфир - петролейный эфир. Получают 360 мг метилового эфира 11 ft -гидрокси-17оС-бутирилокси-3 ,20-диоксо-4-прегнен-21 -овой кислоты , т.пл. 197,. g6 Формула изобретени  Способ получени  производных претнвн -21«овой кислоты ободей формулы где . - атом водорода; Ef- алкил; X - атом водорода, фтора или мет пщ&й группа; У - атом водорода, фтора или хлора - метиленова , fb-гидроксиметилёмова  группа или в случав, когда У атом хлора, может быть такжер -т фторметиленовой или хлорметипеновой группо V - метиленова , этиленова  или виннлиденова  группа, отличаю 6 10 щ и и с   тем, что соединение обшей формулы -г г X. У, Z где R имеют вы- шеуказанные значени , или гидраты или гемиацетали соединеци  общей формулы ,11 окисл ют кислородом воздуха или окисью марганца ( IV ) в присутствии цианида кали , уксусной кислоты и спирта при pHj равкэм 4-7. Источники информации, прин тые во внимание при экспертизе 1. Патент США № 3541067, кл. 260-397.45, 17.11,70.