SU626701A3 - Способ получени производных тиенпиридина или их солей ил их производных с четвертичным аммонием - Google Patents

Description

Изобретение относитс  к способу получени  новьпс производных тиенпиридина, которые могут найти применение в медицине . Широко  звестен способ получений указанных соединений реакцией алкировани  вторичных аминов алкилгалогенидамн Fll. С целью расширени  ассортимента биологически :активных соединений предлагаетс  способ получени  прсшзводных тиенпиридина о&1ей формулы (I) -(СИКз)п-К где R - фенил, замешенный фенильной, карбоксиальной, алксжсшсарбонильной, циа- но-оксиметильной или метилендиоксигруппой; фенил, зам ценный атомом галогена и метилендиоксирадикалом, стирип, в известных случа х зам ценный атомом гало- гева; тиенип, в шзвестных спуча х замещенный атомом галогена, кпв бензгвдрвл, в известных случа х замешенный атомом галогена; водород; водород или низша  алкильна  группа; RJ- водород или гищэоксвльна  группа П - целое число 1-3, причем Рж может иметь различные значени  в каждом радикале CHF / t больою 1; Ш1И их солей; црисоед нени  м веральвых нпи органических клспот ап  нх провэводвых с четвертичшлл аммоввем. Способ основан на известной реакции и заключаетс  в том, что тетрагинротненпири;ган обшей формулы .S где и имеют вышеуказанные значени ; подвергают взаимодействшо с галоидированным производным обшей формулы П1 )„ -R, где X - атом галогена, . R , Ra и   имеют вышеуказанные зна чени , в среде инертного растворител  при температуре от 80 С до температуры кипени  реакционной смеси, и целевой продукт выдел ют или гидролизуют или восстанавливают сложноэфирную группу, и во .всех случа х целевой продукт выдел ют иди перевод т в соль или в производное четвертичного аммони . Пример 1. Орто-метоксикарбонипбенаил-5- .тетрагидро-4,5,в,7 тиен-.3,2 -с)-пиридин (производное 1). Подогревают с обратным холодильником смесь 3,77 г {27,8 ммоль) тиен- (3,2-с)-пиридина, 6,7 г (29,3 ммоль) орто-метоксикарбони бензилбромида и 40 см ацетонитрила. Осадок, полученный после охлаждени , фильтруют, промывают простым эфиром и подвергают перекристаллизации в изопропаноле (т. тт. 191 С выход 84 %). К раствору 35,8 г (97,2 ммоль) по1ОО см воды и лученного соединени  ,2 4ОО см этанола порци ми добавл ют при охлаждении в лед ной бане 7,5 г боргид рида натри . После перемешивани  в тече кие ночи при комнатной температуре разрушают избыток боргидрида добавлением ацетона, концентрируют под вакуумом и экстрагируют остаток простым эфиром, Органичес1сие экстракты промывают водой , высушивают с помощью сульфата нат ри  и концентрируют   од вакуумом, К по лученному масл нистому осадасу добавл ю эквивалентное количество ма еиновой кис лоты, растворенной в этаноле. Полученный малеат фильтруют, промывают простым эфиром и перекристаллизовываюТ в изопропаноле (тл-ш. выход 77%) Примвр2, Орто-карбоксибензил 5- етрагидро-4 ,5, 6,7-тиен-(3,2-с)-пиридин , {производное 2). Нагревают 1 ч с обратным холодильником 19 г (66 ммоль) орто-метоксикар бонилбензил-5-тетрагидро-4,5,6,7-тиён- (3,2-е)-пиридина (производное 1) в 2ОО см этанола и 20 см раствора едк го натра ( плотность 1,38). После охлаж дени  смесь нейтрализуют 6 н. сол ной кислотой и выпаривают досуха. Твердый остаток промывают несколько раз смесью хлорметилена и этанола. Промывочные растворы объедин ют, высушивают сульфатом натри  и концентрируют под вакуумом . Остаток перекристаллизовьшают в этаноле (т. пл. 20О-205 С, выход 42% Пример 3. Орто-метоксикарбонилензил-5-метил-6-тетрагидр о-4,5,6,7-тиен (3,2- с)-пиридин (производное 3). Перемешивают 3 ч при смесь 7,О5 г (37,2 ммоль) хлоргидрата метил 6-тетрагидро-4 ,5,6,7-тиен-(3,2-с)-пиридина , 9 г (39;3 ммоль орто-метоксикарбонилбензилбромида , 6,О5 г (57 ммоль) карбоната натри  в 1ОО см диметилформамида . После охлаждени  минеральные соли фильтруют, и фильтрат вьшари- вают досухй. Остаток раствор ют в сложном эфире, и эфирный раствор промывают водой и высушивают сульфатом натри . После выпаривани  сложного эфира остаетс  желтое масло, которое обрабатывают эквивалентным количеством газообразного хлористого водорода, растворенного в эфире. Хлоргидрат фильтруют и пере- . кристаллизовывают в-смеси изопропиловый спирт - дагазопропиловый эфир (т.пл. , выход, 53 %). Примеры 4-11. По методике, описанной в примере 3, получают следующие соедииени : Производное 4: хлоргидрат (хлор-5- тиенйл-2) -метил-5 -тетрагидр о-4,5,6,7,-тиен- (3,2 -с) -пиридина-белые кристаллы, Т.ПЛ. 200°С. . Производное 5: фумараг окси-2 тиев5ш-2 )-2-9тш1-5-тетрагидро-4,5,6,7 тиен- (3,2-с)-пиридина - белые кристалЛЕЫ , т. Ш1, 150 С. Производное 6: хлоргидрат (орто-хлорфенил-3-пропенил-2 )-5 тетрагидро-, -4,5,6,7-тиен-()-пиридина - бежевые кристаллы,Т. пл. 176°С. Производное 7: малеат орто-цианбен- аил-5-тетрагидро-4,5,6,7-тйен-(3,2-с)-ииридйна - бледно-же тые кристаллы, , т. пл. 194°С. Производное 8: хлоргидрат (метиленаиокси-3 ,4-бензил) -5-тетрагидро-4,5,6,7-тиен- (3,2-с)-пир;кдшш - белые кристаллы , т. пл. 23О-235°С. Производное 9: хлоргидрат Цдифе ил- -4 ) -2-оксй-2-этил -5-аетрагидро-4 ,5,6,7-тиен-(3,2-с)-пиридина - белые кристаллы, Т.ПЛ. 2ОО-21О С. Производное 10: орто-оксиметилбензил-5-тетрагидр 0-4,5,6,7-тиен-( 3,2-е)-лиридин - бледно-кремовые кристаллы, т. пл. Производное 11: хлоргидрат ёензпири- дил-5-тетрагидр о-4,5, в, ( 3,2-е) -пиридина - белые кристаллы, т. пл. 25О- (разлож.). Производное 12: хлоргидрат 5-(2-хлор 4 ,5-мети ленди оксибензил) -4,5,6,7-тетра56 гидротиено-(3,2-е)-пиридина - белые кристаллы т.пл. 214°С. П ри ме р 13. 5-о-метоксикарбонил бензил-4,5,6,7-тетрагидр о-тиен-( 3,2-е) -пиридин (производное 13). При 1ОО С в течение ночи нагревают смееь 78 г (0,445 моль) хлоргидрата 4,5,6,7-тетрагидро-тиен-{ 3,2-е) -пиридина , 1ОО,2 г (0,445 моль) бромистого о-метоксикарбонилбенэила, 123 г (0,89. ) сухого карбоната кали  и ЗОО ем диметилфо|ж амида. Поеле охлаждени  отфильтровывают минеральные еоли, еполае:кивают этанолом, фильтрат вьшаривают доеуха, оетаток обрабатывают 2 н. еол ной киелотой и экетрагируют эфиром. Вод ную фазу подщелачивают добавлением аммиака и енова экетршируют . Поеледние органичеекие экстракты промывают водой, высушивают над еульфатсм натри  и вьшаривают досуха. Получают густо маело оранжевого цвета (1О9,5 г, выход 86 %), которое превращают в малеат , последний перекриеталлизовьшают 1бз иэопропанола и получают целевой продукт в виде кристаллов белило цвети, т.пл. . Фор. мула изобретени  Способ получени  производных тиенпиридииа обшей формулы (I) .:н(ашз)л-к где - фе1шл, замешенный фени ьной. карбоксильной, i алкоксикарбонипьной, циано-, оксиметильной или метилендиок-. .сигруппой; фет1л, замещенный атомом галогена и метилендиоксирадикалом, стирил. 1 в известных случа х замещенный атомом галогена; тиенил, в известных случа х замшаенный атомом галогена: или бензгидрил , в извеетных елуча х замещенный атомом галогена - водород, водород или н зшвл алкильна  группа; водород или гидроксильна  группа; М - целое число от 1 до 3, причем ffj может иметь различные .значени  в каждом радикале CHR, когда rt бопьще 1; впи их солей присоединени  минеральных вни органических квспот ипв кх провзводных с четвертичным аммонием, отличающийс  тем, что тетрагвдротв- . енпнрвдш общей форму}1ы(П) и Rn имеют вышеуказанные знагде дг ввод т во. взаимодейетвие с галоидированным производным о&цей формулы (Ш) X-(CHR )-R, где Х-атмч гал  а: R, Ra Ktl- вмеют вышеуказа)шые значени  ; в среде инертного растворител  при температуре от до температуры кипаннв реакаво ной смеев, а целевой продукт выдел ют или гидролизуют или воестанавливаюпг еложноэффную группу, и во всех случа х целевой продукт выдел ют или п)евод0т в соль или в производное четвертичного еммона . Источники инфс мации, прин тые во внимание при экспертизе: 1. Вейкганд - Хильгетаг. Методы эко - п имента в органической хими . М., 1968, с. 413.