Когда примен ют диазоалкан формулы Г,, получаемый эфир соответствует формуле QCGKDCt-iRv R-, где и К имеют указан™ ные значеин . Примерами -N -защищенных аминокислот, которые могут быть подвергнуты экстрактивной этерификапии по предлагаемому способу , вл ютс N -защишеннью производные простых аминокислот: аминоуксусной кислоты цистеитш, метионипа, аспарагиновой кислоты , глутаминовой киспрты, фенилапанина, трипто({)ана и Ь - ДОПА, NT «защищенные пептиды, в частности, via ферментационных жидкостей, растительных и животных экстра ктов и сложных водных реакционных Смесей , получаемых при синтезах пептидов, например глутатиона, и натуральный или полусингетический пенициллин и пефалоспорин и соответствующие продукты разложени , нагфимер пеницигшинова кислота или пениципланова кислота, в частности, из ферментационных и другиж процессов, катализируемь Х энзимом. I:k)дныe растворы N -защ1Ш енных аминокислот , кого))ые подвергают экстрактивной этерификации, могут содержать небольшие количества (например, до 20 об,%/об.) одно ипи более сорастворителей, например водо pacтвopи ыx органических растворителей, та ких как низшие алканолы (например, метанол ), кетошл (например, ацетон), сложные эфиры (например, этилацетатД N,N -дизаме- шейные амиды (например, диметилацетамид) и эфиры (например, циклические эфиры, такие как диоксан), например, дл того, что- бы придать растворимость Kf -защищенным аминокисаотам в водной среде, С другой стороны, в случа -к, ког да N-защищенные аминокислоты про вл ют особенно, низкую растворимость в воде, водный раствор може прин ть форму шлама, вкучючающего насыщен ный водный раствор N -защищенных аминокислот в контакте и равновесии с твердой, нерастворимой Ы -защищенной аминокислотой Примерами пениииллинов и цефалоспори- нов, которые подвергают экстрактивной этерификации по пpeдлaгaeмo fy способу вл ют с соединени , структурную форму- лу raeZ- S X вл етс двухвалентной группой, выбр аниой из соон соон где Y вп етс метилом, замещенным метилом , например , где Y вл етс остатком нуклеофила, включающим такие группы, как ацетокси-, окси- или карбамоилокси, или ненасыщенной группой такой, как винил или замещенный винил, и пунктирна лини между 2-, 2- и 4 положенй ми в формуле |5 указывает на то, что соединение может быть цеф-.2-ем или цеф-3-ем соединением; R вл етс защищенной аминогруппой, например карбоксильной ациламидогруппой (например, содержащей атомов углерода ) ипи протонированной аминогруппой (HH)j R вл етс водородом или низшей (например , С - ) алкильной, алкокси- или ал- килтиогрувпой, например метоксигруппой, В соединении П К вл етс карбоксильной ациламидогруппой, ацильна часть которой может быть выбрана из ацильнык групп пенициллина и цефалоспорина, описан1п 1х в литературе . Структурна формула П включает в себ таюке соединени , не охваченные специально группами Ш Ш 1 например 2- цетоксиме- типпенишшлииы и 2 метил- и 2-метиленце- фалоспорин. Когда экстрактивной этерификации подвергают кислоту, содержащую одну или нес- KOjibKO свободных аминогрупп, например простую аминокислоту или пенициллиновую или цефалоспориновую кислоту, содержащую аминогруппу в 6- или 7-положении боковой цепи, такие группы защищают перед этери- фикацией протонированием или введением защитной группы. В качестве водонерастворимого растворител , примен емого при проведении экстрактивной этернфикатш, примен ют инертный к реакционным услови м и обладающий спо- собностью частично раствор ть этерифициро ванную N -защшценную аминокислоту. Примен ют предпочительно хлорированные углеводороды, например метиленхлорид, хлороформ или хлорбензол; алифатические и ароматические эфиры, например этилацетат, бутилацетат или этилбензоат; водонерастворимые кетоны, например метилэтилкетон или метипизобутилкетон; алифатические или ароматические углеводороды, например бензол, или спирты, например водонерастворимые низшие апканолы, такие как н бутанол, а также смеси указанных растворителей. Экстрактивную этерификацию провод т, прибавл раствор диазоалкана в выбранном органическом растворителе к водному раствору N -защищенной аминокислоты. Экстрактивную этерификациюЫ ных аминокислот провод т, предпочтительно в присутствии одной ипи нескольких сильных кислот, имеющих рКо меньше, чем рКа N -защищенной аминокислоты, например минеральной кислоты, такой как серна кислота , ортофосфорна кислота. Экстрактивную этер11фикацию в некоторых случа х провод т в присутствии кислот более слабых, чем N -защищенна аминокислота . Так, например, (Пенициллин и i - за- . щишенный цефалоспоринС могут быть селективно подвершуты экстрактной этерифи- кашш в присутствии более слабых кислот феноксиуксусной и уксусной соответственно. Пор док добавлени диазоалкана, органического растворител и кислоты к водной К -защищенной аминокислоте зависит от природы аминокислоты. Водные растворы кислоточувствительных N -защищенных аминокислот можно стабилизировать до начала экстрактивной этерификании , сохран рН, при котором разложе ни К -защищенной аминокислоты не происходит , например при . Понижение рН при подкислении раствора после добавлени диазоалка.1а и органического растворени дает возможность быстро осушествить эте- рификациюМ-защищенной аминокислоты диа- зоалканом. Количество диазоалкана, требуемое дл проведени реакции, находитс в пределах 1,О-1,5 моль на эквивалент кислоты. Так, например, при экстракции двухосновной ие- фалоспориновой кислоты используют 2-3 мо диазоалкана, например, около 2,1 моль н 1 моль двухосновной кислоты. Процесс экстрактивной этерификации по предлагаемому способу осуществл ют при температуре от -50 до +10О С, предпочтительно при 0-50 С, например при комнат НОЙ температуре. Целевые продукты выдел ют известным пособом. Пример. Бисш{фенилметиловый эфир (б 1 , 7 R ) -7-(R -5-бензоиламино-5-карбоксипентанамидо-З-оксиметилцеф-3- ем-4-карбоновой кислоты. К раствору (б R , 7 F )-7-(К -5-амино-5-карбокс шентанамидо )-3-оксиметилцеф- -3-ен-4-карбоксилата кали 709о-ной чистоты (6,0 г, 10 ммоль) в воде (l50 мл) добавл ют смесь бензоилхлорида (3,5 г, 30 ммоль) и ацетона (З мл). Смесь перемешивают в течение 1,5 ч при комнатной температуре, причем рН 8,5 поддерживают добавлением фосфата кали . Устанавливают рН 5,0 при помощи ортофосфо})ной кислоты и раствор экстрагируют хлороформом (ЮО мл) дл удалени бензойной кислоты и бензоилхлорида. К водному раствору добавл ют этилацетат (90 мл), содержащий дифеннлдиазометан (5 г, 26 ммоль). дихлорметан (5О мл) и этанол (Ю мл), и смесь перемешивают в течение 45 мин, в течение которьгх рМ довод т до 2,0 при помощи ортофосфорной кислоты. После отделени сло растворител его промывают 5 /о-пым раствором бикаобоната натри (ЮО дмл) и водой (ЮО мл). Растворитель удал ют в вакууме и смолу раствор ют в изопропанол (25 мл) при 30 С. Добавл ют 10 мл петролейного эфира (т.кип. 30-40 с) и раствор охлаждают до -5 С. Продукт промывают петролейным эфиром (15 мл) и сушат в вакууме при комнатной температуре. Выход продукта 1О,5 г. П р и м е р 2, Днфенилметил-(38 , 5 F , 6 1 )-2,2-диметил-6-феноксиацетамндопенам-3-карбоксилат-1- )ксид. К раствору (3S , 5 R , 6 R )-2,2-диметил-6- еноксиацетамидопенам-З-карбоксилата кали (7,8 г, 20-ммоль) в воде (ЮО мл) добавл ют раствор дифенилдиазометана (4 г, 2О ммоль) в дихлорметане (75 мл). Смесь перемешивают в течение 15 мин при , в течение которых рН довод т до 3,5, добавл ортофосфорную кислоту. Смесь отдел ют и слой растворител промывают водой (100 мл), раствором бикарбоната натри (ЮО мл )и водой (ЮО мл). Добавл ют надуксусную кислоту (18,5 мл, 37 вес%/об.) к растворителю в течение 15 мин при 1О С с дальнейшим перемешиванием в течение 30 мин. Растворитель промывают водой (ЮО мл), 5°/о-ным раствором бикарбоната натри (ЮО мл) и оп ть водой (100 мл), затем удал ют его в вакууме и продукт кристаллизуют из гор чегхэ изопропанола (9,1 г). Данные ИК- и ЯМР-спектров подвер дают структуру це- евого соединени . П р и м е р 3. Бнодифенил-метйловый эфир (б R , 71 )3-адегоксиметил-.7 (R -5-9ензонлам1 Но 5-карбоксипеатанами до)иоф-3--ем-4-карбоноБой кислоты. К раствору (6 9 , 7 R )-3 ацетоксиме ({ -5-бензо лами«о-.5-карбоксипен- танамицо)-цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты (4,8 г, 10 ммо ь) в воде (ЮО мл) добаЕ л юг раствор дифенилдивэометана (4 г, 2О ммоль) в дихпорметане (75 мл), эгилацегат (25 мл) и этанол (Ю мл). Смесь перемешивают в течение ЗО мин при комнат ной температуре и устанавливают рН 2,0 When a diazoalkane of the formula G is used, the ester obtained corresponds to the formula QCGKDCt-iRv R-, where K also has the indicated values. Examples -N -protected amino acids, which can be subjected to extractive eterifikapii of the present method are simple derivatives of N -zaschishennyu amino acids aminoacetic acid tsisteitsh, metionipa, aspartic acid, glutamic kisprty, fenilapanina, triptych ({) and b ana - DOPA NT "protected peptides, in particular, via fermentation liquids, plant and animal extracts, and complex aqueous reaction mixtures obtained in the synthesis of peptides, for example glutathione, and natural or semi-syngetic penises illin and pefalosporin and the corresponding decomposition products, penicigenic acid or peniciplanic acid nagfimer, in particular, from fermentation and other processes catalyzed by the X enzyme. I: k) bottom solutions of N-protected amino acids, whom)) are subjected to extractive esterification, may contain small amounts (for example, up to 20 vol.% / Vol) of one or more co-solvents, such as water-soluble organic solvents, such as lower alkanols (for example, methanol), ketoshl (for example, acetone), esters (for example, ethyl acetate D, N, N-disubstituted amides (for example, dimethylacetamide) and esters (for example, cyclic ethers, such as dioxane), for example, in order to give the solubility of the Kf-protected amino acids in the aquatic environment, On the other hand, in the event that N-protected amino acids exhibit a particularly low solubility in water, the aqueous solution may take the form of a sludge including a saturated aqueous solution of N-protected amino acids in contact and equilibrium with solid, insoluble L-protected amino acid Examples of peneillins and cephalosporins that undergo extractive esterification according to the proposed fy method are from the compound, the structural formula of raeZ-SX is a bivalent group chosen from soon soon where Y is methyl, substitutes methyl, for example, where Y is a nucleophile residue, including groups such as acetoxy, hydroxy or carbamoyloxy, or an unsaturated group such as vinyl or substituted vinyl, and a dotted line between 2, 2 and 4 the formula | 5 indicates that the compound may be cef-.2-em or cef-3-em compound; R is a protected amino group, for example, a carboxyl acylamido group (for example, containing carbon atoms) and a protonated amino group (HH) j R is hydrogen or a lower (for example, C -) alkyl, alkoxy or alkylthiogroup, for example, methoxy group, In compound P K is a carboxyl acyl amide group, the acyl part of which can be selected from the acyl group of penicillin and cephalosporin, described in 1x in the literature. The structural formula II includes in the composition compounds that are not specifically covered by groups W III 1, for example, 2-cetoxymethylpen- sies and 2 methyl- and 2-methylene cephalosporins. When an extractive esterification is subjected to an acid that contains one or several free amino groups, for example, a simple amino acid or penicillinic or cephalosporic acid that contains an amino group in the 6- or 7-position of the side chain, such groups are protected before esterification by protonation or by the introduction of a protecting group. As a water-insoluble solvent used in conducting extractive ethernofats, used is inert to the reaction conditions and has the ability to partially dissolve the esterified N-protected amino acid. Preferably, chlorinated hydrocarbons are used, for example, methylene chloride, chloroform or chlorobenzene; aliphatic and aromatic esters, for example ethyl acetate, butyl acetate or ethyl benzoate; water-insoluble ketones, for example methyl ethyl ketone or methyl-isobutyl ketone; aliphatic or aromatic hydrocarbons, such as benzene, or alcohols, such as water-insoluble lower apanol, such as n butanol, and mixtures of these solvents. Extractive esterification was carried out by adding a solution of a diazoalkane in the selected organic solvent to an aqueous solution of an N-protected amino acid. Extractive esterification of amino acids is carried out, preferably in the presence of one or several strong acids having pKo less than the pKa of the N-protected amino acid, for example, a mineral acid, such as sulfuric acid, orthophosphoric acid. Extractive etherification in some cases is carried out in the presence of acids that are weaker than the N-protected amino acid. Thus, for example, (Penicillin and i-protected cephalosporins can be selectively subjected to extract etherification in the presence of weaker phenoxyacetic and acetic acids, respectively. The order of addition of a diazoalkane, organic solvent, and acid to an aqueous K-protected amino acid depends on the nature Amino acids. Aqueous solutions of acid-sensitive N-protected amino acids can be stabilized before the start of extractive etherification, maintaining the pH at which decomposition of a K-protected amino acid does not occur, e.g. at pH lowering when acidifying the solution after adding diazoalk.1a and organic dissolution, it is possible to quickly etherify the M-protected amino acid with a diazoalkane. The amount of diazoalkane required for the reaction is within 1, O-1.5 mol per an equivalent of acid. For example, in the extraction of dibasic enephalosporic acid, 2-3 mol diazoalkanes are used, for example, about 2.1 mol n 1 mol dibasic acid. The process of extractive esterification of the proposed method is carried out at a temperature of from -50 to + 10 ° C, preferably at 0-50 ° C, for example, at rooms at NOI temperature. Target products are isolated by a known tool. Example. Biss {phenylmethyl ester (b 1, 7 R) -7- (R-5-benzoylamino-5-carboxypentanamido-3-hydroxymethyl-3-em-4-carboxylic acid. To solution (b R, 7 F) -7- (K-5-amino-5-carboxeshentanamido) -3-hydroxymethyl cef-3-ene-4-carboxylate potassium 709o-pure (6.0 g, 10 mmol) in water (l50 ml) is added a mixture of benzoyl chloride ( 3.5 g, 30 mmol) and acetone (3 ml). The mixture is stirred for 1.5 hours at room temperature, the pH being maintained at pH 8.5 by adding potassium phosphate. The pH is adjusted to 5.0 using orthophosphorous acid) and the solution is extracted with chloroform (10 ml) to remove the benzoic acid and benzoyl chloride. Ethyl acetate (90 ml) containing diphenle diazomethane (5 g, 26 mmol) was added to the aqueous solution. dichloromethane (5O ml) and ethanol (10 ml), and the mixture is stirred for 45 minutes, during which the pM is adjusted to 2.0 with phosphoric acid. After separation of the solvent layer, it is washed with a 5 / o-solute solution of sodium bicaubonate (C0 dl) and water (C1 ml). The solvent is removed in vacuo and the resin is dissolved in isopropanol (25 ml) at 30 ° C. 10 ml of petroleum ether (boil. 30-40 sec) is added and the solution is cooled to -5 ° C. The product is washed with petroleum ether (15 ml ) and dried under vacuum at room temperature. Product yield 1O, 5 g. PRI mme r 2, Dnphenylmethyl- (38, 5 F, 6 1) -2,2-dimethyl-6-phenoxyacetamindopenam-3-carboxylate-1-) xyd. To a solution of (3S, 5 R, 6 R) -2,2-dimethyl-6-enoxyacetamidopenam-3 potassium carboxylate (7.8 g, 20 mmol) in water (OO ml) is added a solution of diphenyldiazomethane (4 g, 2 mmol) in dichloromethane (75 ml). The mixture is stirred for 15 minutes at which time the pH is adjusted to 3.5 by the addition of phosphoric acid. The mixture was separated and the solvent layer was washed with water (100 ml), sodium bicarbonate solution (OO ml) and water (OO ml). Peracetic acid (18.5 ml, 37% w / v) is added to the solvent for 15 minutes at 1 ° C with further stirring for 30 minutes. The solvent is washed with water (10 ml), 5 ° / sodium bicarbonate (10 ml) and again with water (100 ml), then it is removed in vacuo and the product is crystallized from hot isopropanol (9.1 g). The IR and NMR spectra exhibit the structure of the target compound. EXAMPLE 3: Bnodiphenyl methyl ester (b R, 71) 3-adegoxymethyl-.7 (R-5-9-benzonam1 But 5-carboxy-peatanes up to) iof-3 - em-4-carbonoxy acid. To a solution of (6 9, 7 R) -3 acetoxime ({-5-benzenes "o-.5-carboxy-pentanamic) -ceph-3-em-4-carboxylic acid (4.8 g, 10 mmo) in water (oo ml) add a south solution of diphenyldiveromethane (4 g, 2O mmol) in dihpormetan (75 ml), egilatsegat (25 ml) and ethanol (10 ml). The mixture is stirred for 30 minutes at room temperature and adjusted to pH 2.0.
при помоши ортофосфорной кислоты. После отделени растворител его промывают 5%- ным раствором бикарбоната натри (100 мл)и водой (ЮО мл). После высушивани растворитель удал ют в вакууме, остаток обра- 29 батывают петролейным эфиром (4О-60 С) и вьшеп ют целевой продукт. ,with the help of phosphoric acid. After separation of the solvent, it is washed with 5% sodium bicarbonate solution (100 ml) and water (OO ml). After drying, the solvent is removed in vacuo, the residue is taken up in petroleum ether (4 ° -60 ° C) and the expected product is evaporated. ,
П р и м е D 4. Бисдифенилметиловый эфир (б R , 7 Н )-R -.5-.карбокси-5-изобу-. тидоксикарбонил (аминопентанамидо)--3-окси- 25 метилцеф-3-ем 4-.карбоновой кислоты.EXAMPLE D 4. Bisdiphenylmethyl ether (b R, 7 H) -R -.5-.carboxy-5-isobu-. Thidoxycarbonyl (aminopentanamido) -3-hydroxy-25 methylceph-3-m 4-.carboxylic acid.
Иэобутилхлорформат (бО мл, 375 Ммоль) добавл ют в течение 1 ч к раствору (б f , 7 R )7-(R .-5-амино-5-карбоксипвнтанами.до-3-оксиметчлцеф-3-ем 4-карбоксилата каЛИЯ (34,4 г 6О ммоль) в войе (35О мл) при рП 7,8-8,0 и 5 С, Смесь перемешивают в течение 5О мин, поддержива температуру 5 С и рН 7,8-8,0. Раствор экстрагируют хлороформом (25О мл) при рН 5,0 и добавл ют к водному раствору раствор дифенилдиазометана ( г, 126 ммоль) в Дихлорметане (250 мл), этилацетат (100 мл) и этаноп (ЗО мл). Смесь перемешивают в течение ЗО мин при 15 С, устанавливают рН 2,0 при помо- ортофосфорной кислоты. После отделени растворитель промывают 5%-ным раствором бикарбоната натри (2x1 ОО мл) и водой ( 100 мл). Поспе высушивани растворитель удал ют в вакууме, остаток обрабатывают петролейным эфиром (4О-60 с) и вьгдел ют целевой продукт (45,5 г). П р и м е р 5. Дифенилметил (б R 7 Ц )-3-оксиметил-7-(тиен-2-илацетамидо)- -цеф-3-ем-4-карбоксилат,. ; К раствору (6R , 7 Ч)-3-7(тиен-2-илацетамидо -цеф-3-ем-4- .карбоксилата кали (4,0 г, 10 ммоль) в воде (ЮО мл) , добавл ют раствор дифенилдиазометана (2,0 г 100 ммоль) в дихлорметане (75 мл) и этаноле (ЮО мл). Смесь перемешивают в т&чение 25 мин, в это врем рН довод т до 2,0 при ортофосфорной кислоты. | После отделени растворитель промываютIeobutyl chloroformate (BO ml, 375 Mmol) is added over 1 hour to the solution (b f, 7 R) 7- (R. -5-amino-5-carboxypvntanamy to 3-hydroxymethylceph 3-rd 4-carboxylate KALIUM (34.4 g 6O mmol) in a howl (35O ml) at a pH of 7.8-8.0 and 5 ° C. The mixture is stirred for 5O min, maintaining the temperature at 5 ° C and pH 7.8-8.0. The solution is extracted chloroform (25 O ml) at pH 5.0, and a solution of diphenyldiazomethane (g, 126 mmol) in dichloromethane (250 ml), ethyl acetate (100 ml) and ethanop (30 ml) is added to the aqueous solution. 15 C, the pH is adjusted to 2.0 using phosphoric acid. After separation, the solvent was washed with 5% sodium bicarbonate solution (2x1 OO ml) and water (100 ml). After drying, the solvent was removed in vacuo, the residue was treated with petroleum ether (4 ~ 60 s) and the desired product (45.5%) g). EXAMPLE 5 Diphenylmethyl (b R 7 C) -3-hydroxymethyl-7- (thien-2-ylacetamido) -Cece-3-em-4-carboxylate; To solution (6R , 7 H) -3-7 (thien-2-ylacetamido-cef-3-em-4-potassium carboxylate (4.0 g, 10 mmol) in water (OO ml), a solution of diphenyldiazomethane (2.0 g 100 mmol) in dichloromethane (75 ml) and ethanol (OO ml). The mixture was stirred for 25 minutes, at which time the pH was adjusted to 2.0 with orthophosphoric acid. | After separation, the solvent is washed.
перемещивают в течение 15 мин, в это врем рН довод т до 2,0 при номоши орто- фосфорной кислоты. Смесь затем перемеши-. вают в течение еще 75 мин при комнатной температуре. После отделени растворитель промывают 5%-ным раствором бикарбоната натри (2x25 мл) и водой{25 мл). После высушивани растворитель удал ют в вакууме , остаток обрабатывают петролейным эфиром (40-60 с) и выдел ют целевой продукт (0,38 г).move for 15 minutes, at which time the pH is adjusted to 2.0 with a normos of orthophosphoric acid. Mix then mix-. Cook for another 75 minutes at room temperature. After separation, the solvent is washed with 5% sodium bicarbonate solution (2 x 25 ml) and water (25 ml). After drying, the solvent is removed in vacuo, the residue is treated with petroleum ether (40-60 s) and the desired product is isolated (0.38 g).
П р и м е р 7. .Бисдг1фенилметиловый эфир (6R, 7R )-7- Н-5-карбокси-5-(3,5-диэтоксикарбонил-2 ,6-диме тил-1, дроводой (ЮО мл), раствором бикарбоната натри () и водой (ЮО мл). После высушивани растворитель удал ют в-вакууме, остаток обрабатывают петро- лейным эфиром ( С) и выдел ют целевой продукт (5,15 г). Пример 6. Бисдифенилметиловый эфир {6R., 7R )-3-ацетоксиметил-7-(4-.карбокрибутанамидо )-цеф.-3-ем-4...карбоновой кислоты К шламу (б R , 7 R )-3- цетоксиметил-7- (4-карбоксибутанамидо)-цеф-3 ем-4-кар боновой кислоты (о,24 г, 0,575 ммоль) добавл ют дифенилдиазометан ( 0,3 г 1,5 ммоль) в оизслорметане. (15 мл/. Смесь пиридин-1-и; пентанамидс -3-оксиметилцеф-3-ем-4-карбоновой кислоты. К раствору (6R , 7R )7-(R-5-амино-5-карбоксипентанамидэ )- 3 -эксиметилцеф - -3-ем-4-карбоксишата кали 7О%-ной чистоты (12 г, 249 ммоль) добавл ют 37%-ный раствор формальдегида (18,7 мл, 249 ммоль и этилацетат (25,2 мл, 199 ммоль) отдельно в течение 1 ч при 5 С.рН раствора поддерживают 7,0 доба&л 25%-ный раствор фосфата кали . После перемешивани в течение 30 мин, раствор экстрагируют дихлорметаном (20О мл). Дихлорметан (15О мл) содержащий дифе- нилдиазометан (Ю г, 52 ммоль) добавл ют к водному раствору и смесь перемешивают течение 4 5 мин, в это врем рН довод т до 2,О ортофосфорной кислотой. После отделени слой растворител промывают водой (2ОО мл), 5%-нь1м раствором бикарбоната натри (2ОО мл) и водой (200 мл). После высушивани над сульфатом магни раствор концентрируют ввакууме до объема, равного 75 мл, с получением раствора целевого соедшшни . П р и м е р Ь. ьисдифенилметиловый эфир (61, 7/)-7- --5-карбокси-5-(2,2,2- . -/грйхлортоксикарбониламинэ)-пентанамидо - -З-карбамоилоксиметил-7-метоксидеф-ЗeM-4-карбоновой кислоты. 2,2,2-Трихлорэ.тилхлорформаг (З мп) добапл ют в течение 1 ч к перемешиваемому раствору моноаммоний{ой соли (бН , 7S . 7- R -5-амино-5-кapбoкc meнтaнaмиao)-2 кapбaмoилoкcн eтнл-7-метоксицеф-3-etv - -4 карбоновой кислоты (4 г в 80 мл воды содержащей бикарбонат натри (б г) при 10 С, рН поддерживают 7,8-8, добавл , едкий натр. Смесь перемешивают при и рН 7,8-8 в течение 90 мин, рН довод т до 5 при помощи ортофосфортюй кислоты и раствор промывают хлороформом (2x1 ОО м к водной фазе добавл ют этилацетат (50 5л этанол (Ю мл) и раствор дифепилдиазоме- тана в мотиленхлориде (5О мл, примертю 0,2 ммоль). Смесь перемешивают при 1 в течение ЗО мин, в это врем рИ довод т до 2 ортофосфорной кислотой. После отделе ни органический слой пpo rывnют 5 -о-ным водным раствором бикарбоната натри (2х8О мл) и водой (ЮО мл), сушат (NajSO )и выпаривают .с получением СМОЛЬ (2,8 г). Очищают при помощи хроматографии на колонке (силикагель; хлороформ и этилацетат) с последуютдей тонкоспойной хроматографией (силикагель; хлороформ и метанол) и получают целевой продукт в виде белой пены (410 мг). Данные , ЯМР-, УФ-сггехтров микроанализов подтвердили, что структура полученного соедит1ени соответствует структуре целевого соединени . П ри N е р 9. Бисдифенилметиловый эфир (6R , 71 )-7- 1 -5-окси-5-(2,2,2-трихлорэтоксикарбониламинО пентанамидо{ -3-оксиметнлцеф-3-ем-4-карбоноБой кислоты . 2,2,2-Тр1гхлорэтилхлороформат (S мл, 37 ммоль) добавл ют к раствору (б{ , 71 -7-(ц -5-амино-5 карбоксипентанамидо/- 3-оксиметилцеф-3-ен-4-карбоксйлата кали (20 ммоль) в воде (ЮО мл), рН раст вора поддерживают 7,5-8,0 в течение 30 мин. использу 10%-,ный раствор гидро- оксида натри . Г-аствор затем экстрагирую дихлорметаном (ЗО мл) при рН 5,0., раствор дифенилазометана (8,5 г 44 ммоль/ в днхлорметане (150 мл) добавл ют в вогь ной фазе и рН довод т до 3,5 использу серную кислоту. После отделени растворитель промывают водой (Зх150 мл) Растворитель удал ют в вакууме и выдел ю целевой продукт (20,5 г). Данные ИК- и ЯМР спекгров подтвердили , что структура полученного соединени соответствует структуре цепевого П р и м е р 10, Биснафтилфеннлмепшов эфир (6R , 7Щ )-7- Ц-5-окси 5 (2,2,2- -тр1гхлорэтоксикарбопиламино)-пентанамидсЯ -3-оксиметнлцеф 3-ем-4-.карбоновой кислог Процесс проБОД т по примеру 9, за исключением того, что вместо раствора дифенил- диазометана в днхлорметпне используют раствор нaфтилфeниnдIШзo eтaнa (примерно 44 мьлоль) в Д1гхлормет не (150 мл). Выход целевого продукта 23,3 г. П р и м е р 11. Бис-( п-метоксифенило-февилмет-иловый эфир (6R , 7Ц )-7- R-5-карбокси-5- (2,2,2-трихлорэтоксикарбониламино )- пентапамн о -3-оксиметилцеф-3 ем-4-картбоновой кис.чоты. Процесс провод т по npHNsepy 9 зп исключением того, что вместо раствора дифеиил- диазометана в днхлорметане используют раствор гг -метокспфенил -(фенилдиазометана) (примерно 44 ммоль в штхлорметане (l5O мл). Выход целевого продукта 6,4 г. При м е р 12. Д фент лметил (бГ , 7R)-3-ацетоксик етил-7- (тиен-2-илацетамидо)- пеф-З-ем-4-карбоксилат. К раствору (GR , 7R )-3-ацетоксиметил-7- (тиен-2-илацетамидо)-цеф-3-ем-4-кар- боксилата натртш (4,2 г, 10 мкюль) в воде (50 мл) добавл ют дихлорметан (ЗО мл), содержащий дифенилдиазометан (2,1 г, 11 ммоль) рМ раствора довод т до 3,0 в течение 15 MiiH, использу Ю о-ный раствор серной кислоты. Смесь раздел ют и органическую фазу .вaют водой (4 х 50 кш). Р астворитель удал ют в . Выход целевого продукта 6,96 г. При м е р 13. Бисдифонил тетиловый эфир N -(2,2,2.-трнхлорэтоксикарбонил - .. -глутаминовой киспоты. 2,2,2-Трихлорэтилхлорформат (5,5 мл, 40 ммоль) и добавл ют к растворуБЬ -глу- таминовой кислоты (3,38 г, 20 ммоль) в воде (ЮО мл), рН раствора поддерживают 7,5-8,0 в течение 30 мин, испопьзу 1О9о-иын 1 аствор гидроокиси натри . Раствор экстрагируют диxлop eтaнoм (2 х ЮО мл) при рН, равном 5,0. Раствор дифенилдиазо- метана (85 г, 44 ммопь) в диxлop eтaнe (140 мл) добавл ют к водной фазе и pil довод т до величины, равной 2,0, использу 109с -15ый.раствор серной кислоть, в течение 15 ЛП1, После отделени растворитель промывают водой (3x150 мл), Растворитель удал ют в . Выход продукта 14,3 г. П р и м е р 14. М -Бензилоксикарбонилглицинбисднфенилметиловый эфир. Раствор дифенилдиазометана (2,1 г, 11 ммоль) в дихлорметане (32 мл) добавл ют к раствору N бензилоксикарбонилглици- на (2,1 г, 1О г-лмоль) в воде (50 мл), рН довод т до 3,5 использу Ю/о-ную серную ккслоту в течение 15 мин. После огделенн растворитель промывают водой (3,К5О ,ч;л), затем удал ют в вакууме. ПроPRI me R 7. Bisdg1phenylmethyl ether (6R, 7R) -7- H-5-carboxy-5- (3,5-diethoxycarbonyl-2, 6-dimethyl-1, dir (75 ml), solution sodium bicarbonate () and water (10 ml). After drying, the solvent is removed under vacuum, the residue is treated with petroleum ether (C) and the desired product (5.15 g) is isolated. Example 6. Bisdiphenylmethyl ether {6R., 7R) -3-acetoxymethyl-7- (4-.carbotbributanamido) -ceph. -3-om-4 ... carboxylic acid To the sludge (b R, 7 R) -3-cetoxymethyl-7- (4-carboxybutanamido) -cef-3-em-4-carboxylic acid (o, 24 g, 0.575 mmol) diphenyldiazomethane (0.3 g 1.5 mmol) is added to oi zs lormethane (15 ml /. A mixture of pyridin-1-and; pentanamides-3-hydroxymethyl-3-em-4-carboxylic acid. To a solution of (6R, 7R) 7- (R-5-amino-5-carboxypentanamide) - 3 - excimethyl cef-3-em-4-carboxylate potassium, 7% purity (12 g, 249 mmol); 37% formaldehyde solution (18.7 ml, 249 mmol and ethyl acetate (25.2 ml, 199 mmol)) are added Separately for 1 hour at 5 ° C. The solution is maintained at 7.0 addition of 25 ml of potassium phosphate solution. After stirring for 30 minutes, the solution is extracted with dichloromethane (20O ml). Dichloromethane (15O ml) containing diphenyldiazomethane (Yu g, 52 mmol) is added to an aqueous solution. The mixture is stirred for 4 to 5 minutes, at which time the pH is adjusted to 2, O with phosphoric acid. After separation, the solvent layer is washed with water (2OO ml), 5% sodium bicarbonate solution (2OO ml) and water (200 ml) After drying over magnesium sulphate, the solution is concentrated in vacuum to a volume of 75 ml to obtain a solution of the target compound. EXAMPLE B) Disdiphenylmethyl ether (61, 7) - 7- - 5-carboxy-5- ( 2,2,2-. - / Grichloroxycarbonylamine) -pentanamido - -Z-carbamoyloxymethyl-7-methoxy-end-ZeM-4-carboxylic acid. 2,2,2-Trichloroethyl chloroformate (3 MP) is added over 1 hour to a stirred solution of monoammonium {oh salt (bN, 7S. 7-R-5-amino-5-carbox mentanamyao) -2 carbamylox etn-7 - methoxycef-3-etv - -4 carboxylic acid (4 g in 80 ml of water containing sodium bicarbonate (b g) at 10 ° C, the pH is maintained at 7.8-8, and sodium hydroxide is added. The mixture is stirred at pH 7.8 -8 over 90 minutes, the pH was adjusted to 5 with orthophosphorus acid, and the solution was washed with chloroform (2 x 1 OO m; ethyl acetate (50 5 L ethanol (10 ml) and a solution of dipepyldiazomethane in motilenchloride (5 O ml) were added to the aqueous phase) 0.2 mmol). The mixture was stirred at 1 ° C for 30 minutes, at this time the pH was adjusted to 2 with orthophosphoric acid. After separation, the organic layer was pressed with 5% aqueous sodium bicarbonate solution (2x8 O ml) and water (OO ml), dried (NajSO4) and evaporated to give TEMP (2.8 g). Purified by column chromatography (silica gel; chloroform and ethyl acetate) followed by fine chromatography (silica gel; chloroform and methanol) and get the target product as a white foam (410 mg). The NMR and UV data samples of the microanalysis confirmed that the structure of the obtained compound corresponds to the structure of the target compound. PuNer 9. Bisdiphenylmethyl ester (6R, 71) -7-1-5-hydroxy-5- (2,2,2-trichloroethoxycarbonylamine O pentanamido {-3-hydroxy-methyl-3-em-4-carbonoBoic acid. 2 , 2,2-Tr1-chloroethyl chloroformate (S ml, 37 mmol) is added to the solution (b {, 71 -7- (c-5-amino-5 carboxypentanamido) -3-hydroxymethyl cef-3-ene-4-carboxylate potassium (20 mmol) in water (10 ml), the pH of the solution is maintained between 7.5 and 8.0 for 30 minutes using a 10% solution of sodium hydroxide. The G-solution is then extracted with dichloromethane (30 ml) at a pH of 5 , 0., A solution of diphenylazomethane (8.5 g 44 mmol / dichloromethane (150 ml) is added to the vous phase and p After separation, the solvent is washed with water (3 x 150 ml). The solvent is removed in vacuo and the product is isolated (20.5 g). IR and NMR spectra confirmed that the structure of the compound obtained corresponds to Chain chain Example 10, Bisnafthylphenylmepshov ether (6R, 7SCH) -7- C-5-hydroxy 5 (2,2,2- -tr1-chloroethoxycarbopylamino) -pentanamide-3-oxymethylceph 3-it-4-.carboxylic acid The PROBOD process is as in Example 9, except that instead of a solution of diphenyl-diazomethane in dichloromethane, a solution is used Tilfenindisuttan (about 44 ml) in D1ghlormet not (150 ml). The yield of the target product is 23.3 g. EXAMPLE 11 Bis- (p-methoxyphenyl-fevilmet-yl ester (6R, 7C) -7-R-5-carboxy-5- (2,2,2- trichloroethoxycarbonylamino) -Pentapamn-3-hydroxymethyl-3-em-4-carboxylic acid. The process is carried out according to npHNsepy 9, except that a solution of di-methyl diazomethane in dichloromethane uses a solution of γ-methoxypphenyl - (phenyldiamethane) (approximately 44 mmol in shtshlormethane (l5O ml). The yield of the target product is 6.4 g. Example 11. D of phenomermethyl (bG, 7R) -3-acetoxic ethyl-7- (thien-2-ylacetamido) - pef-3- eat-4-carboxylate. To a solution of (GR, 7R) -3-acetoxime tyl-7- (thien-2-ylacetamido) -cef-3-em-4-carboxylate sodium (4.2 g, 10 μyul) in water (50 ml) is added dichloromethane (30 ml) containing diphenyldiazomethane ( 2.1 g, 11 mmol of the pM solution is adjusted to 3.0 over 15 MiiH using S-sulfuric acid solution. The mixture is separated and the organic phase is watered with water (4 x 50 ksh). The solvent is removed. C. The yield of the target product is 6.96 g. Example 13. N-Bisdiphonyl tetyl ester (2,2,2.-trn-chloroethoxycarbonyl - .. -glutamic acid. 2,2,2-Trichloroethyl chloroformate (5.5 ml, 40 mmol) and added to a solution of B-glutamic acid (3.38 g, 20 mmol) in water (OO ml), the pH of the solution is maintained at 7.5-8 , 0 for 30 min, use 1O9o-yin 1 solution of sodium hydroxide. The solution is extracted with dichloride ethanol (2 x OO ml) at a pH of 5.0. A solution of diphenyldiazomethane (85 g, 44 mmop) in dichloroethane (140 ml) was added to the aqueous phase and the pil was adjusted to a value of 2.0, using 109c-15th sulfuric acid solution, after separation of the solvent is washed with water (3x150 ml), the solvent is removed c. Yield 14.3 g. EXAMPLE 14 M-Benzyloxycarbonylglycine bis-phenylmethyl ether. A solution of diphenyldiazomethane (2.1 g, 11 mmol) in dichloromethane (32 ml) is added to a solution of N benzyloxycarbonylglycine (2.1 g, 1O g-lmol) in water (50 ml), the pH is adjusted to 3.5 using S / S sulfuric acid for 15 minutes. After that, the solvent is washed with water (3, K5O, h; l), then removed in vacuo. About