Claims (3)
(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ПИРАЗОЛА чени , с малононитрнлом в присутствий акцептора органической кйёлоты, как метиламин , этиламин, триэтиламий. У заместителей в формуле I алкил с атомами углерода представл ет собой насыщенный углеводородный радикал с линейной или разветвленной цепью, например метил, этил, н-пропил, изопропил, -бутил, втор-бутил , изобутил, грег-бутил, н-амил, Изоамил, етор-а.мил, трег-амил, к-гексил, изогексил, 87Ор-гексил, н-гептил, изогептил, «-октил или изооктил и т. п. Алкенилы с 2-5 атомами углерода представл ют собой ненасыщенные углеводороды с пр мой или разветвленной цепью, например винил, аллил, кротил, металлил, 1-пентенил, 1-метилбутенил, 2-пентенил и т. п. Галоидалкил с 1-3 атомами углерода редставл ет собой галогенированный насыщенный углеводород с пр мой или разветвленной цепью, например галоидметил, 2-галоидэтил, Зчгалоидпропил, 2-галоидпропил, и т. п., где галоид означает -бром, хлор, йод или -фтор. Оксиалкил с 1-3 ато.мами углерода представл ет собой оксиметил, р-оксиэтил и у-оксипропил .Пример 1. Получение 1-метил-5-нитро11мидазол-2-карбо:ксальде Гида . В раствор 5 г (0,0394 мол ) 2-метил-5-нитроимидазола . в 100 мл бензола при кипении с обратным холодильником приливают по капл м раствор 5 г (0,0394 мол ) диметилсульфата в 10 мл бензола. Реакционную смесь нагревают при температуре кипени до утра. Затем охлаждают и по капл м приливают раствор 6 г (ПОташа в 6 мл воды. Смесь перемешивают в течение 1 ч и фильтруют. Раздел ют органический и водный слой фильтрата, водный слой дважды промывают 2 мл бензола. Объедин ют бензольные экстракты с начальным органическим слоем, сушат над безводныим сульфатом магни . Отфильтровывают от осушител . Фильтрат упаривают под вакуумом , получают 4 г 1,2-диметил-5-нитроимидазолас т. пл. 135-,138°С. В дес тилитровую круглодонную колбу, снабженную механической мешалкой, обратным холодильником и капельной воронкой, загружают 705 г (5 молей) 1,2-диметил-5-нитрои .мидазола и 3,75 л абсолютного этанола. Растворение осуществл ют при перемешивании. В полученный раствор быстро приливают 685 г (6,5 мол ) бензальдегида. К этой смеси быстро приливают раствор 150 г натри в 2,5 л метанола, причем приливают при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивают , .нагрева при 70°С в течение 90 мин. При температуре 40°С окраска мен етс на темно-коричневую. По истечении 90 мин реакционную смесь охлаждают в течение 90 мин, погружа реактор в баню с лед ной водой. Образуетс осадок. Вурую смесь отфильтровывают. Кристаллический продукт четырежды промывают смесью воды, льда и этанола в соотношении 1:1:1, использу 1 л этой смеси. Кристаллический (Продукт сушат на воздухе при 100°С и получают 1-метил-5 нитро-2-стирилимидазол. Т. пл. 191 - 192°G; Вес 582 г. В трехгорлой круглодонной ПЯтилитровой колбе, снабженной мешалкой и трубкой дл (нодачи Газа, приготовл ют раствор 154 т (2 (Мол ) 1-метнл-5-нитро-2-стирилимидазола и смеси 2,5 л метанола, 1,5 л метиленхлорида и 200 мл воды. При помощи вод ной бани в колбе поддерживают комнатную температуру . Через раствор (пропускают смесь озона и кислорода (3% Оз) со скоростью 1,1 л/мин, Образование озонида контролируют врем от времени газожидкостной хроматогра фией (ГЖХ) и тонкослойной хроматографией (ТОХ). Озонолиз длитс 25 ч, к концу раствор приобретает палево-желтую окраску, Раствор 594 г йодистого натра в 2 л воды и 400 мл уксусной кислоты перемешивают в круглодонной емкостью 10 л колбе, лостаточно быстро влива раствор, полученный при озонолизе, и поддержива температуру ниже 40°С при помощи бани с лед ной водой. После 10-минутного перемешивани смеси приливают водный раствор метабисульфнта натри ( 192 г в 2 л воды) дл удалени свободного йода и изменени окраски раствора до желтото цвета. Омесь перемешивают еще 1 ч. Затем смесь фильтруют, а желтые кристаллы отбрасывают . Фильтрат упаривают под вакуумом до одной трети объема и нейтрализуют добавлением твердого бикарбоната натри при иеремешивании до рН 6,5. На это требуетс 300 г бикарбоната натри . Смесь экстраг руют 4 раза (по 700 мл) этилацетатом. Об единенные этилацетатные экстракты сушз с над безводным сульфатом магни в течение получаса . Отфильтровывают от осушител и фильтрат упаривают под вакуумом до получени твердого остатка. Его обрабатывают 2,5 л «-гексана и смесь кип т т с обратным холодильником в течение 15 мин. Бурый осадок удал ют фильтрованием. При охлаждении из фильтрата выпадают желтые кристаллы, их отфильтровывают и сушат под вакуумом при 40°С. Фильтрат несколько раз используют дл экстрагировани бурого осадка путем кип чени с обратным холодильником, как это оиисано выше, в(плоть до осуществлени четырех таких экстракций. Получают всего -146 г Л-метил - 5 - нитроимидазол - 2 - карбоксальдегида ст. пл. 81-83°С. Пример 2. Получение 5-амино-1 - (2-оксиэтил )-3-(1 - метил-5 - нитро - 2-имидазолил)пиразол-4-карбонитрила . Смесь 15,5 г (0,1 мол ) 1-метил-5-нитро-2имидазолкарбоксальдегида , 7,6 (0,1 мол ) 2-оксиэтил1гидразина в 300 мл хлороформа нагревают 2 ч при температуре кипени . Реакционную смесь упаривают досуха под вакуумом и получают 21,3 г вещества с т. пл. 122- 129°С. После перекристаллизапии образца из воды он имеет т. пл. 136-140°С. : 5 в перемешиваемый раствор 21,3 г (0,1 мол ) полученного выше 2-оксиэтилгидразоыа 1-метил-5-нитро-2 - имйдазолкарбоксальдеги да в 200 мл хлороформа добавл ют небольшими порци ми, поддержива температуру ниже 30°С, 17,8 1Г (0,1 мол ) :М-брОМсукцинимида . Реакционную смесь перемешивают 3 ч при 25°С. Затем ее упаривают .под вакуумом, остаток экстрагируют 8 раз .го)Ячим четыреххлористым углеродом (8 раз). Объединенные экстракты упаривают под вакуумом , получают светло-желтый 2-оксиэтилгидразон ,1-метил-5 - нитроимидазол-2-карбонилбромида с т. (пл. 85-94°С, вес 20,7 г. Полученный бромгидразон (20,7 г, 0,071 мол ) суспендируют в 150 мл безводного метанола и 1внос т 4,7 г (0,071 мол ) малононитрила . В смесь приливают по капл м раствор 7,3 г триэтиламина в 15 мл абсолютного метанола , поддержива температуру реакции около 10-20°С при помощи бани € лед ной водой . Отфильтровывают выпавший густой осадок (примерно через 1 ч) и промывают небольшим количеством абсолютного этанола. Т. пл. веП1 ,ества 242-243°С. Получают 5-амино-1-(2оксиэтил )-3-(1-метил-5 - нитро-2 - имидазолил) пиразол-4-карбонитрил. Пример 3. Получение 5-а Мино-1-(2-хлорэтил )-3-(1-метил-5 - ннтро-2 - имидазолил) ниразол-4-карбонитрила . Смесь 1 г 5-аМИНо-1-(2-оксиэтил)-3-(1-метил-5-нитро-2 - имидазолил)пиразол - 4-карбонитрнла , 25 мл тионилхлорида, 2 кал ель диметилформа-мида и 5 мл бензола нагревают 24 ч при температуре кинени с Обратным холодильником . Затем реакционную смесь упаривают под вакуумом и получают в остатке красную смолу. Этот остаток перетирают с абсолютным этанолом и получают 0,6 г желТ01ГО твердого веш,ества с т. пл. 226-228°С. Получают 5-аМИно-1- (2-хлорэтил)-3-(1-метил-5-нитро - 2-имИдазолил)пиразол-4 - карбонитрила . Формула изобретени 1. Способ получени производных пиразола формулы I N-yNH R - галоидалкил с атОМами углерода , отличающийс тем, что соединение формулы II OoN-rN где RI означает оксиалкил с 1-3 атомами углерода , подвергают взаимодействию с галоидирующим агентом в инертном растворителе 1 выдел ют целевой (продукт. 2. Способ 1ПО п. 1, отличающийс тем, что Б качестве галоидирующего агента используют тионилхлорид и в качестве инертно1го растворител используют смесь диметилфорадамида и бензола. Источники информации, прин тые во внимание при экспертизе 1.Патент Бельгии № 751453, кл. С 07d, 1970. (54) METHOD FOR OBTAINING PYRAZOL DERIVATIVES, with malononitrile in the presence of an acceptor of organic cells, such as methylamine, ethylamine, and triethylamine. In the substituents in the formula I, the alkyl with carbon atoms is a linear or branched saturated hydrocarbon radical, for example methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, -butyl, sec-butyl, isobutyl, greg-butyl, n-amyl, Isoamyl , etor-a-mil, treg-amyl, c-hexyl, isohexyl, 87Op-hexyl, n-heptyl, isoheptyl, α-octyl or isooctyl, etc. Alkenyls with 2-5 carbon atoms are unsaturated hydrocarbons with straight chained or branched chain, for example vinyl, allyl, crotyl, metal, 1-pentenyl, 1-methylbutenyl, 2-pentenyl, etc. Halo 1-3 carbon atoms sulphide is a straight or branched chain halogenated saturated hydrocarbon, such as halomethyl, 2-haloethyl, Zchhalopropyl, 2-halopropyl, etc., where halo is bromine, chlorine, iodine or - fluorine. Hydroxyalkyls with 1 to 3 carbon atoms are hydroxymethyl, p-hydroxyethyl and y-hydroxypropyl. Example 1. Preparation of 1-methyl-5-nitro-1-imidazole-2-carbo: Xalde Guid. In a solution of 5 g (0.0394 mol) of 2-methyl-5-nitroimidazole. a solution of 5 g (0.0394 mol) of dimethyl sulfate in 10 ml of benzene is added dropwise to 100 ml of benzene at the boiling point under reflux. The reaction mixture is heated at the boiling point until morning. The solution is then cooled and a solution of 6 g is added dropwise. (Dried in 6 ml of water. The mixture is stirred for 1 hour and filtered. The organic and aqueous layers of the filtrate are separated, the aqueous layer is washed twice with 2 ml of benzene. The benzene extracts are combined with the initial organic layer , dried over anhydrous magnesium sulphate. Filtered from the drying agent. The filtrate is evaporated under vacuum to give 4 g of 1,2-dimethyl-5-nitroimidazole mp 135-, 138 ° C. A ten-liter round bottom flask equipped with a mechanical stirrer, reverse a fridge and a funnel 705 g (5 moles) of 1,2-dimethyl-5-nitroimidazole and 3.75 liters of absolute ethanol are charged, dissolution is carried out with stirring. 685 g (6.5 mol) of benzaldehyde are quickly poured into the resulting solution. This mixture is quickly poured onto a solution of 150 g of sodium in 2.5 liters of methanol, and is poured at room temperature.The reaction mixture is stirred and heated at 70 ° C for 90 minutes At a temperature of 40 ° C, the color changes to dark brown. After 90 minutes, the reaction mixture is cooled for 90 minutes by immersing the reactor in an ice-water bath. A precipitate forms. Vuryu mixture is filtered. The crystalline product is washed four times with a mixture of water, ice and ethanol in a 1: 1: 1 ratio, using 1 liter of this mixture. Crystalline (The product is dried in air at 100 ° C and receive 1-methyl-5 nitro-2-styrylimidazole. So pl. 191 - 192 ° G; Weight 582 g. In a three-neck round bottom PL-litrovoy flask equipped with a stirrer and tube for (nodachi Gas, a solution of 154 t (2 (mol) of 1-methyl-5-nitro-2-styrylimidazole and a mixture of 2.5 l of methanol, 1.5 l of methylene chloride and 200 ml of water) is prepared. temperature. Through the solution (pass a mixture of ozone and oxygen (3% Oz) at a rate of 1.1 l / min, the formation of ozonide is controlled from time to time by gas-liquid chromium tografii (GLC) and thin layer chromatography (TOX). Ozonolysis lasts 25 hours, by the end the solution becomes pale yellow in color. A solution of 594 g of sodium iodide in 2 liters of water and 400 ml of acetic acid is mixed in a round-bottomed 10 liter flask; After pouring the mixture in ozonolysis and keeping the temperature below 40 ° C using an ice-water bath. After 10 minutes of stirring the mixture, an aqueous solution of sodium metabisulfnt (192 g in 2 l of water) is poured to remove free iodine and change the color of the solution to yellow color. The mixture is stirred for another 1 h. Then the mixture is filtered, and the yellow crystals are discarded. The filtrate is evaporated in vacuo to one third of the volume and neutralized by adding solid sodium bicarbonate while stirring to pH 6.5. This requires 300 g of sodium bicarbonate. The mixture was extracted 4 times (700 ml each time) with ethyl acetate. The combined ethyl acetate extracts were dried over anhydrous magnesium sulphate for half an hour. The solid is filtered from the drying agent and the filtrate is evaporated in vacuo to a solid residue. It is treated with 2.5 L of α-hexane and the mixture is heated under reflux for 15 minutes. The brown precipitate is removed by filtration. Upon cooling, yellow crystals precipitate from the filtrate, they are filtered and dried under vacuum at 40 ° C. The filtrate is used several times to extract the brown precipitate by refluxing, as described above (flesh until four such extractions are carried out. Only -146 g of L-methyl-5-nitroimidazole-2-carboxaldehyde, mp. 81, is obtained. -83 ° C. Example 2. Preparation of 5-amino-1 - (2-hydroxyethyl) -3- (1 - methyl-5 - nitro - 2-imidazolyl) pyrazole-4-carbonitrile Mixture 15.5 g (0, 1 mol) 1-methyl-5-nitro-2-imidazolecarboxaldehyde, 7.6 (0.1 mol) of 2-hydroxyethyl 1 hydrazine in 300 ml of chloroform is heated for 2 hours at boiling point. The reaction mixture is evaporated to dryness 21.3 g of a substance with mp 122-129 ° C is obtained under vacuum and after recrystallization of the sample from water it has mp 136-140 ° C .: 5 into a stirred solution of 21.3 g (0.1 mole) of 2-hydroxyethylhydrazoy 1-methyl-5-nitro-2-imidazolecarboxaldehyde obtained above in 200 ml of chloroform is added in small portions, maintaining the temperature below 30 ° C, 17.8-1 G (0.1 mol): M-BROMSuccinimide The reaction mixture is stirred for 3 hours at 25 ° C. Then it is evaporated. Under vacuum, the residue is extracted 8 times. G) Barley carbon tetrachloride (8 times). The combined extracts are evaporated in vacuo to give light yellow 2-hydroxyethylhydrazone, 1-methyl-5 - nitroimidazole-2-carbonyl bromide with m (pl. 85-94 ° C, weight 20.7 g. Received bromhydrazone (20.7 g , 0.071 mol) is suspended in 150 ml of anhydrous methanol and 1.7 g of 4.7 g (0.071 mol) of malononitrile. A mixture of 7.3 g of triethylamine in 15 ml of absolute methanol is added dropwise to the mixture, maintaining the reaction temperature at about 10-20 ° С using a bath with ice water. The precipitated thick precipitate is filtered off (after about 1 hour) and washed with a small amount of absolute anol, mp 222.-243 ° C. 5-amino-1- (2oxyethyl) -3- (1-methyl-5-nitro-2-imidazolyl) pyrazole-4-carbonitrile is obtained. Example 3. Preparation of 5-a Mino-1- (2-chloroethyl) -3- (1-methyl-5-ntro-2-imidazolyl) nerazole-4-carbonitrile Mixture 1 g of 5-amino-1- (2-hydroxyethyl) - 3- (1-methyl-5-nitro-2-imidazolyl) pyrazole — 4-carbonitrnla, 25 ml of thionyl chloride, 2 calories of dimethylformamide and 5 ml of benzene are heated for 24 hours at a kineni temperature with reflux condenser. Then the reaction mixture is evaporated under vacuum and get in the remainder of the red resin. This residue is triturated with absolute ethanol and 0.6 g of solid solid sugar are obtained with mp. 226-228 ° C. 5-amino-1- (2-chloroethyl) -3- (1-methyl-5-nitro-2-imidazolyl) pyrazole-4-carbonitrile is obtained. Claims 1. A method of producing pyrazole derivatives of the formula I: N-yNH R is a haloalkyl with carbon atoms, characterized in that the compound of the formula II is OoN-rN where RI is oxyalkyl with 1-3 carbon atoms, is reacted with a halogenating agent in an inert solvent 1 the target product is isolated (product. 2. Method 1 of claim 1, characterized in that thionyl chloride is used as a halogenating agent and a mixture of dimethylformamide and benzene is used as an inert solvent. Tize 1.Patent of Belgium No. 751453, class C 07d, 1970.
2.Патент США № 3452034, кл. 260-302, 1969. 2. US patent number 3452034, class. 260-302, 1969.
3.К- Бюлер, Д. Пирсон, «Органические синтезы , изд. «Мир, М., 1973, ч. 1, стр. 379.3.K- Buhler, D.Pirson, “Organic syntheses, ed. “Peace, M., 1973, Part 1, p. 379.