[go: up one dir, main page]

SU1287749A3 - Способ получени 2-/4-/дифенилметил/-1-пиперазинил-уксусных кислот или их нетоксичных фармацевтически приемлемых солей - Google Patents

Способ получени 2-/4-/дифенилметил/-1-пиперазинил-уксусных кислот или их нетоксичных фармацевтически приемлемых солей Download PDF

Info

Publication number
SU1287749A3
SU1287749A3 SU833550649A SU3550649A SU1287749A3 SU 1287749 A3 SU1287749 A3 SU 1287749A3 SU 833550649 A SU833550649 A SU 833550649A SU 3550649 A SU3550649 A SU 3550649A SU 1287749 A3 SU1287749 A3 SU 1287749A3
Authority
SU
USSR - Soviet Union
Prior art keywords
piperazinyl
diphenylmethyl
ethoxy
found
phenylmethyl
Prior art date
Application number
SU833550649A
Other languages
English (en)
Inventor
Бальтес Эжен
Де Ланнои Жан
Родригез Людовик
Original Assignee
Юцб С.А. (Фирма)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Юцб С.А. (Фирма) filed Critical Юцб С.А. (Фирма)
Application granted granted Critical
Publication of SU1287749A3 publication Critical patent/SU1287749A3/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

Изобретение относитс  к классу замещенных пиперазинов, в частности веществ общей формулы (I) (Рп XXPtiX )CH--NC /N-(CH2VO}CH2-C(OH)H где Рп - фенил; X и X - одинаковы или различны В, галоид, CF.J ; га - 1 или 2, или их солей, которые обладают антиаллергической, антигистамин- ной и спазмолитической активностью. Дл  вы влени  физиологической- активности получены новые соединени  (I) гидролизом соответствующего амида или сложного низшего алкилового эфира . Процесс ведут в водно-спиртовой среде при кипении реакционной смеси. Вещества кристаллические. Т.пл. в пределах 50-124 С. Выход 35-100%. Иммунологическа  доза (DLso в ммоль/ /кг) 10,2, LD50 600-865 мг/кг. I О) ю 00 м 4ib СО см

Description

Изобретение относитс  к способу получени  новых производных пипера- зина, конкретно к (дифенш1ме- тил)-1-пиперазинил -уксусным кислотам общей формулы
- х
H-NONf(CH2VOfc:H,-cr° (I)
он
X W
т
15
20
25
одинаковые или разные,
водород,галоид или трифторметилрадикал;
1 или 2,
ли их нетоксичным фармацевтически риемлемым сол м, обладающим антиалергической , антигистаминной и спазолитической активностью.
Цель изобретени  - получение ноых производных пиперазина, облаающих лучшей активностью,чем изестные структурные аналоги подобого действи .
Пример 1. Получение амидов ормулы (II) ().
1.1. Дихлоргидрат f4-(дифe- нилметил)-1-пиперазинил этокси - -ацетамида.
В течение 4 ч нагревают при 90- 120° смесь 37,8 г (0,15 моль) 1-(ди- 30 фенилметил)-пиперазина, 27,5 г (0,2 моль) 2-(2-хлорэтокси)-ацетамида и 26,5 г,безводного карбоната натри  в 120 мл ксилола. Затем добавл ют 120 мЛ бензола, образовавшийс  осадок отфильтровывают и органический слой экстрагируют разбавленным раствором сол ной кислоты (30 мл концентрированной сол ной кислоты + 100 мл воды). После добавлени  40 мл концентрированного раствора гидроксида натри  и экстракции бензолом бензольный раствор промывают водой, сушат его над безводным карбонатом натри  и бензол выпаривают досуха. Остаток после выпаривани  порошкуют с дизтиловым эфиром и оставл ют кристаллизоватьс . Получают (дифенилметил)-1-пиперазинил этокси } -ацетамид с выходом 73%. 50 Т.пл. 119-120 С.
Полученный в этаноле дихлоргид- рат плавитс  при с разложением .
Рассчитано, %: С 59,15; Н 6,85; N 9,85; СГ 16,63.
Сг КгтКэО 2НС1
Найдено, %: С 58,99; Н 6,80; N 9,7.9; СГ 16,46.
35
40
45
55
5
0
5
Следующие продукты получены по описанному способу.
1(4-Хлорфенш1)фенилме- тил -1-пиперазинил этокси -ацет- амид. Выход 47%, т.пл. 111-112 С (этанол).
Рассчитано, %: С 65,02; Н 6,71; 10,83;. С1 9,14.
N
C.,
7,00;
Найдено, %: С 64,59; Н N 10,82; С1 9,54.
2- 4- (дифенилметил) -1 -пи- перазинил этокси зтокси -ацетамид.
Продукт, полученный в неочищенном состо нии практически с количественным выходом, используетс  без вс кой очистки дл  получени  соответствующей кислоты (4-xлop- фeнил)-фeнилмeтил}-1-пипepaзинилJ этокси этокси -ацетамид. Продукт, полученный в неочищенном состо нии практически с количественным выходом,
используетс  таким без вс кой очистки дл  получени  соответствующей кислоты (4-фторфенил)фенилме- тил -1-пиперазинил этокси -ацетамид . Выход 54,7%, т.пл. 105-107- 0 (аце.тонитрил) .
N
Рассчитано, %г 11,31.
С 67,90; Н 7,09;
0 0
- 24 26
,
;,30; Н 7,40;
5
0
5
5
Найдено, %: С N 11,21.
4- (2-Хлорфенил) фенилметил -1-пиперазинил этокси -ацетамид. Выход 57%, т.пл. 129-130 С (бензол).
Рассчитано, %: С 65,0; Н 6,75; N 10,8; С1 9,4.
СаН бСШзО,
Найдено, %: С 66,3; Н 7,00; N ,10,6; С1 9,7.
Также получен дихлоргидрат этого амида. Оказалось, что он содержит монохлоргидрат. Т.пл. 218-220 С (изопропиловый спирт).
Рассчитано, %: С 54,72; Н 6,12; 9,11; С 15,38; 23,08.
C2 H2ffClN302-2HCl
Найдено, %: С 55,69; Н 6,52; 9,20; С1 11 86; . 20,87.
(Трифторметил)фе- нил -фенилметил -1-пиперазинил этокси этокси -ацетамид. Выход 78%.
Дихлоргидрат плавитс  при 178- 181°С (ацетонитрил).
Рассчитано, %: С 53,53; Н 5,99; N 7,80; СГ 13,17.
C.,KjoF3N,0,-. 2НС1
N
N
Найдено, %: С 53,10; И 6,93; N 7,18; СГ 12,56; С1оБ. 18,79.
П р и м е р 2. Получение сложных эфиров формулы (II) (Y -OR). Ме- тил 2- (4-хлорфенил)фенилме- тилJ-1-пиперазинил этокси -ацетат.
В течение 40 мин при хорошем перемешивании кип т т с обратным холодильником смесь 87 г (0,30 моль) 1- (4-хлорфенил)фенилметил -пипера- зина, 58 г (0,38 моль) метил-(2- хлор- этокси)-ацетата и 40,3 г (0,38 моль) карбоната натри  в 500 мл безводного ксилола. Охлаждают, отфильтровывают.
;о
Найдено, %: С 51,47; Н 5,60; N 7,89; СГ 13,10.
(4-Фторфепил)-метил -1-пиперазинил этокси этокси - -ацетамид. Выход 90%. Дихлоргидрат плавитс  при188-190°С (ацетонитрил)
Рассчитано, %: С 54,54; Н 6,17; N 8,29; С1 14,0.
.NjGj 2НС1
Найдено, %; С 54,01; Н 6,38; N 8,07; С1- 13,75.
1.2. Дихлоргидрат (ли- фенилметил)-1-пиперазинил этокси этокси -ацетамид.
24,2 г (0,53 моль) гидрида натри  )5 твердое вещество промывают бензолом добавл ют в раствор 172,9 (0,508 моль) и промытое твердое вещество удал ют. (дифенилметил)-1-пиперазин Остаток очищают хроматографированием этокси -этанола в 180 мл диметилфор- на колонке с двуокисью кремни  (элюи- мамида. Сразу по окончании добавле- рующее средство: хлороформ - метанол ни  смесь нагревают при 40°С в тече- 20 97:3). Таким образом получают 34 г ние 30 мин..После охлаждени  в нее (выход 27,8%) сложного метилового добавл ют в течение 10 мин 60.г (0,624 моль) 2-хлорацетамида. Температура реакционной смеси повышаетс  до 40°С и эту температуру поддержива-25 ют еще в течение 30 мин.Охлаждают, добавл ют 30 мл воды и выпаривают досуха. Остаток суспендируют в 1 л воды и экстрагируют полученную суспензию бензолом. Органическую фазу . 30 высушивают карбонатом кали , затем выпаривают . Остаток очищают путем хромат о- графировани  на колонке с двуокисью кремни  (элюирующее средство: хлоро- ,
форм-этанол 95:5).Полученный продукт 35 СГ 13,2. раствор ют в 45 мл этанола, к кото- , Дималеат, т.пл. 128-130 С рым добавл ют 24 мл 5,1 н. этаноль- ного раствора сол ной кислоты.
Получают 19 г дихлоргидрата 4-(дифенилметил)-1-пиперази- 40 нил этокси этокси -ацетамида.Выход 8%, т.пл. 196-197 С (ацетонитрил).
Рассчитано, %: С 58,72; ,07;
эфира.
Рассчитано, %: С 65,60; Н 6,70; N 6,95.
С.Нг.СШ.Оз
Найдено, %: С 63,87; Н 6,55; N 6,59.
Также были получены две соли присоединени  этого сложного эфира.
Дихлоргидрат, т.пл. 123-125°С.
Рассчитано, %: С 55,50; Н 6,10; N 5,89; СГ 14,92.
CjgH ClNgOj- 2НС1
Найдено, %: С 55,20; Н 6,23;
Рассчитано, %: С 56,70; Н 5,51; N 4,41 .
C oH sClNjO.
Найдено, %: С 57,01; Н 5,22; N 4,45.
П р и м е р 3. Получение кислот формулы (I).
N 8,93; СГ 15,07.
Щ15,К,Оз- 2НС1
Найдено, %: С 58,29; Н 6,83; N 8,44; СГ 15,01.
Следующий продукт -бьш получен описанным способом.
3.1. 4- (4-Хлорфенил)фенил- 45 метил -1-пиперазинш1 этокси -ук- сусна  кислота.
Раствор ют 16,8 г (0,0417 моль)
метил (4-хлорфенил)фенил- метил -1-пиперазинил этокси -ацеДихлоргидрат (4-хлор- 50 тата (полученного аналогично ука- фенил)фенилметил -1-пиперазинил эток- занному в примере 2) в 65 мл абсо- си этокси} -ацетамида.лютного этанола. В полученный раПродукт перекристагшизуетс  из створ ввод т 42 мл этанолового ра- изопропилового спирта с одной мо- створа 1 н. гидроокиси кали . Этот лекулой растворител . Выход 11%, 55 раствор получен из спирта, содержа- т.пл. 100-102°С.щего 95% этанола и 5% воды, гидроРассчитано , %: С 55,27; Н 7,16; окись кали  содержит 12% воды. Смесь N 7,43; С1 12,55; Cl 18,22. нагревают с обратным холодильником
Cj H ClNjOj 21101в течение 4 ч. Затем смесь охлажда77494
Найдено, %: С 53,10; И 6,93; N 7,18; СГ 12,56; С1оБ. 18,79.
П р и м е р 2. Получение сложных эфиров формулы (II) (Y -OR). Ме- тил 2- (4-хлорфенил)фенилме- тилJ-1-пиперазинил этокси -ацетат.
В течение 40 мин при хорошем перемешивании кип т т с обратным холодильником смесь 87 г (0,30 моль) 1- (4-хлорфенил)фенилметил -пипера- зина, 58 г (0,38 моль) метил-(2- хлор- этокси)-ацетата и 40,3 г (0,38 моль) карбоната натри  в 500 мл безводного ксилола. Охлаждают, отфильтровывают.
;о
твердое вещество промывают бензолом и промытое твердое вещество удал ют. Остаток очищают хроматографированием на колонке с двуокисью кремни  (элюи- рующее средство: хлороформ - метанол 97:3). Таким образом получают 34 г (выход 27,8%) сложного метилового
эфира.
Рассчитано, %: С 65,60; Н 6,70; N 6,95.
С.Нг.СШ.Оз
Найдено, %: С 63,87; Н 6,55; N 6,59.
Также были получены две соли присоединени  этого сложного эфира.
Дихлоргидрат, т.пл. 123-125°С.
Рассчитано, %: С 55,50; Н 6,10; N 5,89; СГ 14,92.
CjgH ClNgOj- 2НС1
Найдено, %: С 55,20; Н 6,23;
СГ 13,2. , Дималеат, т.пл. 128-130 С
Рассчитано, %: С 56,70; Н 5,51; N 4,41 .
C oH sClNjO.
Найдено, %: С 57,01; Н 5,22; N 4,45.
П р и м е р 3. Получение кислот формулы (I).
3.1. 4- (4-Хлорфенил)фенил- метил -1-пиперазинш1 этокси -ук- сусна  кислота.
Раствор ют 16,8 г (0,0417 моль)
метил (4-хлорфенил)фенил- метил -1-пиперазинил этокси -ацеют и удал ют образовавшийс  осадок путем фильтровани  после промывани  этиловым эфиром. Фильтрат выпаривают насухо. Остаток порошкуют в этиловом эфире и оставл ют дл  кристаллизации . Получают 10,5 г - (4-хлорфенил)фенилметил -1-пипера- зинил этокси -ацетата кали  (гигроскопичного ). Выход 59%, т,пл.
тбыез- с.
Рассчитано, %: С 59,0; Н 5,63; N 6,56.
С,;К,СШ,Оз К
Найдено, %: С 57,57; Н 5,77; N 6,48.
Раствор ют калиевую соль в 100 мл ВОДЬ и нейтрализуют 10%-ной сол ной кислотой до рН 4. Экстрагируют раствор в хлороформе и сушат органическую фазу надсульфатом магни . Затем выпаривают досуха. Порошкуют остаток в этиловом эфире и оставл ют кристаллизоватьс . Получают 7,5 г 4- (4-хлорфенил)фенилметил -1-пи- перазинил этокси -уксусной кислоты . Выход 81%, т.пл. -110-11500.
Рассчитано, %: С 64,80; И 6,48; N 7,20.
.Oj
Найдено, %: С 62,3; Н 6,48; N 6,92.
Соответствующий дихлоргидрат, полученный в толуоле при выходе 80%, плавитс  при 225°С.
Рассчитано, %: С 54,60; Н 5,85; N 6,07; С1- 15,38; Cl 23,07.
2НС1
Найдено, %: С 54,42; Н 5,60; N 6,01; С1- 15,29; 23,08.
3.2. (Дифенилметил)-1-пи- перазинил этокси -уксусна  кислота .
Нагревают при рефлюксе в течение
%: С 71,1; Н 7,39;
10
15
20
25
Рассчитарю, N 7,90.
N,0
Найдено, %: С 69,1; Н 7,07; N 7,12.
Дихлоргидрат, т.пл. 217-218 0 (изопропиловый спирт).
Рассчитано, %: С 59,02; Н 6,60; N 6,55; СГ 16,59.
CgiHggNjOj 2НС1
Найдено, %: С 58,83; Н 6,94; N 6,33; С1 15,90.
Следующие продукты были получены описанным способом.
Дихлоргидрат (дифенил- метил)-1-пиперазинил этокси эток- си -уксусной кислоты. Выход 57%, т.пл. 85°С (лиофилизованный, разложение ) .
Рассчитано, %: С 58,60; Н 6,84; N 5,94; С1- 15,04.
C2jH,oN20 -2HCl
Найдено, %: С 56,82; Н 7,82; N 6,02; СГ 16,76.
Дихлоргидрат (4-хлор- фенил)фенилметил -1-пиперазинил этокси этокси -уксусной кислоты. Выход 82%, т.пл. 112°С (лиофилизован).
Рассчитано, %: С 54,6: Н 5,78; 30 N 5,54: CГ 21,03,
C2jK29 2НС1
Найдено, %: С 52,48; Н 6,10; N 5,72; 22,19.
Гидрат (4-фторфенил)фе- 35 нилметил -1-пиперазинил этокси -уксусной кислоты. Выход 100%, незначительной чистоты продукт постепенно разм гчаетс  с ,
Рассчитано, %: С 63,1; Н 7,0; 40 N 7,0.
РК20зЗ/2 HjO - Найдено, %: С 63,7; Н 7,6; N 6,9.
Дихлоргидрат (4-метокси- 3 ч смесь 19 г (0,054 моль) 45 фенил)фенилметил -1-пиперазинил эток- -(дифенилметил)-1-пиперазинил эток- си -уксусной кислоты. Выход 35%, си -ацетамида (полученного в услови- т.пл. 214-217оС (ацетонитрил, разло-  х, аналогичных примеру 1.1) в 200 мл жение). обычного этанола (95% этанола в 5% воды) и 27 мл водного раствора 4 и. 50 гидроокиси натри . Осуществл ют N нейтрализацию 29,7 мл сол ной кислоты (3,61 Н.) до рН 6,3. Этанол выпаривают в вакууме. Осадок отфильтровы- Найдено, %: С 53,2; Н 6,5; N 6,0; вают. После выпаривани  растворите- 55 - I 17,5.
л  получают 17,4 г (дй фенил- 2-.(2-Хлорфенил)фенилме- метш1)-1 пипвразинил этокси -уксус- тил -1-пиперазинил этокси -уксусна  ной неочищенной кислоты. Выход 91%, кислота. Выход 50%, т.пл. 96-100°С т.пл. 100°С.(лиофилизована) .
Рассчитано, %: С 57,7; Н 6,6; 3,1; 01 15,5. 0 2К28 г 2Н01
%: С 71,1; Н 7,39;
5
0
5
Рассчитарю, N 7,90.
N,0
Найдено, %: С 69,1; Н 7,07; N 7,12.
Дихлоргидрат, т.пл. 217-218 0 (изопропиловый спирт).
Рассчитано, %: С 59,02; Н 6,60; N 6,55; СГ 16,59.
CgiHggNjOj 2НС1
Найдено, %: С 58,83; Н 6,94; N 6,33; С1 15,90.
Следующие продукты были получены описанным способом.
Дихлоргидрат (дифенил- метил)-1-пиперазинил этокси эток- си -уксусной кислоты. Выход 57%, т.пл. 85°С (лиофилизованный, разложение ) .
Рассчитано, %: С 58,60; Н 6,84; N 5,94; С1- 15,04.
C2jH,oN20 -2HCl
Найдено, %: С 56,82; Н 7,82; N 6,02; СГ 16,76.
Дихлоргидрат (4-хлор- фенил)фенилметил -1-пиперазинил этокси этокси -уксусной кислоты. Выход 82%, т.пл. 112°С (лиофилизован).
Рассчитано, %: С 54,6: Н 5,78; 0 N 5,54: CГ 21,03,
C2jK29 2НС1
Найдено, %: С 52,48; Н 6,10; N 5,72; 22,19.
Гидрат (4-фторфенил)фе- 5 нилметил -1-пиперазинил этокси -уксусной кислоты. Выход 100%, незначительной чистоты продукт постепенно разм гчаетс  с ,
Рассчитано, %: С 63,1; Н 7,0; 0 N 7,0.
РК20зЗ/2 HjO - Найдено, %: С 63,7; Н 7,6; N 6,9.
Дихлоргидрат (4-меток ил)фенилметил -1-пиперазинил -уксусной кислоты. Выход 35% л. 214-217оС (ацетонитрил, раз ие). Найдено, %: С 53,2; Н 6,5; N 6 17,5.
Рассчитано, %: С 57,7; Н 6,6; 3,1; 01 15,5. 0 2К28 г 2Н01
. J acc-чи с ио, 1-: (;. fiA,8; И 6,5; N 7.2; С) 9,1.
С,,И,
Найдено, %: С 62,3; Н 6,9; N 6,9; СГ 10,2.
(Трифторметил)фенил фенилметил -1-пиперазинил это CHj этокси -уксусна  кислота. Выход 67%. Диоксалат плавитс  при 113-116°С (этилацетат).
Рассчитано, %: С 52,01; Н 5,14; N 4,33.
C HjgFjNjO -2
Найдено, %: С 51,24; Н 5,20; N 4,27.
Дихлоргидрат (4- -фторфенил)метилД-1-пиперазинил этокси этокси -уксусной кислоты. Выход 40%, т.пл. 181-183°С (ацето- нитрил).
Рассчитано, |: С 54,54; Н 5,95; N 5,52: СГ 13,3.
CjjHgS zNaO - 2НС1
Найдено, %: С 54,26; Н 6,13; N 5,57; СГ 15,29.
(2-Хлорфенил)фенилме- тил)1-пиперазинил этокси -уксусна  кислота может быть получена также следующим образом.
Кип т т с обратным холодильником в течение 1,5 ч 11,6 г (0,03 моль) (2-хлорфенил)фенилметил -1 -пиперазинил этокси -ацетамида (плученного по примеру 1.1) в 100 мл этанола, 4 мл каустической соды и 50 мл воды, нейтрализуют разбавленной сол ной кислотой до рН 6-7, вьтаривают этанол при пониженном давлении и остаток экстрагируют дихлорметаном. Выпаривают растворитель досуха и сушат остаток. Выход 50% т.пл. 96-100°С.
Любые другие упом нутые кислоты могут быть получены в водно-спирт о- вой среде (как описано вьппе), однак иногда замен ют каустическую соду на 4 и. водный раствор гидроокиси натри .
Фармакологи .
Следующие продукты, полученные согласно изобретению, подвергались фармакологическим испытани м.
2- 2- Q4- (4-Хлорфенил)фенилметил - 1-пиперазинил этокси -ацетат кали  (продукт А, получен в примере 3.1).
2- 2-t4-(4-Хлорфенил)фенилме- тилД-1-пиперазинилЗ этокси -уксусНс1  кис. (luiojiyKT В, пи.ич-чеи и примере 3.1).
Дихлоргидрат (4-хлорфр- нил)фенилметил -1-п перазинил зтсж- си -уксусной кислоты (продукт С, по- получен в примере 3.1).
(Дифенилметил)-1 -пипера- зинилЗ этокси -уксусна  кислота (продукт D, получен в примере 3,2).
Дихлоргидрат (дифенил- метил)-1-пиперазинил этокси эток- си -уксусной кислоты (продукт Е, получен в примере 3.2).
Дихлоргидрат (4-хлор- фенил)фенилметил -1-пиперазинил этокси этокси -уксусной кислоты (продукт F, получен в примере 3.2).
Гидрат (4-фторфенил)фе- нилметил -1-пиперазинил этокси -ук- сусной кислоты (продукт G, получен в примере 3,2).
4-(Трифторметил)фе- нил фенилметшт -1 -пиперазинил эток- си этокси -уксусна  кислота (про- дУкт Н, полученный в примере 3.2).
Дихлоргидрат (4- -фторфенил)метил -1-пиперазинил этокси этокси -уксусной кислоты (продукт , полученный в примере 3.2).
Следующие известные соединени  были подвергнуты тем же фармакологическим испытани м:
(Дифенилметил)-1-пиперазинил -ацетамид (продукт 1).
(4-Хлорфенил)фенилметил -1- -пиперазинил -ацетамид (продукт 2).
(Дифенилметил)-1-пиперази- нил -уксусна  кислота (продукт 3).
(4-Хлорфенил)фенилметил -1 - -пиперазинил -уксусна  кислота (продукт 4) .
Антиаллергическа  активность, Эта активность определ лась на крысах с помощью теста Passive Cuta- neus Anaphularis PGA.
Использовали самок крыс, бока которых частично выбриты. В выбритую зону инъекцируют внутрикожно (чтобы пассивно сенсибилизировать животных) 0,05 мл сывороки ICE антиовальбуми- на при таком разбавлении, чтобы во врем  теста PGA по отнощению к инъек- ции по вл лось четкое п тно площадью около 100 мм. Спуст  72 ч после инъекции ввод т внутривенно 0,25 мл раствора аллергена, содержащего краситель (5 мг овальбумина и 6 мг синь
9128774
ки Званса в 0,25 мл 0,9%-ногО раствори хлорида натри ). В месте внутри- кожной инъекции по вл етс  четкое синее п тно, поверхность которого измер ют.
Дл  испытани  .активности продуктов , по гученных согласно изобретению, поступают таким же образом, но испытуемый продукт ввод т, перорально спуст  72 ч после инъекции сыворот ки, через 15 мин после этого введени  инъекцируют внутривенно 0,25 мл раствора аллергена, спуст  30 мин после рведени  аллергена измер ют поверх- JHocTb синего п тна.
р. fO
5
В табл. 1 представлены иммунологические дозы (DLjo, мк моль/кг), которые вызывают в среднем на совокупность испытуемых животных уменьше ние на 50% поверхности (площади) окрашенного п тна.
Из табл. 1 следует, что в противоположность хромгликату натри  (продукту, антиастматическа  актив- ность которого при внутривенном введении хорошо известна) полученные согласно изобретению продукты активны перорально. Напротив, известные продукты 1,2,3 и 4 (т 0) оказа- лись мало интересными.
Таблица
Продукты
DLLjj, перорально, мк моль/кг
Хромгликат натри  G
Неактивен 0 10,2
Спазмолитическа  и антигистамин- на  активность.
Эти активности измер лись на морской свинке методом Н. Konzett и R. Roesslet и сравнивались с таковой теофиллина. Анестезированную и
10
кураризированную морскую свинку искусственно вентилировали. Регистриро- Ba.ftH эндотрахеальное давление. Повтор емые бронхиальные спазмы индуктировались путем последовательных и возрастающих внутривенных инъекций соответственно серотонина и гистами- на.
Испытуемые вещества также вводились внутривенно.
В табл. 2 указаны дозы продуктов (DLjp, мк Моль/кг), которые ингиби- руют на 50%.в среднем на совокупность животных, вызывающие спазмы бронхов.
Таблица 2
Продукты Серотонин Гистамин
.1
I
еофиллин
10
7,0 9,44
7,3 9,5 5,69
10
0,23 0,205
О, 20 . 0,093 0,39
35
0
F
G Н I
Известные сое- 45 динени 
32
7,8
Продукты, полученные согласно изобретению, лишены холинергической активности.
П1
Из табл. 2 следует, что полученные coi JiacHO изобретению продукты обладают замечательной активностью по отношению к бронхоспазмам, вызванным соответственно серотонином и гистамином, с более  рко вьфажен- ной селективностью по отношению к последнему. Напротив, известные продукты 1,2,3 и 4 () оказались намного менее активными.
Кроме того, этот тест подчеркивает , что некоторые соединени , введенные в единой дозе, обладают анти- гистаминной активностью в течение продолжительнох о времени. Так, например , продукт С, введенный морской свинке в дозе 1 микро/моль/кг внутривенно , сохран ет свою активность (равную 100%) спуст  еще 5ч.
Общее состо ние (поведение) мыши.
Это состо ние (поведение) было изучено благодар  тесту Ирвина.
Возрастающие дозы продукта, который подвергают тесту, вводились ин- траперитонеально группам из трех ;самцов мьшей (весом 18-22 г). По классическим критери м наблюдалось общее состо ние (поведение) животных
в качестве стандартных веществ использовали следующие продукты.
Гидроксизин: 2-Г2- 4- (4-хлорфе- ншОфенилметил -1-пиперазинил эток- си -этанол.
Оксазепам: 7-хлор-1 ,.3-диrидpo-3- -oкcи-5-фeншI-2H-1 ,4-бензодиазепин- -2-он.
В табл. 3 даны дозы (мг/кг), которые индукт}фуют первые симптомы транквилизации у животных.
Таблица 3
46,2 138 106 141 505 372 .
12
Продолжение табл. ,1
Из табл. 3 следует, что полученные согласно изобретению про- дукты мало эффективны седативно по сравнению со стандартными веществами . Кроме того, в этом тесте токсичность продуктов, полученных согласно изобретению, оказалась очень незначительной .
В табл. 4 дана смертельна  доза (два животных из трех) дл  продук30
тов, полученных согласно изобретению, котора  вводилась интраперорально
мыши.
Таблица 4
13
1287749
При сравнении данных табл, 3 и 4 (транквилизирующа  и смертельна  дозы ) видно, что дл  некоторых продуктов седативный эффект про вл етс  только при дозах, близких к смертель ной.
Летальна  доза . (ЛД ) .
Слаба  токсичность продуктов, полученных по предлагаемому способу подтверждаетс  измерением ДЦ, перо- рально.
Так, дл  продукта С дл  крысы Wistar , составл ет: 703 мг/кг
X
CH--NQN{(CH),
14
дл  самца крысы и 865 мг/кг дл  самки крысы.
У мыши дл  того же само1 о продукта ЛД 5р составл ют соответственно 600 мг/кг (самец мьши) и 752 мг/кг (самка мьши).
Фо.рмула изобретени 
Способ получени  (дифенилме- тил)-1-пиперазинил -уксусных кислот общей формулы (I)
С
О
он
где X и X - одинаковые или разные,
водород, галоид или три фторметилрадикал j m 1 или 2,
или их нетоксичных фармацевтически приемлемых солей, отличающийс  тем, что гидролизуют с помощью неорганического основани  в водно-спиртовой среде и при температуре кипени  реакционной смеси про- изводное 2- 4-(дифенилметил)-1-пипе- разинил}-уксусной кислоты общей формулы (II)
(СНг)гОЬсНгС :
где X, X и m - имеют указанные значени ;
Y - tfflj-группа или OR- группа, где R - низший алкильный радикал ,
с последующим вьщелением целевого продукта в свободном состо нии или в виде нетоксичных фармацевтически приемлемых солей.
Приоритет по признакам
при X и X - одинаковые или различные, водород , хлор или три- фторметилрадикал, m 1 или 2;
при X и X - галоид, кроме хлора.
Редактор М. Петрова Заказ 7732/61
Составитель Г. Коннова
Техред И.Попович Корректор Г. Решетник
Тираж 371Подписное
ВНИИПИ Государственного комитета СССР
по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж-35, Раушска  наб., д. 4/5
Производственно-полиграфическое предпри тие, г. Ужгород, ул. Проектна , 4

Claims (1)

  1. Фо.рмула изобретения 10
    Способ получения 2-(4-(дифенилметил )-1-пиперазинил^-уксусных кислот общей формулы (I) где X и X1 - одинаковые или разные, водород, галоид или трифторметилрадикал;
    m = 1 или 2, или их нетоксичных фармацевтически приемлемых солей, отличающийся тем, что гидролизуют с помощью неорганического основания в водно-спиртовой среде и при температуре кипения реакционной смеси производное 2- [4-(дифенилметил)-1-пиперазинил]-уксусной кислоты общей формулы (II) где X, X' и m - имеют указанные значения;
    Y - NH2-группа или ORгруппа, где R - низший алкильный радикал, с последующим выделением целевого продукта в свободном состоянии или в виде нетоксичных фармацевтически приемлемых солей.
    Приоритет по признакам ’
    06.02.81 - при X и X’ - одинаковые или различные, водород, хлор или три— фторметилрадикал, ш = 1 или 2;
    08,04.81 - при X и X1 - галоид, кроме хлора.
SU833550649A 1981-02-06 1983-02-09 Способ получени 2-/4-/дифенилметил/-1-пиперазинил-уксусных кислот или их нетоксичных фармацевтически приемлемых солей SU1287749A3 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB8103768 1981-02-06
GB8110990 1981-04-08

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SU1287749A3 true SU1287749A3 (ru) 1987-01-30

Family

ID=26278356

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU823384950A SU1227113A3 (ru) 1981-02-06 1982-02-05 Способ получени 2-/4/дифенилметил/-1-пиперазинил/-ацетамида или его солей присоединени нетоксичных фармацевтически приемлемых кислот
SU833550649A SU1287749A3 (ru) 1981-02-06 1983-02-09 Способ получени 2-/4-/дифенилметил/-1-пиперазинил-уксусных кислот или их нетоксичных фармацевтически приемлемых солей

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU823384950A SU1227113A3 (ru) 1981-02-06 1982-02-05 Способ получени 2-/4/дифенилметил/-1-пиперазинил/-ацетамида или его солей присоединени нетоксичных фармацевтически приемлемых кислот

Country Status (24)

Country Link
US (1) US4525358A (ru)
EP (1) EP0058146B1 (ru)
AT (1) ATE8140T1 (ru)
AU (1) AU544066B2 (ru)
BA (2) BA97199B1 (ru)
CA (1) CA1199918A (ru)
CY (1) CY1307A (ru)
DE (2) DE3260282D1 (ru)
DK (2) DK154078C (ru)
ES (2) ES509358A0 (ru)
FI (1) FI75816C (ru)
GE (1) GEP20001996B (ru)
GR (1) GR75407B (ru)
HK (1) HK86485A (ru)
HU (1) HU184989B (ru)
LU (1) LU90870I2 (ru)
MY (1) MY8700279A (ru)
NL (1) NL300074I2 (ru)
NO (2) NO155805C (ru)
NZ (1) NZ199650A (ru)
PL (2) PL134903B1 (ru)
PT (1) PT74390B (ru)
SU (2) SU1227113A3 (ru)
YU (2) YU43511B (ru)

Families Citing this family (109)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1983001950A1 (en) * 1981-12-02 1983-06-09 BJÖRK, Anders, Karl, Konrad 1-piperazinocarboxylates, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
JPS59118765A (ja) * 1982-12-24 1984-07-09 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd ピペラジン誘導体
GB8320701D0 (en) * 1983-08-01 1983-09-01 Wellcome Found Chemotherapeutic agent
GB8827391D0 (en) * 1988-11-23 1988-12-29 Ucb Sa Process for preparation of 2-(2-(4-((4-chlorophenyl)phenylmethyl)-1-pipera-zinyl)ethoxy)-acetic acid & its dihydrochloride
GB8827390D0 (en) * 1988-11-23 1988-12-29 Ucb Sa Process for preparation of 2-(2-(4-((4-chlorophenyl)phenylmethyl)-1-pipera-zinyl)ethoxy)-acetic acid & its dihydrochloride
US5831066A (en) 1988-12-22 1998-11-03 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Regulation of bcl-2 gene expression
US5057524A (en) * 1990-02-08 1991-10-15 A. H. Robins Company Incorporated 4-[diaryl)hydroxymethyl]-1-piperidinealkylcarboxylic acids, salts and esters useful in the treatment of allergic disorders
FR2665160A1 (fr) * 1990-07-26 1992-01-31 Esteve Labor Dr Nouveaux derives de 1-diphenylmethylpiperazine, leur preparation et leur application en tant que medicaments.
ATE170749T1 (de) * 1992-09-24 1998-09-15 Sepracor Inc Verwendung von (-) cetirizin zur behandlung allergischer rhinitis und und asthma
EP0885611A3 (en) * 1992-09-24 1999-01-07 Sepracor, Inc. Methods and compositions for treating allergic disorders using optically pure (+) cetirizine
TW401300B (en) * 1992-12-25 2000-08-11 Senju Pharma Co Antiallergic composition for ophthalmic or nasal use
GB9305282D0 (en) * 1993-03-15 1993-05-05 Ucb Sa Enantiomers of 1-(4-chlorophenyl)phenylmethyl)-4-(4-methylphenyl)sulphonyl)piperazine
JP3338913B2 (ja) * 1993-06-29 2002-10-28 大鵬薬品工業株式会社 テトラゾール誘導体
EP0711289B1 (en) * 1993-07-30 2000-08-23 Delta Pharmaceuticals, Inc. Piperazine compounds used in therapy
US5859295A (en) * 1994-12-05 1999-01-12 University Of Kentucky Research Foundation Canavanine analogs and their use as chemotherapeutic agents
US5889006A (en) * 1995-02-23 1999-03-30 Schering Corporation Muscarinic antagonists
IL117149A0 (en) * 1995-02-23 1996-06-18 Schering Corp Muscarinic antagonists
CA2180190A1 (en) * 1995-07-10 1997-01-11 Kazumi Ogata Benzylpiperazine derivatives
US6469009B1 (en) * 1996-04-08 2002-10-22 Ucb, S.A. Pharmaceutical compositions for the treatment of rhinitis
BE1010094A3 (fr) 1996-04-10 1997-12-02 Ucb Sa Nouveaux [2-(1-piperazinyl)ethoxy] methyle substitues.
BE1010095A3 (fr) * 1996-04-10 1997-12-02 Ucb Sa Procede de preparation de l'acide 2-[2-[4-[(4-chlorophenyl)phenylmethyl]-1-piperazinyl] ethoxy]-acetique et de ses sels.
CA2180993A1 (en) * 1996-07-11 1998-01-12 Yong Tao Methods for the manufacture of cetirizine
PE107598A1 (es) * 1996-09-11 1999-01-29 Ucb Sa Cetirizina util para el tratamiento de enfermedades de tipo virico
BE1011251A3 (fr) * 1997-07-03 1999-06-01 Ucb Sa Compositions pharmaceutiques administrables par voie orale, comprenant une substance active et une cyclodextrine.
EP0919550A1 (en) 1997-11-26 1999-06-02 Ucb, S.A. Pseudopolymorphic forms of 2-2-4-bis(4-fluorophenyl)methyl-1-piperazinyl-ethoxy acetic acid dihydrochloride
US6660301B1 (en) * 1998-03-06 2003-12-09 Biosphere Medical, Inc. Injectable microspheres for dermal augmentation and tissue bulking
WO1999044643A1 (en) * 1998-03-06 1999-09-10 Biosepra Medical Inc. Implantable particles for tissue bulking and the treatment of gastroesophageal reflux disease, urinary incontinence, and skin wrinkles
DE19814256A1 (de) * 1998-03-31 1999-10-07 Asta Medica Ag Feste, schnellzerfallende Cetirizin-Formulierungen
IL124195A (en) * 1998-04-23 2000-08-31 Chemagis Ltd Process for the preparation of esters of 2-¬4-¬4-chlorophenyl¾phenylmethyl¾-1-piperazinyl¬ethoxy¾acetic acid
CA2338147A1 (en) 1998-07-20 2000-02-03 Kuo-Long Yu Substituted benzimidazole antiviral agents
US6432961B1 (en) 1998-08-18 2002-08-13 Ucb S.A. Method for preventing the onset of asthma
DK176706B1 (da) * 1999-03-04 2009-03-30 Sandoz As Fremgangsmåde til fremstilling af 2-{2-[4-(diphenylmethyl)-1-piperazinyl]ethoxy}-eddikesyre-forbindelser eller salte deraf
US6894059B1 (en) 1999-03-26 2005-05-17 Ucb S.A. Compounds and methods for treatment of asthma, allergy and inflammatory disorders
PE20001566A1 (es) 1999-03-26 2001-02-05 Ucb Sa Piperazinas 1,4-sustituidas, piperidinas 1,4-sustituidas y 4-alquilidenilpiperidinas 1-sustituidas
US6686502B1 (en) 1999-03-26 2004-02-03 Ucb S.A. Compounds and methods for treatment of asthma, allergy and inflammatory disorders
GR990100135A (el) * 1999-04-22 2000-12-29 Genepharm �.�. Μεθοδος παρασκευης του 2-(2-[4-[4-χλωροφαινυλο)(φαινυλο)μεθυλο]πιπεραζινο]αιθοξυ) οξικου οξεος και του διυδροχλωρικου αλατος αυτου
HUP0201723A3 (en) 1999-06-28 2004-04-28 Janssen Pharmaceutica Nv Respiratory syncytial virus replication inhibitors
US6267986B1 (en) 1999-09-24 2001-07-31 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of a controlled drug delivery system containing pseudoephedrine and a long acting antihistamine
US6239277B1 (en) * 1999-10-20 2001-05-29 Salsbury Chemicals, Inc. Process for preparing piperazine-substituted aliphatic carboxylates
US6265579B1 (en) * 1999-10-29 2001-07-24 Salsbury Chemicals, Inc. Process for preparing piperazine-substituted aliphatic carboxylates
EP1233954B1 (en) * 1999-11-30 2004-10-20 Egis Gyogyszergyar Rt. A process for the preparation of 2- 4-(alpha-phenyl-p-chlorobenzyl)piperazin-1-yl]ethoxy acetic acid and novel intermediates therefor
US6436424B1 (en) 2000-03-20 2002-08-20 Biosphere Medical, Inc. Injectable and swellable microspheres for dermal augmentation
US7338657B2 (en) * 2001-03-15 2008-03-04 Biosphere Medical, Inc. Injectable microspheres for tissue construction
AU2001249221A1 (en) 2000-03-20 2001-10-03 Biosphere Medical, Inc. Injectable and swellable microspheres for tissue bulking
US6489338B2 (en) 2000-06-13 2002-12-03 Bristol-Myers Squibb Company Imidazopyridine and imidazopyrimidine antiviral agents
US6506738B1 (en) 2000-09-27 2003-01-14 Bristol-Myers Squibb Company Benzimidazolone antiviral agents
US6774134B2 (en) 2000-12-20 2004-08-10 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic substituted 2-methyl-benzimidazole antiviral agents
US6977301B1 (en) 2001-05-29 2005-12-20 Ucb, S.A. Process for preparing (S) and (R)—2-[4-(4-chlorobenzhydryl)piperazin-1-yl]-ethoxyacetamide
US7199241B1 (en) 2001-05-29 2007-04-03 Ucb, S.A. Process for preparing (S) and (R)-2-[4-(4-chlorobenzhydryl)piperazin-1-yl]-ethoxyacetamide
WO2002100444A1 (en) * 2001-06-08 2002-12-19 Biosphere Medical Inc. Colloidal metal labelled microparticles, their production and use
CA2454564A1 (en) * 2001-07-26 2003-02-06 Ucb, S.A. Process for the preparation of 2-(2-(4-(bis(4-fluorophenyl)methyl)-piperazin-1-yl)ethoxy)acetic acid derivatives or corresponding salt forms thereof and intermediates therefor
US6919331B2 (en) 2001-12-10 2005-07-19 Bristol-Myers Squibb Company Substituted 2-methyl-benzimidazole respiratory syncytial virus antiviral agents
EP2316469A1 (en) 2002-02-22 2011-05-04 Shire LLC Delivery system and methods for protecting and administering dextroamphetamine
US7297697B2 (en) 2002-03-27 2007-11-20 Sun Pharmaceutical Industries Limited 4-(diarylmethyl)-1-piperazinyl derivatives
PL372904A1 (en) 2002-04-04 2005-08-08 Pfizer Products Inc. Palatable chewable tablet
AU2003238883A1 (en) * 2002-06-05 2003-12-22 Dr.Reddy's Laboratories Ltd. A novel amorphous form of (2-(4-((4-chlorophenyl)-phenyl methyl)-1- piperazinyl) ethoxy) acetic acid dihydrochloride (cetirizine dihydrochloride)
WO2004050647A2 (en) * 2002-12-04 2004-06-17 Dr. Reddy's Laboratories Limited Polymorphic forms of dihydrochloride salts of cetirizine and processes for preparation thereof
US20050020608A1 (en) * 2003-03-25 2005-01-27 Dr. Reddy's Laboratories Limited Crystalline cetirizine monohydrochloride
AU2003228011A1 (en) * 2003-05-21 2004-12-13 Wockhardt Limited 2-(2-(4-((4-chlorophenyl) phenylmethyl)-1-piperazinyl)ethoxy)acetic acid monohydrochloride as anti-allergenic compound and process for its production
US20050026890A1 (en) * 2003-07-31 2005-02-03 Robinson Cynthia B. Combination of dehydroepiandrosterone or dehydroepiandrosterone-sulfate with an antihistamine for treatment of asthma or chronic obstructive pulmonary disease
KR100503443B1 (ko) * 2004-02-02 2005-07-22 한림제약(주) 광학적으로 활성인 세티리진 또는 그의 염의 제조방법
WO2005099653A1 (en) * 2004-04-14 2005-10-27 Eun-Joo Lee Pharmaceutical composition for treating hair loss and benign prostatic hyperplasia
KR100698400B1 (ko) * 2004-04-14 2007-03-23 이은주 탈모증 및 전립선비대증 치료를 위한 약제학적 조성물
PE20060484A1 (es) 2004-07-14 2006-07-06 Ucb Farchim Sa Preparaciones farmaceuticas liquidas que comprenden un compuesto de benzhidril piperizina
US20060127479A1 (en) * 2004-10-08 2006-06-15 Natrajan Kumaraperumal Solvent free taste masked pharmaceutical compositions
WO2006050909A1 (en) * 2004-11-10 2006-05-18 Ucb Farchim Sa Novel forms of efletirizine dihydrochloride, processes for making them and pharmaceutical compositions including them
US20080200533A1 (en) * 2005-07-04 2008-08-21 Ramu Krishnan Drug or Pharmaceutical Compounds and a Preparation Thereof
HU227325B1 (en) * 2005-12-08 2011-03-28 Egis Gyogyszergyar Nyrt Process for the production of an intermediate of (dextro- and levo)- cetirizine
NZ573174A (en) 2006-06-01 2012-01-12 Msd Consumer Care Inc Sustained release pharmaceutical dosage form containing phenylephrine
BRPI0712532A2 (pt) 2006-06-01 2013-04-02 Schering Plough Healthcare Prod Inc formulaÇÕes e composiÇÕes farmacÊuticas de fenilefrina para absorÇço colânica
EP2041088B1 (en) 2006-06-28 2014-01-08 Amgen Inc. Glycine transporter-1 inhibitors
KR100913850B1 (ko) * 2006-12-29 2009-08-26 우석대학교 산학협력단 고소하고 풍부한 버터향을 가지며 트랜스 지방산 함량이 낮은 가공 식용유의 제조방법 및 이 방법에 의해 제조된 가공 식용유
EP2500039A1 (en) 2007-03-12 2012-09-19 Nektar Therapeutics Oligomer-antihistamine conjugates
WO2009057133A2 (en) * 2007-07-24 2009-05-07 Glenmark Generics Limited A process for the synthesis of 2-[2-[4-[(4-chlorophenyl)phenyl methyl]-1-piperazinyl] ethoxy acetic acid
WO2009022327A2 (en) 2007-08-15 2009-02-19 Chemagis Ltd. Novel process for preparing highly pure levocetirizine and salts thereof
US20090062305A1 (en) * 2007-08-29 2009-03-05 Protia, Llc Deuterium-enriched cetirizine
WO2009062036A2 (en) * 2007-11-09 2009-05-14 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Processes for preparing levocetirizine and pharmaceutically acceptable salts thereof
ATE499352T1 (de) 2007-11-21 2011-03-15 Synthon Bv Verfahren zur herstellung von n- (diphenylmethyl)piperazinen
US7989623B2 (en) 2007-11-21 2011-08-02 Synthon Bv Process for making n-(diphenylmethyl)piperazines
EP2234597A1 (en) * 2007-12-21 2010-10-06 Schering-Plough Healthcare Products, Inc. Enhancing photostabilization of oxymetazoline
JP2011523659A (ja) * 2008-06-02 2011-08-18 シプラ・リミテッド レボセチリジンの合成方法及びそれに使用する中間体
US20110172425A1 (en) * 2008-09-17 2011-07-14 Calyx Chemicals And Pharmaceuticals Pvt. Ltd. Novel water based process for the preparation of substituted diphenylmethyl piperazines
US20100145049A1 (en) * 2008-11-21 2010-06-10 Jie Zhu Process for making n-(diphenylmethyl)piperazines
WO2010107404A1 (en) 2009-03-16 2010-09-23 Mahmut Bilgic Stable pharmaceutical combinations
US8569273B2 (en) 2009-03-17 2013-10-29 Aciex Therapeutics, Inc. Ophthalmic formulations of cetirizine and methods of use
WO2010107689A1 (en) 2009-03-17 2010-09-23 Aciex Therapeutics, Inc. Ophthalmic formulations of cetirizine and methods of use
US8263581B2 (en) 2009-07-03 2012-09-11 Jdp Therapeutics, Inc. Non-sedating antihistamine injection formulations and methods of use thereof
US8513259B2 (en) 2009-07-03 2013-08-20 Jdp Therapeutics, Inc. Non-sedating antihistamine injection formulations and methods of use thereof
WO2011110939A2 (en) 2010-03-11 2011-09-15 Rubicon Research Private Limited Pharmaceutical compositions of substituted benzhydrylpiperazines
EP2571484A2 (en) 2010-05-18 2013-03-27 Mahmut Bilgic Effervescent formulations
CN101928263A (zh) * 2010-07-06 2010-12-29 四川大学 一种制备盐酸乙氟利嗪的方法
TR201007652A2 (tr) 2010-09-20 2012-04-24 Bi̇lgi̇ç Mahmut Sinerjik etki.
TR201009398A2 (tr) 2010-11-11 2012-05-21 Bi̇lgi̇ç Mahmut Fiziksel özellikleri geliştirilmiş tablet formülasyonları
WO2013047725A1 (ja) 2011-09-29 2013-04-04 塩野義製薬株式会社 Ｐｇｄ２拮抗剤及びヒスタミン拮抗剤からなるアレルギー性鼻炎治療用医薬
KR101418404B1 (ko) 2012-01-06 2014-07-10 한미약품 주식회사 레보세티리진 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 몬테루카스트 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는 안정한 경구투여용 약학 제제
KR102226833B1 (ko) 2013-06-28 2021-03-12 한미약품 주식회사 레보세티리진 및 몬테루카스트를 포함하는 안정성이 개선된 복합 과립 제형
CN103508879B (zh) * 2013-09-22 2015-10-21 江苏德峰药业有限公司 一种卤代烷氧基乙酸的合成方法
JP2016538306A (ja) * 2013-11-27 2016-12-08 アメリカ合衆国 複素環化合物及びその使用方法
CN105793265B (zh) 2013-12-10 2018-02-13 山东丹红制药有限公司 作为抗病毒剂的咪唑衍生物及其制药用途
ES2821649T3 (es) 2015-06-08 2021-04-27 Shangdong Danhong Pharmaceutical Co Ltd Método para preparar derivados de imidazol e intermedios de los mismos y formas cristalinas
CN118975972A (zh) 2015-10-23 2024-11-19 林德拉治疗公司 用于治疗剂缓释的胃驻留系统及其使用方法
JP7030052B2 (ja) 2015-12-08 2022-03-04 リンドラ セラピューティクス， インコーポレイティド 胃滞留システムのための幾何学的構成
JP7030716B2 (ja) 2016-05-09 2022-03-07 バイオガイア・エイビー アレルギー治療に有用な細菌株の選択
US12109305B2 (en) 2016-05-27 2024-10-08 Lyndra Therapeutics, Inc. Materials architecture for gastric residence systems
EP3518902A4 (en) 2016-09-30 2020-07-08 Lyndra, Inc. GASTRIC RESIDENCE SYSTEMS FOR LONG-TERM ADMINISTRATION OF ADAMANTANE CLASS MEDICINES
WO2018227147A1 (en) 2017-06-09 2018-12-13 Lyndra, Inc. Gastric residence systems with release rate-modulating films
AU2021217209A1 (en) 2020-02-03 2022-09-29 Kenvue Brands Llc A single layer chewable tablet comprising cetirizine
JP2023549381A (ja) 2020-11-18 2023-11-24 バイオファーマ・シナジーズ，エス．エル． 抗ヒスタミン活性化合物を含む口内分散性粉末組成物
CN113861131B (zh) * 2021-11-08 2024-04-19 深圳菲斯生物科技有限公司 一种西替利嗪杂质c的制备方法

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2899436A (en) * 1959-08-11 chjch
US2630435A (en) * 1948-09-09 1953-03-03 Burroughs Wellcome Co N-benzohydryl-n-methyl piperazines and process of preparing same
US2636032A (en) * 1949-04-12 1953-04-21 Abbott Lab N, n'-disubstituted piperazines and process of preparing same
US2861072A (en) * 1952-07-19 1958-11-18 Abbott Lab Preparation of piperazine derivatives
US3244718A (en) * 1964-02-17 1966-04-05 Biel John Hans Piperazine derivatives
NL137318C (ru) * 1964-06-09
FR2082168A5 (en) * 1970-03-05 1971-12-10 Aries Robert (-1-benzhydryl-4-piperazinyl)-alkoxy-alkyl esters of benzoic - or phenyl-alkanoic acids - analgesic, antipyretic, sympathomimetic,
FR2081579B1 (ru) * 1970-03-18 1973-04-06 Delalande Sa
BE794804A (fr) * 1972-02-01 1973-05-16 Crc Ricerca Chim Procede de preparation de derives de piperazine, et produits obtenus

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Патент Бельгии № 763609, кл. С 07 d, опублик. 1871. Wriglit Н.В., Martin D.L. Hypocho- lezteremie Agents IV, Some Substituted piperazinez.- I.Med. Cheni.1968, 11, 390. *

Also Published As

Publication number Publication date
PL134903B1 (en) 1985-09-30
AU544066B2 (en) 1985-05-16
NO2001022I2 (no) 2005-10-10
US4525358A (en) 1985-06-25
ES8406455A1 (es) 1984-08-01
AU8023182A (en) 1982-08-12
FI75816B (fi) 1988-04-29
MY8700279A (en) 1987-12-31
DK154078C (da) 1989-05-22
GEP20001996B (en) 2000-02-10
FI75816C (fi) 1988-08-08
GR75407B (ru) 1984-07-13
DK5388A (da) 1988-01-07
LU90870I2 (en) 2002-03-01
HU184989B (en) 1987-06-30
ES8307776A1 (es) 1983-08-01
NO820297L (no) 1982-08-09
PL239687A1 (en) 1983-07-18
YU42911B (en) 1988-12-31
DK155796B (da) 1989-05-16
DK44082A (da) 1982-08-07
CY1307A (en) 1985-12-06
ES509358A0 (es) 1983-08-01
PL234935A1 (en) 1983-05-09
EP0058146B1 (fr) 1984-06-27
DE10199021I2 (de) 2002-07-04
NL300074I1 (nl) 2002-02-01
DK5388D0 (da) 1988-01-07
HK86485A (en) 1985-11-15
PT74390B (fr) 1983-07-05
PL134969B1 (en) 1985-09-30
YU23782A (en) 1985-06-30
BA97198B1 (bs) 1999-08-02
SU1227113A3 (ru) 1986-04-23
PT74390A (fr) 1982-03-01
YU223584A (en) 1985-06-30
DE10199021I1 (de) 2001-06-21
FI820318L (fi) 1982-08-07
NO155805C (no) 1987-06-10
EP0058146A1 (fr) 1982-08-18
YU43511B (en) 1989-08-31
DE3260282D1 (en) 1984-08-02
ES521548A0 (es) 1984-08-01
DK155796C (da) 1989-10-09
NL300074I2 (nl) 2002-03-01
NZ199650A (en) 1984-07-06
NO155805B (no) 1987-02-23
DK154078B (da) 1988-10-10
CA1199918A (en) 1986-01-28
BA97199B1 (bs) 1999-08-02
ATE8140T1 (de) 1984-07-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SU1287749A3 (ru) Способ получени 2-/4-/дифенилметил/-1-пиперазинил-уксусных кислот или их нетоксичных фармацевтически приемлемых солей
US3299067A (en) 2-[1'-(benzyl and phenyl)-4'-piperazinyl]-pyrimidine derivatives
JP3880842B2 (ja) １−〔（４−クロロフェニル）フェニルメチル〕ピペラジンの鏡像体およびその製造法
KR870001268B1 (ko) 크산틴 유도체의 제조 방법
US3944551A (en) N-Coumaranyl and chromanyl -methyl-or sulfur analogs thereof-N'- thiazolyl piperazines
HU190827B (en) Process for preparing 2-/4/-/4,4-dialkyl-1,2,6-piperidindion-1-yl/-butyl/-1-piperazinyl/-pyridines
FI61899C (fi) Foerfarande foer framstaellning av antiflogistiska och antitrombotiska 6-substituerad-3-amino-4-fenyl-1h-pyrazolo(3,4-b)pyridiner
US3960863A (en) Pyrido[1,2-a]pyrimidinone derivatives
US3647794A (en) S-triazine compounds
US4443460A (en) 2-[4-(Diphenylmethylene)-1-piperidinyl]-acetic acids and their amides
US4578465A (en) Phenyliperazine derivatives
SU1310397A1 (ru) 2- @ 4-(Дифенилметил)-1-пиперазинил @ -уксусные кислоты или их амиды,или их нетоксичные фармацевтически приемлемые соли,про вл ющие спазмолитическую и антигистаминную активность
PL89037B1 (ru)
US2355659A (en) Piperidine derivatives and process for the manufacture of the same
CS254971B2 (en) Method of new bis-(piperazinyl-or homopiperazinyl)alkanes production
US4166852A (en) Piperazino-pyrimidines and their use as spasmolytic agents
US5981530A (en) Piperazine derivative
DK155883B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af triazoloquinazolinonderivater
HU179952B (en) Process for preparing new 1-/3-/3,4,5-trimethoxy-phenoxy/-2-hydroxy-propyl/-4-aryl-piperazine derivatives
US4729995A (en) Pyrimidine 2,4-dioxamate compounds and pharmaceutical compositions
King et al. 682. The structures of some supposed azetid-2: 4-diones. Part III. The “alloxan-5-o-dimethylaminoanil” of Rudy and Cramer, and its alkali hydrolysis product
HU209930B (en) Process for producing of 2-mercapto-2-(1-isoquinolylidene)-acetonitrile derivatives and pharmaceutical compositions comprising them
PT91485B (pt) Processo para a preparacao de novos derivados de benzopirrolidinona
KR810000006B1 (ko) 이미다졸로 벤조디아제핀류의 제조방법
SI20326A (sl) 2-(4-(difenilmetil)-1-piperazinil)-ocetne kisline in njihovi amidi