SU1126208A3

SU1126208A3 - Способ получени алкилтиобензимидазолов

Info

Publication number: SU1126208A3
Application number: SU803212701A
Authority: SU
Inventors: Секе Шандор; Лугоши Дьердь; Баконьи Мариа; Гици Йене; Чермели Дьердь
Original assignee: Хиноин Дьедьсер Еш Ведьесети Термекек Дьяра Рт (Инопредприятие)
Priority date: 1979-12-04
Filing date: 1980-12-04
Publication date: 1984-11-23
Also published as: DK515980A; ATE7692T1; DE3068071D1; IL61585A0; PL128450B1; FI74278B; EP0031473A1; EP0031473B1; IL61585A; HU182782B; JPS5695172A; JPS6337103B2; SU981316A1; FI803706L; DK160423B; DD154976A5; FI74278C; CS237317B2; YU305680A; YU42712B

Abstract

1. СПОСОБ ПОЛЗГЧЕНИЯ АЛКИЛТИОБЕНЗИМИДАЗОЛОВ общей формулы где К-С1..5-алкил, . Я -С галкил, отличающийс тем, что, с-целью упрощени процесса и расширени ассортимента алкилтирбензимидазолов , алкиповый эфир карбаминовой кислоты общей формулы NH-COOR где R имеет указанное значение,подвергают взаимодействию с хлорсульфоновой кислотой или олеумом и полученйую сульфоновую кислоту общей формулы где R имеет указанное значение, с соответствукнцим галоидным алкилом формулы , где R, имеет указанное значение, Гоц- галоген, в присутствии водного раствора гидрата окиси кали или гидрата окиси натри при 25-45 С. 2.Способ по П.1, о т л и ч аю щ и и с тем, что в качестве хлорирукщего агента.используют п тихлористь фосфор. 3.Способ по в.1, о т л и ч а ющ и и с тем, что восстановление осуществл ют оловом, цинком или желе зон в кислой среде.

Description

Изобретение относитс к способу получени алкилтиобензимидазолов общей формулы . N И ti N KH-COOR Н где R-C j-anKHn, С ., обладающий биологической активностью. Известен способ получени 2-меток сикарбониламино-5 прош1птно-1Н-бензимидазола , заключающийс во взаимодействии 4-пропилтио-о-фенилендиамина гидрохлорида с цианамидам, и ;нетил хлорформатом l. Недостатком известного способа вл етс использование в качестве исходного соединени труднодоступного А-пропилтио-о-фенилендиамина, получаемого трехстадийньм способом. Переа стади состоит в нитровании т-хлор-ацетанилида, которое приводит к образованию изомерных продуктов, что снижает выход и требует разделеНИН полученных продуктов. Втора ста ди состоит во взаимодействии полученного З-хлор-6-нитроацетанштадина с проаилмеркаптаном. Выход на этой стадии не выше 40%. Прошшмеркаптан довитое и не фи тно пахнущее веще,ство . Полученный таким образом 2-нит ро-5-пропилтиомеркаптан с помощью каталитического гидрировани перевод т в 4-пропнлтио-о-фенилендиамнн. Цель изобретени - упрощение процесса и расширение ассортимента алки тиобензимидазолов . Поставленна цель достигаетс го- гласно способу получени алкилтиобен зимидазолов указанной формулы I, заключающемус во взаимодействии алкилового эфира карбаминовой кислоты общей формулы Б NH-COOK Н где R имеет указанное значение, с хлорсульфоновой кислотой или олеумом и полученную сульфоновуто кислоту общей формулы и (пп N 1«Н-СООН Н где R имеет указанное значение, ввод т во взаимодействие с хлорирующим агентом, провод т восстановление образовавшегос хлорангидрида 2- (алкоксикарбонил)-амино1-1Н-бензимидазол-5-сульфокислоты общей формулы JL а (iv) с 10, 8 NH-COOR где R - имеет указанное значение, и осуществл ют взаимодействие 2- (алкоксикарбонил ) -амино -1 Н-бензимидазол-5-тиола общей формулы NH-COOR (V) где R имеет указанное значение, (с соответствующим галоидным алкилом формулы , где R имеет указанное значение, Гал - галоген, в присутствии водного .раствора гидра-, та окиси кали или гидрата окиси натри при 25-45°С. В качестве хлорирующего агента используют п тихлористый фосфор. Кроме того, восстановление осуществл ют в кислой среде оловом, цинком шш железом. Преимущество предлагаемого способа состоит в том, что в качестве исходного вещества используют дешевый , получаемый в промышленном масштабе продукт формулы 3, из которого благодар простому технологическому способу путем применени дешевых веществ получают как известный продукт , обладающий ценными антигельминтными свойствами, так и новые биологически активные производ ные бензимидазола . Пример 1. Получение 2-(мeтoкcикapбoнил )-aминo -1H-бeнзимидaзoл-5-cyльфoкиcлoты . В круглодонную четырехгорлую колбу емкостью 250 мл, снабженную мешалкой, термометром и серно-кислотным образователем (счетчиком) пузырьков, помещают 120 мл 20%-ного олеума и при м гком охлаждении лед ной водой добавл ют эа 15-20 мин при 30-40°С 38,4 г ( 0,2 моль) метилового эфира 1Н-бенз мидазол-2-ил-карбаминовой кислоты. Температуру повышают до 55-60®С и смесь перемешивают 2 ч при этой тем пературе. При этом 1200 мл диэтштового эфира охлаждают с помощью льда с солью до -10. С и реакционную смес с олеумом при перемешивании выливаю в эфир таким образом, чтобы температура не превышала ОС. Продукт получают в виде белого кристаллического осадка, отфильтровывают , промывают охлажденным эфиром и 100 мл охлажденного абсолютного этанола и высушивают. Вес 48,5 ( теоретически 54,26 г. Выход 80%. Найдено, %: С 39,2, Н 3,3; N 15, S 12,1. Вычислено, Z: С 39,84; Н 3,34, N 15,49,- S 11,8. П .р и м е р 2. Получение хлорида 2-(метоксикарбонш1)-амино -1Н -бензимидазол-5-сульфокислоты, HCt. В колбу емкостью 500.мл, снабженную мешалкой, помещают 81,3 г (0,3 Morfb) 2-(мeтoкcикapбoншl)-aминo -1 Н-бензимидазол-5-сульфокислоты и 300 мл метанола и п.рикапывают 40%-ный водный раствор NaOH при комнатной температуре вплоть до достижени рН 7,5. Исходное вещество раст вор етс и вьщел етс натриева соль 2-.(метоксикарбонил)-амино -1Н-бензимидазол-5-сульфокислоты . После перемешивани в течение 1 ч смесь отфильт..ровывают, промывают неболь-шим количеством метанола и высунщваю Вес 90 г. Высушенную натриевую соль сульфокислоты при 110 С расплавл ют с 130 ( 0,625 моль) п тихлористого фосфора и перемешивают следующие 2 ч при этой температуре. Смесь выливают на 400 г колотого льда, промывают лед ной водой и затем 100 МП абсолютного этанола при -10 С высушивают. Вес 82 г (теоретитически 97,86 г). Выход 84%. Найдено, %: С 32,9; Н 3,0 0021,6,N 13,0; S 9,75. Вычислено, %: С 33,14; Н,2,78, СВ 21,74; N 12,88; S 9,83. П р и м е р 3. Получение хлорида 2-(метоксикарбонил)-амино -1Н-бензимидазол-5-сульфокислоТы , НС. В четырехгорлую колбу емкостью 250 мл, снабженную мешалкой, термометром и серно-кислотнь1м преобразователем (счетчиком) пузьфьков, ввод т 100 мл (178,7 г; 1,53 моль) хлорсульфоновой кислоты и при 15-20 С в течение 30 мин при м гком охлаждении лед ной водой ввод т 38,4 г (0,2 моль) метилового эфира 1Н-бензимидазол-2-ил-карбаминовой кислоты, после чего смесь нагревают до 40 С. Смесь перемешивают при этой температуре 2,5 ч и реакционную смесь выливают в 1000 мл охлажденного до этанола таким образом, чтобы температура не превышала . Охлаждают сильно посоленным льдом. Продукт отфильтровывают, промывают 100 мл охлажденного абсолютного этанола и высушивают. Вес г (теоретически 62,2 г)-. Выход 93%. Т.1Ш.250°С. Найдено, %: С 32,94, Н 3,02; С 21,64; N 12,91} S 9,81. Вычислено, %: С 33,14; Н 4,78; Ct 21,74, N 12,88 S 9,83. П р и м е р 4. Получение 2-{(метоксикарбоншт )-амкно -1Н-бензимидазол-5-сульфокислрты , НС. По примеру 3, однако продукт выдел етс следующим образом. Реакционную смесь хлорсульфоновой кислоты выпивают на 800 г колотого лвда, выделившийс продукт отфильтровывают , промывают небольшим количеством лед ной воды и 100 мл охлажденного до -10 С абсолютного этанола и высушивают. Вес 52,1 г (теоретически 65,2 г). Выход 80%. Выделенный из воды хлорангидрид целесообразно примен ть без высушивани , так как во врем сувиси он разлагаетс . Найдено, %: С 33; И 3;- С 21,7, N 12i90; S 9,80. Вычислено, %: С 33,14; Н 2,78; С 21,74; N 12,88i S 9,83. П р и м е р 5. Получение хлорида 2- {(метоксикарбонил) -амино } -1Н-бензимидазол-5-сульфокислоты ,Н280. В четьфехгорлую колбу, емкостью 200 мл, снабженную мешалкой, термометром и образователем (счетчиком) пузырьков с серной кислотой, предварительно помещают 100 мл (178,7 г) (1,53 моль) хлорсульфоновой кислоты и при 15-20-С в течение примерно 30 мин при охлаждении лед ной водой добавл ют 38,4 г (0,2 моль) метилового эфира 1Н-бензимидазол-2-ил-карбаминовой кислоты и смесь нагревают до 40 С. Смесь перемешивают при 51 этой температуре в 2,5 ч и р акционную смесь ввод т в охлажденный до раствор 1000 мл диэтилового эфира и 300 мл этилацетата так, чтобы температура не превышала О С. Выделившийс кристаллический продукт белгого цвета отфильтровывают, промывают 200 мл охлажденного эфира и высушивают в вакуумном эксикаторе . (Высушенный продукт более не гигроскопичен). Вес 64,40 г (теоретически 77,4 г). Выход 83,2%. Т.Ш1. 142-145°С (разложение). Найдено, %:-С 27,52 Н 2,8; . С 9,18; N S 16,45. Вычислено, %: С 27,87у Н 2,6; С 9,14; N 10,83, S 16,54. П и м е р 6. Получение 2-(метоксикар6онил )-амино -5-пропш тио-1Н -бензимидазола. В 100 мл 40%-ной серной кислоты всыпают при 20 г порошкообразного цинка и при перемешивании прибавл ют 10,8 г (0,033 моль) хлорида .2 -(метоксикарбонш1)-амино2-1Н-бензимидазол-5-сульфокислоты и смесь перемешивают при О С н течение 2 ч. Смесь нагревают до 80-90 С,и пе в течение 1 ч при этой ремешивают температуре. Получают 2-(метоксикар бонил)-амино -1Н-бензимидазол-5-тирл в виде белого кристаллического осадк Осадок охлаждают до комнатной температуры , отфильтровывают и промывают небольшим количеством лед ной воды. Осадок раствор ют в п тикратном количестве диметилформамида, нерастворившийс цинк отфильтровывают и промьгаают диметилформамидом, рН раст вора устанавливают равным 8-9 с помо щью 40%-ного раствора гидроокиси нат ри , добавл ют 6 мл н-пропилбромида и Г1ри охлаждении лед ной водой подд живают температуру при 25-30 С в те чение добавлени . Смесь перемешивают 30 мин и оставл ют сто ть в те чение 48 ч. Раствор п тикратно разбавл ют водой. Выпавший осадок отфильтровывают , промывают водой и ацетоном и высушивают .Получают 5,50 продукта, выход 62,8%. После перекрйсталлизации из хлороформа продук плавитс при 208-210с (разложение) Найдено, %: С 54,36; Н 5,64} N 16,00; S 11,92. Вычислено, %: С 54,32} Н 5,70} Я 15,84; S 12,03. 8 Приме р 7. Получение 2-(метоксикарбонил )-амино -5-пропилтио-1Н-бензимидазола . 10,8 г (0,033 моль) хлорида 2-(метоксикарбонш1 )-амино -1Н-бензимидазол-5-сульфокислоты суспендируют в 35 мл воды, добавл ют 33 г SnCJ и перемешивают 30 мин при 50С. Получают прозрачный раствор, из которого выдел ютс кристаллы. Смесь охлаждают до комнатной .температуры, отфильтровывают, и осадок промывают небольшим количеством воды. Получен-г ный 2г- (метоксикарбонил)-амино1-1Н-бёнзимидазол-5-тиол обрабатывают согласно примеру 6. Вькод 5 г, Т,шт. . П р и м е р 8. Получение хлорида-2- (этоксикарбонш1)-амино -1Н-бензимидазол-5-сульфокислоты . В 100 мл (178,8 г, 1,53 моль) хлорсульфоновой кислоты при 15-20° С ввод т 41 г (0,2 моль) этилового эфира 1Н-бенэимидазол-2-ил-карбаминовой кислоты в течение примерно 30 мин смесь нагревают до 40 С и перемешивают в течение 2,5 ч. Реакционную смесь выливают на охлажденный до -10 С абсолютный этанол. Получают продукт в виде белых кристаллов. которые отфильтровывают, промывают этанолом и высушивают. Выход 59 г (теоретически 68 г). Найдено, %: С 35,0; Н 3,1; С 20,6; N 12,7, S 9,3. Вычислено, %: С 35,3} Н 3,26; С« 20,84; N 12,35; S 9,43. . П р и м е р 9. Получение 2-|(этоксикарбонил ) -амино -5-9тилтио-1Н-бензимидазола . В 110 мл. 40%-ной серной кислоты при О С всыпают 20 г порошкообразного цинка и при перемешивании добавл ют 11,2 г (0,33 моль) гидрохлорида хлорангидрида 2-(этоксикарбонил)-амино } -1 Н-бензимидазол-5-сульфокислоты . Смесь перемешивают в течение . 2 ч при . В виде белого кристаллического осадка выдел етс 2-Г(этоксикарбонил )-амино -1Н-бензимидазол-5-тирл . Осадок раствор ют в п тикратном количестве диметилформамида и нбрастворившийс цинковый порощок отфильтровывают. рН раствора устанавлишают равным 8-9 с помощью добавки .водного раствора едкого натра, после чего добавл ют 5 мл бромистого этила и смесь оставл ют сто ть в течение

Claims

1. СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АЛКИЛТИОБЕНЗИМИДАЗОЛОВ общей формулы

JljCa

NH-COOR

Η где К-С^з-алкил,

Rj-C₂j-алкил, отличающийся тем, что, с целью упрощения процесса и расширения ассортимента алкилтиобензимидазолов, алкиловый эфир карбаминовой кислоты общей формулы

NH-COOR где R имеет указанное значение/ подвергают взаимодействию с хлорсульфоновой кислотой или олеумом и полученйую сульфоновую кислоту общей формулы 'N 'HH-COOR И _ указанное значение* и осуществляют, взаимодействие 2-((ал коксикарбонип)-амино^ -1Н-бензимидазол-5-тиола общей формулы где R имеет

HS

NH-COOR где R имеет указанное значение, с соответствующим галоидным алкилом формулы

ЯгГаТ ., где R, имеет указанное значение, fa А - галоген, в присутствии водного раствора гидрата окиси калия или гидрата окиси натрия при 25-45°С.

2. Способ по п.1, о т л и ч βίο щ и й с я тем, что в качестве хло SU 1126208 осуществляют оловом, цинком или желе* зом в кислой среде.

>

рирующего агента.используют пятихлористый фосфор.

3. Способ по в.1, о т л и ч а ющ и й с я тем, что восстановление