SU1108090A1 - Хлоргидрат 2-/2-/2- @ 4-(дифенилметилен)-1-пиперидинил @ -этокси/-этокси/-уксусной кислоты,обладающий антигистаминной и бронхолитической активностью - Google Patents

Abstract

Хлоргидрат (дифенилметилен )-1-пиперилинил -этокси этокси -уксусной кислоты формулы Оч, ЮCHjCHjOCUjCHjOCH COOH- НС1 обладающий антигистаминной и бронхслитической активностью.

Description

00

о со. метаном, сушат над сульфатом натри  и выпаривают досуха. Остаток перемешивают со 150 мл этилацетата и оставл ют кристаллизоватьс . Получают JB г 2-Г2-Г2- 4-(дифенилметилен )-1-пиперидинил2-этокси этоксиJуксусной кислоты. Полученный продукт идентичен полученному в примере 1. Выход 80%. Т.пл. 121-123°С. Вычислено, %: С 72,88; Н 7,39; N 3,54. C HjgNO. Найдено, %: С 71,42; Н 7,45; N 3,57. Полученный таким образом продукт затем превращают в соответствующий хлоргидрат известным способом. Используемый в качестве исходного продукта (дифенилметилен) -l-пипepидинилJзтoкcи этoкcи J-ацетами получают, следующим образом, В течение 20 ч при 90-110°С нагре ва;от смесь 29,9 г 4-(дифенилметилен пиперидина, 36,3 г (2-клорэтокси )этоксиЗ-ацетамида и 18 г карбоната натри  в 80 мл ксилола. Затем добавл ют 80 мл бензола; осадок отфильтровывают и органический слой экстрагируют разбавленным раствором сол ной кислоты (20 мл концентрирова ной сол ной кислоты и 80 мл воды), После добавлени  30 мл концентрированного раствора гидроксида натри  и экстракции бензолом бензольный раствор промывают, сушат его над карбона том кали  и бензол выпаривают под ва куумом. Полученный (дифенилметилен )-1-пиперазинилJ-этокси этокси)-ацетамид используют дл  полу чени  соответствующей кислоты. Используемый в этом синтезе (2-хлорэтокси) этокси Т-адетамид полу чают согласно способу, описанному в патенте Великобритании № 1357547, Выход 77%. Т.пл. 51-53С, Фармакологи . Хлоргидрат (дифенилметилен} - 1-пиперидинил,этокси этокси -уксусной кислоты (про дукт 1) подвергают фармакологическим испытани м. Результаты этих испытаний сравнивают с известным (4- (дифенилметилен) -1-пипери инил этокси этокси -этанолом tl (соединение 11), обладающим антигистаминной и бронхолитической активностью. Антигистаминную активность опреде л ют на морской свинке, сравнивают с активностью теофиллина и соединени 11, Анестезированную и кураризирован ную морскую свинку искусственно вен тилируют. Регистрируют эндотрахеальное давление. Повтор ющиес  бронхиальные спазмы вызываютс  путем внутривенных, последовательных и прогрессирующих инъекций, гистамина Испытуемые вещества также ввод т внутривенно. Ниже представлены дозы продуктов, мкг/кг, которые ингибируют на 50% (в среднем на совокупность животных) вызванные бронхоспазмл: Продукты Теофиллин2650 Соединение II 70 Соединение 147 Из приведенных данных видно, что по сравнению с теофиллином и с соединением II продукт 1 обладает большей активностью по отношению к визванным гистамином бронхоспазмам. Кроме того, продукт 1, введенный в разовой дозе, про вл ет антигистаминную активность продолжительное врем . Так продукт 1, введенный морской свинке в дозе 0,1 мг/кг внутривенно , про вл ет 61% гистаминной активности спуст  60 мин; продукт 11, введенный в той же дозе, не про вл ет гистаминной активности спуст  30 мин. Следовательно, антигистаминна  активность продукта 1 более продолжительна , чем продукта 11. Бронхолитическа  активность оценена у собаки. Анестезированную и кураризированную собаку искусственно вентилируют. Регистрируют эндотрахеальное давление. Посто нный респира-торннй спазм вызывают непрерывным внутривенным вливанием пилокарпина. Испытуемые вещества также ввод т внутривенно . В дозе 320 мкг/кг продукт 1 снижает на 50% (в среднем на совокупность подвергнутых тесту животных) интенсивность вызванного спазма. Введенный в дозе, дес тикратно превышающей дозу продукта 1 (3200 мкг/кг) Теофиллин снижает только на 35% интенсивность вызванного спазма; продукт 11 в дозе 320 мкг/кг снижает вызванный спазм только на 45%. Следовательно, продукт 1 имеет высшую бронхолитическую активность, чем Теофиллин и продукт 11, Общее состо ние мыши изучают согласно тесту Ирвина. Возрастающие дозы повергаемого тесту продукта ввод т интераперитонеально группам из трех самцов мышей (весом 18-22 г), и общее состо ние (поведение) животных наблюдают согласно классическим критери м, В качестве стандартных веществ используют следующие продукты: гидроксизин: 1- (п-хлор-с/-фенилбензил) -4-(2-оксиэтоксиэтил )-пиперазин; оксазепам: 7-хлор-1,З-дигидро-З-окси-5-фенил2Н-1 ,4-бензодиазепин-2-он, Ниже приведены дозы продуктов, мг/кг, которые вызывают первые симп-. ТОМЫ транквиллизации у животных. Продукты Гидроксизин27 Оксазепам2,6 Соединение 11 l9,5 Соединение I 130 Иэ приведенных данных следует, что продукт I обладает малым седатив ным эффектом по сравнению со стандартными веществами, в особенности по сравнению с продуктом И. Токсичность. Соединение Г малотоксично , его токсичность более слаба , чем токсичность продукта II В таблице приведены результаты опытов по острой токсичности (ЛДдц) 367 внутри34 внутривен но (в 10 раз венно более токсич но) 959 перо246 перораль но (в 4 раза рально более токсич но) 30 внутривен 73 внутрино (в 2,4 ра венно за более ток сично) 431 перораль 1903 пероно (в 4,4 рарально за более токсично ) 56 внутривенболее 200 Собака но ( 2,5 ра Beagle внутривенза более токно сично) 240 пероральболее 500 но ( 2 раза перорально более токсично )Предельна  токсичность. При введении крысам в течение 3 мес 180 мг/кг в день (перорально) соединени  1 никакого значительного )екта не наблюдаетс . При введении соединени  11 наблюдаютс  раздра жение центральной нервной системы, хараАтеризу501цеес  дрожанием и тремором; замедление кривой веса животных . повышение щелочных фосфатаз, контрольные животные со значительными за болевани ми печени . При введении собакам (внутривенно соединени  1 никакой значительной аномалии при дозе 18 мг/кг в день в :течение 1/2 мес. не наблюдаетс . При введении соединени  II наблюдаютс  поражени  вен и вокруг вен; увеличение (содержани  L.DH,; модификаци  состо Ьни , происход ща  от раздражени  центральной нервной системы, при дозе 10 мг/кг в день в течение 1 мес. Тератогенез (эмбриотоксичность). При введении беременным крысам (перорально) соединени  Г ни эмбриотоксичности , ни тератогенеза при дозах 250-375 мг/кг в день на наблюдаетс . При введении соединени  1Г наблюдаютс  уродства конечностей при дозах 50-100 мг/кг в день. Из приведенных данных следует, что в противоположность соединению и продукт 1 практически лишен токсических эффектов. Дозировка и введение. Фармацевтические композиции, содержащие продкут 1 могут быть введены перорально, парентерально или ректально. Их можно также использовать в виде капель в нос (аэрозоли) или в форме мазей или кремов. Используемые дл  введени  перорашьно фармацевтические композиции могут быть твердалми или жидкими, например в форме таблеток (в оболочке или без) пилюль, драже, капсул из желатины, растворов, сиропов и т.д. Используемые дл  парентерального введени  композиции наход тс  в формах, фармацевтически известных дл  такого введени , например в виде растворов,суспензий или эмульсий, водных или масл ных . Таким образом, хлоргидрат 2- 2- 2-С4- (дифенилметилен)-1-пиперидинил зтокси этокси}-уксусной кислоты (продукт 1) по сравнению с хлоргидратом 2--{2- 2- 4 (дифенилметилен) -1-пиперидинил э ток си Ззтокси этанол а (продукт II) обладает высшей (ЭД 47по сравнению с 70 мкг/кг дл  продукта II) и более прологнированной антигистаминной активностью; лучшей бронхолитической активностью. Кроме того, продукт Г обладает более слабой токсичностью, принима  во внимание острую токсичность (ЛД j), котора  в 3-10 раз меньше, чем у продукта 11, и в противоположность продукту 11 отсутствие предельной токсичности у лабораторных животных и тератогенных эффектов. Продукт Г обладает незначительным седативным эффектом (первые признаки транквиллизации обнаружены при 130 мг/кг по сравнению с 19,5 мг/кг дл  продукта 11. Клинически не наблюдаетс  никакого вторичного нежелательного эффекта при введении продукта I, тогда как введение продукта 11 вызывает вторичные эффекты (сухость вп рту, головные боли, беспокойство,J

711080908

головокружени , сонливость, плохое сердечных сокращений (тахикарди ),

самочувствие, тошнота и т.д.), а так- делающие этот продукт неприемлекым же значительное повышение частотыв терапии человека.