SK9032000A3

SK9032000A3 - Novel acylguanidine derivatives as inhibitors of bone resorption and as vitronectin receptor antagonists

Info

Publication number: SK9032000A3
Application number: SK903-2000A
Authority: SK
Inventors: Anuschirvan Peyman; Gerhard Breipohl; Denis Carniato; Jochen Knolle; Karl-Heinz Scheunemann; Jean-Francois Gourvest; Thomas R Gadek; Robert Mcdowell; Sarah Catherine Bodary; Robert Andrew Cuthbertson; Napoleane Ferrara
Original assignee: Aventis Pharma Gmbh; Genentech Inc
Priority date: 1997-12-19
Filing date: 1998-12-10
Publication date: 2001-04-09
Also published as: AU2270099A; JP2001526271A; EP1042301A1; AP2000001842A0; HRP20000412A2; EP1042301B1; BG64754B1; DE69809594T2; HUP0104912A1; DE69809594D1; NO317420B1; BG104544A; PL341216A1; MY122269A; HK1034974A1; AR016437A1; US6492356B1; ID26248A; EA002921B1; WO1999032457A1

Description

Derivát acylguanidínu ako inhibítor resorpcie kostí ako antagonista vitronektinového receptoru

Oblasť techniky

PV A0V 2000

Vynález sa týka derivátov acylguanidínu všeobecného vzorca I

kde R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, A, m a n majú ďalej uvedený význam ich fyziologicky prijateľných solí a ich prodrôg. Zlúčeniny všeobecného vzorca I sú hodnotné farmaceutický aktívne zlúčeniny. Sú antagonistami vitronektinového receptoru a inhibítormi resorpcie kostí osteoklastmi a hodia sa napríklad na liečbu a profylaxiu chorôb, ktoré sú spôsobované aspoň sčasti nežiadúcim rozsahom vstrebávania kosťového tkaniva, napríklad osteoporózy. Vynález sa ďalej týka spôsobov prípravy zlúčenín všeobecného vzorca I, ich použitia, najmä ako farmaceutický účinných zložiek a farmaceutických prostriedkov, ktoré ich obsahujú.

Doterajší stav techniky

Ľudské kosti podstupujú trvalý dynamický renovačný proces zahŕňajúci vstrebávanie a tvorenie kostí. Tieto procesy sú riadené typom buniek špecializovaných na tento účel. Vstrebávanie čiže resorpcia kostí spočíva v deštrukcii kosťovej matrice osteoklastmi. Väčšina ochorení kostí spočíva v narušení rovnováhy medzi tvorením a vstrebávaním kostí. Osteo2 poróza je ochorenie charakterizované nízkou kosťovou hmotou a lahkou lomivosťou kostí, ktorej výsledkom je zvýšené riziko lomov. Pochádza z nedostatku tvorenia nových kostí versus vstrebávanie kostí v pokračujúcom procese prestavby kostí.

K liečeniu osteoporózy bežne patrí napríklad podávanie bisfosfonátov, estrogénov, kombinácie estrogén/progesterónu (terapia náhrady hormónov čiže HRT), estrogénnych agonistov/ antagonistov (selektívnych modulátorov receptorov estrogénu ŠERM), kalcitoninu, analógov vitamínu D, paratyroidného hormónu, sekretagogov rastového hormónu alebo fluoridu sodného (Jardin a kol., Annual Reports in Medicinal Chemistry 31, str. 211, 1996).

Aktivované osteoklasty sú polynukleové bunky majúce priemer až 400 μιη, ktoré odstraňujú kosťovú matricu. Aktivované osteoklasty prilipnú k povrchu kosťovej matrice a vylučujú proteolytické enzýmy a kyseliny do takzvanej sealing zóne”, čo je oblasť medzi ich bunkovou membránou a kosťovou matricou. Kyslé prostredie a proteázy spôsobujú odbúravanie kosti. Zlúčeniny všeobecného vzorca I inhibujú vstrebávanie kostí osteoklastmi.

Štúdie ukázali, že prilipnutie osteoklastov ku kostiam je ovládané receptormi integrínu na bunkovom povrchu osteoklastov. Integríny sú nadradenou rodinou receptorov, ktoré obsahujú napríklad receptor fibrinogénu ^{na krvn}Ý^ch doštičkách a receptor vitronektinu α_γβ₃. Receptor vitronektinu α_νβ₃ je membránový glykoproteín, ktorý je expresovaný na bunkovom povrchu radu buniek, ako sú endotelové bunky, bunky cievneho hladkého svalstva, osteoklasty a nádorové bunky. Receptor vitronektinu α_νβ₃, ktorý je expresovaný na membráne osteoklastu, riadi proces prilipnutia ku kostiam a kosťového vstrebávania a prispieva tak k osteoporóze. V tomto prípade α_νβ₃ viaže ku kosťovej matrici proteíny, ako je osteopontin, kosťový sialoproteín a trombospontin, ktoré obsahujú tripeptidový motív Arg-Gly-Asp (alebo RGD).

Horton sa svojimi spolupracovníkmi opisuje peptidy RGD a protilátku receptoru anti-vitronektinu (23C6), ktoré inhibujú deštrukciu zubov osteoklastmi a migráciu osteoklastov (Horton a kol., Exp. Celí. Res. 195, str. 368, 1991). Sato a kol. (J. Celí. Biol. 111, str. 1713, 1990) opisuje echistatin a peptid RGD z hadieho jedu, ako silné inhibítory vstrebávania kostí v tkanivovej kultúre a ako inhibítory prilipnutia osteoklastov ku kostiam. Fischer a kol. (Endocrinology 132, str. 1411, 1993) uskutočnil na potkanoch, že echiostatin inhibuje takisto vstrebávanie kostí in vivo.

Ďalej sa ukázalo, že receptor vitronektinu α_νβ₃ na ludských bunkách cievneho hladkého svalstva aorty stimuluje migráciu týchto buniek do neointimy (novej vnútornej steny ciev), čo nakoniec vedie k artérioskleróze a restenóze po angioplastii (Brown a kol., Cardiovascular Res. 28, str. 1815, 1994). Yue a kol. (Pharmacology Reviews and Communications 10, str. 9 až 18, 1998) uskutočnil inhibíciu vytvárania neointimy pomocou antagonisty α_νβ₃·

Brooks a kol. (Celí 79, str. 1157, 1994) predviedol, že protilátky proti α_νβ₃ alebo antagonistom α_γβ₃, môžu spôsobovať zmršťovanie nádorov vyvolaním zániku (apoptózy) buniek krvných ciev počas angiogenézy. Receptor vitronektinu α_νβ₃ sa podieía takisto na progresii radu iných typov rakoviny a je nadmerne expresovaný v malígnych melanómových bunkách (Engleman a kol. Annual Reports in Medicinal Chemistry 31, str. 191 ,1996). Invazivita melanómu súvisí s touto nadmernou expresiou (Stracke a kol., Encyclopedia of Cancer, zv. III, 1955, Academic Press, 1997; Hillis a kol., Clinical Science 91, str. 639, 1996). Carron a kol. (Cancer Res. 58, str. 1930, 1998) opisuje inhibíciu rastu nádoru a inhibíciu zhubnosti hyperkalcémie (nadmerného výskytu vápnika v krvi) použitím antagonistu α_νβ₃·

Cheresh a kol. (Science 270, str. 1500, 1995) opisuje protilátky proti α_νβ₃ alebo antagonistom a_yP₃, ktoré inhibujú angiogénezne procesy vyvolané bFGF v oku potkana, čo je vlastnosť, ktorú je možné využiť terapeuticky pri liečbe retinopatie (ochorenia sietnice).

Ovplyvňovanie receptoru vitronektinu alebo interakcií, ktorých sa účastní, poskytuje možnosť ovplyvňovať rôzne chorobné stavy, na ktorých liečbu a profylaxiu existuje stála potreba vhodných farmaceutický účinných látok.

Patentový spis číslo WO-A-94/12181 opisuje systémy substituovaného aromatického kruhu a spis číslo WO-A 94/09577 opisuje substituované heterocykly ako antagonisty receptoru fibrinogénu a inhibítory zhlukovania doštičiek. Patentové spisy číslo EP-A-528 586 a EP-A-528 587 sa týkajú fenylalanínových derivátov substituovaných aminoalkylom alebo heterocyklylom. Patentový spis WO-A-95/32710 sa týka arylových derivátov ako inhibítorov vstrebávania kostí osteoklastmi. V patentovom spise číslo WO-A-96/00574 sa opisujú benzodiazepíny a v patentovom spise číslo WO-A-96/00730 sú opísané fibrinogénové receptorové antagonistove matrice, najmä benzodiazepíny, ktoré sú viazané na päťčlenný kruh obsahujúci dusík, ako antagonistu receptoru vitronektinu. Patentový spis číslo WO-A97/21726 opisuje činidlá podporujúce vytváranie kostí, ktoré patria do rôznych tried zlúčenín a medzi nimi deriváty tyrozínu obsahujúce nesubstituovanú guanidínovú skupinu. Ďalší bádatelia ukázali, že acylguanidíny všeobecného vzorca I sú osobitne silnými inhibítormi receptoru vitronektinu a vstrebávania kostí osteoklastmi.

Podstata vynálezu

Podstatou vynálezu je derivát acylguanidínu všeobecného vzorca I

kde znamená

I

R¹ a R² od seba nezávisle atóm vodíka, skupinu alkylovú s 1 až 6 atómami uhlíka prípadne substituovanú skupinou

R³ za podmienky, že R¹ a R² neznamenajú obidva zároveň atóm vodíka alebo

R^X a R² spolu dohromady nasýtenú alebo nenasýtenú bivalentnú skupinu alkylénovú s 2 až 9 atómami uhlíka, napríklad skupinu -(CH₂)p-, kde znamená p číslo 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 alebo 9, ktorá je prípadne substituovaná jednou alebo niekoíkými skupinami zo súboru zahŕňajúceho atóm halogénu, skupinu alkylovú s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, skupinu arylovú s 6 až 14 atómami uhlíka, arylalkylovú s 6 až 14 atómami uhlíka v arylovom podiele a s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom podiele, heteroarylovú s 5 až 14 atómami uhlíka, heteroarylalkylovú s 5 až 14 atómami uhlíka v arylovom podiele a s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom podiele, cykloalkylovú s 3 až 12 atómami uhlíka, cykloalkylalkyl a oxoskupinu s 3 až 12 atómami uhlíka v cykloalkylovom podiele a s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom podiele, pričom päťčlenný až sedemčlenný kruh je nasýtený alebo nenasýtený a je prípadne substituovaný skupinou R³, najmä jednou alebo dvoma skupinami R³ a karbocyklický alebo heterocyklický kruh obsahuje jeden alebo dva atómy dusíka v kruhu a je prípadne kondenzovaný na väzbu uhlík-uhlík v alky6 lénovej skupine s 2 až 9 atómami uhlíka,

R³ skupinu alkylovú s 1 až 8 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, skupinu arylovú s 5 až 14 atómami uhlíka, arylalkylovú s 5 až 14 atómami uhlíka v arylovom podiele a s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovom podiele, atóm halogénu, skupinu trifluórmetylovú, hydroxylovú, nitroskupinu alebo aminoskupinu,

R⁴ atóm vodíka, skupinu (Cj-CgJ-alkyl-CO-O-fCj-C^)alkylovú alebo alkylovú s 1 až 6 atómami uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná skupinou zo súboru zahŕňajúceho skupinu hydroxylovú, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkyl-S(O)₂”Skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, ku, NRr' a N⁺R⁷R⁷'R⁷''Q”, kde znamená R⁷, R⁷' a R⁷'' od seba nezávisle atóm vodíka, skupinu alkylovú s 1 až 6 atómami uhlíka, arylovú s 5 až 14 atómami uhlíka, arylalkylovú s 5 až 14 atómami uhlíka v arylovom podiele a s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom podiele a Q” fyziologicky prijatelný anión, alebo znamená R⁴skupinu vzorca

v ktorom sú väzby, ktorými sú podiely spojené, naznačené čiarkovanou čiarou, skupinu alkylovú s 1 až 8 atómami uhlíka, arylalkylovú s 6 až 14 atómami uhlíka v arylovom podiele a s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom podiele alebo heteroaryl5 alkylovú s 5 až 14 atómami uhlíka v arylovom podiele a s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom podiele, pričom arylový alebo heteroarylový podiel je prípadne substituovaný jednou, dvoma alebo tromi skupinami R³,

R⁶ atóm vodíka, skupinu alkyl-O-CO- s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom podiele, skupinu hydroxylovú, skupinu alkyl-O-CO-O- s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom podiele alebo nitroskupinu,

A skupinu CH₂, 0, S alebo NH, m 1, 2 alebo 3, n 0 alebo 1 a všetky jeho stereoizomérne formy a ich zmesi v akomkolvek pomere a jeho fyziologicky prijatelné soli a jeho prodrogy.

Všetky symboly, ktoré sa vo všeobecnom vzorci I vyskytujú viac ako raz, napríklad R³ majú od seba nezávisle rovnaký alebo rôzny význam. Podobne všetky skupiny, o ktorých sa uvádza,' že sú od seba nezávislé, sú navzájom rovnaké alebo rôzne.

Alkylové skupiny majú priamy alebo rozvetvený reťazec a sú nasýtené alebo mononenasýtené alebo polynenasýtené. To platí tiež pokial majú substituenty alebo sú substituentmi iných skupín napríklad v prípade alkoxyskupín, alkoxykarbonylových skupín alebo arylalkylových skupín. To isté platí pre alkylénové (alkándiylové) skupiny. Ako príklady vhodných alkylových skupín s 1 až 9 atómami uhlíka sa uvádzajú skupina metylová, etylová, propylová, butylová, pentylová, hexylová, heptylová, oktylová, nonylová a n-izoméry týchto skupín, skupina izopropylová, izobutylová, izopentylová, neopentylová, izohexylová, 3-metylpentylová, 2,3,4-trimetylhexylová, sek.-butylová, terc.butylová, terc.-pentylová skupina. Výhodnými alkylovými skúpi8 nami sú skupina metylová, etylová, n-propylová, izopropylová, n-butylová, izobutylová, sek.-butylová a terc.-butylová skupina. Bivalentné skupiny zodpovedajú hore uvedeným monovalentným skupinám a príkladne sa uvádzajú skupina metylénová, etylénová,

1,3-propylénová, 1,2~propylénová, (=l-metyletylénová), 2,3butylénová (=l,2-dimetyletylénová), 1,4-butylénová, 1,6-hexylénová.

Ako nenasýtené alkylové skupiny sa príkladne uvádzajú skupiny alkenylové ako skupina vinylová, 1-propenylová, alylová, butenylový, 3-metyl-2-butenylová alebo alkinylové ako skupina etinylová, 1-propinylová alebo propargylová skupina. Nenasýtené alkylénové skupiny, to znamená alkenylénové skupiny (=alkéndiylové skupiny) a alkinylénové skupiny (=alkíndiylové skupiny) majú priamy alebo rozvetvený reťazec. Ako príklady alkenylénových skupín sa uvádzajú skupina vinylénová, propenylénová a ako príklady alkinylénových skupín sa uvádzajú skupina etinylénová alebo propinylénová skupina.

Cykloalkylové skupiny sú napríklad monocyklické, bicyklické alebo tricyklické. Ako monocyklické skupiny sa uvádzajú najmä skupina cyklopropylovú, cyklobutylová, cyklopentylovú, cyklohexylová, cykloheptylová, cyklooktylová, cyklononylová, cyklodecylová, cykloundecylová a cyklododecylová skupina, ktoré sú prípadne substituované napríklad alkylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka. Ako príklady substituovaných cykloalkylových skupín sa uvádzajú skupina 4-metylcyklohexylová a 2,3-dimetylcyklopentylová skupina.

Ako atómy halogénu sa uvádzajú atóm fluóru, chlóru, brómu a jódu.

Aryl s 5 až 14 atómami uhlíka zahŕňa heterocyklické arylové skupiny s 5 až 14 atómami uhlíka (=C₅-C₁₄~heteroarylové skupiny), v ktorých je jeden alebo niekolko z 5 až 14 atómov v kruhu nahradených heteroatómami, ako sú dusík, kyslík alebo síra a karbocyklické arylové skupiny s 6 až 14 atómami uhlíka. Ako príklady karbocyklickéj arylovej skupiny s 6 až 14 atómami uhlíka sa uvádzajú skupina fenylová, naftylová, bifenylylová, antrylová alebo fluórenylová, pričom sa ako osobitne výhodné uvádzajú skupina 1-naftylová, 2-naftylová a predovšetkým fenylová skupina. Pokial to nie je uvedené inak, arylová skupina najmä fenylová skupina je prípadne substituovaná jednou alebo niekolkými skupinami, s výhodou jednou, dvoma alebo tromi skupinami. Arylové skupiny sú najmä substituované rovnakými alebo rôznymi skupinami zo súboru zahŕňajúceho skupinu alkylovú s 1 až 8 atómami uhlíka, najmä alkylovú s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, najmä alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, atóm halogénu ako fluóru, chlóru alebo brómu, nitroskupinu, aminoskupinu, skupinu trifluórmetylovú, hydroxylovú, metyléndioxyskupinu, kyanoskupinu, skupinu hydroxykarbonylovú, aminokarbonylovú alkoxykarbonylovú s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxypodiele, fenylovú, fenoxyskupinu, benzylovú skupinu a benzyloxyskupinu. Všeobecne iba až dve nitroskupiny môžu byť substituentmi zlúčeniny všeobecného vzorca I podlá vynálezu.

V prípade monosubstituovanej fenylovej skupiny je substituent v 2-, 3- alebo 4-polohe, pričom sú výhodné 3- a 4-poloha. V prípade disubstituovanej fenylovej skupiny sú substituenty v 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- alebo 3,5-polohe. S výhodou v prípade disubstituovanej fenylovej skupiny sú dva substituenty v 3,4-polohe s ohladom na miesto väzby. V prípade trisubstituovanej fenylovej skupiny je substituent v 2,3,4-,

2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,5-, 2,4,6- alebo 3,4,5-polohe.

Popri karbocyklických systémoch, arylových skupín s 5 až 14 atómami uhlíka prichádzajú do úvahy tiež monocyklické alebo polycyklické aromatické kruhové systémy, v ktorých 1, 2, 3, 4 alebo 5 z 5 až 14 atómov uhlíka v kruhu sú nahradené heteroatómami, najmä rovnakými alebo rôznymi heteroatómami zo súboru zahŕňajúceho atóm dusíka, kyslíka a síry. Ako príklady hetero10 cyklických arylových skupín s 5 až 14 atómami uhlíka a heteroarylových skupín s 5 až 14 atómami uhlíka sa uvádzajú skupiny 2-pyridylová, 3-pyridylová, 4-pyridylová, pyrolylová, furylová, tienylová, imidazolylová, pyrazolylová, oxazolylová, izooxazolylová, tiazolylová, izotiazolylová, tetrazolylová, pyridylová, pyrazinylová, pyrimidínylová, indolylová, izoindolylová, indazolylová, ftalazinylová, chinolylová, izochinolylová, chinoxalinylová, chinazolinylová, cinnolinylová, β-karbolinylová alebo benzokondenzované, cyklopentakondenzované, cyklohexakondenzované alebo cykloheptakondenzované deriváty týchto skupín. Heterocyklické systémy majú prípadne rovnaké substituenty, ako sú hore uvedené pre karbocyklické arylové systémy.

Tieto heteroarylové skupiny, monocyklické alebo bicyklické aromatické kruhové systémy s jedným, s dvoma alebo s tromi heteroatómami, najmä s jedným alebo s dvoma heteroatómami zo súboru zahŕňajúceho atóm dusíka, kyslíka a síry sú prípadne substituované jedným, dvoma alebo tromi substituentmi zo súboru zahŕňajúceho s výhodou skupinu alkylovú s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, atóm fluóru a chlóru, nitroskupinu, aminoskupinu, skupinu trifluórmetylovú, hydroxylovú, alkoxykarbonylovú s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxypodielé, fenylovú, fenoxyskupinu, benzyloxyskupinu a benzylovú skupinu. Osobitne výhodné sú monocyklické alebo bicyklické aromatické päťčlenné až desaťčlenné kruhové systémy s jedným až sa tromi heteroatómami, najmä s jedným alebo s dvoma heteroatómami zo súboru zahŕňajúceho atóm dusíka, kyslíka a síry, ktoré sú prípadne substituované jedným až dvoma substituentmi zo súboru zahŕňajúceho skupinu alkylovú s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, fenylovú skupinu, fenoxyskupinu, benzylovú skupinu a benzyloxyskupinu.

V prípade, keď dve skupiny R¹ a R² spolu dohromady znamenajú bivalentnú nasýtenú alebo nenasýtenú alkylénovú skupinu s 2 až 9 atómami uhlíka, tieto dve skupiny, spolu s dvoma atómami dusíka, ku ktorým sú viazané a s centrálnym atómom uhlíka guanidínovej skupiny, ku ktorému sú tieto dva atómy dusíka viazané, vytvárajú monocyklickú 1,3-diazaheterocyklickú skupinu, ktorá je viazaná na atóm dusíka v skupine (CH₂)_m-CO-NH prostredníctvom svojej polohy 2. Ako príklady skupín takých 1,3-diazaheterocyklických skupín, ktoré sú prípadne substituované, ako je naznačené v prípade alkylénovej skupiny s 2 až 9 atómami uhlíka, a tiež na guanidínovom atómu dusíka, sa uvádzajú skupina lH-imidazol-2-ylová, 4,5-dihydrolH-imidazol-2-ylová, 1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2-ylová a 4,5,6,7-tetrahydro-lH-l,3-diazepin-2-ylová skupina. Keď je päťčlenný až sedemčlenný kruh kondenzovaný na väzbu uhlíkuhlík v alkylénovom podiele s 2 až 9 atómami uhlíka, potom dve skupiny R a R spolu dohromady s dvoma atómami dusíka, ku ktorým sú viazané a s centrálnym atómom uhlíka guanidínovej skupiny, ku ktorému sú tieto dva atómy dusíka viazané, vytvárajú bicyklickú heterocyklickú skupinu, ktorá je viazaná na atóm dusíka v skupine (CH₂)_m-CO-NH a ktorá je prípadne substituovaná hore uvedeným spôsobom. Kondenzovaný päťčlenný až sedemčlenný kruh je prípadne nasýtený, mononenasýtený alebo dinenasýtený alebo aromatický. Napríklad kruh cyklopentánový, cyklohexánový, cyklohexénový, cyklohexadiénový, cykloheptánový alebo benzénový môže byť kondenzovaný. Ako príklady skupín takých bicyklických heterocyklov, ktoré sa môžu viazať na atóm dusíka skupiny (CH₂)_m-CO-NH sa uvádzajú skupina 1,3a,4,5,6,6ahexahydro-1,3-diazapentalen-2-ylová, lH-benzimidazol-2-ylová, 3a,4,5,6,7,7a-hexahydro-lH-benzimidazol-2-ylová, 4,5,6,7tetrahydro-lH-benzimidazol-2-ylová, 4,7-dihydro-lH-benzimidazol-2-ylová a lH-imidazo[4,5-b]pyridin-2-ylová skupina. V prípade, že je kondenzovaný kruh substituovaný a/alebo v prípade, že je substituovaná alkylénová skupina s 2 až 9 atómami uhlíka, sú s výhodou monosubstituované alebo disubstituované od seba nezávisle rovnakou alebo odlišnou skupinou symbolu R³. Pokiaľ sú skupiny symbolu R¹ a/alebo R² substituované, sú s výhodou monosubstituované alebo disubstituované od seba nezávisle, najmä monosubstituované rovnakou alebo odlišnou skupinou symbolu R³.

Opticky aktívne atómy uhlíka v zlúčenine všeobecného vzorca I majú od seba nezávisle konfiguráciu R alebo S. Konfigurácia na rôznych centroch môže byť rovnaká alebo odlišná. Zlúčeniny všeobecného vzorca I môžu byť vo forme čistých enantiomérov alebo čistých diastereomérov alebo vo forme zmesí enantiomérov, napríklad vo forme racemátov alebo diastereomérnych zmesí. Vynález zahŕňa čisté enantioméry a enantiomérne zmesi napríklad racemáty, diastereoméry a diastereomérne zmesi. Vynález zahŕňa zmesi dvoch alebo viacerých ako dvoch stereoizomérov všeobecného vzorca I a všetky pomery stereoizomérov v zmesi. Zlúčeniny všeobecného vzorca I môžu existovať ako E izoméry a Z izoméry. Vynález zahŕňa ako čisté E izoméry, tak čisté Z izoméry a E/Z zmesi vo všetkých pomeroch. Vynález tiež zahŕňa tautomérne formy zlúčenín všeobecného vzorca I. Napríklad okrem všeobecného vzorca I je zahrnutá takisto forma, v ktorej sú acylguanidínové jednotky obsiahnuté ako skupina -CO-N=C(NHR·^)-NR²R⁶ a všetky iné formy, ktoré sa líšia rôznymi polohami mobilných atómov vodíka. Diastereoméry vrátane E/Z izomérov sa môžu deliť na jednotlivé izoméry napríklad chromatografiou. Racemáty sa môžu deliť na dva enantioméry známymi spôsobmi napríklad chromatografiou na chirálnej fáze alebo štiepením. Stereochemicky jednotné zlúčeniny sa tiež môžu získať použitím stereochemicky jednotných východiskových zlúčenín alebo použitím stereoselektívnych reakcií.

Fyziologicky prijatelné soli zlúčenín všeobecného vzorca I sú netoxické, fyziologicky vhodné a najmä farmaceutický použiteľné soli. Také soli zlúčenín všeobecného vzorca I, ktoré obsahujú kyslé skupiny, napríklad skupiny karboxylovej kyseliny, sú napríklad soli s alkalickými kovmi alebo s kovmi alkalických zemín, ako sú napríklad soli sodné, draselné, horečnaté a vápenaté a tiež soli s fyziologicky vhodnými kvartérnymi amóniovými iónmi a kyslé adičné soli s amoniakom a s fyziologicky vhodnými organickými amínmi, ako sú napríklad trietylamín, etanolamín alebo tris-(2-hydroxyetyl)amín. Zlú čeniny všeobecného vzorca I, ktoré obsahujú zásadité skupiny, vytvárajú adiční soli s kyselinami, napríklad s anorganickými kyselinami, ako je kyselina chlorovodíková, sírová alebo fosforečná, alebo s organickými karboxylovými a sulfónovými kyselinami, ako je kyselina octová, citrónová, benzoová, malé í nová, fumarová, vínna, metánsulfónová a p-toluénsulfónová kyselina. Zlúčeniny všeobecného vzorca I, ktoré obsahujú zásadité aj kyslé skupiny, napríklad guanidinoskupinu a karboxylovú skupinu, môžu byť ako obojaké ióny (betaíny), ktoré vynález rovnako zahŕňa.

Ako fyziologicky prijateľný anión Q“, ktorý je obsiahnutý v zlúčenine všeobecného vzorca I, keď znamená R⁴ alkylovú skupinu substituovanú amóniovou skupinou s kladným nábojom, sa osobitne uvádza monovalentný anión alebo ekvivalent polyvalentného aniónu netoxickej, fyziologicky prijateľnej a najmä tiež farmaceutický použiteľnej anorganickej alebo organickej kyseliny, napríklad anión alebo aniónový ekvivalent niektorej z hore uvedených kyselín vhodných na vytváranie adičnej soli s kyselinou. Tak môže Q” napríklad znamenať ako anión (alebo aniónový ekvivalent) chlorid, sulfát, fosfát, acetát, citrát, benzoát, meleát, fumarát, tartrát, metánsulfonát alebo p-toluénsulfonát.

Soli zlúčenín všeobecného vzorca I sa môžu pripravovať známymi spôsobmi pre pracovníkov v odbore, napríklad kombináciou zlúčeniny všeobecného vzorca I s anorganickou alebo s organickou kyselinou alebo zásadou v rozpúšťadle alebo v dispergačnom činidle alebo z iných solí katiónovou alebo aniónovou výmenou. Vynález zahŕňa tiež všetky soli zlúčenín všeobecného vzorca I, ktoré v dôsledku malej fyziologickej vhodnosti nie sú priamo vhodné na použitie vo farmaceutických prostriedkoch, sú však vhodné ako medziprodukty na ďalšie chemické modifikácie zlúčenín všeobecného vzorca I alebo ako východiskové látky na prípravu fyziologicky prijateľných solí.

Vynález okrem toho zahŕňa solváty zlúčenín všeobecného vzorca I napríklad hydráty alebo adukty s alkoholmi' a tiež deriváty zlúčenín všeobecného vzorca I napríklad estery a iné prodrogy a iné fyziologicky prijateľné deriváty, ako tiež aktívne metabolity zlúčenín všeobecného vzorca I. Vynález sa osobitne týka prodrôg zlúčenín všeobecného vzorca I, to znamená chemicky modifikovaných derivátov zlúčenín všeobecného vzorca I, ktoré majú vlastnosti zlepšené žiadúcim spôsobom, ako je pracovníkom v odbore známe. Podrobne sú prodrogy opísané v literatúre (napríklad Fleisher a kol., Advanced Drug Delivery Reviews 19, str. 115 až 130, 1996; Design of Prodrugs, H. Bundgaard, vyd. Elsevier, 1985; H. Bundgaard, Drugs of the Future 16, str. 443, 1991; Saulbier a kol., Bioorg. Med. Chem. Lett. 4, str. 1986, 1994; Safadi a kol., Pharmaceutical Res. 10, str. 1350, 1993). Vhodnými prodrogami zlúčenín všeobecného vzorca I sú najmä esterové prodrogy napríklad skupiny alkylesterov s 1 až 4 atómami uhlíka, karboxylových kyselín najmä skupiny COOH, ktorá je obsiahnutá, keď R⁴ v skupine COOR⁴ znamená atóm vodíka a také acylové prodrogy a karbamátové prodrogy acylovateľných dusík obsahujúcich skupín, ako sú aminoskupiny a zvlášte guanidinoskupina. V acylových prodrogách alebo v karbamátových prodrogách je jeden alebo dva, napríklad dva atómy vodíka na atómu dusíka v týchto skupinách nahradené acylovou alebo karbamátovou skupinou. Ako vhodné acylové a karbamátové skupiny pre acylové a karbamátové prodrogy sa príkladne uvádzajú skupiny R¹⁰-CO- a R^i:lO-CO- kde znamená R¹⁰ atóm vodíka, skupinu alkylovú s 1 až 18 atómami uhlíka, cykloalkylovú s 3 až 14 atómami uhlíka, cykloalkylalkylovú s 3 až 14 atómami uhlíka v cykloalkylovom podiele a s 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovom podiele, arylovú s 5 až 14 atómami uhlíka, v ktorej jeden až 5 atómov uhlíka môže byť nahradených heteroatómami zo súboru zahŕňajúceho atóm dusíka, kyslíka a síry, alebo arylalkylovú skupinu s 5 až 14 atómami uhlíka v arylovom podiele a s 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovom podiele, v ktorej jeden až 5 atómov uhlíka môže byť nahra dených heteroatómami zo súboru zahŕňajúceho atóm dusíka, kyslíka a síry a R¹¹ má význam uvedený pre R¹⁰ s výnimkou atómu vodíka.

V zlúčenine všeobecného vzorca I znamenajú R·¹· a R² s výhodou spolu dohromady nasýtenú alebo nenasýtenú, s výhodou nasýtenú bivalentnú alkylénovú skupinu s 2 až 5 atómami uhlíka, najmä alkylénovú skupinu s 2 až 4 atómami uhlíka, predovšetkým alkylénovú skupinu s 2 až 3 atómami uhlíka, ktorá je nesubstituovaná alebo je substituovaná jednou alebo dvoma rovnakými alebo rôznymi skupinami zo súboru zahŕňajúceho atóm halogénu, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, skupinu arylovú s 6 až 14 atómami uhlíka, arylalkylovú s 6 až 14 atómami uhlíka v arylovom podiele a s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom podiele, heteroarylovú s 5 až 14 atómami uhlíka, heteroarylalkylovú s 5 až 14 atómami uhlíka v arylovom podiele a s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom podiele, cykloalkylovú s 3 až 12 atómami uhlíka, cykloalkylalkyl a oxoskupinu s 3 až 12 atómami uhlíka v cykloalkylovom podiele a s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom podiele, pričom päťčlenný až sedemčlenný kruh je nasýtený alebo nenasýtený a je prípadne substituovaný skupinou R³, najmä jednou alebo dvoma skupinami R³ a karbocyklický alebo heterocyklický kruh obsahuje jeden alebo dva atómy dusíka v kruhu a je prípadne kondenzovaný na väzbu uhlík-uhlík v alkylénovej skupine. V zlúčenine všeobecného vzorca I znamená R¹ a R² osobitne výhodne skupinu -(CH₂)p-/ kde znamená p číslo 2, 3, 4 alebo 5, najmä 2, 3 alebo 4, predovšetkým 2 alebo 3, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná jednou alebo dvoma rovnakými alebo rôznymi skupinami zo súboru zahŕňajúceho atóm halogénu, skupinu alkylovú s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, skupinu arylovú s 6 až 14 atómami uhlíka, arylalkylovú s 6 až 14 atómami uhlíka v arylovom podiele a s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom podiele, heteroarylovú s 5 až 14 atómami uhlíka, heteroarylalkylovú s 5 až 14 atómami uhlíka v arylovom podiele a s 1 až 6 atómami uhlíka v alky16 lovom podiele, cykloalkylalkylovú s 3 až 12 atómami uhlíka, cykloalkylalkyl a oxoskupinu s 3 až 12 atómami uhlíka v cykloalkylovom podiele a s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom podiele, pričom päťčlenný až sedemčlenný kruh je nasýtený alebo nenasýtený a je prípadne substituovaný skupinou R³, najmä jednou alebo dvoma skupinami R³ a karbocyklický alebo heterocyklický kruh obsahuje jeden alebo dva atómy dusíka v kruhu a je prípadne kondenzovaný na väzbu uhlík-uhlík v skupine -(CH₂)p-.

S výhodou znamená R³ alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami' uhlíka.

S výhodou znamená R⁴ atóm vodíka, skupinu alkylovú s 1 až 6 atómami uhlíka, ktorá je nesubstituovaná alebo je substituovaná skupinou zo súboru zahŕňajúceho alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkyl-S(O)2-skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka a skupinu NR⁷R⁷', kde znamená R⁷, R⁷' od seba nezávisle atóm vodíka alebo skupinu alkylovú s 1 až 4 atómami uhlíka. Osobitne výhodne znamená R⁴ atóm vodíka alebo skupinu alkylovú s 1 až 4 atómami uhlíka, ktorá je nesubstituovaná alebo je substituovaná, predovšetkým znamená atóm vodíka alebo skupinu alkylovú s 1 až 4 atómami uhlíka, ktorá je nesubstituovaná alebo je substituovaná skupinou zo súboru zahŕňajúceho alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkyl-S(O)2-skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka a skupinu NR'R , kde znamená R^z, R od seba nezávisle atóm vodíka alebo skupinu alkylovú s 1 až 4 atómami uhlíka.

S výhodou znamená R⁵ skupinu alkylovú s 1 až 8 atómami uhlíka alebo skupinu všeobecného vzorca II

CH₂-(II) kde znamená R³ od seba nezávisle rovnakú alebo rôznu skupinu v ktoréjkolvek žiadúcej polohe fenylovej skupiny, q číslo 0, 1 alebo 2, s výhodou 0 alebo 1, najmä s výhodou znamená R⁵skupinu alkylovú s 1 až 4 atómami uhlíka alebo skupinu všeobecného vzorca II, kde znamená q 0 alebo 1 a predovšetkým znamená R^ skupinu všeobecného vzorca II, kde znamená q 0 alebo 1, to znamená nesubstituovanú benzylovú skupinu alebo benzylovú skupinu monosubstituovanú v polohe orto, metá alebo para skupinou R³.

S výhodou znamená R^ atóm vodíka, skupinu alkyl-O-CO- s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom podiele, najmä atóm vodíka, skupinu alkyl-O-CO- s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovom podiele a predovšetkým atóm vodíka.

S výhodou znamená A skupinu CH₂ alebo atóm kyslíka.

Výhodné sú zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde jeden alebo niekolko symbolov má hore uvedený výhodný význam alebo osobitne výhodný význam, pričom vynález zahŕňa všetky také kombinácie výhodných významov. Osobitne výhodné sú zlúčeniny všeobecného vzorca I kde znamenajú R¹ a R² spolu dohromady nasýtenú alebo nenasýtenú, bivalentnú alkylénovú skupinu s 2 až 5 atómami uhlíka, najmä skupinu -(CH₂)p-, kde znamená p číslo 2, 3, 4 alebo 5, pričom alkylénová skupina s 2 až 5 atómami uhlíka a skupina -(CH₂)p- sú nesubstituované alebo substituované skupinami zo súboru zahŕňajúceho atóm halogénu, skupinu alkylovú s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, skupinu arylovú s 6 až 14 atómami uhlíka, arylalkylovú s 6 až 14 atómami uhlíka v arylovom podiele a s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom podiele, heteroarylovú s 5 až 14 atómami uhlíka, heteroarylalkylovú s 5 až 14 atómami uhlíka v arylovom podiele a s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom podiele, cykloalkylovú s 3 až 12 atómami uhlíka, cyklo18 alkylalkyl a oxoskupinu s 3 až 12 atómami uhlíka v cykloalkýlovom podiele a s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom podiele, pričom päťčlenný až sedemčlenný kruh je nasýtený alebo nenasýtený a je prípadne substituovaný skupinou R³, najmä jednou alebo dvoma skupinami R³ a karbocyklický alebo heterocyklický kruh obsahuje jeden alebo dva atómy dusíka v kruhu a je prípadne kondenzovaný na väzbu uhlík-uhlík v alkylénovej skupine s 2 až 5 atómami uhlíka alebo v skupine -(CH₉) -;

o ^ť

R^J alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka;

R⁴ atóm vodíka, skupinu alkylovú s 1 až 6 atómami uhlíka, ktorá je nesubstituované alebo je substituovaná skupinou zo súboru zahŕňajúceho alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkyl-S(O)₂skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka a skupinu NR⁷R⁷', kde znamená R⁷a R od seba nezávisle atóm vodíka alebo skupinu alkylovú s 1 až 4 atómami uhlíka;

R⁵ skupinu alkylovú s 1 až 8 atómami uhlíka alebo skupinu všeobecného vzorca II (R³)

(ii) kde znamená q číslo 0 alebo 1 a R³ môže byť v ktorejkoľvek polohe fenylovej skupiny;

R⁶ atóm vodíka, skupinu alkyl-O-CO- s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom podiele; A skupinu CH₂ alebo atóm kyslíka;

m číslo 1, 2 alebo 3;

n číslo 0 alebo 1 a ich všetky stereoizomérne formy a ich zmesi v akomkoľvek pomere a ich fyziologicky prijateľné soli a prodrogy.

Veľmi výhodné sú zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde znamenajú

R^3, a R² spolu dohromady nasýtenú alebo nenasýtenú, bivalentnú alkylénovú skupinu s 2 až 4 atómami uhlíka, najmä skupinu -(CH₂)p-, kde znamená p číslo 2, 3 alebo 4, pričom alkylénová skupina s 2 až 4 atómami uhlíka a skupina -(CH₂)p- sú nesubstituované alebo substituované skupinami zo súboru zahŕňajúceho atóm halogénu, skupinu alkylovú s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, skupinu arylovú s 6 až 14 atómami uhlíka, arylalkylovú s 6 až 14 atómami uhlíka v arylovom podiele a s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom podiele, heteroarylovú s 5 až 14 atómami uhlíka, heteroarylalkylovú s 5 až 14 atómami uhlíka v arylovom podiele a s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom podiele, cykloalkylovú s 3 až 12 atómami uhlíka, cykloalkylalkyl a oxoskupiňu s 3 až 12 atómami uhlíka v cykloalkylovom podiele a s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom podiele, pričom päťčlenný až sedemčlenný kruh je nasýtený alebo nenasýtený a je prípadne substituovaný skupinou R³, najmä jednou alebo dvoma skupinami R³ a karbocyklický alebo heterocyklický kruh obsahuje jeden alebo dva atómy dusíka v kruhu a je prípadne kondenzovaný na väzbu uhlík-uhlík v alkylénovej skupine s 2 až 4 atómami uhlíka alebo v skupine -(CH₂)_p-;

R³ alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka;

R⁴ atóm vodíka alebo skupinu alkylovú s 1 až 6 atómami uhlíka; R⁵ skupinu alkylovú s 1 až 4 atómami uhlíka alebo skupinu všeobecného vzorca II

kde znamená g číslo 0 alebo 1 a R³ môže byť v ktorejkolvek polohe fenylovej skupiny;

R⁶ atóm vodíka, skupinu alkyl-O-CO- s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovom podiele; A skupinu CH₂ alebo atóm kyslíka;

m číslo 1, 2 alebo 3;

Predovšetkým výhodné sú zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde znamenajú

R¹ a R² spolu dohromady nasýtenú alebo nenasýtenú, bivalentnú alkylénovú skupinu s 2 až 3 atómami uhlíka,najmä skupinu -(CH₂)p“, kde znamená p číslo 2 alebo 3, pričom alkylénová skupina s 2 až 3 atómami uhlíka a skupina -(CH₂)p- sú nesubstituovaní alebo substituované skupinami zo súboru zahŕňajú ceho atóm halogénu, skupinu alkylovú s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, skupinu arylovú s 6 až 14 atómami uhlíka, arylalkylovú s 6 až 14 atómami uhlíka v arylóvom podiele a s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom podiele, heteroarylovú s 5 až 14 atómami uhlíka, heteroarylalkylovú s až 14 atómami uhlíka v arylovom podiele a s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom podiele, cykloalkylovú s 3 až 12 atómami uhlíka, cykloalkylalkyl a oxoskupinu s 3 až 12 atómami uhlíka v cykloalkylovom podiele a s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom podiele, pričom päťčlenný až sedemčlenný kruh je nasýtený alebo nenasýtený a je prípadne substituovaný skupinou R³, najmä jednou alebo dvoma skupinami R³ a karbocyklický alebo heterocyklický kruh obsahuje jeden alebo dva atómy dusíka v kruhu a je prípadne kondenzovaný na väzbu uhlík-uhlík v alkylénovej skupine s 2 až 3 atómami uhlíka alebo v skupine -(CH₂)_p-;

R⁴ atóm vodíka alebo skupinu alkylovú s 1 až 4 atómami uhlíka; R⁵ skupinu alkylovú s 1 až 4 atómami uhlíka alebo skupinu všeobecného vzorca II

R⁶ atóm vodíka, skupinu alkyl-O-CO- s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovom podiele; A skupinu CH₂;

m číslo 1;

n číslo 1 a ich všetky stereoizomérne formy a ich zmesi v akomkoľvek pomere a ich fyziologicky prijateľné soli a prodrogy.

Predovšetkým výhodné sú takisto zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde znamenajú

R¹ a R² spolu dohromady nasýtenú alebo nenasýtenú, bivalentnú alkylénovú skupinu s 2 až 3 atómami uhlíka, najmä skupinu -(CH₂)p-, kde znamená p číslo 2 alebo 3, pričom alkylénová skupina s 2 až 3 atómami uhlíka a skupina -(CH₂)_p- sú nesubstituované alebo substituované skupinami zo súboru zahŕňajúceho atóm halogénu, skupinu alkylovú s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, skupinu arylovú s 6 až 14 atómami uhlíka, arylalkylovú s 6 až 14 atómami uhlíka v arylovom podiele a s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom podiele, heteroarylovú s 5 až 14 atómami uhlíka, heteroarylalkylovú s až’ 14 atómami uhlíka v arylovom podiele a s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom podiele, cykloalkylovú s 3 až 12 atómami uhlíka, cykloalkylalkyl a oxoskupinu s 3 až 12 atómami uhlíka v cykloalkylovom podiele a s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom podiele, pričom päťčlenný až sedemčlenný kruh je nasýtený alebo nenasýtený a je prípadne substituovaný skupinou R³, najmä jednou alebo dvoma skupinami R³ a karbocyklický alebo heterocyklický kruh obsahuje jeden alebo dva atómy dusíka v kruhu a je prípadne kondenzovaný na väzbu uhlík-uhlík v alkylénovej skupine s 2 až 3 atómami uhlíka alebo v skupine -(CH₂)_p-;

R⁴ atóm vodíka alebo skupinu alkylovú s 1 až 4 atómami uhlíka;

R⁵ skupinu alkylovú s 1 až 4 atómami uhlíka alebo skupinu všeobecného vzorca II

kde znamená q číslo 0 alebo 1 a R³ môže byť v ktorejkoľvek polohe fenylovej skupiny;

R⁶ atóm vodíka, skupinu alkyl-O-CO- s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovom podiele; A atóm kyslíka; m číslo 1;

Predovšetkým výhodné sú tiež zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde znamenajú

R¹ a R² spolu dohromady nasýtenú alebo nenasýtenú, bivalentnú alkylénovú skupinu s 2 až 3 atómami uhlíka, najmä skupinu -(CH₂)p-, kde znamená p číslo 2 alebo 3, pričom alkylénová skupina s 2 až 3 atómami uhlíka a skupina -(CI^Jp- sú nesubstituované alebo substituované skupinami zo súboru zahŕňajúceho atóm halogénu, skupinu alkylovú s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, skupinu arylovú s 6 až 14 atómami uhlíka, arylalkylovú s 6 až 14 atómami uhlíka v arylovom podiele a s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom podiele, heteroarylovú s 5 až 14 atómami uhlíka, heteroarylalkylovú s 5 až 14 atómami uhlíka v arylovom podiele a s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom podiele, cykloalkylovú s 3 až 12 atómami uhlíka, cykloalkylalkyl a oxoskupinu s 3 až 12 atómami uhlíka v cykloalkylovom podiele a s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom podiele, pričom päťčlenný až sedemčlenný kruh je nasýtený alebo nenasýtený a je prípadne substituovaný skupinou R³, najmä jednou alebo dvoma skupinami R³ a karbocyklický alebo heterocyklický kruh obsahuje jeden alebo dva atómy dusíka v kruhu a je prípadne kondenzovaný na väzbu uhlík-uhlík v alkylénovej skupine s 2 až 3 atómami uhlíka alebo v skupine

-(CH₂)_p-;

R⁴ atóm vodíka, skupinu alkylovú s 1 až 4 atómami uhlíka; R⁵ skupinu alkylovú s 1 až 4 atómami uhlíka alebo skupinu všeobecného vzorca II

kde znamená q číslo 0 alebo 1 a R³ môže byť v ktorejkolvek polohe fenylovej skupiny;

R⁶ atóm vodíka alebo skupinu alkyl-O-CO- s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovom podiele; A atóm kyslíka;

m číslo 3;

n číslo 0 a ich všetky stereoizomérne formy a ich zmesi v akomkoľvek pomere a ich fyziologicky prijatelné soli a prodrogy.

Najvýhodnejšie sú zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde znamenajú

R¹ a R² spolu dohromady nasýtenú alebo nenasýtenú, bivalentnú alkylénovú skupinu s 2 až 3 atómami uhlíka, ktorá je nesubstituovaná osobitne nesubstituovaná skupinu -(CH₂)₂- alebo -(CH₂)₃- ;

R⁴ atóm vodíka alebo skupinu alkylovú s 1 až 4 atómami uhlíka;

R⁵ nesubstituovanú skupinu benzylovú;

R⁶ atóm vodíka;

A atóm kyslíka;

m číslo 3;

n číslo 0 a ich všetky stereoizomérne formy a ich zmesi v akomkolvek pomere a ich fyziologicky prijateľné soli a prodrogy.

I

Výhodné sú dtalej zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorých má atóm uhlíka, na ktorý sú viazané skupiny R⁴O-CO a R⁵OCO-NHkonfiguráciu S.

Vynález sa týka tiež spôsobov prípravy zlúčenín všeobecného vzorca I. Zlúčeniny sa zvyčajne pripravujú napríklad počas konvergentnej syntézy väzbou dvoch alebo niekolkých fragmentov, ktoré môžu byť retrosynteticky odvodené z všeobecného ' vzorca I. Pri príprave zlúčenín všeobecného vzorca I môže byť zvyčajne výhodné alebo nutné zavádzať počas syntézy funkčné skupiny, ktoré môžu viesť k nežiadúcim reakciám alebo vedľajším reakciám v príslušnom stupni syntézy, vo forme ich prekurzorov, ktoré sú neskoršie premenené na žiadané funkčné skupiny, alebo funkčné skupiny dočasne blokovať zavedením chrániacich skupín vhodných na spôsob prípravy, ako je pracovníkom v odbore známe (Greene a Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, 1991).

Zlúčeniny všeobecného vzorca I sa môžu pripravovať napríklad známou väzbou karboxylovej kyseliny alebo derivátu karboxylovej kyseliny všeobecného vzorca III

(III) kde R⁴, R⁵, A, n a m majú hore uvedený význam, alebo alternatívne môžu byť funkčné skupiny obsiahnuté vo forme svojich prekurzorov, ktoré sa neskoršie menia na skupiny zlúčenín všeobecného vzorca I, alebo môžu byť funkčné skupiny v chránenej forme a X znamená nukleofilne substituovatelnú uvolňovanú skupinu, s guanidínom alebo s derivátom guanidínu vzorca IV

(IV)

kde R¹, R² a R⁵ majú hore uvedený význam, alebo alternatívne môžu byť funkčné skupiny obsiahnuté vo forme prekurzorov, ktoré sa neskoršie menia na skupiny v zlúčenine všeobecného vzorca I, alebo môžu byť funkčné skupiny obsiahnuté v chránenej forme.

Skupinou COX všeobecného vzorca III je s výhodou skupina karboxylovej kyseliny COOH alebo skupina aktivovaného derivátu karboxylovej kyseliny. Symbol X znamená napríklad hydroxylovú skupinu alebo atóm halogénu, najmä chlóru alebo brómu, alkoxyskupinu, s výhodou metoxyskupinu, alebo etoxyskupinu, aryloxyskupinu, napríklad fenoxyskupinu, pentafluórfenoxyskupinu, fenyltioskupinu, metyltioskupinu, 2-pyridyltioskupinu alebo zvyšok dusíkového heterocyklu viazaného cez atóm dusíka, najmä azolu, ako je napríklad 1-imidazolylová skupina. Symbol X môže ďalej znamenať napríklad skupinu alkyl-O-CO-O- s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovom podiele alebo tolylsulfonyloxyskupinu a aktivovaným derivátom kyseliny môže preto byť zmesový an hydrid.

Keď X znamená hydroxylovú skupinu, čiže keď sa guanidín vzorca IV necháva reagovať s karboxylovou kyselinou, je výhodné karboxylovú kyselinu vopred vhodne aktivovať. Aktivácia sa môže vykonať napríklad dicyklohexylkarbodiimidom (DCC1) alebo 0—((kyano(etoxykarbonyl)metylén)amino-l, 1,3,3-tetrametyluróniumtetrafluoroborátom (TOTU; Kônig a kol., Proc. 21st Európ. Peptide Symp. 1990 (vydavatelia Giralt, Andreu), Escom, Leiden str. 143, 1991) alebo inými aktivačnými činidlami bežnými v chémii peptidov.

Popri voľnom guanidíne všeobecného vzorca IV, je možné použiť aj guanidínové soli na reakciu so zlúčeninami všeobecného vzorca III, z ktorých sa potom voľné guanidíny pripravia in situ alebo v oddelenom stupni pomocou zásady. Reakcia aktivovaných derivátov karboxylovej kyseliny všeobecného vzorca

III s guanidinom (alebo s jeho derivátom) všeobecného vzorca

IV sa vykonáva s výhodou známym spôsobom v protickom alebo aprotickom polárnom, avšak inertnom organickom rozpúšťadle.

V tomto prípade sa osvedčili metanol, izopropanol, terc.butanol, dimetylformamid alebo tetrahydrofurán pri teplote O’C až teplote varu týchto rozpúšťadiel, napríklad pri reakcii metylesterov (X=metoxyskupina) alebo etylesterov (X= etoxyskupina) s guanidínmi. Reakcie zlúčenín všeobecného vzorca COX guanidínmi bez solí sa s výhodou vykonávajú v aprotických inertných rozpúšťadlách, ako je dimetylformamid, tetrahydrofurán, dimetoxyetán alebo dioxán, prípadne s prísadou zásady, ako je napríklad terc.-butoxid draselný alebo metoxid sodný. Ako rozpúšťadlá v reakcii zlúčenín všeobecného vzorca III s guanidínmi, je však možné použiť aj vodu, napríklad pri použití hydroxidu sodného ako zásady. Keď nemá X atóm chlóru, uskutočňuje sa reakcia s výhodou pri použití činidla viažuceho kyselinu, napríklad pridanej zásady alebo v prítomnosti nadbytku guanidínu (alebo jeho derivátu) na viazanie výslednej genovodíkové kyseliny. Reakčná zmes sa spracuje a produkt reakcie sa prípadne čistí spôsobom dobre známym pracovníkom v odbore.

Chrániaca skupina, prípadne ešte obsiahnutá v produktoch získaných reakciou zlúčenín všeobecného vzorca III a zlúčenín všeobecného vzorca IV, sa odstráni známym spôsobom, napríklad sa terc.-butylové skupiny premenia na skupiny karboxylovej kyseliny spracovaním trifluóroctovou kyselinou, benzylové skupiny sa odstránia hydrogenáciou alebo sa fluórfenylmetoxykarbonylové skupiny odstránia sekundárnymi amínmi a ďalšie reakcie sa vykonávajú známymi spôsobmi napríklad acyláciou. Prípadne sa produkt známymi spôsobmi premení na fyziologicky prijatelné soli alebo prodrogy.

Východiskové zlúčeniny všeobecného vzorca III a IV, ktoré sa nechávajú reagovať na získanie derivátov acylguanidínu všeobecného vzorca I, sú obchodne dostupné alebo sa môžu pripraviť obdobnými spôsobmi ako sú spôsoby opísané v literatúre. Prípravu východiskových zlúčenín všeobecného vzorca III objasňujú napríklad nasledujúce schémy, ktoré však vynález nijak neobmedzujú ani s ohľadom na spôsob ani s ohľadom na východiskové látky. Pracovníkom v odbore nerobí problémy modififikovať uvedené spôsoby prípravy zlúčenín podľa vynálezu.

Karboxybenzaldehyd vzorca V sa môže nechávať reagovať v prítomnosti pyridínu alebo piperidínu s esterovou soľou malónovej kyseliny vzorca VI na získanie derivátu cinamovej kyseliny vzorca VII, ktorý po hydrogenácii napríklad v prítomnosti paládia na uhlí poskytuje zlúčeninu vzorca VIII a po aktivácii skupiny karboxylovej kyseliny sa môže kondenzovať s derivátom 2,3-diaminopropiónovej kyseliny všeobecného vzorca IX za získania zlúčeniny všeobecného vzorca X (schéma 1). Kondenzácia sa môže vykonávať napríklad v prítomnosti TOTU alebo iného aktivačného činidla pre karboxylovú kyselinu. Vo všeobecnom vzorci X znamená Z benzyloxykarbonylovú skupinu, avšak miesto Z môžu byť obsiahnuté aj iné skupiny na atómu dusíka, ktoré buď chránia dočasne aminoskupinu v polohe 2 alebo ktoré môžu byť obsiahnuté v zlúčeninách všeobecného vzorca I podľa vynálezu a môžu teda zostať v molekule. Podobne miesto terc.butylesterovej skupiny môžu aj iné esterové skupiny buď dočasne chrániť kyselinovú skupinu alebo môžu byť obsiahnuté v zlúčeninách všeobecného vzorca I podľa vynálezu a môžu teda zostávať v molekule. Zlúčeniny podobné zlúčenine všeobecného vzorca VII je možné získať tiež inými spôsobmi konverzie karbonylovej skupiny na alkénovú skupinu napríklad Wittigovou reakciou.

Schéma 1

Kyselina p-hydroxybenzoová vzorca XI sa môže kondenzovať s derivátom 2,3-diaminopropiónovej kyseliny všeobecného vzorca IX za získania zlúčeniny všeobecného vzorca XII, ako je hore uvedené. Zlúčenina všeobecného vzorca XII sa môže alkylovať derivátom halogénkarboxylovej kyseliny za známych podmienok, napríklad pri použití esteru brómoctovej kyseliny vzorca XIII za získania zlúčeniny všeobecného vzorca XIV (schéma 2). Zod29 povedajúcim spôsobom sa môžu nechávať reagovať p-aminobenzoová kyseliny a p-merkaptobenzoová kyselina.

t

Schéma 2

Deriváty tyrozínu všeobecného vzorca XV sa môžu alkylovať za známych podmienok, deriváty halogénkarboxylových kyselín napríklad pri použití esteru brómmaslovej kyseliny vzorca XVI za získania zlúčeniny všeobecného vzorca XVII (schéma 3). Vo všeobecnom vzorci XV znamená Z benzyloxykarbonylovú skupinu avšak miesto skupiny Z môžu byť iné skupiny viazané na atómu dusíka, ktoré buď dočasne chránia aminoskupinu alebo môžu byť obsiahnuté aj v zlúčenine všeobecného vzorca I a môžu teda v molekule zostať. Podobne miesto terc.-butylesteru môžu iné esterové skupiny chrániť buď iba dočasne kyslú skupinu alebo môžu byť obsiahnuté aj v zlúčenine všeobecného vzorca I a môžu teda v molekule zostať. Rovnakým alebo analogickým spôsobom sa tiež môžu získať analógy zlúčenín všeobecného vzorca XVII.

Schéma 3

XVII

Ako príklady zlúčenín všeobecného vzorca III, kde znamená X metoxyskupinu alebo etoxyskupinu sa uvádzajú zlúčeniny všeobecného vzorca X, XIV a XVII. Tieto zlúčeniny a analogické zlúčeniny, ktoré sa získajú hore opísaným spôsobom, obsahujúce skupinu, ktorou je skupina aktivovaného derivátu kyseliny karboxylovej , sa môžu nechávať reagovať priamo so zlúčeninami všeobecného vzorca IV. Zlúčeniny získané hore uvedeným spôsobom sa však tiež môžu najskôr meniť za známych podmienok od31 štiepením metylesterovej alebo etylesterovej skupiny alebo inej esterovej skupiny v uvažovanej polohe v zlúčenine všeobecného vzorca X, XIV a XVII na zodpovedajúce karboxylové kyseliny, ktoré sa potom nechávajú reagovať s guanidínmi všeobecného vzorca II po aktivácii in situ napríklad reakciou s TOTU alebo s DCC1 alebo po konverzii na derivát aktivovanej karboxylovej kyseliny. Pokiaí je zámerom pripraviť aktivované deriváty kyselín napríklad chloridov karboxylovej kyseliny (zlúčenina všeobecného vzorca III, kde znamená X atóm chlóru), je možné používať tionylchlorid. Pokial je zámerom pripraviť napríklad metylestery karboxylovej kyseliny (zlúčenina všeobecného vzorca III, kde znamená X metoxyskupinu), môžu sa karboxylové kyseliny nechávať reagovať s plynným chlorovodíkom v metanole. Iné aktivované deriváty kyseliny sa môžu pripravovať známym spôsobom z chloridov karboxylovej kyseliny alebo priamo z karboxylových kyselín (X = hydroxylová skupina), napríklad imidazolidy (X = 1-imidazolylová skupina) sa môžu pripravovať reakciou kyseliny s karbonyldiimidazolom (Staab, Angew. Chem. Int. Ed. Engl.l, str. 351 až 367, 1962) alebo zmesové anhydridy sa môžu pripravovať reakciou esterov chlórmravčej kyseliny, napríklad etylchlórformátu s tozylchloridom v prítomnosti amínov, ako je trietylamín, v inertnom rozpúšťadle. Početné vhodné spôsoby prípravy aktivovaných derivátov karboxylovej kyseliny je podrobne opísaný v literatúre (J. March, Advanced Organic Chemistry, 3. vydanie, str. 350, John Wiley & Sons, 1985).

Zlúčeniny všeobecného vzorca I sú cenné farmaceutický účinné látky, ktoré sa hodia napríklad na liečbu a na profylaxiu kosťových chorôb, kardiovaskulárnych porúch alebo nádorových ochorení. Zlúčeniny všeobecného vzorca I a ich fyziologicky prijateíné soli a prodrogy sa môžu podávať zvieratám, najmä cicavcom a osobitne luďom ako liečivá na terapiu aj profylaxiu. Môžu sa podávať samotné, v zmesiach s inými účinnými látkami alebo vo forme farmaceutických prostriedkov, ktoré umožňujú enterálne alebo parenterálne po32 dávanie a ktoré obsahujú spolu s obvyklými farmaceutickými vhodnými nosičmi a/alebo prísadami účinnú dávku aspoň jednej zlúčeniny všeobecného vzorca I a/alebo jej fyziologicky prijatelných solí a/alebo jej progrôg ako účinnú látku.

Vynález sa preto týka zlúčenín všeobecného vzorca I a/alebo jej fyziologicky prijatelných solí a/alebo jej prodrôg na použitie ako liečivá, použitia zlúčenín všeobecného vzorca I a/alebo jej fyziologicky prijatelných solí a/alebo jej prodrôg na výrobu liečiv na terapiu a na profylaxiu chorôb uvedených hore, napríklad na terapiu a na profylaxiu kosťových alebo nádorových ochorení a tiež použitia zlúčenín všeobecného vzorca I a/alebo jej fyziologicky prijatelných solí a/alebo jej prodrôg na terapiu a profylaxiu takých ochorení. Vynález sa ďalej týka farmaceutických prostriedkov, ktoré obsahujú účinné množstvá aspoň jednej zlúčeniny všeobecného vzorca I a/alebo jej fyziologicky prijatelných solí a/alebo jej prodrôg spolu s obvyklými farmaceutický vhodnými nosičmi.

Farmaceutické prostriedky sa môžu podávať orálne, napríklad vo forme piluliek, tabliet, lakovaných tabliet, poťahnutých tabliet, granúl, tvrdých alebo mäkkých želatínových kapsúl, roztokov, sirupov, emulzií, suspenzií alebo aerosólových zmesí. Podanie môže byť aj rektálne, napríklad vo forme čapíkov, alebo parenterálne, napríklad intravenózne, intramuskulárne alebo subkutánne vo forme injekčných roztokov alebo infúznych roztokov, mikrokapsúl, implantátov alebo tyčiniek alebo perkutánne, alebo topické napríklad vo forme mastí, roztokov alebo tinktúr alebo inými cestami, napríklad vo forme aerosolov alebo nosových sprejov.

Farmaceutické prostriedky podlá vynálezu sa pripravujú známym spôsobom pri použití jedného alebo niekolkých farmaceutický inertných anorganických a/alebo organických nosičov použitých spolu so zlúčeninami všeobecného vzorca I a/alebo s ich fyziologicky prijatelnými sólami a/alebo s ich prodrogami. Na výrobu piluliek, tabliet, potiahnutých tabliet a tvrdých želatínových kapsúl je možné používať napríklad laktózu, kukuričný škrob a jeho deriváty, mastenec, kyselinu stearovú alebo jej soli. Nosičmi pre mäkké želatínové kapsuly a čapíky sú napríklad tuky, vosky, polotekuté a tekuté polyoly, prírodné alebo stužené oleje. Vhodnými nosičmi na výrobu roztokov, napríklad injekčných roztokov, alebo emulzií alebo sirupov sú napríklad voda, alkoholy, glycerol, polyoly, sacharóza, invertný cukor, glukóza a rastlinné oleje. Vhodnými nosičmi pre mikrokapsuly, implantáty alebo tyčinky sú napríklad kopolyméry glykolové a mliečne kyseliny. Farmaceutické prostriedky obsahujú spravidla približne hmotnostne 0,5 až 90 % zlúčenín všeobecného vzorca I a/alebo ich fyziologicky prijateľných solí a/alebo ich progrôg. Množstvo účinnej zlúčeniny všeobecného vzorca I a/alebo jej fyziologicky prijateľných solí a/alebo jej prodrôg vo farmaceutických prostriedkoch je spravidla 0,2 až 500 mg, s výhodou 1 až 200 mg.

Popri účinných zložkách a nosičoch môžu farmaceutické prostriedky obsahovať prídavné jednu alebo niekoľko prísad, ako sú napríklad plnidlá, dezintegranty, spojivá, mazadlá, navlhčovacie činidla, stabilizátory, emulgátory, konzervačné činidlá, sladidla, farbivá, látky zlepšujúce chuť alebo aromatické činidlá, zahusťovadlá, riedidlá, tlmivé roztoky a tiež rozpúšťadlá alebo solubilizačné činidlá alebo depotné činidlá, ďalej soli na úpravu osmotického tlaku, poťahovacie činidlá alebo antioxidanty. Môžu obsahovať tiež dve alebo niekoľko zlúčenín všeobecného vzorca I a/ alebo ich fyziologicky prijateľných solí a/alebo ich prodrôg. Okrem toho, popri aspoň jednej zlúčenine všeobecného vzorca I alebo jej fyziologicky prijateľných solí a/alebo jej prodrôg, môžu obsahovať takisto iné terapeuticky alebo profylaktický účinné látky.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I sú antagonisty vitronektinového receptoru a majú napríklad schopnosť inhibovať väzbu osteoklastov na povrch kostí a tým vstrebávanie kostí osteo34 klastmi. Účinok zlúčenín všeobecného vzorca I je možné doložiť napríklad testom, pri ktorom sa zisťuje inhibícia väzby vitronektinu na bunky, ktoré obsahujú receptor vitronektinu. Tento test je dfalej podrobne opísaný. Ako antagonisty receptoru vitronektinu sa všeobecne hodia zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo ich fyziologicky prijateíné soli a/alebo ich prodrogy na terapiu a profylaxiu chorôb, ktoré závisia od interakcie medzi receptormi vitronektinu a ich ligandami v procese interakcie medzi bunkami alebo v procese interakcie medzi bunkou a matricou, alebo ktorá môže byť ovplyvnená inhibíciou interakcií tohto typu, alebo ich prevenciou, úlavou alebo liečením, kedf je inhibícia interakcií tohto typu žiadúca. Ako bolo hore vysvetlené, majú také interakcie úlohu napríklad vo vstrebávaní kostí, v angiogenéze alebo v proliferácii buniek hladkého svalstva ciev. Zlúčeniny všeobecného vzorca I a ich fyziologicky prijatelné soli a ich prodrogy sa preto hodia napríklad na zmiernenie a liečenie chorôb, ktoré sú spôsobené aspoň sčasti nežiadúcim rozsahom vstrebávania kostí, angiogenéze alebo proliferácie buniek hladkého svalstva ciev.

Chorobami kostí, na ktorých liečbu a prevenciu je možné použiť zlúčeniny všeobecného vzorca I podlá vynálezu, sú najmä osteoporóza, hyperkalcémia, osteopénia, spôsobovaná napríklad metastázami, zubné poruchy, hyperparatyroidizmus, periartikulárna erózia v reumatoidnej artritíde a Pagetova choroba. Okrem toho je možné zlúčeniny všeobecného vzorca I použiť na zmiernenie, zabránenie alebo liečbu kosťových chorôb, ktoré sú spôsobené liečením glukokortikoidmi, steroidmi alebo kortikosteroidmi alebo pri nedostatku sexuálnych hormónov. Všetky tieto choroby sú charakterizované stratou kosťovej hmoty, ktorá spočíva v nerovnováhe medzi tvorbou a deštrukciou kostí, a ktorá môže byť priaznivo ovplyvnená inhibíciou vstrebávania kostí osteoklastmi. Zlúčeniny všeobecného vzorca I a/alebo ich fyziologicky prijatelné soli a/alebo ich prodrogy je možné takisto s úspechom použiť ako inhibítory vstrebávania kostí, napríklad pri terapii a profylaxii osteoporózy v kombinácii s bežným liečením osteoporózy, napríklad v kombinácii s bisfosfonátmi, estrogénmi, estrogén/progesteronom, agonistami/ antagonistami estrogénu, s kalcitoninom, analógmi D-vitamínu, paratyroidným hormónom, so sekretagogmi rastového hormónu, alebo s fluoridom sodným. Podávanie zlúčenín všeobecného vzorca I a/alebo ich fyziologicky prijateíných solí a/alebo ich prodrôg a ostatných hore uvedených zlúčenín účinných pri liečbe alebo profylaxii osteoporózy, môže prebiehať súbežne alebo následne, v akomkoívek slede a spoločne alebo oddelene. Na použitie v takej kombinovanej liečbe alebo profylaxii môžu byť zlúčeniny všeobecného vzorca I a/alebo ich fyziologicky prijateíné soli a/alebo ich prodrogy a jedna alebo niekolko iných hore uvedených účinných zložiek, obsiahnutých spoločne v jedinom farmaceutickom prostriedku, napríklad v tabletách alebo granulách, alebo môžu byť obsiahnuté v dvoch alebo v niekolkých samostatných farmaceutických prostriedkoch, ktoré môžu byť obsiahnuté v spoločnom balení alebo v dvoch alebo v niekoíkých samostatných baleniach. Vynález sa týka tiež použitia zlúčenín všeobecného vzorca I a/alebo ich fyziologicky prijatelných solí a/alebo ich prodrôg v takej kombinovanej liečbe alebo profylaxii a ich použitia vo výrobe liečiv na takú kombinovanú terapiu alebo profylaxiu. Vynález sa okrem toho týka farmaceutických prostriedkov, ktoré obsahujú účinné množstvá aspoň jednej zlúčeniny všeobecného vzorca I a/alebo jej fyziologicky prijateíných solí a/alebo jej prodrôg s aspoň jednou hore uvedenou aktívnou látkou účinnou v liečení alebo v profylacii osteoporózy alebo v inhibícii vstrebávania kostí, spolu s obvyklým neškodným nosičom. Hore uvedený prehlad o farmaceutických prostriedkoch platí zodpovedajúcim spôsobom pre také farmaceutické kombinované prostriedky.

Popri použití ako inhibítorov vstrebávania kostí osteoklastmi, sa používajú zlúčeniny všeobecného vzorca I a/alebo ich fyziologicky prijatelné soli a/alebo ich prodrogy ako inhibítory rastu nádorových metastáz, ako protizápalové prostriedky na liečbu alebo na profylaxiu kardiovaskulárnych cho36 rôb, ako je artérioskleróza alebo restenóza, alebo na liečbu alebo na profylaxiu nefropatií, alebo retinopatií, ako je napríklad diabetická retinopatia. Ako inhibítory rastu nádorov alebo nádorových metastáz môžu byť zlúčeniny všeobecného vzorca I a/alebo ich fyziologicky prijateľné soli a/alebo ich prodrogy s úspechom použité v kombinácii s obvyklou terapiou rakoviny. Príklady obvyklej terapie rakoviny sú v publikácii Encyclopedia of Cancer, Academic Press, vydavateľ Bertino, 1997. Všetky hore uvedené údaje, týkajúce sa použitia zlúčenín všeobecného vzorca I v kombinácii s obvyklou terapiou osteoporózy, ako sú napríklad možné spôsoby podávania a farmaceutické kombinované prostriedky, platia zodpovedajúcim spôsobom pre použitie zlúčenín všeobecného vzorca I v kombinácii s obvyklou terapiou rakoviny.

Pri použití zlúčenín všeobecného vzorca I môže dávka kolísať v širokých medziach podľa individuálnych podmienok každého jednotlivého prípadu. Závisí napríklad od použitej zlúčeniny, ktorá môže byť fyziologicky aktívna samá, alebo môže byť prodrogou, ktorá sa napred metabolický aktivuje, alebo od povahy a závažnosti liečenej choroby alebo od toho, či sa lieči akútne alebo chronické ochorenia alebo či ide o profylaxiu. V prípade orálneho podania je denná dávka všeobecne 0,01 až 100 mg/kg, s výhodou 0,1 až 50 mg/kg, najmä 0,1 až 5 mg/kg, napríklad 0,3 až 0,5 mg/kg, na dosiahnutie účinných výsledkov u dospelých s hmotnosťou približne 75 kg (v každom prípade v mg na kg telesnej hmotnosti). Tiež v prípade intravenózneho podanie je všeobecne denná dávka približne 0,01 až 100 mg/kg, s výhodou 0,05 až 10 mg/kg (v každom prípade v mg na kg telesnej hmotnosti). Denná dávka môže byť rozdelená, najmä v prípadoch podávania pomerne veľkých množstiev, napríklad na 2, 3 alebo 4 podania. V prípade potreby môže byť nutné, v závislosti od individuálneho správania, indikovanú dennú dávku zvýšiť alebo znížiť.

Popri použití ako farmaceutický účinných látok, môžu byť zlúčeniny všeobecného vzorca I použité ako nosiče účinných látok na prenesenie účinnej látky špecificky do miesta pôsobenia (= drug targeting, napríklad Targeted Drug Delivery, R.C. Juliano, Handbook of Experimental Pharmacology, zv. 100, vydavateľ Ed. Born, G.V.R. a kol., Springer Verlag). Aktívnymi prenášanými zložkami sú najmä zložky, ktoré môžu byť použité na liečbu hore uvedených chorôb.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I a ich soli môžu byť ďalej použité na diagnostické účely, napríklad pri diagnózach bunkových alebo tkanivových vzoriek in vitro, alebo ako pomocných prostriedkov na biochemické pozorovania, pri ktorých je žiadúce blokovanie receptoru vitronektinu alebo ovplyvnenie interakcií medzi bunkami alebo medzi bunkami a matricou. Ďalej je možné ich použiť ako polotovary pri príprave iných zlúčenín, najmä iných farmaceutický aktívnych látok, ktoré je možné získať zo zlúčenín všeobecného vzorca I, napríklad modifikáciou alebo začlenením substituentov alebo funkčných skupín.

Vynález objasňujú, nijak však neobmedzujú nasledujúce príklady praktického uskutočnenia. Percentá sa rozumejú hmotnostne, pokiaľ to nie je uvedené inak.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Produkty sa identifikujú pomocou hmotového spektra (MS) alebo NMR spektra. Zlúčeniny, čistené chromatografiou pri použití elučného činidla obsahujúceho napríklad octovú alebo trifluóroctovú kyselinu a vysušené vymrazovaním, alebo pri ktorých príprave sa v poslednom stupni používa napríklad trifluóroctová kyselina na odstránenie terc.-butylovej chrániacej skupiny, obsahujú stále ešte, v závislosti od toho, ako bolo vymrazovacie sušenie vykonané, kyselinu pochádzajúcu z elučného činidla alebo z posledného stupňa syntézy, keď sa získajú čiastočne alebo úplne vo forme soli použitej kyseliny, napríklad vo forme soli octovej alebo trifluóroctovej kyseliny.

I

Príklad 1 (2S)-2-Benzyloxykarbonylamino-3- (4-(3-(1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2-ylkarbamoyl)propyloxy)fenylJpropiónová kyselina

a) Terc. -butyl(2S) -2-benzyloxykarbonylamino-3-(4-(3-etoxy· karbonylpropyloxy)fenyl)propionát

Pod spätným chladičom sa necháva reagovať počas šiestich hodín 7,42 g (0,02 mol) N-benzyloxykarbonyl-L-tyrozínterc.-butylesteru s 9,77 g (0,03 mol) uhličitanu cézneho a

3,9 g (0,02 mol) etyl-4-brómbutyrátu v približne 60 ml acetónu,. Po vychladnutí reakčnej zmesi sa rozpúšťadlo odstráni vo vákuu. Zvyšok sa rozdelí medzi etylacetát a vodu (1/1). Po oddelení fáz sa organická fáza premyje dvakrát vždy vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa síranom sodným a skoncentruje sa vo vákuu. Olejovitý surový produkt sa čistí rýchlou chromatografiou na silikagéli (dichlórmetán/ acetonitril 25/1). Výťažok 9,4 g (97 % teórie) viskózneho oleja.

R_f= 0,36 (silikagél, dichlórmetán/metanol 99/1).

b) terc.-Butyl(2S)-2-benzyloxykarbonylamino-3-(4-(3-(1,4,5,6tetrahydropyrimidin-2-ylkarbamoyl )propyloxy) fenyl) propionát

Do roztoku 6,72 g (0,06 mol) terc.-butoxidu draselného sa pridá roztok 8,13 g (0,06 mol) l-amino-(l,4,5,6-tetrahydropyrimidínhydrochloridu v 100 ml absolútneho dimetylformamidu. Mieša sa počas 30 minút pri teplote miestnosti, do roztoku sa pridá 7,2 g (0,015 mol) terc.-butyl(2S)-2-benzyloxykarbonylamino-3-(4~(3-etoxykarbonylpropyloxy)fenyl)propionátu a zmes sa mieša počas 12 hodín pri teplote miestnosti. Po odstránení rozpúšťadla vo vákuu, sa zvyšok spracuje 300 ml etylacetátu a 100 ml vody a organická fáza sa oddelí, premyje sa dvakrát nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa síranom sodným a skoncentruje sa. Takto získaný surový produkt sa okamžite čistí chromatografiou na silikagéli (dichlórmetán/metanol/ ľadová kyselina octová 100/5/1). Získa sa 5,4 g (60,6 % teórie) amorfného produktu.

c) (2S)-2-Benzyloxykarbonylamino-3-(4-(3-(1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2-ylkarbamoyl)propyloxy) fenyl)propiónová kyselina

V 20 ml roztoku trifluóroctovej kyseliny vo vode (95/5) sa rozpustí 5,4 g (0,009 mol) soli terc.-butyl(2S)-2-benzyloxykarbonylamino-3- (4-(3-(1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2-ylkarbamoyl)propyloxy)fenyl)propionátu vo forme soli s octovou kyselinou. Reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 30 minút a skoncentruje sa vo vákuu. Zvyšok sa rozpustí vo vode a roztok sa vysuší vymrazovaním. Výťažok 5,2 g (98 % teórie) produktu. MS (ES⁺): m/e = 483,3 (M+H⁺, 100%).

Príklad 2 (2S) -2-Benzyloxykarbonylamino-3- (4-(2-(1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2-ylkarbamoyl)etylJbenzoylamino)propiónová kyselina

a) 4-(2-Metoxykarbonylviny 1 )benzoová kyselina

V 18 ml pyrimidínu sa suspenduje 18,74 g (0,12 mol) draselnej soli monometylmalonátu. Pri teplote miestnosti sa za miešania pridá 15,01 g (0,1 mol) 4-karboxybenzaldehydu a 0,85 g (0,01 mol) piperidínu. Zmes sa udržuje pod spätným chladičom do ukončenia vývoja oxidu uhličitého (približne 2 hodiny), potom sa pridá ďalších 60 ml pyridínu a zmes sa mieša pod spätným chladičom počas ďalšej jednej hodiny. Reakčná zmes sa spracuje za miešania 500 ml ľadu a 110 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej . Po ukončení prísady sa zmes mieša ešte 20 minút a produkt sa odfiltruje na odsávacom filtre, premyje sa vodou a nechá sa vykryštalizovať z izopropanolu. Výťažok je 12,85 g (62 % teórie) produktu.

^H-NMR (200 MHZ, dg-DMSO) : 8=3,75 (s,3H,OCH₃), 6,76 (d,J=15Hz, 1H,CHCOOCH₃) , 7,73 (d,J=15Hz,1H,Ar-CH), 7,84 (d, J=9Hz , 2H, Ar-H) ,

7,98 (d,J=9Hz,2H,Ar-H),13,ll(s, široké 1H, COOH).

MS (Cl)⁺:m/e = 207,2 (M+H⁺, 100%). HPLC : RP18, Nukleosil 300-5-C18, 250x4 mm; tlmivý roztok A: H₂O, 0,1 % trifluóroctovej kyseliny (TFA), tlmivý roztok B: acetonitril objemovo 80 %)/voda (objemovo 20 %), 0,1 % TFA; gradient: najskôr 5 min 90 % tlmivého roztoku A/10 % tlmivého roztoku B, potom počas 20 minút do 90% tlmivého roztoku B, potom 5 minút 90 % tlmivý roztok B; prietoková rýchlosť 1 ml/min; = 18,05 min.

b) 4-(2-Metoxykarbonyletyl)benzoová kyselina

V 250 ml dioxánu sa suspenduje 8 g (38,8 mmol) 4-(2-metoxykarbonylvinyljbenzoovej kyseliny a hydrogenuje sa počas siedmich hodín pri teplote miestnosti na 10% paládiu na uhlí za tlaku 0,1 MPa vodíka. Zmes sa sfiltruje a rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu. Výťažok je 8,05 g (100 % teórie) produktu. ¹H-NMR (200 MHz, dg-DMSO): 8=2,67 (t,J=8Hz,2H,CH₂COOCH₃), 2,93 (t,J=8Hz,2H,Ar-CH₂), 3,59 (s,3H,0CH₃), 7,35 (d,2H,Ar-H), 7,86 (d,J=9Hz,2H,Ar-H),12,80 (s, široké 1H, COOH).

MS (Cl)⁺:m/e = 209,2 (M+H⁺, 100%).

HPLC:RP18, Nukleosil 300-5-C18, 250x4 mm; tlmivý roztok A: voda, 0,1 % trifluóroctovej kyseliny (TFA); tlmivý roztok B: acetonitril (objemovo 80 %)/voda (objemovo 20 %) 0,1 % TFA; gradient: najskôr 5 min 90 % tlmivého roztoku A, 10 % tlmivého roztoku B, potom počas 20 min do 90% tlmivého roztoku B, potom 5 min 90 % tlmivého roztoku B; prietoková rýchlosť 1 ml/min; R_t= 17,03 min.

c) terc. -Butyl (2S) -2-benzyloxykarbonylamino-3- (4- (2-metoxy-

J karbonyletyl)benzoylamino)propionát

V 3 ml dimetylformamidu sa rozpustí 354 mg (1,7 mmol) 4(2-metoxykarbonyletyl)benzoovej kyseliny a 500 mg (1,7 mmol) terc. -butyl (2S) -3-amino-2-benzyloxykarbonylaminopropionátu a roztok sa spracuje 557 mg (1,7 mmol) 0-((kyano(etoxykarbonyl)metyliden) amino-1,1,3,3-tetrametyluróniumtetrafluórborátu (TOTU) a 204 mg (1,7 mmol) diizopropyletylamínu a zmes sa mieša počas siedmich hodín pri teplote miestnosti pri hodnote pH 7 až 8. Rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu, zvyšok sa rozpustí v etylacetáte a roztok sa premyje trikrát vždy roztokom hydrogensíranu draselného a roztokom hydrogénuhličitanu sodného až do neutrálnej reakcie. Organická fáza sa oddelí, vysuší sa a rozpúšťadlo sa odstráni destiláciou vo vákuu. Výťažok je 770 mg (93 % teórie) produktu.

MS (ES)⁺:m/e = 485,2 (M+H⁺, 100%).

d) terc.-Butyl(2S)-2-benzyloxykarbonylamino-3-(4-(2-(1,4,5,6tetrahydropyrimidin-2-ylkarbamoyl) etyl )benzoylamino) propionát

V 3 ml absolútneho dimetylformamidu sa rozpustí 1,25 g (9,2 mmol) hydrochloridu 2-amino-(l,4,5,6-tetrahydropyrimidínu a 1,03 g (9,2 mmol) terc.-butoxidu draselného a zmes sa mieša počas 30 minút pri teplote miestnosti. Pridá sa 740 mg (1,53 mmol) terc. -butyl(2S)-2-benzyloxykarbonylamino-3-(4-(2-metoxykarbonyletyl)benzoylamino)propionátu v 1 ml dimetylformamidu a zmes sa mieša počas štyroch hodín pri teplote miestnosti. Hodnota pH sa nastaví na 4 pomocou íadovej kyseliny octovej, rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu a zvyšok sa podrobí chromatografii na silikagéli pri použití ako elučného činidla systému dichlórmetán/metanol/ladová kyselina octová/voda (9:1:0,1:0,1). Výťažok je 190 mg (38 % teórie) produktu.

MS (ES)⁺:m/e = 552,3 (M+H⁺, 100%).

e) (2S)-2-Benzyloxykarbonylamino-3-(4-(2-(1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2-ylkarbamoyl)etyl)benzoylamino)propiová kyselina

V 5 ml 95% trifluóroctovej kyseline sa rozpustí 190 mg (0,34 mmol) terc.-butyl(2S)-2-benzyloxykarbonylamino-3-(4-(2(1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2-ylkarbamoyl)etyl)benzoylamino)propionátu a mieša sa počas jednej hodiny pri teplote miestnosti. Trifluóroctová kyselina sa odstráni destiláciou vo vákuu a odparí sa spoločne s toluénom a zvyšok sa rozpustí v ladovej kyseline octovej, zriedi sa vodou a vysuší sa vymrazovaním. Výťažok je 170 mg (100 % teórie). MS (ES)⁺:m/e = 496,3 (M+H⁺, 100%).

Príklad 3 (2S) -2-Benzyloxykarbonylamino-3- (4-((1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2-ylkarbamoyl)metyloxy)benzoylamino)propiová kyselina

a) Benzyl-4- (metoxykarbonylmetyloxy)benzoát

V približne 60 ml acetónu sa suspenduje 4,5 g·(0,02 mol) benzyl-p-hydroxybenzoátu spoločne s 9,7 g (0,03 mol) uhličitanu cézneho a spracuje sa 2,3 ml (0,025 mol) etylbromoacetátu. Zmes sa udržuje na teplote spätného toku do ukončenia reakcie. Na spracovanie sa reakčný roztok sfiltruje cez číriacu vrstvu a filtrát sa odparí do sucha. Zvyšok sa vyberie do etylacetátu a zmes sa premyje trikrát vždy 10% roztokom citrónovej kyseliny a nasýteným roztokom chloridu sodného. Organická fáza sa vysuší síranom sodným, sfiltruje sa a skoncentruje sa. Zvyšok sa prekryštalizuje zo systému diizopropyléter/heptán. Výťažok 5,5 g.

b) 4-(Metoxykarbonylmetyloxy)benzoová kyselina

V systému metanol/etylacetát sa rozpustí 5 g benzyl-4(metoxykarbonylmetyloxyJbenzoátu a hydrogenuje sa v prítomnosti 600 mg katalyzátoru (10% paládium na uhlí). Po prebublaní inertným plynom sa katalyzátor odfiltruje a filtrát sa skoncentruje vo vákuu. Zvyšok sa trituruje so systémom diizopropyléter/heptán (9/1) a sfiltruje sa za odsávania. Výťažok je 3,3 g produktu.

c) terc. -Butyl- (2S)-2-benzyloxykarbonylamino-3- (4-(metoxykarbonylmetyloxy )benzoylamino)propionát

V 5 ml dimetylformamidu sa rozpustí 420 mg (0,002 mol)

4-(metoxykarbonylmetyloxy)benzoovej kyseliny, 270 mg (0,002 mol) 1-hydroxybenztriazolu a 588 mg (0,002 mol) terc.-butyl(2S)-3-amino-2-benzyloxykarbonylaminopropionátu. Roztok sa ochladí na teplotu 0’C a spracuje sa 453 mg (0,0022 mol) N,N'dicyklohexylkarbodiimidu a mieša sa počas 10 minút pri teplote 0’C a počas dvoch hodín pri teplote miestnosti. Na spracovanie sa močovina odfiltruje a filtrát sa odparí do sucha. Čistá zlúčenina sa získa chromatografiou surového produktu na silí kagéli (dichlórmetán/acetonitril 20/1). Výťažok je 820 mg produktu.

I

d) terc.-Butyl-(2S)-2-benzyloxykarbonylamino-3-( 4-((1,4,5,6tetrahydropyr imidin-2-ylkarbamoyl) metyloxy) benzoylamino) propionát

V 10 ml absolútneho dimetylformamidu sa rozpustí 438 mg terc.-butyl-(2S)-2-benzyloxykarbonylaminopropionátu, 606 mg terc.-butoxidu draselného a 732 mg hydrochloridu 2-amino1,4,5,6-tetrahydropyrimidínu a roztok sa mieša počas 14 hodín pri teplote miestnosti a odparí sa do sucha vo vákuu. Zvyšok sa rozpustí v etylacetáte a roztok sa extrahuje vodou. Organická fáza sa vysuší a skoncentruje sa vo vákuu a surový produkt -sa podrobí chromatografii na silikagéli (dichlórmetán/ metanol 100/7,5). Výťažok je 370 mg produktu.

e) (2S) -2-Benzyloxykarbonylamino-3- (4-((1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2-ylkarbamoyl)metyloxy)benzoylamino)propiová kyselina

Mieša sa 87 mg terc.-butylesteru získaného v stupni d) počas 15 minút pri teplote miestnosti v 2 ml 95% trifluóroctovej kyseliny. Po skoncentrovaní vo vákuu sa zmes trituruje s éterom a zvyšok sa odfiltruje a vysuší sa. Výťažok je 79 mg produktu. MS (ES⁺):m/e = 498,2 (M+H)⁺.

Príklad 4

Izopropyl (2S) -2-benzyloxykarbonylamino-3- (4-(3-(1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2-ylkarbamoyl )propyloxy) fenyl )propionáthydrochlorid

V 400 ml izopropanolu sa suspenduje 23,88 g (0,04 mol) zlúčeniny podlá príkladu 1 (v podobe soli trifluóróctovej kyseliny). Do tejto suspenzie sa pridá pri teplote -15’C a v prostredí inertného plynu skôr pripravený roztok tionylchloridu v izopropanole (pri príprave tohto roztoku sa prikvapká 10,4 ml tionylchloridu pri teplote -10 až -15’C a v prostredí inertného plynu počas piatich minút do 160 ml izopropanolu a zmes sa mieša počas 20 minút pri teplote -10’C). Po ukončení prísady sa teplota počas 30 minút zvýši na teplotu miestnosti. Vyčírený roztok sa zahreje na teplotu 60’C a udržuje sa na tejto teplote počas siedmich hodín za miešania. V miešaní sa pokračuje bez ohrevu cez noc. Podlá chromatografie v tenkej vrstve TLC sa pozná, že reakcia je ukončená. Rozpúšťadlá sa odstránia destiláciou na vákuovej rotačnej odparke. Zvyšok sa suspenduje v 100 ml izopropanolu a izopropanol sa odstráni vo vákuu. Pevný zvyšok sa trituruje s dietyléterom a oddelí sa sacou filtráciou. Surový produkt sa suspenduje v 120 ml izopropanolu, zahreje sa na teplotu spätného toku s 2,4 g dreveného uhlí a sfiltruje sa. Po vychladnutí sa bezfarbý produkt oddelí filtráciou. Výťažok je 16,2 g špinavo bielej pevnej hmoty.

MS (ES⁺):m/e = 525 (M+H⁺, 100%). Elementárna analýza: vypočítané % C 59,9 H6,6 N 10,0 Cl 6,3 nájdené % 59,3 6,7 10,0 6,6 ¹H-NMR (200 MHZ, dg-DMSO) : 6=l,l(dd,6H,J=7Hz) , 1,8, 1,95 a 2,5 (m, každé 2H), 2,85(m,2H), 3,35 (t, 4H, J=3-4 Hz), 3,95 (t,2H, J=3-4Hz), 4,15(m,lH), 4,9(sep.,lH, J=7Hz), 5,0 (s,2H), 6,9 a

7,1 (d, každé 2H, J=7Hz), 7,3(m,5H), 7,7(d,1H,J=7Hz).

Príklad 5

Etyl (2S)-2-benzyloxykarbonylamino-3- (4- (3-1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2-ylkarbamoyl )propyloxy) f enyl )propionáthydrochlorid

Pridá sa 0,14 ml (1,15 ekv.) tionylchloridu pri teplote -10⁸ C do 5 ml etanolu a reakčná zmes sa mieša počas 10 minút pri tejto teplote. Pridá sa 1 g (1,66 mmol) zlúčeniny podľa príkladu 1 vo forme suspenzie v 10 ml etanolu. Za miešania sa zmes nechá ohriať na teplotu miestnosti a mieša sa ďalších päť hodín. Roztok, ktorý sa medzitým vyčíri, sa odparí vo vákuu, zvyšok sa rozpustí vo vákuu a po sfiltrovaní sa lyofilizuje. Ako výťažok sa získa 0,85 g bezfarbej, amorfnej pevnej látky. MS (ES⁺):m/e = 511 (M+H⁺, 100%).

Príklad 6 (2S) -2-Benzyloxykarbonylamino-3- (4-(3-(4,5-dihydro-lH-imidazol2-ylkarbamoyl)propyloxy) fenyl )propiónová kyselina

a) terc. -Butyl (2S) -2-benzyloxykarbonylamino-3- (4-(3-(4,5-dihydrolH-imidazol-2-ylkarbamoyl )propyloxy) fenyl )propionát

- 47 Pridá sa 340 mg 4,5-dihydro-lH-imidazol-2-ylamínu, 13,6 mg imidazolu a 26,8 mg jodidu lítneho do roztoku 970 mg terc. -butyl (2S)-2-benzyloxykarbonylamino-3- (4- (3-etoxykarbonylpropyloxy)fenylJpropionátu (príklad la) v 5 ml absolútneho dimetylformamidu. Roztok sa mieša počas štyroch hodín pri teplote 40’C, pridá sa ďalších 170 mg 4,5-dihydro-lH-imidazol-2ylaminu a roztok sa mieša počas ďalších troch hodín pri teplote 55’C. Po odstránení rozpúšťadla vo vákuu sa zvyšok spracuje etylacetátom, sfiltruje sa, extrahuje 10% vodným roztokom hydrogénuhličitanu draselného, vysuší sa síranom horečnaI tým, sfiltruje sa, skoncentruje vo vákuu a vyzráža sa diizopropyléterom. Surový produkt sa čistí chromatografiou na silikagéli (dichlórmetán/metanol/ladová kyselina octová 90/10/1). Získa sa 250 mg amorfného produktu. MS (ÉS⁺):m/e = 525,2 (M+H⁺, 100%).

b) (2S)-2-Benzyloxykarbonylamino-3-(4-(3-(4,5-dihydro-lHimidazol-2-ylkarbamoyl)propyloxy)fenyl)propiónová kyselina

Rozpustí sa 200 mg terc.-buty(2S)-2-benzyloxykarbonylamino3-(4-(3-(4,5-dihydro-lH-imidazol-2-ylkarbamoyl) propoxy) fenyl) propionátu v 5 ml zmesi trifluóroctovej kyseliny a vody (95/5) a roztok sa mieša 15 minút pri teplote miestnosti. Reakčný roztok sa skoncentruje vo vákuu. Zvyšok sa rozpustí vo vode a roztok sa vysuší vymrazením. Výťažok 100 % teórie. MS (ES⁺):m/e = 469,2 (M+H⁺, 100%).

Farmakologické skúšky

Inhibícia resorpcie kostí zlúčeninami podlá vynálezu sa dá zistiť napríklad testom resorpcie osteoblastu (PIT ASSAY), napríklad podlá patentového spisu číslo WO-A-95/32710.

Inhibičné pôsobenie zlúčenín podlá vynálezu na receptor vitronektinu α_νβ₃ je možné zistiť napríklad spôsobom opísaným ďalej.

Test merania inhibície väzby buniek 293 na ludský vitronektin (Vn/293 bunkový test)

1. Čistenie ludského vitronektinu

Ľudský vitronektin sa izoluje z ludskej plazmy a čistí sa afinitnou chromatografiou spôsobom, ktorý opísali Yatohyo a kol. (Celí Structure and Function 23, str. 281 až 292, 1988).

2. Bunkový test

Vyberie sa 293 buniek, bunkové línie ludskej embryonálnej obličky, ktoré sú kotransfektované so sekvenciami DNA pre a_va β₃ subjednotky vitronektinového receptoru α_νβ₃ na vysokú mieru expresie (>500 000 α_νβ₃ receptorov/bunku) podlá spôsobu FACS. Vybrané bunky sa kultivujú a roztriedia sa opäť pomocou FACS na získanie stabilnej bunkovej línie (15D) mierou expresie viac ako 1 000 000 kópií α_νβ₃ na bunku.

Tkanivová 96-jamková doštička Linbro s plochým dnom sa potiahne cez noc pri teplote 4*C ludským vitronektinom (0,01 mg/ml, 0,05 ml/jamka) vo fosfátom tlmenom solnom roztoku (PBS) a blokuje sa 0,5 % BSA (albumínom hovädzieho séra). Pripravia sa roztoky testovaných látok od 10¹⁰ mol/l do 2xl0^-3 mol/l v prostredí DMEM obsahujúcom glukózu a na doštičku sa v každom prípade pridá 0,05 ml/jamka roztoku. Bunky, expresujúce vysoké množstvá α_νβ₃ (napríklad 15D), sa suspendujú v prostredí DMEM obsahujúcom glukózu a suspenzia sa nastaví na obsah 25 000 buniek/0,05 ml prostredí. Do každej jamky sa pridá 0,05 ml tejto suspenzie a doštička sa inkubuje 90 minút pri teplote 37’C. Doštička sa premyje trikrát teplým PBS na odstránenie neviazaných buniek. Viazané bunky sa lyžujú v citrátovom tlmivom roztoku (25 mM, pH 5,0), ktorý obsahuje 0,25% Tritonu X-100. Potom sa pridá hexozamidázový substrát p-nitrofenyl-N-acetylβ-D-glukózaminidu a doštička sa inkubuje 90 minút pri teplote 37°c. Reakcia sa ukončí glycínovým tlmivým roztokom (50 mM)/ EDTA (5 mM, hodnota pH 10,4) a pri 405 až 650 nm sa zmerí absorpcia každej jamky. Údaje sa analyzujú obvyklým spôsobom.

Získané výsledky testu

Zlúčenina

Príklad 1

Príklad 2

Príklad 3

Príklad 6 test Vn/293 buniek

IC₅₀ (μΜ)

0,028

0,017

1,35

0,032

Priemyselná využiteľnosť

Derivát acylguanidínu ako vitronektínový receptorový antagonista, inhibítor resorpcie kostí, inhibítor nádorového rastu alebo nádorových metastáz a protizápalové činidlo na výrobu farmaceutických prostriedkov na terapiu alebo profylaxiu kardiovaskulárnych porúch, restenózy, artériosklerózy, nefropatie, retinopatie a osteoporózy.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Derivát acylguanidínu všeobecného vzorca I kde znamená r! a R² od seba nezávisle atóm vodíka, skupinu alkylovú s 1 až 6 atómami uhlíka prípadne substituovanú skupinou R³ za podmienky, že R¹ a R² neznamenajú obidva súčasne atóm vodíka alebo

R¹ a R² spolu dohromady nasýtenú alebo nenasýtenú bivalentnú skupinu alkylénovú s 2 až 9 atómami uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná jednou alebo niekolkými skupinami zo súboru zahŕňajúceho atóm halogénu, skupinu alkylovú s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, skupinu arylovú s 6 až 14 atómami uhlíka, arylalkylovú s 6 až 14 atómami uhlíka v arylovom podiele a s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom podiele, heteroarylovú s 5 až 14 atómami uhlíka, heteroarylalkylovú s 5 až 14 atómami uhlíka v arylovom podiele a s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom podiele, cykloalkylovú s 3 až 12 atómami uhlíka, cykloalkylalkyl a oxoskupinu s 3 až 12 atómami uhlíka v cykloalkylovom podiele a s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom podiele, pričom päťčlenný až sedemčlenný kruh je nasýtený alebo nenasýtený a je prípadne substituovaný skupinou R³, najmä jednou alebo dvoma skupinami R³ a karbocyklický alebo heterocyklický kruh obsahuje jeden alebo dva atómy dusíka v kruhu a je prípadne kondenzovaný na väzbu uhlík-uhlík v alkylénovej skupine s 2 až 9 atómami uhlíka,

R³ skupinu alkylovú s 1 až 8 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, skupinu arylovú s 5 až 14 atómami uhlíka, arylalkylovú s 5 až 14 atómami uhlíka v arylovom podiele a s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovom podiele, atóm halogénu, skupinu trifluórmetylovú, hydroxylovú, nitroskupinu alebo aminoskupinu,

R⁴ atóm vodíka, skupinu (C₁-C₆)-alkyl-CO-O-(C₁-C₄)alkylovú alebo alkylovú s 1 až 6 atómami uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná skupinou zo súboru zahŕňajúceho skupinu hydroxylovou, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkyl-S(O)₂“Skupinu

NR⁷R⁷' a N⁺R⁷R⁷'R⁷''Q“, kde s 1 až 4 atómami uhlíka, znamená R⁷, R⁷' a R⁷'' od seba nezávisle atóm vodíka, skupinu alkylovú s 1 až

6 atómami uhlíka, arylovú s 5 až 14 atómami uhlíka, arylalkylovú s 5 až 14 atómami uhlíka v arylovom podiele a s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom podiele a Q“ fyziologicky prijatelný anión, alebo znamená R⁴ skupinu vzorca v ktorom sú väzby, ktorými sú podiely spojené, naznačené čiarkovanou čiarou,

R⁵ skupinu alkylovú s 1 až 8 atómami uhlíka, arylalkylovú s 6 až 14 atómami uhlíka v arylovom podiele asi až 6 atómami uhlíka v alkylovom podiele alebo heteroarylalkylovú s 5 až 14 atómami uhlíka v arylovom podiele a s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom podiele, pričom arylový alebo heteroarylový podiel je prípadne q substituovaný jednou, dvoma alebo tromi skupinami R ,

R⁶ atóm vodíka, skupinu alkyl-O-CO- s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom podiele, skupinu hydroxylovú, skut pinu alkyl-O-CO-O- s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom podiele alebo nitroskupinu,

A skupinu CH₂, 0, S alebo NH, m 1, 2 alebo 3, n 0 alebo 1 a všetky jeho stereoizomérne formy a ich zmesi v akomkolvek pomere a jeho fyziologicky prijatelné soli a jeho prodrogy.
2. Derivát acylguanidínu podlá nároku 1 všeobecného vzorca I, kde znamená

R¹ a R² spolu dohromady nasýtenú alebo nenasýtenú, bivalentnú alkylénovú skupinu s 2 až 5 atómami uhlíka, nesubstituovanú alebo substituovanú skupinami zo súboru zahŕňajúceho atóm halogénu, skupinu alkylovú s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, skupinu arylovú s 6 až 14 atómami uhlíka, arylalkylovú s 6 až 14 atómami uhlíka v arylovom podiele a s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom podiele, heteroarylovú s 5 až 14 atómami uhlíka, heteroarylalkylovú s 5 až 14 atómami uhlíka v arylovom podiele a s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom podiele, cykloalkylovú s 3 až 12 atómami uhlíka, cykloalkylalkyl a oxoskupinu s 3 až 12 atómami uhlíka v cykloalkylovom podiele a s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom podiele, pričom päťčlenný až sedemčlenný kruh je nasýtený alebo nenasýtený a je prípadne substituovaný skupinou R³, najmä jednou alebo dvoma skupinami R³ a karbocyklický alebo heterocyklický kruh obsahuje jeden alebo dva atómy dusíka v kruhu a je prípadne kondenzovaný na väzbu uhlík-uhlík v alkylénovej skupine s 2 až 5 atómami uhlíka,

R³ alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka,

R⁴ atóm vodíka, skupinu alkylovú s 1 až 6 atómami uhlíka, ktorá je nesubstituovaná alebo je substituovaná skupinou zo súboru zahŕňajúceho alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkyl-S(O)₂skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka a skupinu NR⁷R⁷', kde znamená R⁷, R⁷' od seba nezávisle atóm vodíka alebo skupinu alkylovú s 1 až 4 atómami uhlíka,

R⁵ skupinu alkylovú s 1 až 8 atómami uhlíka alebo skupinu všeobecného vzorca II kde znamená q číslo 0 alebo 1 a R³ môže byť v ktorejkolvek polohe fenylovej skupiny,

R⁶ atóm vodíka, skupinu alkyl-O-CO- s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom podiele, A skupinu CH₂ alebo atóm kyslíka, m číslo 1, 2 alebo 3, n číslo 0 alebo 1 a ich všetky stereoizomérne formy a ich zmesi v akomkolvek pomere a ich fyziologicky prijatelné soli a prodrogy.
3. Derivát acylguanidínu podlá nároku 1 a/alebo 2 všeobecného vzorca I, kde znamená

R¹ a R² spolu dohromady nasýtenú alebo nenasýtenú, bivalentnú alkylénovú skupinu s 2 až 4 atómami uhlíka, nesubstituovánú alebo substituovanú skupinami zo súboru zahŕňajúceho atóm ha54 logénu, skupinu alkylovú s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, skupinu arylovú s 6 až 14 atómami uhlíka, arylalkylovú s 6 až 14 atómami uhlíka v arylovom podiele a s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom podiele, heteroarylovú s 5 až 14 atómami uhlíka, heteroarylalkylovú s 5 až 14 atómami uhlíka v arylovom podiele a s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom podiele, cykloalkylovú s 3 až 12 atómami uhlíka, cykloalkylalkyl a oxoskupinu s 3 až 12 atómami uhlíka v cykloalkylovom podiele a s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom podiele, pričom päťčlenný až sedemčlenný kruh je nasýtený alebo nenasýtený a je prípadne substituovaný skupinou R , najmä jednou *5 alebo dvoma skupinami R a karbocyklický alebo heterocyklický kruh obsahuje jeden alebo dva atómy dusíka v kruhu a je prípadne kondenzovaný na väzbu uhlík-uhlík v alkylénovej skupine s 2 áž 4 atómami uhlíka,

R³ alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka,

R⁴ atóm vodíka, skupinu alkylovú s 1 až 6 atómami uhlíka, R⁵ skupinu alkylovú s 1 až 4 atómami uhlíka alebo skupinu všeobecného vzorca II kde znamená q číslo 0 alebo 1 a R³ môže byť v ktorejkoľvek polohe fenylovej skupiny,

R⁶ atóm vodíka, skupinu alkyl-O-CO- s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovom podiele, A skupinu CH₂ alebo atóm kyslíka, m číslo 1, 2 alebo 3, n číslo 0 alebo 1 a ich všetky stereoizomérne formy a ich zmesi v akomkoľvek pomere a ich fyziologicky prijateľné soli a prodrogy.
4. Derivát acylguanidínu podľa nároku 1 až 3 všeobecného vzorca I, kde znamená

R¹ a R² spolu dohromady nasýtenú alebo nenasýtenú, bivalentnú alkylénovú skupinu s 2 až 3 atómami uhlíka, nesubstituovánú alebo substituovanú skupinami zo súboru zahŕňajúceho atóm halogénu, skupinu alkylovú s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, skupinu arylovú s 6 až 14 atómami uhlíka, arylalkylovú s 6 až 14 atómami uhlíka v arylovom podiele a s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom podiele, heteroarylovú s 5 až 14 atómami uhlíka, heteroarylalkylovú s 5 až 14 atómami uhlíka v arylovom podiele a s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom podiele, cykloalkylovú s 3 až 12 atómami uhlíka,

I cykloalkylalkyl a oxoskupinu s 3 až 12 atómami uhlíka v cykloalkylovom podiele a s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom podiele, pričom päťčlenný až sedemčlenný kruh je nasýtený alebo nenasýtený a je prípadne substituovaný skupinou R³, najmä jednou alebo dvoma skupinami R³ a karbocyklický alebo heterocyklický kruh obsahuje jeden alebo dva atómy dusíka v kruhu a je prípadne kondenzovaný na väzbu uhlík-uhlík v alkylénovej skupine s 2 až 3 atómami uhlíka,

R³ alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka,

R⁴ atóm vodíka, skupinu alkylovú s 1 až 4 atómami uhlíka;, R⁵ skupinu alkylovú s 1 až 4 atómami uhlíka alebo skupinu všeobecného vzorca II (R³) (ii) kde znamená q číslo 0 alebo 1 a R³ môže byť v ktorejkoľvek polohe fenylovej skupiny,

R⁶ atóm vodíka, skupinu alkyl-O-CO- s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovom podiele, A skupinu CH₂, m číslo 1, n číslo 1 a ich všetky stereoizomérne formy a ich zmesi v akomkoľvek pomere a ich fyziologicky prijateľné soli a prodrogy.
5. Derivát acylguanidínu podľa nároku 1 až 3 všeobecného vzorca I, kde znamená

R¹ a R² spolu dohromady nasýtenú alebo nenasýtenú, bivalentnú alkylénovú skupinu s 2 až 3 atómami uhlíka, nesubstituovanú alebo substituovanú skupinami zo súboru zahŕňajúceho atóm halogénu, skupinu alkylovú s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, skupinu arylovú s 6 až 14 atómami uhlíka, arylalkylovú s 6 až 14 atómami uhlíka v arylovom podiele a s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom podiele, heteroI arylovú s 5 až 14 atómami uhlíka, heteroarylalkylovú s 5 až 14 atómami uhlíka v arylovom podiele a s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom podiele, cykloalkylovú s 3 až 12 atómami uhlíka, cykloalkylalkyl a oxoskupinu s 3 až 12 atómami uhlíka v cykloalkyľovom podiele a s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom podiele, pričom päťčlenný až sedemčlenný kruh je nasýtený alebo nenasýtený a je prípadne substituovaný skupinou R³, najmä jednou alebo dvoma skupinami R³ a karbocyklický alebo heterocyklický kruh obsahuje jeden alebo dva atómy dusíka v kruhu a je prípadne kondenzovaný na väzbu uhlík-uhlík v alkylénovej skupine s 2 až 3 atómami uhlíka,

R³ alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka,

R⁴ atóm vodíka, skupinu alkylovú s 1 až 4 atómami uhlíka, R⁵ skupinu alkylovú s 1 až 4 atómami uhlíka alebo skupinu všeobecného vzorca II kde znamená q číslo 0 alebo 1 a R³ môže byť v ktorejkoľvek polohe fenylovej skupiny,

R⁶ atóm vodíka, skupinu alkyl-O-CO- s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovom podiele, A atóm kyslíka, m číslo 1, n číslo 1 a ich všetky stereoizomérne formy a ich zmesi v akomkolvek pomere a ich fyziologicky prijatelné soli a prodrogy.
6. Derivát acylguanidínu podlá nároku 1 až 3 všeobecného vzorca I, kde znamená

R¹ a R² spolu dohromady nasýtenú alebo nenasýtenú, bivalentnú alkylénovú skupinu s 2 až 3 atómami uhlíka, nesubstituovánú alebo substituovanú skupinami zo súboru zahŕňajúceho atóm hat logénu, skupinu alkylovú s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, skupinu arylovú s 6 až 14 atómami uhlíka, arylalkylovú s 6 až 14 atómami uhlíka v arylovom podiele a s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom podiele, heteroarylóvú s 5 až 14 atómami uhlíka, heteroarylalkylovú s 5 až 14 atómami uhlíka v arylovom podiele a s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom podiele, cykloalkylovú s 3 až 12 atómami uhlíka, cykloalkylalkyl a oxoskupinu s 3 až 12 atómami uhlíka v cykloalkylovom podiele a s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom podiele, pričom päťčlenný až sedemčlenný kruh je nasýtený alebo nenasýtený a je prípadne substituovaný skupinou R³, najmä jednou alebo dvoma skupinami R³ a karbocyklický alebo heterocyklický kruh obsahuje jeden alebo dva atómy dusíka v kruhu a je prípadne kondenzovaný na väzbu uhlík-uhlík v alkylénovej skupine s 2 až 3 atómami uhlíka, R³ alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, R⁴ atóm vodíka, skupinu alkylovú s 1 až 4 atómami uhlíka, R⁵ skupinu alkylovú s 1 až 4 atómami uhlíka alebo skupinu všeobecného vzorca II (R³)_q (II) kde znamená q číslo 0 alebo 1 a R³ môže byť v ktorejkoľvek polohe fenylovej skupiny,

R⁶ atóm vodíka, skupinu alkyl-O-CO- s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovom podiele, A atóm kyslíka, m číslo 3, n číslo 0 a ich všetky stereoizomérne formy a ich zmesi v akomkoľvek pomere a ich fyziologicky prijateľné soli a prodrogy.
7. Derivát acylguanidínu podľa nároku 1 až 6 všeobecného vzorca I, kde znamená R⁵ nesubstituovanú skupinu benzylovú a a jeho všetky stereoizomérne formy a ich zmesi v akomkoľvek pomere a ich fyziologicky prijateľné soli a prodrogy.
8. Derivát acylguanidínu podľa nároku 1 až 7 všeobecného vzorca I, kde znamená

R¹ a R² spolu dohromady nasýtenú bivalentnú nesubstituovanú alkylénovú skupinu s 2 až 3 atómami uhlíka,

R⁴ atóm vodíka, skupinu alkylovú s 1 až 4 atómami uhlíka;

R⁵ nesubstituovanú skupinu benzylovou;

R⁶ atóm vodíka;

A atóm kyslíka; m číslo 3;

n číslo 0 a jeho všetky stereoizomérne formy a ich zmesi v akomkoľvek pomere a ich fyziologicky prijateľné soli a prodrogy.
9. Derivát acylguanidínu podľa nároku 1 až 7 všeobecného vzorca I, ktorým je (2S)-2-benzyloxykarbonylamino-3-(4-(3(1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2-ylkarbamoyl)propyloxy)fenyl)propiónová kyselina a jej fyziologicky prijateľné soli a prodrogy .
10. Derivát acylguanidínu podľa nároku 1 až 7 všeobecného vzorca I, ktorým je (2S)-2-benzyloxykarbonylamino-3-(4-(2(1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2-ylkarbamoyl)etyl)benzoylamino)59 propiónová kyselina a jej fyziologicky prijatelné soli a prodrogy.
11. Derivát acylguanidínu podlá nároku 1 až 7 všeobecného vzorca I, ktorým je (2S)-2-benzyloxykarbonylamino-3-(4-((1,4, 5,6-tetrahydropyrimidin-2-ylkarbamoyl )metyloxy )benzoy lamino) propiónová kyselina a jej fyziologicky prijatelné soli a prodrogy.
12. Derivát acylguanidínu podlá nároku 1 až 7 všeobecného vzorca I, ktorým je (2S)-2-benzyloxykarbonylamino-3-(4-(3-(4,5, dihydro-lH-imidazol-2-ylkarbamoyl )propyloxý) fenyl )propiónová kyselina a jej fyziologicky prijatelné soli a prodrogy.
13. Spôsob prípravy derivátu acylguanidínu podlá nároku 1 až 12 všeobecného vzorca I, kde jednotlivé symboly majú v nároku 1 až 12 uvedený význam, vyznačujúci sa tým, že sa viažu jeden alebo dva fragmenty, ktoré sa môžu retrosynteticky odvodiť zo zlúčeniny všeobecného vzorca I.
14. Spôsob podlá nároku 13,vyznačujúci sa tým, že sa necháva reagovať karboxylová kyselina alebo derivát karboxylovej kyseliny všeobecného vzorca III (III) kde R⁴, R⁵, A, n a m majú hore uvedený význam, alebo alternatívne môžu byť funkčné skupiny obsiahnuté vo forme svojich prekurzorov, ktoré sa neskoršie menia na skupiny zlúčenín všeobecného vzorca I, alebo môžu byť funkčné skupiny v chránenej forme a X znamená nukleofilne substituovatelnú uvolňo60 vanú skupinu, s guánidinom alebo s derivátom guanidínu vzorca IV (IV) kde R¹, R² a R^ majú v nároku 1 až 12 uvedený význam, alebo funkčné skupiny sú vo forme prekurzorov alebo v chránenej forme.
15. Derivát acylguanidínu podlá nároku 1 až 12 a/alebo jeho fyziologicky prijatelné soli a/alebo prodrogy ako liečivo.
16. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa t ý m, že obsahuje aspoň jeden derivát acylguanidínu podlá nároku 1 až 12 a/alebo jeho fyziologicky prijatelné soli a/alebo prodrogy spolu s farmaceutický prijatelným nezávadným nosičom.
17. Derivát acylguanidínu podlá nároku 1 až 12 a/alebo jeho fyziologicky prijatelné soli a/alebo prodrogy ako vitronektinový receptorový antagonista.
18. Derivát acylguanidínu podlá nároku 1 až 12 a/alebo jeho fyziologicky prijatelné soli a/alebo prodrogy ako inhi bítor resorpcie kostí alebo na terapiu alebo profylaxiu osteoporózy.
19. Derivát acylguanidínu podlá nároku 1 až 12 a/alebo jeho fyziologicky prijatelné soli a/alebo prodrogy ako inhibítor nádorového rastu alebo nádorových metastáz.
20. Derivát acylguanidínu podľa nároku 1 až 12 a/alebo jeho fyziologicky prijateľné soli a/alebo prodrogy ako protizápalové činidlo alebo na terapiu alebo profylaxiu kardiovaskulárnych porúch, restenózy, artériosklerózy, nefropatie alebo retinopatie.