[go: up one dir, main page]

SK812001A3 - N-SUBSTITUTED AZABICYCLOHEPTANE DERIVATIVES, PRODUCTION AND USEì (54) THEREOF - Google Patents

N-SUBSTITUTED AZABICYCLOHEPTANE DERIVATIVES, PRODUCTION AND USEì (54) THEREOF Download PDF

Info

Publication number
SK812001A3
SK812001A3 SK81-2001A SK812001A SK812001A3 SK 812001 A3 SK812001 A3 SK 812001A3 SK 812001 A SK812001 A SK 812001A SK 812001 A3 SK812001 A3 SK 812001A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
dihydrobenzimidazol
chloro
methyl
azabicyclo
acid
Prior art date
Application number
SK81-2001A
Other languages
English (en)
Inventor
Gerd Steiner
Thomas Hoger
Liliane Unger
Hans-Jurgen Teschendorf
Frieder Juchelka
Original Assignee
Basf Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Basf Ag filed Critical Basf Ag
Publication of SK812001A3 publication Critical patent/SK812001A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

N -substituované azabicykloheptánové deriváty, ich príprava a použitie
Oblasť techniky
Vynález sa týka nových N-substituovaných azabicykloheptánových derivátov, ich prípravy a použitia na potláčanie chorôb.
Doterajší stav techniky
Exo-6-fenyl-3-azabicyklo[3.2.0]heptánové deriváty vykazujú zaujímavé vlastnosti ako potenciálne neuroleptiká (WO 94/00458, WO 95/15312). Predovšetkým významné v tejto súvislosti sú pozorované vysoké afinity pre D4 a 5-HT2 receptory.
Najzaujímavejšou látkou z vyššie uvedenej triedy zlúčenín s D4/5-HT2A afinitou a dobrou selektivitou voči D2 je (+)-(1 S,5R,6S)-exo-3-[2-[6-(4-fluórfenyl)-3azabicyklo[3.2.0]heptán-3-yl]etyl]-1H,3H-chinazolín-2,4-dión (= látka A), ktorý je potenciálne neuroleptikum. Avšak jestvuje tu horný limit na dávkovanie látky A, z dôvodu prolongácií, ktoré sa vyskytujú v QT intervale v EKG.
Teraz sme našli látky, ktoré vykazujú lepšie vlastnosti.
Podstata vynálezu
Vynález sa týka N-substituovaných 3-azabicyklo[3.2.0]heptánových derivátov všeobecného vzorca I o
v ktorom
R1 znamená fluór alebo chlór,
R2 predstavuje Ci-C3-alkyl alebo cyklopropyl, a
R3 znamená vodík, fluór alebo chlór, a ich soli s fyziologicky prijateľnými kyselinami.
-2• ·· ·· · ··· ···· · · ····· ··· · · · ·· · · • · · · · · ···· ·· · · ··· ·· ·· · ·· ···
Výhodnými zlúčeninami sú tie, v ktorých
R1 znamená chlór, výhodne v p polohe,
R2 predstavuje metyl alebo cyklopropyl,a
R3 znamená vodík.
Ako predovšetkým výhodné je treba uviesť nasledujúce zlúčeniny:
(+)-(1S,5RI6S)-exo-1-[2-[6-(4-chlórfenyl)-3-azabicyklo[3.2.0]heptán-3-yl]etyl]-3metyl-2H-1,3-dihydrobenzimidazol-2-ón, (+)-(1 S,5RI6S)-exo-1-[2-[6-(4-chlórfenyl)-3-azabicyklo[3.2.0]heptán-3-yl]etyl]-3etyl-2H-1,3-dihydrobenzimidazol-2-ón, a (+)-(1 S, 5R,6S)-exo-1-[2-[6-(4-fluórfenyl)-3-azabicyklo[3.2.0]heptán-3-yl]etyl]-3cyklopropyl-2H-1,3-dihydrobenzimidazol-2-ón.
Zlúčeniny vzorca I podľa vynálezu sa môžu pripraviť reakciou zlúčeniny vzorca II o
R3 v ktorom R2 a R3 majú vyššie uvedené významy a Nu znamená nukleofúgnu odstupujúcu skupinu, s 3-azabicyklo[3.2.0]heptánovým derivátom vzorca III, ako (+)-(1 S,5R,exo-6S) enantiomér
(III), v ktorom R1 má vyššie definovaný význam, a prípadne konverziou zlúčeniny získanej týmto spôsobom na kyslú adičnú soľ s fyziologicky prijateľnou kyselinou.
3· ·· ·· ··· “ ······· * · · ··· · · · ·· · • · · · · · ···· · 4· ··· ····· ····· ·· · ·· ·
Vhodnými a výhodnými nukleofúgnymi odstupujúcimi skupinami pre Nu sú halogénové atómy, predovšetkým bróm alebo chlór.
Reakcia sa vhodne uskutočňuje v prítomnosti inertnej zásady, ako je trietylamín alebo uhličitan draselný ako akceptora kyseliny, v inertnom rozpúšťadle, ako je cyklický nasýtený éter, predovšetkým tetrahydrofurán alebo dioxán, alebo benzenoidnom uhľovodíku, ako je toluén alebo xylén.
Reakcia sa vo všeobecnosti uskutočňuje pri teplotách od 20 do 150 °C, predovšetkým pri teplotách od 80 do 140 °C, a je vo všeobecnosti ukončená v rozsahu od 1 do 10 hodín.
Zlúčeniny vzorca I podľa vynálezu sa môžu čistiť buď rekryštalizáciou z konvenčných organických rozpúšťadiel, výhodne z nižšieho alkoholu, ako je etanol, alebo sa prečistiť s použitím stĺpcovej chromatografie.
Voľné 3-azabicyklo[3.2.0]heptánové deriváty vzorca I sa môžu konvertovať konvenčným spôsobom na kyslé adičné soli s farmaceutický vhodnou kyselinou, výhodne spracovaním roztoku s jedným ekvivalentom vhodnej kyseliny. Príkladmi farmaceutický vhodných kyselín sú kyselina chlorovodíková, kyselina fosforečná, kyselina sírová, kyselina metánsulfónová, kyselina sulfámová, kyselina maleínová, kyselina fumarová, kyselina šťavelová, kyselina vínna alebo kyselina citrónová.
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu majú cenné farmakologické vlastnosti. Môžu sa použiť ako neuroleptiká (predovšetkým netypicky), antidepresíva, sedatíva, hypnotiká, CNS ochranné činidlá alebo činidlá na liečenie kokaínovej závislosti. Niektoré typy uvedených účinkov sa môžu vyskytovať v zlúčenine podľa predloženého vynálezu v kombinácii.
Látky sú charakterizované predovšetkým veľmi vysokou a selektívnou afinitou pre receptory dopamínu D4 a sérotonínu 2A.
Prolongácie QT intervalu meraného s použitím papilárneho svalu modelu morčiat sú zanedbateľné malé. To znamená, že nové látky sú dobre tolerované, dokonca pri vysokých dávkach.
-4• ·· ·· · ··· ···· ······· ··· e · · · ··· • · · · · · ···· · · · · • · · ······ ··· ·· ·· · ·· ···
Vynález sa tiež týka terapeutickej kompozície, ktorá obsahuje zlúčeninu vzorca I alebo jej farmaceutický vhodnú kyslú adičnú soľ ako účinnú zložku, okrem konvenčných nosičov a riedidiel, a použitia nových zlúčenín na potláčanie chorôb.
Zlúčeniny podľa vynálezu sa môžu podávať konvenčným spôsobom orálne alebo parenterálne, intravenózne alebo intramuskulárne.
Dávka závisí od veku, stavu a hmotnosti pacienta a od spôsobu podávania. Denná dávka účinnej zložky sa zvyčajne pohybuje medzi približne 1 a 100 mg/kg telesnej hmotnosti pri orálnom podávaní a medzi 0,1 a 10 mg/kg telesnej hmotnosti pri parenterálnom podávaní.
Nové zlúčeniny sa môžu použiť vo zvyčajných pevných alebo kvapalných farmaceutických formách, napríklad ako nepoťahované alebo (filmom-poťahované) tablety, kapsule, prášky, granule, čipky, roztoky, masti, krémy alebo spreje. Tieto sa pripravujú konvenčným spôsobom. Účinné zložky sa môžu na tento účel spracovať so zvyčajnými farmaceutickými pomocnými látkami, ako sú spojivá tabliet, napučiavacie Činidlá, konzervačné látky, dezintegrátory tabliet, regulátory tečenia, plastifikátory, zmáčacie činidlá, dispergačné činidlá, emulgačné činidlá, rozpúšťadlá, činidlá spomaľujúce uvoľňovanie, antioxidanty a/alebo hnacie plyny (porovnaj H. Sucker a kol.: Pharmazeutische Technológie, Thieme-Verlag, Stuttgart, 1978). Formy podávania získané týmto spôsobom zvyčajne obsahujú účinnú zložku v množstve od 1 do 99 % hmotnostných.
Látky vzorca II a III, ktoré sa požadujú ako východiskové materiály pre syntézu zlúčenín podľa vynálezu sú známe (WO 94/00458; Heterocycles 40 (1), 319-330 (1995); J. Heterocyclic Chem. 18, 85-89 (1981)) alebo sa môžu zosyntetizovať z analogických východiskových materiálov s použitím v literatúre opísaných spôsobov prípravy.
Nasledujúce príklady slúžia na ilustrovanie vynálezu:
Príklady uskutočnenia vynálezu
A Príprava východiskových materiálov
-5·· •· •· •· · •· • ·· ·· · • ·· • · ·· • · ···· · • ·· ·· · ·· •· •· •· •· ·· ···
a) 1-(a-Fenylvinyl)-2H-1,3-dihydrobenzimidazol-2-ón
Zmes 21,6 g (200 mmol) o-fenyléndiamínu a 37 ml (214 mmol) etylesteru kyseliny benzoyloctovej v 75 ml 4-ŕerc-butyltoluénu s pridaním na špičku špachtle kyseliny p-toluénsulfónovej sa refluxovalo s odlučovačom vody pri teplote kúpeľa 200 °C pod dusíkom počas jednej hodiny a uvoľnená voda sa oddelila. Po ochladení sa ku reakčnej zmesi pridalo 80 ml acetonitrilu a po miešaní na ľadovom kúpeli sa pevná látka odfiltrovala odsatím a *
premyla sa s chladným acetónitrilom. Izolovalo sa 39,5 g (84 %) produktu, . teplota topenia 167 až 169 °C.
1-(a-Fenylvinyl)-6-chlór-2H-1,3-dihydrobenzimidazol-2-ón sa môže pripraviť analogickým spôsobom (východiskový materiál: 4-chlór-1,2-diamino-benzén).
b) 1-(a-Fenylvinyl)-3-metyl-2H-1,3-dihydrobenzimidazol-2-ón ml 10%-ného roztoku hydroxidu sodného, 0,2 g benzyltrietylamóniumchloridu a 1,76 ml (18,5 mmol) dimetylsulfátu sa pridalo k 3,5 g (14,8 mmol) 1-(a-fenylvinyl)-2H-1,3-dihydrobenzimidazol-2-ónu v 70 ml toluénu a zmes sa miešala pri teplote 60 °C počas dvoch hodín. Toluénová fáza sa potom zahustila a 3,65 g (99 %) produktu sa izolovalo vo forme oleja, s čistotou postačujúcou na použitie v nasledujúcej reakcii.
Analogickým spôsobom sa pripravili nasledujúce zlúčeniny: 1-(a-fenylvinyl)-3-etyl-2H-1,3-dihydrobenzimidazol-2-ón (alkylačné činidlo: dietyl-sulfát) a 1-(a-fenylvinyl)-3-n-propyl-2H-1,3-dihydrobenzimidazol-2-ón (alkylačné • činidlo 1-brómpropán), 1-(a-fenylvinyl)-3-metyl-6-chlór-2H-1,3-dihydro-benzimidazol-2-όη (východiskový materiál: 1-(a-fenylvinyl)-6-chlór-2H-1,3-dihydrobenzimidazol-2-ón) a 1-(2-chlóretyl)-3-metyl-5-chlór-2H-1,3-dihydrobenzimidazol-2-ón (východiskový materiál: 1-(2-chlóretyl)-5-chlór-2H-1,3dihydrobenzimidazol-2-ón).
c) 1 -Metyl-2H-1,3-dihydrobenzimidazol-2-ón
3,65 g (14,6 mmol) 1-(a-fenylvinyl)-3-metyl-2H-1,3-dihydrobenzimidazol-2ón sa rozpustil v 30 ml etanolu a po pridaní 60 ml 10 %-nej kyseliny chlorovodíkovej a 10 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej, sa zmes
-6miešala pri teplote 80 °C počas dvoch hodín. Zmes sa potom zahustila a k zostávajúcemu vodnému roztoku sa pridal ľad. Vyzrážané pevné látky sa miešali za chladenia na ľadovom kúpeli, prefiltrovali sa odsatím a premyli sa vodou. Izolovalo sa 1,7 g (79 %) produktu.
·· 99 9 99
99 9 • 9 9 9 9 9
9 9 • 9 9 9 9 9 9
9 · • · 9 9 9999 9 9 9
• · • 9 9 9 9 9
·· · 99 99 9 99
···
Analogickým spôsobom sa pripravili nasledujúce zlúčeniny: 1 -(2-chlóretyl)-
5-chlór-2H-1,3-dihydrobenzimidazol-2-ón (východiskový materiál: 1-(2·· chlóretyl)-3-(a-fenylvinyl)-5-chlór-2H-1,3-dihydrobenzimidazol-2-ón) a 1- metyl-5-chlór-2H-1,3-dihydrobenzimidazol-2-ón (východiskový materiál: 1• · (a-fenylvinyl)-3-metyl-6-chlór-2H-1,3-dihydrobenzimidazol-2-ón).
d) 1-(2-Chlóretyl)-3-metyl-2H-1,3-dihydrobenzimidazol-2-ón
1,7 g (11,5 mmol) 1-metyl-2H-1,3-dihydrobenzimidazol-2-ónu v 40 ml acetonitrilu sa zmiešalo s 1,6 g (11,5 mmol) jemne práškového uhličitanu draselného a 2,9 ml (35 mmol) 1-bróm-2-chlóretánu a refluxovalo sa počas 14 hodín. Po ochladení sa pevné podiely odfiltrovali odsatím, premyli sa s acetonitrilom, a filtrát sa zahustil. Izolovalo sa 2,3 g (95 %) produktu vo forme oleja, ktorý pomaly vykryštalizoval, teplota topenia 87 až 89 °C.
Analogickým spôsobom sa pripravili nasledujúce zlúčeniny: 1-(2-chlóretyl)-
3-(a-fenylvinyl)-5-chlór-2H-1,3-dihydrobenzimidazol-2-ón (východiskový materiál: 1-(a-fenylvinyl)-6-chlór-2H-1,3-dihydrobenzimidazol-2-ón) a 1-(2chlóretyl)-3-metyl-6-chlór-2H-1,3-dihydrobenzimidazol-2-ón (východis-kový materiál: 1-metyl-5-chlór-2H-1,3-dihydrobenzimidazol-2-ón).
e) (+)-(1 S, 5R,6S)-exo-6-(4-Chlórfenyl)-3-azabicyklo[3.2.0]heptán (+) Enantiomér sa izoloval spôsobom, ktorý je opísaný v Heterocycles 40 (1), 326(1995).
f) 1-(a-Fenylvinyl)-3-cyklopropyl-2H-1,3-dihydrobenzimidazol-2-ón
1,35 g (45 mmol) hydridu sodného (80 percent) sa po častiach pridalo ku
10,0 g (42,4 mmol) 1-(a-fenylvinyí)-2H-1,3-dihydrobenzimidazoí-2-ónu v 80 ml dimetylformamidu za intenzívneho miešania a reakčná zmes sa potom miešala počas 2 hodín. Následne sa pridalo 8,0 ml (100 mmol) cyklopropyl-bromidu a reakčná zmes sa preniesla do 0,3 I autoklávu
r _ • ·· ·· · · • · · • · · · ·· • · • · • · • • • · ···· • a ·
• · • · • · · ·· • •
··· ·· ·· • ·· ···
s miešaním, ktorý sa potom zahrieval pri teplote 200 °C počas 10 hodín. Po ochladení a zahustení na rotačnej odparke sa zvyšok rozdelil medzi metylénchlorid a vodu, okyslil sa s 10-percentnou kyselinou chlorovodíkovou. Vodná fáza sa ešte raz extrahovala s metylénchloridom. Po vysušení a zahustení organickej fázy sa izolovalo 12,4 g surového produktu a tento sa prečistil pomocou stĺpcovej chromatografie (silikagél, mobilná fáza metylénchlorid). Výťažok 3,6 g (31 %) primeranej čistoty.
B Príprava konečných produktov
Príklad 1
Vínan (+)-(1 S,5R,6S)-exo-1 -[2-[6-(4-Chlórfenyl)-3-azabicyklo-[3.2.0Jheptán-3-yl]etyl]-3-metyl-2H-1,3-dihydrobenzimidazol-2-ónu x 2H2O
2,5 g (12,1 mmol) (+)-(1S,5R,6S)-exo-6-(4-chlórfenyl)-3-azabicyklo[3.2.0]heptánu v 60 ml xylénu sa zmiešalo s 2,55 g (12,1 mmol) 1-(2chlóretyl)-3-metyl-2H-1,3-dihydrobenzimidazol-2-ónu a 1,7 g (12,1 mmol) jemne práškového uhličitanu draselného a zmes sa refluxovala počas 20 hodín. Reakčná zmes sa potom zahustila v rotačnej odparke a zvyšok sa rozdelil medzi vodu a metyl-terc-butyléter pri hodnote pH 10. Vodná fáza sa ešte raz extrahovala s metyl-ŕerc-butyléterom a potom sa spojené organické fázy zahustili. Surový produkt sa prečistil pomocou stĺpcovej chromatografie (silikagél, mobilná fáza metylénchlorid/metanol 97/3). Izolovalo sa 3,3 g (71 %) produktu vo forme oleja, ktorý sa rozpustil v 200 ml éteru a konvertoval sa s 1,4 g (9,3 mmol) kyseliny vínnej, rozpustenej v etanole, na vínan (teplota topenia 107až 109 °C). [a]D = +
55,4 ° (EtOH)
Elementárna analýza C22H24N3OCI x C4H6O6 x 2H2O
Vypočítané C 54,97 H 6,03 N 7,39 0 25,34 Cl 6,24
Nájdené C 54,9 H 5,8 N 7,1 0 25,5 CI6.2
Analogickým spôsobom sa pripravili nasledujúce zlúčeniny:
-8·· ·· · ·· ·· · · · ··· • t ···· e e • · · · · ···· · · · • ·· ·· · ·· ···
2. (+)-(1 S,5R,6S)-exo-1 -[2-[6-(4-Chlórfenyl)-3-azabicyklo[3.2.0]heptán-3-yl]etyl]-3-etyl-2H-1,3-dihydrobenzimidazol-2-ón x HCI, teplota topenia 174 až 176 °C, [«]□ = +67,7° (EtOH)
3. (+)-(1 S, 5R,6S)-exo-1-[2-[6-(4-Chlórfenyl)-3-azabicyklo[3.2.0]heptán-3-yl]etyl]-3-n-propyl-2H-1,3-dihydrobenzimidazol-2-ón x HCI, teplota topenia 178 až 180 °C, [a]D = + 66,4° (EtOH)
4. (+)-(1 S,5R,6S)-exo-1 -[2-[6-(4-Chlórfenyl)-3-azabicyklo[3.2.0]heptán-3-yl]etyl]-3-metyl-5-chlór-2H-1,3-dihydrobenzimidazol-2-ón x HCI, teplota topenia 101 až 103 °C, [ccJd = + 92.3 ° (EtOH)
5. (+)-(1 S,5R,6S)-exo-1 -[2-[6-(4-Chlórfenyl)-3-azabicyklo[3.2.0]heptán-3-yl]etyl]-3-metyl-6-chlór-2H-1,3-dihydrobenzimidazol-2-ón x HCI, teplota topenia 230 až 232 °C, [ct]D = + 77,2 °(EtOH)
6. (+)-(1 S,5R,6S)-exo-1 -[2-[6-(4-Chlórfenyl)-3-azabicyklo[3.2.0]heptán-3-ylJetyl]-3-cyklopropyl-2H-1,3-dihydrobenzimidazol-2-ón x HCI, teplota topenia 109 až 111 °C, [a]D = + 73,5 0 (EtOH)
7. (+)-(1 S,5R,6S)-exo-1 -[2-[6-(4-Fluórfenyl)-3-azabicyklo[3.2.0]heptán-3-yl]etyl]-3-cyklopropyl-2H-1,3-dihydrobenzimidazol-2-ón x HCI, teplota topenia 121 až 123 °C, [a]D = + 64.5 ° (EtOH)

Claims (2)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. N-substituovaný 3-azabicyklo[3.2.0]heptánový derivát všeobecného vzorca I o
    v ktorom
    R1 znamená fluór alebo chlór,
    R2 predstavuje Ci-C3-alkyl alebo cyklopropyl, a
    R3 znamená vodík, fluór alebo chlór, a ich soli s fyziologicky prijateľnými kyselinami.
  2. 2. Zlúčenina vzorca I podľa nároku 1 na použitie pri potláčaní chorôb.
SK81-2001A 1998-08-12 1999-07-20 N-SUBSTITUTED AZABICYCLOHEPTANE DERIVATIVES, PRODUCTION AND USEì (54) THEREOF SK812001A3 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19836404A DE19836404A1 (de) 1998-08-12 1998-08-12 N-Substituierte Azabicycloheptan-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung
PCT/EP1999/005166 WO2000009499A1 (de) 1998-08-12 1999-07-20 N-substituierte azabicycloheptan-derivate, ihre herstellung und verwendung

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK812001A3 true SK812001A3 (en) 2001-08-06

Family

ID=7877215

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK81-2001A SK812001A3 (en) 1998-08-12 1999-07-20 N-SUBSTITUTED AZABICYCLOHEPTANE DERIVATIVES, PRODUCTION AND USEì (54) THEREOF

Country Status (27)

Country Link
EP (1) EP1105388B1 (sk)
JP (1) JP2002522538A (sk)
KR (1) KR20010072407A (sk)
CN (1) CN1312808A (sk)
AT (1) ATE239015T1 (sk)
AU (1) AU5618699A (sk)
BG (1) BG105329A (sk)
BR (1) BR9912888A (sk)
CA (1) CA2340168A1 (sk)
CO (1) CO5130037A1 (sk)
CZ (1) CZ2001465A3 (sk)
DE (2) DE19836404A1 (sk)
DK (1) DK1105388T3 (sk)
ES (1) ES2198947T3 (sk)
HK (1) HK1040082A1 (sk)
HR (1) HRP20010181A2 (sk)
HU (1) HUP0103099A3 (sk)
ID (1) ID27964A (sk)
IL (1) IL140919A0 (sk)
MY (1) MY133139A (sk)
NO (1) NO20010624L (sk)
PL (1) PL346003A1 (sk)
PT (1) PT1105388E (sk)
SK (1) SK812001A3 (sk)
TR (1) TR200100476T2 (sk)
WO (1) WO2000009499A1 (sk)
ZA (1) ZA200101971B (sk)

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4254127A (en) * 1980-04-03 1981-03-03 Janssen Pharmaceutica, N.V. 1,3-Dihydro-1-[(1-piperidinyl)alkyl]-2H-benzimidazol-2-one derivatives
DE4243287A1 (de) * 1992-06-19 1993-12-23 Basf Ag N-Substituierte Azabicycloheptan-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung
DE4219973A1 (de) * 1992-06-19 1993-12-23 Basf Ag N-substituierte Azabicycloheptan-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung
DE4427648A1 (de) * 1994-08-04 1996-02-08 Basf Ag N-Stubstituierte 3-Azabicyclo[3,2,0,]heptan-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung
DE4341402A1 (de) * 1993-12-04 1995-06-08 Basf Ag N-substituierte Azabicycloheptan-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung
DE4427647A1 (de) * 1994-08-04 1996-02-08 Basf Ag N-substituierte Azabicycloheptan-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung

Also Published As

Publication number Publication date
EP1105388B1 (de) 2003-05-02
EP1105388A1 (de) 2001-06-13
DK1105388T3 (da) 2003-08-18
ES2198947T3 (es) 2004-02-01
HK1040082A1 (zh) 2002-05-24
AU5618699A (en) 2000-03-06
PL346003A1 (en) 2002-01-14
NO20010624D0 (no) 2001-02-06
TR200100476T2 (tr) 2001-07-23
HUP0103099A3 (en) 2002-12-28
WO2000009499A1 (de) 2000-02-24
DE59905342D1 (de) 2003-06-05
ID27964A (id) 2001-05-03
CZ2001465A3 (cs) 2001-08-15
NO20010624L (no) 2001-02-06
DE19836404A1 (de) 2000-02-17
ZA200101971B (en) 2002-03-11
BG105329A (en) 2001-12-29
JP2002522538A (ja) 2002-07-23
HUP0103099A2 (hu) 2002-03-28
ATE239015T1 (de) 2003-05-15
BR9912888A (pt) 2001-05-08
CO5130037A1 (es) 2002-02-27
MY133139A (en) 2007-10-31
CN1312808A (zh) 2001-09-12
HRP20010181A2 (en) 2002-04-30
PT1105388E (pt) 2003-09-30
IL140919A0 (en) 2002-02-10
CA2340168A1 (en) 2000-02-24
KR20010072407A (ko) 2001-07-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US3813384A (en) Basically substituted benzyl phthalazone derivatives,acid salts thereof and process for the production thereof
US5475105A (en) N-substituted azabicycloheptane derivatives
US6028073A (en) N-substituted 3-azabicyclo (3.2.0)heptane derivatives useful as neuroleptics
KR100196985B1 (ko) 피페리딘 유도체
ZA200202406B (en) Polymorphic salt.
KR100302819B1 (ko) 모르폴린유도체및이를포함하는약제
US6300354B1 (en) N-substituted azabicycloheptane derivatives, production and use thereof
US4237135A (en) 2-(4-Ethyl-1-piperazinyl)-4-phenylquinoline, process for preparation thereof, and composition thereof
US6458821B1 (en) N-substituted azabicycloheptane derivatives, production and use thereof
SK812001A3 (en) N-SUBSTITUTED AZABICYCLOHEPTANE DERIVATIVES, PRODUCTION AND USEì (54) THEREOF
JPH0320259A (ja) 新規ピロリドン誘導体、その製造方法とこれを含む薬剤組成物
HU192501B (en) Process for producing /2-methyl-propoxy/-methyl-n-phenyl-n-/phenyl-methyl/-1-pyrrolidin-ethanamine
MXPA01001442A (en) N-substituted azabicycloheptane derivatives, production and use thereof
CZ2001508A3 (cs) N-Substituované azabicykloheptanové deriváty, způsob jejich přípravy a použití
KR100254665B1 (ko) 신경이완제 등으로서 유용한 n-치환된 3-아자비시클로(3.2.0)헵탄 유도체
US5536717A (en) 7-[4-(substituted amino)-2-butynl]benzo[B]pyrrolo[3,2,1-JK]-[1,4]benzodiazepin-6-ones
BE898221A (fr) Dérivés d'azepino (1,2-a) pyrimidine bronchodilatateurs, leurs sels d'addition d'acides et compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
JPH0641461B2 (ja) ３−アミノ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾキセピン化合物、その製造法及び該化合物を含有する、抗抑圧作用を有する医薬調剤
HU187332B (en) Process for preparing 9-/3-/3,5-cys-dimethyil-piperazinyl/-propyl/-carbazole, its salts and the solvates of the salts