SK81793A3

SK81793A3 - Water-dispersible tablets

Info

Publication number: SK81793A3
Application number: SK817-93A
Authority: SK
Inventors: Krystyna E Fielden
Original assignee: Wellcome Found
Priority date: 1991-01-30
Filing date: 1992-01-29
Publication date: 1994-03-09
Also published as: NO306697B1; GB2257363A; JP2000273045A; CZ108293A3; CZ286723B6; FI933401A0; MX9200412A; HUT67019A; MY120025A; NL9220009A; IL100796A; PA7695401A1; JPH06504544A; SK282071B6; ES2089498T3; AU659581B2; US5660860A; DE69207656D1; DK0522128T3; NO932422L

Description

Tablety dispergovateľné vo vode .QJi2.1..íiS_Ľ_..Í.Sj6bĽ'LÍ..Ii.xí

Tento vynález sa týka formulácie vo vode dispergovateľných tabliet, ktoré obsahujú, terapeuticky aktívnu, zlúčeninu.

Terapeuticky aktívne zlúčeniny alebo liečivá sa najčastejšie podávajú pacientom vo forme tabliet, keď sú liečivá určené pre orálne podávanie, pretože tablety sú obzvlášť vhodnou farmaceutickou formou z hľadiska výroby, skladovania a všeobecného použitia. Problémy však môžu nastať pri podávaní týchto tabliet pacientom, ktorí majú ťažkosti s prehltávaním tabliet, napríklad deťom alebo vážnejšie chorým pacientom, predovšetkým v prípadoch, keď majú tablety väčší rozmer, v dôsledku potrebného množstva liečiva, ktoré musí byť obsiahnuté v každej tablete. Riešením týchto problémov je formulovanie tabliet v takej forme, ktorá môže byť dispergovaná vo vode a vytvárať disperziu s obsahom liečiva, ktorú potom môže pacient vypiť.

Známe vo vode dispergovateľné tablety obsahujú, šumivé formulácie, ktoré sú založené na vytváraní plynu pre rýchle rozrušenie tabliet, ich výrobné náklady sú však veľmi vysoké a tieto výrobné metódy sú viazané prísnymi predpismi. U iných známych vo vode dispergovateľných tabliet sa používajú dezintegračné činidlá, ako je napríklad mikrokryštalická celulóza ktorá je použitá v disper— govateľných tabletách Feldene R. Uskutočnili sme skúšky známych dezintegračných činidiel (s vonkajším ako i vnútorným spôsobom vnášania do vopred pripravených granulí), napríklad so škrobovým glykolátom sodným (napr. Explotab), zosieťovaným povidonom(napr.

K o11 idon CL) , a

Škrob-Starch, Avicel

PH102 a Ač-Di-Sol), v acyklovirovej tablete, ale zistili sme, že tieto dezintegračné činidlá nezaisťujú uspokojivú formuláciu dispergovateľnosti vo zintegračné činidlo vyskúšaná iontomeničová živica, (Amberlite

1RF'88) a boli zavádzané povrchovo aktívne činidlá (napr. laurylsulfát sodný a dokusát sodný), v snahe zlepšiť zvlhčovanie tabliet a prenikanie? vody počas dispergovania, ale vo všetkých pripádoch bola doba dezintegrácie vysoká.

Po dôkladnej rešerši a výskume sme s prekvapením zistili, že použitie napučiavacej hliny v granuláte formulácie tablety zaistí, že tableta má dobrú, dispergovateľnosť vo vode a vznikne disperzia, ktorú môže pacient vypiť.

Napučiavacia hlina ako je napríklad Veegum R a iné horečnato - hlinité deriváty boli už skôr predmetom štúdia a boli navrhnuté pre použitie ako dezintegračné činidlá, spojidlá a mastivá pri výrobe tabliet, ale tieto štúdie a návrhy sa týkali výlučne tabliet určených k prehltávaniu a nie tabliet dispergovateľných vo vode (Rubenstein, F’harmaceutics - The Science of Dosage Form Deď, sign, 1990, dezintegračné látky sú uvedené na strane 312 a 314).

Navyše sa nikdy nepredpokladalo, že by mohla hlina vyhovovať prísnejším požiadavkám na dispergovateľné tablety. U tabliet na prehltávanie je potrebné splniť len požiadavku, aby doba dezintegrácie vo vode bola kratšia ako 15 minút a aby sa pri dezintegrácii vo vode vytvárali častice, ktoré prejdú sitom o veľkosti otvorov 2,00 mm (British F'harmacopoeia test pre tablety na prehltávanie). Tak dlhá doba dezintegrácie a také veľké rozmery častíc sú úplne nevhodné pre dispergovateľnľú tabletu.

Aj keď boli pre tablety na prehltávanie navrhované napučiavacie hliny ako dezintegračné činidlá, neboli pre tento účel považované za najvhodnejšie, pretože nemajú biely vzhľad, čo môže často ovplyvniť farbu tabliet a pretože nie sú tak účinné ako iné dezintegračné činidlá (Banker a Anderson - Theory and F'ractice of <* Industrial F’harmacy, strana 328, 1986 a Bhargava et al. - Drug \ Development and Industrial F’harmacy, 17(15), 2093 - 2102, 1991).

skutočnosti je bentonit v Marshall and Rudnic, ľlodern F’harmaceutics (1991), str. 374 uvedený a charaktérizovaný ako najmenej napučiavateľný z desiatich dezintegračných činidiel uvedených v zozname. Vo vyššie uvedených textových citáciách nie je zmienka o tom, akým spôsobom sa napučiavacia hlina zapracuje, to znamená, či intragranulárnou adíciou alebo adíciou extragranulárnou. 9 prvom prípade by mala byť hlina obsiahnutá v zmesi, z ktorej sa vytvára granulát, v ďalšom prípade by mala byť hlina pridaná k vopred vytvorenému granulátu.

J. F’harm. Sci. , 55, 1244 (1966), Wai et al. uvádzajú prehľad nasledujúcich článkov, ktoré sa týkajú napučiavacích hlín, ako je napríklad Veegum a bentonit, ako dezintegračných činidiel:

Wai et al., J. F'harm. Sci., 35, 1215 ( 1966) ; Granberg et al., J. Am. F'harm Assoc. Sci.. 38, 643, (1949); Gross et al., J. Am. F'harm Assoc. Sci., 41, 157 (19 52/; F i rou zabadian e t a 1. , J . Am. F' ha r m. Assoc. Sci., 43, 248 (1954); Ward et al., Dŕug Cosmetic Ind., 91, 755, (1962); Nair et al., J. Am. F'harm Assoc. Sci., 46, 131, (1957) a F’atel et al., Indián J. F'harm. 19, január 1957. Wai et al. potom porovnáva.jú. tri stupne vyhodnotenia Veegum, ako pri extragranulárnej, tak. i pri intragranulárnej adícii a vyvodzujú, že hliny neboli dobrými dezintegračnými činidlami pri granulácii za mokra, t.j. pri intragranulárnej adícii a ďalej pokračujú a doporučujú extragranulárnu adíciu. Ďalej, R.T. Vanderbilt a kol., výrobcovia Veegum, popisujú vo svojej publikácii Veegum - The Versatile Ingredient for F’harnaceutical Formulations na strane 19 formuláciu tabliet, pri ktorej sa Veegum pridáva po granulácii (tableta č. 2). V publikácii nie je odkaz, ktorý by sa vzťahoval na formuláciu tablety, pri ktorej sa Veegum pridáva počas granulácie.

V porovnaní s vyššie uvedenými doporučeniami· sme naopak zistili, že napučiavacia hlina, ako je napríklad Veegum, musí byť pridaná počas granulácie, aby bola splnená norma British F'harmacopoeia (B.F'.) pre dispergovateľné tablety (nateraz odhadované doby dispergácie 3 minúty alebo menej). Ak sa napučiavacia hlina pridá až po granulácii, je doba dispergácie príliš dlhá a nespĺňa požiadavky na vyššie uvedené normy.

Pri použití Veegum a iných napučiavacich hlín vyššie popísaným spôsobom bolo možné pripraviť vo vode dispergovateľné tablety s obsahom rôznych terapeticky účinných aktívnych zlúčenín. Výsledné tabelty sa dajú ľahko dispergoVať vo vode za vzniku disperzie, ktorú môže pacient vypiť.

Podstatou tohto vynálezu je vo vode dispergovateľné tableta, ktorá obsahuje terapeuticky aktívnu zlúčeninu vybranú zo skupiny, pozostávajúcej z analgotického derivátu kyseliny propiónovej, utišujúceho benzodiazepinu, anti-vírového derivátu nukleozidu (napríklad acyklovir), anti-protozoálneho naftochinónu, allopurinolu, oxopurinolu, protikŕčového derivátu 1,2,4-triazínu (napríklad lamotrigin) a trimethoprimu, výhodne v kombinácii so suita4 methoxazolom, spolu s účinným množstvom farmaceuticky prijateľnej ktorá je dispergovateľná vo vode v priebehu disperziu schopnú, prejsť

P m v súlade s testom pre dispergovateľné tablety, definovaným v British F'harmacopoeia,

1988, Zv.II, strana 895.

Terapeuticky aktívna zlúčenina, definovaná vyššie, použitá v tablete podľa tohto vynálezu, sa ďalej uvádza pod pojmom ”akt í vn a z 1 ú.č en i n a .

Tento vynález obsahuje ďalej spôsob prípravy vo vode dispergovateľnej tablety obsahujúcej terapeuticky aktívnu zlúčeninu, vybranú zo skupiny, pozostávajúcej z analgetického derivátu kyse liny propiónovej, utišujúceho benzodiazepinu, anti-vírového deri vátu nukleozidu anti-protozoálneho naftochinónu, allopurinolu, oxopurinolu, protikéčového derivátu 1,2,4-triazínu a trimethoprimu, výhodne v kombinácii so sulfamethoxazolom, spolu s účinným množstvom farmaceuticky prijateľnej napučiavacej hliny, ktorý spočíva v tom, že sa uvedená aktívna zlúčenina uvedie do styku s napučiavacou hlinou a vznikne vo vode dispergovateľná tableta, dispergácia ktorej prebehne vo vode v priebehu 3 minút a poskytne disperziu, schopnú prejsť triediacim sitom o veľkosti otvorov pre dispergovateľná tablety, definovaným v British F'harmacopoeia,

1988, Zv.II, strana 895.

Frednostne zahrňuje tento postup nasledujúce stupne:

a/ zmiešanie aktívnej zlúčeniny v suchom jemnom stave s účinným množstvom farmaceuticky prijateľnej napučiavacej hliny, poprípade za pridania jedného alebo viac iných farmaceutických nosičov alebo excipientov, b/ pridanie farmaceuticky prijateľnej kvapaliny v množstve, postačujúcom pre zvhlčenie suchej zmesi, granuláciu výslednej vlhkej zmesi za tvorby granúl, d/ granúl a prípadne zmiešanie granúl s inými vôli teľnými nosičmi alebo excipientmi, ako sú napríklad aromatizačné činidlá a dezintegračné činidlá a e/ lisovanie granúl do tabliet, ktoré sú dispergovateľné vo vode v priebehu 3 minút a poskytujú disperziu, ktorá prejde triediacim sitom s veľkosťou otvorov 710 jjm, podľa vyššie definovaného testu British F'harmacopoeia pre dispergovateľné tablety.

Tablety podľa tohto vynálezu okrem toho, že sú rýchle dis~ pergovateľné vo vode, majú ďalšie výhody v tom, že zodpovedajú testu British Pharmacopoeia ÍB.P.) na dispergovateľnosť tabliet vzhľadom na dobu dispergácie a kvalitu disperzie (t.j. priechod sitom s veľkosťou otvorov 710 jim).

Doba dispergácie tablety podľa tohto vynálezu je skôr kratšia ako 2 minúty, dokonca kratšia ako 1,50 minúty a najvýhodnejšie je kratšia ako 1 minúta.

Ďalšia výhoda tabliet podľa vynálezu spočíva v tom, že tablety majú kratšiu dobu rozpúšťania, pretože sa vytvára pomerne jemná disperzia a tým sa liečivo absorbuje v krvnom riečišti oveľa rýchlejšie. Ďalej, rýchla doba dispergácie a pomerne jemná disperzia s tabletami podľa tohto vynálezu sú takisto vhodné pre tablety, ktoré sa prehltávajú. Takže tablety podľa tohto vynálezu môžu predstavovať jednak tablety pre dispergovanie vo vode a jednak tiež tablety na priame prehltávanie. Tablety podľa vynálezu, ktoré sú určené pre napučiavanie sú prednostne potiahnuté vrstvou pre uľahčenie prehltania. Tieto potiahnuté tablety však majú zvýšenú dobu dispergácie až 5 minút, stanovenú, v súlade s vyššie uvedeným B. F’, testom.

Podľa ďalšieho charakteristického znaku predloženého vynálezu preto uvádzame vo vode dispergovateľnú tabletu potiahnutú jemnou vrstvičkou, obsahujúcou terapeuticky aktívnu zlúčeninu vybranú zo skupiny, pozostávajúcej z analgotického derivátu kyseliny propiónovej, utišujúceho benzodiazepinu, anti-vírového derivátu nukleozidu anti-protozoálneho naftochinónu, allopurinolu, oxopurinolu, protikŕčového derivátu 1,2,4-triazínu a trimethoprimu (prípadne v kombinácii so sulfamsthoxažolom), spolu s účinným množstvom farmaceutický prijateľnej napučiavacej hliny, aby vznikla potiahnutá tableta, ktorá je schopná dispergácie vo vode v priebehu 5 minút za vzniku disperzie, schopnej prejsť triediacim sitom s veľkosťou otvorov 710 jjm, v súlade s vyššie definovaným British F'harma.copoeia testom pre dispergovateľné tablety, podľa zmeny uvedenej doby dispe?rgovateľnosti, ktorá je v teste špecifikovaná v rozmedzí od 3 minút do 5 minút. V texte uvedené odkazy na tablety podľa uvedeného vynálezu zahrňujú jednak poťahované tablety, jednak tablety nepoťahované.

F'o prechode disperzie sitom s veľkosťou otvorov 710 jjm by tu v podstate nemal zostať žiaden zvyšok okrem zlomkov nerozpustené ho povlaku alebo vrstvy tablety na site, alebo priľnutej na spodnom povrchu disku., ak bol -prípadne použitý disk a ak nejaký zvyšok zostane, mal by pozostávať z jemnej hmoty bez akéhokoľvek pevného nezvihčeného jadra.

Distribúcia veľkosti častíc disperzie, obzvlášť ak je aktívnou zlúčeninou acyklovir, sú uvedené v nasledujúcej tabuľke, s najvyššími hodnotami počítanými zľava doprava.

Častica veľkosť(pm) *	BP U	Výhodná	Výhodnejšia	Na j vý hodnejšia
< 710	< 100 7.	100 7.	100 7.	100 7.
< 300	-	> 50 7,	> 70 7,	) 80 7.
< 200	-	-	> 50 7	> 70 7
< 150	—	. -		) 50 Z

* (ekvivalent priemeru sférického objemu)

Príklady aktívnych zlúčenín, ktoré boli použité v tabletách podľa tohto vynálezu sú uvedené v nižšie pripojenom zozname spolu s prípadnými zverejnenými patentami (v príslušnej inštancii), ktoré ukazujú ako sa pripravujú a infekcie i medicinálne stavy, ktoré môžu byť pomocou nich liečené (začlenené do odkazu): acyklovir (UK č. 1523865), lamotrigin (EP č. 021 121 a 247 829), diazepam, paracetamol (obidva komerčne dostupné), l-(fi-D-arabinofuranozy1)-5-propy-1-ynyl-uraci1 (EP č. 0272 065),

2-C4- (4-c hl or f eny 1 ) cyklohexy 1 ]-3--hydroxy-l, 4-naf tochinón (EP č. 0123 238), allopurinol (Veľká E<rit.ánia č. 1445 983).

Príklady iných aktívnych zlúčenín sú uvedené ďalej: 3'-azido-3'-deoxythimidin (EP č. 0196 185), 5-prop-l-yny1-1-(5-trime,tylacety1-β-D-arabinofuranozy1)uraci 1 ( EP č. 0375 164 ) ,

2- ( 2-amino-1,6-di hy dro-6-~oxo-9H~ ( purin-9-y 1 ) metoxy ) e ty 1 val iná t (EP č. 0308 065) , 2'3' --dideoxy-5-ethyny 1-3'-f lu.arou.ridín ( EP

č. 0356 166), 5-ch 1 or-1--(2, 3-dideoxy-3-f 1 Ltoro-C-ery thropen tofuranozy! )uraci 1 (EP č. 0305 117 a EP č. 0317 128), penciklovir,

t. j. 9-E4-hydroxy-3-(hydroxymety1)-buty1Jguanin ( EP č.141927 ), famciklovir, t.j. 2-amino-9-Ľ4-acetoxy-3-(acetoxymety1)butyl 1 purín (EP č. 0182024) a E-5-(2-bromviny1)-ί-β-arabinofuranozy1uracil (EP č. 0031 128), déxtromethorphan, pseudofedrin, akrivastin, tripro 1 idiri, guaifenesin, dihydrokodein, kodeinfosfát a askorbová kyselina.

Výhodne je aktívnou. zlúčeninou lamotrigin, t. j.

(3, 5-diamino-6- C 2,3-dichlorf en y 1 ) -1,2, 4- tri a zin, výhodnejšie acyklovir alebo farmaceutický prijateľné soli týchto zlúčenín, ktoré majú prijateľnú dispergovateľnosť vo vode. Takže napríklad, vhodnou soľou lamotriginu je izotionátová soľ (t.j. 2-hydroxymetánsulfonát).

Je treba zdôrazniť, že odkazy na ktorúkoľvek aktívnu zlúčeninu zahrňujú tiež ktorúkoľvek jej farmaceutickym prijateľnú soľ.

Termín napučiavacia hlina, ktorý sa tu používa, predstavuje vrstevnaté íly (ako sú napríklad smektity), pórovité vláknité ílové minerály a syntetické ílové materiály, ktoré majú štruktúrny vzťah k vrstevnatým hlinám a pórovité vláknité íly.

Termín vrstevnaté íly, ktorý sa tu používa, predstavuje v podstate homogénne vrstevnaté íly a ich zmesi a interstratifikované alebo zmesné vrstevnaté íly. Homogénne vrstevnaté íly zahrňujú, čo do obsahu, smektickú skupinu., napríklad aioktahedrických a trioktahedrických typov. Príkladmi dioktahedrických smektitov sú skupiny montmorilonit (montmorillonoidy), horčíkové a iné (t.j. vápenaté) hlinité silikáty, ako je napríklad Veegum vo svojich rôznych druhoch, t.j. Veegum, Veegum HM, Veegum F a Veegum WG), almasilat, Fullerova hlinka (t.j. Surreyská jemnozrnná), americká valchárska hlinka, bentonit, beidelit, cheto montmorilonit, Wyoming montmorilonit, Utah montmorilonit, Tatalia a Chambers montmorilonity a na železo bohaté smektity, ako je napríklad nontrit (t.j. Garfield nontrit) a železité smektity.

Príkladmi trioktahedrických smektitov (známe tiež ako saponity) sú anthragonit - Swinefordit, hektorit, stevensit. Príkladmi smektitov, ktoré obsahujú často menej bežné prvky, sú Volkhonsit, Medmontit, Saukonit, Ni-smektity a Va-smektity. Podobne ako montmorilonit môžu, byť použité tiež príslušné smektity, ako napr í k 1 ad ve rm i ku 1 i ty.

Pod termínom interstratifikované alebo zmesné vstevnaté íly, ktorý sa tu používa, treba rozumieť íly, ktoré obsahujú rôzne vrstvy usporiaddané v pravidelnej alebo nepravidelnej štruktúre. Najbežnejšie príklady takýchto ílov majú vo všeobecnosti dve zložky v podstate v rovnakých podieloch a dostali minerálne názvy, ako napríklad rektorit, (mica-smektit), hydrobiotit (biotit -vermikulit), kor.esiten (chlorit-smektit), allettit (mastkový saponit). Nepravidelnejsie usporiadanie má i 11it-smektit, chlori t ·- s m e k t i t a kaolinit-s-mek ti t. Ďalšími príkladmi intérstratifikovaných ílov sú. tosudit, tarasovit, allevardit, japonský

bentonit (kyslé	íly), AWAZĽI kyslý íl a kaolinit-smektit. Iné
zmesné vrstevnaté	íly môžo obsahovať jeden alebo viac z nasledov-
ných minerálov:	klinchlor, chamosit, nimit, thu.ringit, sudoit

a cinvaldit. Zmesné vrstevnaté smektity sú rovnako známe, t.j. vzájomne rozptýlené montmorilonitové a beidellitové vrstvy. Vrst vy zmesných vrstevnatých ílov môžu byť homogénne a nehomogénne.

Termín pórovité vláknité hliny predstavuje palygorskit a sepiolit, ako je napríklad attapulgit a americká valchárska hlina.

Termín syntetické ílové materiály ako sa tu používa, predstavuje materiály, štruktúrou príbuzné vrstevnatým ílom a pórovitým vláknitým ílom, ako je napríklad syntetický hektorit (Li - Mg -Na - silkát), napríklad laponit^.

Je treba zdôrazniť, že v rozsahu tohto vynálezu sú použiteľné nasledujúce triedy ílov samotných alebo v kombinácii a v zmesných vrstevnatých íloch: kaolinity, serpentinity, pyrofylity, mastok, sľudy a krehké sľudy, chlority, smektity a vermikulity, palygorskity a sepiolity. Iné Ťylosilikáty (ílové minerály), ktoré môžu byť v tabletách podľa vynálezu použité, sú allofán a imogolit.

Ďalej nasledujú, odkazy na materiály, v ktorých sú popísané charakeristiky ílov vyššie uvedeného typu:. Chemistry of Clay and Clay Minerals. Vydané A.C.D. Newman. Mineralogical Society Monograph, č. 6, 1987, kapitola 1, S.W.Bailey, Summary of Recommendations of AIF'EA Nomenclature Commitee, Clay Minerals 15, 85 - 93, a A Handbook of Determinative Methods in Mineralogy, 1987, kapitola 1, od F'. L. Ha 11.

Vhodnou napučiavacou hlinou je farmaceuticky prijateľný kryštalický minerálny íl, ktorý má. mriežkovú štruktúru, ktorá expanduje po hydratácii, prednostne farmaceuticky prijateľný smektit alebo attapulgitový íl, predovšetkým montmorilonoid, nateraz prednostne montmorilonoid zvolený zo skupiny pozostávajúcej z montmorilonitu, saukonitu, vermiculitu, bentonitu a hektoritu, ďalej výhodný Al-Mg-si1ikát a najvýhodnejší Veegum^R.

Termín smektit, ktorý sa tu používa vo vzťahu k tabletám podľa tohto vynálezu, zahrňuje smektity, ktoré tu boli popísané a s odkazom na O’Erian F’, a Williamson C.J., v texte Clay and Clay Minerals, zväzok 38, č. 3, strana 322 - 326, 1990 a na ostatné odkazy týkajúce sa nomenklatúry ílov, ktoré boli uvedené vyššie.

Termín horečnato-hlinité silikáty - Mg-Al-si1ikáty, ktorý tu bol použitý vo vzťahu k tabletám podľa tohto vynálezu, treba chápať tak, aby zahrňoval Al-Mg silikáty, definované v British F'harmacopoeia, zväzok 1, strana 27-2S, a Mg-Al silikáty, definované v United States Pharmacopoeia, National Formulary XVI, strana 1943 - 1944, 1990. Prednostne je tento· silikát vo forme mikroskopicky jemného prášku, ktorý má veľkosť častíc č.325 US normy sitovej analýzy, viskozitu 250 cps (+ 25 X) pre 5,5 X (hmôt.) vodnú disperziu a potrebu kyseliny (objem v ml kyseliny chlorovodíkovej o normalite 0,1 N potrebný na zníženie pH jedného gramu na 4) 6 - B: takýto materiál je dostupný ako Veegum F (R.T. Vanderbilt Co. , New York, N.Y., U.S.A., K and K-Greeff Chemicals Ltd. , Croydon, Surrey CR9 3QL, England).

Množstvo napučiavacej hliny, použitej v tablete podľa tohto, vynálezu závisí vo všeobecnosti na hmotnosti tablety. Pokusy s acyklovirom indikujú pre 100 mg tabletu množstvo 0,25 7. hmôt., zatiaľ čo pre tablety okolo 1000 mg až 1200 mg musí byť použité až 60 7. hmôt. , prednostne až 50 7. hmôt, , doporučuje sa, že by sa malo použiť až 40 7. hmôt., aby sa získala uspokojivo dispergovateľná tableta v súlade s vynálezom. Iné praktické úvahy, ako .je napríklad obmedzené prúdenie a podmienky lisovania môžu však viacmenej obmedziť percentuálnu hmotnosť hliny, ktorá môže byť zapracovaná do akejkoľvek danej hmotnosti tablety. Pri pokusoch podľa vynálezu bolo použité až 40 7. hmôt. napučiavacej hliny na tabletu, ktorej celková hmotnosť bola 1100 mg a získali sa jemné disperzie a rýchle doby dispergácie.

Takže, pre dispergovateľnú tabletu, obsahujúcu aktívnu zlúčeninu, ktorá bola definovaná vyššie, ako napríklad acyklovir alebo lamotrigin, je výhodné, aby bolo prítomné intra-granulárne mmožstvo napučiavacej hliny, ako napríklad kryštalického minerálneho ílu, napríklad horečnato-hlinitého silikátu, v nasledovných všeobecných rozmedziach 0,25 až 60 7. hmôt., výhodne 0,25 až 50 7. hmôt., výhodnejšie 0,5 až 50 7. hmôt., ešte výhodnejšie 1 až 50 7. hmôt., ešte výhodnejšie 1 až 40 X hmôt., ešte výhodnejšie 2 až c· λ hmôt., ešte výhodnejšie 2,5 až 20 7. hmôt.’, ešte výhodnejšie? 3 až 10 a hmôt, a najvýhodnejšie 5 až 10 ?. hmôt, a najžiadanejšie okolo 5 í hmôt.

Tablety podľa predloženého vynálezu vo všeobecnosti obsahujú vopred určené množstvo aktívnej zlúčeniny v závislosti od identity zlúčeniny, požadovanej dávky a celkovej hmotnosti tablety.

V prípade, že aktívnou zlúčeninou je acyklovir, obsahujú tablety vo všeobecnosti 100 až 1000 mg, výhodne 200 až 800 mg, napríklad 400 až 800 mg zlúčeniny. Takáto jednotkové dávky sa môžu podávať jedenkrát alebo viackrát, napríklad až päťkrát denne podľa úvahy lekára, podľa veku a stavu pacienta, podľa presných podmienok, ktoré sú predmetom liečenia. V acyk loví rovej tablete, ktorá má celkovú hmotnosť okolo 100 až 1200 mg a obsahuje približne 750 až 850 mg acykoloviru je výhodné, aby bolo prítomné množstvo napučiavacej hliny, t. j. Veegum F' v hodnote 40 až 120 mg intra-granulárne.

V prípade, že aktívnou zlúčeninou je lamotrigin alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ, obsahujú tablety podľa vynálezu výhodne 2,5 až 500 mg, prednostne 5 až 250 mg lamotirginu, počítané ako báza lamotriginu. Tieto jednotkové dávky obsahujú výhodne mg, 12,5 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg a 250 mg, počítané ako báza. U tabliet s celkovou hmotnosťou približne 55 až 65 mg, obsahujúcich okolo 5 mg lamotriginu, je výhodné, aby bola prítomná napučiavacia hlina, ť. j. Veegum F v množstve 2 až 4 mg, prednostne okolo 3 mg. Obdobne platí pre tabletu, ktorá, má hmotnosť približne 220 mg až 350 mg a obsahuje okolo 80 až 120 mg, výhodne 100 mg lamotriginu, aby bola prítomná, napučiavacia hlina, t,j, Veegum F v množstve 5 až 20 mg, prednostne okolo 12 mg.

Tablety podľa tohto vynálezu obsahujú vo všeobecnosti aktívnu zlúčeninu v nasledovných percentuálnych podieloch:

Acyklovir - 20 až 5'0 7. hmôt., výhodne 45 až 85 % hmôt.

Lamotrigin - 3 až '70 7. hmôt. , výhodne 5 až 40 7, hmat.

1- (β-D-arabinofuranozy1)-5-propyny 1-1-yny 1uraci 1

- 10 až 70 7. hmôt. , výhodne 65 až 80 7. hmôt.

Paracetamol ..... 50 až 70 7 hmôt., výhodne 60 až 75 7 hmôt.

2- C4-(4-chlorfeny1 )cyklohexy1 l~3-hydroxy--l, 4-naf tochinon

- 50 až 85 7 hmôt. , výhodne 60 až 75 X hmôt.

Allopurinol - 25 až 80 7. hmôt., výhodne 45 až 65 7 hmôt.

Diazepam -4a	.ž 30 X	hmôt.,	výhodne 8	až 16 X	hmôt.
F'seudoefedrin - 5 a	.ž 50 X	hmôt. ,	výhodne 1	5 až 30	X hmôt.
D e x t r o m e t h o ľ’ f a n - 2 a	Ž í	hmôt. ,	výhoden 5	až 15 X	hmôt.
T r i p r o 1 i d en - 1 <3	až 50 X	hmôt»	, výhodne	20 až 30	X hmôt.
Kódeinfosfát
Dihydrokodein
As k o r bová k y se1 i n a
Acrivastin -- 1 a	.ž 10 X	hmôt. ,	výhodne 2	až 5 X	hmôt.
Guaifenesin - 10	až 40 X	hmôt.	, výhodne	15 až 30	X hmôt.
Ibuprofén - 20	až 90 X	hmôt.	, výhodne	65 až 85	X hmôt.

Keď bola v tabletách podľa vynálezu prítomná aktívna zlúčenina, bolo ako napríklad acyklovir, v množstve najmenej 60 X hmôt., prekvapujúco zistené, že doba dispergovania zostáva v podstate konštantná v celom rozsahu tvrdosti tabliet. Je to významne výhodná kontrola kvality, pretože v priemyselnej výrobe tatné, aby bola udržiavanná konštantná tvrdosť tablety.

Tablety podľa tohto vynálezu teda môžu byť vyrábané s dostatočnou tvrdosťou a drobivosťou, môžu byť ľahko poťahované. Je žiadúce, aby tableta podľa tohto vynálezu mala drobivosť približne 2 X alebo menej, výhodne 0,5 7. alebo menej.

Na základe pokusov, ktoré boli uskutočnené, sa zistilo, že okrem množstvau napučiavacej hliny, prítomnej granúliach tomné vo vnútri granúl granulá.rne môže množstvo tejto napučiavacej hliny prí-Veľmi nízke intra-granulárne množstvo, menej, množstvo, napríklad má za následok, že vyššie extra okolo 10 X hmôt. alebo viac, , ale vo všeobecnosti má extra-granulárny prídavok malý alebo žiaden vplyv na dobu disper gácie.

Maximálne percento hliny, prítomnej v granu1 i ac h a popripáde vo vnútri granúl, môže byť limitované ostatnými prak tie kými sovania.

Ďalšie činidlá, ktoré sú vhodné pre zapracovanie do tabliet podľa vynálezu sú nasledovné:

rom na zistilo, že ak. je v granúliach prítomné vo napučiavaceej hliny,

F, nie sú potrebné zvláštne spojidlá. ( t. j.

hlina pôsobí súčasne ako spojidlo). Vý12 hodná .je však prítomnosť zvláštneho spojidla v dostatočnom množstve preto, aby bola zaistená uspokojivá tvrdosť, tableta uspokojivej charakteristiky dispergác-ie. Množstvo spojidla sa mení v závislosti od celkovej formulácie tablety a druhu spojidla, ktorá sa použije, ale všeobecné funkčné limity pre väčšinu tabliet podľa vynálezu sú 0 až 25 7. hmôt. Pre vnesenie do tablety podľa vynálezu sú vhodné nasledovné spojidlá a ich množstvá. Koncentrácia spojidla v granulačnej kvapaline (7. hmot./obj.) je daná (X hmôt, v tablete sa budú meniť podľa objemu použitého granulačného roztoku, aby vznikla uspokojivá tableta). Príklady spojidiel: arabská guma 0 až 25 7. hmot./obj., výhodne 1 až 5 % hmot./obj., alginová kyselina 0 až 20,0 7. hmot./obj., výhodne 1 až 5 7. hmot./obj., polyviny 1pyrrolidon (povidon) 0 až 15,0 7. hmot./obj., výhodne 0,5 až 5 7. hmot./obj., želatína 0 až 20 Á hmot./obj., výhodne 1 až 5,0 7. hmot./obj., sacharóza O až 70 7. hmot./obj., výhodne 2,0 až 20,0 X hmot./obj. škrobové prírodné lepidlo 0 až 10,0 X hmot./obj., výhodne 0,5 až 5,0 X hmot./obj., škrobová pasta 0 až 10,0 X hmot./obj., výhodne 5,0 až 10,0 X hmot./obj., vopred želatinizovaný škrob 0 až /

Za hmotn/obj., výhodne 5 až 10 X hmot./obj., alginát sodný až

5,0 X hmôt./obj., výhodne 1,0 a * C*.

3,0 X hmot./obj., sorbitol až

10,0 X hmot./obj., výhodne 3,0

X hmot./obj., tragacanth 0 až

X hmot./obj., výhodne 5,0 až

10,0 X hmot./obj., glukóza 0 až

X hmôt./obj., výhodne 5 až

X hmot./obj., hydroxypropylmetylcelu.lóza (HF'MĽ) 0 až 10 X hmot./obj., výhodne 1,0 až 5,0 X hmot./obj,, horečnato--hl initý silikát 0 až 40 X Hmotn./obj., výhodne 2 až 10 X hmot./obj., škrobová pasta 0 až 25 X hmot./obj., výhodne 5 až 15 X hmôt./obj polyviny 1pyrrolidon 0 až 15 X hmot./obj., výhodne až 10 hmot./obj., Na karboxymétylcelulóza 0 až hmôt./obj výhodne 1 až b hmôt./obj hmôt./obj výhodne 5 až 25 z /· hmôt./obj etylcelulóza 0

X hmot./obj., výhodne až 6 hmôt./obj.

polyetylénglykol 0 až

X hmot./obj., guar gum 0 až 10 X hmot./obj., výhodne 1 až 5 X hmot./obj., zein 0

X hmot./obj., výhodne 1 až 10 X hmot./obj., hydroxyetylcelulóza 0 až 5 X hmot./obj., výhodne 2 až

X hmot./obj., hydro ypropylcelu.lóza až 5 X výhodne až hmôt./obj., hmôt./obj., výhodne až hmôt./obj., po1ymetakry láty až 25 X hmôt./obj., výhodne až

X hmot./obj., Ca karboxymetylcelulóza 0 až 20 X hmot./óbj., výhodne 5 až 10 7. hmot./obj.

b/ Dezintegračné činidlá: Table? t y podľa to ho to vynálezu môžu byť formulované bez prítomnosti zvláštnych dezintegračných činidiel i keď ich vnesenie môže byť výhodné pre ich dezintegráciu vo vode, ako prídavok doplňujúci disperziu, vzniknutú pôsobením hliny, ako bolo uvedené vyššie. Príklady vhodných dezintegračných činidiel, ktoré môžu byť optimálne? vnesené do tablety podľa tohto vynálezu, sú nasledujúce : mikrokryštalická celulóza (t.j. Avicel R), 0 až 30 Z hmôt., výhodne 5 až 10 7 hmôt., Na-karboxymety 1celulóza (t. j. Nymcel R), 0 až 5 7 hmat., výhodne 1 až 2 7 hmôt., Ca karboxymetylcelulóza 0 až 20 7 hmôt., výhodne 1 až 5 7 hmôt., modifikovaná celulózová guma (t. j. Ac-Di Sol R) 0 až 10 7 hmôt., výhodne 1 až 5 7 hmôt., priečne reťazený povidon 0 až 10 7 hmôt., výhodne 2 až 6 7 hmôt., kyselina alginová a algináty 0 až 10 7 hmôt., výhodne 2 až 5 X hmôt., vopred želať inizovaný škrob 0 až 10 7. hmôt., výhodne 0,5 až 5 X hmôt., škrobový glykolát sodný (t. j. Explotab R, F'rimojel R) 0 až 10 7 hmôt., výhodne 0,5 až 5 7. hmôt., modifikovaný obilný škrob (t. j. škrob 100 R) 0 až 20 7 hmôt., výhodne 1 až 10 7 hmôt., škrob (t. j. škrob zemiakový/kukuričný) 0 až 15 7. hmôt., výhodne 0,2 až 10 7 hmôt., iontomeničová živica ako napríklad polacrin draselný (Amberlit IRP-88) až 5”< hmôt., výhodne 0,5 až 2,0 7 hmôt.

Pri práci s lamotriginom a inými aktívnymi zlúčeninami sa dokázalo, že ak sa použije LHF'C, môže sa získať vhodná disperzia, bez toho, aby bolo potrebné použiť zvláštne zmáčacie činidlá/povrchovo aktívne látky.

Plnidlá :

Tieto slúžia na zvýšenie vhodnú veľkosť a napomáhajú z 1isovateľnosti, s nižším dávkovaním. Množstvo plnidla závisí objemu tablety na obzvlášť u tabliet od jeho druhu, od rozmeru tablety a od množstva aktívnej zlúčeniny. Ak je koncentrácia aktívnej zlúčeniny nižšia ako 60 7 hmôt., výhodnejšie 45 7. hmôt, a najvýhodnejšie pod 30 7 hmôt. , je výhodné aby sa použilo anorganické, vo vode nerozpustné plnidlo. Príklady vo vode nerozpustných plnidiel, (ktoré môžu byť použité vo všeobecných množstvách 0 naž 95 7. hmôt. ) sú nasledujúce : rozpustná laktóza.

zlisovateľný cukor, zavareninový cukor, dextróza, manitol, chlo r i d sodný·, sorbitol, xylitol, chlorid sodný F. Príklady vo vode nerozpustných plnídiel (ktoré môžu byť použité vo všeobecných množstvách 0 na* '93 X hmôt.) sú nasledujúce : uhličitan vápenatý.

u h 1 i č i t a n h o r e č n a t ý , f o s f o r e č n a n v á p e n a t ý (t. j . d i - a t r i - f o s f o rečnan vápenatý), síran vápenat kaolín, mikrokryštalická celulóža, prášková celulóza, vopred želatinizovaný škrob 5 až

7.

hmôt., škrob, síran barnatý k remič itan horečnatý, hydroxid hli

Zavedenie plnidla záporne ovplyvní teplotu roztoku vo vode, napríklad manitol, sorbitol a xylitol okrem toho, že sú vo vode dispergovateľné, sú vhodné predovšetkým pre žuvanie v ústach, rozpúšťanie týchto prípravkov v slinách spôsobuje chladný, príjemný pocit.

d/ Mazadlá : Všeobecne sa mastivá používajú v čo najmenšom množstve. Príklady mazív s percentuálnou hmotnosťou, ktoré sú vhodné pre tabletu sú nasledujúce : stearáty (t. j. horečnaté ale bo vápenaté stearáty) 0,2 až 5 X hmôt., výhodne 0,25 až 1 X hmôt., ta.lek 0,19 5 7. hmôt., výhodne 1 až

X hmôt., polyety lénglykol 0,19 až 5 X hmôt., výhodne 2 až 5 X hmôt., kvapalný pa rafín 0,18 až

7.

hmot., výhodne 2 až

7.

hmot., laurylsulfát sodný 0,19 až hmôt., výhodne 0,5 až hmôt., laurylsulfát horečnatý 0,12 až

G7 / wJ / hmôt., výhodne 1 až /

/« hmôt., koloidný oxid kremičitý

0, i až 5 X hmôt., výhodne

0, í až 1

X hmôt., palmitos tearát 0,01 až

X hmôt., výhodne hmôt., kyseliny steárová 0,01 až 5 X hmôt., výhodne 1 až

7. hmôt. , stearát z i nočnatý 0,01 až 2 X hmôt., výhodne 0,5 až

1,5 7. hmôt hydrogenovaný rastlinný olej 0,5 až 5 X hmôt., výhodne 1 až

7. hmôt.

Vhodnejšia nižšia hodnota je 0,25 X e/ Zmáčacie činidlá/povrchovo aktívne látky : príklady s uvedením vhodných množstiev sú uvedené ďalej : dodecylsulfát sodný 0 až 10 X hmôt., výhodne 0,5 až 2 X hmôt., laurylsulfát sodný 0 až 10 X hmôt., výhodne 0,1 až 3 X hmôt., polyetylensorbitan estery mastnej kyseliny (Tweens) 0 až 3 X hmôt., výhodne 0,05 až 1,0' X hmôt., polyoxyetylénstearáty 0 až 2 X hmôt., výhodne 0,05 až 1,0 X hmôt., sorbitan estery mastnej kyseliny (Spans) 0 až 3 X hmôt., výhodne 0,05 až 1,0 X hmôt.

f/ Klzné; činidlá : napríklad mastok 0 až 5 X hmôt. , výhodne až 2 X hmôt. , škrob 0 až 15 X hmôt. , . výhodne 2 až 10 7. hmôt. , stearát horečnatý až 5 Z hmôt. , výhodne 0 až 2 X hmôt. , deriváty oxidu kremičitého všeobecne 0 až 1 7. hmôt., výhodne 0,2 až 0,5 X hmôt., ako napríklad koloidný oxid kremičitý (t. j. Aerosil) 0 až 0-5 X hmat., výhodne 0,25 až 3 X hmôt., pyrogénny oxid kremičitý 0 až 2 X hmôt. , výhodne 0,25 až 1 X hmôt., siliko-aluminát sodný - hydrát 0 až 2 X hmôt., výhodne 0,5 až 1 X hmôt., koloidný oxid kremičitý 0 až 0,5 X hmôt.

g/ Aromatizačné činidlá : ných množstvách 0 až 5 X hmôt., maranč, cherry, jahody, maliny, používajú sa napríklad v priblíž výhodne 0,25 až 2 X hmôt., pokyslé víno a pašijné ovocie h/ F’risladzovacie činidlá napríklad sacharín sodný 0 až

X hmôt., výhodne 0,5 až 5 Z hmôt., aspartam 0 až 10 X hmôt., výhodne 0,25 až 5 Z hmôt., cukrárenský cukor 0 až 30 Z hmôt., výhodne 5 až 20 Z hmôt., sorbitol 25 až 90 Z hmôt., výhodne 0,5 až

Z hmôt., sacharóza 0 až 85 Z hmôt., výhodne 0,5 až 20 Z hmôt., xylitol 0 až 20 Z hmôt., výhodne 0,5 až 10 Z hmôt.

Tieto materiály môžu byť zapracované v príslušných stupňoch výrobného procesu spolu, s akýmikoľvek inými činidlami (farbivaNa základe skúseností a princípov tu uvedených ilustrujú nasledovné všeobecné formulácie tablety podľa vynálezu a odborník, ktorý dostane tieto informácie a princípy, bude schopný uskutočniť špecifické formulácie tabliet v súlade s týmto vynále zom.

Zložka

Koncentrácia (Z hmôt.) v tablete

Aktívna zlúčenina	rr	až	90
Napučiavacia hlina	0,	25	až	60
	(výhodne 0,	25	až	50
Spoj id lo		0	až	^5
Dezintegračné činidlo	0	až	20
Vo vode-rozpustné plnidlo	0	až	95
Vo vode nerozpustné plnidlo	0	až	95
Zmáčadlo	(j	až	5

V ďalšom budú prebrané iné aspekty, týkajúce sa prípravy tablety.

Mazadlo

Farbenie,príchute,sladidlá

P r i b 1 i žná hmotnosť ta.blety

0,1 až 10 až 10 až 2000 mg

Vhodné suché	miešanie sa uskutočňuje pri dobe miešania od 5
minút do 25 minút,	výhodne 10 minút.
Napučiavacia	hlina môže byť za sucha zmiešaná s aktívnou

zlúčeninou a s inými prísadami a potom sa pridá granulačný roztok, alebo sa hlina a iné prísady najprv dispergujú v granulačnom roztoku a potom sa pridajú k aktívnej zlúčenine a ďalším prísadám pred granuláciou.

Kvapalina, použitá, na vlhčenia suchej zmesi pred stupňom granulácie je výhodná vodná, napríklad voda alebo zmes vody a vhodného alkoholu, ako je napríklad etanol alebo izopropanol.

Miešanie za mokra alebo granulačné časy, ktoré sú vhodné (v závislosti od typu použitého mixéra) sú 5 až 20 minút.

Vhodné časy sušenia granúl a podmienky (ktoré sa menia podľa typu použitého zariadenia a veľkosti granúl šarže) sú približne 50 až 80°C (za použitia sušičky, ako je napríklad etážová alebo s fluidizovaným lôžkom), aby sa vo všeobecnosti získal obsah vlhkosti pod približne 4 7..

Všeobecne vhodné hmotnosti lisovania a konečná tvrdosť tablety sa bude meniť v závislosti od veľkosti tablety, všeobecne vhodné hodnoty sú však nasledujúce :

F' r i b 1 i ž n á

F' r i b 1 i ž n ý

Približná hmotnosť tablety priemer tablety cieľová, tvrdosť tablety

LZjolsL·.

.(.Kp?

- 2

3- 4

4- 5

5-6

6-8

- 12

- 14

- 16

Tablety môžu.

byť poprípade potiahnuté poťahovou vrstvou, ýhované potiahnuté po ťahovou vrstvou, spôsobí to, že sa dajú ľahšie prehltnúť alebo žuvať (t. j. tablety sú potom vhodné alebo pre dispergáciu vo vode alebo k priamemu prehltnutiu alebo žuvaniu ) doba dispergácie sa však zvýši.

Tento vynález rovnako chráni :

a/ Granule, obsahujúce aktívnu zlúčeninu a farmaceutický prijateľnú napučiavaciu hlinu, vhodné k použitie pre prípravu vo vode dispergovateľnej tablety podľa tohto vynálezu.

b/ F’oužitie granúl, tak ako boli definované vyššie, pre prípravu vo vode dispergovateľnej tablety podľa tohto vynálezu. Poprípade môže byť po granulácii a pred lisovaním pridané ďalšie množstvo napučiavacej hliny.

c/ použitie farmaceuticky prijateľnej napučiavacej hliny ako dispergačného činidla pre prípravu vo vode dispergovateľnej tablety, obsahujúcej aktívnu zlúčeninu, ako bola definovaná vyššie, d/ použitie vo vode dispergovateľnej tablety, obsahujúcej aktívnu zlúčeninu, ako bola definovaná vyššie, spolu s účinným množstvom farmaceutický prijateľnej napučiavacej hliny v granulia.ch tablety v humánnej lekárskej terapii.

Napučiavacou hlinou je podľa vynálezu výhodne farmaceuticky prijateľná kryštalická minerálna zlúčenina, ako je napríklad hlinito-horečnatý silikát, t.j. Veegum.

Terapeutické použitie tablety podľa tohto vynálezu sa týka ako liečenia tak prevencie.

Zistilo sa, že vynález má zvláštne použitie, ak obsahuje lamotrigin, z dôvodu dlhodobej nestabilitv lamotriginu vo vodnom prostredí. Ďalej bolo zistené, že dispergovateľné tablety obsahujúce lamotrigin poskytujú jemnejšie disperzie než tablety, u ktorých boli použité bežnejšie dezintegračné činidlá, ako je napríklad Explotab.

Ďalšie aspekty tohto vynálezu, objasnené s ohľadom na lamotrigin sú nasledujúce :

e/ Granule, vhodné pre prípravu vo vode dispergovateľnej lisovanej tablety, obsahujúce lamotrigin alebo jeho farmaceuticky prijateľnú soľ spolu s farmaceutický prijateľnou kryštalickou minerálnou hlinou ako dispergačným činidlom , f/ Použitie granúl, ako boli definované vyššie, pre prípravu vo vode dispergovateľných 1isováteľných tabliet, ktoré môžu obsahovať prídavok ďalšieho množstva kryštalickej minerálnej zlúčeniny hliny, pridaný po granulácii a pred lisovaním, a g/ Použitie farmaceuticky prijateľnej kryštalickej minerálnej hliny ako dispergačného činidla pre prípravu vo vode dispergovateľnej lisovateľnej tablety, obsahujúcej lamotrigin alebo jeho farmaceuticky prijateľnú soľ.

h/ Vo vode dispergovateľná tableta, obsahujúca lamotrigin alebo jeho farmaceuticky prijateľnú soľ spolu s farmaceuticky prijateľnou kryštalickou minerálnou hlinou, ktorá má mriežkovú štruktúru a ktorá po hydratácii expanduje, ako dispergačným činidlom. Lamotrigin alebo jeho farmaceuticky prijateľná soľ spolu s minerálnou hlinou, sú obsiahnuté v tablete v granulovanej forme.

i/ Spôsob prípravy lamotriginovej vo vode dispergovateľnej tablety, ktorý zahrňuje nasledujúce stupne :

zmiešanie za sucha lamotriginu alebo jeho farmaceuticky prijateľnej soli v jemne rozptýlenej forme a farmaceuticky prijateľnej kryštalickej minerálnej hliny, ktorá môže byť zvolená zo skupiny, pozostávajúcej z attapulgitu, smektitu a montmorilonitických hlín aleho h 1inito-horečnatého silikátu,

- prípadný prídavok iných prísad, ako sú napríklad plnidlá,

t.j. laktóza, avicel alebo manitol, dezintegračné činodlá, spájad lá a pod., prídavok množstva farmaceutický prijateľnej kvapaliny, postačujúcej na xvlhčenie zmesi,

- granulácia výslednej vlhkej hmoty,

- sušenie? granúl a zmiešavanie granúl s prípadnými mazivami, klznými, činidlami, aromatizačnými činidlami, dezintegračnými činidlami a pod., a

-· formovanie zmesi do tabliet.

j/ použitie vo vode dispergovatelnej lisovateľnej tablety, obsahujúcej lamotrigin alebo jeho farmaceutický prijateľnú soľ spolu, s farmaceuticky prijateľnou kryštalickou minerálnou hlinou, ako dispergačným činidlom v humánnej medicíne, a

k/	spôsob liečenia ľudí s poruchou centrálenho nervového
systému,	ktorý spočíva v podávaní vo vode dispergovateľnej liso-
vateľnej	tablety, obsahujúcej lamotrigin alebo.jeho farmaceuticky

prijateľnú soľ spolu, s farmaceuticky prijateľnou kryštalickou minerálnou hlinou, ako dispergačným činidlom.

Obzvlášť výhodné sú také tablety, v ktorých je lamotrigin prítomný vo forme bázy.

Tieto tablety môžu byť použité v humánnej medicíne pri liečení porúch centrálneho nervového systému a predovšetkým pri liečení epileptických kŕčov. Môžu sa podávať jedenkrát alebo viackrát denne, napríklad až päťkrát denne pod dozorom ošetrujúceho lekára a v závislosti od veku a stavu. pacienta, stupňa poruchy, ktorá je liečená, od jednotky prijatej dávky a od celkovej požadovanej dávky. Vhodná denná dávka pri liečení epileptických kŕčov sa pohybuje v rozmedzí od 5 do 500 mg, častejšie v rozmedzí od 25 do 400 mg, počítané ako báza.

Skutočná veľkosť týchto tabliet je výhodne taká, aby ich bolo možné pred orálnym podaním dispergovať v prijateľne malom objeme vody. Takže napríklad, tableta obsahujúca 5 mg (počítané ako báza) lamotriginu alebo jeho soli, čo je dávka vhodná predovšetkým pre pediatrické použitie, je výhodne dostatočne malá, aby mohla byť dispergovaná v objeme vody, splňujúcej normu lekárskej lyžičky 5 ml.

Tablety podľa tohto vynálezu., obsahujúce lamotrigin alebo jeho soľ, obsahujú výhodne horečnáto-hl initý silikát, ako je napríklad Veegum F, ako napučiavaciu hlinu, spolu s prípadnými farmaceutickými nosičmi alebo prísadami, ktoré boli popísané vyššie, ako sú sppjidlá, mastivá, plnidlá, dezintegračné činidlá a pod.

V týchto tabletách sú prísady výhodne prítomné v nasledujúcich podieloch : 2 7. hmôt. až 90 X hmôt. , výhodne 5 X hmôt, až 40 X hmôt, lamotriginu a 0,25 X hmôt, až 40 7 hmôt., výhodne 0,25 7 hmôt, až 10 7. hmôt, napučiavacej hliny.

Vhodná formulácia dispergovateľných tabliet, obsahujúcich 25 až 200 mg lamotriginu, by mala byť nasledujúca :

Lamotrigin

Uhličitan vápenatý

LHFC-LHll alebo mikrokryšta1ická celulóza, t.j.

Avicel F'HIOI

X hmon. až 50 7 hmôt. , výhodne 35 7. hmôt, až 45 X hmôt.

7. hmôt, až 46 X hmôt. , výhodne 31 X hmôt, až 41 X hmôt.

7 hmôt, až 30 7 hmôt., výhodne 5 X hmôt, až 15 7 hmat.

Horečnato-hlinitý	0,25 7	hmôt, až	30 7. hmôt. , výhodne
kremičitan Veegum F	0,25 7	až 10 X	hmôt.
alebo bentonit
F’ovidon	0,25 X	hmôt, až	5,0 % hmôt., výhodne
alebo vopred	0,5 X	hmat, až	10 X hmat.
želatini zovaný	1,0 7	hmôt, až	8,0 X hmat.,výhodne 2 X

škrob hmat, až 5 7 hmôt.

S k ro bový g 1 y k o0 7 hmôt, až 8,0 7 hmôt., výhodne 0 7 lát sodný hmôt, až 5 7 hmôt.

Stearát

0,25 7 hmôt, až 2 7. hmôt. , výhodne horečnatý

7. hmôt, až 1 X hmôt.

a ak sú prípadne tablety poľahované :

0Padry

0, 1 Z hmôt, až 2 7. hmôt. , výhodne

0,25' λ hmôt, až 1 7, hmôt.

Polyetylén

0,1 7. hmôt, až 0,5 7. hmôt., výhodne glykol 8000

0,1 7. hmôt, až 0,2 7. hmôt.

Vhodná formulácia dispergovateľnej tablety, obsahujúcej 5 mg až mg lamotriginu, by mala vyzerať nasledovne :

(hodnoty sú uvádzané v 7. hmôt.)

Lamotrigin

- 13, výhodne 5 -- 11

Laktóza alebo uhličitan vápenatý	50 -	60, výhodne 53 -	59
Mikrokryštalická	20 -	35, výhodne	24 “	30
celulóza, t.j.
Avicel PH101 alebo
LHPC-LHil
Skrobový glykolát	0 - t	3, výhodne 0	— 5
sodný	♦
Ho reč na to-h1 i n i tý	0,25	- 30, výhodne 0,	25

silikát Veegum F alebo bentonit

Povidon K 30 alebo vopred ž e1a t i n i z ovaň ý škrob

0,25 - 5,0, výhodne 0,5 - 2,0

1,0 - b,0, výhodne 2-5

Dokusát sodný

- 0,5, výhodne 0,5 - 0,15

Sacharín sodný

- 3, výhodne 0,25 1

Stearát

0,25

2, výhodne 0,25 η

horečnatý a ak sú prípadne tablety poťahované :

Opadry

F'olyety lén glykol 8000

0,1 - 2,0, výhodne 0,25 - 1

0,1 - 0,5, výhodne 0,1 -- 0,2

Ako bolo uvedené vyššie, je tento vynález použiteľný predovšetkým pre formuláciu vo vode dispergovateľných tabliet, obsahujúcich ako aktívnu zlúčeninu acyklovir.

Acyklovir je zlúčenina, u ktorej sa zistilo, že má silnú aktivitu voči vírom kmeňa herpes, predovšetkým herpes simplex a herpes varicela zoster. Táto aktivita bola preukázaná vynikajúcim úspechom acykloviru pri terapeutickom liečení klinických príznakov napríklad genital herpes, spôsobeného vírom herpes varicela zoster.

F'ri liečení určitých príznakov môže byť nutným podávanie acykloviru pacientovi v relatívne veľkých dávkach, aby sa dosiahlo účinných terapetických hladín lieku v plazme, predovšetkým v prípadoch, kedy sa vyžaduje orálne podávanie. Napríklad pri liečení pásových oparov sa doporučuje podávať acyklovir v dávkovacom režime 800 mg acykloviru päťkrát denne. Formulácia tablety obsahujúcej 800 mg acykloviru je bežne dostupná, avšak jej relatívne značná veľkosť často spôsobuje potiaže s prehítaním u starších pacientov, ktorí sú obzvlášť náchylní k pásovým oparom. Tento problém sa dá odstrániť pomocou vo vode dispergovateľných tabliet podľa tohto vynálezu, ktoré umožnia, aby bolo dávkované relatívne vysoké množstvo acykloviru, ktoré sa podáva orálnym spôsobom vo forme disperzie, ktorú je možné vypiť.

Výhodná dispergovateľnosť tabliet podľa vynálezu, obsahujúcich acyklovir ako aktívnu zlúčeninu je predovšetkým prekvapivá z hľadiska malej dispergovateľnosti vo vode, ktorú vykazujú tablety, obsahujúce bežné dezintegračné činidlá ako je napríklad škrobový glykolát sodný, priečne zosieťovaný povidon a priečne reťazená Na~k.arboxymetylcelulóza.

Ďalšie aspekty tohto vynálezu z hľadiska acykloviru sú tieto:

1/ Granulát obsahujúci acyklovir spolu s farmaceutický prij a te ľ nou ho reč nato.....h 1 i n i tou kremičitou zlúč en i nou.

m/ Použitie granulátu podľa e/, uvedeného vyššie, pre výrobu formulácie tablety dispergovateľnéj vo vode.

n/ Použitie horečnato-hlinitého kremičitanu pri výrobe formulácie acyklovirovej tablety, dispergovateľnej vo vode.

o/ Formulácia f armaceu.ticke j tablety, dispergovateľnéj vo vode, obsahujúcej acyklovir spolu s farmaceuticky prijateľnou horečnato-hlinitou kremičitou zlúčeninou.

p/ Spôsob prípravy formulácie farmaceutickej tablety, ktorá spočíva v zmiešaní acykloviru s horečnato-hlinitou kremičitou zlúčeninou a poprípade s jedným alebo viacerými nosičmi alebo prísadami, v granulácii výslednej zmesi s farmaceuticky prijateľnou kvapalinou, sušenia vzniknutého granulátu, prípadne zmiešania suchého granulátu s jedným alebo viacerými ďalšími nosičmi alebo prísadami a následné lisovanie vysušeného granulátu za tvorby tabliet. Kvapalina, použitá vo vyššie spomenutom stupni granulácie je výhodne vodná, napríklad zmes vodného etanolu. Vytvorené tablety môžu byť v nasledujúcej operácii potiahnuté poťahovou vrstvou, napríklad za použitia hydroxymety1propy1 celulózy, oxidu titaničitého alebo polyetylénglykolu a, pokiaľ je to žiaduce, opatrené politúrou za použitia polyetylénglykolu 3000.

Tablety podľa tohto vynálezu, obsahujúce acyklovir obsahujú s výhodou kremičitan horečnato-hlinitý, ako je napríklad Veegum F, ako napučiavaciu hlinu, poprípade spolu s ďalšími farmaceutickými nosičmi alebo prísadami, ako bolo uvedené vyššie, ako dezintegračnými činidlami, spojidlami, plnidlami, mastivami a pod.

V týchto tabletách sú zložky s výhodou v nasledujúcich podieloch : acyklovir: 40 až 98 % hmôt., výhodne 75 až 85 7. hmôt., napučiavacia hlina 0,5 až 40 7, hmôt., výhodne 0,5 až 10 7. hmôt.

Vhodná formulácia acyk loví rovej dispergovateľnéj tablety, obsahujúcej od 200 mg do 800 mg acyklovir,by mala bať nasledujúca :

Acyklovir	7 0 X	hmôt, až	90 7 hmôt., výhodne 75	X
	hmôt.	až 85	7. hmôt.
Povidon	C), 25	7. hmôt.	až 5, 7. hmôt. , výhodne	0₁ 5 X
alebo vopred	hmôt.	až 2 7.	hotn.
ž e 1 a t i n i z o vaný
škrob
Horečnato-hlinitý	0,5 7.	hmôt, a	ž 30 X hmôt. , výhodne 0	,5 X
kremičitan Veegum F	až 10	7. hmat
alebo bentonit
Mikrokryštalická	5 7. hmôt, až	25 X hmôt., výhodne 5 X
celulóza	hmôt.	až 15 7	hmôt.
Avicel PH101
alebo LHPC-LHU
Škrobový glyko-	0 7. hmôt, až	8,0 X hmôt., výhodne 0	X
lát sodný	hmôt.	až 5 X	hmôt.
Stearát	0,25.	7. hmo t.	až 2 X hmôt., výhodne 0	,25 X
horečnatý	hmôt.	až 1 X	hmôt.

a ak. sú prípadne tablety poťahované poťahovou vrstvou:

Opadry	0,1 X hmôt, až 2 X hmôt., výhodne 0,25 X hmat.
r	až 1 X hmôt.
Polyetylén	0,1 X hmôt, až 0,5 X hmôt., výhodne 0,1 X hmôt
glykol 8000	až 0,2 X hmôt.

EňlLLajdx-j

Tento vynález je ďalej objasnený pomocou nasledujúcich príkladov.

Príklady 1 až 6 a 29 predstavujú porovnávacie príklady,' zatiaľ čo príklady 7 až 28, 30 a 31 popisujú prípravu, tabliet podľa tohto vynálezu, v ktorých je aktívnou zlúčeninou acyklovir.

Číslo pri kladu mg/tabletu mg/tabletu m g /1 a b 1 e t u m g /1 a b 1 o t u

lc±.ca.sc-aaj.Q.áxn.e.._
Acyklovir*	848, 0	84S, 0	844,0		844,0
Avicel F'HIOI	60, (j	NIL	101		NIL
Laktóza	120, 0	NIL.	NIL		NIL
Škrob (k u k u r i č n ý)	NIL	NIL	50		NIL
Explotab	NIL	75,0	50		NIL
F’rimoge 1	NIL	NIL.	NIL		75,0
Ac-Di-Sol	83,0	NIL	O T		NIL
Kollidon CL škrob	NIL	NIL	NIL		NIL
Sacharín sodný	20,0	10,0	NIL		NIL
Lauryl sulfát	5,0	NIL	3,0		NIL
sodný
Dokusát sodný	NIL	1,0	NIL		0,5
Fosforečnan vápe-
natý, dihydrát	NIL	NIL	NIL		200,0
F'ovidon K30	NIL	10,0	90		11,2
Ac-Di-Sol	40, 0	NIL.	NIL		NIL.
Avicel PH102	60,0	94	NIL		NIL
Amberlit 1RF'88	NIL	NIL	NIL		50,0
Kollidon CL	NIL	NIL	60, 1		NIL
Stearát
horečnatý	12, 0	10,0	10,1		11,0
Hmotnosť tablety
v mg:	1248,0	1048,0	1163,2		1191,7
* V n a. s 1 e d u j ú. c i c h	príkladoch	okrem príkladov 13,	14 a	15 j.
skutočné množstvo acyklovir!	j použitého	v príkladoch	vypoč í
tané z faktoru.	aby bolo z.	aistené množs	tvo 800	mg n	<?. t s. b 1 s
tu. (Faktor pre	acyklovir	je obvykle	105,5 e	k vi val en t k.i

100 acyklovir). V príkladoch 13, 14 a 15 bolo skutočne použité množstvo a. c y k 1 ovi r u upravené·; faktoru tak, aby bolo zaistené 800 mg na tabletu.

í.., í S l· Q pri k 1 a d u m g /1 a b 1 e t u. m g /1 a b 1 e t li

Acy klovir	844,0	848,0
Avicel F’HIOI	101,0	83,	46
Veegum F	NIL	NIL
Skrobový gly-
kolát sodný	90, 0	39,	τ -r •J· /
(Explotab)
F'ovidon K30	11,0	10,	27
Stearát
horečnatý	9,5	8,	85
F’oťahová vrstva zloženie	1 :
Opadry	NIL	NIL
F'oťahová vrstva zloženie	M .iU
Polyetylén
glykol 8000	NIL	NIL

“F	C? LJ
mg/tabletu	mg/tabletu	mg/tabletu
—	------------------	—
844,0	848,0	848, 0
100,0	89,0	89,0
5 t (“i	<=·“Τ Π
		Jj, u
42,0	42,0	42,0
NIL	11,0	11,0
9,4	9,4	9,4
NIL	NIL	7,86
NIL	NIL	2,097

Hmotnosť tablety (mg) 1055,5 989,95 1048,4 1052,4 1062,4

V súlade s vynálezom, aby bolo možné ilustrovať, že doba dezintegrácie zostáva v podstate konštantná pri rozličnej tvrdosti tablety, bola formulácie príkladu 7 lisovaná pri približne 8 kp (7a), 12 kp (7b) a 18 kp (7c) a výsledky sú uvedené ďalej.

Číslo 10 11 12 príkladu mg/tabletu mg/tabletu mg/tabletu

Acyklovir	848,0	848,0	848, U
Avicel F’HIOI	1 18,5	71,1	86,8
Veegura F	26,5*	53,0	53,0
P r i mo j e1	42,0	42,0	42,0
F'ovidon K30	NIL	20, 9	5 O u , x.

S t e a r á t .l:i.Q.r.£.£n,a.fcÝ.

Q 4

.....

1044,4

spoj idlo.

P r í k 1 a d r*i e o b s a h u. j e F’ V F¹ K _> o o. k u

Číslo	13	14	15
pri kladu	mg/tabletu	mg/tabletu		mg/tabletu
—	--------.------	---.--------------------	—	—
Komponent
(mg/tabletu)
Acyklovír	SO0,0	800,0		800, 0
A.Yicel PH ΙΟ í	100,O	89, G		89,0
Veegum F	53, O	53,0		110,0
Skrobový gly-
kolát sodný	42, 0	42,0		42,0
F'ovidon K30	NIL	11,0		11,0
Stearát
horečnatý	9,4	9,4		w C) • 7 f
—	—	—	—	—
Hmotnosť tablety	1004,4	1004,4		1061,9

(mg)

Ľ í s 1 o	16	17	18	19
príkladu	Z mg/'	Z mg/	Z mg/	Z m g /
	hmôt.tabletu	hmôt.tabletu	' hmôt.tab1etu	hmôt.tabletu

Acyklovir	79,95	S48,0	75,54	795,	00	65,	47	689,	00 55,00	583,O0
Avicel
PH 101	8,86	S9,0	bJ·> 66	89,	0	8,	86	89,	0 8,86	89,0
Veegum F	5,28	53, 0	1 0 , 00	106,	00	20,	00	212.	0O5 30.00	318,00
Explotab	4,18	42, OÚ	4,18	42,	00	4,	18	42,	00 4,18	42,00
F'ovidon K30	1,09	1 1,0	1,09	11,	0	1,	09	11,	0 1,09	11, O

... 28 Stearát horečnatý 0,74 7,40 0,74 7,40 0,94 9,40 0,94 9,40

Hmotnosť tablety 100,0 1052,4 100,0 1052,4 100,0 1052,4 100,0 1052,4 (mg)

Číslo pri kladu	20	21	0**3
0/ hmôt, t	mg/ abletu	7. hmôt.	mg/ tabletu	7. hmôt.	mg/ tabletu
Acyk lovi r	45,32	477,00	84,3	890,00	44,93	848,00
Avicel
F’H 101	S, 86	89,0	8,86	89,0	8,86	157,76
Veegum F	40,00	424,00	1,00	10, 60	40,00	712,22
Explotab	4,18	42, 00	4, 18	42,00	4, 18	74,43
Fovidon K30	1,09	11,00	1,09	11,00	1,09	19,41
Stearát
horečnatý	0,94	9, 40	0,94	9,40	0,94	16,74
Hmotnosť
tablety (mg)	100,00	1052,4	100,00	1052,4	100,00	1828,56

__.— — — — —.. — — — — — —.	————————
Číslo	o	-T		24 .	25
pri kladu	z /	mg/'	/ Zn	mg/	7. mg/
	hmôt,tabletu	hmôt.	tabletu	hmôt.tabletu
Acyk 1 ovi r	65, 47	689,00	55,00	583,00	45,32 477,00
Avicel
PH 101	8, 86	89,0	8, 86	89,0	8,86 89,00
Veegum F	20,00	(106,00*	30,00	(159,00*	40,00 (212,00
		(106,00		(159,00	(212,00
E x p 1 o ta b	4, 18	42,00	4, 18	42,00	4,18 42,00
Povidon K30	1,09	11,00	1,09	11,00	1,09 11,00

S teará t horečnatý

0,94 9,40 0,94

9,40

0,94

9,40

Hmotnosť tablety (mg/

100,00 1052,4 100,00 1052,4 100,00 1052,4 *· V týchto príkladoch je Veegum rozložený rovnomerne, jednak intra-granulárne, jednak extra-granulárne.

Číslo	26	27	28
	príkladu	7. mg/	7. mg/	Z mg/
		hmôt.tabletu	hmôt.tabletu	hmôt.tabletu

Acyklovír	79,65	848,00	84,43	848,00	84,43	848,00
Avicel
PH 101	8,86	89,0	8,86	83,95	8,86	83,70
Veegum F	5, 28	53,0	0,50	4,74	0,25	O T L· x- , ·_Ό
Bentonit	-	-	-	- '		-
Attapulgi t	-	-	-	-	-	-
Explotab	4, 18	42, 00	4, 18	39,60	4, 18	39,49
Povidon K30	1,09	11,00	1,09	10,32	1,09	10,30
Stearát
horečnatý	0, 94	9,4	0,94	8,91	0,94	8,88

Hmotnosť tablety 100,00 1052,4 100,00 995,53 100,00 992,73 (mg)

Číslo	29	30:	31
príkladu	z	mg/	mg/	mg/
	hmôt.	tabletu	tabletu	tabletu
----------------	—	—	----------------	—
Acyklovir	84,93	848,00	848,00	840,00
Avicel
PH 101	8,86	83,46	89, 0	89,00
Veegum F	0,00	0,00		—

Benton i t	...	-	53,0	NIL
Attápu1 gi t			NIL.	53,0
E:·; p 1 o ta b	4,18	o Ty	42, 00	42,00
Povidon K30	1,09	10, 27	11,00	11,00
Stearát horečnatý	0,94	8,85	9, 10	9,10
Hmotnosť
tablety	100,00	989,95	1052,1	1044,1

(mg)

Príklady 32 až 40 popisujú prípravu tabliet podľa tohto vynálezu, v ktorých je aktívnou zlúčeninou lamotrigin.

Číslo	“TO	03	34
pri kladu	mg/	mg/	mg/
	tabletu	tabletu	tabletu
Lamotrigin	100	5, 0	5,0
Uhličitan
sodný	95	NIL	NIL
Laktóza	NIL	34	35,0
LHPC-LH11	25	NIL	NIL
Veegum F	1	3,0	3,0
Fovidon K30	3,0	0, ó	0,6
Explotab	10, 0	2,0	1,2
Sacharín		4
sodný	7 O	0,5	0,5
Aspartam	NIL	NIL	NIL
Mikrokryšt.
celulóza	NIL	17	17
(Avicel PH101)
Dokusát sodný	NIL	0, 05	NIL
Stearát
horečnatý	2,5	0,4	0,4
Aróma	—	·-	—

f ·—!—?

250

Hmotnosť tablety (mg)

Ľ í s 1 CJ príkladu	35 m g ! tabletu	T z, mg/ tab 1 e tu.	m g / tab1 etu
Lamotrigin	100	100	100
Uhličitan
vápenatý	NIL	95	NIL
Laktóza	15	NIL	98, 1
LHF'C-LHl 1	NIL	25	NIL
Veegum F	7,5	12, 0	16,0
F'ovidon K30	1,5	3,0
Explotab	ó, O	NIL	12,8
Sacharín
sodný	NIL	NIL	NIL
Aspartam	4,0	7,5	NIL
Mikrokryšt.
celulóza
(Avicel F’HIOI )	15	NIL	89,6
Dokusát sodný	NIL.	NIL	0,26
Stearát
horečnatý	1,5	2,5	T ·? 7 x.
—	—	—	—
Hmotnosť	150,5	245,0	323,16

tablety (mg)

C í s 1 o	?' c	39	40
príklad u	mg/	mg/	mg/
	tabletu	tabletu	tabletu
—--------------------------	-------------------------------------------------------—	—~-----------------	---------------------------------------
Lamotri gin	100, 0	100, 0	100,0
Uhličitan
vápenatý	NIL	95,0	90, 0
Lak tóza	84
LHF’C-LH11	NIL	25,0	25,0
Veegum F	12,0	12,0	12, O
F'ovidon K30	3,0	3,0	3,0
Explotab	10, 0	-	10,0

Sacharín

sodný	NÍL	--·	—
Aspartam	7,5	7,5	7,5
Mi krokryšt.
celulóza
(Avicel PH101)	·*? T	-	-
Dokusát sodný	0,2
Stearát
horečnatý	•~i Cľ AÍ. -J	2,5	·—i Ctí Z,
Aróma	...	...	1,24

Hmotnosť 242,2 245,0 251,24 tablety (mg)

ErJjLLadALJLooiu±áíLLÍ—

Číslo

pri k 1ad u	41	42	• 43		44	45
—	-------------------------	—	—	—	--------------------	—	—
A k t í v n a
zlúčenina. a/m	200,0	300, 0	•7C-O / -_J L J 7	C)	500, 0	5,	(j
Avicel PH101	50,0	64, 0	83,	0	-	17,	o
E ;< p 1 o ta b	12,3	21,0	40,	ô	27,0	<»-· 7	5
LHPC--LH 11	50, 0	....	41,	0	87,0
Laktóza	....	1 10, 0	...		-	34,	0
Veegum F	i Ô 7 7	27,0	•-J ·_· 7	o	71,0	3,	o
K y s e 1 i n a c i t r ó n o v Á
monohydrát	-		0,	B	-
Dokusát sodný	....	...	0,	8 ·	...	--
S a cha ri n sod n ý	-	....	0,	5	....
Povidon K30	-r , 7	10,8	.20,	o	2 0, 0	0 - 7	7
Stearát
horečnatý	1 , < ž	Z. > /	5,	0	2 7 0	0,	4
Aróma
(ananás)			A*. 7	0	....	--
----------------------------------------------	-------------------------------------------		—		—.................—	—	—
Hmotnosť
tablety (mg)	·2’« ·2·-2· -2'	cz· t cr cr U , U	1001,	1	707,0	62,	6

* Aktívna zlúčenina pre každý z príkladov 41, 42, 43, 44 a 4 b je nasledujúca:

F' r í k 1 a d 41 -··· 1 - < β - D - a r a b i n o f u ráno s y I) - 5 ~ p r o py n y 1 u r a. c i 1 Príklad 42 - Allopurinol

P r í k 1 a d 4 3 - 2 -- C 4 - (4 - c h 1 o r t e n y 1 ) c y k 1 □ h e x y 13 - 3 - hyd r o x y -·· 1,4-naftochinon

Príklad 44 - F'aracetamol

Príklad 45 - Diazepam

Spôsob prípravy

Tablety popísané v príkladoch 1 až 45, uvedených vyššie, bo li pripravené podľa nasledujúceho všeobecného postupu ;

(a '>

Suchá zmes bola pripravená zo všetkých komponentov okrem

Povidonu/PVP K30, dokusátu sodného (ak je prítomný) a stearátu horečnatého, (b)

Povidon/F’VP

K30 a dokúsát sodný, ak je prítomný, boli v 50 % vodnom alkohole, za tvorby granulačného roztoku,

C c: )

Granu1ačný roztok bol pridaný k suchej zmesi za tvorby granú1, (d)

Vlhké granule boli sušené v sušiarni s fluidizovaným lôžkom (e) Granule boli potom preosiate cez sito s priemerom otvorov sita 1000 jjm, a (f) Suché granule sa ďalej zmiešali so stearátom horečnatým a zlisovali do formy tabliet.

Pokiaľ boli prítomné aromatické činidlá, boli pridané v s t u p n i ( f ) , u v e d e n o m v y š š i e.

Tento všeobecný postup sa vzťahuje na spôsob prípravy tabliet pre nasledujúce konkrétne príklady.

Príklad 8: Nepoťahované tablety (a) Suchá zmes bola vyrobená zo všetkých zložiek okrem

F’ovidonu/PVP K30 é’, stearátu horečnatého pri použití Diosna

P100 (vysoko výkonný mixér -· granúl á tor) po dobu 3 minút.

(b) Povidon/PVP K‘30 bol rozpustený v 50 i vodnom alkohole za tvorby g ranu, lačného roztoku.

(c ) G r a n u lačný r o z t o l< b o 1 p r i d a n ý v m n o č s t v e p ľ i b 1 i č n e 3 O 0 m 1 n a kg suchej hmotnosti do suchej zmesi, za vzniku granúl. Mieša.....

nie za mokra trvalo po dobu približne 5 minút.

(d) Vlhké granule boli sušené v sušiarni Aeromatic T3 s fluidizo.....

vaným lôžkom pri teplote 70° C po dobu približne 30 minút. Obsah vlhkosti granúl bol približne 4 X.

(e) Granule boli potom preosiate cez sito s priemerom otvoru 1000 um za použitia presievačky Jackson Crockatt No. 7.

(f) Suché granule boli zmiešané so stearátom horečnatým, miešanie sa uskutočňovalo v púzdrovom mixéri po dobu približne 10 minút a boli lisované do formy tabliet na lise tabliet D3 Ma- nestry Rotary, ktorý bol opatrený tvarovanými razníkmi s približnými rozmermi 19,3 mm dĺžka a 9,0 mm Šírka. Tablety boli zlisované ma hmotnosť 1052 mg + - 2 X .

Tieto granule môžu byť použité pre výrobu iných acyk lovírových dispergovateľných tabliet, t.j. 200 mg a 400 mg, lisovaním suchých tabliet na hmotnosť 263 mg, resp. 526 mg za použitia kruhových razníc o priemere 11,0 mm, resp. 8,6 mm.

Príklad 9 : Tablety potiahnuté poťahovou vrstvou

Opakovaním stupňov (a) až (f), popísaných v príklade 8 boli vytvorené nepoťahované tablety, ktoré boli potom potiahnuté poťahovou. vrstvou nasledujúcim postupom :

Ako z a r i a d e n i e na po ť a h o v a n i e b o 1 o p o u. žité M a n e s t r y A c c e 11 a cota. 10. Foťahová suspenzia bola nastriekaná na jadro tablety za zvýšenia hmotnosti medzi 0,5 až 1,0 X pri nasledu.júcich vhodných parametroch s

-· rýchlosti otáčania formy - 8,5 rpm (otáčok za minútu)

- rozprašovač ·- použitá rýchlosť až 20 g za minútu

- vstupná teplota až 75'-'C

- výstupná teplota až 53°C.

Na potiahnuté tablety bol potom aplikovaný lesklý povlak FEG 8000 za ďalšieho zvýšenia hmotnosti o 0,1 až 0,2 X.

F' r í k 1 a d y 13 a ž 15

V príklade 13 boli v mixéri za sucha zmiešané acyklovir, škrobový glykolát sodný a Veeguiri F. Zmes bola, potom granulovaná po prídavku dostatočného objemu 50 X vodného alkoholu (IMS). Výsledné granule boli ďalej sušené, zmiešané so stearátom horečnatým a lisované do formy tabliet.

Príklad 14

Postup popísaný v príklade 13, týkajúci sa prípravy granúl a tvorby tabliet bol teraz použitý s výnimkou toho, že granulácia suchej zmesi sa uskutočňovala s F'ovidonom v 50 X vodnom alkoholickom roztoku. Poťahovanie vytvorených tabliet môže byť poprípade vykonané opracovaním tabliet disperziou s použitím bielej disperzie Opadry v prečistenej vode a sušením potiahnutých tabliet s následným leštením pomocou roztoku polyetylénglykolu 8000, USNF v 50 X vodnom alkohole.

Príklad 15

Postup popísaný v príklade 13 pre prípravu granúl a vytvorenie tabliet bol použitý s výnimkou, že granulácia suchej zmesi bola uskutočňovaná s použitím F’ovidonu v 50 X vodnom alkoholickom roztoku.

Príklad 33 (a '>

zmes bola vytvorená. zo všetkých zložiek.

okrem

F'ovidonu/PVP stearátu horečnatého za použitia

Morton mi xéru mixovaním po dobu 10 minút pri (b)

P o v i d o n / F' V F’ K 3 (j b o 1 rozpustený v 50 X vodnom alkohole za v z n i k u g r a n u 1 a č n é h o rostoku, (c) Granulačný roztok. bol pridaný k suchej zmesi v približnom množstve 350 ml na kg suchej hmotnosti pre tvorbu granúl, (d) Miešanie za mokra sa uskutočňovalo po dobu približne 10 minút. Vlhké granule sa preosiali cez sito o veľkosti otvorov sita približne 2000 um, (e) V1 hké g ran u 1e boli vy sušen é v Ae roma t i c suš i a rn i s f 1u id i začným lôžkom, sušenie prebiehalo pri teplote 70°C po dobu približne 25 minút, (f) Granule sa potom preosiali sitom o veľkosti otvorov sita 1000 jjm, (g) Vysušené granule sa zmiešali so stearátom horečnatým za použitia Rotomixer rotačnej miešačky, miešanie trvalo 5 minút a potom bola zmes lisovaná do formy tabliet pomocou Manesty D3 Rotary lisu, opatreného kruhovými (normálne zakrivenie) li~ sovníkmi o priemere 5,6 mm a lisovacími nástrojmi. Tablety boli lisované na hmotnosť 62,55 mg + - 2 Z .

Aromatizačné činidlá môžu byť pridané pri postupe miešania, stupeň (g), uvedený vyššie.

F’re 50 mg tabletu bol použitý rovnaký postup okrem toho, že bol použitý lisovací nástroj o priemere 11,8 mm a tablety boli lisované na hmotnosť 625,5 mg + - 2 7. .

Lamotriginové tablety môžu byť poprípade potiahnuté poťahovou vrstvou rovnakým spôsobom, ako bolo popísané v príklade 9. Tablety, pripravené podľa vyššie uvedených príkladov boli potom podrobené nasledujúcim skúškam :

Metódy vyhodnocovania tabliet:

1. Priemerná hmotnosť tablety. Dvadsať tabliet bolo odvážených na analytických váhach a bola vypočítaná priemerná hmotnosť tablety.

Medza pevnosti tablety (kilopond kp). Boli vykonané skúšky piatich tabliet jednotlivo na prístroji Schléuniger na meranie pevnosti v tlaku, priemerná hodnota medze pevnosti bola potom vypočítaná.

Drobivosť (Z straty). Desať tabliet, presne odvážených, bolo podrobené skúške na drobivo-sť po dobu 10 minút. Pre skúšku bol použitý prístroj-Roche Friabilator. Tablety boli odprášené, znovu zvážené a hmotnostná strata v dôsledku drobivosti bola vypočítaná ako percento pôvodnej hmotnosti.

4. Dezintegračná doba disperzie DT (BP 1988). Šesť tabliet bolo skúšaných na dispergovateľnosť tabliet podľa vyššie definovanej BP skúšky (bez disku). Pri skúške sa využíva voda o teplote 19 až 21°C.

5. Kvalita disperzie. V súlade s BP skúškou na rovnomernosť dis- perzie u dispergovateľných tabliet (BP 1988, Zväzok 2, strana

895), boli dve tablety ponorené do 100 ml vody pri telote 19

ii.

Bola vytvorená hladká dis

Perzia, ktorá prešla sitom o veľkosti otvorov 710 pm.

M e t ó d y v y h o d n o c o v a n i a 9 r a n ú 1

1. Strata sušením (LOD). Obsah zbytkovej vlhkosti granule (LOD) bol stanovený pre 3 až 4 g vzorky na analyzátore vlhkosti Computrac, nastavenom na 90°C podľa pracovného postupu výrobStredný priemer hmotnosti (WMD - Weight Medián Diameter).

g vzorky granúl bolo preosievaných po dobu 2 minút pri.

vhodnom impulzovom pôsobení a presievacej amplitúde na Alien

Bradley zvukovej presievačke podľa inštrukcií výrobcu. Boli použité sitá o veľkosti otvorov 710 pm, 500 pm, 355 pm, 250 pm, 150 pni, 106 pm a 53 pm. Stredný priemer hmotnosti (WMD) bol vypočítaný zo súčtového percenta distribúcie podsitového nedostatočného rozmeru za použitia počítačového programu,.

Výsledky vyhodnotenia acyklovírovej granule a tablety

Číslo	Skutočná	Cieľová	Priemerná	Priemerná	Drobí-	Doba		Strata	Stredný	Tablety
príkladu prieaerná	hactnosť	hrúbka	ľ ä	vosť	dezint	^grácie	sušením	priemer	tvar/'
	hmotnosť	tablety		pevnosti		Prvá	Posledná	granule·	hmotnos	• ffldXiíi»
	tablety					tableta	i tableta	(Z LOD)	WDM	priemer
	(asi	(mg)	(am)	ÍKp 1	(Z)	♦*/			íai
1	-	1248,0	-	11,0	-		12'7“	1,43	-	kapsula»/
2	-	1048,0	-	11,6	-		7'26’	1,59	-	kapsula
V	1176	1163,2	-	10,7	-	>10’	>10	2,28	-	guľaté
										14,0 as
4	-	1191,7	-	13,7	-		4'50“	1,18	-	guľaté
										14,0 am
5	1053	1055,5	-	15,0	-		4'21’	1,75	10i a uw	guľaté
										14,0 ma
b	983	989,95	5,46	10,8	0,34	6,27	7'26“	1,43	315	kapsuľa
7a	1022	1048,4	-	7,2	2,74		0'33’	1,31	233	kapsuľa
7b	1046	1048,4	-	12,8	0,47		0'42“	1,31	233	kapsuľa
7c	1048	1046,4	-	17,1	0,19		0’44’	1,31	233	kapsuľa
8	1049	1052,4	7,0	14,6	0,18		0'35’	4,06	138	kapsuľa
(nepoťahované)
9	1053	1062,4	6,99	16,1 zanedbateľná	1-05“	4,06	138	kapsuľa

(poťahované) **-/ Všetky disperzie prešli 710 jim sitom (BP skúška rovnorodosti disperzie)

Vlastnosti garnul

Čislo	Skutočná	Cieľová	Prieaerná	F'risssrna	Ď Γ u b i	uuw		Strata	Stredná	Tablety
príkladu	prieaerná	huutnosť	hriĺbka	aedza	vost	dezin t	«grácie	sušenia	prieaer	tvar/
	haotnosť	tablety		pevnosti		Prvá	Posledná	granule	heotnos.	aaxis.
	tablety					tableta	tableta	(Z LOD)	WDM	prieaer
	tras)	(mg)		(Kp)	(Z)	ti/			(a)
10	-	1044,4	-	14,4	0,11	-	0'32“	2,65	123	kapsuľa
11	-	1044,4	-	15,3	0,24	-	0'46'	1,46	196	kapsuľa
12	-	1044,4	-	13,3	0,73	-	0'27“	1,76	105	kapsuľa

13,14,15 ih/

16	1051,24	1052,4	7,1	11,6	0,49	0'46“	0'49“	1,12	185	kapsuľa
17	1059,54	1052,4	7,0	11,8	0,46	0'28“	0’30“	2,18	125	kapsuľa
18	1060,79	1052,4	6,90	11,5	0,62	0'17“	0'19	1,46	178	kapsuľa
19	1053,4	1052,4	6,70	11,6	0,71	0'19	0'24	2,00	73	kapsuľa
20	1057,6	1052,4	6,71	0 1	2,45	0'20’	0'23’	i,81	90	kapsuľa
21	1048,8	1052,4	7,24	11,05	0,85	2'18“	2'59“	1,15	341	kapsuľa
22	1743,9	IO?O Si	10,40	11,6	2,19	0'29“	0'31“	1,84	83	kapsuľa
23	1054,2	1052,4	6,90	11,5	0,09	0'43“	0'51”	1,84	157	kapsuľa

a*/ Všetky disperzie prešli 710 pa sitoa (SF skúška rovnorodosti disperzie)

Číslo	Skutočná	Cieľová	Prieaerná	Prieaerná	Drobí-	Doba		Strata	Stredný Tablety
príkladu prieaerná	haotnosť	hrúbka	aedza	vost	dezintegrácie	sušení®	prieaer tvar/
	haotnosť	tablety		pevnosti		Prvá	Posledná	granule	haotnos. aaxia.
	tablety					tableta tableta	(Z LODI	WDH prieaer
	(®a)	i®?)	(a® í	(Kp !	(Z)	11/			(a)
24	105?,1	1052,4	6,90	11,4	0,02	0'55	1'00	0,68	142 kapsuľa
	1052,6	1052,4	6,70	U,?	0,0?	1'30“	1'42“	1,5?	í 18 kapsula
26a t f	130,6	131,55	2,80	4,2	0,56	0'25’	0'28	1,34	2?6 guľatý

7,4 s®

26b	S/	526,0	526,2	4,81	12,84	0,7?	0'26	0'30“	1,34	296	guľatý 11,0 ss
26c	i/	1216,5	1215,0	8,20	11,10	0,83	0'45	0'51*	1,34	296	kapsuľa
27		125,7	124,4	3,68	3,68	0,71	0'33	0'3?“	1,21	334	guľatý 7,4 ®a
28		124,7	124,1	2,78	-j, 5o	0,65	0'44=	0'47’	1,90	332	guľatý 7,4 ®a
2?		982,?	?8?,?5	5,46	10,8	0,34	6'27	7'26	1,43	315	kapsuľa
30		1041,2	1052,1	-	11,8	-	1'30	1'55	1,62	227	kapsuľa
31		1038,6	1044,1	-	16,6	1,5?	1'50“	2’10’	1,96	150	kapsuľa

r	* / Približné rozmery k	•.apsule	bo 1 i	. i O “T • i ý ,	mm dĺžka, ‘7,0 mm
	š í r k e., 7,0 mm hrúbka
t	**/ Časy dezintegrácie	bo 1 i	merané	podľa	BP skúšky pre

dispergovateľné tablety. Všetky disperzie prešli sitom o veľkosti otvorov 710 prn C B F' skúška rovno rod os t i disperzie) #/

Rovná k á. f o r m u 1 á c ieg r a n u 1 e, a 1 e rôzne lisovacie hmotnosť

100 mg,

400 mg

Výsledky vyhodnotenia lamotr“i g í nových tabliet a granúl í

Číslo	Skutočná	Cieľová	Prieaerná	Prieaerná Drobí-	n.l, u j u d	Strata	Stredný Tablety
príkladu	prieaerná	hmotnosť hrúbka	aedza	vosť	dezintegrácie	sušenia	prieaer tvar/
	haotnosť	tablety		pevnosti		Prvá Posledná	granule	haotnos. aaxi®.
	tablety					tableta tableta	(Z LODI	WDM	prieaer
	(a®)	(mg)	(sm 1	(Kp j	(Z)	H/		(a J
γη J Ĺ	251,0	250,0	-	4,e	1,32	0'24	2,28	74	8,6 guľatý
33a/ 11/	62,06	62,55	2,30	1,5	0,9	0'09“	1,90	98	5,6 guľatý
33b/	630 y 0	625,5	5,40	9,6	0,7í	0'33	1,90	98	11,8 guľatý
34	61,95	62,70	2,27	1.3	1,3	0'06“	1,96	102	5,6 guľatý
35	150,2	150,5	3,32	4,5	1,01	0'23 0'26’	3,9	168	7,4 guľatý
36 «	245,7	245,0	-	4,9	1,44	0'20	3,0	-	8,6 guľatý
38	237,5	242,2	3,79	5,2	1,42	0’3Ô 0'36“	3,1	182	8,6 guľatý
40a/ +/	62,4	62,8	-	1,5	1,10	0'19	1,4	-	5,6 guľatý
40b/ +/	248,7	251,24	-	4,5	1,45	0'44	1,4		8,6 guľatý
+ / Tablety	obsa	hujúce	1amotrigin	a/ 25 mg	čl t) /	10 O	mg, vyrobené
z	menením hmotnosti	lisovania t	a b 1 i e t
##/ Tablety	, oba	ahujúce	a / 5	mg a	b/ 50 mg	lamotf	i g i n u., v y robené

zmenením hmotnosti lisovania tabliet

Výsledky vyhodnotenia granule a tablety, obsahujecej iná aktívne zlúčeniny (í

Číslo	Skutočná	Cieľová	Prieaerná	Prieaerná	Drobí-	Doba		Strata	Stredný Tablety
príkladu prieaerná	haotnosť	hrúbka	flčdZa	vosť	dezintegrácie	sušenia	prieaer tvar/
	haotnosť	tablety		pevnosti		Prvá	Posledná	granule	haotnos. aaxia.
	tablety		1	1		tableta tableta	(Z LODI	WDM prieser
	im®)	(ag)	(aa)	(Kp)	(Z)	**/			í a i
41	-	333,3	9,5	0,31	0,31	0'28’	0'32“	1,40	112 9,4aa guľatý
42	536,7	535,5		9,0	0,87	0'45	0'50“	1,00	246 11,0a® guľatý
43	993,6	1001,1		17,0	1,26	0'50“	1'05	1,87	167 14,0®a guľatý
44	706,7	707,0		16,5	0,80	0'45“	0’50	1,90	83 12,6aa guľatý
45	63,3	62,6		2,6	0,79	0’05“	0'07	í y VO	5,6aa guľatý

»*/ Všetky disperzie prešli sitoa s otvorai 710 jia (BP skúška rovnorodosti disperzie;

Analýza veľkosti častíc bola uskutočnená na dispe

ty podľa príkladu 9, v súlade s nasledujúcim postupom.

Distribúcia veľkosti častíc bola stanovená za použitia Mal-vern 2600 analyzátora častíc nasledovne. Prístroj bol nastavený na analýzu častíc v kvapaline a bol opatrený magnetickým mi©Sadlom. E<oli použité Šošovky s ohniskovou vzdialenosťou 300 mm.

1. Disperzia tablety v 100 ml deionizovanej vody.

2. Miešanie roztoku po dobu približne 2 hodiny.

3. Filtrácia alebo centrifugovanie roztoku, aby sa získala kvapa lina, ktorá by mohla byť nasýtená všetkými zložkami, prítomnými v tablete.

4.

D i s pe rgovani e d ruhe j tablety v 50 ml nasýtenej kvapaliny, umožňujúce 3 minúty do úplnej disperzie. Energické miešanie a odohranie vzorky disperzie v priebehu 5 minút pridaním dos tatočného množstva do Malvern PIL jednotky, aby sa dosiahla sledovaná hodnota 0,15 až 0,30. Analýza vzorky.

Distribúcia veľkosti častíc bola nasledovná :

Veľkosť častice : (ako ekvivalentný sférický objem)

<	710	.um -	100 x
{	300	um -	Q Q -7 v /	ŕ
<	200	um -	86,7	7.
	130	um -	50 7.	(stredná veľkosť častice)

Claims

1. Tableta dispergovateľná vo vode vyznačujúca sa tým, že obsa- huje terapeuticky aktívnu zlúčeninu, vybranú zo skupiny, pozostávajúcej z ana1 gotického derivátu kyseliny propiónovej, ukľudňujúceho benzodiazepinu, anti.....vírového derivátu nukleoz i d u, a n t i -- p r o t o z o á 1 n e h a n a f t o c h i n ó n u, a 11 o p u r i n o 1 u, o x o p u r i n o1u, proti k ŕč o vé ho d e r i vá tu 1,2,4-1 r i az í nu a t ri me t ho p r i mu, (poprípade v kombinácii so su1famethoxazolom), spolu s účinným množstvom farmaceuticky prijateľnej napučiavacej hliny, ktorá je prítomná v granuliach tablety, pre? získanie tablety, ktorá je dispergovateľná vo vode v priebehu 3 minút a poskytuje disperzie schopné prejsť triediacim sitom o veľkosti otvorov 710 pm v súlade s testom pre dispergovateľná tablety, definovaným v British Pharmacopoeia, 1988, Zv.II, strana 895.

2. Tableta dispergovateľná vo vode, potiahnutá poťahovou vrstvou, vyznačujúcou sa tým, že obsahuje terapeuticky aktívnu zlúčeninu, vybranú zo skupiny pozostávajúcej z ana1 gotického derivátu kyseliny propiónovej, ukľudňu.júceho benzodiazepinu, anti~vírového derivátu, nukleozidu, anti-protozoálneho naftochinónu, al lopurinolu, oxopurinolu, protikFčového derivátu. 1,2,4-triazínu a trimethoprimu ,(poprípade v kombinácii so sulfamethoxazolom), spolu s -účinným množstvom farmaceutický P r i j a t e ľ n e j n a p u. ŕ: i a v a c e j h 1 i n y, k t o r á j e p r í t o m n á v g r a n u 1 i a c h t ab 1 e ty, p r e z í s k a n i e tab 1e t y p o t i ah n u tej póťah o v ou v rs t v ou, ktorá je dispergovateľná vo vode v priebehu. 5 minút a poskytuje disperzie schopné prejsť triediacim sitom o veľkosti ot.....

vorov 710 um v súlade s testom pre dispergovateľná tablety, definovaným v British Pharmacopoeia, 1988, Zv.II, strana 8.95.

3. Table tí* podľa, bodu 1 alebo 2, ktorá je dispergovateľná vo vode v priebehu 2 minút.

4. Tableta podľa ktoréhokoľvek z bodov 1 až 3 vyznačujúca sa tým, že disperzia .obsahuje častice, ktoré vykazujú 100 Z-nú distribúciu veľkosti častíc menších než 710 p m a viac než 50 Z-nú distribúciu veľkosti častíc menších ako 310 pm.

Tableta podľa bodu 4 vyznačujúca sa tým, že disperzia obsahuje častice, ktoré vykazujú 100 %-nú distribúciu veľkosti č a s t í c m e n š í c h n e ž 710 jj m, v i a. c n e ž 70 7, n ú. menších než 310 jjm a viac než 50 ä.....nú menších než 200 jjm.

Tableta podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich bodov vyznačujúca sa tým, že aktívna zlúčenina je vybraná zo skupiny pozostávajúcej z acykloviru, lamotrigínu, diazepamu, paracetamolu, 1-( β-D-arabinofuranozy 1 )-5-propy-l-yl--uracilu, 2-C4-(4-ch 1orfény 1)cyklohexy1J-3-hydroxy-1,4-naftochinónu, allopuŕinol u, 3' - a z ido-3' -deoxy thimid í n u '/, 5-prop-l-yny 1-1-· (5-trimetyacetyΙ-β-D-arabinofuranozy1) uracilu, 2-E2-amino-l,6-dihydro-6-oxo-9H(purin-9-y1 ) metoxy J-ety 1-val inátu, 2' ,3'-dideoxy-5-etyny1-3'-fluorouridínu , 5-chlór-l-(2,3-dideoxy-3--f 1 uór-e-ery thropen tof uranozy 1 ) -uracilu, pene i k loví ru, famcik loví ru, E-5-(2-bromoviny1)-Ι-β-arabinofuranozy1uracilu, dextrometorfánu, pseudofedrínu, akrivastínu, triprolidínu, guaifenesínu, dihydrokodeínu, kodeín fosfátu a kyseliny askorbovej»

Tableta podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich bodov vyznačujúca sa tým, že napučiavacia hlina obsahuje smektit alebo attápu1 git.

8. Tableta podľa bodu 7 vyznačujúca sa tým, že smektit je vybra ný z montmorilonitickej skupiny.

9. Tableta podľa bodu 8 vyznačujúca sa tým, že montmori1oni t je

Veegum I- alebo bentonit.

10. Tableta podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich bodov vyznačujúca sa tým, že napučiavacia hlina je prítomná v granúl iach tablety v množstve 0,25 7. až 60 ži hmôt.

11. Tableta podľa bodu 10 vyznačujúca sa tým, že napučiavacia hlina je prítomná v granuliach tablety v množstve 0,25 7. až

40 7 hmôt

12. Tableta podľa bodu. 11. vyznačujúca sa tým, že napučiavacia hlina je obsiahnutá v granúliach tablety v množstve 1 X až približne 10 Z hmôt.

13. Tableta podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich bodov vyznačujúca sa tým, že obsahuje aktívnu zložku v množstve 5 až 90 X hmôt.

14. Tableta podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich bodov vyznačujúca sa tým, že vo všeobecnosti pozostáva z aktívnej zlúčeniny v množstve 5 až 90 X hmôt., napučiavacej hliny 0,25 až 60 Z hmôt., dezintegračnéhom činidla 0 až 20 Z hmôt. , vodorozpustného plnidla 0 až 95 X hmôt., vodonerozpustného plnidla 0 až 95 X hmôt., zmá.čacieho prostriedku 0 až 5 X hmôt., mazadla 0,1 až 5 X hmôt., farbív, aromatických činidiel, sladidiel 0 až 10 X hmôt.

15. Tableta podľa ktoréhokoľvek predchádzajúcich bodov vyznačujúca sa tým, že aktívnou zlúčeninou je acyklovír.

16. Tableta podľa bodu 15 vyznačujúca sa tým, že acyklovír je prítomný v množstve 50 až 95 X hmôt. a napučiavacia hlina v granuliach tablety v množstve 0,5 až 40 X. hmôt.

17. Tableta podľa bodu 16 vyznačujúca sa tým, že obsahuje 200 až » 800 mg acykloviru a má formuláciu 70 až 90 X acylkoviru, 0,25 až 5 Z hmôt. povidonu alebo vopred želatinizovaného škrobu, ^G 0,5 až 30 X hmôt. Veegum F alebo bentonitu, 5 až 25 X hmôt, mikrokryštal icke j celulózy alebo LHF'C-LHl 1, 0 až 8 X hmôt, škrobového glykolátu sodného,0,25 až 2 X hmôt, stearátu horečnatého a prípadne zložiek poťahovej vrstvy 0,1 až 2 X hmôt, opadry, 0,1 až 0,5 Z hmôt, polyetylénglykolu 8000.

18. Tableta podľa bodu 17 vyznačujúca sa tým, že jej formulácia je acyklovír 75 až 85 Z hmôt., povidon alebo vopred želatinizovaný škrob 0,5 až 2 Z hmôt., Veegum F alebo bentonit 0,5 až 10 Z hmôt., mikrokryštal ická celulóza alebo LHF’C-LHl 5 až 15 Z hmôt. ,. škrobový glykolá.t sodný 0 až 5 X hmôt. , stearát horečnatý 0,25 až. 2,0 X 'hmôt, a prípadne p o ťahovú vrstvu

4b

tvor i a c e zložky, opadry 0,25 až 1,0 Z hmôt. a p o 1' y e t y 1 á n g 1 y - k o 1 θ 0 0 0 0,1 až 0,2 Z hmôt. 19. Tahl e ta í jodľa ktoréhokoľvek z bodov 1 až 9 vyznačujúca sa tým, Λ £* a k t í v n o u z 1úč en i n ou j e ac yk 1ovi r v množstve 750 až . 850 ín \4| a. c e1 k o vá hmo tn osť tablety j e 10O0 m g až 1200 mg.

20. Tableta podľa bodu í? vyznačujúca sa tým, množstvo napučiavacej hliny je 40 až 120 mg.

Tableta podľa ktoréhokoľvek z bodov 1 až 14 vyznačujúca sa tým, že aktívnou zlúčeninou je lamotrigin.

Tableta podľa bodu'21 vyznačujúca sa tým, že lamotrigin je prítomný v množstve až 90 Z hmôt, a napučiavacia hlina v granuliach tablety je prítomná v množstve 0.25 až 40 Z hmôt

Tableta podľa bodu vyznačujúca sa tým, že obsahuje 25 až

200 mg lamotriginu a má formuláciu. 30 až 50 Z hmôt lamotr ihmôt, uhličitanu, vápenatého, 5 hmôt.

LHPC-LH11 alebo mikrokryštalickej celulózy,

30 Z hmôt. Veegum h alebo bentonitu, 1,0 až 8,0 Z hmôt, povi doňu alebo vopred želatinizovaného

8 “Á hmôt š k r o b o v ého g1y k o 1á tu sod n ého, 0,25 až

2,0 Z hmôt.

hmôt, zložiek poťahovej vrstvy opadry a 0,1 až 0,5 Z hmôt, polyetylénglykolu 8000.

24. Tableta podľa bodu 23 vyznačujúca sa tým, že má formuláciu

35 až 45 Z hmôt, lamotriginu, 31 až 41 Z hmôt, uhličitanu vápenatého, 5 až 15 Z hmôt. LHPC-L.H11 alebo mi k. rok ry š ta 1 i ckej celulózy, 0,

25 až 10 Z hmôt. Veegum F alebo bentonitu,

2 až 5 .4 hmôt. pov idonu alebo vopred želatinizovaného škro- b u., 0 H /«1 hmôt. škrohového glykolátu sodného, 0,25 až 1 Z hm· □ t. ste ar á tu horečnatého a poprípade zložiek poťahovej vrstvy ap ad ry 0,25 . až 1 Z hmôt.. a 0,1 až 0 ',2 Z hmôt, poly-

e ty 1én g1y ko1u 8000.

Tableta podľa bodu 22 vyznačujúca sa tým, že obsahuje 5 mg až

50 mg lamotriginu a má formuláciu. 3 až 13 Z hmôt, lamotrigi7. hmôt.

1 a k t ó z y a 1 e b o u h 1 i č i t a n u v á p e n a t é h o,

Veequei F al ·, t nu, 50 až 60

20 až 35

LHF’C-LHll, 0

0,25 až 30 X hmôt, povidonu K30 alebo vopred želatínizovaného škrobu ,

0 až 0,5 ži hmôt, dokusatu sodného 0 až. 3 X hmôt, sacharínu sodného, 0,25 až 2 X hmôt. stearátu horečnatého a prípadne zložiek poťahovej vrstvy opadry 0,1 až 2,0 X hmôt, a 0,1 až 0,5 X hmôt, polyetylénglykolu 8000.

26. Tableta podľa bodu 25 vyznačujúca sa tým, že má formuláciu 5 až 11 X hmotn.lamotriginu, 53 až 59 X hmôt, laktózy alebo uhličitanu vápenatého, 24 až 30 X hmôt, mikrokryštalickej ⁶ celulózy alebo Li-IF'C-LHÍ 1, 0 až 5 X hmôt, škrobového glykolátu sodného, 0,25 až 10 ži hmôt. Veegum F alebo bentonitu , 2 až 5 X hmôt. povidonu K30 alebo vopred želatínizovaného škrobu, 0,5 až 0,15 X hmôt, dokusatu sodného, 0,5 až 2 % hmôt, sacharínu sodného, 0,25 až 1 X hmôt, stearátu horečnatého a prípadne zložiek, poťahovej vrstvy opadry 0,25 až 1,0 7. hmôt., a 0,1 až 2 7. hmôt, polyety lénglykolu 8000.

27. Spôsob prípravy vo vode dispergovateľnej tablety, obsahujúcej terapeuticky aktívnu zlúčeninu, vybranú zo skupiny pozostávajúcej z analgetického derivátu kyseliny propiónovej, utišujúceho benzodiazepínu, anti--vírového derivátu nukleozidu, antiprotozoálneho naf tochinónu, al lopurinolu., oxopurinolu, protikŕčového derivátu 1,2,4-triazínu a trimetoprimu prípadne v kombinácii so sulfamethoxazolom , spolu s účinným množstvom farmaceuticky prijateľnej napučiavacej hliny, vyznačujúci sa tým, že uvedená aktívna zlúčenina sa uvedie do styku s uvedenou napučiavacou hlinou za vzniku vo vode dispergovateľnej tablety ktorá je schopná, dispergácie vo vode v priebehu 3 minút za tvorby disperzie, ktorá prejde triediacim sitom s veľkosťou otvorov 710 jjm v súlade s testom pre? dispergovateľné tablety, definovaným v British F'harmacopoeia, 1988, Zv.II, strana 895.

28. Spôsob podľa bodu 27 vyznačujúci sa tým, že pozostáva z nasledujúcich stupňov: a/ zmiešania za sucha jemne rozomletej aktívnej zlúčeniny, v y brané j z o s k u p i n y , p o z o s t á v a j ú c e j z analgetic k é h o d e r i v á t u. k y s e 1 i n y· p r a p i ó n o v e j , u t i š u j ú c e h a b e n z a d i a z e p í n u, a n t .i - v í r o vého derivátu, nukleozidu, antiprotozoálneho naftochinónu, allopurinolu, oxopurinolu, protikŕčového derivátu 1,2,4-triazínu a trimetoprimu prípadne v kombinácii so sulfamethoxazolom , spolu s účinným množstvom farmaceuticky prijateľnej napučiavacej hliny, prípadne s prídavkom jedného alebo viacerých .iných farmaceutických nosičov alebo prísad, b/ pridania farmaceuticky prijateľnej kvapaliny v množstve, postačujúcom pre zvhlčenie suchej zmesi, c/ granulácie výslednej vlhkej zmesi za vzniku granúl, d/ sušenia granúl a prípadne zmiešania granúl s ďalšími prípadnými nosičmi alebo prísadami, ako sú napríklad mastivá, klzné prostriedky, aromatizačné činidlá a dezintegračné čin i d 1 á. a e/ lisovania granúl do tablety, ktorá. je dispergovateľná vo vode v priebehu 3 minút -a poskytuje disperziu, schopnú prejsť triediacim sitom s veľkosťou otvorov 710 jjm, podľa vyššie definovaného British Pharmacopoeia testu pre dispergovateľné tablety.

29. Granule pre tabletu dispergovateľnú vo vode podľa ktoréhokoľvek bodu 1 až 26 vyznačujúca sa tým, že obsahujú terapeuticky aktívnu zlúčeninu, vybranú zo skupiny pozostávajúcej z analgetického derivátu kyseliny propiónovej, utišujúceho benzodiazepínu, anti-vírového derivátu nukleozidu, antiprotoz o á. 1 n e h o n a f t o c h i n ó n u, a 11 o p u r i n o 1 u, o x o p u r .i n o 1 u, proti kŕčového derivátu ’ 1,2,4-triazínu a trimetoprimu prípadne v kombinácii so sulfamethoxazolom , spolu s účinným množstvom farma c e u t i c k y p ri j at e ľ n ej n a pu č i a va c e j hlín y.

30. Použitie granúl podľa bodu 25 pre prípravu vo vode dispergovateľnej tablety podľa ktoréhokoľvek bodu 1 až 26.

31. Pou ž i ti e f a r- maceu t i ck y prijaté ľ n e j n a puč i avac e j h1 i n y a k q dispergačného činidla. pre prípravu vo vode dispergovateľnej t a b 1 e t y p o d ľ a k t o r é h o k o ľ v e k b o d u. 1 a ž 26.

32. Farmaceutický prijateľná napučiavacia hlina pre použitie ako dispergačné Činidlo pre vo vode dispergovateľnú tabletu podľa ktoréhokoľvek z bodov 1 až 26.