BG61665B2

BG61665B2 - Вододиспергируеми таблетки

Info

Publication number: BG61665B2
Application number: BG098071A
Authority: BG
Inventors: Krystyna FIELDEN
Original assignee: The Wellcome Foundation Limited
Priority date: 1991-01-30
Filing date: 1993-08-26
Publication date: 1998-02-27
Also published as: FI20021701A7; NO932422L; AU653203B2; CZ108293A3; GB2257363A; AU1186392A; CZ286723B6; NO932422D0; RU2106861C1; AU659581B2; ES2089498T3; GB9218097D0; HUT67019A; US5556639A; GB2257363B; UA37214C2; DK87893A; ATE133068T1; KR930702959A; LU88323A1

Abstract

Вододиспергируемата таблетка съдържа от 50 до 95% т/т ацикловир или негова фармацевтично приемлива сол и от 0,25 до 40% фармацевтично приемлива набъбваща глина, която осигурява способността й да се диспергира във вода за по-малко от 3 min. Получената дисперсия преминава през сито с размер на отворите 710 m съгласно теста за диспергируеми таблетки, определен в British Pharmacopoeia, т. II, стр. 895. 33 претенции

Description

Изобретението се отнася до вододиспергируеми таблетки, съдържащи ацикловир (UK 1,523,865). Има разделна заявка, отнасяща се до вододиспергируеми таблетки, съдържащи ламотригин, която е висяща (заявка за ЕР N 95105628.2).

Терапевтично активни съединения или лекарства често се прилагат към пациентите под формата на таблетки, когато лекарството е предназначено за орално прилагане, тъй като таблетките са особено удобна фармацевтична форма за производство, съхранение и обща употреба. Но могат да възникнат проблеми при приемането на таблетките от пациенти, които се затрудняват при преглъщането им (като например, деца или потежко болни пациенти) и особено, ако таблетките са поголеми, което се налага от необходимото количество лекарство, съдържащо се в една таблетка. Решение на такива проблеми е да се формулират таблетки във форма, в която те могат да се диспергират във вода, като образуват дисперсия, съдържаща лекарството, която да се изпие от пациента.

Известни вододиспергируеми таблетки са ефервесцентни форми, при които се образува газ, с помощта на който таблетката бързо се разпада. Но производството на такива форми е скъпо и изисква спазването на строг технологичен регламент. При приготвянето на други вододиспергируеми таблетки се използват дезинтеграционни агенти, като микрокристална целулоза, включена в диспергируемите таблетки Feldene™. Ние сме изследвали известни дезинтеграционни 2 агенти (включени както вътре, така и външно към предварително приготвени гранули), като натриев скорбелен гликолат (например, Primogel™, Explotab™), омрежен повидон (например, Kollidon CL™) и омрежена натриева карбоксиметилцелулоза (например, Starch Ac-Di-Sol™), включени в таблетки ацикловир, но установихме, че те не осигуряват задоволителна вододиспергируема таблетка. Допълнително изследвахме йонообменна смола (Amberlite 1RP88™) като дезинтеграционен агент и включихме повърхностноактивни вещества (например, натриев лаурилсулфат и натриев докузат) при опит да подобрим умокрянето на таблетката и проникването на вода при диспергиране, но във всички случаи дезинтеграционното време беше продължително.

Установено е, че ацикловир е съединение, което е силно активно по отношение на херпеси и по-специално на херпес симплекс и херпес варицела зостер. Тази активност на ацикловира е доказана чрез изключително успешното лечение на клинични състояния, като генитален херпес, причинен от вируса на херпес варицела зостер. В UK 1,523,865 се съобщава за начина на получаване на ацикловир и за инфекциите или медицинските състояния, които могат да се лекуват с него.

При лечението на някои състояния, може да се наложи прилагане на ацикловир към пациента в сравнително високи дози, за да се постигнат ефективни терапевтични нива на лекарството в плазмата, особено, когато се налага орално прилагане. Например, при лечение на херпес зостер се препоръчва ацикловирът да се прилага по схема - 800 mg пет пъти дневно. Понастоящем се предлага таблетка, съдържаща 800 mg ацикловир, но нейният сравнително голям размер, понякога, я прави трудна за преглъщане от по-възрастни пациенти, като точно тези пациенти са особено податливи на херпес зостер. Този проблем се решава чрез вододиспергируемите таблетки съгласно изобретението които позволяват сравнително високи дози ацикловир да се прилагат орално чрез годна за пиене дисперсия.

Способността на таблетките, съдържащи ацикловир като активно съединение, да се диспергират във вода, съгласно изобретението е изненадваща от гледна точка на лошата диспергируемост във вода, демонстрирана от таблетки, съдържащи обичайни дезинтеграционни агенти, самостоятелно, като натриев нишестен гликолат, омрежен повидон и омрежена натриева карбоксиметилцелулоза.

Съгласно първи аспект на изобретението се осигурява вододиспергируема таблетка, съдържаща 50 до 95% т/т ацикловир или негова фармацевтично приемлива сол и 0.25 до 40% т/т фармацевтично приемлива набъбваща глина, която се включва в гранулите на таблетката, за да се получи таблетка, способна да се диспергира във вода за по-малко от 3 Минути', както и да се осигури дисперсия, способна да премине през сито с размер на отворите 710 цт, съгласно теста за диспергируеми таблетки, определен в British Pharmacopoeia,1988, том II, стр.895.

По-рано. набъбващи глини, като Veegum™ и други магнезиево-алуминиеви силикати^са изучавани и предлагани за използване като дезинтегриращи агенти, свързващи и смазващи вещества при производството на таблетки, но тези изследвания и предложения са правени изключително по отношение на таблетки, предназначени за преглъщане, а не за вододиспергируеми таблетки (Rubenstein, Pharmaceutics - The Science o' Dosage Form (Ί 990) за дезинтегратори виж

66 5 стр.312 и 314). Освен това никога не се е допускало, че глината може да е подходяща да отговори на нарасналите изисквания за диспергируеми таблетки. Таблетките за преглъщане имат дезинтеграционно време във вода по-малко от 15 минути и са способни да образуват след дезинтегриране във вода частици, които могат да преминават през сито с размер на отворите 2.00mm (British Pharmacopoeia, тест за поглъщаеми таблетки). Толкова продължително време за дезинтегриране и такива големи размери на частиците са съвсем неподходящи за диспергируема таблетка.

Дори когато набъбващи глини са предлагани като дезинтегриращи агенти за таблетки за преглъщане, те не са се считали като много подходящи за такава цел, тъй като техният белезникав вид може да обезцвети таблетката и тъй като те не са така ефективни, както са другите дезинтегриращи агенти (Banker и Anderson - Theory and Practice of Industrial Pharmacy, стр.328 (1986) и Bhargava et al. - Drug Development and Industrial Pharmacy, 17(15), 2093-2102 (1991)). В действителност, в Marshal и Rudnic, Modern Pharmaceutics (1990), стр. 374, бентонитът е определен като най-слабо набъбващият от десетте изброени дезинтегратора. В това ръководство не се споменава за начина на включване на набъбващата глина чрез добавяне вътре в или към (извън) гранулите. В първия случай, глината трябва да се включи в сместа, от която се получава гранулатът, във втория случай глината се добавя към предварително приготвения гранулат.

В J. Pharm. Sci., 55, 1244 (1966), Wai et al. правят преглед на следните публикации, отнасящи се до използването на набъбващи глини, като Veegum и бентонит, като дезинтегриращи агенти: Wai et al.. J. Pharm. Sci.. 55. 1215 (1966): Granberg

G1665 et al., J. Am. Pharm. Assoc. Sci., 38, 648 (1949); Gross et al., J. Am. Pharm. Assoc. Sci., 41, 157 (1952); Firouzabadian et al., J. Am. Pharm. Assoc. Sci.,43, 248 (1954); Ward et al., Drug Cosmetic Ind., 91, 35 (1962); Nair et al., J. Am. Pharm. Assoc. Sci., 46, 131 (1957); и Patel et al., Indian J. Pharm., 19, Jan. 1957. След това, Wai et al. сравняват три марки Veegum, като преценяват както добавянето след приготвяне на гранулата, така и добавянето в гранулата и стигат до извода, че „глините не са добри дезинтегриращи агенти при мокро гранулиране“ (т.е., добавяне в гранулата). След това продължават, като препоръчват добавянето след приготвяне на гранулата. Освен това, R. Т. Vanderbilt & Co. (производители на Veegum) в тяхната публикация „Veegum -The Versatile Ingredient for Pharmaceutical Formulations“ на стр. 19 описват таблетка, в която Veegum е прибавен след гранулиране (таблица 2). Не се споменава в публикацията за приготвяне на таблетка, в която Veegum се прибавя по време на гранулирането.

Противоположно на горните препоръки, установихме, че набъбваща глина, като Veegum, трябва да се добавя по време на гранулиране, за да отговаря на стандарта на British Pharmacopoeia (В.Р.) за диспергируеми таблетки (сега определен при време за диспергиране 3 минутй или по-малко). Ако набъбващата глина се прибавя само след гранулиране, времето за диспергиране е твърде дълго, за да отговори на споменатия стандарт.

Като използвахме Veegum и други набъбващи глини по начина, описан по-горе, успяхме да получим вододиспергируеми таблетки, съдържащи различни терапевтично активни съединения. Получените таблетки могат да се диспергират във вода лесно, като образуват дисперсия, годна за пиене от пациенти.

Освен това, изобретението се отнася и до метод за получаване на вододиспергируеми таблетки, съдържащи от 200 до 800 mg ацикловир, които включват 50 до 95% т/т ацикловир или негова фармацевтично приемлива сол и 0.25 до 40% т/т фармацевтично приемлива набъбваща глина. Този метод се осъществява като ацикловирът се смесва с набъбващата глина, за да се получат гранули и гранулите се пресоват, за да образуват таблетки, които са способни да се диспергират във вода за по-малко от 3 минути. Получената дисперсия може да премине през сито с размер на отворите 710 gm съгласно теста за диспергируеми таблетки, определен в British Pharmacopoeia, 1988, том II, стр. 895.

Предпочитан метод за получаване на вододиспергируеми таблетки включва етапи на:

а) смесване на сухо на фино смлян ацикловир и набъбващата глина, евентуално, с добавяне на един или повече фармацевтични носители или ексципиенти;

б) добавяне на известно количество фармацевтично приемлива течност, достатъчно, за да умокри сухата смес;

в) гранулиране на получената мокра смес до получаване на гранули;

г) сушене на гранулите и по желание, смесване на гранулите с други носители или ексципиенти, като смазващи вещества, глиданти (вещества, подпомагащи преплъзването) и ароматизиращи средства; и

д) пресоване на гранулите до получаване на таблетки, способни да се диспергират във вода за по-малко от 3 минути, като получената дисперсия преминава през сито с размер на отворите 710 μιτι, съгласно гореспоменатия тест за диспергируеми таблетки в В.Р.

Таблетките съгласно изобретението, освен че са способни да се диспергират бързо във вода имат и допълнителното преимущество да отговарят на теста от В.Р. за диспергируеми таблетки по отношение на времето за диспергиране и качеството на дисперсията (т.е., преминаване през сито с размер на отворите 710 μιτι).

След като дисперсията премине през сито с размер на отворите 710 μιη, би трябвало да няма остатък, освен фрагменти от неразтворено покритие или обвивка, оставащи върху ситото или прилепващи към долната повърхност на диска, ако въобще се използва диск, и ако има някакви остатъци, те следва да са от мека маса, без осезаемо твърда неумокрена сърцевина.

За предпочитане, времето за диспергиране на таблетките, съгласно изобретението е по-малко от 2 минути, още по-добре по-малко от 1.5 минути и най-добре по-малко от 1 минута.

Друго предимство на таблетките съгласно изобретението· е, че те имат по-малко време на разтваряне,поради факта, че се образува фина дисперсия и по този начин лекарството се абсорбира в кръвния поток много по-бързо. Освен това пократкото време за диспергиране и получаването на сравнително фини дисперсии с таблетките съгласно изобретението, са предимства и за таблетките за преглъщане. Тези таблетки съгласно изобретението които са предназначени за преглъщане, за предпочитане са с филмово покритие за улесняване на преглъщането. Такова филмово покритие, обаче, повишава времето за диспергиране до 5 минути, определено съгласно гореспоменат ия ι е с т от В.Р

G1665

При споменаване на таблетките съгласно изобретението, се включват както такива с филмово покритие, така и такива без филмово покритие.

Разпределението на частиците по размер (т.е., гранулометричния им състав) в дисперсията е посочено в следващата таблица, като предпочитанието нараства отляво надясно.

размер на час-	ВР стан-	предпочи-	по-пред-	най-пред-
тици (gm)*	дарт	тано	почитано	почитано
<710	<100%	100%	100%	100%
<300	-	>50%	>70%	>80%
<200	-	-	>50%	>70%
<150	-	-	-	>50%

*(еквивалентен на диаметър на сферичен обем)

Подразбира се, че когато се споменава ацикловир.се

включват и всички негови фармацевтично приемливи соли.

Терминът „набъбваща глина“, както е използван тук, включва слоести глини (като смектити), порьозни нишковидни глинести минерали и синтетични глинени материали, които по структура се отнасят до слоестите глини и порьозните нишко видни глини.

Терминът „слоести глини“, както е използван тук_;включва главно хомогенни слоести глини и техни смеси, както и междупластови или смесени слоести глини. Към по същество хомогенни слоести глини спада смектитната група, като например, диоктахедрални и триоктахедрални типове. Примери за диоктахедрални смектити са монтморилонитната група (монтморилоноиди): магне и други (например, калииевси алуминиеви силикати, като Veegum и негови различни марки, (като например Veegum, Veegum HV, Veegum F и Veegum WG); алмазилат; инфузорна пръст (например, дребнозърнест Surrey); американска инфузорна пръст; бентонит; байделит; Cheto монтморилонит, Wyoming монтморилонит, Utah монтморилонит; Tatalia и Chambers монтморилонити; и богати на желязо смектити, като нонтрит (например, Garfield нонтронит) и фери анови смектити.

Примери за триокатахедрални смектити (известни още като сапонити) са Swinefordite, хекторит, стевънсит. Примери за смектити, съдържащи по-необичайни елементи, са Volkhonsite, Medmontite, Sauconite, никелови смектити и ванадиеви смектити. Както монтморилонитната група, сродни смектити, като вермикулити, могат също да намерят приложение.

Терминът „междупластови или смесени слоести глини“, както е използван тук, се отнася до глини, включващи различни слоеве, разположени в правилна или неправилна структура.

Най-обичайните примери за такива глини имат главно два

компонента, съдържащи се в равни съотношения и на тези глини са дадени имена на минерали като ректорит (слюден смектит), хидробиотит (биотит-вермикулит), коренситен (хло рит-смектит), алетит (талк-сапонит). По-неправилни структури включват илит-смектит, хлорит-смектит и каолинит-смектит.

Други примери на междупластови глини са тосудит, тарасовит, алевардит, японски бентонит („кисели глини“), AWAZU кисела глина и каолинит-смектит. Към други смесени слоести глини се отнасят един или повече от следните минерали: клинхлор, хамозит, нимит, турингит, судоит и кукеит. Известни са и смесени слоести смектити, като например взаимнодиспергирани слоеве от монт^орклснит и байделит. Слоевете е χ-, -i_ w ν и/ смесените слоести глини могат да бъдат хомогенни и нехомогенни.

Терминът „порьозни нишковидни глини“ се отнася до полигорскит и сепиолит, каквито са например, атапулгит и американска инфузорна пръст.

Терминът „синтетични глинести материали“, както е използван тук, се отнася до материали, близки по структура до слоестите глини и порьозните влакнести глини, като синтетичен хекторит (литиево-магнезиев натриев силикат), например

Laponite™.

Разбираемо е, че съгласно изобретението следните класове глини се прилагат самостоятелно или в комбинация, или като смесени слоести глини: каолинити, серпентини, пирофилити, талк, слюди и трошливи слюди, хлорити, смектити и вермикулити, палигорскити и сепиолити. Други филосиликати (глинести минерали), които могат да се използват в таблетките.

съгласно изобретението, са алофан и имоголит.

В следните източници са дадени характеристики на изброените типове глини: „Chemistry of Clay and Clay Minerals“, под редакцията на A. С. D. Newman. Mineralogical Society

Monograph No. 6, 1987, глава 1; S. W. Bailey , „Summary of recommendations of AIPEA Nomenclature Committee, Clay

Minerals 15, 85-93; и „А Handbook of Determinative Methods in

Mineralogy“, 1987, глава 1, от P. L. Hall.

Предпочитаната набъбваща глина е фармацевтично приемлива кристално минерална глина с решетъчна структура, която се разширява при хидратация, за предпочитане фармацевтично приемлива смектитна или атапулгитна глина и поспециално монтморилоноид, за предпочитане монтморилоноид.

микулит, бентонит и хекторит. Други предпочитани глини са алуминиево-магнезиев силикат и най-вече Veegum.

Терминът „смектит“, както е използван тук във връзка с таблетките съгласно изобретението, включва смектити, които са изброени в описанието и посочени от О Brian Р. и Williamson С. J. в „Clays and Clay Minerals“, т. 38, No 3, стр. 322-326, 1990 и в други справочници за глинената номенклатура, споменати по-горе.

Терминът „магнезиево-алуминиев силикат“, както е използван тук във връзка с таблетките, съгласно изобретението, е разбираемо, че включва алуминиево-магнезиевия силикат, дефиниран в British Pharmacopoeia, т. 1, стр.27-28, 1988 и магнезиево-алуминиевият силикат, дефиниран в United States Pharmacopoeia, National Formulary XVI, стр. 1943-1944, 1990. Преимуществено, споменатият силикат е във формата на микрофин прах с размер на частиците, отговарящ на номер на ситото No 325 по американския стандарт, с вискозитет 250 cps (± 25%) на 5.5%-тна (т/об.) водна дисперсия и разход на киселина (обемът в мл на 0.1N солна киселина, необходима да понижи pH стойността на 1 грам до 4) от 6 до 8: такъв материал се предлага като VEEGUM F (R. Т. Vanderbilt Co., New York, N.Y., U.S.A.; K & K-Greeff Chemicals Ltd., Croydon, Surrey CR9 3QL, England).

Количеството набъбваща глина, използвано в таблетките, съгласно изобретението, обикновено, зависи от теглото на таблетката. Опити с ацикловир показват, че за 100 mg таблетка могат да се използват количества от порядъка на 0.25% т/т по отношение на таблетката. В нашите опити използваното количество набъбваща глина е до 40% т/т за таблетка с общо тегло

1100 mg и това количество дава фини дисперсии и осигурява кратко време за диспергиране.

Следва, че за диспергируема таблетка, както е дефинирана по-горе, подходящото количество набъбваща глина, което се включва в гранулите е в най-общи граници от 0.25 до 40% т/т, като предпочитаните стойности са изброени във възходящ ред, завършвайки с най-оптималния вариант: от 0.5 до 40% т/т; от 1 до 40% т/т; от 2 до 20% т/т; от 2.5 до 20% т/т; от 1 до 10% т/т; от 3 до 10% т/т; от 5 до 10% т/т и около 5% т/т. Набъбващата глина е кристална минерална глина, като например, магнезиево-алуминиев силикат.

Таблетките съгласно изобретението, по принцип съдържат предварително определено количество ацикловир, зависещо от желаната доза и общото тегло на таблетката.

Таблетките, най-общо съдържат от 100 до 1000 mg, за предпочитане от 200 до 800 mg, като например, от 400 до 800 mg от съединението. Такива дозирани единици могат да се прилагат един или повече пъти, например до 5 пъти дневно по преценка на лекаря, в зависимост от възрастта и състоянието на пациента и конкретното заболяване, подлежащо на лечение. За таблетка ацикловир с общо тегло около 1000 до 1200 mg, съдържаща около 750 до 850 mg ацикловир, предпочитаното количество набъбваща глина, като например Veegum F, включено в гранулата, е от 40 до 120 mg.

По принцип таблетките съгласно изобретението съдържат ацикловир в следните количества: от 20 до 90% т/т, за предпочитане от 45 до 85% т/т.

Когато количеството на ацикловира в таблетките съгласно изобретението е над 60% т/т, ние изненадващо установихме, че времето за диспергиране остава по същество пас13 (»1665 тоянно при определени граници на твърдост на таблетките. Това е едно значително преимущество на качествения контрол, тъй като в производствени условия е важно да се поддържа постоянна твърдост на таблетките. Таблетките съгласно изобретението могат по този начин да се получат с достатъчна твърдост и ронливост (трошливост), за да бъдат покрити лесно с филм. Желателно е таблетка съгласно изобретението, да има ронливост около 2% или по-малко, за предпочитане 0.5% или по-малко.

Въз основа на проведени експерименти се установи, че освен количеството набъбваща глина, включено в гранулите на таблетката, допълнително количество набъбваща глина може да присъства и извън гранулите. При много малки количества в гранулите (като 1% т/т или по-малки), по-големи количества извън гранулите (като например, около 10% т/т или повече)₇могат да съкратят времето за диспергиране, но по принцип добавеното количество извън гранулите има слабо или въобще няма влияние върху времето за диспергиране. Максималното процентно количество глина, съдържащо се в гранулите и евентуално, извън гранулите, следва да се ограничи от други практически съображения, като лоша течливост и влошаване на пресоването.

Други ексципиенти, подходящи за включване в таблетките. съгласно изобретението са бледните:

а) Свързващи вещества: беше установено, че ако в гранулите е включено достатъчно количество от набъбваща глина, като Veegum F, в този случай не е необходимо отделно свързващо вещество (т.е., глината действа и като свързващо вещество). За предпочитане обаче се добавя отделно свързващо вещество в дос^количество. за да осигури таблетка 14 със задоволителна твърдост и задоволителни характеристики на дисперсията. Количеството свързващо вещество варира в зависимост от формулирането на цялата таблетка и вида на използваното свързващо вещество, но по принцип функционални граници за повечето таблетки са от 0 до 25% т/т. Следват подходящите за включване в таблетка, съгласно изобретението свързващи вещества и количества. Дадена е концентрацията на свързващото вещество в потока за гранулиране (% т/об.). Процентите т/т в таблетка варират в зависимост от обема на разтвора за гранулиране, използван, за да се получи необходимата таблетка. Примери на свързващи вещества са: акациев клей 0 до 25% т/об., за предпочитане от 1 до 5% т/об., алгинова киселина 0 до 20.0% т/об., за предпочитане от 1 до 5% т/об., поливинилпиролидон (повидон) 0 до 15.0% т/об., за предпочитане 0.5 до 5% т/об., желатин 0 до 20.0% т/об., за предпочитане 1 до 5.0% т/об., захароза 0 до 70% т/об., за предпочитане 2.0 до 20.0% т/об., нишестян клей 0 до 10.0% т/об., за предпочитане 0.5 до 5.0% т/об., предварително клайстеризирано нишесте 0 до 10.0% т/об., за предпочитане 0.5 до 5.0% т/об., нишестено лепило 0 до 10% т/об., за предпочитане 5.0 до 10.0% т/об., натриев алгинат 0 до 5.0% т/об., за предпочитане 1.0 до 3.0% т/об., сорбитол 0 до 10.0% т/об., за предпочитане 3.0 до 10.0% т/об., трагант 0 до 20.0% т/об., за предпочитане 5.0 до 10.0% т/об., глюкоза 0 до 50% т/об., за предпочитане 5 до 25% т/об., хидроксипропилметилцелулоза (НРМС) 0 до 10% т/об., за предпочитане 1.0 до 5.0% т/об., магнезиево-алуминиев силикат 0 до 40% т/об., за предпочитане 2 до 10% т/об., нишестян клей 0 до 25% т/об., за предпочитане 5 до 15% т/об., поливинилпиролидон 0 до 15% т/об., за предпочитане 3 до 10% т.-'об.. натриева карбоксп-с-’лнслулоза 0 до 10% т/об., за пред почитане 1 до 6% т/об., декстрин 0 до 50% т/об., за предпочитане 5 до 25% т/об., етилцелулоза 0 до 10% т/об., за предпочитане 1 до 6% т/об., полиетиленгликол 0 до 5% т/об., кизелгур 0 до 10% т/об., за предпочитане 1 до 5% т/об., зеин 0 до 30% т/об., за предпочитане 1 до 10% т/об., хидроксиетилцелулоза 0 до 5% т/об., за предпочитане 2 до 4% т/об., хидроксипропилцелулоза до 5% т/об., за предпочитане 2 до 4% т/об., метилцелулоза до 20% т/об., за предпочитане 1 до 10% т/об., полиметакрилати до 25% т/об., за предпочитане 5 до 10% т/об., калциева карбоксиметилцелулоза 0 до 20% т/об., за предпочитане 5 до 10% т/об.

б) Дезинтегриращи агенти: Таблетки съгласно изобретението могат да се формулират в отсъствието на отделни дезинтегриращи агенти, въпреки че тяхното включване може да благоприятства дезинтегрирането на таблетките във вода,поради спомагателната им роля в дисперсията, получена с глината .

Примери за подходящи дезинтегриращи агенти, които могат да бъдат включени в таблетките, съгласно изобретението са: микрокристална целулоза (например, Avicel™) 0 до 30% т/т, натриева карбоксиметилцелулоза (например, Nymcel™) 0 до 5% т/т, за предпочитане 1 до 2% т/т, калциева карбоксиметилцелулоза 0 до 20% т/т, за предпочитане 1 до 5% т/т, модифицирана целулозна смола (например, Ac-Di-Sol™) 0 до 10% т/т, за предпочитане 1 до 5% т/т, омрежен повидон 0 до10% т/т, за предпочитане 2 до 6% т/т, алгинова киселина и алгинати 0 до 10% т/т, за предпочитане 2 до 5% т/т, предварително клайстеризирано нишесте 0 до 10% т/т, за предпочитане 0.5 до 5% т/т, натриев нишестен гликолат (например, Explotab™, Primojel™) 0 до 10% т/т, за предпочитане 0.5 до 5% т/т, модифицирано царсаинно нишесте .например, нишесте 1500™) 0

G1665 до 20% т/т, за предпочитане 1 до 10% т/т, нишесте (например, картофено/царевично нишесте) 0 до 15% т/т, за предпочитане

0.2 до 10% т/т, йонообменна смола, като калиев полакрин (например, Amberlite IRP-88™) до 5% т/т, за предпочитане 0.5 до 2.0% т/т.

Работата с други активни съединения потвърждава гледната точка, че ако се използва нискомолекулна хидроксипропилцелулоза (LHPC), може да се получи подходяща дисперсия без необходимостта от отделен умокрящ агент/повърхност_А ноактивно вещество.

в) Пълнители: Те служат за повишаване на обема на таблетката до подходящ размер и подпомагат пресоването, особено на таблетки с ниски дози. Количеството на пълнителя зависи от типа му, от размера на таблетката и количеството на активното съединение. Когато концентрацията на активното съединение е под 60% т/т, за предпочитане 45% т/т, и най-вече под 30% т/т,, за предпочитане се използва неорганичен водонеразтворим пълнител. Примери за водоразтворими пълнители (които могат да се използват в количество от 0 до 95% т/т) са: ® разтворима лактоза, годна за пресоване захар, сладкарска захар, декстроза, манитол, натриев хлорид F. Примери за водонеразтворими пълнители (които могат да се използват в количество от 0 до 93% т/т) са: калциев карбонат, магнезиев карбонат, калциев фосфат (например, ди- и три-основен калциев фосфат), калциев сулфат, каолин, микрокристална целулоза, прахообразна целулоза, предварително клайстеризирано нишесте 5 до 75%, нишесте, бариев сулфат, магнезиев трисиликат, алуминиев хидроксид. Включването на пълнител с отрицателна топлина на разтваряне във вода, като например манитол, сорбитол и ксилитол. осигурява таблетки, които освен, че са вододиспергируеми, са особено подходящи за дъвчене, тъй като разтварянето на такъв пълнител в слюнката дава приятно усещане за прохлада.

г) Смазващи вещества: По принцип смазващите вещества се използват във възможно най-малки количества. Примери за смазващи вещества за таблетки с посочване на подходящи процентни тегла са: стеарати (например, магнезиев или калциев стеарат) 0.2 до 5% т/т, за предпочитане 0.25 до 1% т/т, талк 0.19 до 5% т/т, за предпочитане 1 до 2% т/т, полиетиленгликол _А 0.19 до 5% т/т, за предпочитане 2 до 5% т/т, течен парафин 0.18 до 5% т/т, за предпочитане 2 до 5% т/т, натриев лаурилсулфат 0.19 до 5% т/т, за предпочитане 0.5 до 2% т/т, магнезиев лаурилсулфат 0.12 до 5% т/т, за предпочитане 1 до 2% т/т, колоиден силициев диоксид 0.1 до 5% т/т, за предпочитане 0.1 до 1% т/т, палмитостеарат 0.01 до 5% т/т, за предпочитане 1 до 3% т/т, стеаринова киселина 0.01 до 5% т/т, за предпочитане 1 до 3% т/т, цинков стеарат 0.01 до 2% т/т, за предпочитане 0.5 до 1.5% т/т, хидрирано растително масло 0.5 до 5% т/т, за предпочитане 1 до 3% т/т. Най-подходяща е най-ниската стой@ ност 0.25%.

д) Умокрящи агенти/повърхностноактивни вещества: примери с подходящите количества са: натриев додецилсулфат 0 до 10% т/т, за предпочитане 0.5 до 2% т/т, натриев лаурилсулфат 0 до 10% т/т, за предпочитане 0.1 до 3% т/т, полиоксиетилирани естери на сорбитан и мастна киселина (Tweens™) 0 до 3% т/т, за предпочитане 0.05 до 1.0% т/т, полиоксиетилирани стеарати 0 до 2% т/т, за предпочитане 0.05 до 1.0% т/т, естери на мастна киселина и сорбитан (Spans) 0 до 3% т/т, за предпочитане 0.05 до 1.0% т/т.

е) Глиданти (подпомагащи преплъзването вещества): например талк 0 до 5% т/т, за предпочитане 0 до 2.0% т/т, производни на силициев диоксид 0 до 1% т/т, за предпочитане 0.2 до 0.5% т/т,, като колоиден силициев диоксид (например, Aerosil™) 0 до 5% т/т, за предпочитане 0.25 до 3% т/т, пирогенен силициев диоксид 0 до 2% т/т, за предпочитане 0.25 до 1% т/т, хидратиран натриев силикоалуминат 0 до 2% т/т, за предпочитане 0.5 до 1% т/т, колоиден силициев диоксид 0 до 0.5% т/т.

ж) Вкусови вещества: използват се, например в при® близителни количества от 0 до 5% т/т, за предпочитане 0.25 до

2% т/т; такива са портокал, череша, ягода, малина, грозде и страстен плод.

з) Подсладители: например, натриев захарин 0 до 10% т/т, за предпочитане 0.5 до 5.0% т/т, аспартам 0 до 10% т/т, за предпочитане 0.25 до 5.0% т/т, сладкарска захар 0 до 30% т/т, за предпочитане 5 до 20% т/т, сорбитол 25 до 90% т/т, за предпочитане 0.5 до 10% т/т, захароза 0 до 85% т/т, за предпочитане 0.5 до 20% т/т, ксилитол 0-20% т/т, за предпочитане ® 0.5 до 10% т/т.

Такива вещества могат да се включат в подходящ етап от производствения процес заедно с каквито и да са други агенти (например, оцветители).

Други аспекти на получаването на таблетките ще бъдат коментирани.

За предпочитане, сухото смесване ,се осъществява при време на смесване от 5 до 25 минути, за предпочитане около 10 минути.

Набъбващата глина може да се смеси на сухо с ацикловкра и с пругм екс цип;·;.мм. и лед което да се прибави раз19

творът за гранулиране, или глината и други ексципиенти могат да се диспергират първоначално в разтвора за гранулиране и след това да се прибавят към ацикловира и други ексципиенти преди гранулирането.

Разтворът, използван за умокряне на сухата смес, преди етапа на гранулиране, е за предпочитане воден, като например вода или смес от вода и подходящ алкохол като етанол или изопропанол.

Предпочитаното време за мокро смесване или гранулиране (в зависимост от типа на използвания смесител) е от 5 до 20 минути.

Подходящите време и условия за сушене на гранули (които варират в зависимост от типа на използваното съоръжение и партидния размер на гранулите) са: температура от 50 до 80°С (като се използва сушилня с кипящ слой или с рафтове), за да се получи съдържание на влага под около 4%.

Подходящите тегла след пресоване и крайната твърдост на таблетките варират в зависимост от размера на таблетката, но по принцип подходящите стойности са следните:

приблизително тегло на таблетка (mg)	приблизителен диаметър на таблетка (mm)	приблизително зададена твърдост на таблетка (Кр)
60	5.6	1-2
80	6.4	3-4
125	7.4	4-5
250	8.6	5-6
330	9.4	6-8
500	11.0	10-12

600	11.8	10-14
1000	14.0

Таблетките могат по желание да бъдат покрити с филм, като например с хидроксипропилметилцелулоза, полиетиленгликол или титанов диоксид, и/или могат да бъдат маркирани, и/или могат да бъдат полирани, например с полиетиленгликол 8000. Когато таблетките са покрити с филм, това прави полесно преглъщането им или сдъвкването им (т.е., таблетките са подходящи както за диспергиране във вода, така и за директно преглъщане или сдъвкване), но времето за диспергиране се удължава.

Други аспекти на изобретението, отнасящи се до ацикловира, са следните:

а) гранулат, съдържащ ацикловир за вододиспергируема таблетка, както е определена по-горе, в който набъбващата глина е фармацевтично приемлив магнезиево-алуминиев силикат;

б) използване на гранулат съгласно т. а) за получаване на вододиспергируема таблетка;

в) вододиспергируема фармацевтична таблетка, съдържаща ацикловир, както; е определена по-горе, в която набъбващата глина е фармацевтично приемлив магнезиево-алуминиев силикат;

г) метод за получаване на вододиспергируема таблетка, както е определена по-горе, включващ смесване на ацикловир с магнезиево-алуминиев силикат, в качеството на набъбваща глина и по желание с един или повече допълнителни фармацевтични носители или ексципиенти, гранулиране на получената смес с фармацевтично приемлива течност, сушене на получения гранулат, по желание смесване на сухия гранулат с един или повече допълнителни фармацевтични носители или ексципиенти и следващо пресоване на сухия гранулат до получаване на таблетки, отговарящи на теста от В.Р., посочен по-горе. За предпочитане течността, която се използва в етапа на гранулиране^ е водна, като например водно-етанолна смес. Получените таблетки могат впоследствие да бъдат покрити с филм, като например с хидроксипропилметилцелулоза, титанов диоксид или полиетиленгликол и евентуално, да бъдат полирани, например с полиетиленгликол 8000.

Таблетки съгласно изобретението съдържащи ацикловир, за предпочитане включващи магнезиево-алуминиев силикат, като Veegum F, в качеството на набъбваща глина, по желание заедно с допълнителни фармацевтични носители или ексципиенти, такива като дезинтегриращи агенти, свързващи вещества, пълнители, смазващи вещества и др.

В такива таблетки ингредиентите се съдържат, за предпочитане, в следните количества: ацикловир от 40 до 98% т/т, за предпочитане 75 до 85% т/т, набъбваща глина 0.5 до 40% т/т, за предпочитане 0.5 до 10% т/т.

Подходящ състав на диспергируема таблетка, съдържаща от 200 mg до 800 mg ацикловир, може да бъде следният:

ацикловир	70 до 90% т/т, за предпочитане
	75-85% т/т
повидон или предварително	0.25 до 5% т/т, за предпочита-
клайстеризирано нишесте	не 0.5-2% т/т
магнезиево-алуминиев силикат	0.5 до 30% т/т, за предпочита-
(Veegum F) или бентонит	не 0.5-10% т/т
микрокристална целулоза	5 до 25% т/т, за предпочитане
:A.i: PH 101) или LHPC-LH11	5-15% т/т '

магнезиев стеарат	0.25 до 2% т/т, за предпочита-
	не 0.25-1.0% т/т
натриев нишестен гликолат	0 до 8% т/т, за предпочитане
	0-5% т/т

и по желание с филмово покритие:

Opadry	0.1 до 2% т/т, за предпочитане 0.25-1% т/т
полиетиленгликол	0.1 доО.5% т/т, за предпочитане
8000	0.1-0.2% т/т

Следващите примери илюстрират изобретението.

Примери 1 до 6 и 29 са сравнителни примери, а примери 7 до 28, 30 и 31 описват получаването на таблетки съгласно изобретението, в които активното съединение е ацикловир.

пример.Ν	1	2	3	4
включване в гра- нулите:	mg/ таблетка	mg/ таблетка	mg/ таблетка	mg/ таблетка
ацикловир*	848.0	848.0	844.0	844.0
Avicel РН101	60.0	0.0	101	0.0
лактоза	120.0	0.0	0.0	0.0
нишесте (ца- ревично)	0.0	0.0	50.0	0.0
Explotab	0.0	75.0	50.0	0.0
Primogel	0.0	0.0	0.0	75.0
Ac-Di-Sol	83.0	0.0	23.0	0.0
Kollidon CL ни- шесте	0.0	0.0	0.0	0.0
натриев захарин	20.0	10.0	0.0	0.0
натриев лаурилсулфат	5.0	0.0	3.0	0.0
натриев докузат	0.0	1.0	0.0	0.5
дикалциев фос- фат, дихидрат	0.0	0.0	0.0	200.0
Povidone КЗО	0.0	10.0	22.0	11.2
добавяне към (извън) гранулите
Ac-Di-Sol	40.0	0.0	0.0	0.0
Avicel РН102	60.0	94.0	0.0	0.0
Amberlite 1RP88	0.0	0.0	0.0	50.0
Kollidon CL	0.0	0.0	60.1	0.0
Mg стеарат	12.0	10.0	10.1	11.0
тегло на таблет- ката (mg)	1248.0	104S.0	1163.2	1191.7

*В следващите примери, с изключение на примери 13, 14 и

15, действително използваното количество е изчислено с помощта на коефициент, така че да осигурява 800 mg ацикловир за таблетка. (Коефициентът за ацикловира е, обикновено, 105.5, еквивалентен на 100 ацикловир). В примери 13, 14 и 15, действително използваното количество ацикловир се нагласява с помощта на коефициент, така че да осигурява 800 mg ацикловир за таблетка.

пример N	5	6	7	8	9
	тд/таб-	тд/таб-	тд/таб-	тд/таб-	тд/таб-
	летка	летка	летка	летка	летка
ацикловир	844.0	848.0	844.0	848.0	848.0
Avicel РН101	101.0	83.46
Veegum F	0.0	0.0	53.0	53.0	53.0
натриев нишес-
тен гликолат
(Explotab)	90.0	39.37	42.0	42.0	42.0
Povidone КЗО	11.0	10.27	0.0	11.0	11.0
магнезиев стеа-
рат	9.5	8.85	9.4	9.4	9.4
състав на фил-
мово покритие 1:
Opadry	0.0	0.0	0.0	0.0	7.86
състав на филмо
во покритие 2.
полиетиленгли-
кол 8000	0.0	0.0	0.0	0.0	2.097
тегло на таблет-
ката (ту)	1055.5 .	989.95	104 8.4	ι 0 5 2. --	1062-1 1

За да се илюстрира, че дезинтеграционното време остава по същество постоянно при различна твърдост на таблетките, съставът съгласно пример 7 се пресова при приблизително 8кр (7а), 12 кр (76) и 18 кр (7в) и резултатите са отбелязани подолу.

пример N	10	11	12
	mg/таблетка	mg/таблетка	mg/таблетка
ацикловир	848.0	848.0	848.0
Avicel РН101	118.5	71.1	86.8
Veegum F	26.5*	53.0	53.0
Primojel	42.0	42.0	42.0
Povidone K30	0.0	20.9	5.2
магнезиев стеарат	9.4	9.4	9.4
тегло на таблетката (mg)	1044.4	1044.4	1044.4

*Veegum е добавен във вид на паста - съгласно примера не се съдържа PVP-K30 в качеството на свързващо вещество.

примери за състави на таблетки	съдържащи ацикловир
пример N	13	14	15
компонент (mg/табл.)	mg/таблетка	mg/таблетка	mg/таблетка
ацикловир	800.0	800.0	800.0
Avocel РН101	100.0	89.0	89.0
Veegum F	53.0	53.0	110.0
натриев нишестен
гликолат	42.0	42.0	42.0
Povidone КЗО	0.0	11.0	11.0
магнезиев стеарат	9.4	9.4	9.9
тегло на табл. (mg)	1004.4	1004.4	1061.9

Пример N	16	17
	% т/т	mg/табл.	% т/т	mg/табл.
ацикловир	79.65	848.0	75.54	795.00
Avicel РН101	8.86	89.0	8.86	89.00
Veegum F	5.28	53.0	10.00	106.00
Explotab	4.18	42.0	4.18	42.00
Povidone K30	1.09	11.0	1.09	11.00
Mg стеарат	0.99	9.4	0.94	9.40
тегло на таб- летката (mg)	100.0	1052.4	100.0	1052.4

пример N	18	19
	% т/т	mg/табл.	% т/т	mg/табл.
ацикловир	65.47	689.00	55.00	583.00
Avicel РН101	8.86	89.00	8.86	89.00
Veegum F	20.00	212.00	30.00	318.00
Explotab	4.18	42.00	4.18	42.00
Povidone K30	1.09	11.00	1.09	11.00
Mg стеарат	0.94	9.40	0.94	9.40
тегло на таб- летката (mg)	100.0	1052.4	100.0	1052.4

пример N	20	21	22
	% т/т	mg/ табл.	% т/т	mg/ табл.	% т/т	mg/ табл.
ацикловир	45.32	477.00	84.3	890.00	44.93	848.00
Avicel РН101	8.86	89.00	8.86	89.00	8.86	157.76
Veegum F	40.00	424.00	1.00	10.60	40.00	712.22
Explotab	4.18	42.00	4.18	42.00	4.18	74.43
Povidone K30	1.09	11.00	1.09	11.00	1.09	19.41
магнезиев стеарат	0.94	9.40	0.94	9.40	0.94	16.74
тегло на табл. (mg)	100.00	1052.4	100.00	1052.4	100.00	1828.56

пример N	23	24
% т/т	mg/табл.	% т/т	mg/табл.
ацикловир	65.47	689.00	55.00	583.00
Avicel РН101	8.86	89.00	8.86	89.00
Veegum F	20.00*	(106.00	30.00*	(159.00
		(106.00		(159.00
Explotab	4.18	42.00	4.18	42.00
Povidone K30	1.09	11.00	1.09	11.00
магнезиев
стеарат	0.94	9.40	0.94	9.40
тегло на таблетката (mg)	100.00	1052.4	100.00	1052.4

пример N	25	26
	% т/т	mg/табл.	% т/т	mg/табл.
ацикловир	45.32	477.00	79.65	848.00
Avicel РН101	8.86	89.00	8.86	89.00
Veegum F	40.00*	(212.00	5.28	53.00
Explotab	4.18	(212.00 42.00	4.18	42.00
Povidone K30	1.09	11.00	1.09	11.00
матнезиев стеарат	0.94	9.40	0.94	9.40
тегло на табл. (mg)	100.00	1052.4	100.00	1052.4

*В тези примери Veegum е разпределен поравно вътре в гранулите и извън гранулите.

пример N	27	28
	% т/т	mg/табл.	% т/т	mg/табл.
ацикловир	84.43	848.00	84.68	848.00
Avicel РН101	8.86	83.95	8.86	83.70
Veegum F	0.50	4.74	0.25	2.36
бентонит	-	-	-	-
атапулгит	-	-	-	-
Explotab	4.18	39.60	4.18	39.49
Povidone КЗО	1.09	10.32	1.09	10.30
Mg стеарат	0.94	8.91	0.94	8.88
тегло на таблетката (mg)	100.00	995.53	100.00	992.73

пример N	29	30	31
	% т/т	mg/табл.	mg/табл.	mg/табл.
ацикловир	84.93	848.00	848.00	840.00
Avicel РН101	8.86	83.46	89.00	89.00
Veegum F	0.00	0.00	-	-
бентонит	-	-	53.00	0.00
атапулгит	ί -	-	0.00	53.00
Explotab	4.18	39.37	42.00	42.00
Povidone КЗО	1.09	10.27	11.00	11.00
Mg стеарат	0.94	8.85	9.10	9.10
тегло на таб-
летка (mg)	100.00	989.95	1052.1	1044.1

МЕТОД ЗА ПОЛУЧАВАНЕ

Таблетките, описани в примери 1-31, по-горе, се получават съгласно следващия принципен метод:

а) приготвя се суха смес от всички компоненти с изключение на Povidone/PVP КЗО, натриев докузат (ако присъства) и магнезиев стеарат;

б) Povidone/PVP КЗО и натриевият докузат (ако присъства) се разтварят в 50% об./об. воден алкохол, като се образува разтвор за гранулиране;

в) разтворът за гранулиране се прибавя към сухата смес, за да се получат гранули;

г) мокрите гранули се сушат в сушилня с кипящ слой;

д) след това гранулите се пресяват през сито с диаметър на отворите 1000 gm; и

е) сухите гранули се смесват с магнезиев стеарат и се пресоват, за да се получат таблетки.

Ако се добавят вкусови вещества, това става в етап (е), даден по-горе.

Следващите конкретни примери илюстрират този принципен метод.

Пример 8: таблетки без покритие

а) приготвя се суха смес от всички компоненти с изключение на Povidone/PVP КЗО и магнезиевия стеарат, като се използва Diosna Р100 (високоефективен смесител - гранулатор), за 3 минути;

б) Povidone/PVP КЗО се разтваря в 50% воден алкохол, при което се получава разтвор за гранулиране;

в) Разтворът за гранулиране се прибавя в приблизително количество от 300 ml за кг сухо тегло към сухата :ъгс за па се получат гранули. Мокрото смесване се провежда приблизително 5 минути.

г) мокрите гранули се сушат в сушилня с кипящ слой Aeromatic ТЗ при температура 70°С в продължение на приблизително 30 минути. Съдържанието на влага в гранулите е приблизително 4%;

д) след това, гранулите се пресяват през сито с диаметър на отворите 1000 цт, като ситото е Jackson Crockatt N 7;

е) сухите гранули се смесват с магнезиев стеарат в конусен смесител в продължение на приблизително 10 минути и се пресоват, за да се получат таблетки_?като се използва преса за таблетиране Manesty D3 Rotary, с елипсовидни поансони с приблизителна дължина 19.3 mm и ширина 9.0 mm. Таблетките се пресоват до тегло 1052 mg ± 2%.

Тези гранули могат да се използват за получаване на диспергируеми таблетки ацикловир, съдържащи други концентрации от активната субстанция, като например 200 mg и 400 mg, като сухите гранули се пресоват съответно, до тегло 263 mg и 526 mg и се използват сферични поансони с диаметри, съответно 11.0 mm и 8.6 mm.

Пример 9. таблетки с филмово покритие

Етапи а) до е), описани в пример 8, се повтарят, за да се получат таблетки без покритие, които след това се покриват с филм по следния начин.

Съоръжението, използвано за нанасяне на филмовото покритие, е Manesty Accellacota 10. Суспензия на покритието се нанася чрез разпръскване върху сърцевината на таблетките, като теглото им нараства с 0.5 до 1.0%. Това става при следните параметри:

- скорост на въртене на диска (8.5 об/мин)

- спрей (скорост на нанасяне (приблизително 20 g за мин)

- начална температура (приблизително 75°С)

- крайна температура (приблизително 53°С.

След това се нанася полировъчно покритие PEG8000 към филмтаблетките, при което теглото се повишава с 0.1 - 0.2%.

Примери 13 до 15.

В пример 13 ацикловир, Avicel РН101, натриев нишестен гликолат и Veegum F се смесват на сухо в смесител. Сместа се гранулира след добавяне на необходимото количество от 50% воден алкохол (IMS). Получените гранули се сушат, смесват се с магнезиев стеарат и се пресоват до получаване на таблетки.

Пример 14,

Прилага се методът, описан в пример 13, за получаването на гранули и след това на таблетки, като гранулирането на сухата смес се осъществява с повидона в 50% воден разтвор на алкохол. Нанасянето на филм върху получените таблетки може по желание да се осъществи чрез обработване на таблетките с дисперсия на Opadry в пречистена вода и сушене на покритите таблетки, които след това се полират с разтвор на полиетиленгликол 8000 USNF в 50% воден разтвор на алкохол (IMS).

В пример 15 се прилага методът, описан в пример 13, за получаването на гранули и след това на таблетки, като гранули33 райето на сухата смес се осъществява с повидона в 50% воден разтвор на алкохол.

Таблетките, получени съгласно горните примери, се изпитват,както е дадено по-нататък.

МЕТОДИ ЗА ОЦЕНЯВАНЕ НА ТАБЛЕТКИ

1. Средно тегло на таблетката: Претеглят се 20 таблетки на аналитична везна и се изчислява средното тегло на таблетка.

2. Якост на разрешаване на таблетката (kilo pond-kp): 5 таблетки се изследват поотделно,като се използва уред за изпитване якост на натиск (смачкване) Shleuniger.

3. Ронливост (% загуба): 10 таблетки, точно претеглени, се подлагат на 10-минутен тест за ронливост, като се използва уред за определяне на ронливостта Roche. Таблетките се обезпрашават, претеглят се отново и се определя загубата на тегло, дължаща се на ронливостта, като процент от началното тегло.

4. Дезинтеграиионно време на дисперсията РТ (ВР 1988): 6 таблетки се изследват съгласно по-горе описания тест на ВР (без дискове) за диспергируеми таблетки. Използва се вода с температура 19-21^сС.

5. Качество на дисперсията: 2 таблетки се поставят в 100 ml вода при температура 19-21°С съгласно теста за хомогенност на дисперсия за диспергируеми таблетки (ВР 1988 т.Н, стр. 895) и се диспергират. Получава се равномерна (хомогенна) дисперсия, която преминава през сито с диаметър на отворите 710 дт.

МЕТОДИ ЗА ОЦЕНЯВАНЕ НА ГРАНУЛИ

1. Загуба при сушене (LOD):Остатъчното съдържание на влага в гранулите (LOD) се определя на 3-4 g проба, като се използва влагоанализатор Computrac, установен на 90°С, който работи съгласно указанията на производителя.

2. Диаметър на средно тегло (WMD): 10 g гранулирана проба се пресява в продължение на 2 минути при подходящо вибриране и амплитуда на пресяване с ултразвуково сито Allen Bradley съгласно указанията на производителя. Използват се сита с диаметър на отворите 710 μιτι, 500 μητ, 355 μπι, 250 μπι, 150 μητ, 106 μηη и 53 μιτι. WMD се изчислява от общия процент на разпределение на подситовите частици, като се използва компютърна програма.

CO x

CO s CL o -ΘCO hco

X hФ < Ю co

Ф < CO s o

X co

CL X H Ф

CO s d *

CO X < co co o

TO

E

TO

E

TO

E

TO

X

<

E

<

E

<

£

X

<

L_

<

TO

fi

o

X

o

X

O

TO

CO

CL

CO

co

o

X

'Φ

X

T—

X

’M'

o

O

o

co in co co co coco

CO T- CO co co coco

T- CO CM CM CM I^-1co o M· o

JP co b* σ>

r- CD CO CM Юin

CM CM co Ί M· coo b· Ο Ο Ο Or bCM co

M- ть ь- σ> co

CO b Μ- r- rO CM ό ο ό

CD

I in o

Г<

cn

CD σ> * 't 'T in m co co co CMCM tn g -4- Tf -Ч- into

O Ss o o o oo

4— t— ▼— t— T—4— co co cm co coσ>

Ю CO CMM· ο σ> ο ο οo co in o in co ™ g

X	X
o	— o
X	Φ c
co
Φ	s Φ
Ю	CL

Φ s H s ример N действител зададено средна якост на ронливост **дезинтеграционно вре- свойства на гранулите форма на -но средно тегло на дебелина разруша- ме таблетката/

X ф < <0

S о co

Q. Ф н Ф

CO

S

co X o <

I— Ф ΙΟ)

E <

¢0

co	CO	<0	<0	CO	CO	CO	co	CO	CO	(0
I	I	X	X	X	X	X	I	X	X	X
<	<	<	<	<	<	<	<	<	<	<
co	CO	CO		co	co	CO	co	co	co	¢0
ω	co	tn	CD	co	co	m	CD	co	co	CD
O	O	O	o	o	o	o	o	o	o	O

co I ct

H Ф < Ю co

H

CD ID σ> ο

CD co b.

ID ID CO ¢0 CO CM b- K o σ>

eucocoQT-io^’f ▼-pxtOCOr-COOO T-’ c\i t-: c\j ч-’ t² t-‘ t-:

CM CO b- O)O0WCOO)T-rCO 'sf CM ’sJ-COt-OJOJIDCOLD

OOO OOOOOCMOO

COOOb-OOCOOCO TtCMr-r-CMr-CM^t OOOOOCMOO

T- M- co	cn co см	τ- to ιο σ> σ>
r-' CM Γ-	<t CD	Γ- -t CO π- ο
όο o	ό ό ό	ό см ό см ό

'St CO CO -st ID CO

Ί Μ·		Ί	4- 't ’t	co Ю •‘t
Μ-	Μ·	’t	CM	CM	CM	CM	CM	CM	co	CM
st		'St	ю	Ю	Ю	ю	ю	in	CM	in
Ο	ο	ο	ο	ο	ο	ο	ο	o	co	o
τ~	τ-	τ-						4^-		*“

♦ * * in O 4- CM CD b- v- r-	co σ> o 4V- 1- CM CM

co

CM co CM CM

¢0	co Е	co Е	co	« Е	ra Е	CO	CO	CO
X <	ξ Е	£ Е	X <	ί Е	ξ Е	X <	X <	X <
ώ CO	Q.’t		co ω	Q.·*		CO OD	CO CO	co co
ο	* b-		Ο	* r-	* ь-	O	o	O

CM CO CD	<0	CO Tt-	CM	in b-
М* т“ 03	03	OS co	co	T- CM
T- T- CM	CM	CM co	co	CO CM

CM 03 co	OS	CO T-	in
O O in	b-	CO b-	co	co
d d ό	d	ό d	o	ό

	o co	in
co	T-; <q	in
ci	JZ cd	co

o o o		o co	co	CD	. L. <	o X	co	¢0
аз ь- co	co	CM co	n	tf- 1 .	ДЗ	o	<	co
CO CD CM		co co	CM	in	Ct o	co < L_	Φ h-	Q. s

Ю IO	CM	O М“	,-
	CD	in	’t
co	CM	v- 04	CM
	1П	CM T-	Т“

co	CD	o	Ю b.	N.	σ»
CM	o	CD	Φ in		CM
in	co	CM	ΧΊ CM	CM	co
o		Ш	CM ,-	T—	σ>

61G65

Анализ за размера на частиците се провежда върху дисперсията от пример 9 на таблицата съгласно по-долу описания метод.

Гранулометричният състав (разпределението на частиците по размер) се определя^като се използва анализатор Malvern 2600. Уредът се настройва да анализира частици в течност с магнитна бъркалка. Използват се лещи с фокусно разстояние 300 mm.

1. Таблетката се диспергира в 100 ml дейонизирана вода.

2. Разтворът се разбърква приблизително 2 часа.

3. Разтворът се филтрува или центрофугира, за да се получи течност, която следва да се насити с всички ингредиенти, включени в таблетката.

4. Диспергира се втора таблетка в 50 ml наситена течност и се оставя 3 минути за пълно диспергиране. Интензивно се разбърква и проба от дисперсията се отделя след 5 мин, като се добавя необходимото количество в кювета на Malvern PIL, съдържаща течността, за да се получи измерена стойност 0.150.30.

Гранулометричният състав е следният:

Размер на частиците: (като еквивалентен сферичен обем) < 710 цт - 100% <300 цт - 98.7% <200 цт - 86.7% <130 цт - 50% (среден размер на частиците)

ПАТЕНТНИ ПРЕТЕНЦИИ

Claims

1. Вододиспергируема таблетка, съдържаща от 50 до 95% т/т ацикловир или негова фармацевтично приемлива сол, 0.25 до 40% фармацевтично приемлива набъбваща глина, която присъства в гранулите на таблетката, за да осигури таблетка, способна да се диспергира във вода за по-малко от 3 минути, при което се получава дисперсия, преминаваща през сито с размер на отворите 710 съгласно теста за диспергируеми таблетки, определен в British Pharmacopoeia, т. II, стр. 895.

2. Таблетка съгласно претенция 1, характеризираща се с това, че набъбващата глина е смектит или атапулгит.

3. Таблетка съгласно претенция 2, характеризираща се с това, че смектитът е избран от монтморилоноидната група.

4. Таблетка съгласно претенция 3, характеризираща се с това, че монтморилоноидът е избран от групата, включваща монтморилонит, сауконит, вермикулит, бентонит, хекторит и алуминиево-магнезиев силикат.

5. Таблетка съгласно претенция 4, характеризираща се с това, че монтморилоноидът е магнезиево-алуминиев силикат или бентонит.

6. Таблетка съгласно претенция 5, характеризираща се с това, че магнезиево-алуминиевият силикат е Veegum F.

7. Таблетка съгласно която и да е от предхождащите претенции, характеризираща се с това, че количеството на набъбващата глина в гранулите на таблетката е от 1 до 40% т/т.

8. Таблетка съгласно претенция 7, характеризираща се с това, че количеството на набъбващата глина е от 1 до 10% т/т.

9. Таблетка съгласно претенция 8, характеризираща се с това, че количеството на набъбващата глина е от 5 до 10% т/т.

10. Таблетка съгласно която и да е от предхождащите претенции, характеризираща се с това, че количеството на ацикловира или на негова сол е най-малко 60% т/т.

11. Таблетка съгласно която и да е от предхождащите претенции, характеризираща се с това, че количеството на ацикловира или на негова сол е от 200 до 800 mg.

12. Таблетка съгласно която и да е от предхождащите претенции, характеризираща се с това, че съдържа допълнително дезинтегриращ агент.

13. Таблетка, съгласно претенция 12, характеризираща се с това, че дезинтегриращият агент е натриев нишестен гликолат.

14. Таблетка съгласно която и да е от предхождащите претенции, характеризираща се с това, че съдържа допълнително свързващо вещество.

15. Таблетка съгласно претенция 14, характеризираща се с това, че свързващото вещество е Povidone КЗО.

16. Таблетка съгласно която и да е от предхождащите претенции, характеризираща се с това, че съдържа допълнително пълнител.

17. Таблетка, съгласно претенция 16, характеризираща се с това, че пълнителят е микрокристална целулоза.

18. Таблетка съгласно която и да е от предхождащите претенции, характеризираща се с това, че има допълнително филмово покритие и че времето за диспергиране е до 5 минути.

19. Таблетка, съгласно която и да е от предхождащите претениии, характеризираща се с това, че е способна да се > псргира във вода за по-малко от 2 минути.

20. Таблетка съгласно която и да е от предхождащите претенции, характеризираща се с това, че дисперсията съдържа частици с гранулометричен състав - 100% с размер под 710 цт и повече от 50% с размер под 300 цт.

21. Таблетка съгласно претенция 19, характеризираща се с това, че дисперсията съдържа частици с гранулометричен състав 100% с размер под 710 цт, повече от 70% с размер под 310 цт и повече от 50% с размер под 200 μιτι.

22. Таблетка съгласно която и да е от предхождащите претенции, характеризираща се с това, че съдържа от 200 до 800 mg ацикловир или негова сол и има състав, включващ 70 до 90% т/т ацикловир, 0.25 до 5.0% т/т повидон или предварително клайстеризирано нишесте, 0.5 до 30% т/т магнезиево-алуминиев силикат или бентонит, 5 до 25% т/т микрокристална целулоза или нискомолекулна хидроксипропилцелулоза LH11, 0 до 8% т/т натриев нишестен гликолат, 0.25 до 2% т/т магнезиев стеа-

рат и по желание, състав на филмово покритие, съдържащ 0.1 до 2% т/т Opadry , 0.1 до 0.5% т/т полиетиленгликол 8000.

23. Таблетка съгласно претенция 20, характеризираща се с това, че съдържа 75 до 85% т/т ацикловир, 0.5 до 2 0% т/т повидон или предварително клайстеризирано нишесте, 0.5 до 10% т/т магнезиево-алуминиев силикат или бентонит, 5 до 15% т/т микрокристална целулоза или нискомолекулна хидроксипропилцелулоза LH11, 0 до 5% т/т натриев нишестен гликолат,

0.25 до 1.0% т/т магнезиев стеарат и по желание състав на филмово покритие, съдържащ 0.26 до 1.0% т/т Opadry и 0.1 до

0.2% т/т полиетиленгликол 8000.

24. Таблетка съгласно която и да е от предхождащите претенции, характеризираща се с това, че активното съедине? ацикловир.

25. Таблетка съгласно претенция 1, характеризираща се с това, че количеството на ацикловира или на негова сол е от 750 до 850 mg, общото тегло на таблетката е от 1000 до 1200 mg и количеството на набъбващата глина е от 40 до 120 mg.

26. Таблетка съгласно претенция 1, характеризираща се с това, че съдържа 800 mg ацикловир, 89 mg Avicel РН101, 53 mg магнезиево-алуминиев силикат, 42 mg натриев нишестен гликолат, 11 mg повидон и 4.9 mg магнезиев стеарат.

40% т/т фармацевтично приемлива набъбваща глина, характеризиращ се с това, че ацикловирът се смесва с набъбващата глина, като се получават гранули, които се пресоват до получаване на таблетка, способна да се диспергира във вода за помалко от 3 минути, като се получава дисперсия, която преминава през сито с размер на отворите 710 gm, съгласно теста за

диспергируеми таблетки, определен в British Pharmacopoeia, 1988, т.П, стр.895.

28. Метод съгласно претенция 27, характеризиращ се с това, че включва етапи на:

а) смесване на сухо на фино смлян ацикловир или на негова сол и набъбващата глина, евентуално с добавяне на един или повече фармацевтични носители или ексципиенти;

б) добавяне на известно количество течност за гранулиране, достатъчно, за да умокри сухата смес;

г) сушене на гранулите и по желание, смесване на гранулите с други носители или ексципиенти, като смазващи вещес^тва, глиданти и ароматизиращи средства: и

G1665

д) пресоване на гранулите до получаване на таблетки, способни да се диспергират във вода за по-малко от 3 минути, като получената дисперсия преминава през сито с размер на отворите 710 цт съгласно гореспоменатия тест за диспергируеми таблетки, определен в British Pharmacopoeia, 1988, τ.ΙΙ, стр.895.

29. Метод съгласно претенция 28, характеризиращ се с това, че се добавя и свързващо вещество към ацикловира или неговата сол и набъбващата глина.

30. Метод съгласно претенции 27 до 29, характеризиращ '3 се с това, че се добавя и дезинтегриращ агент към ацикловира или неговата сол и набъбващата глина.

31. Метод съгласно коя да е претенция от 27 до 30, характеризиращ се с това, че се добавя и пълнител към ацикловира или неговата сол, набъбващата глина и други ексципиенти.

32. Метод, съгласно коя да е претенция от 27 до 30, характеризиращ се с това, че ацикловирът, набъбващата глина и други ексципиенти се смесват във високоефективен смесител-

4 гранулатор.

33. Метод съгласно коя да е претенция от 27 до 31, характеризиращ се с това, че след това върху таблетките се нанася филмово покритие.