SK73595A3 - Insecticidal 5-substituted-2,4-diamopyrimidine derivatives and method of insect killing - Google Patents

Description

f Insekticídne 5-substituované-2,4-diaminopyrimidínové deriváty «V Hičehjis

Oblasť techniky

Vynález sa týka pyrimidinových látok a zmesí týchto látok, ktoré sú užitočné na ničenie hmyzu na poľnohospodárskych plodinách. Ešte konkrétnejšie sa tento vynález týka niektorých 2,4-diaminopyrimidínových zlúčenín a zmesí, ktoré ich obsahujú a ich použitia ako insekticídov proti rôznemu hmyzu, zvlášť larvám, ako je napríklad strapka tabaková.

Doterajší stav techniky

Mnohé z týchto diaminopyrimidínových látok, ktoré sa používajú v tomto dokumente, ich príprava a použitie v rôznych oblastiach boli opísané v literatúre, ale nie ako insekticídy.

Podstata vynálezu

Podľa tohto vynálezu sa zistilo, že 5-substituované2,4-diaminopyrimidíny a ich poľnohospodársky prijateľné soli, ak sú prítomné v insekticídne účinných množstvách a s vhodným poľnohospodárskym nosičom, sú užitočné ako aktívne zložky v insekticídnych zmesiach a metódach tohto vynálezu. Tieto pyrimidíny môže reprezentovať nasledujúca štruktúra:

(I) kde

R je (a) vodík, priamy alebo rozvetvený alkylový reťazec, cykloalkyl, polycykloalkyl, (napríklad adamanr

- 2 kyano skupina, morfolinyl, alkylsilán, arylsilán, fenyl alebo substituovaný fenyl so vzorcom

kde

V je vodík, halogén, nižší alkyl, alebo nižší halogénalkyl (napríklad -CFj);

V je vodík, halogén, priamy alebo rozvetvený alkylový reťazec, alkylsilán, alkylsilanylalkyl, fenyl, alkoxy, halogénalkyl, pyridinylalkyl, nitro skupina, substituovaný fenylalkyl, kyano skupina, aminokarbonyl, fenyl(hydroxyalkyl), substituovaný fenoxyalkyl, bicykloalkoxy, -NHC(0)R⁴ alebo -NHR^, kde R⁴ je alkyl, halogénalkyl, substituovaný fenyl, substituovaný fenylalkyl alebo substituovaný fenoxyalkyl: R^ je alkyl, cykloalkyl, substituovaný fenylalkyl, substituovaný fenoxyalkyl alebo pyridinylalkyl, kde fenylové substituenty sú halogén, alkoxy alebo alkylsulfonyl;

X je vodík, halogén, nižší alkyl, nižší alkoxy, alkoxykarbonyl, alkyltio, alkylsulfonyl, nižší halogénalkyl, aminokarbonyl, nižší halogénalkylsulfonyl (napríklad -SO2CF3), nižší halogénalkoxyl (napríklad -OCF2CHF2), kyano skupina, nižší alkylkarbonylamino, (fenyl alebo substituovaný fenylnižší alkyl)amino, alebo (nižší alkyl) (fenyl alebo substituovaný fenylnižší alkyl)amino, kde fenyl, ak je substituovaný, je substituovaný najmenej s jedným, výhodne s dvoma halogénmi

- 3 (napríklad 3,5-Cl₂), nižší alkoxy (napríklad

4-OCHj), nižší alkyl alebo nižší halogénalkyl;

Y je vodík, halogén, nižší alkyl, nižší halogénalkyl (napríklad CF3) alebo nižší alkoxy; a

Z je vodík, halogén alebo nižší alkyl; alebo (b) substituovaný fenyl nižší alkyl vzorca:

(III) kde q je 1 alebo 2; a yl, , χΐ, γΐ a sú nezávisle vybraté zo skupiny vodík, nižší alkyl, halogén, nižší alkoxy, nižší halogénalkyl, nižší alkylsulfonyl, kyano skupina alebo aminokarbonyl; alebo (c) naftyl alebo substituovaný naftyl vzorca:

(IV) kde

V², V², X², Y² a

Z sú nezávisle vybraté zo skupiny vodík, nižší alkyl, nižší halogénalkyl, nižší alkylsulfonyl, kyano skupina alebo aminokarbor !¥i»” nyl; alebo (d) tiazol-2-yl, benzotiazol-2-yl alebo vaný-tien-2-yl vzorca:

5-substituokde

(V)

V³ je halogén, nižší alkyl, nižší kyano skupina alebo aminokarbonyl;

kde

R³· je vodík, : nižší alkyl; R dík alebo nižší skupinu -r6-O-r6-, kde m halogénalkyl, nižší alkyl, amíno, fenyl, alebo fenyl , je vodík alebo nižší alkyl; R je voalkyl; alebo R a R spolu tvoria RČ je nižší alkylén;

je 0 alebo 1; je 0 až 11; a je 0 alebo 1, ich poľnohospodársky že keď m, n

P a výhradou, že keď m, n a p ďalšou výhradou, že keď m a

Spomedzi týchto látok, výhodnejšie na siach a metódach podľa vynálezu sú tie, kde diaminopyrimidíny majú štruktúru (I) uvedenú vyššie a kde prijateľné soli, sú 0, R je iný ako vodík; a p sú 1, n musí byť najmenej 1.

použitie v zme(i) mapsúO;

R je nižší alkyl, cykloalkyl, napríklad cyklohexyl, polycykloalky1, napríklad adamantyl; naftyl alebo substituovaný naftyl; fenyl túry

substituovaný fenyl štruk-

(II)

Y

- 5 kde

V, V, X, Y a Z sú nezávisle vodík, halogén, napríklad chlór; nižší alkyl, napríklad metyl; nižší alkoxy, napríklad etoxy alebo propoxy; trihalogénalkyl, napríklad trifluórmetyl; nitro, fenyl alebo (substituovaný fenylnižší alkyl)amino [napríklad (3,5-dichlórfenylmetyl)amino alebo (4-metoxyfenylmetyl)amino], kde najmenej jeden z V až Z nie je vodík;

n je 0 až 10;

R¹ je vodík, nižší alkyl alebo amino;

Q

R je vodík alebo nižší alkyl, napríklad etyl; a

R³ je vodík;

(ii) m je 1 a p je 0;

R je pentan-3-yl, cyklopentanyl alebo fenyl;

n j e 1 až 3;

R¹ je vodík, nižší alkyl, napríklad metyl alebo etyl, alebo amino; a

R² a R³ sú vodíky; alebo (iii) m a p sú 1;

R je substituovaný fenyl so štruktúrou:

kde

V, X, Y a Z sú vodíky a V je trihalogénalkyl; n je 3;

R·*· je nižší alkyl, napríklad metyl; a

3

R a R je vodík, nižší alkyl alebo amino.

Zvlášť výhodné spomedzi vyššie uvedených zlúčenín so r

vyššie, ktoré môžu byť poutomto vynáleze sú tie, ktoré zodpovedajú niektorým tabulke 1 uvedenej nižšie; t.j. tie kde, štruktúrou vzorca (I) uvedeného žité v z látok v (iv) R je R¹ R² m, n a p sú 0; adamantyl;

je nižší alkyl, napríklad metyl; a R^ sú vodíky (Látka 110);

(v) m a p sú 0;

n je 2;

R je substituovaný fenylnižši alkyl vzorca:

(III) kde q je 1, V¹ (Látka halogénalkyl, napríklad trifluórmetyl, vajúce substituenty V¹, V¹, X¹, Y* látku sú vodík alebo halogén, výhodne

R¹ je nižší alkyl, napríklad etyl; a

R² a R^ sú vodíky;

136) alebo X^ (Látka 137) je tria kde zostáa pre každú ; chlór;

m a p sú 0;

alebo 4; naft-l-yl (Látky

47, 48 a 50), alebo substituovaný (vi) n je

R je fenyl so štruktúrou:

(II)

Y r

kde

V je nižší alkyl, napríklad metyl (Látka 123) alebo trihalogénalkyl, napríklad trifluórmetyl (Látka 120); V je fenyl (Látka 33); X je halogén, výhodne chlór (Látka 67) alebo nižší alkyl, napríklad metyl (Látka 125); alebo V, X a Y sú halogény, napríklad chlór (Látky 34, 38, 117 a 118) alebo nižší alkyl, napríklad metyl (Látka 128); alebo V a X sú halogény, výhodne chlór (Látky 136 a 139); a zostávajúce substituenty V, V, X, Y a Z každej látky sú vodíky; R¹ je vodík (Látky 47, 50 a 67), nižší alkyl, napríklad metyl (Látky 117, 120, 123, 125 a 128) alebo etyl (Látky 33, 34, 38 a 118) alebo amino (Látka 48) ;

R je vodík alebo nižší alkyl, napríklad etyl;

R^ je vodík;

(vii) m je 1;

n j e 1 alebo 3;

P je 0;

R je pentan-3-yl (Látky 56 a 132) alebo fenyl (Látka 134) ;

r! je vodík (Látka 56) alebo nižší alkyl, napríklad metyl (Látky 132 a 134); a

R^ a R^ sú vodíky ; alebo (viii) m a p sú 1;

n je 3;

R je substituovaný fenyl so štruktúrou:

(II)

Y r

kde

V je trihalogénalkyl, napríklad trifluórmetyl a zostávajúce substituenty V, X, Y a Z každej látky sú vodíky;

R¹ je nižší alkyl, napríklad metyl; a

R·² a R³ sú vodíky (Látka 135) , a ich poľnohospodársky prijateľné soli.

Každá z týchto vyššie uvedených látok, ktoré sú výhodné pre ich vysokú insekticídnu aktivitu môže byť použitá na ničenie hmyzu aplikáciou insekticídneho množstva týchto látok zmiešaných s vhodným poľnohospodárskym nosičom na miesto, kde je to požadované.

Pre účely tohto vynálezu, s ohľadom na vyššie uvedené substituenty, platia nasledujúce definície:

Pojem alkyl zahrňuje priamy alebo rozvetvený alkylový reťazec z 1 až 14 uhlíkových atómov; výhodne nižší priamy alebo rozvetvený alkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov; zatiaľ čo halogén zahrňuje chlórové, brómové a fluórové atómy. Pojmy halogénalkyl a halogénalkoxy zahrňujú priamy alebo rozvetvený alkylový reťazec z 1 až 14 uhlíkových atómov, výhodne nižší priamy alebo rozvetvený alkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov, kde jeden alebo viac vodíkových atómov boli nahradené atómami halogénu. Cykloalkylové skupiny zahrňujú polycykloalkyl, a môže byť nasýtený alebo nenasýtený, napríklad cyklohexyl, cyklohexenyl, dekalinyl alebo adamantyl, ktorý má od asi 3 do najviac 10 uhlíkových atómov, a môže byť substituovaný halogénom, alkylom, substituovaným arylom, kyano skupinou, alkoxylom alebo podobne. Pojmy aryl a substituovaný aryl zahrňujú fenyl a naftyl, výhodne fenyl alebo substituovaný fenyl. Pojem aryl tiež zahrňuje tie arylové skupiny, ktoré sú substituované s jedným alebo viacerými alkylmi, halogénmi, alkoxylmi, cykloalkylmi, ary1mi, halogénarylmi, halogénalkoxylmi, kyano skupinami, aminokarbonylmi, nitro skupinami, dialkylamino skupinami, tioalkylmi. alkylsulfonylmi aLebo podobnými skupinami.

Ako je konštatované vyššie, tieto 2,4-diaminopyrimidír

- 9 ny, keď sú zmiešané s vhodnými nosičmi a aplikovane na hmyzom zamorené plodiny, ako je napríklad bavlna, zelenina, ovocie alebo iné plodiny, sú vysoko účinné proti hmyzu, zvlášť tie, ktoré sú uvedené nižšie v tabuľkách.

Každá z nových látok z týchto ďalších uskutočnení môže byť pripravená tým istým alebo podobným spôsobom, ako látky vzorca I uvedené vyššie.

Syntéza látok

Látky použité ako insekticídy podľa tohto vynálezu sú odborníkom v tejto oblasti všeobecne známe, alebo môžu byť ľahko pripravené z takýchto látok známymi metódami. Tieto a iné metódy sú podrobnejšie opísané v nižšie uvedených príkladoch. Teda napríklad, tie látky, kde m je 0 a n je 1 alebo viac, môžu byť pripravené jednou z dvoch metód, v závislosti od toho, či r! v polohe 6 pyrimidínového kruhu je vodík alebo iný definovaný substituent.

Tie látky, kde R¹ je vodík, môžu byť pripravené metódou Smirnowa a spol., Alkylation of 3-Ethoxy-2-litioacrylonitrile...., Synthetic Communications, 16(10), (1986), str. 1187 - 1193, metalizáciou 3-etoxyakrylonitrilu s n-butyllítiom v tetrahydrofuráne pri teplote asi -110 °C. Výsledný anión je potom opracovaný s prebytkom voliteľne substituovaného alkylhalogenidu, napríklad 3-(naft-l-yl)propyljodidu, čím sa vytvorí zodpovedajúci l-etoxy-2-kyano-2-akrylonitril. Nitril je potom kondenzovaný s guanidínhydrochloridom a uhličitanom draselným v N,N-dimetylformamide pri teplote okolo 125 °C, čím poskytuje 5-(voliteľne substituovaný alkyl)-6-nesubstituovaný-2.4-diaminopyrimidíny. Príklady 1, 3 a 6 (uvedené nižšie) poskytujú podrobnosti tohto spôsobu.

l-etoxy-2-kyano-2-akrylonitril môže byť tiež kondenzovaný s 1-etylguanidínhydrochloridom a uhličitanom draselným v dimerylformamide ako je opísané vyššie, čím poskytuje

5-(voliteľne substituovaný alkyl)-6-nesubstituovaný-2-etylamino-4-aminopyrimidín. Príklad 9 poskytuje podrobnosti tejto metódy prípravy substituovaného aminoderívátu.

r í

• Látky, kde R¹ je iný ako vodík, sú všeobecne pripravované druhou metódou, ktorá vyžaduje metalizáciu voliteľne substituovaného alkánnitrilu, napríklad 5-(2,4,5-trichlórfenyl)pentánnitrilu alebo 7-fenylheptánnitrilu, s n-butyllítiom v tetrahydrofuráne pri okolo -78 ’C. Výsledný anión potom reaguje s etyl(voliteľne substituovaným)alkanoátom, napríklad etylpropionátom alebo 5-fenylpentanoátom, čím pos- • kytne vhodne substituovaný α-kyanoalkanón, napríklad 1(2,4,5-trichlórfenyl)-4-kyano-5-heptanón alebo 1,11-dife- • nyl-6-kyano-5-undekanón. Tento alkanón potom môže byť mety- lovaný na kyslíku s diazometánom v dietyléteri, čím poskytne 1-metoxy-l- a 2-(voliteľne substituovaný alkyl)-2-kyanoetén, napríklad 1-(2,4,5-trichlórfenyl)-4-kyano-5-metoxy-4heptén alebo 1,ll-difenyl-5-metoxy-6-kyano-5-undecén. Takto pripravené etény môžu byť potom kondenzované s guanidínhydrochloridom a uhličitanom draselným v dimetylformamide ako je opísané vyššie, čím poskytnú 5- a 6-(voliteľne substituovaný alkyl)-2,4-diamino-pyrimidín. Príklady 4, 5, 7 a 8 • (uvedené nižšie) poskytujú podrobnosti pre túto metódu.

Táto druhá metóda, ako je opísané vyššie, môže byť tiež • použitá na prípravu látok, kde R¹ je vodík. Tento spôsob vyžaduje použitie etylformiátu namiesto etyl(voliteľne substituovaného) alkanoátu. Príklad 2 poskytuje podrobnosti pre túto metódu.

Vyššie definovaná látka, kde R* je amino môže byť pripravená pôsobením hydridu sodného na malónnitril v tetrahydrofuráne, nasleduje reakcia takto pripravenej sodnej solí s voliteľne substituovaným alkylhalogenidom, napríklad 3(naft-1-yl)propyljodidom, čím sa získa 2-kyano-(voliteľne substituovaný)alkánnitril. 2-kyano-(voliteľne substituovaný) alkánnitril, napríklad 2-kyano-5-(naft-l-yl)-pentánnitril, môže byť potom opracovaný etoxidom sodným v etanole a reagovať s guanidínhydrochloridom, čím poskytne 2,4,6-triamino-5-(voliteľne substituovaný alkyl)pyrimidín. Príklad 11 poskytuje podrobnosti pre túto metódu.

Alternatívne sa môže pripraviť táto látka, kde m a n sú 0 a R je fenyl. Táto látka sa pripraví reakciou benzylkyani

- 11 du a N.N-dimetylformamiddimetylacetálu v metanole. Takto pripravený l-kyano-l-fenyl-2-N,N-dimetylaminoetén sa potom kondenzuje s guanidínhydrochloridom a uhličitanom draselným v dimetylformamide, ako je skôr opísané, čím poskytne 2,4diamino-5-fenylpyrimidín (I). Príklad 10 poskytuje podrobnosti pre túto metódu.

Ďalšia alternatívna metóda použitá na prípravu mnohých látok, kde m je 1 a R¹ je vodík zahrňuje kondenzáciu 3-etoxykyanonitrilu s guanidínhydrochloridom a uhličitanom draselným v dimetylformamide ako je opísané vyššie, poskytujúc 2,4-diaminopyrimidín. Pyrimidín môže potom reagovať s peroxosíranom amónnym vo vodnom roztoku 5 mol/1 hydroxidu sodného, poskytujúc 2,4-diamino-5-pyrimidinylhydrogénsulfát. Na hydrogénsulfát sa potom pôsobí kyselinou sírovou vo vode, čím poskytne zodpovedajúcu 2,4-diamino-5-hydroxypyrimidínhydrogénsulfátovú soľ. Takto pripravený 5-hydroxypyrimidín môže potom reagovať s (voliteľne substituovaným)alkylhalogenidom a uhličitanom draselným v N,N-dimetylformamide, čím poskytne 2,4-diamino-5-(voliteľne substituovaný alkoxy)pyrimidín. Príklad 12 poskytuje podrobnosti pre túto metódu.

Ďalšie metódy, ktorými sa pripravujú medziprodukty vyššie opísaných látok sú uvedené s ďalšími podrobnosťami v Príkladoch 1 až 9 a 11 (uvedených nižšie).

Látky 90 až 96, ktoré zahrňujú sub-štruktúru -(0)pmôžu byť tiež pripravené metódami opísanými vyššie, napríklad skôr opísanou metódou Smirnowa a spol., opracovaním 11tiovaného 3-etoxyakrylonitrilu so substituovaným oxaalkyl halogenidom, napríklad 3-(4-propyltiofenoxy)propyljodidom, čím sa získajú zodpovedajúce l-etoxy-2-kyano-2-(substituovaný-oxaalkyl)-6-nesubstituované-2,4-diaminopyrimidíny. Príklady 1, 3 a 6 tiež ukazujú túto metódu.

Ďalšia trieda látok, predstavovaná Látkami 100 až 103, 105 až 109, kde mjel, n a p sú 0 a R je substituovaný fenyl, môže byť pripravená podľa metódy opísanej v Príklade 14. V tejto metóde, etyl-3-oxopentanoát sa chlóruje so sulfurylchloridom, čím sa získa zodpovedajúci etyl-2-chlór-

3-oxopentanoát. Etyl-2-chlór-3-oxopentanoát potom reaguje s hydridom sodným, potom je opracovaný s vhodne substituovaným fenolom, čím poskytne etyl-2-(substituovaný fenoxy)-3-

Takto pripravený etylpentanoát sa cyklizuje s guanidínkarbonátom v etanole, poskytujúc 2-amino-6-etyl-

4-hydroxy-5-(substituovaný fenoxy)pyrimidín. 4-hydroxypyrimidín sa potom chlóruje s oxychloridom fosforitým, čím poskytne zodpovedajúci 2-amino-4-chlór-6-etyl-5-(substituovaný fenoxy)pyrimidín. Táto látka sa potom opracuje plynným amoniakom v etanole za zvýšeného tlaku, poskytujúc 2,4-diamino-6-etyl-5-(substituovaný fenoxy)pyrimidín. Látky 72 až 89, kde m, n a p sú 0 a R je:

V

Y (II) môžu byť pripravené podľa metódy z Príkladu 13. V týchto látkach V, Y a Z sú vodíky, X je chlór a V je -NHR^ alebo -NHC(0)r4; kde je priamy alebo rozvetvený alkylový reťazec zo 4 až 10 uhlíkových atómov, nižší halogénalkyl, substituovaný fenyl, substituovaný fenylalkyl a substituovaný fenoxyalkyl; a R^ je alkyl s priamym reťazcom, cykloalkyl, substituovaný fenylalkyl a substituovaný fenoxyalkyl; a substituenty na fenylovej skupine zahrňujú výhodne halogén, alkoxy a alkylsulfony1.

V tejto metóde sa komerčne dostupný 2,4-diamino-6-etyl-

5-(4-chlórfenyl)pyrimidín nitruje so 70 % kyselinou dusičnou a koncentrovanou kyselinou sírovou, čím poskytuje zodpovdajúci 2,4-diamino-6-etyl-5-(4-chlór-3-nitrofenyl)pyrimidín. Takto pripravený nitrofenylpyrimidín sa potom redukuje dihydrátom chloridu cínatého v 10 mol/1 kyseline chlorovodíkovej , čím poskytuje zodpovedajúci 2,4-diamino-6-etyl-5-(3amino-4-chlórfenyl)pyrimidín. Aminofenylpyrimidín môže byť potom opracovaný s vhodným chloridom kyseliny v prítomnosti bázy v tetrahydrofuráne, čím poskytne požadovaný 2,4-diami- í ¹³ no-6-etyl-5-[3-(substituovaný karbonylamino)-4-chlórfenyl]pyrimidín (kde V je -NHC(0)R⁴). Tieto látky môžu byť voliteľne redukované 1 mol/1 komplexom bór-tetrahydrofurán v tetrahydrofuráne, poskytujúc 2,4-diamino-6-etyl-5-[3-(substituovanýamino)-4-chlórfenyl]pyrimidín (kde V je -NHR^).

Príklad 15 ukazuje metódu pridania substituentu k molekule obsahujúcej pyrimidín po tom, ako sa vytvorí pyrimidí- • nový kruh.

Príklad 16 ukazuje metódu prípravy hydrochloridovej so- • li predtým pripraveného pyrimidínu.

Príklad 17 je podobný metóde, ktorá je opísaná v Príklade 5, avšak Príklad 17 je zlepšením oproti Príkladu 5 v tom, že ušetrí dva kroky syntézy na prípravu voliteľne substituovaného alkánnitrilového medziproduktu. Príklad 17 tiež ukazuje novú metódu tvorby pyrimidínového kruhu, ktorá je zlepšením oproti metóde ukázanej v Príklade 2 a 5. Táto metóda nahradzuje guanidínhydrochlorid a uhličitan sodný/ DMF s guanidínkarbonátom a N,N-dimetylacetamidom (porovnaj > Príklad 2, krok E s Príkladom 17, krok E).

Príklad 18 je podobný metóde ukázanej v Príklade 12, • avšak Príklad 18 ukazuje prípravu tých látok, kde m a p sú obidve 1, ako je nakreslené v štruktúre:

R³R²N

nh2
	x(0)m-(CH2)n-(0)p-R
Λ Λ	R1

a zostávajúce substituenty sú podľa vyššie uvedenej definície .

Príklad 19 je podobný metóde ukázanej v Príklade 12.

Látka 2,4-diamino-5-(adamant-l-yl)-6-metylpyrimidín, pripravená metódou z príkladu 19, je aktívna v rôznych testoch, ako je uvedené nižšie.

Príklady 20 až 28 špecificky opisujú niektoré z výhodných látok, t.j. tie látky, ktoré majú ρΐ^θ hodnotu ^5,7

- 14 v potravnom teste.

Príklady 29 a 30 sú podobné metóde ukázanej v Príkladoch 4, 5 a 17, avšak Príklady 29 a 30 ukazujú prípravu tých látok, kde R je substituovaný fenylnižší alkyl, ako je nakreslené v štruktúre:

kde q je 1.

Použitím metódy ukázanej v príklade 29, bol terciárny benzylalkohol, napríklad 5-hydroxy-5-(3-trifluórmetylfenyl)hexánnitril, redukovaný na zodpovedajúci arylalkánnitril reakciou alkoholu s reagentom trichlórmetylsilán-jodid sodný-acetonitril v hexáne. Arylalkánnitril, napríklad 5-(3trifluórmetylfenyl)hexánnitril potom ďalej reagoval skôr opísanou metódou tak, aby sa získal zodpovedajúci substituovaný pyrimidín.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Nasledujúce príklady, ktoré opisujú prípravu reprezentatívnych látok podľa tohto vynálezu (Tabuľka 1), sú uvedené pre účely ilustrácie známych metód na prípravu látok použitých v metódach a prípravkoch podľa tohto vynálezu.

Príklad 1

Syntéza 2,4-diamino-5-[3-(naft-l-yl)propyl]pyrimidínu, (Látka 47)

Krok A Syntéza 3-(naft-1-yl)propyljodídu ako medziproduktu

Pod dusíkovou atmosférou bol premiešavaný roztok 6,8 g (0,040 mol) 3-(naft-l-yl)-1-propénu pri tepLote 25 ’C a po kvapkách sa pridalo 14 ml (0,013 mol) 1 mol/1 borán-tetrahydrofuránového komplexu. Reakčná zmes bola udržiavaná pri 25 C počas pridávania a počas ďalšej hodiny po ukončení pridávania. Po tomto čase bol pridaný 1 ml metanolu na rozloženie prebytku borových medziproduktov. Potom bol pridaný jód 7,7 g (0,030 mol) jednou dávkou, nasledovalo pridanie po kvapkách 10 ml 3 mol/1 metanolového roztoku hydroxidu sodné- • ho. Po ukončení pridávania bola reakčná zmes premiešavaná počas 5 minút a potom bola vyliata do roztoku 3,0 g tiosíra- ’ nu sodného v 150 ml vody. Zmes bola extrahovaná s dvoma 100 ml podielmi dichlórmetánu. Spojené extrakty sa sušili so síranom horečnatým a prefiltrovali sa. Filtrát bol skoncentrovaný za zníženého tlaku na olejový zvyšok. Zostatkový olej bol podrobený kolónovej chromatografii na silikagéli. Elúcia bola uskutočnená s použitím petroléteru. Eluát bol skoncentrovaný za zníženého tlaku, a poskytol 4,0 g 3-(naft-1-yl)propyljodidu. Spektrum NMR zodpovedalo navrhovanej štruktúre .

•

Krok B Syntéza l-etoxy-2-kyano-5-(naft-l-yl)-1-penténu ako • medziproduktu

Pod dusíkovou atmosférou premiešavaný roztok 1,5 ml (0,014 mol) 3-etoxyakrylonitrilu v 45 ml tetrahydrofuránu bol ochladený na teplotu okolo -110°C a po kvapkách sa pridalo 6,2 ml (0,015 mol) 2,5 mol/1 n-butyllítia v hexáne pri takej rýchlosti pridávania, aby sa teplota reakčnej zmesi udržala pod -65 C. Po ukončení pridávania bola reakčná zmes premiešavaná počas asi desať minút a potom bol pridaný po kvapkách roztok 4,0 g (0,014 mol) 3-(naft-1-yl)propyljodídu v 15 ml tetrahydrofuránu. Po ukončení pridávania bola reakčná zmes dve hodiny premiešavaná pri -78 °C. Po tomto čase bola reakčná zmes ponechaná zohriať sa na teplotu okolia a premiešavala sa okolo 16 hodín. Reakčná zmes bola skoncentrovaná za zníženého tlaku, poskytujúc tmavý olejový zvyšok. Olej bol prepustený cez krátku silikagélovú kolónu s použitím dichlórmetánu ako eluentu. Eluát bol skoncentrovaný za

- 16 zníženého tlaku na olejový zvyšok. Olej bol podrobený kolónovej chromatografti na silikagéli. Elucia bola uskutočnená s použitím zmesi dichlórmetánu a petroléteru v pomere 2:1. Vhodné frakcie boli spojené a skoncentrované za zníženého tlaku a poskytli 1,0 g l-etoxy-2-kyano-5-(naft-l-yl)-1-penténu. Spektrum NMR zodpovedalo navrhovanej štruktúre.

» Krok C Syntéza 2,4-diamino-5-[3-(naft-l-yl)propyl]pyrimidínu, (Látka 47) «

Pod atmosférou dusíka premiešavaný roztok 0,85 g (0,003 mol) l-etoxy-2-kyano-5-(naft-l-yl)-1-penténu, 1,22 g (0,013 mol) guanidínhydrochloridu a 2,65 g (0,019 mol) uhličitanu draselného v 20 ml N,N-dimetylformamidu bol zahrievaný na 110 °C počas 20 hodín. Po tomto čase bola reakčná zmes analyzovaná tenkovrstvovou chromatografiou (TLC), ktorá ukázala, že reakcia neprebehla úplne. Reakčná zmes bola zahriata na teplotu 125 °C, pri ktorej bola premiešavaná 6 hodín.

> TLC analýza reakčnej zmesi po tomto čase ukázala, že reakcia ešte nie je úplná. Pridalo sa ďalších 10 ml dimetylformamidu • a reakčná zmes bola premiešavaná pri 125 ’C počas ďalších hodín. Potom bola reakčná zmes vyliata do vody a zmes bola extrahovaná s dvoma 100 ml podielmi etylacetátu. Spojené extrakty boli skoncentrované za zníženého tlaku a poskytli žltú tuhú látku. Tuhá látka bola rozotretá s dichlórmetánom. Tuhá látka bola oddelená filtráciou a bola podrobená kolónovej chromatografii na silikagéli. Elúcia bola uskutočnená zmesou dichlórmetánu a metanolu v pomere 10:1. Eluát bol skoncentrovaný za zníženého tlaku a poskytol 0,30 g 2,4-diamino-5-[3-(naft-1-yl)propyl]pyrimidínu, teplota topenia 179 až 181 ’C. Spektrum NMR zodpovedalo navrhovanej štruktúre .

Príklad 2

Syntéza 2,4-diamino-5-(4-fenylbutyl)pyrimidínu, (Látka 37)

Krok A Syntéza l-metylsulfonyloxy-5-fenylpentánu ako medziproduktu

Premiešavaný roztok 25 g (0,152 mol) 5-fenylpentanolu a 23,3 ml (0,167 mol) trietylamínu v 250 ml dichlórmetánu bol ochladený na 0 °C a po kvapkách sa pridalo 13 ml (0,167 mol) metánsulfonylchloridu v 50 ml dichlórmetánu takou rých, losťou, aby sa udržala teplota reakčnej zmesi na 0 až 5 ’C.

Úplné pridanie vyžadovalo asi 45 minút. Po úplnom pridaní • bola reakčná zmes ponechaná zohriať sa na teplotu okolia. Po tomto čase sa reakčná zmes premyla s dvoma 200 ml podielmi vodného roztoku 5 % hydrogénuhličitanu sodného a potom

200 ml nasýteného vodného roztoku chloridu sodného. Organická fáza bola sušená síranom horečnatým a prefiltrovaná. Filtrát bol skoncentrovaný za zníženého tlaku a poskytol

36,8 g l-metyl-sulfonyloxy-5-fenylpentánu. Spektrum NMR zodpovedalo navrhovanej štruktúre.

Krok B Syntéza 6-fenylhexánnitrilu ako medziproduktu

Premiešavaný roztok 15,0 g (0,0062 mol) 1-metylsulfonyloxy-5-fenylpentánu a 9,1 g (0,190 mol) kyanidu sodného v 150 ml Ν,Ν-dimetylformamidu bol zahrievaný na 50 až 55 ’C počas asi 60 hodín. Po tomto čase bola reakčná zmes vyliata do 400 ml vody. Zmes bola extrahovaná s tromi 250 ml podielmi dietyléteru. Spojené extrakty

200 ml podielmi vody a 200 ml boli potom premyté s tromi nasýteného vodného roztoku chloridu sodného. Organická fáza bola sušená síranom horečnatým a prefiltrovaná. Filtrát bol skoncentrovaný za zníženého tlaku a poskytol 10,2 g 6-fenylhexánnitrilu. Spektrum

NMR zodpovedalo navrhovanej štruktúre.

Krok C Syntéza 2-kyano-6-fenyl-l-hexen-1-olu ako medziproduktu

Premiešavaný roztok 2,2 ml (0,016 mol) diizopropylamínu v 200 ml tetrahydrofuránu bol ochladený na -80 ’C a po kvap18 kách sa pridalo 6,4 ml (0,016 mol) n-butyllítia (2,5 mol/1 v hexáne) počas 15 minút. Po úplnom pridaní bola reakčná zmes premiešavaná ďalších 15 minút. Kým bola ešte teplota reakčnej zmesi udržiavaná na -80 až -75 “C, pridal sa po kvapkách roztok 2,5 g (0,16 mol) 6-fenylhexánnitrilu v 50 ml tetrahydrofuránu počas 30 minút. Po úplnom pridaní bola reakčná zmes premiešavaná pri -80 ’C ďalších 30 minút. Po tom- • to čase sa po kvapkách pridal roztok 1,3 ml (0,016 mol) etylformiátu v 50 ml tetrahydrofuránu počas jednej minúty.

• Po úplnom pridaní bola reakčná zmes premiešavaná dve hodiny pri -80 až -70 ’C. Reakcia bola zastavená so 100 ml vody a zmes bola okyslená so 6 mol/1 kyselinou chlorovodíkovou. Zmes bola extrahovaná dvoma 150 ml podielmi dietyléteru. Spojené extrakty boli sušené síranom horečnatým a prefiltrované. Filtrát bol skoncentrovaný za zníženého tlaku na zvyšok. Zvyšok bol podrobený kolónovej chromatografii s použitím sílíkagélu. Elúcía sa uskutočnila s použitím 1 % až 3 % metanolu v dichlórmetáne. Vhodné frakcie boli spojené « a skoncentrované za zníženého tlaku a poskytli 2,7 g 2-kyano-6-fenyl-l-hexen-l-olu. Spektrum NMR zodpovedalo navrhova- • nej štruktúre.

Krok D Syntéza l-metoxy-2-kyano-6-fenyl-l-hexénu ako medziproduktu

Roztok 3,0 g hydroxidu draselného v 6 ml vody bol umiestnený do komerčne dostupného diazometánového generátora. Do generátora sa pridalo 8 ml etanolu a obsah generátora sa pomaly zahrial na 60 až 70 ’C. K tomu sa po kvapkách pridal roztok 4,6 g (0,021 mol) Diazaldu^) v minimálnom množstve dietyléteru. Generovaný diazometán bol kondenzovaný na chladiacom prste a potom bol ponechaný odkvapkávať do premiešavaného chladeného roztoku 2,5 g (0,012 mol) 2-kyano-6-fenyl-l-hexen-l-olu v minimálnom množstve dietyléteru. Úplné generovanie diazometánu vyžadovalo okolo 30 až 45 minút. Po úplnom generovaní diazometánu bola reakčná zmes ponechaná zahriať sa na teplotu okolia. Po tomto čase bola reakčná zmes skoncentrovaná za zníženého tlaku a poskytla 2,4 g l-metoxy-2-kyano-6-fenyl-l-hexénu. Spektrum NMR zodpovedalo navrhovanej štruktúre.

Poznámka:

Diazald(^R) (N-metyl-N-nitrózo-p-toluénsulfonamid) od Aldrich Chemical Company, Inc., Milwaukee, Visconsin.

Krok E Syntéza 2,4-diamino-5-(4-fenylbutyl)pyrimidínu •

Premiešavaný roztok 2,4 g (0,011 mol) l-metoxy-2-kyano-6-fenyl-l-hexénu, 4,2 g (0,044 mol) guanidínhydrochloridu a 7,6 g (0,055 mol) uhličitanu draselného v 40 ml N,N-dimetylformamidu bol zahrievaný na 100 °C až 105 ^eC počas okolo 20 hodín. Po tomto čase bola reakčná zmes zriedená 100 ml vody. Potom bola zmes extrahovaná dvoma 100 ml podielmi etylacetátu. Spojené extrakty boli premyté tromi 75 ml podielmi vodného roztoku 10 % chloridu lítneho. Organická fáza bola _w sušená síranom horečnatým a prefiltrovaná. Filtrát bol skoncentrovaný za zníženého tlaku na olejový zvyšok. Zvyšok bol • podrobený kolónovej chromatografii na zásaditom oxide hlinitom, ktorý bol deaktivovaný na aktivitu III vodou. Elúcia sa uskutočnila s použitím 1 % až 3 % metanolu v dichlórmetáne. Vhodné frakcie boli spojené a skoncentrované za zníženého tlaku, poskytujúc 1,4 g 2,4-diamino-5-(4-fenylbutyl)pyrimidínu; teplota topenia 126 až 127 °C. Spektrum NMR zodpovedalo navrhovanej štruktúre.

Príklad 3

Syntéza 2,4-diamino-5-[5-(naft-1-yl)pentyl]pyrimidínu, (Látka 54)

Krok A Syntéza 5-(naft-l-yl)-4-pentin-1-olu ako medziproduktu

Pod dusíkovou atmosférou sa premiešavala zmes 4,0 ml (0,027 mol) l-jódnaftalénu, 0,1 g (0,003 mol) jodidu med’ného

- 20 a 0,19 g (0,0003 mol) chloridu bis(trifenylfosfin)paladnatého v 75 ml dietylamínu a jednou dávkou sa pridalo 2,6 ml (0,027 mol) 4-pentin-l-olu. Po úplnom pridaní sa reakčná zmes premiešavala pri teplote okolia počas okolo 18 hodín. Plynovochromatografická (GC) analýza reakčnej zmesi ukazovala, že reakcia nebola úplná. Pridalo sa ďalších 0,5 ml

4-pentin-l-olu a reakčná zmes bola premiešavaná ďalších 6 . hodín. GC analýza reakčnej .zmesi ukázala, že reakcia bola úplná. Reakčná zmes bola prepustená cez kolónu so silikagé• lom. Elúcia bola uskutočnená s použitím dichlórmetánu. Eluát bol skoncentrovaný za zníženého tlaku a poskytol 3,9 g 5(naft-l-yl)-4-pentin-l-olu. Spektrum NMR zodpovedalo navrhovanej štruktúre.

Krok B Syntéza 5-(naft-l-yl)pentanolu ako medziproduktu

Zmes 3,5 g (0,017 mol) 5-(naft-l-yl)-4-pentin-l-olu a

0,5 g 10 % paládia na uhlíku (katalyzátor) v 30 ml etanolu . bola pretrepávaná v hydrogenerátore Parr, kým sa nezachytilo teoretické množstvo vodíka. Reakčná zmes bola prefiltrovaná ·> na odstránenie katalyzátora a filtrát bol skoncentrovaný za zníženého tlaku a poskytol 3,4 g 5-(naft-l-yl)pentanolu. Spektrum NMR zodpovedalo navrhovanej štruktúre.

Krok C Syntéza l-metylsulfonyloxy-5-(naft-1-yl)pentánu ako medziproduktu

Táto látka bola pripravená analogickým spôsobom ako je spôsob z Príkladu 2 krok A, s použitím 3,1 g (0,015 mol) 5(naft-l-yl)pentanolu, 2,1 ml (0,015 mol) trietylamínu a 1,2 ml (0,015 mol) metánsulfonylchloridu. Výťažok l-metylsulfonyloxy-5- (naft-1-yl)pentánu bol 4,1 g. Spektrum NMR zodpovedalo navrhovanej štruktúre.

Krok D Syntéza 5-(naft-1-yl)pentyljodídu ako medziproduktu

Pod dusíkovou atmosférou premiešavaný roztok 4,1 g (0,014 mol) l-metylsulfonyloxy-5-(naft-1-yl)pentánu a 4,2 g (0,028 mol) jodidu sodného v 150 ml acetónu bol zahrievaný pod refluxom počas 2,5 hodiny. Zmes bola vyliata do 400 ml vody a extrahovaná s dvoma 100 ml podielmi dietyléteru. Spojené extrakty boli sušené síranom horečnatým a prefiltrované. Filtrát bol skoncentrovaný za zníženého tlaku a poskytol 3,9 g 5-(naft-l-yl)pentyljodídu. Spektrum NMR zodpovedalo navrhovanej štruktúre.

Krok E Syntéza l-etoxy-2-kyano-7-(naft-l-yl)-1-hepténu ako medziproduktu

Táto látka bola pripravená analogickým spôsobom ako je spôsob v Príklade 1 krok B, s použitím 3,9 g (0,012 mol) 5(naft-l-yl)pentyljodidu, 1,4 ml (0,013 mol) 3-etoxyakrylonitrilu a 5,3 ml (0,013 mol) n-butyllítia (2,5 mol/1 v hexáne) v 75 ml tetrahydrofuránu. Výťažok l-etoxy-2-kyano-7(naft-l-yl)-1-hepténu bol 1,3 g. Spektrum NMR zodpovedalo navrhovanej štruktúre.

Krok F Syntéza 2,4-diamino-5-[5-(naft-1-yl)pentyl]pyrimidínu

Táto látka bola pripravená analogickým spôsobom ako je spôsob v Príklade 2 krok E, s použitím 3,1 g (0,004 mol) 1etoxy-2-kyano-7-(naft-1-yl)-1-hepténu, 1,7 g (0,018 mol) guanidínhydrochloridu a 3,6 g (0,026 mol) uhličitanu draselného v 25 ml Ν,Ν-dimetylformamidu. Výťažok 2,4-diamino-5-[5(naft-1-yl)pentyl]pyrimidínu bol 0,8 g, teplota topenia 128 až 133 ’C. Spektrum NMR zodpovedalo navrhovanej štruktúre.

Príklad 4

Syntéza 2.4-diamino-5-[3-(3-fenylfenyl)propyl]-6-etylpyrimidínu, (Látka 33)

Krok A Syntéza etyl-3-(3-brómfenyl)-2-propenoátu ako medziproduktu * Pod atmosférou dusíka sa premiešavaný roztok 10,1 g (0,045 mol) kyseliny 3-brómškoricovej a 40 kvapiek koncentrovanej kyseliny sírovej v 75 ml etanolu zahrieval pod refluxom počas asi 19 hodín. Po tomto čase sa reakčná zmes skoncentrovala za zníženého tlaku na olejový zvyšok. Olej sa rozpustil v dichlórmetáne a roztok bol premytý s 50 ml vody a potom s 50 ml nasýteného vodného roztoku hydrogénuhličita, nu sodného. Organická vrstva bola sušená síranom horečnatým a prefiltrovaná. Filtrát sa skoncentroval za zníženého tlaku • a poskytol asi 11,4 g etyl-3-(3-brómfenyl)-2-propenoátu.

Spektrum NMR zodpovedalo navrhovanej štruktúre.

Krok B Syntéza etyl-3-(3-fenylfenyl)-2-propenoátu ako medziproduktu

Premiešavaná zmes 11,0 g (0,043) etyl-3-(3-brómfenyl)2-propenoátu, 5,8 g (0,047 mol) kyseliny fenylboritej, 0,25 g tetrakis-(trifenylfosfin)paládium(0) (katalyzátor) a _B 54 ml (0,110 mol) 2 mol/1 vodného roztoku uhličitanu sodného v 100 ml toluénu bola zahrievaná po refluxom po dobu dvoch i . hodín. Po tomto čase bola reakčná zmes ochladená a vodná vrstva bola oddelená. Toluénová vrstva sa premyla dvoma 100 ml podielmi vody a potom so 100 ml nasýteného vodného roztoku chloridu sodného. Toluénová vrstva bola sušená síranom horečnatýn a prefiltrovaná. Filtrát bol skoncentrovaný za zníženého tlaku a poskytol 12,0 g etyl-3-(3-fenylfenyl)2-propenoátu. Spektrum NMR zodpovedalo navrhovanej štruktúre .

Krok C Syntéza etyl-3-(3-fenylfenyl)-2-propanoátu ako medziproduktu

Táto látka bola pripravená analogickým spôsobom ako je spôsob v Príklade 3 krok B, s použitím 11,8 g (0,047 mol) etyl-3-(3-fenylfenyl)-2-propenoátu, plynného vodíka, 0,5 g 5 % paládia na uhlíku (katalyzátor), 25 ml etanolu a 25 ml etylacetátu. Výťažok etyl-3-(3-fenylfenyl)-2-propanoátu bol

10,8 g. Spektrum NMR zodpovedalo navrhovanej štruktúre.

Krok D Syntéza 3-oxo-5-(3-fenylfenyl)pentánnitrilu ako medziproduktu

Pod atmosférou dusíka premiešavaný roztok 2,3 ml (0,044 mol) acetonitrilu v 50 ml tetrahydrofuránu bol ochladený na asi -80 °C a po kvapkách sa pridalo 17,7 ml (0,044 mol) n-butyllítia (2,5 mol/1 v hexáne) takou rýchlosťou, aby sa teplota reakčnej zmesi udržiavala pod -75 °C. Po úplnom pridaní sa reakčná zmes premiešavala pri -78 ’C počas 30 minút. Po tomto čase sa po kvapkách pridal roztok 10,3 g (0,040 mol) etyl-3-(3-fenylfenyl)-2-propanoátu v 100 ml tetrahydrofuránu takou rýchlosťou, aby sa teplota reakčnej zmesi udržiavala pod -75 ’C. Po úplnom pridaní sa reakčná zmes premiešavala pri -78 ’C počas jednej hodiny. Po tomto čase bola reakčná zmes ponechaná zohriať sa na teplotu okolia, potom bola ochladená na asi 0 ’C a po kvapkách sa pridalo 30 ml vodnej 6 mol/1 kyseliny chlorovodíkovej. Po úplnom pridaní bola reakčná zmes ponechaná zohriať sa na teplotu okolia, pri ktorej bola premiešavaná počas 30 minút. Zmes bola vyliata do 200 ml vody a potom extrahovaná s dvoma 100 ml podielmi dietyléteru. Spojené extrakty boli sušené síranom horečnatým a prefiltrované. Filtrát bol skoncentrovaný za zníženého tlaku na olejový zvyšok. NMR analýza olejového zvyšku ukázala, že bol znečistený. Olej bol rozpustený v zmesi dichlórmetánu a acetónu v pomere 10:1 a roztok bol prepustený cez kolónu zo zásaditým oxidom hlinitým, ktorý bol deaktivovaný na aktivitu III s vodou. Eluát sa skoncentroval za zníženého tlaku a poskytol 5.9 g 3-oxo-5-(3-fenylfenyl) pentánnitrilu. Spektrum NMR zodpovedalo navrhovanej štruktúre.

Krok E Syntéza 3-hydroxy-5-(3-fenylfenyl)pentánnitrilu ako medziproduktu

Pod dusíkovou atmosférou premiešavaný roztok 5,5 g (0,022 mol) 3-oxo-5-(3-fenylfenyl)pentánnitrilu a 0,5 g (0,013 mol) hydridoboritanu sodného v 75 ml tetrahydrofuránu bol štyri hodiny zahrievaný pod refluxom. Po tomto čase bola reakčná zmes ponechaná ochladnúť na teplotu okolia, pri ktorej stála asi 16 hodín. Reakčná zmes bola potom vyliata do 300 ml vodnej 1 mol/1 kyseliny chlorovodíkovej. Zmes sa extrahovala s dvoma 150 ml podielmi dietyléteru. Spojené extrakty boli sušené síranom horečnatým a prefiltrované. Filtrát sa skoncentroval za zníženého tlaku na olejový zvyšok. NMR analýza olejového zvyšku ukázala, že bol znečistený. Olej bol rozpustený v zmesi dichlórmetánu a etylacetátu v pomere 20:1 a roztok bol prepustený cez kolónu so silikagélom. Eluát sa skoncentroval za zníženého tlaku a poskytol

3,8 g 3-hydroxy-5-(3-fenylfenyl)pentánnitrilu. Spektrum NMR zodpovedalo navrhovanej štruktúre.

Krok F Syntéza 3-metylsulfonyloxy-5-(3-fenylfenyl)pentánnitrilu ako medziproduktu

Táto látka bola pripravená analogickým spôsobom, ako je spôsob z Príkladu 2 krok A, s použitím 3,4 g (0,014 mol) 3hydroxy-5-(3-fenylfenyl)pentánnitrilu, 1,1 ml (0,014 mol) metánsulfonylchloridu a 1,9 ml (0,014 mol) trietylamínu v 100 ml etylénchloridu. Výťažok 3-metylsulfonyloxy-5-(3fenylfenyl)pentánnitrilu bol 3,4 g. Spektrum NMR zodpovedalo navrhovanej štruktúre.

Krok G Syntéza 5-(3-fenylfenyl)pentánnitrilu ako medziproduktu

Premiešavaná zmes 3,4 g (0,010 mol) 3-metylsulfonyloxy-

5-(3-fenylfenyl)pentánnitrilu. 3,4 g (0,023 mol) jodidu sodného, 3,4 g (0,052 mol) práškového zinku a 3,4 ml vody v 50 ml etylénglykoldimetyléteru sa zahrievala 22 hodín pod refluxom. Reakčná zmes bola ochladená a pridalo sa 150 ml dietyléteru. Zmes bola prefiltrovaná a filtrát bol postupne premytý vodou, vodným 5 % roztokom kyseliny chlorovodíkovej, vodným 5 % roztokom hydrogénuhličitanu sodného, vodným 5 % roztokom hydrogénuhličitanu sodného, vodným 5 % roztokom tiosíranu sodného a nakoniec vodou. Organická vrstva bola sušená síranom horečnatým a prefiltrovaná. Filtrát bol skoncentrovaný za zníženého tlaku na olejový zvyšok. NMR analýza olejového zvyšku ukázala, že bol znečistený. Olej bol rozpustený v zmesi petroléteru a dietyléteru v pomere 10:1 a roztok bol prepustený cez kolónu so silikagélom. Skoré frakcie eluátu boli spojené a skoncentrované za zníženého tlaku a poskytli medziprodukt 5-(3-fenylfenyl)penténnitril. Neskoršie frakcie eluátu boli spojené a skoncentrované za zníženého tlaku a poskytli predpokladaný produkt 5-(3-fenylfenyl) pentánnitril . Medziprodukt bol hydrogenovaný spôsobom analogickým ako je spôsob z Príkladu 3 krok B, a poskytol ďalšie množstvo 5-(3-fenylfenyl)pentánnitrilu. Všetky vzorky pentánnitrilu boli spojené, výťažok produktu bol 1,4 g. Spektrum NMR zodpovedalo navrhovanej štruktúre.

Krok H Syntéza 1-(3-fenylfenyl)-4-kyano-5-heptanónu ako medziproduktu

Táto látka bola pripravená analogickým spôsobom, ako je spôsob z kroku D z tohto príkladu, s požitím 1,4 g (0,006 mol) 5-(3-fenylfenyl)pentánnitrilu, 0,8 ml (0,007 mol) etylpropanoátu a 2,8 ml (0,007 mol) n-butyllítia (2,5 mol/1 v hexáne) v 50 ml tetrahydrofuránu. Výťažok 1-(3-fenylfenyl)-4-kyano-5-heptanónu bol 1,0 g. Spektrum NMR zodpovedalo navrhovanej štruktúre.

Krok I Syntéza 1-(3-fenylfenyl)-4-kyano-5-metoxy-4-hepténu ako medziproduktu

Táto látka bola pripravená analogickým spôsobom, ako je spôsob z Príkladu 2 krok D, s použitím 1,0 g (0,004 mol) 1-(3-fenylfenyl)-4-kyano-5-heptanónu, 1,3 g (0,006 mol) Diazaldu, 3,5 g (0,063 mol) hydroxidu draselného, 7 ml vody a 12 ml etanolu. Výťažok 1-(3-fenylfenyl)-4-kyano-5-metoF í

xy-4-hepténu bol 1,0 g. Spektrum NMR zodpovedalo navrhovanej štruktúre.

Krok J Syntéza 2,4-diamino-5-[3-(3-fenylfenyl)propyl]-6etylpyrimidínu

Táto látka bola pripravená analogickým spôsobom, ako je » spôsob z Príkladu 1 krok C, s použitím 1,0 g (0,003 mol)

1-(3-fenylfenyl)-4-kyano-5-metoxy-4-hepténu, 1,3 g (0,013 • mol) guanidínhydrochloridu a 2,7 g (0,020 mol) uhličitanu draselného v 15 ml N,N-dimetylformamidu. Výťažok 2,4-diamino-5-[3-(3-fenylfenyl)propyl]-6-etylpyrimidínu bol 0,3 g, teplota topenia 128 až 133 ’C. Spektrum NMR zodpovedalo navrhovanej štruktúre.

Príklad 5

Syntéza 2,4-diamino-5-[3-(2,4,5-trichlórfenyl)propyl]-6-etylpyrimidínu (Látka 34) •

Krok A Syntéza 4-(2.4,5-trichlórfenyl)-3-butin-l-olu ako i · medziproduktu

Táto látka bola pripravená analogickým spôsobom ako je spôsob z Príkladu 3 krok A, s použitím 10 g (0,033 mol) 2,4,5-trichlórjódbenzénu, 2,5 ml (0,033 mol) 3-butin-l-olu, 0,23 g (0,0003 mol) chloridu bis(trifenylfosfin)paladnatého a 0,1 g 0,0003 mol) jodidu meďnatého v 100 ml dietylamínu. Výťažok 4-(2,4,5-trichlórfenyl)-3-butin-1-olu bol 7,3 g. Spektrum NMR zodpovedalo navrhovanej štruktúre.

Krok B Syntéza 4-(2,4,5-trichlórfenyl)butanolu ako medziproduktu

Táto látka bola pripravená analogickým spôsobom, ako je spôsob z Príkladu 3 krok B, s použitím 7,0 g (0,0030 mol)

4-(2,4,5-trichlórfenyl)-3-butin-1-olu, plynného vodíka a

0,25 g 10 % paládia na uhlíku (katalyzátor) v 50 ml etanolu.

b h

k

K

J Výťažok 4-(2,4,5-trichlórfenyl)butanolu bol 7,0 g. Spektrum

NMR zodpovedalo navrhovanej štruktúre.

Krok C Syntéza l-metylsulfonyloxy-4-(2,4,5-trichlórfenyl)butánu ako medziproduktu

Táto látka bola pripravená analogickým spôsobom, ako je « spôsob z Príkladu 2 krok A, s použitím 6,6 g (0,026 mol)

4- (2,4,5-trichlórfenyl)butanolu, 2,0 ml (0,026 mol) metán- • sulfonylchloridu a 3,6 ml trietylamínu v 75 ml dichlórmetánu. Výťažok l-metylsulfonyloxy-4-(2,4,5-trichlórfenyl)butánu bol 7,9 g. Spektrum NMR zodpovedalo navrhovanej štruktúre .

Krok D Syntéza 5-(2,4,5-trichlórfenyl)pentánnitrilu ako medziproduktu

Táto látka bola pripravená analogickým spôsobom, ako je , spôsob z Príkladu 2 krok B, s použitím 7,9 g (0,024 mol) l-metylsulfonyloxy-4-(2,4,5-trichlórfenyl)butánu a 3,5 g · (0,072 mol) kyanidu sodného v 50 ml N,N-dimetylformamidu. Výťažok 5-(2,4,5-trichlórfenyl)pentánnitrilu bol 6,1 g. Spektrum NMR zodpovedalo navrhovanej štruktúre.

Krok E Syntéza 1-(2,4,5-trichlórfenyl)-4-kyano-5-heptanónu ako medziproduktu

Táto látka bola pripravená analogickým spôsobom, ako je spôsob z Príkladu 4 krok D, s použitím 5,8 g (0,022 mol)

5- (2,4,5-trichlórfenyl)pentánnitrilu, 2,8 ml (0,024 mol) etylpropanoátu a 9,8 ml (0,024 mol) n-butyllítia (2,5 mol/1 v hexáne) v 100 ml tetrahydrofuránu. Výťažok 1-(2,4,5-trichlórfenyl) -4-kyano-5-heptanónu bol 7,1 g. Spektrum NMR zodpovedalo navrhovanej štruktúre.

Krok F Syntéza 1-(2,4,5-trichlórfenyl)-4-kyano-5-metoxy-4hepténu ako medziproduktu

Táto látka bola pripravená analogickým spôsobom, ako je spôsob z Príkladu 2 krok D, s použitím 7,1 g (0,022 mol) 1-(2,4,5-trichlórfenyl)-4-kyano-5-heptanónu, 8,2 g (0,037 mol) Diazaldu, 10,0 g (0,175 mol) hydroxidu draselného, 16 ml vody a 20 ml etanolu. Výťažok 1-(2,4,5-trichlórfenyl)-4kyano-5-metoxy-4-hepténu bol 7,2 g. Spektrum NMR zodpovedalo navrhovanej štruktúre.

Krok G Syntéza 2,4-diamino-5-[3-(2,4,5-trichlórfenyl)propyl]-6-etylpyrimidínu

Táto látka bola pripravená analogickým spôsobom, ako je spôsob z Príkladu 2 krok E, s použitím 6,6 g (0,020 mol) 1-(2,4,5-trichlórfenyl)-4-kyano-5-metoxy-4-hepténu, 7,6 g (0,08 mol) guanidínhydrochloridu a 16,6 g (0,12 mol) uhličitanu draselného v 50 ml Ν,Ν-dimetylformamidu. Výťažok 2,4diamino-5-[3-(2,4,5-trichlórfenyl)propyl]-6-etylpyrimidínu, bol 0,9 g, teplota topenia 168 až 182 °C. Spektrum NMR zodpovedalo navrhovanej štruktúre.

Príklad 6

Syntéza 2,4-diamino-5-[3-(4-metoxyfenyl)propyl]pyrimidínu (Látka 32)

Krok A Syntéza 3-(4-metoxyfenyl)propyl jodidu ako medziproduktu

Pod atmosférou dusíka bol premiešavaný roztok 8,0 g (0,048 mol) 3-(4-metoxyfenyl)propanolu a 7,9 g (0,053 mol) jodidu sodného v 50 ml acetónu a pomaly sa pridalo 5,7 ml (0,053 mol) 1-chlóretylchlórformiátu. Po úplnom pridaní bola reakčná zmes zahrievaná pod refluxom, kde bola premiešavaná štyri hodiny. Po tomto čase bola reakčná zmes ochladená a pridalo sa 50 ml toluénu. Acetón bol odstránený destiláciou, po ktorej bola reakčná zmes jednu hodinu zahrievaná pod refluxom s toluénom. Reakčná zmes bola ochladená a vyliata do 300 ml vody. Zmes bola extrahovaná s 200 ml dietyléteru. Éterový extrakt bol premytý 100 ml vodného 5 % roztoku tio c

síranu sodného a potom vodou. Organická vrstva síranom horečnatým a prefiltrovaná. Filtrát bol vaný za zníženého tlaku na olejový zvyšok a olej tený v dichlórmetáne a prefiltrovaný cez vrstvu Filtrát bol skoncentrovaný za zníženého tlaku zvyšok. Olej bol podrobený kolónovej chromatografii na silikagéli. Elúcia bola uskutočnená so zmesou petroléteru a dietyléteru v pomere 40:1. Vhodné centrované za zníženého tlaku fenyl)propyljodidu. Spektrum štruktúre.

bola sušená skoncentrobol rozpussilikagélu. na olejový frakcie boli spojené a skona poskytli 4,3 g 3-(4-metoxyNMR zodpovedalo navrhovanej

Krok B Syntéza l-etoxy-2-kyano-5-(4-metoxyfenyl)-1-penténu ako medziproduktu analogickým spôsobom, ako je použitím 4,2 g (0,015 mol) 1,7 ml (0,017 mol) 3-etoxy(2,5 mol/1

Táto látka bola pripravená spôsob z Príkladu 1 krok B, s 3-(4-metoxyfenyl)propyljodidu, akrylonitrilu a 6,7 ml n-butyllítia (2,5 mol/1 v hexáne) v 75 ml tetrahydrofuránu. Výťažok l-etoxy-2-kyano-5-(4-metoxyfenyl)-1-penténu bol 0,8 g. Spektrum NMR zodpovedalo navrhovanej štruktúre.

Krok C Syntéza 2,4-diamino-5-[3-(4-metoxyfenyl)propyl]pyrimidínu

Táto látka bola pripravená analogickým spôsobom, spôsob z Príkladu 2 krok E, s použitím l-etoxy-2-kyano-5-(4-metoxyfenyl)-1-penténu, 1,3 mol) guanidínhydrochioridu a 2,7 g (0,018 mol) draselného v 15 ml N,N-dimetylformamidu. Výťažok no-5-[3-(4-metoxyfenyl)propyl]pyrimidínu bol 0,5 topenia 151 až 154 ° štruktúre.

ako je

0,8 g (0,003 mol) g (0,012 uhličitanu 2,4-diamig, teplota

C. Spektrum NMR zodpovedalo navrhovanej

- 30 Príklad 7

Syntéza 2,4-diamino-5-(5-fenylpentyl)-6-(4-fenylbutyl)pyrimidínu, (Látka 43)

Krok A Syntéza etyl-5-fenylpentanoátu ako medziproduktu

Táto látka bola pripravená analogickým spôsobom, ako je spôsob z Príkladu 4 krok A, s použitím 19,9 g (0,112 mol) kyseliny fenylpentánovej a 15 kvapiek koncentrovanej kyseliny sírovej v 150 ml etanolu. Výťažok etyl-5-fenylpentanoátu bol 22,0 g. Spektrum NMR zodpovedalo navrhovanej štruktúre.

Krok B Syntéza 1,ll-difenyl-6-kyano-5-undekanónu ako medziproduktu

Táto látka bola pripravená analogickým spôsobom, ako je spôsob z Príkladu 2 krok C, s použitím 8,4 g (0,041 mol) etyl-5-fenylpentanoátu, 7,7 g (0,041 mol) 7-fenylheptánnitrilu (pripraveného spôsobom analogickým spôsobu z Príkladu 2, kroky A a B), 5,8 ml (0,041 mol) diizopropylamínu a 16,4 ml (0,041 mol) n-butyllítia (2,5 mol/1 v hexáne) v asi 250 ml tetrahydrofuránu. Výťažok 1,ll-difenyl-6-kyano-5-undekanónu bol 6,4 g. Spektrum NMR zodpovedalo navrhovanej štruktúre.

Krok C Syntéza 1,ll-difenyl-5-metoxy-6-kyano-5-undecénu ako medziproduktu

Táto látka bola pripravená analogickým spôsobom, ako je spôsob z Príkladu 2 krok D, s použitím 6,4 g (0,018 mol) 1,ll-difenyl-6-kyano-5-undekanónu, 6,8 g (0,032 mol) Diazaldu, 7,5 g (0,132 mol) hydroxidu draselného, 12 ml vody a 16 ml etanolu. Výťažok 1,ll-difenyl-5-metoxy-6-kyano-5-undecénu bol 6,7 g. Spektrum NMR zodpovedalo navrhovanej štruktú31

Krok D Syntéza 2,4-diamino-5-(5-fenylpentyl)-6-(4-fenýlbutyl)pyrimidínu

Táto látka bola pripravená analogickým spôsobom, ako je spôsob z Príkladu 2 krok E, s použitím 6,4 g (0,018 mol) 1,ll-difenyl-5-metoxy-6-kyano-5-undecénu, 6,7 g (0,070 mol) guanidínhydrochloridu a 12,1 g (0,090 mol) uhličitanu draselného v 50 ml Ν,Ν-dimetylformamidu. Výťažok 2,4-diamino-

5-(5-fenylpentyl)-6-(4-fenylbutyl)pyrimidínu bol 1,1 g. teplota topenia 75 až 78 “C. Spektrum NMR zodpovedalo navrhovanej štruktúre.

Príklad 8

Syntéza ka 22)

2,4-diamino-5-(3-fenylfenylmetyl)pyrimidínu, (LátMetóda

Krok A

Syntéza 3-(3-fenylfenyl)propánnitrilu ako medziproduktu

Syntéza 3-fenylfenylmetanolu ako medziproduktu látka bola

Príkladu 4 pripravená analogickým spôsobom, ako je krok B, s použitím 10,0 g (0,054 mol) 7,2 g (0,059 mol) kyseliny fenylboriTáto spôsob z 3-brómfenylmetanolu, g tetrakis-(trifenylfosfín)paládium(0) (katalyzáml (0,135 mol) 2 mol/1 vodného roztoku uhličitanu 50 ml toluénu. Surový produkt z tejto reakcie bol produktom z predchádzajúceho menšieho behu reakcie so 4,6 g 3-brómfenylmetanolu. Spojené produkty chromatografii na silikagéli.

tej, 0,25 tor) a 66 sodného v spojený s uskutočnenej boli podrobené kolónovej chromatografii na silikagéli. Elúcia bola uskutočnená s použitím zmesi dichlórmetánu a etylacetátu v pomere 20:1. Vhodné frakcie boli spojené a skoncentrované za zníženého tlaku a poskytli 12,9 g 3-fenylfenylmetanolu. Spektrum NMR zodpovedalo navrhovanej štruktúre.

Krok B Syntéza 3-fenylfenylmetylbromidu ako medziproduktu

Pod atmosférou dusíka premiešavaný roztok 12,9 g 3-fe nylfenylmetanolu v 50 ml 47 až 49 % kyseliny bromovodíkovej bol zahrievaný dve hodiny pod refluxom. Analýza reakčnej zmesi tenkovrstvovou chromatografiou ukázala, že reakcia bola neúplná. Pridalo sa ďalších 50 ml 47 až 49 % kyseliny bromovodíkovej a premiešavaná zmes bola zahrievaná pod refluxom ďalšie dve hodiny. Po tomto čase bola zmes vyliata do zmesi vody a ľadu a zmes bola extrahovaná so 100 ml dietylé- ♦ téru. Extrakt bol sušený síranom horečnatým a prefiltrovaný.

Filtrát bol skoncentrovaný za zníženého tlaku a poskytol * 16,2 g 3-fenylfenylmetylbromidu. Spektrum NMR zodpovedalo navrhovanej štruktúre.

Krok C Syntéza 3-(3-fenylfenyl)propánnitrilu ako medziproduktu

Táto látka bola pripravená analogickým spôsobom, ako je spôsob z Príkladu 4 krok D, s použitím 6,0 g (0,024 mol) 3-fenylfenylmetylbromidu, 2,5 ml (0,048 mol) acetonitrilu . a 19,5 ml (0,048 mol) n-butyllítia (2,5 mol/1 v hexáne) v 75 ml tetrahydrofuránu. Výťažok 3-(3-fenylfenyl)propánnitrilu bol 0,6 g. Spektrum NMR zodpovedalo navrhovanej štruktúre. Reakcia bola opakovaná v spôsobe Metódy B uvedenej nižšie.

Metóda B Syntéza 3-(3-fenylfenyl)propánnitrilu ako medziproduktu

Krok A Syntéza 3-fenylbenzadehydu ako medziprodukt

Táto látka bola pripravená analogickým spôsobom, ako je spôsob z Príkladu 4 krok B, s použitím 7 ml (0,060 mol) 3-brómbenzaldehydu, 8,1 g (0,066 mol) kyseliny fenylboritej, 0,25 g tetrakis-(trifenylfosfin)paládium(O) (katalyzátor) a 75 ml (0,150 mol) 2 mol/1 vodného roztoku uhličitanu sodného v 50 ml toluénu. Výťažok 3-fenylbenzadehydu bol 9,4 g. Spektrum NMR zodpovedalo navrhovanej štruktúre.

- 33 Krok B Syntéza 3-hydroxy-3-(3-fenylfenyl)propánnitrilu ako medziproduktu

Táto látka bola pripravená analogickým spôsobom, ako je spôsob z Príkladu 4 krok D, s použitím 9,4 g (0,052 mol) 3-fenylbenzaldehydu, 3,0 ml (0,057 mol) acetonitrilu a 22,7 ml (0,057 mol) n-butyllítia (2,5 mol/1 v hexáne) v 100 ml tetrahydrofuránu. Výťažok 3-hydroxy-3-(3-fenylfenyl) propánnitrilu bol 10,7 g. Spektrum NMR zodpovedalo navrhovanej štruktúre.

Krok C Syntéza 3-(3-fenylfenyl)-2-propénnitrilu ako medziproduktu

Pod dusíkovou atmosférou bola premiešavaná zmes 1,9 g (0,048 mol) hydridu sodného (60 % v minerálnom oleji) v 50 ml tetrahydrofuránu a pridalo sa po kvapkách 10,7 g (0,048 mol) 3-hydroxy-3-(3-fenylfenyl)propánnitrilu v 100 ml tetrahydrof uránu. Po úplnom pridaní bola reakčná zmes premiešavaná, kým sa nezastavilo vyvíjanie plynného vodíka. Po tomto čase bola reakčná zmes ochladená v ľadovom kúpeli a po kvapkách sa pridalo 4,6 ml (0,048 mol) anhydridu kyseliny octovej . Po úplnom pridaní bola reakčná zmes ponechaná zahriať sa na teplotu okolia, pri ktorej bola premiešavaná asi 18 hodín. Reakčná zmes bola vyliata do 300 ml vody a extrahovala sa s 200 ml dietyléteru. Extrakt bol sušený síranom horečnatým a prefiltrovaný. Filtrát bol skoncentrovaný za zníženého tlaku na olejový zvyšok. Olej bol podrobený kolónovej chromatografii na silikagéli s použitím dichlórmetánu ako eluentu. Vhodné frakcie boli spojené a skoncentrované za zníženého tlaku a poskytli 4,0 g 3-(3-fenylfenyl)2-propénnitrilu. Spektrum NMR zodpovedalo navrhovanej štruktúre.

Krok D Syntéza 3-(3-fenylfenyl)propánnitrilu ako medziproduktu

Táto látka bola pripravená analogickým spôsobom, ako je spôsob v Príklade 3 krok B, s použitím 4,0 g (0,020 mol) 3-(3-fenylfenyl)-2-propénnitrilu, plynného vodíka, 0,4 g 5 % paládia na uhlíku (katalyzátor) v 30 ml etanolu. Výťažok 3-(3-fenylfenyl)propánitrilu bol 3.2 g. Spektrum NMR zodpovedalo navrhovanej štruktúre.

0,6 g z Metódy A bolo spojené s 3,2 g z metódy B, čím sa získalo 3,8 g 3-(3-fenylfenyl)propánnitrílu na použitie v nasledujúcej reakcii označenej ako krok A.

Krok A 1-(3-fenylfenyl)-2-kyano-3-pentanónu ako medziproduktu

Táto látka bola pripravená analogickým spôsobom, ako je spôsob z Príkladu 2 krok C, s použitím 3,6 g (0,017 mol) 3-(3-fenylfenyl)propánnitrílu, 2,0 ml (0,017 mol) etyl-propanoátu, 2,4 ml (0,017 mol) diizopropylamínu a 6,9 ml (0,017 mol) n-butyllítia (2,5 mol/1 v hexáne) v 75 ml tetrahydrofuránu. Výťažok 1-(3-fenylfenyl)-2-kyano-3-pentanónu bol 1,5 g. Spektrum NMR zodpovedalo navrhovanej štruktúre.

Krok B Syntéza 1-(3-fenylfenyl)-2-kyano-3-metoxy-2-penténu ako medziproduktu

Táto látka bola pripravená analogickým spôsobom, ako je spôsob z Príkladu 2 krok D, s použitím 1,4 g (0,005 mol) 1-(3-fenylfenyl)-2-kyano-3-pentanónu, 2,1 g (0,010 mol) Diazaldu, 2,5 g (0,044 mol) hydroxidu draselného, 5 ml vody a 8 ml etanolu. Výťažok 1-(3-fenylfenyl)-2-kyano-3-metoxy-2penténu bol 1,4 g. Spektrum NMR zodpovedalo navrhovanej štruktúre.

Krok C Syntéza 2,4-diamino-5-(3-fenylfenylmetyl)pyrimidínu

Táto látka bola pripravená analogickým spôsobom, ako je spôsob z Príkladu 2 krok E, s použitím 1,4 g (0,005 mol) 1-(3-fenylfenyl)-2-kyano-3-metoxy-2-penténu, 2,0 g (0,020 mol) guanidínhydrochloridu a 4,2 g (0,031 mol) uhličitanu

F

- ³⁵ ŕ 'í draselného v 15 ml N,N-dimetylformamidu. Výťažok 2,4-diamino-5-(3-fenylfenylmetyl)pyrimidínu bol 0,6 g, teplota topenia 108 až 115 ’C. Spektrum NMR zodpovedalo navrhovanej štruktúre.

Príklad 9 Syntéza 2-etylamino-4-amino-5-[3-(naft-l-yl)propyljpyrimidínu, (Látka 50)

Krok A Syntéza etyl-3-(naft-1-yl)propanoátu ako medziproduktu

Premiešavaný roztok 50 g (0,25 mol) kyseliny 3-(naft1-yl)propánovej a 20 kvapiek koncentrovanej kyseliny sírovej (katalyzátor) v 250 ml etanolu sa zahrieval 24 hodín pod refluxom. Po tomto čase bola reakčná zmes skoncentrovaná za zníženého tlaku na olejový zvyšok. Zvyšok bol rozpustený v dietyléteri a roztok bol premytý s dvoma 150 ml podielmi vodného nasýteného roztoku hydrogénuhličitanu sodného a po» tom 150 ml nasýteného vodného roztoku chloridu sodného. Organická fáza bola sušená síranom horečnatým a prefiltrovaná. Filtrát bol skoncentrovaný za zníženého tlaku a poskytol 56,0 g etyl-3-(naft-l-yl)propanoátu. Spektrum NMR zodpovedalo navrhovanej štruktúre.

Krok B Syntéza 3-(naft-1-yl)propanolu ako medziproduktu

Pod atmosférou dusíka bola jednu hodinu premiešavaná zmes 1,3 g (0,033 mol) hydridu hlinitolítneho v 40 ml dietyléteru. Potom bola zmes ochladená a po kvapkách sa pridal roztok 10,0 g (0,044 mol) etyl-3-(naft-1-yl)propanoátu v 35 ml dietyléteru takou rýchlosťou, aby sa teplota reakčnej zmesi udržala pod 25 °C. Po úplnom pridaní bola reakčná zmes ponechaná zahriať sa na teplotu okolia, pri ktorej bola jednu hodinu premiešavaná. Reakčná zmes bola znova ochladená a na rozloženie prebytku hydridu hlinitolítneho sa pridalo 50 ml etylacetátu. Po tomto čase sa po kvapkách pridalo

- 36 30 ml vodného 10 % roztoku hydroxidu sodného. Reakčná zmes bola potom okyslená so 6 mol/1 vodným roztokom kyseliny chlorovodíkovej a potom bola vyliata do 300 ml vody. Organická fáza bola oddelená, sušená síranom horečnatým a prefiltrovaná. Filtrát bol skoncentrovaný za zníženého tlaku a poskytol 8,2 g 3-(naft-l-yl)propanolu. Spektrum NMR zodpovedalo navrhovanej štruktúre.

Krok C Syntéza l-metylsulfonyloxy-3-(naft-1-yl)propánu ako medziproduktu

Táto látka bola pripravená analogickým spôsobom, ako je spôsob z Príkladu 2 krok A, s použitím 8,2 g (0,044 mol) 3-(naft-l-yl)propanolu, 3,4 g (0,044 mol) metánsulfonylchloridu a 6,2 ml (0,044 mol) trietanolamínu v 75 ml dichlórmetánu. Výťažok 1-metylsulfonyloxy-3-(nafτ-1-yl)propánu bol 11,6 g. Spektrum NMR zodpovedalo navrhovanej štruktúre.

Krok D Syntéza 3-(naft-l-yl)propyljodidu ako medziproduktu

Alternatívna príprava tejto látky je uvedená v Príklade 1 krok A. V tomto príklade bola táto látka pripravená analogickým spôsobom, ako je spôsob v Príklade 3 krok D, s použitím 11,6 g (0,044 mol) 1-metylsulfonyloxy-3-(naft-1-yl)propánu a 13,2 g (0,088 mol) jodidu sodného v 250 ml acetónu. Výťažok 3-(naft-1-yl)propyljodidu bol 12,1 g. Spektrum NMR zodpovedalo navrhovanej štruktúre.

Krok E Syntéza 1-etoxy-2-kyano-5-(naft-l-yl)-1-penténu ako medziproduktu

Toto je tá istá látka ako je uvedená v Príklade 1 krok B. V tomto príklade bola pripravená analogickým spôsobom s použitím 12,1 g (0,042 mol) 3-(naft-1-yl)propyljodidu, 48,0 ml (0,046 mol) 3-etoxyakrylonitrilu a 19,0 ml (0,046 mol) n-butyllítia (2,5 mol/1 v hexáne) v 200 ml tetrahydrofuránu. Výťažok 1-etoxy-2-kyano-5-(naft- 1-yl)-1-penténu bol

5,3 g. Spektrum NMR zodpovedalo navrhovanej štruktúre.

Krok F Syntéza 2-etylamino-4-amino-5-[3-(naft-1-yl)propyl]pyrimidínu

Táto látka bola pripravená analogickým spôsobom, ako je spôsob v Príklade 2 krok E, s použitím 1,2 g (0,005 mol) l-etoxy-2-kyano-5-(naft-l-yl)-1-penténu, 2,2 g (0,020 mol) guanidínhydrochloridu a 3,7 g (0,03 mol) uhličitanu draselného v 12 ml N,N-dimetylformamidu. Výťažok 2-etylamino-4amino-5-[3-(naft-1-yl)propyl]pyrimidínu bol 0,5 g. Spektrum NMR zodpovedalo navrhovanej štruktúre.

Príklad 10

Syntéza 2,4-díamino-5-fenylpyrimidínu

Krok A Syntéza l-kyano-l-fenyl-2-(N.N-dimetylamino)eténu ako medziproduktu

Premiešavaný roztok 5,1 g (0,044 mol) benzylkyanidu a

8,7 g (0,065 mol) N,N-dimetylformamiddimetylacetálu v 150 ml metanolu bol asi 20 hodín zahrievaný pod refluxom. Po tomto čase ukázala chromatografická analýza, že reakcia nebola úplná. Pridali sa ďalšie 3,0 ml medziproduktového acetálu (celkovo 0,088 mol) a zahrievanie pod refluxom pokračovalo ďalších 24 hodín. Po tomto čase bola reakčná zmes skoncentrovaná za zníženého tlaku na zvyšok. Zvyšok bol rozotretý s 25 % dichlórmetánom v petroléteri a poskytol 5,9 g 1-kyano-l-fenyl-2-(N,N-dimetylamino)eténu. Spektrum NMR zodpovedalo navrhovanej štruktúre.

Krok B Syntéza 2,4-diamino-5-fenylpyrimidínu

Táto látka bola pripravená analogickým spôsobom ako je spôsob v Príklade 2 krok E, s použitím 4,9 g (0,031 mol) 1kyano-1-fenyl-2-(N,N-dimetylamino)eténu, 11,8 g (0,124 mol) guanidínhydrochloridu a 21,4 g (0,156 mol) uhličitanu dra selného v N,N-dimetylformamide. Výťažok 2,4-diamino-5-fenylpyrimidínu bol 0,7 g; teplota 162 až 164 ’C. Spektrum NMR zodpovedalo navrhovanej štruktúre.

Príklad 11

Syntéza 2,4,6-triamino-5-[3-(naft-l-yl)propyl]pyrimidínu, (Látka 48)

Krok A Syntéza 2-kyano-5-(naft-1-yl)pentánnitrílu ako medziproduktu

Roztok 0,7 g (0,011 mol) malónnitrilu v 50 ml tetrahydrofuránu bol premiešavaný a po častiach sa počas desiatich minút pridalo 0,5 g (0,011 mol) hydridu sodného (60 % v minerálnom oleji). Po úplnom pridaní bola reakčná zmes premiešavaná 30 minút pri teplote okolia. Po tomto čase bol jednou dávkou pridaný roztok 3,0 g (0,010 mol) 3-(naft-l-yl)propyljodídu (pripraveného ako v Príklade 9, kroky A až D) v asi 5 ml tetrahydrofuránu. Po úplnom pridaní bola reakčná zmes premiešavaná asi 20 hodín pri teplote okolia. Reakčná zmes bola okyslená s vodným roztokom 6 mol/1 kyseliny chlorovodíkovej a potom bola ďalej zriedená so 100 ml vody. Zmes bola extrahovaná s dvoma 100 ml podielmi dietyléteru. Spojené extrakty boli premyté s vodným nasýteným roztokom chloridu sodného. Organická fáza bola sušená síranom horečnatým a prefiltrovaná. Filtrát bol skoncentrovaný na zvyšok, ktorý bol podrobený kolónovej chromatografie na silikagéli. Elúcia bola uskutočnená so 40 až 65 % dichlórmetánom a petroléterom. Vhodné frakcie boli spojené a skoncentrované za zníženého tlaku a poskytli výťažok 1,1 g 2-kyano-5-(nafΐ-1-yl)pentánnitrilu. Spektrum NMR zodpovedalo navrhovanej štruktúre .

Krok B Syntéza 2,4,6-triamino-5-[3-(naft-1-yl)propyl]pyrimidínu

Roztok etoxidu sodného pripraveného z 0,04 g (0,002 mol) kovového sodíka v 50 ml etanolu bol premiešavaný a jednou dávkou sa pridalo 0,2 g (0,002 mol) guanidínhydrochloridu. Reakčná zmes bola premiešavaná 15 minút a filtrovaná na odstránenie zrazeniny. Filtrát sa premiešaval a jednou dávkou sa pridalo 0,4 g (0,002 mol) 2-kyano-5-(naft-l-yl)pentánnitrilu. Po úplnom pridaní sa reakčná zmes 16 hodín zahrievala pod refluxom. Po tomto čase bola reakčná zmes skoncentrovaná za zníženého tlaku na zvyšok. Zvyšok bol rozotretý s horúcou vodou a poskytol po sušení výťažok 0,4 g 2,4,6-triamino-5-[3-(naft-l-yl)propyljpyrimidínu, teplota topenia 181 až 183 °C, (rozklad). Spektrum NMR zodpovedalo navrhovanej štruktúre.

Príklad 12

Syntéza 2,4-diamino-5-(2-etylbutoxy)pyrimidínu (Látka 56)

Krok A Syntéza 2,4-diaminopyrimidínu ako medziproduktu

Táto látka bola pripravená analogickým spôsobom, ako je spôsob v Príklade 2 krok E, s použitím 7.3 g (0,075 mol) 3-etoxyakrylonitrilu, 28,7 g (0,300 mol) guanidínhydrochloridu a 55,3 g (0,400 mol) práškového uhličitanu draselného v 250 ml Ν,Ν-dimetylformamidu. Výťažok 2,4-diaminopyrimidínu bol 7,0 g, teplota topenia 146 až 147 °C. Spektrum NMR zodpovedalo navrhovanej štruktúre. Reakcia bola opakovaná vo veľkom merítku.

Krok B Syntéza 2,4-diamino-5-pyrimidinylhydrogénsulfátu ako medziproduktu

Pod atmosférou dusíka premiešavaná zmes 53,7 g (0,49 mol) jemne rozomletého 2,4-diaminopyrimidínu a 167,0 g (0,73 mol) persíranu amónneho bola ochladená na 18 “C a po kvapkách sa počas 3,5 hodiny pridal roztok 144,0 g hydroxidu sodného v 250 ml vody. Po úplnom pridaní bola reakčná zmes ponechaná zahriať sa na teplotu okolia a premiešavala sa po dobu asi 16 hodín. Po tomto čase bola reakčná zmes ochladená

- 40 na 0 °C a po kvapkách sa pridalo 300 ml 12 mol/1 kyseliny chlorovodíkovej. Po úplnom pridaní bola reakčná zmes ochladená na -5 °C a výsledná tuhá látka sa oddelila filtráciou. Tuhý produkt bol rekryštalizovaný z vody a poskytol výťažok 47,5 g 2,4-diamino-5-pyrimidinylhydrogénsulfátu. Spektrum NMR zodpovedalo navrhovanej štruktúre.

Krok C Syntéza 2,4-diamino-5-hydroxypyrimidínhydrogénsulfátu ako medziproduktu

Premiešavaná zmes 23,0 g (0,235 mol) koncentrovanej kyseliny sírovej a asi 18 ml vody bola zahrievaná pod refluxom a jednou dávkou sa pridalo 48,5 g (0,235 mol) 2,4-diamino-

5-pyrimidinylhydrogénsulfátu. Po úplnom pridaní bola reakčná zmes 10 minút zahrievaná pod refluxom a potom bola ihneď ochladená v kúpeli so zmesou ľadu a vody. Výsledná tuhá látka bola oddelená filtráciou a filtračný koláč bol premytý so 100 ml studenej vody. Tuhý produkt bol vysušený a poskytol výťažok 34,0 g 2,4-diamino-5-hydroxypyrimidínhydrogénsulfátovej soli, teplota topenia 290 °C, rozklad. Spektrum NMR zodpovedalo navrhovanej štruktúre.

Krok D Syntéza 2,4-diamino-5-(2-etylbutoxy)pyrimidínu

Premiešavaný roztok 0,5 g (0,003 mol) 2,4-diamino-5hydroxypyrimidínhydrogénsulfátovej soli, 0,47 g (0,007 mol) l-bróm-2-etylbutánu a 0,95 g (0,007 mol) bezvodého uhličitanu draselného v 5 ml N,N-dimetylformamidu bol zahrievaný na 84 až 86 ’C počas dvoch hodín. Po tomto čase sa reakčná zmes ponechala ochladiť na teplotu okolia a bola premiešavaná počas asi 16 hodín. Potom bola reakčná zmes premiešavaná s 50 ml vody a 50 ml dichlórmetánu. Dichlórmetánová vrstva bola oddelená a premytá s 50 ml vody. Organická fáza bola sušená síranom sodným a prefiltrovaná. Filtrát bol skoncentrovaný za zníženého tlaku na tuhý zvyšok. Zvyšok bol rekryštalizovaný zo zmesi vody a metanolu v pomere 2:1 a po usušení poskytol výťažok 0,20 g 2,4-diamino-5-(2-etylbutoxy)pyrimidí nu. Spektrum NMR zodpovedalo navrhovanej štruktúre.

Príklad 13

Syntéza 2,4-diamino-6-etyl-5-(4-chlór-3-undecylaminofenyl)pyrimidínu (Látka 74)

Krok A Syntéza 2,4-diamino-6-etyl-5-(4-chlór-3-nitrofenyl)pyrimidínu ako medziproduktu (Látka 71)

Koncentrovaná kyselina sírová 90 ml a 70 % kyselina dusičná sa spolu premiešavali a zmes sa v tomto čase zahriala na asi 65 °C. Zmes sa nechala ochladiť na asi 50 “C a počas 45 minút sa po častiach pridal 2,4-diamino-6-etyl-5-(4chlórfenyl)pyrimidín (komerčne dostupný), zatiaľ čo sa teplota reakčnej zmesi udržiavala na 50 až 53 “C. Po úplnom pridaní bola reakčná zmes premiešavaná počas jednej hodiny ešte udržiavajúc teplotu zmesi na asi 50 ’C. Po tomto čase bola reakčná zmes ochladená a vyliata do ľadu. Výsledná zmes bola ďalej ochladená a premiešavaná, potom bola alkalizovaná s koncentrovaným hydroxidom amónnym. Zrazenina bola oddelená filtráciou, opláchnutá s vodou a usušená poskytla výťažok

35,4 g 2,4-diamino-6-etyl-5-(4-chlór-3-nitrofenyl)-pyrimidínu, teplota topenia 220 až 223 ’C, rozklad. Spektrum NMR zodpovedalo navrhovanej štruktúre.

Krok B Syntéza 2,4-diamino-6-etyl-5-(3-amino-4-chlórfenyl)pyrimidínu ako medziproduktu

Heterogénna zmes 76,4 g dihydrátu chloridu cínatého v 315 ml vodného roztoku 10 mol/1 kyseliny chlorovodíkovej bola premiešavaná a ochladená na asi 5 až 10 C. K tomu bolo po častiach počas doby 15 minút pridané 32,2 g (0,11 mol)

2,4-diamino-6-etyl-5-(4-chlór-3-nitrofenyl)pyrimidínu za udržiavania teploty reakčnej zmesi medzi asi 5 až 10 ’C. Po úplnom pridaní sa reakčná zmes nechala zahriať na teplotu okolia, pri ktorej bola premiešavaná počas asi 16 hodín. Výsledná tuhá zrazenina bola oddelená filtráciou a premieša vaná s 1500 ml vody. Roztok bol ochladený v ľadovom kúpeli a pH bolo nastavené na hodnotu 12 pomocou vodného 20 % roztoku hydroxidu sodného. Výsledná zrazenina bola oddelená filtráciou a usušená poskytla výťažok 26,2 g tuhej látky. Tuhá látka bola rozpustená v 350 ml etanolu a roztok bol zahrievaný pod refluxom. Roztok bol prefiltrovaný za horúca a filtrát sa nechal ochladnúť. Výsledná tuhá látka bola oddelená filtráciou a sušením poskytla výťažok 9,6 g produktu. Spektrum NMR zodpovedalo navrhovanej štruktúre. Filtrát bol skoncentrovaný za zníženého tlaku a výsledný zvyšok bol rekryštalizovaný zo 125 ml etanolu a poskytol ďalších 8,9 g produktu. Spektrum NMR zodpovedalo navrhovanej štruktúre. Filtrát z rekryštalizácie bol skoncentrovaný za zníženého tlaku a poskytol ďalších 2,3 g produktu. Spektrum NMR tejto látky tiež zodpovedalo navrhovanej štruktúre. Celkový výťažok 2,4-diamino-6-etyl-5-(3-amino-4-chlórfenyl)pyrimidínu bol 20,8 g.

Krok C Syntéza undekanoylchloridu ako medziproduktu

Pod atmosférou dusíka bol premiešavaný roztok 5,0 g (0,027 mol) kyseliny undekánovej v 75 ml dichlórmetánu a pridalo sa 2,8 ml (0,032 mol) oxalylchloridu a 5 kvapiek N,N-dimetylformamidu. Po úplnom pridaní bola reakčná zmes premiešavaná počas 16 hodín. Potom bola skoncentrovaná za zníženého tlaku a poskytla výťažok 2,2 g undekanoylchloridu.

Krok D Syntéza 2,4-diamino-6-etyl-5-(4-chlór-3-decylkarbonylaminofenyl)pyrimidínu (Látka 85) na biologické testovanie a ako medziprodukt

Pod dusíkovou atmosférou bol roztok 2.5 g (0,001 mol)

2,4-diamino-6-etyl-5-(3-amino-4-chlórfenyl)pyrimidínu (pripravený v kroku B tohto príkladu) v 75 ml pyridínu a 25 ml tetrahydrofuránu premiešavaný a chladený na ľadovom kúpeli. K tomu bolo po kvapkách počas doby 10 minút pridané 2,2 g (0,001 mol) undekanoylchloridu v 50 ml tetrahydrofuránu. Re akčná zmes bola udržiavaná počas pridávania pod teplotou 10 ’C. Po úplnom pridaní bola reakčná zmes premiešavaná pod atmosférou dusíka asi 4 dni. Po tomto čase bola reakčná zmes vybratá do 100 ml vody a vyliata do 500 ml vody. Zmes bola extrahovaná s dvoma 200 ml podielmi etylacetátu. Spojené extrakty boli premyté so 150 ml vodného 10 % roztoku chloridu lítneho. Organická vrstva bola sušená síranom horečnatým a prefiltrovaná. Filtrát bol skoncentrovaný za zníženého tlaku na zvyšok. S cielom odstrániť prebytok pyridínu bol zvyšok vybratý do toluénu a roztok bol skoncentrovaný za zníženého tlaku na zvyšok. Tento postup bol opakovaný ešte dvakrát. Zvyšok bol podrobený kolónovej chromatografii na silikagéli. Elúcia bola uskutočnená so zmesou dichlórmetánu a metanolu 10:1. Frakcie obsahujúce produkt boli spojené a skoncentrované za zníženého tlaku a poskytli výťažok 2,8 g

2,4-diamino-6-etyl-5-(4-chlór-3-decylkarbonylaminofenyl)pyrimidínu. Spektrum NMR zodpovedalo navrhovanej štruktúre.

Krok E Syntéza 2,4-diamino-6-etyl-5-(4-chlór-3-undecylaminofenyl)pyrimidínu

Pod atmosférou dusíka premiešavaný roztok 40 ml bórantetrahydrofuránového komplexu (1 mol/1) bol ochladený pod 10 ’C a po kvapkách sa pridal počas asi 5 minút roztok 2,4 g (0,006 mol) 2,4-díamino-6-etyl-5-(4-chlór-3-decylkarbonylaminofenyl)pyrimidínu v 60 ml tetrahydrofuránu. Teplota reakčnej zmesi počas pridávania bola udržiavaná pod 10 ’C. Po úplnom pridaní bola reakčná zmes zahrievaná na 60 °C počas 18 hodín. Po tomto čase bola reakčná zmes sa nechala ochladnúť na teplotu okolia, pri ktorej bola premiešavaná okolo 24 hodín. Reakčná zmes bola potom okyslená s vodným roztokom 2 mol/1 kyseliny chlorovodíkovej a bola premiešavaná okolo 15 minút. Zmes bola alkalizovaná s vodným 10 % roztokom hydroxidu sodného a extrahovaná s dvoma 150 ml podielmi etylacetátu. Spojené extrakty bolí sušené síranom horečnatým a prefiltrované. Filtrát bol skoncentrovaný za zníženého tlaku na zvyšok. Zvyšok bol podrobený kolónovej chromatogra

- 44 fii na silikagéli. Elúcia bola uskutočnená so zmesou dichlórmetánu a metanolu v pomere 10:1. Frakcie obsahujúce produkt boli spojené a skoncentrované za zníženého tlaku a poskytli výťažok 0,7 g 2,4-diamino-6-etyl-5-(4-chlór-3undecylaminofeny1)pyrimidínu. Spektrum NMR zodpovedalo navrhovanej štruktúre.

Príklad 14

Syntéza 2,4-diamino-6-etyl-5-(4-chlór-3-undecylfenoxy)pyrimidínu, (Látka 100)

Krok A Syntéza 3-(fenylmetoxy)fenyl bromidu ako medziproduktu

Pod atmosférou dusíka bol premiešavaný a zahrievaný na 80 ’C roztok 50,0 g (0,29 mol) 3-brómfenolu a 120,0 g (0,87 mol) uhličitanu draselného v 400 ml N,N-dimetylformamidu. K tomu bolo po častiach počas 20 minút pridané 36,1 ml (0,30 mol) fenylmetylbromidu. Po úplnom pridaní bola reakčná zmes premiešavaná pri 80 °C po dobu jednej hodiny. Po tomto čase bola reakčná zmes ponechaná ochladnúť na teplotu okolia a potom bola zriedená so 600 ml vody. Zmes bola extrahovaná so 600 ml dietyléteru. Extrakt bol potom premytý tromi 50 ml podielmi vody a potom bol skoncentrovaný za zníženého tlaku na tuhý zvyšok. Tuhý produkt bol rekryštalizovaný z 250 ml metanolu a poskytol výťažok 68,3 g 3-(fenylmetoxy)fenylbromidu. Spektrum NMR zodpovedalo navrhovanej štruktúre.

Krok B Syntéza 1-[3-(fenylmetoxy)fenylJundekanolu ako medziproduktu

Pod atmosférou dusíka bol premiešavaný a chladený na -70 “C roztok 17,0 g (0,065 mol) 3-(fenylmetoxy)fenylbromidu v 125 ml tetrahydrofuránu. K tomuto bolo po kvapkách počas 15 minút pridané 28,0 ml (0,071 mol) 2,5 mol/1 n-butyllítia (v hexáne). Počas pridávania bola teplota reakčnej zmesi udržiavaná pod -60 ’C. Po úplnom pridaní bol počas 5 r

í*

- 45 minút po kvapkách pridaný roztok 11,5 g (0,068 mol) undekánaldehydu v 15 ml tetrahydrofuránu. Po úplnom pridaní bola reakčná zmes ponechaná zahriať sa na 0 ’C po dobu jednej hodiny. Potom bola reakčná zmes znovu ochladená na -60 ‘C a pridalo sa 100 ml vody. Reakčná sa nechala zahriať sa na teplotu okolia a potom bola extrahovaná s 200 ml dietyléteru. Éterový extrakt bol premytý s 50 ml vody a potom bol i skoncentrovaný za zníženého tlaku na zvyšok. Zvyšok bol podrobený kolónovej chromatografii na silikagéli. Elúcia bola * uskutočnená s použitím zmesi petroléteru a dietyléteru v pomere 9:1 a zmesi petroléteru a dietyléteru v pomere 7:3. Frakcie obsahujúce produkt boli spojené a skoncentrované za zníženého tlaku a poskytli výťažok 20,5 g l-[3-(fenylmetoxy)fenyl]undekanolu. Spektrum NMR zodpovedalo navrhovanej štruktúre.

Krok C Syntéza 3-undecylfenolu ako medziproduktu » Zmes 3,0 g (0,008 mol) 1-[3-(fenylmetoxy)fenyljundekanolu a 0,5 g 10 % paládia na uhlí (katalyzátor) a 50 ml ky^ς seliny octovej v 50 ml etanolu bola hydrogenovaná s použitím hydrogenerátora Parr. Po zachytení teoretického množstva vodíka bola reakčná zmes prefiltrovaná a skoncentrovaná za zníženého tlaku na olejový zvyšok. NMR analýza oleja ukázala, že fenolová časť molekuly bola úplne nechránená a benzylové hydroxyly boli odstránené na asi 70 %. Olej bol potom zmiešaný s 16,5 g (0,047 mol) 1-[3-(fenylmetoxy)fenylJundekanolu, 2,0 g 10 % paládia na uhlí, 10 ml vody a 50 ml etanolu v 130 ml kyseliny octovej. Zmes bola hydrogenovaná, ako je skôr opísané, s použitím hydrogenerátora Parr. Reakčná zmes bola filtrovaná a koncentrovaná za zníženého tlaku na zvyšok. Zvyšok bol podrobený kolónovej chromatografii na silikagéli. Elúcia bola uskutočnená s použitím zmesi petroléteru a dietyléteru v pomere 9:1 a zmesi petroléteru a dietyléteru v pomere 8:2. Frakcie obsahujúce produkt boli spojené a skoncentrované za zníženého tlaku a poskytli výťažok

7,7 g 3-undecylfenolu. Spektrum NMR zodpovedalo navrhovanej štruktúre.

Krok D Syntéza etyl-2-chlór-3-oxopentanoátu ako medziproduktu

Etyl-3-oxopentanoát 20,0 g (0,175 mol) bol premiešavaný pri teplote okolia a po kvapkách po dobu 20 minút bolo pri» dané 23,6 g (0,175 mol) sulfurylchloridu. Po úplnom pridaní bola reakčná zmes premiešavaná počas asi 16 hodín. Reakčná * zmes bola potom destilovaná za zníženého tlaku a poskytla výťažok 23,3 g etyl-2-chlór-3-oxopentanoátu; teplota varu 100 až 103 °C pri 21 mm.

Krok E Syntéza etyl-2-(3-undecylfenoxy)-3-oxopentanoátu ako medziproduktu

Zmes 7,0 g (0,028 mol) 3-undecylfenolu (pripravený v krokoch A až C tohto príkladu) a 1,1 g (0,028 mol) 60 % • hydridu sodného (v minerálnom oleji) v 100 ml toluénu bola premiešavaná asi 20 minút a po dobu asi 12 minút sa po kvapkách pridalo 4,2 g (0,028 mol) etyl-2-chlór-3-oxopentanoátu (pripravený v kroku D tohto príkladu). Po úplnom pridaní bola reakčná zmes zahrievaná pod refluxom, kde bola premiešavaná asi 6,5 hodiny. Po tomto čase bola reakčná zmes ponechaná ochladnúť na teplotu okolia, pri ktorej stála asi 16 hodín. Reakčná zmes bola potom vybratá s 50 ml vody a 5 ml kyseliny octovej. Zmes bola premytá s ďalšími 50 ml vody a potom s 25 ml vodného nasýteného roztoku chloridu sodného. Organická vrstva bola sušená síranom sodným a prefiltrovaná. Filtrát bol skoncentrovaný za zníženého tlaku a poskytol výťažok 8,9 g etyl-2-(3-undecylfenoxy)-3-oxopentanoátu. Spektrum NMR zodpovedalo navrhovanej štruktúre.

Krok F Syntéza 2-amino-6-etyl-4-hydroxy-5-(3-undecylfenoxy)pyrimidínu ako medziproduktu

Premiešavaný roztok 8,9 g (0,028 mol) etyl-2-(3-unde- 47 cylfenoxy)-3-oxopentanoátu a 2,5 g (0,028 mol) guanidínkarbonátu v 30 ml etanolu bol zahrievaný pod refluxom počas asi 6 hodín. Reakčná zmes bola potom skoncentrovaná za zníženého tlaku na zvyšok. Zvyšok bol vybratý do 50 ml vody a 5 ml kyseliny octovej a zmes bola extrahovaná s 50 ml dietyléteru. Éterová vrstva bola extrahovaná s 20 g vodného 10 % roztoku hydroxidu sodného a potom so 100 ml vody. Vodný roztok bol » okyslený s kyselinou octovou a potom bol extrahovaný s 50 ml dietyléteru. Éterový extrakt bol skoncentrovaný za zníženého • tlaku na zvyšok. Zvyšok bol vybratý do 25 ml heptánu a zmes bola znova skoncentrovaná za zníženého tlaku na tuhý zvyšok.

Zvyšok bol premenený na kašu v ďalších 25 ml heptánu a potom bol oddelený filtráciou. Tuhá látka bola sušená za zníženého tlaku a poskytla výťažok 1,7 g 2-amino-6-etyl-4-hydroxy-5(3-undecylfenoxy)pyrimidínu. Spektrum NMR zodpovedalo navrhovanej štruktúre.

Krok G Syntéza 2-amino-4-chlór-6-etyl-5-(3-undecylfenoxy)> pyrimidínu ako medziproduktu

Premiešavaný roztok 1,7 g (0,004 mol) 2-amino-6-etyl-

4-hydroxy-5-(3-undecylfenoxy)pyrimidínu v 5 ml oxidochloridu fosforitého bol zahrievaný pod refluxom asi 1,5 hodiny. Reakčná zmes bola potom vyliata do 50 g ľadu. Zmes bola alkalizovaná s koncentrovaným hydroxidom amónnym. Kvapalina bola potom dekantovaná od dechtovítého zvyšku. Zvyšok bol premytý s 50 ml vody a voda bola dekantovaná od zvyšku. Zvyšok, ktorý bol surový 2-amino-4-chlór-6-etyl-5-(3-undecylfenoxy)pyrimidín, bol použitý bez ďalšieho čistenia v nasledujúcej reakcii.

Krok H Syntéza 2,4-diamino-6-etyl-5-(3-undecylfenoxy)pyrimidínu

Dechtovitý zvyšok z kroku G, ktorý bol 2-amino-4chlór-6-etyl-5-(3-undecylfenoxy) pyr i m.idín , bol rozpustený v 50 ml etanolu a umiestnený do tlakovej fľaše. Etanolový roztok bol ochladený v ľadovom kúpeli a bolo pridané prebytočné množstvo plynného amoniaku. Tlaková fľaša bola zapečatená a reakčná zmes bola zahrievaná na teplotu asi 126 C, pri ktorej bola premiešavaná počas asi 16 hodín. Po tomto čase bola reakčná zmes ochladená a odstránená z tlakovej fľaše. Reakčná zmes bola skoncentrovaná za zníženého tlaku na zvyšok. Zvyšok bol vybratý do 40 ml vody, 10 ml vodného 10 % roztoku hydroxidu sodného a 50 ml dietyléteru. Éter bol odstránený za zníženého tlaku a pridalo sa 40 ml heptánu. Heptán bol tiež odstránený za zníženého tlaku a pridalo sa 40 ml etylacetátu. Zmes bola pretrepaná a organická vrstva bola oddelená. Organická vrstva bola premytá s 25 ml nasýteného roztoku chloridu sodného a potom bola sušená síranom sodným. Zmes bola prefiltrovaná a filtrát bol skoncentrovaný za zníženého tlaku na zvyšok. Zvyšok bol vybratý do 15 ml dietyléteru a ochladený v suchom ľade. Výsledná tuhá látka bola oddelená filtráciou a premytá so studeným dietyléterom. Pri premývaní tuhej látky studeným dietyléterom sa do filtrátu rozpustilo malé množstvo tuhej látky. Zostávajúca tuhá látka a 10 ml heptánu boli spojené s filtrátom. Spojené roztoky boli skoncentrované za zníženého tlaku na oddelenie dietyléteru. Zmes bola potom filtrovaná, aby sa oddelila tuhá látka. Tuhá látka bola premytá s heptánom a sušená, poskytla výťažok 0,5 g 2,4-diamino-6-etyl-5-(3-undecylfenoxy)pyrimidínu; teplota topenia 97 až 99 °C. Spektrum NMR zodpovedalo navrhovanej štruktúre.

Príklad 15

Syntéza 2,4-diamino-5-[3-nitro-4-[(3,4-dichlórfenyl)metylamino]fenyl]-6-etylpyrimidínu (Látka 112)

Krok A Syntéza 2,4-diamino-5-(4~chlór-3-nitrofenyl)-6-etylpyrimidínu ako medziproduktu

Premiešavaný roztok 75 ml 70 % kyseliny dusičnej a 75 ml koncentrovanej kyseliny sírovej sa zahrial na asi 50 °C rozpúšťacím teplom. K tomu bolo pridané 25 g (0,10 mol)

2.4- diamino-5-(4-chlórfenyl)-6-etylpyrimidínu (komerčne dostupný) počas 10 minút. Po úplnom pridaní bola reakčná zmes premiešavaná pri 50 °C počas asi 1 hodiny. Po tomto čase bola reakčná zmes ponechaná ochladnúť na teplotu okolia, pri ktorej bola premiešavaná asi 18 hodín. Reakčná zmes bola vyliata do 1000 ml ľadu, ktorý obsahoval 110 ml koncentrovaného hydroxidu amónneho. Výsledná tuhá látka bola oddelená filtráciou a rekryštalizovaná z vodného etanolu a poskytla výťažok 29,2 g 2,4-diamino-5-(4-chlór-3-nitrofenyl)-6-etylpyrimidínu. Spektrum NMR zodpovedalo navrhovanej štruktúre.

Krok B Syntéza 2,4-d.iamino-5-[3-nitro-4-[(3,4-dichlórfenyl)metylamino]fenyl]-ó-etylpyrimidínu (Látka 112)

Zmes 2,0 g (0,007 mol) 2,4-diamino-5-(4-chlór-3-nitrofenyl)-6-etylpyrimidínu a 15 ml 3,4-dichlórfenyletyl-amínu bola premiešavaná pri 110 °C asi 4 hodiny. Po tomto čase bola reakčná zmes vyliata do 250 ml vody. Vodná vrstva bola dekantovaná od olej ovitého materiálu a olej ovitý materiál bol premiešavaný s ďalšími 200 ml vody. Výsledná tuhá látka bola oddelená filtráciou a sušením poskytla výťažok 0,8 g

2.4- diamino-5-[3-nitro-4-[(3,4-dichlórfenyl)metylamino]fenyl ]-ó-etylpyrimidínu, teplota topenia 244 až 246 ’C. Spektrum NMR zodpovedalo navrhovanej štruktúre.

Príklad 16

Syntéza hydrochloridovej soli 2,4-diamino-5-[3-(2,4,5-trichlórfenyl)propyl]-6-etylpyrimidínu (Látka 118)

Etanol (25 ml) bol premiešavaný a chladený na ľadovom kúpeli a nasycovaný s plynným chlorovodíkom počas 15 minút, za udržiavania teploty reakčnej zmesi pod asi 40 ^eC. Pri pokračujúcom premiešavaní a chladení bol po kvapkách pridaný počas 2 hodín roztok 0,3 g (0,0008 mol) 2,4-diamino-5-[3(2,4,5-trichlórfenyl) propyl ]-6-ety.Lpyrimidínu (Látka 34 pripravená v Príklade 5) v 25 ml etanolu. Po úplnom pridaní bola reakčná zmes sa nechala zahriať na teplotu okolia, pri ľ

- 50 ktorej bola ponechaná premiešavať sa 19 hodín. Po tomto čase bola reakčná zmes skoncentrovaná za zníženého tlaku a poskytla výťažok 0,3 g hydrochloridovej soli 2,4-diamino-5-[3(2,4,5-trichlórfenyl)propyl]-6-etylpyrimidínu. Spektrum NMR zodpovedalo navrhovanej štruktúre.

Príklad 17

Syntéza 2,4-diamino-5-[3-(2-trifluórmetylfenyl)propyl]-6-metylpyrimidínu (Látka 120)

Krok A Syntéza 5-(2-trifluórmetylfenyl)-4-pentínnitrilu ako medziproduktu

Pod atmosférou dusíka bol pri teplote okolia 5 hodín premiešavaný roztok 15 g (0,055 mol) 2-trifluórmetyfenyljodidu, 4,8 g (0,061 mol) 4-pentínnitrilu, 30,6 ml (0,22 mol) trietylamínu, 0,4 g (0,0006 mol) chloridu bis(trifenylfosfin)paladnatého a 0,1 g (0,0006 mol) jodidu meďnatého v 50 ml acetonitrilu. Po tomto čase chromatografická analýza (GC) reakčnej zmesi ukázala, že reakcia prebehla asi na 60 %. Reakčná zmes bola zahriata na teplotu 40 až 45 C, pri ktorej bola premiešavaná 16 hodín. Po tomto čase bola reakčná zmes vyliata do 300 ml vody a zmes bola extrahovaná s dvoma 100 ml podielmi dietyléteru. Spojené extrakty boli premyté s vodným roztokom zriedenej kyseliny chlorovodíkovej a potom boli sušené síranom horečnatým. Zmes bola prefiltrovaná a skoncentrovaná za zníženého tlaku na olejový zvyšok. Olej bol podrobený kolónovej chromatografii na silikagéli. Elúcia bola uskutočnená s použitím zmesi dietyléteru a petroléteru v pomere 1:1. Frakcie obsahujúce produkt boli spojené a skoncentrované za zníženého tlaku a poskytli výťažok

11,4 g 5-(2-trifluórmetylfenyl)-4-pentínnitrílu. Spektrum NMR zodpovedalo navrhovanej štruktúre.

Krok B Syntéza 5-(2-trifluórmetylfenyl)pentánnitrilu ako medziproduktu

Vzorka 11,1 g (0,05 mol) 5-(2-trifluórmetylfenyl)-4pentínnitrilu a 0,8 g 10 % paládia na uhlí v 150 ml etanolu bola podrobená hydrogenácií pri použití hydrogenerátora Parr. Reakcia nezachytila teoretické množstvo plynného vodíka. Reakčná zmes bola prefiltrovaná na odstránenie katalyzátora a filtrát bol skoncentrovaný na zvyšok. Zvyšok bol podrobený kolónovej chromatografii na silikagéli. Elúcia bola uskutočnená s použitím zmesi petroléteru a dichlórmetánu v pomere 2:1. Frakcie obsahujúce produkt boli spojené a skoncentrované za zníženého tlaku a poskytli výťažok

8,7 g zvyšku. Zvyšok bol hydrogenovaný ako je opísané vyššie počas 3 hodín s použitím 0,3 g oxidu platiny ako katalyzátora. Reakčná zmes bola prefiltrovaná a filtrát bol skoncentrovaný za zníženého tlaku na zvyšok. NMR spektrum zvyšku ukázalo, že ešte zostalo isté množstvo východiskového materiálu. Zvyšok bol opäť podrobený hydrogenácií počas 2 hodín s použitím 0,3 g oxidu platiny ako katalyzátora. Po tomto čase bola reakčná zmes prefiltrovaná a filtrát bol skoncentrovaný za zníženého tlaku na zvyšok. Zvyšok bol podrobený kolónovej chromatografii ako je opísané vyššie. Frakcie obsahujúce produkt boli spojené a skoncentrované za zníženého tlaku a poskytli výťažok 6.8 g 5-(2-trifluórmetylfenyl)pentánnitrilu. Spektrum NMR zodpovedalo navrhovanej štruktúre .

Krok C Syntéza 3-kyano-6-(2-trifluórmetylfenyl)-2-hexanónu ako medziproduktu

Táto látka bola pripravená analogickým spôsobom, ako je spôsob v kroku D Príkladu 4, s použitím 6,5 g (0,029 mol)

5-(2-trifluórmetylfenyl)pentánnitrilu, 4,2 ml (0,044 mol) etylacetátu a 12,6 ml (0,032 mol) n-butyllítia (2,5 mol/1 v hexáne) v 75 ml tetrahydrofuránu. Výťažok 3-kyano-6-(2trifluórmetylfenyl)-2-hexanónu bol 7,6 g. Spektrum NMR zodpovedalo navrhovanej štruktúre.

Krok D Syntéza 3-kyano-2-metoxy-6-(2-trifluórmetylfenyl)-2hexénu ako medziproduktu

Táto látka bola pripravená analogickým spôsobom, ako je spôsob v Príklade 2 krok D, s použitím 7,6 g (0,028 mol) 3-kyano-6-(2-trifluórmetylfenyl)-2-hexanónu, 10,3 g (0,048 mol) Diazaldu, 7,0 g (0,125 mol) hydroxidu draselného, 12 ml vody a 16 ml etanolu. Výťažok 3-kyano-2-metoxy-6-(2-trifluórmetylfenyl)-2-hexénu bol 7,6 g. Spektrum NMR zodpovedalo navrhovanej štruktúre.

Krok E Syntéza 2,4-diamino-5-[3-(2-trifluórmetylfenyl)propyl] -6-metylpyrimidínu (Látka 120)

Pod atmosférou dusíka premiešavaný roztok 7,6 g (0,027 mol) 3-kyano-2-metoxy-6-(2-trifluórmetylfenyl)-2-hexénu a 12,2 g (0,068 mol) guanidínkarbonátu v 35 ml N,N-dimetylacetamidu bol zahrievaný na asi 150 ’C počas 40 hodín. Po tomto čase bola reakčná zmes vyliata do 300 ml vody. Výsledná tuhá látka bola oddelená filtráciou a bola potom prevedená na kašu v 100 ml dietyléteru. Tuhá látka bola znova oddelená filtráciou a bola podrobená kolónovej chromatografii na silikagéli. Elúcia bola uskutočnená s použitím 10 % metanolu v dichlórmetáne. Frakcie obsahujúce produkt boli spojené a skoncentrované za zníženého tlaku a poskytli výťažok

3,4 g 2,4-diamino-5-[3-(2-trifluórmetylfenyl)propyl]-6-metylpyrimidínu, teplota topenia 151 až 158 ’C. Spektrum NMR zodpovedalo navrhovanej štruktúre.

Príklad 18

Syntéza 2,4-diamino-5-[3-(2-trifluórmetylfenoxy)propoxy]-6metylpyrimidínu (Látka 135)

Krok A Syntéza 2,4-diamino-6-metylpyrimidínu ako medziproduktu

Zmes 50,0 g (0,348 mol) 2-amino-4-chlór-6-metylpyrimi dínu (komerčne dostupný) a 100 ml vodného 30 % roztoku amoniaku v 400 ml metanolu bola umiestnená do vysokotlakovej nádoby a zahrievaná na 130 až 165 °C pod tlakom 0,966 až 1,725 MPa, a bola premiešavaná za týchto podmienok 13 hodín. Po tomto čase bola reakčná zmes ponechaná ochladnúť na teplotu okolia. Potom bola reakčná nádoba otvorená a reakčná zmes vybratá. Reakčná nádoba bola potom premytá s 200 ml me- • tanolu a premývací roztok bol spojený s reakčnou zmesou.

Spojené roztoky boli skoncentrované za zníženého tlaku na • tuhý zvyšok. Zvyšok bol potom premiešavaný 2 hodiny pri te- plote okolia so 100 ml vodného 30 % roztoku amoniaku. Zmes bola ochladená na 0 ’C a tuhá látka bola oddelená filtráciou. Tuhá látka bola usušená a poskytla výťažok 40,8 g

2.4- diamino-6-metylpyrimidínu. Spektrum NMR zodpovedalo navrhovanej štruktúre.

Krok B Syntéza 2,4-diamino-6-metyl-5-pyrimidinylhydrogénsulfátu ako medziproduktu

Táto látka bola pripravená analogickým spôsobom, ako je • spôsob v Príklade 12 krok C, s použitím 30,0 g (0,242 mol)

2.4- diamino-6-metylpyrimidínu, 82,8 g (0,363 mol) persíranu amónneho a 360 ml vodného 5 mol/1 roztoku hydroxidu sodného.

Produkt bol rekryštalizovaný z vody a poskytol výťažok

27,3 g 2,4-diamino-6-mety.L-5-pyrimidinyl hydrogénsulfátu, teplota topenia 285 “C, rozklad. Spektrum IČ zodpovedalo navrhovanej štruktúre.

Krok C Syntéza 2,4-diamino-5-hydroxy-6-metylpyrimidínhydrogénsulfátu ako medziproduktu

Táto látka bola pripravená analogickým spôsobom, ako je spôsob v Príklade 12 krok C, s použitím 26,7 g (0,121 mol)

2.4- diamino-6-metyl-5-pyrimidinylhydrogénsulfátu a 12,3 g (0,125 mol) koncentrovanej kyseliny sírovej v 50 ml vody. Výťažok 27,3 g 2,4-diamino-5-hydroxy-6-metylpyrimidínhydrogénsulfátu bol 27,0 g, teplota topenia 270 °C, rozklad.

( h r

Spektrum NMR zodpovedalo navrhovanej štruktúre.

Krok D Syntéza 2-trifluórmetylfenyl-3-brómpropyléteru ako medziproduktu

Pod atmosférou dusíka premiešavaný roztok 4,0 g (0,025 mol) 2-trifluórmetylfenolu, 17,8 ml (0,178 mol) 1,3-dibróm« propánu a 9,0 g (0,065 mol) uhličitanu draselného v 120 ml acetónu bol zahrievaný pod refluxom počas asi 18 hodín. Po • tomto čase bola reakčná zmes skoncentrovaná za zníženého tlaku na olejový zvyšok. Olej bol podrobený kolónovej chromatografii na silikagéli. Elúcia bola uskutočnená s použitím petroléteru. Frakcie obsahujúce produkt boli spojené a skoncentrované za zníženého tlaku, poskytli výťažok 5,9 g 2-trifluórmetylfenyl-3-brómpropyléteru. Spektrum NMR zodpovedalo navrhovanej štruktúre.

Krok E Syntéza 2,4-diamino-5-[3-(2-trifluórmetylfenoxy)pro. poxy]-6-metylpyrimidínu (Látka 135) ' Táto látka bola pripravená analogickým spôsobom, ako je spôsob v kroku D Príkladu 12, s použitím 2,4 g (0,010 mol)

2,4-diamino-5-hydroxy-6-metylpyrimidínhydrogénsulfátu (pripravený v krokoch A až C tohto príkladu), 3,0 g (0,011 mol) 2-trifluórmetylfenyl-3-brómpropyléteru a 8,3 g (0,060 mol) jemne rozomletého uhličitanu draselného v 50 ml N,N-dimetylformamidu. Produkt bol rekryštalizovaný z metanolu a vody, výťažok bol 0,8 g 2,4-diamino-5-[3-(2-trifluórmetylfenoxy) propoxy] -6-metylpyrimidínu, teplota topenia 132 až 134 ’C. Spektrum NMR zodpovedalo navrhovanej štruktúre.

Príklad 19

Syntéza 2,4-diamino-5-(adamant-l-yL)-6-metylpyrimidínu (Látka 110)

Krok A Syntéza etyl-2-(adamant-1-yl)-3-oxobutanoátu ako medziproduktu

- 55 Premiešavaný roztok 5,0 g (0,033 mol) adamantan-1-olu a 4,7 g (0,036 mol) etylacetooctanu v 60 ml pentánu bol ochladený na 7 ’C a počas 2 minút sa pridalo 5,1 g (0,036 mol) bórtrifluoridéterátu. Ďalšie 3,0 ml bórtrifluoridéterátu sa potom pridali tiež počas 2 minút. Po úplnom pridaní bola reakčná zmes ponechaná zahriať sa na teplotu okolia, pri ktorej bola premiešavaná asi 16 hodín. Po tomto čase bola reak, čná zmes znova ochladená na 7 °C a pridalo sa 24 g vodného % roztoku hydroxidu draselného. Reakčná zmes bola potom • okyslená 12 ml kyseliny octovej. Reakčná zmes bola vyliata do oddeľovacieho lievika s 50 ml vody a 130 ml dietyléteru. Zmes bola pretrepaná a vrstvy boli oddelené. Vodná vrstva bola premytá s dvoma 30 ml podielmi toluénu. Toluénové premývacie roztoky boli spojené s dietyléterovou vrstvou a k zmesi sa pridalo 100 ml vody. Zmes bola prefiltrovaná a vrstvy boli oddelené. Organická vrstva bola sušená síranom sodným a prefiltrovaná. Filtrát bol skoncentrovaný za zníženého tlaku a poskytol výťažok etyl-2-(adamant-l-yl)-3-oxo- . butanoátu. Spektrum NMR zodpovedalo navrhovanej štruktúre.

• Krok B Syntéza 2-amino-4-hydroxy-5-(adamant-l-yl)-6-metyl- pyrimidínu ako medziproduktu

Premiešavaná zmes 5,4 g (0,02 mol) 2-(adamant-1-yl)-3oxobutanoátu, 2,0 g (0,02 mol) guanidínhydrochloridu a etoxidu sodného [pripravený pridaním 1,6 g (0,04 mol) 60 % hydridu sodného (v minerálnom oleji) do 30 ml etanolu] v 67,5 ml etanolu bol zahrievaný pod refluxom počas asi 20 hodín. Po tomto čase bola reakčná zmes skoncentrovaná za zníženého tlaku na zvyšok. Zvyšok bol vybratý do 50 ml vody a 5 ml kyseliny octovej. Zmes bola prefiltrovaná a filtračný koláč bol premytý s dvoma 50 ml podielmi vody. Filtračný koláč bol rozotretý v horúcom etanole a zmes sa nechala ochladnúť. Tuhá látka bola oddelená filtráciou a po usušení sa získal výťažok 2,6 g 2-amino-4-hydroxy-5-(adamant-l-yl)-6-metylpyrimidínu, teplota topenia 280 až 287 ’C. Spektrum NMR zodpovedalo navrhovanej štruktúre.

Krok C Syntéza 2-amino-4-chlór-5-(adamant-l-yl)-6-metylpyrimidínhydrochloridu ako medziproduktu

Premiešavaný roztok 2,4 g (0,009 mol) 2-amino-4-hydroxy-5-(adamant-l-yl)-6-metylpyrimídínu a 2,4 g (0,012 mol) pentachloridu fosforečného v 24 ml oxychloridu fosforečného bol zahrievaný pod refluxom počas 90 minút. Po tomto čase bola reakčná zmes vyliata do 600 ml ľadu. Výsledná tuhá látka bola oddelená filtráciou a premytá vodou poskytla po sušení výťažok okolo 1,8 g 2-amino-4-chlór-5-(adamant-l-yl)-

6-metylpyrimidínhydrochloridu. Spektrum NMR zodpovedalo navrhovanej štruktúre.

Krok D Syntéza 2,4-diamino-5-(adamant-1-yl)-6-metylpyrimidínu (Látka 110)

Táto látka bola pripravená analogickým spôsobom, ako je spôsob v kroku H Príkladu 12, s použitím 0,92 g (0,003 mol) 2-amino-4-chlór-5-(adamant-l-yl)-6-metylpyrimidínhydrochloridu a 50 ml vodného 30 % roztoku hydroxidu amónneho. Výťažok 2,4-diamino-5-(adamant-l-yl)-6-metylpyrimidínu bol 0,13 g, teplota topenia 254 až 258 °C. Spektrum NMR zodpovedalo navrhovanej štruktúre.

Príklad 20

Syntéza 2,4-diamino-5-[4-(2,4,5-trichlórfenyl)butyl]-6-etylpyrimidínu (Látka 38)

Táto látka bola pripravená analogickým spôsobom, ako je spôsob v Príklade 5, s použitím 7,0 g (0,020 mol) 1-(2,4,5trichlórfenyl)-5-kyano-6-metoxy-5-okténu, 7,7 g (0,080 mol) guanidínhydrochloridu a 11,0 g (0,080 mol) uhličitanu draselného v 40 ml N,N-dimetylformamidu. Výťažok 2,4-diamino-

5-[4-(2,4,5-trichlórfenyl)butyl]-6-etylpyrimidínu bol 1,5 g, teplota topenia 158 až 163 “C. Spektrum NMR zodpovedalo na- vrhovanej štruktúre.

Príklad 21

Syntéza 2,4-diamino-5-(2-etylbutoxy)pyrimidínu (Látka 56)

Táto látka bola pripravená analogickým spôsobom, ako je spôsob v Príklade 12, s použitím 0,50 g (0,003 mol) 2,4-diamino-5-hydroxypyrimidínhydrogénsulfátu, 0,47 g (0,007 mol)

1- bróm-2-etylbutánu a 0,95 g (0,007 mol) bezvodého uhličitanu draselného v 5 ml N,N-dimetylformamidu. Výťažok 2.4-diamino-5-(2-etylbutoxy)pyrimidínu bol 0,21 g, teplota topenia 173 až 174 'C. Spektrum NMR zodpovedalo navrhovanej štruktúre .

Príklad 22

Syntéza 2,4-diamino-5-[4-(4-chlórfenyl)butyl]pyrimidínu (Látka 67)

Táto látka bola pripravená analogickým spôsobom, ako je spôsob v Príklade 3, s použitím 2,7 g (0,010 mol) l-etoxy-

2- kyano-6-(4-chlórfenyl)-1-hexénu, 3,9 g (0,041 mol) guani- dínhydrochloridu a 5,7 g (0,041 mol) bezvodého uhličitanu draselného v 5 ml N,N-dimetylformamidu. Výťažok 2,4-diamino-5-[4-(4-chlórfenyl)butyl]pyrimidínu bol 0,9 g, teplota topenia 159 až 162 “C. Spektrum NMR zodpovedalo navrhovanej štruktúre.

Príklad 23

Syntéza 2,4-diamino-5-[3-(2,4,5-trichlórfenyl)propyl]-6-metylpyrimidínu (Látka 117)

Táto látka bola pripravená analogickým spôsobom, ako je spôsob v Príklade 5, s použitím 2,7 g (0,008 mol) 1-(2,4,5trichlórfenyl)-4-kyano-5-metoxy-4-hexénu, 2,1 g (0,022 mol) guanidínhydrochloridu a 3,0 g (0,022 mol) bezvodého uhličitanu draselného v 40 ml N,N-dimetylformamidu. Výťažok 2,4diamino-5- [3-(2,4,5-trichlór.fenyl) propyl ] -6-metylpyrimidínu bol 0,5 g, teplota topenia 215 až 218 “C. Spektrum NMR zodpovedalo navrhovanej štruktúre.

Príklad 24

Syntéza 2,4-diamino-5-[3-(2-metylfenyl)propyl]-6-metylpyrimídínu (Látka 123)

Táto látka bola pripravená analogickým spôsobom, ako je spôsob v krokoch A až F Príkladu 5 a v kroku E Príkladu 17, s použitím 3,2 g (0,014 mol) 1-(2-metylfenyl)-4-kyano-5-meI toxy-4-hexénu a 6,3 g (0,035 mol) guanidínkarbonátu v 75 ml

N,N-dimetylacetamidu. Výťažok 2,4-diamino-5-[3-(2-metylfe- • nyl)propyl]-6-metylpyrimidínu bol 0,5 g, teplota topenia 213 až 215 °C. Spektrum NMR zodpovedalo navrhovanej štruktúre .

Príklad 25

Syntéza 2,4-diamino-5-[3-(4-metylfenyl)propyl]-6-metylpyrimidínu (Látka 125)

Táto látka bola pripravená analogickým spôsobom, ako je spôsob v krokoch A až F Príkladu 5 a v kroku E Príkladu 17, s použitím 1,4 g (0,006 mol) 1-(4-metylfenyl)-4-kyano-5-me- • toxy-4-hexénu a 2,7 g (0,015 mol) guanidínkarbonátu v 20 ml N,N-dimetylacetamidu. Výťažok 2,4-diamino-5-[3-(4-metylfenyl)propyl]-6-metylpyrimidinu bol 0,1 g, teplota topenia 210 až 213 C. Spektrum NMR zodpovedalo navrhovanej štruktúre .

Príklad 26

Syntéza 2,4-diamino-5-[3-(2,4,5-1 rimetylfenyl)propyl]-6-metylpyrimidínu (Látka 128)

Táto látka bola pripravená analogickým spôsobom, ako je spôsob v krokoch A až F Príkladu 5 a v kroku E Príkladu 17, s použitím 4,4 g (0,017 mol) 1-(2.4.5-trimetylfenyl)-4kyano-5-metoxy-4-hexénu a 7,1 g (0,042 mol) guanidínkarbonátu v 25 ml N,N-dimetylacetamidu. Výťažok 2,4-diamino-5[3-(2,4,5-trimetylfenyl)propyl]-6-metylpyrimidínu bol 2,9 g, teplota topenia 188 až 190 “C. Spektrum NMR zodpovedalo na vrhovanej štruktúre.

Príklad 27

Syntéza 2,4-diamino-5-(2-etylbutoxy)-6-metylpyrimidínu (Látka 132)

Táto látka bola pripravená analogickým spôsobom, ako je spôsob v Príkladoch 12 a 18, s použitím 2,4 g (0,010 mol)

2.4- diamino-6-metyl-5-hydroxypyrimidínhydrogénsulfátu, 2,8 ml (0,020 mol) l-bróm-2-etylbutánu a 8,3 g (0,060 mol) bezvodého uhličitanu draselného v 5 ml N,N-dimetylformamidu. Výťažok 2,4-diamino-5-(2-etylbutoxy)-6-metylpyrimidínu bol 0,6 g, teplota topenia 142 až 143 °C. Spektrum NMR zodpovedalo navrhovanej štruktúre.

Príklad 28

Syntéza 2,4-diamino-5-(3-fenylpropoxy)-6-metylpyrimidínu (Látka 134)

Táto látka bola pripravená analogickým spôsobom, ako je spôsob v Príkladoch 12 a 18, s použitím 2,1 g (0,009 mol)

2.4- diamino-5-hydroxy-6-metylpyrimidí nhydrogénsulfátu, 2,7 ml (0,018 mol) 3-fenylpropylbromidu a 7.6 g (0,055 mol) bezvodého uhličitanu draselného v 40 ml N,N-dimetylformamidu. Výťažok 2,4-diamino-5-(3-fenylpropoxy)-6-metylpyrimidínu bol 0,7 g, teplota topenia 160,5 až 161,5 “C. Spektrum NMR zodpovedalo navrhovanej štruktúre.

Príklad 29

Syntéza 2,4-diamino-5-[3-(3-trifluórmetylfenyl)butyl]-6etylpyrimidínu (Látka 137)

Krok A Syntéza 5-hydroxy-5-(3-trifLuórmetylfenyl)hexánnitrilu ako medziproduktu

Zmes 7,0 ml (0,05 mol) 3-tri fLuórmetyIfenylbromidu, 1,2 g (0,05 mol) horčíka a kryštálik jódu v asi 70 ml tetrahydrofuránu bola zahriata na 35 °C do začatia tvorby Grig60 nardovho činidla. Po vytvorení Grignardovho činidla bola reakčná zmes ochladená na teplotu okolia a za premiešavania bol po kvapkách pridaný roztok 5,8 ml (0,05 mol) 5-oxohexánnitrilu v 10 ml tetrahydrofuránu. Teplota reakčnej zmesi bola zvýšená na asi 35 °C, a rýchlosť pridávania bola spomalená tak, aby sa teplota reakčnej zmesi udržiavala pri asi 35 až 40 °C. Úplné pridanie vyžadovalo asi 15 minút. Po úpl« nom pridaní bola reakčná zmes ponechaná ochladiť sa na teplotu okolia, pri ktorej bola 2 hodiny premiešavaná. Po tomto • čase bola reakčná zmes vyliata do 20 ml vody a bola okyslená s 2 mol/1 kyselinou chlorovodíkovou. Zmes bola extrahovaná s dvoma 150 ml podielmi dietyléteru. Spojené extrakty boli sušené síranom horečnatým a prefiltrované. Filtrát bol skoncentrovaný za zníženého tlaku na olejový zvyšok. Olej bol podrobený kolónovej chromatografii na silikagéli. Elúcia bola uskutočnená s použitím dichlórmetánu. Frakcie obsahujúce produkt boli spojené a skoncentrované za zníženého tlaku a poskytli výťažok 6,3 g 5-hydroxy-5-(3-trifluórmetylfe. nyl)hexánnitrilu. Spektrum NMR zodpovedalo navrhovanej štruktúre.

Krok B Syntéza 5-(3-trifluórmetyifenyl)hexánnitrilu ako medziproduktu

Pod atmosférou dusíka bol roztok 4,4 g (0,017 mol) 5hydroxy-5-(3-trifluórmetylfenyL)hexánnitrílu, 13 ml (0,102 mol) chlórtrimetylsilánu, 15,4 g (0,102 mol) jodidu sodného a 8,0 ml (0,153 mol) acetonitrilu v 30 ml hexánu premiešavaný asi 30 minút. Po tomto čase analýza plynovou chromatografiou ukázala, že reakcia neprebehla úplne. Reakčná zmes bola potom premiešavaná so 100 ml vody a potom extrahovaná so 100 ml dietyléteru. Spojené extrakty boli sušené síranom horečnatým a prefiltrované. Filtrát bol skoncentrovaný za zníženého tlaku na zvyšok. Zvyšok bol podrobený kolónovej chromatograf ii na silikagéli. Elúcia bola uskutočnená s použitím dichlórmetánu. Díchlórmetánový eluát bol sušený síranom horečnatým a prefiItrovaný. Filtrát bol skoncentrovaný za zníľ

- 61 ženého tlaku a poskytol výťažok 1,9 g 5-(3-trifluórmetylfenyl)hexánnitrilu. Spektrum NMR zodpovedalo navrhovanej štruktúre.

Krok C Syntéza 4-kyano-7-(3-trifluórmetylfenyl)-3-oktanónu ako medziproduktu

Táto látka bola pripravená analogickým spôsobom, ako je f spôsob v Príklade 4 krok E. s použitím 1,9 g (0,008 mol)

5-(3-trifluórmetylfenyl)hexánnitrilu, 1,0 ml (0,009 mol) etylpropionátu a 3,6 ml (0,009 mol) n-butyllítia (2,5 mol/1 v hexáne) v 75 ml tetrahydrofuránu. Výťažok 4-kyano-7-(3trifluórmetylfenyl)-3-oktanónu bol asi 2,1 g. Spektrum NMR zodpovedalo navrhovanej štruktúre.

Krok D Syntéza 4-kyano-3-metoxy-7-(3-trifluórmetylfenyl)-3okténu ako medziproduktu

Táto látka bola pripravená analogickým spôsobom, ako je ’ spôsob v Príklade 2 krok E, s použitím 2,1 g (0,007 mol)

4-kyano-7-(3-trifluórmetylfenyl)-3-oktanónu, 2,6 g (0,012 mol) Diazaldu, 4,0 g hydroxidu draselného, 7 ml vody a 12 ml etanolu. Výťažok 4-kyano-3-metoxy-7-(3-trifluórmetylfenyl)-

3- okténu bol 2,1 g. Spektrum NMR zodpovedalo navrhovanej štruktúre.

Krok E Syntéza 2,4-diamino-5-[3-(3-tri fluórmetylfenyl)butyl ]-6-e tylpy r i m id í nu (Látka 137)

Táto látka bola pripravená analogickým spôsobom, ako je spôsob v kroku E Príkladu 17, s použitím 2,1 g (0,007 mol)

4- kyano-3-metoxy-7-(3-trifLuórmetyLfenyl)-3-okténu a 3,1 g (0,018 mol) guanidínkarbonátu v 25 ml N,N-dimetylacetamidu. Výťažok 2,4-diam.ino-5- [3 -(3-trif Luórmetylfenyl) butyl] -6-etylpyrimidínu bol 0,7 g, teplota topenia 93 až 96 ’C. Spektrum NMR zodpovedalo navrhovanej štruktúre.

Príklad 30

Syntéza 2,4-diamino-5-[3-(4-trifluórmetylfenyl)butyl]-6etylpyrimidínu (Látka 138)

Táto látka bola pripravená analogickým spôsobom, ako je spôsob v Príklade 29, s použitím 7,3 g (0,023 mol) 4-kyano3-metoxy-7-(4-trifluórmetylfenyl)-3-okténu a 10,5 g (0,058 mol) guanidínkarbonátu v 30 ml N,N-dimetylacetamidu. Výťažok

2.4- diamino-5-[3-(4-1 rifluórmetylfenyl)butyl]-6-etylpyrimidínu bol 2,4 g, teplota topenia 48 až 55 °C. Spektrum NMR zodpovedalo navrhovanej štruktúre.

Príklad 31

Syntéza 2,4-diamino-5-[3-(2,4-dichlórfenyl)butyl]-6-metylpyrimidínu (Látka 139)

Táto látka bola pripravená analogickým spôsobom, ako je spôsob v Príklade 29, s použitím 1,9 g (0,006 mol) 3-kyano-

2- metoxy-6-(2,4-dichlórfenyl)-2-hepténu a 2,8 g (0,015 mol) guanidínkarbonátu v 30 ml N,N-dimetylacetamidu. Výťažok

2.4- diamino-5 -[3-(2,4-d i. chlór f enyl) butyl ] -6-metylpyrimidínu bol 0,6 g, teplota topenia 164 až 168 °C. Spektrum NMR zodpovedalo navrhovanej štruktúre.

Príklad 32

Syntéza 2,4-diamino-5-[3-(4-chlórfenyl)butyl]-6-metylpyrimidínu (Látka 140)

Táto látka bola pripravená analogickým spôsobom, ako je spôsob v Príklade 29, s použitím 5,3 g (0,02 mol)

3- kyano-2-metoxy-6-(4-chlórfenyl)-2-hepténu a 9,2 g (0,05 mol) guanidínkarbonátu v 30 ml N,N-dimetyLacetamidu. Výťažok

2.4- diamino-5-[3-(4-ch1órfeny L)buty l]-6-metylpyrimidínu bol

1,7 g, teplota topenia 125 až 128 ’C. Spektrum NMR zodpovedalo navrhovanej štruktúre.

Príklad 33

Syntéza 2,4-diamino-5-[3-(2,4-dich Lórfenyl)propyl]-6-metylpyrimidínu (Látka 136)

- 63 Medziprodukty k látke 136 boli pripravené spôsobom analogickým, ako je spôsob v krokoch A až F Príkladu 5. Látka 136 bola pripravená analogickým spôsobom, ako je spôsob v kroku D Príkladu 17, s použitím 7,8 g (0,069 mol) 3-kyano-2-metoxy-6-(2,4-dichlórfenyl)-2-hexénu a 12,4 g (0,069 mol) guanidínkarbonátu v 30 ml Ν,Ν-dimetylacetamidu. Výťažok

2,4-d.iamino-5- [ 3 - (2,4-dichlórfenyl) propyl ] -6-metylpyrimidinu bol 1,0 g, teplota topenia 181 až 185 ’C. Spektrum NMR zodpovedalo navrhovanej štruktúre.

Priložená Tabuľka 1 uvádza 141 pyrimidínových látok a ich solí spadajúcich pod Vzorec I (uvedený vyššie) podľa tohto vynálezu. Príprava niektorých z týchto látok je ilustrovaná v predchádzajúcich Príkladoch 1 až 33.

ľ l·

Tabuľka 1

5-substituované-2,4-diaminopyrimidíny

NH, 1 &
N 1Ϊ	^(O)m-(CH2)n-(O)p-R
aJ	XR1
R3r2n^*N^
kde m a p sú 0 a R^, R3 sú	vodíky

Látka č.	n	R	R1
1	0	H	-ch3
2	0	H	n-pentyl
3	5	-ch3	H
4	11	-ch3	H
5	1	-ch3	fenyl
6	2	cyklohexyl	H
7	1	H	n-propyl
8	1	-ch3	4-fenylbutyl
9	2	-ch3	2-fenyletyl
10	3	-ch3	fenylmetyl
11	3	-ch3	5-fenylpentyl
12	4	-ch3	3-fenylpropyl
13	1	cyklohexyl	etyl
14	3	cyklohexyl	etyl

Tabulka 1 (pokračovanie) kde m a p sú 0, R² a R³ sú vodíky a R je

V

Y

Látka č.	n	Rí	V	W	X	Y	Z
15	0	H	H	H	H	H	H
16	1	H	H	H	H	H	H
17	1	H	H	H	-OCH3	H	H
18	1	H	H	F	H	F	H
19	1	H	H	Cl	Cl	H	Cl
20	1	H	H	-OCH3	-OCH3	-OCH3	H
21	1	-c2h5	H	H	H	H	H
22	1	-c2h5	H	0	H	H	H
23	1	-c2h5	Cl	H	Cl	Cl	H
24	1	n-butyl	H	H	H	H	H
25	2	H	H	H	H	H	H
26	2	H	H	H	Cl	H	H
27	2	H	H	0	H	H	H
28	2	H	Cl	H	Cl	Cl	H
29	2	-ch3	H	H	H	H	H
30	2	-C2H5	H	H	-OCH3	H	H
31	3	H	H	H	H	H	H

Tabuľka 1 (pokračovanie)

Látka č.	n	R1	V	W	X	Y	Z
32	3	H	H	H	-OCH3	H	H
33	3	-C2H5	H	0	H	H	H
34	3	-c2h5	Cl	H	Cl	Cl	H
35	3	n-propyl	H	H	H	H	H
36	3	n-pentyl	H	H	H	H	H
37	4	H	H	H	H	H	H
38	4	-C2H5	Cl	H	Cl	Cl	H
39	4	-c2h5	Cl	H Cl Cl hydrochloridová	H soľ
40	4	0	H	H	H	H	H
41	5	H	H	H	H	H	H
42	5	2-fenyletyl	H	H	H	H	H
43	5	4-fenyletyl	H	H	H	H	H
44	6	H	H	H	H	H	H

r

Tabuľka 1 (pokračovanie) kde mapsúOaRje
Látka č. Π	r1	υ R2	R3
45	1	H	H	H
46	2	-c2h5	H	H
47	3	H	H	H
48	3	-nh2	H	H
49	3	H	ch3	H
50	3	H	c2h5	H
51	3	H	ch3	-ch3
52	3	H	-CH2CH2OCH2CH2
53	4	H	H	H
54	5	H	H	H
55	6	H	H	H

kde m je 1 a p je O a R¹, R², R³ sú vodíky

Látka č.	n	R
56	1	-ΟΗ(Ο2Η5)2
57	11	ch3
58	4	-CN

Tabuľka 1 (pokračovanie) kde m je 1, p je 0, R¹, R², R³ sú vodíky a R je

V

Y

Látka č.	n	V	W	X	Y	Z
59	1	H	F	H	F	H
60	1	Cl	H	Cl	Br	H
61	5	H	H	-CO2C2H5	H	H

L · {

I t · kde m a p sú 0, R¹, R², R³ sú vodíky

Látka č.	n	R
62	7	-ch3
63	7	-ch3 hydrochlorid
64	1	-Si(CH3)3
65	3	-Si(CH3)3
66	3	-N 0

Tabuľka 1 (pokračovanie) kde m a p sú 0, R¹, R² _a R³ sú vodíky a R je

kde V, V, Y a Z sú vodíky

Látka č.	n	X
67	4	-Cl
68	4	’CI hydrochlorid
69	5	-OCH3
70	7	-OCH3

kde m, n a p sú 0, R² a R³ sú vodíky, R¹ je etyl a R je

kde V, Y a Z sú vodíky; a X je chlór

Látka č.	W	R5
71	-no2	—
72	-NHR5	-C5H11
73	-NHR5	-C5Hn -3HCI
74	-NHR5	-C11H23

- 70 Tabuľka 1 (pokračovanie)

Látka č.	W	R5
75	-NHR5
76	-NHR5	~O · 3HCI
77	-NHR5
78	-NHR5	C4H»—C
79	-NHR5	c2h4o —so2c,h7
80	-NHR5
81	-NHR5	-O · 2HCI
Látka č.	W	R4
82	-NHC(O)R4	-C4H9
83	-NHC(O)R4	-C(CH3)3
84	-NHC(O)R4	-C9H19
85	-NHC(O)R4	-C10H2I
86	-NHC(O)R4	-C3F7
87	-NHC(O)R4	“O-“
88	-NHC(O)R4	C3H6--^~CI
89	-NHC(O)R4	-ch2o —SO2C3H7

- 71 Tabuľka 1 (pokračovanie) kde m je 0, p je 1, n je 3, R¹, R² a R³ sú vodíky

Látka č. R

-C4H9 ro kde m je 0, p je 1, R·*·, R² a R³ sú vodíky a R je

kde V, V, Y a Z sú vodíky

Látka č.	n	X
92	3	-SC3H7
93	3	-SO2C3H7
94	3	-SO2C3H7 hydrochlorid
95	5	-SC3H7
96	5	-SO2C3H7

Látka č.	m	n	P R	r1	R2	R3
97	1	1	0 -CH(C2H5)2	H	H	H

Tabuľka 1 (pokračovanie) kde m je 1, p je 0, R² a R³ sú vodíky a R je

kde Z je vodík.

Látka č.	n	R1	V	W	X	Y
98	1	H	H	H hydrochlorid	-C2H5	H
99	1	H	Cl	H	Cl	Br
100	0	-c2h5	H	-CiiH23	H	H
101	0	-c2h5	H	-CH(C2H5)2	H	H
102	0	-c2h5	H	-OC4H9	H	H
103	0	-c2h5	H	-CH2Si(CH3)3	H	H
104	5	H	H	H	-CO2C2H5	H
105	0	-C2H5	H	CHj“O“cl	H	H
106	0	-C2H5	H	•c«h,—och, H	H
107	0	-c2h5	H	-ch(oh)—	H	H
108	0	-C2H5	H	•CZHŽ° SOŽC3H7 H	H
109	0	-C2H5	H		H	H

XV ľ

- 73 Tabuľka 1 (pokračovanie)

kde m, p sú 0, Látka č.	R2, a R3 sú vodíky	R1
n	R
110				0		adamantyl	-ch3
111				4		cyklohexyl	H
kde	m, p sú	0,		R2,	R3 a Z	sú vodíky a R	je
						V 1	,w
						Yy
						Z γ	‘X
					R1	1 Y
Látka č.		n		V	w	X	Y
	112		0		-C2H5	H	-NO2	Cl	H
								-nhch2-0
								Cl
	113		0		-C2H5	H	-NO2	-nhch2	H
								0
								OCH,
	114		3		-ch3	H	H	Cl	H
	115		3		H	Cl	H	Cl	C
	116		3		H	Cl HCI soľ	H	Cl	Cl
	117		3		-CH3	Cl	H	Cl	Cl
	118		3		-C2H5	Cl HCI soľ	H	Cl	Cl
	119		5		-C2H5	Cl	H	Cl	Cl
	120		3		-ch3	-cf3	H	H	H
	121		3		-ch3	H	-cf3	H	H
	122		3		-ch3	H	H	-cf3	H
	123		3		-ch3	-ch3	H	H	H

Tabuľka 1 (pokračovanie)

	Látka č.	n	R1	V	W	X	Y
	124	3	-CH3	H	-ch3	H	H
	125	3	-CH3	H	H	-CH3	H
*	126	3	-CH3	H	-CH3	-CH3	H
1	127	3	-CH3	H	-ch3	H	-CH3
	128	3	-CH3	-CH3	H	-CH3	-CH3
	129	3	-CH3	H	-OC2H5	H	H
	130	3	-CH3	H	H	-OC2H5	H
	131	3	-CH3	H	H	-OC3H7	H
a	kde m je 1,	P je 0,	R2 a R3	sú vodíky
♦	Látka č.	n		R		R1

132 1 -CH(C2H5)2 -CH3

133 1 cyklopentyl H kde n je 3, je metyl R² a R³ sú vodíky a R je

Y ľ

- 75 Tabuľka 1 (pokračovanie)

Látka č.	m	P	V w	X	Y	Z
134	1	0	H H	H	H	H
135	1	1	-CF3 H	H	H	H
136	0	0	Cl H	Cl	H	H
kde m a p	sú 0, n	je 2,	R2 a R3 sú vodíky a	R je
			θΗ(2-ς)'(θ^3)ς·
			JL
		V
			A.		(III)
			x1

Látka č.	R1	q	V1	wi	X1	γ1	Z1
137	-C2H5	1	H	-cf3	H	H	H
138	-C2H5	1	H	H	-CF3	H	H
139	-CH3	1	Cl	H	Cl	H	H
140	-CH3	1	H	H	Cl	H	H
141	-CH3	1	H	Cl	H	Cl	H

- 76 Tabuľka 1 (pokračovanie)

5-substituované 2,4-diaminopyrimidíny

(O)_m-(CH₂)n-(O)_pkde m, p sú 0, R¹ j e metyl, R², R³, R^ a R⁷ sú vodíky a R je

Látka č.	n	q	yi	W1	X1	Ϊ1	zi
142	2	1	H	Cl	Cl	H	H
143	2	1	H	H	F	H	H
144	3	1	H	H	Cl	H	H
145	3	1	H	H	-OCH3	H'	H

ľ

- 77 Tabuľka 1 (pokračovanie) kde m, p sú 0, R¹je metyl, R², R³, R⁶ a R⁷ sú vodíky a R je

Látka č.	n	V	W	X	Y	Z
146	3	H	H	F	H	H
147	3	H	Cl	Cl	H	H
148	3	H	H	-C2F5	H	H
149	3	H	H	n-C4Fg	H
150	3	Cl	H	-cf3	H	H
151	3	H	H	-OCF3	H	H
152	3	H	H	-OCH3	H	H
153	3	H	H	-SCH3	H	H
154	3	H	H	-SO2CH3	H	H
155	3	H	H	0 X nh2	H	H
156	4	Cl	H	Cl	H	H
157	4	Cl	H	-OCH3	H	H
158	4	H	H	-OCH3	H	H

- 78 Tabuľka 1 (pokračovanie) kde m je 0, p je 1 , R¹je metyl, R², R³, R⁶ a R⁷ sú vodíky a R je

Látka č.	n	Y	W	X	Y	Z
159	4	-cf3	H	H	H	H

- 79 Tabuľka 1-a

Teplota topenia / empirický vzorec

Látka č.	Teplota topenia CC)	Empirický vzorec
1	208-210	c5h8n
2		C9H16N4
3	120-125	C10H18N4
4	123-125	C16H30N4
5	186-188	C12H14N4
6	177-179	C12H20N4
7	164-165	C8H14N4
8	340-343, rozkl.	C13H10CI2N6
9	127-128	C15H20N4
10	156-161	Cl5H20N4
11	96-98	C19H28N4
12	93-94	C18H26N4
13	172-176	C13H22N4
14	143-148	C15H26N4
15	162-164	C10H10N4
16	195-196	C11H12N4
17	195-200	C12H14N4O
18	243-245	C11H10F2N4
19	246-248	C11H9CI3N4
20		C14H18N4O3
21	157-160	θ13Η16Ν4
22	108-115	C19H20N4
23	176-180, rozkl.	C13H13CI3N4
24	159-161	Cl5H20N4
25	143-145	C12H14N4
26	200-203	C12H13CIN4
27	138-141	Cl8H18N4
28	218-222	C12H11CI3N4
29	146-149	C13H16N4
30	143-147	C15H20N4O
31	140-142	C13H16N4
32	151-154	C14H18N4O
33	128-133	C21H24N4
34	168-182	C15H17CI3N4
35	137-139	C16H22N4
36	130-132	C18H26N4

- 80 Tabuľka 1-a

Teplota topenia / empirický vzorec

Látka č.	Teplota topenia (•C)	Empirický vzorec
37	126-127	C14H18N4
38	158-163	Οΐ6Η19θ·3Ν4
39	255	ΟΐδΗ20θΐ4Ν4
40	149-153	C20H22N4
41	111-113	C15H20N4
42	120-122	C23H28N4
43	75-78	C25H32N4
44	99-102	C16H22N4
45	226-231	C15H14N4
46	181-183	C18H20N4
47	179-181	C17H18N4
48	181-183, rozkl.	C17H19N5
49	92-95	C18H20N4
50	....	C19H22N4
51	105-110	C19H22N4
52	103-107	C21H24N4O
53	152-155	C18H20N4
54	128-133	C19H22N4
55	98-102	C20H24N4
56	173-174	θ1θΗΐ8Ν4θ
57	103-107	C16H30N4O
58	195-198	C9H13N5O
59	173-175	C11H10F2N4O
60	201-202	ΟιιΗ9ΒγΟΙ2Ν40
61	132-134	C18H24N4O3
62	115-119	C12H22N4
63	226-230	^12^23^1^4
64	—-	C8H16N4SÍ
65	158-161	C10H20N4S1
66	200-202	C11H19N5O
67	159-162	C14H17CIN4
68	243-245	C14H18CI2N4
69	128-132	^16^22^0
70	124-126	C18H26N4O
71	223-226	C12H12CIN5O2
72	134-136	C17H24CIN5

- 81 Tabuľka 1-a

Teplota topenia / empirický vzorec

Látka č.	Teplota topenia (’C)	Empirický vzorec
73	292-294, rozkl.	C17H27CI4N5
74	102-112	C23H36CIN5
75	178-182	C17H22CIN5
76	327-329, rozkl.	C17H25OI4N5
77	84-92	C19H19CI2N5
78	61-70	C22H25CI2N5
79	92-96	C23H28Ô|N5O3S
80	177-180	C18H19CIN6
81	182-192	C18H21CI3N6
82	104-105	C17H22CIN5O
83	260-261	C17H22CIN5O
84	77-85	C22H32CIN5O
85	55-66	C23H34CIN5O
86	136-140	C16H13CIF7N5O
87	217-225	C19H17CI2N5O
88	134-137	022Η230ΐ2Νδθ
89	104-120	C23H26CIN5O4S
90	77-80	C11H20N4O
91	117-124	C17H28N4O
92	89-93	C16H22N4OS
93	165-172	C16H22N4O3S
94	218	C16H23CIN4O3S
95	107-111	Ci8H26N4OS
96	138-148	C18H26N4O3S
97	173-174	C10H18N4O
98	198, dec.	C13H17CIN4O
99	201-202	CnHgBrCI^O
100	97-99	C23H36N4O
101	GUM	C17H24N4O
102	130-133	C.16H22N4O2
103	84-96	C16H24N4OS1
104	132-134	C18H24N4O3
105	GUM	C19H19CIN4O
106	GUM	C23H28N4O2
107	250	C19H20N4O2
108	GUM	C23H28N4O4S

- 82 Tabuľka 1-a

Teplota topenia / empirický vzorec

Látka č.	Teplota topenia (’C)	Empirický vzorec
109	GUM	C22H30N4O2
110	254-258	C15H22N4
111	148-153	C14H24N4
112	244-246	C19H18CI2N6O2
113	246-247	C20H22N6O3
114	148-149	C14H17CIN4
115	192-196	C13H13CI3N4
116		C13H14CI4N4
117	215-218	C14H15CI3N4
118		θ15Ηΐ8θ>4Ν4
119	126-131	C17H21CI3N4
120	151-158	C15H17F3N4
121		C15H17F3N4
122	185-186	C15H17F3N4
123	213-215	C15H20N4
124		C15H20N4
125	210-213	C15H20N4
126	169-172	C16H22N4
127	173-176	C16H22N4
128	188-190	C17H24N4
129		C16H22N4O
130	113-115	C16H22N4O
131	109-111	C17H24N4O
132	142-143	C11H20N4O
133	139-144	C10H16N4O
134	160.5-161.5	C14H18N4O
135	132-134	C15H17F3N4O2
136	181-185	C14H16CI2N4
137	93-96	C17H21F3N4
138	48-55	C17H21F3N4
139	164-168	O15H18CI2N4
140	125-128	Ci5Hi9CIN4
141		C15H18CI2N4

- 83 ί.

<1 ?' Tabuľka 1-a

Teplota topenia / empirický vzorec

Látka č.	Teplota topenia (’C)	Empirický vzorec
142	TUHÁ	C15H18CI2N4
143	142-144	c15h19fn4
144	94-101	C16H21CIN4
145	135-137	Ci7H24N4O
146	SOLID	Ci4Hi7FN4
147	181-184rozkl.	c14h16ci2n4
148	145-147	c16h17f5n4
149	143-146	Ci8Hi7FgN4
150	146-147	c15h16cif3n4
151	118-119	c15h17F3N4o
152	172-174	C15H2oN40
153	148-150	CisH2oN4S
154	82-85	CisH2oN402S
155	237.5-238	C15H19N5O
156	148-151 rozkl.	Ci5Hi8CI2N4
157	166-171	CigH2iCIN4O
158	174-176	C16H22N4O
159	135-136	c16h19f3n4o

- 84 Insekticídne prípravky

Pri normálnom používaní insekticídne pyrimidíny podľa tohto vynálezu obyčajne nebudú bez prímesí alebo zrieďovadiel, ale obvykle budú použité vo vhodne pripravenej zmesi, kompatibilnej s metódou aplikácie a zahrňujúcej insekticídne účinné množstvo pyrimidínu. Pyrimidíny podľa tohto vynálezu, podobne ako väčšina pesticídov, môžu byť miešané s poľnohospodársky prijateľnými povrchovo aktívnymi látkami a nosičmi, normálne používanými na uľahčenie dispergovania aktívnych zložiek, zohľadňujúc uznávanú skutočnosť, že prípravok a spôsob aplikácie insekticídu môže ovplyvniť aktivitu materiálu. Tieto pyrimidíny môžu byť aplikované napríklad ako postreky, prášky alebo granule na miesto, kde je požadované ničenie škodcov, typ aplikácie sa mení samozrejme so škodcom a prostredím. Teda pyrimidíny podľa tohto vynálezu môžu byť pripravené ako granule s veľkým rozmerom častíc, ako prášky na poprašovanie, ako zmáčateľné prášky, ako emulzifikovateľné koncentráty, ako roztoky a podobne. Rozumie sa, že insekticídy samotné môžu byť prítomné ako v podstate čisté látky alebo zmesi týchto pyrimidínových látok.

Granule môžu zahrňovať pórovité alebo nepórovité častice, ako napríklad atapulgitový íl alebo piesok, ktorý slúži ako nosič pre pyrimidíny. Granulové častice sú relatívne veľké, typický priemer je asi 400 až 2500 gm. Častice sú buď impregnované s pyrimidínom z roztoku alebo sú obalené s pyrimidínom, niekedy sa používajú adhezíva. Granule všeobecne obsahujú 0,05 až 10 % hmotnostných, výhodne 0,5 až 5 % hmotnostných, aktívnej zložky ako insekticídne účinného množstva .

Prášky sú zmesi pyrimidínov s tuhými látkami s jemnými časticami ako sú mastenec, atapulgitový íl, kremelina, pyrofylit, krieda, rozsievkové zeminy, fosforečnany vápenaté, uhličitany vápenaté a horečnaté, síra, múka a iné organické a anorganické tuhé látky, ktoré pôsobia ako nosiče pre insekticíd. Tieto tuhé látky s jemnými časticami majú strednú veľkosť častíc menej ako asi 50 gm. Typický práškový prípra

- 85 vok použiteľný na ničenie hmyzu obsahuje 1 diel 2,4-diamino-5-[3-(2,4,5-trichlórfenyl)propyl]-6-etylpyrimidínu (Látka 34) a 99 dielov mastenca.

Pyrimidíny podľa tohto vynálezu môžu byť upravené do kvapalných koncentrátov rozpustením alebo emulziíikovaním vo vhodných kvapalinách a do tuhých koncentrátov zmiešaním s mastencom, ílom a inými známymi tuhými nosičmi používanými v pesticídnej oblasti. Koncentráty sú zmesi obsahujúce ako insekticídne účinné množstvo okolo 5 až 50 % hmotnostných pyrimidínu a 95 až 50 % hmotnostných inertného materiálu, ktorý zahrňuje povrchovo aktívne dispergujúce, emulziíikujúce a zmáčacie reagenty, ale experimentálne môžu byť použité ešte vyššie koncentrácie aktívnej zložky. Koncentráty sa pre praktickú aplikáciu vo forme postrekov zrieďujú s vodou alebo inými kvapalinami, alebo pre aplikáciu vo forme práškov sa zrieďujú iným tuhým nosičom.

Typické nosiče pre tuhé koncentráty (tiež nazývané zmáčateľné prášky) zahrňujú Fullerskú hlinku, íle, kremičitany a iné vysoko absorpčné, ľahko zmáčateľné anorganické zrieďovadlá. Prípravky tuhých koncentrátov použiteľné na ničenie hmyzu obsahujú po 1,5 dielu lignosulfonátu sodného a layrylsíranu sodného ako zmáčacích činidiel, 25 dielov Látky 52 (pozri vyššie) a 72 dielov atapulgitového ílu.

Výroba koncentrátov je užitočná pre dopravu produktov podľa tohto vynálezu s nízkou teplotou topenia. Takéto koncentráty sa pripravujú tavením tuhých produktov s nízkou teplotou topenia spolu s jedným percentom alebo viac rozpúšťadla na tvorbu koncentrátu, ktorý netuhne pri chladení po teplotu zamŕzania čistého produktu alebo nižšiu.

Užitočné koncentráty zahrňujú emulziíikovateľné koncentráty, ktorými sú homogénne kvapaliny alebo pastovité zmesi ľahko dispergovateľné vo vode alebo iných kvapalných nosičoch. Môžu pozostávať úplne z pyrimidínov s kvapalným alebo tuhým emulziíikačným reagentom, alebo môžu tiež obsahovať kvapalný nosič, ako napríklad xylén, ťažké aromatické benzíny, izoforón a iné relatívne neprchavé organické rozpúšťadlá. Pri aplikácii sa tieto koncentráty dispergujú vo vode

- 86 alebo inom kvapalnom nosiči a sú normálne aplikované ako postrek na plochu, ktorá má byť ošetrená.

Typické povrchovo aktívne zmáčacie, dispergujúce a emulziíikujúce reagenty použité v pesticídnych prípravkoch zahrňujú napríklad alkyl a alkylaryl sulfonáty a sulfáty a ich sodné soli; alkylarylsulfonáty, zahrňujúc mastné metyltauridy; alkylarylpolyéteralkoholy; sulfáty vyšších alkoholov; polyvinylalkoholy; polyetylénoxidy; sulfónované živočíšne a rastlinné oleje; sulfónované minerálne oleje; estery mastných kyselín polysýtnych alkoholov a etylénoxidové adičné produkty takýchto esterov; a adičné produkty merkaptánov s dlhými reťazcami a etylénoxidu. Komerčne sú dostupné mnohé iné použiteľné typy povrchovo aktívnych látok. Obsah povrchovo aktívnej látky, ak je použitá, je normálne okolo 1 až 15 % hmotnostných z insekticídnej zmesi.

Iné užitočné prípravky zahrňujú jednoduché roztoky aktívnej zložky v rozpúšťadle, v ktorom je úplne rozpustná v požadovaných koncentráciách, ako napríklad v acetóne alebo iných organických rozpúšťadlách.

Ako je ukázané v biologických testovacích metódach uvedených nižšie, látky tohto vynálezu boli testované v laboratóriu ako dimetylsulfoxidové roztoky včlenené do umelej potravy pre hmyz alebo ako vodnoacetónové alebo vodnometanolové roztoky obsahujúce malé množstvo povrchovo aktívnej látky oktylfenoxypolyetoxyetanolu na použitie ako listové postreky. Insekticídne účinné množstvo pyrimidínu v insekticídnej zmesi zriedenej pre aplikáciu je normálne v rozsahu od okolo 0,001 % hmotnostného do 8 % hmotnostných. Mnohé variácie postrekových a práškových zmesí známe v tomto odbore môžu byť použité použitím pyrimidínov podľa tohto vynálezu do zmesí známych alebo zjavných v tejto oblasti.

Insekticídne zmesi podľa tohto vynálezu môžu byť upravené s inými aktívnymi zložkami, zahrňujúc iné insekticídy, nematocídy, akaricídy, fungicídy, regulátory rastu rastlín, hnojivá, atď. Pri použití zmesí na ničenie hmyzu je len potrebné, aby insekticídne aktívne množstvo pyrimidínu bolo aplikované na miesto, kde je ničenie požadované. Takéto miesto

- 87 môže byť napríklad hmyz samotný, rastliny, na ktorých sa hmyz živí alebo žije. Ak týmto miestom je pôda, napríklad pôda, v ktorej sú alebo budú poľnohospodárske plodiny pestované, aktívna látka môže byť aplikovaná na pôdu a voliteľne včlenená do pôdy. Pre väčšinu aplikácií bude insekticídne účinné množstvo okolo 75 až 4000 g na hektár, výhodne 150 až 3000 g na hektár.

Biologické údaje

5-substituované-2,4-diaminopyrimidíny podľa tohto vynálezu boli včlenené do umelej potravy pre hodnotenie insekticídnej aktivity proti strapke tabakovej (Heliothis virescens [Fabricius]).

Zásobné roztoky testovanej chemikálie v dimetylsulfoxide boli pripravené pre každú aplikačnú dávku. Aplikačné dávky, vyjadrené ako záporný logaritmus molovej koncentrácie, a zodpovedajúce koncentrácie zásobného roztoku pripraveného pre každú dávku sú uvedené nižšie:

Zásobný roztok

Aplikačná dávka pmol/l

0,5

0,05

0,005

Sto mikrolitrov každého zásobného roztoku bolo ručne vmiešané do 50 ml roztopenej (65 až 70 °C) umelej potravy založenej na pšeničných klíčkoch. 50 ml roztopenej potravy, obsahujúcej testovanú chemikáliu bolo vyliate rovnomerne do dvadsiatich kalíškov vo vonkajších štyroch radoch dvadsaťpäť kalíškovej päťradovej mikrotitrovej plastovej platne. Kalíšky platne boli asi 1 cm hlboké, s otvorom 3 cm x 4 cm na okraji. Roztopená potrava obsahujúca len dimetylsulfoxid s obsahmi použitými v testovanej chemicky ošetrenej potrave bola

- 88 naliata do piatich kališkov v treťom rade mikrotitrovej platne. Mikrotitrové platne tak obsahovali jednu testovanú chemikáliu s jedinou aplikačnou dávkou spolu s neopracovanou kontrolou.

Jediná larva II. instaru strapky tabakovej bola umiestnená do každého kaliska. Larvy boli vybraté v štádiu vzrastu « pri ktorom jedotne vážia po asi 5 mg. Po úplnom zamorení bola priehľadná plastická platňa pritavená teplom na vrch mik* rotitrovej platne pomocou bežnej domácej žehličky. Mikrotitrové platne boli udržiavané pri 25 °C pri 60 % relatívnej vlhkosti počas päť dní v rastovej komore. Osvetlenie bolo nastavené na 14 hodín svetla a 10 hodín tmy.

Po 5-dňovej dobe expozície bola spočítaná úmrtnosť a hmyz, ktorý prežil bol odvážený. Z hmotnosti prežívajúceho hmyzu, ktorý jedol ošetrenú potravu v porovnaní s hmyzom, ktorý jedol neošetrenú potravu, bolo určené percento inhibície rastu spôsobené jednotlivou chemikáliou. Z týchto údajov j < boli určené záporné logaritmy koncentrácie testovanej chemi; kálie, ktorá poskytuje 50 % inhibíciu rastu (ρΐ^θ) lineárnou

I * regresiou, ak to bolo možné pre každú testovanú chemikáliu.

Ak to bolo možné, bola tiež určená hodnota záporného logaritmu koncentrácie testovanej chemikálie, ktorá poskytla 50 % úmrtnosť (pLC^g).

Všeobecne, látky podľa tohto vynálezu inhibovali rast strapky tabakovej. Najúčinnejšie boli zlúčeniny 32, 34, 38, 37, 48, 50 a 56, 67, 71, 74, 97, 100 a 110 až 140 s pI_5Q hodnotami väčšími ako 5. Látky 34, 110, 117, 118, 136 až 140 boli najaktívnejšie z týchto látok s hodnotou ρΐ^θ 6,4. Všetky tieto látky uvedené ako príklad vyššie, spôsobujú určitú mieru úmrtnosti hmyzu v tomto teste. Tieto údaje sú uvedené v tabuľke 2.

Niektoré 5-substituované-2,4-diamínopyrimidínové deriváty s vysokými hodnotami pi50 z potravného testu boli testované na insekticídnu aktivitu na listoch proti strapke tabakovej , víjačke repovej (Spodoptera exigua [Hubner]) a piadivke kapustovej (Trichoplusia ni [Hubner]).

V týchto testoch proti strapke tabakovej a víjačke re

- 89 povej boli postriekané deväť dní staré rastliny ciceru baranieho (Cicer arietinum) pri tlaku 138 kPa na horný aj dolný povrch listov s roztokmi testovanej chemikálie tak, aby poskytli aplikačné dávky až 1000 ppm testovanej chemikálie. Rozpúšťadlo použité na prípravu roztokov testovanej chemikálie bolo 10 % acetónu alebo metanolu (v/v) a 0,1 % povrchovo aktívnej látky oktylfenoxypolyetoxyetanolu v destilovanej vode. Pre každú aplikačnú dávku testovanej chemikálie sa postriekali štyri opakované série, každá obsahujúca štyri rastliny ciceru. Ošetrené rastliny boli prenesené pod fóliu, kde boli kým postrek neuschol.

Štyri rastliny ciceru v každej sérii ošetrené testovanou chemikáliou, ako je opísané vyššie, boli odstránené z ich črepníka odstrihnutím stopiek tesne nad líniou pôdy. Odrezané listy a stopky zo štyroch rastlín každej série boli umiestnené v individuálnom 24 dag papierovom pohári, ktorý obsahoval navlhčený filtračný papier. Päť II. instarových (4 až 5 dní starých) strapiek tabakových alebo víjačiek repových bolo odpočítaných do každého pohára, pričom sa dával pozor, aby sa im nespôsobilo zranenie. Priehľadné plastické viečko bolo umiestnené na každý pohár, ktorý bol potom udržiavaný v rastovej komore počas 96 hodinovej doby expozície pri 25 “C a 50 % relatívnej vlhkosti. Na konci 96 hodinovej expozičnej doby boli poháre otvorené a bol spočítaný počet mŕtvych a živých jedincov hmyzu. Umierajúce larvy, ktoré boLí dezorientované alebo neschopné normálne liezť sa počítali ako mŕtve. S použitím počtov jedincov hmyzu bola vyjadrená účinnosť testovanej chemikálie ako percento úmrtnosti. Stav testových rastlín bol tiež pozorovaný vzhľadom na fytotoxicitu a na zníženie poškodenia v porovnaní s neošetrenými kontrolnými rastlinami. Ak to bolo aplikovateľné, boli určené hodnoty LC^q pomocou počítača z percenta úmrtnosti hmyzu.

Listové testy s piadivkou kapustovou boli urobené tým istým spôsobom, ako je uvedené vyššie, rozdiel bol v tom, že sa použili rastliny fazule záhradnej (Phaseolus vulgaris).

Z látok hodnotených na insekticídnu aktivitu na listoch niektoré aktívnejšie boli 32, 34, 47, 50, 56 a zvlášť látky

- 90 110 až 137 z tabuľky 1. Z týchto látok látka 34 bola jedna z najúčinnejších, poskytujúc vynikajúcu úmrtnosť všetkých troch druhov hmyzu v listových testoch. Tieto výsledky sú evidentné z údajov v tabuľke 3. Veľmi dobré výsledky s väčšinou látok 110 až 137, ktoré sú tiež výhodnými látkami podľa tohto vynálezu, sú podobne evidentné z tejto tabuľky.

Tabuľka 4 uvádza porovnanie inhibície rastu hmyzu (INH) hodnotami pI^Q ^z potravného testu niektorých látok podľa tohto vynálezu s údajmi percenta úmrtnosti pre tie isté látky v listovom teste. Tieto údaje jasne ukazujú, že látky podľa tohto vynálezu s INH hodnotami plgg okolo 5,0 alebo vyššími sú insekticídne najaktívnejšie v listovom teste. Látka 34 s INH hodnotou plgg 6,4 v potravnom teste poskytuje vynikajúcu úmrtnosť hmyzu v listovom teste proti strapke tabakovej , víjačke repovej a zvlášť piadivke kapustovej. Výsledky získané v potravnom teste sú teda vynikajúcim ukazovateľom potenciálnej insekticídnej účinnosti látky, keď je testovaná na listoch rastlín.

Potravný test, tak ako je tu opísaný, ak sa porovnáva s listovým testom, je presnejším prostriedkom na testovanie látok na insekticídnu aktivitu a nepodlieha vplyvu prostredia, ktorý sa môže prejaviť v skleníku, rastovej komore alebo na celej rastline samotnej. Výsledky získané z potravného testu sú reprodukovateľnejšie, ako výsledky z listového testu a sú založené viac na kvantitatívnom meraní než na pozorovaniach .

Mnohé syntetické pyretroidy so známou insekticídnou aktivitou pri listových testoch proti strapke tabakovej, boli tiež testované v potravnom teste a zistilo sa, že majú INH hodnotu pi5Q 6,6 alebo vyššiu. Tieto známe syntetické pyretroidy sú cypermetrin, permetrín, cyflutrín, flucytrinát a bifentrín.

Tabulka 2

Insekticidna aktivita

5-substituovaných-2,4-diaminopyrimidinov použitých v potrave strapky tabakovej

Látka č.	Aplikačná dávka3-	Percento inhibície rastu2’3’4	Ρς505	Percento úmrtnosti6	PLC50
1	7	ND	•	0	-
	6	ND
	5	ND		0
	4	10		0
	3.5	8		0
2	4	6	-	0	-
3	4	-4	-	0	-
4	8	ND	-	0	-
	7	ND
	6	ND
	5	-5
	4	13
5	7	ND	-	0	-
	6	ND
	5	ND
	4	-7
	3.5	18
6	8	ND	4.6	0	-
	7	ND		0
	6	-11		0
	5	25		0
	4	83		0
7	7	6	-	0	-
	6	-1		0
	5	-42		0
	4	-12		5
	3	-22		5
9	7	ND	3.6	0	-
	6	ND		0
	5	2		0
	4	29		5
	3.5	53		5

- 92 Tabuľka 2 (pokračovanie)

Látka	Aplikačná	Percento	ΡΣ505	7 Percento pLC^g
č.	dávka1	±nhÍbí?j?4		úmrtnosti6
		rastu ’ ’
10	7	ND	<3.5	0
	6	ND		0
	5	11		0
	4	11		5
	3.5	38		15
11	8	-20	-	5
	7	9		10
	6	3		5
	5	-5		0
	4	-5		0
12	8	11	-	0
	7	-5		0
	6	22		0
	5	-3		0
	4	-8		0
13	8	ND	4.7	0
	7	-11		0
	6	19		0
	5	34		0
	4	71		0
14	6	10	4.5	0
	5	23		0
	4	80		5
15	8	31	4.4	0
	7	23		0
	6	7		0
	5	14		0
	4	74		15
16	8	ND	-	0
	7	ND		0
	6	ND		0
	5	-1		0
	4	-3		0

- 93 Tabuľka 2 (pokračovanie)

Látka č.	Aplikačná dávka1	Percento inhibicie rastu2 3,4	ΡΣ505	Percento úmrtnosti6	Plc50?
17	8	ND	<3.5
	7	30		0
	6	34		0
	5	38		5
	4	32		5
	3.5	43		5
18	5	9		0
	4	15		0
19	4	-8	-	0	-
21	8	22	4.4	0
	7	22		0
	6	38		20
	5	42		0
	4	53		10
	3.5	58		10
22	8	21	4.3	0	•
	7	25		0
	6	25		0
	5	12		0
	4	70		15
	8	ND		ND
	7	ND		ND
	6	-28		0
	5	-14		0
	4	-11		0
23	8	-16	<4.0
	7	-20		0
	6	-15		0
	5	4		0
	4	42		20
24	7	ND	3.6	0
	6	10		0
	5	22		0
	4	33		5
	3.5	52		10

- 94 Tabuľka 2 (pokračovanie)

Látka	Aplikačná Percento	S 7 pI^Q Percento pLC^g
č.	dávka1 inhibicie,	úmrtnosti®

3 4 rastu

25	8	ND	-	0	-
	7	ND		0
	6	ND		0
	5	-15		0
	4	16		0
26	5	-10	<4.0	0
	4	27		0
27	8	5	4.8	0
	7	17		0
	6	25		0
	5	38		0
	4	70		10
28	8	ND	<4.0	0
	7	ND		0
	6	stopa		0
	5	4		0
	4	39		0
29	8	ND	<3.5	0
	7	ND		0
	6	17		0
	5	10		0
	4	31		0
	3.5	29		0
31	8	ND	4.8	0
	7	6		0
	6	19		0
	5	39		0
	4	74		0
32	7	16	5.2	0	3.8
	6	15		5
	5	66		25
	4	94		45
	3.5	97		55

Tabuľka 2 (pokračovanie)

Látka č.

Percento inhibície rastu^2,

S 7 plgg Percento pLCjQ úmrtnosti⁶

33	8	13
	7	29
	6	39
	5	93
	4	97
34	8	10
	7	-2
	6	89
	5	95
	4	100
35	8	35
	7	13
	6	20
	5	34
	4	73
36	7	3
	6	9
	5	9
	4	25
	3	85
37	8	ND
	7	-29
	6	38
	5	42
	4	76
38	6	-4
	5	56
	4	88
	8	15
	7	21
	6	34
	5	71
	4	93

6.3 0

6.4 0 5.7

4.6 0

3.6 0

5.1 0

4.9 0

5.9 0

Tabuľka 2 (pokračovanie)

Látka č.	Aplikačná dávka1	Percento inhibicie rastuz,J’	ΡΖ505	Percento úmrtnosti6	Plc50
39	6	9	5.1	0	-
	5	63		0
	4	91		20
40	8	4		0	-
	7	4		0
	6	20		5
	5	2		5
	4	18		0
41	8	ND	4.7	0	-
	7	ND		0
	6	1		0
	5	39		0
	4	73		0
42	8	4	v	0
	7	11		0
	6	15		5
	5	-4		5
	4	-14		5
43	8	-8	5.1	0	-
	7	2		0
	6	12		5
	5	54		0
	4	ND		ND
	8	58	•	0	-
	7	35		5
	6	32		5
	5	49		5
	4	33		5
	8	38	-	0	-
	7	43		0
	6	23		0
	5	34		5
	4			5
	7	30	3.0	0
	6	16		0
	5	1		0
	4	26		0
	3	51		0

Tabuľka 2 (pokračovanie)

Látka v c.	Aplikačná dávka^·	Percento inhibície rastu2’3’4	Ρχ505	Percento úmrtnosti”	PLC507
44	8	ND	4.9	0	-
	7	1		0
	6	15		0
	5	41		0
	4	80		15
45	8	19	3.6	0	-
	7	14		0
	6	24		10
	5	35		5
	4	42		5
	3.5	54		5
46	8	11	<4.0	0
	7	0		0
	6	-7		0
	5	-2		0
	4	42		0
47	8	6	5.9	0	<4.0
	7	-17		0
	6	66		5
	5	90		20
	4	95		30
	8	10	6.1	0	4.1
	7	22		0
	6	50		5
	5	76		15
	4	98		60
	3.5	98		70
48	8	2	6.0	0	4.4
	7	10		0
	6	60		10
	5	85		20
	4	98		70
49	8	7	4.5	0
	7	-22		0
	6	-16		0
	5	20		0
	4	84		15

- 98 Tabuľka 2 (pokračovanie)

Látka	Aplikačná dávka3-	Percento	Ρς505	Percento	PLC507
c.	inhibície rastu2’·5,4		úmrtnosti6
50	8	21	6.0	0	<4.0
	7	23		0
	6	37		5
	5	75		5
	4	94		30
51	8	-29	4.9	0
	7	12		5
	6	14		0
	5	30		5
	4	88		15
52	8	ND		0
	7	ND		0
	6	ND		0
	5	-2		0
	4	20		0
53	8	ND	4.9	0
	7	ND		0
	6	4		0
	5	50		0
	4	80		0
54	6	6	5.4	0	<4.0
	5	82		20	-
	4	98		40
	8	-1	5.7	0
	7	22		0
	6	33		0
	5	73		0
	4	92		15
55	6	4	4.9	0
	5	59		0
	4	89		5

Tabuľka 2 (pokračovanie)

Látka v c.	Aplikačná Percento plgg5 dávka1 inhibície rastu2,3,4	7 Percento pLCgg úmrtnosti0
56	8	-7	5.7	0
	7	-19		0
	6	33		0
	5	83		15
	4	91		20
57	6	-3	4.3	0	-
	5	18		0
	4	62		0
58	4	3	-	0	-
59	5	18	4.2	0	-
	4	57
60	6	-1	4.3	0	-
	5	15		0
	4	66		0
61	6	-24	4.4	0	-
	5	10		0
	4	79		10
62	5	4	4.3	0	-
	4	71		0
63	6	8	4.2	0	-
	5	18		0
	4	60		0
64	5	-7	-	0	-
	4	13		0
65	5	1	4.3	0	-
	4	72		5
66	5	-8		0	-
	4	'11		0

- 100 Tabuľka 2 (pokračovanie)

Látka v c.	Aplikačná dávka^	Percento inhibície rastu2’·5,4	ΡΣ505	Percento úmrtnosti®	Plc50
67	7	13	5.9	0	<4.0
	6	40		0
	5	83		10
	4	95		25
69	5	-5	4.1	0
	4	56		0
70	5	1	-	0	-
	4	13		0
71	7	13	4.9	0	<4.0
	6	9		0
	5	28		0
	4	93		30
	7	20	5.6	0
	6	43		0
	5	54		0
	4	90		15
72	5	26	<4.0	0
	4	29		0
74	6	8	5.1	0	<4.0
	5	67		0
	4	95		30
75	4	stopa	-	0	-
77	5	-10	<4.0	0
	4	28		0
78	6	24	4.0	0
	5	19		0
	4	48		0
79	6	4	4.9	0
	5	49		0
	4	83		10

- 101 Tabuľka 2 (pokračovanie)

Látka v c.	Aplikačná dávka3-	Percento ρΐβθ^ inhibície rastuz’'3’	Percento úmrtnosti*	6 Plc507
80	5	-4	>4.0	0	-
	4	31		0
82	4	1	-	0	-
83	4	-15	-	0	-
84	5	3	•	0
	4	2		0
85	5	-1	<4.0	0
	4	21		0
86	5	-5		0
	4	12		0
87	4	12	-	0	-
88	5	26	<4.0	0
	4	35		0
90	5	3		0	•
	4	1		0
91	4	2	-	0	- ·
92	6	-7	4.7	0
	5	23		0
	4	86		0
93	4	14	-	0	-
96	5	16	4.4	0
	4	74		0
97	8	-7	5.7	0
	7	-19		0
	6	33		0
	5	83		15
	4	91		20

f

- 102 Tabulka 2 (pokračovanie)

Látka v c.	Aplikačná Percento dávka1 inhibície rastu2,3,4	Ρς505	7 Percento pLCgg úmrtnosti0
98	6	10	4.7	0	•
	5	33		0
	4	76		10
99	6	-1	4.3	0	•
	5	15		0
	4	66		0
100	7	-14	5.0	0	-
	6	24		0
	5	37		0
	4	88		5
101	4	-7	-	0	-
102	5	12	4.1	0
	4	52		0
103	6	-16		0	•
	5	7		0
	4	18		0
104	6	-24	4.4	0	-
	5	10		0
	4	79		10
105	4	-8	-	0	-
106	5	9	<4.0	0
	4	22		20
107	4	8		0

- 103 Tabuľka 2 (pokračovanie)

Látka w c.	Aplikačná dávka1	Percento inhibicie rastu2> 3 > 4	pI505	Percento úmrtnosti6	PLC50?
108	6	13	4.9	0
	5	46		0
	4	83		0
109	4	-23	-	0	-
110	7	27	6.6	0
	6	88		15
	5	96		35
	4	100		95
111	6	35	5.3	0	•
	5	60		0
	4	75		0
112	8	23	5.6	0	<4.0
	7	10		0
	6	31		0
	5	76		5
	4	90		25
113	8	2	5.1	0	-
	7	25		0
	6	14		0
	5	66		5
	4	82		15
114	7	9	5.8	0	4.4
	6	35		5
	5	84		10
	4	98		80
115	6	9	5.3	0	<4.0
	5	63		15
	4	97		35
116	6	16	5.3	0	-
	5	79		5
	4	95		20

- 104 Tabuľka 2 (pokračovanie)

Látka	Aplikačná dávka3	Percento	Ρχ505	Percento	pLCso 7
č.	inhibicie rastu2’4		úmrtnosti6
117	7	16	6.6	0	5.5
	6	92		35
	5	98		65
	4	99		70
118	7	17	6.5	0	4.8
	6	88		15
	5	97		55
	4	99		65
119	7	8	5.0	0	-
	6	7		0
	5	59		0
	4	85		10
120	7	11	5.9	0	<4.0
	6	45		5
	5	84		10
	4	96		30
121	6	9	5.2	0	<4.0
	5	73		5
	4	94		25
122	7	29	5.4	0	<4.0
	6	23		0
	5	75		5
	4	96		40
123	7	-13	5.8	0	-
	6	48		0
	5	88		20
	4	94		10
124	6	13	5.2	0	<4.0
	5	63		15
	4	97		35

ľ

- 105 Tabuľka 2 (pokračovanie)

Látka č.	Aplikačná dávka3-	Percento ρΐ^θ^ inhibície rastu2,3,4	7 Percento pLC^g úmrtnosti0
125	7	-14	5.7	0	<4.0
	6	41		0
	5	85		10
	4	95		30
126	6	16	5.3	0	<4.0
	5	79		0
	4	97		30
127	6	25	5.6	0	-
	5	84		0
	4	93		5
128	7	7	5.9	0	-
	6	47		0
	5	89		25
	4	95		20
129	6	-6	5.1	0	-
	5	78		5
	4	92		10
130	6	7	5.2	0	-
	5	76		5
	4	94		15
131	6	9	5.5	0	-
	5	86		20
	4	94		25
132	7	29	6.3	0	-
	6	55		0
	5	91		0
	4	96		5
133	6	18	5.0	0	-
	5	53		0
	4	83		5

- 106 Tabuľka 2 (pokračovanie)

	Látka č.	Aplikačná dávka3-	Percento inhibicie rastu2 ’ J ’4	Ρ35Ο5	Percento úmrtnosti”	Plc50
	134	6	16	5.5	0	-
		5	84		0
V		4	93		0
		7	9	5.9	0	-
»		6	43		0
		5	84		5
		4	92		15
	135	7	10	6.2	0	<4.0
		6	72		0
		5	91		20
		4	93		25
	136	8	20	7.0	0	4.7
		7	45		0
		6	88		20
		5	97		40
r		4	99		70
K		8	14	7.0	0	4.8
		7	47		0
		6	89		20
		5	98		35
		4	100		80
	137	7	-1	6.4	0	4.4
		6	80		10
		5	95		25
		4	98		65
	138	8	-5	6.4	0	5.1
		7	34		0
		6	58		5
		5	94		55
		4	96		60

F

- 107 Tabuľka 2 (pokračovanie)

Látka	Aplikačná	Percento	P35O5	Percento	Plc 50 7
č.	dávka3-	inhibicie rastu“4’·3’	úmrtnosti0
139	7	19	6.5	0	<4.0
	6	83		0
	5	94		10
	4	96		35
	8	6	6.7	0	4.4
	7	21		5
	6	83		15
	5	95		25'
	4	99		70
140	8	5	6.7	0	4.5
	7	27		0
	6	83		10
	5	93		10
	4	100		95
	8	1	6.7	0	4.6
	7	24		0
	6	82		10
	5	96		30
	4	99		70

Poznámky k Tabuľke 2

1) Aplikačná dávka je vyjadrená ako záporný logaritmus molovej koncentrácie testovanej látky v potrave.

2) Percento inhibicie rastu je odvodené z celkovej hmotnosti jedincov hmyzu (IV) pri každej aplikačnej dávke v teste vzhľadom na celkovú hmotnosť jedincov hmyzu v neošetrenej kontrolnej skupine, ^(kontrola) ” (test) % inhib. rastu = ------------------------------- x 100 ^(kontrola)

3) ND = bez údaja

4) záporné percento inhibicie rastu znamená, že jedince hmyzu mali väčšiu hmotnosť na konci testu ako jedince v kontrolnej skupine

- 108 -

5) ρΐ^θ je záporný logaritmus koncentrácie testovanej chemikálie, ktorá poskytuje 50 % inhibiciu rastu testovaného hmyzu.

6) Percento úmrtnosti je odvodené z celkového počtu mŕtvych jedincov hmyzu (TD) vzhľadom na celkový počet jedincov hmyzu (TI) použitý v teste.

TD % úmrtnosti = ---------- x 100

TI

7) pLC^Q je záporný logaritmus koncentrácie testovanej chemikálie, ktorá poskytuje 50 % úmrtnosť testovaného hmyzu.

109

Tabuľka 2-a

Insekticidna aktivita

5-substituovaných-2,4-diaminopyrimidinov použitých v potrave strapky tabakovej

	Látka č.	Aplikačná dávka1	Percento inhibície rastu2,3	PJ504	Percento úmrtnosti3	; PLC50
	142	7	6	5.4	0	<4.0
•		6	23		0
		5	73		0
		4	91		30
	143	7	-2	6.0	0	4.5
		6	59		0
		5	92		30
		4	99		70
	144	7	-13	5.6	0
i		6	24		0
í		5	80		15
íl * í		4	95		20
1 t	145	6	-5	4.8	0	....
i · 1		5	35		10
1		4	86		20
	146	6	76	>6.0	0	<4.0
		5	88		5
		4	95		35
		7	-6	5.4	0	....
		6	12		0
		5	72		10
		4	75		10
		7	-11	5.2	0	.....
		6	13		0
		5	77		15
		4	90		15
	147	7	11	6.0	0	4.6
		6	45		0
		5	93		25
		4	98		75

110

Tabuľka 2-a (pokračovanie)

Látka v c.	Aplikačná dávka1	Percento inhibície rastu2,3	PT504	Percento úmrtnosti3	PLC50 6
148	6	35	5.2	0
	5	50		0
	4	82		15
149	6	14	4.9	0	....
	5	47		0
	4	83		10
150	7	9	6.4	0	<4.0
	6	83		20
	5	98		35
	4	99		45
151	6	2	5.1	0
	5	71		10
	4	95		15
152	7	11	6.0	0	----
	6	54		0
	5	83		0
	4	94		15
153	7	17	5.9	0	<4.0
	6	41		0
	5	83		0
	4	97		30
154	6	-1	4.9	0	<4.0
	5	43		5
	4	88		35
155	6	23	5.6	0	....
	5	84		15
	4	95		15
156	7	10	6.1	0	<4.0
	6	60		5
	5	86		30
	4	96		40

111

Tabuľka 2-a (pokračovanie)

Látka	Aplikačná	Percento	PJ504	Percento pLC^g^
č.	dávka1	inhibicie		úmrtnosti3
		rastu2’3
157	7	8	5.7	o
	6	26		0
	5	82		5
	4	94		5
158	7	11	5.7	0
	6	37		0
	5	79		0
	4	92		0
159	6	13	5.2	0
	5	64		0
	4	93		5

Poznámky

1) Aplikačná dávka je vyjadrená ako záporný logaritmus molovej koncentrácie testovanej látky v potrave.

2) Percento inhibicie rastu je odvodené z celkovej hmotnosti jedincov hmyzu (IV) pri každej aplikačnej dávke v teste vzhľadom na celkovú hmotnosť jedincov hmyzu v neošetrenej kontrolnej skupine, ^(kontrola) ^IV (test) % inhib.rastu = ------------------------------ x 100 ^(kontrola)

3) záporné percento inhibicie rastu znamená, že jedince hmyzu mali väčšiu hmotnosť na konci testu ako jedince v kontrolnej skupine

4) ρΐ^θ je záporný logaritmus koncentrácie testovanej chemikálie, ktorá poskytuje 50 % inhibiciu rastu testovaného hmyzu.

ľ

- 112 -

5) Percento úmrtnosti je odvodené z celkového počtu mŕtvych jedincov hmyzu (TD) vzhľadom na celkový počet jedincov hmyzu (TI) použitý v teste.

TD % úmrtnosti = ---------- x 100

TI

6) PLC5Q je záporný logaritmus koncentrácie testovanej chemikálie, ktorá poskytuje 50 % úmrtnosť testovaného hmyzu.

- 113 -

Tabuľka 3

Insekticídna aktivita 5-substituovaných-2,4-diaminopyrimidínov použitých ako listové postreky

Látka č.	Aplikačná dávka (ppm)	Percento úmrtnosti^
TBV	BAV	CL
14	1000	50
	300	26
	100	5
	30	5
	10	5
17	300	0
	100	0
	30	0
	10	0
	3	0
21	1000	10
32	1000	100
	300	85
	100	70
	30	20
	10	0
34	1000		100 (100)2
	300	100	95 (100)	100
	100	100	90 (95)	95 (100)
	30	90	15 (50)	80 (100)
	10	60	10(5)	80 (75)
	3	15		60 (55)
	1			(10)
35	300	10
	100	0
	30	5
	10	0
	3	0
38	1000			95
	300	50		60
	100	47		25
	30	15		5
	10	16		0

- 114 Tabuľka 3 (pokračovanie)

Percento úmrtnosti¹

Látka č.	Aplikačná dávka (ppm)	TBV
43	1000	10
	300	5
	100	5
	30	5
	10	0
45	300	0
	100	0
	30	0
	10	0
	3	0
47	1000	100
	300	87
	100	79
	30	30
	10	11
48	300	100 (95)
	100	25 (78)
	30	0(37)
	10	0(5)
	3	0(11)
50	1000	95
	300	60
	100	25
	30	10
	10	5
56	300	95
	100	25
	30	22
	10	0
	3	5

CL

- 115 Tabuľka 3 (pokračovanie)

Percento úmrtnosti¹

Látka Aplikačná

	dávka (ppm)	TBV	BAV	CL
62	3000	5	0	16
	1000	0	0	5
	300	0	0	10
	100	0	0	0
	30	0	0	15
65	3000	80	0	58
	1000	11	0	33
	300	5	0	32
	100	0	0	17
	30	0	0	16
	3000			33
	1000			20
	300			10
	100			15
	30			0
66	1000		0	10
	300	5	0	10
	100	0	0	16
	30	0	0	5
	10	0	0	0
	3	0
67	3000			100
	1000	80	45	100
	300	42	0	95
	100	11	0	55
	30	0	0	25
	10	0	0
	3000		95
	1000		85
	300		15
	100		0
	30		0

- 116 Tabuľka 3 (pokračovanie)

Látka č.	Aplikačná dávka (ppm)	Percento úmrtnosti1
TBV	BAV	CL
69	1000	25	0	45
	300	0	0	20
	100	0	0	0
	30	0	0	0
	10	0	0	11
70	1000		0	16
	300	6	0	5
	100	5	0	0
	30	0	0	0
	10	5	0	5
	3	5
71	1000	75
74	3000	54	95	70
	1000	22	20	65
	300	5	5	50
	100	0	0	25
	30	0	0	25
77	1000	0	0	22
	300	0	0	16
	100	0	0	0
	30	5	0	5
	10	5	0	0
78	3000	0	0	20
	1000	0	0	28
	300	0	0	37
	100	0	0	22
	30	0	0	26
	3000			21
	1000			6
	300			6
	100			6
	30			10
	3000			25
	1000			5
	300			16
	100			5
	30			15

- 117 Tabuľka 3 (pokračovanie)

Percento úmrtnosti¹

Látka	Aplikačná
č.	dávka (ppm)	TBV	BAV

CL

79	3000	15	84	33
	1000	0	42	47
	300	0	10	35
	100	5	0	20
	30	11	0	6
	3000			65
	1000			55
	300			40
	100			30
	30			25
90	1000		0	0
	300	5	0	0
	100	0	0	0
	30	5	0	0
	10	6	0	0
	3	5
96	3000	0	0	50
	1000	11	0	45
	300	0	0	40
	100	0	0	15
	30	0	0	15
97	1000	95	95	89
	300	95	30	65
	100	60	10	20
	30	16	0	5
	10	5	0	5
	300	95
	100	25
	30	22
	10	0
	3	5

118

Tabulka 3 (pokračovanie)

Látka č.	Aplikačná dávka (ppm)	Percento úmrtnosti^
TBV	BAV	CL
99	1000	0	0	15
	300	0	0	21
	100	0	0	20
	30	0	0	0
	10	0	0	10
100	3000	50	16	20
	1000	20	0	5
	300	0	0	5
	100	11	0	10
	30	0	0	5
102	3000	0	5	11
	1000	0	0	10
	300	0	0	10
	100	0	0	15
	30	0	0	5
104	1000	25	0	20
	300	0	0	10
	100	0	0	10
	30	5	0	5
	10	0	0	5
110	1000	100	100	100
	300	100	100	100
	100	100 (100)	85	70 (85)
	30	95 (95)	75	65 (75)
	10	78 (80)	6	85 (65)
	3	(16)		(25)
	1	(0)		(5)
114	3000	100	95	100
	1000	100	70	100
	300	100 (100)	10	95
	100	85 (95)	0	75
	30	68 (40)	0	44
	10	(10)
	3	(0)

119

Tabuľka 3 (pokračovanie)

Látka v c.	Aplikačná dávka (ppm)	Percento úmrtnosti^
TBV	BAV	CL
115	3000	100
	1000	94
	300	39 (58)	5	75
	100	25 (5)	0	70
	30	11 (5)	0	55
	10	(6)	0	15
	3	(15)	0	11
116	3000	100	100	100
	1000	88	80	100
	300	33 (21)	37	95 (85)
	100	25 (5)	5	61 (63)
	30	11 (5)	5	56 (32)
	10	(10)		(25)
	3			(16)
117	300	100	100	95
	100	100	90	90
	30	95	45	90
	10	53	5	80
	3	3	0	10
118	1000	100	100
	300	100	100 (95)	100
	100	95	80 (65)	89 (100)
	30	83	20 (26)	95 (85)
	10	53	5 (0)	95 (75)
	3		(0)	42 (33)
	1			(20)
120	1000	100	100 (5)	95
	300	100	11 (0)	70
	100	95	10 (0)	55
	30	60	0 (0)	37
	10	6	0 (0)	5
121	3000	100	95 (79)	100
	1000	100	16 (40)	74
	300	85	0 (5)	65
	100	38	0 (0)	35
	30	20	0 (0)	15

- 120 Tabulka 3 (pokračovanie)

Percento úmrtnosti^3-

	Látka č.	Aplikačná dávka (ppm)	TBV	BAV	CL
	122	1000	100	100	100
•		300	100 (95)	82	100
		100	75 (60)	11	75
		30	30 (6)	11	30
•		10	11 (5)	10	11
		3	(0)
	123	1000	100	95	89
		300	100	32	75
		100	85	5	12
		30	56	0	16
		10	12	0	0
	124	1000	95	0	75
		300	85	0	35
		100	45	0	20
		30	17	0	10
		10	0	0	15
*	125	1000	100	44	45
		300	100	15	58
		100	85	0	40
		30	56	5	5
		10	12	0	5
	128	3000		95	100
		1000	100	20 (55)	95 (33)
		300	100	5 (15)	80 (50)
		100	89	0 (0)	70 (20)
		30	45	0 (0)	20 (20)
		10	5	(0)	(15)
	130	3000	100	20	90
		1000	88	0	60
		300	33	0	5
		100	11	0	10
		30	5	0	10
	131	3000	100	95	90
		1000	90	50	95
		300	72	5	55
		100	10	0	25
		30	5	0	0

121

Tabuľka 3 (pokračovanie)

Percento úmrtnosti¹

Látka Aplikačná

	dávka (ppm)	TBV	BAV	CL
133	3000	85	85	100
	1000	70	16	90
	300	30	10	65
	100	5	0	40
	30	0	10	20
135	3000			95
	1000	89	89	65 (29)
	300	74	50	42 (47)
	100	25	5	26 (25)
	30	0	0	10 (30)
	10	0	0	(5)
136	1000	100	100	100
	300	100	100	100
	100	100	89	100
	30	100 (100)	60	95 (100)
	10	100 (90)	28	95 (90)
	3	(67)		(90)
	1	(16)		(45)
	0.3	(0)		(25)
139	1000	100	100	100
	300	100	100	100
	100	100 (100)	75	100 (100)
	30	100 (95)	45	100 (95)
	10	95 (50)	5	95 (90)
	3	(20)		(60)
	1	(26)		(16)
140	1000	100	100	100
	300	100	100	100
	100	100	95	95
	30	95 (90)	40	85 (95)
	10	95 (68)	15	90 (95)
	3	(26)		(75)
	1	(6)		(25)
	0.3	(5)		(5)

122

Tabuľka 3 (pokračovanie)

Percento úmrtnosti^3-

Látka č.	Aplikačná dávka (ppm)	TBV	CL	BAV
143	1000	100	89	100
	300	100	95	95
	100	100	75	25
	30	79	58	5
	10	74	10	11
	100	100
	30	95
	10	47
	3	15
	1	0
146	1000	100	47	84
	300	90	16	32
	100	79	5	5
	30	18	0	0
	10	5	0	0
147	1000	100	100	89
	300	100	40	10
	100	94	95	5
	30	72	65	0
	10	15	25	0
	1000		95	100
	300		60	74
	100		40	5
	30		40	5
	10		32
	1000		95
	300		78
	100		80
	30		85
	10		35

- 123 Tabuľka 3 (pokračovanie)

Percento úmrtnosti·*·

Látka č.	Aplikačná dávka (ppm)	TBV	CL	BAV
148	1000	75	21	53
	300	40	20	5
	100	5	5	0
	30	5	5	0
	10	0	10	0
149	3000	55	89	25
	1000	25	26	5
	300	5	15	0
	100	0	5	5
	30	0	5	0
150	1000	100	100	100
	300	100	89	100
	100	100	80	95
	30	94	95	20
	10	100	80	0
	100	100	75	95
	30	95	67	94
	10	84	70	10
	3	5	30	5
	1	0	5	0
151	3000	100	100	95
	1000	80	75	80
	300	63	80	10
	100	5	60	0
	30	15	10	0
152	1000	100	95	95
	300	75	76	53
	100	79	84	11
	30	39	10	0
	10	10	10	16
153	3000	1Ô0	89	95
	1000	83	50	58
	300	68	45	16
	100	25	17	0
	30	7	0	0

a

- 124 Tabuľka 3 (pokračovanie)

Percento úmrtnosti^·

Látka č.	Aplikačná dávka (ppm)	TBV	CL	BAV
154	3000	79	30	26
	1000	11	0	0
	300	6	5	5
	100	0	15	0
	30	0	10	11
159	3000	32	85	47
	1000	26	75	15
	300	5	60	0
	100	11	20	5
	30	5	5	5

1) strapka tabaková = TBV vijačka repová = BAV piadivka kapustová = CL

2) čísla v zátvorkách predstavujú výsledky druhého testu

125 ’ Tabuľka 4

I ŕ

Korelácie plgg hodnôt inhibicie rastu z potravného testu s úmrtnosťou strapky tabakovej v listovom teste^

Látka Inhibícia rastu Listový test

č. P¹50 ----------------ô--------------Aplik. dávka² Úmrtnosť

14	4.5	1000 ppm 300	50 26
17	<3.5	300	0
21	4.4	1000	10
32	5.2	1000	100
		300	85
34	6.4	300	100
		100	100
35	4.6	300	10
		100	0
38	4.9 (5.9)3	300	50
		100	47
43	5.1 (3.0)	1000	10
		300	5
45	3.6	300	0
47	5.9 (6.1)	1000	100'
		300	87
48	6.0	300	•100 (95)
		100	25 (78)
50	6.0	1000	95
		300	60
56	5.7	300	95
		100	25

126 h

I ? Poznámky k Tabuľke 4 i

1) Tieto údaje sú vybraté z tabuliek 2 a 3

2) Tu sú uvedené dve najvyššie aplikačné dávky alebo jediná testovaná aplikačná dávka

3) Číslo v zátvorke je hodnota z druhého testu

Claims (22)

1, v

1, V tým, je nižší alkyl; a a R³ sú vodíky;

Zmes podľa nároku

1. Insekticídna zmes obsahujúca poľnohospodársky prijateľný nosič, povrchovo aktívnu látku, insekticídne účinné množstvo látky vzorca:

NH₂ * A 4O)_m-(CH₂)_n-(O)_p-R (I) • kde t r R^N^N-^ “R¹ R je (a) vodík, priamy alebo rozvetvený alkylový reťazec,

cykloalkyl, polycykloalkyl, kyano skupina, morfolinyl, alkylsilán, arylsilán, fenyl alebo substituovaný fenyl vzorca kde

V je vodík, halogén, nižší alkyl, alebo nižší halogénalkyl;

V je vodík, halogén, priamy alebo rozvetvený al- kylový reťazec, alkylsilán, alkylsilanylalkyl, fenyl, alkoxy, halogénalkyl, pyridinyl alkyl, nitro skupina, substituovaný fenylalkyl, kyano skupina, aminokarbonyl, fenyl (hydroxyalkyil ) , substituovaný fenoxyalkyl, bicykloalkoxy,

-NHC(0)R⁴ alebo -NHR⁵, kde R⁴ je alkyl, halogénalkyl, substituovaný fenyl, substituovaný fenylalkyl alebo substituovaný fenoxyalkyl; R³ je alkyl, cykloalkyl, substituovaný fenylalkyl,

- 128 substituovaný fenoxyalkyl alebo pyridinylalkyl, a kde fenylové substituenty sú halogén, alkoxy alebo alkylsulfonyl;

X je vodík, halogén, nižší alkyl, nižší alkoxy, alkoxykarbonyl, alkyltio, alkylsulfonyl, nižší halogénalkyl, aminokarbonyl, nižší halogénalkylsulfonyl, nižší halogénalkoxyl, kyano skupina, nižší alkylkarbonylamino, (fenyl alebo substituovaný fenyl nižší alkyl)amino, alebo (nižší alkyl) (fenyl alebo substituovaný fenyl nižší alkyl)amino, kde fenyl, ak je substituovaný, je substituovaný s halogénom, nižším alkoxylom, nižším alkylom alebo nižším halogénalkyl om;

Y je vodík, halogén, nižší alkyl, nižší halogénalkyl alebo nižší alkoxy; a

Z je vodík, halogén alebo nižší alkyl; alebo (b) substituovaný fenyl nižší alkyl vzorca:

(III) kde q je 1 alebo 2; a

V³·, V³·, X³·, Y³ a Z³ sú nezávisle vybraté zo skupiny vodík, nižší alkyl, halogén, nižší alkoxy, nižší halogénalkyl, nižší alkylsulfonyl, kyano skupina alebo aminokarbonyl; alebo

- 129 (c) naftyl alebo substituovaný naftyl vzorca:

(IV) kde

V², V², X², Y² a piny vodík, nižší ši alkylsulfonyl, nyl; alebo z² alkyl, nižší halogénalkyl, nižkyano skupina alebo aminokarbosú nezávisle vybraté zo sku(d) tiazol-2-yl, benzotiazol-2-yl, alebo 5-substituovaný-tien-2-yl vzorca:

(V) kde

V je halogén, nižší alkyl, nižší halogénalkyl, kyano skupina alebo aminokarbonyl;

a kde

R¹ je vodík, nižší alkyl, amino, fenyl, alebo fenyl nižší alkyl;

R je vodík alebo nižší alkyl;

α

R je vodík alebo nižší alkyl;

alebo R² a R³ spolu tvoria skupinu -R^-O-R^-, kde r6 je nižší alkylén;

m je 0 alebo 1;

n j e 0 až 11; a p je 0 alebo 1, a ich poľnohospodársky prijateľné soli, s výhradou, že keď m, n a p sú 0, R je iný ako vodík; a s ďalšou výhradou, že keď m a p sú 1, n musí byť najmenej 1.

- 130 -

2. Zmes podľa nároku 1 vyznačujúca sa tým, že m a p sú 0;

R je nižší alkyl, cykloalkyl, polycykloalkyl, naftyl alebo substituovaný naftyl, fenyl alebo substituovaný fenyl so štruktúrou (II) kde

V, V, X, Y a Z sú nezávisle vybraté zo skupiny vodík, halogén, nižší alkyl, nižší alkoxy, trihalogénalkyl, nitro skupina, fenyl alebo (substituovaný fenylnižšíalkyl)amino, kde najmenej jeden z V až Z nie je vodík;

n je 0 až 10;

R³· je vodík, nižší alkyl alebo amino;

O

R je vodík alebo nižší alkyl; a

R³ je vodík.

3. Zmes podľa nároku 1 vyznačujúca sa tým, že m je 1 a p je 0;

R je pentan-3-yl, cyklopentanyl alebo fenyl;

n j e 1 až 3;

R¹ je vodík, nižší alkyl alebo amino; a

R² a R³ sú vodíky.

4. Zmes podľa nároku 1,vyznačujúca sa tým, že m a p sú 1;

R je substituovaný fenyl so štruktúrou:

- 131 - (II) kde

V, X, Y a Z sú vodíky a n je 3;

R¹

R²

V je trihalogénalkyl;

je nižší alkyl; a a R je vodík, nižší alkyl alebo amino.

Zmes podľa nároku tým, že m, n a p sú 0;

R je adamantyl;

R¹

R²

5.

6.

že a p sú 0;

je 2;

je substituovaný fenylnižší alkyl vzorca:

(III) kde q je 1, V¹ alebo X¹ je trihalogénalkyl, a kde zostávajúce substituenty V¹, V¹, X¹, Y¹ alebo Z¹ sú vodík alebo halogén;

R¹ je nižší alkyl, napríklad etyl; a

R² a R³ sú vodíky;

- 132 -

7. Zmes podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že m a p sú 0;

n je 3 alebo 4;

R je naft-l-yl alebo substituovaný fenyl so štruktúrou:

kde

V je nižší alkyl alebo trihalogénalkyl; V je fenyl; X je halogén alebo nižší alkyl; alebo V, X a Y sú halogén alebo nižší alkyl; alebo

V a X sú halogén; a zostávajúce substituenty V, V, X, Y a Z sú vodíky;

R³ je vodík, nižší alkyl alebo amino;

R·² je vodík alebo nižší alkyl; a je vodík.

8. Zmes podľa nároku 7, vyznačujúca sa tým, že V, X a Y sú všetky chlór alebo všetky metyl a zostávajúce substituenty so vodíky.

9. Zmes podľa nároku 1, vyznačuj tým, že m je i; n je 1 alebo 3; P je 0; R je pentan-3-yl alebo fenyl;

R³ je vodík alebo nižší alkyl; a

R² a R³ sú vodíky.

10. Zmes podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že

- 133 - m a p sú 1;

n je 3;

R je substituovaný fenyl so štruktúrou:

kde

V je trihalogénalkyl a zostávajúce substituenty V, X, Y a Z sú vodíky;

R³ je nižší alkyl ; a

R² a R³ sú vodíky.

11. Spôsob ničenia hmyzu vyznačujúci sa tým, že sa na miesto, kde je ničenie požadované aplikuje insekticídne množstvo látky podľa nároku 1.

12. Spôsob ničenia hmyzu vyznačujúci sa tým, že sa na miesto, kde je ničenie požadované aplikuje insekticídne množstvo látky podľa nároku 2.

13. Spôsob ničenia hmyzu vyznačujúci sa tým, že sa na miesto, kde je ničenie požadované aplikuje insekticídne množstvo látky podľa nároku 3.

14. Spôsob ničenia hmyzu vyznačujúci sa tým, že sa na miesto, kde je ničenie požadované aplikuje insekticídne množstvo látky podľa nároku 4.

15. Spôsob ničenia hmyzu vyznačujúci sa t ý m, že sa na miesto, kde je ničenie požadované aplikuje insekticídne množstvo látky podľa nároku 5.

16. Spôsob ničenia hmyzu vyznačujúci sa t ý m, že sa na miesto, kde je ničenie požadované aplikuje

- 134 - insekticídne množstvo látky podľa nároku 6.

17. Spôsob ničenia hmyzu vyznačujúci sa t ý m, že sa na miesto, kde je ničenie požadované aplikuje insekticídne množstvo látky podľa nároku 7.

18. Spôsob ničenia hmyzu vyznačujúci sa t ý m, že sa na miesto, kde je ničenie požadované aplikuje insekticídne množstvo látky podľa nároku 8.

19. Spôsob ničenia hmyzu vyznačujúci sa t ý m, že sa na miesto, kde je ničenie požadované aplikuje insekticídne množstvo látky podľa nároku 9.

20. Spôsob ničenia hmyzu vyznačujúci sa t ý m, že sa na miesto, kde je ničenie požadované aplikuje insekticídne množstvo látky podľa nároku 10.

21. Zmes podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že insekticídom je 2,4-diamino-5-[3-(2,4-dichlórfenyl)propyl]-6-metylpyrimidín.

22. Spôsob ničenia hmyzu vyznačujúci sa tým, že sa na miesto, kde je ničenie požadované aplikuje insekticídne množstvo látky podľa nároku 21.