SK7342000A3 - Formulations comprising dissolved paroxetine - Google Patents
Formulations comprising dissolved paroxetine Download PDFInfo
- Publication number
- SK7342000A3 SK7342000A3 SK734-2000A SK7342000A SK7342000A3 SK 7342000 A3 SK7342000 A3 SK 7342000A3 SK 7342000 A SK7342000 A SK 7342000A SK 7342000 A3 SK7342000 A3 SK 7342000A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- paroxetine
- solid
- capsules
- carrier
- capsule
- Prior art date
Links
- AHOUBRCZNHFOSL-UHFFFAOYSA-N Paroxetine hydrochloride Natural products C1=CC(F)=CC=C1C1C(COC=2C=C3OCOC3=CC=2)CNCC1 AHOUBRCZNHFOSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 214
- AHOUBRCZNHFOSL-YOEHRIQHSA-N (+)-Casbol Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1[C@H]1[C@H](COC=2C=C3OCOC3=CC=2)CNCC1 AHOUBRCZNHFOSL-YOEHRIQHSA-N 0.000 title claims abstract description 112
- 229960002296 paroxetine Drugs 0.000 title claims abstract description 111
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 23
- 238000009472 formulation Methods 0.000 title claims description 16
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims abstract description 90
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims abstract description 55
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims abstract description 42
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims abstract description 25
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 claims abstract description 24
- 239000008188 pellet Substances 0.000 claims abstract description 14
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims abstract description 11
- 239000006104 solid solution Substances 0.000 claims abstract description 11
- 239000003921 oil Substances 0.000 claims abstract description 7
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 62
- 229960005183 paroxetine hydrochloride Drugs 0.000 claims description 56
- 239000000499 gel Substances 0.000 claims description 36
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 27
- -1 spheroids Substances 0.000 claims description 20
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims description 12
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 11
- 230000009747 swallowing Effects 0.000 claims description 10
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 claims description 9
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims description 8
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 8
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 claims description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 7
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 7
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 7
- 239000003925 fat Substances 0.000 claims description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 7
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 208000021384 Obsessive-Compulsive disease Diseases 0.000 claims description 5
- 206010036618 Premenstrual syndrome Diseases 0.000 claims description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 4
- 229940100691 oral capsule Drugs 0.000 claims description 4
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims description 4
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 claims description 3
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000032841 Bulimia Diseases 0.000 claims description 3
- 206010006550 Bulimia nervosa Diseases 0.000 claims description 3
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 claims description 3
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 claims description 3
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims description 3
- 206010039966 Senile dementia Diseases 0.000 claims description 3
- 206010041250 Social phobia Diseases 0.000 claims description 3
- 201000007930 alcohol dependence Diseases 0.000 claims description 3
- 208000022531 anorexia Diseases 0.000 claims description 3
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 claims description 3
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 claims description 3
- 208000024732 dysthymic disease Diseases 0.000 claims description 3
- 230000009969 flowable effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 claims description 3
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 claims description 3
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 claims description 3
- 229920001169 thermoplastic Polymers 0.000 claims description 3
- 239000001993 wax Substances 0.000 claims description 3
- 230000000873 masking effect Effects 0.000 claims description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 2
- 201000009032 substance abuse Diseases 0.000 claims description 2
- 231100000736 substance abuse Toxicity 0.000 claims description 2
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims 1
- 239000011345 viscous material Substances 0.000 claims 1
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 15
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 abstract description 3
- 239000012051 hydrophobic carrier Substances 0.000 abstract description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract 1
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 22
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 22
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 18
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 17
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 17
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 17
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 17
- ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N Propyl gallate Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 14
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 13
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000463 material Substances 0.000 description 12
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 12
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 12
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 11
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 11
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 11
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 10
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 9
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 9
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 9
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 8
- 239000000473 propyl gallate Substances 0.000 description 8
- 235000010388 propyl gallate Nutrition 0.000 description 8
- 229940075579 propyl gallate Drugs 0.000 description 8
- 229920002556 Polyethylene Glycol 300 Polymers 0.000 description 7
- OIQOAYVCKAHSEJ-UHFFFAOYSA-N 2-[2,3-bis(2-hydroxyethoxy)propoxy]ethanol;hexadecanoic acid;octadecanoic acid Chemical compound OCCOCC(OCCO)COCCO.CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O OIQOAYVCKAHSEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 6
- 229920001030 Polyethylene Glycol 4000 Polymers 0.000 description 6
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 6
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 6
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 6
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000004166 Lanolin Substances 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 5
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 5
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 description 5
- 229940039717 lanolin Drugs 0.000 description 5
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 5
- 229940068918 polyethylene glycol 400 Drugs 0.000 description 5
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 4
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 4
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N d-alpha-tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 4
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 4
- LNTHITQWFMADLM-UHFFFAOYSA-N gallic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 LNTHITQWFMADLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 4
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 4
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 4
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 4
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 4
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 4
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CTPDSKVQLSDPLC-UHFFFAOYSA-N 2-(oxolan-2-ylmethoxy)ethanol Chemical compound OCCOCC1CCCO1 CTPDSKVQLSDPLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 3
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 description 3
- 235000019486 Sunflower oil Nutrition 0.000 description 3
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 3
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 3
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 3
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 3
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 3
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 3
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 3
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 3
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 239000002600 sunflower oil Substances 0.000 description 3
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 3
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical class OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- WECGLUPZRHILCT-GSNKCQISSA-N 1-linoleoyl-sn-glycerol Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)CO WECGLUPZRHILCT-GSNKCQISSA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RZRNAYUHWVFMIP-KTKRTIGZSA-N 1-oleoylglycerol Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC(O)CO RZRNAYUHWVFMIP-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 2
- ODJQKYXPKWQWNK-UHFFFAOYSA-N 3,3'-Thiobispropanoic acid Chemical compound OC(=O)CCSCCC(O)=O ODJQKYXPKWQWNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LPYUENQFPVNPHY-UHFFFAOYSA-N 3-methoxycatechol Chemical compound COC1=CC=CC(O)=C1O LPYUENQFPVNPHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 2
- 235000001815 DL-alpha-tocopherol Nutrition 0.000 description 2
- 239000011627 DL-alpha-tocopherol Substances 0.000 description 2
- RPWFJAMTCNSJKK-UHFFFAOYSA-N Dodecyl gallate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 RPWFJAMTCNSJKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920003138 Eudragit® L 30 D-55 Polymers 0.000 description 2
- QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N L-ascorbyl-6-palmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N 0.000 description 2
- 235000000072 L-ascorbyl-6-palmitate Nutrition 0.000 description 2
- 239000011786 L-ascorbyl-6-palmitate Substances 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 239000003490 Thiodipropionic acid Substances 0.000 description 2
- LWZFANDGMFTDAV-BURFUSLBSA-N [(2r)-2-[(2r,3r,4s)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]-2-hydroxyethyl] dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O LWZFANDGMFTDAV-BURFUSLBSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 2
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 2
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 2
- 125000003289 ascorbyl group Chemical group [H]O[C@@]([H])(C([H])([H])O*)[C@@]1([H])OC(=O)C(O*)=C1O* 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 2
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 2
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 2
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 239000000555 dodecyl gallate Substances 0.000 description 2
- 235000010386 dodecyl gallate Nutrition 0.000 description 2
- 229940080643 dodecyl gallate Drugs 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 2
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 2
- GDCRSXZBSIRSFR-UHFFFAOYSA-N ethyl prop-2-enoate;2-methylprop-2-enoic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O.CCOC(=O)C=C GDCRSXZBSIRSFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 2
- 229940074391 gallic acid Drugs 0.000 description 2
- 235000004515 gallic acid Nutrition 0.000 description 2
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 2
- FETSQPAGYOVAQU-UHFFFAOYSA-N glyceryl palmitostearate Chemical compound OCC(O)CO.CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O FETSQPAGYOVAQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001087 glyceryl triacetate Substances 0.000 description 2
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002563 ionic surfactant Substances 0.000 description 2
- HCZKYJDFEPMADG-TXEJJXNPSA-N masoprocol Chemical compound C([C@H](C)[C@H](C)CC=1C=C(O)C(O)=CC=1)C1=CC=C(O)C(O)=C1 HCZKYJDFEPMADG-TXEJJXNPSA-N 0.000 description 2
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 2
- 238000007909 melt granulation Methods 0.000 description 2
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 2
- 239000000574 octyl gallate Substances 0.000 description 2
- 235000010387 octyl gallate Nutrition 0.000 description 2
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 235000014593 oils and fats Nutrition 0.000 description 2
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 2
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 2
- 125000000913 palmityl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- SNGARVZXPNQWEY-UHFFFAOYSA-N phenylmethanediol Chemical compound OC(O)C1=CC=CC=C1 SNGARVZXPNQWEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000053 physical method Methods 0.000 description 2
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 2
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- RUOJZAUFBMNUDX-UHFFFAOYSA-N propylene carbonate Chemical compound CC1COC(=O)O1 RUOJZAUFBMNUDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 2
- 230000007928 solubilization Effects 0.000 description 2
- 238000005063 solubilization Methods 0.000 description 2
- 235000011067 sorbitan monolaureate Nutrition 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- YAPQBXQYLJRXSA-UHFFFAOYSA-N theobromine Chemical compound CN1C(=O)NC(=O)C2=C1N=CN2C YAPQBXQYLJRXSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 2
- 235000019303 thiodipropionic acid Nutrition 0.000 description 2
- 235000010384 tocopherol Nutrition 0.000 description 2
- 239000011732 tocopherol Substances 0.000 description 2
- 229960001295 tocopherol Drugs 0.000 description 2
- 229930003799 tocopherol Natural products 0.000 description 2
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 2
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QHZLMUACJMDIAE-SFHVURJKSA-N 1-hexadecanoyl-sn-glycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)CO QHZLMUACJMDIAE-SFHVURJKSA-N 0.000 description 1
- ZVUNTIMPQCQCAQ-UHFFFAOYSA-N 2-dodecanoyloxyethyl dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OCCOC(=O)CCCCCCCCCCC ZVUNTIMPQCQCAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RFVNOJDQRGSOEL-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyethyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCO RFVNOJDQRGSOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZSVWTKSPCSYFBN-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(3,4-dihydroxyphenyl)-2,3-dimethylbutan-2-yl]benzene-1,2-diol Chemical compound C=1C=C(O)C(O)=CC=1C(C)(C)C(C)(C)C1=CC=C(O)C(O)=C1 ZSVWTKSPCSYFBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-piperidin-4-ylpyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CC(O)CN1C1CCNCC1 HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYHQOLUKZRVURQ-HZJYTTRNSA-M 9-cis,12-cis-Octadecadienoate Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/CCCCCCCC([O-])=O OYHQOLUKZRVURQ-HZJYTTRNSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 244000060011 Cocos nucifera Species 0.000 description 1
- 235000013162 Cocos nucifera Nutrition 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008118 PEG 6000 Substances 0.000 description 1
- QHZLMUACJMDIAE-UHFFFAOYSA-N Palmitic acid monoglyceride Natural products CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO QHZLMUACJMDIAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002582 Polyethylene Glycol 600 Polymers 0.000 description 1
- 229920002584 Polyethylene Glycol 6000 Polymers 0.000 description 1
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 1
- 235000019484 Rapeseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 235000019485 Safflower oil Nutrition 0.000 description 1
- NWGKJDSIEKMTRX-AAZCQSIUSA-N Sorbitan monooleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O NWGKJDSIEKMTRX-AAZCQSIUSA-N 0.000 description 1
- PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N Sorbitan trioleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N 0.000 description 1
- 235000021307 Triticum Nutrition 0.000 description 1
- 244000098338 Triticum aestivum Species 0.000 description 1
- XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N Vinyl acetate Chemical compound CC(=O)OC=C XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPTLAYTZMHJJDP-KTKRTIGZSA-N [3-[3-[3-[3-[3-[3-[3-[3-[3-(2,3-dihydroxypropoxy)-2-hydroxypropoxy]-2-hydroxypropoxy]-2-hydroxypropoxy]-2-hydroxypropoxy]-2-hydroxypropoxy]-2-hydroxypropoxy]-2-hydroxypropoxy]-2-hydroxypropoxy]-2-hydroxypropyl] (z)-octadec-9-enoate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC(O)COCC(O)COCC(O)COCC(O)COCC(O)COCC(O)COCC(O)COCC(O)COCC(O)COCC(O)CO NPTLAYTZMHJJDP-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 239000004063 acid-resistant material Substances 0.000 description 1
- 229960004977 anhydrous lactose Drugs 0.000 description 1
- 230000000648 anti-parkinson Effects 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 239000000939 antiparkinson agent Substances 0.000 description 1
- 239000010477 apricot oil Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 229960004217 benzyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 235000013869 carnauba wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000004203 carnauba wax Substances 0.000 description 1
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 239000008199 coating composition Substances 0.000 description 1
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 238000002845 discoloration Methods 0.000 description 1
- 238000007922 dissolution test Methods 0.000 description 1
- ZITKDVFRMRXIJQ-UHFFFAOYSA-N dodecane-1,2-diol Chemical compound CCCCCCCCCCC(O)CO ZITKDVFRMRXIJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- HCZKYJDFEPMADG-UHFFFAOYSA-N erythro-nordihydroguaiaretic acid Natural products C=1C=C(O)C(O)=CC=1CC(C)C(C)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 HCZKYJDFEPMADG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- RRQQLCXFGWWLPQ-UHFFFAOYSA-N ethanol;octadecan-1-amine Chemical compound CCO.CCCCCCCCCCCCCCCCCCN RRQQLCXFGWWLPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002169 ethanolamines Chemical class 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 235000008524 evening primrose extract Nutrition 0.000 description 1
- 239000010475 evening primrose oil Substances 0.000 description 1
- 229940089020 evening primrose oil Drugs 0.000 description 1
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 125000001207 fluorophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- RZRNAYUHWVFMIP-HXUWFJFHSA-N glycerol monolinoleate Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)CO RZRNAYUHWVFMIP-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 1
- 229940046813 glyceryl palmitostearate Drugs 0.000 description 1
- 229940100242 glycol stearate Drugs 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- 238000007757 hot melt coating Methods 0.000 description 1
- 239000010514 hydrogenated cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 239000010512 hydrogenated peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 210000004347 intestinal mucosa Anatomy 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940074928 isopropyl myristate Drugs 0.000 description 1
- 239000000832 lactitol Substances 0.000 description 1
- VQHSOMBJVWLPSR-JVCRWLNRSA-N lactitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-JVCRWLNRSA-N 0.000 description 1
- 235000010448 lactitol Nutrition 0.000 description 1
- 229960003451 lactitol Drugs 0.000 description 1
- 239000004816 latex Substances 0.000 description 1
- 229920000126 latex Polymers 0.000 description 1
- 229940049918 linoleate Drugs 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- 230000007257 malfunction Effects 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 229960003951 masoprocol Drugs 0.000 description 1
- 229940117841 methacrylic acid copolymer Drugs 0.000 description 1
- 229920003145 methacrylic acid copolymer Polymers 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 1
- 125000001421 myristyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 229920003168 pharmaceutical polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 229940068886 polyethylene glycol 300 Drugs 0.000 description 1
- 229920000059 polyethylene glycol stearate Polymers 0.000 description 1
- 229920000151 polyglycol Polymers 0.000 description 1
- 239000010695 polyglycol Substances 0.000 description 1
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 1
- 239000011118 polyvinyl acetate Substances 0.000 description 1
- 229920002689 polyvinyl acetate Polymers 0.000 description 1
- 235000019814 powdered cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003124 powdered cellulose Polymers 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 238000003908 quality control method Methods 0.000 description 1
- 235000005713 safflower oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003813 safflower oil Substances 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000012056 semi-solid material Substances 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 1
- 229940024463 silicone emollient and protective product Drugs 0.000 description 1
- 239000012439 solid excipient Substances 0.000 description 1
- 238000007711 solidification Methods 0.000 description 1
- 230000008023 solidification Effects 0.000 description 1
- 125000004079 stearyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000006068 taste-masking agent Substances 0.000 description 1
- 229960004559 theobromine Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4891—Coated capsules; Multilayered drug free capsule shells
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4525—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with oxygen as a ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4858—Organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4866—Organic macromolecular compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Kapsula na perorálne podanie na prehltnutie obsahujúca paroxetín, spôsob jej výroby a jej použitie
Oblasť techniky
Vynález sa týka kapsúl a tuhých dávkových foriem na perorálne podanie na prehítanie obsahujúci paroxetín a použitia týchto kapsúl v terapii. Bližšie sa vynález týka kapsúl antidepresanta paroxetínu.
Doterajší stav techniky
Farmaceutické výrobky s antidepresívnymi a anti-Parkinsonovými vlastnosťami sa opisujú v patentoch USA US-A-3 912 743 a US-A-4 007 196. Medzi zverejnenými zlúčeninami je dôležitá najmä zlúčenina paroxetín, (-)-trans izomér 4(4,-fluórfenyl)-3-(3',4,-etyléndioxy-fenoxymetyl)piperidínu. Hemihydrát hydrochloridu paroxetínu sa používa v terapii na liečbu a profylaxiu inter alia depresií, obsedantných kompulzných porúch (obssesive compulsive disorders, OCD) a stavov paniky.
Hemihydrát hydrochloridu paroxetínu sa opisuje v EP-A-0 223 403 skupiny Beecham Group a nehydrátové formy A, B a C hydrochloridu paroxetínu sa opisujú v WO 96/24 595 spoločnosti SmithKline Beecham plc. Všetky doteraz predávané tuhé orálne dávkové formy hydrochloridu paroxetínu sú vo forme perorálnych tabliet na prehítanie, obsahujúce hemihydrát. WO 95/16 448 zverejňuje, že paroxetín zrejme spôsobuje vznik ružového sfarbenia formulácie; zmena farby sa nepozoruje, ak je paroxetín formulovaný do tabliet spôsobom, v ktorom pri formulácii nie je prítomná voda; môže to napríklad byť spôsob priameho lisovania paroxetínu alebo suchá granulácia paroxetínu a následné lisovanie tabliet.
Z hľadiska pohodlia a spokojnosti pacienta s dávkovým režimom stále jestvuje požiadavka na prípravu nových, alternatívnych dávkových foriem k doterajším formám na prehítanie tabliet. Pre nízku rozpustnosť hydrochloridu paroxetínu v mnohých rozpúšťadlách uvedená požiadavka je ťažko dosažiteľná.
Napríklad je ťažko splniteľná požiadavka pripraviť kapsulu na prehítanie v
-2dostatočne malej veľkosti, aby ju pacient mohol pohodlne prehltnúť, ktorá by obsahovala postačujúce účinné množstvo paroxetínu v roztoku, a na ktorú by sa použili fyziologicky prípustné rozpúšťadla, schopné enkapsulácie. Autorom tohto vynálezu sa uvedené ťažkosti podarilo prekonať.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu je kapsula na perorálne podanie na prehltnutie, obsahujúcej paroxetín, rozpustený v nosiči.
Kapsula na perorálne podanie na prehltnutie typicky pozostáva z obalu, tvoriaceho kapsulu, v ktorom je paroxetín ako voľná zásada alebo jej farmaceutický prípustná soľ alebo jej solvát v roztoku v nosiči. Nosič môže byť tekutý alebo tuhý.
Tekutý nosič môže byť rozpúšťadlo, ktoré je v kapsule prítomné vo forme kvapaliny schopnej tiecť, vo forme viskóznej kvapaliny, vo forme polotuhej látky, alebo ako gél. Nosičom môžu byť tiež tuhé alebo polotuhé rozpúšťadlá, ako sú napríklad tuky a vosky, alebo filmotvorné termoplastické polyméry. Výhodné sú rozpúšťadlá, v ktorých vznikajú presýtené roztoky, pretože presýtením možno zvýšiť podiel účinnej látky.
Keď je nosičom tuhá látka, polotuhá látka alebo gél, taký nosič spolu s paroxetínom môže byť samonosný, bez enkapsulácie. Samonosnú formuláciu možno enkapsulovať aj inými prostriedkami ako je jej vloženie do vopred pripraveného obalu kapsuly, napríklad vytvorením povlaku enkapsulačným materiálom. Ako dávkovú formu možno tiež použiť samonosnú formuláciu bez enkapsulácie.
Z iného hľadiska sa tento vynález týka tuhej dávkovej formy na perorálne podanie na prehítanie, obsahujúcej paroxetín, rozpustený v tuhom, polotuhom alebo gélovom nosiči.
Tuhá dávková forma typicky zahŕňa tablety, pelety, sféroidy, granulky, pastilky alebo gély, v ktorých je paroxetín prítomný ako tuhý roztok v polymérnom nosiči.
Kapsuly a tuhé dávkové formy podľa tohto vynálezu môžu byť na podporu podania účinnej zložky do cieľovej časti organizmu obaľované, napríklad použitím
-3enterosolubilných (acidorezistentných) poťahovacích materiálov na prevenciu proti uvoľňovaní paroxetínu v žalúdku; povlaky ďalej môžu slúžiť na oneskorené alebo riadené uvoľňovanie paroxetínu a povlaky môžu ďalej obsahovať látky na maskovanie nepríjemnej chuti. Na dosiahnutie uvedených účinkov možno spomínané materiály voliteľne formulovať do nosiča.
Paroxetín sa výhodne použije vo forme hydrochlorídu; možno ho použiť ako monohydrát, alebo ako bezvodú formu A, B, C alebo D; alebo možno paroxetín alebo hydrochloríd paroxetínu použiť v akejkoľvek inej forme, napríklad vo forme farmaceutický prípustných solí, iných ako hydrochloríd. Ďalšie vhodné formy paroxetínu zahŕňajú voľnú zásadu, amorfné a nekryštalické formy paroxetínu a farmaceutický prípustných derivátov paroxetínu.
V jednom uskutočnení sa do kapsúl alebo na tuhé dávkové formy podľa tohto vynálezu použije hydrochloríd paroxetínu v inej forme ako je hemihydrát; pričom uvedené formy paroxetínu sú formulované v takých podmienkach že v priebehu výrobného procesu nenastane zistiteľná konverzia na hemihydrát.
Týmto sa prekonáva neočakávane zistený problém, že aj v pomerne suchých podmienkach má anhydrid hydrochloridu paroxetínu pri tabletovaní tendenciu premieňať sa, prinajmenšom čiastočne, na hemihydrát. Hoci táto uvedená čiastočná premena nie je nebezpečná, vyvoláva ťažkosti pri vytvorení a uchovávaní porovnávacích štandardov z hľadiska zákonných požiadaviek a z hľadiska kontroly kvality.
Hydrochlorid paroxetínu môže byť napríklad prítomný v amorfnej forme alebo ako anhydrid v kryštalickej forme a rozpustený v nosiči, alebo môže byť v prítomných konštitutívnych pomocných látkach, ktoré sú v podstate hydrofóbne alebo sú v podstate bezvodé, obsahujúce typicky menej ako 2 % vody, bližšie menej ako 1,5 % vody a výhodne menej ako 1 % (hmotnostné) vody.
Množstvo použitého paroxetínu v každej kapsule sa výhodne nastaví tak, aby v jednej jednotkovej dávke bolo terapeuticky účinné množstvo paroxetínu. Jednotková dávka výhodne obsahuje od 5 do 100 mg paroxetínu (vyjadrované ako voľná zásada). Výhodnejšie množstvo paroxetínu v jednotkovej dávke je 10 mg, 20 mg, 30 mg, 40 mg alebo 50 mg. Najvýhodnejšie množstvo paroxetínu v jednotkovej dávke je 20 mg.
-4Aby sa dosiahla vyžadovaná jednotková dávka v kapsule, v ktorej je paroxetín ako roztok v nosiči, musí byť paroxetín rozpustený v nosiči v takom rozsahu, ktorý umožňuje postačujúcu koncentráciu účinnej látky tak, aby zvolený objem kapsuly mohol obsahovať vyžadovanú jednotkovú dávku. Popri schopnosti rozpustiť paroxetín musí byť rozpúšťadlo tiež kompatibilné s materiálom kapsuly a musí byťfýziologicky prípustné na podávanie pacientovi.
Pretože tuhé formy paroxetínu sú vo všeobecnosti v bežných rozpúšťadlách iba málo rozpustné, treba rozpúšťadlo, vhodné na použitie v kapsule a na podávanie pacientovi podrobiť bežným skúškam rozpustnosti tak, aby sa overilo, či rozpúšťadlo umožňuje dosahovať a uchovávať príslušnú koncentráciu paroxetínu. Vyššie obsahy paroxetínovej formy vo vhodnom rozpúšťadle možno ďalej dosiahnuť využitím bežných fýzikálnych techník ako je zahrievanie, pretrepávanie alebo ozvučenie ultrazvukom. Voliteľne možno využiť v malých množstvách rozpúšťadla, ktoré dobre rozpúšťajú paroxetín ako ko-rozpúšťadlá (solubilizátory), čím sa dosiahne rozpustenie paroxetínu aj v kvapalinách, ktoré sú vhodné z hľadiska materiálu kapsúl, ale v ktorých je paroxetín zle rozpustný. Ako solubilizátory možno použiť polysorbáty, poloxaméry, cyklodextríny, a tiež iónové a neiónové povrchovo aktívne látky, napríklad Pluronic F60 a sorbitanové estery; tieto látky zvyšujú rozpustnosť hydrochloridu paroxetínu v rozpúšťadlách vhodných z hľadiska materiálov kapsúl, ale v ktorých sa paroxetín zle rozpúšťa.
Výraz kapsula na perorálne podanie na prehltnutie najvhodnejšie označuje kapsulu, ktorá má objem najviac 0,86 ml. Výhodné kapsuly podľa tohto vynálezu majú objem najviac približne 0,45 ml a najmä v rozmedzí 0,2 až 0,4 ml, hoci podľa tohto vynálezu sú zahrnuté aj malé kapsuly s objemom aj 0,14 ml. Typická kapsula pri hornej hranici uvedeného rozmedzia veľkostí, prípustná na farmaceutické použitie (mäkká gélová podlhovastá kapsula, veľkosť 14) má objem 0,86 ml. Na 10 mg dávku paroxetínu (vyjadrené ako voľná zásada) treba 11,1 mg hydrochloridu paroxetínu, čo vyžaduje pri objeme 0,86 ml koncentráciu 12,9 mg.ml'1 alebo 1,29 % (hmotnosť/objem). Preto bude výhodné také rozpúšťadlo, ktoré má pri použití rozpustených najmenej 10 mg.ml’1 hydrochloridu paroxetínu a výhodnejšia rozpustnosť v uvedenom rozpúšťadle je najmenej 25 mg.ml'1. Na väčšie dávky liečiva pri rovnakej formulácii možno tam, kde je to potrebné použiť aj väčšie
-5kapsuly, napríklad kapsuly s objemom 0,95 ml (tvrdé kapsuly veľkosť 00), kapsuly Supro A (0,68 ml) alebo mäkké podlhovasté kapsuly veľkosť 12 (objem 1,01 ml).
Úroveň rozpustnosti paroxetínu vylučuje použiť mnohé rozpúšťadlá, bežne používané ako tekuté nosiče enkapsulovaných liečiv, ako sú rastlinné oleje slnečnicový olej, saflorový olej, podzemnicový olej, sójový olej, bavlníkový olej, kukuričný olej, ricínový olej, olej z marhuľových jadier, olivový olej, olej pšeničných klíčkov, sezamový olej, pupaľkový olej, repkový olej a tiež minerálny olej a tekutý parafín. Ďalšie, dobre známe tekuté nosiče, ako sú Miglyol (810 a 812), kyselina olejová, etyloleát, Span 80 a 85, lipofílný Labrafac, Plurol Oleique a Peceol (glycerololeát) tiež nemajú schopnosť rozpustiť paroxetín na koncentrácie vyššie ako 10 mg.ml'1.
Autori tohto vynálezu identifikovali niektoré rozpúšťadlá a systémy rozpúšťadiel, v ktorých sa paroxetín rozpúšťa vo vyžadovanej miere. Takéto rozpúšťadlá zahŕňajú propylénkarbonát, triacetín, glycerol, lauroglykol, propylénglykol, PEG 300, glykofurol, PEG 400, IPA, Span 20, Transkutol, Labrasol, Labrafil, Olepal, glycerollinoleát (Maisine 35-1) a Pharmasolve. Pri použití uvedených rozpúšťadiel sa z hľadiska fyziologickej vhodnosti môže vyžadovať korozpúšťadlo, napríklad etanol. Tento vynález zahŕňa uvedené rozpúšťadlá a systémy rozpúšťadiel ako aj ich funkčné ekvivalenty, ktoré možno identifikovať spôsobmi, uvedenými v ďalšom texte.
Autori vynálezu zistili, že mimoriadne účinným prostriedkom na rozpúšťanie paroxetínu, bližšie hydrochloridu paroxetínu, najmä hemihydrátu, v tekutom, polotuhom alebo tuhom nosiči, najmä v olejoch a tukoch je použitie solubilizátora, ako je A/-metyl-2-pyrolidón (Pharmasolve, International Špeciality Products, Texas, USA) ako korozpúšťadla.
Podľa výhodného uskutočnenia tohto vynálezu sa paroxetín, voliteľne ako voľná zásada alebo typickejšie ako jeho farmaceutický prípustná soľ, napríklad hydrochlorid, rozpustí v solubilizátore a pred plnením do kapsúl sa zmieša s olejovým alebo tukovým nosičom.
Vynález zahŕňa tiež novú formuláciu roztoku paroxetínu, voliteľne ako voľnej zásady alebo typickejšie ako jeho farmaceutický prípustnej soli, napríklad hydrochloridu v zmesi solubilizátora a tuku a/alebo oleja.
-6Pri použití solubilizátora možno paroxetín rozpustiť aj v olejoch a tukoch, pred tým hodnotených ako nevhodné rozpúšťadlá, napríklad v sójovom oleji, slnečnicovom oleji a arašidovom oleji.
Rovnakým spôsobom možno paroxetín rozpustiť tiež v lipidoch, najmä v lipidoch odvodených z prírodných zdrojov, ako sú glyceridy z kokosového oleja, Cithrol 4DL (PEG-8 dilaurát). Príklady glyceridov z kokosového oleja zahŕňajú Labrasol a Labrafac CM10 (Gattefosse, Francúzsko), čo sú Ca/Cio polyglykolované glyceridy z kokosového oleja s pomerom hydrofilnej:lipofilnej časti 14 k 10.
Formulácie založené na použití solubilizátora a olejov/lipidov sú výhodne formulované s najmenej jedným antioxidantom na udržanie stability roztoku pri skladovaní. Ak sa vyžaduje použitie uvedených roztokov na plnenie do kapsúl, potom treba skúšať kompatibilitu roztoku s materiálom kapsuly.
Vynález ďalej zahŕňa použitie presýtených roztokov, napríklad v tuhých alebo polotuhých rozpúšťadlách, ako sú tuky a vosky. Presýtené roztoky možno ľahko pripraviť zahrievaním a majú vysokú stálosť pre ich interalia veľmi vysokú viskozitu.
Rozpúšťadla, použité vo výhodnom uskutočnení vynálezu obsahujú menej ako 2 %, podrobnejšie menej ako 1,5 %, výhodne menej ako 1 % vody, alebo sú v podstate hydrofóbne.
Roztok môže voliteľne obsahovať jeden alebo viac antioxidantov ako je tokoferol, kyselina askorbová, palmitát kyseliny askorbovej, tiodipropionová kyselina, bis-hydroxytoluén (BHT), bis-hydroxyanizol (BHA), kyselina galová, propyl/oktyl/dodecylgalát, benzylalkohol a nordihydroguaiaretová kyselina (1,4,bis[3,4-dihydroxyfenyl]-2,3-dimetylbután) s pridaním alebo bez pridania modifikátorov pH a chelatačných látok ako sú kyselina citrónová a EDTA.
Vlastný obal kapsuly (škrupina) môže byť z akéhokoľvek materiálu, bežne používaného na kapsuly, napríklad z materiálu na tvrdé alebo mäkké želatínové kapsuly alebo na škrobové kapsuly. Popri zohľadnení rozpúšťacieho účinku tekutého nosiča treba ďalej venovať pozornosť pH tekutiny v kapsule. Napríklad mäkké gély majú hranice použitia pri pH 2,5 až 7,5. Nakoľko pridanie hydrochloridu paroxetínu do systému rozpúšťadiel má tendenciu znižovať pH systému najmenej o jednu jednotku, vo všeobecnosti nie sú potom výhodné rozpúšťadlové systémy s pH nižším ako 3,5.
-7Vynález ďalej zahŕňa kapsuly, ktoré majú acidorezistentný povlak, alebo zabudovaný acidorezistentný materiál do škrupiny kapsuly; dôvodom je zabrániť, aby sa paroxetin neuvoľňoval v kyslom prostredí žalúdka. Cieľom je neumožniť nežiaducu nekontrolovateľnú precipitáciu paroxetínu z jeho roztoku v kyslom prostredí žalúdka a umožniť, aby sa jeho absorpčné vlastnosti z nevodného roztoku uplatnili až v prostredí intestinálnej sliznice.
Tekutý nosič môže byť v kapsule prítomný ako tekutina schopná tečenia, ako viskózna tekutina, ako polotuhá látka alebo ako gél. Viskozitné vlastnosti sa môžu meniť podľa povahy východiskového rozpúšťadla, alebo podľa použitých príslušných korozpúšťadiel alebo zahusťovačov.
Tekutý nosič alebo tuhý nosič alebo polotuhý nosič, ktorý sa stekutil alebo nechal zmäknúť zahrievaním, možno spolu s rozpusteným paroxetínom plniť do kapsúl bežnou technológiou kapsulácie.
Môže sa vyžadovať, aby sa hydrochlorid paroxetínu použil v inej forme ako je hemihydrát; iná forma sa formuluje do kapsúl alebo do tuhých dávkových foriem v podmienkach, ktoré v priebehu procesu prípravy nedovoľujú premenu na hemihydrát v miere, ktorá by sa dala stanoviť. Hydrochlorid paroxetínu môže byť prítomný napríklad v amorfnej forme, alebo ako kryštalický anhydrid.
Uvedené možno dosiahnuť napríklad použitím pomocných látok alebo nosičov, ktoré sú v podstate bezvodé (obsahujú napríklad menej ako 2 %, lepšie menej ako 1,5 %, výhodne menej ako 1 % vody), alebo ktoré sú v podstate hydrofóbne. Kapsuly a tuhé dávkové formy sa potom výhodne balia s vysušovadlom (sikatívom), aby sa pri skladovaní zabránilo premene anhydridu na hemihydrát.
Vynález sa ďalej týka tiež spôsobu prípravy kapsúl s anhydridom hydrochloridu paroxetínu, alebo jeho tuhých dávkových foriem bez zistiteľného množstva hemihydrátu; uvedený spôsob sa vyznačuje použitím podmienok, v ktorých v priebehu procesu prípravy nenastane zistiteľná premena anhydridu na hemihydrát. Uvedené podmienky možno dosiahnuť použitím v podstate bezvodých/hydrofóbnych pomocných látok a/alebo nosičov v podmienkach s nízkou relatívnou vlhkosťou.
Príklady pomocných látok s nevyhnutným nízkym obsahom vlhkosti zahŕňajú látky ako je bezvodý hydrogenfosforečnan vápenatý, bezvodá laktóza, mono
-8sacharidy, napríklad manitol, disacharidy, napríklad laktitol, prášková celulóza, predželatinovaný škrob a podobné látky. Bezvodý hydrogenfosforečnan vápenatý je komerčne dostupný aj v farmaceutický vyžadovanej čistote, napríklad A-TAB (Rhône Poulenc).
Príklady tekutých a polotuhých pomocných látok s potrebnou hydrofóbnosťou zahŕňajú látky ako sú polyglykolované glyceridy, napríklad Gelucire 44/14; zložené tukové materiály rastlinného pôvodu, napríklad teobromínový olej, karnaubský vosk; rastlinné oleje, napríklad podzemnicový olej, olivový olej, palmojadrový tuk, bavlníkový olej, kukuričný olej, sójový olej; hydrogenované rastlinné oleje ako je hydrogenovaný podzemnicový olej, hydrogenovaný palmojadrový tuk, hydrogenovaný bavlníkový olej, hydrogenovaný ricínový olej, hydrogenovaný kokosový olej; prírodné tukové materiály zvieracieho pôvodu, napríklad včelí vosk, lanolín, mastné alkoholy napríklad cetyl, stearyl, lauryl, myristyl, palmityl alkohol; estery, napríklad glycerolstearát, glykolstearát, etyloleát, izopropylmyristát; tuhé interesterifikované polosyntetické glyceridy, napríklad Suppocire, Witepsol; tekuté interesterifikované polosyntetické glyceridy, napríklad Miglyol 810/812; amidy alebo alkolamidy mastných kyselín, napríklad etanolstearylmid, dietanolamid kokosových mastných kyselín; polyoxyetylénglykoly, napríklad PEG 600, PEG 4 000.
Tekuté a polotuhé látky s vhodnými rozpúšťacími charakteristikami, aby mohli plniť úlohu nosičov rozpusteného paroxetínu a s podobnou hydrofóbnosťou ako hore uvedené tekuté pomocné látky, zahŕňajú Labraphil, tekutý interesterifikovaný polosyntetický glycerid, a PEG 400, polyoxyetylénglykol.
Na získanie roztokov paroxetínu s bezvodými/hydrofóbnymi vlastnosťami možno uvedené tuhé a tekuté pomocné látky miešať s hore opísanými nosičmi s vhodnou rozpúšťacou schopnosťou pre paroxetín a ak treba, tak aj s korozpúšťadlami. Nosiče, ktoré už majú vhodné bezvodé/hydrofóbne vlastnosti možno miešať priamo s paroxetínom, opäť, ak je nevyhnutné podporiť rozpúšťanie, tak aj s korozpúšťadlami. Uvedené formulácie možno plniť do kapsúl, napríklad do želatínových škrupín kapsúl, alebo do celulózových škrupín so skutočne nízkym obsahom vlhkosti (napríklad do kapsúl Shionogi Qualicaps, < 3 % vody).
-9Tekuté interesterifikované polosyntetické komerčne dostupné glyceridy s farmaceutický vyžadovanou čistotou zahŕňajú Labrafil M 2125CS (Grattfosse). V jednom uskutočnení spôsobu podľa tohto vynálezu sa anhydrid hydrochloridu paroxetínu zmieša s Labrafilom M 2125CS (Gattfosse) za vzniku formulácie vhodnej na enkapsuláciu do tvrdých alebo mäkkých želatínových kapsúl.
Paroxetín vo forme anhydridu hydrochloridu možno pripraviť spôsobom uvedeným v WO 96/24 595. Vhodné postupy prípravy paroxetínu zahŕňajú postupy uvedené v patentoch USA 4 009 196, 4 902 801, 4 861 893 a 5 039 803 a v PCT/GB 93/00 721.
Vynález ďalej zahŕňa tuhé dávkové formy paroxetínu na orálne užívanie s prehltnutím, v ktorých je paroxetín rozpustený v polymérnom nosiči. Tieto formy zahŕňajú tablety, pelety, sféroidy, granuláty, pastilky a gély obsahujúce paroxetín v tuhom roztoku.
Aby sa dosiahla jednotková dávka napríklad v tavne-extrúdovanej tablete, v ktorej je paroxetín v roztoku v polymérnom nosiči, musí byť paroxetín rozpustný v polymérnom nosiči, alebo v rozpúšťadle/korozpúšťadle rozpustnom v polymérnom nosiči tak, aby sa dosiahla jeho postačujúca koncentrácia v takej miere, aby pri zvolenej veľkosti a objeme mohla tableta obsahovať jednotkovú dávku. Popri schopnosti dostatočne rozpúšťať paroxetín, musí rozpúšťadlo/korozpúšťadlo byť kompatibilné s materiálom polymérneho nosiča a musí byť farmaceutický prípustné vzhľadom na pacienta.
Ak je tuhou dávkovou formou granulát alebo pelety, potom sa do jednotkovej dávky musí spolu združiť viac granuliek alebo peletiek. Granulky alebo pelety možno použiť na plnenie kapsúl alebo na lisovanie do tabliet, voliteľne so spojivom a/alebo ďalšími pomocnými látkami.
Pretože tuhé paroxetínové formy sú vo všeobecnosti iba málo rozpustné v bežných rozpúšťadlách treba rozpúšťadlo/korozpúšťadlo a nosiče, vhodné na použitie v uvedených tuhých formách a na podávanie pacientovi podrobiť bežným skúškam rozpustnosti tak, aby sa overilo, či rozpúšťadlo umožňuje uchovávať príslušnú koncentráciu paroxetínu. Vyššie obsahy paroxetínovej formy vo vhodnom rozpúšťadle možno ďalej dosiahnuť využitím bežných fýzikálnych techník ako je zahrievanie, pretrepávanie a ozvučenie ultrazvukom. Voliteľne možno malé
-10množstvá rozpúšťadiel, ktoré dobre rozpúšťajú paroxetín, použiť ako korozpúšťadlá (solubilizátory), čím sa dosiahne rozpustenie paroxetínu v polyméroch, ktoré sú vhodné na tavnú extrúziu, tavnú granuláciu, gélovú formuláciu, ale v ktorých je paroxetín zle rozpustný. Ako solubilizátory možno použiť polysorbáty, poloxaméry, cyklodextríny, iónové a neiónové povrchovo aktívne látky, napríklad Pluronic F60 a sorbitanové estery; tieto látky zvyšujú rozpustnosť hydrochloridu paroxetínu v rozpúšťadlách v ktorých je paroxetín zle rozpustný, ktoré sú ale vhodné z hľadiska použitých polymérov na prípravu tuhých rozpúšťadlových systémov vo forme tabliet, peliet, granúl, alebo sféroidov.
Je výhodné, ak použitý polymér a/alebo rozpúšťadlo majú schopnosť rozpúšťať najmenej 10 mg.ml'1 hydrochloridu paroxetínu a výhodnejšie je, ak rozpustnosť paroxetínu v uvedenom rozpúšťadle je najmenej 25 mg.mľ1.
Použitie polymérov na prípravu polotuhých/tuhých roztokových systémov v tomto vynáleze vo všeobecnosti ponúka širokú pružnosť spôsobu prípravy. Popri plnení do tvrdých/mäkkých želatínových kapsúl možno použité polyméry spracovať tavným extrúznym spôsobom do formy tabliet, peliet, sféroidov alebo iných tvarov, v závislosti od tvaru ústia extrúzneho zariadenia; alebo polyméry možno tvarovať vstrekovaním do rôznych tvarov a/alebo tavením granulovať za vzniku peliet alebo granulátu. Voliteľne možno granulát mlieť a tabletovinu lisovať do tvaru tabliet alebo iných tvarov, v závislosti od tvaru a konštrukcie lisovacej formy.
Príklady farmaceutických polymérov, používaných v uvedených spôsoboch sú filmotvorné a termoplastické polyméry, ktoré sú vo všeobecnosti na zozname schválených látok v medzinárodnom liekopise (Pharmacopoeias), napríklad polyetylénoxidové, vo vode rozpustné živice, etoxylované glyceridy a triglyceridy, cetylové estery, cetylpalmitát, glycerolové estery, polyvinylacetát, celulóza, produkty s lanolínovým základom, latexové výrobky, karbovoskové polyetylénglykoly, želatína (proteín), etylénoxid/glykol ako je etylénglykol, glykolové étery a etanolamíny, unipolárne polyméry, polypropylénové živice, silikónové výrobky, nasýtené polyglykolované glyceridy, glycerylbehenát, glycerylpalmitostearát, polosyntetické glyceridy a vinylacetátové monoméry. Tieto polyméry plnia funkciu (funkcie) nosiča liečiva a/alebo solubilizéra a/alebo spojiva a/alebo látok na podporu priepustnosti.
-11 Rozpúšťadlá, v ktorých je paroxetín dostatočne rozpustný, ako je propylénkarbonát, triacetín, glycerol, laurylglykol, propylénglykol, PEG 300, glykofurol, PEG 400, IPA, Span 20, Transkutol, Labrasol, Labrafil, Olepal, glyceryllinoleát (Maisine 35-1) a Pharmasolve, uvedené hore, možno použiť ako korozpúšťadla na podporu solubilizácie paroxetínu v uvedených tuhých, polotuhých a polymérnych nosičoch. Z hľadiska fyziologickej vhodnosti sa môže vyžadovať, aby sa uvedené rozpúšťadlá používali spolu s ďalším korozpúšťadlom, napríklad etanolom. Tento vynález zahŕňa použitie týchto rozpúšťadiel a rozpúšťadlových systémov ako aj ich funkčných ekvivalentov, ktoré možno identifikovať ďalej uvedenými spôsobmi.
Príslušný lanolínový derivát, napríklad etoxy-75 lanolín je komerčne dostupný aj vo farmaceutický vyžadovanej čistote ako Solan E (C rod a). V jednom uskutočnení tohto vynálezu sa hemihydrát hydrochloridu paroxetínu rozpustí v Pharmasolve a zmieša vo vhodnom zmiešavacom zariadení s roztopeným Solanom E; pri chladení vzniká zo zmesi granulát, ktorý sa po vysušení tuhého roztoku a sitovaní lisuje do tabliet.
Polyglykolovaný glycerid je komerčne dostupný aj vo farmaceutický vyžadovanej čistote, napríklad ako Gelurice 44/14 (Gattfosse). V jednom uskutočnení tohto vynálezu sa hemihydrát hydrochloridu paroxetínu rozpustí v Pharmasolve a zmieša vo vhodnom zmiešavacom zariadení s roztopeným Gelucire 44/14 za vzniku tavného extrudátu, ktorý sa za chladenia tvaruje na tablety a/alebo pelety.
Komerčne dostupné sú aj polyetylénglykoly s rôznou molekulovou hmotnosťou a vo vyžadovanej farmaceutickej čistote, napríklad PEG 4 000 (Union Carbide Corp. a BASF). V jednom uskutočnení tohto vynálezu sa hemihydrát hydrochloridu paroxetínu rozpustí v PEG 300 a potom sa zmieša s roztaveným PEG 4 000, čím sa získa tavný extrudovateľný materiál; tento materiál pri chladení tvorí tuhý roztok a možno ho tvarovať ako tablety a/alebo pelety.
Tuhý roztok môže voliteľne obsahovať jeden alebo viac antioxidantov, napríklad tokoferol, kyselinu askorbovú, palmitát kyseliny askorbovej, tiodipropiónovú kyselinu, bis-hydroxytoluén (BHT), bis-hydroxyanizol (BHA), kyselinu galovú, propyl/oktyl/dodecylgalát, benzylalkohol a nordihydroguaiaretovú kyselinu
-12(1 .^-bistS^-dihydroxyfenylJ-Ž.a-dimetylbután) s pridaním alebo bez pridania modifikátorov pH a chelatačných látok, ako sú kyselina citrónová a EDTA.
Vynález ďalej zahŕňa tuhú dávkovú formu, ktorá môže mať acidorezistentný povlak; dôvodom je zabrániť, aby sa paroxetín neuvoľňoval v kyslom prostredí žalúdka. Cieľom je neumožniť nežiaducu nekontrolovateľnú precipitáciu paroxetínu z jeho roztoku v kyslom prostredí a umožniť, aby sa jeho absorpčné vlastnosti z roztoku uplatnili až vo vodnom prostredí intestinálnej sliznice.
Systémy tuhý roztok/polotuhý materiál podľa tohto vynálezu možno obaľovať vhodným polymérom, ktorý možno použiť aj na tavnú granuláciu alebo na obaľovanie horúcou taveninou, ako je napríklad Precirol ATO 5 (glycerylpalmitostearát), na maskovanie chuti paroxetínu a/alebo sa uvedený systém môže obaľovať acidorezistentným (enterosolubilným) povlakom kopolyméru C metakrylovej kyseliny (napríklad Eudragitom L 30 D-55).
Polotuhé alebo gélové formulácie možno voliteľne enkapsulovať. Viskozitná charakteristika polotuhých látok a gélov sa môže meniť výberom a množstvom rozpúšťadla alebo primeraným použitím korozpúšťadiel alebo zahusťovačov.
Polotuhý alebo gélový nosič s rozpusteným paroxetínom sa môže plniť do kapsúl bežnou technikou kapsulácie.
Samonosné tuhé roztoky paroxetínu možno úspešne pripraviť vo forme tabliet, peliet, sféroidov, granulátu použitím Solanu E, Geluciru, polyetylénglykolov s vyššou molekulovou hmotnosťou a pomocou gélov, založených na želatíne a rôznych korozpúšťadlách.
Napríklad, paroxetín sa najprv rozpustí v ko rozpúšťadlo vej konštitučnej pomocnej látke, napríklad v PEG 300, Pharmasolve a vode/etanole ( s použitím účinného miešania, aby sa zaručilo úplné zmáčanie a solubilizácia). Získaná zmes sa potom predhreje a pridá sa do vhodného množstva roztopeného polyméru, napríklad Geluciru 44/14 (teplota topenia 42 až 46 °C, Solanu E (teplota topenia 45 až 50 °C), PEG 6 000 (teplota topenia 55 až 63 °C), PEG 4 000 (teplota topenia 50 až 58 °C) alebo Gelatinu (želatína v tekutých korozpúšťadlách; teplota topenia medzi 50 až 55 °C). Vzorky sa potom môžu nechať pri teplote okolia až do stuhnutia polyméru. Na prípravu dávkových tuhých foriem sa potom môže použiť tvarovacie zariadenie na tablety, pelety, sféroidy a gély. Molekuly liečiva,
- 13rozpustené v polyméri počas fázy topenia ostávajú rozpustené vo forme tuhého roztoku aj v konečnom výrobku. S použitím formulácií na základe želatíny možno vyrobiť priezračné tuhé roztoky, obsahujúce rozpustené liečivo.
Už bolo uvedené, že sa môže vyžadovať, aby sa hydrochlorid paroxetínu na formuláciu samonosných tuhých dávkových foriem použil v inej forme ako je jeho hemihydrát a v takých podmienkach, pri ktorých nemožno počas spracovanie zaznamenať premenu na hemihydrát. Hydrochlorid paroxetínu môže byť potom prítomný napríklad v amorfnej forme alebo ako kryštalický anhydrid.
Už bolo uvedené, že také podmienky možno dosiahnuť napríklad použitím pomocných látok alebo polymérnych nosičov, ktoré sú v podstate bezvodé (to znamená, že obsahujú menej ako 2 %, bližšie menej ako 1,5 %, výhodne menej ako 1 % vody), alebo ktoré sú v podstate hydrofóbne.
Terapeutické použitie paroxetínových formulácií podľa tohto vynálezu zahŕňa liečbu alkoholizmu, stavov úzkosti, depresie, obsedantných kompulzných porúch, panických stavov, chronických bolestí, obezity, senilnej demencie, migrény, bulímie, anorexie, sociálnej fóbie, premenštruálneho syndrómu (PMS), adolescentných depresií, trichotilománie, dystýmie a návyku na látky; ďalej sa tieto stavy označujú ako poruchy.
Podľa uvedeného vynález ďalej zahŕňa:
• použitie paroxetínu, rozpusteného v nosiči na výrobu kapsúl na perorálne podanie na prehltnutie, alebo na výrobu tuhých dávkových foriem na liečbu alebo profylaxiu jednej alebo viac porúch;
• spôsob liečby porúch; uvedený spôsob zahŕňa podávanie účinného alebo profylaktického množstva paroxetínu v roztoku v nosiči v kapsule na perorálne podanie na prehltnutie, alebo v tuhej dávkovej forme osobe, trpiacej jednou alebo viacerými poruchami;
• spôsob liečby porúch; uvedený spôsob zahŕňa podávanie účinného alebo profylaktického množstva paroxetínu ako roztoku v tekutej formulácii podľa tohto vynálezu, osobe, trpiacej jednou alebo viacerými poruchami.
Uvedené formulácie podľa tohto vynálezu možno využiť tiež na veterinárnu liečbu zvierat vtedy, kedy je taká liečba účelná.
Vynález sa bližšie objasňuje nasledujúcimi príkladmi.
- 14Príkladv uskutočnenia vynálezu (Poznámka: 10 mg bezvodej voľnej zásady paroxetínu je ekvivaletných 11,38 mg hydrochloridu paroxetínu - prepočítavací faktor z hydrochloridu paroxetínu na bezvodú paroxetínovú zásadu je 0,8787).
V príkladoch 1 až 10 sa paroxetín rozpustí v nosiči, voliteľne za pomoci korozpúšťadla, a naplní sa do kapsúl.
Príklad 1
| Zložka | mg na kapsulu |
| hydrochlorid paroxetínu | 22,22 |
| polyetylénglykol 400 | 450,0 |
| Kapsula, veľkosť 11, mäkký gél, podlhovastá |
Príklad 2
| Zložka | mg na kapsulu |
| hydrochlorid paroxetínu | 22,22 |
| polyetylénglykol 400 | 400,0 |
| etanol | 45,0 |
| Kapsula, veľkosť 0, tvrdá škrupina, bandážovaná |
-15Príklad 3
| Zložka | mg na kapsulu |
| hydrochlorid paroxetínu | 22,22 |
| propylénglykol | 350,0 |
| Kapsula, veľkosť Ô, mäkký gél, poc | lhovastá |
| acidorezistentný povlak | |
| kyselina metakrylová | 32,0 |
| kopolymér typ C | |
| propylénglykol | 8,0 |
Príklad 4
| Zložka | mg na kapsulu |
| hydrochlorid paroxetínu | 22,22 |
| polyetylénglykol 400 | 150,0 |
| frakcionovaný kokosový olej | 300,0 |
| polysorbát 80 | 50,0 |
| Kapsula, veľkosť 11, mäkký gél, podlhovastá |
Príklad 5
| Zložka | mg na kapsulu |
| hydrochlorid paroxetínu | 22,22 |
| glycerol | 100,0 |
| propylénglykol | 100,0 |
| propylgalát | 0,3 |
| Kapsula, veľkosť 5, mäkký gél, pod | lhovastá |
- 16Príklad 6
| Zložka | mg na kapsulu |
| hydrochlorid paroxetínu | 22,22 |
| glykofurol | 100,0 |
| polyetylénglykol 300 | 50,0 |
| kyselina citrónová | 1,5 |
| BHT | 0,02 |
| Kapsula, veľkosť 4, mäkký gél, pod | lhovastá |
Príklad 7
| Zložka | mg na kapsulu |
| hydrochlorid paroxetínu | 22,22 |
| Pharmasolve | 50,0 |
| vysoko čistý bavlníkový olej | 150,0 |
| propyigalát | 0,2 |
| Kapsula, veľkosť 4, mäkký gél, pod | lhovastá |
Príklad 8
| Zložka | mg na kapsulu |
| hydrochlorid paroxetínu | 22,22 |
| polyetylénglykol 400 | 50,0 |
| Pharmasolve | 10,0 |
| kyselina citrónová | 2,0 |
| Kapsula, veľkosť 3, mäkký gél, oválna |
- 17Príklad 9
| Zložka | mg na kapsulu |
| hydrochlorid paroxetínu | 22,22 |
| lauroglykol 400 | 100,0 |
| Pharmasolve | 10,0 |
| kyselina citrónová | 2,0 |
| Kapsula, veľkosť 3, tvrdá škrupina, bandážovaná |
Príklad 10
| Zložka | mg na kapsulu |
| hydrochlorid paroxetínu | 22,22 |
| polyetylénglykol 400 | 50,0 |
| Pharmasolve | 10,0 |
| kyselina citrónová | 2,0 |
| škrobová kapsula |
Príklad 11
V príklade 11 sa paroxetín rozpustí v hydrofóbnom nosiči.
| hydrochlorid paroxetínu | 22,22 mg |
| Labrafil M 2125CS | 227,78 mg |
| Hmotnosť kapsuly | 250,0 mg |
V príkladoch 12 až 30 sa paroxetín rozpustil v korozpúšťadle a potom sa zamiešal do roztopeného polyméru. Pred tuhnutím polyméru sa získal číry roztok paroxetínu.
-18Príklad 12
| Zložka | mg |
| hydrochlorid paroxetínu | 22,76 |
| PEG 300 | 200,00 |
| PEG 4 000 | 300,00 |
| d,l-a-tokoferol | 0,1 % (hmotnostné) |
| askorbylpalmitát | 0,1 % (hmotnostné) |
| tableta |
Príklad 13
| Zložka | mg |
| hydrochlorid paroxetínu | 45,52 |
| Gelucire 44/14 | 227,78 |
| Pharmasolve | 100,00 |
| tableta |
Príklad 14
| Zložka | mg |
| hydrochlorid paroxetínu | 22,76 mg |
| Gelucire 44/14 | 227,78 mg |
| tableta |
Príklad 15
| Zložka | mg |
| hydrochlorid paroxetínu | 68,28 |
| Solan E (etoxy 75 lanolín) | 350,00 |
| Pharmasolve | 150,00 |
| tableta |
-19Príklad 16
Príklad 17
Príklad 18
Príklad 19
| Zložka | mg |
| hydrochlorid paroxetínu | 22,76 mg |
| PEG 1 450 | 227,78 mg |
| tableta |
| Zložka | mg |
| hydrochlorid paroxetínu | 22,76 mg |
| PEG 4 000 | 227,78 mg |
| tableta |
| Zložka | mg |
| hydrochlorid paroxetínu | 19,91 |
| PEG 300 | 200,00 |
| PEG 1 450 | 300,00 |
| d,l-a-tokoferol | 0,1 % (hmotnostné) |
| askorbylpalmitát | 0,1 % (hmotnostné) |
| tableta |
| Zložka | mg |
| hydrochlorid paroxetínu | 22,76 |
| Suppocire DM | 227,78 |
| tableta |
-20Priklad 20
| Zložka | mg |
| hydrochlorid paroxetínu | 73,96 |
| Gelatine | 100,00 |
| čistená voda | 350,00 |
| Pharmasolve | 150,00 |
| polysorbát 80 | 1 kvapka |
| metalparabén | 0,2 % (hmotnostné) |
| gél |
Príklad 21
| Zložka | mg |
| hydrochlorid paroxetínu | 42,67 |
| Gelatine | 50,00 |
| čistená voda | 200,00 |
| propylénglykol | 400,00 |
| propylgalát | 0,1 % (hmotnostné) |
| kyselina askorbová | 0,1 % (hmotnostné) |
| polysorbát 80 | 1 kvapka |
| gél |
Príklad 22
| Zložka | mg |
| hydrochlorid paroxetínu | 113,79 |
| Gelatine | 50,00 |
| čistená voda | 200,00 |
| propylénglykol | 200,00 |
| Pharmasolve | 200,00 |
| metylparbén | 0,2 % (hmotnostné) |
| polysorbát 80 | 1 kvapka |
| gél |
-21 Príklad 23
| Zložka | mg |
| hydrochloríd paroxetínu | 102,41 |
| Gelatine | 50,00 |
| čistená voda | 200,00 |
| Pharmasolve | 200,00 |
| etanol | 200,00 |
| polysorbát 80 | 1 kvapka |
| metylparabén | 0,2 % (hmotnostné) |
| gél |
Príklad 24
| Zložka | mg |
| hydrochloríd paroxetínu | 28,45 |
| Gelatine | 50,00 |
| čistená voda | 200,00 |
| propylénglykol | 200,00 |
| etanol | 200,00 |
| polysorbát 80 | 1 kvapka |
| gél |
Príklad 25
| Zložka | mg |
| hydrochloríd paroxetínu | 45,52 |
| Gelatine | 50,00 |
| čistená voda | 200,00 |
| propylénglykol | 400,00 |
| PEG 300 | 50,00 |
| polysorbát 80 | 1 kvapka |
| gél |
-22Príklad 26
| Zložka | mg |
| hydrochlorid paroxetínu | 11,38 |
| Gelatine | 50,00 |
| čistená voda | 500,00 |
| propylénglykol | 100,00 |
| polysorbát 80 | 1 kvapka |
| gél |
Príklad 27
| Zložka | mg |
| hydrochlorid paroxetínu | 28,45 |
| Gelatine | 50,00 |
| čistená voda | 300,00 |
| propylénglykol | 300,00 |
| polysorbát 80 | 1 kvapka |
| gél |
Príklad 28
| Zložka | mg |
| hydrochlorid paroxetínu | 68,28 |
| Gelatine | 50,00 |
| čistená voda | 300,00 |
| propylénglykol | 150,00 |
| Pharmasolve | 150,00 |
| polysorbát 80 | 1 kvapka |
| gél |
-23Príklad 29
| Zložka | mg |
| hydrochlorid paroxetínu | 79,65 |
| Gelatine | 50,00 |
| čistená voda | 300,00 |
| Pharmasolve | 150,00 |
| polysorbát 80 | 1 kvapka |
| metylparabén | 0,22 % (hmotnostné) |
| etanol | 150,00 |
| gél |
Príklad 30
| Zložka | mg |
| hydrochlorid paroxetínu | 17,07 |
| Gelatine | 50,00 |
| čistená voda | 300,00 |
| propylénglykol | 150,00 |
| etanol | 150,00 |
| polysorbát 80 | 1 kvapka |
| gél |
V príkladoch 31 až 44 sa paroxetín najskôr rozpustil v Pharmasolve a získaný roztok sa zmiešal s olejovým a lipidovým nosičom tak, že rozpustený paroxetín v nosiči dáva tekutú formuláciu, ktorú možno plniť do kapsúl (Príklady 32 až 42) a tiež formuláciu na nanesenie enterosolubilného povlaku (Príklady 43 až 45).
| Príklad | Zloženie | Vzhľad systému/roztoku* | Stálosť Pxt roztoku' | |
| Príklad 31 | labrasol | 2,25 ml | číry svetložltý roztok | číry veľmi svetloružový roztok |
| Príklad 32 | Cithrol 4 DL Pharmasolve liečivo | 2,25 ml 0,25 ml 125 mg | číry svetložltý roztok | číry svetloružový roztok |
| Príklad 34 | slnečnicový olej Pharmasolve liečivo | 2,25 ml 0,25 ml 125 mg | číry svetložltý roztok | bez zmeny, číry, veľmi svetložltý roztok |
| Príklad 35 | sójový olej Pharmasolve liečivo | 2,25 ml 0,25 ml 125 mg | číry svetložltý roztok | bez zmeny, číry, veľmi svetložltý roztok |
| Príklad 36 | arašidový olej Pharmasolve liečivo | 2,25 ml 0,25 ml 125 mg | číry svetložltý roztok | bez zmeny, číry, veľmi svetložltý roztok |
Poznámka: uložený 25 dní pri teplote miestnosti (vizuálne pozorovanie) ** v čase prípravy (čerstvé vzorky)
| Príklad | Zloženie | Vzhľad systému/roztoku” | Stálosť Pxt roztoku* | Kompatibilita s Licapsovými kapsulami* |
| Príklad 36 | Labrafac CM10 4,50 ml Pharmasolve 0,50 ml Tween 80 1 kvapka liečivo 250 mg | číry svetložltý roztok | číry svetložltý roztok | áno |
| Príklad 37 | Labrafil M1994Cs 4,50 ml Pharmasolve 0,50 ml Tween 80 1 kvapka liečivo 250 mg | číry svetložltý roztok | žltá viskózna/ polotuhá látka | áno |
| Príklad 38 | Labrasol 4,50 ml Pharmasolve 0,50 ml Tween 80 1 kvapka liečivo 250 mg | číry svetložltý roztok | číry svetložltý roztok | áno |
| Príklad 39 | Cithrol 4DL 4,50 ml Phar.asolve 0,50 ml Tween 80 1 kvapka liečivo 250 mg | číry svetložltý roztok | číry veľmi svetložltý roztok | áno |
Poznámka: uložené 10 dní pri teplote miestnosti (vizuálne pozorovanie) ** v čase prípravy (čerstvé vzorky)
| Príklad | Zloženie | Vzhľad ** systému/roztoku | Stálosť Pxt roztoku* | Kompatibilita s Licapsovými kapsulami* |
| Príklad 40 | LabrafacCMIO 9,0 ml Pharmasolve 1,0 ml Tween 80 2 kvapky kyselina askorbová 1,0 mg propylgalát 1,0 mg liečivo 500 mg | číry svetložltý roztok | číry svetložltý roztok | áno |
| Príklad 41 | Labrasol 9,0 ml Pharmasolve 1,0 ml Tween 80 2 kvapky kyselina askorbová 1,0 mg propylgalát 1,0 mg liečivo 500 mg | číry svetložltý roztok | žltá viskózna / polotuhá látka | áno |
| Príklad 42 | Cithrol 4DL 9,0 ml Pharmasolve 1,0 ml Tween 80 2 kvapky kyselina askorbová 1,0 mg propylgalát 1,0 mg liečivo 500 mg | číry svetložltý roztok | číry svetložltý / biely roztok | áno |
-26Poznámka: ‘uložené 10 dní pri teplote miestnosti /vizuálne pozorovanie) ** v čase prípravy (čerstvé vzorky)
| Príklad 43 | Labrasol Pharmasolve Tween 80 kyselina askorbová propylgalát Sureteric liečivo | 9,0 ml 1,0 ml 2 kvapky 1,0 mg 1,0 mg 32,0 mg 500 mg |
| Kapsula: Licaps, veľkosť 1 (náplň pre 12 kapsúl) |
| Príklad 44 | Labrasol | 9,0 ml |
| Pharmasolve | 1,0 ml | |
| Tween 80 | 2 kvapky | |
| kyselina askorbová | 1,0 mg | |
| propylgalát | 1,0 mg | |
| Eudragit L30D55 | 42,0 mg | |
| liečivo | 500 mg | |
| Kapsula: veľkosť 11, podlhovastá z | ||
| mäkkého gélu | ||
| (náplň pre 15 mäkkých gélových kapsúl) |
| Príklad 45 | Labrafac CM 10 | 9,0 ml |
| Pharmasolve | 1,0 ml | |
| Tween 80 | 2 kvapky | |
| kyselina askorbová | 1,0 mg | |
| propylgalát | 1,0 mg | |
| Aquateric | 52,0 mg | |
| liečivo | 500 mg | |
| Kapsula: veľkosť 0, s tvrdým obalom, | ||
| (náplň pre 12 kapsúl) |
Claims (18)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Kapsula na perorálne podanie na prehltnutie, vyznačujúca sa t ý m, že obsahuje paroxetín, rozpustený v nosiči.
- 2. Kapsula na perorálne podanie na prehltnutie, ktorá má obal, vyznačujúca sa tým, že obsahuje paroxetín vo forme voľnej zásady alebo vo forme farmaceutický prípustnej soli alebo solvátu v roztoku v tekutom alebo tuhom nosiči.
- 3. Kapsula podľa nároku 2, vyznačujúca sa tým, že nosič je tekuté rozpúšťadlo, prítomné v kapsule ako látka schopná tiecť, alebo ako viskózna látka, alebo ako polotuhá látka, alebo ako gél.
- 4. Kapsula podľa nároku 2, vyznačujúca sa tým, že nosičom je tuhé alebo polotuhé rozpúšťadlo.
- 5. Kapsula podľa nároku 4, vyznačujúca sa tým, že tuhé alebo polotuhé rozpúšťadlo sa vyberie z prírodných alebo syntetických tukov a voskov, alebo z filmotvorných a termoplastických polymérov.
- 6. Tuhá dávková forma na perorálne podanie na prehltnutie, vyznačujúca sa t ý m, že obsahuje paroxetín, rozpustený v tuhom, polotuhom alebo gélovom nosiči.
- 7. Tuhá dávková forma, v y z n a č u j ú c a sa t ý m, že zahŕňa tablety, pelety, sféroidy, granuláty, pastilky alebo gély, v ktorých je paroxetín prítomný vo forme tuhého roztoku v polymérnom nosiči.
- 8. Kapsuly a tuhé dávkové formy podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 7, v yznačujúce sa tým, že majú na povrchu povlak na podporu podávania účinnej látky.
- 9. Kapsuly a tuhé dávkové formy podľa nároku 8, vyznačujúce sa t ý m, že sú pokryté povlakmi na oneskorenie alebo na ovládanie rýchlosti uvoľňovania paroxetínu a/alebo povlakmi na maskovanie chuti paroxetínu.
- 10. Kapsuly a tuhé dávkové formy podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 9, v yznačujúce sa tým, že paroxetín sa použije vo forme hemihydrátu hydrochloridu alebo anhydridu.
- 11. Kapsuly a tuhé dávkové formy podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 10, vyznačujúce sa tým, že paroxetín sa použije ako hydrochlorid paroxetínu v inej forme ako je hemihydrát, a ktoré sú formulované v takých podmienkach, aby v priebehu výrobného procesu nenastala zistiteľná premena na hemihydrát.
- 12. Kapsuly a tuhé dávkové formy podľa nároku 11,vyznačujúce sa t ý m, že hydrochlorid paroxetínu sa použije v amorfnej forme, alebo ako kryštalický anhydrid.
- 13. Kapsuly a tuhé dávkové formy podľa nároku 12, vyznačujúce sa t ý m, že hydrochlorid paroxetínu je rozpustený v nosiči, ktorý je v podstate hydrofóbny alebo bezvodý.
- 14. Kapsuly alebo tuhé dávkové formy podľa nároku 12 alebo 13, vyznačujúci sa tým, že hydrochlorid paroxetínu je rozpustený v nosiči v prítomnosti jednej alebo viacerých nosných pomocných látkach, ktoré sú v podstate hydrofóbne alebo bezvodé.
- 15. Farmaceutická formulácia, vyznačujúca sa tým, že zahŕňa roztok paroxetínu v zmesi solubilizačnej látky a lipidu a/alebo oleja.
- 16. Spôsob prípravy formulácie podľa nároku 15, vyznačujúci sa t ý m, že zahŕňa rozpustenie paroxetínu v solubilizačnej látke a zmiešanie získaného roztoku s lipidom a/alebo olejom.
- 17. Použitie paroxetínu rozpusteného v nosiči na výrobu kapsúl alebo tuhých dávkových foriem na perorálne podanie podľa niektorého z nárokov 1 až 14 na liečenie alebo profylaxiu jednej alebo viacerých porúch, vybraných zo skupiny zahrnujúcej alkoholizmus, stavy úzkosti, depresie, obsedantné kompulzné poruchy, panické stavy, chronické bolesti, obezitu, senilnú demenciu, migrénu, bulímiu, anorexiu, sociálne fóbie, premenštruálny syndróm - PMS, adolescentné depresie, trichotilomániu, dystýmiu a návyky na látky.
- 18. Použitie paroxetínu ako roztoku na výrobu farmaceutickej formulácie podľa nároku 15 na liečenie alebo profýlaxiu jednej alebo viacerých porúch, vybraných zo skupiny zahrnujúcej alkoholizmus, stavy úzkosti, depresie, obsedantné kompulzné poruchy, panické stavy, chronické bolesti, obezitu, senilnú demenciu, migrénu, bulímiu, anorexiu, sociálne fóbie, premenštruálny syndróm PMS, adolescentné depresie, trichotilomániu, dystýmiu a návyky na látky.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9724544.3A GB9724544D0 (en) | 1997-11-21 | 1997-11-21 | Novel Formulation |
| PCT/GB1998/003471 WO1999026625A1 (en) | 1997-11-21 | 1998-11-18 | Formulations comprising dissolved paroxetine |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK7342000A3 true SK7342000A3 (en) | 2000-12-11 |
Family
ID=10822374
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK734-2000A SK7342000A3 (en) | 1997-11-21 | 1998-11-18 | Formulations comprising dissolved paroxetine |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1033986A1 (sk) |
| JP (1) | JP2001523718A (sk) |
| KR (1) | KR20010032320A (sk) |
| CN (1) | CN1279608A (sk) |
| AP (1) | AP2000001821A0 (sk) |
| AR (1) | AR015485A1 (sk) |
| AU (1) | AU1168099A (sk) |
| BG (1) | BG104527A (sk) |
| BR (1) | BR9814220A (sk) |
| CO (1) | CO4970832A1 (sk) |
| DZ (1) | DZ2658A1 (sk) |
| EA (1) | EA200000552A1 (sk) |
| GB (1) | GB9724544D0 (sk) |
| HU (1) | HUP0100580A3 (sk) |
| IL (1) | IL136106A0 (sk) |
| MA (1) | MA24704A1 (sk) |
| NO (1) | NO20002590L (sk) |
| OA (1) | OA11385A (sk) |
| PE (1) | PE20000381A1 (sk) |
| PL (1) | PL340555A1 (sk) |
| SK (1) | SK7342000A3 (sk) |
| TR (1) | TR200001423T2 (sk) |
| WO (1) | WO1999026625A1 (sk) |
| ZA (1) | ZA9810637B (sk) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9810180D0 (en) * | 1998-05-13 | 1998-07-08 | Smithkline Beecham Plc | Novel formulation |
| CA2367402C (en) * | 1999-03-12 | 2010-11-23 | Basf Aktiengesellschaft | Stable pharmaceutical dosage form for paroxetine anhydrate |
| JP2003503493A (ja) | 1999-07-01 | 2003-01-28 | イタルファルマコ ソシエタ ペル アチオニ | パロキセチンとシクロデキストリンまたはシクロデキストリン誘導体との錯体 |
| DE19930454A1 (de) * | 1999-07-02 | 2001-01-04 | Knoll Ag | Feste Paroxetin enthaltende Zubereitungen |
| US6720003B2 (en) | 2001-02-16 | 2004-04-13 | Andrx Corporation | Serotonin reuptake inhibitor formulations |
| JP2005531495A (ja) * | 2001-12-21 | 2005-10-20 | シャイア ラボラトリーズ，インコーポレイテッド | 高い物理的安定性を有する経口カプセル製剤 |
| SE0200475D0 (sv) * | 2002-02-15 | 2002-02-15 | Ltp Lipid Technologies Provide | Oral farmaceutisk beredning |
| WO2006119779A2 (en) * | 2005-05-10 | 2006-11-16 | Lifecycle Pharma A/S | A pharmaceutical composition comprising an aldosterone antagonist in form of solid solution |
| JP2013512948A (ja) * | 2009-12-08 | 2013-04-18 | イル・ファ・カンパニー・リミテッド | ２０−Ｏ−β−Ｄ−グルコピラノシル−２０（Ｓ）−プロトパナキサジオールを含む固体分散体 |
| GB201020032D0 (en) * | 2010-11-25 | 2011-01-12 | Sigmoid Pharma Ltd | Composition |
| CN103961333B (zh) * | 2014-05-07 | 2020-02-21 | 浙江华海药业股份有限公司 | 甲磺酸帕罗西汀胶囊及其制备方法 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1996031197A1 (en) * | 1995-04-03 | 1996-10-10 | Abbott Laboratories | Homogeneous mixtures of low temperature-melting drugs and additives for controlled release |
| SK95099A3 (en) * | 1997-01-15 | 2000-01-18 | Smithkline Beecham Plc | Process for the preparation of free-flowing form of paroxetine hydrochloride, pharmaceutical composition containing same and use thereof |
-
1997
- 1997-11-21 GB GBGB9724544.3A patent/GB9724544D0/en not_active Ceased
-
1998
- 1998-11-18 JP JP2000521827A patent/JP2001523718A/ja active Pending
- 1998-11-18 DZ DZ980268A patent/DZ2658A1/xx active
- 1998-11-18 TR TR2000/01423T patent/TR200001423T2/xx unknown
- 1998-11-18 AU AU11680/99A patent/AU1168099A/en not_active Abandoned
- 1998-11-18 HU HU0100580A patent/HUP0100580A3/hu unknown
- 1998-11-18 PE PE1998001126A patent/PE20000381A1/es not_active Application Discontinuation
- 1998-11-18 PL PL98340555A patent/PL340555A1/xx unknown
- 1998-11-18 WO PCT/GB1998/003471 patent/WO1999026625A1/en not_active Ceased
- 1998-11-18 EP EP98954631A patent/EP1033986A1/en not_active Withdrawn
- 1998-11-18 IL IL13610698A patent/IL136106A0/xx unknown
- 1998-11-18 SK SK734-2000A patent/SK7342000A3/sk unknown
- 1998-11-18 AP APAP/P/2000/001821A patent/AP2000001821A0/en unknown
- 1998-11-18 KR KR1020007005532A patent/KR20010032320A/ko not_active Withdrawn
- 1998-11-18 BR BR9814220-8A patent/BR9814220A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-11-18 CN CN98811404A patent/CN1279608A/zh active Pending
- 1998-11-18 EA EA200000552A patent/EA200000552A1/ru unknown
- 1998-11-19 MA MA25357A patent/MA24704A1/fr unknown
- 1998-11-19 AR ARP980105880A patent/AR015485A1/es unknown
- 1998-11-20 CO CO98068459A patent/CO4970832A1/es unknown
- 1998-11-20 ZA ZA9810637A patent/ZA9810637B/xx unknown
-
2000
- 2000-05-19 NO NO20002590A patent/NO20002590L/no not_active Application Discontinuation
- 2000-05-19 OA OA1200000153A patent/OA11385A/en unknown
- 2000-06-13 BG BG104527A patent/BG104527A/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU1168099A (en) | 1999-06-15 |
| NO20002590L (no) | 2000-07-19 |
| PE20000381A1 (es) | 2000-05-07 |
| EA200000552A1 (ru) | 2000-10-30 |
| KR20010032320A (ko) | 2001-04-16 |
| EP1033986A1 (en) | 2000-09-13 |
| CN1279608A (zh) | 2001-01-10 |
| MA24704A1 (fr) | 1999-07-01 |
| JP2001523718A (ja) | 2001-11-27 |
| DZ2658A1 (fr) | 2003-03-22 |
| PL340555A1 (en) | 2001-02-12 |
| OA11385A (en) | 2004-01-27 |
| IL136106A0 (en) | 2001-05-20 |
| AR015485A1 (es) | 2001-05-02 |
| CO4970832A1 (es) | 2000-11-07 |
| HUP0100580A2 (hu) | 2002-04-29 |
| AP2000001821A0 (en) | 2000-06-30 |
| WO1999026625A1 (en) | 1999-06-03 |
| HUP0100580A3 (en) | 2002-05-28 |
| NO20002590D0 (no) | 2000-05-19 |
| BR9814220A (pt) | 2001-12-26 |
| BG104527A (en) | 2001-04-30 |
| TR200001423T2 (tr) | 2000-10-23 |
| ZA9810637B (en) | 2000-05-22 |
| GB9724544D0 (en) | 1998-01-21 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6524615B2 (en) | Controlled release pharmaceutical composition | |
| US6491950B1 (en) | Controlled release pharmaceutical composition | |
| US6372251B2 (en) | Formulations comprising lipid-regulating agents | |
| US8293270B2 (en) | Lipophilic vehicle-based dual controlled release matrix system | |
| CA2365128A1 (en) | Novel formulations comprising lipid-regulating agents | |
| WO2021163023A1 (en) | Stable formulations of dronabinol | |
| KR100679582B1 (ko) | 경질 쉘 캡슐용 이부프로펜 용액 | |
| SK7342000A3 (en) | Formulations comprising dissolved paroxetine | |
| US6838091B2 (en) | Formulations comprising lipid-regulating agents | |
| EP1183017A1 (en) | Novel formulations comprising lipid-regulating agents | |
| KR20040006887A (ko) | 아세트아미노펜을 함유하는 제어방출성의 경구용 제제 | |
| US6814977B1 (en) | Formulations comprising lipid-regulating agents | |
| US20020032220A1 (en) | Formulations comprising dissolved paroxetine | |
| US20040146537A1 (en) | Oily wax matrix suspension formulation comprising pharmacologically active agents | |
| US20020040046A1 (en) | Novel formulations comprising lipid-regulating agents | |
| CZ20001876A3 (cs) | Prostředky obsahující rozpuštěný paroxetin | |
| MXPA00005030A (en) | Formulations comprising dissolved paroxetine | |
| CA2310407A1 (en) | Formulations comprising dissolved paroxetine | |
| SI8710407A (sl) | Postopek za pridobivanje trdnega pripravka s podaljšanim sproščanjem aktivne spojine |