SK642004A3

SK642004A3 - Novel indole derivatives

Info

Publication number: SK642004A3
Application number: SK64-2004A
Authority: SK
Inventors: Mario Rottlander; Ejner Knud Moltzen; Ivan Mikkelsen; Thomas Ruhland; Kim Andersen; Christian Krog-Jensen
Original assignee: Lundbeck & Co As H
Priority date: 2001-06-29
Filing date: 2002-06-27
Publication date: 2004-05-04
Also published as: ES2247347T3; US20060258678A1; JP2004535448A; IS7022A; CA2451229A1; BG108538A; DK1399434T3; IL158830A0; DE60206043D1; CN100338058C; UA74651C2; HUP0400834A2; NO326513B1; CZ2004155A3; DE60206043T2; HK1069579A1; IS2431B; AU2002344950B2; EA200400104A1; NZ529461A

Description

Indolové deriváty, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie

Oblasť techniky

Predkladaný vynález sa týka nových heteroarylových derivátov, ktoré sa silne viažu na 5-HTia receptor, farmaceutických prostriedkov obsahujúcich tieto zlúčeniny a ich použitia na liečenie niektorých psychických a neurologických porúch. Veľa zo zlúčenín podľa tohto vynálezu majú tiež silný inhibičný účinok na reabsorpciu serotonínu a sú teda považované za obzvlášť vhodné na liečenie depresie.

Okrem toho, veľa zlúčenín podľa tohto vynálezu má účinok na dopamínové D₃ a D4 receptory a sú považované za vhodné na liečenie psychózy.

Doterajší stav techniky

Klinické a farmakologické štúdie ukazujú, že 5-HT_1A agonisty a čiastočné agonisty sú vhodné na liečenie mnohých afektívnych porúch, ako napríklad všeobecnej poruchy úzkosti, panickej poruchy, obsedantno-kompulzívnej poruchy, depresie a agresie.

Tiež bolo uvedené, že 5-HTia ligandy môžu byť vhodné na liečenie ischémie.

Prehľad 5-HT_1A antagonistov a navrhnutých potenciálnych terapeutických cieľov pre tieto antagonisty založený na predklinických a klinických údajoch, je poskytnutý v Schechter a ostatní, Serotonin 1997, zv. 2, vyd. 7. Je uvedené, že 5HTia antagonisty môžu byť vhodné na liečenie schizofrénie, senilnej demencie, demencie spojenej s Alzheimerovou chorobou a v kombinácii s SSRI antidepresívami tiež vhodnými na liečenie depresie.

Inhibítory 5-HT reabsorpcie sú dobre známe antidepresívne liečivá vhodné na liečenie panických porúch a sociálnej fóbie.

Účinok kombinovaného podávania zlúčeniny, ktorá potláča reabsorcpiu serotonínu a antagonistu 5-HTia receptora bol vyhodnotený v niekoľkých štúdiách (Innis, R. B. a statní. Eur. J. Pharmacol. 1987, 143, str. 195-204 a Gartside, S. E. Br. J. Pharmacol. 1995, 115, str. 1064-1070, Blier, P. a ostatní., Trends Pharmacol. Sci. 1994, 15, 220). V týchto štúdiách bolo zistené, že kombinované antagonisty 5

-2HT_1A receptora a inhibítory reabsorpcie sertononínu spôsobovali rýchlejší začiatok nástupu terapeutického účinku.

Dopamínové D₄ receptory patria do podskupiny podobnej dopamínovým D₂receptorom, ktorá je považovaná za zodpovednú za významné antipsychotické účinky neuroleptík. Dopamínové D₄ receptory sú predovšetkým zistené v oblastiach mozgu iných ako je pruhované teleso, čo naznačuje, že dopamínové D₄ receptorové ligandy majú antipsychotický účinok a sú zbavené extrapyramidálnej aktivity.

Preto sú dopamínové D₄ receptorové ligandy potenciálnymi liečivami na liečenie psychózy a pozitívnych symptómov schizofrénie a zlúčeniny s kombinovanými účinkami na dopamínových D₄ a serotonergických receptoroch môžu mať ďalší prínos na zlepšenie účinku na negatívne symptómy schizofrénie, ako napríklad úzkosti a depresie, nadmerného používania alkoholu, porúch riadenia impulzov, agresie, vedľajších účinkov vyvolaných konvenčnými antipsychotickými látkami, ischemických chorobných stavov, migrény, senilnej demencie a kardiovaskulárnych chorôb a na zlepšenie spánku.

Dopamínové D3 receptory patria tiež do skupiny podobnej dopamínovým D₂receptorom. D₃ antagonistické vlastnosti antipsychotického liečiva by mohli zmenšiť negatívne symptómy a kognitívne nedostatky a mohli by mať za následok zlepšenie profilu vedľajšieho účinku ohľadne EPS a hormonálnych zmien.

Preto sa predpokladá, že látky s účinkom na 5-HT-ia receptor, či už agonisty alebo antagonisty, sú potenciálne použiteľné na liečenie psychických a neurologických chorôb a teda sú vysoko žiadané. Okrem toho antagonisty, ktorú majú súčasne silný inhibičný účinok na reabsorpciu serotonínu a/alebo D₄ a/alebo D₃ účinok, môžu byť najmä vhodné na liečenie rôznych psychických a neurologických chorôb.

V minulosti boli uverejnené zlúčeniny príbuzných vzorcov: WO 99/55672 opisuje indolové deriváty, ktoré majú 5-HTia receptorovú a D₂ receptorovú afinitu a v EP 900792 sú opísané indolové deriváty ako 5-HT_1A a 5-HT-id ako aj D₂receptorové ligandy.

Teraz bolo zistené, že skupina indolových derivátov je obzvlášť vhodná ako

5-HTia ligandy. Okrem toho, bolo zistené, že veľa z týchto zlúčenín majú ďalšie vysoko priaznivé vlastnosti, napr. silný inhibičný účinok na reabsorpciu serotonínu a/alebo afinitu k D₄ receptoru.

Podstata vynálezu

Podstatou vynálezu sú indolové deriváty všeobecného vzorca I

kde

A je O alebo S;

n je 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 alebo 10;

m je 2 alebo 3;

WjeN, C alebo CH;

Q je N, C alebo CH; a prerušovaná čiara znamená voliteľnú väzbu;

R¹ je vodík, C₁_₆-alkyl, C₂.₆-alkenyl, C₂.₆-alkinyl, Ca.g-cykloalkyl-C-^-alkyl, aryl-Cvealkyl alebo acyl;

R², R³, R⁴, R⁵ a R⁶ je každý nezávisle vodík, halogén, kyano, nitro, Ci-6-alkyl, C-i-6alkoxy, Cve-alkylsulfanyl, Cve-alkylsulfonyl, hydroxy, hydroxy-C^-alkyl, C-|.6-alkoxykarbonyl, acyl, C3.8-cykloalkyl, C3.8-cykloalkyl-Ci.6-alkyl, trifluórmetyl, trifluórmetoxy, NR¹⁵R¹⁶, kde R¹⁵ a R¹⁶ sú každý nezávisle vodík, Ci.6-alkyl, C₃.₈-cykloalkyl alebo fenyl; alebo R¹⁵ a R¹⁶ spolu s atómom vodíka, ku ktorému sú pripojené tvoria 5 alebo 6 členný kruh, ktorý môže obsahovať jeden ďalší heteroatóm;

R⁷ a R⁷' sú každý nezávisle vodík alebo Ci.₆-alkyl alebo môžu spolu tvoriť mostík, ktorý pozostáva z dvoch alebo troch metylénových skupín;

-4R⁸, R⁹, R¹⁰ a R¹¹ je každý nezávisle vybraný zo skupiny zahrnujúcej vodík, halogén, nitro, kyano, trifluórmetyl, trifluórmetoxy, C-|.6-alkyl, C2-6-alkenyl, C2.6-alkinyl, C3.8cykloalkyl, C3.8-cykloalkyl-Ci_6-alkyl, fenyl, tiofenyl, C-|.6-alkoxy, C1_6-alkylsulfanyl, Ci-6-alkylsulfonyl, hydroxy, formyl, acyl, acylamino, aminokarbonyl, C-|.6-alkoxykarbonylamino, aminokarbonylamino, C-i-6-alkylaminokarbonylamino a di(C1.6-alkyl)aminokarbonylamino, NR¹³R¹⁴, kde R¹³ a R¹⁴ sú každý nezávisle vodík, C-|.6-alkyl, C₃.₈-cykloalkyl alebo fenyl; alebo R¹³ a R¹⁴ spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené tvoria 5 alebo 6 členný karbocyklický kruh, ktorý voliteľne obsahuje jeden ďalší heteroatóm;

ich enantioméry a ich farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinou.

Vynález sa tiež týka farmaceutického prostriedku obsahujúceho aspoň jednu zlúčeninu všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ a aspoň jeden farmaceutický prijateľný nosič alebo riedidlo.

V ďalšom uskutočnení sa vynález týka použitia zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľnej adičnej soli s kyselinou na prípravu lieku na liečenie porúch alebo chorôb kladne reagujúcich na inhibíciu reabsorpcie serotonínu a antagonizmus 5-HT_1A receptorov.

V ďalšom uskutočnení sa vynález týka použitia zlúčeniny všeobecného vzorca l alebo jej farmaceutický prijateľnej adičnej soli s kyselinou na prípravu lieku na liečenie porúch alebo chorôb kladne reagujúcich na kombinovaný účinok 5-HT-|A receptorov a dopamínových D₄ receptorov.

Vynález sa najmä týka použitia zlúčeniny podľa vynálezu alebo jej farmaceutický prijateľnej adičnej soli s kyselinou na prípravu lieku na liečenie afektívnych porúch, ako je napríklad všeobecná porucha úzkosti, panická porucha, obsedantno-kompulzívna porucha, depresia, sociálna fóbia a poruchy jedenia; ďalšie psychické poruchy, ako napríklad psychóza a neurologické poruchy.

V ešte ďalšom uskutočnení sa predkladaný vynález týka spôsobu liečenia porúch alebo chorôb žijúcich živočíchov, vrátane človeka, ktorý kladne reaguje na inhibíciu reabsorpcie serotonínu a antagonizmus 5-HT-ia receptorov, ktorý zahŕňa podávanie žijúcemu živočíchovi, vrátane človeka, terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľnej adičnej soli s kyselinou.

V ešte ďalšom uskutočnení sa predkladaný vynález týka spôsobu liečenia porúch alebo chorôb žijúcich živočíchov, vrátane človeka, ktorý kladne reaguje na účinok 5-HTia a D₄ receptorov, ktorý zahŕňa podávanie takýmto žijúcim živočíchom, vrátane človeka, terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľnej adičnej soli s kyselinou.

Vďaka ich kombinovanému antagonizmu 5-HT_1A receptorov a inhibičnému účinku na reabsorpciu serotonínu, sa zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu považujú za obzvlášť vhodné ako zlúčeniny s rýchlym začiatok účinku liekov na liečenie depresie. Zlúčeniny môžu tiež byť vhodné na liečenie depresie u pacienta, ktorý je imúnny na liečenie s v súčasnosti prístupnými antidepresívnymi liečivami.

Zlúčeniny podľa vynálezu majú afinitu k 5-HTu a D₄ receptorom. Preto, zlúčeniny podľa vynálezu sa považujú za vhodné na liečenie afektívnych porúch, ako je napríklad všeobecná porucha úzkosti, panická porucha, obsedantnokompulzívna porucha, depresia, sociálna fóbia a poruchy jedenia; ďalšie psychické poruchy, ako napríklad psychóza a neurologické poruchy.

Vo výhodnom uskutočnení toho vynálezu, n je 2, 3 alebo 4;

Vo výhodnom uskutočnení tohto vynálezu, W je N;

Vo výhodnom uskutočnení tohto vynálezu, Q je N;

Vo výhodnom uskutočnení tohto vynálezu, Q je C alebo CH;

Vo výhodnom uskutočnení tohto vynálezu, R⁷ a R⁷' sú obidva vodík;

Vo výhodnom uskutočnení tohto vynálezu, R¹ je vodík;

Vo výhodnom uskutočnení tohto vynálezu, R², R³, R⁴, R⁵ a R⁶ je vodík;

Vo výhodnom uskutočnení tohto vynálezu, R⁸, R⁹, R¹⁰ a R¹¹ každý nezávisle je vodík, halogén, Cve-alkyl, C3.8-cykloalkyl, CN, CF3, OCF3, NH2, NR¹³R¹⁴, kde R¹³a R¹⁴ sú nezávisle vodík, Ci-6-alkyl, C3.8-cykloalkyl alebo fenyl; alebo R¹³ a R¹⁴ spolu s dusíkom tvoria piperidín alebo pyrolidín;

V ešte výhodnejšom uskutočnení tohto vynálezu, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹ a R¹² sú každý nezávisle metyl, cyklopropyl, trifluórmetyl, kyano, chlór, bróm, piperidinyl, fenyl;

Vo výhodnom uskutočnení toho vynálezu, zlúčeniny všeobecného vzorca I uvedeného vyššie sú vybrané zo skupiny zahrnujúcej:

2-{2- [4-(1H-indol-4-yl)piperazín-1-yl]etylsulfanyl}-4,6-dimetylnikotinonitril, 1a

-62-(2-(4-(1 H-indol-4-yl)piperazín-1-yl]etylsulfanyl}-6-(tiofén-2-yl)-4-trifluórmetylnikotinonitril, 1b

2-(2-(4-(1 H-indol-4-yl)piperazín-1-yl]etylsulfanyl}pyridín, 1 c

2- (2-(4-(1 H-indol-4-yl)piperazín-1-yl]etylsulfanyl}-6-metylnikotinonitril, 1d

3- (2-(4-(1 H-indol-4-yl)piperazín-1 -yl]etoxy}-2-chlórpyridín, 1 e

3-(2-(4-(1 H-indol-4-yl)piperazín-1-yl]etoxy}-2-brómpyridín, 1f

3-(2-(4-(1 /-/-indol-4-yl)piperazín-1 -yl]etoxy}-2-metylpyridín, 1 g

3-(2-(4-(1 A/-indol-4-yl)piperazín-1-yl]etoxy}-5-chlórpyridín, 1h

2-(4-(4-(1 H-indol-4-yl)piperazín-1-yl]butylsulfanyl}-5-trifluórmetylpyridín, 1i

2-(4-(4-(1 H-indol-4-yl)piperazín-1 -y ľjbutylsu lfanyl}-4,6-d imetyl nikotinonitril, 1 j

2-(3-(4-(1 H-indol-4-yl)piperazín-1-yl]propylsulfanyl}-5-trifluórrnetylpyridín, 1 k,

2-(3-(4-(1 H-ind ol-4-yl)piperazí n-1 -y l]propylsulfanyl}-4,6-d i metyl n ikotinonitril, 11

2-(2-(4-(1 H-indol-4-yl)piperazín-1 -yl]etylsulfanyl}-6-metylnikotínamid, 2a

2-(2-(4-(1 /-/-indol-4-yl)piperazín-1 -yl]etylsulfanyl}nikotinonitril, 2b

2-(2-(4-(1 H-indol-4-yl)piperazín-1 -yl]etylsulfanyl}-4-metylpyridín, 2c

2-(2-(4-(1 /-/-indol-4-yl)piperazín-1 -yl]etylsulfanyl}-4-metyl-6-(piperidín-1 -yl)nikotinonitril, 2d

2-(2-(4-( 1 H-indol-4-yl)piperazín-1 -yl]ety)sulfanyl}-4-trifluórmetyl-6-cyklopropylnikotinonitril, 2e

2-(2-(4-(1 H-indol-4-yl)piperazín-1-yl]etylsulfanyl}-3-metánsulfonyl-4-metyl-fenylpyridín, 2f

2-(2-(4-(1 H-indol-4-yl)piperazín-1-yl]etoxy}nikotinonitril, 2g

2-(2-(4-(1 H-indol-4-yl)piperazín-1 -yl]etoxy}-4-metylpyridín, 2h

2-(2-(4-(1 H-indol-4-yl)piperazín-1 -yl]etoxy}-6-metylnikotínamid, 2i

2-(2-(4-(1 H-indol-4-yl)piperazín-1-yl]etoxy}-4-metyl-6-(piperidin-1-yl)nikotinonitril, 2j

2-(2-(4-(1 H-indol-4-yl)piperazín-1-yl]etoxy}-4-trifluórmetyl-6-cyklopropylnikotinonitril, 2k

2-(2-(4-(1 F/-indol-4-yl)piperazín-1-yl]etoxy}-3-metánsulfonyl-4-metyl-6-fenylpyridín,

2I

6-chlór-2-(2-[4-(1 A7-i nd ol-4-y I) pi pe razí n-1 -y I] ety I su Ifa ny l}-4-m etyl n i koti n on itril, 2m 6-ch)ór-5-fluór-2-{2-[4-(1H-indol-4-yl)piperazín-1-yl]etylsulfanyl}nikotinonitril, 2n

4,6-dimetyl-2-(2-[4-(1/7-indol-4-yl)piperazín-1-yl]etylsulfanyl}pyrimidín, 2o

5-kyano-4-{2-[4-(1 /-/-indol-4-yl)piperazín-1 -yljetylsulfanyljpyrimidín, 2p

5-kyano-4-{2-[4-(1/7-indol-4-yl)piperazín-1-yl]etylsulfanyl}-6-metylsulfanyl-2-fenylpyrimidín, 2q

5-etyl-2-[2-[4-(1/7-indol-4-yl)piperazín-1 -yl]etylsulfanyl}pyrimidín, 2r 2-{2-[4-(1 H-indol-4-yl)piperazín-1 -yl]etylsulfanyl}-4-trifluórmetylpyrimidín, 2s alebo ich farmaceutický prijateľné soli.

Definícia substituentov

Termín C^-alkyl sa týka rozvetvenej alebo nerozvetvenej alkylovej skupiny, ktorá má od jedného do šiestich atómov uhlíka vrátane, ale nie je to limitujúce, ako je napríklad metyl, etyl, 1-propyl, 2-propyl, 1-butyl, 2-butyl, 2-metyl-2-propyl a 2metyl-1-propyl.

Podobne, C2-6-alkenyl alebo C2-6-alkinyl, znamenajú také skupiny, ktoré majú od dvoch do šiestich atómov uhlíka, pričom obsahujú aspoň jednu dvojitú väzbu alebo trojitú väzbu.

Termíny Ci-₆-alkoxy, Cí-6-alkylsulfanyl, C^-alkylsulfonyl, Ci-6-alkylamino, Ci-6-alkylkarbonyl, hydroxy-Ci.₆-alkyl atď. znamenajú také skupiny, v ktorých Ci.₆alkylová skupina je určená vyššie.

Termín C₃.8-cykloalkyl znamená monocyklický alebo bicyklický karbocyklus, ktorý má od troch do ôsmich atómov uhlíka, nie je to však limitované, ako je napríklad cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, atď.

Termín aryl sa týka karbocyklickej aromatickej skupiny, ako je napríklad fenyl, naftyl, hlavne fenyl. Ako je uvedené v tomto dokumente, aryl môže byť substituovaný jedenkrát alebo viackrát s halogénom, nitroskupinou, kyanoskupinou, trifluórmetylom, Ci-6-alkylom, hydroxyskupinou a Ci-6-alkoxyskupinou.

Halogén znamená fluór, chlór, bróm alebo jód.

Ako je uvedené v tomto dokumente, termín acyl znamená formyl, C-i.6-alkylkarbonyl, arylkarbonyl, aryl-Ci.₆-alkylkarbonyl, kde aryl je určený vyššie, C₃.8-cykloalkylkarbonylovú alebo C₃.₈-cykloalkyl-Ci.6-alkylkarbonylovú skupinu.

Termín aminokarbonyl znamená -CO-amino, v ktorom aminoskupina je určená vyššie.

-8Termín acylamino znamená skupinu vzorca -NHCOH, -NHCO-C-i-6-alkyl, -NHCO-aryl, -NHCO-C₃.₈-cykloalkyl, -NHCO-C₃.8-cykloalkyl-Ci.6-alkyl, v ktorom alkyl, cykloalkyl a aryl sú určené vyššie.

Termíny aminokarbonylamino, Ci.6-alkylaminokarbonylamino a di(Ci-6-alkyl)aminokarbonylamino znamenajú skupiny vzorca -NHCONH2, -NHCONHCi-e-alkyl, NHCON(di-Ci.₆-alkyl).

Adičné soli zlúčenín s kyselinami môžu výhodne byť farmaceutický prijateľné soli zlúčenín podľa vynálezu tvorené s netoxickými kyselinami. Príkladmi takýchto solí sú soli s kyselinou maleinovou, fumárovou, benzoovou, askorbovou, jantárovou, šťavelovou, bismetylénsalicylovou, metánsulfónovou, etándisulfónovou, octovou, propiónovou, vínnou, salicylovou, citrónovou, glukónovou, mliečnou, jablčnou, mandľovou, škoricovou, citrakónovou, asparágovou, steárovou, palmitovou, itakónovou, glykolovou, p-aminobenzoovou, glutámovou, benzénsulfónovou a teofylínoctovou kyselinou, ako aj s 8-halogénteofylínmi, napríklad s 8-brómteofylínom. Príkladmi anorganických adičných solí sú soli s kyselinou chlorovodíkovou, bromovodíkovou, sírovou, sulfámovou, fosforečnou a dusičnou.

Zlúčeniny podľa tohto vynálezu môžu ďalej existovať v nesolvatovanej ako aj v solvatovanej forme s farmaceutický prijateľnými rozpúšťadlami, ako je napríklad voda, etanol a podobne. Vo všeobecnosti na účely tohto vynálezu sú solvatované formy považované za ekvivalentné nesolvatovaným formám.

Niektoré zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu obsahujú chirálne centrá a takého zlúčeniny existujú vo forme izomérov (napríklad enantiomérov). Tento vynález zahŕňa všetky takého izoméry a akékoľvek ich zmesi, ktoré obsahujú racemické zmesi.

Racemické formy môžu byť štiepené na optické antipódy pomocou známych spôsobov, napríklad separáciou ich diastereomérnych solí s opticky aktívnou kyselinou a uvoľnením opticky aktívnej amínovej zlúčeniny spracovaním s bázou. Ďalší spôsob štiepenia racemátov na optické antipódy je založený na chromatografii na opticky aktívnej matici. Racemické zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu môžu tiež byť rozštiepené na ich optické antipódy, napríklad frakčnou kryštalizáciou d- alebo l-(vínany, mandľany alebo estery kyseliny gáforsulfónovej) solí. Zlúčeniny

-9podľa predkladaného vynálezu môžu tiež byť rozštiepené vytvorením diastereomérnych derivátov.

Na rozdelenie optických izomérov môžu byť použité spôsoby, ktoré sú v danej oblasti techniky dobre známe. Takéto spôsoby zahŕňajú tie, ktoré sú opísané v J. Jaques, A. Collet and S. Wilen in Enantiomers, Racemates, and Resolutions, John Wiley and Sons, New York (1981).

Opticky aktívne zlúčeniny môžu tiež byť pripravené z opticky aktívnych východiskových materiálov.

Nakoniec všeobecný vzorec I zahŕňa akékoľvek tautomérne formy zlúčenín podľa toho vynálezu.

Zlúčeniny podľa tohto vynálezu môžu byť pripravené jedným z nasledujúcich spôsobov zahŕňajúcich:

a) pôsobenie zlúčeniny všeobecného vzorca III na zlúčeninu všeobecného vzorca

II v prítomnosti redukčného činidla

(D)

v ktorom n, m, R¹ až R¹¹, Q, W, A a prerušovaná čiara sú určené vyššie;

b) pôsobenie zlúčeniny všeobecného vzorca V na zlúčeninu všeobecného vzorca

IV v prítomnosti príslušnej bázy

-10v ktorom L je vhodná odštiepiteľná skupina, ako je napríklad chlór a n, m, R¹ až R¹²,

Q, W, A a prerušovaná čiara sú určené vyššie.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I sa izolujú ako voľná báza alebo vo forme ich farmaceutický prijateľných solí.

Redukčná aminácia podľa spôsobu a) sa výhodne uskutoční v inertnom organickom rozpúšťadle, ako napríklad dimetylformamide alebo tetrahydrofuráne v prítomnosti redukčného činidla, napríklad triacetoxyborohydridu, pri teplote miestnosti.

Arylácia podľa spôsobu b) sa výhodne uskutoční v inertnom organickom rozpúšťadle, ako napríklad dimetylformamide v prítomnosti bázy (napríklad tercbutoxidu draselného) pri teplote v rozsahu od 40 do 100 °C, výhodne v rozsahu od 40 do 80 °C a najvýhodnejšie okolo 50 °C.

Príprava indolylpiperazínov a tetrahydropyridylpiperazínov všeobecného vzorca III je opísaná vo WO 99/67237. Aldehydy všeobecného vzorca II sa pripravia ako je opísané v nižšie uvedených príkladoch. Alkoholy a merkaptány všeobecného vzorca V sa pripravia ako je opísané v nižšie uvedených príkladoch. Východiskové chloropyridíny všeobecného vzorca IV sú komerčne dostupné alebo vyrobené spôsobmi dobre opísanými v literatúre.

Nasledujúce príklady ilustrujú vynález ďalej. Avšak nie sú interpretované ako limitujúce.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Teploty topenia sa určili na zariadení SMP-20 firmy Buchi a sú nekorigované. Analytické LC-MS dáta sa získali na zariadení PE Sciex API 150EX vybavenom zdrojom lonSpray (spôsob D) alebo ohrievaným nebulizérom (APCI, spôsoby A a B) a Shimadzu LC-8A/SLC-1OA LC systémom. LC podmienky [30 x 4,6 mm YMC ODS-A s 3,5pm veľkosťou častíc] boli lineárna gradientová elúcia so zmesou voda/acetonitril/kyselina trifluóroctová (90:10:0,05) až zmesou voda/acetonitril/kyselina trifluóroctová (10:90:0,03) v priebehu 4 minút pri rýchlosti 2 ml/minútu. Čistota sa stanovila pomocou integrácie UV stopy (254 nm). Retenčné časy R_t sú vyjadrené v minútach.

-11 Hmotnostné spektrá sa získali pomocou alternujúceho snímacieho spôsobu, čím sa získala informácia o molekulovej hmotnosti. Molekulový ión, MH+, sa získal pri nízkom svorkovom napätí (5 až 20 V) a fragmentácia pri vysokom svorkovom napätí (100 V).

Preparatívna LC-MS-separácia sa uskutočňovala na tom istom zariadení. LC podmienky (50 X 20 mm YMC ODS-A s 5pm veľkosťou častíc) boli lineárna gradientová elúcia so zmesou voda/acetonitril/kyselina trifluóroctová (80:20:0,05) až zmesou voda/acetonitril/kyselina trifluóroctová (10:90:0,03) v priebehu 7 min pri 22,7 ml/min. Zbieranie frakcií sa uskutočňovalo prostredníctvom MS detekcie s rozdeleným tokom (split-flow MS detekcie).

¹H NMR spektrá sa zaznamenávali pri 500,13 MHz na prístroji Bruker Avance DRX500 zariadení alebo pri 250,13 MHz na prístroji Bruker AC 250. Deuterovaný chloroform (99,8% D) alebo dimetylsulfoxid (99,9% D) sa použili ako rozpúšťadlá. TMS sa použil ako vnútorný referenčný štandard. Hodnoty chemického posunu sú vyjadrené v ppm-hodnotách. Pre multiplicitu NMR signálov sú použité nasledujúce skratky: s = singlet, d = dublet, t = triplet, q = kvartet, qui = kvintet, h = heptet, dd = dvojitý dublet, dt = dvojitý triplet, dq = dvojitý kvartet, tt = triplet tripletov, m = multiplet a b = široký singlet. NMR signály zodpovedajúce protónom kyseliny sú všeobecne vynechané. Obsah vody v kryštalických zlúčeninách sa stanovil prostredníctvom Karí Fischerovej titrácie. Štandardné rozpracované postupy sa odvolávajú na extrakciu indikovaným organickým rozpúšťadlom z vhodných vodných roztokov, vysušenie spojených organických extraktov (bezvodý MgSO₄alebo Na2SO₄), prefiltrovanie a odparenie rozpúšťadla vo vákuu. Na stĺpcovú chromatografiu sa použil silikagél typu Kieselgel 60, 230 až 400 mesh ASTM. Pre iónovo-výmennú chromatografiu sa použil nasledovný materiál: SCX, 1 g, Varian Mega Bond Elut®, Chrompack kat. č. 220776. Pred použitím sa SCX-stĺpce prekondicionovali 10% roztokom kyseliny octovej v metanole (3 ml).

Príklad 1

4,6-Dimetyl-2-(2-oxo-etylsulfanyl)nikotinonitril

4.6- Dimetyl-2-merkaptonikotinonitril (3,0 g) sa rozpustí v DMF (40 ml) a pridá sa roztok terc-butoxidu draselného (19,2 ml; 1M) v terc-butanole. Zmes sa mieša 10 min, po kvapkách sa pridá roztok brómacetaldehyd-dimetylacetálu (3,2 g) v DMF (10 ml) a mieša sa počas noci pri teplote 70 °C. Zmes sa vleje do vody a extrahuje s etylacetátom, spojené organické fázy sa sušia a odparujú, čím sa získa olej (5,3 g), ktorý sa rozpustí v dioxáne (40 ml), pridá sa HCI (20 ml; 3M) a zmes sa mieša 2 h pri teplote 30 °C. Pridá sa NaHCC>3, až kým pH nedosiahne hodnotu 5 až 6, zmes sa potom extrahuje etylacetátom, spojené organické fázy sa sušia Na₂SO4 a odparujú, čím sa získa titulná zlúčenina ako olej (2,9 g). ¹H NMR (CDCI3): δ 2,45 (s, 6H); 3,35 (d, 2H); 6,85 (s, 1H); 9,55 (t, 1H).

2-{2-[4-(1 H-lndol-4-yl-piperazín-1 -y Ijetylsu Ifany l}-4,6-d i metyl ni kotinonitril 1 a

4.6- Dimetyl-2-(2-oxo-etylsulfanyl)nikotinonitril (2,9 g) sa rozpustí v 1,2dichlóretáne (150 ml), pridá sa roztok 1-(1/-/-indol-4-yl)piperazínu (2,4 g) v DMF (150 ml), potom sa pridá triacetoxyborohydrid sodný (14,9 g), po čom nasleduje miešanie počas 2 h. Zmes sa vleje do vody a pridá sa Na₂CO3, až kým pH nedosiahne hodnotu 7 až 8. Zmes sa extrahuje etylacetátom, spojené organické fázy sa sušia a odparujú, čím sa získa olej, ktorý sa podrobí čisteniu stĺpcovou chromatografiou (silikagél; etylacetát a heptán) a poskytne sa olej, ktorý precipituje ako oxalátová soľ (0,36 g) z acetónu. LC/MS (m/z) 392 (MH+), RT = 1,92, čistota: 99%.

Podobným spôsobom sa pripravia nasledujúce zlúčeniny: 2-{2-[4-(1/-/-lndol-4-yl)piperazín-1-yl]etylsulfanyl}-6-(tiofén-2-yl)-trifluórmetylnikotinonitril, 1b: LC/MS(m/z) 514 (MH+), RT = 2,54, čistota: 100%.

2-{2-[4-(1/7-lndol-4-yl)piperazín-1-yl]etylsulfanyl}pyridin, 1c: LC/MS (m/z) 339 (MH+), RT = 1,58, čistota: 83%.

2-{2-[4-(1 H-lndol-4-yl)piperazín-1 -yl]etylsulfanyl}-6-metylnikotinonitril, 1d:

LC/MS (m/z) 378 (MH+), RT = 1,95, čistota: 92%.

-133-(2-(4-(1 F/-lndol-4-yl)piperazín-1 -yl]etoxy}-2-chlórpyrídín, 1e:

LC/MS (m/z) 357 (MH+), RT = 1,50, čistota: 93%.

3-(2-(4-(1/7-lndol-4-yl)piperazín-1-yl]etoxy}-2-brómpyridín, 1f: LC/MS (m/z) 403 (MH+), RT= 1,54, čistota: 89%.

3-(2-(4-(1 F/-lndol-4-yl)piperazín-1-yl]etoxy}-2-metylpyridín, 1g: LC/MS (m/z) 337 (MH+), RT = 0,71, čistota: 78%.

3-(2-(4-(1 /-/-lndol-4-yl)piperazín-1-yl]etoxy}-5-chlórpyridín, 1h: LC/MS (m/z) 357 (MH+), RT = 1,58, čistota: 100%.

2-(4-(4-(1/7-lndol-4-yl)piperazín-1-yl]butylsulfanyl}-5-trifluórmetylpyridín, 1i: LC/MS (m/z) 435 (MH+), RT = 2,14, čistota: 80%.

2-(4-(4-(1 F/-lndol-4-yl)piperazín-1 -yl]butylsulfanyl}-4,6-dimetylnikotinonitril, 1 j: LC/MS (m/z) 420 (MH+), RT = 2,07, čistota: 75%.

2-(3-(4-(1 H-l ndol-4-yl)piperazín-1 -yljpropylsu lfanyl}-5-trifluórmetylpyrid ín, 1 k: LC/MS (m/z) 421 (MH+), RT = 2,06, čistota: 98%.

2-(3-(4-(1 /-/-lndol-4-yl)piperazín-1 -yl]propylsulfanyl}-4,6-dimetylnikotinonitril, 11: LC/MS (m/z) 406 (MH+), RT= 1,99, čistota: 100%.

Príklad 2

2-(4-(1 H-lndol-4-yl)piperazín-1-yl]-etántiol

1-(1/-/-lndol-4-yl)piperazín (3,9 g) a tiirán (1,75 g) sa rozpustia v DMF (200 ml) a refluxujú sa 1 h. Zmes sa odparuje a znovu rozpustí v THF, suší sa s MgSO₄, prefiltruje a odparuje, čím sa získa olej, ktorý podlieha čisteniu stĺpcovou chromatografiou (silikagél; etylacetát a heptán), čím sa poskytne titulná zlúčenina ako olej (2,2 g). MS m/z (%): 261 (MH+, 100%), 202 (100%), 159 (23%).

- 142-{2-[4-(1 Η-1 nd ol-4-yl )piperazí n-1 -y l-etyl su Ifa nyl}-6-m etyl n i koti no n itri 1, 2a

2-[4-(1H-lndol-4-yl)piperazín-1-yl]etántiol (2,2 g) sa rozpustí v roztoku tercbutoxidu sodného (0,81 g) v DMF (25 ml), mieša sa 15 min a potom sa ohreje na 50 °C. Po kvapkách sa pridá roztok 6-metyl-2-chlórnikotinonitrilu (1,91 g) v DMF (25 ml) a nepretržite sa mieša ďalšie 2 h pri teplote 50 °C. Zmes sa odparuje a znovu rozpustí v THF, premyje soľankou, suší sa MgSO₄, prefiltruje a odparuje, čím sa získa olej, ktorý podlieha čisteniu stĺpcovou chromatografiou (silikagél; etylacetát, heptán a trietylamín), čím sa poskytne zlúčenina ako olej, ktorý precipituje ako oxalátová soľ z acetónu. LC/MS (m/z) 396 (MH+), RT = 1,46, čistota: 91 %.

Podobným spôsobom sa pripravia nasledujúce zlúčeniny: 2-{2-[4-(1/-/-lndol-4-yl)piperazín-1-yl-etylsulfanyl}nikotinonitril, 2b: LC/MS (m/z) 364 (MH+), RT = 1,66, čistota: 96%.

2-{2-[4-(1 /-/-lndol-4-yl)piperazín-1 -yl-etylsulfanyl}-4-metylpyridín, 2c:

LC/MS (m/z) 353 (MH+), RT= 1,70, čistota: 87%.

2-(2-(4-(1 H-\ndol-4-yl)piperazín-1 -yl-etylsulfanyl}-4-metyl-6-(piperidín-1 -yl)nikotinonitril, 2d: LC/MS (m/z) 461 (MH+), RT = 2,29, čistota: 95%.

2-{2-[4-(1/7-lndol-4-yl)piperazín-1-yl-etylsulfanyJ}-4-trifluórmetyl-cyklopropylnikotinonitril, 2e: LC/MS (m/z) 472 (MH+), RT = 2,33, čistota: 94%.

2-{2-[4-(1/-/-lndol-4-yl)piperazín-1-yl-etylsulfanyl}-3-metánsulfonyl-4-metyl-fenylpyridin, 2f: LC/MS (m/z) 507(MH+), RT = 2,16, čistota: 92%.

2-(2-(4-(1 H-lndol-4-yl)piperazín-1 -yl]etoxy}nikotinonitril, 2g: LC/MS (m/z)348 (MH+), RT= 1,46, čistota: 88%.

2-{2-[4-(1/-/-lndol-4-yl)piperazín-1-yl]etoxy}-4-metylpyridín, 2h: LC/MS(m/z) 337 (MH+), RT = 1,66, čistota: 100%.

2-(2-(4-(1 H-!ndol-4-yl)piperazín-1 -yl]etoxy}-6-metylnikotínamid, 2i:

-15ĽC/MS (m/z) 380 (MH+), RT = 1,41, čistota: 96%.

2-{2-[4-(1 H-lndol-4-yl)piperazín-1-yl]etoxy}-4-metyl-6-(piperidín-1-yl)nikotinonitril, 2j:

LC/MS (m/z) 445 (MH+), RT = 2,24, čistota: 100%.

2-(2-(4-(1/-/-lndol-4-yl)piperazin-1-yl]etoxy}-4-trifliiórmetyl-cyklopropylnikotinonitril, 2k: LC/MS (m/z) 456 (MH+), RT = 2,20, čistota: 100%.

2-(2-(4-(1/7-lndol-4-yl)piperazín-1-yl]etoxy}-3-metánsulfonyl-4-metyl-fenylpyridín, 2I: LC/MS (m/z) 491 (MH+), RT = 2,16, čistota: 70%.

6-Chlór-2-{2-[4-(1 /-/-indol-4-yl )piperazí n-1 -y l]ety I su lfanyl}-4-m etyl n ikoti non itril, 2m: LC/MS (m/z) 413 (MH+), RT = 2,00, čistota: 69%.

6-Chlór-5-fIuór-2-{2-[4-( 1 H-indol-4-yl)piperazín-1 -yl]etylsulfanyl}nikotinonitril, 2n: LC/MS (m/z) 417 (MH+), RT = 1,91, čistota: 85%.

2-(2-(4-(1 H-lndol-4-yl)piperazín-1-yl]etylsulfanyl}pyrimidín, 2o:

LC/MS (m/z) 368 (MH+), RT = 1,62, čistota: 73%.

5-Kyano-4-{2-[4-(1 H-lndol-4-yl)piperazín-1 -yljetylsulfanyl}pyrimidin, 2p: LC/MS(m/z) 365 (MH+), RT = 1,62, čistota: 90%.

5-Kyano-4-(2-[4-(1/7-lndol-4-yl)piperazín-1-yl]etylsulfanyl}-6-metylsulfanyl-fenylpyrimidín, 2q: LC/MS (m/z) 488(MH+), RT = 2,49, čistota: 93%.

5-Etyl-2-(2-[4-(1/-/-indol-4-yl)piperazín-1-yl]etylsulfanyl}pyrimidín, 2r: LC/MS(m/z) 368 (MH+), RT = 1,79, čistota: 72%.

2-(2-(4-(1 H-lndol-4-yl)piperazín-1-yl]etylsulfanyl}-4-trifluórmetylpyrimidín, 2s: LC/MS (m/z) 408 (MH+), RT = 1,91, čistota: 79%.

-16Farmakologické testy

Afinita zlúčenín podľa vynálezu k 5-HT-ia receptorom sa určovala meraním inhibicie viazania sa rádioaktívneho ligandu na 5-HT-ia receptory, tak ako je opísané v nasledujúcich testoch:

Inhibícia väzby ³H-5-CT na ľudské 5-ΗΤ_Ία receptory

Týmto spôsobom sa schopnosť liečiva inhibovať väzbu 5-HT-ia agonistu ³H-5karboxamidotryptamínu (³H-5-CT) na klonované ľudské 5-HTia receptory stabilne exprimované v transfekovaných HeLa-bunkách (HA7) (Fargin, A. a ostatní. J. Biol. Chem. 1989, 264, 14848) stanovuje in vitro. Skúška sa uskutočnila ako modifikácia spôsobu opísaného Harrington, M. A. a ostatní. J. Pharmacol. Exp.Ther. 1994, 268, 1098. Ľudské 5-HT-ia receptory (40 pg bunkového homogenátu) sa inkubovali počas 15 minút pri teplote 37 °C v 50 mM Tris pufri pri pH 7,7 v prítomnosti ³H-5-CT. Nešpecifická väzba sa určila so zahrnutím 10 pM metergolínu. Reakcia sa ukončila rýchlou filtráciou cez Unifilter GF/B filtre na Tomtec Celí Harvester (bunkový zberači prístroj). Filtre sa spočítali v Packard Top počítadle. Testovali sa zlúčeniny 1d, 2b, 2e a 2o a ukázali IC₅o hodnoty menšie než 50 nM.

Zlúčeniny podľa toho vynálezu sa tiež testovali na ich účinok na reabsorpciu serotonínu v nasledujúcom teste:

Inhibícia ³H-5-HT reabsorpcie do potkaních mozgových synaptozómov

Použitím tohto spôsobu sa schopnosť liečiva inhibovať akumuláciu ³H-5-HT do celých potkaních mozgových synaptozómov určila in vitro. Skúška sa uskutočnila ako je opísané Hyttel, J. Psychopharmacology 1978, 60, 13. Testovali sa zlúčeniny 1a, 1 d, 11, 2b, 2e a 2o a ukázali IC₅o hodnoty menšie než 20 nM.

5-HT-ia antagonistický účinok niektorých zlúčenín podľa vynálezu bol stanovený in vitro v klonovaných 5-HT-ia receptoroch stabilne exprimovaných v transfekovaných HeLa-bunkách (HA7). V tomto teste 5-HT-ia antagonistický účinok sa stanovil meraním schopnosti zlúčenín antagonizovať 5-HT indukovanú inhibíciu cAMP akumulácie indukovanú forskolínom. Skúška sa uskutočnila ako modifikácia spôsobu opísaného Pauwels, P. J. a ostatní, Biochem. Pharmacol. 1993, 45, 375.

-17Testovali sa zlúčeniny 1a, 1d, 11, 2b a 2e a ukázali IC₅₀ hodnoty menšie než 7000 nM.

Niektoré zlúčeniny podľa vynálezu boli tiež testované na ich in vivo účinok na 5HTia receptory v skúške opísanej Sanchez. C. a ostatní, Eur.J; Pharmacol. 1996, 315, str. 245. V tomto teste antagonistické účinky testovaných zlúčenín sa určili meraním schopnosti testovaných zlúčenín inhibovať 5-HT syndróm indukovaný 5MeO-DMT.

Zlúčeniny podľa prekladaného vynálezu majú významnú aktivitu ako inhibitory reabsorpcie serotonínu a majú antagonistický účinok na 5-HT-ia receptory. Zlúčeniny podľa vynálezu sú z toho dôvodu považované za vhodné na liečenie chorôb a porúch kladne reagujúcich na inhibíciu reabsorpcie serotonínu a antagonistickú aktivitu na 5-HTia receptory. Choroby kladne reagujúce na inhibíciu reabsorpcie serotonínu sú dobre známe odborníkovi v danej oblasti techniky a zahŕňajú afektívne poruchy, ako sú napríklad depresia, psychóza, poruchy úzkosti, ktoré obsahujú všeobecnú poruchu úzkosti, panickú poruchu, obsedantnokompulzívnu poruchu atď.

Ako je vysvetlené vyššie, antagonistická aktivita zlúčenín podľa vynálezu na 5-HT_1a receptory paralyzuje negatívnu väzbu mechanizmu indukovaného inhibíciou reabsorpcie serotnonínu a očakáva sa teda zlepšenie účinku zlúčenín podľa vynálezu inhibovať reabsorpciu serotonínu.

Zlúčeniny ako sú v tomto dokumente nárokované sú teda považované za obzvlášť vhodné ako liečivá s rýchlym začiatkom účinku pri liečení depresie. Zlúčeniny môžu tiež byť vhodné na liečenie depresií, ktoré nereagujú kladne na v súčasnosti dostupné SSRI.

Niektoré zlúčeniny podľa vynálezu boli tiež nájdené, že majú afinitu k dopamínovým D₃ a D₄ receptorom v nasledujúcich dvoch skúškach.

Inhibícia väzby ³H-YM-09151-2 na ľudské dopamínové D₄ receptory

Touto metódou sa stanovila in vitro inhibícia pomocou liekov väzby [³H]YM09151-2 (0,06 nM) na membrány ľudských klonovaných dopamínových D₄,2 receptorov exprimovaných v CHO-bunkách. Metóda modifikovaná z NEN Life

Science Products, Inc., technický dátový certifikát PC2533-10/96.

-18Inhibícia väzby [³H]-Spiperónu na ľudské D₃ receptory

Touto metódou sa stanovila in vitro inhibícia pomocou liekov väzby [³H]spiperónu (0,3 nM) na membrány ľudských klonovaných dopamínových D₃receptorov exprimovaných v CHO-bunkách. Metóda modifikovaná z R. G. MacKenzie a ostatní. Eur. J. Pharm. -Mol. Pharm. Sec. 1994, 266, 79 až 85.

Niektoré zlúčeniny podľa vynálezu boli tiež skúšané na ich in vivo účinok na 5-HT-ia receptory v skúškach opísaných Sanchez, C. a ostatní. Eur. J; Pharmacol. 1996, 315, str. 245. V tomto teste antagonistické účinky testovaných zlúčenín sa určili meraním schopnosti testovaných zlúčenín inhibovať 5-HT syndróm indukovaný 5-MeO-DMT.

Pretože zlúčeniny podľa vynálezu ukazujú afinity v opísaných testoch, považujú sa za vhodné na liečenie afektívnych porúch, ako je napríklad depresia, všeobecná porucha úzkosti, panická porucha, obsedantno-kompulzívna porucha, sociálna fóbia a poruchy jedenia, a neurologické poruchy ako napríklad psychóza.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Indolové deriváty všeobecného vzorca I v ktorom

A je O alebo S;

n je 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 alebo 10;

m je 2 alebo 3;

W je N, C alebo CH;

Q je N, C alebo CH; a prerušovaná čiara znamená voliteľnú väzbu;

R¹ je vodík, Ci-6-alkyl, C₂.₆-alkenyl, C₂.6-alkinyl, C₃.₈-cykloalkyl-Ci.₆-alkyl, aryl-Cí-6alkyl alebo acyl;

R², R³, R⁴, R⁵ a R⁶ je každý nezávisle vodík, halogén, kyano, nitro, Ci-6-alkyl, Ci_6alkoxy, Ci-6-alkylsulfanyl, Ci_6-alkylsulfonyl, hydroxy, hydroxy-C-|.6-alkyl, Ci.6-alkoxykarbonyl, acyl, C3.8-cykloalkyl, C3.8-cykloalkyl-Ci-6-alkyl, trifluórmetyl, trifluórmetoxy, NR¹⁵R¹⁶, kde R¹⁵ a R¹⁶ sú každý nezávisle vodík, C^alkyl, C3.₈-cykloalkyl alebo fenyl; alebo R¹⁵ a R¹⁶ spolu s atómom vodíka, ku ktorému sú pripojené tvoria 5 alebo 6 členný kruh, ktorý môže obsahovať jeden ďalší heteroatóm;

R⁷ a R⁷' sú každý nezávisle vodík alebo Ci-6-alkyl alebo môžu spolu tvoriť mostík, ktorý pozostáva z dvoch alebo troch metylénových skupín;

R⁸, R⁹, R¹⁰ a R¹¹ je každý nezávisle vybraný zo skupiny zahrnujúcej vodík, halogén, nitro, kyano, trifluórmetyl, trifluórmetoxy, Ci-6-alkyl, C₂.₆-alkenyl, C₂_6-alkinyl, C₃.₈cykloalkyl, C₃.₈-cykloalkyl-Ci.6-alkyl, fenyl, tiofenyl, Cvô-alkoxy, C-^-alkylsulfanyl,

Ci-6-alkylsulfonyl, hydroxy, formyl, acyl, acylamino, aminokarbonyl, C-i-6-alkoxy-20karbonylamino, aminokarbonylamino, C^-alkylaminokarbonylamino a d^Cre-atkyl)aminokarbonylamino, NR¹³R¹⁴, kde R¹³ a R¹⁴ sú každý nezávisle vodík, C-|.₆.alkyl,

C₃.₈-cykloalkyl alebo fenyl; alebo R¹³ a R¹⁴ spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené tvoria 5 alebo 6 členný karbocyklický kruh, ktorý voliteľne obsahuje jeden ďalší heteroatóm;

ich enantioméry a ich farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinami.
2. Indolové deriváty všeobecného vzorca I podľa nároku 1, kde n je 2, 3 alebo

4.
3. Indolové deriváty všeobecného vzorca I podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 2, kde W je N.
4. Indolové deriváty všeobecného vzorca I podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 3, kde R⁷ a R⁷' sú obidva vodík.
5. Indolové deriváty všeobecného vzorca l podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 4, kde R¹ je vodík.
6. Indolové deriváty všeobecného vzorca I podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 5, kde R², R³, R⁴, R⁵ a R⁶ sú vodík.
7. Indolové deriváty všeobecného vzorca I podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 6, kde R⁸, R⁹, R¹⁰ a R¹¹ je každý nezávisle vodík, halogén, Ci.6-alkyl, C3.8cykloalkyl, CN, CF3, OCF3, NH2, NR¹³R¹⁴, kde R¹³ a R¹⁴ sú každý nezávisle vodík, Ci-6-alkyl, C3.₈-cykloalkyl alebo fenyl; alebo R¹³ a R¹⁴ spolu s dusíkom tvoria piperidín alebo pyrolidín.
8. Indolové deriváty všeobecného vzorca I podľa nároku 7, kde R⁸, R⁹, R¹⁰ a

R¹¹ sú každý nezávisle metyl, cyklopropyl, trifluórmetyl, kyano, chlór, bróm, piperidinyl, fenyl.

-21
9. Indolové deriváty všeobecného vzorca I podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, ktoré sú vybrané zo skupiny zahrnujúcej:

2-(2-(4-(1/-/-indol-4-yl)piperazín-1-yl]etylsulfanyl}-4,6-dimetylnikotinonitril, 1a,

2-(2-(4-(1/7-indol-4-yl)piperazín-1-yl]etylsulfanyl}-6-(tiofén-2-yl)-4-trifluórmetylnikotinonitril, 1b,

2-(2-(4-(1 H-indol-4-yl)piperazín-1-yl]etylsulfanyl}pyridín, 1c,

2- {2-[4-(1H-indol-4-yl)piperazín-1-yl]etylsulfanyl}-6-metylnikotinonitril, 1d,

3- (2-(4-(1/7-indol-4-yl)piperazín-1-yl]etoxy}-2-chlórpyridín, 1e,

3-(2-(4-(1/7-indol-4-yl)piperazín-1-yl]etoxy}-2-brómpyridín, 1f,

3-(2-(4-(1/-/-indol-4-yl)piperazín-1-yl]etoxy}-2-metylpyridín, 1 g,

3-(2-(4-(1 H-indol-4-yl )piperazín-1 -yl]etoxy}-5-chlórpyrid í n, 1 h,

2-(4-(4-(1 H-indol-4-yl)piperazín-1-yl]butylsulfanyl}-5-trifluórmetylpyridín, 1 i,

2-(4-(4-(1 H-indol-4-yl)piperazín-1-yl]butylsulfanyl}-4,6-dimetylnikotinonitril, 1 j,

2-(3-(4-(1 H-indol-4-yl)piperazín-1-yl]propylsulfanyl}-5-trifluórmetylpyridín, 1 k,

2-(3-(4-(1/7-indol-4-yl)piperazín-1-yl]propylsulfanyl}-4,6-dimetylnikotinonitril, 11,

2-(2-(4-(1 /-/-indol-4-yl)piperazín-1-yl]etylsulfanyl}-6-metylnikotínamid, 2a,

2-(2-(4-(1/-/-indol-4-yl)piperazín-1-yl]etylsulfanyl}nikotinonitril, 2b,

2-(2-(4-(1/7-indol-4-yl)piperazín-1-yl]etylsulfanyl}-4-metylpyridín, 2c,

2-(2-(4-(1 /7-indol-4-yl)piperazín-1-yl]etylsulfanyl}-4-metyl-6-(piperidín-1-yl)nikotinonitril, 2d,

2-(2-(4-(1/7-indol-4-yl)piperazín-1-yl]etylsulfanyl}-4-trifluórmetyl-6-cyklopropylnikotinonitril, 2e,

2-(2-(4-(1/-/-indol-4-yl)piperazín-1-yl]etylsulfanyl}-3-metánsulfonyl-4-metyl-6-fenylpyridín, 2f,

2-(2-(4-(1 /7-indol-4-yl)piperazín-1-yl]etoxy}nikotinonitril, 2g,

2-(2-(4-(1/7-indol-4-yl)piperazín-1-yl]etoxy}-4-metylpyridín, 2h,

2-(2-(4-(1 /-/-indol-4-yl)piperazín-1-yl]etoxy}-6-metylnikotínamid, 2i,

2-(2-(4-(1 H-indol-4-yl)piperazín-1-yl]etoxy}-4-metyl-6-(piperidín-1-yl)nikotinonitril, 2j,

2-(2-(4-(1 /-/-indol-4-yl)piperazín-1-yl]etoxy}-4-trifluórmetyl-6-cyklopropylnikotinonitril, 2k,

2-(2-(4-(1/7-indol-4-yl)piperazín-1-yl]etoxy}-3-metánsulfonyl-4-metyl-6-fenylpyridín,

2I,

6-chlór-2-{2-[4-(1 H-indol-4-yl)piperazín-1 -yl]etylsulfanyl}-4-metylnikotinonitril, 2m, 6-chlór-5-fluór-2-{2-[4-(1H-indol-4-yl)piperazín-1-yl]etylsulfanyl}nikotinonitril, 2n,

4,6-dimetyl-2-{2-[4-(1 H-indol-4-yl)piperazín-1 -yl]etylsulfanyl}pyrimidín, 2o, 5-kyano-4-{2-[4-(1H-indol-4-yl)piperazín-1-yl]etylsulfanyl}pyrimidín, 2p, alebo 5-kyano-4-{2-[4-(1/-/-indol-4-yl)piperazín-1-yl]etylsulfanyl}-6-metylsulfanyl-2-fenylpyrimidín, 2q, 5-etyl-2-{2-[4-(1H-indol-4-yl)piperazín-1-yl]etylsulfanyl}pyrimidín, 2r, 2-{2-[4-(1H-indol-4-yl)piperazín-1-yl]etylsulfanyl}-4-trifluórmetylpyrimidín, 2s alebo ich farmaceutický prijateľné soli.
10. Farmaceutický prostriedok, v y z n a č u j ú c i sa t ý m, že obsahuje aspoň jeden indolový derivát všeobecného vzorca I podľa nárokov 1 až 9, alebo jeho farmaceutický prijateľnú adičnú soľ s kyselinou alebo jeho prekurzor v terapeuticky účinnom množstve a v kombinácii s jedným alebo viacerými prijateľnými nosičmi alebo riedidlami.
11. Použitie indolových derivátov podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 9, alebo ich farmaceutický prijateľných adičných solí s kyselinou na výrobu lieku na liečenie porúch alebo chorôb kladne reagujúcich na kombinovaný účinok inhibície reabsorpcie serotonínu a antagonizmus 5-HT_1A receptorov.
12. Použitie indolových derivátov podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 9, alebo ich farmaceutický prijateľných adičných solí s kyselinou na výrobu lieku na liečenie porúch alebo chorôb kladne reagujúcich na kombinovaný účinok 5-HT-ia receptorov a dopamínových D₄ receptorov.
13. Použitie podľa ktoréhokoľvek z nárokov 11 až 12, kde poruchami a chorobami sú všeobecná porucha úzkosti, panická porucha, obsedantnokompulzívna porucha, depresia, sociálna fóbia, poruchy jedenia, a neurologické poruchy ako napríklad psychóza.
14. Indolové deriváty podľa nárokov 1 až 9 alebo ich farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinou na použitie na liečenie porúch alebo chorôb žijúcich živočíchov, vrátane človeka, ktorí kladne reagujú na inhibíciu reabsorpcie serotonínu a antagonizmus 5~HTia receptorov.
15. Indolové deriváty podľa nárokov 1 až 9 alebo ich farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinou na použitie na liečenia porúch alebo chorôb žijúcich živočíchov, vrátane človeka, ktorí kladne reagujú na účinok 5-HT-ia a D₄ receptorov.
16. Indolové deriváty 14 až 15, kde poruchou alebo chorobou je afektívna porucha, ako napríklad všeobecná porucha úzkosti, panická porucha, obsedantnokompulzívna porucha, depresia, sociálna fóbia a poruchy jedenia, alebo neurologické poruchy, ako napríklad psychóza.