SK53594A3 - Substituted pyroles method of their production and medicines on their base - Google Patents
Substituted pyroles method of their production and medicines on their base Download PDFInfo
- Publication number
- SK53594A3 SK53594A3 SK535-94A SK53594A SK53594A3 SK 53594 A3 SK53594 A3 SK 53594A3 SK 53594 A SK53594 A SK 53594A SK 53594 A3 SK53594 A3 SK 53594A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- methyl
- indol
- indolyl
- dione
- pyrrole
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 15
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 14
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 70
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 31
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 24
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 16
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims abstract description 9
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 230000003779 hair growth Effects 0.000 claims abstract description 8
- 208000002249 Diabetes Complications Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 206010012655 Diabetic complications Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 claims abstract description 7
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- 230000000771 oncological effect Effects 0.000 claims abstract description 6
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 5
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 claims abstract description 5
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 4
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims abstract description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims abstract 2
- -1 lower cycloacyl Chemical group 0.000 claims description 42
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 11
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 7
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 5
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 claims description 4
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N urethane group Chemical group NC(=O)OCC JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 claims description 3
- 150000003233 pyrroles Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 2
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 claims description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 claims 2
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 abstract description 7
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 abstract description 4
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 81
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 78
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 77
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 74
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 33
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- RKOTXQYWCBGZLP-UHFFFAOYSA-N N-[(2,4-difluorophenyl)methyl]-2-ethyl-9-hydroxy-3-methoxy-1,8-dioxospiro[3H-pyrido[1,2-a]pyrazine-4,3'-oxolane]-7-carboxamide Chemical compound CCN1C(OC)C2(CCOC2)N2C=C(C(=O)NCC3=C(F)C=C(F)C=C3)C(=O)C(O)=C2C1=O RKOTXQYWCBGZLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 28
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 27
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 27
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 22
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 20
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 20
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 19
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000047 product Substances 0.000 description 17
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 14
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 14
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 14
- 229940086542 triethylamine Drugs 0.000 description 14
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 13
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 13
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 13
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 11
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 11
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 10
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 10
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 9
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 8
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 8
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 8
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 8
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 7
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 7
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 7
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisilazane Chemical compound C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JXDYKVIHCLTXOP-UHFFFAOYSA-N isatin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(=O)NC2=C1 JXDYKVIHCLTXOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- HHLFWLYXYJOTON-UHFFFAOYSA-N glyoxylic acid Chemical class OC(=O)C=O HHLFWLYXYJOTON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- GXBDUKNALWQPMX-UHFFFAOYSA-N hydron;pyrrole-2,5-dione;chloride Chemical compound Cl.O=C1NC(=O)C=C1 GXBDUKNALWQPMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- SFMHJRSZXNCRAM-UHFFFAOYSA-N 1-(1-methylindol-3-yl)pyrrole-2,5-dione Chemical compound C12=CC=CC=C2N(C)C=C1N1C(=O)C=CC1=O SFMHJRSZXNCRAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 4
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 4
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 4
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 4
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 4
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 4
- IUYHWZFSGMZEOG-UHFFFAOYSA-M magnesium;propane;chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].C[CH-]C IUYHWZFSGMZEOG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 4
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 4
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 4
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUKDTFJMXRYGFL-UHFFFAOYSA-N 3-(1H-indol-2-yl)-1-methylpyrrole-2,5-dione Chemical compound CN1C(C(=CC1=O)C=1NC2=CC=CC=C2C=1)=O GUKDTFJMXRYGFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XIRFXORWGKTRJI-UHFFFAOYSA-N 6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]indole-8-carbonitrile Chemical compound C1=CC=C2N3CCC(C#N)CC3=CC2=C1 XIRFXORWGKTRJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- CEIPQQODRKXDSB-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(6-hydroxynaphthalen-2-yl)-1H-indazole-5-carboximidate dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1=C(O)C=CC2=CC(C3=NNC4=CC=C(C=C43)C(=N)OCC)=CC=C21 CEIPQQODRKXDSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 3
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 3
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 3
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 3
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical class CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XCFTZNYGACLFHH-JTQLQIEISA-N (8s)-6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]indole-8-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2N3CC[C@H](C(=O)O)CC3=CC2=C1 XCFTZNYGACLFHH-JTQLQIEISA-N 0.000 description 2
- PWLOCYPSIHEJPO-LBPRGKRZSA-N (8s)-n-methoxy-n-methyl-6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]indole-8-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2N3CC[C@H](C(=O)N(C)OC)CC3=CC2=C1 PWLOCYPSIHEJPO-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- MLWVXRFGMRAYDX-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1h-pyrrolo[1,2-a]indole-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2N(CC(C(=O)O)C3)C3=CC2=C1 MLWVXRFGMRAYDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PWQOKENMGJNGKV-UHFFFAOYSA-N 2-(1-phenylindol-3-yl)acetic acid Chemical compound C12=CC=CC=C2C(CC(=O)O)=CN1C1=CC=CC=C1 PWQOKENMGJNGKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- INIZQHSIRKWIQR-UHFFFAOYSA-N 6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]indole-8-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2N3CCC(C(=O)N)CC3=CC2=C1 INIZQHSIRKWIQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 2
- 108010033040 Histones Proteins 0.000 description 2
- LELOWRISYMNNSU-UHFFFAOYSA-N Hydrocyanic acid Natural products N#C LELOWRISYMNNSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019759 Maize starch Nutrition 0.000 description 2
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000003923 Protein Kinase C Human genes 0.000 description 2
- 108090000315 Protein Kinase C Proteins 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 2
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N chembl1408157 Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=1C1=CC=C(O)C=C1 KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 2
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 description 2
- MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphoryl azide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(N=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ODCCJTMPMUFERV-UHFFFAOYSA-N ditert-butyl carbonate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(C)(C)C ODCCJTMPMUFERV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- YQSQQTUEYUKCQW-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-oxo-2-(1-phenylindol-3-yl)acetate Chemical compound C12=CC=CC=C2C(C(=O)C(=O)OCC)=CN1C1=CC=CC=C1 YQSQQTUEYUKCQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- IAODRFIZLKITMK-UHFFFAOYSA-N furan-2,3-dione Chemical class O=C1OC=CC1=O IAODRFIZLKITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 239000003365 glass fiber Substances 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 150000003949 imides Chemical class 0.000 description 2
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SEOVTRFCIGRIMH-UHFFFAOYSA-N indole-3-acetic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC(=O)O)=CNC2=C1 SEOVTRFCIGRIMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000006747 infectious mononucleosis Diseases 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 2
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 2
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic acid Substances CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IZDROVVXIHRYMH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic anhydride Chemical compound CS(=O)(=O)OS(C)(=O)=O IZDROVVXIHRYMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 2
- FTTATHOUSOIFOQ-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4,6,7,8,8a-octahydropyrrolo[1,2-a]pyrazine Chemical compound C1NCCN2CCCC21 FTTATHOUSOIFOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TZCPCKNHXULUIY-RGULYWFUSA-N 1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphoserine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OC[C@H](N)C(O)=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC TZCPCKNHXULUIY-RGULYWFUSA-N 0.000 description 1
- XDRXYOMZZQXKPZ-UHFFFAOYSA-N 1-(2,3-dihydro-1h-pyrrolo[1,2-a]indol-2-yl)-2-methylpropan-1-one Chemical compound C1=CC=C2N(CC(C(=O)C(C)C)C3)C3=CC2=C1 XDRXYOMZZQXKPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBFCBQMICVOSRW-UHFFFAOYSA-N 1-phenylindole Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2N1C1=CC=CC=C1 YBFCBQMICVOSRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLODWTPNUWYZKN-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrrol-2-ol Chemical compound OC1=CC=CN1 WLODWTPNUWYZKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIQGEWJEWJMQSL-UHFFFAOYSA-N 2,2,4,4-tetramethylpentan-3-one Chemical compound CC(C)(C)C(=O)C(C)(C)C UIQGEWJEWJMQSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WOFORZVBBPBATQ-NSHDSACASA-N 2-[(8s)-6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]indol-8-yl]acetonitrile Chemical compound C1=CC=C2N3CC[C@H](CC#N)CC3=CC2=C1 WOFORZVBBPBATQ-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHMRPWPDDRGGGF-UHFFFAOYSA-N 2-bromoprop-1-ene Chemical compound CC(Br)=C PHMRPWPDDRGGGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MLICRUTZSXNCBZ-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1-(6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]indol-7-yl)propan-1-one Chemical compound C1=CC=C2N(CC(C(=O)C(C)C)CC3)C3=CC2=C1 MLICRUTZSXNCBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FNCDBJURBQCJDK-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1-(7,8,9,10-tetrahydro-6h-azepino[1,2-a]indol-8-yl)propan-1-one Chemical compound C1CC(C(=O)C(C)C)CCC2=CC3=CC=CC=C3N21 FNCDBJURBQCJDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RNCJCEGILKOQFD-ZDUSSCGKSA-N 2-methyl-1-[(8s)-6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]indol-8-yl]propan-1-one Chemical compound C1=CC=C2N3CC[C@H](C(=O)C(C)C)CC3=CC2=C1 RNCJCEGILKOQFD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- HLUGUVADJVVWLP-UHFFFAOYSA-N 3-(1-methylindol-3-yl)pyrrole-2,5-dione Chemical compound C12=CC=CC=C2N(C)C=C1C1=CC(=O)NC1=O HLUGUVADJVVWLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006283 4-chlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1Cl)C([H])([H])* 0.000 description 1
- HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 4-ethylmorpholine Chemical compound CCN1CCOCC1 HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004384 Alopecia Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCBZRNYXXCIELG-WYFCWLEVSA-N COC1=CC=C(C[C@H](NC(=O)OC2CCCC3(C2)OOC2(O3)C3CC4CC(C3)CC2C4)C(=O)N[C@@H]2[C@@H](CO)O[C@H]([C@@H]2O)N2C=NC3=C2N=CN=C3N(C)C)C=C1 Chemical compound COC1=CC=C(C[C@H](NC(=O)OC2CCCC3(C2)OOC2(O3)C3CC4CC(C3)CC2C4)C(=O)N[C@@H]2[C@@H](CO)O[C@H]([C@@H]2O)N2C=NC3=C2N=CN=C3N(C)C)C=C1 PCBZRNYXXCIELG-WYFCWLEVSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-IGMARMGPSA-N Calcium-40 Chemical compound [40Ca] OYPRJOBELJOOCE-IGMARMGPSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010012442 Dermatitis contact Diseases 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWZWYGMENQVNFU-UHFFFAOYSA-N Glycerophosphorylserin Natural products OC(=O)C(N)COP(O)(=O)OCC(O)CO ZWZWYGMENQVNFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000701044 Human gammaherpesvirus 4 Species 0.000 description 1
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010029350 Neurotoxicity Diseases 0.000 description 1
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 206010044221 Toxic encephalopathy Diseases 0.000 description 1
- NKBUBGFOTBTMJR-NSHDSACASA-N [(8s)-6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]indol-8-yl]methyl methanesulfonate Chemical compound C1=CC=C2N3CC[C@H](COS(=O)(=O)C)CC3=CC2=C1 NKBUBGFOTBTMJR-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229940045988 antineoplastic drug protein kinase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000033077 cellular process Effects 0.000 description 1
- 235000013339 cereals Nutrition 0.000 description 1
- FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N chloro formate Chemical compound ClOC=O FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 208000010247 contact dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- LJWKFGGDMBPPAZ-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;toluene Chemical compound CCOCC.CC1=CC=CC=C1 LJWKFGGDMBPPAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CNDNZVAMQWXAIE-UHFFFAOYSA-N ethyl 2,3-dihydro-1h-pyrrolo[1,2-a]indole-2-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2N(CC(C(=O)OCC)C3)C3=CC2=C1 CNDNZVAMQWXAIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AQKLLHPRKVBPMC-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(1-phenylindol-3-yl)acetate Chemical compound C12=CC=CC=C2C(CC(=O)OCC)=CN1C1=CC=CC=C1 AQKLLHPRKVBPMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BBWMASBANDIFMV-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-phenylpiperidine-4-carboxylate;hydrochloride Chemical compound [Cl-].C=1C=CC=CC=1C1(C(=O)OCC)CC[NH2+]CC1 BBWMASBANDIFMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 230000003676 hair loss Effects 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- USZLCYNVCCDPLQ-UHFFFAOYSA-N hydron;n-methoxymethanamine;chloride Chemical compound Cl.CNOC USZLCYNVCCDPLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 1
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 125000000593 indol-1-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2N([*])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 229960004903 invert sugar Drugs 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- CCERQOYLJJULMD-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;chloride Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Cl-] CCERQOYLJJULMD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M magnesium;ethane;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[CH2-]C FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical class CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZKUUVVYMPUDTGJ-UHFFFAOYSA-N methyl 5-hydroxy-4-methoxy-2-nitrobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(O)=C(OC)C=C1[N+]([O-])=O ZKUUVVYMPUDTGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- MBABOKRGFJTBAE-UHFFFAOYSA-N methyl methanesulfonate Chemical compound COS(C)(=O)=O MBABOKRGFJTBAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- KRKPYFLIYNGWTE-UHFFFAOYSA-N n,o-dimethylhydroxylamine Chemical compound CNOC KRKPYFLIYNGWTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNTOKMNHRPSGFU-UHFFFAOYSA-N n-Propyl carbamate Chemical compound CCCOC(N)=O YNTOKMNHRPSGFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOAOOZROICDDPY-UHFFFAOYSA-N n-methoxy-n-methyl-2,3-dihydro-1h-pyrrolo[1,2-a]indole-2-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2N(CC(C(=O)N(C)OC)C3)C3=CC2=C1 VOAOOZROICDDPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DUCMTFLLKRJANJ-UHFFFAOYSA-N n-methoxy-n-methyl-6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]indole-7-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2N(CC(C(=O)N(C)OC)CC3)C3=CC2=C1 DUCMTFLLKRJANJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZKLRGGUSXEDFG-UHFFFAOYSA-N n-methoxy-n-methyl-7,8,9,10-tetrahydro-6h-azepino[1,2-a]indole-8-carboxamide Chemical compound C1CC(C(=O)N(C)OC)CCC2=CC3=CC=CC=C3N21 YZKLRGGUSXEDFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHWRXFLOPJUZDK-UHFFFAOYSA-N n-methoxy-n-methylformamide Chemical compound CON(C)C=O WHWRXFLOPJUZDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007135 neurotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000228 neurotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N octane Chemical compound CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- ANRQGKOBLBYXFM-UHFFFAOYSA-M phenylmagnesium bromide Chemical compound Br[Mg]C1=CC=CC=C1 ANRQGKOBLBYXFM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 1
- 239000003909 protein kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- VUVGMQNYJPPCCC-UHFFFAOYSA-N pyrido[1,2-a]indole Chemical compound C1=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3N21 VUVGMQNYJPPCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 230000016160 smooth muscle contraction Effects 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- FQENQNTWSFEDLI-UHFFFAOYSA-J sodium diphosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O FQENQNTWSFEDLI-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 229940048086 sodium pyrophosphate Drugs 0.000 description 1
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 235000019818 tetrasodium diphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001577 tetrasodium phosphonato phosphate Substances 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 229940066528 trichloroacetate Drugs 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Virology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Oncology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Immunology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Description
Oblas£ techniky
Vynález sa týka substituovaných pyrolov, spôsobu ich výroby a liečiv na ich báze.
Podstata vynálezu
Predmetom vynálezu sú substituované pyroly všeobecného vzorca I
kde
R1 predstavuje nižšiu alkylskupinu, nižšiu cykloakylskupinu, arylskupinu alebo nižšiu aralkylskupinu,
R2 predstavuje atóm vodíka, arylskupinu alebo nižšiu alkylskupinu, ktorá je prípadne substituovaná hydroxyskupinou, acyloxyskupinou, aminoskupinou, mono/nižší alkyl/aminoskupinou, di/nižší alkyl/aminoskupinou, karboxyskupinou, nižšou alkoxykarbonylskupinou alebo nižšou aminokarbonylskupinou a m a n predstavuje vždy číslo 1 alebo 2 a farmaceutický vhodné soli kyslých zlúčenín všeobecného vzorca I s bázami alebo bázických zlúčenín všeobecného vzorca I s kyselinami.
Predmetom vynálezu sú zlúčeniny všeobecného vzorca I a ich vyššie uvedené soli, ako také, tieto zlúčeniny a ich soli, ako terapeuticky účinné látky, spôsob výroby týchto zlúčenín a ich solí, nové medziprodukty, ktoré sú užitočné pri tomto spôsobe, liečivá, obsahujúce tieto zlúčeniny a ich soli, spôsob výroby týchto liečiv a použitie týchto zlúčenín a ich solí pri potláčaní alebo prevencii chorôb, najmä pri potláčaní alebo prevencii zápalových, imunologických, onkologických, bronchopulmonárnych, dermatologických a kardiovaskulárnych porúch, pri liečbe astmy, AIDS alebo diabetických komplikácií alebo pri stimulácii rastu vlasov. Calej je predmetom vynálezu tiež použitie týchto zlúčenín a ich solí pri výrobe liečiv proti zápalovým, imunologickým, onkologickým, bronchopulmonárnym, dermatologickým a kardiovaskulárnym poruchám alebo proti astme, AIDS alebo diabetickým komplikáciám a na stimuláciu rastu vlasov.
Pod označením nižší alkyl, či už sa tento termín používa samotný, alebo v kombináciách, sa rozumie alkylová skupina, obsahujúca 1 až 6 atómov s priamym alebo rozvetveným reťazcom, ako je metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, sek.butyl, terc.butyl, pentyl a pod. Pod označením nižší alkoxy nech už sa tento termín používa samotný alebo v kombináciách, sa rozumie alkylová skupina, definivaná vyššie, ktorá je pripojená prostredníctvom atómu kyslíka. Ako príklady alkoxysku* pín je možné uviest metoxy, etoxy, propoxy, izopropoxy, butoxy, terc.butoxy a pod. Pod označením nižší cykloalkyl sa rozumie cykloalkylové skupina, obsahujúca 3 až 6 atómov uhlí- 3 ka, t.j. cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl a cyklohexyl. Pod označením aryl sa rozumie nesubstituovaná fenylskupina alebo fenylskupina, nesúca jeden alebo viacero substituentov, /V zvolených zo súboru, zahŕňajúceho napríklad halogén, nižšiu alkylskupinu a nižšiu alkoxyskupinu, ako je p-chlórfenyl, p-tolyl a p-metoxyfenyl. Pod označením nižší aralkyl sa rozumie nižšia alkylskupina, definovaná vyššie, v ktorej je 1 atóm vodíka nahradený arylovou skupinou, definovanou vyššie, ako je benzyl, 2-fenyletyl, p-chlórbenzyl, p-metylbenzyl a p-metoxybenzyl. Pod označením acyloxy sa rozumie acyloxyskupina, odvodená od alkánovej kyseliny, obsahujúca až do 6 atómov uhlíka, napríklad acetoxy, propionyloxy alebo butyryloxy alebo od aromatickej karboxylovej kyseliny, ktorá je poprípa,de substituovaná, napríklad halogénom, nižšou alkylskupinou a/alebo nižšou alkoxyskupinou, ako je napríklad benzoyloxy, p-chlórbenzoyloxy, p-toluoyloxy a p-metoxybenzoyloxy. Pod ' označením halogén sa rozumie fluór, chlór, bróm alebo jód.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I obsahujú dva chirálne atómy uhlíka a môžu sa preto vyskytovať v racemickej alebo opticky aktívnej forme. Do rozsahu tohto vynálezu spadajú nie len racemické zlúčeniny, ale tiež opticky aktívne izoméry. V
V zlúčeninách všeobecného vzorca I R1 prednostne predstavuje nižšiu alkylskupinu, najmä nižšiu alkylskupinu, obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka, Tr prednostne predstavuje nižšiu alkylskupinu, najmä metylskupinu, m predstavuje prednostne číslo 1 a n predstavuje prednostne 2.
- 4 Obzvlášť prednostnými zlúčeninami všeobecného vzorca I sú
3-[8/S/-f1/R alebo S/-aminopropyl]-6,7,8,9-tetrahydropy rido[1,2-a] indol-1 0-yl]-4-/metyl-3-indolyl/-1 H-pyrol-2,5-dión a
3-[8/S/- [l/S/-amino-2-metylpropyl] -6,7 >8,9-tetrahydropy rido[1 ,2-a] indol-1 0-yl] -4-/1 -metyl-3-indolyl/-1H-pyrol-2,5-dión.
Inými prednostnými zlúčeninami všeobecného vzorca I sú
3-[8/R alebo S/-1/R alebo S/-aminoetyl]-6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a] indol-10-yl]-4-/1-metyl-3-indolyl/-1 H-pyrol-2,5-dión,
3-[8/R alebo S/-1/R alebo S/-aminopropyl]-6,7,8,9-tetra hydropyridoíl , 2-a] indol-1 0-yl] -4-/1-metyl-3-indolyl/-1 H-pyrol -2,5-dión,
3-[8/R alebo S/-1/R alebo S/-aminobutyl]-6,7,8,9-tetrahydropyrido [1,2-a] indol-10-yl]-4-/1-metyl-3-indolyl/-1H-pyrol-2,5-dión a
3-[8/R alebo S/-1/R alebo S/-amino-2-metylpropyl] -< -6,7,8,9-tetrahydropyridofl,2-a] indol-1 0-yl]-4-/1-metyl-3-indolyl/-1H-pyrol-2,5-dión.
Ešte čalšimi prednostnými zlúčeninami, ktoré spadajú do rozsahu všeobecného vzorce I, sú
- 5 3 - [8/ S/ -1 / R/ - ami no - 2 -me t y 1 p r o py 1] - 6,7,8,9 -1 e t rahy d ro pyrido[1 ,2-a]indol-10-yl]-4-/1-metyl-3-indolyl/-lH-pyrol-2, 5-dión,
3-[8/R alebo S/-[c</R alebo S/-aminobenzyl] -6,7,8,9-tet.rahydropyrido[1,2-a] indol-10-yl]-4-/1-metyl-3-indolyl/-1H-py rol-2,5-dión,
3-[8/R alebo S/-/amino/ /cyklopentyl/metyl-6,7,8,9-tet“ rahydropyrido[l,2-a] indol-10-yl]-4-/1-metyl-3-indolyl/-1H-py rol-2,5-dión,
3-C2/R alebo S/- 1/R alebo S/-amino-2-metylpropyl]-2,3-dihydro-1H-pyrolo[l,2-a] indol-9-ylÍ-4-/1-metyl-3-indolyl/-1H-pyrol-2,5-úión,
3-[8/RS/-[l/RS/-amino-2-metylpropyl]-7,8,9,1O-tetrahyd;ro-6H-azepi.no [1 ,2-a] indol-11-yl]-4-/1-metyl-3-indolyl/-1H-py rol-2,5-dión,
3-Í.7/RS/- 1/RS/-amino-2-metylpropyl] -6,7,8,9-tetrahydro pyrido[l ,2-a] indol-9-yl] -4-/1-metýl-3-indolyl/-1H-pyrol-2,5dión a
3-[8/S/-ÍJ/S/-amino-2-metylpropyl]-6,7,8,9-tetrahydropy· rido[1 ,2-a]indol-10-yl]-4-/1-fenyl-3-indolyl/-1H-pyrol-2,5-dión.
Spôsobom pódia vynáelzu sa zlúčeniny všeobecného vzorca I? ako aj farmaceutický vhodné soli kyslých zlúčenín všeobec· ného vzorca I s báz.ami a bázických zlúčení-a-včéobecného vzor« ca I s kyselina^^^jzyrábpjú-'O'aätiepením chrániacej skupiny, symbolom R^t zo zlúčeniny všeobecného vzorca II
HN-R3
2 3 kde R , R , m a n majú vyššie uvedený význam a R predstavuje uretánovú chrániacu skupinu, nato sa prípadne funkčne modifip kuje reaktívny substituent, prítomný vo zvyšku R v získanej zlúčenine všeobecného vzorca I a tiež sa prípadne prevedie kyslá zlúčenina všeobecného vzorca I na svoju farmaceutický vhodnú soí s bázou alebo bázická zlúčenina všeobecného vzorca I na svoju farmaceutický vhodnú sol s kyselinou.
Uretánová chrániaca skupina, predstavovaná symbolom R^ v zlúčenine všeobecného vzorca II, znamená prednostne nižšiu alkoxykarbonylskupinu, najmä terc.butoxykarbonylskupinu alebo nižšiu aralkoxyskupinu, najmä benžyloxykarbonylskupinu.
•j
Odštiepenie chrániacej skupiny R zo zlúčeniny všeobecného vzorca II sa môže uskutočňovať spôsobom, známym samým o sebe. Tak napríklad, keč R^ predstavuje nižšiu alkoxykarbonylskupinu, môže sa odštiepenie vykonávať pomocou minerálnej kyseliny, ako je kyselina chlorovodíková, v inertnom organickom rozpúšťadle, ako je cyklický éter, napríklad tetrahydrofurán alebo dioxán; alkohol, napríklad metanol alebo etanol; ester, napríklad etylacetát alebo halogenovaný, najmä chlórovaný, uhíovodík, napríklad dichlórmetán alebo za použitia
- 7 kyseliny trifluóroctovej. Keá R^ predstavuje aralkoxykarbonylskupinu, môže sa štiepenie vykonávať hydrogenolýzou, známym spôsobom, napríklad za použitia vodíka v prítomnosti katalyzátora, ako je paládium na aktívnom uhlíku.
Funkčná modifikácia reaktívneho sustituenta, prítomného vo zvyšku R získanej zlúčeniny všeobecného vzorca I, môže zahŕňať esterifikáciu karboxyskupiny na nižšiu alkoxykarbonylr skupinu, hydrolýzu acyloxyskupiny na hydroxyskupinu alebo konverziu nižšej alkoxykarbonylskupiny na karboxyskupinu. Všetky tieto modifikácie sa môžu vykonávať známymi spôsobmi.
Konverzia kyslej zlúčeniny všeobecného vzorca I na farmaceutický vhodnú soí sa môže uskutočňovať pôsobením vhodnej bázy spôsobom, ktorý je známy sám o sebe. Vhodnými soliami sú soli, odvodené nielen od anorganických zásad, ako sú napríklad soli sodné, draselné, vápenaté a pod., ale aj od organických zásad, ako sú soli, odvodené od etyléndiamínu, monoetanolamínu, dietanolamínu a podobné soli. Konverzia bázickej zlúčeniny všeobecného vzorca I na farmaceutický vhodnú soí sa môže uskutočňovať známym spôsobom pôsobením vhodnej kyseliny. Ako vhodné soli je možné uviesť nielen soli anorganických kyselín, ako sú napríklad hyčrochloridy, hydrobromidy, fosfáty, sulfáty a pod., ale aj soli organických kyselín, ako sú napríklad acetáty, citráty, fumaráty, tartráty, maleáty, metánsulfonáty, p-toluénsulfonáty a pod.
Východiskové zlúčeniny všeobecného vzorca II sú nové a taktiež tvoria súčasť predmetu tohto vynálezu. Tieto zlúčeniny je možné pripravovať napríklad tak, že sa (III) /a/ zlúčenina všeobecného vzorca III
3 r kde R , R , m a n majú vyššie uvedený význam, nechá reagovať s oxalylchloridom, výsledný aktivovaný glyoxylát všeobecného vzorca IV
(IV) kde r\ r\ m a n majú vyššie uvedený význam, sa kondenzuje s imidátom všeobecného vzorca V
P Λ.
kde R má vyššie uvedený význam a R^ predstavuje nižšiu alkyl skupinu, za prítomnosti silnej bázy a vzniknutý hydroxypyroli non všeobecného vzorca VI
3 4 kde R , R , R , R , m a n majú vyššie uvedený význam, sa hyd rolyzuje a dehydratuje; alebo sa /b/ aktivovaný glyoxylát všeobecného vzorca IV, definovaný vyššie, nechá reagovať s indolyloctovou kyselinou všeobecného vzorca VII
(Vil) kde R má vyššie uvedený význam, za prítomnosti silnej bázy výsledný substituovaný furándión všeobecného vzorca VIII
HN —R3 (VIII)
12 3 kde R , R , R , m a n majú vyššie uvedený význam, sa prevedie na príslušnú imidovú východiskovú zlúčeninu všeobecného vzorca II.
Reakcia zlúčeniny všeobecného vzorca III s oxalylchlorídom sa účelne uskutočňuje za prítomnosti inertného organického rozpúšťadla, zvlášť potom halogenovaného uhlovodíka, ako je dichlórmetán. Taktiež je účelné vykonávať túto reakciu približne pri teplote 0°C.
Kondenzácia aktivovaného glyoxylátu všeobecného vzorca IV s imidátom všeobecného vzorca V / čo je známa zlúčenina alebo analóg známej zlúčeniny / sa účelne uskutočňuje v inertnom organickom rozpúšťadle. Ako vhodné bázy je napríklad možné uviesť terciárne amíny, ako je trietylamin, diizopropyletylamín, 4-dimetylaminopyridín, N-etylmorfolín a 1 ,4-diazabicyklo/2.2.2.2/oktán, ako aj pyridín. Vhodnými rozpúšťadlami sú napríklad halogenované alifatické uhíovodíky, ako je dichlórmetán a chloroform, prípadne halogenované aromatické uhlovodíky, ako je benzén, toluén a chlórbenzén, étery s otvoreným reťazcom alebo uzavretým reťazcom, ako dimetoxyetán, terc.butylmetyléter a tetrahydrofurán, fQramidy, ako je dimetylformamid, estery, ako je etylacetát a nitrily, ako je acetonitril. Kondenzácia sa prednostne uskutočňuje pri teplote približne 0 až 40°C, najmô pri teplote miestnosti. Okrem toho sa kondenzácia prednostne uskutočňuje in situ.
Hydrolýza a dehydratácia hydroxypyrolinónu všeobecného vzorca VI, ktorej cieíom je získať zlúčeninu všeobecného vzorca II, sa účelne uskutočňuje spracovaním minerálnou kyselinou, ako je kyselina chlorovodíková alebo kyselina sírová alebo organickou kyselinou, ako je kyselina metánsulfónová alebo p-toluénsulfónová alebo spracovaním acylačným činidlom, ako je anhydrid kyseliny trifluóroctovej a vhodnou bázou, ako
1 pyridín, účelne pri približne teplote miestnosti. Hydroxypy-.
rolinón všeobecného vzorca VI sa prednostne hydrolyzuje a dehydratuje in situ.
Reakcia aktivovaného glyoxylátu všeobecného vzorca IV s indolyloctovou kyselinou všeobecného vzorca VII /čo je známa zlúčenina alebo analóg známej zlúčeniny/ sa účelne uskutočňuje podobným spôsobom, aký bol popísaný vyššie, v súvislosti s kondenzáciou aktivovaného glyoxylátu všeobecného vzorca IV s imidátom všeobecného vzorca V.
Konverzia substituovaného furándiónu všeobecného vzorca VIII na požadovanú imidovú východiskovú látku všeobecného vzorca II sa môže vykonávať účelne pôsobením hexametyldisilazánu za prítomnosti alkoholu, ako je metanol, v inertnom organickom rozpúšťadle. Vhodným rozpúšťadlom je napríklad halogenovaný alifatický uhľovodík, ako dichlórmetán a chloroform, prípadne halogénovaný aromatický uhľovodík, ako je benzén, toluén a chlórbenzén, éter s otvoreným alebo cyklickým reťazcom, ako je dimetoxyetán, terc.butylmetyléter a tetrahydrofurán alebo formamid, ako dimetylformamid. Táto reakcia sa prednostne uskutočňuje približne v rozmedzí teploty od teploty miestnosti do 100°C, najmä pri asi 50°C.
Zlúčeniny všeobecného vzorca III, ktoré boli definované vyššie je možné pripravovať napríklad postupom, ktorý je iluilustrovaný v reakčnej schéme I, uvedenej ňalej, kde R1, m a n majú význam uvedený vyššie.
Reakčná schéma I
(III)
Všetky jednotlivé stupne, ktoré sú znázornené v reakčnej schéme I, je možné uskutočňovať konvenčnými metódami. V prvom stupni sa etylester všeobecného vzorca IX /čo je známa zlúčenina alebo analóg známej zlúčeniny/ zmydelní na príslušnú kyselinu všeobecného vzorca X, za použitia napríklad roztoku hydroxidu sodného. Výsledná kyselina sa amiduje, napríklad reakciou s etylchlórformiátom, za prítomnosti trietylamínu a potom sa uskutoční reakcia s amoniakom a výsledný amid všeobecného vzorca XI sa prevedie na nitril všeobecného vzorca XII, napríklad ze použitia anhydridu kyseliny trifluóroctovej. Potom sa nitril všeobecného vzorca XII nechá reagovať s Grignardovým reakčným činidlom všeobecného vzorca I^-Mg-X, kde R1 má vyššie uvedený význam a X predstavuje atóm halogénu, najmä chlóru, a výsledný imín všeobecného vzorca XIII sa redukuje za použitia komplexného hydridu kovu, napríklad lítiumalumíniumhydridu, za vzniku primárneho amínu všeobecného vzorca XIV. Táto reakcia sa prednostne uskutočňuje in situ. Primárny amín všeobecného vzorca XIV sa prevedie na zlúčeninu všeobecného vzorca III, napríklad reakciou s chlórformiátom všeobecného vzorca R^Cl alebo anhydridom všeobecného vzorca R OR , kde R má vyššie uvedený význam, za prítomnosti bázy, ako je trietylamín.
Homochirálne zlúčeniny všeobecného vzorca III, óalej označené ako zlúčeniny všeobecného vzorca IIIA, je možné pripravovať napríklad spôsobom, ktorý je ilustrovaný v nasledujúcej reakčnej schéme II, kde R1, m ah majú význam uvedený vyššie a R predstavuje nižšiu alkylskupinu.
Reakčná schéma II υςχ / (CH2)m (QH2)n |
CH (XV) rCOO-Menthyl
O
NOR5
Jednotlivé stupne syntézy, ilustrované v reakčnej schéme II, je možné všetky uskutočňovať metódami, ktoré sú známe samy o sebe. V prvom stupni sa mentylester všeobecného vzorca XV /čo je známa zlúčenina alebo analóg známej zlúčeniny/ prevedie pôsobením silnej kyseliny, napríklad koncentrovanej kyseliny sírovej, na príslušnú karboxylovú kyselinu všeobecného, vzorca XVI. Táto kyselina sa potom kondenzuje s N,O-dimetylhydroxylamínom a N-metoxy-N-metylkarboxamid všeobecného vzorca XVII, ktorý sa pritom získa, sa nechá reagovať s Grignardovým činidlom všeobecného vzorca R1-Mg-X, kde R^ má vyššie uvedený význam a X predstavuje halogén, prednostne chlór, za vzniku ketónu všeobecného vzorca XVIII. Reakciou tohto ketónu s hydroxylamínom všeobecného vzorca H2N-0R^, kde R^ má vyššie uvedený význam, sa získa oxím všeobecného vzorca XIX, ktorý sa redukuje komplexným hydridom kovu, napríklad lítiumalumíniumhydridom, na primárny amín všeobecného vzorca XX. Táto látka sa potom prevedie na homochirálnu východiskovú látku všeobecného vzorca IIIA acyláciou, ktorá sa uskutočňuje podobným spôsobom, ako je to popísané v reakčnej schéme I v súvislosti s konverziou zlúčeniny všeobecného vzorca XIV na zlúčeninu všeobecného vzorca III.
V reakčnej schéme III, uvedenej ňalej, je ilustrovaná alternatívna dráha, vedúca k homochirálnym východiskovým látkam všeobecného vzorca Illa. V tejto reakčnej schéme majú R1, m a n význam uvedený vyššie a MS predstavuje metánsulfonylskupinu.
Reakčná schéma III θτΛ™. 0--Λ / (CHd (CH,) (XXI) (CHd.
(ÓHJ. | ******^ CH (ΧΧΠ) ^CH^Mí
Cu n tr (CH,}„ (íiíý- I (ΧΧΠΊ) CH ch/:n
Ou z (oy„ (CHJ, I (XXV) CH>>
CH/XOCH,
Ou n H z (oy.
(CHJ. |
CH j (XXVI) 'CH
COOH
(XX)
Jednotlivé stupne syntézy, ilustrované v reakčnej schéme III, je možné všetky uskutočňovať metódami, ktoré sú známe sa samy o sebe. Najprv sa alkohol všeobecného vzorca XXI sulfonuje, napríklad anhydridom kyseliny metánsulfónovej, a získaný metánsulfonát všeobecného vzorca XXII sa prevedie pôsobením kyanidu sodného na nitril všeobecného vzorca XXIII. Táto látka sa hydrolyzuje, napríklad pôsobením roztoku hydroxidu sodného, na príslušnú karboxylovú kyselinu všeobecného vzorca XXIV, ktorá sa metyluje, napríklad metanolom, za prítomnosti koncentrovanej kyseliny sírovej, za vzniku metylesteru všeo* becného vzorca XXV. Reakciou poslednej uvedenej látky s halogenidom všeobecného vzorca R^-X, kde R1 a X majú význam uve* dený vyššie, za prítomnosti silnej bázy, napríklad lítiumdiizopropylamidu, po ktorej sa vykoná spracovanie s roztokom hydroxidu sodného, sa získa karboxylová kyselina všeobecného vzorca XXVI. Táto látka sa nechá reagovať s difenylfosforylazidom, za vzniku izokyanátu všeobecného vzorca XXVII, ktorý sa prevedie na primárny amín všeobecného vzorca XX reakciou s kyselinou chlorovodíkovou. Konverzia primárneho aminu všeo^ becného vzorca XX na homochirálnu zlúčeninu všeobecného vzorca IIIA sa vykonáva acyláciou podobným spôsobom, aký je popísaný v súvislosti s popisom reakčnej schémy I.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I a ich farmaceutický vhodné soli sú inhibítory proteínkinázy. Inhibujú bunkové procesy, napríklad proliferáciu a sekréciu buniek, a preto sa môžu používať pri potláčaní a prevencii chorôb, napríklad potláčaní a prevencii zápalových porúch, ako je napríklad artritída, imunitných chorôb, psoriázy, kontaktnej dermatitídy, v súvislosti s transplantáciami orgánov a tiež pri potláčaní a prevencii onkologických chorob. Tieto látky inhibujú infekciu buniek vírusom humánnej imunodeficiencie alebo Epstein-Barrovým vírusom, a sú preto užitočné pri liečbe AIDS a infekčnej mononuklebzy. Zlúčeniny a soli podía tohto vynálezu inhibujú tiež kontrakciu hladkých svalov, a môžu sa preto používať pri liečbe kardiovaskulárnych a bronchopulmonárnych porúch. Ďalej sú tiež užitočné pri liečbe astmy. Zlúčeniny podía tohto vynálezu a ich soli inhibujú tiež agregáciu krvných doštičiek, a môžu sa preto používať pri liečbe alebo prevencii trombózy^. Ďalej tiež inhibujú uvoíňovanie mediátorov z aktivovaných neutrofilov, a môžu sa preto používať pri potláčaní ischemického poškodenia napríklad srdca alebo mozgu. Tieto zlúčeniny tiež inhibujú neurotoxicitu, vyvolanú zvýšenou hladinou glukózy, a sú preto užitočné pri liečbe diabetických komplikácií. Zlúčeniny pódia tohoto vynálezu a ich soli sú nakoniec tiež účinné pri stimmulácii rastu vlasov, a môžu sa preto používať pri prevencii alebo liečbe plešatosti.
Účinnosť zlúčenín pódia vynálezu pri inhibícii proteínkinázy C je možné demonštrovať pomocou skúšobného postupu in vitro, ktorý je popísaný číalej.
Používa sa skúšobný systém, ktorý popísali Takai et al., BBRC 19, 1218 /1979/i Použité reakčné zmesi /100 jiL/ obsahujú 1 OfiM /*gamma-^2P/ATP, 0,2 mg/ml /asi 1 5pW histónu, bohatého na lyží n, 0,5mM chloridu vápenatého a 40 ^g/ml fosfatidylserínu v 25mM Tris HCI pufri· s 5mM MgNO^ /pH 7,5/. Enzým proteínkináza C sa izoluje z mozgu potkana spôsobom popísaným v Kikkawa et al., J. Biol. Chem., 257, 13341 /1982/.
Eeakcia sa začne prídavkom enzýmu, nechá sa prebiehať 10 minút pri 30°C a potom sa zastaví prídavkom 1 ml iadovo studenej 10% kyseliny trichlóroctovej. Proteín, ktorý možno vyzrážať kyselinou, sa oddelí filtráciou na filtračnom kotúčiku zo sklených vláken. Kotúčik sa potom premyje 5% kyseli-. nou trichlóroctovou, obsahujúcou 20mM difosforečnan sodný /za účelom odstránenia nezreadovaného ATP/ a potom etanolom. Ko19 túčik sa usuší a zistí sa počet rozpadov. Počty rozpadov, na merané pri každom kotúčiku, predstavujú mieru zavedenia rádioaktívneho fosforu 32P z /gama-32^/ATP do histónu. Stupeň blokády enzýmu pri každej koncentrácii skúšanej zlúčeniny sa vypočíta nasledovne:
Cpm zavedený + skúšaná zlúčenina + enzým
- x 100 %
Cpm zavedený - skúšaná zlúčenina + enzým kde Cpm predstavuje počet rozpadov za minútu.
Hodnota ΙΟ^θ predstavuje koncentráciu skúšanej zlúčeniny, ktorá má za vyššie popísaných podmienok stanovenia za ná sledok zníženie zavedenia J P, ktoré je indukované proteínkinázou, o 50 %.
Výsledky, získané pri vyššie uvedenej skúške pre reprezentatívne zlúčeniny všeobecného vzorca I, sú uvedené v nasledujúcej tabulke:
T a b u í k a
| Zlúčenina z príkladu č. | IC5O (nM) |
| 10 | 3,3 |
| 11 | 5,5 |
Zlúčeniny všeobecného vzorca I a ich soli, uvedené vyššie, môžu byť používané ako liečivá, napríklad vo forme farmaceutických prípravkov. Tieto farmaceutické prípravky je možné podávať orálne, napríklad vo forme tabliet, potiahnutých tabliet, dražé, tvrdých a mfikkých želatínových kapsúl, roztokov, emulzií alebo suspenzií. Je však možné podávať ich tiež rektálne /napríklad vo forme čipkov/ alebo parenterálne /napríklad vo forme injekčných roztokov/.
Pri výrobe farmaceutických prípravkov sa môžu zlúčeniny vSeobecného vzorca I a ich soli, uvedené vyššie, miešať s terapeuticky inertnými anorganickými alebo organickými nosičmi. Ako nosiče pre tablety, potiahnuté tablety, dražé a tvrdé želatínové kapsuly je napríklad možné použiť laktózu, kukuričný škrob alebo jeho deriváty, mastenec, kyselinu stearovú alebo jej soli a pod. Ako vhodné nosiče pre môkké želatínové kapsuly je napríklad možné uviesť rastlinné oleje, vosky, tuky, polotuhé a kvapalné polyoly a pod. V závislosti oď povahy účinnej prísady však v prípade mfikkých želatínových kapsúl nie je nutné obvykle používať žiadne nosiče. Vhodné nosiče na v
výrobu roztokov a sirupov je možné volit napríklad zo súboru, zahŕňajúceho vodu, polyoly, sacharózu, invertný cukor, glukózu a pod. Ako vhodné nosiče pre injekčné roztoky je možné napríklad uviesť vodu, alkoholy, polyoly, glycerol, rastlinné oleje a pod. Vhodnými nosičmi pre čipky sú napríklad prírodné a stužené oleje, vosky, tuky, polotuhé polyoly a pod.
Farmaceutické prípravky môžu tiež obsahovať konzervačné činidlá, látky uíahčujúce rozpúšťanie, stabilizátory, zmáčadlá, emulgátory, sladidlá, farbiace činidlá, ochucovadlá, soli na zmenu osmotického tlaku, pufre, poťahovacie Činidlá a antioxidanty. Môžu tiež obsahovať ešte iné terapeuticky cenné látky. Predmetom tohto vynálezu sú tiež liečivá, obsahujúce zlúčeninu všeobecného vzorca I alebo jej soí, definovanú vyššie a terapeuticky inertný nosič, ako aj spôsob výroby takých liečiv. Spôsob výroby liečiv zahŕňa prevedenie zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo jej soli, definovanej vyššie, v zmesi s terapeuticky inertnou nosičovou látkou a prípadne jednou alebo viacerými áalšími terapeuticky účinnými látkami na galenickú formu, vhodnú na podávanie pacientom.
Ako už bolo uvedené, zlúčeniny všeobecného vzorca I a ich soli, definované vyššie, môžu slúžiť na potláčanie alebo prevenciu chorôb, najmä potláčanie alebo prevenciu zápalových, imunologických, bronchopulmonárnych, dermatologických kardiovaskulárnych porúch, na liečbu astmy, AIDS alebo diabe tických komplikácií a tiež na stimuláciu rastu vlasov. Dávko vanie môže kolísať v širokom rozmedzí a bude nutné ho samozrejme prispôsobit individuálnym požiadavkám každého konkrét neho prípadu. V prípade orálneho podávania dospelým je ako všeobecné vodidlo možné uviesť dennú dávku v rozmedzí od asi 5 do asi 500 mg, aj ke<3 horná hranica tohto rozmedzia môže byť aj prekročená, ak by to bolo posúdené ako účelné. Denná dávka sa môže podávať naraz alebo vo forme niekoľkých čiastkových dávok.
Vynález je bližšie objasnený v nasledujúcich príkladoch predvedenia. Tieto príklady majú výhradne ilustratívny charakter a rozsah vynálezu v žiadnom ohľade neobmedzujú.
Príklady predvedenia vynálezu
Príklad 1
K roztoku 1,25 g /2,32 mmol/ 3-Í8/R alebo S/-[1/R alebo S/-terc♦butoxyformamidoetylj-6,7,8,9-tetrahydropyrido- [1 ,2-a] indol-10-yl]-4-/1-metyl-3-indolyl/-1H-pyrol-2,5-diónu /diastereomér A/ v 10 ml etylacetátu sa pridá 30 ml nasýteného roztoku chlorovodíka v etylacetáte a zmes sa 18 hodín mieša pri teplote miestnosti. Získaná pevná látka sa oddelí filtráciou a potom sa vysuší. Získa sa 1,0 g 3-C8/R alebo S/ 22
-[l/R alebo S/ -aminoetyl -6,7,8,9-tetrahydropyrido-[l,2-a]indol-1 0-y l] -4-/1 -metyl-3-inolyl/-1 H-pyrol-2,5-diÓnhydrochloridu /diastereomér A/ vo forme červenej pevnej látky s teplotou topenia 324 aä 325°C.
3-[8/R alebo S/-[1/R alebo S/-terc.butoxyformamidoetyl] -6,7,8,9-tetrahydropyrido- [1 ,2-a] indol-1 0-yl|-4-/1-metyl-3-indolyl/-1H-pyrol-2,5-dión /diastereomér A/, použitý ako východisková látka, sa vyrobí takto;
/i/ Suspenzia 27 g /126 mmol/ 6,7,8,9-tetrahydropyrido- Ll , 2·a] indol-8-karboxylove j kyseliny v 30 ml vody a 450 ml acetónu sa ochladí na 0°C a postupne sa k nej pridá 14,7 g /145 mmol/ trietylamínu a 17,3 g /150 mmol/ etylchlórformiátu. Po 0,5 hodiny sa pridá 6,3 ml .880 amoniaku a v miešaní sa pokračuje 1 hodinu. Rozpúšťadlo sa odstráni za zníženého tlaku a zvyšok sa trituruje s vodným etanolom. Produkt sa odfiltruje, vysuší, a tak sa získa 13 g 6,7,8,9-tetrahydropyrido[1 ,2-a] indol-8-karboxamidu vo forme bielej pevnej látky s teplotou topenia 165 až 168°C.
/ii/ 25,7 g /126 mmol/ anhydridu kyseliny trifluóroctovej sa prikvapká k miešanej suspenzii 26,5 g /123 mmol/ 6,7,8,9-tetrahydropyrido[i,2-a]indol-8-karboxamidu a 23,4 g /300 mmol/ pyridínu v 500 ml suchého dioxánu pri 10°C. Po skončení prídavku sa rozpúšťadlo odstráni za zníženého tlaku a zvyšok sa prekryštalizuje z metanolu. Získa sa 13 g 6,7,8,9 -tetrahydropyrido [1 ,2-a]indol-8/RS/-karbonitrilu vo forme svetlohnedej pevnej látky s teplotou topenia 106 až 109°C.
/iii/ K roztoku 1,4 g /7,2 mmol/ 6,7,8,9-tetrahydropyrido [1 ,2-a] indol-8/RS/-karbonitrilu v 400 ml suchého toluénu sa pridá 7 ml /21 mmol/ 3M roztoku metylmagnéziumchloridu v tetrahydrofuráne a získaný roztok sa pod atmosférou dusíka
0,5 hodiny zohrieva do varu pod spätným chladičom. Tento roztok sa potom pridá k 17 ml /17 mmol/ 1M roztoku lítiumalumíniumhydridu v tetrahydrofuráne. Vzniknutý roztok sa 15 minút varí pod spätným chladičom, potom sa ochladí a prikvapká sa k nemu asi 20 ml vody. Zrazenina sa odfiltruje a premyje 100 ml etylacetátu a filtrát spojený s premývacími lúhmi sa odparí za zníženého tlaku. Získa sa 1,55 g svetlohnedého oleja.
Tento olej sa rozpustí v 70 ml suchého dichlórmetánu a k roztoku sa pridá 1,5 g /15 mmol/ trietylamínu a potom.1,8 g , /1,4 mmol/ diterc.butyldikarbonátu pri 0°C pod atmosférou dhsíka. Rozotk sa zamiešania nechá ohriať na teplotu miestnosti s v miešaní sa pokračuje 1 hodinu. Rozpúšťadlo sa odstráni za zníženého tlaku a produkt sa prečistí vysokoúčinnou kvapalinovou chromatografiou na silikagéli za použitia dietyléteru a petroléteru /1:2/, ako elučného činidla. Získa sa 925 mg terc.butyl [i/R alebo S/-/6,7,8,9-tetrahydropyridotl,2-aj indol -8/R alebo S/-yl/etyl]karbamátu vo forme zmesi diastereomérov ako biela pevná látka s teplotou topenia 114 až 117°C.
/iv/ K roztoku 3,0 g /9,57 mmol/ terc.butyl[l/R alebo S/ -/6,7,8,9-tetrahydropyrido [i ,2-a]indol-8/Ρ alebo S/-yl/etyl3karbamátu v 150 ml dichlórmetánu sa prikvapká pri teplote 0°C 1,28 g /10,3 mmol/ oxalylchloridu. Po 5 minútach sa rozpúšťadlo odparí za zníženého tlaku a zvyšok sa rozpustí v 150 ml dichlórmetánu. Ku vzniknutému roztoku sa pridá 2,94 g /11 mmol/ hydrochloridu izopropyl^l-jnetyl-3-indolacetimidátu a 4,38 g /43 mmol/ trietylamínu pri teplote 0°C a pod atmosférou dusíka. Zmes sa zohreje na teplotu miestnosti a vzniknutý roztok sa 24 hodín mieša, premyje vodou a vysuší síranom horečnatým. Rozpúšťadlo sa odparí a zvyšok sa rozpustí v 30 ml pyridínu. Tento miešaný roztok sa ochladí v ladovom kúpeli a prikvapká sa k nemu 1,5 ml /10,8 mmol/ anhydridu kyseliny trifluóroctovej. Po 15 minútach sa rozpúšťadlo odparí za zníženého tlaku a zvyšok sa rozdelí medzi 200 ml etylacetátu a 200 ml 0,2M kyseliny chlorovodíkovej. Organická vrstva sa premyje 50 ml roztoku hydrogenuhličitanu sodného, vysuší síranom horečnatým a odparí do sucha. Zostávajúci produkt sa prečistí vysokoúčinnou kvapalinovou chromatografiou na silikagéle za použitia zmesi etylacetátu a petroléteru /1 :2/, ako elučného činidla. Získa sa 1,35 g 3-fS/R alebo S/-fl/R alebo «
S/-terc.butoxyformamidoetyl]-6,7,8,9-tetrahydropyridofl,2-aJ indol-1 0-yl]-4-/1-metyl-3-indolyl/-1H-pyrol-2,5-diónu /diastereomér A/ vo forme červenej pevnej látky s teplotou topenia 255 až 257°C. Calšou elúciou sa získa 1,38 g diastereoméru B vo forme červenej pevnej látky s teplotou topenia 230 až 233°C.
Príklad 2
Podobným spôsobom, aký je popísaný v prvom odstavci príkladu 1 , sa z 1,38 g 3-Í8/R alebo S/-[l/R alebo S/-terc.butoxyformamidoetyl]-6,7,8,9-tetrahydropyrido fl ,2-a] ind'ol-1 0-y 1J -4-/1-metyl-3-indolyl/-1H-pyrol-2,5-diónu /diastereomér B/, • pripraveného spôsobom, popísaným v príklade 1 /iv/, získa 930 mg 3- fe/R alebo S/-[1/R alebo S/-aminoetyl]-6,7,8,9-tetrahyd4 ropyrido[l , 2-a] indol-1 0-yl] -4-/1 -metyl-3-indolyl/-1 H-pyrol-2,5-diónhydrochloridu /diastereomér B/ vo forme červenej pevnej látky s teplotou topenia 254 až 258°C.
Príklad 3
Podobným spôsobom, aký je popísaný v prvom odstavci príkladu 1 , sa zo 180 mg 3-f8/R alebo S/-fl/R alebo S/-terc.butoxyformamidopropyl] -6,7,8,9-tetrahydropyridofl ,2-a]indol-1025
-yl] -4-/1-metyl-3-indolyl/-1H-pyrol-2,5-diónu /diastereomér A/ získa 1 1 5 mg 3-[8/R alebo S/-fl/R alebo S/-aminopropylJ-6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]indol-10-yl]-4-/1-metyl-3-indolyl/-1H-pyrol-2,5-diónhydrochloridu /diastereomér A/ vo forme červenej pevnej látky s teplotou topenia 321 až 323°C.
3-[8/R alebo S/-[l/R alebo S/-terc.butoxyformamidopropyl] -6,7,8,9-tetrahydropyrido [i , 2-a]indol-10-yl]-4-/1-metyl-3-indolyl/-1H-pyrol-2,5-dión /diastereomér A/, použitý ako východisková látka, sa vyrobí takto:
/i/ Podobným spôsobom, aký je popísaný v príklade 1 /iii/ sa z 500 mg /2,5 mmol/ 6,7,8,9-tetrahydropyrido-fl ,2-ajindol-8/RS/-karbonitrilu a 2,5 ml /5 mmol/ a 2M roztoku etylmagnéziumbromidu v tetrahydrofuráne získa 480 mg terc.butyl[l/R alebo S/-/6j?'j8j9-tetrahydropyrido[1 ,2-a] indol-8/R alebo S/-yl/propyl]karbamátu vo forme zmesi diastereomérov a v podobe bielej pevnej látky s teplotou topenia 153 až 156°C.
/ii/ Podobným spôso-bom, aký je popísaný v príklade 1 . /iv/, sa zo 440 mg /3,34 mmol/ terc.butyl[l/R alebo S/-/6,7,8,9-tetrahydropyridofl ,2-a] indol-8/R alebo S/-yl/-pro,pyl] karbamátu získa 180 mg 3-[8/R alebo S/-fl/R alebo S/-tere.butoxyformamidopropyl]-6,7,8,9-tetrahydropyridop!,2-a] indol-1 0-yl]-4-/1-metyl-3-indolyl/-1H-pyrol- 2,5-diónu /diastereomér A/ vo forme červenej živice. Ďalšou elúciou sa získa 130 mg diastereoméru B vo forme červenej živice.
Príklad 4
Podobným spôsobom, aký je popísaný v prvom odstavci príkladu 1, sa zo 130. mg 3-[8/ alebo S/-fl/R alebo S/-terc.butoxyformamidopropyl] -6,7,8,9-tetrahydropyrido [i ,2-a] indol-1 0-yí] -4-/1-metyl-3-indolyl- 1H-pyrol-2,5-diónu /diastereomér B/, pripraveného spôsobom popísaným v príklade 3 /ii/ získa 65 mg 3-Í8/R alebo S/-[1/R alebo S/-aminopropylJ-6,7,8,9-tetra> hydropyrido (j ,2-a]indol-10-ylJ-4-/1-metyl-3-indolyl/-1H-pyrol-2 ,5-diónchloridu /diastereomér B/ vo forme červenej pevnej látky s teplotou topenia 245 až 249°C.
Príklad 5
Podobným spôsobom, aký je popísaný v prvom odstavci príkladu 1, sa zo 400 mg /0,7 mmol/ 3-fs/R alebo S/-fl/R alebo S/-terc.butoxyformamidobutylJ-6,7,8,9-tetrahydropyridof1,2-a/indol-1 0-ly]-4-/1-metyl-3-indolyl/-1K-pyrol-2,5-diónu /diastereomér A/ získa 310 mg 3- fe/R alebo S/-[1/R alebo S/-aminobutyl3-6,7,8,9-tetrahydropyrido [i , 2-aj indol-1 0-y,lj -4-/l-metyl-3-indolyl/-1H-pyrol-2,5-diónhydrochloridu /diastereomér A/ vo forme Červenej pevnej látky s teplotou topenia 237 až 241°C.
3-[8-/R alebo S/-[l/R alebo S/-terc.butoxyformamidobutyl] -6,7,8,9-tetrahydropyrido[1, 2-a] indol-1 0-yl]-4-/1-metyl-3-indolyl/-1H-pyrol-2,5-dión /diastereomér A/, použitý ako východisková látka sa vyrobí takto:
Podobným spôsobom, aký je popísaný v príklade 1 /iii/ a /iv/ sa z 1,0 g /5 mmol/ 6,7,8,9-tetrahydropyrido- 0 ,2-aJindol-8/RS/karbonitrilu a 5,0 ml /10 mmol/ 2M roztoku n-propylmagnéziumchloridu v dietyléteri získa 470 mg 3-f8/R alebo S/-[1/R alebo S/-terc.butoxyformamidobutylJ-6,7,8,9-tetrahydro- 27 pyrido[l,2-a]indol-10-yl] -4-/1-metyl-3-indolyl/-1H-pyrol-2,5-diónu /diastereomér A/ vo forme červenej pevnej látky s teplotou topenia 227 až 229°C. Calšou elúciou sa získa 285 mg diastereoméru B vo forme červenej pevnej látky s teplotou topenia 169 až 172°C.
Príklad 6
Podobným spôsobom, aký je popísaný v prvom odstavci príkladu 1, sa z 270 mg /0,48 mmol/ 3- [S/R alebo S/-1/R alebo S/ -terc.butoxyformamidobutyl]-6,7,8,9-tetrahydropyrido£ 1,2-a/ indol-10-yl]-4-/1-metyl-3-indolyl/-1H-pyrol-2,5-diónu /diastereomér B/, pripraveného spôsobom popísaným v príklade 5, získa 210 mg 3-[.8/R alebo S/-[l/R alebo S/-aminobutyl]-6,7,8,9 -tetrahydropyrido [1 ,2-a] indol-10-y1]-4-/1-metyl-3-indolyl/-1H-pyrol-2,5-diónhydrochloridu /diastereomér B/ vo forme červenej pevnej látky s teplotou topenia 235 až 238°C.
Príklad 7
Podobným spôsobom, aký je popísaný v prvom odstavci príkladu 1, sa zo 400 mg /0,7 mmol/ 3-[8/R alebo S/-[l/R alebo S/ -terc.butoxyformamido-2-metylpropylj-6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]indol-10-yl]-4-/1-metyl-3-indolyl/-1H-pyrol-2,5-diónu /diastereomérA/ získa 300 mg 3-f8/R alebo S/-fl/R alebo S/-amino-2-metylpropyl]-6,7,8,9-tetrahydropyrido-[l ,2-aJindol-10-y1]-4-/1-metyl-3-indolyl/-1H-pyrol-2,5-diónhydrochloridu /diastereomér A/ vo forme červenej pevnej látky s teplotou topenia 254 až 256°C.
3-(8/R alebo S/- [1/R alebo S/-terc.butoxyformamido-2-metylpropyl]-6,7,8,9-tetrahydropyrido[l,2-a]indol-10-yl] -428
-/1-metyl-3-indolyl/-1H-pyrol-2,5-diónu /diastereomér A/, použitý ako východisková látka, sa vyrobí takto:
/i/ K roztoku 2,0 g /10 mmol/ 6,7,8,9-tetrahydropyridoD ,2-aJ indol-8/RS/-karbonitrilu v 1 50 ml suchého toluénu sa pridá 10 ml /20 mmol/ 2M roztoku izopropylmagnéziumchloridu v tetrahydrofuráne a vzniknutý roztok sa 20 minút varí pod . spStnýmchladičom. Potom sa tento roztok ochladí a prikvapká sa k nemu 24 ml /24 mmol/ 1M roztoku lítiumalumíniumhydridu v terahydrofuráne. Vzniknutý roztok sa mieša 1,5 hodiny pri tep lote miestnosti a potom sa k nemu prikvapká asi 20 ml vody. Vzniknutá zrazenina sa odfiltruje, premyje 100 ml dichlórmetánu a spojené filtráty sa odparia za zníženého tlaku, za vzniku 7,2 g svetlohnedého oleja. Tento olej sa rozpustí v 100 ml suchého dichlórmetánu a ku vzniknutému roztoku sa pridá 2,44 g /23,4 mmol/ trietylamínu a potom 2,8 g /11,6 mmol/ diterc.butylkarbonátu pri teplote 0°C a pod atmosférou dusíka. Vzniknutý roztok sa nechá za miešania ohriať na teplotu miestnosti a potom sa óalej mieša 70 hodín. Rozpúšťadlo sa odstráni za zníženého tlaku a produkt sa prečistí vysokoúčinnou kvapalinovou chromatografiou na silikagéle za použitia zmesi dietyléteru a petroléteru /1:2/, ako elučného činidla. Získa sa 800 mg terc. butyl fl/R alebo S/-[6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]indol-8/R alebo S/-ylJ -2-metylpropylJ karbamátu, /diastereomér A/ vo forme bielej pevnej látky s teplotou topenia 118 až 119°C. Ďalšou elúciou sä získa 420 mg diastereoméru B vo forme bielej pevnej látky s teplotou topenia 128 až 129°C.
/ii/ K miešanénu roztoku 770 mg /2,25 mmol/ terc.butyl-D/R alebo S/- 6,7,8,9-tetrahydropyrido [i , 2-a] indol-8/R alebo S/-ylj-2-metylpropyl] karbamátu /diastereomér A/ v 30 ml dichlórmetánu sa pri 0°C prikvapká 287 mg /2,4 mmol/ oxalylchloridu. Po 5 minútach sa rozpúšťadlo odparí za zníženého tlaku a zvyšok sa rozpustí v 30 ml dichlórmetánu. K roztoku sa pridá 686 mg /2,57 mmol/ izopropyl-1-metyl-3-inolacetiínidáthydrochloridu a 1,02 g /10 mmol/ trietylamínu pri 0°C a pod atmosférou dusíka. Roztok sa zohreje na teplotu miestnosti, mieša sa 18 hodín, premyje sa 50 ml vody a vysuší síranom horečnatým. Rozpúšťadlo sa odparí a zvyšok rozpustí v 10 ml pyridínu. Miešaný roztok sa ochladí na teplotu ladového kúpela a prikvapká sa k nemu 664/0. /4,8 mmol/ anhydridu kyseliny trifluóroctovej. Po 15 minútach sa pridá 50 ml etylacetátu a organická fáza sa premyje vodou a 2M kyselinou chlorovodíkovou, vysuší síranom horečnatým a odparí do sucha. Zvyšujúci produkt sa prečistí vysokoúčinnou kvapalinovou chromatografiou na silikagéle za použitia zmesi etylacetátu a petroléteteru /1:2/, ako elučného čnidla. Získa sa 460 mg 3-f8/R alebo S/-[1/R alebo S/-terc.butoxyformamido-2-metylpropylJ-6,7,8,9tetrahydropyridofl , 2-a] indol-1 0-yl] -4-/1 -metyl-3-indolyl/-1Hpyrol-2,5-diónu /diastereomér A/ vo forme červenej pevnej látky s teplotou topenia 223 až 224°C.
príklad 8
Podobným spôsobom, aký je popísaný v prvom odstavci príkladu 1 , sa z 270 mg /0,48mmol/ 3-Í8/R alebo S/-[l/R alebo S/-terc.butoxyformamido-2-metylpropyl] -6,7,8,9-tetrahydropyrido [1 ,2-a]indol-10-yl]-4-/1-metyl-3-indolyl/-1 H-pyrol-2,5diónu /diastereomér B/ získa 180 mg 3-f8/R alebo S/-£l/R alebo S/-amino-2-metylprppyí] -6,7,8,9-tetrahydropyridof 1 ,2-a]indol-1 0-yl]-4-/1-metyl-3-indolyl/-1H-pyrol-2,5-diónhydrochloridu /diastereomér B/ vo forme červenej pevnej látky s teplotou topenia 248 až 250°C.
3-[8/R alebo S/-E1/R alebo S/-terc.butoxyformamido-2-metylpropyl] -6,7,8,9-tetrahydropyrido [l ,2-a]indol-1 0-yl]- 4- 30 /1-metyl-3-indolyl/-1H-pyrol-2,5-dión /diastereomér B/, použitý ako východisková látka, Sa vyrobí takto:
Podobným spôsobom, aký je popísaný v príklade 7 /ii/ sa z 385 mg terc.butyl Ll/R alebo S/-[6,7,8,9-tetrahydropyrido[1 ,2-a] indol-8-/R alebo S/yl] -2-metylpropyl] karbamátu /diastereomér B/, pripraveného spôsobom, popísaným v príklade 7. /i/, získa 270 mg 3-ľ8/R alebo S/-[1/R alebo S/-terc.butoxyformamido-2-metylpropyl] -6,7,8,9-tetrahydropyrido£1, 2-a]indol -1 0-yl]-4-/1 -metyl-3-indolyl/-1H-pyrol-2,5-diónu /diastereo'.mér B/ vo forme červenej živice.
Príklad 9
Podobným spôsobom, aký je popísaný v prvom odstave! príkladu 1, sa z 1,2 g /2,17 mmol/ 3-[8/S/-[l/R alebo S/-terc.butoxyformamidopropyl]-6,7,9-tetrahydropyrido [1 , 2-a] indol-10-yl]-4-/1-metyl-3-indolyl/-1H-pyrol-2,5-diónu /diastereomér A/, získa 850 mg 3-[8/S/-[l/R alebo S/-aminopropyl]
-6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]indol-10-yl]-4-/1-metyl-3-indolyl/-1H-pyrol-2,5-diónhydrochloridu /diastereomér A/ vo for me červenej pevnej látky s teplotou topenia 304 až 308%.
3-[8/S/-[l/R alebo S/-terc.butoxyformamidopropyl]-6,7,8,9-tetrahydropyrido [1 , 2-a] indol-1 0.-y l] -4-/1 -metyl-3-indolyl/-1H-pyrol-2,5-dión /diastereomér A/, použitý ako východisková látka, sa vyrobí takto:
/i/ K ladovo chladnému roztoku 50,0 g /248 mmol/ 8/S/-. -hydroxymetyl-6,7,8,9-tetrahydropyrido [1 ,2-a]indolu v 500 ml dichlórmetánu sa pridá 50 ml /358 mmol/ trietylamínu a 52,0 g /298 mmol/ anhydridu kyseliny meténsulfónovej v priebehu 20 minút. Po 2 hodinách sa pridá 250 ml vody a organická fáza sa postupne premyje dvomi 250ml dávkami nasýteného roztoku hyd“ rogenuhličitanu sodného a 200 ml vody. Potom sa organická fáza vysuší síranom horečnatým a odparí. Zostávajúca pevná látka sa trituruje s éterom, odfiltruje a vysuší za vákua. Získa sa 65,4 g[ô,7,8,9-tetrahydropyrido-[i,2-aJ indol-8/S/-yl]metyl metánsulfonátu vo forme svetloružovej pevnej látky s teplotou topenia 114 až 115°C;
(Xg0 = -39,7° /c = 1 %, CH2C12/.
/ii/ 18,0 g /367 mmol/ kyanidu sodného sa pridá k roztoku 65,0 g /233mmol/ /6,7,8,9-tetrahydropyrido fl ,2-a]indol-8/S/-yl/metylmetánsulfonátu v 500 ml dimetylformamidu a zmes sa 24 hodín zohrieva na 70°C. Potom sa zmes rozdelí medzi 1000 ml vody a 600 ml etylacetátu. Vodná fáza sa 2x extrahuje vždy 700 ml etylacetátu a spojené extrakty sa 2x premyjú vždy 500 ml vody, vysušia síranom horečnatým a odparia. Vzniknutá hnedá pevná látka sa rozpustí v etylacetáte a vzniknutý roztok sa prefiltruje cez vrstvu silikagélu. Rozpúšťadlo sa odstráni za zníženého tlaku a zvyšok sa prekryštalizuje z metanolu. Získa sa 25,8 g 6,7,8,9-te trahydropyrido [1 ,2-a] indol-8/S/-acetonitrilu vo forme svetlohnedej pevnej látky s teplotou topenia 100 až 101°C;
L^° = -40,6° /c = 0,84 %, CH2C12/.
/iii/ Roztok 27,0 g /129 mmol/ 6,7,8,9-tetrahydropyridojj ,2-a] indol-8/S/-acetonitrilu a 120 ml 2M roztoku hydroxidu sodného v 400 ml 1,2-etándiolu sa 4 hodiny varí pod spätným chladičom. Pridá sa 400 ml etylacetátu a organická fáz,a sa postupne premyje 500 .ml vody, 150 ml 2M kyseliny chlorovodíkovej a tromi 500ml dávkami vody. Potom sa vysuší síranom horečnatým a odparí. Získa sa 29 g [8/S/-/6,7,8,9-tetrahydropyrido[l,2-a indolyljoctovéj kyseliny vo forme svetloružovej pevnej látky s teplotou topenia 118 až 120°C.
- 32 /iv/ Roztok 29 g /127 mmol/ 8/S/-/6,7,8,9-tetrahydropyrido [Ί ,2-a]indolyl/octovej kyseliny a 5 ml koncentrovanej kyseliny sírovej v 500 ml metanolu sa 1 hodinu varí pod spätným chladičom. Zmes sa skoncentruje za zníženého tlaku a produkt sa odfiltruje a vysuší. Získa sa 28,4 g metyl-[8/S/-/6,7,8,9tetrahydropyrido[i,2-aJ indolyl/acetátu vo forme svetloružovej pevnej látky s teplotou topenia 84 až 87°C.
/v/ K 10 g /100mmol/ diizopropylamínu v 60 ml suchého tetrahydrofuránu sa pri 0°C a pod atmosférou dusíka pridá 63 ml /100 mmol/ 1,6M roztoku n-butylítia v hexáne a zmes sa 15 minút mieša. Získaný roztok sa ochladí na -78°C a prikvapká sa k nemu roztok 14,9 g /61,3 mmol/ metyl-[8/S/-/6,7,8,9-tetrahydropyridofl , 2-aj indolyl/acetátu v 60 ml tetrahydrofuánu. Po 30 minútach sa pridá 15,6 g /100 ..:mmol/ etyljodidu a zmes sa 0,5 hodiny mieša. Pridá sa ďalších 8 g etyljodidu a zmes sa nechá zohriať na teplotu miestnosti v priebehu asi 1 hodiny. Vzniknutá zmes sa rozdelí medzi 300 ml dietyéteru a 20 ml 2M kyseliny chlorovodíkovej. Organická fáza sa 3x premyje vždy 300 ml vody, vysuší síranom horečnatým a odparí. Získa sa 17 g svetlooranžového oleja. Vzorka tohto oleja sa nechá, vykryštalizovať z metanolu. Získa,sa metyl-alfa/R alebo S/-etyl-6,7,8,9-tetrahydropyridofl ,2-aj indol-8/S/-acetátu /diastereomér A + B/ vo forme svetloružovej .pevnej látky s teplotou topenia 87 až 90°C.
/vi/ Roztok 17 g /63 mmol/ metyl-alfa/R alebo S/-etyl-6,7,8,9-tetrahydropyrido[i,2-a] indol-8/S/- acetátu /diastereomér A + B/ v 150 ml metanolu sa zmieša so 130 ml 2M roztoku hydroxidu sodného a zmes sa 18 hodín varí pod spätným chladičom. Ochladený roztok sa pridá k 150 ml 4M kyseliny chlorovodíkovej a výsledná zrazenina sa odfiltruje a rozdelí medzi 200 ml dichlórmetánu a 100 ml vody. Organická fáza sa oddelí, vysuší síranom horečnatým a odparí. Získa sa 15 g alfa-/R alebo S/-6,7,8,9-tetrahydropyrido [i,2-a]indol-8/S/octovej kyseliny /diastereomér A + B/ vo forme svetloružovej pevnej látky.
/vii/ Roztok 15 g /5θ,4 mmol/ alfa-/R alebo S/-6,7,8,9 tetrahydropyrido [Ί , 2-a] indol-8/S/--octove j kyseliny /diastereomér A + B/ v 450 ml toluénu sa zmieša so 6,5 g /65 mmol/ trietylamínu a 18,6 g /67,5 mmol/ difenylfosfonylazidu, pri teplote miestnosti a pod atmosférou dusíka. Po 1 hodine pri teplote miestnosti sa zmes 0,5 hodiny varí pod spätným chladičom, ochladí sa a rozpúšťadlo sa odparí za zníženého tlaku. Zostávajúci produkt sa prečistí vysokoúčinnou kvapalinovou chromatografiou na silikagéle za použitia zmesi dietyléteru a petroléteru /1:3/, ako elučného činidla. Získa sa 14 g izokyanátu vo forme bezfarebného oleja. Tento olej sa rozpustí v 400 ml dioxánu a 150 ml 2M kyseliny chlorovodíkovej a získaný roztok sa 18 hodín mieša pri teplote miestnosti. Vzniknutý roztok sa skoncentruje a rozdelí medzi 300 ml etylacetátu a . 2M roztok hydroxidu sodného. Vodná vrstva sa extrahuje 100 ml etylacetátu a spojené organické roztoky sa 2x premyjú vždy 400 ml vody, vysušia síranom horečnatým a odparia do sucha. Získa sa 7,7 g krémovo sfarbenej peny.
Táto pena v 200 ml suchého dichlórmetánu sa zmieša s 7,6 g /75 mmol/ trietylamínu a 10,9 g /50 mmol/ diterc.butyldi* karbonátu a vzniknutá zmes sa 3 hodiny mieša pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlo sa odparí za zníženého tlaku a zostávajúci produkt sa prečistí vysokoúčnnóu kvapalinovou chromatografiou na silikagéle za použitia zmesi dietyléteru a petroléteru /1:2/, ako elučného činidla. Získa sa 4,5 g terc.butyl [1/R alebo S/-[6,7,8,9-tetrahydropyrido [Ί ,2-a] indol-8/S/-yl]propyl] karbamátu /diastereoméry A + B/ vo forme bielej pevnej látky s teplotou topenia 152 až 158°C.
/viii/ Podobným spôsobom, aký je popísaný v príklade 1 /iv/, sa zo 4,3 g /13,1 mmol/ terc.butyl [1/R alebo S/- [č ,7,8,9 -tetrahydropyrido [1,2-aJindol-8/S/-yljpropylj-karbamátu /diastereomér ..A + B/ získa 1,2 g 3-[8/S/-[l/R alebo S/-terc.butoxyformamidopropyl] -6,7,8,9-tetrahydropyridofl ,2-aj indol-1 O-ylJ-4-/1-metyl-3-indôlyl/-1H-pyrol-2,5-diónu /diastereomér A/ a 2,0 g diastereoméru B, obidva vo forme červenej pevnej látky.
Príklad. 1 0
Podobným spôsobom, aký je popísaný v prvom odstavci príkladu 1 , sa z 2,0 g /3,62 mmol/ 3-[8/S/-[l/R alebo S/-terc.butoxyformamidopropylj-6,7,8,9-tetrahydropyridofl ,2-aJindol-1 0-ylj -4-/1-metyl-3-indolyl/-1H-pyrol-2,5-diónu /diastereomér B/, pripraveného spôsobom, popísaným v príklade 9, získa 1,28 g 3-fe/S/-[l/R alebo S/-aminopropylJ -6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-aJ indol-10-y1]-4-/1-wetyl-3-indolyl/-1H-pyrol-2,5-dionhydrochloridu /diastereomé B/ vo forme červenej pevnej látky s teplotou topenia 247 až 253°C.
Príklad 11
Podobným spôsobom, aký je popísaný v prvom odstavci príkladu 1 , sa z 1,46 g 3-[8/S/-[1/S/-terc.bútoxyformamido-2-metylpropylj -6,7,8,9-tetrahydropyridof 1 , 2-aJ indol-1 0-y3J-4-/1 -metyl-3-indolyl/-1H-pyrol-2,5,diónu získa 1,29 g 3-fe/S/-fl/S/-amino-2-metylpropyl -6,7,8,9-tetrahydropyrido [1 ,2-aj indol-1 0-ylJ-4-/1 -metyl-3-indolyl/-1H-pyrol-2,5-dionhyôrochloridu vo forme červenej pevnej látky s teplotou topenia 253 až 256°C.
3- [8/S/— [1 /S/-terc. butoxyformamido-2-metylpropyl] -6,7,8,9 -tetrahydropyrido [1 ,2-a] indol-1 0-yl] -4-/1-metyl-3-indolyl/-1 H-pyrol-2,5-dión, použitý ako východisková látka, sa vyrobí takto:
/i/ K 40 g /114 mmol/ 1-mentylesteru kyseliny 6,7,8,9-tetrahydropyrido ll,2-a]indol-8/S/-karboxylovéj sa pridá 50 '·. ml koncentrovanej kyseliny sírovej a vzniknutá zmes sa mieša tak dlho, kým sa celé množstvo východiskovej látky nerozpustí /asi 20 minút/. Vzniknutý roztok sa opatrne naleje do 1500 ml ľadovej vody a vzniknutá zrazenina sa odfiltruje, premyje zmesou petroléteru a toluénu /3:1/ a vysuší. Získa sa 24,2 g kyseliny 6,7,8,9-tetrahydropyrido[1 ,2-a]indol-8/S/-karboxylovej vo forme bielej pevnej látky s teplotou topenia 251 až 253°C.
/ii/ K miešanej suspenzii 24,0 g /111 mmol/ 6,7,8,9-tetrahydropyrido[i,2-a] indol-8/S/karboxylovej kyseliny v 500 ml dichlórmetánu sa postupne pridá pri teplote 0°C 24 ml /138 mmol/ diizopropyletylamínu, 13,24 g /136 mmol/ N,O-dimetylhydroxylamínhydrochloridu, 10 mg dimetýfeminopyridínu a 23,04 g /112 mmol/ dicyklohexylkarbodiimidu. Vzniknutá zmes sa 18 hodín mieša pri teplote miestnosti, potom sa prefiltruje a pevná látka sa 2x premyje, vždy 100 ml dichlórmetánu. Spojené filtráty sa odparia do sucha a zostávajúci produkt sa prečistí vysokoúčinnou chromatografiou na silikagéle za použitia zmesi etylacetátu a petroléteru /1:3/, ako elučného činidla. Získa sa 22,6 g bielej pevnej látky. Vzorka tejto látky sa trituruje so zmesou dietyléteru a petroléteru. Získa sa 6,7,8,9-tetrahydro-N-metoxy-N-metylpyrido {1 ,2-a] indnl-8/S/karboxamid vo forme bielej pevnej látky s teplotou topenia 78 až 80°C.
/iii/ K roztoku 10,0 g /38,7 mmol/ 6,7,8,9-tetrahydro-N-metoxy-N-metylpyrido [1 ,2-a]indol-8/S/-karboxamidu v 250 ml
- 36 tetrahydrofuránu sa za miešania prikvapká pri 0°C 60 ml /120 mmol/ 2M roztoku izopropylmagnéziumchloridu v tetrahydrofuráne. Vzniknutá zmes sa 18 hodín mieša pri teplote miestnosti a potom sa naleje do 250 ml nasýteného roztoku chloridu amónneho. Vodná fáza sa 4 x premyje, vždy 100 ml dietyléteru a spojené éterové extrakty sa premyjú 200...ml nasýteného roztoku chloridu sodného, vysušia síranom horečnatým a odparia do sucha. Produkt sa prečistí vysokoúčinnou kvapalinovou chromatografiou na silikagéle za použitia zmesi etylacetátu a.petroléteru /1:3/, ako elučného činidla. Získa sa 4,4 g izopropyl-6,7,8,9-tetrahydropyrido [Ί,2-aJindol-8/S/-ylketónu vo forme bielej pevnej látky s teplotou topenia 78 až 79°C.
/iv/ K supsenzii 4,0 g /16,6 mmol/ izopropyl-6,7,8,9-tatrahydropyridofl,2-áJindol-8/S/-ylketónu v 120 ml etanolu sa pridá roztok 2,30 g /33 mmol/ hydrochloridu hydroxylamínu a 1,0 g /25 mmol/ hydroxidu sodného v 20 ml vody. Získaná zmes sa 3,5 hodiny varí pod spätným chladičom, potom sa ochladí a prefiltruje. Získaná pevná látka sa vysuší, a tak sa získa 3,54 g oxímu vo forme bielej pevnej látky.
Tento oxím sa rozpustí v 150'ml suchého tetrahydrofuránu a k vzniknutému roztoku sa pridá 12,5 ml /12,5 mmol/ 1M roztoku lítiumalumíniumhydridu v tetrahydrofuráne. Získaný roztok sa pod atmosférou dusíka 3 hodiny varí pod spätným chladičom, potom sa ochladí a opatrne zmieša so 150 ml vody. Vzniknutá zmes sa extrahuje 200 ml etylacetátu a potom dvomi 150ml dávkami etylacetátu a spojené organické extrakty sa vysušia síranom horečnatým a odparia do sucha. Zvyšok sa rozpusti v 150 ml dichlórmetánu a vzniknutý roztok sa zmieša s 3 ml /21,5 mmol/ trietylamínu a 3»4 g /15,6 mmol/ diterc.butyldikarbonátu a mieša sa 18 hodín. Vzniknutá zmes sa premyje 150 ml nasýteného roztoku chloridu amónneho, vysuší síranom
- 37 horečnatým a odparí za zníženého tlaku. Zvyškový produkt sa prečistí vysokoúčinnou kvapalinovou chromatografiou .na silikagéle za použitia zmesi dietyléteru a petroléteru /1 :3/, ako elučného činidla. Získa sa 1,4 g terc.butyl [j/R/-/6,7,8,9-tet~ rahydropyrido [1 ,2-a]indol-8/S/-yl/-2-metylpropyl]karbamátu vo forme bielej pevnej látky s teplotou topenia 122 až 124°C. Ďalšou elúciou sa získa 1,1 g terc.butyl -[l/S/-[6,7,8,9-tetrahydropyrido [i ,2-a]indol-8/S/-yl]-2-me tylpropyl] karbamátu vo forme bielej pevnej látky s teplotou topenia 154 až 155°C.
/v/ Podobným spôsobom, aký je popísaný v príklade 1 /iv/ sa z 1,1 g terc.butyl [1/S/— [6 ·7 ,8 ,9-tetrahyčropyrido [i , 2-a]-*. indol-8/S/-yl]-2-metylpropyl] karbamátu získa 1,46 g 3-/.8/S/- [l/S/-terc.butoxyformamido-2-metylpropyl] -6,7,8, 9-tetrahydropyrido [1,2-a]indol-1 0-yl]-4-/1-metyl-3-indolyl/-1H-pyrol-2,5 diónu vo forme Červenej peny.
Príklad 12
Podobným spôsobom, aký je popísaný v prvom odstavci príkladu 1 , sa z 0,5 g /0,88 mmol/ 3-[8/S/- [1/R/-terc. butoxyf ormamido-2-metylpropyl] -6,7,8,9-tetrôhydropyrido[i ,2-a] indol-1 0-yl]-4-/1metyl-3-indolyl/-1H-pyrol-2,5-diónu získa 0,41 g 3-[8/S/-[l/R/-amino-2-metylpropyl]-6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]iňdol-10-yl] -4-/1-metyl-3-indolyl/-1H-pyrol-2,5-diónhydrochloridu vo forme červenej pevnej' látky s teplotou topenia 235 až 242°C.
3-[8/S/- [ 1/R/-terc.butoxyformamido-2-metylpropyl]-6,7,8,9 -tetrahydropyrido[1,2-a]indol-10-yl]-4-/1-metyl-3-indolyl/-1Hpyrol-2,5-dión, použitý ako východisková látka, sa vyrobí takto:
- 38 Podobným spôsobom, aký je popísaný v príklade 1 /iv/, sa z 0,94 g terc.butyl [l/R/- [6,7,8,9-tetrahydropyridofl ,2-a] indo.l -8/S/-yl]-2-metylpropyl]karbamátu, pripraveného spôsobom, popísaným v príklade 11 /i/ - /iv/, získa 1,05 g 3-[8/S/-[1/R/-terc.butoxyformamido-2-metylpropyl]-6,7,8,9-tetrahydropyrido[1 ,2-a] indol-1 0-yl] -4-/1 -metyl-3-indolyl/-1 H-pyrol-2,5-diónu vo forme červenej peny.
Príklad 13
Podobným spôsobom, aký je popísaný v prvom odstavci príkladu 1, sa zo 100 mg 3-[8/R alebo S/-[alfa/R alebo S/-terc.butoxyformamidobenzyl]-6,7,8,9-tetrahydropyridofl ,2-a]indbl-10-yl]-4-/1-metyl-3-indolyl/-1H-pyrol-2,5-diónu /diastereomér A/ získa 50 mg 3-[8/R alebo S/- [alfa/R alebo S/-aminobenzyl-6,7,8,9-tetrahydropyridoí.1,2-a] indbl-1 0-yl]-4-/1-metyl-3-indolyl/-1H-pyrol-2,5-diónhydrochloridu /diastereomér A/ vo forme červenej pevnej látky s teplotou topenia 234 až 237°C.
3-[8/R alebo S/-[alfa /R albo S/-terc. butoxyf o.rmamidob.enzyl] -6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]indol-10-yl] -4-/1-metyl-3-indolyl/-1H-pyrol-2,5-dión /diastereomér A/, použitý ako východisková látka sa vyrobí takto:
/i/ Podobným spôsobom, aký je popísaný v príklade 1 /iii/ sa z 1,0 g /5,1 mmol/ 6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]inďol-8 /RS/-karbonitrilu a 3,7 ml /11 ml/ 3M roztoku fenylmagnéziumbromidu v tetrahydrofuráne získa 0,9 g terc.butyl[alfa/R alebo 8/-/6,7,8,9-tetrahydropyrido [1 ,2-a]indol-8/R alebo S/-yl/benzyl]karbamátu, ako zmes diastereomérov, vo forme bielej pevnej látky s- ·teplotou topenia 160 až 165°C.
- 39 /ii/ Podobným spôsobom, aký je popísaný v príklade 1 /iv/, sa z 800 mg /2,1,mmol/ terc.butyl[alfa/R alebo S/-/6,7,8,9-tetrahydropyridoĽ1,2-a] indol-8-/R alebo S/-yl/benzyl] karbamátu získa 330 mg 3 [8/R alebo S/-alŕa/R alebo S/-terc.butoxyformamidobenzyl]-6,7,8,9“tetrahydropyridofl ,2-a] indol-1 0-ylJ-4-/1-metyl-3-indolyl/-1H-pyrol-2,5-diónu /diastereomérA/ vo forme Červenej živice. Ďalšou elúciou sa získa 280 mg diastereoméru B vo forme červenej živice.
Príklad 14
Podobným spôsobom, aký je popísaný v prvom odstavci príkladu 1 , sa z 200 mg 3-Í8/R alebo S/-[alfa/R alebo S/-terc.butoxyformamidobenzyl]-6,7,8,9-tetrahydropyrido[l,2-a] indol-1 0-yl]-4-/1-metyl-3-indolyl/-1H-pyrol-2,5-diónu /diastereomér B/, pripraveného spôsobom, popísaným v príklade 13 /ii/, získa 70 mg 3-[8/R alebo S/-[alfa/R alebo S/-aminobenzyl] -6,7,8,9-tetrahydropyrido [1,2-a]indol-10-yl]-4-/1-metyl-3-indolyl/-1 H-pyrol-2,5-diónhydrochloridu /diastereomér B/ vo forme červenej pevnej látky s teplotou topenia 226 až 233°C.
Príklad 15
Podobným spôsobom, aký je popísaný v prvom odstavci príkladu 1, sa z 200 mg 3-[8/S/-[/R alebo S/-/terc.butoxyformamido/ /cyklopentyl/metyl]-6,7,8,9-tetrahydropyrido [i,2-a]indol—10-yl]-4-/1-metyl-3-indolyl/-1H-pyrol-2,5-diónu /diastereomér A/ získa 150 mg 3-[8/S/-f/R alebo S/-amino/ /cyklopentyl/metyl]-6,7,8,9-tetrahydropyrido[l,2-a]indol-10-yl]-4-/1-metyl-3-indolyl/-1H-pyrol-2,5-diónhydrochloridu /diastereomér A/
- 40 vo forme červenej pevnej látky s teplotou topenia 236 až .· 241°C.
3-[8/S/-f/R alabo S/-/terc.butoxyformamido/ /cyklopentyl/ metyl]-6,7,8,9-tetrahydropyrido [i,2-a]indol-1 0-yl]-4-/1-metyl-3-indolyl/-1H-pyrol-2,5-dión, použitý ako východisková látka, sa vyrobí takto;
/i/ Podobným spôsobom, aký je popísaný v príklade 11 /iii/, sa z 2,0 g /7,75 mmol/ 6,7,8,9-tetrahydro-N-metoxy-N-metylpyrido[i,2-a] indol-8/S/-karboxamidu a 15 ml /30 mmol/
2M roztoku cyklopentylmagnéziumchloridu v dietyléteri získa 1,1. g cyklopentyl-6,7,8,9-tetrahydropyridofl ,2-aJindol-8/S/-ylketónu vo forme svetložltej látky - pevnej - s teplotou topenia 69°C.
/ii/ Podobným spôsobom, aký je popísaný v príklade 11 /iv/, sa z 1,05 g /3,9 mmol/ cyklopentyl-6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]indol-8/S/-ylketónu získa 330 mg 8/S/-//R alebo S/-terc.butoxyformamido/ /cyklopentyl/metylj- 6,7,8,9-tetrahydropyrido [1 , 2-á}indolu /diastereomér A/ vo forme bielej pevnej látky s teplotou topenia 140 až 143°C. Ďalšou elúciou sa získa 430 mg diastereoméru B vo forme bielej pevnej látky s teplotou topenia 58 až 63°C.
/iii/ Podobným spôsobom, aký je popísaný v príklade 1 /iv/ sa z 300 mg 8/S/-[/R alebo S/-terc.butoxyformamido//cyklopentyl/metyl]-6,7,8,9-tetrahydropyrido[1 ,2-a] indolu /diastereomérA/ získa 200 mg 3-[8/S/-f/R alebo S/-terc.butoxyformamido/ /cyklopentyl/metylj-6,7,8,9-tetrahydropyrido [1 ,2-a]indol-10-y1] -4-/1-metyl-3-indolyl/-1H-pyrol-2,5-diónu vo forme červenej živice.
Príklad 16
Podobným spôsobom, aký je popísaný v prvom odstave! príkladu 1, sa z 250 mg 3-r8/S/-[/R alebo S/-terc.butoxyformamido//cyklopentyl/metyl]-6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-á] indol-1 0-yl] -4-/1 -metyl-3-indolyl/-1 H-pyrol-2,5-diónu /diastereo.mér B/ získa 160 mg 3-[8/S/-f/R alebo S/-/amino//cyklopentyl/ metyl]-6,7,8,9-tetrahydropyrido[1 ,2-a] indol-1 0-yl] -4-/1-metyl -3-indolyl/-1H-pyrol-2,5-diónhydrochloridu /diastereomér B/ vo forme červenej pevnej látky s teplotou topenia 241 až 245°C.
3-[8/S/~r/R alebo S/-/terc,butoxyformamido//cyklopentyl/ metylj -6,7,8,9-tetrahydropyrido[1 ,2-a] indol-10-yl] -4-/1-metyl-3-indolyl/-1H-pyrol-2,5-dión, použitý ako východisková látka,, sa vyrobí takto:
Podobným spôsobom, aký je popísaný v príklade 1 /iv/, sa zo 400 mg 8/S/ -[/R alebo S/-terc.butoxyformamido//cyklopentyl/metyl]-6,7,8,9-tetrahydropyrido[i,2-a] indolu /diastereomér B/, pripraveného spôsobom, popísaným v príklade 15 /i/ až /ii/, získa 250 mg 3-[8/S/-[/R.alebo S/-/terc,butoxyformamido//cyklopentyl/metyl] -6,7,8,9-tetrahydropyrido£l,2-a]indol-1 0-yl]-4-/1-metyl-3-indolyl/-1H-pyrol-2,5-diónu vo forme červenej živice.
Príklad 17
Podobným spôsobom, aký je popísaný v prvom odstavci príkladu 1 , sa z 3-f2/R. alebo S/-[1/R alebo S/-terCi.butoxyformamido-2-metylpropyl] -2,3-dihydro-1H-pyrolo[ 1 ,2-a] indol-9-yl -4-/1-metyl-3-indolyl/-1H-Rrol-2,5-diónu /diastereomér A/ získa 20 mg 3-[2/R alebo S/-[1/R alebo S/-amino-2-metylpropyl] -2,3jdihydro-1H-pyrolo[i ,2-a] indol-9-yl] -4-/1-metyl-342
-indolyl/-1H-pyrol-2,5-diónhydrochloridu /diastereomér A/ vo forme červenej pevnej látky s teplotou topenia 224 až 230°C.
3-[2/R alebo S/-[1/R alebo S/-terc.butoxyformamido-2-metylpropyl] -2,3-dihydro-1H-pyrolofl , 2-a] indol-9-yl] -4-/1-metyl-3-indolyl/-1H-pyrol-2,5-dión, použitý ako východisková látka, sa vyrobí takto:
/i/ K roztoku 8,0 g /35 mmol/ etyl-2,3-dihydro-1H-pyrolo [i ,2-a]indol-2/RS/-karboxylátu v 100 ml etanolu a 100 ml vody sa pridá 3,0 g /75 mmol/ hydroxidu sodného. Vzniknutá zmes sa 15 minút varí pod spätný chladičom, potom sa ochladí a okyselí 60 ml /120 mmol/ 2M kyseliny chlorovodíkovej. Vzniknutá suspenzia sa prefiltruje a pevná látka sa premyje 50 ml vody a vysuší. Získa sa 5,9 g 2,kyseliny 2,3-dihydro-1H-pyrolo[1 ,2-a] indol-2/RS/-karboxylovéj vo forme bielej pevnej látky s teplotou topenia 171 až 173°C.
/ii/ Podbbným spôsobom, aký je popísaný v príklade 11 /ii/, sa zo 4,0 g /20 mmol/ kyseliny 2,3-dihydro-1H-pyroloL1,2-a] indol-2/RS/-karboxylovéj získa 2,35 g 2,3-dihydro-N-metoxy-N-metyl-1H-pyrolo[l,2-a] indol-2-/RS/-karboxamidu vo forme bielej pevnej látky s teplotou topenia 87 až 88°C.
/iii/ K suspenzii 840 mg /35mgatóm/ horčíkových hoblín v 60 ml tetrahyrofuránu sa prikvapká roztok 4,4 g /37 mmol/ 2brómpropénu v 10 ml tetrahydrofuránu. Zmes sa óalších 30 minút varí pod spätným chledičom, potom sa ochladí na 0°C a pri tejto teplote pridá k roztoku 2,3 g /9,4 mmol/ 2,3-dihydro-N-metoxy-N-metyl-1H-pyrolo-[l, ^j-a indol-2/RS/-karboxamidu v 50 ml tetrahydrofuránu. Zmes sa 30 minút mieša pri 0°C a potom sa naleje do 200 ml nasýteného vodného roztoku chloridu amón43 neho. Vzniknutý roztok sa extrahuje 200 ml etylacetátu a organická fáza sa vysuší síranom horečnatým a prefiltruje. K filtrátu sa pridá petroléter /s teplotou varu 40 až 60°C/ a vzniknutá zrazenina sa odfiltruje a vysuší. Získa sa 1,6 g bielej pevnej látky. Táto pevná látka sa rozpustí v 100 ml etanolu a hydrogenuje za atmosférického tlaku 1 hodinu za prítomnosti 200 mg 10% paládia na uhlíku. Katalyzátor sa odfiltruje a filtŕát sa skoncentruje za zníženého tlaku tak, . aby započala kryštalizácia. Vylúčený produkt sa odfiltruje a vysuší. Získa sa 1,55 g izopropyl-2,3-dihydro-1H-pyrolo[i ,2-a] indol-2/RS/-ylketónu vo forme bielej pevnej látky s teplotou topenia 104 až 105°C.
/iv/ Podobným spôsobom, aký je popísaný v príklade 11 /iv/, sa z 1 ,5 g izopropyl-2,3,dihydro-1H-pyrolo[i,2-a] indol2/RS/-ylketónu získa 830 mg terc.butyl-[l/R alebo S/-[2,3-dihydro-1 H-pyrolo [i ,2-a] indol-2/R alebo S/-2-metylpropyl] karbamátu, ako zmes diastereomérov. Táto zmes sa mieša v 20 ml etylacetátu nasýteného chlorovodíkom 2 hodiny. Získaná pevná látka sa odfiltruje a produkt sa prečistí vysokoúčinnou kvapalinovou chromatografiou na silikagéle zajpoužitia zmesi me>tanolu a dichlórmetánu /1:10/, ako, elučného činidla. Získa sa 150 mg 2/R alebo S/-[l/R alebo S/-amino-2-metylpropyl]-2,3-dihydro-1H-pyrolo[1,2-a]indolhydrochloridu /diastereomér A/ vo forme bielej pevnej látky.Ďalšou elúciou sa získa 150 mg diastereoméru B ·νο forme bielej pevnej, látky.
/v/ K roztoku 100 mg /0,38 mmol/ 2/R alebo S/-JJ/R alebo S/-amino-2-metylpropyl]-2,3-dihydro-1H-pyrolo[i ,2-aj indolhydrochloridu /diastereomér A/ v 30 ml dichlórmetánu sa pridá 110 mg /0,5 mmol/ diterc.butylkarbonátu a 100 mg /1 mmol/ trietylamínu a zmes sa mieša 72 hodín. Roztok sa premyje postupne 30 ml 1M kyseliny chlorovodíkovej a 30 ml nasýteného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a potom sa vysuší síranom horečnatým. Potom sa roztok prefiltruje, filtrát sa skoncentruje za zníženého tlaku a zvyškový produkt sa prečisn tí vysokoúčinnou chromatografiou na silikagéle za použitia zmesi dietyléteru a petroléteru /s teplotou varu 40 až 60°C/ /1:2/, ako elučného Činidla. Získa sa 100 mg terc.butyl-fl/R alebo S/-[2,3-dihydro-1 H-pyrolo [1 ,2-a] indol-2/R alebo S/-yl]-2-metylpropyl] karbamátu /diastereomér A/ vo forme oleja.
/vi/ Podobným spôsobom, aký je popísaný v prvom odstavci príkladu 1, sa z 55mg terc.butyl [l/R alebo S/- 2,3-dihydro-1 H-pyrolo [i , 2-a] indol-2-/R alebo S/-yl]-2-metylpropyl] karbamátu /diastereomér A/ získa 40 mg 3- [2/R alebo S/-[l/R alebo S/-terc. butoxyf ormamido-2-metylpropy^2,3'‘dihydro-1 H-pyrolo[1 , 2-a] indol-9-yl] -4-metyl-3-indolyl/-1H-pyrol-2,5-diónu vo forme červeného oleja.
Príklad 18
Podobným spôsobom, aký je popísaný v prvom odstavci príkladu 1, sa z 80 mg 3-Í2/R alebo S/-[1/R alebo S/-terc.butoxy formamido-2-metylpropyl] 2,3-dihydro-1 H-pyrolo-[l , 2-a] indol-^9yl]-4-/1-metyl-3-indolyl/-1H-pyrol-2,5-diónu /diastereomér B/ získa 40 mg hydrochloridu 3-[2/R alebo S/-amino-2-metylpropyÍ] -2,3-dihydro-1H-pyrolo[1, 2-a] indol-9-ylJ-4-/1metyl-3-indolyl/ -1H-pyrol-2,5-diónu /diastereomér B/ vo forme červenej pevnej látky s teplotou topenia 220 až 225°C.
3-[2/R alebo S/-[l/R alebo S/-terc.butoxyformamido-2-metylpropyl] -2,3-dihydro-1H-pyrolo[1 ,2-a] i nd o 1-9-y l] -4-/1-metyl-3-indolyl/-1H-pyrol-2,5-dión, použitý ako východisková látka, sa vyrobí takto:
/i/Podobným spôsobom, aký je popísaný v príklade 17 /v/, sa z 90 mg /0,34 mmo.l/ 2/R alebo S/-[.1/R alebo S/-amino-2-metylpropyl] -2,3-dihydro-1H-pyrolo[i,2-a]indolhydrochloridu /diastereomér B/, pripraveného spôsobom, popísaným v príklade 17 /iv/, získa 100 mg terc.butyl-f1/R alebo S/-2,3-dihydro-1H-py rolo fl , 2-a] indol-2-/R alebo S/-yl] -2-metylpropyl] karbamátu /diastereomér B/ vo forme oleja.
/ii/ Podobným spôsobom, aký je popísaný v príklade 1 /iv/, sa zo 100 mg /2,9 mmol/ terc.butyl-[_1/R alebo S/-^,3-di‘ hydro-1 H-pyrolo [1,2-a]indol-2-/R alebo S/-yl] -2-metylpropyJkarbamátu získa 80 mg 3-[2/R alebo S/-[1/R alebo S/-terc.butoxyformamido-2-metylpropyl] -2,3-dihydro-1H-pyrolo-[l,2-a] indol-9-yl] -4-/1-metyl-3-indolyl/-1H-pyrol-2,5-diónu vo forme červeného oleja.
Príklad 19
Podobným spôsobom, aký je popísaný v prvom odstavci príkladu 1, sa z 320 mg 3-[8/RS/-[l/RS/-terc.butoxyformamido-2-metylpropyl] -7,8,9,1 0-tetrahydro-6H-azepino [i ,2-a]indol-1 1 -yl] -4-/1-metyl-3-indolyl/-1H-pyrol-2,5-diónu získa 220 mg 3-[8/RS/-amino-2-metylpropyl-7,8,9,10-tetrahydro-6H-azepino [Ί ,2-a) indol-1 1 -yl)-4-/1 rjmetyl-3-indolyl/-1 H-pyrol-2,5-diónhydrochloridu vo forme červenej pevnej látky s teplotou topenia 248 až 256°C.
3-[8/RS/-[l/RS/-terc.butoxyformamido-2-metylpropyl] -7,8,9,10-tetrahydro-6H-azepino£l ,2-a]indol-11-yl]-4-/1-metyl -3-indolyl/-1H-pyrol-2,5-ôión, použitý ako východisková látka, sa vyrobí takto:
/i/ Podobným spôsobom, aký je popísaný v príklade 11 /ii/, sa z 1,1 g /4,4 mmol/ 7,8,9,10-tetrahydro-6H-azepino- 46 [1 ,2-a]indol-8/RS/-karboxylovej kyseliny získa 0,8 g 7,8,9,10 -tetrahydro-N-metoxy-N-metyl-6H-azepino[Ί, 2-aJindol-8/RS/-kar boxamidu vo forme bielej pevnej látky s teplotou topenia 134 až 135°C.
/ii/ Podobným spôsobom, aký je popísaný v príklade 17 /iii/, sa z 0,8 g /2,9 mmol/ 7,8,9,1O-tetrahydro-N-metoxy-N-metyl-6H-azepino [i ,2-a]indol-8/RS/-karboxamidu získa 0,56 g izopropyl-7,8,9,10-tetrahydro-6H-azepino [i ,2-a^indól-8/RS/-yl ketónu vo forme bielej pevnej látky s teplotou topenia 79 až 80°C.
/iii/ Podobným spôsobom, aký je popísaný v príklade 11 /iv/, sa z 0,56 g /2,2 mmol/ izopropyl-7,8,9,10-tetrahydro-6H-azepino tyl-[l/RS/1,2-a]indol-8-/RS/-ylketónu získa 330 mg terc.bu7,8,9,1 0-tetrahydro-6H-azepino (j , 2-a] indol-8/RS/-yl]-2-metylpropyl] karbamátu, ako zmes diastereomérov, vo for me bielej pevnej látky s teplotou topenia 152 až 153°C.
/iv/ Podobným spôsobom, aký je popísaný v príklade 1 /iv/, sa z 300 mg terc.butyl [l/RS/-[7,8,9,10-tetrahydro-6H-azepino [1 ,2-aj indol-8/RS/-yl] -2-metylpropyl] karbamátu získa 350 mg 3“[8/RS/- [l/RS/-terc.butoxyformamido-2-metylpropylJ-7,8,9,1 0-tetrahydro-6H-azepino [1 ,2-a]indol-11 -yl]-4-/1 -metyl -3-indolyl/-1H-pyrol-2,5-diónu vo forme červeného oleja.
Príklad 20
Podobným spôsobom, aký je popísaný v prvom odstavci príkladu 1, sa z 800 mg 3-[7/RS/ -^/RS-terc.butoxyformamido-2-metylpropyl] -6,7,8,9-tetrahydropyrido^l,2-a]indbl-10-yl]-4—/1-metyl-3-indolyl/-1H-pyrol-2,5-diónu získa 480 mg
3- [7/RS/- [l/RS/-amino-2-metylpropyl] -6,7,8,9-tetrahydropyrido[l ,2-a]indol-1 0-yl] -4-/1 -metyl-3-indolyl/-1 H-pyrol2,5-diónhydrochloridu vo forme červenej pevnej látky s teplotou topenia 238 až 244°C.
3-[7/RS/-[ 1 /RS/-terc. butoxyformamido-2-metylpropyl] -6,7,8,9-tetrahydropyrido [i ,2-a} indol-10-yl]-4-/1-metyl-3-indolyl/-1H-pyrol-2,5-dión, použitý ako východisková látka, sa vyrobí takto:
/i/ Podobným . ppôsobom, aký je popísaný v príklade 11 /ii/, sa z 2,0 g /9,3 mmol/ 6,7,8,9-tetrahydropyrido 0,2-aj indol-7/RS/-karboxylovéj kyseliny získa 1,6 g 6,7,8,9-tetrahyd ro-N-metoxy-N-metylpyrido [i ,2-a0indol-7/RS/-karboxamidu vo forme svetložltého oleja.
/ii/ Podobným spôsobom, aký je popísaný v príklade 17 /iii/, sa z 1 ,6 g 6,7,8,9-tetrahydro-N-metoxy-N-metylpyrido[1 ,2-a]indol-7/RS/-karboxamidu získa 1,05 g izoprop^yl-»
-6,7,8,9-tetrahydropyrido[l ,2-a] indol-7/RS/-ylketónu vo forme hnedastej pevnej látky s teplotou topenia 43 až 44°C.
/iii/ Podobným spôsosbom, aký je popísaný v príklade 11 /iv/, sa z 1,0 g izopropyl-6,7,8,9-tetrahydropyrido[l ,2-a] indol-7/RS/-ylketónu získa 800' mg terc.butyl£l/RS/-[6,7,8,9-tetrahydropyrido [i , 2-aj indol-7/RS/-yl] -2-metylpropyl] karbamátu vo forme bielej pevnej látky s teplotou topenia 55 až 57°C /ako zmes diastereomérov/.
/iv/ Podobným spôsobom, aký je popísaný v príklade 1 /iv/, sa zo 700 mg terc.butyl- [l/RS/- [6,7,8,9-tetrahydropyrido [i , 2-aJ indol-7/RS/-yl]-2-metylpropyl] karbamátu získa 800 mg 3-[7/RS/-[l/RS/-terc.butoxyformamido-2-metylpropylJ ·*> -6,7,8,9-tetrahydropyrido [i ,2-aj indol-1 0-yl] -4-/1 -metyl-3-indolyl/-1H-pyrol-2,5-diónu vo forme červenej živice.
- 48 Príklad 21
Podobným spôsobom, aký je popísaný v prvom odstave! príkladu 1, sa z 1,3 g 3- [8/S/-jj/S/-terc.butoxyformamido-2-metylpropyl] -6,7,8,9-tetrahydropyrido[1 ,2-a] indol-1 0-yl] -4-/1 -fenyl-3-indolyl/-1H-pyrol-2,5-diónu získa 1,12 g 3-[Q/S/~
- 1/S/-amino-2-metylpropyl]-6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a] indol-10-yl] -4-/1-fenyl-3-indolyl/-1H-pyrol-2,5-diónhydrochloridu vo forme červenej pevnej látky s teplotou topenia 235 až 245°C.
3-[8/S/- [i/S/-terc.buotxyformamido-2-metylpropyl]-6,7,8,9 -tetrahydropyrido [i ,2-a] indol-1°-yl]-4-/1-fenyl-3-indolyl/-1H-pyrol-2,5-dión, použitý ako východisková látka, sa vyrobí takto:
/i/ K íadom chladenému roztoku 10 g /51,8 mmol/ 1-fenylindolu v 100 ml bezvodého dietyléteru sa v priebehu 5 minút prikvapká roztok 6 ml /68,8 mmol/ oxalylchloridu v 20 ml bezvodého dietyléteru. Zmes sa 3 hodiny mieša za chladenia íadom a potom sa k nej naraz pridá 25 ml etanolu. Po 10-minútovom miešaní sa rozpúšťadlo odparí za zníženého tlaku a zostávajúca pevná látka sa nechá vykryštalizovať zo 60 ml etanolu. Získa sa 12,38 g *etyl-1-fenylindol-3-glyoxylátu vo farme svetložltej pevnej látky s teplotou topenia 109 až 110°C.
/ii/ Zmes 10 g /34,1 mmol/ etyl-1-fenylindol-3-glyoxylátu a asi 25 g Raneyho niklu v 350 ml etanolu a 150 ml vody sa 6 hodín varí pod spätným chladičom. Vzniknutá suspenzia sa prefiltruje cez filtračný papier zo sklených vláken a oddelená pevná látka sa premyje 50ml dávkami etylacetátu, pričom sa dbá na to, aby pevná látka nevyschla. Filtrát sa skoncentruje za zníženého tlaku a zostávajúci produkt sa prečistí vysokoúčinnou chromatografiou na silikagéle za použitia zmesi etylacetá- 49 tu a hexánu /1 :2/, ako elučného činidla. Získa sa 6,38 g etyl-1-fenylindol-3-acetátu vo forme žltého o3^ja.
/iii/ Roztok 6,3 g /22,6 mmol/ etyl-1-fenylindol-3-acetár tu v 20 ml etanolu sa zmieša s 20 ml /40 mmol/ 2M roztoku hydroxidu sodného a zmes sa nechá stáť 17 hodín pri teplote miest nosti. Etanol sa odparí za zníženého tlaku a vodný roztoku sa premyje dvoma 20ml dávkami dietyléteru. Vodná fáza sa okyselí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou a vzniknutá suspenzia * sa na 2 hodiny uloží do priestoru s teplotou 0°C. Suspenzia sa prefiltruje a pevná látka sa nechá vykryštalizovať zo zrneΛ si etanolu a vody /2:1/. Získa sa 5,6 g 1-fenylindol-3-octo'r: vej kyseliny vo forme modrosivej pevnej látky s teplotou topenia 131 až 135°C.
/iv/ K íadom chladenému roztoku 3 g /8,77 mmol/ terc.butyl [1/S/-16,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-aJindol-8/S/-ylJ -2-metylpropyl] karbamátu, pripraveného spôsobom, popísaným v príklade 11 /iv/, v 50 ml bezvodého dietyléteru sa pod dusíkovou atmosférou v priebehu 5 minút prikvapká roztok 0,85 ml /9,74 mmol/ oxalylchloridu v 5 ml bezvodého dietyléteru. Po čalších 5 minútach sa rozpúšťadlo odparí ζβ zníženého tlaku a zvyšok sa rozpustí v 50 ml suchého dichlórmetánu. Vzniknutý roztok « sa prikvapká pri 0°C k miešanej zmesi 2,2 g /8,77 mmol/ : kyseliny 1-fenylindol-3-octovej a 3,65 ml /26,3 mmol/ trietyl* amínu v 50 ml suchého dichlórmetánu. Zmes sa 17 hodín mieša a potom sa rozpúšťadlo odstráni za zníženého tlaku. Zostávajúci produkt sa prečistí vysokoúčinnou chromatografiou na silikagéle za použitia zmesi etylacetátu a hexánu /1:2/, ako elučného činidla. Potom sa produkt nechá vykryštalizovať zo zmesi etylacetátu a hexánu. Získa sa 1,6 g 3-[8/S/-fl/S/-terc.butoxyformamido-2-metylpropylJ-6,7,8,9-tetrahydropyrido [1 ,2-aJin*dol-10 -yl]-4-/1-fenyl-3-indolyl/furán-2,5-diónu vo forme :·
- 50 oranžovo /sfarbenej pevnej látky s teplotou topenia 148 až 150°C.
/v/ Roztok 1,6 g /2,54 mmol/ 3-[8/S/-fj/S/-terc.butoxyformamido-2-metylpropyl)6,7,8,9-tetrahydropyrido[l, 2-aJ indol-1O-ylJ -4-/1-fenyl-3-indolyl/furán-2,5-diónu v 20 ml suchého N,N-dimetylformamidu sa nechá reagovať s 5,35 ml /25,4 mmol/ hexametyldisilazánu a 0,4-1 g /12,8 mmol/ metanolu. Vzniknutý roztok sa 3 hodiny zohrieva na 50°C a potom sa k nemu pridá óalších 5,35 ml /24,8 mmol/ hexametyldisilazánu a 0,41 g /' . /12,8 mmol/ metanolu. Po celkovo 6 hodinách sa rozpúšťadlo odparí za zníženého tlaku a zvyšok sa znovu odparí s 20 ml metanolu. Zvyškový produkt sa prečistí vysokoúčinnou kvapalinovou chromatografiou na silikagéle za použitia zmesi etylc acetátu a hexánu /1:2/, ako elučného činidla. Získa sa 1,35 g 3-[8/S/—0/S/-terc.butoxyformamido-2-metylpropylJ -6,7,8,9-tet rahydropyrido [1,2-aj indol-1 0-ylj -4-/1 -fenyl- 3-ind;olyl/-1 H-pyrol-2,5-diónu vo forme červenej pevnej látky s teplotou, topenia 165 až 168°C.
Nasledujúce príklady ilustrujú typické farmaceutické prípravky, obsahujúce zlúčeniny podía tohto vynálezu.
Príklad A
Obvyklým spôsobom sa vyrobia tablety, obsahujúce nasledu júce prísady:
| Prísada | na tabletu | |
| zlúčenina z príkladu 1 | 5,0 mg | |
| laktóza | 125,0 mg | |
| I | kukuričný škrob | 75,0 mg |
| masteinec | 4,0 mg | |
| stearan horečnatý | 1,0 mer | |
| hmotnosť tablety | 210,0 mg |
| Príklad B | ||
| ' Obvyklým spôsobom sa vyrobia kapsuly, dujúce prísady: | obsahujúce nasle | |
| Prísada | na kapsulu | |
| 4 | zlúčenina z príkladu 1 | 10,0 mg |
| laktóza | 165,0 mg | |
| ¥ | kukuričný škrob | 20,0 mg |
| mastenec | 5,0 mg |
hmotnosť obsahu káps uly
200,0 mg
Claims (13)
1 .Substituované pyroly všeobecného vzorca I hh2
V kde l R1 predstavuje nižšiu alkylskupinu, nižšiu cykloakyl' skupinu, arylskupinu alebo nižšiu aralkylskupinu,
R2 predstavuje atóm vodíka, arylskupinu alebo nižšiu alkylskupinu, ktorá je prípadne substituovaná hydroxyskupinou, acyloxyskupinou, aminoskupinou, . mono/nižší alkyl/aminoskupinou, di/nižší alkyl/aminoskupinou, karboxyskupinou, nižšou alkôxykarbonylskupinou alebo nižšou aminokarbonylskupinou a « m a n predstavuje vždy číslo 1 alebo 2 /
* a farmaceutický vhodné soli kyslých zlúčenín všeobecného vzorca I s bázami alebo bázických zlúčenín všeobecného vzorca I s kyselinami.
2. Zlúčeniny podía nároku 1, v ktorých R predstavuje nižšiu alkylskupinu, najmä nižšiu alkylskupinu, obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka.
- 53 3. :. Zlúčeniny podía niektorého z nárokov 1 až 2, v ktorých
R predstavuje nižšiu alkylskupinu.
4. · . Zlúčeniny podía niektorého z nárokov 1 až 3, v ktorých m -predstavuje číslo 1 a n predstavuje číslo 2.
5 •'•3“[8/S/“[1/R alebo S/-aminúpropyl]-6,7,8,9-tetrahydropyrido U , 2-a] indol-1 0-yl]-4-/metyl-3-indolyl/-1 H-pyrol-2,5-dión 6· 3-[8/S/- [l/S/-amino-2-metylpropyl] -6,7,8,9-tetrahydropyridop ,2-a] indol-1 0-yl] -4-/1-metyl-3-indolyl/-1 H-pyrol-2,5-dion.
7. Zlúčenina podía nároku 1, zvolená zo súboru, zahŕňajúceho
3-[8/R alebo S/-1/R alebo S/-aminoetyl]-6,7,8,9-tetrahydropyrido [1,2-a]indol-10-yl]-
4-/1-netyl-3-indolyl/-1H-pyrol-2 ,
5-dión,
3-[8/R alebo S/-1/R alebo S/-aminopropyl]-
6,
7,8,9-tetrahydropyridoíl,2-a]indol-10-y1] -4-/1metyl-3-indolyl/-1H-pyrol-2,5-dión,
3-[8/R alebo S/-1/R alebo S/-aminobutyl]-6,7,8,9-tetrahydropyrido [1,2-a]indol-10-yl]-4-/1-metyl-3-indolyl/-1H-pyrol-2, 5-dion a
3-[8/R alebo S/-1/R alebo S/-amino-2-metylpropyl]->
-6,7,8,9-tetrahydropyrido[l,2-a] indol-10-yl] -4-/1-metyl-3-indolyl/-1H-pyrol-2,5-dión.
8. Zlúčenina podía nároku 1, zvolená zo súboru, zahŕňajúceho
- 54 3- [8/S/-1 /R/-amino-2-metylpropyl] -6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]indol-10-yl]-4-/1-metyl-3-indolyl/-1H-pyrol-2,5-dión,
3-[8/R alebo S/-[<</R alebo S/-aminobenzyl] -6,7,8,9-tet:rahydropyrido[1,2-a] indol-10-y1]-4-/1-metyl-3-indolyl/-1H-py rol-2,5-dión,
3-[8/R alebo S/-/amino/ /cyklopentyl/metyl-6,7,8,9-tetrahydropyridofj ,2-a]indol-10-yl]-4-/1-metyl-3-inaolyl/-1H-py rol-2,5-dión,
3-L2/R alebo S/- 1/R alebo S/-amino-2-metylpropyl]-2,3-dihydro-1K-pyrolo[1,2-a] indol-9-yl]-4-/1-metyl-3-indolyl/-1H-pyrol-2,5-dión,
3- [8/RS/- [ 1 /RS/-amino-2-metylpropyl] -7,8,9,1 O-tetrahyd.ro-6H-azepino[l,2-a]indol-11-yl]-4-/1-metyl-3-indolyl/-1H-pyrol-2 , 5-dión,
3-Í.7/RS/- 1/RS/-amino-2-metylpropyl] -6,7,8,9-tetrahydropyridofl,2-a] indol-9-yl]-4-/1-metyl-3-indolyl/-1H-pyrol-2,5dión a
3-[8/S/-[l/S/-amino-2-metylpropyl]-6,7,8,9-tetrahydropyrido[1 ,2-a]indol-10-yl]-4-/1-fenyl-3-indolyl/-1H-pyrol-2,5-dión.
9. Zlúčeniny všeobecného vzorca II
HN-R3
- 55 kde R1 , R2, m a n majú vyžitiam:uvedený,v nároku 1 j predstavuje uretánovú chrániacu skupinu.
10. Zlúčeniny podía ktoréhokoívek z nárokov 1 až 8 na použitie ako terapeuticky účinnej látky, najmfi na použitie ako protizápalovo, imunologický, onkologický, bronchopulmonárne, dermatologicky a kardiovaskulárne účinnej látky pri liečbe astmy,AIDS alebo diabetických komplikácií al :ako; účinnej látky pri stimulácii rastu vlasov.
1 1 . Spôsob výroby zlúčenín .podía ktoréhokoívek z nárokov 1 až 8, vyznačujúci sa tým, že sa odštiepi ' chrániaca skupina, predstavovaná symbolom iP zo zlúčeniny všeobecného vzorca II t HN-R3 p kde R , R , m a n majú význam uvedený v;ríároku ^r-5 predstavuje uretánovú chrániacu skupinu; nato sa prípadne funkčne modifikuje reaktívny substituent, prítomný vo zvyšku R2 v získanej zlúčenine všeobecného vzorca I a tiež sa prípadne prevedie kyslá zlúčenina všeobecného vzorca I na svoju farmaceutický vhodnú soí s bázou alebo bázická zlúčenina všeobecného vzorca v
I na svoju farmaceutický vhodnú sol s kyselinou.
- 56
12. Liečivo, najmä protizápalovo, imunologický, onkologic ' ky, bronchopulmonárne, dermatologicky alebo kardiovaskulárne účinné liečivo, alebo liečivo, vhodné na liečbu astmy, AIDS alebo diabetických komplikácií, alebo liečivo, užitočné na stimuláciu rastu vlasov, vyznačujúce sa tým, Že obsahuje zlúčeninu podía niektorého z nárokov 1 až 8 a te rapeuticky inertnú nosičovú látku.
13» Použitie zlúčeniny podía niektorého z nárokov 1 až 8 í * na výrobu liečiva, účinného proti zápalovým, imunologickým, ’ onkologickým,! bronchopulmonárnym, dermatologickým a kardiovaskulárnym poruchám alebo proti astme, AIDS alebo diabetic? kým komplikáciám alebo na stimuláciu rastu vlasov.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB939309602A GB9309602D0 (en) | 1993-05-10 | 1993-05-10 | Substituted pyrroles |
| GB9403249A GB9403249D0 (en) | 1993-05-10 | 1994-02-21 | Substituted pyrroles |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK53594A3 true SK53594A3 (en) | 1995-02-08 |
Family
ID=26302877
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK535-94A SK53594A3 (en) | 1993-05-10 | 1994-05-09 | Substituted pyroles method of their production and medicines on their base |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0624586B1 (sk) |
| JP (1) | JP2668818B2 (sk) |
| CN (1) | CN1048014C (sk) |
| AT (1) | ATE184007T1 (sk) |
| AU (1) | AU678435B2 (sk) |
| BG (1) | BG98761A (sk) |
| BR (1) | BR9401935A (sk) |
| CA (1) | CA2121567A1 (sk) |
| CZ (1) | CZ112894A3 (sk) |
| DE (1) | DE69420310T2 (sk) |
| DK (1) | DK0624586T3 (sk) |
| ES (1) | ES2137281T3 (sk) |
| FI (1) | FI106961B (sk) |
| GR (1) | GR3031901T3 (sk) |
| HR (1) | HRP940287B1 (sk) |
| HU (1) | HU215954B (sk) |
| IL (1) | IL109547A (sk) |
| IS (1) | IS1690B (sk) |
| LT (1) | LT3288B (sk) |
| LV (1) | LV11173B (sk) |
| NO (1) | NO301230B1 (sk) |
| NZ (1) | NZ260475A (sk) |
| RU (1) | RU2141960C1 (sk) |
| SI (1) | SI0624586T1 (sk) |
| SK (1) | SK53594A3 (sk) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5723456A (en) * | 1993-12-07 | 1998-03-03 | Eli Lilly & Company | Therapeutic treatment for cardiovascular diseases |
| US5843935A (en) * | 1993-12-07 | 1998-12-01 | Eli Lilly And Company | Protein kinase C inhibitors |
| BR9404831A (pt) * | 1993-12-07 | 1995-08-08 | Lilly Co Eli | Composto,formulação farmacêutica e processo de preparação de um composto |
| US5624949A (en) * | 1993-12-07 | 1997-04-29 | Eli Lilly And Company | Protein kinase C inhibitors |
| ES2236702T3 (es) * | 1993-12-23 | 2005-07-16 | Eli Lilly And Company | Inhibidores de la proteina quinasa c. |
| DE69505470T2 (de) * | 1994-08-04 | 1999-05-12 | F. Hoffmann-La Roche Ag, Basel | Pyrrolocarbazol |
| IL126272A0 (en) * | 1996-03-20 | 1999-05-09 | Lilly Co Eli | Synthesis of indolylmaleimides |
| KR100499190B1 (ko) * | 1996-03-29 | 2006-04-17 | 교와 핫꼬 고교 가부시끼가이샤 | 육모제 |
| US5859261A (en) * | 1997-03-20 | 1999-01-12 | Eli Lilly And Company | Synthesis of indolylmaleimides |
| CN1185229C (zh) | 2000-07-27 | 2005-01-19 | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 | 用作糖原合酶激酶－3β抑制剂的3－吲哚基－4－苯基－1H－吡咯－2,5－二酮衍生物 |
| PL211461B1 (pl) | 2001-10-30 | 2012-05-31 | Dana Farber Cancer Inst Inc | Zastosowanie pochodnych staurosporyny do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do leczenia lub zapobiegania białaczkom i zespołom mielodysplastycznym, preparat farmaceutyczny do leczenia białaczek i zestaw farmaceutyczny |
| CA2393720C (en) | 2002-07-12 | 2010-09-14 | Eli Lilly And Company | Crystalline 2,5-dione-3-(1-methyl-1h-indol-3-yl)-4-[1-(pyridin-2-ylmethyl)piperidin-4-yl]-1h-indol-3-yl]-1h-pyrrole mono-hydrochloride |
| WO2005014004A1 (en) | 2003-08-08 | 2005-02-17 | Novartis Ag | Combinations comprising staurosporines |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3803620A1 (de) * | 1988-02-06 | 1989-08-17 | Goedecke Ag | Indolocarbazol-derivate, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende arzneimittel |
| NZ227850A (en) * | 1988-02-10 | 1991-11-26 | Hoffmann La Roche | Indole substituted pyrrole derivatives; preparatory process and medicaments for use against inflammatory immunological, bronchopulmonary or vascular disorders |
| DE3833008A1 (de) * | 1988-09-29 | 1990-04-05 | Goedecke Ag | Pyrrolocarbozol-derivate, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel |
| MC2096A1 (fr) * | 1989-02-23 | 1991-02-15 | Hoffmann La Roche | Pyrroles substitues |
| CA2046801C (en) * | 1990-08-07 | 2002-02-26 | Peter D. Davis | Substituted pyrroles |
-
1994
- 1994-04-15 AU AU60555/94A patent/AU678435B2/en not_active Ceased
- 1994-04-26 CA CA002121567A patent/CA2121567A1/en not_active Abandoned
- 1994-05-02 SI SI9430273T patent/SI0624586T1/xx unknown
- 1994-05-02 ES ES94106812T patent/ES2137281T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-05-02 DK DK94106812T patent/DK0624586T3/da active
- 1994-05-02 AT AT94106812T patent/ATE184007T1/de not_active IP Right Cessation
- 1994-05-02 EP EP94106812A patent/EP0624586B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-05-02 DE DE69420310T patent/DE69420310T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1994-05-04 HU HU9401298A patent/HU215954B/hu not_active IP Right Cessation
- 1994-05-04 IL IL10954794A patent/IL109547A/en not_active IP Right Cessation
- 1994-05-05 HR HR9309602.2A patent/HRP940287B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1994-05-05 RU RU94015830A patent/RU2141960C1/ru active
- 1994-05-06 CZ CZ941128A patent/CZ112894A3/cs unknown
- 1994-05-06 NZ NZ260475A patent/NZ260475A/en unknown
- 1994-05-06 NO NO941682A patent/NO301230B1/no not_active IP Right Cessation
- 1994-05-09 BR BR9401935A patent/BR9401935A/pt not_active Application Discontinuation
- 1994-05-09 SK SK535-94A patent/SK53594A3/sk unknown
- 1994-05-09 CN CN94105846A patent/CN1048014C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1994-05-09 LT LTIP1927A patent/LT3288B/lt not_active IP Right Cessation
- 1994-05-09 JP JP6119542A patent/JP2668818B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1994-05-09 IS IS4162A patent/IS1690B/is unknown
- 1994-05-09 LV LVP-94-100A patent/LV11173B/en unknown
- 1994-05-10 FI FI942158A patent/FI106961B/fi not_active IP Right Cessation
- 1994-05-10 BG BG98761A patent/BG98761A/xx unknown
-
1999
- 1999-11-18 GR GR990402995T patent/GR3031901T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU592983B2 (en) | Imidazoquinoline antithrombogenic cardiotonicagents | |
| EP0384349B1 (de) | Substituierte Pyrrole | |
| AU603577B2 (en) | Imidazoquinolinylether derivatives | |
| RU2100357C1 (ru) | Гетероариламины или их фармацевтически приемлемые соли и фармацевтическая композиция на их основе | |
| KR102851932B1 (ko) | Pad4 억제제로서의 치환된 티에노피롤 | |
| FI95909B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 3,4-bis(3-indolyyli)-1H-pyrroli-2,5-dionijohdannaisten valmistamiseksi sekä menetelmässä käyttökelpoiset välituotteet | |
| AU2008310874B2 (en) | Heterocyclic compounds as CRTH2 receptor antagonists | |
| AU2006259572A1 (en) | Aspartyl protease inhibitors | |
| AU2003279230A1 (en) | AZAINDOLE DERIVATIVES AS INHIBITORS OF p38 KINASE | |
| SK53594A3 (en) | Substituted pyroles method of their production and medicines on their base | |
| US4786645A (en) | 1H, 3H-pyrrolo (1,2-C) thiazole derivatives and pharmaceutical compositions | |
| WO2002044181A1 (en) | Hydantoin compounds useful as anti-inflammatory agents | |
| IE871767L (en) | PYRROLO £1,2-c| THIAZOLE DERIVATIVES | |
| US7592359B2 (en) | Substituted azabicyclo hexane derivatives as muscarinic receptor antagonists | |
| US5521181A (en) | Bicyclic substituted hexahydrobenz[e]isoindole α-1 adrenergic antagonists | |
| US5721230A (en) | Substituted pyrroles | |
| US6057340A (en) | Oxazole derivatives as serotonin-1A receptor agonists | |
| HU198937B (en) | Process for producing indolopyrazino benzodiazepine derivatives and pharmaceutical compositions comprising same | |
| WO2013001498A1 (en) | Amidoalkylpiperazinyl derivatives for the treatment of central nervous system diseases | |
| KR100331515B1 (ko) | 치환된피롤 | |
| EP0145304B1 (en) | Tetrahydro-beta-carboline derivatives and process for the preparation thereof | |
| NO811376L (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av antihypertensive lactamer | |
| EP0912511A1 (en) | 5-indolyl-2,4-pentadienoic acid derivatives useful as inhibitors of bone resorption |