SK43695A3 - Method of preparing taxane derivatives - Google Patents
Method of preparing taxane derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- SK43695A3 SK43695A3 SK436-95A SK43695A SK43695A3 SK 43695 A3 SK43695 A3 SK 43695A3 SK 43695 A SK43695 A SK 43695A SK 43695 A3 SK43695 A3 SK 43695A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- group
- carbon atoms
- alkyl
- groups
- formula
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 27
- DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N taxane Chemical class C([C@]1(C)CCC[C@@H](C)[C@H]1C1)C[C@H]2[C@H](C)CC[C@@H]1C2(C)C DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N 0.000 title claims abstract description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 20
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 19
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 14
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 13
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims abstract description 10
- OVMSOCFBDVBLFW-VHLOTGQHSA-N 5beta,20-epoxy-1,7beta,13alpha-trihydroxy-9-oxotax-11-ene-2alpha,4alpha,10beta-triyl 4,10-diacetate 2-benzoate Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@H](O)C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 OVMSOCFBDVBLFW-VHLOTGQHSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 125000000453 2,2,2-trichloroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(Cl)(Cl)Cl 0.000 claims abstract description 8
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims abstract description 8
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims abstract description 7
- 230000032050 esterification Effects 0.000 claims abstract description 7
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 claims abstract description 7
- 150000001602 bicycloalkyls Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- YWLXLRUDGLRYDR-ZHPRIASZSA-N 5beta,20-epoxy-1,7beta,10beta,13alpha-tetrahydroxy-9-oxotax-11-ene-2alpha,4alpha-diyl 4-acetate 2-benzoate Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](O)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 YWLXLRUDGLRYDR-ZHPRIASZSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 48
- -1 alkyl radical Chemical class 0.000 claims description 45
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 31
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 15
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 13
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 11
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical group CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical group [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 10
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 10
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 claims description 8
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 8
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 8
- 150000003927 aminopyridines Chemical group 0.000 claims description 7
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 claims description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 7
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000011701 zinc Substances 0.000 claims description 7
- RGUKYNXWOWSRET-UHFFFAOYSA-N 4-pyrrolidin-1-ylpyridine Chemical compound C1CCCN1C1=CC=NC=C1 RGUKYNXWOWSRET-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 claims description 6
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000010949 copper Substances 0.000 claims description 6
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 claims description 6
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 claims description 5
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims description 5
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 claims description 5
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 claims description 5
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical group C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229930014667 baccatin III Natural products 0.000 claims description 4
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000005840 aryl radicals Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 3
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 3
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004466 alkoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005239 aroylamino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005110 aryl thio group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 2
- 125000005117 dialkylcarbamoyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 2
- 125000002029 aromatic hydrocarbon group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000001477 organic nitrogen group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims 2
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 claims 1
- 150000003949 imides Chemical class 0.000 claims 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 claims 1
- LEVJVKGPFAQPOI-UHFFFAOYSA-N phenylmethanone Chemical compound O=[C]C1=CC=CC=C1 LEVJVKGPFAQPOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 claims 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 abstract description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 abstract description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 abstract description 4
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 230000010933 acylation Effects 0.000 abstract 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 abstract 1
- 150000001412 amines Chemical group 0.000 abstract 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 abstract 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 21
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N butyl acetate Chemical compound CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N Ethylbenzene Chemical compound CCC1=CC=CC=C1 YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 5
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 4
- RWGFKTVRMDUZSP-UHFFFAOYSA-N cumene Chemical compound CC(C)C1=CC=CC=C1 RWGFKTVRMDUZSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 4
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-M isovalerate Chemical compound CC(C)CC([O-])=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 3
- 150000003738 xylenes Chemical class 0.000 description 3
- HNYCRYLLWBPQNI-WDEREUQCSA-N (4s,5r)-2,2-dimethyl-4-phenyl-3-(2,2,2-trichloroethoxycarbonyl)-1,3-oxazolidine-5-carboxylic acid Chemical compound ClC(Cl)(Cl)COC(=O)N1C(C)(C)O[C@@H](C(O)=O)[C@@H]1C1=CC=CC=C1 HNYCRYLLWBPQNI-WDEREUQCSA-N 0.000 description 2
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YWLXLRUDGLRYDR-SKXCCXORSA-N 10-dab iii Chemical compound O([C@H]1C2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](O)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 YWLXLRUDGLRYDR-SKXCCXORSA-N 0.000 description 2
- YOWQWFMSQCOSBA-UHFFFAOYSA-N 2-methoxypropene Chemical compound COC(C)=C YOWQWFMSQCOSBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DWHWBZHFGJNMFC-DYNVDGSKSA-N COC(=O)[C@H]1[C@@H](N(C(O1)(C=C(C)C)C)C(=O)OCC(Cl)(Cl)Cl)C1=CC=CC=C1 Chemical compound COC(=O)[C@H]1[C@@H](N(C(O1)(C=C(C)C)C)C(=O)OCC(Cl)(Cl)Cl)C1=CC=CC=C1 DWHWBZHFGJNMFC-DYNVDGSKSA-N 0.000 description 2
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 125000005107 alkyl diaryl silyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 125000005105 dialkylarylsilyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 2
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005106 triarylsilyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000006656 (C2-C4) alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 1,3-dicyclohexylurea Chemical compound C1CCCCC1NC(=O)NC1CCCCC1 ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 1-butoxybutane Chemical compound CCCCOCCCC DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HOJZAHQWDXAPDJ-UHFFFAOYSA-N 3-anilino-2-hydroxypropanoic acid Chemical class OC(=O)C(O)CNC1=CC=CC=C1 HOJZAHQWDXAPDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JMPCHTRSEGLFOO-NWDGAFQWSA-N 5-o-methyl 3-o-(2,2,2-trichloroethyl) (4s,5r)-2,2-dimethyl-4-phenyl-1,3-oxazolidine-3,5-dicarboxylate Chemical compound COC(=O)[C@@H]1OC(C)(C)N(C(=O)OCC(Cl)(Cl)Cl)[C@H]1C1=CC=CC=C1 JMPCHTRSEGLFOO-NWDGAFQWSA-N 0.000 description 1
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 1
- 238000010481 Sharpless aminohydroxylation reaction Methods 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000005215 alkyl ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000005122 aminoalkylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000719 anti-leukaemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000005333 aroyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 1
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 1
- RAABOESOVLLHRU-UHFFFAOYSA-N diazene Chemical compound N=N RAABOESOVLLHRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000071 diazene Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000002917 oxazolidines Chemical class 0.000 description 1
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N pyridinium p-toluenesulfonate Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1.CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003510 tertiary aliphatic amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D263/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D263/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D263/06—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by oxygen atoms, attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D305/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D305/14—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Oblasť techniky
Vynález sa týka nového spôsobu prípravy derivátov taxánu všeobecného vzorca I
ktoré majú pozoruhodné vlastnosti.
protileukemické a protinádorové
V uvedenom všeobecnom vzorci I R znamená atóm vodíka alebo acetylovú skupinu,
R1 znamená benzoylovú skupinu alebo skupinu R2-O-CO-, v ktorej
R2 znamená alkylovú skupinu, alkenylovú skupinu, alkynílovú skupinu, cykloalkylovú skupinu, cykloalkénylovú skupinu, bícykloalkylovú skupinu, fenylovú skupinu alebo dusíkatú heterocyklickú skupinu a
Ar znamená arylovú skupinu.
R
R1
Bližšie špecifikované, vo všeobecnom vzorci I znamená atóm vodíka alebo acetylovú skupinu, znamená benzoylovú skupinu alebo skupinu R2-O-CO, v ktorej R2 znamená
- priamu alebo rozvetvenú alkylovú až 8 uhlíkových atómov, alkenylovú až 8 uhlíkových atómov, alkinylovú až 8 uhlíkových atómov, cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 6 uhlíkových atómov, cykloalkenylovú skupinu obskupínu obsahujúcu 1 skupinu obsahujúcu 2 skupinu obsahujúcu 3 sahujúcu 4 až 6 uhlíkových atómov alebo bicykloalkylovú skupinu obsahujúcu 7 až 10 uhlíkových atómov, pričom tieto skupiny môžu byť prípadne substituované jedným alebo niekoľkými substituentmi zvolenými z množiny zahrňujúcej atómy halogénov, hydroxy-skupinu, alkyloxy-skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy, dialkylamino-skupínu, v ktorej každý alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 uhlíkové atómy, piperidíno-skupínu, morfolíno-skupinu, 1-piperazinylovú skupinu (prípadne substituovanú v polohe 4 al.$ kýlovou skupinou obsahujúcou 1 až 4 uhlíkové atómy alebo ' fenylalkylovú skupinu, ktorej alkylový zvyšok obsahuje až 4 uhlíkové atómy), cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 6 uhlíkových atómov, cykloalkenylovú skupinu obsahujúcu 4 až 6 uhlíkových atómov, fenylovú skupinu, kyano-skupinu, karboxylovú skupinu alebo alkyloxykarbonylovú skupinu, ktorej alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 uhlíkové atómy, alebo fenylovú skupinu prípadne substituovanú jedným alebo niekoľkými substituentmi zvolenými z množiny zahrňujúcej 1 až 4 uhlíkové atómy a alkyloxy-skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy, alebo 5- alebo 6-člennú nasýtenú alebo nenasýtenú dusíkatú heterocyklickú skupinu, prípadne substituovanú jednou alebo niekoľkými alkylovými skupinami, pričom cykloalkylovú, cykloalkenylovú alebo bicykloalkylové skupiny môžu byť prípadne substituované jednou alebo niekoľkými alkylovými skupinami obsahujúcimi 1 až 4 uhlíkové atómy, a
Ar znamená fenylovú alebo alfa- alebo beta-naftylovú skupinu prípadne substituovanú jedným alebo niekoľkými substituentmi zvolenými z množiny zahrňujúcej atómy halogénov (atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, atóm jódu), alkylovú skupinu, alkenylovú skupinu, alkínylovú skupinu, arylovú skupinu, aryl alkylovú skupinu, alkoxy-skupinu, alkyltio-skupinu, aryloxy-skupínu, aryltio-skupinu, hydroxy-skupinu, hydroxyalkylovú skupinu, merkapto-skupinu, formylovú skupinu, acylovú skupinu, acylamino-skupinu, aroylamino-skupinu, alkoxykarbonylamino-skupinu, amino-skupinu, alkylamino-skupinu, dialkylamino-skupinu, karboxylovú skupinu, alkoxykarbonylovú skupinu, karbamoylovú skupinu, dialkylkarbamoylovú skupinu, kyano-skupinu a trifluórmetylovú skupinu, pričom alkylová skupina a alkylové zvyšky ďalších skupín obsahujú 1 až 4 uhlíkové atómy, alkenylová a alkinylová skupina obsahujú 3 až 8 uhlíkových atómov a arylovou skupinou je fenylová alebo alfa- alebo beta-naftylová skupina.
Obzvlášť zaujímavé sú zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom R znamená atóm vodíka alebo acetylovú skupinu, R1 znamená benzoylovú skupinu alebo terc.butoxykarbonylamino-skupinu a Ar znamená fenylovú skupinu.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I, benzoylovú skupinu, zodpovedajúcu tyltaxolu a zlúčeniny všeobecného R1 znamená terc.butoxykarbonylovú v ktorom taxolu vzorca skupinu, ·* znamena a 10-desaceI, v ktorom z odpovedá j úcu zlúčeninám, ktoré tvoria predmet európskej patentovej prihlášky EP 0 253 738.
Doterajší stav techniky
Podľa spôsobu, ktorý je opísaný v medzinárodnej prihláške PCT WO 92-09589 môžu sa deriváty všeobecného vzorca I získať :
kondenzáciou oxazolidínového derivátu všeobecného vzorca II
(II) v ktorom Ar má vyššie uvedený význam, Boe znamená terc.butoxykarbonylovú skupinu a R2’ a R3' , ktoré sú rovnaké alebo rôzne, znamenajú alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka,prípadne substituovanú jednou alebo niekoľkými arylovými skupinami, alebo arylovú skupinu alebo tiež R2’ a R3' tvoria spoločne s atómom uhlíka, ku ktorému sú viazané, 4- až 7-členný kruh s baccatinom III alebo 10-desacetylbaccatinom III v chránenej forme všeobecného vzorca III
(III) v ktorom G1 znamená ochrannú skupinu hydroxyskupíny a G2 znamená acetylovú skupinu alebo ochrannú skupinu hydroxyskupíny, za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca IV
v ktorom Ar, R2' významy, , R3’, G1, G2 a Boe majú vyššie uvedené vystavením zlúčeniny všeobecného vzorca prostredia v podmienkach, ktoré nemajú vplyv vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca V
IV účinku kyslého na G1 a G2, pri
v ktorom Ar a G1 a G2 majú vyššie uvedené významy, reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca V s činidlom vhodným na zavedenie benzoylovej skupiny alebo skupiny R2-O-CO-, pri vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca VI
v ktorom Ar, Rx G1 a G2 majú vyššie uvedené významy , a nahradením ochranných skupín Gx a G2 zlúčeniny všeobecného vzorca VI atómami vodíka pri vzniku zlúčeniny všeobecného vzor ca I.
Podstata vynálezu
Teraz sa zistilo, a toto zistenie tvorí podstatu vynálezu, že zlúčeniny všeobecného vzorca I sa môžu získat tak, že sa
1) baccatin III alebo 10-desacetylbaccatin III všeobecného vzorca III, v ktorom G1 a prípadne G2 znamenajú ochrannú skupinu hydroxy-skupiny, výhodne trialkylsilylovú skupinu, dialkylarylsilylovú skupinu, alkyldiarylsilylovú skupinu alebo triarylsilylovú skupinu a najmä tiež skupinu RS-O-CO-, v ktorej Rs má ďalej uvedený význam, esterífíkuje kyselinou všeobecného vzorca VII
(VII) v ktorom Ar má vyššie uvedený význam, R3 a R4, ktoré sú rovnaké alebo rôzne,, znamenajú atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka alebo alkenylovú skupinu obsahujúcu 2 až 4 uhlíkové atómy alebo aralkylovú skupinu, ktorej alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 uhlíkové atómy a arylový zvyšok výhodne znamená fenylovú skupinu prípadne substituovanú jednou alebo niekoľkými alkoxy-skupinami obsahujúcimi 1 až 4 uhlíkové atómy, alebo arylovú skupinu, ktorá výhodne znamená fenylovú skupinu prípadne substituovanú jednou alebo niekoľkými alkoxy-skupinami obsahujúcimi 1 až 4 uhlíkové atómy, alebo tiež R3 a R4 tvoria spoločne s atómom uhlíka, ku ktorému sú viazané, 4- až 7-členný kruh a Rs znamená alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy, substituovanú jedným alebo niekoľkými atómami chlóru, pri vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca VIII
v ktorom Ar, R3, R4, R5, G1 a G2 majú vyššie uvedené významy, potom sa
2) nahradia ochranné skupiny hydroxy- a amino-skupiny zlúčeniny všeobecného vzorca VIII atómami vodíka pri vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca IX
v ktorom Ar a R majú vyššie uvedené významy, a
3) získaná zlúčenina všeobecného vzorca IX sa uvedie do reakcie s činidlom umožňujúcim zavedenie substituenta Rx na amíno-skupinu pri vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca I.
Zlúčeniny všeobecného vzorca IX sa môžu tiež získat spôsobom využívajúcim Sharplessovú oxyaminačnú reakciu, opísanú v J.Med.Chem.,24(3) 992(1991).
Podľa vynálezu môže sa esterifikácia baccatinu III alebo
10-desacetylbaccatinu III v chránenej forme všeobecného vzorca III kyselinou všeobecného vzorca VII, v ktorom Rs znamená výhodne 2,2,2—trichlóretylovú skupinu alebo 2-trichlórmetylizopropylovú skupinu, uskutočniť v prítomnosti kondenzačného činidla akým je diimid, ako dicyklohexykarbodiimid, alebo reaktívny karbonát, ako 2-dipyridylkarbonát a aktivačného činidla, akým je aminopyridín, ako 4-dimetylaminopyridín alebo
4-pyrolidínopyridín, v organickom rozpúšťadle zvolenom z množiny zahrňujúcej étery, ako tetrahydrofurán, diizopropyléter, metyl-terc.butyléter alebo dioxán, ketóny, ako metylizobutylketón, estery, ako etylacetát, izopropylacetát alebo n-butylacetát, nitrily, ako acetonitril, alifatické uhľovodíky, ako pentán, hexán alebo heptán, halogénované alifatické uhľovodíky, ako dichlórmetán alebo 1,2-dichlóretán a aromatické uhľovodíky, ako benzén, toluén, xylény, etylbenzén, izopropy lbenzén alebo chlórbenzén, pri teplote medzi -10 a 90 °C. Obzvlášť výhodné je pracovať v aromatickom uhľovodíku pri teplote blízkej 20 °C.
Esterifikácia sa môže uskutočniť pri použití kyseliny všeobecného vzorca VII vo forme anhydridu všeobecného vzorca X
v ktorom Ar, R3, R4 a Rs majú vyššie uvedené významy, Rs výhodne znamená 2,2,2-trichlóretylovú skupinu alebo alebo
2-trichlórmetylizopropylovú skupinu, v prítomnosti aktivačného činidla, akým je aminopyridín, ako 4-dimetylaminopyridín alebo
4-pyrolidínopyridín alebo 4-pyrolidínopyridín, v organickom rozpúšťadle zvolenom z množiny zahrňujúcej étery, ako tetrahydrofurán, diizopropyléter, metyl-terc.butyléter alebo dioxán, ketóny, ako metylizobutylketón, estery, ako etylacetát, izopropylacetát, alebo n-butylacetát, nitrily, ako acetonitril, alifatické uhľovodíky, ako pentán, hexán alebo heptán, halogénované alifatické uhľovodíky ako dichlórmetán alebo 1,2-díchlóretán, a aromatické uhľovodíky, ako benzén, toluén, xylény, etylbenzén, izopropylbenzén alebo chlórbenzén, pri teplote medzi 0 a 90 °C.
Esterifikácia sa tiež môže uskutočniť s použitím kyseliny všeobecného vzorca VII vo forme halogenidu alebo zmesného anhydridu všeobecného vzorca XI
v ktorom Ar, R3, R4 Rs majú vyššie uvedené významy, Rs výhodne znamená 2,2,2-trichlóretylovú skupinu alebo 2-trichlórmetylizopropylovú skupinu a X znamená atóm halogénu alebo acyloxy-skupínu alebo aroyloxy-skupinu, prípadne pripraveného in situ, v prítomnosti zásady, ktorou je výhodne dusíkatá organická zásada, ako je terciárny alifatický amín, ako trietylamín, pyridín alebo aminopyridín, ako aminopyridín alebo 4-pyrolidínopyridín, v inertnom rozpúšťadle zvolenom z množiny zahrňujúcej étery, ako tetrahydrofurán, diizopropyléter, metyl-terc.butyléter alebo dioxán, ketóny, estery, ako etylacetát, izopropylacetát alebo n-butylacetát, nitrily ako acetonitril, alifatické uhľovodíky, ako pentán, hexán alebo heptán, halogénované alifatické uhľovodíky, ako dichlórmetán alebo 1,2-dichlóretán aromatické uhľovodíky ako benzén, toluén, xylény, etylbenzén, izopropylben4-dimetylorganickom zén alebo chlórbenzén pri teplote medzi 10 a 80 °C, výhodne pri teplote blízkej 20 °C.
Výhodne sa použije aktivovaný derivát všeobecného vzorca XI, v ktorom X znamená atóm halogénu alebo acyloxy-skupinu obsahujúcu 1 až 5 uhlíkových tómov alebo aroyloxy-skupinu, ktorej arylový zvyšok znamená fenylovú skupinu prípadne substituovanú 1 až 5 rovnakými alebo rôznymi substituentmi zvolenými z množiny zahrňujúcej atómy halogénov (atóm chlóru, atóm brómu), nitro-skupinu, metylovú skupinu alebo metoxy-skupinu.
Nahradenie ochranných skupín hydroxy- a amino-skupiny zlúčeniny všeobecného vzorca VIII, v ktorom Rs znamená výhodne 2,2,2-trichlóretylovú skupinu alebo 2-(2-trichlórmetylpropyl)ovú skupinu, G1 a prípadne G2 znamenajú ochrannú skupinu hydroxy-skupiny, výhodne 2,2,2-trichlóretoxykarbonylovú skupinu alebo 2-(2-trichlórmetylpropoxy)karbonylovú skupinu, atómy vodíka sa všeobecne uskutočňujú pôsobením zinku, prípadne v kombinácii s meďou, v prítomnosti kyseliny octovej pri teplote medzi 30 a 60 °C alebo pri použití minerálnej alebo organickej kyseliny, akou je kyselina chlorovodíková alebo kyselina octová v roztoku v alifatickom alkohole obsahujúcom 1 až 3 uhlíkové atómy alebo v alifatickom alkohole obsahujúcom 1 až 3 uhlíkové atómy alebo v alifatickom estere, akým je etylacetát, izopropylacetát alebo n-butylacetát, v prítomnosti zinku, prípadne v kombinácii s meďou.
Nahradenie ochranných skupín hydroxy- a amino-skupiny zlúčeniny všeobecného vzorca VIII, v ktorom R5 výhodne znamená 2,2,2-trichlóretylovú skupinu alebo 2-(2-trichlórmetylpropyl)ovú skupinu, G1 a prípadne G2 znamenajú ochrannú skupinu hydroxy-skupiny, výhodne trialkylsilylovú skupinu, dialkylarylsilylovú skupinu, alkyldiarylsilylovú skupinu alebo triarylsilylovú skupinu, atómami vodíka, sa všeobecne uskutočňuje v kyslom prostredí, akým je napríklad kyselina chlorovodíková v roztoku v alifatickom alkohole obsahujúcom 1 až 3 uhlíkové atómy (metanol, etanol, propanol, izopropanol) alebo vodný roztok kyseliny fluorovodíkovej, pri teplote medzi 0 a 40 °C v prípade nahradenia ochranných skupín G1 a prípadne G2 a pôsobením zinku, prípadne v kombinácii s meďou v prítomnosti kyseliny octovej pri teplote medzi 30 a 60 °C alebo za použitia minerálnej alebo organickej kyseliny, akou je kyselina chlorovodíková alebo kyselina octová, v roztoku v alifatickom alkohole obsahujúcom 1 až 3 uhlíkové atómy alebo alifatickom estere, akým je etylacetát, izopropylacetát alebo n-butylacetát, v prítomnosti zinku, prípadne v kombinácii s meďou v prípade nahradenia Rs.
Nahradenie ochranných skupín zlúčeniny všeobecného vzorca VIII atómami vodíka sa tiež môže uskutočniť elektrolytickou redukciou.
Zavedenie substituentu R1 na amíno-skupinu produktu všeobecného vzorca IX sa vykonáva pôsobením benzoylchloridu alebo reaktívneho derivátu všeobecného vzorca XII
R2-O-CO-Y (XII) v ktorom R2 má vyššie uvedený význam a Y znamená atóm halogénu (atóm fluóru, atóm chlóru) alebo zvyšok -0-R2 alebo -O-CO-OR2, v organickom rozpúšťadle, akým je alkohol, ako metanol, alifatický ester, ako etylacetát alebo halogénovaný alifatický uhľovodík, ako dichlórmetán, v prítomností minerálnej alebo organickej zásady, akou je napríklad hydrogénuličitan sodný. Všeobecne sa táto reakcia vykonáva pri teplote 0 až 50 °C, výhodne pri teplote blízkej 20 °C.
Kyselina všeobecného vzorca VII sa môže získať zmydelnením v zásaditom prostredí esteru všeobecného vzorca XIII r5-o-co-n
R-
(XIII) v ktorom Ar, R3, RÄ a Rs majú vyššie uvedené významy a Rs znamená alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy, prípadne substituovanú fenylovou skupinou.
Všeobecne sa zmydelnenie vykonáva pomocou minerálnej zásady, akou je hydroxid alkalického kovu (hydroxid lítný, hydroxid draselný, hydroxid sodný), uhličitan alebo hydrogénuhličitan alkalického kovu (hydrogénuhličitan sodný, uhličitan alebo hydrogénuhličitan draselný), vo vodno-alkoholickom prostredí, akým je zmes metanolu a vody, pri teplote medzi 10 a 40 °C, výhodne pri teplote blízkej 20 °C.
Ester všeobecného vzorca XIII sa môže získať pôsobením zlúčeniny všeobecného vzorca XIV
(XIV) v ktorom R3 a R4 má vyššie uvedené významy, pripadne vo forme dialkylacetalu alebo enolalkyléteru, na derivát fenylizoserínu všeobecného vzorca XV
R -O-CO-NH
Ar
W
COOR
OH (XV) v ktorom Ar, Rs a Re majú vyššie uvedené významy, v racemickej forme alebo výhodne vo forme 2R,3S v inertnom organickom rozpúšťadle v prítomnosti silnej minerálnej kyseliny, akou je kyselina sírová, alebo organické kyseliny, akou je kyselina p-toluénsulfónová, prípadne vo forme pyridíníovej soli, pri teplote medzi 0 °C a teplotou varu reakčnej zmesi.
Obzvlášť vhodnými rozpúšťadlami na tento účel sú aromatické uhľovodíky.
Zlúčenina všeobecného vzorca XV sa môže pripraviť pri podmienkach opísaných v medzinárodnej patentovej prihláške PCT WO 92/09589.
Anhydrid všeobecného vzorca X sa môže získať reakciou dehydratačného činidla, akým je dicyklohexylkarbodiimid, s kyselinou všeobecného vzorca VII v organickom rozpúšťadle zvolenom z množiny zahrňujúcej halogénované alifatické uhľovodíky a aromatické uhľovodíky pri teplote medzi 0 a 30 °C.
Aktivovaná kyselina všeobecného vzorca XI sa môže získať pôsobením sulfurylhalogenidu, výhodne sulfurylchloridu, alebo zlúčeniny všeobecného vzorca XVI
R7-CO-Z (XVI) v ktorom R7 znamená alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy alebo fenylovú skupinu prípadne substituovanú 1 až 5 rovnakými alebo rôznymi substituentmi zvolenými z množiny zahrňujúcej atómy halogénov, nitro-skupinu, metylovú skupinu alebo metoxy-skupinu a Z znamená atóm halogénu, výhodne atóm chlóru, na kyselinu všeobecného vzorca VII vo vhodnom organickom rozpúšťadle, akým je tetrahydrofurán, v prítomnosti organickej zásady, akou je terciárny amín, ako trietylamín, pri teplote medzi 0 a 30 °C.
časti opisu bude spôsob podľa vynálezu pomocou konkrétnych príkladov jeho tieto príklady majú iba ilustračný neobmedzujú rozsah vynálezu, ktorý je definíciou patentových nárokov.
V nasledujúcej bližšie objasnený vyhotovenia, pričom charakter a nijako jednoznačne vymedzený
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
K roztoku 11,7 g (60 mmolov) (2R,3S)-metylizoserinátu a 5,22 g pyridínu v 180 cm3 metylénchloridu sa pridá v priebehu 50 minút a pri teplote 0 °C 9,48 cm3 2,2,2-trichlóretoxykarbonylchloridu. Teplota reakčnej zmesi sa nechá vystúpiť na teplotu blízku 20 °C a zmes sa pri tejto teplote mieša počas 3 hodín. Roztok sa premyje 100 cm3 0,lN vodného roztoku kyseliny chlorovodíkovej a potom dvakrát 50 cm3 vody. Po vysušení a zahustení organickej fázy pri zníženom tlaku sa zvyšok vyberie 300 cm3 cyklohexánu. Rozpúšťadlo sa čiastočne odoženie pri zníženom tlaku (60 kPa) až do okamžiku, keď sa objavia prvé kryštály. Takto vylúčené kryštály sa izolujú filtráciou, premyjú cyklohexánom a vysušia. Takto sa získa vo výťažku 86 % 19,1 g (2R,3S)-metyl-2-hydroxy-3-fenyl-3-(2,2,2-trichlóretoxykarbonylamino)propionátu, ktorý má nasledujúce charakteristiky:
- protónové nukleárne magnetickorezonančné spektrum :
(360 MHz, DMSO-de, chemické posuny v ppm kopulačnej konštanty J v Hz)
8,12(d,J=9,2,1H) ,
7,20(M,5H),
5,63(M,1H),
4,89(dd,J=5,1 a 9,2,1H),
4,77(syst.AB,J=-12,3,1H),
4,29(m,lH),
3,46(s,3H),
K roztoku 11,1 g (30 mmolov) (2R,3S)-metyl-2-hydroxy-3fenyl-3-(2,2,2-trichlóretoxykarbonylamino)propionátu a 3,24 g 2-metoxypropénu v 100 cm3 toluénu sa pridá 151 mg pyridíniumparatoluénsulfonátu. Reakčná zmes sa zohrieva až do varu. V priebehu dvoch hodín sa pridá 50 cm3 toluénového roztoku obsahujúceho 19,5 g 2-metoxypropénu. Potom sa zmes destiluje až do okamžiku, keď sa získa 80 cm3 destilátu. Reakčná zmes sa ochladí na teplotu blízku 20 °C, spracuje hydrogéuličitanom sodným a potom premyje vodou. Organický roztok sa vysuší a potom zahustí pri zníženom tlaku. Takto sa získa 14,5 g surového olejovitého produktu, ktorý sa chromatografuje na stĺpci silikagélu s použitím elučnej sústavy tvorenej zmesou cyklohexánu a etylacetátu v objemovom pomere 90 : 10. Izoluje sa 5,68 g čistého (výťažok = 46 %) (4S,5R)-5-metoxykarbonyl-2,2-dimetyl-4-fenyl-3-(2,2,2,-trichlóretoxykarbonyl)-1,3 oxazolidínu a 4,95 g čistého (výťažok = 36,7 %) (4S,5R)-5-meto xykarbonyl-2-metyl-2-izobutenyl-4-fenyl-3-(2,2,2-trichlóretoxykarbonyl)-!,3-oxazolidínu.
Príklad 2
K roztoku 1,24 g (3 mmoly) (4S,5R)-5-metoxykarbonyl-2,2dimetyl-4-fenyl-3-(2,2,2-trichlóretoxykarbonyl)-1,3-oxazolidínu sa pridá 6 % (hm./obj.) metanolický roztok hydroxidu draselného. Reakčná zmes sa udržiava pri miešaní na teplote blízkej 20 °C počas 4 hodín. Po pridaní 5 cm3 a 30 minútovom miešaní pri teplote blízkej 20 °C sa reakčná zmes zahustí do sucha. Olejovitý zvyšok sa vyberie 20 cm3 vody a extrahuje dva krát 20 cm3 diizopropyléteru. Vodná fáza sa okyslí pridaním IN vodného roztoku kyseliny chlorovodíkovej až po dosiahnutie hodnoty pH = 2, potom sa extrahuje 20 cm3 metylénchloridu. Organická fáza sa vysuší a potom zahustí pri zníženom tlaku. Takto sa získa vo výťažku 96 % 1,15 g (4S,5R)-5-karboxy-2,2-dimetyl-4-fenyl-3-(2,2,2-trichlóretoxykarbonyl)-1,3-oxazolídínu.
Pri použití (4S,5R)-5-metoxykarbonyl-2-metyl-2-izobutenyl-4-fenyl-3-(2,2,2-trichlóretoxykarbonyl)-1,3-oxazolidínu sa získajú analogické výsledky.
Príklad 3
K miešanému roztoku 0,95 g (4S,5R)-5-karboxy-2,2-dimetyl-4-fenyl-3-(2,2,2-trichlóretoxykarbonyl)-1,3-oxazolidinu a 1,43 g 4-acetoxy-2alfa-benzyloxy-5beta,20-epoxy-lbeta,13alfadihydroxy-9-oxo-7beta,lObeta-bis(2,2,2-trichlóretoxykarbonyl16 oxy)-ll-taxénu a 0,039 g 4-dimetylaminopyridínu v 20 cm3 bezvodého toluénu sa pri teplote blízkej 20 °C pridá 0,495 g dicyklohexylkarbodiimidu. Reakčná zmes sa mieša počas 2 hodín. Vylúčená dicyklohexylmočovina sa oddelí filtráciou a premyje toluénom. Toluénové fázy sa zlúčia, postupne premyjú 0,lN vodným roztokom kyseliny chlorovodíkovej, nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného, vysušia nad síranom sodným, prefiltrujú a potom zahustia do sucha pri zníženom tlaku. Takto sa získa vo výťažku blízkom 78 % 2,15 g (4S,5R)-4-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-l-hydroxy-9-oxo-7beta,lObeta-bis-(2,2,2-trichlóretoxykarbonyloxy)-ll-taxén-13alfa-yl-3-(2, 2,2-trichlóretoxykarbonyl)-2,2-dimetyl-4-fenyl-5-oxazolidínkarboxylátu.
Príklad 4
K roztoku 1,28 g zlúčeniny získanej v príklade 3 v 5 cm3 etylacetátu sa pridá 0,65 g zinkového prášku a potom v priebehu 5 minút a po kvapkách 1,8 cm3 ľadovej kyseliny octovej. Je možné pozorovať miernu exotermiu a uvoľňovanie plynov. Reakčná zmes sa udržuje po dobu 90 minút na teplote 45 °C, potom sa ochladí na teplotu blízku teplote 20 °C. Zinok sa oddelí filtráciou a premyje etylacetátom. Zlúčené organické fázy sa zahustia do suchu pri zníženom tlaku. Zvyšok sa vyberie toluénom. Získaný roztok sa znova zahustí do sucha pri zníženom tlaku. Táto operácia sa opakuje najskôr s heptánom a potom s etylacetátom. Zvyšok sa vyberie etylacetátom. Tento roztok sa extrahuje 10 cm3 0,lN vodného roztoku kyseliny chlorovodíkovej. Vodná fáza sa neutralizuje pridanín IN roztoku hydroxidu sodného. Pridá sa 10 cm3 etylacetátu, potom sa pH nastaví na hodnotu 8 pridaním nasýteného vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného. Po rozdelení fáz sa vodná fáza dvakrát extrahuje 25 cm3 etylacetátu. Organické fázy sa zlúčia, vysušia nad síranom sodným, prefiltrujú a potom zahustia do sucha pri zníženom tlaku. Takto sa vo výťažku 49 % získa 0,355 g (2R,3S)-4-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxylbeta,7alfa-trihydroxy-9-oxo-ll-taxén-13alfa-yl-3-amino-2-hyd17 roxy-3-fenylpropionátu.
Príklad 5
K roztoku 0,3 g zlúčeniny získanej v príklade 4 v 5 cm3 metaňolu sa pridá 0,108 g di-terc.butyldikarbonátu. Reakčná zmes sa udržiava pri miešaní po dobu 15 hodín pri teplote blízkej 20 °C. Po pridaní 20 cm3 vody sa reakčná zmes trikrát extrahuje 15 cm3 metylénchloridu. Vodné fázy sa zlúčia, vysušia nad síranom sodným a potom zahustia do sucha pri zníženom tlaku. Takto sa získa vo výťažku 70 % 0,395 g (2R,3S)-4-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-l,7beta,10beta-trihydroxy-9-oxo-ll-taxén-13alfa-yl-3-terc.butoxykarbony1 amino-2-hydroxy-3-fenylpropionátu.
Claims (24)
1) esterifikuje baccatin III alebo 10-desacetylbaccatin III v chránenej forme všeobecného vzorca III v ktorom G1 a hydroxy-skupiny, prípadne znamenajú ochrannú kyselinou všeobecného vzorca VII skupinu (VII) v ktorej Är má vyššie uvedený význam, R3 a R4,, ktoré sú rovnaké alebo rôzne, znamenajú atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy alebo alkenylovú skupinu obsahujúcu 2 až 4 uhlíkové atómy alebo aralkylovú skupinu, ktorej alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 uhlíkové atómy a arylový zvyšok znamená fenylovú skupinu, prípadne substituovanú jednou alebo niekoľkými alkoxy-skupinami obsahujúcimi 1 až 4 uhlíkové atómy, alebo arylovú skupinu znamenajúcu fenylovú skupinu, prípadne substituovanú jednou alebo niekoľkými alkoxy-skupinami obsahujúcimi 1 až 4 uhlíkové atómy alebo tiež R3 a R4 tvoria spoločne s atómom uhlíka, ku ktorému sú viazané, 4- až 7-členný kruh a Rs znamená alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy substituovanú jedným alebo niekoľkými .atómami chlóru, alebo aktivovaným derivátom tejto kyseliny, za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca VIII v ktorom Ar, R3, R4, R5, G1 a G2 majú vyššie uvedené významy, potom sa
1. Spôsob prípravy derivátov taxánu všeobecného vzorca I v ktorom
R znamená atóm vodíka alebo acetylovú skupinu,
R1 znamená benzoylovú skupinu alebo skupinu R2-O-CO, v ktorej R2 znamená
-priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 8 uhlíkových atómov, alkenylovú skupinu obsahujúcu 2 až 8 uhlíkových atómov, alkinylovú skupinu obsahujúcu 3 až 8 uhlíkových atómov, cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 6 uhlíkových atómov, cykloalkenylovú skupinu obsahujúcu 4 až 6 uhlíkových atómov alebo bicykloalkylovú skupinu obsahujúcu 7 až 10 uhlíkových atómov, pričom tieto skupiny môžu byt prípadne substituované jedným alebo niekoľkými substituentmi zvolenými z množiny zahrňujúcej atómy halogénov, hydroxy-skupinu, alkyloxy-skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy, dialkylamino-skupinu, v ktorej každý alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 uhlíkové atómy, piperidíno-skupinu, morfolíno-skupinu, l-piperazi19 nilovú skupinu (prípadne substituovanú v polohe 4 alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až uhlíkové atómy alebo fenylalkylovou skupinou, ktorej alkylový zvy šok obsahuje obsahuje 1 až 4 uhlíkové atómy), cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 6 uhlíkových atómov, cykloalkenylovú skupinu obsahujúcu 4 až 6 uhlíkových atómov, fenylovú skupinu, kyanoskupinu, karboxylovú skupinu alebo alkyloxykarbonylovú skupinu, ktorej alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 uhlíkové atómy,
- alebo fenylovú skupinu prípadne substituovanú jedným alebo niekoľkými substituentmi zvolenými z množiny zahrňujúcej 1 až 4 uhlíkové atómy a alkyloxy-skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy,
- alebo 5- alebo 6-člennú nasýtenú alebo nenasýtenú dusíkatú heterocyklickú skupinu, prípadne substituovanú jednou alebo niekoľkými alkylovými skupinami obsahujúcimi 1 až 4 uhlíkové atómy, pričom cykloalkylové, cykloalkenylové alebo bicykloalkylové skupiny môžu byť prípadne substituované jednou alebo niekoľkými alkylovými skupinami obsahujúcimi 1 až 4 uhlíkové atómy a
Ar znamená fenylovú alebo alfa- alebo beta-naftylovú skupinu prípadne substituovanú jedným alebo niekoľkými substituentmi zvolenými z množiny zahrňujúcej atómy halogénov (atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, atóm jódu), alkylovú skupinu, alkenylovú skupinu, alkinylovú skupinu, arylovú skupinu, arylalkylovú skupinu, alkoxy-skupinu, alkyltio-skupínu, aryloxy-skupínu, aryltio-skupinu, hydroxy-skupinu, hydroxyalkylovú skupinu, merkaptoskupinu, formylovú skupinu, acylovú skupinu, acylamino-skupinu, aroylamino-skupinu, alkoxykarbonylamino-skupinu, amino-skupinu, alkylamino-sku20 pinu, dialkylamino-skupinu, karboxylovú skupinu, alkoxykarbonylovú skupinu, karbamoylovú skupinu, dialkylkarbamoylovú skupinu, kyano-skupinu a trifluórmetylovú skupinu, pričom alkylová skupina a alkylové zvyšky ďalších skupín obsahujú 1 až 4 uhlíkové atómy, alkenylová a alkinylová skupina obsahujú 3 až 8 uhlíkových atómov a arylovou skupinou je fenylová alebo alfa- alebo beta-naftylová skupina, vyznačený tým, že sa
2. Spôsob podľa nároku 1, vyznačený tým, že esterifikácia sa vykonáva s použitím kyseliny všeobecného vzorca VII (VII) v ktorom Ar, R3 a R4 a R5 majú významy uvedené v nároku 1, v prítomnosti kondenzačného činidla a aktivačného činidla v organickom rozpúšťadle pri teplote medzi -10 až 90 °C.
2) nahradia ochranné skupiny hydroxy- a amino-skupiny získanej zlúčeniny atómami vodíka pri vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca IX v ktorom Ar a R majú vyššie uvedené významy, potom sa
3. Spôsob podľa nároku 2, vyznačený tým, že kondenzačné činidlo sa zvolí z množiny zahrňujúcej imidy a reaktívne karbonáty a aktivačným činidlom je aminopyridín.
3) uvedie takto získaná zlúčenina do reakcie s činidlom umožňujúcim zaviesť substituent R1 na amino-skupinu a
4. Spôsob podľa nároku 3, vyznačený tým, že kondenzačným činidlom je dicyklohexylkarbodiimid alebo 2-dipyridylkarbonát a aktivačným činidlom je 4-dimetylamínopyridín alebo 4-pyrolídinopyridín.
4) získaný produkt sa izoluje.
5. Spôsob podľa nároku 2, vyznačený tým, že rozpúšťadlo sa zvolí z množiny zahrňujúcej étery, ketóny, estery, nitrily, alifatické uhľovodíky, halogénované alifatické uhľovodíky a aromatické uhľovodíky.
6. Spôsob podľa nároku 5, vyznačený tým, že rozpúšťadlom je aromatický uhľovodík.
7. Spôsob podľa nároku 1, vyznačený tým, že esterifikácia sa uskutočňuje s použitím anhydridu všeobecného vzorca X v ktorom Ar, R3 a R4 a Rs majú významy uvedené v nároku 1, v prítomnosti aktivačného činidla v organickom rozpúšťadle pri teplote medzi 0 až 90 °C.
8. Spôsob podľa nároku 7, vyznačený tým, že aktivačným činidlom je aminopyridín.
9. Spôsob podľa nároku 8, vyznačený tým, že aktivačným činidlom je 4-dimetylaminopyridín alebo 4-pyrolidinopyridín.
10. Spôsob podľa nároku 7, vyznačený tým, že rozpúšťadlo sa zvolí z množiny zahrňujúcej étery, ketóny, estery, nitrily, alifatické uhľovodíky, halogénované alifatické uhľovodíky a aromatické uhľovodíky.
11. Spôsob podľa nároku 1, vyznačený tým, že esterifikácia sa vykonáva s použitím aktivovanej kyseliny všeobecného vzorca XI v ktorom Ar, R3, R4 a Rs majú vyššie uvedené významy a X znamená atóm halogénu alebo acyloxy-skupinu alebo aroyloxy-skupinu, prípadne pripravené in situ, v prítomnosti zásady v organickom rozpúšťadle pri teplote medzi 10 a 80 °C.
12. Spôsob podľa nároku 11, vyznačený tým, že zásadou je organická dusíkatá zásada.
13. Spôsob podľa nároku 12, vyznačený tým, že organická dusíkatá zásada sa zvolí z množiny zahrňujúcej alifatické terciárne amíny, pyridín a amínopyridíny.
14. Spôsob podľa nároku 11, vyznačený tým, že organické rozpúšťadlo sa zvolí z množiny zahrňujúcej étery, ketóny, estery, nitrily, alifatické uhľovodíky, halogénované alifatické uhľovodíky a aromatické uhľovodíky.
15. Spôsob podľa nároku 14, vyznačený tým, že rozpúšťadlom je aromatický uhľovodík.
16. Spôsob podľa nároku 1, vyznačený tým, že nahradenie ochranných skupín hydroxy- a amino-skupiny atómami vodíka sa uskutočňuje pôsobením zinku, prípadne v kombinácii s meďou v prítomnosti kyseliny octovej pri teplote medzi 30 až 60 °C.
17. Spôsob podľa nároku 1, vyznačený tým, že nahradenie ochranných skupín hydroxy- a amino-skupiny atómami vodíka sa uskutočňuje minerálnou alebo organickou kyselinou v roztoku v alifatickom alkohole obsahujúcom 1 až 3 uhlíkové atómy alebo v alifatickom estere v prítomností zinku, prípadne v kombinácii s meďou.
18. Spôsob podľa niektorého z nárokov 16 alebo 17, vyznačený tým, že R5 znamená 2,2,2-trichlóretylovú skupinu alebo 2-(2-trichlórmetylpropyl)ovú skupinu a G1 a prípadne G2 znamenajú 2,2,2-trichlóretoxykarbonylovú skupinou alebo 2-(2-trichlórmetylpropoxy)karbonylovú skupinu.
19. Spôsob podľa nároku 1, vyznačený tým, že zavedenie substituentu R1 na amino-skupinu sa uskutočňuje pôsobením benzoylchloridu alebo reaktívneho derivátu všeobecného vzorca
R2-0—CO—Y (XII) v ktorom Y znamená atóm halogénu a R2 má význam uvedený v nároku 1, v organickom rozpúšťadle v prítomnosti minerálnej alebo organickej zásady pri teplote medzi 0 a 50 °C.
20. Spôsob podľa nároku 19, vyznačený tým, že rozpúšťadlo sa zvolí z množiny zahrňujúcej alkoholy, alifatické estery a halogénované alifatické uhľovodíky.
21. Spôsob podľa nároku 19, vyznačený tým, že zásadou je hydrogénuhličitan sodný.
22. Kyselina všeobecného vzorca VII (VII) v ktorej Ar, R3, R4 a Rs majú významy uvedené v nároku 1, pripadne vo forme soli, esteru, anhydridu, zmesného anhydridu alebo halogenidu.
23. Zlúčenina všeobecného vzorca VIII <>· (VIII) v ktorom Ar, R3, R4, Rs, G1 a G2 majú významy uvedené v nároku 1.
24. Zlúčenina podľa nároku 23 všeobecného vzorca VIII, v ktorom Ar, R3 a R4 majú významy uvedené v nároku 1, Rs znamená 2,2,2-tríchlóretylovú skupinu alebo 2-tríchlórmetylizopropylovú skupinu a G1 znamená 2,2,2-trichlóretoxykarbonylovú skupinu alebo 2-(2-trichlórmetylpropoxy)karbonylovú skupinu a G2 znamená acetylovú skupinu alebo 2,2,2-trichlóretoxykarbonylovú skupinu alebo 2-(2-trichlórmetylpropoxy)karbonylovú skupinu.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9211741A FR2696458B1 (fr) | 1992-10-05 | 1992-10-05 | Procédé de préparation de dérivés du taxane. |
| PCT/FR1993/000967 WO1994007877A1 (fr) | 1992-10-05 | 1993-10-04 | Procede de preparation de derives du taxane |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK43695A3 true SK43695A3 (en) | 1995-08-09 |
| SK280627B6 SK280627B6 (sk) | 2000-05-16 |
Family
ID=9434119
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK436-95A SK280627B6 (sk) | 1992-10-05 | 1993-10-04 | Spôsob prípravy derivátov taxánu a medziprodukty n |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US5616739A (sk) |
| EP (1) | EP0663906B1 (sk) |
| JP (1) | JP3014760B2 (sk) |
| KR (1) | KR100311198B1 (sk) |
| AT (1) | ATE146174T1 (sk) |
| AU (1) | AU689080B2 (sk) |
| CA (1) | CA2146250C (sk) |
| CZ (1) | CZ283261B6 (sk) |
| DE (1) | DE69306591T2 (sk) |
| DK (1) | DK0663906T3 (sk) |
| ES (1) | ES2095081T3 (sk) |
| FI (1) | FI109793B (sk) |
| FR (1) | FR2696458B1 (sk) |
| GR (1) | GR3021997T3 (sk) |
| HU (1) | HU226412B1 (sk) |
| MX (1) | MX9305766A (sk) |
| NO (1) | NO309089B1 (sk) |
| NZ (1) | NZ256445A (sk) |
| PL (1) | PL182284B1 (sk) |
| RU (1) | RU2116303C1 (sk) |
| SK (1) | SK280627B6 (sk) |
| TW (1) | TW419472B (sk) |
| WO (1) | WO1994007877A1 (sk) |
| ZA (1) | ZA937318B (sk) |
Families Citing this family (82)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2696464B1 (fr) * | 1992-10-05 | 1994-11-10 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouveau procédé d'estérification de la baccatine III et de la désacétyl-10 baccatine III. |
| FR2697522B1 (fr) * | 1992-10-30 | 1994-11-25 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Procédé de préparation de dérivés du taxane. |
| FR2698361B1 (fr) * | 1992-11-20 | 1995-01-13 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Procédé de préparation d'un acide oxazolidine-1,3 carboxylique-5. |
| IL107950A (en) | 1992-12-15 | 2001-04-30 | Upjohn Co | 7β, 8β - METHANO-TAXOLS, THEIR PREPARATION AND ANTINEOPLASTIC PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM |
| US5973160A (en) * | 1992-12-23 | 1999-10-26 | Poss; Michael A. | Methods for the preparation of novel sidechain-bearing taxanes |
| AU7138894A (en) * | 1993-06-11 | 1995-01-03 | Pharmacia & Upjohn Company | Delta 6,7--taxols antineoplastic use and pharmaceutical compositions containing them |
| FR2706457B1 (fr) * | 1993-06-16 | 1995-07-28 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Procédé de préparation d'un acide oxazolidinecarboxylique utile pour préparer des taxoïdes thérapeutiquement actifs. |
| US6005120A (en) | 1993-07-20 | 1999-12-21 | Florida State University | Tricyclic and tetracyclic taxanes |
| EP0728130A1 (en) * | 1993-11-12 | 1996-08-28 | PHARMACIA & UPJOHN COMPANY | Pyrimidine-thioalkyl and alkylether compounds |
| IL127597A (en) * | 1994-01-28 | 2003-07-31 | Upjohn Co | Iso-taxol analogs |
| US5679807A (en) * | 1995-01-30 | 1997-10-21 | Hauser, Inc. | Preparation of taxol and docetaxel through primary amines |
| CA2170661A1 (en) | 1995-03-22 | 1996-09-23 | John K. Thottathil | Novel methods for the preparation of taxanes using oaxzolidine intermediates |
| GB9512471D0 (en) * | 1995-06-20 | 1995-08-23 | Pharmacia Spa | Method for the preparation of taxol and its derivatives |
| US5688977A (en) * | 1996-02-29 | 1997-11-18 | Napro Biotherapeutics, Inc. | Method for docetaxel synthesis |
| CZ293508B6 (cs) * | 1996-05-08 | 2004-05-12 | Pharmaciaá@Áupjohnácompany | Fenylisoserinestery silylového baccatinu III |
| US7288665B1 (en) | 1997-08-18 | 2007-10-30 | Florida State University | Process for selective derivatization of taxanes |
| AU739303B2 (en) | 1997-08-21 | 2001-10-11 | Florida State University | Method for the synthesis of taxanes |
| WO1999032109A1 (en) * | 1997-12-23 | 1999-07-01 | Bristol-Myers Squibb Company | 7-deoxy-6-nitrogen substituted paclitaxels |
| EP2289549A3 (en) | 1999-10-01 | 2011-06-15 | Immunogen, Inc. | Immunoconjugates for treating cancer |
| EP1318794A2 (en) | 2000-09-22 | 2003-06-18 | Bristol-Myers Squibb Company | Method for reducing toxicity of combined chemotherapies |
| US6891050B2 (en) * | 2001-08-10 | 2005-05-10 | Dabur India Limited | Process for the preparation of taxanes such as paclitaxel, docetaxel and structurally similar analogs |
| US6881852B2 (en) * | 2002-02-05 | 2005-04-19 | Dabur India Limited | Process of purification of paclitaxel and docetaxel |
| US7247738B2 (en) * | 2002-05-07 | 2007-07-24 | Dabur India Limited | Method of preparation of anticancer taxanes using 3-[(substituted-2-trialkylsilyl) ethoxycarbonyl]-5-oxazolidine carboxylic acids |
| US6900342B2 (en) * | 2002-05-10 | 2005-05-31 | Dabur India Limited | Anticancer taxanes such as paclitaxel, docetaxel and their structural analogs, and a method for the preparation thereof |
| US7351542B2 (en) | 2002-05-20 | 2008-04-01 | The Regents Of The University Of California | Methods of modulating tubulin deacetylase activity |
| EP1530465B2 (en) | 2002-06-26 | 2015-12-16 | MediGene AG | Method of producing a cationic liposomal preparation comprising a lipophilic compound |
| ATE431343T1 (de) * | 2002-10-09 | 2009-05-15 | Chatham Biotec Ltd | Thio-analoga von paclitaxel und deren vorprodukte |
| US6838569B2 (en) | 2002-12-16 | 2005-01-04 | Dabur India Limited | Process for preparation of paclitaxel trihydrate and docetaxel trihydrate |
| CN101039957A (zh) | 2003-05-16 | 2007-09-19 | 因特缪恩公司 | 合成的趋化因子受体配体及其使用方法 |
| US7407973B2 (en) * | 2003-10-24 | 2008-08-05 | Intermune, Inc. | Use of pirfenidone in therapeutic regimens |
| US7202370B2 (en) * | 2003-10-27 | 2007-04-10 | Conor Medsystems, Inc. | Semi-synthesis of taxane intermediates from 9-dihydro-13-acetylbaccatin III |
| US7597884B2 (en) * | 2004-08-09 | 2009-10-06 | Alios Biopharma, Inc. | Hyperglycosylated polypeptide variants and methods of use |
| MX2007001589A (es) * | 2004-08-09 | 2007-08-02 | Alios Biopharma Inc | Variantes de polipeptido resistentes a proteasa, hiperglicosiladas sinteticas, formulaciones orales y metodos para utilizar las mismas. |
| US7446126B2 (en) | 2004-10-08 | 2008-11-04 | Indena S.P.A. | Semisynthesis process for the preparation of 10-deacetyl-N-debenzoyl-paclitaxel |
| EP1647552A1 (en) * | 2004-10-08 | 2006-04-19 | INDENA S.p.A. | Semisynthesis process for the preparation of 10-deacetyl-n-debenzoyl-paclitaxel |
| EP1712552A1 (en) * | 2005-04-11 | 2006-10-18 | INDENA S.p.A. | Semisynthesis process for the preparation of 10-deacetyl-n-debenzoyl-paclitaxel |
| US8691780B2 (en) * | 2005-02-17 | 2014-04-08 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Txr1 and enhanced taxane sensitivity based on the modulation of a pathway mediated thereby |
| JP2009533330A (ja) * | 2006-03-21 | 2009-09-17 | ドクター レディズ ラボラトリーズ リミテッド | ドセタキセルの多形体およびプロセス |
| AU2007228984B2 (en) | 2006-03-22 | 2012-05-03 | Syncore Biotechnology Co., Ltd | Treatment of triple receptor negative breast cancer |
| ITMI20062479A1 (it) * | 2006-12-21 | 2008-06-22 | Indena Spa | Processo per la preparazione di secotassani |
| EP2296645B1 (en) | 2008-05-22 | 2014-11-19 | Galera Therapeutics, LLC | Combination antitumor therapy |
| KR101003822B1 (ko) | 2008-06-20 | 2010-12-27 | 주식회사 셀트리온화학연구소 | 도세탁셀의 제조방법 및 도세탁셀의 제조를 위한 신규한중간체 |
| WO2010005850A1 (en) | 2008-07-08 | 2010-01-14 | The J. David Gladstone Institutes | Methods and compositions for modulating angiogenesis |
| CN101735179B (zh) * | 2008-11-19 | 2012-09-12 | 上海百灵医药科技有限公司 | 一种多烯紫杉醇的制备方法，其中间体及制备方法 |
| WO2010059916A2 (en) * | 2008-11-20 | 2010-05-27 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Preparation of docetaxel |
| PL388144A1 (pl) | 2009-05-29 | 2010-12-06 | Przedsiębiorstwo Produkcyjno-Wdrożeniowe Ifotam Spółka Z Ograniczoną Odpowiedzialnością | Solwaty (2R,3S)-3-tert-butoksykarbonylamino-2-hydroksy-3-fenylopropionianu 4-acetoksy-2α-benzoiloksy -5β,20-epoksy-1,7β,10β-trihydroksy-9-okso-taks-11-en-13α-ylu, sposób ich otrzymywania i zastosowanie |
| US9181343B2 (en) | 2012-07-19 | 2015-11-10 | Redwood Bioscience Inc. | Antibody specific for CD22 and methods of use thereof |
| WO2014074218A1 (en) | 2012-11-12 | 2014-05-15 | Redwood Bioscience, Inc. | Compounds and methods for producing a conjugate |
| KR102332790B1 (ko) | 2013-02-15 | 2021-12-01 | 더 리젠츠 오브 더 유니버시티 오브 캘리포니아 | 키메라 항원 수용체 및 이의 이용 방법 |
| CN105358531B (zh) | 2013-03-14 | 2017-11-14 | 利兰-斯坦福大学初级学院的董事会 | 线粒体醛脱氢酶‑2调节剂和其使用方法 |
| CA3178867A1 (en) | 2013-11-27 | 2015-06-04 | Redwood Bioscience, Inc. | Hydrazinyl-pyrrolo compounds and methods for producing a conjugate |
| DK3107899T3 (da) | 2014-02-19 | 2020-11-16 | Aviv Therapeutics Inc | Mitokondriel aldehyddehydrogenase 2 (aldh2)-bindende polycykliske amider og anvendelse deraf til cancerbehandling |
| KR20220025946A (ko) | 2014-03-21 | 2022-03-03 | 애브비 인코포레이티드 | 항-ｅｇｆｒ 항체 및 항체 약물 접합체 |
| WO2017083637A1 (en) | 2015-11-12 | 2017-05-18 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Cell-penetrating, guanidinium-rich oligophosphotriesters for drug and probe delivery |
| TWI760319B (zh) | 2015-12-30 | 2022-04-11 | 杏國新藥股份有限公司 | 乳癌治療 |
| EP3231421A1 (en) | 2016-04-11 | 2017-10-18 | Greenaltech, S.L. | Uses of a carotenoid in the treatment or prevention of stress induced conditions |
| KR20180135458A (ko) | 2016-04-26 | 2018-12-20 | 알.피.쉐러 테크놀러지즈 엘엘씨 | 항체 컨쥬게이트 및 이의 제조 및 이용 방법 |
| JP7109427B2 (ja) | 2016-06-01 | 2022-07-29 | セルヴィエ アイピー ユーケー リミテッド | ポリアルキレンオキシド－アスパラギナーゼの製剤ならびにその製造法および使用法 |
| CN109563167A (zh) | 2016-06-08 | 2019-04-02 | 艾伯维公司 | 抗b7-h3抗体和抗体药物偶联物 |
| TW202304996A (zh) | 2016-06-08 | 2023-02-01 | 美商艾伯維有限公司 | 抗-b7-h3抗體及抗體藥物結合物 |
| EP3468598A1 (en) | 2016-06-08 | 2019-04-17 | AbbVie Inc. | Anti-cd98 antibodies and antibody drug conjugates |
| MX2018015272A (es) | 2016-06-08 | 2019-08-12 | Abbvie Inc | Anticuerpos anti-cd98 y conjugados de anticuerpo y farmaco. |
| MX2018015285A (es) | 2016-06-08 | 2019-09-18 | Abbvie Inc | Anticuerpos anti-b7-h3 y conjugados de anticuerpo y farmaco. |
| TWI852903B (zh) | 2017-01-05 | 2024-08-21 | 杏國新藥股份有限公司 | 胰臟癌治療 |
| AU2018211081B2 (en) | 2017-01-18 | 2025-01-02 | Bioatla, Inc. | Chimeric antigen receptors against Axl or Ror2 and methods of use thereof |
| EP3388082A1 (en) | 2017-04-13 | 2018-10-17 | Galera Labs, LLC | Combination cancer immunotherapy with pentaaza macrocyclic ring complex |
| CN111065623B9 (zh) | 2017-05-24 | 2024-10-25 | 德克萨斯州大学系统董事会 | 用于抗体药物缀合物的接头 |
| BR112020015520A2 (pt) | 2018-01-31 | 2021-02-02 | Galera Labs, Llc | terapia de combinação para câncer com complexo de anel macrocíclico pentaaza e agente anticâncer à base de platina |
| AU2019249215A1 (en) | 2018-04-06 | 2020-10-22 | The Regents Of The University Of California | Methods of treating EGFRvIII expressing glioblastomas |
| US12090170B2 (en) | 2018-04-06 | 2024-09-17 | The Regents Of The University Of California | Methods of treating glioblastomas |
| BR112020020930A2 (pt) | 2018-04-11 | 2021-03-02 | Ohio State Innovation Foundation | composição de liberação de fármaco, método para tratar um distúrbio oftalmológico e kit |
| MX2021000644A (es) | 2018-07-18 | 2021-08-19 | Manzanita Pharmaceuticals Inc | Conjugados para suministrar un agente contra el cancer a las celulas nerviosas, metodos de uso y metodos para la elaboracion de los mismos. |
| KR20220004653A (ko) | 2019-04-02 | 2022-01-11 | 켄조케티 바이오테크놀러지 인코포레이티드 | 유출 펌프-암 항원 다중특이적 항체 및 그것과 관련된 조성물, 시약, 키트 및 방법 |
| JP2023512196A (ja) | 2020-01-29 | 2023-03-24 | ケンジョッケティ バイオテクノロジー，インク． | 抗ｍｄｒ１抗体およびその使用 |
| US20230192902A1 (en) | 2020-06-04 | 2023-06-22 | Kenjockety Biotechnology, Inc. | Abcg2 efflux pump-cancer antigen multi-specific antibodies and compositions, reagents, kits and methods related thereto |
| CN116323662A (zh) | 2020-06-04 | 2023-06-23 | 肯乔克蒂生物技术股份有限公司 | 抗abcg2抗体及其用途 |
| CN116490522A (zh) | 2020-09-02 | 2023-07-25 | 肯乔克蒂生物技术股份有限公司 | 抗abcc1抗体及其应用 |
| CA3203652A1 (en) | 2020-11-13 | 2022-05-19 | William Robert ARATHOON | Anti-mrp4 (encoded by abcc4 gene) antibodies and uses thereof |
| MX2023005979A (es) | 2020-11-20 | 2023-08-11 | Scherer Technologies Llc R P | Enlazadores de escisión doble de glicósido para conjugados de anticuerpo y fármaco. |
| UY39610A (es) | 2021-01-20 | 2022-08-31 | Abbvie Inc | Conjugados anticuerpo-fármaco anti-egfr |
| EP4448007A1 (en) | 2021-12-13 | 2024-10-23 | William Robert Arathoon Living Trust Dated August 29, 2016 | Anti-abcb1 antibodies |
| WO2023159220A1 (en) | 2022-02-18 | 2023-08-24 | Kenjockety Biotechnology, Inc. | Anti-cd47 antibodies |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5175315A (en) * | 1989-05-31 | 1992-12-29 | Florida State University | Method for preparation of taxol using β-lactam |
| US5015744A (en) * | 1989-11-14 | 1991-05-14 | Florida State University | Method for preparation of taxol using an oxazinone |
| US5136060A (en) * | 1989-11-14 | 1992-08-04 | Florida State University | Method for preparation of taxol using an oxazinone |
| MX9102128A (es) * | 1990-11-23 | 1992-07-08 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Derivados de taxano,procedimiento para su preparacion y composicion farmaceutica que los contiene |
| US5319112A (en) * | 1992-08-18 | 1994-06-07 | Virgnia Tech Intellectual Properties, Inc. | Method for the conversion of cephalomannine to taxol and for the preparation of N-acyl analogs of taxol |
-
1992
- 1992-10-05 FR FR9211741A patent/FR2696458B1/fr not_active Expired - Lifetime
-
1993
- 1993-09-21 MX MX9305766A patent/MX9305766A/es unknown
- 1993-10-01 ZA ZA937318A patent/ZA937318B/xx unknown
- 1993-10-02 TW TW082108117A patent/TW419472B/zh not_active IP Right Cessation
- 1993-10-04 US US08/411,692 patent/US5616739A/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-10-04 HU HU9500971A patent/HU226412B1/hu unknown
- 1993-10-04 AT AT93921982T patent/ATE146174T1/de active
- 1993-10-04 CZ CZ95841A patent/CZ283261B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1993-10-04 PL PL93308241A patent/PL182284B1/pl unknown
- 1993-10-04 WO PCT/FR1993/000967 patent/WO1994007877A1/fr not_active Ceased
- 1993-10-04 RU RU95113717A patent/RU2116303C1/ru active
- 1993-10-04 CA CA002146250A patent/CA2146250C/fr not_active Expired - Lifetime
- 1993-10-04 NZ NZ256445A patent/NZ256445A/en not_active IP Right Cessation
- 1993-10-04 DE DE69306591T patent/DE69306591T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-10-04 SK SK436-95A patent/SK280627B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1993-10-04 ES ES93921982T patent/ES2095081T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-10-04 KR KR1019950701302A patent/KR100311198B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1993-10-04 JP JP6508787A patent/JP3014760B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1993-10-04 AU AU51150/93A patent/AU689080B2/en not_active Expired
- 1993-10-04 EP EP93921982A patent/EP0663906B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1993-10-04 DK DK93921982.0T patent/DK0663906T3/da active
-
1995
- 1995-03-29 NO NO951201A patent/NO309089B1/no not_active IP Right Cessation
- 1995-04-04 FI FI951595A patent/FI109793B/fi not_active IP Right Cessation
-
1996
- 1996-10-31 US US08/742,101 patent/US5677462A/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-12 GR GR960402201T patent/GR3021997T3/el unknown
-
1997
- 1997-08-08 US US08/908,806 patent/US5869680A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SK43695A3 (en) | Method of preparing taxane derivatives | |
| US5861515A (en) | Process for the preparation of taxane derivatives | |
| JP3064419B2 (ja) | バッカチン▲ｉｉｉ▼及び１０−デアセチルバッカチン▲ｉｉｉ▼のエステル化のための新規な方法 | |
| SK280624B6 (sk) | Spôsob prípravy derivátov taxánu a medziprodukty n | |
| CZ287805B6 (en) | Taxane derivative and process for preparing thereof | |
| SK281297B6 (sk) | Spôsob prípravy beta-fenylizoserínu, jeho analógov a medziprodukt | |
| RU2384578C2 (ru) | Полусинтетический способ получения 10-деацетил-n-дебензоилпаклитаксела | |
| SK92994A3 (en) | Acids anhydrides and method of their preparation and use | |
| SK280965B6 (sk) | Spôsob prípravy kyseliny 1,3-oxazolidín-5-karboxylovej |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK4A | Patent expired |
Expiry date: 20131004 |