[go: up one dir, main page]

SK287875B6 - Use of 4'-substituted nucleosides for the manufacture of a medicament for the treatment of diseases mediated by the Hepatitis C Virus - Google Patents

Use of 4'-substituted nucleosides for the manufacture of a medicament for the treatment of diseases mediated by the Hepatitis C Virus Download PDF

Info

Publication number
SK287875B6
SK287875B6 SK1622-2003A SK16222003A SK287875B6 SK 287875 B6 SK287875 B6 SK 287875B6 SK 16222003 A SK16222003 A SK 16222003A SK 287875 B6 SK287875 B6 SK 287875B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
alkyl
hydroxy
compound
alkoxy
hydrogen
Prior art date
Application number
SK1622-2003A
Other languages
English (en)
Other versions
SK16222003A3 (sk
Inventor
Rene Robert Devos
Christopher John Hobbs
Wen-Rong Jiang
Joseph Armstrong Martin
John Herbert Merrett
Isabel Najera
Nobuo Shimma
Takuo Tsukuda
Original Assignee
F.Hoffmann-La Roche Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by F.Hoffmann-La Roche Ag filed Critical F.Hoffmann-La Roche Ag
Publication of SK16222003A3 publication Critical patent/SK16222003A3/sk
Publication of SK287875B6 publication Critical patent/SK287875B6/sk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7076—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines containing purines, e.g. adenosine, adenylic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
    • A61K31/7072—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid having two oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. uridine, uridylic acid, thymidine, zidovudine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7076—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines containing purines, e.g. adenosine, adenylic acid
    • A61K31/708—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines containing purines, e.g. adenosine, adenylic acid having oxo groups directly attached to the purine ring system, e.g. guanosine, guanylic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/582—Recycling of unreacted starting or intermediate materials

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Use of 4'-substituted nucleosides of formula (I), wherein B signifies a 9-purinyl or 1-pyrimidinyl residue, and pharmaceutically acceptable salts thereof for the manufacture of a medicament for the treatment of diseases mediated by the Hepatitis C Virus (HCV). The preferred compounds for the aforementioned use are 4'-C-ethynylcytidine hydrochloride (1:1), 4'-C-ethoxycytidine, 4'-C-acetylcytidine and 4'-C-azidocytidine.

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka použitia purínových a pyrimidínových nukleozidových derivátov a ich farmaceutický prijateľných solí na výrobu liečiva na liečenie chorôb sprostredkovaných vírusom hepatitídy C (HCV). Opísané deriváty sú inhibítory subgenomickej replikácie RNA replikónu vírusu hepatitídy C.
Doterajší stav techniky
Vírus hepatitídy C je hlavnou príčinou chronického ochorenia pečene vo svete. Pacienti infikovaní HCV sú ohrození vývojom cirhózy pečene a následne hepatocelulámeho karcinómu a preto je HCV hlavnou indikáciou pre transplantáciu pečene. V súčasnej dobe sú schválené len dve terapie pre liečbu infekcie HCV (R. G. Gish, Sem. Liver. Dis., 1999, 19, 35). Tieto terapie sú monoterapie interferonom-α a neskoršie, kombinačné terapie nukleozidového analógu, ribavirínu (Virazol) s interferonom-a.
Rad liečiv, schválených pre liečbu vírusových infekcií, sú nukleozidy alebo analógy nukleozidov, pričom väčšina z týchto nukleozidových analógových liečiv inhibuje replikáciu vírusu, nasledovanú konverziou na zodpovedajúce trifosfáty, cez inhibíciu vírusového polymerázového enzýmu. Táto konverzia na trifosfát je zvyčajne sprostredkovaná bunkovými kinázami a tak sa priame hodnotenie nukleozidov ako inhibítorov replikácie HCV len uskutočňuje pri použití skúšky založenej na bunke. Pre HCV dostupnosť skúšky vírusovej replikácie založenej na skutočných bunkách alebo zvieracom modeli chýba.
Vírus hepatitídy C patrí do rodiny Flaviridae. Ide o RNA vírus, RNA génom kódujúci veľký polyproteín, ktorý po spracovaní produkuje nevyhnutnú replikačnú mašinériu, aby sa dosiahla syntéza progénovej RNA. Má sa za to, že väčšina neštruktúrnych proteínov kódovaných HCV RNA genómom je zahrnutá v replikácii RNA. Lohmann a kol., Science, 1999, 285,110-113, opísali výstavbu bunkovej línie ľudského hepatomu (Huh7), do ktorého boli zavedené subgenomické molekuly HCV RNA a ukázali na replikáciu s vysokou účinnosťou. Má sa za to, že mechanizmus replikácie RNA v týchto bunkových líniách je identický s replikáciou genómu RNA HCV plnej dĺžky pri infektovaných hepatocytoch, Subgenómne HCV c DNA klony, použité na izoláciu týchto bunkových línií, tvoria základ pre vývoj skúšky založenej na bunkách pre identifikáciu nukleozidových analogických inhibítorov replikácie HCV.
Podstata vynálezu
Bolo preukázané, že zlúčeniny všeobecného vzorca (1) sú inhibítory replikácie subgenomického vírusu hepatitídy C v hepatóme bunkovej línie. Tieto zlúčeniny sú potenciálne účinné ako antivírusové liečivá pre liečbu infekcií HCV u ľudí.
Predmetom vynálezu je použitie 4'-substituovaných nukleozidov všeobecného vzorca (I)
kde
R je vodík alebo -[P(O)(OH)-O]nH, kde n je 1,2 alebo 3;
R-' je Ci.i2alkyl, C2.7alkenyl, C2_7alkynyl, haIogén(C|_i2)alkyl, (CM2alkyl) karbonyl, (C,.i2alkoxy) karbonyl, hydroxy (Cn2)- alkyl, (Ct.|2)alkoxy (Ci.[2)alkyl, (C|_,2)alkoxy, kyano, azido, hydroxyiminometyl, (Ci.i2)alkoxyimínometyI, halogén, (Chí) alkylkarbonylamino, (Ci.l2)alkylaminokarbonyl, azido (C[_|2) alkyl, aminometyl, alkylaminometyl, di((1.,2)alkyl)aminometyl alebo heterocyklyl, ktorým je prípadne substituovaný nasýtený, čiastočne nenasýtený alebo aromatický monocyklický, bicyklický alebo tricyklický heterocyklický systém, ktorý obsahuje aspoň jeden heteroatóm vybraný z dusíka, kyslíka a síry, pričom tento heterocyklický systém môže byť tiež kondenzovaný k prípadne substituovanému nasýtenému, čiastočne nenasýtenému alebo aromatickému monocyklickému karbocyklickému alebo héterocyklickému kruhu, a prípadné substituenty heterocyklylu sú zvolené z jednej alebo viac skupín vybraných z (C3.7) cykloalylu, nitro, amino, (C!.12)alkylamino, di((Cu2)alkyl) amino, (CM2)alkylkarbonylu, ((C3.7)cykloalkyl)-karbonylu, (C,.|2)alkylu, (C2_7)alkenylu, (C2-7) alkinylu, oxo (=0) aleno aminosulfonylu;
R2 je vodík, hydroxy, amino, (Ci_i2)alkyl, hydroxy (C,.12)alkyl, (Ci.i2)alkoxy, halogén, kyano alebo azido;
R3 a R4 sú vodík, hydroxy, (C,_l2)alkoxy, halogén alebo hydroxy (Ci.|2)alkyl, s tým, že aspoň jedna zo skupín R3 a R4 j e vodík; alebo
R3 a R4 spolu tvoria =CH2 alebo =NOH, alebo
R3 a R4 oba predstavujú fluór;
B znamená 9-purinylový zvyšok všeobecného vzorca (BI)
(BI) ,
R5 je vodík, hydroxy, (C,.|2)alkyl, (Cu2)alkoxy, (Ci_i2)alkyltioskupina, NHR8, halogén alebo SH;
R6 je hydroxy, N-HR8, NHOR9, NHNR8, -NHC(O)OR9' alebo SH;
R7 je vodík, hydroxy, (Ci_)2)alkyl, (C|.|2)alkoxy, (C,.12)alkyltio, NHR8, halogén, SH alebo kyano;
R8 je vodík; (C,.i2)alkyl; hydroxy (C,.i2)alkyl; arylkarbonyl, kde aryl znamená prípadne substituovaný fenyl a naftyl, pričom prípadné substituenty arylu zahŕňajú jeden alebo viac skupín vybraných z (C3.7)cykloalylu, nitro, amino, (Ci.i2) alkylamino, di((Ci_í2)alkyl) amino, (Ci_i2)alkylkarbonylu, ((C3.7)cykloalkyl)karbonylu, halogénu, hydroxylu, (C|.i2)alkylu, halogén (CM2)alkylu, (C2.7)alkenylu, (C2.7)alkinylu a aryloxyskupiny; alebo ((C, _i2)alkyl)karbonyl;
R9 je vodík alebo (Ci.|2)alkyl;
R9'je (C,.12)alkyl;
alebo
B znamená 1-pyrimidylový zvyšok všeobecného vzorca (B2)
(B2), kde
Z je O alebo S;
R10 je hydroxy, NHR8, NHOR9, NHNR8, -NHC (O) OR9' alebo SH;
R11 je vodík, (C,.|2)alkyl, hydroxy, hydroxy (Ci_i2)alkyl, (Cj.12)alkoxy (Ci_l2)alkyl, halogén (Ci_i2)alkyl alebo halogén;
R8, R9 a R9 majú definovaný význam;
a ich farmaceutický prijateľných solí;
na výrobu liečiva na liečenie chorôb sprostredkovaných vírusom hepatitídy C (HCV).
4'-Substítuovaným nukleozidom všeobecného vzorca (I) použitým podľa vynálezu je prednostne zlúčenina, v ktorej
R je vodík;
R1 je C, _i2alkyl, C27alkenyl, C2.7alkynyl, halogén (Ci.|2)alkyl, (Ci_i2alkyl) karbonyl, (Ci.i2)alkoxy, hydroxymetyl, kyano, azido, (Ci_i2)alkoxyiminometyl, (Ci_i2)alkylkarbonylamino, (C|_|2)alkylaminometyl alebo di((C 1.12)alkyl)aminometyl;
R2 je vodík, hydroxy, (C,.12)alkoxy alebo halogén;
R3 a R4 sú vodík, hydroxy, (Ci.i2)alkoxy, halogén alebo hydroxy (Ci.]2)alkyl, s tým, že aspoň jedna zo skupín R3 a R4 j e vodík; alebo R3 a R4 sú atómy fluóru; a
B znamená 9-purinylový zvyšok BI alebo 1-pyrimidylový zvyšok B2, ako sú definované.
4'-Substituovaným nukleozidom všeobecného vzorca (I) je najmä zlúčenina všeobecného vzorca (I-a)
(I-a), kde
R1 je C!.12alkyl, C2_7alkenyl, C2.7alkynyl, halogén (CM2)alkyl, (C,.l2alkyl) karbonyl, (Ci.,2)alkoxy, hydroxymetyl, kyano, azido, (Ci.12)alkoxyiminometyl, (C[.,2)alkylkarbonylamino, (Ci_|2)alkylaminometyl alebo di ((C |. 12)alkyl)-aminomety 1;
R2 je vodík, hydroxy, (Ct.i2)alkoxy alebo halogén;
R3 a R4 sú vodík, hydroxy, (Ci_,2)alkoxy, halogén alebo hydroxy (Cj.12) alkyl, s tým, že aspoň jedna zo skupín R3 a R4 je vodík; alebo R3 a R4 sú atómy fluóru; a
R11 je vodík, CM2alkyl, hydroxy, hydroxy (Ci_12)alkyl, (C,.i2)alkoxy (CM2)alkyl, halogén (C,.i2)alkyl alebo halogén;
alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
Prednostnou zlúčeninou všeobecného vzorca (I-a) je hydrochlorid 4'-C-etynylcytidínu (1:1) 4’-C-etoxycytidín,
4'-C-acetylcytidín alebo 4'-C-azidocytidín.
Predmetom vynálezu je aj použitie farmaceutickej kompozície na podklade farmaceutický účinného množstva zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo (I-a), alebo jej farmaceutický prijateľnej soli na výrobu liečiva na liečenie chorôb sprostredkovaných vírusom hepatitídy C (HCV).
V ďalšom opise je vynález niekedy objasňovaný v širšom kontexte ako zodpovedá rozsahu, ktorý je skutočne predmetom tohto vynálezu. Výslovne sa preto uvádza, že do rozsahu vynálezu spadajú len aspekty explicitne uvedené skôr, a iba tie sú tiež predmetom pripojených patentových nárokov. Nasledujúci opis má len ilustratívny význam.
V zlúčeninách, kde R je fosfátová skupina -[P(O)(OH)-O]nH, n je výhodne 1. Fosfátová skupina môže byť vo forme stabilizovaného monofosfátového preliečiva alebo inej farmaceutický prijateľnej odštepujúcej sa skupiny, ktorá po podaní in vivo je schopná poskytovať zlúčeninu, kde R je monofosfát. Tieto „pronukleotidy“ môžu zlepšovať vlastnosti, ako je aktivita, biologická dostupnosť alebo stabilita materského nukleotidu.
Príklady substitučných skupín, ktoré môžu nahradiť jeden alebo viacej atómov vodíka vo fosfátovej časti sú opísané v C. R. Wagner a kol., Medicinal Research Reviews, 2000, 20(6), 417 alebo v R. Jones a N. Bischofberger, Antiviral Research 1995, 27, 1. Také pronukleotidy zahŕňajú alkyl a arylfosfodiestery, steroidné fosfodiestery, alkyl a arylfosfotriestery, cyklické alkylfosfotriestery, cyklosaligenyl (CycloSal) fosfotriestery, S-acyl-2-tioetyl (SATÉ) deriváty, ditioetyl (DTE) deriváty, pivaloyloxymetylfosfoestery, para-acyloxybenzyl (PAOB) fosfoestery, glycerolipidné fosfodiestery, glykosyllipidné fosfotriestery, dinukleozidylfosfodiestery, dinukleozidfosfortriestery, fosfordiamidáty, cyklické fosforamidáty, fosforamidátové monoestery a fosforamidátové diestery.
Vynález tiež zahŕňa proliečivá alebo bioprekurzory materského nukleozidu, ktoré sa prevedú in vivo na zlúčeninu všeobecného vzorca (I), kde R je vodík alebo aspoň jedna zo skupín R2, R3 a R4 je hydroxyskupina. Výhodné proliečivé deriváty zahrnujú karbocyklické estery, v ktorých je nekarbonylová časť esterovej skupiny vybraná z alkylovej skupiny s priamym alebo rozvetveným reťazcom (napríklad metyl, n-propyl, n-butyl alebo ŕerc-butyl), alkoxyalkyl (napríklad metoxymetyl), arylakyl (napríklad benzyl), aryloxyalkyl (napríklad fenoxymetyl), aryl (napríklad (fenyl, prípadne substituovaný halogénom, C|.4 alkylom alebo Ci.4alkoxyskupinou alebo aminoskupinou); sulfonátové estery, ako je alkylsulfonyl alebo arylsulfonyl (napríklad metansulfonyl); estery aminokyselín (napríklad L-valyl alebo L-izoleucyl) alebo ich farmaceutický prijateľné soli. Príprava sa uskutoční podľa metód známych v stave techniky, napríklad známych v knihách organickej chémie (napríklad J. March (1992), „Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure“, 4. vydanie, ed. John Wiley & Sons).
Výraz „alkyl“, ako sa používa v tomto dokumente, znamená uhľovodíkový zvyšok s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúcim 1 až 12 atómov uhlíka. Výhodne výraz „alkyl“ znamená uhľovodíkový zvyšok s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúcim 1 až 7 atómov uhlíka. Najvýhodnejšie znamená metyl, etyl, propyl, izopropyl, n-butyl, izobutyl, terc-butyl alebo pentyi. Alkyl môže byť nesubstituovaný alebo substituovaný. Substituenty sú vybrané z jednej alebo viacerých cykloalylových skupín, nitroskupín, aminoskupín, alkylaminoskupín, dialkylaminoskupín, alkylkarbonylových a cykloalkylkarbonylových skupín.
Výraz „cykloalkyl“, ako sa používa v tomto dokumente, znamená prípadne substituovanú cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 7 atómov uhlíka, napríklad cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl alebo cykloheptyl.
Výraz „alkoxyskupina“, ako sa používa v tomto dokumente, znamená prípadne substituovanú alkyloxyskupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom, kde „alkylová“ časť má definovaný význam, ako je metoxyskupina, etoxyskupina, n-propyloxyskupina, i-propyloxyskupina, n-butyloxyskupina, i-butyloxyskupina, Zerc-butyloxyskupina, pentyloxyskupina, hexyloxyskupina, heptyloxyskupina, vrátane ich izomérov.
Výraz „alkoxyalkyl“, ako sa používa v tomto dokumente, znamená alkoxyskupinu, ako je definovaná, ktorá je viazaná k alkylovej skupine definovanej skôr. Príklady sú metoxymetyl, metoxyetyl, metoxypropyl, etoxymetyl, etoxyetyl, etoxypropyl, propyloxypropyl, metoxybutyl, etoxybutyl, propyloxybutyl, butyloxybutyl, Zerc-butyloxybutyl, metoxypentyl, etoxypentyl, propyloxypentyl, vrátane ich izomérov.
Výraz „alkenyl“, ako sa používa v tomto dokumente, znamená nesubstituovanú alebo substituovanú uhľovodíkovú skupinu obsahujúcu od 2 do 7 atómov uhlíka, výhodne od 2 do 4 atómov uhlíka a obsahujúcu jednu alebo dve olefínové dvojné väzby, výhodne jednu olefínovú dvojnú väzbu. Príklady sú vinyl, 1-propenyl, 2-propenyl (allyl) alebo 2-butenyl (krotyl).
Výraz „alkynyl“, ako sa používa v tomto dokumente, znamená nesubstituovanú alebo substituovanú uhľovodíkovú skupinu obsahujúcu od 2 do 7 atómov uhlíka, výhodne od 2 do 4 atómov uhlíka a obsahujúcu jednu alebo, kde to je možné, dve trojné väzby, výhodne jednu trojnú väzbu. Príklady sú etynyl, 1-propynyl,
2- pro-pynyl, 1-butynyl, 2-butynyl alebo 3-butynyl.
Výraz „hydroxyalkyl“, ako sa používa v tomto dokumente, znamená alkylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom, ako je definovaná, kde je 1, 2, 3 alebo viacej atómov vodíka substituovaných hydroxyskupinou. Príklady sú hydroxymetyl, 1-hydroxyetyl, 2-hydroxyetyl, 1-hydroxypropyl, 2-hydroxypro-pyl,
3- hydroxypropyl, hydroxyizopropyl, hydroxybutyl a podobne.
Výraz „halogénalkyl“, ako sa používa v tomto dokumente, znamená alkylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom, ako je definovaná, kde je 1, 2, 3 alebo viacej atómov vodíka substituovaných halogénom. Príklady sú 1-fluórmetyl, 1-chlórmetyl, 1-brómmetyl, 1-jódmetyl, trifluórmetyl, trichlórmetyl, tribrómmetyl, trijódmetyl, 1-fluóretyl, 1-chlóretyl, 1-brómetyl, 1-jódetyl, 2-fluóretyl, 2-chlóretyl, 2-brómetyl, 2-jódetyl, 2,2-dichlóretyl, 3-brómpropyl alebo 2,2,2-trifluóretyl a podobne.
Výraz „alkyltioskupina“, ako sa používa v tomto dokumente, znamená skupinu (alkyl)S- s priamym alebo rozvetveným reťazcom, kde alkylová časť má význam definovaný skôr. Príklady sú metyltioskupina, etyltioskupina, n-propyltioskupina, i-propyltioskupina, n-butyltioskupina alebo Zerc-butyltioskupina.
Výraz „aryl“, ako sa používa v tomto dokumente, znamená prípadne substituovaný fenyl a naftyl (napríklad 1-naftyl, 2-naftyl alebo 3-naftyl). Vhodné substituenty pre arylovú skupinu môžu byť vybrané zo skupín uvedených skôr pre alkyl a ďalej môžu byť halogén, hydroxyskupina a prípadne substituovaný alkyl, halogénalkyl, alkynyl a aryloxyskupina.
Výraz „heterocyklyl“, ako sa používa v tomto dokumente, znamená prípadne substituovaný nasýtený, čiastočne nenasýtený alebo aromatický monocyklický, bicyklický alebo tricyklický heterocyklický systém, ktorý obsahuje jeden alebo viacej heteroatómov vybraných z dusíka, kyslíka a síry, ktorý môže byť tiež kondenzovaný k prípadne substituovanému nasýtenému, čiastočne nenasýtenému alebo aromatickému monocyklickému karbocyklickému alebo heterocyklickému kruhu.
Príklady vhodných heterocyklov sú oxazolyl, izoxazolyl, furyl, tetrahydrofuryl, 1,3-dioxolanyl, dihydropyranyl, 2-tíenyl, 3-tienyl, pyrazinyl, izotiazolyl, dihydrooxazolyl, pyrimidinyl, tetrazolyl, 1-pyrrolidinyl, 2-pyrrolidinyl, 3- pyrrolidinyl, pyrrolidinonyl, (N-oxid)-pyridinyl, 1-pyrrolyl, 2-pyrrolyl, triazolyl, napríklad 1,2,3-triazolyl alebo 1,2,4-triazolyl, 1-pyrazolyl, 2-pyrazolyl, 4-pyrazolyl, piperidinyl, morfolinyl (napríklad
4- morfolinyl), tiomorfolinyl (napríklad 4-tiomorfolinyl), tiazolyl, pyridinyl, dihydrotiazolyl, imidazolidinyl, pyrazolinyl, piperazinyl, 1-imidazolyl, 2-imidazolyl, 4-imidazolyl, tiadiazolyl napríklad 1,2,3-tiadiazolyl, 45
-metylpiperazinyl, 4-hydroxypiperidín-l-yl.
Vhodné substituenty pre heterocyklyl môžu byť vybrané z tých, ktoré sú uvedené pri alkylovej skupine a ďalej, prípadne substituovaný alkyl, alkenyl, alkynyl, oxoskupina (=O) alebo aminosulfonyl.
Výraz „acyl“ („alkylkarbonyl“), ako sa používa v tomto dokumente, znamená skupinu vzorca C(=O)R, kde R je vodík, nesubstituovaný alebo substituovaný uhľovodíkový zvyšok s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúcim 1 až 7 atómov uhlíka alebo fenylová skupina. Najvýhodnejšie acylové skupiny sú tie skupiny, kde R je vodík, nesubstituovaný alebo substituovaný uhľovodíkový zvyšok s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúcim 1 až 4 atómy uhlíka alebo fenylovú skupinu.
Výraz halogén znamená fluór, chlór, bróm alebo jód, výhodne fluór, chlór a bróm.
Výraz „X“ v predkladanom vynáleze znamená O, S alebo CH2, výhodne O alebo CH2. Najvýhodnejšie „X“ znamená O.
Výraz „Z“ v predkladanom vynáleze znamená O alebo S, výhodne O.
V obrazovom zobrazení zlúčenín v predkladanej prihláške znamená tučná zužujúca sa čiara ( —) substituent, ktorý je nad rovinou kruhu, ku ktorému asymetrický uhlík patrí a prerušovaná čiara ( ♦.»«<·< ) znamená substituent pod rovinou kruhu, ktorému asymetrický uhlík patrí.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (1) majú stereoizomerizmus. Tieto zlúčeniny môžu byť akýkoľvek izomér zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo zmes týchto izomérov. Zlúčeniny a medziprodukty predkladaného vynálezu majúci jeden alebo viacej asymetrických atómov uhlíka môžu byť získané ako racemické zmesi stereoizomérov, ktoré môžu byť rozložené.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) majú tautomerizmus, takže zlúčeniny podľa vynálezu môžu existovať ako dve alebo viacej zlúčenín, ktoré sú schopné ľahko interkonverzovať. V mnohých prípadoch to znamená iba výmenu atómu vodíka medzi dvomi inými atómami, ktorýkoľvek z nich tvorí kovalentnú väzbu. Tautomemé zlúčeniny existujú vzájomne v mobilnej rovnováhe, takže pokusy o prípravu separátnych látok obvykle vedú k tvorbe zmesí, ktoré majú všetky chemické a fyzikálne vlastnosti, ktoré je možné očakávať na základe štruktúr zložiek.
Najobvyklejší typ tautomerizmu je ten, ktorý zahŕňa karbonylové alebo ketozlúčeniny a nenasýtené hydroxylové zlúčeniny alebo enoly. Štruktúrna zmena je posun atómu vodíka medzi atómami uhlíka a kyslíka, s preskupením väzieb. Napríklad v mnohých alifatických aldehydoch a ketónoch, ako je acetaldehyd, ketoforma je prevládajúcou formou; vo fenoloch je hlavnou zložkou enolová forma.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), ktoré sú bázické, môžu tvoriť farmaceutický prijateľné soli s anorganickými kyselinami, ako sú halogénvodíkové kyseliny (napríklad kyselina chlorovodíková a kyselina bromovodíková), kyselina sírová, kyselina dusičná a kyselina fosforečná a podobne a s organickými kyselinami (napríklad s kyselinou octovou, kyselinou vínnou, kyselinou jantárovou, kyselinou fumarovou, kyselinou maleínovou, kyselinou jablčnou, kyselinou salicylovou, kyselinou citrónovou, kyselinou metánsulfónovou, kyselinou p-toluénsulfónovou a podobne). Príprava a izolácia takých solí sa môže uskutočniť podľa metód známych v stave techniky.
Výhodné je použitie zlúčenín všeobecného vzorca (1), kde R je vodík;
R1 je alkyl, alkenyl, alkynyl, halogénalkyl, alkylkarbonyl, alkoxyskupina, hydroxymetyl, kyanoskupina, azidoskupina, alkoxyiminometyl, alkylkarbonylaminoskupina, alkylaminometyl alebo dialkylaminometyl;
R2 je vodík, hydroxyskupina, alkoxyskupina alebo halogén;
R3 a R4 sú vodík, hydroxyskupina, alkoxyskupina, halogén alebo hydroxyalkyl, s podmienkou, že aspoň jedna skupina z R3 a R4 je vodík; alebo R3 a R4 predstavujú fluór;
X je O alebo CH2 a
B znamená 9-purinylový zvyšok BI alebo 1-pyrimidylový zvyšok B2, ako sú definované.
Príklady výhodných zlúčenín sú uvedené ďalej:
Zlúčenina č. ŠTRUKTÚRA Názov
zlúčenina 6 NH, d ΗΟ-^οΛ* ° HO— ho' oh 4' -C-(Hydroxymetyl)cytid í n
zlúčenina 7 Ýa 0 HO—Λ_7 ho' oh 5-Fluór-4'-C-(hydroxymetyl)uridín
zlúčenina 8 0 Ôľ ho'' oh 4'-C-Metoxyuridín
zlúčenina 10 r/0H Ôľ HO-V0/*0 ho' oh (E a/alebo Z)-4'-C-Azidouridín-4-oxim
zlúčenina 11 nh2 tL x HO-^yO^ ° F3C'X_Z ho' oh 4 '-C-(T rifluórmetyl)cytidín
zlúčenina 12 nh2 t x HO-^XzO^ ° F3C'A_/ ho'' oh 4 '-C-(Trifluórmetyl)-5-metylcytid í n
zlúčenina 13 nh2 Ca ho-x^A ° ho' oh 1-[4(S)-Azido-2(S),3(R)-dihydroxy-4- (hydroxymetyl)-1R-cyklopentyl]cytozín
zlúčenina 14 nh2 HO— HO'' OH 4'-C-(Hydroxymetyl)adenozín
zlúčenina 15 SH HO—3_l HO'' OH 9-[4-C- Hyd roxymetyl )-beta- D-ribo- furanozyl]-6-merkaptopurín
zlúčenina 16 ôó” HO-\>Oq N^NH.,; N/)-/ ’ HO' OH 4 '-C-Azidoguanozín
zlúčenina 16-1 <<ΛΗ OH OH 4'-C-Azidoinozín (9-(5-Azido-3,4-dihydroxy-5-hydroxymetyltetrahydrofu rán-2-y l)-1,9-d i- hydropurín-6-on)
zlúčenina 17 nh2 ηο-λ-οΛ1 N nh2 ho' oh 2-Amino-4 '-C-azidoadenozín
zlúčenina 18 nh2 HO-X.OÁ’-'V 4'-C-Azidoadenozín
ho'' oh
zlúčenina 19 'Z^HÓf OH 4'-C-(1-Propynyl)guanozín
zlúčenina 20 nh2 Cyt ΗΟ·\χΟχΙ N NHz HO OH 2-Amino-4'-C-<1-propynyl)adenozín
zlúčenina 21 nh2 <00 HO-XxOj N HO OH 4'-C-(1-Propynyl)adenozín
Zvlášť výhodná skupina zlúčenín na liečenie HCV sú zlúčeniny všeobecného vzorca (I-a)
kde
R1 je alkyi, alkenyl, alkynyl, halogénalkyl, alkylkarbonyl, alkoxyskupina, kyanoskupina, azidoskupina, alkoxyiminometyl, alkylkarbonylaminoskupina, alkylaminometyl alebo dialkylaminometyl;
R2 je vodík, hydroxyskupina, alkoxyskupina alebo halogén;
R3 a R4 sú vodík, hydroxyskupina, alkoxyskupina, halogén alebo hydroxyalkyl, s tým, že aspoň jedna zo skupín R3 a R4 je vodík; alebo
R3 a R4 obe predstavujú fluór; a ich farmaceutický prijateľné soli.
Príklady takých zvlášť výhodných zlúčenín sú uvedené ďalej:
Zlúčenina č. ŠTRUKTÚRA Názov
zlúčenina 9 .O x“ x M/z·^·0 x 4 '-C-Metoxycytidín
zlúčenina 22 Λ HO OH 4'-C-(Fluórmetyl)cytidín
Zlúčenina č. “ŠTRUKTÚRA Názov
zlúčenina 23 NH, X ho'' oh 4'-C-Metylcytidín
zlúčenina 24 NH, d H°^ 0 ho' f f 4 -C-Azido-2 '-deoxy-2', 2 '-difluór- cytidín
zlúčenina 25 NH2 «X ho' f f 2 '-Deoxy-4 '-C-fluór-2' ,2 '-d ifluórcytidín
zlúčenina 26 nh2 cx AX ° HO f F 2 '-Deoxy-4 '-C-etynyl-2', 2 '-difluór- cytidín
zlúčenina 27 NH, Cx 0 MeO OH 4 '-C-Azido-3 '-O-metylcytid in
zlúčenina 28 nh2 Ca OH 4 '-C -Azido-3 '-deoxycytid í n
zlúčenina 29 NH, α -’,>a F OH 4 Č-Azido-3 '-deoxy-3 '-fluórcytid In
zlúčenina 30 NH, Xo ho oh 4 '-C-( 1 -Propynyl)cytid í n
zlúčenina 31 NH, U HO--\ .Oj 4'-C-(1-Buíynyl)cytidín
HO OH
Zlúčenina č. ŠTRUKTÚRA Názov 1........
zlúčenina 32 NR, Čš, ho' oh 4'-C-Vinylcytidín
zlúčenina 33 nh2 (X xaJ 0 HO OH (E)-4 '-C-( 1 -Propenyl)cytid ín
zlúčenina 34 NH, d o$N 0 ho' oh (Z)-4'-C-(1-Propynyi)cytidín
zlúčenina 35 NH, d ho'' oh 4'-C-Etylcytidín
zlúčenina 36 nh2 Ii N ,>A ho oh 4’-C-Propylcytidín
zlúčenina 37 NH, d ^N'X) HO-XzO^i AcNH*y_^ HO' OH 4'-C-Acetamidocytidín
Zlúčenina č. ŠTRUKTÚRA Názov
zlúčenina 38 _ NH, á hoaAi V-7 MeO /“S HO OH (E)-4'-C-(Metoxyimino)cytidín
zlúčenina 39 nh2 & PO EíO HO OH (E)-4'-C-(Etoxyimino)cytidín
zlúčenina 40 nh2 ζΧ0 H ?—í, HO OH 4'-C-[(Metylamino)metyl]cytidín
zlúčenina 41 nh2 cl ΗΟ-^οΛ1 ° HO OH 4'-C-[(Etylamino)metyi]cytidín
zlúčenina 42 NH, (X ho' OH 4'-C-[(DimetylamÍn)metyi]cytidín
zlúčenina 43 NH, ΗΟΧ,ΟΪΛ° HO' OH 4 '-C-Azido-5-metylcytid í n
Zlúčenina č. ŠTRUKTÚRA Názov
zlúčenina 43-1 o o 4 '-C-Azido-5-metylurid í n
zlúčenina 44 nh2 Fú HOVP ho'' oh 4 '-C-Azido-5-fluórcytidí n
zlúčenina 44-1 N H, Ýx ΗΟ-γΟ,ϊ ° oh' oh 4 '-C-Azido-5-fl uóru ri d í n
zlúčenina 45 nh2 η0-Λν IAo ho oh 4'-C-Azido-5-hydroxycytidín
zlúčenina 46 nh2 CÓ V N H0XxOj ν3Λ_z ho'' 4 '-Azido-2 '-doxyadenosí n I
zlúčenina 47 o HO—\^OyNSr oh 4'-C-Azido-2'-deoxyinosín
zlúčenina 48 o VV ΗΟΑ,Ο ΛΝΛθ ťyj 4'-C-Azido-5-metyluridín
Najvýhodnejšie zlúčeniny na liečenie HCV sú uvedené ďalej:
Zlúčenina č. ŠTRUKTÚRA Názov
zlúčenina 1 (Príklad 1) nh2· Λ ho' oh 4'-C-Azidocytidín
zlúčenina 2 (Príklad 2) O o 'YC f O I o z I 4'-C-Kyancytidín
zlúčenina 3 (Príklad 3) NH, ix ΗΟ^,Οη ° hci ho'' OH Hydrochlorid 4'-C-etynylcytidínu (1:1)
zlúčenina 4 NH, Cx HOAzOu 0 Etcr^Q HO' OH 4'-C-Etoxycytidín
zlúčenina 5 nh2 to HO—s o 7 θ WeHO' OH 4 '-C-Acetylcytidín
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sa môžu pripraviť rôznymi metódami, ktoré sú známe v odbore organickej chémie všeobecne, najmä v syntézach nukleozidových analógov. Východiskové materiály pre tieto syntézy sú buď ľahko dostupné z komerčných zdrojov, alebo sú známe, alebo sa môžu pripraviť technikami, známymi v stave techniky. Všeobecné prehľady prípravy nukleozidových analógov sú uvedené v nasledujúcich publikáciách:
AM Michelson „The Chemistry of Nucleosides and Nucleotides“, Academic Press, New York 1963.
L Goodman „Basic Principles in Nucleic Acid Chemistry“ Ed POP Ts'O, Academic Press, New York 1974, vol. 1, kapitola 2.
„Synthetic Procedures in Nucleic acid Chemistry“ Ed W W Zorbach a R S Tipson, Wiley, New York, 1973, vol. 1 a 2.
Prehľad o syntéze karbocyklických nukleozidov je uvedený v L Agrofoglio a kol., Tetrahedron, 1994, 50,
106 11.
Stratégie použiteľné pre syntézu zlúčenín všeobecného vzorca (I) zahŕňajú:
1. modifikáciu alebo interkonverziu predpripravených nukleozidov; alebo
2. konštrukciu heterocyklickej bázy po glykosylácii; alebo kondenzácii chránené furanózy, tiofuranózy alebo cyklopentanového derivátu s pyrimidínovou (B2) alebo purínovou (BI) bázou.
Tieto metódy budú rozobrané ďalej:
1. Modifikácia alebo interkonverzia predpripravených nukleozidov
Tieto metódy zahŕňajú na jednej strane modifikáciu 9- purinylového alebo 1-pyrimidylového zvyšku alebo na druhej strane modifikáciu karbohydrátovej časti.
A. Modifikácia purínylovej alebo pyrimidylovej časti:
a) Deaminácia aminopurínových alebo amínopyrimidínových nukleozidov ako opísal J. R. Tittensor a R. T. Walker Európan Polymér J., 1968, 4, 39 a H. Hayatsu, Progress in Nucleic Acid Research and Molecular Biology 1976, vol 16, str. 75.
b) Konverzia 4-hydroxylovej skupiny 4-hydroxypyrimidínových nukleozidov na odštiepujúcu sa skupinu a vytesnenie nukleofilnými činidlami. Také odštiepujúce sa skupiny zahŕňajú halogén, ako opísal J. Brokes a J. Beranek, Czech. Chem. Comm., 1974, 39, 3100 alebo 1,2,4-triazol, ako opísal K. J. Divakar a C. B. Reece, J. Chem. Soc. Perkin Trans. , 1982,1171.
c) 5-Substitúcia pyrimidínových nukleozidov môže byť uskutočnená pri použití kovových derivátov, ako 5-merkuri alebo 5-palladium, napríklad ako opísal D. E. Bergstrom a J. L. Ruth J. Amer. Chem. Soc., 1976, 98, 1587. Zavedenie fluóru do 5 polohy pyrimidínových nukleozidov môže byť uskutočnené reakčnými činidlami, ako je trifluórmetylhypofluorit ako opísal M. J. Robins, Ann New York, Acad. Sci. 1975, 255, 104.
d) Modifikované purínové nukleozidy sa môžu pripraviť zo zodpovedajúcich purínových nukleozidových derivátov, kde substituent 2, 6 alebo 8 je vhodná odštiepujúca sa skupina, ako je halogén alebo sulfonát, alebo 1,3,4-triazol. 6 substituované purínové nukleozidy sa môžu pripraviť spracovaním vhodných 6-halogénpurínových alebo 6-(l,2,4-triazol-4-yl)purínových nukleozidových derivátov s vhodnými nukleofilnými činidlami, ako opísal V. Nair a A. J. Fassbender Tetrahedron, 1993, 49, 2169 a V. Samano, R. W. Miles a M. J. Robins, J. Am. Chem. Soc., 1994, 116, 9331.
Podobne, 8-substituované purínové nukleozidy sa môžu pripraviť spracovaním zodpovedajúceho 8-halogénpurínového nukleozidu s vhodným nukleofilným činidlom, ako opísal L. Tai- Shun, C. Jia-Chong, I. Kimiko a A. C. Sartorelli, J. Med. Chem., 1985, 28, 14 81; Nandanan a kol., J. Med. Chem., 1999, 42, 1625; J. Jansons, Y. Maurinish a M. Lidakas, Nucleosides Nucleotides, 1995, 14, 1709. Zavedenie 8-kyanového substituenta môže byť uskutočnené vytesnením pri použití kyanidu kovu, ako opísal L-L. Gundersen, Acta. Chem. Scand. 1996, 50, 58. Modifikovaný purínový nukleozid sa môže pripraviť podobným spôsobom, ako opísal T. Steinbrecher, C. Wamelung, F. Oesch a A. Seidl, Angew. Chem. Int. Ed Engl., 1993, 32, 404.
e) Kde substituent v 2 alebo 8-polohe purínového nukleozidu je viazaný cez väzbu uhlík, uhlík, napríklad alkyl, potom sa môžu použiť kovom katalyzované kopulačné postupy, vychádzajúc z vhodného 2 alebo 8-halogénsubstituovaného purínového nukleozidového analógu, ako opísal A. A. Van Aerschott a kol. , J. Med. Chem., 1993, 36, 2938; V. Nair a G. S. Buenger, J. Am. Chem. Soc. , 1989, 111(22), 8502; C. Tu, C. Keane a B. E. Eaton Nucleosides Nucleotides 1995, 14, 1631.
B. Modifikácia karbohydrátovej časti
Po zavedení chrániacich skupín, ktoré sú kompatibilné s nasledujúcou chémiou:
- Azid sa môže zaviesť do 4'-polohy spracovaním 4',5'-didehydronukleozidu s jódazidom, ako opísal H. Maag a kol., J. Med. Chem., 1992, 35, 1440. Alkoxid sa môže zaviesť do 4'-polohy spracovaním 4',5'-didehydronukleozidu s jódom a potom alkoholom a uhličitanom olovnatým, ako preukázal J. P. Verheyden a J. G. Moffatt, J. Am. Chem. Soc., 1975, 97(15), 4386. Fluorid môže byť zavedený do 4'-polohy spracovaním 4', 5'-didehydronukleozidu s jódom a potom s fluoridom strieborným, ako opísal G. R. Owen a kol., J. Org. Chem., 1976, 41(8), 3010 alebo A. Maguire a kol., J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1993, 1(15), 1975. 4'-Formylová skupina môže byť zavedená a následne konvertovaná na rad substituentov, vrátane, nie však s obmedzením, 4'-halogénalkyl, 4'-etynyl, 4'-oximinometyI a 4'-kyanoskupinu, ako preukázal M. Nomura a kol., J. Med. Chem., 1999, 42,2901.
- Je možná modifikácia buď 2'-hydroxylového substituenta, alebo 3'-hydroxylového substituenta v nukleozidovom analógu.
- Konverzia 3-hydroxyskupiny na odštepujúcu sa skupinu, ako je halogén, reakciou napríklad s trifenylfosfinom a tetrahalogén- alkánom, ako opísal napríklad L. De Napoli a kol., Nucleosides Nucleotides, 1993, 12, 981 a následná redukcia poskytuje 2-deoxycukrové deriváty, ako opísal D. G. Norman a C. B. Reese, Synthesis 1983, 304.
- Derivatizácia 3 hydroxyskupiny konverziou na triflátovú skupinu a následná redukcia pri použití borohydridu sodného, ako opísal S. A. Surzhykov a kol., Nucleosides Nucleotides, 1994, 13(10), 2283. Priame zavedenie fluórového substituenta sa môže uskutočniť fluoračnými činidlami, ako je dietylaminosulfurtrifluorid, ako opísal P. Herdewijn, A. Van Aerschot a L. Kerremans, Nucleosides Nucleotides, 1989, 8, 65.
- Konverzia hydroxylového substituenta na odštepujúcu sa skupinu, ako je halogén alebo sulfonát tiež umožňuje vytesnenie pri použití nukleofilných činidiel, ako je tetrabutylamoniumfluorid, litiumazid alebo kyanidy kovov, ako preukázal H. Hrebabecky, A Holý a E de Clercq, Collect. Czech. Chem. Comm. 1990, 55, 1800;
K. E. B. Parkes a K. Taylor, Tet. Lett., 1988, 29, 2995; H. M. Pfundheller a kol., Helv. Chim. Acta, 2000, 83, 128.
- Reakcia 2'-ketónukleozidov s fluoračnými činidlami, ako je dimetylaminosulfúrtrifluorid sa môže použiť na prípravu 2',2'-difluómukleozidov, ako opísal D. Bergstrom, E. Romo a P. Shum Nucleosides Nucleotides, 1987,6,53.
2. Výstavba heterocyklickej bázy po glykosylácii.
a) Napríklad s využitím furanosylaminových derivátov, ako opísal N. J. Cusack, B. J. Hildick, D. H. Robinson, P. W. Rugg a G. Shaw, J. Chem. Soc. Perkin Trans., 1 1973, 1720 alebo G. Shaw, R. N. Warrener, M. H. Maguire a R. K. Ralph, J. Chem. Soc., 1958, 2294.
b) Napríklad s využitím furanosylmočovín pre pyrimidínové nukleozidové syntézy, ako opísal J. Šmejkal, J. Frakas a F. Šorm, Coli. Czech. Chem. Comm., 1996, 31, 291.
c) Príprava purínových nukleozidov z imidazolových nukleozidov je opísaná L. B. Townsende, Chem. Rev., 1967, 67, 533.
d) Príprava zlúčenín všeobecného vzorca (I), kde X je CH2, môže byť uskutočnená z 1 -hydroxymetyl-4-aminocyklopentanových derivátov, ako opísal Y. F. Shealy a J. D. Clayton, J. Am. Chem. Soc., 1969, 91, 3075; R. Vince a S. Daluge, J. Org. Chem., 1980, 45, 531; R. C. Cermak a R. Vince, Tet. Lett., 1981, 2331; R. D. Elliot a kol., J. Med. Chem., 1994, 37, 739.
3. Kondenzácia chránených furanozových, toiofuranozových alebo cyklopentánových derivátov s purínovým alebo pyrimidínovým derivátom.
Kondenzačná reakcia chráneného fúranozového, tiofuranozového alebo cyklopentánového derivátu s vhodným purínovým alebo pyrimidínovým derivátom sa môže uskutočniť pri použití štandardných metód, zahŕňajúcich použitie Lewizovej kyseliny ako katalyzátora, ako je napríklad bromid ortutnatý, chlorid ciničítý alebo trimetylsilyltrifluórmetansulfonát v rozpúšťadlách, ako je acetonitril, 1,2-dichlóretan, dichlórmetán, chloroform alebo toluén pri zníženej, izbovej alebo zvýšenej teplote. Príklady kondenzačnej reakcie chránenej furanózy alebo tiofuranózy
- s derivátmi ťažkých kovov purínov alebo pyrimidínovými derivátmi (napríklad chlórmerkuriderivátmi) opísal J. Davoll a B. A. Lowry, J. Am. Chem. Soc., 1951, 73, 1650; J. Fox, N. Yung, J. Davoll a G. B. Brown, J. Am. Chem. Soc., 1956, 78, 2117.
- s alkoxypyrimidínmi ako opísal K. A. Watanabe, D. H. Hollenberg a J. J. Fox, Carbohydrates, Nucleosides and Nucleotides, 1974, 1,1.
- so silylderivátmi purínov alebo pyrimidínov opísal U. Niedballa a H. Vorbruggen, J. Org. Chem. 1976, 41, 2084; U. Niedballa a H. Vorburggen, J. Org. Chem., 1974, 39, 3672. A. J. Hubbard, A. S. Jones a R. T. Walker, Nucleic Acids Res., 1984, 12, 6827.
Ďalej
- spojenie peracylovaných cukrov s purínmi vo vákuu v prítomnosti p-toluénsulfónovej kyseliny opísal T. Simadate, Y. Ishudo a T. Sato, Chem. Abs. 1962, 56, 11 692 a W. Pflleiderer, R. K. Robins, Chem. Ber. 1965, 98,1511;
- kondenzačnú reakciu opísal K. A. Watanabe, D. H. Hollenberg a J. J. Fox, Carbohydrates Nucleosides and Nucleotides, 1974, 1,1.
Príklady kondenzačných reakcií chráneného cyklopentánového derivátu s vhodným purínovým derivátom alebo pyrimidínovým derivátom opísal H. Kapeller, H. Baumgarther a H. Griengl, Monattsch Chem., 1997, 128, 191 a P. Wang a kol., Tet. Lett., 1997, 38, 4207; alebo T. Jenny a kol., Helv. Chim. Acta, 1992, 25, 1944.
Také metódy často vedú v zmes anomémych nukleozidových derivátov, ktoré môžu byť separované štandardnými technikami známymi v stave techniky, ako je rekryštalizácia, stĺpcová chromatografia, vysokoúčinná kvapalinová chromatografia alebo superkritická fluidná chromatografia.
Purinové deriváty a pyrimidínové deriváty pre uvedené kondenzačné reakcie sa môžu získať komerčne alebo sa môžu pripraviť postupami, ktoré sú známe v stave techniky.
Prehľad prípravy purínových derivátov uvádza G Shaw v „Comprehensive Héterocyclic Chemistry“, pub. Pergamon Preš, vol. 5, kapitola 4.09, str. 499 a „Comprehensive Heterocyclic Chemistry II“, publ. Pergamon Press, vol. 7, kapitola 7.11, str. 397.
Prehľad prípravy pyrimidínových derivátov uvádza D. J. Brown v „The Chemistry of Heterocyclic Compounds - The Pyrimidines“, 1962 a Supplement 1, 1970, pub. John Wiley and Sons, New York, D. J. Brown v „Comprehensive Heterocyclic Chemistry“, pub. Pergamon Press, vol. 5, kapitola 4.09, str. 499 a K. Unhe16 im a T. Benneche v „Comprehensive Heterocyclic Chemístry II“, pub. Pergamon Press, vol. 6, kapitola 6.02, str. 93.
Furanozové deriváty sa môžu pripraviť z komerčne dostupných cukomých východiskových materiálov, ako sú D formy ribózy, arabinózy, xylózy alebo lyxózy a nasledujúcim zavedením chrániacich skupín, ktoré sú kompatibilné s chémiou. 4-Substituované furanózy so substituentom obsahujúcim atóm uhlíka viazaný v 4-polohe furanózy, napríklad alkyl, alkenyl, alkynyl, halogénalkyl, acyl, alkoxykarbonyl, hydroxyalkyl, alkoxyalkyl, kyanoskupina, oximinometyl, alkoxyiminometyl, alkylamínokarbonyi a acyl sa môžu pripraviť zo zodpovedajúcej 4-formylfúranózy. Prípravu jednej takej 4-formylfuranózy opísal H. Ohrui a kol., J. Med. Chem., 2000, 43, 5416. Halogénalkylové ťuranózy sa môžu pripraviť zo zodpovedajúcich 4-hydroxymetyl10 furanóz (napríklad K. Kitano a kol., Tetrahedron, 1997, 53(39), 13 315. 4-Metylfuranózy sa môžu pripraviť metódou, ktorú opísal T. Waga a kol., Biosci, Biotech. Biochem. 1993, 19(7), 408.
2,2-Difluórfuranozové deriváty sa môžu pripraviť z D-glukózy alebo D-manózy, ako opísal R. Femandez, M. I. Mateu, R. Echarri a S. Castillon, Tetrahedron, 1998, 54, 3523. Tiofuranozové deriváty sa môžu pripraviť postupmi opísanými v literatúre, napríklad L- Bellon, J. L. Barascut, J. L. Imbach, Nucleosides and Nuc15 leotides 1992, 11, 1467 a modifikovanými podobným spôsobom ako pri furanozových analógoch opísaných skôr.
Cyklopentánové deriváty sa môžu pripraviť spôsobmi známymi v stave techniky organickej chémie a metódami a odkazmi uvedenými v L. Agrofolio a kol., Tetrahedron, 1994,50, 10611.
Predformované nukleozidové deriváty sú buď komerčne dostupné, alebo sa pripravia spôsobmi, opísaný20 mi skôr.
Spôsoby diskutované skôr sú podrobnejšie opísané ďalej.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde R1 je N3, R2 a R3 sú hydroxyskupina a B je B2, sa môžu pripraviť podľa reakčnej schémy A.
Schéma A
HO
roj2
Hl ,
HÓ ÓH iv,
HO OH HO OH BzÓ ÓBz
VII, v,
VI,
HO OH
IX .
kde Ac je acetyl, Bz je benzoyl a R11 má uvedený význam.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (II) sa môžu jódovať pri použití zmesi trifenylfosfínu, jódu a pyridínu, ako doložil H. Maag a kol., J. Med. Chem., 1992, 35, 1440. Acetonidová chrániaca skupina sa môže odstrániť spracovaním s kyselinou, napríklad kyselinou octovou, ako opísal J. P. Verheyden a kol., J. Org. Chem., 1970, 35 (7), 2319, pri získaní nukleozidu všeobecného vzorca (III). Po chránení 2' a 3' hydroxylových skupín s anhydridom kyseliny octovej a pyridínovej eliminácii jodovodíka napríklad fluoridom strieborným v pyridíne a odstránením acetylových chrániacich skupín s metanolickým amoniakom ako opísal P Verheyden a kol., J. Org. Chem., 1974, 39(24), 3573, sa získajú 4',5'-didehydronukleozidy všeobecného vzorca (V). Adícia azidu jódu na dvojnú väzbu sa môže uskutočniť spracovaním zlúčeniny všeobecného vzorca (V) zmesí chloridu jodného a azidu sodného v N,N-dimetylformamide, ako opísal H. Maag a kol., J. Med. Chem., 1992, 35, 1440 pri získaní nukleozidov všeobecného vzorca (VI). Chránenie hydroxylových skupín v zlúčenine VI sa môže uskutočniť spracovaním zlúčeniny VI s benzoylchloridom v pyridíne, pri získaní nukleozidov všeobecného vzorca (VII), ktoré sa môžu potom previesť na 5'-benzoylnukleozidy všeobecného vzorca (VIII) pôsobením metachlórperbenzoovou kyselinou v dichlórmetáne, pričom sa uskutoční deprotekcia bázou, napríklad metoxidom sodným v metanole pri získaní nukleozidov všeobecného vzorca (IX), všetko ako opísal H. Maag a kol., J. Med. Chem., 1992, 35, 1440. V prípade, že B2 je v zlúčenine všeobecného vzorca (VIII) uracil alebo 5'-substituovaný uracil, nasleduje chránenie 3'-hydroxylovej skupiny s anhydridom kyseliny octovej a pyridínom, konverzia na zodpovedajúci cytidín všeobecného vzorca (XII) metódou, ktorú opísal A. B. Borthwick a kol., J. Med. Chem., 1990, 33(1), 179, kedy sa nukleozidy všeobecného vzorca (X) môžu spracovať so 4-chlórfenyldichlórfosfátom a triazolom pri získaní 4-triazolylových nukleozidov všeobecného vzorca (XI), pričom sa uskutoční spracovanie nukleozidov (XI) s vodným amoniakom pri získaní 5-substitu-ovaných cytidínov všeobecného vzorca (XII).
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde R'je -C=CH, -CH=CHC1, - CH=N-OH, -CN, R2 a R3 sú hydroxyskupina a B je BI alebo B2, sa môžu pripraviť podľa reakčnej schémy B.
Schéma B
HO
XIII,
TBSCI ľ imidazol
TBSO
TBSÔ OTBS XIV.
80% AcOH THF
TBSO OTBS XV.
EDAC ........ >»’
DMSO,
CeH«
NaOH
TBSO OTBS
XVI,
HO— )-(
TBSÔ OTBS
XVII,
NaBH4 -*
EtOH
HO-^n ? HO—A-(
TBSO OTBS XVIII,
Ph3CCI
HO
TBSCI
TBSO
PfyCO— )-(
TBSO OTBS
XIX , imidazoh Ph3CO— \ (
TBSO OTBS XX , brómkatecholboran
TBSO--s. n
HO— >TBSÔ' OTBS
DMSO* (CF3SOpO
Xj
TBSOO=^''' )-(
TBSÔ OTBS
XXI
XXII,
Zlúčeniny všeobecného vzorca (XIII) sa môžu silylovať s Zerc-butyldimetylsilylchloridom (TBSC1) a imidazolom pri získaní tri-terc-butyldimetylsilylových zlúčenín všeobecného vzorca (XIV). 5'-íerc-Butyldimetylsilyléter sa môže zbaviť chrániacej skupiny pri použití 80 % kyseliny octovej a získajú sa 5-hydroxynukleozidy XV, ktoré sa môžu oxidovať na 5'-formylnukleozidy XVI pri použití zmesi hydrochloridu l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidu (EDAC) a dimetylsulfoxidu vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad benzéne. Alkyláciou XVI s formaldehydom a hydroxidom sodným sa získajú 4'-hydroxymetylové zlúčeniny XVII, ktoré sa môžu redukovať na 4'-dihydroxymetylové zlúčeniny XVIII. Selektívnou ochranou hydroxymetylovej skupiny na čelnej ploche a s tritylchloridom v pyridíne poskytuje 4'-tritylové zlúčeniny XIX. Potom sa uskutoční chránenie hydroxymetylovej skupiny na čelnej ploche β nukleozidu s ferc-butyl10 dimetylsilylchloridom (TBSC1) a imidazolom a získajú sa zlúčeniny všeobecného vzorca (XX). Odstránením chrániacej tritylovej skupiny s brómkatecholboranom sa získa 4'-hydroxymetylová zlúčenina XXI, ktorá sa môže oxidovať s anhydridom kyseliny trifluórmetánsulfónovej a dimetylsulfoxidom a získa sa 4'-formyl zlúčenina všeobecného vzorca (XXII).
Aldehyd všeobecného vzorca (XXII) sa môže použiť ako východiskový materiál pre rad 4'-substitu15 ovaných nukleozidov, ako je znázornené na schéme C.
Schéma C
XXIX
TBSO-χη ?
O \_____/
TBSÓ OTBS
XXII ,
HONH,*HCI pyr
TBSO
HO
Ch Ph3P*CHCI T^°“V,o,8
THF
TBSO ÓTBS XXVI ,
TBSO OTBS XXIII ,
ACjO,
NaOAc ' r
xxtv, XXVIII,
Spracovaním aldehydu XXII s hydrochloridom hydroxylamínu a pyridínom sa získa 4'-hydroxyimín všeobecného vzorca (XXIII). Zo zlúčeniny XXIII sa eliminuje voda a získajú sa 4-kyanozlúčeniny všeobecného vzorca (XXIV). Spracovaním 4'-formylových zlúčenín všeobecného vzorca (XXII) s chlórmetylsulfoniumchloridom a butyllítiom sa získajú 4'-(2-chlóretenylové) zlúčeniny XXVI. Spracovaním zlúčenín všeobecného vzorca (XXVI) s butyllítiom vedie k eliminácii chlorovodíka a získajú sa 4'-etynylové zlúčeniny všeobecného vzorca (XXVII). Odstránenie silylových chrániacich skupín z tri /erc-butyldimetylsilylchloridových chránených zlúčenín XXIII, XXVII a XXIV sa môže uskutočniť zdrojom fluoridu, ako je fluorid amónny v metanole alebo tetrabutylamoniumfluorid absorbovaný na silikagéli v tetrahydrofuráne a získajú sa príslušné 4'-substituované nukleozidy XXV, XXVIII a XXIX.
Vhodne chránené 4'-substituované uridíny (napríklad XXIV a XXVII) sa môžu konvertovať na zodpovedajúce 4'-substituované cytidíny podľa reakčnej schémy D.
Schéma D
XXXII, XXXIII,
Tri-ferc-butyldimetylsilyl (TBS) chránené uridíny všeobecného vzorca (XXX) sa môžu spracovať tri-izopropylbenzénsulfonylchloridom, trietylamínom a dimetylaminopyridínom pri získaní 4-triazolylnukleozidov XXXI. 4-Triazolylové zlúčeniny XXXI sa môžu konvertovať na 4-aminozlúčeniny XXXI s vodným amoniakom. Deprotekciou silylových skupín zmesí metanolu a kyseliny chlorovodíkovej v dioxáne sa získajú cytidínové deriváty XXXIII.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde R1 je alkoxyskupina, R2 a R3 sú hydroxyskupiny a B je 9-purinylový zvyšok BI alebo 1-pyrimidylový zvyšok B2 sa môžu pripraviť postupom, ktorý opísal J. P. Verheyden a kol., US patent č. 3 910 885.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde R1 je trifluórmetyl, metyl alebo etynyl sa môžu pripraviť, ako je znázornené v reakčnej schéme E.
Schéma E
BzÓ OBz báza
TMSOTf
BzÓ ÓBz
XXXIV,
ho oh
XXXVI
XXXV, napríklad kopuláciou vhodne chráneného 4'-substituovaného ribofuránosidu XXXIV so silylovanou bázou v prítomnosti Lewizovej kyseliny, napríklad trimetylsilyltrifluórmetansulfonátu (TMSOTf) alebo chloridu ciničitého vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad acetonitrile alebo 1,2-dichlóretáne, pri získaní zlúčeniny všeobecného vzorca (XXXV). Chrániace skupiny sa môžu odstrániť spracovaním XXXV s bázou, napríklad s metoxidom sodným, v kompatibilnom rozpúšťadle, napríklad metanole, pri získaní zlúčeniny všeobecného vzorca (XXXVI).
Spôsoby pre monofosforyláciu organických zlúčenín, vrátane nukleozidov, opísal L. A. Slotin, Synthesis, 1977, 737. Neskoršie boli opísané ďalšie postupy nukleozidovej fosforylácie: M. Uchiyama a kol., J. Org. Chem., 1993, 58, 373; R. Caputo a kol., Synlett., 1997, 739 a M. Taktakishvili a V. Nair, Tet. Lett., 2000, 41, 7173. Ďalšie postupy monofosforylácie, ktoré sa môžu použiť pre nukleozidy, opísal C. E. McKenna a J. Schmidhauser, J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1979, 739 a J. K. Stowell a T. S. Widlanski, Tet. Lett., 1995, 1825. Syntéziu di a trifosfátových derivátov opísal K. H. Scheit, Nucleotide Analogues, 1980, Wiley Interscience a K. Burgess a D. Cook, Chemical Reviews, 2000, 100, 2047.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Nasledujúce príklady ilustrujú spôsoby prípravy zlúčenín vzorca (I).
Príklad 1
Prípravy zlúčeniny 1 podľa schém lala
Schéma 1
1.
2,
3.
O
Ac2O, pyr,, DMF AgF, pyr
CC aq. NH3, MeOH
HO OH iv,
HO OBz
NaOMe
MeOH
1. ICI, NaN3, DMF
2. BzCI, pyr.
BzÓ OBz mcpba -►
CH2CIj/H2O v,
HÓ ÓH vi
1.1. Zlúčenina (i)
Zlúčenina (i) bola získaná od Lancaster (č. kat.: 206-647-7, CAS 362-43-6)
1.2. Zlúčenina (ii)
Trifenylfosfin (1,57 g, 6,0 mmol) a jód (1,52 g, 6,0 mmol) sa pridajú k zlúčenine (i) (1,14 g, 4,0 mmol) v dioxáne (20 ml) obsahujúcej pyridín (0,65 g, 8,0 mmol). Zmes sa mieša cez noc a potom sa zaleje s meta21 nolom (1 ml). Rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Zvyšok sa rozpustí v etylacetáte (200 ml), premyje sa vodou (100 ml), 10 % vodným tiosíranom sodným (100 ml), soľankou (100 ml) a suší sa nad bezvodným síranom horečnatým. Síran horečnatý sa odstráni filtráciou a filtrát sa odparí vo vákuu. Zvyšok sa čistí okamihovou chromatografiou na silikagéli, eluuje sa zmesou 1 : 1 etylacetát/benzín a získa sa zlúčenina (ii) ako bezfarebný olej, ktorý pomaly tuhne na bezfarebnú voskovitú pevnú látku (1,5 g), hmotnostné spektrum (CI) m/z 3 95 [M+H]+.
1.3. Zlúčenina (iii)
Zlúčenina (iii) sa pripraví zo zlúčeniny (ii), ako opísal J. P. Verheyden a kol., J. Org. Chem., 1970, 35(7), 2319.
1.4. Zlúčenina (iv)
Zlúčenina (iv) sa pripraví zo zlúčeniny (iii), ako opísal J. P. Verheyden a kol., J. Org. Chem., 1974, 39(24), 3573.
1.5. Zlúčenina (v)
Zlúčenina (v) sa pripraví zo zlúčeniny (iv), ako opísal H. Maag a kol., J. Med. Chem., 1992, 1440-1451.
1.6. Zlúčenina (vi)
K roztoku zlúčeniny (v) (482 mg, 0,80 mmol) v dichlórmetáne nasýtenom s vodou (10 ml) sa pridá 55 % metachlórperbenzoová kyselina (1,0 g, 4,95 mmol). Zmes sa mieša 2 hodiny. Pridá sa ďalšia kyselina metachlórperbenzoová (0,50 g) a zmes sa mieša ďalšie 3 hodiny. Pridá sa etylacetát (100 ml) a roztok sa premyje 10 % roztokom disiričitanu sodného (50 ml) a potom nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného (50 ml). Etylacetát sa suší nad bezvodným síranom horečnatým. Síran horečnatý sa odstráni filtráciou a filtrát sa odparí vo vákuu. Zvyšok sa podrobí okamihovej chromatografii eluovaním zmesou 1 : 1 etylacetát/benzín a získa sa zlúčenina (vi) ako bezfarebné sklo (200 mg); hmotnostné spektrum (ESI) m/z 535 [M+H+CH3CN]+.
1.7. Zlúčenina (22)
K roztoku zlúčeniny (vi) (170 mg, 0,35 mmol) v metanole (2 ml) sa pridá roztok metoxidu sodného v metanole (0,5 M, 0,5 ml) . Roztok sa mieša 2 hodiny pri teplote miestnosti. Roztok sa neutralizuje iónomeničovou živicou (Amberlite IRC 50 (H+), Aldrich, č. kat. 42,883-3) a mieša sa 10 minút. Živica sa odstráni filtráciou. Filtrát sa odparí vo vákuu a zvyšok sa podrobí okamihovej chromatografii eluovaním zmesou 1 : 1 etylacetát/acetón a získa sa bezfarebný olej. Trituráciou s etylacetátom sa získa zlúčenina (vii) ako bezfarebná pevná látka (35 mg); hmotnostné spektrum (CI) m/z 286 [M+H]+.
Premena azidouridínového derivátu na zodpovedajúci azidocytidínový derivát (zlúčenina 1) ajeho hydrochloridovú soľ je znázornená v schéme la.
Schéma la
O
O
1. 1,2,4-triazol,
4-chlórfenyldichldrfosfät
2. aq. NK/dioxan
HCI
EtOAc/
MeOH
zlúčenina 1 hydrochlorid zlúčeniny 1
1.8. Zlúčenina (23)
K roztoku zlúčeniny (vi) (460 mg, 0,93 mmol) v pyridíne (3 ml) sa pridá anhydrid kyseliny octovej (1 ml) a zmes sa mieša 4 hodiny. Pridá sa etylacetát (100 ml) a zmes sa premyje 2 N HCI (50 ml) a potom nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného (50 ml) . Roztok sa suší nad bezvodným síranom horečnatým. Síran horečnatý sa odstráni filtráciou a filtrát sa odparí vo vákuu. Zvyšok sa podrobí okamihovej chromatografii eluovaním zmesou etylacetát/benzín 1:1a získa sa zlúčenina (viii) ako bezfarebná guma (350 mg); hmotnostné spektrum (ESI) m/z 536 [M+H]+.
1.9 Zlúčenina 1
K roztoku zlúčeniny (viii) (1,5 g, 2,8 mmol) v pyridíne (20 ml) sa pridá 1,2,4-triazol (0,97 g, 14 mmol). Potom sa pridá pri miešaní po kvapkách 4-chlórfenyldichlórfosfát (1,36 ml, 8,4 mmol). Zmes sa mieša 16 hodín. Pridá sa etylacetát (300 ml) a zmes sa premyje nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného (200 ml). Roztok sa suší nad bezvodným síranom horečnatým. Síran horečnatý sa odstráni filtráciou a filtrát sa odparí vo vákuu. Zvyšok sa podrobí okamihovej chromatografii eluovaním zmesou 2 : 1 etylacetát/benzín a získa sa žltá pena (850 mg). Pena sa spracuje s dioxanom (8 ml) a potom vodným roztokom amoniaku (16 ml) a mieša sa 16 hodín. Filtrát sa odparí vo vákuu a zvyšok sa podrobí okamihovej chromatografii eluovaním zmesou 90 : 18 : 3 : 2 dichlórmetán/metanol/kyselina octová/voda a získa sa zlúčenina 1 ako svetlohnedá pena (350 mg); hmotnostné spektrum (FAB) m/z 285 [M+H]+.
1.10. Hydrochlórid zlúčeniny 1
Zlúčenina 1 (0,40 g) sa rozpustí v metanole a spracuje sa roztokom chlorovodíka v etylacetáte. Produkt sa separuje ako mikrokryštalická pevná látka a zoberie sa filtráciou a suší sa vo vákuu a získa sa hydrochloridová soľ zlúčeniny 1 (0,22 g); hmotnostné spektrum (ESI) m/z 285 [M+H]+.
Príklad 2
Príprava zlúčeniny 2 podľa metódy schémy 2
XIII , xii,
NH,
(1 N
HO. LÁ
TBAF.THF Lc
NC'Y_ J
HÓ OH
O zlúčenina 2
2.1. Zlúčenina (ix)
Zlúčenina (ix) sa pripraví zo zlúčeniny (xiv), pozri príklad 3, ako opísal M. Nomura a koi., J. Med. Chem., 1999, 42, 2901- 2908.
2.2. Zlúčenina (23)
Zmes zlúčeniny (ix) (600 mg, 0,98 mmol) a hydrochloridu hydroxylamínu (140 mg, 1,95 mmol) v pyridíne sa mieša pri teplote miestnosti 2 hodiny. Reakčná zmes sa odparí vo vákuu a zvyšok sa rozdelí medzi etylacetát (30 ml) a vodu (30 ml). Etylacetátová vrstva sa oddelí a suší sa nad bezvodným síranom horečnatým.
Síran horečnatý sa odstráni filtráciou a filtrát sa odparí vo vákuu a získa sa zlúčenina (x) ako biela pena (615 mg); hmotnostné spektrum (ESI) m/z 630 [M+H]+.
2.3. Zlúčenina (xi)
Zmes zlúčeniny (x) (550 mg, 0,87 mmol) a octanu sodného (720 mg, 5,25 mmol) sa suspenduje v anhydride kyseliny octovej a potom sa zahrieva na 130 °C počas 3 hodín. Reakčná zmes sa odparí vo vákuu a zvyšok sa rozdelí medzi etylacetát (30 ml) a nasýtený hydrogenuhličitan sodný (30 ml). Etylacetátová vrstva sa oddelí a suší sa nad bezvodným síranom horečnatým. Síran horečnatý sa odstráni filtráciou a filtrát sa odparí vo vákuu. Zvyšok sa čistí okamihovou stĺpcovou chromatografiou na silikagéli eluovaním zmesou 1 : 2 dietyléter/hexán. Frakcia obsahujúca produkt sa spojí a odparí sa vo vákuu a získa sa zlúčenina (xi) ako bezfarebná pevná látka (285 mg). Hmotnostné spektrum (ESI) m/z 612 [M+H]+.
2.4. Zlúčenina (xii)
4-Chlórfenyldihydrofosfát (160 [4,1, 0,98 mmol) sa pridá po kvapkách k roztoku zlúčeniny (xi) (200 mg, 0,33 mmol) a 1,2,4-triazolu (115 mg, 1,63 mmol) v bezvodnom pyridíne (5 ml) a potom sa mieša pri teplote miestnosti 16 hodín. Reakčná zmes sa odparí vo vákuu a zvyšok sa rozdelí medzi etylacetát (30 ml) a 2 M kyselinu chlorovodíkovú (30 ml). Etylacetátová vrstva sa oddelí, premyje sa nasýteným hydrogenuhličitanom sodným (30 ml) a suší sa nad bezvodným síranom horečnatým. Síran horečnatý sa odstráni filtráciou a filtrát sa odparí vo vákuu. Zvyšok sa čistí okamihovou stĺpcovou chromatografiou na silikagéli eluovaním zmesou 1 : 1 dietyléter/hexán a potom 2 : 1 dietyléter/hexán. Frakcia obsahujúca produkt sa spojí a odparí sa vo vákuu a získa sa zlúčenina (xii) ako krémová pevná látka (65 mg). Hmotnostné spektrum (ESI) m/z 663 [M+H]+.
2.5. Zlúčenina (xiii)
Roztok zlúčeniny (xii) (60 mg, 0,09 mmol) a vodného amoniaku (2 ml) v acetonitrile sa mieša pri teplote miestnosti 16 hodín. Reakčná zmes sa odparí vo vákuu a zvyšok sa rozdelí medzi etylacetát (10 ml) a 2 M kyselinu chlorovodíkovú (10 ml). Etylacetátová vrstva sa oddelí a suší sa nad síranom horečnatým. Síran horečnatý sa odstráni filtráciou a po odparení vo vákuu sa získa zlúčenina (xiii) ako svetložltá pevná látka (45 mg). Hmotnostné spektrum (ESI) m/z 611 [M+H]+.
2.6. Zlúčenina 2
Tetrabutylamoniumfluorid (1 M roztok v THF, 0,3 ml) sa pridá k miešanému roztoku zlúčeniny (xiii) (40 mg, 0,06 mmol) v suchom tetrahydrofuráne (10 ml) a zmes sa mieša pri teplote miestnosti 2 hodiny. Rozpúšťadlo sa odstráni odparením vo vákuu. Zvyšok sa spracuje s pyridínom (1 ml) a potom anhydridom kyseliny octovej (0,3 ml) a zmes sa mieša 4 hodiny pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlo sa odstráni odparením vo vákuu. Zvyšok sa spracuje s etylacetátom (50 ml) a premyje sa zriedenou kyselinou chlorovodíkovou (30 ml) a potom 5 % vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného. Etylacetátová vrstva sa suší nad bezvodným síranom horečnatým. Síran horečnatý sa odstráni filtráciou a filtrát sa odparí vo vákuu. Zvyšok sa podrobí stĺpcovej chromatografii eluovaním s etylacetátom a získa sa olej. Olej sa rozpustí v metanole (1 ml) a spracuje sa s metoxidom sodným (0,5 M roztok v metanole, 0,05 ml) a nechá sa stáť pri teplote miestnosti 3 hodiny. Zmes sa neutralizuje iónomeničovou živicou (Amberlite IRC 50 (H+))- Živica sa odstráni filtráciou a filtrát sa odparí vo vákuu. Zvyšok sa rozpustí vo vode a sušením vymrazovaním sa získa zlúčenina 2 ako amorfná pevná látka (7 mg).
2.7. Zodpovedajúci 4'-kyanouridín sa môže pripraviť deprotekciou zlúčeniny (xi).
Deprotekcia sa môže uskutočniť nasledovne:
Zlúčenina (xi) (50 mg, 82 pmol) sa rozpustí v tetrahydrofuráne, spracuje sa tetrabutylamoniumfluoridom na silikagéli a potom sa mieša 16 hodín pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa filtruje cez Hyflo Super Cel (Fluka kat. č. 56 678), odparí sa vo vákuu, potom sa čistí okamihovou chromatografiou na silikagéli a eluuje sa zmesou dichlórmetán/metanol/kyselina octová/voda (240 : 24 : 3 : 2) a následne zmesou dichlórmetán/meta-nol/kyselina octová (90 : 18:3:2). Frakcia obsahujúca produkt sa spojí a odparí. Zvyšok sa rozpustí v zmesi metanol/voda (5 : 1), spracuje sa iónomeničovou živicou Duolite C225 (forma H+, BDH, č. kat. 56 678) a mieša sa 15 minút. Živica sa odstráni filtráciou a filtrát sa odparí vo vákuu na malý objem. Produkt sa zoberie filtráciou a suší sa vo vákuu a získa sa 4'-kyanouridín ako biela kryštalická pevná látka (15 mg). Hmotnostné spektrum m/z (ESI) 270 [M+H]+.
Príklad 3
Príprava zlúčeniny 3 metódou podľa schémy 3
TBSCI ->imidazol
O
ch2ci2 bromkatecholboran
-
zlúčenina 3
3.1. Zlúčenina (xiv)
Táto zlúčenina sa pripraví ako opísal M. Nomura a kol., J. Med. Chem., 199 9, 42, 2901-2908.
3.2. Zlúčenina (xv)
Tritylchlorid (3,2 g; 11,5 mmol) sa pridá k roztoku zlúčeniny (xiv) (3,0 g, 6,0 mmol) v pyridíne (20 ml) a zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 16 hodín. Rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu a zvyšok sa rozdelí medzi etylacetát (50 ml) a 2 M kyselinu chlorovodíkovú (50 ml). Etylacetátová vrstva sa oddelí, premyje sa soľankou (50 ml) a suší sa nad bezvodným síranom horečnatým. Síran horečnatý sa odstráni filtráciou a filtrát sa odparí vo vákuu. Surový materiál sa čistí okamihovou chromatografiou na silikagéli eluovaním zmesou 2 : 1 dietyléter/hexán. Frakcia obsahujúca produkt sa spojí a odparí sa vo vákuu a získa sa zlúčenina (xv) ako biela pevná látka (2,75 g). Hmotnostné spektrum (ESI) m/z 767 ]M+H]+.
3.25. Zlúčenina (xvi) íerc-Butyldimetylsilylchlorid (0,67 g, 4,4 mmol) a imidazol (0,91 g, 13,3 mmol) sa pridá k miešanému roztoku zlúčeniny (xv) (2,75 g, 3,7 mmol) v dimetylformamide (20 ml). Reakčná zmes sa zahrieva na 45 °C počas 16 hodín. Pridá sa ďalší terc-butyldimetylsilylchlorid (0,67 g, 4,4 mmol) a imidazol (0,91 g, 13,3 mmol) a zmes sa zahrieva na 60 °C 4 hodiny. Rozpúšťadlo sa odstráni odparením vo vákuu a zvyšok sa rozdelí medzi etylacetát a soľanku. Etylacetátová vrstva sa oddelí a premyje sa väčším množstvom soľanky a suší sa nad bezvodným síranom horečnatým. Síran horečnatý sa odstráni filtráciou a filtrát sa odparí vo vákuu. Zvyšková bezfarebná pena sa čistí okamihovou chromatografiou na silikagéli eluovaním zmesou 1 : 2 dietyléter/hexán. Frakcia obsahujúca produkt sa spojí a odparí sa vo vákuu a získa sa zlúčenina (xvi) ako biela pevná látka (3,1 g).
3.4. Zlúčenina (xvii)
Brómkatecholborán (355 mg, 1,77 mmol) sa pridá pri teplote 0 °C k miešanému roztoku zlúčeniny (xvi) (1,5 g, 1,77 mmol) v suchom dichlórmetáne (50 ml) pod atmosférou dusíka. Reakčná zmes sa mieša 15 minút, zriedi sa dichlórmetánom (50 ml) a potom sa premyje nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného (100 ml) a soľankou (100 ml). Dichlórmetán sa suší nad bezvodným síranom horečnatým. Síran horečnatý sa odstráni filtráciou a filtrát sa odparí vo vákuu. Zvyšok sa čistí okamihovou chromatografiou na silikagéli eluovaním zmesou 1 : 1 dietyléter/hexán. Frakcia obsahujúca produkt sa spojí a po odparení vo vákuu sa získa zlúčenina (xvii) ako biela pevná látka (930 mg).
3.25. Zlúčenina (xvi)
Zlúčenina 3 sa pripraví zo zlúčeniny (xvii) ako opísal M. Nomura a kol., J. Med. Chem., 1999, 42, 2901-2908.
Ďalšie zlúčeniny sa môžu pripraviť podľa metód opísaných v stave techniky, napríklad:
Zlúčenina č. ŠTRUKTÚRA Názov a spôsob prípravy
zlúčenina 6 1 ľH’ cx ho'' oh 4 '-C-(Hyd roxy mety Ijcytid í n G.H. Jones a kol., J. Org. Chem., 1979,44(8), 1309
zlúčenina 7 HO OH 5-FI uór-4'-C-(hyd roxymetyl) u rid í n Youssefyech a kol., J. Org. Chem., 1979,44, 1301
zlúčenina 8 d HO OH 4'-Č-Metoxyuridin J. A. Cook a J. L. Secrist, J, Am. Chem. Soc., 1979, 101, 1554
zlúčenina 9 NH, íľX ho' oh 4'-C-Metoxycytid ín J. G. Moffatt a J. P. Verheden, US patent č. 3 910 885
zlúčenina 22 NH, fx 73$ ° 4'-C-(Fluórmetyl)cytidín K. Kitano a kol., Tetrahedron, 1997, 53 (39), 13 315
zlúčenina 23 4'-C-Metylcytidín
Ä T. Waga a kol., J. Biosci.
Biotechnol. Biochem., 1993, 57(9),
1433
ho' oh
Ďalšie zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sa môžu pripraviť analogicky k metódam opísaným v stave techniky uvedenom ďalej:
1 í Λ KJ-. o> ° r~ - + HO OH 4'-C-Allyundin J. Secrist a kol., J. Am. Chem. Soc., 1978, 100, 2554
SH „o CÓ ! ho OH 9-[4-(C-(Hydroxymetyl)-be1a-D-ribufuranozyl]-6-merkaptopurÍn Youssefyeh a kol.. J. Org. Chem., 1970, 44. 1301
i“ „ cá ho’ 'oh 4 -C-(Hydroxymetyl)adenozín A, Rosenthal a M. Ratclíffe, Carbohydr. Res., 1977, 54, 61
-Ah HO* OH 4'-C-Trifluórmetyl)-5-metyluridín J. Kozák a C. R. Johnson, 1998, 17(12), 2221
Ú ° — HO OH - 4'-C-(Etynyl)-5-metyluridín R. Yamaguchi a kol., J. Biosci. Biotechnol. Biochem., 1999, 63(4), 736
có HO OH 4'-C-Metoxyadenozin C. M. Richards a kol., Carbohydr. Res., 1982, 100, 315
HO OH 1-[4-C-(Hydroxymetyl)-beta-D-xylofuránosyl]uracil G. H. Jones a kol., J. Org. Chem., 1979, 44(8), 1309-1317
NH, Ô. rA ° ho' oh 1-[4-C-(Hydroxymetyl)-beta-D-arabinofuranosyl]cytozín T. Waga a kol., Nucleosides Nucleotides, 1996, 15(1-3) 287- 304
4 -C-(Hydroxymetyl)guanozín J. C. Martin a J. P. Verheyden, Nucleosides Nucleotides 1988, 7(3), 365
ŕ· HO* OM 9-(4-C-(Hydroxymetyl)-beta-D-xylofuranozyl|adenin D. L. Leland a M. P. Kotick, Carbohydr. Res., 1974, 38, C9- C11
O ΙΪ A) ° n/ OH 3-Azido-3'-deoxy-4'-C-(hydroxymetyl)-5-metyluridín A. G. Olsen a kol., J, Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 2000, 21, 3610
NH, čx HO^VO/Í'^0 HO OH 1-(4-C-Etynyl-beta-D-arabinofuranozyl)cytozín H. Ohrui a kol., J. Med. Chem., 2000, 43(23), 4516 alebo S. Kohgo a kol., Biosci. Biotechlol. Biochem., 1999, 63(6), 1146
NHCOPh HO* OH N4-Benzoyl-1-[4-C-metyl-beta-D-arabinofuranozyl]cytozín T. Yamaguchi a kol., Nucleosides Nucleotides, 1997, 16(7), 1347
HO 3'-Azido-3'-deoxy-4'-C-(hydroxymetyl)uridín S. A. Surzhikov a N. B. Dyatkina Russ J. Biorg. Chem. (Engl. Transl.), 1993, 19(7), 408
ά n/ oh Preperation 2'-deoxy-4'-azidonucleosídes H. Maag a kol.. Eur. Pat. Appl. EP 371 366 A1 J
Nasledujúca skúšobná metóda demonštruje schopnosť zlúčenín všeobecného vzorca (I) inhibovať HCV RNA replikáciu a tak ich potenciálne použitie na liečenie infekcií HCV.
Skúška s využitím luciferázy z Renilla
Táto skúška je založená na myšlienke použitia reportéra ako jednoduchého meradla pre intracelulámu úroveň RNA replikónu HCV. Na tieto účely sa luciferázový gén zavedie do prvej otvorenej kostry replikonového konštruktu NK5.1 (Krieger a kol., J. Virol. 75:4614) bezprostredne po sekvencii pre miesto vstupu vnútorného ribozómu (IRES) a kondenzuje sa s neomycínovým fosfotransferázovým (NPTII) génom cez samoštiepiaci peptid 2A z vírusu ochorenia slintačky a krívačky (Ryan & Drew, EMBO, vol. 13: 928-933). Po transkripcii in vitro s RNA elektricky zavedie do buniek ľudského hepatómu Huh7 a kolónie rezistentnej proti G418 sa izolujú a expandujú. Bolo preukázané, že stabilne selektované bunkové línie 2209-23 obsahujú replikatívny HCV subgenómnu RNA a aktivita Renilla luciferázy exprimovaná replikónom zobrazuje jeho úroveň RNA v bunkách.
Na uskutočnenie skúšky sa bunky obsahujúce HCV replikón a Renilla luciferázu (2209-23), ktoré sa kultivujú v Dubleccovom MEM (GibcoBRL, kat. č. 31966-021) s 5 % zárodočným hovädzím sérom (FCS, GibcoBRL) č. kat. 10106-169) plátujú do 96-jamkovej platne pri 5 000 bunkách na jamku a inkubujú sa cez noc. Po 24 hodinách sa pridajú k bunkám rôzne zriedené chemické zlúčeniny v rastovom médiu a potom sa uskutočni inkubácia pri 37 °C počas troch dní. Skúška sa uskutočňuje dvojmo, pričom raz sa použije biela nepriesvitná platňa a raz sa použije transparentná platňa, aby bolo zabezpečené, že miera aktivity a cytotoxicity chemickej zlúčeniny nie je spôsobená redukciou bunkovej proliferácie.
Na konci inkubačnej doby sa bunky v bielych platňách pozberajú a aktivita luciferázy sa meria pri použití DualLuciferázového skúšobného systému (Promega, č. kat. E1960). Všetky reakčné činidlá opísané v nasledujúcich odsekoch boli zahrnuté do súpravy výrobca a inštrukcie výrobca boli dodané pre prípravu reakčných činidiel. Stručne povedané, bunky sa premyjú dvakrát s 200 μΐ fosfátového pufŕového fyziologického roztoku (pH 7,0) (PBS) na jamku a lyžujú sa s 25 μΐ 1 x pasívne lyzovaného pufra, pričom sa uskutoční inkubácia pri teplote miestnosti počas 20 minút. Do každej jamky sa pridá 100 mikrolitrov činidla LAR 11. Platne sa potom vložia do luminometra pre mikroplatne LB 96V (MicroLumatPlus, Berthold), a do každej jamky so zariadením injektuje 100 μΐ činidla Stop & Glo a signál sa meria pri použití 2-sekundového oneskorenia pri 10-sekundovom meracom programe. Hodnota IC50, koncentrácie liečiva požadovaná na redukcii úrovne replikónu na 50 % vzhľadom na neošetrené kontrolné bunky sa môže vypočítať z grafu percentového zníženia aktivity luciferázy proti koncentrácii liečiva. Výsledky sú uvedené ďalej.
Pre skúšku cytotoxicity sa použije činidlo WST-1 od Roche Diagnostic (č. kat. 1 644 807). Do každej jamky, ktorá obsahuje samotné médium, sa pridá desať mikrolitrov činidla WST-1 (slepý pokus). Bunky sa potom inkubujú počas 1 až 1,5-hodiny pri teplote 37 °C a hodnoty OD sa meria 96-jamkovým platňovým čítačom pri 450 nm (referenčný filter pri 650 nm). Opäť, CC50, koncentrácia liečiva, ktorá je požadovaná na zníženie bunkovej proliferácie na 50 % vzhľadom na neošetrené kontrolné bunky, sa môže vypočítať z grafu percentového zníženia hodnôt WST-1 proti koncentrácii liečiva.
Zlúčenina č. ŠTRUKTÚRA Názov IC50 (μΜ) CC50 (μΜ) WST-1
zlúčenina 1 nh2 Cx o Ν'3 HO OH 4’-C-Azidocytidin 1,2 0 % (100 μΜ)
zlúčenina 2 NH, cx H°n?$ ho' ΧϊΗ 4'-C-Kyancytidin 99 (20 μΜ) 100 % 20 μΜ)
zlúčenina 3 NH. _ Τ'N^O HO-'X/’U HCI HÓ* OH Hydrochlórid 4'-C-et- hynylcytidínu 3% (20 μΜ) 0% 20 μΜ)
zlúčenina 4 NH, CX HO-^yOq ° — HO' OH ---1 4'-C-Etoxycytidín 11 % (20 μΜ) 0 % 20 μΜ)
zlúčenina 6 NH, HO OH 4 -C-(Hydroxymetyl)- cytidin 13 % (20 μΜ) 2 % 20 μΜ)
zlúčenina 16-1 <Λβ OH OH 4'-C-Azidoinozín >500 μΜ
zlúčenina 18 NH, N ho'' *oh 4-C-Azidoadenozín 57
zlúčenina 30 NH, (x O 'x^ho# oh 4'-C-(1-Propynyl)- cytidln 15 % (20 μΜ) 2 % (20 μΜ)
zlúčenina 44 NH, vX __ 2· N'XJ ho' oh 4-C-Azido-5-fluór- cytidín 108
zlúčenina 46 NH, HO-X-Oj Ni-y_/ ho'' 4 -Azido-2 '-deoxy- adenozín 13 0 % (20 μΜ)
zlúčenina 47 o Ηθ-X^oyi OH 4 '-C-Azido-2 -deoxy- inozín 37 12 % (20 μΜ)
Ako je uvedené v tabuľke, zlúčeniny všeobecného vzorca (I) prichádzajú do úvahy ako protivírusové liečivá pre liečbu infekcií HCV u ľudí alebo sú metabolizované na zlúčeninu, ktorá má takú aktivitu.
V ďalšom uskutočnení vynálezu aktívna zlúčenina alebo jej derivát, alebo soľ môžu byť podávané v kombinácii s ostatným protivírusovým činidlom, ako je činidlo proti hepatitíde, vrátane činidiel všeobecného vzorca (I). Pokiaľ je aktívna zlúčenina alebo jej derivát, alebo soľ podávaná v kombinácii s iným antivírusovým činidlom, aktivita môže byť vyššia než aktivita materskej zlúčeniny. Toto môže byť ľahko zistené prípravou derivátu a testovaním anti-HCV aktivity podľa metód opísaných v tomto dokumente.
Podávanie aktívnej zlúčeniny môže byť v rozsahu od nepretržitého podania (intravenózna kvapačka) až k niekoľkým orálnym podaním denne (napríklad Q.I.D) a môže zahŕňať orálne, topické, parenterálne, intramuskuláme, intravenózne, subkutánne, transdermálne (ktoré môže zahŕňať činidlo zvyšujúce penetráciu), bukálne podanie a podanie vo forme čapíkov.
4'-Substituované nukleozidové deriváty a rovnako ich farmaceutický prijateľné soli sa môžu použiť vo forme farmaceutických formulácií. Farmaceutické formulácie môžu byť podávané enterálne, buď orálne, napríklad vo forme tabliet, potiahnutých tabliet, dražé, tvrdých a mäkkých želatínových kapsúl, roztokov, emulzií, sirupov alebo suspenzií, alebo rektálne, napríklad vo forme čapíkov. Môžu tiež byť podávané parenterálne (intramuskuláme, intravenózne, subkutánne alebo intrastemálnymi injekčnými alebo infúznymi technikami), napríklad vo forme injekčných roztokov, nazálne vo forme nazálnych sprejov alebo inhalačných sprejov, topicky atď.
Pre prípravu farmaceutických preparátov sa 4'-substituované nukleozidové deriváty a rovnako ich farmaceutický prijateľné soli môžu formulovať s terapeuticky inertnými, anorganickými alebo organickými excipientmi, napríklad pri výrobe tabliet, potiahnutých tabliet, dražé, tvrdých a mäkkých želatínových kapsúl, emulzií alebo suspenzií.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sa môžu formulovať v zmesi s farmaceutický prijateľným nosičom. Napríklad zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu sa môžu podávať orálne ako farmaceutický prijateľné soli. Vzhľadom na to, že zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu sú väčšinou vo vode dobre rozpustné, môžu sa podávať intravenózne alebo vo fyziologickom roztoku (napríklad pufrovanom na pH od okolo 7,2 do 7,5). Na tieto účely sa môžu použiť obvyklé pulty, ako sú fosfáty, hydrogenuhličitany alebo citráty. Odborník môže modifikovať formulácie v znení špecifikácie, pri vzniku celého radu formulácií pre konkrétnu cestu podania, hoci by došlo k negatívnemu ovplyvneniu stability alebo ohrozeniu terapeutickej aktivity prostriedku. Konkrétne, modifikácia predkladaných zlúčenín tak, aby sa stali stabilnejšími a rozpustnejšími vo vode alebo inom vehikule, môže byť ľahko uskutočnená miernymi modifikáciami (tvorba soli, esterifikácia atď.), ktoré sú odborníkovi známe. Je tiež na vedomosti odborníka modifikovať cestu podania a dávkový režim konkrétnej zlúčeniny tak, aby došlo k ovládnutiu farmakokinetík predkladaných zlúčenín k maximálnemu prospechu pre pacienta.
Pre parenterálne podanie bude nosič obvykle obsahovať sterilnú vodu alebo vodný roztok chloridu sodného, i keď sa môžu použiť iné ingredienty, vrátane tých, ktoré napomáhajú tvorbe disperzie. Ale pokiaľ sa použije sterilná voda a roztok sa má udržovať sterilný, musí byť kompozícia a nosič rovnako sterilizovaný. Môžu sa tiež pripraviť injektovateľné suspenzie, kde sa môžu použiť vhodné kvapalné nosiče, suspenzačné činidlá a podobne.
Vhodné excipienty pre tablety, potiahnuté tablety, dražé a tvrdé želatínové kapsuly sú napríklad laktóza, kukuričný škrob a jeho deriváty, mastenec a kyselina stearová a jej soli.
Pokiaľ to je žiaduce, tablety alebo kapsuly môžu byť entericky potiahnuté alebo upravené pre trvalé uvoľňovanie štandardnými technikami.
Vhodné excipienty pre mäkké želatínové kapsuly sú napríklad rastlinné oleje, vosky, tuky, polopevné alebo kvapalné polyoly.
Vhodné excipienty pre injekčné roztoky sú napríklad voda, fyziologický roztok, alkoholy, polyoly, glycerín a rastlinné oleje.
Vhodné excipienty pre čapíky sú napríklad prírodné a stužené oleje, vosky, tuky, polokvapalné alebo kvapalné polyoly.
Vhodné excipienty pre roztoky a sirupy na enterálne použitie sú napríklad voda, polyoly, sacharóza, invertný cukor a glukóza.
Farmaceutické preparáty podľa predkladaného vynálezu môžu byť tiež poskytované ako formulácie s trvalým uvoľňovaním alebo ako ďalšie vhodné formulácie.
Farmaceutické preparáty môžu tiež obsahovať konverzačné činidlá, solubiiizéry, stabilizátory, zmáčadlá, emulgátory, sladidlá, farbivá, aromáty, soli na úpravu osmotického tlaku, pufry, maskovacie činidlá a antioxidanty.
Farmaceutické preparáty môžu tiež obsahovať ďalšie terapeuticky aktívne činidlá známe v stave techniky.
Dávky sa môžu líšiť v širokom rozsahu a budú upravené podľa požiadaviek v každom konkrétnom prípade. Na orálne podanie bude vhodná pri monoterapii a/alebo kombinačnej terapii denná dávka medzi okolo 0,01 a 100 mg/kg telesnej hmotnosti denne. Výhodná dávka je medzi okolo 0,1 a okolo 500 mg/kg telesnej hmotnosti, výhodnejšie medzi 0,1 a okolo 100 mg/kg telesnej hmotnosti a najvýhodnejšie medzi 1,0 a okolo 100 mg/kg telesnej hmotnosti denne. Typický preparát bude obsahovať od okolo 5 % do okolo 95 % aktívnej zlúčeniny (hmotnosť/hmotnosť). Denná dávka môže byť podaná ako jedna dávka alebo v jednotlivých dávkach, zvyčajne 1 až 5 dávkach denne.
V niektorých farmaceutických dávkových formách je výhodná preliečivá forma zlúčenín, najmä zahŕňajúca acylované (acetylované alebo iné) deriváty, pyridínové estery a rôzne formy soli. Odborník pozná, ako ľahko modifikovať predkladané zlúčeniny na preliečivé formy, aby došlo k uľahčeniu dodávania aktívnych zlúčenín na liečivé miesta v hostiteľskom organizme pacienta. Odborník tiež využije výhody priaznivých farmakokinetických parametrov preliečivých foriem, kde to je výhodné, na rozširovanie predkladaných zlúčenín na cieľové miesta v hostiteľskom organizme alebo u pacienta k maximilizácii požadovaného účinku zlúčeniny.
Nukleozidové deriváty alebo ich liečivá sa môžu použiť v monoterapii alebo kombinačnej terapii, t. j . liečba môže byť v spojení s podaním jedného alebo viacej ďalších terapeuticky aktívnych substancií, napríklad imúnneho systémového modulátora, ako je interleukín, faktor nekrózy nádoru alebo faktor stimulujúci kolónie; antivírusového činidla alebo protizápalového činidla. Pokiaľ liečba je kombinačnou terapiou, také podanie môže byť súbežné alebo sekvenčné vzhľadom na 4'-substituované nukleozidové deriváty. Súbežné podanie, ako sa používa v tomto dokumente, zahŕňa podanie činidiel v rovnakej dobe alebo rôznej dobe.
Je treba vziať do úvahy, že referencie uvádzané v tomto dokumente na liečbu zahŕňajú profylaxiu a rovnako liečbu existujúcich stavov a že liečba živočíchov zahŕňa liečbu ľudí a ostatných cicavcov. Ďalej, liečba infekcie vírusu hepatitídy C (HCV) , ako sa tu používa, tiež zahŕňa liečbu alebo profylaxiu choroby alebo stavu spojených s alebo sprostredkované infekciou vírusom hepatitídy C (HCV) alebo jeho klinických symptómov.
V predkladanom vynáleze výraz „zahŕňa“ znamená „vrátane alebo sa skladá“ a výraz „zahŕňajúci“ znamená „vrátane alebo skladajúci sa“.
Hľadiská uvádzané v uvedenom opise alebo nasledujúcich nárokoch, vyjadrené v ich špecifických formách alebo výrazoch významov pre uskutočnenie opísanej funkcie alebo spôsob, alebo postup pre dosiahnutie opísaného výsledku, ako to je vhodné, môžu byť separátne alebo v kombinácii takých rysov využité k realizácii vynálezu v jeho rôznych formách.

Claims (6)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Použitie 4'-substituovaných nukleozidov všeobecného vzorca (I) (I), kde
    R je vodík alebo -[P(O)(OH)-O]nH, kde nje 1, 2 alebo 3;
    R1 je Ci_i2alkyl, C2.7alkenyl, C2.7alkynyl, halogén (CM2)alkyl, (C,.i2alkyl) karbonyl, (C,.i2alkoxy) karbonyl, hydroxy-(C|.|2) alkyl, (Cu2) alkoxy (C|.i2) alkyl, (C|.l2) alkoxy, kyano, azido, hydroxyiminometyl, (Cj_l2) alkoxyiminometyl, halogén, (C,.i2) alkylkarbonylamino, (C(.12) alkylaminokarbonyl, azido (C|.,2) alkyl, aminometyl, alkylaminometyl, di((Ci_i2)alkyl)aminometyl alebo heterocyklyl, ktorým je prípadne substituovaný nasýtený, čiastočne nenasýtený alebo aromatický monocyklický, bicyklický alebo tricyklický heterocyklický systém, ktorý obsahuje aspoň jeden heteroatóm vybraný z dusíka, kyslíka a síry, pričom tento heterocyklický systém môže byť tiež kondenzovaný k prípadne substituovanému nasýtenému, čiastočne nenasýtenému alebo aromatickému monocyklickému karbocyklickému alebo heterocyklickému kruhu, a prípadné substituenty heterocyklylu sú zvolené z jednej alebo viac skupín vybraných z (C3_7) cykloalylu, nitro, amino, (Ci_|2)-alkylamino, di((CM2)alkyl) amino, (Ci„|2)alkylkarbonylu, ((C3.7) cykloalkylj-karbonylu, (C|.l2)alkylu, (C2.7) alkenylu, (C2.7) alkinylu, oxo (=O) alebo aminosulfonylu;
    R2 je vodík, hydroxy, amino, (Ci_12)alkyl, hydroxy (Ci_12)alkyl, (C,.|2)alkoxy, halogén, kyano alebo azido;
    R3 a R4 sú vodík, hydroxy, (Cj_|2)alkoxy, halogén alebo hydroxy (Cfy.^jalkyl, s tým, že aspoň jedna zo skupín R3 a R4 je vodík; alebo
    R3 a R4 spolu tvoria =CH2 alebo =NOH, alebo R3 a R4 oba predstavujú fluór;
    B znamená 9-purinylový zvyšok všeobecného vzorca (Bl) (Bl) ,
    R5 je vodík, hydroxy, (C).12) alkyi, (Cu2) alkoxy, (C|.|2) alkyltioskupina, NHR8, halogén alebo SH;
    R6 je hydroxy, NHR8, NHOR9, NHNR8, -NHC(O)OR9' alebo SH;
    R7 je vodík, hydroxy, (C[.|2)alkyl, (CM2)alkoxy, (Ci.i2)alkyltio, NHR8, halogén, SH alebo kyano;
    R8 je vodík; (C|.,2)alkyl; hydroxy (Cm2) alkyi; arylkarbonyl, kde aryl znamená prípadne substituovaný fenyl a naftyl, pričom prípadné substituenty arylu zahŕňajú jeden alebo viac skupín vybraných z (C3.7)cykloalylu, nitro, amino, (Ci-i2)alkylamino, di((Cl.|2)alkyl) amino, (CM2) alkylkarbonylu, ((C3_7) cykloalkyl) karbonylu, halogénu, hydroxylu, (CM2)alkylu, halogén (Cj.|2) alkylu, (C2.7) alkenylu, (C2.7)alkinylu a aryloxyskupiny; alebo ((C|.12) alkyl)-karbonyl;
    alebo
    B znamená 1-pyrimidylový zvyšok všeobecného vzorca (B2) (B2), kde
    Zje O alebo S;
    R10 je hydroxy, NHR8, NHOR9, NHNR8, -NHC(O)OR9' alebo SH;
    R11 je vodík, (C|.|2)alkyl, hydroxy, hydroxy (Ci_i2)alkyl, (Cm2) alkoxy (C!.|2)alkyl, halogén (Ci.|2)alkyl alebo halogén;
    R8, R9 a R9 majú definovaný význam; a ich farmaceutický prijateľných solí;
    na výrobu liečiva na liečenie chorôb sprostredkovaných vírusom hepatitídy C (HCV).
  2. 2. Použitie podľa nároku 1, kde Rje vodík;
    R1 je C|.|2alkyl, C2.7alkenyl, C2.7alkynyl, halogén (Ci_|2) alkyi, (C|.|2alkyl) karbonyl, (C,.l2)alkoxy, hydroxymetyl, kyano, azido, (Ci.|2)alkoxyiminometyl, (C|.|2)alkylkarbonylamino, (C[.|2) alkylaminometyl alebo di((C i. 12)alkyl)aminometyl;
    R2 je vodík, hydroxy, (C|.|2)alkoxy alebo halogén;
    R3 a R4 sú vodík, hydroxy, (CL.i2) alkoxy, halogén alebo hydroxy (Ci_i2) alkyi, s tým, že aspoň jedna zo skupín R3 a R4je vodík; alebo R3 a R4 sú atómy fluóru; a B znamená 9-purinylový zvyšok Bl alebo 1-pyrimidylový zvyšok B2, ako sú definované v nároku 1.
  3. 3. Použitie podľa nároku 1 alebo nároku 2, kde 4'-substituovaným nukleozidom všeobecného vzorca (I) je zlúčenina všeobecného vzorca (I-a) kde
    R1 je C|.i2alkyl, C2.7alkenyl, C2_7alkynyl, halogén (C,.i2) alkyl, Obálky]) karbonyl, (CM2)alkoxy, hydro5 xymetyl, kyano, azido, (C,_|2) alkoxyiminometyl, (Ci_,2) alkylkarbonylamino, (Ci.!2) alkylaminometyl alebo di((C|.)2)alkyl)-aminometyl;
    R2 je vodík, hydroxy, (CM2)alkoxy alebo halogén;
    R3 a R4 sú vodík, hydroxy, (C|.12)alkoxy, halogén alebo hydroxy (Ci.12)alkyl, s tým, že aspoň jedna zo skupín R3 a R4 je vodík; alebo
    10 R3 a R4 sú atómy fluóru; a
    R11 je vodík, Ci„,2alkyl, hydroxy, hydroxy (Ci.i2)alkyl, (Ci.,2)alkoxy (CM2)alkyl, halogén (C|.]2)alkyl alebo halogén; alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
  4. 4. Použitie podľa nároku 3, kde zlúčeninou všeobecného vzorca (I-a) je hydrochlorid 4'-C-etynylcytidínu (1 : 1),
    15 4'-C-etoxycytidín alebo 4’-C-acetylcytidín.
  5. 5. Použitie podľa nároku 3, kde zlúčeninou všeobecného vzorca (I-a) je 4'-C-azidocytidín.
  6. 6. Použitie farmaceutickej kompozície na podklade farmaceutický účinného množstva zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo (I-a), alebo jej farmaceutický prijateľnej soli podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až
    20 5 na výrobu liečiva na liečenie chorôb sprostredkovaných vírusom hepatitídy C (HCV).
SK1622-2003A 2001-06-12 2002-06-07 Use of 4'-substituted nucleosides for the manufacture of a medicament for the treatment of diseases mediated by the Hepatitis C Virus SK287875B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB0114286.8A GB0114286D0 (en) 2001-06-12 2001-06-12 Nucleoside Derivatives
PCT/EP2002/006256 WO2002100415A2 (en) 2001-06-12 2002-06-07 4'-substituted nucleosides for the treatment of diseases mediated by the hepatitis c virus

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK16222003A3 SK16222003A3 (sk) 2004-12-01
SK287875B6 true SK287875B6 (sk) 2012-02-03

Family

ID=9916416

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1622-2003A SK287875B6 (sk) 2001-06-12 2002-06-07 Use of 4'-substituted nucleosides for the manufacture of a medicament for the treatment of diseases mediated by the Hepatitis C Virus

Country Status (39)

Country Link
US (6) US6784166B2 (sk)
EP (1) EP1404347B1 (sk)
JP (1) JP4265969B2 (sk)
KR (1) KR100587747B1 (sk)
CN (1) CN100528173C (sk)
AR (1) AR034448A1 (sk)
AT (1) ATE315938T1 (sk)
AU (1) AU2002317782B2 (sk)
BG (1) BG66355B1 (sk)
BR (1) BR0210350A (sk)
CA (1) CA2449572C (sk)
CZ (1) CZ306042B6 (sk)
DE (1) DE60208794T2 (sk)
DK (1) DK1404347T3 (sk)
EC (1) ECSP034897A (sk)
ES (1) ES2256494T3 (sk)
GB (1) GB0114286D0 (sk)
GT (1) GT200200117A (sk)
HR (1) HRPK20031003B3 (sk)
HU (1) HU230321B1 (sk)
IL (2) IL159023A0 (sk)
JO (1) JO2399B1 (sk)
MA (1) MA27040A1 (sk)
ME (1) ME00195B (sk)
MX (1) MXPA03011192A (sk)
NO (1) NO334255B1 (sk)
NZ (1) NZ529695A (sk)
PA (1) PA8547701A1 (sk)
PE (1) PE20030256A1 (sk)
PL (1) PL204741B1 (sk)
PT (1) PT1404347E (sk)
RS (1) RS51871B (sk)
RU (1) RU2322989C2 (sk)
SI (1) SI1404347T1 (sk)
SK (1) SK287875B6 (sk)
TW (1) TWI313176B (sk)
UY (1) UY27333A1 (sk)
WO (1) WO2002100415A2 (sk)
ZA (1) ZA200309169B (sk)

Families Citing this family (223)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001079246A2 (en) 2000-04-13 2001-10-25 Pharmasset, Ltd. 3'-or 2'-hydroxymethyl substituted nucleoside derivatives for treatment of hepatitis virus infections
MY164523A (en) 2000-05-23 2017-12-29 Univ Degli Studi Cagliari Methods and compositions for treating hepatitis c virus
IL153020A0 (en) 2000-05-26 2003-06-24 Idenix Cayman Ltd Methods and compositions for treating flaviviruses and pestiviruses
US7105499B2 (en) 2001-01-22 2006-09-12 Merck & Co., Inc. Nucleoside derivatives as inhibitors of RNA-dependent RNA viral polymerase
US8481712B2 (en) 2001-01-22 2013-07-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Nucleoside derivatives as inhibitors of RNA-dependent RNA viral polymerase
EP1539188B1 (en) 2001-01-22 2015-01-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Nucleoside derivatives as inhibitors of rna-dependent rna viral polymerase
GB0114286D0 (en) * 2001-06-12 2001-08-01 Hoffmann La Roche Nucleoside Derivatives
JP2005536440A (ja) * 2001-09-28 2005-12-02 イデニクス（ケイマン）リミテツド ４’位が修飾されたヌクレオシドを使用するフラビウイルスおよびペスチウイルスの治療のための方法および組成物
AU2002330154A1 (en) * 2001-09-28 2003-04-07 Centre National De La Recherche Scientifique Methods and compositions for treating hepatitis c virus using 4'-modified nucleosides
AU2003211483A1 (en) * 2002-02-15 2003-09-04 Yamasa Corporation 4'-c-cyano-2'-deoxypurine nucleosides
MXPA04010527A (es) 2002-04-26 2004-12-13 Gilead Sciences Inc Acumulacion celular de analogos de fosfonato de los compuestos inhibidores de la proteasa del virus de inmunodeficiencia humana (vih).
NZ537662A (en) 2002-06-28 2007-10-26 Idenix Cayman Ltd 2'-C-methyl-3'-O-L-valine ester ribofuranosyl cytidine for treatment of flaviviridae infections
US7608600B2 (en) 2002-06-28 2009-10-27 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Modified 2′ and 3′-nucleoside prodrugs for treating Flaviviridae infections
BR0312278A (pt) 2002-06-28 2007-06-19 Idenix Cayman Ltd éster 2'-c-metil-3'-o-l-valina de ribofuranosil citidina para tratamento de infecções por flaviviridae
EP1532248B1 (en) 2002-07-26 2009-04-01 Novartis Vaccines and Diagnostics, Inc. Modified small interfering rna molecules and methods of use
US20040067877A1 (en) 2002-08-01 2004-04-08 Schinazi Raymond F. 2', 3'-Dideoxynucleoside analogues for the treatment or prevention of Flaviviridae infections
SG174624A1 (en) 2002-08-01 2011-10-28 Pharmasset Inc Compounds with the bicyclo[4.2.1]nonane system for the treatment of flaviviridae infections
BR0316363A (pt) 2002-11-15 2005-10-04 Idenix Cayman Ltd Nucleosìdeos 2'-ramificado e mutação de flaviviridae
TWI332507B (en) * 2002-11-19 2010-11-01 Hoffmann La Roche Antiviral nucleoside derivatives
TWI294882B (en) * 2002-12-09 2008-03-21 Hoffmann La Roche Anhydrous crystalline azido cytosine hemisulfate derivative
EP2319853B1 (en) 2002-12-12 2014-03-12 IDENIX Pharmaceuticals, Inc. Process for the production of 2'-branched nucleosides
NZ540913A (en) * 2002-12-23 2008-02-29 Idenix Cayman Ltd Process for the production of 3'-nucleoside prodrugs
AU2003300544A1 (en) * 2003-01-09 2004-08-10 F. Hoffmann-La Roche Ag -modified nucleoside derivatives for treating flaviviridae infections
CN1777432B (zh) 2003-02-19 2011-06-08 耶鲁大学 用于hiv感染的抗病毒核苷类似物
MXPA05010419A (es) * 2003-03-28 2006-05-31 Pharmasset Inc Compuestos para el tratamiento de infecciones por flaviviridae.
US7294877B2 (en) * 2003-03-28 2007-11-13 Nantero, Inc. Nanotube-on-gate FET structures and applications
US7407965B2 (en) 2003-04-25 2008-08-05 Gilead Sciences, Inc. Phosphonate analogs for treating metabolic diseases
US7452901B2 (en) 2003-04-25 2008-11-18 Gilead Sciences, Inc. Anti-cancer phosphonate analogs
WO2004096287A2 (en) 2003-04-25 2004-11-11 Gilead Sciences, Inc. Inosine monophosphate dehydrogenase inhibitory phosphonate compounds
US7432261B2 (en) 2003-04-25 2008-10-07 Gilead Sciences, Inc. Anti-inflammatory phosphonate compounds
KR20060022647A (ko) 2003-04-25 2006-03-10 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 키나아제 억제 포스포네이트 유사체
WO2004096285A2 (en) 2003-04-25 2004-11-11 Gilead Sciences, Inc. Anti-infective phosphonate conjugates
WO2005002626A2 (en) 2003-04-25 2005-01-13 Gilead Sciences, Inc. Therapeutic phosphonate compounds
US7470724B2 (en) 2003-04-25 2008-12-30 Gilead Sciences, Inc. Phosphonate compounds having immuno-modulatory activity
US7429565B2 (en) 2003-04-25 2008-09-30 Gilead Sciences, Inc. Antiviral phosphonate analogs
PL3521297T3 (pl) 2003-05-30 2022-04-04 Gilead Pharmasset Llc Zmodyfikowane fluorowane analogi nukleozydów
DE602004003389T2 (de) * 2003-06-19 2007-09-13 F. Hoffmann-La Roche Ag Verfahren zur herstellung von 4'-azidonukleosidderivaten
BRPI0412849A (pt) 2003-07-25 2006-09-26 Idenix Cayman Ltd compostos, composições e usos de análogos de nucleosìdeo de purina para o tratamento de flaviviridae, incluindo hepatite c
WO2005018330A1 (en) * 2003-08-18 2005-03-03 Pharmasset, Inc. Dosing regimen for flaviviridae therapy
EP1678322A2 (en) 2003-10-24 2006-07-12 Gilead Sciences, Inc. Methods and compositions for identifying therapeutic compounds
US7427624B2 (en) 2003-10-24 2008-09-23 Gilead Sciences, Inc. Purine nucleoside phosphorylase inhibitory phosphonate compounds
WO2005044308A1 (en) 2003-10-24 2005-05-19 Gilead Sciences, Inc. Phosphonate analogs of antimetabolites
NZ547907A (en) * 2003-12-22 2010-07-30 Gilead Sciences Inc 4'-Substituted carbovir-and abacavir-derivatives as well as related compounds with HIV and HCV antiviral activity
US20050182252A1 (en) 2004-02-13 2005-08-18 Reddy K. R. Novel 2'-C-methyl nucleoside derivatives
EA200901463A1 (ru) 2004-02-20 2010-08-30 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Ингибиторы вирусной полимеразы
AU2005254057B2 (en) 2004-06-15 2011-02-17 Isis Pharmaceuticals, Inc. C-purine nucleoside analogs as inhibitors of RNA-dependent RNA viral polymerase
WO2006012078A2 (en) 2004-06-24 2006-02-02 Merck & Co., Inc. Nucleoside aryl phosphoramidates for the treatment of rna-dependent rna viral infection
CN101023094B (zh) 2004-07-21 2011-05-18 法莫赛特股份有限公司 烷基取代的2-脱氧-2-氟代-d-呋喃核糖基嘧啶和嘌呤及其衍生物的制备
ES2720618T3 (es) 2004-07-27 2019-07-23 Gilead Sciences Inc Análogos de fosfonato de compuestos de inhibidores de VIH
ES2327252T3 (es) * 2004-08-23 2009-10-27 F. Hoffmann-La Roche Ag 4'-azido nucleosidos antivirales.
PT3109244T (pt) 2004-09-14 2019-06-04 Gilead Pharmasset Llc ¿preparação de ribofuranosil pirimidinas e purinas 2¿-fluoro-2¿-alquil substituídas ou outras opcionalmente substituídas e os seus derivados
US7524831B2 (en) 2005-03-02 2009-04-28 Schering Corporation Treatments for Flaviviridae virus infection
JP4516863B2 (ja) * 2005-03-11 2010-08-04 株式会社ケンウッド 音声合成装置、音声合成方法及びプログラム
AU2006242475B2 (en) 2005-05-02 2011-07-07 Merck Sharp & Dohme Corp. HCV NS3 protease inhibitors
US7470664B2 (en) 2005-07-20 2008-12-30 Merck & Co., Inc. HCV NS3 protease inhibitors
CA2615896C (en) 2005-08-01 2012-11-13 Merck & Co., Inc. Macrocyclic peptides as hcv ns3 protease inhibitors
CA2618713A1 (en) * 2005-08-12 2007-02-22 Merck & Co., Inc. Novel 2'-c-methyl and 4'-c-methyl nucleoside derivatives
WO2007020193A2 (en) * 2005-08-15 2007-02-22 F. Hoffmann-La Roche Ag Antiviral phosphoramidates of 4 ' -substituted pronucleotides
CA2634749C (en) 2005-12-23 2014-08-19 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Process for preparing a synthetic intermediate for preparation of branched nucleosides
GB0609492D0 (en) 2006-05-15 2006-06-21 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic agents
GB0612423D0 (en) 2006-06-23 2006-08-02 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic agents
BRPI0713901A2 (pt) * 2006-06-27 2013-01-08 Biovitrum Ab compostos terapÊuticos
MX2009003452A (es) 2006-10-10 2009-04-14 Medivir Ab Inhibidores nucleosidicos del vhc.
AU2007309488B2 (en) 2006-10-24 2012-10-11 Merck Sharp & Dohme Corp. HCV NS3 protease inhibitors
EP2076278B1 (en) 2006-10-24 2015-05-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Macrocyclic HCV NS3 protease inhibitors
US8138164B2 (en) 2006-10-24 2012-03-20 Merck Sharp & Dohme Corp. HCV NS3 protease inhibitors
CN101568346B (zh) 2006-10-27 2015-11-25 默沙东公司 Hcv ns3蛋白酶抑制剂
JP5268927B2 (ja) * 2006-10-27 2013-08-21 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション Ｈｃｖｎｓ３プロテアーゼ阻害剤
EP2102221B1 (en) * 2006-12-11 2010-08-18 F. Hoffmann-La Roche AG Process for preparation of 4'-azido cytidine derivatives
GB0625345D0 (en) 2006-12-20 2007-01-31 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic compounds
AU2007335962B2 (en) 2006-12-20 2012-09-06 Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti Spa Antiviral indoles
GB0625349D0 (en) 2006-12-20 2007-01-31 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic compounds
US7951789B2 (en) 2006-12-28 2011-05-31 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections
AU2007342367B2 (en) 2007-01-05 2012-12-06 Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti S.P.A. Nucleoside aryl phosphoramidates for the treatment of RNA-dependent RNA viral infection
WO2008101867A1 (en) * 2007-02-19 2008-08-28 Smithkline Beecham Corporation Purine derivatives as immunomodulators
WO2008106167A1 (en) * 2007-02-28 2008-09-04 Conatus Pharmaceuticals, Inc. Combination therapy comprising matrix metalloproteinase inhibitors and caspase inhibitors for the treatment of liver diseases
ATE525068T1 (de) 2007-02-28 2011-10-15 Conatus Pharmaceuticals Inc Verfahren zur behandlung von chronischer viraler hepatitis c mithilfe von ro 113-0830
US7964580B2 (en) 2007-03-30 2011-06-21 Pharmasset, Inc. Nucleoside phosphoramidate prodrugs
CA2685748A1 (en) * 2007-05-14 2008-11-14 Rfs Pharma, Llc. Azido purine nucleosides for treatment of viral infections
GB0709791D0 (en) * 2007-05-22 2007-06-27 Angeletti P Ist Richerche Bio Antiviral agents
CN100532388C (zh) * 2007-07-16 2009-08-26 郑州大学 2’-氟-4’-取代-核苷类似物、其制备方法及应用
JP2010533698A (ja) 2007-07-17 2010-10-28 イステイチユート・デイ・リチエルケ・デイ・ビオロジア・モレコラーレ・ピ・アンジエレツテイ・エツセ・ピー・アー Ｃ型肝炎感染症の治療のための大環状インドール誘導体
JP5433573B2 (ja) 2007-07-19 2014-03-05 イステイチユート・デイ・リチエルケ・デイ・ビオロジア・モレコラーレ・ピ・アンジエレツテイ・エツセ・エルレ・エルレ 抗ウイルス剤としての大環状化合物
GB0718575D0 (en) 2007-09-24 2007-10-31 Angeletti P Ist Richerche Bio Nucleoside derivatives as inhibitors of viral polymerases
US20090318380A1 (en) * 2007-11-20 2009-12-24 Pharmasset, Inc. 2',4'-substituted nucleosides as antiviral agents
CL2008003511A1 (es) * 2007-11-29 2010-02-19 Metabasis Therapeutics Inc Compuestos derivados nucleotidicos, inhibidores de polimerasa ns5b del virus de la hepatitis c; composicion farmaceutica que comprende a dicho compuesto; y uso del compuesto para el tratamiento de la hepatitis c.
CN102014911A (zh) 2008-04-28 2011-04-13 默沙东公司 Hcv ns3蛋白酶抑制剂
US8173621B2 (en) 2008-06-11 2012-05-08 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside cyclicphosphates
AR072428A1 (es) * 2008-07-01 2010-08-25 Medivir Ab Derivados de pirimidin nucleotidos inhibidores de polimerasas del virus de la hepatitis c (vhc), composiciones farmaceuticas que los contienen y metodo para prepararlos.
AU2009277172B2 (en) * 2008-07-02 2014-05-29 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections
KR101642527B1 (ko) 2008-07-08 2016-07-25 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 Ｈｉｖ 억제제 화합물의 염
US20100029655A1 (en) * 2008-07-11 2010-02-04 Martin Robert Leivers Processes For The Preparation Of Anti-Viral Compounds And Compositions Containing Them
DK2310095T3 (da) 2008-07-22 2012-12-10 Merck Sharp & Dohme Makrocykliske quinoxalinforbindelser som hcv-ns3-protease-inhibitorer
US8802684B2 (en) 2008-08-11 2014-08-12 Glaxosmithkline Llc Adenine derivatives
JP5519670B2 (ja) * 2008-08-11 2014-06-11 グラクソスミスクライン エルエルシー アレルギー性、炎症性及び感染性疾患治療用のプリン誘導体
MX2011001663A (es) * 2008-08-11 2011-03-24 Glaxosmithkline Llc Derivados novedosos de adenina.
UA103195C2 (uk) 2008-08-11 2013-09-25 Глаксосмитклайн Ллк Похідні пурину для застосування у лікуванні алергій, запальних та інфекційних захворювань
EP2324025A1 (en) * 2008-08-11 2011-05-25 Smithkline Beecham Corporation Purine derivatives for use in the treatment of allergic, inflammatory and infectious diseases
WO2010068708A2 (en) 2008-12-09 2010-06-17 Rfs Pharma, Llc 3'-azido purine nucleotide prodrugs for treatment of viral infections
NZ593648A (en) 2008-12-23 2013-09-27 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside phosphoramidates
NZ617066A (en) 2008-12-23 2015-02-27 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside analogs
AU2009329872B2 (en) 2008-12-23 2016-07-07 Gilead Pharmasset Llc Synthesis of purine nucleosides
WO2010082050A1 (en) 2009-01-16 2010-07-22 Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti S.P.A. Macrocyclic and 7-aminoalkyl-substituted benzoxazocines for treatment of hepatitis c infections
GB0900914D0 (en) 2009-01-20 2009-03-04 Angeletti P Ist Richerche Bio Antiviral agents
CA2751458C (en) 2009-02-06 2018-06-05 Rfs Pharma, Llc Purine nucleoside monophosphate prodrugs for treatment of cancer and viral infections
JP5690286B2 (ja) 2009-03-04 2015-03-25 イデニク プハルマセウティカルス，インコーポレイテッド ホスホチオフェン及びホスホチアゾールｈｃｖポリメラーゼ阻害剤
TWI576352B (zh) 2009-05-20 2017-04-01 基利法瑪席特有限責任公司 核苷磷醯胺
US8618076B2 (en) 2009-05-20 2013-12-31 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside phosphoramidates
US8828930B2 (en) 2009-07-30 2014-09-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Hepatitis C virus NS3 protease inhibitors
EP2459211A1 (en) 2009-07-31 2012-06-06 Medtronic, Inc. Continuous subcutaneous administration of interferon- to hepatitis c infected patients
CA2769652A1 (en) 2009-08-05 2011-02-10 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Macrocyclic serine protease inhibitors useful against viral infections, particularly hcv
US20110117055A1 (en) 2009-11-19 2011-05-19 Macdonald James E Methods of Treating Hepatitis C Virus with Oxoacetamide Compounds
KR20120118008A (ko) 2009-12-18 2012-10-25 아이데닉스 파마슈티칼스, 인코포레이티드 5,5-융합 아릴렌 또는 헤테로아릴렌 간염 ｃ 바이러스 억제제
ES2437933T3 (es) * 2010-01-28 2014-01-15 F. Hoffmann-La Roche Ag 4'-azido-nucleósidos como compuestos anti-VHC
JP2013519644A (ja) 2010-02-10 2013-05-30 グラクソスミスクライン エルエルシー プリン誘導体およびそれらの薬学的使用
US9433621B2 (en) 2010-02-18 2016-09-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted pyridine and pyrimidine derivatives and their use in treating viral infections
UY33310A (es) 2010-03-31 2011-10-31 Pharmasset Inc Sintesis estereoselectiva de activos que contienen fosforo
PL3290428T3 (pl) 2010-03-31 2022-02-07 Gilead Pharmasset Llc Tabletka zawierająca krystaliczny (S)-2-(((S)-(((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-diokso-3,4-dihydropirymidyn-1(2H)-ylo)-4-fluoro-3-hydroksy-4-metylotetrahydrofuran-2-ylo)metoksy)(fenoksy)fosforylo)amino)propanian izopropylu
ES2644990T3 (es) 2010-03-31 2017-12-01 Gilead Pharmasset Llc Síntesis estereoselectiva de principios activos que contienen fósforo
CA2795054A1 (en) 2010-04-01 2011-10-06 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections
SG188497A1 (en) 2010-09-22 2013-05-31 Alios Biopharma Inc Substituted nucleotide analogs
ES2701020T3 (es) 2010-09-22 2019-02-20 Alios Biopharma Inc Nucleósidos azido y análogos nucleotídicos
PT3042910T (pt) 2010-11-30 2019-04-16 Gilead Pharmasset Llc 2'-espiro-nucleósidos para utilização na terapia da hepatite c
WO2012080050A1 (en) 2010-12-14 2012-06-21 F. Hoffmann-La Roche Ag Solid forms of a phenoxybenzenesulfonyl compound
WO2012109398A1 (en) 2011-02-10 2012-08-16 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Macrocyclic serine protease inhibitors, pharmaceutical compositions thereof, and their use for treating hcv infections
EP2691409B1 (en) 2011-03-31 2018-02-21 Idenix Pharmaceuticals LLC. Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections
US20120252721A1 (en) 2011-03-31 2012-10-04 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating drug-resistant hepatitis c virus infection with a 5,5-fused arylene or heteroarylene hepatitis c virus inhibitor
US9061041B2 (en) 2011-04-13 2015-06-23 Merck Sharp & Dohme Corp. 2′-substituted nucleoside derivatives and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
WO2012142093A2 (en) 2011-04-13 2012-10-18 Merck Sharp & Dohme Corp. 2'-cyano substituted nucleoside derivatives and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
WO2012142075A1 (en) 2011-04-13 2012-10-18 Merck Sharp & Dohme Corp. 2'-azido substituted nucleoside derivatives and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
WO2013009737A1 (en) 2011-07-13 2013-01-17 Merck Sharp & Dohme Corp. 5'-substituted nucleoside analogs and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
US9416154B2 (en) 2011-07-13 2016-08-16 Merck Sharp & Dohme Corp. 5′-substituted nucleoside derivatives and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
LT2734186T (lt) 2011-07-22 2018-12-10 Glaxosmithkline Llc Kompozicija
US9403863B2 (en) 2011-09-12 2016-08-02 Idenix Pharmaceuticals Llc Substituted carbonyloxymethylphosphoramidate compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections
WO2013039855A1 (en) 2011-09-12 2013-03-21 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections
WO2013040492A2 (en) 2011-09-16 2013-03-21 Gilead Sciences, Inc. Methods for treating hcv
WO2013056046A1 (en) 2011-10-14 2013-04-18 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Substituted 3',5'-cyclic phosphates of purine nucleotide compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections
US9328138B2 (en) 2011-11-15 2016-05-03 Msd Italia S.R.L. HCV NS3 protease inhibitors
US8889159B2 (en) 2011-11-29 2014-11-18 Gilead Pharmasset Llc Compositions and methods for treating hepatitis C virus
ES3018133T3 (en) 2011-11-30 2025-05-14 Univ Emory Jak inhibitors for use in the prevention or treatment of a viral disease caused by a coronaviridae
WO2013090420A2 (en) * 2011-12-12 2013-06-20 Catabasis Pharmaceuticals, Inc. Fatty acid antiviral conjugates and their uses
AU2012357986B2 (en) * 2011-12-20 2017-02-02 Riboscience Llc 4'-Azido, 3'-fluoro substituted nucleoside derivatives as inhibitors of HCV RNA replication
UA117095C2 (uk) 2011-12-22 2018-06-25 Аліос Біофарма, Інк. Нуклеозидна сполука або її фармацевтично прийнятна сіль
AU2012358804B2 (en) 2011-12-22 2018-04-19 Alios Biopharma, Inc. Substituted phosphorothioate nucleotide analogs
WO2013133927A1 (en) 2012-02-13 2013-09-12 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions of 2'-c-methyl-guanosine, 5'-[2-[(3-hydroxy-2,2-dimethyl-1-oxopropyl)thio]ethyl n-(phenylmethyl)phosphoramidate]
EP2828277A1 (en) 2012-03-21 2015-01-28 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of a thiophosphoramidate nucleotide prodrug
US9441007B2 (en) 2012-03-21 2016-09-13 Alios Biopharma, Inc. Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof
USRE48171E1 (en) 2012-03-21 2020-08-25 Janssen Biopharma, Inc. Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof
EP2827876A4 (en) 2012-03-22 2015-10-28 Alios Biopharma Inc PHARMACEUTICAL COMBINATIONS WITH A THIONUCLEOTIDE ANALOG
EP2852603B1 (en) 2012-05-22 2021-05-12 Idenix Pharmaceuticals LLC D-amino acid compounds for liver disease
EP2852604B1 (en) 2012-05-22 2017-04-12 Idenix Pharmaceuticals LLC 3',5'-cyclic phosphoramidate prodrugs for hcv infection
EP2852605B1 (en) 2012-05-22 2018-01-31 Idenix Pharmaceuticals LLC 3',5'-cyclic phosphate prodrugs for hcv infection
SG11201407336PA (en) 2012-05-25 2015-03-30 Janssen Sciences Ireland Uc Uracyl spirooxetane nucleosides
TWI603966B (zh) * 2012-08-13 2017-11-01 富士軟片股份有限公司 １－（２－去氧－２－氟－４－硫－β－Ｄ－阿拉伯呋喃糖基）胞嘧啶之合成中間體、及硫核苷之合成中間體以及彼等之製造法
WO2014031815A1 (en) 2012-08-24 2014-02-27 Glaxosmithkline Llc Pyrazolopyrimidine compounds
EP2900682A1 (en) 2012-09-27 2015-08-05 IDENIX Pharmaceuticals, Inc. Esters and malonates of sate prodrugs
AU2013329521B2 (en) 2012-10-08 2018-04-19 Centre National De La Recherche Scientifique 2'-chloro nucleoside analogs for HCV infection
US20140112886A1 (en) 2012-10-19 2014-04-24 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Dinucleotide compounds for hcv infection
US10723754B2 (en) 2012-10-22 2020-07-28 Idenix Pharmaceuticals Llc 2′,4′-bridged nucleosides for HCV infection
WO2014078427A1 (en) 2012-11-14 2014-05-22 Idenix Pharmaceuticals, Inc. D-alanine ester of rp-nucleoside analog
WO2014078436A1 (en) 2012-11-14 2014-05-22 Idenix Pharmaceuticals, Inc. D-alanine ester of sp-nucleoside analog
WO2014081644A1 (en) 2012-11-20 2014-05-30 Glaxosmithkline Llc Novel compounds
AU2013348216B2 (en) 2012-11-20 2016-10-13 Glaxosmithkline Llc Novel compounds
RS56233B1 (sr) 2012-11-20 2017-11-30 Glaxosmithkline Llc Nova jedinjenja
US9211300B2 (en) 2012-12-19 2015-12-15 Idenix Pharmaceuticals Llc 4′-fluoro nucleosides for the treatment of HCV
KR102788773B1 (ko) 2012-12-21 2025-03-28 얀센 바이오파마, 인코퍼레이트. 치환된 뉴클레오사이드, 뉴클레오타이드 및 그것의 유사체
EP2950786B1 (en) 2013-01-31 2019-11-27 Gilead Pharmasset LLC Combination formulation of two antiviral compounds
WO2014121417A1 (en) 2013-02-07 2014-08-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Tetracyclic heterocycle compounds and methods of use thereof for the treatment of hepatitis c
WO2014121418A1 (en) 2013-02-07 2014-08-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Tetracyclic heterocycle compounds and methods of use thereof for the treatment of hepatitis c
US9309275B2 (en) 2013-03-04 2016-04-12 Idenix Pharmaceuticals Llc 3′-deoxy nucleosides for the treatment of HCV
WO2014137930A1 (en) 2013-03-04 2014-09-12 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Thiophosphate nucleosides for the treatment of hcv
US20140271547A1 (en) 2013-03-13 2014-09-18 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Amino acid phosphoramidate pronucleotides of 2'-cyano, azido and amino nucleosides for the treatment of hcv
RU2534613C2 (ru) * 2013-03-22 2014-11-27 Александр Васильевич Иващенко Алкил 2-{ [(2r,3s,5r)-5-(4-амино-2-оксо-2н-пиримидин-1-ил)- -гидрокси-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино} -пропионаты, нуклеозидные ингибиторы рнк-полимеразы hcv ns5b, способы их получения и применения
US9187515B2 (en) 2013-04-01 2015-11-17 Idenix Pharmaceuticals Llc 2′,4′-fluoro nucleosides for the treatment of HCV
JP2016522172A (ja) 2013-04-12 2016-07-28 アキリオン ファーマシューティカルズ，インコーポレーテッド Ｈｃｖを治療するのに有用な重水素化されたヌクレオシドプロドラッグ
SG11201509427RA (en) * 2013-05-16 2015-12-30 Riboscience Llc 4'-azido, 3'-deoxy-3'-fluoro substituted nucleoside derivatives
EP3004130B1 (en) 2013-06-05 2019-08-07 Idenix Pharmaceuticals LLC. 1',4'-thio nucleosides for the treatment of hcv
AP2015008954A0 (en) * 2013-06-26 2015-12-31 Alios Biopharma Inc Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof
WO2015017713A1 (en) 2013-08-01 2015-02-05 Idenix Pharmaceuticals, Inc. D-amino acid phosphoramidate pronucleotides of halogeno pyrimidine compounds for liver disease
NZ716840A (en) 2013-08-27 2017-06-30 Gilead Pharmasset Llc Combination formulation of two antiviral compounds
WO2015042375A1 (en) 2013-09-20 2015-03-26 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis c virus inhibitors
KR102314960B1 (ko) 2013-10-11 2021-10-19 얀센 바이오파마, 인코퍼레이트. 치환된 뉴클레오사이드, 뉴클레오타이드 및 이의 유사체
WO2015061683A1 (en) 2013-10-25 2015-04-30 Idenix Pharmaceuticals, Inc. D-amino acid phosphoramidate and d-alanine thiophosphoramidate pronucleotides of nucleoside compounds useful for the treatment of hcv
EP3063165A1 (en) 2013-11-01 2016-09-07 Idenix Pharmaceuticals LLC D-alanine phosphoramidate pronucleotides of 2'-methyl 2'-fluoro guanosine nucleoside compounds for the treatment of hcv
UA119050C2 (uk) 2013-11-11 2019-04-25 Ґілеад Саєнсиз, Інк. ПІРОЛО[1.2-f][1.2.4]ТРИАЗИНИ, ЯКІ ВИКОРИСТОВУЮТЬСЯ ДЛЯ ЛІКУВАННЯ РЕСПІРАТОРНО-СИНЦИТІАЛЬНИХ ВІРУСНИХ ІНФЕКЦІЙ
EP3074399A1 (en) 2013-11-27 2016-10-05 Idenix Pharmaceuticals LLC 2'-dichloro and 2'-fluoro-2'-chloro nucleoside analogues for hcv infection
US10683321B2 (en) 2013-12-18 2020-06-16 Idenix Pharmaceuticals Llc 4′-or nucleosides for the treatment of HCV
EA033866B1 (ru) 2014-02-06 2019-12-03 Рибосайенс Ллк 4'-дифторметилзамещенные производные нуклеозидов в качестве ингибиторов репликации рнк вируса гриппа
EP3105238A4 (en) 2014-02-13 2017-11-08 Ligand Pharmaceuticals, Inc. Prodrug compounds and their uses
EP3114122A1 (en) 2014-03-05 2017-01-11 Idenix Pharmaceuticals LLC Solid forms of a flaviviridae virus inhibitor compound and salts thereof
WO2015134561A1 (en) 2014-03-05 2015-09-11 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions comprising a 5,5-fused heteroarylene flaviviridae inhibitor and their use for treating or preventing flaviviridae infection
WO2015161137A1 (en) 2014-04-16 2015-10-22 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 3'-substituted methyl or alkynyl nucleosides for the treatment of hcv
JP2017520545A (ja) 2014-07-02 2017-07-27 リガンド・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド プロドラッグ化合物およびそれらの使用
AU2015320511B2 (en) * 2014-09-26 2020-11-12 Riboscience Llc 4'-vinyl substituted nucleoside derivatives as inhibitors of Respiratory Syncytial Virus RNA replication
MA41213A (fr) * 2014-12-19 2017-10-24 Alios Biopharma Inc Nucléosides substitués, nucléotides et analogues de ceux-ci
CA2972259A1 (en) 2014-12-26 2016-06-30 Emory University N4-hydroxycytidine and derivatives and anti-viral uses related thereto
US20160237106A1 (en) * 2015-01-14 2016-08-18 Riboscience Llc 4'-azido substituted nucleoside derivatives as inhibitors of ebola virus rna replication
AU2016229966B2 (en) 2015-03-06 2018-09-27 Atea Pharmaceuticals, Inc. Beta-D-2'-deoxy-2'alpha-fluoro-2'-beta-C-substituted-2-modified-N6-substituted purine nucleotides for HCV treatment
KR101747314B1 (ko) 2015-07-01 2017-06-15 건국대학교 산학협력단 이중형광마커 형질전환 마우스를 이용한 만능줄기세포 구별방법
JP6767011B2 (ja) * 2015-09-18 2020-10-14 ヤマサ醤油株式会社 抗ｄｎａウィルス活性などの生理活性を有するヌクレオシド誘導体
US10202412B2 (en) 2016-07-08 2019-02-12 Atea Pharmaceuticals, Inc. β-D-2′-deoxy-2′-substituted-4′-substituted-2-substituted-N6-substituted-6-aminopurinenucleotides for the treatment of paramyxovirus and orthomyxovirus infections
WO2018013937A1 (en) 2016-07-14 2018-01-18 Atea Pharmaceuticals, Inc. Beta-d-2'-deoxy-2'-alpha-fluoro-2'-beta-c-substituted-4'-fluoro-n6-substituted-6-amino-2-substituted purine nucleotides for the treatment of hepatitis c virus infection
ES2907874T3 (es) 2016-09-07 2022-04-26 Atea Pharmaceuticals Inc Nucleótidos de purina 2'-sustituidos-N6-sustituidos para el tratamiento de virus de ARN
JP7066728B2 (ja) 2017-02-01 2022-05-13 アテア ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド Ｃ型肝炎ウイルスの治療のためのヌクレオチドヘミ硫酸塩
WO2019027920A1 (en) 2017-08-01 2019-02-07 Gilead Sciences, Inc. CRYSTALLINE FORMS OF ETHYL ((S) - (((((2R, 5R) -5- (6-AMINO-9H-PURIN-9-YL) -4-FLUORO-2,5-DIHYDROFURAN-2-YL) OXY ) METHYL) (PHENOXY) PHOSPHORYL) -L-ALANINATE (GS-9131) FOR THE TREATMENT OF VIRAL INFECTIONS
MX2020005392A (es) 2017-12-07 2020-12-07 Univ Emory N4-hidroxicitidina y derivados y usos antivirales relacionados con los mismos.
AU2019207625A1 (en) 2018-01-09 2020-07-30 Ligand Pharmaceuticals, Inc. Acetal compounds and therapeutic uses thereof
WO2019200005A1 (en) 2018-04-10 2019-10-17 Atea Pharmaceuticals, Inc. Treatment of hcv infected patients with cirrhosis
KR102073566B1 (ko) 2018-07-19 2020-02-05 한밭대학교 산학협력단 C형 간염 치료 및 예방용 조성물
CN109385459A (zh) * 2018-10-18 2019-02-26 大连理工大学 一种细胞分裂素通过抑制dna聚合酶活性抑制细胞增殖的方法
US20220177509A1 (en) * 2019-04-05 2022-06-09 Nippon Shokubai Co., Ltd. Production of bridged artificial nucleosides
CA3158895A1 (en) * 2019-11-26 2021-06-03 Benjamin W. Close Infusion and blood collection devices and methods
CN115135383B (zh) 2020-02-18 2024-06-11 吉利德科学公司 抗病毒化合物
TWI874791B (zh) 2020-02-18 2025-03-01 美商基利科學股份有限公司 抗病毒化合物
TWI883391B (zh) 2020-02-18 2025-05-11 美商基利科學股份有限公司 抗病毒化合物
US10874687B1 (en) 2020-02-27 2020-12-29 Atea Pharmaceuticals, Inc. Highly active compounds against COVID-19
CA3216162A1 (en) 2021-04-16 2022-10-20 Gilead Sciences, Inc. Methods of preparing carbanucleosides using amides
JP2024525164A (ja) 2021-06-17 2024-07-10 アテア ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 有利な抗ｈｃｖ併用療法
CA3228162A1 (en) 2021-08-18 2023-02-23 Gilead Sciences, Inc. Phospholipid compounds and methods of making and using the same
CN113735927B (zh) * 2021-10-18 2024-06-28 厦门蔚扬药业有限公司 一种核苷酸类似物及其制备方法和用途
TW202333706A (zh) 2021-11-01 2023-09-01 德商埃慕尼克股份公司 Ｎ—羥基胞磷膽鹼（ｃｉｔｉｃｏｌｉｎｅ）化合物的醫藥用途
AU2023236711A1 (en) 2022-03-15 2024-10-03 Rome Therapeutics, Inc. Compounds and methods for treating disease
WO2024015916A2 (en) * 2022-07-13 2024-01-18 Thomas Jefferson University 4'-alkyne-2'-deoxycytidine-based compounds and anti-cancer uses thereof

Family Cites Families (43)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3910885A (en) * 1974-03-12 1975-10-07 Syntex Inc 4-Alkoxy nucleosides and intermediates therefore
US4666892A (en) * 1984-03-06 1987-05-19 Sloan-Kettering Memorial Cancer Center Method and composition for hepatitis treatment with pyrimidine nucleoside compounds
US5155112A (en) * 1988-06-03 1992-10-13 Glaxo Group Limited Cyclopentane derivatives
US5449664A (en) * 1988-11-21 1995-09-12 Syntex (U.S.A.) Inc. Antiviral agents
CA2003408A1 (en) * 1988-11-21 1990-05-21 Hans Maag Antiviral agents
JPH0720741B2 (ja) 1988-11-28 1995-03-08 株式会社東京機械製作所 ダンプニングローラー、ダンプニングローラーの製造方法および印刷機の湿し水供給装置
NZ234534A (en) * 1989-07-17 1994-12-22 Univ Birmingham Pyrimidine 4'-thionucleoside derivatives and their preparation; intermediates therefor
AU7623991A (en) * 1990-05-17 1991-11-21 Syntex (U.S.A.) Inc. Antiviral agents
US5192749A (en) * 1990-05-21 1993-03-09 Syntex (U.S.A.) Inc. 4'-substituted nucleosides
US5444063A (en) * 1990-12-05 1995-08-22 Emory University Enantiomerically pure β-D-dioxolane nucleosides with selective anti-Hepatitis B virus activity
EP0570519B1 (en) * 1991-02-08 1999-05-06 Pro-Neuron, Inc. Oxypurine nucleosides and their congeners, and acyl derivatives thereof, for improvement of hematopoiesis
JP2924207B2 (ja) * 1991-02-14 1999-07-26 松下電器産業株式会社 ディスク再生装置
JPH05230058A (ja) * 1992-02-24 1993-09-07 Yamasa Shoyu Co Ltd ４’−炭素置換ピリミジンヌクレオシド及びその製造法
DE4207363A1 (de) 1992-03-04 1993-09-09 Max Delbrueck Centrum Antivirale nucleosidanaloga, ihre herstellung und ihre pharmazeutische verwendung
JP2545174B2 (ja) * 1992-04-20 1996-10-16 羽田コンクリート工業株式会社 表面板の先付方法
JPH0660688A (ja) 1992-05-18 1994-03-04 Nec Corp サンプル・ホールド回路
AU4508493A (en) * 1992-07-02 1994-01-31 Wellcome Foundation Limited, The Therapeutic nucleosides
JPH0680688A (ja) * 1992-09-03 1994-03-22 Asahi Breweries Ltd ４’−メチルヌクレオシド誘導体
ATE181557T1 (de) * 1993-02-24 1999-07-15 Jui H Wang Zusammensetzungen und methoden zur anwendung von reaktiven antiviralen polymeren
DE69402548T2 (de) * 1993-06-21 1997-07-17 Merrell Pharma Inc Carbocyclische nucleoside mittel nützlich als selektive inhibitoren von proinflammatorischen cytokinen
JPH07126282A (ja) * 1993-11-01 1995-05-16 Nippon Kayaku Co Ltd 新規なチオヌクレオシド誘導体
US5681940A (en) * 1994-11-02 1997-10-28 Icn Pharmaceuticals Sugar modified nucleosides and oligonucleotides
US5869461A (en) * 1995-03-16 1999-02-09 Yale University Reducing toxicity of L-nucleosides with D-nucleosides
US5717095A (en) * 1995-12-29 1998-02-10 Gilead Sciences, Inc. Nucleotide analogs
EP0799834A1 (en) * 1996-04-04 1997-10-08 Novartis AG Modified nucleotides
JP2001524936A (ja) 1996-10-16 2001-12-04 アイ・シー・エヌ・フアーマシユーテイカルズ・インコーポレイテツド プリンｌ―ヌクレオシド類およびその用途
US6509320B1 (en) 1996-10-16 2003-01-21 Icn Pharmaceuticals, Inc. Purine L-nucleosides, analogs and uses thereof
MXPA00008348A (es) * 1998-02-25 2005-07-15 Univ Emory 2-fluronucleosidos.
JP4211901B2 (ja) * 1998-06-08 2009-01-21 ヤマサ醤油株式会社 ４’−メチルヌクレオシド化合物
ATE250623T1 (de) * 1999-05-12 2003-10-15 Yamasa Corp 4'-c-ethynyl-purin-nukleoside
EP1225899A2 (en) * 1999-11-04 2002-07-31 Virochem Pharma Inc. Method for the treatment or prevention of flaviviridae viral infection using nucleoside analogues
MXPA02005959A (es) 1999-12-16 2003-10-14 Alcon Inc Inhibidores de adenosina cinasa para el tratamiento del nervio optico y el bano retiniano.
HUP0301112A3 (en) * 2000-02-18 2005-04-28 Shire Biochem Inc Laval Method for the treatment or prevention of flavivirus infections using nucleoside analogues
WO2001079246A2 (en) * 2000-04-13 2001-10-25 Pharmasset, Ltd. 3'-or 2'-hydroxymethyl substituted nucleoside derivatives for treatment of hepatitis virus infections
MY164523A (en) * 2000-05-23 2017-12-29 Univ Degli Studi Cagliari Methods and compositions for treating hepatitis c virus
IL153020A0 (en) * 2000-05-26 2003-06-24 Idenix Cayman Ltd Methods and compositions for treating flaviviruses and pestiviruses
US6875751B2 (en) * 2000-06-15 2005-04-05 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 3′-prodrugs of 2′-deoxy-β-L-nucleosides
EP1539188B1 (en) 2001-01-22 2015-01-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Nucleoside derivatives as inhibitors of rna-dependent rna viral polymerase
GB0114286D0 (en) * 2001-06-12 2001-08-01 Hoffmann La Roche Nucleoside Derivatives
JP2005536440A (ja) * 2001-09-28 2005-12-02 イデニクス（ケイマン）リミテツド ４’位が修飾されたヌクレオシドを使用するフラビウイルスおよびペスチウイルスの治療のための方法および組成物
AU2002330154A1 (en) * 2001-09-28 2003-04-07 Centre National De La Recherche Scientifique Methods and compositions for treating hepatitis c virus using 4'-modified nucleosides
AU2002351077A1 (en) 2001-11-05 2003-05-19 Exiqon A/S Oligonucleotides modified with novel alpha-l-rna analogues
WO2003062255A2 (en) * 2002-01-17 2003-07-31 Ribapharm Inc. Sugar modified nucleosides as viral replication inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
AR034448A1 (es) 2004-02-25
DE60208794D1 (de) 2006-04-06
JP2004536817A (ja) 2004-12-09
PT1404347E (pt) 2006-05-31
HUP0401291A2 (hu) 2004-10-28
YU98103A (sh) 2006-05-25
IL159023A (en) 2010-04-29
KR20040018267A (ko) 2004-03-02
TWI313176B (en) 2009-08-11
EP1404347A2 (en) 2004-04-07
CZ306042B6 (cs) 2016-07-13
US7608601B2 (en) 2009-10-27
HRP20031003A2 (en) 2004-06-30
MEP26208A (en) 2010-10-10
ECSP034897A (es) 2004-01-28
US8071567B2 (en) 2011-12-06
US6784166B2 (en) 2004-08-31
NZ529695A (en) 2006-08-31
SI1404347T1 (sl) 2006-04-30
CN100528173C (zh) 2009-08-19
ES2256494T3 (es) 2006-07-16
EP1404347B1 (en) 2006-01-18
HRPK20031003B3 (en) 2006-02-28
US20040266722A1 (en) 2004-12-30
CN1516590A (zh) 2004-07-28
US8648054B2 (en) 2014-02-11
CA2449572A1 (en) 2002-12-19
HU230321B1 (hu) 2016-01-28
PL366726A1 (en) 2005-02-07
PE20030256A1 (es) 2003-03-19
IL159023A0 (en) 2004-05-12
RU2322989C2 (ru) 2008-04-27
CA2449572C (en) 2009-10-13
RU2003137561A (ru) 2005-06-10
CZ20033543A3 (cs) 2004-09-15
NO20035524D0 (no) 2003-12-11
RS51871B (sr) 2012-02-29
US20100003213A1 (en) 2010-01-07
PL204741B1 (pl) 2010-02-26
HUP0401291A3 (en) 2007-05-29
ZA200309169B (en) 2005-05-25
JP4265969B2 (ja) 2009-05-20
US20100004192A1 (en) 2010-01-07
ATE315938T1 (de) 2006-02-15
SK16222003A3 (sk) 2004-12-01
ME00195B (me) 2010-10-10
UY27333A1 (es) 2003-03-31
MXPA03011192A (es) 2004-02-26
WO2002100415A3 (en) 2003-08-07
KR100587747B1 (ko) 2006-06-09
NO334255B1 (no) 2014-01-20
US7915232B2 (en) 2011-03-29
PA8547701A1 (es) 2003-07-28
DE60208794T2 (de) 2006-08-31
US20030236216A1 (en) 2003-12-25
BR0210350A (pt) 2004-07-20
US20130237491A1 (en) 2013-09-12
GB0114286D0 (en) 2001-08-01
MA27040A1 (fr) 2004-12-20
DK1404347T3 (da) 2006-05-29
WO2002100415A2 (en) 2002-12-19
BG66355B1 (bg) 2013-09-30
JO2399B1 (en) 2007-06-17
US20120034184A1 (en) 2012-02-09
BG108439A (en) 2005-03-31
AU2002317782B2 (en) 2007-11-22
HK1065707A1 (zh) 2005-03-04
GT200200117A (es) 2003-06-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2322989C2 (ru) 4`-замещенные нуклеозиды и содержащая их фармацевтическая композиция для приготовления лекарственного средства для лечения заболеваний, опосредованных вирусом гепатита c (hcv)
AU2002317782A1 (en) 4&#39;-substituted nucleosides for the treatment of diseases mediated by the hepatitis C virus
US20040110718A1 (en) Anti-HCV nucleoside derivatives
HK1065707B (en) 4--substituted nucleosides

Legal Events

Date Code Title Description
PC4A Assignment and transfer of rights

Owner name: RIBOSCIENCE LLC, PALO ALTO, CALIFORNIA, US

Free format text: FORMER OWNER: F.HOFFMANN-LA ROCHE AG, BASLE, CH

Effective date: 20141006

MM4A Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees

Effective date: 20190607