[go: up one dir, main page]

SK287834B6 - Metalloproteinase inhibitors - Google Patents

Metalloproteinase inhibitors Download PDF

Info

Publication number
SK287834B6
SK287834B6 SK1092-2003A SK10922003A SK287834B6 SK 287834 B6 SK287834 B6 SK 287834B6 SK 10922003 A SK10922003 A SK 10922003A SK 287834 B6 SK287834 B6 SK 287834B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
benzenesulfonamide
dioxo
imidazolidin
apci
ylmethyl
Prior art date
Application number
SK1092-2003A
Other languages
English (en)
Other versions
SK10922003A3 (sk
Inventor
Anders Eriksson
Matti Lepisto
Michael Lundkvist
Af Rosenschold Magnus Munck
Pavol Zlatoidsky
Original Assignee
Astrazeneca Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Astrazeneca Ab filed Critical Astrazeneca Ab
Publication of SK10922003A3 publication Critical patent/SK10922003A3/sk
Publication of SK287834B6 publication Critical patent/SK287834B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/72—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin
    • C07D233/76—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin with substituted hydrocarbon radicals attached to the third ring carbon atom
    • C07D233/78—Radicals substituted by oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/72—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin
    • C07D233/76—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin with substituted hydrocarbon radicals attached to the third ring carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)

Abstract

Compounds of the formula (II) wherein Z is SO2(N6) and the S atom of group Z is attached to the G2 ring, useful as metalloproteinase inhibitors, especially as inhibitors of MMP12.

Description

Predložený vynález sa týka zlúčenín užitočných pri inhibícii metaloproteináz a najmä farmaceutických kompozícií, ktoré ich obsahujú.
Doterajší stav techniky
Zlúčeniny podľa tohto vynálezu sú inhibítormi jedného alebo viacerých enzýmov - metaloproteináz. Metaloproteinázy sú nadrodinou proteináz (enzýmov), ktorých počet v nedávnych rokoch dramaticky vzrástol. Na základe štruktúrnych a funkčných aspektov boli tieto enzýmy klasifikované do rodín a podrodín, ako je opísané v publikácii N. M. Hooper (1994) FEBS Letters 354:1-6. Medzi príklady metaloproteináz patria matrixové metaloproteinázy (MMP) ako kolagenázy (MMP1, MMP8, MMP13), želatinázy (MMP2, MMP9), stromelyzíny (MMP3, MMP10, MMP11), matrilyzín (MMP7), metaloelastáza (MMP12), enamelyzín (MMP19), MT-MMP (MMP14, MMP15, MMP16, MMP17); reprolyzín alebo adamalyzín, alebo rodina MDC, ktorá zahŕňa sekretázy shedázy ako TNF konvertujúce enzýmy (ADAM10 a TACE); astacínová rodina, ktorá zahŕňa enzýmy ako prokolagén spracúvajúcu proteinázu (PCP); a ďalšie metaloproteinázy ako agrekanáza, endotelín konvertujúca enzýmová rodina a angiotenzín konvertujúca enzýmová rodina.
Predpokladá sa, že metaloproteinázy sú dôležité v rade fyziologických chorobných procesov, ktoré zahŕňajú prestavbu tkaniva, napríklad embryonálny vývin, tvorba kostí a maternicová prestavba počas menštruácie. Toto je založené na schopnosti metaloproteináz štiepiť široký rad matrixových substrátov, ako je kolagén, proteoglykán a fibrinonektín. Predpokladá sa tiež, že metaloproteinázy sú dôležité v spracovaní alebo sekrécii biologicky významných bunkových mediátorov, ako je nádorový nekrotický faktor (TNF); a posttranslačnom proteolytickom spracovaní alebo ubúdaní biologicky významných membránových proteínov, ako je napríklad nízkoafinitný IgE receptor CD23 (úplnejší zoznam pozrite v práci N. M. Hooper et al., (1997) Biochem J. 321:265-2791.
Metaloproteinázy sa spájajú s mnohými chorobami alebo stavmi. Inhibícia aktivity jednej alebo viacerých metaloproteináz môže byť napríklad priaznivá pri týchto chorobách alebo stavoch: rôzne zápalové a alergické choroby ako napríklad zápal kĺbov (najmä reumatoidná artritída, osteoartritída a dna), zápal gastrointestinálneho traktu (najmä zápalová črevná choroba, ulcerózna kolitída a gastritída), zápal kože (najmä psoriáza, ekzém, dermatitída); v nádorových metastázach alebo invázii; pri chorobe spojenej s nekontrolovanou degradáciou extracelulámeho matrixu, napríklad osteoartritíde; pri resorpčnej chorobe kostí (napríklad osteoporóza a Pagetova choroba); pri chorobách spojených s aberantnou angiogenézou; zrýchlená prestavba kolagénu spojená s diabetes, periodontálna choroba (napríklad gingivitída), ulcerácia rohovky, ulcerácia kože, pooperačné stavy (napríklad črevná anastomóza) a hojenie kožných rán; demyelinačné choroby centrálnej a periférnej nervovej sústavy (napríklad roztrúsená skleróza); Alzheimerova choroba; prestavba extracelulámeho matrixu pozorovaná pri kardiovaskulárnych chorobách, napríklad restenóza a ateroskleróza; astma; rinitída; a chronické obštrukčné pľúcne choroby (COPD).
MMP 12, známa aj ako makrofágová elastáza alebo metaloelastáza, bola najprv klonovaná v myši (Shapiro et al [1992, Journal of Biological Chemistry 267: 4664]) a u človeka tou istou skupinou v roku 1995. MMP-12 sa preferenčne exprimuje v aktivovaných makrofágoch a bolo ukázané, že sa vylučuje z alveolárnych makrofágov z fajčiarov [Shapiro et al, 1993, Journal of Biological Chemistry, 268: 23824] ako aj v penových bunkách v aterosklerotických léziách [Matsumoto et al, 1998, Am J Pathol 153: 109], Myšací model COPD je založený na expozícii myši cigaretovému dymu na šesť mesiacov, dve cigarety denne šesť dní v týždni. Pri štandardných myšiach sa po tomto pôsobení vyvinul emfyzém. Keď sa v tomto modeli testovali MMP12 knock-out myši, nevyvinul sa u nich žiadny signifikantný emfyzém, čo intenzívne indikuje, že MMP-12 je kľúčovým enzýmom v patogenéze COPD. Rola MMP ako MMP12 v COPD (emfyzém a bronchitída) je diskutovaná v práci Anderson a Shinagawa, 1999, Current Opinion in Anti-inflammatory and Immunomodulatory Investigational Drugs 1(1): 29-38. Nedávno sa zistilo, že fajčenie zvyšuje infiltráciu makrofágov a expresiu od makrofágov odvodenej MMP-12 v plakoch ľudskej karotídy; Kangavari [Matetzky S, Fishbein MC et al., Circulation 102:(18), 36-39 Suppl. S, Oct 31, 2000],
MMP 13, alebo kolagenáza 3, bola najprv klonovaná z knižnice cDNA odvodenej z nádoru prsníka [J. M. P. Freije et al. (1994) Journal of Biological Chemistry 269 (241: 16766 - 16773], PCR-RNA analýza RNA zo širokého radu tkanív indikovala, že expresia MMP 13 je spojená s karcinómami prsníka, keďže sa nenašla vprsníkových fibroadenómoch, normálnej alebo odpočívajúcej mliečnej žľaze, placente, pečeni, vaječníkoch, maternici, prostate ani príušnici ani v bunkových líniách rakoviny prsníka (T47-D, MCF-7 a ZR75-1). Po tomto zistení sa MMP 13 zistila v transformovaných epidermálnych keratinocytoch [N. Johansson et al., (1997) Celí Growth Differ. 8 (2): 243 - 250], karcinómoch šupinatých buniek [N. Johansson et al., (1997) Am. J. Pathol. 151 (2): 499 - 508] a epidermálnych nádoroch [K. Airola et al., (1997) J. Invest. Dermatol. 109 (2): 225 - 231], Tieto výsledky naznačujú, že MMP13 sa vylučuje transformovanými epitelovými bun2 kami a môže byť zapojená do degradácie extracelulámeho matrixu a interakcie bunka - matrix spojenej s metastázami, najmä ako sa pozoruje pri invazívnych léziách rakoviny prsníka a malignom raste epitelu v karcinogenéze kože.
Nedávno publikované údaje implikujú, že MMP13 má úlohu pri premene iných spojovacích tkanív. Napríklad v súlade so substrátovou špecifickosťou MMP13 a preferenciou pre degradovanie kolagénu typu II [P. G. Mitchell et al., (1996) J. Clin. Invest. 97 (3): 761 - 768; V. Knauper et al., (1996) The Biochemical Journal 271: 1544 - 1550] bola postavená hypotéza, že MMP13 má úlohu počas primárnej osifikácie a skeletálnej prestavby [M. Stahle-Backdahl et al., (1997) Lab. Invest. 76 (5): 717 - 728; N. Johansson et al., (1997) Dev. Dyn. 208 (3): 387 - 397], pri deštruktívnych kĺbových chorobách, ako je reumatoidná artritída a osteoartritída [D. Wemicke et al., (1996) J. Rheumatol. 23: 590 - 595; P. G. Mitchell et al., (1996) J. Clin. Invest. 97 (3): 761 - 768; O. Lindy et al., (1997) Arthritis Rheum 40 (8): 1391 - 1399]; a počas aseptického uvoľňovania bedrových náhrad [S. Imai et al., (1998) J. Bone Joint Surg. Br. 80 (4): 701 - 710]. MMP13 bola tiež implikovaná v chronickej periodontitíde dospelých, keďže bola lokalizovaná do epitelu chronicky zapálenej sliznice ľudského gingiválneho tkaniva [V. J. Uitto et al., (1998) Am. J. Pathol 152 (6): 1489 - 1499] a pri premene kolagénneho matrixu pri chronických ranách [M. Vaalamo et al., (1997) J. Invest. Dermatol. 109(1): 96- 101],
MMP9 (želatináza B; 92 kDa kolagenáza typu IV; 92 kDa želatináza) je vylučovaný proteín, ktorý bol najprv purifikovaný, potom klonovaný a sekvencovaný v roku 1989 [S. M. Wilhelm et al (1989) J. Biol Chem. 264 (29): 17213 - 17221; publikované erratum v J. Biol Chem. (1990) 265 (36): 22570], Nedávny prehľadný článok o MMP9 poskytuje výborný zdroj podrobných informácií a referencií o tomto type proteázy: T. H. Vu a Z. Werb (1998) (In: Matrix Metalloproteinases, 1998, redigoval W. C. Parks a R. P. Mecham. s. 115 - 148, Academic Press, ISBN 0-12-545090-7). Nasledujúce body čerpal z tohto prehľadného článku T. H. VuaZ. Werb (1998).
Expresia MMP9 je normálne obmedzená na niekoľko bunkových typov vrátane trofoblastov, osteoklastov, neutrofilov a makrofágov. Jej expresia však môže byť indukovaná v týchto istých bunkách a v iných bunkových typoch niekoľkými mediátormi vrátane expozície buniek rastovým faktorom alebo cytokínom. Sú to tie isté mediátory, ktoré sú často implikované pri iniciovaní zápalovej reakcie. Rovnako ako pri iných vylučovaných MMP aj MMP9 sa uvoľňuje ako neaktívny proenzým, ktorý sa následne štiepi za vzniku enzymaticky aktívneho enzýmu. Proteázy potrebné na túto aktiváciu in vivo nie sú známe. Rovnováha aktívnej MMP9 oproti neaktívnemu enzýmu je ďalej regulovaná in vivo interakciou s TIMP-1 (Tissue Inhibítor of Metalloproteinases - 1), prírodné sa vyskytujúcim proteínom. TIMP-1 sa viaže na C-koncový región MMP9 čo vedie k inhibícii katalytickej domény MMP9. Rovnováha indukovanej expresie ProMMP9, štiepenie proenzýmu na aktívnu MMP9 a prítomnosť TIMP-1 sa kombinujú, aby určili množstvo katalytický aktívnej MMP9, ktoré je prítomné na lokálnom mieste. Proteolyticky aktívna MMP9 atakuje substráty, ktoré zahŕňajú želatínu, elastin a natívne kolagény typu IV a typu V; nemá žiadnu aktivitu proti natívnemu kolagénu typu I, proteoglykánom alebo laminínom.
Rastie počet údajov implikujúcich roly pre MMP9 v rôznych fyziologických a patologických procesoch. Medzi fyziologické roly patrí invázia embryonálnych trofoblastov cez maternicový epitel v raných štádiách embryonálnej implantácie; určitá úloha v raste a vývoji kostí; a migrácii zápalových buniek z vaskulatúry do tkanív.
Uvoľňovanie MMP-9, merané pomocou enyzmatického imunologického testu, bolo signifikantné zvýšené v tekutinách a v AM supematantoch z neliečených astmatikov v porovnaní s inou populáciou [Am. J. Resp. Celí & Mol. Biol., Nov 1997, 17 (5): 583 - 591]. Zvýšená expresia MMP9 bola pozorovaná aj pri iných patologických stavoch, čím sa implikuje MMP9 v chorobných procesoch ako COPD, artritída, nádorové metastázy, Alzheimerova choroba, roztrúsená skleróza a praskanie plaku pri ateroskleróze vedúce k akútnym koronárnym stavom, napríklad infarktu myokardu.
MMP-8 (kolagenáza-2, neutrofilová kolagenáza) je 53 kD enzým matrixovej metaloproteinázovej rodiny, ktorý sa preferenčne exprimuje v neutrofiloch. Neskoršie štúdie indikujú, že MMP-8 sa exprimuje aj v iných bunkách, napríklad v osteoartritických chondrocytoch [Shlopov et al, 1997, Arthritis Rheum, 40: 2065], MMP produkované neutrofilmi môžu spôsobovať premenu tkaniva a teda blokovanie MMP-8 by malo mať pozitívny účinok pri fibrotických chorobách napríklad pľúc a pri degradatívnych chorobách, ako je pľúcny emfyzém. Zistilo sa tiež, že MMP-8 je regulovaná nahor pri osteoartritíde, čo indikuje, že blokovanie MMP-8 môže byť pri tejto chorobe tiež prospešné.
MMP-3 (stromelyzín-1) je 53 kD enzým matrixovej metaloproteinázovej rodiny. Aktivita MMP-3 bola demonštrovaná vo fibroblastoch izolovaných zo zapálených ďasien [Uitto V. J. et al, 1981, J. Periodontal Res., 16: 417 - 424] a enzýmové hladiny boli korelované so závažnosťou ochorenia ďasien [Overall C. M. et al, 1987, J. Periodontal Res., 22: 81 - 88], MMP-3 je produkovaná aj bazálnymi keratinocytmi v rade chronických vredov [Saarialho-Kere U. K. et al, 1994, J. Clin. Invest., 94: 79 - 88]. mRNA a proteín MMP-3 boli zistené v bazálnych keratinocytoch susediacich ale distálnych od okraja rany v tom, čo pravdepodobne predstavuje proliferujúcu epidermu. MMP-3 môže teda brániť epiderme v hojení. Niekoľkí výskumníci ukázali konzistentné zvýšenie MMP-3 v synoviálnych tekutinách z reumatických a osteoartritických pacientov v porovnaní s kontrolami [Walakovits L. A. et al, 1992, Arthritis Rheum., 35: 35 - 42; Zafarullah M. et al, 1993, J. Rheumatol., 20: 693 - 697], Tieto štúdie poskytli základ pre presvedčenie, že inhibítor MMP-3 bude liečiť choroby zahŕňajúce narušenie extracelulámeho matrixu vedúce k zápalu v dôsledku lymfocytickej infdtrácie alebo strate štruktúrnej integrity potrebnej pre funkciu orgánu.
Je známych niekoľko inhibítorov metaloproteináz (pozrite napríklad prehľadný článok o inhibítoroch MMP autorov Beckett R. P. a Whittaker M., 1998, Exp. Opin. Ther. Patents, 8 (3): 259 - 282], Rôzne triedy zlúčenín môžu mať rôzne stupne potencie a selektivity pre inhibíciu rôznych metaloproteináz.
Whittaker M. et al (1999, Chemical Reviews 99 (9): 2735 - 2776] uvádzajú prehľad širokého radu zná10 mych zlúčenín - inhibítorov MMP. Uvádzajú, že účinný inhibítor MMP vyžaduje skupinu viažucu zinok alebo ZBG (zinc binding group; funkčná skupina schopná chelácie zinočnatého iónu aktívneho miesta), aspoň jednu funkčnú skupinu, ktorá poskytuje interakciu vodíkovej väzby s enzýmovým hlavným reťazcom, a jeden alebo viacero bočných reťazcov, ktoré podliehajú účinným van der Waalsovým interakciám s enzýmovými vedľajšími aktívnymi miestami. Skupiny viažuce zinok v známych inhibítoroch MMP zahŕňajú karbo15 xylové skupiny, hydroxámové skupiny, sulfhydryl alebo merkapto atď. Napríklad Whittaker M. et al diskutujú nasledujúce inhibítory MMP:
HS
NHMe
.0
Uvedená zlúčenina vstúpila do klinického vývoja. Má merkaptoacylovú skupinu viažucu zinok, trimetylhydantoinyletylovú skupinu v polohe PI a leucinyl-terc-butylglycinylový hlavný reťazec.
Uvedená zlúčenina má merkaptoacylovú skupinu viažucu zinok a imidovú skupinu v polohe P1.
Uvedená zlúčenina bola vyvinutá na liečbu artritídy. Má nepeptidickú sukcinylhydroxamátovú skupinu viažucu zinok a trimetylhydantoinyletylovú skupinu v polohe Pl.
Uvedená skupina je ftalimidoderivát, ktorý inhibuje kolagenázy. Má nepeptidickú sukcinylhydroxamátovú skupinu viažucu zinok a cyklickú imidovú skupinu v polohe Pl.
Whittaker M. et al diskutujú aj iné inhibítory majúce Pl cyklickú imidoskupinu a rôzne skupiny viažuce zinok (sukcinylhydroxamátovú, karboxylovú, tiolovú, fosforečnanovú skupinu).
O
Zdá sa, že uvedené zlúčeniny sú dobrými inhibítormi MMP8 a MMP9 (patentové prihlášky PCT WO9858925, WO9858915). Majú pyrimidín-2,3,4-triónovú skupinu viažucu zinok.
Nasledujúce zlúčeniny nie sú známe ako inhibítory MMP:
Lora-Tamayo, M et al (1968, An. Quim 64 (6): 591 - 606) opisujú syntézu nasledujúcich zlúčenín ako potenciálnych protirakovinových prostriedkov:
České patenty číslo 151744 (19731119) a 152617 (1974022) opisujú syntézu a antikonvulzívnu aktivitu nasledujúcich zlúčenín:
Cl
R = 4-NO2, 4-OMe, 2-NO2
Patent USA číslo 3529019 (19700915) opisuje nasledujúce zlúčeniny používané ako intermediáty:
Patentová prihláška PCT číslo WO 00/09103 opisuje zlúčeniny užitočné na liečbu poruchy zraku vrátane nasledujúcich (zlúčeniny 81 a 83, tabuľka A, strana 47):
Podstata vynálezu
Objavili sme novú triedu zlúčenín, ktoré sú inhibítormi metaloproteináz a sú osobitne zaujímavé pri inhibícii MMP, ako je MMP-12. Zlúčeniny sú inhibítormi metaloproteináz a majú skupinu viažucu kovy, ktorá sa nenachádza pri známych inhibítoroch metaloproteináz. Konkrétne sme objavili zlúčeniny, ktoré sú potentnými inhibítormi MMP 12 a majú vhodné profily aktivity. Zlúčeniny podľa tohto vynálezu majú priaznivú potenciu, selektivitu a/alebo farmakokinetické vlastnosti.
Metaloproteinázový inhibítor je zlúčenina, ktorá inhibuje aktivitu metaloproteinázového enzýmu (napríklad MMP). Ako neobmedzujúci príklad môže inhibítor vykazovať IC50 in vitro v rozmedzí 0,1 - 10 000 nanomólov, výhodne 0,1 - 1 000 nanomólov.
Skupina viažuca kovy je funkčná skupina schopná viazať kovový ión z aktívneho miesta enzýmu. Napríklad skupinou viažucou kovy bude skupina viažuca zinok v inhibítoroch MMP viažuca zinočnatý ión z aktívneho miesta. Skupina viažuca kovy vzorca k je na báze päťčlennej kruhovej štruktúry a výhodne ide o hydantoínovú skupinu, s najväčšou výhodou 5-substituovaný l-H,3-H-imidazolidín-2,4-dión.
Vynález poskytuje zlúčeniny vzorca (II) kde
každé z G1 a G2 je monocyklická kruhová štruktúra zahŕňajúca po až 7 atómov v kruhu nezávisle vybraná spomedzi nasledujúcich: cykioalkyl, aryl, heterocykloalkyl alebo heteroaryl, pričom každá kruhová štruktúra je nezávisle voliteľne substituovaná jedným alebo dvoma substituentmi nezávisle vybranými spomedzi nasledujúcich: halogén, hydroxy, haloalkoxy, amino, N-alkylamino, Ν,Ν-dialkylamino, kyano, nitro, alkyi, alkoxy, alkylsulfón, haloalkylsulfón, alkylkarbamát, alkylamid, kde akýkoľvek alkylový radikál v rámci akéhokoľvek substituentu môže byť sám voliteľne substituovaný jednou alebo viacerými skupinami vybranými spomedzi nasledujúcich: halogén, hydroxy, amino, N-alkylamino, Ν,Ν-dialkylamino, kyano, nitro, alkoxy, haloalkoxy;
Zje SO2N(R6);
B je vybrané spomedzi nasledujúcich: priama väzba, O, (C^jalkyl, (Ci_6)heteroalkyl;
R2 je vybrané spomedzi nasledujúcich: H, (Ci.6)alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, alkoxyalkyl, aminoalkyl, (N-alkylamino)alkyl, (N,N-dialkylamino)alkyl, amidoalkyl, tioalkyl, alebo R2 je skupina vzorca (III)
C a D sú nezávisle vyhrané spomedzi nasledujúcich: priama väzba, H, (Cj-C6)alkyl, (Ci-C6)haloalkyl, alebo (Ci-C6)heteroalkyl obsahujúci jeden alebo dva heteroatómy vybrané spomedzi N, O alebo S tak, že keď sú prítomné dva heteroatómy, sú oddelené aspoň dvoma atómami uhlíka;
G3 je monocyklická kruhová štruktúra zahŕňajúca do 7 atómov v kruhu nezávisle vybraná z nasledujúcich: cykioalkyl, aryl, heterocykloalkyl alebo heteroaryl, voliteľne substituovaný jedným alebo dvoma substituentmi nezávisle vybranými spomedzi nasledujúcich: halogén, hydroxy, amino, N-alkylamino, Ν,Ν-dialkylamino, kyano, nitro, alkyi, alkoxy, alkyi sulfón, haloalkylsulfón, alebo alkyi substituovaný jednou alebo viacerými skupinami vybranými spomedzi nasledujúcich: halogén, hydroxy, amino, N-alkylamino, Ν,Ν-dialkylamino, kyano, nitro, alkoxy, haloalkoxy.
Voliteľne je R2 substituované nasledujúcimi: halogén, haloalkyl, hydroxy, alkoxy, haloalkoxy, amino, aminoalkyl, N-alkylamino, Ν,Ν-dialkylamino, (N-alkylamino)alkyl, (N,N-dialkylamino)alkyl, alkylsulfón, aminosulfón, N-alkylaminosulfón, Ν,Ν-dialkylaminosulfón, amido, N-alkylamido, Ν,Ν-dialkylamido, kyano, sulfonamino, alkyl-sulfonamino, amidino, N-aminosulfónamidino, guanidino, N-kyanoguanidino, tioguanidino, 2-nitroguanidino, 2-nitroetén-l,l-diamino, karboxy, alkylkarboxy;
R3 a R4 sú nezávisle vybrané spomedzi nasledujúcich: H alebo (Ci_3)alkyl;
R6 je vybrané spomedzi nasledujúcich: H, (Ci_3)alkylamino, alebo R6 je (Ci„3)alkyl voliteľne substituovaný arylom, heteroarylom, heterocykloalkylom.
Voliteľne môžu byť R2 a R3 spojené, čím sa vytvorí kruh obsahujúci do 7 atómov v kruhu, alebo môžu R2 a R4 tvoriť kruh obsahujúci do 7 atómov v kruhu, alebo R2 a R6 môžu byť spojené, čím sa vytvorí kruh obsahujúci do 7 atómov kruhu; alebo R3 a R4 môžu byť spojené, čím sa vytvorí kruh obsahujúci do 7 atómov v kruhu, alebo R3 a R6 môžu byť spojené, čím sa vytvorí kruh obsahujúci do 7 atómov v kruhu, alebo R4 a R6 môžu byť spojené, čím sa vytvorí kruh obsahujúci do 7 atómov v kruhu.
Akákoľvek uvedená heteroalkylová skupina je heteroatómom substituovaný alkyi obsahujúci jednu alebo viacero heteroskupín nezávisle vybraných spomedzi N, O, S, SO, SO2, (pričom heteroskupinou je heteroatóm alebo skupina atómov).
Akákoľvek uvedená heterocykloalkylová alebo heteroarylová skupina obsahuje jednu alebo viacero heteroskupín vybraných spomedzi N, O, S, SO, SO2.
Akékoľvek spomínané alkylové, alkenylové alebo alkinylové skupiny môžu byť lineárne alebo rozvetvené; ak nie je uvedené inak, akákoľvek spomínaná alkylová skupina je výhodne (Ci_7)alkyl a s najväčšou výhodou (Ci-ejalkyl.
Výhodné zlúčeniny vzorca (II) sú tie, kde platí jedno alebo viacero z nasledujúcich:
Z je SO2N(R6) a atóm S skupiny Zje naviazaný na kruh G2;
B je priama väzba alebo O;
R2 nie je voliteľne substituovaný, alebo R2 je vybrané spomedzi nasledujúcich: H, (Ci_6)alkyl, aryl-(Ci.6)alkyl alebo heteroaryl-(Ci_6)alkyl voliteľne substituovaný nasledujúcimi: halogén, haloalkyl, hydroxy, alkoxy, haloalkoxy, amino, aminoalkyl, N-alkylamino, Ν,Ν-dialkylamino, (N-alkylamino)alkyl, (N,N-dialkylamino)alkyl, alkylsulfón, aminosulfón, N-alkylaminosulfón, Ν,Ν-dialkylaminosulfón, amido, N-alkylamido, Ν,Ν-dialkylamido, kyano, sulfonamino, alkylsulfonamino, amidino, N-aminosulfónamidino, guanidino, N-kyanoguanidino, tioguanidino, 2-nitroguanidino, 2-nitroetén-l,l-diamino, karboxy, alkylkarboxy;
R3 aj R4 sú H;
R6 je H, benzyl alebo metylénpyridín;
G1 a G2 sú vybrané spomedzi arylu alebo heteroarylu;
R3 a R4 tvoria 5- alebo 6-členný kruh (výhodne 5-členný kruh) alebo R3 a R6 tvoria 5- alebo 6-členný kruh (výhodne 5-členný kruh) alebo R4 a R6 tvoria 5- alebo 6-členný kruh (výhodne 5-členný kruh); výhodne R3 a R6 tvoria 5- alebo 6-členný kruh, s najväčšou výhodou 5-členný kruh;
R2 a R3 tvoria 5-členný kruh ring alebo R2 a R6 tvoria 5-členný kruh.
Osobitne výhodné zlúčeniny vzorca (II) sú tie, kde Z je SO2N(R6) a atóm S skupiny Z je naviazaný na kruh G2.
Konkrétnou zlúčeninou podľa vynálezu je: 5-(l-{[4-(4-kyanofenoxy)fenyl]sulfonyl}pyrolidin-2-yl)-5-metylimidazolidín-2,4-dión.
Bude zrejmé, že konkrétne substituenty a počet substituentov v zlúčeninách podľa vynálezu je vybraný tak, aby sa predišlo stéricky nežiaducim kombináciám.
Každá zlúčenina uvedená ako príklad predstavuje konkrétny a nezávislý aspekt vynálezu.
Kde v zlúčeninách podľa vynálezu existujú opticky aktívne centrá, uvádzame všetky jednotlivé opticky aktívne formy a ich kombinácie ako jednotlivé konkrétne uskutočnenia vynálezu ako aj ich zodpovedajúce racemáty. Racemáty možno rozdeliť na jednotlivé opticky aktívne formy pomocou známych postupov (Advanced Organic Chemistry: 3. vydanie: autor J. March, s. 104-107) vrátane napríklad tvorby diastereomérnych derivátov s vhodnými opticky aktívnymi pomocnými látkami s nasledujúcou separáciou a potom odštiepením pomocných látok.
Bude zrejmé, že zlúčeniny podľa vynálezu môžu obsahovať jeden alebo viacero asymetricky substituovaných atómov uhlíka. Prítomnosť jedného alebo viacerých týchto asymetrických centier (chirálnych centier) v zlúčenine vzorca (II) môže viesť k vzniku stereoizomérov a v každom prípade vynález treba chápať tak, že pokrýva všetky také stereoizoméry vrátane enantiomérov a diastereomérov a zmesi vrátane ich racemických zmesí.
Kde v zlúčeninách podľa vynálezu existujú tautoméry, uvádzame všetky jednotlivé tautomérne formy a ich kombinácie ako jednotlivé konkrétne uskutočnenia vynálezu.
Ako bolo naznačené, zlúčeniny podľa vynálezu sú inhibítory metaloproteináz, najmä sú inhibítormi MMP12. Každá z uvedených indikácií pre zlúčeniny vzorca (II) predstavuje nezávislé a konkrétne uskutočnenie vynálezu.
Isté zlúčeniny podľa vynálezu sú osobitne vhodné ako inhibítory MMP13 a/alebo MMP9, a/alebo MMP8, a/alebo MMP3.
Zlúčeniny podľa vynálezu majú priaznivý profil selektivity. Hoci nechceme byť viazaní teoretickými úvahami, predpokladá sa, že zlúčeniny podľa vynálezu majú selektívnu inhibíciu pre ktorúkoľvek z uvedených indikácií v porovnaní s akoukoľvek inhibičnou aktivitou proti MMP1; ako neobmedzujúci príklad môžu mať 100- 1 000-násobnú selektivitu oproti akejkoľvek inhibičnej aktivite proti MMP1.
Zlúčeniny podľa vynálezu možno poskytovať aj ako farmaceutický prijateľné soli. Medzi tieto patria kyselinové adičné soli ako hydrochlorid, hydrobromid, citrát a maleát a soli tvorené s kyselinou fosforečnou a sírovou. Podľa ďalšieho aspektu sú vhodnými soľami bázické soli, napríklad soli alkalických kovov, napríklad sodné alebo draselné, soli alkalických zemín, napríklad vápenaté alebo horečnaté, alebo soli s organickými amínmi, napríklad trietylamín.
Aby sa dala používať zlúčenina - metaloproteinázový inhibítor podľa vynálezu (zlúčenina vzorca (II)) alebo jej farmaceutický prijateľná soľ na terapeutickú liečbu (vrátane profylaktickej liečby) cicavcov vrátane ľudí, bežne sa formuluje podľa štandardnej farmaceutickej praxe ako farmaceutická kompozícia.
Preto v rámci ďalšieho aspektu predložený vynález poskytuje farmaceutickú kompozíciu, ktorá obsahuje zlúčeninu podľa vynálezu (zlúčeninu vzorca (II)) alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ a farmaceutický prijateľný nosič.
Farmaceutické kompozície podľa tohto vynálezu možno podávať štandardným spôsobom pre chorobu alebo stav, ktorý sa má liečiť, napríklad orálnym, lokálnym, parenterálnym, bukálnym, nazálnym, vaginálnym alebo rektálnym podaním alebo inhaláciou. Na tieto účely môžu byť zlúčeniny podľa vynálezu formulované spôsobmi známymi v danej oblasti techniky vo forme napríklad tabliet, kapsúl, vodných alebo olejových roztokov, suspenzií, emulzií, krémov, mastí, gélov, nazálnych sprejov, supozitórií, jemne mletých práškov alebo aerosólov na inhaláciu a na parenterálne použitie (vrátane intravenózneho, intramuskulámeho alebo infúziou) vo forme sterilných vodných alebo olejových roztokov alebo suspenzií, alebo sterilných emulzií.
Popri zlúčeninách podľa predloženého vynálezu môže farmaceutická kompozícia podľa tohto vynálezu obsahovať alebo byť podávaná spolu (súčasne alebo postupne) s jedným alebo viacerými farmaceutickými prostriedkami hodnotnými pri liečbe jednej alebo viacerých uvedených chorôb alebo stavov.
Farmaceutické kompozície podľa tohto vynálezu sa budú bežne podávať ľuďom tak, aby sa získala denná dávka 0,5 až 75 mg/kg telesnej hmotnosti (a výhodne 0,5 až 30 mg/kg telesnej hmotnosti). Túto dennú dávku možno podať v rozdelených dávkach podľa potreby, pričom presné množstvo podanej zlúčeniny a cesta po8 dania bude závisieť od hmotnosti, veku a pohlavia liečeného pacienta a od konkrétnej liečenej choroby alebo stavu podľa zásad známych v danej oblasti.
Jednotkové liekové formy budú spravidla obsahovať približne 1 mg až 500 mg zlúčeniny podľa tohto vynálezu.
Preto v rámci ďalšieho aspektu poskytujeme zlúčeninu vzorca (II) alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ na použitie pri spôsobe terapeutickej liečby ľudského alebo zvieracieho tela alebo na použitie ako terapeutický prostriedok. Uvádzame použitie pri liečbe choroby alebo stavu sprostredkovaného jedným alebo viacerými metaloproteinázovými enzýmami. Konkrétne uvádzame použitie pri liečbe choroby alebo stavu sprostredkovaného MMP12 a/alebo MMP13, a/alebo MMP9, a/alebo MMP8, a/alebo MMP3; najmä použitie pri liečbe choroby alebo stavu sprostredkovaného MMP 12 alebo MMP9; s najväčšou výhodou použitie pri liečbe choroby alebo stavu sprostredkovaného MMP 12.
Uvádzame najmä zlúčeninu vzorca (II) alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ na použitie pri spôsobe terapeutickej liečby ľudského alebo zvieracieho tela alebo na použitie ako terapeutický prostriedok (napríklad použitie pri liečbe choroby alebo stavu sprostredkovaného MMP 12 a/alebo MMP 13, a/alebo MMP9, a/alebo MMP8, a/alebo MMP3; najmä MMP12 alebo MMP9; s najväčšou výhodou MMP12).
Uvádzame tiež použitie zlúčeniny vzorca (II) alebo jej farmaceutický prijateľnej soli pri príprave liečiva na použitie pri liečbe choroby alebo stavu sprostredkovaného jedným alebo viacerými metaloproteinázovými enzýmami.
Uvádzame tiež použitie zlúčeniny vzorca (II) (alebo jej farmaceutický prijateľnej soli) pri príprave liečiva na použitie pri liečbe choroby alebo stavu sprostredkovaného jedným alebo viacerými metaloproteinázovými enzýmami.
Metaloproteinázou sprostredkované choroby alebo stavy zahŕňajú astmu, rinitídu, chronické obštrukčné pľúcne choroby (COPD), artritídu (napríklad reumatickú artritídu a osteoartritídu), aterosklerózu a restenózu, rakovinu, inváziu a metastázy, choroby zahŕňajúce deštrukciu tkaniva, uvoľňovanie náhrad bedrového kĺbu, periodontálnu chorobu, fibrotickú chorobu, infarkt a srdcovú chorobu, pečeňovú a obličkovú fibrózu, endometriózu, choroby súvisiace s oslabením extracelulámeho matrixu, srdcové zlyhanie, aortálne aneuryzmy, choroby súvisiace s CNS ako Alzheimerova choroba a roztrúsená skleróza, hematologické poruchy.
Príprava zlúčenín podľa vynálezu
Podľa ďalšieho aspektu predložený vynález poskytuje postup na prípravu zlúčeniny vzorca (II) alebo jej farmaceutický prijateľnej soli, ako je opísané v bodoch (a) až (c). Bude zrejmé, že mnohé z relevantných východiskových látok sú komerčne alebo inak dostupné, alebo ich možno syntetizovať známymi metódami, alebo ich možno nájsť vo vedeckej literatúre.
(a) Zlúčeniny vzorca (II), R2 je H, R3 je H, R4 je H a G'-B-G2 a R6 majú význam podľa vzorca (II), možno pripraviť podľa schémy 1.
Keď R6 je H, derivát kyseliny N'-BOC-D-diaminopropánovej vzorca (IV) sa nechá reagovať s vhodným sulfonylchloridom vzorca (V) v bázickom prostredí za vzniku sulfónamidov vzorca (VI). Odstránenie chrániacej skupiny v kyslom prostredí, reakcia s kyanátom draselným na zodpovedajúcu močovinu a nakoniec cyklizácia v kyslom prostredí dáva zlúčeniny vzorca (I).
Keď R6 je alkyl, napríklad metyl, etyl, propyl, izopropyl a n-butyl, kyselina N2-alkyl-N'-BOC-D-diaminopropiónová vzorca (IV) sa pripraví podľa práce Andruszkiewics, R.: Pol. J. Chem, 62, 257, (1988).
Keď R6 je voliteľne substituovaný benzyl, metylbenzyl, metylpyridyl, metyl heteroaryl, Nesubstituovaná aminokyselina vzorca (IV) sa pripraví podľa Helv. Chim. Acta, 46, 327, (1963).
Schéma 1 (kde R5 znamená G'-B-G2-):
1. silná kyselina
2. KCNO
3. silná kyselina
Reakcia IV - VI sa výhodne uskutočňuje vo vhodnom rozpúšťadle voliteľne za prítomnosti bázy v priebehu 1 až 24 h pri teplote prostredia až po teplotu refluxu. Výhodne sa používajú rozpúšťadlá ako pyridín, dimetylformamid, tetrahydrofúrán, acetonitril alebo dichlórmetán s bázami ako trietylamín, N-metylmorfolín, pyridín alebo uhličitany alkalických kovov pri teplote prostredia v priebehu 2 - 16 h reakčného času alebo do skončenia reakcie podľa chromatografických alebo spektroskopických metód. Reakcie sulfonylchloridov vzorca (V) s rôznymi sekundárnymi amínmi sú opísané v literatúre a variácie podmienok budú zrejmé odborníkom v danej oblasti. Rad zlúčenín vzorca (V) je komerčne dostupných, alebo ich syntéza je opísaná v literatúre. Konkrétne deriváty vzorca (VI) môžu pripraviť odborníci v danej oblasti podľa známych postupov.
(b) Zlúčeniny vzorca (II), kde R6 je H, a R2, R3, R4 a G’-B-G2 majú význam podľa vzorca (II), možno pripraviť podľa schémy 1.
Zlúčeniny, kde R2 je H, R3 je H a R4 je alkyi alebo aryl, možno pripraviť vychádzajúc zo zodpovedajúcich BOC N-chránených α-aminoaldehydov vzorca (VII) pripravených podľa práce Fehrentz, J. A., Castro, B.; Synthesis, 676, (1983).
Zlúčeniny, kde R2 je alkyi alebo aryl, R3 je H a R4 je alkyi alebo aryl, možno pripraviť vychádzajúc zo zodpovedajúceho BOC N-chráneného α-aminoketónu vzorca (VII), ako je uvedené v schéme 2. BOC N-chránené α-aminoketóny sa pripravujú podľa práce Nahm, S., Weinreb, S. M.: Tetrahedron Lett. 22, 3815, (1981), voliteľne keď R6 nie je H, podľa zdroja Shuman, Róbert T., US 4448717 A 19840515.
Niektoré zlúčeniny pripravené postupom zobrazeným v schéme 2 sú opísané v príklade 3.
Schéma 2 (kde R5 znamená G'-B-G2-):
1. separácia diastereoizomérov
Zlúčeniny vzorca (VII) sa nechajú reagovať s alkalickým kyanidom a uhličitanom amónnym (Streckerova reakcia) za vzniku zodpovedajúcich hydantoínov vzorca (Vila). Diastereoizoméry možno voliteľne rozdeliť po ktoromkoľvek z troch ostávajúcich syntetických krokov: karbamáty vzorca (Vila) a sulfónamidy vzorca (II) chromatografiou na silikagéli, po odstránení chrániacej skupiny aminointermediátu kryštalizáciou. Amínové intermediáty sa voliteľne používajú na priamu syntézu so sulfonylchloridmi vzorca (V), ako je opísané pri sulfonylácii pod uvedeným bodom (a), v bázickom prostredí za vzniku zlúčenín vzorca (II).
Reakcia VII až Vila sa výhodne uskutočňuje v uzavretej oceľovej nádobe vo vodnom alkoholickom rozpúšťadle pri 90 - 130 °C v priebehu 3-16 hodín, alebo kým sa nedosiahne koniec reakcie na základe určenia chromatografickými alebo spektroskopickými metódami. Pôsobenie 1 - 4-násobným nadbytkom kyanidových solí, výhodne 1-2 ekvivalentmi, a 2 - 6-násobným nadbytkom uhličitanu amónneho, výhodne 4-6 ekvivalentmi dáva hydantoíny vzorca (Vila). Odstránenie chrániacej skupiny a sulfonylácia podľa schémy 1 potom dáva zlúčeniny vzorca (II).
Aminoaldehydy alebo ketóny vzorca (VII) a ich chránené deriváty sú komerčne dostupné a existujú aj ďalšie spôsoby prípravy α-aminoaldehydov a ketónov vzorca (VII). Konkrétne deriváty vzorca (Vila) môžu pripraviť odborníci v danej oblasti podľa známych postupov.
Zlúčeniny podľa vynálezu možno hodnotiť napríklad v nasledujúcich testoch:
Testy s izolovaným enzýmom
Rodina matrixových metaloproteináz zahŕňajúca napríklad MMP 12, MMP 13.
Rekombinantnú ľudskú MMP 12 katalytickú doménu možno exprimovať a vyčistiť podľa publikácie Parkar A. A. et al., (2000), Proteín Expression and Purification, 20: 152. Vyčistený enzým možno použiť na monitoring aktivity inhibítorov nasledovne: MMP 12 (konečná koncentrácia 50 ng/ml) sa inkubuje 30 minút pri laboratórnej teplote v testovacom tlmivom roztoku (0,1 M Tris-HCl, pH 7,3 obsahujúca 0,1 M NaCl, 20 mM CaCl2, 0,040 mM ZnCl2 a 0,05 % (hmotnosť/objem) prípravku Brij 35) použitím syntetického substrátu Mac-Pro-Cha-Gly-Nva-His-Ala-Dpa-NH2 za prítomnosti alebo neprítomnosti inhibítorov. Aktivita sa určí meraním fluorescencie pri Xex 328 nm a Xem 393 nm. Percentuálna inhibícia sa určí nasledovne: % inhi10 bicie sa rovná [fluorescenciapius inhibítor - fluorescenciapozadie] delené [fluorescenciamilms inhibítor - fluorescenciapo.
zadie]
Rekombinantná ľudskú proMMP13 možno exprimovať a vyčistiť podľa publikácie Knauper et al. [V. Knauper et al., (1996) The Biochemical Journal 271: 1544 - 1550 (1996)]. Vyčistený enzým možno použiť na monitoring aktivity inhibítorov nasledovne: vyčistená proMMP13 sa aktivuje pomocou 1 mM kyseliny aminofenylortutnatej (ΑΡΜΑ) 20 hodín pri 21 °C; aktivovaná MMP13 (11,25 ng na jeden test) sa inkubuje 4-5 hodín pri 35 °C v testovacom tlmivom roztoku (0,1 M Tris-HCl, pH 7,5 obsahujúca 0,1 M NaCl, 20 mM CaCl2, 0,02 mM ZnCl2 a 0,05 % (hmotnosť/objem) prípravku Brij 35) použitím syntetického substrátu 7-metoxykumarin-4-yl)acetyl.Pro.Leu.Gly.Leu.N-3-(2,4-dinitrofenyl)-L-2,3-diaminopropionyl.Ala.Arg.NH2 za prítomnosti alebo neprítomnosti inhibítorov. Aktivita sa určí meraním fluorescencie pri Xex 328 nm a Xem 393 nm. Percentuálna inhibícia sa určí nasledovne: % inhibície sa rovná [fluorescenciap|us inhibítor - fluorescenciapozadie] delené [fluorescencia,™^ inhibítor - fluorescenciapozadie].
Podobný protokol možno použiť pre iné exprimované a vyčistené proMMP použitím substrátov a tlmivých roztokov optimálnych pre konkrétnu MMP, napríklad podľa publikácie C. Graham Knight et al., (1992) FEBS Lett. 296 (3): 263 - 266.
Adamalyzínová rodina zahŕňajúca napríklad TNF konvertázu
Schopnosť zlúčenín inhibovať proTNFa konvertázu možno vyhodnotiť použitím testu s čiastočne vyčisteným, izolovaným enzýmom, ktorý sa získal z membrán THP-1 podľa opisu v práci K. M. Mohler et al., (1994) Náture 370: 218 - 220. Aktivita vyčisteného enzýmu ajeho inhibícia sa určí inkubovaním čiastočne vyčisteného enzýmu za prítomnosti alebo neprítomnosti testovaných zlúčenín použitím substrátu 4',5'-dimetoxyfluoresceinyl Ser.Pro.Leu.Ala.Gln.Ala.Val.Arg.Ser.Ser.Ser.Arg.Cys(4-(3-sukcínimid-l-yl)-fluoresceín)-NH2 v testovacom tlmivom roztoku (50 mM Tris HC1, pH 7,4 obsahujúca 0,1 % (hmotnosť/objem) prípravku Triton X-100 a 2 mM CaCl2) pri 26 °C v priebehu 18 hodín. Množstvo inhibície sa určí rovnako ako pri MMP 13 s výnimkou toho, že sa použili Xex 490 nm a Xem 530 nm. Substrát sa syntetizoval nasledovne. Peptidická časť substrátu sa zostavila na Fmoc-NH-Rink-MBHA-polystyrénovej živici buď manuálne, alebo na automatizovanom syntetizátore peptidov štandardnými metódami zahŕňajúcimi použitie Fmoc-aminokyselín a O-benzotriazol-l-yl-N,N,N',N'-tetrametyluróniumhexafluórfosfátu (HBTU) ako spájacieho činidla s najmenej 4- alebo 5-násobným nadbytkom Fmoc-aminokyseliny a HBTU. Ser’ a Pro2 boli syntetizované dvojnásobne. Použila sa nasledujúca stratégia ochrany bočných reťazcov; Ser’(But), Gln5(Trityl), Arg8,l2(Pmc or Pbf), Ser9’’°'”(Trityl), Cys’3(Trityl). Po zostavení sa N-koncová chrániaca skupina Fmoc odstránila pôsobením DMF na Fmoc-peptidylovú živicu. Amino-peptidylová živica takto získaná sa acylovala spracovaním počas 1,5-2 hod. pri 70 °C 1,5 - 2 ekvivalentmi kyseliny 4',5'-dimetoxyfluoresceín-4(5)-karboxylovej [Khanna & Ullman, (1980) Anál Biochem. 108:156-161), ktorá bola predaktivovaná diizopropylkarbodiimidom a 1-hydroxybenzotriazolom v DMF], Dimetoxyfluoresceinyl-peptid sa potom súčasne zbavil chrániacich skupín a odštiepil zo živice pôsobením kyseliny trifluóroctovej obsahujúcej po 5 % vody a trietylsilánu. Dimetoxyfluoresceinyl-peptid sa izoloval odparením, rozotrením s dietyléterom a filtráciou. Izolovaný peptid sa nechal reagovať so 4-(N-maleimido)fluoresceínom v DMF obsahujúcom diizopropyletylamín, produkt sa vyčistil pomocou RP-HPLC a nakoniec sa izoloval lyofilizáciou z vodnej kyseliny octovej. Produkt bol charakterizovaný pomocou MALDI-TOF MS a aminokyselinovou analýzou.
Prírodné substráty
Aktivita zlúčenín podľa vynálezu ako inhibítorov agrekánovej degradácie sa dá hodnotiť pomocou metód napríklad založených na publikáciách E. C. Arner et al., (1998) Osteoarthritis and Cartilage 6:214-228; (1999) Journal of Biological Chemistry, 274 (10), 6594-6601 a tam opísaných protilátkach. Potenciu zlúčenín v pôsobení ako inhibítorov proti kolagenázam možno určiť podľa publikácie T. Cawston a A. Barrett (1979) Anál. Biochem. 99:340-345.
Inhibícia metaloproteinázovej aktivity v aktivite na bunkovej/tkanivovej báze
Test ako prostriedku na inhibíciu membránových shedáz ako TNF konvertáza
Schopnosť zlúčenín podľa tohto vynálezu inhibovať bunkové spracovanie produkcie TNFa možno vyhodnotiť v bunkách THP-1 pomocou ELISA na určenie uvoľneného TNF podľa publikácie K. M. Mohler et al., (1994) Náture 370: 218 - 220. Podobne možno testovať spracovanie alebo uvoľňovanie iných membránových molekúl, napríklad tých, ktoré sú opísané v N. M. Hooper et al., (1997) Biochem. J. 321: 265 - 279, použitím vhodných bunkových línií a s vhodnými protilátkami na detekciu uvoľneného proteínu.
Test prostriedku na inhibíciu invázie na bunkovej báze
Schopnosť zlúčeniny podľa tohto vynálezu inhibovať migráciu buniek v inváznom teste možno určiť podľa publikácie A. Albíni et al., (1987) Cancer Research 47: 3239 - 3245.
Test ako prostriedku na inhibíciu aktivity TNF shedázy v celej krvi
Schopnosť zlúčenín podľa tohto vynálezu inhibovať produkciu TNFa sa hodnotí v teste celej ľudskej krvi, kde sa používa LPS na stimulovanie uvoľňovania TNFa. Heparinizovaná (10 jednotiek/ml) ľudská krv získaná od dobrovoľníkov sa zriedi 1 : 5 médiom (RPMI1640 + bikarbonát, penicilín, streptomycín a glutamín) a inkubuje sa (160 μΐ) s 20 μΐ testovanej zlúčeniny (trojmo) v DMSO alebo vhodnom vehikule počas 30 min. pri 37 °C vo zvlhčovanom (5 % CO2/95 % vzduch) inkubátore pred pridaním 20 μΐ LPS (E. coli. 0111 :B4; konečná koncentrácia 10 μg/ml). Každý test zahŕňa kontroly zriedenej krvi inkubovanej s médiom samotným (6 jamiek/platnička) alebo známym inhibítorom TNFa ako štandardom. Platničky sa potom inkubujú 6 hodín pri 37 °C (zvlhčovaný inkubátor), centrifugujú (2 000 ot./min. počas 10 min.; 4 °C ), plazma sa oddelila (50 - 100 μΐ) a uložila sa v 96-jamkových platničkách pri -70 °C pred následnou analýzou na koncentráciu TNFa pomocou ELISA.
Test prostriedku na inhibíciu degradácie chrupavky in vitro
Schopnosť zlúčenín podľa tohto vynálezu inhibovať degradáciu agrekánových alebo kolagénových zložiek chrupavky možno hodnotiť v podstate podľa práce K. M. Bottomley et al., (1997) Biochem J. 323: 483 -488.
Farmakodynamický test
Aby sa vyhodnotili vlastnosti klírensu a biologickej dostupnosti zlúčenín podľa tohto vynálezu, použije sa ex vivo farmakodynamický test, ktorý využíva uvedené testy so syntetickým substrátom alebo alternatívne HPLC alebo hmotnostnú spektrometrickú analýzu. Toto je generický test, ktorý možno použiť na odhad rýchlosti klírensu zlúčenín v celom rade druhov. Zvieratá (napr. potkany, kozmáče) sa nadávkujú iv alebo po rozpustným prípravkom zlúčeniny (napríklad 20 % hmotnosť/objem DMSO, 60 % hmotnosť/objem PEG400) a v následných časových bodoch (napr. 5, 15, 30, 60, 120, 240, 480, 720, 1 220 min.) sa z vhodnej cievy odoberú vzorky krvi do 10 U heparínu. Po centrifugovaní sa získajú frakcie plazmy a plazmové proteíny sa vyzrážajú acetonitrilom (80 % hmotnosť/objem konečnej koncentrácie). Po 30 minútach pri -20 °C sa plazmové proteíny sedimentujú centrifugovaním a frakcia supematantu sa odparí dosucha použitím prístroja Savant speed vac. Sediment sa rekonštituuje v testovacom tlmivom roztoku a následne sa analyzuje na obsah zlúčeniny použitím testu so syntetickým substrátom. Pre hodnotenú zlúčeninu sa zostrojí krivka závislosti odozvy od koncentrácie. Sériové zriedenia rekonštituovaných plazmových extraktov sa hodnotia na aktivitu a množstvo zlúčeniny prítomnej v pôvodnej vzorke plazmy sa vypočíta pomocou krivky závislosti odozvy od koncentrácie berúc do úvahy celkový faktor zriedenia plazmy.
Hodnotenie in vivo
Test ako anti-TNF prostriedku
Schopnosť zlúčenín podľa tohto vynálezu ako ex vivo inhibítorov TNFa sa hodnotí na potkanoch. Skupiny samcov potkanov Wistar Alderley Park (AP) (180 - 210 g) sa nadávkujú zlúčeninou (6 potkanov) alebo vehikulom liečiva (10 potkanov) vhodnou cestou - napr. perorálne (p.o.), intraperitoneálne (i.p.), subkutánne (s.c.). O deväťdesiat minút neskôr sa potkany usmrtia pomocou stúpajúcej koncentrácie CO2 a nechajú sa vykrvácať cez posteriómu vena cavae do 5 jednotiek sodného heparínu na ml krvi. Vzorky krvi sa okamžite umiestnia na ľad a centrifugujú sa pri 2 000 ot./min. počas 10 min. pri 4 °C a oddelené plazmy sa zmrazia pri -20 °C na následný test ich účinku na produkciu TNF° LPS-stimulovanou ľudskou krvou. Vzorky potkanej plazmy sa rozmrazia a 175 μΐ každej vzorky sa pridá do stanoveného formátového vzoru v 96U jamkovej platničke. Do každej jamky sa potom pridá 50 μΐ heparinizovanej ľudskej krvi, pomieša sa a platnička sa inkubuje 30 min. pri 37 °C (zvlhčovaný inkubátor). Do jamiek sa pridá LPS (25 μΐ; konečná koncentrácia 10 μg/ml) a inkubácia pokračuje ďalších 5,5-hodiny. Kontrolné jamky sa inkubujú s 25 μΐ média samotného. Platničky sa potom centrifugujú 10 min, pri 2 000 ot./min. a 200 μΐ supematantov sa prenesie do 96-jamkovej platničky a zmrazí pri -20 °C na následnú analýzu koncentrácie TNF pomocou ELISA.
Dátová analýza špeciálnym softvérom počíta pre každú zlúčeninu/dávku:
Percento inhibície TNFa = stredná TNFa (kontroly) - stredná TNFa (ošetrené) x 100 stredná TNFa (kontroly)
Test ako antiartritického prostriedku
Aktivita zlúčeniny ako antiartritika sa testuje v kolagénom indukovanej artritíde (CIA) vo význame podľa publikácie D. E. Trentham et al., (1977) J. Exp. Med. 146: 857. V tomto modeli v kyseline rozpustný natívny kolagén typu II spôsobuje polyartritídu pri potkanoch pri podávaní vo Freundovom nekompletnom adjuvans. Podobné podmienky možno použiť na indukovanie artritídy u myší a primátov.
Test ako protirakovinového prostriedku
Aktivitu zlúčeniny ako protirakovinového prostriedku možno hodnotiť podľa publikácie I. J. Fidler (1978) Methods in Cancer Research 15: 399 - 439 použitím napríklad bunkovej línie B16 (opísaná v práci B. Hibner et al., Abstract 283 s. 75, lOth NCI-EORTC Symposium, Amsterdam 16 - 19. júna 1998).
Test ako antiemfyzematického prostriedku
Aktivitu zlúčeniny ako antiemfyzematického prostriedku možno hodnotiť podľa publikácie Hautamaki et al (1997) Science, 277: 2002.
Vynález bude teraz ilustrovaný, ale nie obmedzený, nasledujúcimi príkladmi.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Všeobecné analytické metódy: ’H-NMR spektrá sa zaznamenali buď na prístroji Varian Vn yInova 400 MHz, alebo na prístroji Varian Mercury-VX 300 MHz. Ako interná referencia sa použil centrálny pík chloroformu-d (δΗ 7,27 ppm), dimetylsulfoxidu-ŕ/ (δΗ 2,50 ppm) alebo metanolu-/, (δΗ 3,31 ppm). Hmotnostné spektrá s nízkym rozlíšením sa získali na systéme Agilent 1100 LC-MS vybavenom ionizačnou komorou APCI.
Príklad 1
V- {[(45)-2,5-Dioxoimidazolidinyl]metyl} -4-(4-fluórfenoxy)benzénsulfónamid a N- {[(45)-2,5-dioxoimidazolidinyljmetyl} [1,1 '-bifenyl]-4-sulfónamid o i)
R
O. .O ii), iii), M
i) C6H4SO2C1; ii) HCl/dioxán; iii) KCNO; iv) vodná HCI, 100 °C
R = 4-íluórfenoxy alebo R - fenyl
Do miešaného roztoku kyseliny N-alfa-BOC-(S)-diaminopropiónovej (100 mg, 0,5 mmol) v 2,5 ml vody obsahujúceho 0,04 g (0,55 mmol) uhličitanu sodného sa pridal roztok sulfonylchloridu (0,5 mmol) v 2,5 ml dioxánu. Roztok sa miešal cez noc pri laboratórnej teplote, rozdelil sa medzi etylacetát (10 ml) a cca 20 % kyselinu citrónovú (10 ml), vodná fáza sa trikrát extrahovala etylacetátom, organický extrakt sa premyl roztokom NaCl, vysušil, odparil a k zvyšku sa pridala 4 N HCI v dioxáne. Zmes sa miešala 20 min., odparila sa a vysušila za zníženého tlaku v priebehu 4 hodín pri 40 °C. Zvyšok sa potom neutralizoval 3 ml vodného roztoku uhličitanu sodného (0,08 g, 0,85 mmol), pridalo sa 0,9 g (1,1 mmol) kyanátu sodného a zmes sa miešala 4 hodiny pri 100 °C. Pridal sa 1 ml koncentrovanej HCI, zmes sa miešala 1 hodinu pri rovnakej teplote a potom sa nechala stáť pri laboratórnej teplote cez noc. Kryštály sa odfiltrovali, premyli destilovanou vodou a vysušili za zníženého tlaku (v prípade potreby sa rekryštalizovali z vodného etanolu).
A- {[(45)-2,5-dioxoimidazolidinyljmetyl) -4-(4-fluórfenoxy)benzénsulfónamid
MS: m/z = 380,1
N- {[(45)-2,5-dioxoimidazolidinyl]metyl} [1,1 '-bifenyl]-4-sulfónamid MS: m/z = 346,1 ’H NMR: (DMSO): 3,00 m (1,5 H), 3,10 m (0,6 H), (CH2), 4,10 m (1 H, CH), 7,5 m (3 H), 7,70 d (2 H), 7,4 s (4 H).
Príklad 2
Pripravili sa zlúčeniny vzorca (II), kde R2 je H, R3 je H, R4 je H, R6 je H, (Ci.4)alkyl, metylbenzyl alebo metylpyridyl, a G'-B-G2 sa mení.
Syntézy sa uskutočnili paralelne na 20-jamkovej platničke v manuálnom režime.
Aminokyselina (20 pmol) sa rozpustila v 5 ml vody obsahujúcej 6,36 mg (60 pmol) uhličitanu sodného.
Do každej jamky sa napipetovalo 0,5 ml roztoku apo ňom 0,5 ml dioxánového roztoku obsahujúceho 20 pmol zodpovedajúceho sulfonylchloridu. Reakčná zmes sa pretrepávala 18 hodín pri laboratórnej teplote, zriedila sa 2 ml metanolu a do každej jamky sa pridalo 20 mg prípravku Lewatite S100 (kyslá forma) na 5 min. Všetky reakčné zmesi sa prefiltrovali, odparili za zníženého tlaku a k zvyšku sa pridal 1 ml 4 N HC1 v dioxáne na 30 min., odparil sa za zníženého tlaku, pridalo sa 0,5 ml 0,5 M vodného roztoku kyanátu draselného a zmes sa zahrievala na 100 °C v priebehu 3 hod. Do každej jamky sa po ochladení na laboratórnu tep5 lotu pridalo 10 mg prípravku Lewatite S100 (kyslá forma) a po ňom 2 ml metanolu, zmes sa odparila za zníženého tlaku a pridala sa kyselina trifluóroctová pri 80 °C na 2 hodiny. Po odparení sa zvyšok vyčistil flash chromatografiou na oxide kremičitom použitím gradientu metanolu v etylacetáte (až do 10 % MeOH). Čistota a molekulová hmotnosť sa monitorovala pomocou HPLC-MS. Výťažky: 0,5 - 1 mg na každú jamku.
(2,5-Dioxoimidazolidin-4-ylmetyl)amid kyseliny 5-(2-metyltiazol-5-yl)tiofén-2-sulfónovej
LC-MS (APCI) M+ + H+ = 373,4 (m/z) 15 3-(4-Chlórfenoxy)-A-(2,5-dioxoimidazolidin-4-ylmetyl)-benzénsulfónamid
4-(4-Chlórfenoxy)-jV-(2,5-dioxoimidazolidin-4-ylmetyl)benzénsulfónamid
LC-MS (APCI) M+ + H+ = 396,8 (m/z) jV-(2,5-Dioxoimidazolidin-4-ylmetyl)-4-(4-metoxyfenoxy)benzénsulfónamid
LC-MS (APCI) M+ + H+ = 392,6 (m/z)
A-(2,5-Dioxoimidazolidin-4-ylmetyl)-3-(4-metoxyfenoxy)benzénsulfónamid
(2,5-Dioxoimidazolidin-4-ylmetyl)amid kyseliny 5-(5-trifluórmetyl-2//-pyrazol-3-yl)tiofén-2-sulfónovej
A-(2,5-DÍoxoimidazolidin-4-ylmetyl)-4-p-tolyloxybenzénsulfónamid
3-(3,4-Dichlórfenoxy)-/V-(dioxoimidazolidin-4-ylmetyl)benzénsulfónamid
4-(3,4-Dichlórfenoxy)-íV-(2,5-dioxoimidazolidin-4-ylmetyl)benzénsulfónamid
LC-MS (APCI) M+ + H+ = 430,6 (m/z) (2,5-Dioxoimidazolidin-4-ylmetyl)amid kyseliny 4'-fluórbifenyl-4-sulfónovej
(2,5-Dioxoimidazolidin-4-ylmetyl)amid kyseliny 5-pyridin-2-yltiofén-2-suIfónovej
A-(2,5-Dioxoimidazolidin-4-ylmetyl)-4-(2-metoxyfenoxy)benzénsulfónamid
,V-(2,5-Dioxoimidazolidin-4-ylmetyl)-3-(2-trifluórmetylfenoxy)benzénsulfónamid
/V-(2,5-Dioxoimidazolidin-4-ylmetyl)-3-(4-trifluórmetylfenoxy)benzénsulfónamid
LC-MS (APCI) M+ + H+ = 430,4 (m/z)
A-(2,5-Dioxoimidazolidin-4-ylmetyl)-4-(4-trifluórmetylfenoxy)benzénsulfónamid
LC-MS (APCI) M+ + H+ = 430,4 (m/z) (2,5-Dioxoimidazolidin-4-ylmetyl)amid kyseliny 4'-trifluórmetylbifenyl-4-sulfónovej
LC-MS (APCI) M+ + H+ = 414,4 (m/z) 5
A-(2,5-Dioxoimidazolidin-4-ylmetyl)-4-o-tolyloxybenzénsulfónamid
LC-MS (APCI) M+ + H+ = 376,4 (m/z)
4-(3,5-Dichlórfenoxy)-7V-(2,5-dioxoimidazolidin-4-ylmetyl)benzénsulfónamid
LC-MS (APCI) M+ + H+ = 431,3 (m/z) 15
4-(2-Chlórfenoxy)-jV-(2,5-dioxoimidazolidin-4-ylmetyl)benzénsulfónamid
LC-MS (APCI) M+ + H+ = 396,8 (m/z)
A-(2,5-Dioxoimidazolidin-4-ylmetyl)-3-p-tolyloxybenzénsulfónamid
LC-MS (APCI) M+ + H+ = 376,4 (m/z)
4-(4-Kyanofenoxy)-A-(2,5-dioxoimidazolidin-4-ylmetyl)benzénsulfónamid
4-(4-Kyanofenoxy)-/V-(2,5-dioxoimidazolidin-4-ylmetyl)-A-metylbenzénsulfdnamid
/V-(2,5-Dioxoimidazolidin-4-ylmetyl)-A-metyl-4-(4-trifluórmetylfenoxy)benzénsulfónamid
A-(2,5-Dioxoimidazolidin-4-ylmetyl)-/V-etyl-4-(4-trifhiórmetylfenoxy)benzénsulfónamid
A-(2,5-Dioxoimidazolidin-4-ylmetyl)-A-izopropyl-4-(4-trifluórmetylfenoxy)benzénsulfónamid
LC-MS (APCI) M+ + H+ = 472,4 (m/z)
7V-(2,5-Dioxoimidazolidin-4-ylmetyl)-/V-izobutyl-4-(4-trifluórmetylfenoxy)benzénsulfónainid
LC-MS (APCI) M+ + H+ = 486,5 (m/z)
A-Benzyl-/V-(2,5-dioxoimidazolidm-4-ylmetyl)-4-(4-trifluórmetylfenoxy)benzénsulfónamid
O
LC-MS (APCI) M+ + H+ = 520,5 (m/z)
A'-(2,5-Dioxoimidazolidin-4-ylmetyl)-Ar-pyridin-3-ylmetyl-4-(4-trifluórmetylfenoxy)benzén
O
LC-MS (APCI) M+ + H+ = 521,5 (m/z)
A-(2,5-Dioxoimidazolidin-4-ylmetyl)-4-(4-fluórfenoxy)-A-metylbenzénsulfónamid
LC-MS (APCI) M+ + H+ = 394,4 (m/z) yV-(2,5-Dioxoimidazolidin-4-ylmetyl)-?V-etyl-4-(4-fluórfenoxy)benzénsulfónamid
LC-MS (APCI) M+ + H+ = 408,4 (m/z)
A-Benzyl-/V-(2,5-dioxoimidazolidin-4-ylmetyl)-4-(4-fluórfenoxy)benzénsulfónamid
LC-MS (APCI) M+ + H+ = 470,5 (m/z) /V-(2,5-Dioxoimidazolidin-4-ylmetyl)-4-(4-fluórfenoxy)-/V-pyridin-3-ylmetylbenzénsulfónamid
4-(4-Chlórfenoxy)-//-(2,5-dioxoimidazolidin-4-ylmetyl)-/V-metylbenzénsulfónamid
4-(4-Chlórfenoxy)-/V-(2,5-dioxoimidazolidin-4-ylmetyl)-/V-etylbenzénsulfónamid
4-(4-Chlórfenoxy)-/'/-(2,5-dioxoimidazolidin-4-ylmetyl)-íV-izopropylbenzénsulfónamid
/V-Benzyl-4-(4-chlórfenoxy)-/V-(2,5-dioxoimidazolidin-4-ylmetyl)beiizénsulfónamid
4-(4-Chlórfenoxy)-Af-(2,5-dioxoimidazolidin-4-ylmetyl)-7V-pyridiii-3-ylmetylbenzénsulfónamid
íV-(2,5-Dioxoimidazolidin-4-ylmetyl)-X-metyl-4-p-tolyloxybenzénsulfónamid
/V-(2,5-Dioxoimidazolidin-4-ylmetyl)-A/-etyl-4-p-tolyloxybenzénsulfónamid
N-(2,5-Dioxoimidazolidin-4-ylmetyl)-A-izopropyl-4-p-tolyloxybenzénsulfónamid
Y-Benzyl-íV-(2,5-dioxoimidazolidin-4-ylmetyl)-4-p-tolyloxybenzénsulfónamid
7V-(2,5-Dioxoimidazolidin-4-ylmetyl)-7V-pyridin-3-ylmetyl-4-p-tolyloxybenzénsulfónamid
A-(2,5-Dioxoimidazolidin-4-ylmetyl)-4-(4-metoxyfenoxy)-A-metylbenzénsulfónamid
LC-MS (APCI) M+ + H+ = 406,5 (m/z)
V-(2,5-Dioxoimidazolidin-4-ylmetyl)-V-etyl-4-(4-metoxyfenoxy)benzénsulfónamid
íV-(2,5-Dioxoimidazo1idin-4-ylmetyl)-A'-izopropyl-4-(4-metoxyfenoxy)benzénsulfónamid
LC-MS (APCI) M+ + H+ = 433,5 (m/z) íV-Benzyl-íV-(2,5-dioxoimidazolidin-4-ylmetyl)-4-(4-metoxyfenoxy)benzénsulfónamid
LC-MS (APCI) M+ + H+ = 482,5 (m/z)
7V-(2,5-Dioxoimidazolidin-4-ylmetyl)-4-(4-metoxyfenoxy)-A-pyridin-3-ylmetylbenzénsulfónamid
LC-MS (APCI) M+ + H+ = 483,5 (m/z)
7V-(2,5-Dioxoimidazolidin-4-ylmetyl)-4-(pyridin-4-yloxy)benzénsulfónamid
íY-(2,5-Dioxoimidazolidin-4-ylmetyl)-V-metyl-4-(pyridin-4-yloxy)benzénsulfónamid
/V-(2,5-Dioxoimidazolidin-4-ylmetyl)-V-etyl-4-(pyridin-4-yloxy)benzénsulfónainid
7V-(2,5-Dioxoimidazolidm-4-ylmetyl)-4-(pyridin-4-yloxy)benzénsulfónamid
/V-(2,5-Dioxoimidazolidin-4-ylmetyl)-4-(pyridin-2-yloxy)benzénsulfónamid
LC-MS (APCI) M+ + H+ = 376,4 (m/z)
A-(2,5-Dioxoimidazolidin-4-ylmetyl)-A-etyl-4-(pyridin-2-yloxy)benzénsulfónamid
LC-MS (APCI) M+ + H+ = 391,4 (m/z)
4-(5-Chlórpyridin-2-yloxy)-7V-(2,5-dioxoimidazobdin-4-ylmetyl)benzénsulfónamid
LC-MS (APCI) M+ + H+ = 397,8 (m/z)
4-(5-Chlórpyridin-2-yloxy)-/V-(2,5-dioxoimidazolidin-4-ylmetyl)-/V-metylbenzénsulfónamid
LC-MS (APCI) M+ + H+ = 410,8 (m/z)
4-(5-Chlórpyridin-2-yloxy)-A/-(2,5-dioxoimidazolidin-4-ylmetyl)-jV-etylbenzénsulfónamid
LC-MS (APCI) M+ + H+ = 425,8 (m/z)
7V-(2,5-Dioxoimidazolidm-4-ylmetyl)-/V-etyl-4-(5-fluórpyrimidin-2-yloxy)benzénsulfónamid
LC-MS (APCI) M+ + H+ = 409,8 (m/z)
A-(2,5-Dioxoimidazolidin-4-ylmetyl)-4-(5-fluórpyrimidin-2-yloxy)-/V-metylbenzénsulfónamid
LC-MS (APCI) M+ + H+ = 396,4 (m/z)
A-(2,5-Dioxoimidazolidin-4-ylmetyl)-4-(5-fluórpyrimidin-2-yloxy)benzénsulfónamid
LC-MS (APCI) M+ + H+ = 382,4 (m/z)
Príklad 3
Zlúčeniny sa pripravili podľa schémy 2 podľa uvedeného opisu.
(a) Príprava východiskových látok (aldehydov alebo ketónov)
Aldehydy sa pripravili podľa postupu opísaného v práci Fehrentz J. A. a Castro B., Synthesis, 676, (1983). Ketóny sa pripravili podľa postupu opísaného v práci Nahm S. a Weinreb S. M.: Tetrahedron Lett. 22, 3815,(1981).
(b) Príprava hydantoínových intermediátov
Aldehyd alebo ketón (5 mmol) sa rozpustil v 50 % vodnom etanole (10 ml), pridalo sa 0,55 g (10 mmol) kyanidu sodného a 2,7 g (25 mmol) uhličitanu amónneho a zmes sa zahrievala v zatavenej ampule na 80 °C počas 6 hodín. Zmes sa ochladila, pH sa upravilo na 4 a rozpúšťadlá sa odparili za zníženého tlaku. Zvyšok sa rozdelil medzi vodu (10 ml) a etylacetát, vodná fáza sa 3-krát extrahovala etylacetátom, odparila sa a diastereoizoméry sa rozdelili chromatografiou na silikagéli (gradident TBME - metanol 0 - 10 % MeOH).
Pripravili sa nasledujúce hydantoíny:
íerc-Butylester kyseliny R-l -(2,5-dioxoimidazolidin-4-S-yl)etylkarbamidovej ,0
o
LC-MS (APCI): (M+ + H+ = 244,4), (M+ - 56 (izobutylén) 188,6), M+ - BOC = 144,4 (hlavný pík) H-NMR (CDClj, ppm): 1,23 d (3 H), 1,45 s (9,1 H), 0,36 m (1,1 H), 5,30 bs (1,1 H), 10,1 bs (1,3 H)
Kyselina R-l-(4-metyl-2,5-dioxoimidazolin-4-S-yl)etylkarbamidová
LC-MS (APCI): (M+ + H+ = 258,3), (M+ - 56 (- izobutylén) 202,3), M+ - BOC = 158,3 (hlavný pík)
H-NMR (CDClj, ppm): 1,22 d (3 H), 1,44 s (9,2 H), 1,58 s (3,1 H), 3,95 m (0,9 H), 5,5 bs (1,5 H), 7,9 bs (0,8 H) íerc-Butylester kyseliny R-l-(4-metyl-2,5-dioxoimidazolin-4-R-yl)etylkarbamidovej
O
o
LC-MS (APCI): (M+ + H+ = 258,3), (M+ - 56 (- izobutylén) 202,3), M+ - BOC = 158,3 (hlavný pík)
H-NMR (CDC13, ppm): 1,29 d (3 H), 1,54 s (9,1 H), 1,50 s (2,95 H), 0,25 m (1,1 H), 5,5 bs (1,8 H), 7,9 bs (0,6 H) íerc-Butylester kyseliny R-1 -(2,5-dioxo-4-fenylimidazolidin-4-S-yl)-etylkarbamidovej
LC-MS (APCI): (M+ + H+ = 320,3), (M+ - 56 (- izobutylén) 264,3), M+ - BOC = 230,3 (hlavný pík)
H-NMR (CDC13, ppm): 1,31 d (3 H), 1,35 s (9,2 H), 0,65 m (0,9 H), 0,6 d (0,94 H), 7,25 m (3,2 H), 7,60 d (2,05 H) terc-butyl (2S)-2-[(4R)-2,5-dioxoimidazolidin-4-yl]pyrrolidine-l-carboxylate
LC-MS: M+ + H+ = 170,0 (M+ - BOC)
NMR: (CDCb, ppm): 1,26 s (9 H), 1,7 - 1,9 m (3,37 H), 2,1 - 2,2 m (0,84 H), 3,35 - 3,44 m (1,82 H), 4,1 bs (bl H), terc-butyl (2S)-2-[(4S)-2,5-dioxoimidazolidin-4-yl]pyrolidín-l-karboxylát
LC-MS: M+ + H+ = 170,0 (M+ - BOC)
H-NMR: (CDCb, ppm): 1,27 s (9 H), 1,65 - 2,0 m (široký), (4,47 H), 3,55 m (1,15 H), 3,62 m (0,55 H), 4,4 m (0,87 H) terc-butyl (2R)-2-[(4S)-2,5-dioxoimidazolidin-4-yl]pyrolidín-l-karboxylát
LC-MS: M+ + H+ = 170,0 (M+ - BOC)
H-NMR: (CDCb, Ppm): 1,47 s (9 H), 1,7 - 2,2 m (široký) 4,30 H, 3,6 m (1,12 H), 3,8 m (0,78 H, 3,6 m (1,1 H).
terc-butyl (2R)-2-[(4R)-2,5-dioxoimidazolidin-4-yl]pyrolidín-1 -karboxylát
LC-MS: M+ + H+ = 170,0 (M+ - BOC)
H-NMR: (CDCb, PP™): 1,47 s (9 H), 1,7 - 2,2 m (široký) 4,30 H, 3,6 m (1,12 H), 3,8 m (0,78 H, 3,6 m (1,1 H).
terc-butyl (2R)-2-ľ(4S)-4-metyl-2,5-dioxoimidazolidin-4-yllpyrolidín-l-karboxylát
LC-MS: M+ + H+ = 183,1 (M+ - BOC)
H-NMR: (CDCb, PP™): 1,4 s (9 H), 1,50 s (3,2 H), 1,65 - 2,1 m (široký) 4,20 H, 3,4 m (1,1 H), 3,5 bs (0,78 H, 4,4 m (0,94 H).
Odstránenie chrániacej skupiny z hydantoínov chránených BOC sa uskutočnilo 40 % kyselinou trifluóroctovou v dichlórmetáne a konečná zlúčenina 5-(l-aminoetyl)-5-alkylimidazolín-2,4-dión trifluóracetát sa vyzrážal éterom po odparení dosucha.
R-5-(S-1 -aminoetyl)imidazolín-2,4-dión trifluóracetát
LC-MS (APCI): M+ + H+ = 144,2 (m/z)
R-5-(l-aminoetyl)-5-S-metylimidazolidín-2,4-dión trifluóracetát
LC-MS (APCI): M+ + H+ = 158,2 (m/z)
R-5 -(1 -aminoetyl)-5 -R-metylimidazolidín-2,4-dión trifluóracetát
LC-MS (APCI): M+ + H+ = 158,2 (m/z)
R-5-( 1 -aminoetyl)-5-S-fenylimidazolidín-2,4-dión trifluóracetát
LC-MS (APCI): M+ + H+ = 220,3 (m/z) (5R)-5-[(2S)-pyrolidin-2-yl]imidazolidín-2,4-dión trifluóracetát
LC-MS (APCI): M+ + H+ = 169,1 (m/z) (5R)-5-[(2R)-pyrolidin-2-yl]imidazolidín-2,4-dión
LC-MS (APCI): M+ + H+ = 169,1 (m/z) (5R)-5-[(2S)-pyrolidin-2-yl]imidazolidín-2,4-dión
LC-MS (APCI): M+ + H+ = 169,1 (m/z) (5S)-5-[(2S)-pyrolidin-2-yl]imidazolidín-2,4-dión
LC-MS (APCI): M+ + H+ = 169,1 (m/z) (5S)-5-metyl-5-[(2R)-pyrolidin-2-yl]imidazolidm-2,4-dión
LC-MS (APCI): M+ + H+ = 183,21 (m/z) (c) Príprava hydantoínov vzorca (II)
Syntézy sa uskutočnili paralelne na 20-jamkových platničkách v manuálnom režime.
Do každej jamky sa dalo cca 7,5 pmol príslušného sulfonylchloridu v 0,5 ml dichlórmetánu a cca 15 - 20 pmol 5-(l-aminoetyl)-5-alkylimidazolín-2,4-dión trifluóracetátu v 0,5 ml dichlórmetánu (v prípade potreby sa kvôli úplnému rozpusteniu pridalo malé množstvo DMF) a pridalo sa 10 mg dietylaminometylpolystyrénovej živice. Zmes sa pretrepávala cez noc, prefiltrovala sa cez 200 mg silikagélu, premyla sa 3 - 5 ml etylacetátu a čistota sa monitorovala pomocou LC-MS. Roztoky sa odparili dosucha, čím sa získali všetky očakávané zlúčeniny v dostatočnej čistote.
4-R-(4-Chlórfenoxy-N-(l-(2,5-dioxoimidazolin-4-S-yl)etyl)benzénsulfónamid
O //
S=O .0
Cl
LC-MS (APCI): M+ + H+ = 411,1 (m/z)
4-R-(5-Chlórpyridin-2-oxy)-N-(l-(2,5-dioxoimidazolin-4-S-yl)etyl)benzénsulfónamid
.O
Cl
LC-MS (APCI): M+ + H+ = 412,1 (m/z)
R-N-(l-(2,5-Dioxoimidazolidin-S-4-yl)etyl)-4-(pyridin-2-yloxy)benzénsulfónamid .O
O
LC-MS (APCI): M+ + 2 H+ = 378,9 (m/z)
R-N-(l-(2,5-Dioxoimidazolidin-S-4-yl)etyl)-4-(pyridin-4-yloxy)benzénsulfónamid
4-R-(4-Kyanofenoxy-N-( 1 -(2,5-dioxoimidazolin-4-S-yl)etyl)benzénsulfónamid
4-R-(4-Fluórfenoxy-N-(l-(2,5-dioxoimidazolin-4-S-yl)etyl)benzénsulfónamid
4-R-(4-Trifluórmetylfenoxy-N-(l-(2,5-dioxoimidazolin-4-S-yl)etyl)benzénsulfónairud
4-R-(4-Metylfenoxy-N-(l-(2,5-dioxoimidazolin-4-S-yl)etyl)benzénsulfónamid
4-R-(4-Metoxyfenoxy-N-(l-(2,5-dioxoimidazolin-4-S-yl)etyl)benzénsulfónamid
4-R-(4-Fenoxy-N-(l-(2,5-dioxoímidazolín-4-S-yl)etyl)benzénsulfónamid
R-N-(l-(4-Metyl-2,5-dioxoimidazolidin-4-S-yl)etyl-4-fenoxybenzénsulfónamid
4-(4-Chlórfenoxy-N-(l-(4-S-metyl-2,5-dioxoimidazolidin-4-R-yl)etylbenzénsulfónamid
LC-MS (APCI): M+ + H+ = 423,4 (m/z)
4-(5-Chlórpyridyl-2-oxy)-N-(l-(4-S-metyl-2,5-dioxoimidazolidin-4-R-yl)etylbenzénsulfónamid
LC-MS (APCI): M+ + H+ = 424,4 (m/z)
N-(l-(4-S-Metyl-2,5-dioxoimidazolidin-4-R-yl)etyl)-4-(pyridin-2-yloxy)benzénsulfónamid
N-(l-(4-S-Metyl-2,5-dioxoimidazolidin-4-R-yl)etyl)-4-(pyridin-2-yloxy)benzénsulfónamid
4-(4-Kyanofenoxy-N-(l-(4-S-metyl-2,5-dioxoiniidazolidin-4-R-yl)etylbenzénsulfónamid
R-N-(l-(4-Metyl-2,5-dioxoimidazolidin-4-R-yl)etyl-4-fenoxybenzénsulfónamid
4-(4-Chlórfenoxy-N-(l-(4-R-metyl-2,5-dioxoimidazolidin-4-R-yl)etylbenzénsulfónamid
4-(5-Chlórpyridyl-2-oxy)-N-(l-(4-R-metyl-2,5-dioxoimidazolidin-4-R-yl)etylbenzénsulfónamid
N-(l-(4-R-Metyl-2,5-dioxoimidazolidin-4-R-yl)etyl)-4-(pyridin-2-yloxy)benzénsulfónamid
N-(l-(4-R-Metyl-2,5-dioxoimidazolidin-4-R-yl)etyl)-4-(pyridin-2-yloxy)benzénsulfónamid
4-(4-Kyanofenoxy-N-(l-(4-R-metyl-2,5-dioxoimidazolidin-4-R-yl)etylbenzénsulfónamid
4-(4-Fluórfenoxy-N-(l-(4-S-metyl-2,5-dioxoimidazolidin-4-R-yl)etylbenzénsulfónamid
4-(4-Trifluórmetylfenoxy-N-(l-(4-R-metyl-2,5-dioxoimidazolidin-4-S-yl)etylbenzénsulfónamid
4-(4-Metylfenoxy-N-(l-(4-R-metyl-2,5-dioxoimidazolidin-4-S-yl)etylbenzénsulfónamid
4-(4-Metoxyfenoxy-N-(l-(4-R-metyl-2,5-dioxoimidazolidin-4-S-yl)etylbenzénsulfónamid
4-(4-Fenoxy-N-(l-(4-R-metyl-2,5-dioxoimidazolidin-4-S-yl)etylbenzénsulfónamid
4-(4-Fluórfenoxy-N-(l-(4-R-metyl-2,5-dioxoimidazolidin-4-R-yl)etylbenzénsulfónamid
4-(4-Trifluórmetylfenoxy-N-(l-(4-R-metyl-2,5-dioxoimidazolidm-4-R-yl)etylbenzénsulfónamid
4-(4-Metylfenoxy-N-(l-(4-R-metyl-2,5-dioxoimidazolidin-4-R-yl)etylbenzénsulfónamid
4-(4-Metoxyfenoxy-N-(l-(4-R-metyl-2,5-dioxoimidazolidin-4-R-yl)etylbenzénsulfónamid
LC-MS (APCI): M + H+ = 420,5 (m/z)
4-(4-Fenoxy-N-(l-(4-R-metyl-2,5-dioxoimidazolidin-4-R-yl)etylbenzénsulfónamid
4-(4-Chlórfenoxy)-N-(l-((2,5-dioxo-4-S-fenyliinidazolidin-4-R-yl)etyl)benzénsulfónamid
LC-MS (APCI): M+ + H+ = 486,8 (m/z)
4-(5-Chlórpyridín-2-yloxy)-N-(l-((2,5-dioxo-4-S-fenylimidazolidin-4-R-yl)etyl)benzénsulfónamid
LC-MS (APCI): M+ + H+ = 487,8 (m/z)
N-(l-S-(2,5-Dioxo-4-fenylimidazolidin-4-R-yl)etyl-4-(pyridin-2-yloxy)benzénsulfónaniid
N-(l-S-(2,5-Dioxo-4-fenylimidazolidin-4-R-yl)etyl-4-(pyridin-4-yloxy)benzénsulfónainid
4-(4-Kyanofenoxy)-N-(l-((2,5-dioxo-4-S-fenylimidazolidin-4-R-yl)etyl)benzénsulfónainid
4-(4-Fluórfenoxy)-N-(l-((2,5-dioxo-4-S-fenylimidazolidin-4-R-yl)etyl)benzénsulfónamid
F
LC-MS (APCI): M+ + H+ = 470,5 (m/z)
4-(4-Trifluórmetylfenoxy)-N-( 1-((2,5-dioxo-4-S-fenylimidazolidin-4-R-yl)etyl)benzénsulfónamid
4-(4-Metylfenoxy)-N-( 1-((2,5-dioxo-4-S-fenylimidazolidin-4-R-yl)etyl)benzénsulfónamid
LC-MS (APCI): M+ + H+ = 466,4 (m/z)
4-(4-Metoxyfenoxy)-N-( 1-((2,5-dioxo-4-S-fenylimidazolidin-4-R-yl)etyl)benzénsulfónamid
LC-MS (APCI): M+ + H+ = 482,4 (m/z)
4-(4-Fenoxy)-N-(l-((2,5-dioxo-4-S-fenylimidazolidin-4-R-yl)etyl)benzénsulfónamid
LC-MS (APCI): M+ + H+ = 452,5 (m/z)
5-(l-{[4-(4-Chlórfenoxy)fenyl]sulfonyl}pyrolidin-2-yl)-5-metylimidazolidín-2,4-dióii
LC-MS (APCI): M+ + H+ = 450,5 (m/z)
5-(l-{[4-(4-Metoxyfenoxy)fenyl]sulfonyl}pyrolidm-2-yl)-5-metylimidazolidín-2,4-dión
LC-MS (APCI): M+ + H+ = 446,2 (m/z)
5-(l-{[4-(4-Metylfenoxy)fenyl]sulfonyl}pyrolidin-2-yl)-5-metylimidazolidín-2,4-dión
5-(l-{[4-(4-Fluórfenoxy)fenyl]sulfonyl}pyrolidin-2-yl)-5-metylimidazolidm-2,4-dión
LC-MS (APCI): M+ + H+ = 434,1 (m/z) (l-{[4-(4-Kyanofenoxy)fenyl]sulfonyl}pyrolidin-2-yl)-5-metylimidazolidín-2,4-dión
5-(l-{[4-(4-Chlórfenoxy)fenyl]sulfonyl}pyrolidin-2-yl)imidazolidín-2,4-dión
\'
Cl
LC-MS (APCI): M+ + H+ = 436,1 (m/z) 5-(l-{[4-(4-Fluórfenoxy)fenyl]sulfonyl}pyrolidm-2-yl)imidazolidín-2,4-dión
F
LC-MS (APCI): M+ + H+ = 420,1 (m/z)
5-(l-{[4-(4-Metylfenoxy)fenyl]sulfonyl}pyrolidin-2-yl)imidazolidín-2,4-dión
-(1 - {[4-(4-Metoxyfenoxy) fenyl] sulfonyl} pyrolidin-2-yl)imidazolidín-2,4-dión
o—
LC-MS (APCI): M+ + H+ = 432,1 (m/z)
-(1 - {[4-(4-Kyanofenoxy)fenyl] sulfonyl} pyrolidin-2-yl)imidazolidín-2,4-dión
Príklad 4 (Referenčné zlúčeniny) [(4R)-2,5-Dioxoimidazolidinyl]metánsulfonylchlorid, [(45)-2,5-dioxoimidazolidinyl]metánsulfonylchlorid alebo [(R)-2,5-dioxoimidazolidinyl]metánsulfonylchlorid sa nechal reagovať s príslušným primárnym alebo sekundárnym amínom za vzniku uvedených zlúčenín. Všetky použité amíny sú komerčne dostupné.
Sulfonylchlorid (0,060 mmol), amín (0,060 mmol), trietylamín (0,0084 ml, 0,060 mmol) v suchom tetrahydrofuráne (0,70 ml) sa miešali pri laboratórnej teplote cez noc. Pridal sa polystyrénmetylizokyanát (0,025 g, 0,030 mmol) a zmes sa miešala cez noc. Biela suspenzia sa preflltrovala a tuhá fáza sa premyla tetrahydrofuránom (2x1 ml). Filtráty sa odparili, biela tuhá látka sa suspendovala vo vode (5 ml), oddelila sa na filtri, premyla sa vodou (2x1 ml), voda sa odsala a látka sa vysušila vo vákuu pri 45 °C cez noc, čím sa získali ti20 tulné zlúčeniny.
Východiskové látky boli pripravené nasledovne:
5-Metyl-5-{[(fenylmetyl)tio]metyl}imidazolidín-2,4-dión
Oceľová nádoba sa naplnila etanolom a vodou (315 ml/135 ml).
Pridalo sa 31,7 g (0,175 mol) benzyltioacetónu, 22,9 g (0,351 mol) kyanidu draselného a 84,5 g (0,879 mol) uhličitanu amónneho. Uzavretá reakčná nádoba sa udržiavala v olejovom kúpeli (teplota kúpeľa 90 °C) pod intenzívnym miešaním 3 h.
Reakčná nádoba sa ochladila zmesou ľadu a vody (0,5 h), žltkastá suspenzia sa odparila dosucha a tuhý zvyšok sa rozdelil medzi 400 ml vody a 700 ml etylacetátu a vrstvy sa oddelili. Vodná fáza sa extrahovala etylacetátom (300 ml). Spojené organické fázy sa premyli nasýteným roztokom NaCl (150 ml), vysušili sa (Na2SO4), prefiltrovali a odparili dosucha. Ak produkt nekryštalizoval, do oleja sa pridalo 300 ml dichlórmetánu. Odparením sa získal produkt ako žltkastý prášok, 43,8 g (90 %).
LC-MS (APCI) m/z 251,1 (MH+).
'H NMR (DMSO-cL) δ: 10,74 (1 H, s); 8,00 (1 H, s); 7,35 - 7,20 (5 H, m); 3,76 (2 H, s); 2,72, 2,62 (po 1 H, ABq, 7= 14,0 Hz); 1,29 (3 H, s).
13C NMR (DMSO-d6) δ: 177,30, 156,38, 138,11, 128,74, 128,24, 126,77, 62,93, 37,96, 36,39, 23,15.
(5ó)-5-Metyl-5-{[(fenylmetyl)tio]metyl}imidazolidín-2,4-dión
Titulná zlúčenina sa pripravila chirálnou separáciou racemického materiálu použitím 250 mm x 50 mm kolóny na systéme Dynamic Axial Compression Preparative HPLC. Použitou stacionárnou fázou bol CHIRALPAK AD, eluent = metanol, prietok = 89 ml/min., teplota = laboratórna, UV = 220 nm, koncentrácia vzorky =150 mg/ml, injekčný objem = 20 ml.
Retenčný čas pre titulnú zlúčeninu = 6 min.
Analýza chirálnej čistoty sa uskutočnila pomocou 250 mm x 4,6 mm kolóny CHIRALPAK-AD od firmy Daicel, prietok = 0,5 ml/min., eluent = etanol, UV = 220 nm, teplota = laboratórna.
Retenčný čas pre titulnú zlúčeninu = 9,27 min.
Čistota odhadovaná na > 99 % ee.
LC-MS (APCI) m/z 251,1 (MH+).
[a]D = -30,3° (c = 0,01 g/ml, MeOH, t = 20 °C).
*H NMR (DMSO-de) δ: 10,74 (1 H, s); 8,00 (1 H, s); 7,35 - 7,20 (5 H, m); 3,76 (2 H, s); 2,72, 2,62 (po 1 H, ABq, 7= 14,0 Hz); 1,29 (3 H, s).
13C NMR (DMSO-d6) δ: 177,30, 156,28, 138,11, 128,74,128,24, 126,77, 62,93, 37,96, 36,39, 23,15.
(57?)-5-Metyl-5-{[(fenylmetyl)tio]metyl}imidazolidín-2,4-dión
Titulná zlúčenina sa pripravila chirálnou separáciou racemického materiálu použitím 250 mm x 50 mm kolóny na systéme Dynamic Axial Compression Preparative HPLC. Použitou stacionárnou fázou bol CHIRALPAK AD, eluent = metanol, prietok = 89 ml/min., teplota = laboratórna, UV = 220 nm, koncentrácia vzorky =150 mg/ml, injekčný objem = 20 ml.
Retenčný čas pre titulnú zlúčeninu = 10 min.
Analýza chirálnej čistoty sa uskutočnila pomocou 250 mm x 4,6 mm kolóny CHIRALPAK-AD od firmy Daicel, prietok = 0,5 ml/min., eluent = etanol, UV = 220 nm, teplota = laboratórna.
Retenčný čas pre titulnú zlúčeninu =17,81 min.
Chirálna čistota odhadovaná na > 99 % ee.
LC-MS (APCI) m/z 251,0 (MH+).
[a]D = +30,3° (c = 0,01 g/ml, MeOH, t = 20 °C).
‘H NMR (DMSO-d6) δ: 10,74 (1 H, s); 8,00 (1 H, s); 7,35 - 7,20 (5 H, m); 3,76 (2 H, s); 2,72, 2,62 (po 1 H, ABq, 7= 14,0 Hz); 1,29 (3 H, s).
13C NMR (DMSO-d6) δ: 177,31, 156,30, 138,11, 128,74, 128,25, 126,77, 62,94, 37,97, 36,40, 23,16.
[(4ó)-4-Metyl-2,5-dioxoimidazolidin-4-yl]metánsulfonylchlorid (5S)-5-Metyl-5-{[(fenylmetyl)tio]metyl}imidazolidín-2,4-dión (42,6 g; 0,17 mol) sa rozpustil v zmesi AcOH (450 ml) a H2O (50 ml). Zmes sa ponorila do kúpeľa ľadu s vodou, cez roztok sa prebublával Cl2 (g) a prietok plynu sa nastavil tak, aby sa teplota udržala pod +15 °C. Po 25 min. roztok nadobudol žltozelenú farbu a odobrala sa vzorka na LC/MS a HPLC analýzu. Tá ukázala, že východisková látka sa spotrebovala. Žltý priezračný roztok sa miešal 30 min. a vytvoril sa kalný roztok až suspenzia.
Rozpúšťadlo sa odparilo na rotačnej odparke použitím vodného kúpeľa s teplotou udržiavanou na +37 °C. Žltkastá tuhá látka sa suspendovala v toluéne (400 ml) a rozpúšťadlo sa odstránilo na tej istej rotačnej odparke. To sa opakovalo ešte raz.
Surový produkt sa potom suspendoval v izohexáne (400 ml) a zahrial sa na +40 °C s miešaním. Suspenzia sa nechala vychladnúť na laboratórnu teplotu, nerozpustný produkt sa oddelil filtráciou, premyl sa izohexánom (6 x 100 ml) a vysušil za zníženého tlaku pri +50 °C cez noc. Takto sa získal produkt ako žltkastý prášok.
Získalo sa 36,9 g (95 %) titulnej zlúčeniny.
Čistota podľa HPLC = 99 %, NMR túto čistotu potvrdilo.
[a]D = -12,4° (c = 0,01 g/ml, THF, t = 20 °C).
’H NMR (THF-d8): δ 9,91 (1 H, bs); 7,57 (1 H, s); 4,53, 4,44 (po 1 H, ABq, 7= 14,6 Hz); 1,52 (s, 3 H, CH3). 13C NMR (THF-d8): δ 174,96; 155,86; 70,96; 61,04; 23,66.
[(4R)-4-Metyl-2,5-dioxoimidazolidin-4-yl]metánsulfonylchlorid
Podľa postupu opísaného pre [(4S)-4-metyl-2,5-dioxoimidazolidin-4-yl]metánsulfonylchlorid.
Vychádzalo sa z (5R)-5-metyl-5-{[(fenylmetyl)tio]metyl}imidazolidín-2,4-diónu (10,0 g, 40 mmol). Získalo sa 8,78 g (96 %) titulnej zlúčeniny.
Čistota podľa NMR > 98 %.
[a]D = +12,8° (c = 0,01 g/ml, THF, t = 20 °C).
'H NMR (THF-d8): δ 9,91 (1 H, brs); 7,57 (1 H, s); 4,53, 4,44 (po 1 H, ABq, J = 14,6 Hz); 1,52 (s, 3 H, CH3).
13C NMR (THF-d8): δ 174,96; 155,84; 70,97; 61,04; 23,66.
HN
NH
O
II
Amín—SO '0 (R)-
Uvedená tabuľka uvádza aminové skupiny pre každú zlúčeninu uvedenej štruktúry.
Uvedená tabuľka uvádza amínové skupiny pre každú zlúčeninu uvedenej štruktúry.
Hydantoín Analýza w
ΧΠΧ MW 375,41 m/z410(MH+)
m/z 374 (MH+) MW 373,43
CC
Hydantoín Analýza ω
o ,0 m/z 388 (MH+)
Γϊιί Ύ o II • Y MW 387,42
U1 --Án'V- ''J N
o
A-[4-(4-Chlórfenoxy)fenyl]-C-((45)-4-metyl-2,5-dioxoimidazolidin-4-yl)metánsulfónamid LC-MS (APCI) m/z 410 (MH+).
Ή NMR (DMSO-de): δ 10,75 (1 H, s); 9,89 (1 H, s); 8,04 (1 H, s); 7,45 - 7,39 (2 H, m); 7,25 - 7,19 (2 H, m); 5 7,06 - 6,97 (4 H, m); 3,54 (1 H z ABq, J= 14,1 Hz); 1,31 (3 H, s).
/V-(4-Benzylfenyl)-C-((45)-4-metyl-2,5-dioxoimidazolidin-4-yl)metánsulfónamid LC-MS (APCI) m/z 374 (MH+).
Ή NMR (DMSO-d6): δ 10,74 (1 H, s); 9,82 (1 H, s); 8,01 (1 H, s); 7,33 - 7,05 (9 H, m); 3,49, 3,36 (po 1 H, 10 ABq, J = 16,2 Hz); 1,28 (3 H, s).
/V-(4-Benzoylfenyl)-C-((45)-4-metyl-2,5-dioxoimidazolidin-4-yl)metánsulfónamid LC-MS (APCI) m/z 388 (MH+).
Ή NMR (DMSO-d6): δ 10,81 (1 H, s); 10,58 (1 H, s); 8,08 (1 H, s); 7,76 - 7,62 (5 H, m); 7,60 - 7,52 (2 H, 15 m); 7,33 - 7,27 (2 H, m); 3,68, 3,52 (po 1 H, ABq, J= 14,7 Hz); 1,33 (3 H, s).
Príklad 5
Pripravený z komerčne dostupného N-Boc-4-piperidónu metódami opísanými v príklade 3.
Cl
m/z 437 (MH+) MW 435,89 v€r
m/z 427 (ΜΗ1) MW 426,45

Claims (2)

10 1. 5-(l-{[4-(4-Kyanofenoxy)fenyl]sulfonyl}pyrolidin-2-yl)-5-metylimidazolidín-2,4-dión a jej farmaceutický prijateľné soli.
2. Farmaceutická kompozícia, vyznačujúca sa tým, že obsahuje 5-(l-{[4-(4-kyanofenoxy)fenyl]sulfonyl}pyrolidin-2-yl)-5-metylimidazolidín-2,4-dión alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ spolu s farmaceutický prijateľným nosičom.
SK1092-2003A 2001-03-15 2002-03-13 Metalloproteinase inhibitors SK287834B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE0100902A SE0100902D0 (sv) 2001-03-15 2001-03-15 Compounds
PCT/SE2002/000478 WO2002074751A1 (en) 2001-03-15 2002-03-13 Metalloproteinase inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK10922003A3 SK10922003A3 (sk) 2004-05-04
SK287834B6 true SK287834B6 (sk) 2011-12-05

Family

ID=20283374

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1092-2003A SK287834B6 (sk) 2001-03-15 2002-03-13 Metalloproteinase inhibitors
SK1096-2003A SK287766B6 (sk) 2001-03-15 2002-03-13 Metaloproteinázové inhibítory
SK1095-2003A SK10952003A3 (sk) 2001-03-15 2002-03-13 Metaloproteinázové inhibítory

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1096-2003A SK287766B6 (sk) 2001-03-15 2002-03-13 Metaloproteinázové inhibítory
SK1095-2003A SK10952003A3 (sk) 2001-03-15 2002-03-13 Metaloproteinázové inhibítory

Country Status (32)

Country Link
US (8) US20040106659A1 (sk)
EP (4) EP1370556B1 (sk)
JP (4) JP2004523581A (sk)
KR (4) KR100879905B1 (sk)
CN (5) CN1304377C (sk)
AR (2) AR035443A1 (sk)
AT (3) ATE333454T1 (sk)
AU (2) AU2002237626B2 (sk)
BR (3) BR0207984A (sk)
CA (3) CA2440630C (sk)
CY (1) CY1107525T1 (sk)
CZ (3) CZ20032497A3 (sk)
DE (3) DE60237965D1 (sk)
DK (1) DK1370556T3 (sk)
EE (3) EE200300449A (sk)
ES (3) ES2357138T3 (sk)
HU (3) HUP0400327A3 (sk)
IL (5) IL157652A0 (sk)
IS (3) IS6942A (sk)
MX (3) MXPA03008181A (sk)
MY (2) MY136789A (sk)
NO (3) NO327114B1 (sk)
NZ (3) NZ528107A (sk)
PL (3) PL205315B1 (sk)
PT (1) PT1370556E (sk)
RU (3) RU2293729C2 (sk)
SE (1) SE0100902D0 (sk)
SI (1) SI1370556T1 (sk)
SK (3) SK287834B6 (sk)
UA (3) UA77667C2 (sk)
WO (3) WO2002074751A1 (sk)
ZA (4) ZA200306732B (sk)

Families Citing this family (70)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE0100902D0 (sv) * 2001-03-15 2001-03-15 Astrazeneca Ab Compounds
SE0100903D0 (sv) * 2001-03-15 2001-03-15 Astrazeneca Ab Compounds
WO2002096426A1 (en) * 2001-05-25 2002-12-05 Bristol-Myers Squibb Company Hydantion derivatives as inhibitors of matrix metalloproteinases
SE0103710D0 (sv) * 2001-11-07 2001-11-07 Astrazeneca Ab Compounds
DE10221018A1 (de) * 2002-05-11 2003-11-27 Boehringer Ingelheim Pharma Verwendung von Hemmern der EGFR-vermittelten Signaltransduktion zur Behandlung von gutartiger Prostatahyperplasie (BPH)/Prostatahypertrophie
SE0202539D0 (sv) * 2002-08-27 2002-08-27 Astrazeneca Ab Compounds
SE0202693D0 (sv) * 2002-09-11 2002-09-11 Astrazeneca Ab Compounds
GB0221246D0 (en) * 2002-09-13 2002-10-23 Astrazeneca Ab Compounds
AU2003282920A1 (en) * 2002-10-04 2004-05-04 Bristol-Myers Squibb Company Hydantoin derivatives as inhibitors of matrix metalloproteinases and/or tnf-alpha converting enzyme (tace)
EP2426120A1 (en) 2003-08-18 2012-03-07 Fujifilm Finechemicals Co., Ltd. Pyridyltetrahydropyridines and pyridylpiperidines, and method of manufacturing them
US20050203156A1 (en) * 2004-03-12 2005-09-15 Wyeth Hydantoins having RNase modulatory activity
SE0401762D0 (sv) * 2004-07-05 2004-07-05 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0401763D0 (sv) * 2004-07-05 2004-07-05 Astrazeneca Ab Compounds
US7648992B2 (en) 2004-07-05 2010-01-19 Astrazeneca Ab Hydantoin derivatives for the treatment of obstructive airway diseases
US20080187508A1 (en) * 2004-09-08 2008-08-07 Boys Town National Research Hospital Treatment of Golmerular Basement Membrane Disease Involving Matrix Metalloproteinase-12
JP4958785B2 (ja) 2004-09-20 2012-06-20 ゼノン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド 複素環誘導体およびステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼインヒビターとしてのそれらの使用
US7767677B2 (en) 2004-09-20 2010-08-03 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives and their use as stearoyl-CoA desaturase inhibitors
CA2580844A1 (en) 2004-09-20 2006-03-30 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives and their use as mediators of stearoyl-coa desaturase
CN101084211A (zh) 2004-09-20 2007-12-05 泽农医药公司 杂环衍生物及其作为治疗剂的用途
WO2006034441A1 (en) 2004-09-20 2006-03-30 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives and their use as stearoyl-coa desaturase inhibitors
AR051094A1 (es) 2004-09-20 2006-12-20 Xenon Pharmaceuticals Inc Derivados heterociclicos y su uso como inhibidores de la estearoil-coa desaturasa
US7919496B2 (en) * 2004-09-20 2011-04-05 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives for the treatment of diseases mediated by stearoyl-CoA desaturase enzymes
GB0427403D0 (en) * 2004-12-15 2005-01-19 Astrazeneca Ab Novel compounds I
SE0403085D0 (sv) * 2004-12-17 2004-12-17 Astrazeneca Ab Novel componds
SE0403086D0 (sv) * 2004-12-17 2004-12-17 Astrazeneca Ab Compounds
CA2601076C (en) * 2005-03-16 2014-07-08 Advanced Metering Data Systems, L.L.C. Method, system, apparatus, and computer program product for determining a physical location of a sensor
EP2540296A1 (en) 2005-06-03 2013-01-02 Xenon Pharmaceuticals Inc. Arminothiazole derivatives as human stearoyl-coa desaturase inhibitors
AU2006333522A1 (en) 2005-12-21 2007-07-12 Decode Genetics, Ehf. Biaryl nitrogen heterocycle inhibitors of LTA4H for treating inflammation
AR059037A1 (es) 2006-01-17 2008-03-12 Schering Corp Compuestos para el tratamiento de trastornos inflamatorios
TW200740769A (en) 2006-03-16 2007-11-01 Astrazeneca Ab Novel process
TW200800954A (en) * 2006-03-16 2008-01-01 Astrazeneca Ab Novel crystal modifications
CA2650268A1 (en) * 2006-05-12 2007-11-22 Sca Hygiene Products Ab A pant-type absorbent article and a method for producing pant-type absorbent articles
EP2024178B1 (en) * 2006-05-12 2013-01-09 SCA Hygiene Products AB Elastic laminate and a method for producing an elastic laminate
WO2008053199A1 (en) * 2006-10-30 2008-05-08 Astrazeneca Ab Combination therapy for the treatment of respiratory diseases
TW200831488A (en) 2006-11-29 2008-08-01 Astrazeneca Ab Novel compounds
GB0702456D0 (en) 2007-02-08 2007-03-21 Astrazeneca Ab New combination
WO2009007747A2 (en) * 2007-07-11 2009-01-15 Astrazeneca Ab Hydantoin derivatives used as mmp12 inhibitors
BRPI0722259A2 (pt) 2007-11-14 2014-04-08 Sca Hygiene Prod Ab Método para produção de um vestuário absorvente, e vestuário absorvente produzido de acordo com o método
CN101854898B (zh) 2007-11-14 2013-06-26 Sca卫生用品公司 制造吸收性衣物的方法和根据该方法制造的吸收性衣物
FR2927330B1 (fr) * 2008-02-07 2010-02-19 Sanofi Aventis Derives de 5,6-bisaryl-2-pyridine-carboxamide, leur preparation et leur application en therapeutique comme antagonistes des recepteurs a l'urotensine ii
EP2282719B1 (en) 2008-04-28 2018-05-30 Revalesio Corporation Compositions and methods for treating multiple sclerosis
FR2944524B1 (fr) 2009-04-17 2012-11-30 Ipsen Pharma Sas Derives d'imidazolidine-2,4-dione et leur utilisation comme medicament
HRP20141126T1 (hr) 2009-04-28 2015-01-30 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Derivat spiroimidazolona
GB0913345D0 (en) 2009-07-31 2009-09-16 Astrazeneca Ab New combination 802
CN102711991B (zh) * 2009-11-06 2015-01-21 巴斯夫欧洲公司 含铁和锰的非均相催化剂和通过一氧化碳与氢气反应而制备烯烃的方法
WO2011061527A1 (en) 2009-11-17 2011-05-26 Astrazeneca Ab Combinations comprising a glucocorticoid receptor modulator for the treatment of respiratory diseases
WO2011073662A1 (en) 2009-12-17 2011-06-23 Astrazeneca Ab Combination of a benzoxazinone and a further agent for treating respiratory diseases
US20110202284A1 (en) * 2010-02-10 2011-08-18 Mcreynolds Cristopher Novel groups of biomarkers for diagnosing alzheimer's disease
RU2441068C2 (ru) * 2010-03-11 2012-01-27 Галина Ивановна Эль-Регистан Способ направленного изменения активности ферментных белков
RU2441069C2 (ru) * 2010-03-11 2012-01-27 Галина Ивановна Эль-Регистан Стабилизатор ферментных белков
RU2430371C1 (ru) * 2010-04-26 2011-09-27 Учреждение Российской академии наук Институт ядерной физики им. Г.И. Будкера Сибирского отделения РАН (ИЯФ СО РАН) Способ дифференциальной диагностики и прогноза миомы и рака эндометрия
CN103096893B (zh) 2010-06-04 2016-05-04 阿尔巴尼分子研究公司 甘氨酸转运体-1抑制剂、其制备方法及其用途
GB201021992D0 (en) 2010-12-23 2011-02-02 Astrazeneca Ab Compound
GB201021979D0 (en) 2010-12-23 2011-02-02 Astrazeneca Ab New compound
HRP20202050T1 (hr) * 2012-09-04 2021-02-19 Shanghai Hengrui Pharmaceutical Co., Ltd. Derivati imidazolina, postupci njihove pripreme i njihova medicinska primjena
TWI615394B (zh) 2012-12-10 2018-02-21 中外製藥股份有限公司 乙內醯脲衍生物
ES2827680T5 (es) * 2013-11-13 2023-12-21 Hankkija Oy Complemento alimenticio que comprende ácido resínico
US9676752B2 (en) * 2013-12-31 2017-06-13 Ipsen Pharma S.A.S. Imidazolidine-2,4-dione derivatives
EP2907512A1 (en) 2014-02-14 2015-08-19 Commissariat A L'energie Atomique Et Aux Energies Alternatives Inhibitors of MMP-12 as antiviral Agents
EP3153166B1 (en) 2014-06-09 2022-08-03 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Hydantoin derivative-containing pharmaceutical composition
RS61013B1 (sr) 2014-10-24 2020-11-30 Landos Biopharma Inc Terapeutski preparati zasnovani na lantionin sintetazi c- sličnom proteinu-2
JO3501B1 (ar) * 2014-12-22 2020-07-05 Servier Lab مشتقات 5-{(بيبرازين - 1-يل)-3-أوكسو - بروبيل}- إيميدازوليدين-2، 4 - دايون كمثبطات ل adamts لمعالجة هشاشة العظام)
EP3517531B1 (en) * 2016-09-23 2021-02-24 Kaken Pharmaceutical Co., Ltd. Method for producing (r)-5-(3,4-difluorophenyl)-5-[(3-methyl-2-oxopyridin-1(2h)-yl)methyl]imidazolidine-2,4-dione and intermediate for producing same
WO2021011723A1 (en) * 2019-07-18 2021-01-21 Avidence Therapeutics, Inc. Anti-osteoarthritis hydantoin compounds and related compositions and methods
EP4058437B9 (en) 2019-11-14 2025-01-15 Foresee Pharmaceuticals USA, Inc. Matrix metalloproteinase (mmp) inhibitors and methods of use thereof
CA3135502C (en) 2019-12-20 2024-01-09 Josep Bassaganya-Riera Lanthionine c-like protein 2 ligands, cells prepared therewith, and therapies using same
US12234578B2 (en) 2020-01-29 2025-02-25 Wisconsin Alumni Research Foundation Tannin composite fibers
JP2023533462A (ja) 2020-06-26 2023-08-03 ザ ユニバーシティ オブ バーミンガム 脊髄損傷または関連する神経組織の損傷を治療するためのｍｍｐ－９及びｍｍｐ－１２の阻害
WO2022007866A1 (zh) * 2020-07-09 2022-01-13 深圳信立泰药业股份有限公司 并三环类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
CN112574193B (zh) * 2020-12-31 2022-05-17 南京医科大学 一类口服gsnor抑制剂及其药物用途

Family Cites Families (95)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2327890A (en) * 1940-04-17 1943-08-24 Parke Davis & Co Substituted phenoxyalkyl ethers
US2745875A (en) * 1953-06-30 1956-05-15 Hoechst Ag Preparation of nu-acylamino-phenylpropane diols
US3452040A (en) 1966-01-05 1969-06-24 American Home Prod 5,5-disubstituted hydantoins
US3529019A (en) * 1968-04-23 1970-09-15 Colgate Palmolive Co Alkylaryloxy alanines
CS152617B1 (sk) 1970-12-29 1974-02-22
CS151744B1 (sk) 1971-01-19 1973-11-19
US3849574A (en) * 1971-05-24 1974-11-19 Colgate Palmolive Co Alpha-substituted-beta-arylthioalkyl amino-acids,for increasing heart rate
US4315031A (en) 1977-09-01 1982-02-09 Science Union Et Cie Thiosubstituted amino acids
GB1601310A (en) * 1978-05-23 1981-10-28 Lilly Industries Ltd Aryl hydantoins
JPS6172762A (ja) 1984-09-17 1986-04-14 Kanegafuchi Chem Ind Co Ltd 光学活性ヒダントイン類の製造法
JPS61212292A (ja) * 1985-03-19 1986-09-20 Mitsui Toatsu Chem Inc Ｄ−α−アミノ酸の製造方法
CA1325222C (en) 1985-08-23 1993-12-14 Lederle (Japan), Ltd. Process for producing 4-biphenylylacetic acid
GB8618559D0 (en) 1986-07-30 1986-09-10 Genetics Int Inc Rhodococcus bacterium
JPH0279879A (ja) 1988-09-17 1990-03-20 Canon Inc 画像形成装置
US4983771A (en) 1989-09-18 1991-01-08 Hexcel Corporation Method for resolution of D,L-alpha-phenethylamine with D(-)mandelic acid
NL9000386A (nl) 1990-02-16 1991-09-16 Stamicarbon Werkwijze voor de bereiding van optisch aktief aminozuuramide.
DK161690D0 (da) 1990-07-05 1990-07-05 Novo Nordisk As Fremgangsmaade til fremstilling af enantiomere forbindelser
IL99957A0 (en) 1990-11-13 1992-08-18 Merck & Co Inc Piperidinylcamphorsulfonyl oxytocin antagonists and pharmaceutical compositions containing them
PH31245A (en) 1991-10-30 1998-06-18 Janssen Pharmaceutica Nv 1,3-Dihydro-2H-imidazoÄ4,5-BÜ-quinolin-2-one derivatives.
US5308853A (en) * 1991-12-20 1994-05-03 Warner-Lambert Company Substituted-5-methylidene hydantoins with AT1 receptor antagonist properties
US5246943A (en) 1992-05-19 1993-09-21 Warner-Lambert Company Substituted 1,2,3,4-tetahydroisoquinolines with angiotensin II receptor antagonist properties
NL9201230A (nl) 1992-07-09 1994-02-01 Dsm Nv Werkwijze voor de bereiding van optisch aktief methionineamide.
EP0640594A1 (en) 1993-08-23 1995-03-01 Fujirebio Inc. Hydantoin derivative as metalloprotease inhibitor
JPH07105549A (ja) 1993-09-30 1995-04-21 Canon Inc 光学的情報記録再生方法及び光学的情報記録再生装置
JPH09505310A (ja) 1993-11-16 1997-05-27 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド ピペリジンショウノウスルホニルオキシトシン拮抗剤
CN1048247C (zh) 1994-01-31 2000-01-12 美国辉瑞有限公司 神经保护的苯并二氢吡喃化合物
EP0709375B1 (en) 1994-10-25 2005-05-18 AstraZeneca AB Therapeutic heterocycles
ZA96211B (en) 1995-01-12 1996-07-26 Teva Pharma Compositions containing and methods of using 1- aminoindan and derivatives thereof and process for preparing optically active 1-aminoindan derivatives
US5863949A (en) 1995-03-08 1999-01-26 Pfizer Inc Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives
US6166041A (en) * 1995-10-11 2000-12-26 Euro-Celtique, S.A. 2-heteroaryl and 2-heterocyclic benzoxazoles as PDE IV inhibitors for the treatment of asthma
DE19540027A1 (de) * 1995-10-27 1997-04-30 Gruenenthal Gmbh Substituierte Imidazolidin-2,4-dion-Verbindungen als pharmazeutische Wirkstoffe
PL326710A1 (en) 1995-11-22 1998-10-26 Darwin Discovery Ltd Mercaptoalkylpeptidic compounds having an imidazolic substituent and their application as inhibitors of intercellular substance metaloproteinases and/or of tumor necrosis factor (tnf)
GB9616643D0 (en) * 1996-08-08 1996-09-25 Chiroscience Ltd Compounds
US5919790A (en) * 1996-10-11 1999-07-06 Warner-Lambert Company Hydroxamate inhibitors of interleukin-1β converting enzyme
ATE212619T1 (de) * 1996-10-22 2002-02-15 Upjohn Co Alpha-amino sulfonyl hydroxamsäure als matrix metalloproteinase inhibitoren
IL132170A0 (en) 1997-05-06 2001-03-19 Novo Nordisk As Novel heterocyclic compounds
DK0877019T3 (da) 1997-05-09 2002-04-08 Hoechst Ag Substituerede diaminocarboxylsyrer
ATE302200T1 (de) 1997-06-21 2005-09-15 Roche Diagnostics Gmbh Barbitursaure derivaten mit antimetastatischer und antitumorischer wirkung
DE19726427A1 (de) 1997-06-23 1998-12-24 Boehringer Mannheim Gmbh Pyrimidin-2,4,6-trion-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
CA2294171C (en) * 1997-07-31 2005-10-18 Abbott Laboratories N-hydroxyformamide derivatives as inhibitors of matrix metalloproteinases
TW514634B (en) 1997-10-14 2002-12-21 Lilly Co Eli Process to make chiral compounds
WO1999024399A1 (en) * 1997-11-12 1999-05-20 Darwin Discovery Limited Hydroxamic and carboxylic acid derivatives having mmp and tnf inhibitory activity
CA2318145C (en) 1998-02-04 2009-10-27 Novartis Ag Sulfonylamino derivatives which inhibit matrix-degrading metalloproteinases
US6329418B1 (en) 1998-04-14 2001-12-11 The Procter & Gamble Company Substituted pyrrolidine hydroxamate metalloprotease inhibitors
CA2330095A1 (en) * 1998-05-14 1999-11-18 Dupont Pharmaceuticals Company Substituted aryl hydroxamic acids as metalloproteinase inhibitors
US7459473B2 (en) 1998-06-03 2008-12-02 Glia Med, Inc. N-linked sulfonamides of N-heterocyclic carboxylic acids or carboxylic acid isosteres
AU4692399A (en) * 1998-06-17 2000-01-05 Du Pont Pharmaceuticals Company Cyclic hydroxamic acids as metalloproteinase inhibitors
FR2782082B3 (fr) 1998-08-05 2000-09-22 Sanofi Sa Formes cristallines de (r)-(+)-n-[[3-[1-benzoyl-3-(3,4- dichlorophenyl)piperidin-3-yl]prop-1-yl]-4-phenylpiperidin-4 -yl]-n-methylacetamide (osanetant) et procede pour la preparation dudit compose
US6339101B1 (en) 1998-08-14 2002-01-15 Gpi Nil Holdings, Inc. N-linked sulfonamides of N-heterocyclic carboxylic acids or isosteres for vision and memory disorders
JP2000127349A (ja) * 1998-08-21 2000-05-09 Komori Corp 凹版印刷機
WO2000012477A1 (en) 1998-08-29 2000-03-09 British Biotech Pharmaceuticals Limited Hydroxamic acid derivatives as proteinase inhibitors
GB9919776D0 (en) 1998-08-31 1999-10-27 Zeneca Ltd Compoujnds
JP2002526370A (ja) 1998-10-07 2002-08-20 矢崎総業株式会社 多孔質型を用いたゾル・ゲル法
ES2213985T3 (es) * 1998-11-05 2004-09-01 Pfizer Products Inc. Derivados de hidroxiamida de acido 5-oxo-pirrolidin-2-carboxilico.
AU779117B2 (en) 1998-12-18 2005-01-06 Axys Pharmaceuticals, Inc. Protease inhibitors
WO2000040577A1 (en) 1998-12-31 2000-07-13 Aventis Pharmaceuticals Inc. 1-carboxymethyl-2-oxo-azepan derivatives useful as selective inhibitors of mmp-12
US6340691B1 (en) * 1999-01-27 2002-01-22 American Cyanamid Company Alkynyl containing hydroxamic acid compounds as matrix metalloproteinase and tace inhibitors
US7553969B1 (en) 1999-01-28 2009-06-30 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Substituted phenethylamine derivatives
US6294694B1 (en) 1999-06-04 2001-09-25 Wisconsin Alumni Research Foundation Matrix metalloproteinase inhibitors and method of using same
GB9916562D0 (en) * 1999-07-14 1999-09-15 Pharmacia & Upjohn Spa 3-Arylsulfonyl-2-(substituted-methyl) propanoic acid derivatives as matrix metalloproteinase inhibitora
US20020006920A1 (en) * 1999-07-22 2002-01-17 Robinson Ralph Pelton Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives
US6266453B1 (en) 1999-07-26 2001-07-24 Computerized Medical Systems, Inc. Automated image fusion/alignment system and method
DE60026404T2 (de) 1999-08-02 2006-10-19 F. Hoffmann-La Roche Ag Verfahren zur Herstellung von Benzothiophen-Derivaten
EE200200065A (et) 1999-08-12 2003-04-15 Pharmacia Italia S.P.A. 3-aminopürasooli derivaadid, nende valmistamine ja kasutamine vähivastaste toimeainetena ning neid sisaldav farmatseutiline kompositsioon
JP3710964B2 (ja) 1999-08-26 2005-10-26 富士通株式会社 ディスプレイデバイスのレイアウト設計方法
SE9904044D0 (sv) 1999-11-09 1999-11-09 Astra Ab Compounds
US6525202B2 (en) * 2000-07-17 2003-02-25 Wyeth Cyclic amine phenyl beta-3 adrenergic receptor agonists
EP1325903A4 (en) 2000-08-11 2005-07-27 Kaken Pharma Co Ltd DERIVATIVES OF 2,3-DIPHENYLPROPIONIC ACID OR THEIR SALTS, MEDICAMENTS OR INHIBITORS OF CELL ADHESION CONTAINING THE SAME, AND THEIR USE
US20020065219A1 (en) 2000-08-15 2002-05-30 Naidu B. Narasimhulu Water soluble thiazolyl peptide derivatives
US20020091107A1 (en) * 2000-09-08 2002-07-11 Madar David J. Oxazolidinone antibacterial agents
WO2002020515A1 (en) 2000-09-08 2002-03-14 Abbott Laboratories Oxazolidinone antibacterial agents
EP1191024A1 (en) 2000-09-22 2002-03-27 Harald Tschesche Thiadiazines and their use as inhibitors of metalloproteinases
EE200300439A (et) 2001-03-15 2003-12-15 Astrazeneca Ab Metalloproteinaasi inhibiitorid
SE0100902D0 (sv) * 2001-03-15 2001-03-15 Astrazeneca Ab Compounds
SE0100903D0 (sv) * 2001-03-15 2001-03-15 Astrazeneca Ab Compounds
WO2002096426A1 (en) 2001-05-25 2002-12-05 Bristol-Myers Squibb Company Hydantion derivatives as inhibitors of matrix metalloproteinases
GB0114004D0 (en) 2001-06-08 2001-08-01 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
SE0103710D0 (sv) * 2001-11-07 2001-11-07 Astrazeneca Ab Compounds
JP4485941B2 (ja) 2002-06-05 2010-06-23 株式会社カネカ 光学活性α−メチルシステイン誘導体の製造方法
SE0202539D0 (sv) 2002-08-27 2002-08-27 Astrazeneca Ab Compounds
SE0202692D0 (sv) 2002-09-11 2002-09-11 Astrazeneca Ab Compounds
SE0202693D0 (sv) 2002-09-11 2002-09-11 Astrazeneca Ab Compounds
GB0221246D0 (en) 2002-09-13 2002-10-23 Astrazeneca Ab Compounds
GB0221250D0 (en) 2002-09-13 2002-10-23 Astrazeneca Ab Compounds
US6890913B2 (en) * 2003-02-26 2005-05-10 Food Industry Research And Development Institute Chitosans
US20040266832A1 (en) 2003-06-26 2004-12-30 Li Zheng J. Crystal forms of 2-(3-difluoromethyl-5-phenyl-pyrazol-1-yl)-5-methanesulfonyl pyridine
TWI220073B (en) 2003-07-24 2004-08-01 Au Optronics Corp Method for manufacturing polysilicon film
SE0401762D0 (sv) 2004-07-05 2004-07-05 Astrazeneca Ab Novel compounds
US7648992B2 (en) 2004-07-05 2010-01-19 Astrazeneca Ab Hydantoin derivatives for the treatment of obstructive airway diseases
SE0401763D0 (sv) 2004-07-05 2004-07-05 Astrazeneca Ab Compounds
SE0403085D0 (sv) * 2004-12-17 2004-12-17 Astrazeneca Ab Novel componds
SE0403086D0 (sv) 2004-12-17 2004-12-17 Astrazeneca Ab Compounds
TW200800954A (en) 2006-03-16 2008-01-01 Astrazeneca Ab Novel crystal modifications
TW200740769A (en) 2006-03-16 2007-11-01 Astrazeneca Ab Novel process
TW200831488A (en) 2006-11-29 2008-08-01 Astrazeneca Ab Novel compounds

Also Published As

Publication number Publication date
HK1091492A1 (en) 2007-01-19
MXPA03008191A (es) 2004-01-29
CA2440631A1 (en) 2002-09-26
US8153673B2 (en) 2012-04-10
JP4390457B2 (ja) 2009-12-24
HK1059932A1 (en) 2004-07-23
HUP0400202A2 (hu) 2004-08-30
EE200300451A (et) 2003-12-15
JP2004523583A (ja) 2004-08-05
KR20030082986A (ko) 2003-10-23
EE05364B1 (et) 2010-12-15
NZ528106A (en) 2005-03-24
JP5140058B2 (ja) 2013-02-06
RU2003127734A (ru) 2005-03-20
EP1676846B1 (en) 2010-12-29
CN1509272A (zh) 2004-06-30
US7625934B2 (en) 2009-12-01
ATE484496T1 (de) 2010-10-15
CN101602731A (zh) 2009-12-16
CN1269804C (zh) 2006-08-16
IL157652A0 (en) 2004-03-28
IL157652A (en) 2010-11-30
AR035695A1 (es) 2004-06-23
CN1962641A (zh) 2007-05-16
ZA200306737B (en) 2004-11-29
EP1370556B1 (en) 2006-07-19
IS6943A (is) 2003-09-09
US20110003853A1 (en) 2011-01-06
CZ20032497A3 (cs) 2004-02-18
IS6942A (is) 2003-09-09
NO20034044L (no) 2003-11-10
US7427631B2 (en) 2008-09-23
EE05431B1 (et) 2011-06-15
ATE333454T1 (de) 2006-08-15
CN1962641B (zh) 2012-07-04
CN1509276A (zh) 2004-06-30
EP1370537A1 (en) 2003-12-17
US20080262045A1 (en) 2008-10-23
WO2002074767A8 (en) 2004-04-22
NO326087B1 (no) 2008-09-15
WO2002074751A1 (en) 2002-09-26
RU2288228C2 (ru) 2006-11-27
BR0207984A (pt) 2004-06-15
CZ20032500A3 (cs) 2004-02-18
KR20030082989A (ko) 2003-10-23
KR100886315B1 (ko) 2009-03-04
JP2010077137A (ja) 2010-04-08
HUP0400194A3 (en) 2004-10-28
NO20034044D0 (no) 2003-09-12
CA2440630A1 (en) 2002-09-26
SK10922003A3 (sk) 2004-05-04
ZA200306732B (en) 2004-11-29
NZ528140A (en) 2005-02-25
NO20034045L (no) 2003-11-10
IL157656A (en) 2010-11-30
AR035443A1 (es) 2004-05-26
NO20034045D0 (no) 2003-09-12
US7754750B2 (en) 2010-07-13
KR20080071210A (ko) 2008-08-01
RU2003127733A (ru) 2005-03-20
CA2440630C (en) 2011-09-27
EE200300449A (et) 2003-12-15
KR100879905B1 (ko) 2009-01-21
ZA200306731B (en) 2004-11-29
CA2440473A1 (en) 2002-09-26
DE60237965D1 (en) 2010-11-25
JP2004527515A (ja) 2004-09-09
NO20034042L (no) 2003-11-10
RU2003127735A (ru) 2005-03-20
JP2004523581A (ja) 2004-08-05
US7368465B2 (en) 2008-05-06
US7666892B2 (en) 2010-02-23
HUP0400202A3 (en) 2004-10-28
UA78502C2 (en) 2007-04-10
ATE493406T1 (de) 2011-01-15
MY136789A (en) 2008-11-28
AU2002237626B2 (en) 2007-05-17
NO20034042D0 (no) 2003-09-12
CN100526307C (zh) 2009-08-12
US20080171882A1 (en) 2008-07-17
ES2352246T3 (es) 2011-02-16
HUP0400327A3 (en) 2005-06-28
PL364706A1 (en) 2004-12-13
PL364707A1 (en) 2004-12-13
US20100273849A1 (en) 2010-10-28
RU2293729C2 (ru) 2007-02-20
CZ20032499A3 (cs) 2004-03-17
DE60213216T2 (de) 2007-07-12
WO2002074767A1 (en) 2002-09-26
IL157657A0 (en) 2004-03-28
BR0208104A (pt) 2004-03-02
UA77667C2 (en) 2007-01-15
PL205315B1 (pl) 2010-04-30
CA2440473C (en) 2011-08-30
SK10952003A3 (sk) 2004-05-04
EP1370556A1 (en) 2003-12-17
ES2357138T3 (es) 2011-04-19
BR0207983A (pt) 2004-06-15
CY1107525T1 (el) 2013-03-13
SE0100902D0 (sv) 2001-03-15
HK1060121A1 (en) 2004-07-30
WO2002074748A8 (en) 2004-04-22
DK1370556T3 (da) 2006-10-30
MXPA03008177A (es) 2003-12-12
WO2002074748A1 (en) 2002-09-26
SK10962003A3 (sk) 2004-03-02
AU2002237632B2 (en) 2007-05-10
EP1370534A1 (en) 2003-12-17
EP1676846A2 (en) 2006-07-05
CN1304377C (zh) 2007-03-14
US20040106659A1 (en) 2004-06-03
ZA200306734B (en) 2004-11-29
HUP0400327A2 (hu) 2005-01-28
EP1676846A3 (en) 2006-07-26
PL365099A1 (en) 2004-12-27
EE200300445A (et) 2003-12-15
DE60238794D1 (de) 2011-02-10
ES2267986T3 (es) 2007-03-16
US20040127528A1 (en) 2004-07-01
RU2285695C2 (ru) 2006-10-20
IS6946A (is) 2003-09-10
NO327114B1 (no) 2009-04-27
EP1370537B1 (en) 2010-10-13
SK287766B6 (sk) 2011-09-05
UA77408C2 (en) 2006-12-15
MXPA03008181A (es) 2003-12-12
NZ528107A (en) 2005-06-24
SI1370556T1 (sl) 2006-10-31
PT1370556E (pt) 2006-11-30
KR20030082987A (ko) 2003-10-23
CN1509286A (zh) 2004-06-30
HUP0400194A2 (hu) 2004-07-28
US20080306065A1 (en) 2008-12-11
MY136141A (en) 2008-08-29
DE60213216D1 (en) 2006-08-31
IL157656A0 (en) 2004-03-28
US20040138276A1 (en) 2004-07-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK287834B6 (sk) Metalloproteinase inhibitors
AU2002237632A1 (en) Metalloproteinase inhibitors
RU2293730C2 (ru) Ингибиторы металлопротеиназ, их применение и фармацевтические композиции на их основе
HK1060121B (en) Metalloproteinase inhibitors
AU2002237627A1 (en) Metalloproteinase inhibitors
AU2002237628A1 (en) Metalloproteinase inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees

Effective date: 20130313