[go: up one dir, main page]

SK287229B6 - Prostriedky na kontrolované uvoľňovanie liečiv majúcich antiprogestínové vlastnosti - Google Patents

Prostriedky na kontrolované uvoľňovanie liečiv majúcich antiprogestínové vlastnosti Download PDF

Info

Publication number
SK287229B6
SK287229B6 SK701-2002A SK7012002A SK287229B6 SK 287229 B6 SK287229 B6 SK 287229B6 SK 7012002 A SK7012002 A SK 7012002A SK 287229 B6 SK287229 B6 SK 287229B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
hydroxy
composition
dien
groups
elastomer
Prior art date
Application number
SK701-2002A
Other languages
English (en)
Other versions
SK7012002A3 (en
Inventor
Harri Jukarainen
Tommi Markkula
Juha Ala-Sorvari
Matti Lehtinen
Jarkko Ruohonen
Timo Haapakumpu
Original Assignee
Bayer Schering Pharma Oy
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Schering Pharma Oy filed Critical Bayer Schering Pharma Oy
Publication of SK7012002A3 publication Critical patent/SK7012002A3/sk
Publication of SK287229B6 publication Critical patent/SK287229B6/sk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A61K9/0024—Solid, semi-solid or solidifying implants, which are implanted or injected in body tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/12—Ketones
    • A61K31/122—Ketones having the oxygen directly attached to a ring, e.g. quinones, vitamin K1, anthralin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/275—Nitriles; Isonitriles
    • A61K31/277—Nitriles; Isonitriles having a ring, e.g. verapamil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4418—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof having a carbocyclic group directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cyproheptadine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/502—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. cinnoline, phthalazine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
    • A61K31/568—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in positions 10 and 13 by a chain having at least one carbon atom, e.g. androstanes, e.g. testosterone
    • A61K31/569—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in positions 10 and 13 by a chain having at least one carbon atom, e.g. androstanes, e.g. testosterone substituted in position 17 alpha, e.g. ethisterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/575—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of three or more carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, ergosterol, sitosterol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/58—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0034—Urogenital system, e.g. vagina, uterus, cervix, penis, scrotum, urethra, bladder; Personal lubricants
    • A61K9/0039—Devices retained in the uterus for a prolonged period, e.g. intrauterine devices for contraception
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/04—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for inducing labour or abortion; Uterotonics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/18—Feminine contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/32—Antioestrogens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/36—Antigestagens
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08L—COMPOSITIONS OF MACROMOLECULAR COMPOUNDS
    • C08L83/00—Compositions of macromolecular compounds obtained by reactions forming in the main chain of the macromolecule a linkage containing silicon with or without sulfur, nitrogen, oxygen or carbon only; Compositions of derivatives of such polymers
    • C08L83/04—Polysiloxanes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08L—COMPOSITIONS OF MACROMOLECULAR COMPOUNDS
    • C08L83/00—Compositions of macromolecular compounds obtained by reactions forming in the main chain of the macromolecule a linkage containing silicon with or without sulfur, nitrogen, oxygen or carbon only; Compositions of derivatives of such polymers
    • C08L83/10—Block- or graft-copolymers containing polysiloxane sequences
    • C08L83/12—Block- or graft-copolymers containing polysiloxane sequences containing polyether sequences
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G77/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a linkage containing silicon with or without sulfur, nitrogen, oxygen or carbon in the main chain of the macromolecule
    • C08G77/04—Polysiloxanes
    • C08G77/14—Polysiloxanes containing silicon bound to oxygen-containing groups
    • C08G77/18—Polysiloxanes containing silicon bound to oxygen-containing groups to alkoxy or aryloxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G77/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a linkage containing silicon with or without sulfur, nitrogen, oxygen or carbon in the main chain of the macromolecule
    • C08G77/42—Block-or graft-polymers containing polysiloxane sequences
    • C08G77/44—Block-or graft-polymers containing polysiloxane sequences containing only polysiloxane sequences
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G77/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a linkage containing silicon with or without sulfur, nitrogen, oxygen or carbon in the main chain of the macromolecule
    • C08G77/42—Block-or graft-polymers containing polysiloxane sequences
    • C08G77/46—Block-or graft-polymers containing polysiloxane sequences containing polyether sequences
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G77/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a linkage containing silicon with or without sulfur, nitrogen, oxygen or carbon in the main chain of the macromolecule
    • C08G77/48—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a linkage containing silicon with or without sulfur, nitrogen, oxygen or carbon in the main chain of the macromolecule in which at least two but not all the silicon atoms are connected by linkages other than oxygen atoms
    • C08G77/50—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a linkage containing silicon with or without sulfur, nitrogen, oxygen or carbon in the main chain of the macromolecule in which at least two but not all the silicon atoms are connected by linkages other than oxygen atoms by carbon linkages
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G77/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a linkage containing silicon with or without sulfur, nitrogen, oxygen or carbon in the main chain of the macromolecule
    • C08G77/70—Siloxanes defined by use of the MDTQ nomenclature

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Abstract

Prostriedky na kontrolované uvoľňovanie látok, majúcich antiprogestínové vlastnosti, počas dlhšieho časového obdobia, kde uvedené prostriedky zahrnujú jadro obsahujúce liek, prípadne membránu obaľujúcu toto jadro, kde jadro a membrána sú vyrobené z na siloxáne založenej elastomérnej kompozícii obsahujúcej aspoň jeden elastomér a prípadne nesieťovaný polymér. Elastomérna kompozícia obsahuje polyalkylénoxidové skupiny prítomné v elastoméri, alebo polyméri vo forme ako alkoxy zakončené štepy polysiloxánových jednotiek, alebo ako bloky, uvedené štepy, alebo bloky sú pripojené na polysiloxánové jednotky väzbou uhlík-kremík, alebo ako zmes týchto foriem.

Description

Vynález sa týka prostriedkov na kontrolované uvoľňovanie liekov, majúcich antiprogestínové vlastnosti, najmä implantovateľných prostriedkov, vnútromaternicových alebo intravaginálnych prostriedkov, alebo transdermálnych prostriedkov na podávanie uvedených látok požadovanou rýchlosťou počas dlhšieho časového obdobia.
Doterajší stav techniky
Publikácie a ďalšie materiály tu použité na vysvetlenie pôvodu vynálezu a najmä na uvedenie ďalších detailov sú tu uvedené vo forme odkazov.
Použitie prostriedkov na dodanie liekov, ktoré umožňujú pomalé uvoľňovanie liekov do tela kontrolovanou rýchlosťou počas dlhšieho časového úseku na dosiahnutie žiaduceho fyziologického alebo farmaceutického účinku, sa ukázalo ako výhodné v mnohých oblastiach terapie. Principiálna výhoda pomaly uvoľňujúcich kompozícií je v tom, že mnoho terapeutických látok by sa inak rýchlo metabolizovalo alebo vylúčilo z pacientových systémov a vyžadovalo by tak časté podávanie lieku na udržanie terapeuticky účinnej koncentrácie.
V literatúre sú opísané rôzne metódy vrátane fyziologickej modifikácie absorpcie alebo exkrécie, modifikácie rozpúšťadla, chemické modifikácie lieku, absorpcie lieku v nerozpustnom nosiči, použitie suspenzií a implantovaných peliet. Ďalšie metódy zahrnujú zmiešame lieku s nosičom, ako sú vosky, oleje, tuky a rozpustné polyméry, ktoré sú postupne dezintegrované svojím prostredím, čo vedie k uvoľneniu lieku. Mnoho pozornosti sa zameralo na prostriedky typu rezervoárov t. j. prostriedkov, kde liek je uzatvorený v polymérnom kontajneri, s alebo bez rozpúšťadla alebo nosiča, ktorý umožňuje prechod lieku z rezervoáru.
Ďalší typ prostriedkov na dodanie liekov je typ, kde liek je dispergovaný v polyméri, z ktorého je uvoľňovaný buď degradáciou polyméru, alebo prechodom lieku cez polymérmi membránu.
V princípe sa môže ako nosič použiť akýkoľvek polymér, ktorý je biokompatibilný. Kinetika uvoľňovania lieku z polymémeho systému závisí od molekulárnej hmotnosti, rozpustnosti, difuzivity a náboja aktívnej látky rovnako ako od charakteristík polyméru, percenta nasýtenia liekom, vzdialenosti, ktorou musí liek difundovať cez objem prostriedku, aby dosiahol jeho povrchu a charakteristík matrice alebo membrány. Dôležitosť týchto faktorov v spojení so špecifickými farmakologickými, toxikologickými a terapeutickými cieľmi ukazuje dôležitosť návrhu polymémeho prostriedku pre konkrétnu látku.
Príklady obyčajne používaných polymérnych materiálov vrátane elastomérov sú polysiloxány, etylén/vinyl acetátové kopolyméry (EVA) a kopolyméry dimetylsiloxánov a metylvinylsiloxánov. Štrukturálna integrita materiálu sa môže zvýšiť prídavkom materiálu, ako je oxid kremičitý alebo kremelina.
Prostriedky vyrobené z EVA majú ale isté nedostatky. Tieto materiály sú dosť tuhé a nepružné a tak nie veľmi vhodné ako podkožné implantáty.
Polysiloxány, najmä polydimetyl siloxány (PDMS), sú veľmi vhodné na použitie ako membrány alebo matrice regulujúce rýchlosť permeácie liekov v rôznych liekových formách najmä v implantátoch, vnútromaternicových prostriedkoch a vaginálnych krúžkoch. Polysiloxány sú fyziologicky inertné a schopnosť prenikať polysiloxánovými membránami má široký okruh liekov a tieto membrány majú tiež žiaducu pevnosť.
Z literatúry je známe, že pridanie polyetylénoxidových skupín, t. j. PEO skupín, do PDMS polyméru, môže zvýšiť rýchlosť permeácie liekov. Publikácia Ullman et al. Joumal of Controlled Release 10 (1989) 251-260 opisuje membrány z blokového kopolyméru, ktorý obsahuje PEO a PDMS a penetráciu rôznych steroidov cez tieto membrány. Je tu uvedené, že zvyšujúce sa množstvo PEO v blokovom kopolyméri spôsobuje zvýšenie penetrácie hydrofilných steroidov, zatiaľ čo penetrácia lipofilných steroidov klesá. Blokový kopolymér v publikácii opisovaný je však príliš komplikovaný vo svojej štruktúre a príprave a nie je preto vhodný na technickú produkciu vo väčšom meradle.
Antikoncepčné podkožné implantáty sú už známe a sú opísané napríklad v USA patentoch 4957119, 5088505, 5035891, 5565443 a 5633000. Implantáty matricového typu vyrábané z polydimetyl siloxánov sú opísané v literatúre (Nash, Robertson a koľ, Contraception 18, 1978, 367).
Komerčne dostupný NorplantR systém je implantát majúci jadro obsahujúce ako aktívnu látku syntetický progestín levonorgestrel, a kde jadro je obklopené membránou zo silikónového elastoméru polydimetylsiloxánu. Konkrétnym prípravkom tohto druhu je JadelleR, kde je jadro tvorené polydimetylsiloxánovou matricou, v ktorej je levonorgestrel dispergovaný. Membrána je elastomér vyrobený z PDMS a oxidu kremičitého ako plniva, ktorý dodáva membráne nutnú pevnosť a zároveň spomaľuje permeáciu aktívnej látky cez membránu.
USA patent číslo 3279996 (Long et al.) opisuje implantáty, ktoré obsahujú aktívnu látku uzatvorenú v polysiloxánovej membráne.
Holandský patent číslo 167850 (Zaffaroni) opisuje implantát, v ktorom je aktívna látka obsiahnutá v polyméri a tento polymér naplnený aktívnou látkou je uzatvorený v polymémej membráne, ktorá úplne kontroluje rýchlosť uvoľňovania. Rozmery, stupeň rigidity a čas uvoľňovania antikoncepčnej látky však nie sú výhodné.
USA 3854480 opisuje prostriedok na podanie účinnej látky, napríklad implantát, na uvoľňovanie aktívnej látky kontrolovanou rýchlosťou v priebehu dlhšej doby. Prostriedok má jadro-matricu, v ktorej je aktívna látka dispergovaná. Toto jadro je obklopené membránou, ktorá je nerozpustná v telesných tekutinách. Jadro-matrice rovnako ako membrána prepúšťajú difúziu aktívnej látky. Materiály jadra a membrány sú zvolené tak, že látka difunduje cez membránu nižšou rýchlosťou než cez jadro. Membrána teda kontroluje rýchlosť uvoľňovania látky. Ako vhodný polymér pre jadro-matricu je uvádzaný polydimetylsiloxán a ako vhodné polyméry pre membránu sú uvedené polyetylén a kopolymér etylénu a vinyl acetátu (EVA).
USA 5660848 uvádza podkožný implantovateľný prostriedok na dodanie liekov, ktorý obsahuje centrálne jadro predĺžené v axiálnom smere a majúce vonkajší povrch a protiľahlé konce. Jadro zahrnuje matricu s terapeuticky účinným množstvom subdermálne podávanej látky rovnomerne dispergovanej v polymémom materiáli; stredná polymérna vrstva prekrývajúca vonkajší povrch centrálneho jadra a vonkajšia polyméma vrstva prekrývajúca strednú vrstvu, kde stredná vrstva kontroluje rýchlosť difúzie látky z centrálneho jadra do vonkajšej vrstvy. Vo výhodnom uskutočnení je aktívnou látkou antikoncepčná látka; na polyméri založený materiál i vonkajšia polyméma vrstva obsahujú polydimetylsiloxán a stredná vrstva obsahuje porézny materiál, ako je celulóza.
Opísané je mnoho typov vaginálnych krúžkov a to tak v patentovej ako aj v nepatentovej literatúre, napríklad USA 4 012 496 a 4 155 991 (oba Schopfin et al.), 4 292 965 (Nash), 3 545439 (Duncan), 3920805 (Roseman), 3991760 a 3995634 (oba Drobish et al.), 3995633 (Gougen), 4250611 a 4286587 (oba Wong), 4596576 (de Nijs); WO95/00199 (Lehtingen et al.), Contraception 19: 507-516 (1979), (Jackanicz).
Implantáty alebo intravaginálne prostriedky na podávanie antiprogestínov sú všeobecne opísané napríklad v USA patentoch 5516769, 5521166, 5439913, 5622943 a 5681817.
Podstata vynálezu
Vynález poskytuje prostriedky na dodanie určitých aktívnych látok majúcich antiprogestínové vlastnosti na podanie týchto aktívnych látok požadovanou rýchlosťou počas dlhšieho časového obdobia.
Vynález najmä poskytuje prostriedok na dodanie aktívnej látky vo forme implantátu, intravaginálneho prostriedku, intracervikálneho alebo vnútromaternicového prostriedku, alebo transdermálnej náplasti na podávanie uvedenej aktívnej látky.
Vynález konkrétne poskytuje flexibilný a príjemný prostriedok uvoľňujúci aktívnu látku, s malým prierezom, a ktorý by bol ľahko aplikovateľný a vhodný na dlhodobé nosenie.
Vynález ďalej poskytuje prostriedok, pri ktorom by sa rýchlosť uvoľňovania aktívnej látky ľahko upravila na požadovanú úroveň.
Vynález je založený na skutočnosti, že elastoméma kompozícia s polyalkylénoxidovými skupinami v polysiloxáne uvoľňuje aktívnu látku vyššou rýchlosťou než polysiloxány bez týchto skupín. Žiadaná rýchlosť uvoľňovania aktívnej látky môže tak byť dosiahnutá použitím elastomémej kompozície (ako matrice alebo membrány alebo obidvoch) majúce vhodné množstvo polyalkylénoxidových skupín.
Vynález sa teda týka prostriedku na kontrolované uvoľňovanie liekov majúcich antiprogestínové vlastnosti v priebehu dlhšieho časového úseku, kde tento prostriedok zahrnuje
- jadro obsahujúci uvedený liek prípadne membránu uzavierajúcu toto jadro, kde toto jadro a/alebo membrána sú vyrobené z elastomérovej kompozície založenej na siloxáne obsahujúcej aspoň jeden elastomér a prípadne nesieťovaný polymér. Podľa vynálezu elastoméma kompozícia obsahuje polyalkylénoxidové skupiny a tieto polyalkylénoxidové skupiny sú prítomné v elastoméri alebo polyméri ako alkoxy zakončené štepy polysiloxánových jednotiek, alebo ako bloky, uvedené štepy, alebo bloky sú pripojené na polysiloxánové jednotky väzbou uhlik-kremík. Elastoméma kompozícia môže byť tiež zmesou týchto foriem.
Všeobecný opis elastomémej kompozície
Termín „elastoméma kompozícia” môže znamenať jeden elastomér, v tomto prípade sú polysiloxánové jednotky, ktoré obsahujú polyalkylénoxidové skupiny, prítomné v tomto elastoméri.
Podľa iného uskutočnenia vynálezu môže byť elastoméma kompozícia zložená z dvoch elastomérov, ktoré sú prepletené. V tomto prípade prvý z elastomérov obsahuje polyalkylénoxidové skupiny tak, že tieto polyalkylénoxidové skupiny sú v tomto elastoméri prítomné buď ako alkoxy zakončené štepy polysiloxánových jednotiek, alebo ako bloky, uvedené štepy, alebo bloky sú pripojené na polysiloxánové jednotky väzbou uhlík-kremík.
Polyalkylénoxidové skupiny môžu byť tiež prítomné ako zmes dvoch uvedených možností. Druhý elastomér môže byť na siloxánc založený elastomér výhodne polydimetyl- siloxánový elastomér. Tento druhý elastomér môže prípadne tiež obsahovať polyalkylénoxidové skupiny. Tieto polyalkylénoxidové skupiny sú v tomto elastoméri prítomné v elastoméri buď ako alkoxy zakončené štepy polydimetylsiloxánových jednotiek, alebo ako bloky, uvedené štepy, alebo bloky sú pripojené na polydimetylsiloxánové jednotky väzbou uhlík-kremík. Polyalkylénoxidové skupiny môžu byť tiež prítomné ako zmes dvoch uvedených možností.
Podľa tretieho uskutočnenia môže byť elastomérna kompozícia zmesou, ktorá obsahuje na siloxáne založený elastomér, ktorý je napríklad vyrobený z PDMS, a aspoň jeden lineárny polysiloxánový kopolymér, ktorý obsahuje polyalkylénoxidové skupiny. V tomto prípade sú polyalkylénoxidové skupiny v tomto polyméri prítomné buď ako alkoxy zakončené štepy polysiloxánových jednotiek, alebo ako bloky, uvedené štepy, alebo bloky sú pripojené na polysiloxánové jednotky väzbou uhlík-kremik. Polyalkylénoxidové skupiny môžu byť samozrejme tiež prítomné ako zmes dvoch uvedených možností. V tomto uskutočnení môžu polyalkylénoxidové skupiny obsahovať tiež na siloxáne založený elastomér a v tomto prípade sú tieto polyalkylénoxidové skupiny v tomto elastoméri prítomné buď ako alkoxy zakončené štepy polysiloxánových jednotiek, alebo ako bloky, uvedené štepy, alebo bloky sú pripojené na polysiloxánové jednotky väzbou uhlík-kremik. Polyalkylénoxidové skupiny môžu byť tiež prítomné ako zmes dvoch uvedených možností.
Je zrejmé, že elastomérna kompozícia môže byť tiež tvorená dvoma elastomérmi navzájom prepletenými, rovnako ako je uvedené, a aspoň jedným lineárnym polysiloxánovým kopolymérom, ktorý obsahuje polyalkylénoxidové skupiny.
Polyalkylénoxidové skupiny elastomérnej kompozície môžu byť výhodne napríklad polyetylénoxidové skupiny (PEO skupiny).
Polysiloxánové jednotky elastomérnej kompozície sú výhodou skupiny vzorca
-(SiR'RO)qSiR'R-, kde niektoré zo substituentov R' a R sú
- voľné skupiny, ktoré sú rovnaké alebo sa líšia a sú to nižšie alkylové skupiny alebo fenylové skupiny a v tomto prípade môžu byť tieto alkylové alebo fenylové skupiny substituované alebo nesubsituované, alebo alkoxy-zakončené polyalkylénoxidové skupiny vzorca R3-O-(CRH-CH2-O)m-alk, kde alk je nižšia alkylová skupina, výhodne metyl, R je vodík alebo nižší alkyl, m je 1...30 a R3 je priama alebo rozvetvená C2-C6alkylénová skupina,
- väzby, tvorené z vodíka alebo alkenylových skupín na iný polymémy reťazec elastoméru, a
- prípadne nezreagované skupiny, ako vodík, vinyl alebo vinylom zakončený alkenyl, a
- q je 1...3000.
Termín „nižší alkyl” tu a všeobecne pri opise elastomcmych kompozícií má význam Cj-Qalkylových skupín.
Uvedené voľné R' a R” skupiny sú výhodne nižšie alkylové skupiny, výhodne metyl.
Termín „polyalkylénoxidové skupiny” znamená tieto skupiny zahrnujúce aspoň dve alkyl éterové skupiny navzájom spojené.
Podľa výhodného uskutočnenia sú polyalkylénoxidové skupiny v elastoméri prítomné vo forme polyalkylénoxidových blokov vzorca
-(CH2)yO(CRHCH2O)m(CH2)j,- alebo
-CH2CRiHCOO(CRHCH2O)mCOCRlHCH2-, kde R je vodík, nižší alkyl alebo fenyl,
R! je vodík alebo nižší alkyl, y je 2...6 a m je 1.. .30.
Elastomérna kompozícia výhodne obsahuje plnivo, ako je oxid kremičitý, takže membrána má dostatočnú pevnosť.
Slovo „membrána” má rovnaký význam ako film.
Všeobecný opis spôsobov prípravy elastomérnych kompozícií
Podľa výhodného uskutočnenia vynálezu sú nové elastoméry pripravené zosieťovanim polyméru s vinylovými funkčnými skupinami a siloxánom s hydridovými funkčnými skupinami za prítomnosti katalyzátora.
Zosieťovanim sa myslí adičná reakcia hydridovej funkčnej skupiny siloxánovej zložky na dvojitú väzbu uhlík-uhlík vinylovej funkčnej skupiny polymémej zložky.
Podľa jedného z uskutočnenia vynálezu je elastomér pripravený zosieťovanim polyméru za prítomnosti peroxidového katalyzátora. V tomto prípade spolu reagujú vinylové a metylové skupiny za tvorby väzby uhlík-uhlík. Sieťovanie môže byť tiež vytvorené medzi dvoma metylovými skupinami alebo dvoma vinylovými skupinami.
Množstvo zložiek na zosieťovanie je výhodne zvolených tak, aby pomer molámeho množstva reaktívneho hydridu a reaktívnej dvojnej väzby bol aspoň 1.
Polyméma zložka s vinylovou funkčnou skupinou môže byť
a) pofysiloxán s vinylovou funkčnou skupinou vzorca
R'-SiR'RO(SiR'RO)rSiR’RR', kde R' a R” sú rovnaké alebo rôzne a sú to nižšie alkylové skupiny alebo fenylové skupiny a v tomto prípade môžu byť tieto alkylové alebo fenylové skupiny substituované alebo nesubstituované, niektoré zo substituentov R' a/alebo R sú substituované vinylovými skupinami a r je 1...27 000, alebo
b) alkenylom zakončený na polysiloxáne založený blokový kopolymér vzorca
T(AB)XAT (I), kde
A= -(SiR'RO)qSiR'R-, kde R'. R sú rovnaké alebo rôzne a sú to nižšie alkylové skupiny alebo fenylové skupiny a v tomto prípade môžu byť tieto alkylové alebo fenylové skupiny substituované alebo nesubstituované;
B je polyalkylénoxid vzorca
-R3O(CRHCH2O)mR4- alebo -CH2CR,HCOO(CRHCH2O)mCOCR|HCH2aTje
RllO(CRHCH2O)mR3- alebo
CH2=CR, COO(CRHCH2O)mCOCR, HCH2-, kde R je vodík, nižší alkyl alebo fenyl, R1 je vodík alebo nižší alkyl, R3 a R4 sú rovnaké alebo rôzne a sú to lineárne alebo rozvetvené C2-C6alkylénové skupiny nižšie alkylové skupiny, R11 je lineárna alebo rozvetvená C2-C6alkylénová skupina, mje 1...30, q je 1...3000 a x je 0...100, alebo
c) blokový alebo náhodný polysiloxánový kopolymér s vinylovými funkčnými skupinami vzorca
R-SiR R'O(SiR'R'O)r(SiR'R'O)PSÍR'R''R',’ kde R' aR v prvom opakovaní sú rovnaké alebo rôzne a sú to nižšie alkylové skupiny alebo fenylové skupiny a v tomto prípade môžu byť tieto alkylové alebo fenylové skupiny substituované alebo nesubstituované, niektoré zo substituentov R' a/alebo R sú substituované vinylovými skupinami a r je 1.. .27 000, a v druhom opakovaní je R' nižšia alkylová skupina, alebo alkoxy-zakončená polyalkylénoxidová skupina vzorca -R3-O-(CRH-CII2-O)-alk, kde alk je nižšia alkylová skupina, výhodne metyl, R je vodík alebo nižší alkyl, R3 je priama alebo rozvetvená C2-C(,alkylénová skupina a m je 1...30, alebo R' je fenylová skupina a v tomto prípade môže byť alkylová alebo fenylová skupina substituovaná alebo nesubstituovaná a R je nižší alkyl alebo fenylová skupina a v tomto prípade táto alkylová alebo fenylová skupina môže byť substituovaná alebo nesubstituovaná a q je 1...5000, alebo
d) α,ω-dialkenyl polyalkylénoxid vzorca
RH-O-(CRHCH2O)m-R12, kde R11 a R12 sú rovnaké alebo rôzne lineárne alebo rozvetvené C2-C6alkenylové skupiny, R je vodík alebo nižší alkyl a mje 1...30, alebo
e) zmes najmenej dvoch uvedených zložiek a) - d).
Pokiaľ je vzorec polysiloxánového kopolyméru s vinylovou funkčnou skupinou,
R'-SiR'R'O(SiR'R O)r(SiR'RO)pSiR'R R' je treba poznamenať, že tento vzorec je druhom zápisu úplného vzorca, v ktorom sa objavujú bloky v po sebe nasledujúcich zátvorkách v nejakom poriadku a vo vzájomnom vzťahu. Ďalej je výhodné, aby vinylová skupina a alkoxy zakončená polyalkylénoxidová skupina neboli viazané na jeden a ten istý atóm Si.
Zložka s hydridovou funkčnou skupinou môže byť
a) siloxán s hydridovou funkčnou skupinou, ktorý môže byť lineárny, hviezdicový, rozvetvený alebo cyklický, alebo
b) hydridovou funkčnou skupinou zakončený blokový kopolymér vzorca
T(AB)XBT (II), kde T= H-SiR'RO(SiR'RO)qSiR'R
A= -SiR'R'O (SiR'RO)qSiR'R-, kde R' a R sú rovnaké alebo rôzne a sú to nižšie alkylové skupiny alebo fenylové skupiny a v tomto prípade môžu byť tieto alkylové alebo fenylové skupiny substituované alebo nesubstituované;
B je polyalkylénoxid vzorca
-R3O(CRHCH2O)mR4- alebo
-CHzCRiHCOOÍCRHCH^COCHR^Hr, kde R je vodík, nižší alkyl alebo fenyl, R1 je vodík alebo nižší alkyl, R3 a R4 sú rovnaké alebo rôzne a sú to lineárne alebo rozvetvené C2-C6alkylové skupiny, mje 1...30, q je 1...3000 a x je 0...100, alebo
c) zmes uvedených zložiek a) a b).
Podľa jedného uskutočnenia vynálezu môže byť siloxánový kopolymér s hydridovou funkčnou skupinou lineárny a v tomto prípade príslušný vzorec je
R'-SiR'R' O(SiR'R' O)rSiR' 'R', kde R' a R sú rovnaké alebo rôzne a sú to nižšie alkylové skupiny alebo fenylové skupiny a v tomto prípade môžu byť tieto alkylové alebo fenylové skupiny substituované alebo nesubstituované, niektoré zo substituentov R' a/alebo R sú substituované vodíkom a r je 1...27 000.
Polyméma zložka s vinylovou funkčnou skupinou môže obsahovať plnivo, výhodne oxid kremičitý.
Katalyzátor, ktorý je používaný na zosieťovanie, je výhodne katalyzátor z ušľachtilého kovu, najobvyklejšie komplex platiny v alkohole, xylénu, divinylsiloxánu alebo cyklického vinylsiloxánu. Najmä vhodným katalyzátorom j e Pt(0)-divinyl-tetrametyl disiloxánový komplex.
Elastomérna kompozícia obsahujúca dva elastoméry je pripravená tak, že je najskôr vytvorený prvý elastomér a druhý elastomér je vytvorený zosieťovaním za prítomnosti prvého elastoméru. Dôsledkom je, že druhý elastomér prestupuje cez prvý elastomér.
Elastomérna kompozícia, ktorá zahrnuje elastomér a lineárny polymér, je pripravovaná napríklad zmiešaním polymérnej zložky s vynilovou funkčnou skupinou, zložky s hydridovou funkčnou skupinou a polyméru, ktorý nemá ani vinylové ani hydridové funkčné skupiny. Pri zosieťovaní tvorí polyméma zložka s vynilovou funkčnou skupinou a zložka s hydridovou funkčnou skupinou elastomér, ale polyméma zložka, ktorá nemá ani vinylové ani hydridové funkčné skupiny sa sieťovania nezúčastní a zostáva v nezosieťovanej forme vnútri elastoméru.
Rôzne typy prostriedkov
Prostriedkom podľa vynálezu môžu byť akékoľvek prostriedky, ktoré môžu byť vhodné na dodanie aktívnej látky kontrolovanou rýchlosťou počas dlhšieho časového úseku. Prostriedok teda môže mať rôzne tvary a formy tak, aby bol vhodný na dodávanie aktívnej látky kontrolovanou rýchlosťou do rôznych častí tela. Vynález zahrnuje interné i externé prostriedky na dodanie liekov, ako sú transdermálne náplasti, implantáty na uvoľňovanie terapeuticky aktívnej látky v telesných tkanivách, intravaginálne krúžky, intracervikálne a vnútromaternicové prostriedky.
Podľa výhodného uskutočnenia vynálezu je prostriedkom implantát na podkožné použitie, intravaginálny krúžok alebo vnútromaternicový prostriedok (IUD). Podľa najlepšieho uskutočnenia vynálezu je prostriedkom implantát na podkožné použitie alebo vnútromaternicový prostriedok.
Konštrukcia jadra
Jadro prostriedku podľa vynálezu sa môže skladať z aktívneho antiprogestínu, ktorý je napríklad v kvapalnej forme alebo kryštalickej forme, prípadne v kombinácii s inými terapeuticky aktívnymi látkami. Prípadne sa môže jadro skladať z aktívnej látky alebo látok v zmesi s farmaceutický prijateľnými nosičmi.
Výhodne je jadro elastomémou matricou, v ktorej je liek dispergovaný.
Podľa najmä výhodného uskutočnenia vynálezu je jadro vyrobené z elastomémej kompozície založenej na siloxáne obsahujúcej aspoň jeden elastomér a prípadne nezosieťovaný polymér. Elastomérna kompozícia obsahuje polyalkylénoxidové skupiny, kde tieto polyalkylénoxidové skupiny sú v tomto elastoméri alebo polyméri prítomné buď ako alkoxy zakončené štepmi polysiloxánových jednotiek, alebo ako bloky, uvedené štepy, alebo bloky sú pripojené na polysiloxánové jednotky väzbou uhlík-kremik. Elastomérna kompozícia môže byť tiež zmesou dvoch uvedených možností.
Aj keď môže byť prostriedok napríklad implantát tvorený len plochým jadrom, ktoré sa skladá z elastomémej matrice s aktívnou látkou (látkami) v nej dispergovanými, je jadro výhodne uzavreté v membráne. Membrána je obyčajne vyrobená z elastoméru.
Podľa výhodného uskutočnenia vynálezu je tiež membrána vyrobená z elastomérnej kompozície založenej na siloxáne zahrnujúcej aspoň jeden elastomér a prípadne nesieťovaný polymér. Elastomérna kompozícia obsahuje polyalkylénoxidové skupiny, kde tieto polyalkylénoxidové skupiny sú v tomto elastoméri alebo polyméri prítomné buď ako alkoxy zakončené štepy polysiloxánových jednotiek, alebo ako bloky, uvedené štepy, alebo bloky sú pripojené na polysiloxánové jednotky väzbou uhlík-kremik. Elastomérna kompozícia môže byť tiež zmesou týchto možností.
Podľa ďalšej alternatívy môže byť matrica vyrobená z uvedenej elastomémej kompozície, zatiaľ čo membrána je vyrobené z bežného PDMS (t. j. PDMS, ktoré neobsahuje polyalkylénoxidové skupiny). Alternatívne môže byť membrána vyrobená z uvedenej elastomémej kompozície, zatiaľ čo matrica je vyrobená z bežného PDMS.
Výroba implantátov
Implantáty podľa vynálezu môžu byť vyrobené pomocou štandardných techník. Terapeuticky aktívna látka je zmiešaná s polymérom matrica jadra ako je PDMS, alebo sú zložky tvoriace elastomému kompozíciu, ako je definovaná, spracované do požadovaného tvaru hnetením, odlievaním, vytlačovaním alebo inou vhodnou metódou. Membránová vrstva môže byť aplikovaná na jadro pomocou známych metód, ako je mechanické poťahovanie, napúčanie alebo máčaním. Referencie je možno nájsť v USA patentoch 3832252, US 3854480 a 4957,119. Najmä vhodná metóda na prípravu implantátov je opísaná vo fínskom patente FI 97947. Tento patent opisuje vytlačovaciu technológiu, kde sú predpripravené tyčinky obsahujúce aktívnu látku pokrývané vonkajšou membránou. Každá takáto tyčinka je napríklad nasledovaná ďalšou tyčinkou bez aktívnej látky. Vzniknuté vlákno je sekané v oblasti tyčiniek, ktoré neobsahujú žiadnu aktívnu látku. V tomto prípade nie je treba žiadne zvláštne utesnenie koncov implantátov.
Vnútromaternicové a intracervikálne prostriedky
Vnútromaternicové prostriedky sa môžu vyrobiť známou technológiou. Výhodným vnútromaternicovým prostriedkom (IUD) alebo intracervikálnym prostriedkom obyčajne používaným je teliesko tvaru T vyrobené z plastického materiálu, ako je polyetylén. Teliesko sa skladá z predĺženého člena (stopky) na jednom konci a priečneho člena majúceho dve krídla. Predĺžený člen a priečny člen, ak je umiestnené v maternici, vytvorí teliesko tvaru T. Prostriedok je vybavený dostatočne dlhou niťou, ktorá prechádza von kanálom krčka maternice, ak je prostriedok umiestnený v maternici. lUD:s uvoľňujúcimi liekmi majú rezervoár s liekom v predĺženom člene. Tento rezervoár lieku je výhodne matrica, ktorá je tvorená elastomémou matricou s aktívnou látkou (látkami) v nej dispergovanými. Výhodne je matrica uzatvorená v membráne. Membrána je obyčajne vyrobená z elastoméru.
Rezervoár umiestnený pozdĺž stopky T-telieska môže byť vyrobený rovnako ako opísaný implantát. Alternatívne môže byť matrica najskôr aplikovaná na stopku a potom je matrica vybavená membránou.
Matrica a membrána rezervoáru lieku v IUD môžu byť vyrobené z rovnakého elastoméru ako opísané implantáty.
Lieky
Antiprogestínové látky použiteľné podľa vynálezu sú zlúčeniny, ktoré sa aspoň do istej miery uchádzajú s progesterónom o jeho receptor, a ktoré zabraňujú účinku progesterónu na úrovni receptora. Tieto zlúčeniny môžu byť relatívne čistými antiprogestínmi, t. j. zlúčeninami bez iných významných hormonálnych aktivít. Tieto zlúčeniny môžu tiež mať istý stupeň iných hormonálnych aktivít napríklad antiandrogénne a/alebo antiglukokortikoidné aktivity. Výhodné sú na účely podľa vynálezu tiež zlúčeniny, ktoré majú tiež istý stupeň gestagénnej aktivity, a ktoré sú charakterizované prechodnými McPhail stavmi medzi tými pre antiprogestíny bez podstatnej gestagénnej aktivity a progestíny. Je tiež známe, že zlúčeniny s antiprogestinnymi vlastnosťami môžu mať tiež určitú vlastnú estrogénnu aktivitu.
Výhodné antiprogestínne zlúčeniny podľa vynálezu môžu byť steroidného alebo nesteroidného pôvodu.
Príklady antiprogestínov, ktoré môžu byť použité vo vynáleze, sú llbeta-[(4-(dimetylamino)fenyl]-17beta-hydroxy-17alľa-(l-propynyl)-4,9-estradien-3-ón (mifepristón), llbeta-[(4-(dimetylamino)fenyl]-17beta-hydroxy-17 alfa-(l-propynyl)-18-homoestra-4,9-dien-3-ón, llbeta-[(4-(dimetylamino)fenyl]-17beta-hydroxy-17alfa-(l-propynyl)-17a-homoestra-4,9,16-trien-3-ón, a ďalšie súvisiace zlúčeniny opísané v USA patentoch 4386085, 4447424, 4519946 a 4634695;
beta-((4-dimetylamino)fenyl]-17 alfa-hydroxy-17beta-(3 -hydroxypropyl) 13 a-metyl-estra-4,9-dien-3 -ón (onapristón) a ďalšie zlúčeniny opísané v USA patente č. 4780461 a EP 129499; (Z)-llbeta-[(4-dimetylamino)fenyl)]-17beta-hydroxy-17alfa-(3-hydroxy-l-propenyl)estra-4,9-dien-3-ón (lilopristón) a ďalšie zlúčeniny opísané v USA patente č. 4609651; llbeta-(4-acetylfenyl)-17beta-hydroxy-17alťa-(l-propynyl)estra-4,9-dien-3-ón, (Z)-1 lbeta-(4-acetylfenyl)-17beta-hydroxy-17alfa-(3-hydroxy-l -propenyl)estra-4,9-dien-3-ón a ďalšie zlúčeniny opísané v USA 5089635 a EP 190759;
lbeta-(4-metoxyfenyl)-17beta-hydroxy-17 alfa-etynyl-4,9-estradien-3-ón a ďalšie zlúčeniny opísané v Steroids 37 (1981), 361-382;
(Z)-1 lbeta-[(4-dimetylamino)fenyl)]-17beta-hydroxy-17alfa-(3-hydroxy-1 -propenyl)estr-4-en-3-ón a ďalšie zlúčeniny opísané v EP 404283 a USA 5728689 rovnako ako deriváty 1 lbeta-aryl-estrén opísané v napr. USA 5843933 a US 5843931,
4-[ 17P-metoxy-17 a-(metoxymetyl)-3-oxoestra-4,9-dien-11 β-yljbenzaldehyd-1 -(E)-oxím,
4-[ 17β-hydroxy-17 a-(metoxymetyl)-3-oxoestra-4,9-dien-11 β-yljbenzaldehyd-1 -(E)-oxím a ďalšie zlúčeniny opísané v USA 5693628 a EP 648778;
4-[ 17β-ΓηεΙοχγ-17 a-(metoxymetyl)-3-oxoestra-4,9-dien-11 β-yljbenzaldehyd-1 -(E)-[0-(etylamino)karbonyl] oxím,
4-[ 17P-metoxy-17 a-(metoxymetyl)-3-oxoestra-4,9-dien-11 β-yljbenzaldehyd-1 -(E)-[0-(etoxy)karbonyl]oxim a ďalšie zlúčeniny opísané v USA 5576310 a EP 648779;
4- [ 17β -metoxy-17 a-(metoxymetyl)-3 -oxoestra-4,9-dien-11 β-yljbenzaldehyd-1 -(E)-[O-(etyltio)karbonyl]oxím,
4-[17p-metoxy-17a-(etoxymetyl)-3-oxoestra-4,9-dien-l 1 β-yljbenzaldehyd-l(E)-[O-(etyltio)karbonyl]oxím,
4-[17P-hydroxy-17a-(metoxymetyl)-3-oxoestra-4,9-dien-lip-yl]benzaldehyd-l-(E)-[0-(n-propyltio)karbonyljoxím a ďalšie zlúčeniny opísané v DE 19809845 a WO 99/45023;
(Z)-6'-(4-kyanofenyl)-9,11 α-dihydro-17beta-hydroxy-17a-[4-( 1 -oxo-3 -metylbutoxy)-1 -butenyl] -4'H-nafto[3',2', ľ; 10,9,11 ]estr-4-en-3-ón, (Z)-6'-(4-kyanofenyl)-9,11 a-dihydro-17beta-hydroxy-17a- [3 -(1 -oxo-3 metylbutoxy)-1 -propenyl] -4'H-nafto[3',2', ľ; 10,9,11 ]estra-4,15-dien-3-ón a ďalšie zlúčeniny opísané v DE 196 52 408 a W098/24803 a tiež v DE 4434488, DE 4216003 a DE 4216004;
(Z)-6'-(4-kyanofcnyl)-9,11 α-dihydro-17beta-hydroxy-17a-(3-hydroxy-1 -propenyl)-4'H-nafto[3', 2', ľ: 10,9,1 l]estra-4,15-dien-3-ón, (Z)-6'-(3-pyridinyl)-9,lla-dihydro-17beta-hydroxy-17a-(3-hydroxy-l-propenyl)-4'H-nafto-[3',2',l':10,9,lljestra-4,15-dien-3-ón,
P-(4-acetylfenyl)-l7p-hydroxv- 17α-(1,1,2,2,2-pentafluoretyl)estra-4,9-dien3-ón,
6'-(acetyloxy)-9,llct-dihydro-17p-hydroxy-17a-(l,l,2,2,2-pentafluoretyl)-4'H-nafto[3',2’,ľ:10,9,ll]estr-4-en-3-ón,
9,lla-dihydro-17P-hydroxy-6'-(hydroxymetyl)-17a-(l,l,2,2,2-pentafluoretyl)-4'El-nafto[3’,2',r:10,9,ll]estr-4-en-3-ón a ďalšie zlúčeniny opísané vo WO 98/34947; llbeta-(4-acetylfenyl)-19,24-dinor-17,23-epoxy-17alfa-chola-4,9,20-trien-3ón, llbeta-(4-metoxyfenyl)-19,24-dinor-17,23-epoxy-17alfa-chola-4,9,20-trien-3-ón a ďalšie zlúčeniny opísané v USA 5292878;
(Z)-llbeta,19-[4-(3-pyridinyl)-o-fenylén)-17beta-hydroxy-17a-[3-hydroxy-l-propenyl]-4-androsten-3-ón, (Z)-llbeta,19-[4-(4-kyanofenyl-o-fenylen)]-17beta-hydroxy-17a-[3-hydroxyl-propenyl]-4-androsten-3-ón a ďalšie zlúčeniny opísané vo WO 93/23020 a USA 5439913;
lbeta-[4-(l -metyletenyl)fenyl]-17 α-hydroxy-17beta-(3-hydroxypropyl)-13a-estra-4,9-dien-3-ón,
Ubeta-[4-(3-furanyl)fenyl]-17a-hydroxy-17beta-(3-hydroxypropyl)-13a-estra-4,9-dien-3-ón a ďalšie zlúčeniny opísané v EP 349481 a USA 5446036;
4',5’-dihydro-l lbeta-[4-(dimetylamino)fenyl]-6beta-metylspiro[estra-4,9-dienl7beta,2'(3'H)-furan]-3-ón,
4',5'-dihydro-l lbeta-[4-(dimetylamino)fenyl]-7beta-metylspiro[estra-4,9-dien-17beta,2'(3'H)-furan]-3-ón a ďalšie zlúčeniny opísané v USA 4921845 a EP 321010;
4beta, 17 α-dimetyl-17beta-hydroxy-3 -oxo-4a, 5-epoxy-5 a-androstan-2a-karbonitril,
7a-[9-(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfínyl]nonyl]estra-l,3,5(10)-trien-3,17beta-diol.
Ďalšie príklady aktívnych látok sú lbeta-aryl-estradiény opísané napr. v USA patentoch 4829060, 4814327 a 5089488;
lbeta-aryl-4,9-gonadiény a 1 l-beta-aryl-13-alkyl-4,9-gonadiény opísané napríklad v USA patentoch
5739125; 5407928 a 5273971, lbeta-aryl-6-alkyl (alebo alkenyl alebo alkinyl) steroidy opísané napríklad v EP 289073;
lObeta, llbeta-prepojené steroidy opísané v napr. USA 5093507;
lbeta-aryl-14beta-steroidy opísané v napr. USA 5244886 a EP 277676;
19,1 lbeta-prepojené steroidy opísané v napr. USA 5095129, USA 5446178, USA 5478956, USA 5232915, EP 559690, a EP 283428;
Ako príklady nesteroidných zlúčenín je možné uviesť
1-arylsulfonyl, arylkarbonyl a l-arylfosfonyl-3-fenyl-l,4,5,6 tetrahydropyridazíny, ako je
3-(4-chlór-3-trifluormetylfenyl-l-(4-jodbenzensulfonyl)-l,4,5,6-tetrahydropyridazín; (R,S) 3-(4-chlór-3-trifluormetylfenyl)-l-(4-jodbenzensulfonyl)-6-metyl-l,4,5,6-tetrahydropyridazín; 3-(3,4-dichlórfcnyl)-l-(3,5-dichlórbenzoyl)-l,4,5,6-tetrahydropyridazín;
3-(3,4-dichlórfenyl)-l-(2,5-dichlórbenzensulfonyl)-l,4,5,6-tetrahydropyridazín a ďalšie zlúčeniny opísané v USA 5684151;
1-arylsulfonyl, arylkarbonyl a aryltiokarbonyl pyridazíno deriváty, ako je 7,8-dibróm-3,4-diazo-l,2,3,10,10a-hexahydro-3-(4-jodbenzensulfonyl)fenantrén, 7-chlór-3,4-diazo-l,2,3,9,10,10a-hexahydro-3-(2,5-dichlórbenzensulfonyl)fenantrén a ďalšie zlúčeniny opísané v USA 5753655;
nesteroidné zlúčeniny, ktoré sú modulátory (t. j. agonisty a antagonisty) steroidných receptorov, ako sú l,2-dihydro-[l,2-g]chinolín deriváty l,2-dihydro-chromeno-[3,4f]chinolínderiváty a zlúčeniny opísané v USA patentoch US 5688808, 5693646, 5693647, 5696127, 5696130 a 5696133.
Najvýhodnejšie zlúčeniny sú tie, ktoré sú vymenované skôr.
Typické choroby a stavy, ktoré môžu byť liečené látkami majúcimi antiprogestínové vlastnosti
Zlúčeniny vzorca (I) vo WO 98/34947 sú kompetitívne agonisty progesterónu, ktoré bránia väzbe progesterónu vo väzbe na receptor. Súčasne sú ďalšie vedľajšie endokrinné účinky, ako je napríklad androgénna estrogénna alebo antiglukokortikoidná aktivita minimálna alebo úplne chýba. Zlúčeniny sa môžu použiť na antikoncepciu, na liečbu hormonálnej nerovnováhy, na začatie menštruačného cyklu a začiatok pôrodu. Ďalšími indikáciami sú substitučné hormonálne terapie (WO-A 94/18983), liečba bolestí spojených s bolestivou menštruáciou, endometriózou (PE-A 0 266 303) rovnako ako liečba myómov.
Zlúčeniny opísané vo vynáleze sú rovnako vhodné na liečbu hormonálne dependentných karcinómov. Ďalej v kombinácii s ďalšími účinnými látkami, ako sú antiestrogénne zlúčeniny opísané v tomto vynáleze, môžu byť použité na liečbu hormonálne dependentných tumorov (EP-A 0 310 542) a na antikoncepciu (WO 96/19997). Bez obmedzenia rozsahu vynálezu môžu byť týmito antiestrogénmi napríklad tamoxifén, ICI 182.780, antiestrogény opísané v PCT/EP97/04517 a inhibítory aromatázy, ako je fadrozol, formestan, letrozol, anastrozol alebo atamestan, alebo iné terapeuticky aktívne látky s antiestrogénnymi vlastnosťami.
Mnoho antiprogestínových zlúčenín je rovnako použiteľných na prevenciu a/alebo liečbu osteoporózy.
Antiprogestíny v kombinácii napríklad s analógmi gonadotropínu uvoľňujúceho hormón môžu byť tiež použité na liečbu od estrogénu závislých porúch vaječníkov ako je endometrióza, maternicové leiomyómy, PMS (predmenštruačný syndróm) alebo DUB (dysfunkcia maternicového krvácania), metóda bez rýchlej straty hustoty kostí ako v prípade analógov GnRH samotných (US 5681817). Antiprogestíny v kombinácii so syntetickými inhibítormi progesterónu sú vhodné na liečbu endometriózy, dysmenorci a na hormónoch dependentných tumorov (napr. USA 5795881). Antiprogestíny v kombinácii s estrogénmi sú vhodné pre substitučnú hormonálnu terapiu žien.
Antiprogestíny sa môžu tiež použiť v kombinácii s ďalšími hormónmi, progestínmi, mezoprogestínmi alebo ďalšími terapeuticky aktívnymi látkami, ako je flutamid, hydroxy-flutamid, prostaglandíny, glukokortikoidy atď.
Požadované dávky antiprogestínových látok sú uvedené v literatúre. Vhodné rozsahy dávok sa líšia najmä v závislosti od stavu, ktorý sa má liečiť, závažnosti stavu, času trvania liečby, cesty podávania a konkrétne použitej zlúčeniny.
Ako príklad sa môže uviesť;
- zlúčeniny podľa USA 5753655 pre antikoncepciu, menopauzu, endometriózu, rakovinu prsníka, synchronizovanie cyklu, ukončenie tehotenstva, indukciu pôrodu alebo osteoporózu, najlepšie antikoncepciu, endometriózu a osteoporózu: 1 - 500 mg/kg, výhodne 10 - 100 mg/kg/deň,
- mifepristón (0,05 - 10 mg/kg, výhodne 0,5 - 5,0 mg/kg /deň),
- zlúčeniny podľa USA 5516769 na kontrolu plodnosti, bez zabránenia ovulácie: orálny príjem 0,01 - 1 mg, 0,05 - 0,5 mg
- zlúčeniny podľa USA 5439913 pre antikoncepciu (inhibiciu tvorby endometriálnych žliaz a rastu epitelu, znemožnenie usídlenia oplodneného vajíčka v maternici, v dávkach menších než na inhibiciu ovulácie a menších než na indukciu potratu): 0,25 - 50 mg/deň/implantát, vaginálny krúžok.
Požadovaná denná dávka lieku in vivo pre určitý liečený stav pre určitú konkrétnu účinnú látku a cestu podania môže byť dosiahnutá pomocou prostriedku podľa vynálezu najmä voľbou elastomémej kompozície matrice alebo membrány, alebo obidvoch tak, že obsahujú vhodné množstvo polyalkylénoxidových skupín. Zvyšujúce sa koncentrácie týchto skupín v prostriedku zvyšujú permeáciu lieku. Navyše k množstvu polyalkylénoxidových skupín v elastoméri môžu byť mienené ďalšie parametre, ako je veľkosť a forma prostriedku, množstvo účinnej látky atď. a tieto parametre ovplyvňujú dennú dávku uvoľnenú z tohto prostriedku. Ur čité, ale nie neprimerané, experimentovanie je niekedy nevyhnutné na zistenie najvýhodnejších parametrov pre každú kombináciu. Príklady uvedené ďalej poskytujú nevyhnutný návod pre tieto experimenty.
Prehľad obrázkov na výkresoch
Obr. 1 ukazuje denné in vitro uvoľňovanie antiprogestínu z implantátov opísaných v príklade 11 (prostriedok 1 ako kosoštvorce: 5 mm dlhé jadro založené na PDMS; prostriedok 2 ako štvorčeky: 5 mm dlhé jadro založené na novej elastomémej kompozícii a prostriedok 3 ako trojuholníčky: 13 mm dlhé jadro založené na novej elastomémej kompozícii).
Obr. 2 ukazuje denné in vitro uvoľňovanie antiprogestínu z IUD:s opísané v príklade 12 (prostriedok 4 ako kosoštvorce: 19 mm dlhé jadro založené na PDMS; prostriedok 5 ako štvorčeky: 19 mm dlhé jadro založené na novej elastomémej kompozícii).
Obr. 3 ukazuje denné in vitro uvoľňovanie antiprogestínu z implantátov opísaných v príklade 13 (prostriedok 6 ako kosoštvorce: 15 mm dlhé jadro založené na PDMS; prostriedok 7 ako štvorčeky: 15 mm dlhé jadro založené na novej elastomémej kompozícii).
Obr. 4 ukazuje denné in vitro uvoľňovanie antiprogestínu z IUD:s opísané v príklade 14 (prostriedok 8 ako kosoštvorce: 19 mm dlhé jadro založené na PDMS; prostriedok 9 ako štvorčeky: 19 mm dlhé jadro založené na novej elastomémej kompozícii).
Obr. 5 ukazuje denné in vitro uvoľňovanie antiprogestínu z IUD:s opísané v príklade 15 (prostriedok 10 ako kosoštvorce: 15 mm dlhé jadro založené na PDMS; prostriedok 11 ako štvorčeky: 15 mm dlhé jadro založené na novej elastomémej kompozícii).
Vynález je ďalej opísaný do väčších detailov pomocou príkladov.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklady 1 až 10 opisujú prípravu membrán vyrobených z rôznych elastomémych kompozícií.
Pripravili sa elastoméme kompozície rôznych typov (A - J). Pripravili sa kompozície, ktoré sa navzájom líšili v zastúpení PEO skupín. Testovali sa elastoméme membrány reprezentujúce rôzne kompozície vzhľadom na rýchlosť permeácie rôznych aktívnych látok.
Pripravené elastoméme kompozície
V elastomémych kompozíciách A - H opísaných neskôr bola na zosieťovanie t. j. na vytvorenie sieťovej štruktúry použitá adičná reakcia medzi vinylovými skupinami a silylhydridovými skupinami. Siloxánový polymér s hydridovými funkčnými skupinami slúži ako sieťovacie činidlo obsahujúce aspoň dve Si-H skupiny, ktoré reagujú s dvojitou väzbou uhlík-uhlík polyméru, ktorý je sieťovaný. Membrány vyrobené z elastomérnych kompozícií I a J sa pripravili z peroxidu ako katalyzátora na sieťovanie a v tomto prípade vinylové, alebo metylové skupiny reagujú za vzniku väzieb uhlík-uhlík. Pri všetkých typoch kompozícii okrem kompozícií typov A, D, F a H sa najskôr pripravila bázická polymérna zmes a v tomto prípade sú všetky polyméry s vinylovými skupinami a plnivá alebo polyméry obsahujúce vinylové skupiny, ktoré obsahujú plnivo, zmiešané spolu. Použitým plnivom je oxid kremičitý. Kompozície typov A, D, F a H obsahuje každá len jeden polymér obsahujúce vinylové funkčné skupiny a teda sú sami osebe bázickými polymérmi. Bázická polymérna zmes sa rozdelila do dvoch časti I a II. Katalyzátor sa pridal k časti I a sieťujúce činidlo a inhibítor k časti II. Časti I a II sa spojili tesne pred zosieťovaním. Získaná zmes sa zosieťovala pri teplotách, ktoré boli vyššie než rozkladná teplota inhibítora, a za ktorých prebiehala sieťovacia reakcia požadovanou rýchlosťou.
Zmes pre danú kompozíciu môže sa pripraviť tiež priamo v jednom kroku a v tomto prípade sú zložky pridané v nasledujúcom poradí: polymér s vinylovými skupinami, inhibítor, katalyzátor a sieťovacie činidlo. Nasledujúca tabuľka opisuje elastoméme membrány rôznych typov kompozícií a ich vstupné zložky.
SK 287229 Βή
Tabuľka 1
Typ kompozície Polyméry obsahujúce vinylové skupiny v bázickej polymémej zmesi Sieťovacie činidlo
α,ω-divinyléter polyetylén oxidpolydimetylsiloxán multi-blok- kopolymér (PEO-(PDMS-PEO)n) siloxán s hydridovou funkčnou skupinou
B PEO-(PDMS-PEO)n a siloxánový kopolymér obsahujúci plnivo siloxán s hydridovou funkčnou skupinou
C PEO-(PDMS-PEO)n zvlášť alebo spoločne so siloxánovým polymérom, ktorý obsahuje alebo neobsahuje plnivo a,ío-bis(dimetylsilylhydrid)-polydimetylsiloxán-polyetylénoxid multiblok kopolymér (PDMS-(PEO-PDMS) zvlášť alebo spoločne so siloxánom s hydridovou funkčnou skupinou
D α,ω-divinyléter polyetylén oxid (PEODIVI) siloxán s hydridovou funkčnou skupinou
E PEODIVI a siloxánový polymér, ktorý obsahuje alebo neobsahuje plnivo siloxán s hydridovou funkčnou skupinou
F PEO-štepený dimetyl siloxán - metylvinylsiloxán kopolymér (PDMS-PEO štepený kopolymér) siloxán s hydridovou funkčnou skupinou
G PDMS-PEO štepený kopolymér a siloxánový polymér, ktorý obsahuje alebo neobsahuje plnivo siloxán s hydridovou funkčnou skupinou
H α,ω-dialyl éter polyetylén oxidpolydimetylsiloxán multiblok kopolymér (PEO-(PDMS-APEO)„ siloxán s hydridovou funkčnou skupi- nou
I PEO-(PDMS-PEO)n a siloxánový polymér, ktorý obsahuje alebo neobsahuje plnivo Peroxid
J PDMS-PEO štepený kopolymér zvlášť alebo spoločne so siloxánovým polymérom, ktorý obsahuje alebo neobsahuje plnivo Peroxid
Príklad 1
Elastomérna membrána pripravená z kompozície typu A Zložky použité na prípravu elastomémej membrány: α,ω-divinyléter PEO-PDMS blok kopolymér, kde množstvo PEO bolo 27,0 hmota. % a obsah vinylových skupín bol 0,186 mmol/g.
- Platinový katalyzátor Silopren U Katalysatoren Pt-D (Bayer AG), ktorý obsahuje komplex platina-siloxán vo vinylovej skupine obsahujúcej siloxánovú matricu. Obsah platiny bol 1 hmota. % a obsah vinylových skupín bol 0,5 mmol/g.
- Sieťovacie činidlo a,ú)-di(trimetylsilyl)dimetylsiloxán-hydrometylsiloxán (DMS-HMS) kopolymér Silopren U Vernetzer 730 (Bayer AG) majúci Si-H obsah 7,1 mmol/g, moláma hmotnosť 2800 g/mol a pomer DMS skupín k HMS skupinám 1:1.
- Inhibítor 1-etynyl-l-cyklohexanol (ETCH, Aldrich) majúce teplotu rozkladu 40 °C.
PEO(-PDMS-PEO)„, ktorý sa použil ako východisková látka, sa pripravil nasledujúcim spôsobom:
g bezvodého α,ω-divinyl éter polyetylén oxidu (PEODIVI) majúceho molámu hmotnosť 268 g/mol sa navážilo do trojhrdlej banky. Ďalej sa do rovnakej nádoby pridalo 129,87 g a,<o-bis(dimetylsilylhydrid)polydimetyl siloxánu (PDMSDIH, Mm = 717 g/mol) a toluén v množstve predstavujúcom 30 % hmotnosti zmesi a to toluén vysušený destiláciou. Nakoľko boli vinylové skupiny prítomné v reakčnej zmesi v nadbytku (3 mol %), boli v konečnom produkte získané vinylové skupiny na obidvoch koncoch, čo je nevyhnutné pre následnú sieťovaciu reakciu. Reakčný roztok sa miešal na magnetickom miešadle rýchlosťou 200 otáčok za minútu a do reakčnej zmesi sa privádzal suchý kyslík, aby sa zabránilo deaktivácii katalyzátora. Reakčná zmes sa zahriala na 50 °C a potom sa cez stenu pridal katalyzátor (Pt(O) divinyl-tetrametyl disiloxánový komplex). Množstvo platiny bolo 30 ppm, vzhľadom na množstvo reaktantov. Polymerizácia sa ďalej sledo vala pomocou IR, dokiaľ nebola reakcia kompletná (vymiznutie Si-H piku pri 2130 cm'1), čo trvalo približne 4 hodiny. Po ukončení polymerizácie sa toluén z roztoku oddestiloval zvýšením teploty na 65 °C a znížením tlaku na 0,5 kPa po dobu 1 h.
Na prípravu elastoméru sa najskôr pripravili dve zmesi, časti I a II. Časť I obsahovala PEO-(PDMS-PEO)n a platinový katalyzátor. Časť II obsahovala PEO-(PDMS-PEO)n, sieťovacie činidlo a inhibítor. Časti
I a II sa spojili miešaním bezprostredne pred sieťovaním.
Množstvo zložiek v príklade kompozície v konečnej zmesi na sieťovanie bolo nasledujúce:
- bázický polymér PEO-(PDMS-PEO)„ 94,87 hmotn. %,
- platinový katalyzátor 0,1 hmotn. %,
- sieťovacie činidlo 5,00 hmotn. %,
- inhibítor 0,03 hmotn. %.
Časť I sa pripravila v nádobe mixéra 5,489 g bázického polyméru a 0,011 g platinového katalyzátora sa navážilo do miešacej nádobky. Zložky sa miešali, dokiaľ zmes nebola homogénna.
Sieťovacie činidlo a inhibítor sa spojili pred zmiešaním s časťou II. Zmes sieťovacieho činidla a inhibítora sa pripravila navážením 0,059 g ETCH a 9,941 g SiloprenU Vemetzer 730 do sklenenej nádoby a miešaním zmesi na vodnom kúpeli 37 °C, dokiaľ sa ETCH úplne nerozpustil v sieťovacom činidle. Množstvo inhibítora v zmesi bolo 0,59 hmotn. %.
Časť II sa pripravila v nádobe mixéra. Plášť nádobky sa chladil prúdením vody na hodnotu nižšiu než teplota laboratória, aby nedochádzalo k nárastu teploty vplyvom frikcie nad teplotou rozkladu inhibítora. 4,947 g PEO-PDMS blokového kopolyméru a 0,553 g zmesi sieťovacieho činidla a inhibítora sa navážilo do miešanej nádobky. Zložky sa miešali, dokiaľ zmes nebola homogénna.
Časti I a II sa spojili bezprostredne pred sieťovacou reakciou, pridaním 15 gramov časti I a 5 gramov časti
II do miešanej nádobky mixéra. Zložky sa miešali, dokiaľ zmes nebola homogénna. Zmes sa vybrala a umiestnila do vákua, aby došlo k odstráneniu všetkých bublín. Navážili sa štyri dávky zmesi po 2 g a sieťovalo sa lisovaním za tepla.
Odvážená zmes sa umiestnila medzi dve FEP oddeľovacie membrány uprostred kovovej guľatej formy majúcej hrúbku 0,4 mm a vnútorný priemer 8 cm. Zmesi, spoločne s formami a FEP membránami, sa umiestnili medzi kompresné povrchy teplého lisu, pričom povrchy sa vopred vyhriali na 115 °C. Povrchy sa stlačili na tlak 20 MPa počas 5 minút. Tlak sa potom uvoľnil a membrána sa nechala pri izbovej teplote počas 24 hodín. Z membrán sa pomocou korkovrtu vysekali testovacie koliečka s priemerom 22 mm.
Príklad 2
Elastomérna membrána zo zmesi typu B
Zložky použité na prípravu elastomémej membrány:
- PEO(-PDMS-PEO)n rovnaký ako v príklade 1, s tým rozdielom, že množstvo PEO sa zvýšilo na 28,0 hmotn. % a obsah vinylu na 0,24 mmol/g zvýšením podielu PEODIVI pri syntéze blokového kopolyméru.
- Katalyzátor, sieťovacie činidlo a inhibítor boli rovnaké ako v príklade 1.
Siloxánovým polymérom obsahujúcim plnivo bol dimetylsiloxán-vinylmetylsiloxán (DMS-VMS) kopolymér obsahujúci oxid kremičitý ako plnivo s molámou hmotnosťou Mra = 400 000 g/mol. Obsah vinylov v zmesi bol 0,011 mmol/g. V polyméri bolo 36 hmotn. % oxidu kremičitého povrchovo upraveného α,ω-bis(trimetylhydroxysilyl)polydimetylsiloxán (M = 520 g/mol), ktorý bol v zmesi prítomný v množstve 12 hmotn. %.
Množstvo zložiek v zmesi pre sieťovanie bolo v tomto prípade nasledujúce:
PEO(-PDMS-PEO)n 32,8 hmotn. %,
DMS-VMS kopolymér obsahujúci oxid kremičitý ako plnivo, 60,9 hmotn. %, platinový katalyzátor 0,1 hmotn. %, sieťovacie činidlo 6,19 hmotn. %, inhibítor 0,03 hmotn. %.
Najskôr sa v nádobke mixéra pripravila zmes základného polyméru. Odvážilo sa 4,2 g PEO(-PDMS-PEO)n blokového kopolyméru a 7,8 g DMS-VMS kopolyméru obsahujúceho oxid kremičitý ako plnivo. Zložky sa miešali, dokiaľ nebola zmes homogénna.
Časť 1 sa pripravila rovnako ako v príklade 1.
Rovnako ako v príklade 1 sa sieťovacie činidlo a inhibítor zmiešali pred zamiešaním do časti II, s tým rozdielom, že odvážené množstvo ETCH bolo 0,048 g a Siloprenu U Vemetzer 730 bolo 9,952 g. Množstvo inhibítora v zmesi bolo 0,48 hmotn.%.
Časť II sa pripravila rovnako ako v príklade I, s tým rozdielom, že navážka základnej polymémej zmesi bola 4,816 g a zmesi sieťovacieho činidla a inhibítora bolo 0,684 g.
Časti I a II sa zmiešali rovnako ako v príklade I. Odvážili sa štyri dávky zmesi po 2,1 g a následne sa zosieťovali pri lisovaní za horúca ako v príklade 1.
Príklad 3
Elastomérna membrána zo zmesi typu C
Zložky použité na prípravu clastomémej membrány:
- PEO(-PDMS-PEO)n rovnaký ako v príklade 2. Katalyzátor a inhibítor boli rovnaké ako v príklade 1 a 2.
- Kopolymér dimetylsiloxán-vinylmetylsiloxán (DMS-VMS) obsahujúci ako plnivo oxid kremičitý bol rovnaký ako v príklade 2.
- Použitým sieťovacím činidlom bol PDMS-(-PEO-PDMS)n kopolymér s obsahom Si-H 0,26 mmol/g a množstvo PEO bolo 23,6 hmotn. %.
Uvedené sieťovacie činidlo sa pripravilo nasledujúcim spôsobom:
Do trojhrdlej banky sa navážilo 40 g bezvodého α,ω-divinyléter polyetylénoxidu (PEODIVI) s molámou hmotnosťou 246,3 g/mol. Do rovnakej nádoby sa ďalej odvážilo 129,4 g a,o)-bis(dimctylsilylhydnd)polydimetylsiloxánu (PDMSDIH, Mn = 717 g/mol) a 30 hmotn. % toluénu vysušeného destiláciou. Nakoľko sú v reakčnej zmesi dimetylsilylhydridové skupiny prítomné v nadbytku (10 mol %), sú v konečnom produkte dimetylsilylhydridové skupiny na obidvoch jeho koncoch. Reakčná zmes sa miešala na magnetickej miešačke rýchlosťou 200 otáčok za minútu, do reakcie sa privádzal suchý kyslík, aby sa zabránilo deaktivácii katalyzátora. Reakčná zmes sa zahriala na 50 °C a cez septum sa pridal katalyzátor (Pt(O)divinyl-tetrametyl siloxánový komplex). Množstvo platiny bolo 30 ppm vzhľadom na množstvo reaktantov. Polymerizácia sa monitorovala pomocou IR, dokiaľ nebola reakcia ukončená (zmiznutie vinylového piku pri 1600 cm1), čo trvalo približne 4 hodiny. Po polymerizácii sa toluén z roztoku oddestiloval zvýšením teploty na 65 °C a znížením tlaku na 0,5 kPa počas 1 hodiny.
Množstvo zložiek v zmesi pre sieťovanie bolo v tomto prípade nasledujúce:
- PEO(-PDMS-PEO)„ 1,10 hmotn. %,
- DMS-VMS kopolymér obsahujúci oxid kremičitý ako plnivo, 85,50 hmotn. %,
- platinový katalyzátor 0,1 hmotn. %,
- sieťovacie činidlo a,<n-bis-(dimetylsilylhydrid) PEO-DMS 13,27 hmotn. %,
- inhibítor 0,03 hmotn. %.
Najskôr sa v nádobe mixéra pripravila zmes základného polyméru. Odvážilo sa 0,15 g α,ω-divinyléter PEO-PDMS blokového kopolyméru a 11,85 g DMS-VMS kopolyméru obsahujúceho oxid kremičitý ako plnivo. Zložky sa miešali, dokiaľ nebola zmes homogénna.
Časť I sa pripravila rovnako ako v príklade 1. Rovnako ako v príkladu 1 bolo sieťovacie činidlo a inliibítor zmiešaný pred zamiešaním do časti II, s tým rozdielom, že odvážené množstvo ETCH bylo 0,022 g a sa navážilo PDMS-(PEO-PDMS)n blokového kopolyméru 9,978 g na miesto prípravku Vemetzer 730. Množstvo inhibítora v zmesi bylo 0,22 hmotn. %.
Časť II sa pripravila rovnako ako v príklade 1, s tým rozdielom, že navážka základnej polymémej zmesi bola 4,04 g a zmesi sieťovacieho činidla a inhibítora bolo 1,46 g.
Časti I a II sa zmiešali rovnako ako v príklade 1. Odvážili sa štyri dávky zmesi po 2,1 g a následne sa zosieťovali pri lisovaní za horúca ako v príklade 1.
Príklad 4
Elastomérna membrána zo zmesi typu D
Zložky použité na prípravu elastomémej membrány:
- α,ω-divinyléter polyetylénoxid (PEODIVI) (polyetylénglykoldivinyléter, Aldrich, Mn = 240 g/mol). Obsah vinylových skupín zistený titráciou bol 7,4 mmol/g.
- Katalyzátor Gelest SIP 6831.0, platina-siloxánový komplex v xyléne, obsah platiny je 2,25 hmotn. %.
- Sieťovacie činidlo a inhibítor boli rovnaké ako v príklade 1.
Množstvo zložiek v zmesi pre sieťovanie bolo v tomto prípade nasledujúce:
- PEODIVI 52,231 hmotn. %,
- platinový katalyzátor 0,045 hmotn. %,
- sieťovacie činidlo 47,694 hmotn. %,
- inhibítor 0,030 hmotn. %.
Najskôr sa rovnako ako v príklade 1 pripravila zmes sieťovacieho činidla a inhibítora, s tým rozdielom, že navážka inhibítora bola 0,0063 g a sieťovacieho činidla 9,9937 g. Množstvo inhibítora v zmesi bolo 0,063 % hmotnosti.
5,2231 g PEODIVI a 0,0045 g platinového katalyzátora sa zmiešalo v sklenenej banke. Potom sa do zmesi zamiešalo 4,772 g zmesi sieťovacieho činidla a inhibítora.
Do plochých hliníkových foriem sa navážilo 9 dávok zmesi po 0,8 g, kde tieto formy mali polomer 5 cm a na dnách FEP membrány. Formy sa umiestnili na 15 minút do vákua 10 kPa pri 115 °C. Zo získaného elastoméru sa vysekali testovacie krúžky.
Príklad 5
Elastoméma membrána zo zmesi typu E
Zložky použité na prípravu elastomémej membrány:
- PEODIVI, rovnaké ako v príklade 4.
- DMS-VMS kopolymér, rovnaký ako v príklade 2.
Katalyzátor, sieťovacie činidlo a inhibítor boli rovnaké ako v príklade 1.
Množstvo zložiek v zmesi pre sieťovanie bolo v tomto prípade nasledujúce:
- PEODIVI 11,37 hmotn. %,
- DMS-VMS kopolymér 64,46 hmotn. %,
- platinový katalyzátor 0,1 hmotn. %,
- sieťovacie činidlo 24,03 hmotn. %,
- inhibítor 0,03 hmotn. %.
Najskôr sa rovnako ako v príklade 1 pripravila zmes sieťovacieho činidla a inhibítora, s tým rozdielom, že navážka inhibítora bola 0,0125 g a sieťovacieho činidla 9,9875 g. Množstvo inhibítora v zmesi bolo 0,125 hmotn. %.
1,138 g PEODIVI a 6,446 g DMS-VMS kopolyméru sa zmiešalo v nádobe mixéra. Potom sa pridalo 0,01 g platinového katalyzátora a zmes sa mixovala, dokiaľ nebola homogénna. Potom sa do zmesi zamiešalo 2,406 g zmesi sieťovacieho činidla a inhibítora a zmes sa mixovala, dokiaľ nebola homogénna.
dávky po 2,1 g zmesi sa následne zosieťovali pri lisovaní za horúca rovnako ako v príklade 1.
Príklad 6
Elastomérna membrána pripravená zo zmesi typu F Zložky použité na prípravu elastomémej membrány:
- PDMS -PEO štepený kopolymér, kde obsah vinylu bol 0,0743 mmol/g a množstvo PEO bolo 1,28 hmotn. %.
- Katalyzátor, sieťovacie činidlo a inhibítor boli rovnaké ako pri zmesi A.
PDMS-PEO štepený kopolymér sa pripravil nasledujúcim spôsobom:
Navážilo sa 600 g oktametylcyklotetrasiloxánu (D4), 9,28 g polydimetylsiloxán-polyetylénoxid roubovaného kopolyméru (Gelest, DBE-821, obsahujúceho 80 hmotn. % PEO), 6,18 g dimetylvinylsilylom na konci blokovaného PDMS (blokátor koncov, Bayer Silopren U2) a 3,1 g tetrametyltetravinylcyklotetrasiloxánu. Reaktor sa naplnil dusíkom a pridali sa do nej odvážené chemikálie a zaplo sa miešanie. Teplota v reaktore bola zvýšená na 135 °C a do reakčnej zmesi sa pridal katalyzátor (kálium siloxánolát, 0,9 ml, 20 ppm K+)· Viskozita reakčnej zmesi sa začala rýchlo zvyšovať a 1 h po pridaní katalyzátora bolo možné katalyzátor deaktivovať zvýšením tlaku v reaktore na 200 kPa počas 15 minút pomocou oxidu uhličitého. Potom bola zo zmesi pomocou destilácie (1 kPa, 30 min., 135 °C) získaná svetlá cyklická zlúčenina (13 hmotn. %). Produkt Mn= 190 000 g/mol.
Množstvo zložiek v zmesi pre sieťovanie bolo v tomto prípade nasledujúce:
- základný polymér PDMS-PEO štepený kopolymér, 96,10 hmotn. %,
- platinový katalyzátor 0,5 hmotn. %,
- sieťovacie činidlo 3,06 hmotn. %,
- inhibítor 0,34 hmotn. %.
Zmiešanie sieťovacieho činidla a inhibítora sa uskutočnilo rovnako ako v príklade 1, s tým rozdielom, že odvážené množstvo ETCH bolo 1,0 g a Siloprenu U Vemetzer 730 sa navážilo 9,0 g. Množstvo inhibítora v zmesi bolo 10 hmotn. % .
Zmiešalo sa 9,61 g PDMS-PEO štepeného kopolyméru a 0,05 g platinového katalyzátora. Pridalo sa 0,34 g zmesi sieťovacieho činidla a inhibítoru a zmes sa miešala, dokiaľ nebola homogénna.
dávky po 2,1 g zmesi sa odvážili a následne zosieťovali pri lisovaní za horúca rovnako ako v príklade 1.
Príklad 7
Elastomérna membrána pripravená zo zmesi typu G Zložky použité na prípravu elastomémej membrány:
- PDMS -PEO štepený kopolymér bol rovnaký ako v príklade 6.
- DMS-VMS kopolymér bol rovnaký ako v príklade 2.
- Katalyzátor, sieťovacie činidlo a inhibítor boli rovnaké ako v príklade 1.
Množstvo zložiek v zmesi pre sieťovanie bolo v tomto príklade nasledujúce:
- PDMS-PEO štepený kopolymér, 26,75 hmotn. %,
- DMS-VMS kopolymér 72,31 hmotn. %,
- platinový katalyzátor 0,10 hmotn. %,
- sieťovacie činidlo 0,81 hmotn. %,
- inhibítor 0,03 hmotn. %.
Zmiešanie sieťovacieho činidla a inhibítora sa uskutočnilo rovnako ako v príklade 1, s tým rozdielom, že odvážené množstvo ETCH bylo 0,36 g a Siloprenu U Vemetzer 730 sa navážilo 9,64 g. Množstvo inhibítora v zmesi bolo 3,6 hmotn. %.
Zmiešalo sa 2,675 g PDMS-PEO štepeného kopolyméru a 7,231 g DMS-VMS kopolyméru obsahujúceho plnivo. Pridalo sa 0,01 g platinového katalyzátora a zmes sa miešala, dokiaľ nebola homogénna. Ďalej sa pridalo 0,084 g zmesi sieťovacieho činidla a inhibítora a zmes sa miešala, dokiaľ nebola homogénna.
dávky po 2,1 g zmesi sa odvážili a následne zosieťovali pri lisovaní za horúca rovnako ako v príklade 1.
Príklad 8
Elastomérna membrána pripravená zo zmesi typu H Zložky použité na prípravu elastomémej membrány:
- APEO(-PDMS-APEO)n, kde množstvo PEO bolo 10,3 hmotn. % a obsah vinylu bol 0,063 mmol/g,
- katalyzátor bol rovnaký ako v príkladu 4,
- inhibítor byl rovnaký ako v príklade 1,
- sieťovacím činidlom bol DMS-HMS kopolymér, ktorý obsahoval 22,5 hmotn. % metylhydridsiloxánových skupín (Gelest).
APEO-(-PDMS-APEO)n sa pripravil nasledujúcim spôsobom:
Do trojhrdlej banky sa navážil bezvodý α,ω-diallylpolyetylénoxid (PEODIAL) s molámou hmotnosťou 520 g/mol, ktorý sa pripravil adaptáciou postupu uvedeného v publikácii Mei-Hui, Yang, Laing-Jong, Li, a Tsang-Feng, Ho, Synthesis and Characterization of polymetylsiloxán/polyetylénglykol monometyléter kopolymérov, J. Ch. Colloid & Interface Soc. 3(17), 1994, 19-28 a ot,o-bis(dimetylsilyl hydrid)polydimetyl siloxán (PDMSDIH, Mn = 6000 g/mol). Množstvo PEODIL bylo 1,38 g (Mn = 520 g/mol, 5,28 mmol alylových skupín) a množstvo PDMSDIH bolo 12 g (4,8 mmol hydridových skupín), obsah alylových skupín bol o 10 % väčší než hydridových skupín. Tak je zabezpečené získanie α,ω-diallyl zakončeného konečného produktu.
Do rovnakej nádoby sa ďalej odvážilo 45 hmotn. % reakčnej zmesi toluénu (7,2 g). Reakčná zmes sa miešala na magnetickom miešadle rýchlosťou 200 otáčok za minútu, zmesou sa prebublával suchý kyslík, aby sa zabránilo deaktivácii katalyzátora. Reakčná zmes sa zahriala na 60 °C. Potom sa cez septum pridal katalyzátor (Pt(O) divinyl-tetrametyl siloxánový komplex) a to opatrne po kvapkách. Množstvo platiny bolo 50 ppm vzhľadom na množstvo reaktantov. Polymerizácia prebiehala asi 6 hodín, pričom bola monitorovaná pomocou IR, dokiaľ nebola reakcia ukončená (zmiznutie piku Si-H pri 2130 cm'1). Na odstránenie toluénu pomocou destilácie sa teplota zvýšila na 65 °C a tlak znížil na 0,5 kPa na 30 minút.
Množstvo zložiek v zmesi v tomto príklade bolo nasledujúce:
- APEO(-PDMS-APEO)n 94,68 hmotn. %,
- platinový katalyzátor 0,5 hmotn. %,
- sieťovacie činidlo 4,7 hmotn. %,
- inhibítor 0,12 hmotn. %.
Zmiešalo sa 3,0 g APEO(-PDMS-APEO)n, 0,0158 g katalyzátora, 0,0038 g inhibítora a 0,1489 g sieťovacieho činidla. Zo zmesi sa odstránili bublinky vzduchu a zmes sa zosieťovala v lise za horúca pri 110 °C počas 15 minút a potom sa vytvrdila pri 110 °C počas 15 minút.
Príklad 9
Elastomérna membrána pripravená zo zmesi typu I Zložky použité na prípravu elastomémej membrány:
- PEO(PDMS-PEO)n, kde množstvo PEO bolo 5,0 hmotn. % a obsah vinylových skupín bol 0,04 mmol/g.
- DMS-VMS kopolymér obsahujúci ako plnivo oxid kremičitý bol rovnaký ako v príklade 2.
- Dichlórbenzoyl peroxid (Perkadox PD50 S, Nusil).
PEO-(-PDMS-PEO)„ bol pripravený nasledujúcim spôsobom:
Do trojhrdlej banky sa navážilo 0,528 g bezvodého α,ω-divinyléterpolyetylénoxidu (PEODIVI) s molárnou hmotnosťou 240 g/mol. Do rovnakej nádoby sa ďalej odvážilo 10 g cc,(o-bis(dimctylsilylhydrid)polydimetylsiloxánu (PDMSDIH) o molekulovej hmotnosti 6000 g/mol. PDMSDIH obsahoval hydridové skupiny v množstve 0,04 hmotn. % a teda množstvo hydridových skupín v 10 g bolo 4 mmol a množstvo PEODIVI vinylových skupín bolo 4,4 mmol. Nakoľko sú v reakčnej zmesi vinylové skupiny prítomné v nadbytku (10 %), sú v konečnom produkte vinylové skupiny na obidvoch jeho koncoch, čo je podstatné pre následné sieťovanie. Ďalej, na uľahčenie miešania a na zabezpečenie, aby sa reakčná zmes nestala veľmi hustá, sa do reakčnej zmesi pridal toluén vysušený destiláciou tak, že jeho obsah bol 30 % hmotnosti (4,5 g). Reakčná zmes sa miešala na magnetickom miešadle rýchlosťou 200 otáčok za minútu, do reakcie sa privádzal suchý kyslík, čo zabránilo, aby katalyzátor prešiel do svojej kovovej formy a teda, aby sa zabránilo deaktivácii katalyzátora. Reakčná zmes sa zahriala na 50 °C a cez septum sa pridal katalyzátor (Pt(O) divinyl-tetrametyl siloxánový komplex). Množstvo platiny bolo 50 ppm vzhľadom na množstvo reaktantov. Katalyzátor sa pridával po kvapkách, aby sa zabránilo tvorbe horúcich miest v reakčnej zmesi. Po pridaní katalyzátora prebiehala reakcia 2 hodiny. Rozsah priebehu reakcie sa monitoroval pomocou IR (zmiznutie Si-H piku pri 2130 cm '). Po polymérizácii sa toluén z roztoku oddestiloval zvýšením teploty na 65 °C a znížením tlaku na 0,5 kPa počas 30 minút.
Množstvo zložiek v zmesi v tomto príklade bolo nasledujúce:
- PEO(-PDMS-PEO)n 4,9 hmotn. %,
- DMS-VMS kopolymér s oxidom kremičitým ako plnidlom, 93,9 %,
- dichlórbenzoylperoxid (Perkadox PD50 S, Nusil), 0,12 hmotn. %.
Zmiešalo sa 5,0 g PEO(-PDMS-PEO)n a 9,5 g DMS-VMS kopolyméru s oxidom kremičitým ako plnidlom. Do homogénnej zmesi sa zamiešalo 0,12 g peroxidového katalyzátora a zmes sa vytvrdila pri 115 °C a tlaku 20 MPa počas 5 minút a potom sa vytvrdila pri 150 °C počas 2 hodín.
Príklad 10
Elastoméma membrána pripravená zo zmesi typu J
Zložky použité na prípravu elastoméru:
- PDMS-PEO štepený kopolymér rovnaký ako v príklade 6,
- dichlórbenzoyl peroxid Perkadox PD50 S.
Množstvo zložiek v zmesi v tomto príklade bolo nasledujúce:
- PDMS-PEO štepený kopolymér, 98,8 hmotn. %,
- dichlórbenzoyl peroxid Perkadox PD50 S 1,2 hmotn. %.
Zmiešalo sa 10 g PDMS-PEO štepeného kopolyméru a 0,12 g Perkadoxu PD50. Zmes sa vytvrdila pri 115 °C a tlaku 20 MPa počas 5 minút a potom sa vytvrdila pri 150 °C počas 2 hodín.
Nasledujúce príklady 11 až 15 ukazujú prostriedky na uvoľňovanie antiprogestínov. Tieto príklady rozdielov v uvoľňovaní liekov z rôznych matríc a membrán. V týchto experimentoch sa použili rôzne typy kompozícií (A-C, E a G) a poly-(dimetylsiloxán-co-vinylmetylsiloxán) s alebo bez oxidu kremičitého ako plnidla.
Príklad 11
Implantáty opísané v tomto príklade rovnako ako v príklade 13 sa skladajú z troch častí: jadra s aktívnou látkou v polymémej matrici, membrány obalujúcej jadro a silikónových koncových adhezívnych uzáverov.
a) Antiprogestín obsahujúci implantát založený na novej elastomémej kompozícii
Tento implantát obsahuje dva rôzne typy elastoméme kompozície (B a E) a polydimetylsiloxán-co-vinylmetylsiloxán). Implantát zodpovedá prostriedku 2 na obr. 1.
Membrána:
dielov elastomémej kompozície typu B, 71 dielov oxidom kremičitým-plneného polydimetylsiloxán-co-vinylmetylsiloxán), 10 ppm Pt-katalyzátora (reakcia zodpovedajúca), 0,03 dielov inhibítora (etynylcyklohexanol) a približne 2 diely polyhydrogénmetylsiloxán-co-dimetylsiloxán sieťovacieho činidla zmiešalo sa v dvojvalcovom hnietači. Zmes sa vytlačovala do tvaru rúrok s hrúbkou steny 0,2 mm a vytvrdila teplom.
Jadro:
dielov elastomémej kompozície typu E, 29 dielov polydimetylsiloxán-co-vinylmetylsiloxánu), 10 ppm Pt-katalyzátora (reakcii zodpovedajúce), 0,02 dielov inhibítora (etynyleyklohexanol) a približne 2,4 dielov polyhydrogénmetylsiloxán-co-dimetylsiloxán) sieťovacieho činidla zmiešalo sa v dvojvalcovom hnietači a sa pridalo 39 dielov antiprogestínu označené v tabuľke 2 ďalej ako zlúčenina 4.
Zmes sa naniesla do PTFE-pokrytej formy z nehrdzavejúcej ocele, ktorá sa zahriala na 115 °C počas 30 minút. Jadrá sa vybrali, ochladili a nastrihali na požadovanú dĺžku (5 mm).
Príprava implantátu:
Rúrky membrány (dĺžky 50 nim) sa navlhčili cyklohexánom a vložili sa do nich jadrá. Cyklohexán sa odparil a konce sa uzavreli silikónovou lepiacou hmotou. Po 24 hodinách sa konce zastrihli za vzniku 2 mm koncových uzáverov.
b) Antiprogestín obsahujúci implantát založený na novej elastomémej kompozícii
Tento implantát bol rovnaký ako ten opísaný v uvedenom bode a) až na to, že dĺžka jadra bola 13 mm. Tento implantát zodpovedá prostriedku 3 na obr. 1.
c) Antiprogestín obsahujúci implantát založený na použití PDMS
Membrána:
Silikónová membrána zodpovedá komerčne dostupnej oxidom kremičitým-plnenej poly(dimetylsiloxán) membráne a pripravila sa nasledujúcim spôsobom:
dielov oxidom kremičitým-plneného poly(dimetylsiloxán-co-vinylmetylsiloxánu), 10 ppm Pt katalyzátora (reakcii zodpovedajúci) a 0,03 dielov inhibítora (etynyl cyklohexanol) a približne 0,6 dielov poly(liydrogénmetylsiloxán-co-dimetylsiloxán) sieťovacieho činidla zmiešalo sa v dvoj valcovom miešači. Zmes sa vytlačila do tvaru rúrok s hrúbkou steny 0,2 mm a tvrdila v šokovej peci. Rúrky membrány sa nastrihali na 50 mm dlhé kúsky.
Jadro:
59,3 dielov komerčne dostupného poly-(dimetylsiloxán-co-vinylmetylsiloxánu), 0,4 dielov poly(hydrogénmetylsiloxán-co-dimetylsiloxán) sieťovacieho činidla, 0,02 dielov etynylcyklohexanol inhibítora a 10 ppm Pt-katalyzátora (reakcii zodpovedajúceho) vo vinyl-metyl-siloxáne sa zmiešalo v mixéri, ktorý bol vybavený dvoma nádobami. Pridalo sa 40 dielov antiprogestínu označeného ako zlúčenina 4 v tabuľke 2 a zmes sa zmiešala v mixéri. Zmes sa naniesla do PTFE-pokrytej formy z nehrdzavejúcej ocele, ktorá sa následne zahriala na 115 °C počas 30 minút. Jadrá sa vybrali, ochladili a nastrihali na žiadanú dĺžku (5 mm).
Príprava implantátu:
Rúrky membrány (dĺžky 50 mm) sa navlhčili cyklohexánom a vložili sa do nich jadrá. Cyklohexán sa odparil a konce sa uzavreli silikónovou lepiacou hmotou. Po 24 hodinách sa konce zastrihli za vzniku 2 mm koncových uzáverov. Tento implantát zodpovedá prostriedku 1 na obr. 1.
Príklad 12
Vnútromaternicový prostriedok (IUD) opísaný v tomto príklade a v príkladoch 14 a 15 sa skladá z troch častí: jadra s aktívnou látkou v polymérnej matrici, membrány obalujúcej jadro a tela v tvare T z polyetylénu, na ktoré je pripevnené jadro obklopené membránou.
a) Antiprogestín obsahujúci IUD založený na novej elastomémej kompozícii IUD obsahuje dve rôzne elastoméme kompozície typov (B, E) a poly(dimetylsiloxán-co-vinylmetylsiloxán). Tento implantát zodpovedá prostriedku 5 na obr. 2.
Membrána:
Membrána bola rovnaká ako v príklade 11 a)
Jadro:
dielov elastomémej kompozície typu E, 29 dielov poly(dimetylsiloxán-co-vinylmetylsiloxán), 10 ppm Pt-katalyzátora (reakcii zodpovedajúceho), približne 0,02 dielov inhibítora (etynylcyklohexanol) a približne 2,4 dielov poly-(hydrogénmetylsiloxán-co-dimetylsiloxán) sieťovacieho činidla zmiešalo sa v dvojvalcovom miešači a pridalo sa 39 dielov antiprogestínu označené v tabuľke 2 ako zlúčenina 4. Zmes sa vytlačila do tvaru rúrok s hrúbkou steny 0,8 mm a tvrdila teplom. Jadrá sa ochladili a nastrihli na požadovanú dĺžku (19 mm).
Prípravu IUD:
Rúrky membrány (dĺžky 50 mm) a jadra sa navlhčili cyklohexánom a nasunuli na polyetylénové telo prostriedku tvaru T. Cyklohexán sa odparil.
b) Antiprogestín obsahujúci IUD založený na použití PDMS
Membrána:
Membrána bola rovnaká ako tá opísaná v príklade 11 c).
Jadro:
100 dielov komerčne dostupného poly-(dimetylsiloxán-co-vinylmetylsiloxánu), 0,4 dielov poly-(hydrogénmetylsiloxán-co-dimetylsiloxán) sieťovacieho činidla, 0,02 dielov inhibítora etynyl cyklohexanolu a 0,06 dielu platinového katalyzátora vo vinyl-metylsiloxáne zmiešalo sa vo dvoch nádobách mixéra. Pridalo sa 67 dielov antiprogestinu označeného v tabuľke 2 ako zlúčenina 4 a zmes sa miešala v mixéri. Potom sa zmes naniesla do PTFE-pokrytej formy z nehrdzavejúcej ocele, ktorá sa zahriala na +115 °C počas 30 minút. Jadrá sa vybrali, ochladili a nastrihali na požadovanú dĺžku (19 mm).
IUD:
Rúrky membrány (dĺžky 50 mm) a jadra sa navlhčili cyklohexánom a nasunuli na polyetylénové telo prostriedku tvaru T. Cyklohexán sa odparil. Tento implantát zodpovedá prostriedku 4 na obr. 2.
Príklad 13
a) Antiprogestín obsahujúci implantát založený na novej elastomémej kompozícii
Tento implantát obsahuje dve rôzne elastoméme kompozície typov (B a E) a poly(dimetylsiloxán-co-vinylmetylsiloxán). Tento implantát zodpovedá prostriedku 7 v obrázku 3.
Membrána:
Membrána bola rovnaká, ako je opísané v príklade 11 a).
Jadro:
dielov elastomémej kompozície typu Ľ, 50 dielov poly-(dimetylsiloxán-co-vinylmetylsiloxánu), 10 ppm Pt-katalyzátora (reakcii zodpovedajúceho), 0,02 dielov inhibítora (etynyleyklohexanolu) a približne 2,4 dielov poly-(hydrogénmetylsiloxán-co-dimetylsiloxánu) sieťovacieho činidla zmiešalo sa v dvojvalcovom miešači. Pridalo sa 67 dielov antiprogestinu označené v tabuľke 2 ako zlúčenina 1. Zmes sa naniesla do PTFE-pokrytej formy z nehrdzavejúcej ocele, ktorá sa zahriala na 115 °C počas 30 minút. Jadrá sa vybrali, ochladili a nastrihali na požadovanú dĺžku (15 mm).
Príprava implantátu:
Rúrky membrány (dĺžky 50 mm) sa navlhčili cyklohexánom a vložili sa do nich jadrá. Cyklohexán sa odparil a konce sa uzavreli silikónovou lepiacou hmotou. Po 24 hodinách sa konce zastrihli za vzniku 2 mm koncových uzáverov.
b) Antiprogestín obsahujúci implantát založený na použití PDMS Membrána: Membrána bola rovnaká ako v príklade 1 lc).
Jadro:
100 dielov komerčne dostupného poly-(dimetylsiloxán-co-vinylmetylsiloxánu), 0,4 dielov poly-(hydrogénmetylsiloxán-co-dimetylsiloxánu) sieťovacieho činidla, 0,02 dielov inhibítora etynyl cyklohexanolu a 10 ppm platinového katalyzátora (reakcii zodpovedajúceho) vo vinyl-metyl-siloxáne zmiešalo sa v mixéri vybavenom dvoma nádobami. Pridalo sa 67 dielov antiprogestinu označeného v tabuľke 2 ďalej ako zlúčenina 1 a zmes sa miešala v mixéri. Potom sa zmes naniesla do PTFE-pokrytej formy z nehrdzavejúcej ocele, ktorá sa zahriala na 115 °C počas 30 minút. Jadrá sa vybrali, ochladili a nastrihali na požadovanú dĺžku (15 mm).
Príprava implantátu:
Rúrky membrány (dĺžky 50 mm) sa navlhčili cyklohexánom a vložili sa do nich jadrá. Cyklohexán sa odparil a konce sa uzavreli silikónovou lepiacou hmotou. Po 24 hodinách sa konce zastrihli za vzniku 2 mm koncových uzáverov. Tento implantát zodpovedá prostriedku 6 na obr. 3.
Príklad 14
a) Antiprogestín obsahujúci IUD založený na novej elastomémej kompozícii
IUD obsahuje dve rôzne elastoméme kompozície typov (B, E) a poly(dimetylsiloxán-co-vinylmetylsiloxán). Tento implantát zodpovedá prostriedku 9 na obr. 4.
Membrána:
Membrána bola rovnaká ako v príkladoch 11 a) a 12 a).
Jadro:
dielov elastomémej kompozície typu E, 50 dielov poly-(dimetylsiloxán-co-vinylmetylsiloxán), 10 ppm Pt-katalyzátora (reakcii zodpovedajúceho), približne 0,02 dielov inhibítora (etynyleyklohexanolu) a približne 2,4 dielov poly-(hydrogénmetylsiloxán-co-dimetylsiloxán) sieťovacieho činidla zmiešalo sa v dvojvalcovom miešači. Pridalo sa 67 dielov antiprogestínu označené v tabuľke 2 ako zlúčenina 1. Zmes sa vytlačila do formy rúrok s hrúbkou steny 0,8 mm a vytvrdila teplom. Jadrá sa ochladili a nastrihali na požadovanú dĺžku (19 mm)
Príprava IUD:
Rúrky membrány (dĺžky 50 mm) a jadra boli navlhčené cyklohexánom a nasunuté na polyetylénové telo prostriedku tvaru T. Cyklohexán sa odparil.
b) Antiprogestín obsahujúci IUD založený na použití PDMS
Membrána:
Membrána bola rovnaká ako v príklade 11 c).
Jadro:
100 dielov komerčne dostupného poly-(dimetylsiloxán-co-vinylmetylsiloxánu), 0,4 dielov poly-(hydrogénmetylsiloxán-co-dimetylsiloxánu) sieťovacieho činidla, 0,02 dielov inhibítora etynyl cyklohexanolu a 0,06 dielov platinového katalyzátora (reakcii zodpovedajúceho) vo vinyl-metylsiloxáne zmiešalo sa v mixéri vybavenom dvoma nádobami. Pridalo sa 67 dielov antiprogestínu označeného v tabuľke 2 ako zlúčenina 1 a zmes sa miešala v mixéri. Potom sa zmes naniesla do PTFE-pokrytej formy z nehrdzavejúcej ocele, ktorá sa zahriala na 115 °C počas 30 minút. Jadrá sa vybrali, ochladili a nastrihali na požadovanú dĺžku (19 mm).
IUD:
Rúrky membrány (dĺžku 50 mm) a jadra sa navlhčili cyklohexánom a nasunuli na polyetylénové telo prostriedku tvaru T. Cyklohexán sa odparil. Tento implantát zodpovedá prostriedku 8 na obr. 4.
Príklad 15
a) Antiprogestín obsahujúci IUD založený na novej elastomérnej kompozícii
IUD je rovnaké ako v príklade 14 a), až na to, že antiprogestínom je zlúčenina 2 podľa tabuľky 2 a dĺžka jadra je 15 min. Tento implantát zodpovedá prostriedku 11 na obr. 5.
b) Antiprogestín obsahujúci IUD založený na použití PDMS
IUD je rovnaké ako v príklade 14 b), až na to, že antiprogestínom je zlúčenina 2 podľa tabuľky 2 a dĺžka jadraje 15 mm.
Tento implantát zodpovedá prostriedku 10 na obr. 5.
Permeačné testy s membránami z nových elastomémych kompozícií
Pripravili sa rôzne uvedené zmesi A - J, v ktorých sa množstvo PEO skupín líšilo. Zmesi typov A - B sa testovali na rýchlosť permeácie rôznych antiprogestínov.
Na testovanie sa použil aparát opísaný v publikácii Yie W. Chien, Transdermal Controlled Systemic Medication, Marcel Dekkerlnc., New York a Basel 1987, strana 173.
Toky liekov cez membránu (permeácie) sa merali v dvoch kompartmentovej difúznej cele pri 37 °C (Side-By-Side™ difúzna cela, Crown Glass Company). Aparát sa skladal z dvoch koncentrických ciel (donorový a receptorový kompartment), ktoré sa oddelili skúmanou elastomémou membránou. Donorový i receptorový kompartment sa oplášťoval a termostatoval počas externého kúpeľa a každý z kompartmentov sa miešal magnetickým miešadlom. Roztok lieku a rozpúšťadlo (bez lieku) sa vložili do donorového a akceptorového kompartmentu. V každom vopred zvolenom časovom intervale bola z receptorového kompartmentu odobratá vzorka a nahradená rovnakým objemom rozpúšťadla. Množstvo lieku, ktoré preniklo cez membránu, sa meralo pomocou HPLC. Pri všetkých meraniach bola hrúbka membrány (0,4 mm) a jej povrch konštantný.
V opísaných testoch sa merali permeačné rýchlosti cez 0,4 mm hrubú elastomému membránu pri dvoch rôznych liekoch. Ďalej uvedené tabuľky ukazujú účinok koncentrácie PEO skupín (hmotn. % v uvedenej zmesi) na permeačné rýchlosti rôznych liekov pre elastoméry pripravené z rôznych typov zmesí. Tabuľky ukazujú relatívne permeácie v porovnaní s komerčným zosieťovaným dimetylsiloxán-vinylmetylsiloxánovým elastomérom (Mn približne 400 000 g/mol) obsahujúcim ako plnivo oxid kremičitý. Permeačnému testu sa podrobili zlúčeniny uvedené v tabuľke 2.
Tabuľka 2
Antiprogestíny podrobené permeačným testom:
Zlúčenina Číslo Chemický názov
1 4-[17p-metoxy-17a-(metoxymetyl)-3-oxoestra-4,9-dien-liPyl]-benzaldehyd-l-(E)-oxím
2 4-[173-metoxy-17a-(metoxymetyl)-3-oxoestra-4,9-dien-l lpyl]-benzaldehyd-l-[O-(etylamino)karbonyl]oxím
3 11 β-[ 17P-metoxy-1Ί a-(metoxymetyl)-3-oxoestra-4,9 -dien-11 β y ljbenzaldehyd-1 -(E)-[O-(etyltio)karbonyl)-oxím]
4 11 P-(4-acetylfenyl)-17a-hydroxy-17 cc-( 1,1,2,2,2-pentafluoretyl)estra-4,9-dien-3-ón
5 11 -[4-(dimetylamino)fenyl]-17-hydroxy-17-(3-hydroxy-1 -propenyl)-[ 11 .beta., 17 .beta., 17(Z)J-(9CI)estr-4-en-3-ón
6 (Z)-6'-(4-kyanofenyl)-173-hydroxy-17-a-(3-isovaleryloxy-l-propenyl))-9,lla-ihydro-4'H-naft- [3',2',ľ:10,9,ll]estr-4-en-3-ón
Výsledky permeačných testov
Zlúčenina 1
Typ kompozície PEO koncentrácie % hmotnosti Relatívna permcácia
porovnávací 0 1
A 4,7 3,5
A 5,1 5,3
Zlúčenina 2
Typ kompozície PEO koncentrácie % hmotnosti Relatívna permeácia
porovnávací 0 1
A 4,7 4,1
A 5,1 7,6
B 3,1 3,7
B 4,1 4,1
B 5,0 5,8
B 7,5 H,5
B 9,8 17,3
Zlúčenina 3
Typ kompozície PEO koncentrácie % hmotnosti Relatívna permeácia
porovnávací 0 1
B 1,4 2,1
B 9,8 6,4
Zlúčenina 4
Typ kompozície PEO koncentrácie % hmotnosti Relatívna permeácia
porovnávací 0 1
B 7,5 16,4
B 9,8 27,6
Zlúčenina 5
Typ kompozície PEO koncentrácie % hmotnosti Relatívna permeácia
porovnávací 0 1
A 4,7 4,1
B 3,1 6,0
B 4,1 6,7
B 5,0 10,8
B 7,5 18,7
B 9,8 37,2
Zlúčenina 6
Typ kompozície PEO koncentrácie % hmotnosti Relatívna permeácia
porovnávací 0 1
A 4,7 2,9
A 5,1 5,9
Tu uvedené permeačné testy ukazujú, že zvyšujúca sa koncentrácia PEO v membráne zvyšovala rýchlosť permeácie pre každý typ kompozície a pre každú z testovaných aktívnych látok.
Testy uvoľňovania aktívnych látok z opísaných prostriedkov (implantátov alebo IUD) Rýchlosť uvoľňovania aktívnej látky z implantátu alebo IUD sa merala in vitro nasledujúcim spôsobom:
Implantát alebo IUD sa prichytili k držiaku z nehrdzavejúcej ocele vo vertikálnej polohe a držiak s implantátom sa umiestili do sklenenej fľaše obsahujúce 75 ml dizolučného média. Sklenené fľaše sa trepali rýchlosťou 100 otáčok za minútu na vodného s teplotou 37 °C. Dizolučné médium sa odobralo a nahradilo novým dizolučným médiom vo vopred určených intervaloch a uvoľňovanie aktívnej látky sa sledovalo pomocou HPLC. Koncentrácie disolučného média a intervaly jeho výmeny (odebranie a nahradenie sa zvolili tak, aby nedošlo na spomalené uvoľňovanie počas testu.
Denné in vitro uvoľňovanie aktívnej látky z prostriedku je ukázané na obr. 1 až 5. Experimenty jasne ukázali zvýšenú rýchlosť uvoľňovania pri použití matrice a membrány z elastomémej kompozície s poly(alkylénoxidovými) skupinami v polysiloxáne.
Je potešiteľné, že spôsoby podľa vynálezu môžu byť využité v rôznych jeho uskutočneniach, z ktorých len niekoľko je tu opísaných. Odborníkovi v odbore je zrejmé, že existuje veľké množstvo ďalších uskutočnení, ktoré sú rovnako v rozsahu myšlienok vynálezu. Opísané uskutočnenia sú preto len ilustratívne, nemôžu sa považovať za obmedzujúce.

Claims (14)

1. Prostriedok na kontrolované uvoľňovanie liečiv majúcich antiprogestínne vlastnosti v priebehu dlhšieho časového úseku, kde tento prostriedok obsahuje jadro obsahujúce liečivo, prípadne membránu uzavierajúcu toto jadro, pričom jadro a/alebo membrána sú vyrobené z elastomémej kompozície založenej na siloxáne obsahujúcej aspoň jeden elastomér a prípadne nesieťovaný polymér, elastoméma kompozícia obsahuje polyalkylénoxidové skupiny, ktoré sú prítomné v elastoméri alebo polyméri vo forme ako alkoxy zakončené štepy polysiloxánových jednotiek alebo ako bloky, pričom štepy alebo bloky sú pripojené na polysiloxánové jednotky väzbou uhlík-kremík, alebo sú prítomné ako zmes týchto foriem, vyznačujúci sa tým, že antiprogestín je zlúčenina vybraná zo skupiny pozostávajúcej z:
1 lbeta-[(4-(dimetylamino)fenyl]-17beta-hydroxy-17alfa-( 1 -propynyl)-4,9-estradien-3-ón (mifepristón);
I lbeta-[(4-(dimetylamino)fenyl]-l 7beta-hydroxy-17alfa-(l-propynyl)-l 8-homoestra-4,9-dien-3-ón; llbeta-[(4-(dimetylamino)fenyl]-17beta-hydroxy-17alfa-(l-propynyl)-17a-homoestra-4,9,16-trien-3-ón; llbeta-[(4-dimetylamino)fenyl]-17alfa-hydroxy-17beta-(3-hydroxypropyl)-13a-metyl-estra-4,9-dien-3-ón (onapristón);
(Z)-l lbeta-[(4-dimetylamino)fenyl)]-17beta-hydroxy-17alfa-(3-hydroxy-l-propenyl)estra-4,9-dien-3-ón (lilopristón);
II beta-(4-acetylfenyl)-17beta-hydroxy-17alfa-( 1 -propynyl)estra-4,9-dien-3 -ón;
(Z)-1 lbeta-(4-acetylfenyl)-17beta-hydroxy- 17alfa-(3-hydroxy-l-propenyl)estra-4,9-dien-3-ón; llbeta-(4-metoxyfenyl)-17beta-hydroxy-17alfa-etynyl-4,9-estradien-3-ón;
(Z)-l lbeta-[(4-dimetylamino)fenyl)]-17beta-hydroxy-17alfa-(3-hydroxy-l-propenyl)estr-4-en-3-ón;
4- [ 17p-metoxy-17 a-(metoxymetyl)-3-oxoestra-4,9-dien-11 β-yljbenzaldehyd-1 -(E)-oxím;
4-[l 7P-hydroxy-17a-(metoxymetyl)-3-oxoestra-4,9-dien-11 β-yljbenzaldehyd-l-(E)-oxím;
4-[l 7P-metoxy-17a-(metoxymetyl)-3-oxoestra-4,9-dien-l 1 β-yljbenzaldehyd- l-(E)-[0-(etylamino)karbonyljoxím;
4-[ 17p-metoxy-17a-(metoxymetyl)-3 -oxoestra-4,9-dien-11 β-yljbenzaldehyd-1 -(E)-[O-(etoxy)karbonyljoxím;
4-[17P-metoxy-17a.-(metoxymetyl)-3-oxoestra-4,9-dien-l ip-yl]benzaldehyd-l-(E)-[O-(etyltio)karbonyl]oxím;
4-[17P-metoxy-17a-(etoxymetyl)-3-oxoestra-4,9-dien-liP-yl]benzaldehyd-l-(E)-[O-(etyltio)karbonyljoxím;
4- [ 17 β-hydroxy-17 a-(metoxymetyl)-3 -oxoestra-4,9-dien-11 β-yljbenzaldehyd-1 -(E)-[O-(n-propyltio)karbonyljoxim;
(Z)-6'-(4-kyanofenyl)-9,11 α-dihydro-17beta-hydroxy-17a-[4-( 1 -oxo-3-metylbutoxy)-l -butenyl]-4'H-nafto[3',2', 1'; 10,9,1 l]estr-4-en-3-ón;
(Z)-6'-(4-kyanofenyl)-9,1 la-dihydro-17beta-hydroxy-17a-[3-(l-oxo-3metylbutoxy)-l-propenyl]-4'H-nafto[3',2', 1 ';10,9,11 ]estra-4,15-dien-3-ón;
(Z)-6'-(4-kyanofenyl)-9,11 α-dihydro-17beta-hydroxy-17 a-(3-hydroxy-1 propenyl)-4'H-nafto[31,2', ľ: 10,9,1 l]estra-4,15-dien-3 -ón;
(Z)-6'-(3-pyridmyl)-9,11 α-dihydro-17beta-hydroxy-17a-(3-hydroxy-1 -propenyl)-4'H-nafto[3',2', ľ: 10,9,1 l]estra-4,15-dien-3-ón;
11 P-(4-acetylfenyl)- 173-hydroxy-17oc-( 1,1,2,2,2-pentafluoretyl)estra-4,9-dien-3-ón;
6'-(acetyloxy)-9,11 α-dihydro- 173-hydroxy-17a-( 1,1,2,2,2-pentafluoretyl)-4'H-naft[3',2', 110,9,11 ]estr-4-en-3-ón;
9,11 α-dihydro-17p-hydtOxy-6'-(hydroxymetyl)-17α-(1,1,2,2,2-pentafluoretyl)-4'H-naft[3',2', ľ: 10,9,11 jestr-4-en-3-ón;
11 beta-(4-acetylfenyl)-19,24-dinor-l 7,23-epoxy-17alfa-chola -4,9,20-trien-3-ón;
I lbeta-(4-metoxyfenyl)-19,24-dinor-17,23-epoxy-l 7alfa-chola-4,9,20-trien-3-ón; (Z)-llbeta,19-[4-(3-pyridinyl)-o-fenylen)-17beta-hydroxy-17a-[3-hydroxy-l-propenyl]-4-androsten-3-ón; (Z)-l lbeta,19-[4-(4-kyanofenyl-o-fenylen)]-17beta-hydroxy-17a-[3-hydroxy-l-propenyl]-4-androsten-3-ón;
II beta- [4-( 1 -metyletenyl)fenyl] -17 α-hydroxy-17beta-(3 -hydroxypropyl)-13 a-estra-4,9-dien-3 -ón; llbeta-[4-(3-furanyl)fenyl]-17a-hydroxy-17beta-(3-hydroxypropyl)-13a-estra-4,9-dien-3-ón; 4',5'-dihydro-l lbeta-[4-(dimetylamino)fenyl]-6beta-metylspiro[estra-4,9-dien-17beta,2'(3'H)-furan]-3-ón; 4',5'-dihydro-llbeta-[4-(dimetylamino)fenyl]-7beta-metylspiro[estra-4,9-dien-17beta,2'(3'H)-furan]-3-ón; 4-beta,17a-dimetyl- 17beta-hydroxy-3-oxo-4a,5-epoxy-5a-androstan-2a-karbonitril;
7a-[9-(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfmyl]nonyl]estra-l,3,5(10)-tríen-3,17beta-diol;
3 -(4-chlór-3 -trifluormetylfenyl-1 -(4-j ódbenzénsulfonyl)-1,4,5,6-tetrahydropyridazín; (R,S)-3-(4-chlór-3-trifluormetylfenyl)-l-(4-jódbenzénsulfonyl)-6-metyl-l,4,5,6-tetrahydropyridazm;
3 -(3,4-dichlórfenyl)-1 -(3,5 -dichlórbenzoyl)-l ,4,5,6-tetrahydropyridazín; 3-(3,4-dichlórfenyl)-l-(2,5-dichlórbenzensulfonyl)-l,4,5,6-tetrahydropyridazín; 7,8-dibróm-3,4-diazo-l,2,3,10,10a-hexahydro-3-(4-jodbenzensulfonyl)fenantréna 7-chlór-3,4-diazo-l,2,3,9,10,10a-hexahydro-3-(2,5-dichlórbenzensulfonyl)fenantrén.
2. Prostriedok podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že jadro je elastomémou matricou prípadne z elastomémej kompozície podľa nároku 1.
3. Prostriedok podľa nároku 2, vyznačujúci sa t ý m, že membrána alebo matrica je z elastoméru založenom na polysiloxánových jednotkách, ktoré obsahujú polyalkylénoxidové skupiny.
4. Prostriedok podľa nároku 1,vyznačujúci sa tým, že v elastoméri kompozície polyalkylénoxidových skupín sú polyetylénoxidové skupiny (PEO skupiny).
5. Prostriedok podľa nároku 1,vyznačujúci sa tým, že všeobecný vzorec polysiloxánových skupín je
-(SiRR'O)qSiR'R-, kde niektoré z substituentov R' a R sú
- voľné skupiny, ktoré sú rovnaké alebo sa líšia a sú to nižšie alkylové skupiny alebo fenylové skupiny a v tomto prípade môžu byť tieto alkylové alebo fenylové skupiny substituované alebo nesubsituované, alebo alkoxy-zakončené polyalkylénoxidové skupiny vzorca R3-O-(CRH-CH2-O)m-alk, kde alk je nižšia alkylová skupina, výhodne metyl, R je vodík alebo nižší alkyl, R3 je priamy alebo rozvetvený C2-C6alkylén a m je 1...30,
- väzby, tvorené z vodíka alebo alkenylových skupín na iný polymémy reťazec elastoméru a
- prípadne nezreagované skupiny, ako vodík, vinyl alebo vinylom zakončený alkenyl a
- q je 1...3000.
6. Prostriedok podľa nároku 5,vyznačujúci sa tým, že voľné R' a R'' skupiny sú nižšie alkylové skupiny, výhodne metyl.
7. Prostriedok podľa nároku 1,vyznačujúci sa tým, že polyalkylénoxidové skupiny sú v elastoméri prítomné vo forme polyalkylénoxidových blokov všeobecného vzorca -R3O(CRHCH2O)mR4- alebo
-CH^HCOOÍCRHCHzOjmCOCHRjCHr, kde R je vodík, nižší alkyl alebo fenyl, R1 je vodík alebo nižší alkyl, R3 a R4 sú rovnaké alebo rôzne a sú to lineárne alebo rozvetvené C2-C6alkylény, m je 1...30.
8. Prostriedok podľa nároku 1, vyznačujúci sa t ý m, že elastoméma kompozícia je zložená z dvoch elastomérov, ktoré sú previazané jeden vnútri druhého a v tomto prípade
- prvý z elastomérov obsahuje polyalkylénoxidové skupiny tak, že tieto polyalkylénoxidové skupiny sú v tomto elastoméri prítomné vo forme buď ako alkoxy zakončené štepy polysiloxánových jednotiek, alebo ako bloky, pričom štepy alebo bloky sú pripojené na polysiloxánové jednotky väzbou uhlík-kremik, alebo sú prítomné ako zmes dvoch foriem, a že
- druhý elastomér je na siloxáne založený elastomér.
9. Prostriedok podľa nároku 8,vyznačujúci sa tým, že druhý elastomér je na polydimetylsiloxáne založený elastomér, ktorý prípadne obsahuje polyalkylénoxidové skupiny.
10. Prostriedok podľa nároku 9, vyznačujúci sa tým, že prípadné polyalkylénoxidové skupiny druhého na polydimetylsiloxáne založeného elastoméru sú prítomné vo forme buď ako alkoxy zakončené štepy polydimetylsiloxánových jednotiek, alebo ako bloky, pričom štepy alebo bloky sú pripojené na polydimetylsiloxánové jednotky väzbou uhlík-kremik, alebo sú prítomné ako zmes dvoch foriem.
11. Prostriedok podľa nároku 1,vyznačujúci sa tým, že elastomérna kompozícia je zmes, ktorá zahrnuje:
- na siloxáne založený elastomér,
- lineárny polysiloxánový kopolymér, ktorý obsahuje polyalkylénoxidové skupiny a v tomto prípade sú polyalkylénoxidové skupiny v tomto polyméri prítomné vo forme buď ako alkoxy zakončené štepy polysiloxánových jednotiek, alebo ako bloky, pričom štepy alebo bloky sú pripojené na polysiloxánové jednotky väzbou uhlík-kremik, alebo sú prítomné ako zmes dvoch foriem.
12. Prostriedok podľa nároku 2, vyznačujúci sa tým, že matrica je uzatvorená do membrány-
13. Prostriedok podľa nároku 12, vyznačujúci sa tým, že matrica a membrána sú obe z elastomémej kompozície obsahujúcej polyalkylénoxidové skupiny, kde tieto polyalkylénoxidové skupiny sú v tomto clastoméri alebo polyméri prítomné vo forme buď ako alkoxy zakončené štepy polysiloxánových jednotiek, alebo ako bloky, pričom štepy alebo bloky sú pripojené na polysiloxánové jednotky väzbou uhlík-kremík, alebo sú prítomné ako zmes dvoch foriem.
14. Prostriedok podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že prostriedkom je implantát, vnútromaternicový alebo intracervikálny prostriedok, intravaginálny prostriedok alebo transdermálna náplasť.
SK701-2002A 1999-12-23 2000-11-21 Prostriedky na kontrolované uvoľňovanie liečiv majúcich antiprogestínové vlastnosti SK287229B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US09/472,126 US6476079B1 (en) 1999-12-23 1999-12-23 Devices for the delivery of drugs having antiprogestinic properties
PCT/FI2000/001013 WO2001047490A1 (en) 1999-12-23 2000-11-21 Devices for the delivery of drugs having antiprogestinic properties

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK7012002A3 SK7012002A3 (en) 2003-01-09
SK287229B6 true SK287229B6 (sk) 2010-03-08

Family

ID=23874296

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK701-2002A SK287229B6 (sk) 1999-12-23 2000-11-21 Prostriedky na kontrolované uvoľňovanie liečiv majúcich antiprogestínové vlastnosti

Country Status (31)

Country Link
US (1) US6476079B1 (sk)
EP (1) EP1239829B1 (sk)
JP (1) JP4895150B2 (sk)
KR (1) KR100850548B1 (sk)
CN (1) CN100346772C (sk)
AR (1) AR026647A1 (sk)
AT (1) ATE401859T1 (sk)
AU (1) AU781555B2 (sk)
BR (1) BR0016697A (sk)
CA (1) CA2395226C (sk)
CO (1) CO5261571A1 (sk)
CZ (1) CZ301865B6 (sk)
DE (2) DE60039626D1 (sk)
DK (1) DK1239829T3 (sk)
EE (1) EE05123B1 (sk)
ES (1) ES2310526T3 (sk)
HK (1) HK1047235B (sk)
HU (1) HU229438B1 (sk)
IL (2) IL149663A0 (sk)
MX (1) MXPA02006174A (sk)
NO (1) NO332261B1 (sk)
NZ (1) NZ519876A (sk)
PE (1) PE20010801A1 (sk)
PL (1) PL201216B1 (sk)
PT (1) PT1239829E (sk)
RU (1) RU2228170C2 (sk)
SK (1) SK287229B6 (sk)
TW (1) TWI248367B (sk)
UA (1) UA70401C2 (sk)
WO (1) WO2001047490A1 (sk)
ZA (1) ZA200203620B (sk)

Families Citing this family (65)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6887948B2 (en) * 1998-06-30 2005-05-03 Schering Oy Method for preparing a siloxane-based elastomer composition
US6794464B2 (en) 1998-06-30 2004-09-21 Schering Oy Membrane or matrix for controlling the permeation rate of drugs
WO2002032433A1 (en) * 2000-10-20 2002-04-25 Leiras Oy Drug delivery system
CN1289064C (zh) * 2001-08-31 2006-12-13 先灵有限责任公司 药物输送体系
EP1438942A1 (en) * 2003-01-17 2004-07-21 Schering Oy An otorhinological drug delivery device
ES2447816T7 (es) * 2003-11-13 2014-06-25 Psivida Us, Inc. Implante inyectable de liberación prolongada que comprende un núcleo de matriz bioerosionable y una piel bioerosionable
RU2283637C1 (ru) * 2005-03-22 2006-09-20 Общество с ограниченной ответственностью "Производственно-коммерческая фирма "Две линии" Пластырь
US7862552B2 (en) 2005-05-09 2011-01-04 Boston Scientific Scimed, Inc. Medical devices for treating urological and uterine conditions
US8900620B2 (en) 2005-10-13 2014-12-02 DePuy Synthes Products, LLC Drug-impregnated encasement
US20070149916A1 (en) * 2005-12-22 2007-06-28 Alza Corporation Dry matrices as drug reservoirs in electrotransport applications
EP1862468A1 (de) * 2006-06-02 2007-12-05 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Kristallines 11beta-(4-Acetylphenyl)-20,20,21,21,21-pentafluor-17-hydroxy-19-nor-17alpha-pregna-4,9-dien-3-on
US20080261929A1 (en) * 2007-04-23 2008-10-23 Jens Hoffmann Combination of progesterone-receptor antagonist together with an aromatase inhibitor for use in brca mediated diseases
DE102007032468A1 (de) * 2007-07-10 2009-01-15 Brätter, Christian, Dr. Transdermale Therapeutische Systeme, welche den Wirkstoff Anastrozol enthalten
TW200930343A (en) * 2007-09-21 2009-07-16 Organon Nv Drug delivery system
EP2057972A1 (en) * 2007-11-07 2009-05-13 N.V. Organon Intrauterine deposit
TW200927141A (en) * 2007-11-22 2009-07-01 Bayer Schering Pharma Oy Vaginal delivery system
US11992431B2 (en) 2008-09-17 2024-05-28 Bayer Oy Inserter
FI20080523A0 (fi) 2008-09-17 2008-09-17 Bayer Schering Pharma Oy Insertteri
PT2349143E (pt) 2008-09-17 2013-07-08 Bayer Oy Um dispositivo de inserção
EP2352536B1 (en) * 2008-11-06 2018-03-14 Novo Nordisk A/S Electronically assisted drug delivery device
US8822610B2 (en) 2008-12-22 2014-09-02 ATRP Solutions, Inc. Control over controlled radical polymerization processes
US8815971B2 (en) 2008-12-22 2014-08-26 ATRP Solutions, Inc. Control over controlled radical polymerization processes
US9783628B2 (en) 2009-04-23 2017-10-10 ATRP Solutions, Inc. Dual-mechanism thickening agents for hydraulic fracturing fluids
US8569421B2 (en) 2009-04-23 2013-10-29 ATRP Solutions, Inc. Star macromolecules for personal and home care
US8173750B2 (en) 2009-04-23 2012-05-08 ATRP Solutions, Inc. Star macromolecules for personal and home care
WO2014036498A2 (en) 2012-08-30 2014-03-06 ATRP Solutions, Inc. Dual mechanism thickening agents for hydraulic fracturing fluids
US8568374B2 (en) * 2009-05-04 2013-10-29 Merck Sharp & Dohme B.V. Intrauterine system
DE102009034366A1 (de) 2009-07-20 2011-01-27 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft 17-Hydroxy-17-pentafluorethyl-estra-4,9(10)-dien-11-methylenoxyalkylenaryl-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Behandlung von Krankheiten
DE102009034368A1 (de) 2009-07-20 2011-01-27 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft 17-Hydroxy-17-pentafluorethyl-estra-4,9(10)-dien-11-acyloxyalkylenphenyl-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Behandlung von Krankheiten
DE102009034362A1 (de) 2009-07-20 2011-01-27 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft 17-Hydroxy-17-pentafluorethyl-estra-4,9(10)-dien-11-aryl-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Behandlung von Krankheiten
DE102009034367A1 (de) 2009-07-20 2011-01-27 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft 17-Hydroxy-17-pentafluorethyl-estra-4,9(10)-dien-11-benzyliden-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung zur Behandlung von Krankheiten
DE102009034525A1 (de) 2009-07-21 2011-01-27 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft 17-Hydroxy-17-pentafluorethyl-estra-4,9(10)-dien-11-aryl-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Behandlung von Krankheiten
DE102009034526A1 (de) 2009-07-21 2011-02-10 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft 17-Hydroxy-17-pentafluorethyl-estra-4,9(10)-dien-11-ethinylphenyl-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung zur Behandlung von Krankheiten
DE102010007719A1 (de) 2010-02-10 2011-08-11 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft, 13353 Progesteronrezeptorantagonisten
DE102010007722A1 (de) 2010-02-10 2011-08-11 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft, 13353 Progesteronrezeptorantagonisten
CN107260745A (zh) * 2010-03-22 2017-10-20 利普生物药剂公司 用于抗孕酮的非毒性递送的组合物和方法
US9587064B2 (en) 2010-12-08 2017-03-07 ATRP Solutions, Inc. Salt-tolerant star macromolecules
DE102011004899A1 (de) 2011-03-01 2012-09-06 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 17-Hydroxy-17-pentafluorethyl-estra-4,9(10)-dien-11-aryl-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Behandlung von Krankheiten
US9381193B2 (en) * 2011-04-01 2016-07-05 Washington University Contraceptive methods and compositions
CN103796708A (zh) * 2011-07-20 2014-05-14 帕特里克.F.凯瑟 用于递送药物的阴道内装置
TWI590843B (zh) 2011-12-28 2017-07-11 信迪思有限公司 膜及其製造方法
CA2899349C (en) 2013-02-04 2021-09-21 ATRP Solutions, Inc. Salt-tolerant star macromolecules
AU2014214537B2 (en) 2013-02-06 2019-01-03 Mark SILLENDER Therapeutic substance transfer catheter and method
EP2953558B1 (en) 2013-02-06 2019-08-28 Sillender, Mark Embryo transfer catheter
JP2016514157A (ja) * 2013-03-14 2016-05-19 アルバニー モレキュラー リサーチ， インコーポレイテッド リガンド−治療薬コンジュゲートおよびケイ素ベースのリンカー
EA032481B1 (ru) 2013-04-11 2019-06-28 Байер Фарма Акциенгезельшафт Дозированная форма антагониста рецептора прогестерона
WO2014204708A1 (en) 2013-06-21 2014-12-24 DePuy Synthes Products, LLC Films and methods of manufacture
EP3033087A4 (en) 2013-08-16 2017-03-15 The J. David Gladstone Institutes Compositions and methods for identifying latently infected cells
CA2873222A1 (en) * 2014-06-28 2015-12-28 German Arzobindo Campos Perez Cerclage pessary containing progesterone of prolonged, sustained, and continuous release useful for prevention of preterm birth
EP3164429A4 (en) 2014-07-03 2017-12-20 ATRP Solutions, Inc. Surfactant-compatible star macromolecules
EP3206751A4 (en) 2014-10-14 2018-06-13 The J. David Gladstone Institutes Compositions and methods for reactivating latent immunodeficiency virus
US20180037013A1 (en) * 2015-03-05 2018-02-08 Dow Corning Toray Co., Ltd. Curable organopolysiloxane composition, a use thereof, and a laminate prepared from the composition
CA2985717A1 (en) * 2015-05-13 2016-11-17 Bayer Oy A long acting drug delivery device and its use in contraception
CN106546705B (zh) * 2015-09-21 2020-03-17 上海复旦张江生物医药股份有限公司 一种脂质体药物体外释放的测试方法
CN106546706B (zh) * 2015-09-21 2020-03-17 上海复旦张江生物医药股份有限公司 pH梯度主动载药法制备的脂质体药物的体外释放测试方法
CN109477993B (zh) 2016-06-07 2023-03-28 J大卫格莱斯顿研究机构 β-羟基丁酸酯和丁二醇的中链脂肪酸酯和组合物及其使用方法
EP3542786A1 (en) * 2018-03-21 2019-09-25 ITF Research Pharma, S.L.U. Progesterone intravaginal devices
AU2019275406B2 (en) 2018-05-24 2024-11-14 Celanese Eva Performance Polymers Llc Implantable device for sustained release of a macromolecular drug compound
EP3840749B1 (en) 2018-08-22 2023-08-09 The J. David Gladstone Institutes, A Testamentary Trust Established under The Will of J. David Gladstone Compounds for treating cardiac valve disease
US20220364119A1 (en) 2019-06-14 2022-11-17 The J. David Gladstone Institutes, a testamentary trust established under the Will of J.David Gladst Compositions and methods for treating an immunodeficiency virus infection with a therapeutic interfering particle
US10918649B2 (en) * 2019-06-21 2021-02-16 The Population Council, Inc. System for providing birth control
US12472148B2 (en) 2021-04-26 2025-11-18 Celanese Eva Performance Polymers Llc Implantable device for sustained release of a macromolecular drug compound
TWI803052B (zh) * 2021-11-12 2023-05-21 佛教慈濟醫療財團法人 經皮遞送裝置及其使用及製造方法
WO2023163914A1 (en) * 2022-02-22 2023-08-31 Celanese Eva Performance Polymers Llc Intravaginal ring device for the delivery of aromatase inhibitor
CN119662025A (zh) * 2023-09-13 2025-03-21 沈阳药科大学 硅胶材料及其制备方法、硅胶管和埋植剂及其制备方法、应用

Family Cites Families (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3279996A (en) * 1962-08-28 1966-10-18 Jr David M Long Polysiloxane carrier for controlled release of drugs and other agents
US3854480A (en) * 1969-04-01 1974-12-17 Alza Corp Drug-delivery system
US3832252A (en) * 1970-09-29 1974-08-27 T Higuchi Method of making a drug-delivery device
JPS519003B1 (sk) * 1970-11-07 1976-03-23
US3836560A (en) 1971-03-08 1974-09-17 Union Carbide Corp Organosilicone polymers
US4155991A (en) * 1974-10-18 1979-05-22 Schering Aktiengesellschaft Vaginal ring
US4323488A (en) * 1979-03-26 1982-04-06 Shin-Etsu Chemical Company Limited Method for the preparation of silicone-modified polyoxyalkylene polyethers and room temperature-curable compositions therewith
JPS60148560A (ja) * 1984-01-17 1985-08-05 富士システムズ株式会社 皮膚用封止材
CA1257727A (en) * 1984-12-18 1989-07-18 Chi-Long Lee Hydrophilic silicone-organic copolymer elastomers
US4600751A (en) 1984-12-18 1986-07-15 Dow Corning Corporation Hydrophilic silicone-organic copolymer elastomers
GB8704755D0 (en) * 1987-02-28 1987-04-01 Dow Corning Ltd Pharmaceutical delivery device
US4951657A (en) * 1988-04-22 1990-08-28 Dow Corning Corporation Heat sealable membrane for transdermal drug release
EP0545002A1 (en) 1991-11-21 1993-06-09 Kose Corporation Silicone polymer, paste-like composition and water-in-oil type cosmetic composition comprising the same
FI95768C (fi) * 1993-06-17 1996-03-25 Leiras Oy Emättimensisäinen antosysteemi
US5660848A (en) * 1994-11-02 1997-08-26 The Population Council, Center For Biomedical Research Subdermally implantable device
US5521166A (en) * 1994-12-19 1996-05-28 Ortho Pharmaceitical Corporation Antiprogestin cyclophasic hormonal regimen
JP3201940B2 (ja) * 1995-09-12 2001-08-27 信越化学工業株式会社 硬化性シリコーンエラストマー組成物及びその製造方法
US5811487A (en) * 1996-12-16 1998-09-22 Dow Corning Corporation Thickening silicones with elastomeric silicone polyethers
US5889108A (en) 1997-06-02 1999-03-30 Dow Corning Corporation Thickening solvents with elastomeric silicone polyethers
US6013711A (en) 1997-06-18 2000-01-11 Ck Witco Corporation Hydrophilic polysiloxane compositions
FI103051B (fi) 1997-08-22 1999-04-15 Schering Oy Uusia blokkikopolymeerejä ja niiden valmistus
FI107339B (fi) 1998-06-30 2001-07-13 Leiras Oy Lääkeaineiden läpäisynopeutta säätävä kalvo tai matriisi
US6063395A (en) * 1998-11-12 2000-05-16 Leiras Oy Drug delivery device especially for the delivery of progestins and estrogens

Also Published As

Publication number Publication date
NO20023012L (no) 2002-08-09
TWI248367B (en) 2006-02-01
AU1710201A (en) 2001-07-09
UA70401C2 (uk) 2004-10-15
PL355994A1 (en) 2004-05-31
CA2395226A1 (en) 2001-07-05
DK1239829T3 (da) 2008-11-24
ES2310526T3 (es) 2009-01-16
NZ519876A (en) 2004-02-27
PE20010801A1 (es) 2001-08-09
NO20023012D0 (no) 2002-06-21
AR026647A1 (es) 2003-02-19
AU781555B2 (en) 2005-06-02
DE60039626D1 (de) 2008-09-04
CN100346772C (zh) 2007-11-07
PL201216B1 (pl) 2009-03-31
EP1239829B1 (en) 2008-07-23
KR100850548B1 (ko) 2008-08-06
IL149663A (en) 2007-02-11
HK1047235B (en) 2009-04-24
ZA200203620B (en) 2003-07-30
CN1420762A (zh) 2003-05-28
NO332261B1 (no) 2012-08-13
JP2003518482A (ja) 2003-06-10
DE1239829T1 (de) 2003-02-06
RU2228170C2 (ru) 2004-05-10
US6476079B1 (en) 2002-11-05
MXPA02006174A (es) 2002-12-05
HUP0204015A2 (en) 2003-05-28
WO2001047490A1 (en) 2001-07-05
JP4895150B2 (ja) 2012-03-14
CZ20022106A3 (cs) 2002-11-13
CZ301865B6 (cs) 2010-07-14
RU2002119587A (ru) 2004-02-27
KR20020067573A (ko) 2002-08-22
PT1239829E (pt) 2008-10-09
HK1047235A1 (en) 2003-02-14
SK7012002A3 (en) 2003-01-09
EP1239829A1 (en) 2002-09-18
HU229438B1 (hu) 2013-12-30
IL149663A0 (en) 2002-11-10
ATE401859T1 (de) 2008-08-15
HUP0204015A3 (en) 2004-06-28
EE05123B1 (et) 2009-02-16
EE200200349A (et) 2003-08-15
BR0016697A (pt) 2002-09-03
CO5261571A1 (es) 2003-03-31
CA2395226C (en) 2009-01-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK287229B6 (sk) Prostriedky na kontrolované uvoľňovanie liečiv majúcich antiprogestínové vlastnosti
EP2905014B1 (en) An intrauterine delivery system for contraception
CA2351068C (en) Drug delivery device, especially for the delivery of progestins and estrogens
JP2012040400A (ja) プロゲステロン受容体モジュレーターを含有する徐放性組成物
ZA200103299B (en) Drug delivery device, especially for the delivery of androgens.
EP2062569B1 (en) Vaginal delivery system
WO2002032433A1 (en) Drug delivery system

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees

Effective date: 20151121