SK285560B6 - Benzisoxazoly a fenoly ako alfa2-antagonisty, spôsob ich prípravy a farmaceutický prostriedok - Google Patents
Benzisoxazoly a fenoly ako alfa2-antagonisty, spôsob ich prípravy a farmaceutický prostriedok Download PDFInfo
- Publication number
- SK285560B6 SK285560B6 SK858-2001A SK8582001A SK285560B6 SK 285560 B6 SK285560 B6 SK 285560B6 SK 8582001 A SK8582001 A SK 8582001A SK 285560 B6 SK285560 B6 SK 285560B6
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- formula
- compounds
- mixture
- treatment
- addition salts
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 18
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 22
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 6
- 239000000670 adrenergic alpha-2 receptor antagonist Substances 0.000 title description 2
- 150000008316 benzisoxazoles Chemical class 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 68
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 58
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 26
- -1 1,5-pentanediyl Chemical group 0.000 claims abstract description 21
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 11
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 11
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 8
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims abstract 4
- 125000000815 N-oxide group Chemical group 0.000 claims abstract 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 14
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 11
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 10
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 claims description 9
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 claims description 9
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 8
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 7
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 6
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 5
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 claims description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 claims description 2
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 claims description 2
- 244000309464 bull Species 0.000 claims description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 claims description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 238000010306 acid treatment Methods 0.000 claims 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 claims 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 4
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 229940104915 Alpha 2 adrenoreceptor antagonist Drugs 0.000 abstract 1
- 239000012965 benzophenone Substances 0.000 abstract 1
- 150000008366 benzophenones Chemical class 0.000 abstract 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 35
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 29
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 24
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 24
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 16
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 16
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 13
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 11
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 10
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 8
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 8
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 8
- PBIUDEUWYGBHDW-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-1-pyridin-3-ylethanone;hydrochloride Chemical compound Cl.ClCC(=O)C1=CC=CN=C1 PBIUDEUWYGBHDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 150000001204 N-oxides Chemical group 0.000 description 7
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 7
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 7
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 7
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 7
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 6
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 6
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 5
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 5
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 4
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 4
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 3
- 229960004279 formaldehyde Drugs 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- OWHRXGOUYLKIPH-UHFFFAOYSA-N 2-cyclohexa-1,5-dien-1-ylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CCCC=C1 OWHRXGOUYLKIPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108060003345 Adrenergic Receptor Proteins 0.000 description 2
- 102000017910 Adrenergic receptor Human genes 0.000 description 2
- 229940082496 Adrenoreceptor antagonist Drugs 0.000 description 2
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000015554 Dopamine receptor Human genes 0.000 description 2
- 108050004812 Dopamine receptor Proteins 0.000 description 2
- 208000010228 Erectile Dysfunction Diseases 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 2
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 2
- 201000001880 Sexual dysfunction Diseases 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 description 2
- DIOQZVSQGTUSAI-UHFFFAOYSA-N decane Chemical compound CCCCCCCCCC DIOQZVSQGTUSAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 108700006189 dopamine beta hydroxylase deficiency Proteins 0.000 description 2
- 208000009308 dopamine beta-hydroxylase deficiency Diseases 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 201000001881 impotence Diseases 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 2
- XCRBXWCUXJNEFX-UHFFFAOYSA-N peroxybenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC=C1 XCRBXWCUXJNEFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- XXQBEVHPUKOQEO-UHFFFAOYSA-N potassium superoxide Chemical compound [K+].[K+].[O-][O-] XXQBEVHPUKOQEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003518 presynaptic effect Effects 0.000 description 2
- 238000010956 selective crystallization Methods 0.000 description 2
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000872 sexual dysfunction Toxicity 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N tert‐butyl hydroperoxide Chemical compound CC(C)(C)OO CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N (3beta,16beta,17alpha,18beta,20alpha)-17-hydroxy-11-methoxy-18-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)oxy]-yohimban-16-carboxylic acid, methyl ester Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(C(=O)OC)C(O)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOSLDORGDAWNGL-WLHGVMLRSA-N (e)-but-2-enedioic acid;6-(3,4-dihydro-1h-[1]benzofuro[3,2-c]pyridin-2-yl)-1-(4-fluorophenyl)hexan-1-one Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.C1=CC(F)=CC=C1C(=O)CCCCCN1CC(C2=CC=CC=C2O2)=C2CC1 IOSLDORGDAWNGL-WLHGVMLRSA-N 0.000 description 1
- OGOWMVYFFWEWQT-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydro-[1]benzofuro[3,2-c]pyridine Chemical class O1C2=CC=CC=C2C2=C1CCNC2 OGOWMVYFFWEWQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQCBPTXJGPZNCQ-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydro-[1]benzofuro[3,2-c]pyridine;hydrochloride Chemical compound Cl.O1C2=CC=CC=C2C2=C1CCNC2 ZQCBPTXJGPZNCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JHBXOLKUKNLCRS-UHFFFAOYSA-N 1-(4-fluorophenyl)-4-(1,3,4,5-tetrahydropyrido[4,3-b]indol-2-yl)butan-1-one Chemical class C1=CC(F)=CC=C1C(=O)CCCN1CC(C2=CC=CC=C2N2)=C2CC1 JHBXOLKUKNLCRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWIBGLAHGINXJJ-UHFFFAOYSA-N 2-(2-iodoethyl)-6-methoxy-1-benzothiophene Chemical compound COC1=CC=C2C=C(CCI)SC2=C1 KWIBGLAHGINXJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQEOLYLYLVEWPX-UHFFFAOYSA-N 2-(5-fluoro-1-benzothiophen-3-yl)acetonitrile Chemical compound FC1=CC=C2SC=C(CC#N)C2=C1 KQEOLYLYLVEWPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WESRIUQXTFIJLX-UHFFFAOYSA-N 2-(5-fluoro-1-benzothiophen-3-yl)ethanamine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=C(F)C=C2C(CCN)=CSC2=C1 WESRIUQXTFIJLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGECCTZJSPMALJ-UHFFFAOYSA-N 2-(5-methyl-1-benzofuran-2-yl)acetonitrile Chemical compound CC1=CC=C2OC(CC#N)=CC2=C1 ZGECCTZJSPMALJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HFODVRTUVUASFG-UHFFFAOYSA-N 2-(5-methyl-1-benzofuran-2-yl)ethanamine;hydrochloride Chemical compound Cl.CC1=CC=C2OC(CCN)=CC2=C1 HFODVRTUVUASFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SOPGXZUWHVDQSW-UHFFFAOYSA-N 2-(6-methoxy-1-benzothiophen-2-yl)ethanol Chemical compound COC1=CC=C2C=C(CCO)SC2=C1 SOPGXZUWHVDQSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKPWXACOKOQLPM-UHFFFAOYSA-N 2-(6-methoxy-1-benzothiophen-2-yl)ethyl methanesulfonate Chemical compound COC1=CC=C2C=C(CCOS(C)(=O)=O)SC2=C1 MKPWXACOKOQLPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUVCFHHAEHNCFT-INIZCTEOSA-N 2-[(1s)-1-[4-amino-3-(3-fluoro-4-propan-2-yloxyphenyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]ethyl]-6-fluoro-3-(3-fluorophenyl)chromen-4-one Chemical compound C1=C(F)C(OC(C)C)=CC=C1C(C1=C(N)N=CN=C11)=NN1[C@@H](C)C1=C(C=2C=C(F)C=CC=2)C(=O)C2=CC(F)=CC=C2O1 IUVCFHHAEHNCFT-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- KWMBADTWRIGGGG-UHFFFAOYSA-N 2-diethoxyphosphorylacetonitrile Chemical compound CCOP(=O)(CC#N)OCC KWMBADTWRIGGGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHSKXVFALQYNNW-UHFFFAOYSA-N 3-(5-chloropentyl)-6-fluoro-1,2-benzoxazole Chemical compound FC1=CC=C2C(CCCCCCl)=NOC2=C1 MHSKXVFALQYNNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JQTWLTZOUJZRSI-UHFFFAOYSA-N 3-(chloromethyl)-5-fluoro-1-benzothiophene Chemical compound FC1=CC=C2SC=C(CCl)C2=C1 JQTWLTZOUJZRSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJTBRFHBXDZMPS-UHFFFAOYSA-N 3-fluorophenol Chemical compound OC1=CC=CC(F)=C1 SJTBRFHBXDZMPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UPMLOUAZCHDJJD-UHFFFAOYSA-N 4,4'-Diphenylmethane Diisocyanate Chemical compound C1=CC(N=C=O)=CC=C1CC1=CC=C(N=C=O)C=C1 UPMLOUAZCHDJJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOSVCCLTRDUFQA-UHFFFAOYSA-N 4-(3,4-dihydro-1h-[1]benzofuro[3,2-c]pyridin-2-yl)-1-(4-fluorophenyl)butan-1-one Chemical class C1=CC(F)=CC=C1C(=O)CCCN1CC(C2=CC=CC=C2O2)=C2CC1 JOSVCCLTRDUFQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVNNWKWHLOJLOK-UHFFFAOYSA-N 5-chloropentanoyl chloride Chemical compound ClCCCCC(Cl)=O SVNNWKWHLOJLOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VKBPSLNJNKFVAC-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-1-benzothiophene Chemical compound FC1=CC=C2SC=CC2=C1 VKBPSLNJNKFVAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OLHBKXYPKCHVNW-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-2,3-dihydro-1-benzofuran Chemical compound CC1=CC=C2OCCC2=C1 OLHBKXYPKCHVNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYMSHJGVOYWRHY-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-1-(4-fluoro-2-hydroxyphenyl)hexan-1-one Chemical compound OC1=CC(F)=CC=C1C(=O)CCCCCCl JYMSHJGVOYWRHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NMKHCGOYOKIXRW-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-1-(4-fluorophenyl)hexan-1-one Chemical compound FC1=CC=C(C(=O)CCCCCCl)C=C1 NMKHCGOYOKIXRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSARVEGIOLYKLI-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-1-(4-methoxyphenyl)hexan-1-one Chemical compound COC1=CC=C(C(=O)CCCCCCl)C=C1 NSARVEGIOLYKLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZILXAPNPKMOSA-UHFFFAOYSA-N 6-chlorohexanoyl chloride Chemical compound ClCCCCCC(Cl)=O WZILXAPNPKMOSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBEBXGCFSCXXTG-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-1,2,3,4-tetrahydro-[1]benzothiolo[2,3-c]pyridine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1NCCC2=C1SC1=CC=C(F)C=C12 QBEBXGCFSCXXTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGDVDMKNSDCNGB-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-1-benzothiophene Chemical compound COC1=CC=C2C=CSC2=C1 WGDVDMKNSDCNGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MDYVKSNGFGVOCH-UHFFFAOYSA-N 7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-[1]benzothiolo[3,2-c]pyridine Chemical compound C1NCCC2=C1C1=CC=C(OC)C=C1S2 MDYVKSNGFGVOCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWEZBQWHEZPMHL-UHFFFAOYSA-N 8-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-[1]benzothiolo[3,2-c]pyridine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CNCC2=C1SC1=CC=C(C)C=C12 RWEZBQWHEZPMHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940122878 Alpha 1 adrenoreceptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RNHLOOXRWXPWKB-UHFFFAOYSA-L C(CCCCCCCCC)(=O)[O-].CCCCCCCC.[Mg+2].C(CCCCCCCCC)(=O)[O-] Chemical compound C(CCCCCCCCC)(=O)[O-].CCCCCCCC.[Mg+2].C(CCCCCCCCC)(=O)[O-] RNHLOOXRWXPWKB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- XZUMEXKQGXYIHK-UHFFFAOYSA-N C1=CC(=C(C=C1F)O)C(=NO)CCCCCCl Chemical compound C1=CC(=C(C=C1F)O)C(=NO)CCCCCCl XZUMEXKQGXYIHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699802 Cricetulus griseus Species 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007126 N-alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- LTBMEXZSQWOFHF-UHFFFAOYSA-N O.Cl.CC=1C=CC2=C(CCCN2)C1 Chemical compound O.Cl.CC=1C=CC2=C(CCCN2)C1 LTBMEXZSQWOFHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N Peracetic acid Chemical compound CC(=O)OO KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 230000010799 Receptor Interactions Effects 0.000 description 1
- LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N Reserpilin Natural products COC(=O)C1COCC2CN3CCc4c([nH]c5cc(OC)c(OC)cc45)C3CC12 LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N Reserpine Natural products O=C(OC)[C@@H]1[C@H](OC)[C@H](OC(=O)c2cc(OC)c(OC)c(OC)c2)C[C@H]2[C@@H]1C[C@H]1N(C2)CCc2c3c([nH]c12)cc(OC)cc3 QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004974 alkaline earth metal peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000002981 blocking agent Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000001273 butane Substances 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 150000001907 coumarones Chemical class 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- 229940075894 denatured ethanol Drugs 0.000 description 1
- YSSSPARMOAYJTE-UHFFFAOYSA-N dibenzo-18-crown-6 Chemical compound O1CCOCCOC2=CC=CC=C2OCCOCCOC2=CC=CC=C21 YSSSPARMOAYJTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 230000004406 elevated intraocular pressure Effects 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 235000019256 formaldehyde Nutrition 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N hydrabamine Chemical class C([C@@H]12)CC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC[C@@]1(C)CNCCNC[C@@]1(C)[C@@H]2CCC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC1 XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 230000004410 intraocular pressure Effects 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 230000003957 neurotransmitter release Effects 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 230000002474 noradrenergic effect Effects 0.000 description 1
- DBTXKJJSFWZJNS-UHFFFAOYSA-N o-phenylhydroxylamine;hydrochloride Chemical compound Cl.NOC1=CC=CC=C1 DBTXKJJSFWZJNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000001451 organic peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 1
- 238000000053 physical method Methods 0.000 description 1
- BQOLKFJNJCOALF-UHFFFAOYSA-N piperidin-1-ium-4,4-diol;chloride Chemical compound Cl.OC1(O)CCNCC1 BQOLKFJNJCOALF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002287 radioligand Substances 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N reserpine Chemical compound O([C@H]1[C@@H]([C@H]([C@H]2C[C@@H]3C4=C([C]5C=CC(OC)=CC5=N4)CCN3C[C@H]2C1)C(=O)OC)OC)C(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N 0.000 description 1
- 229960003147 reserpine Drugs 0.000 description 1
- 230000028527 righting reflex Effects 0.000 description 1
- MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N roserpine Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(OC(C)=O)C(OC)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- MNWBNISUBARLIT-UHFFFAOYSA-N sodium cyanide Chemical compound [Na+].N#[C-] MNWBNISUBARLIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PFUVRDFDKPNGAV-UHFFFAOYSA-N sodium peroxide Chemical compound [Na+].[Na+].[O-][O-] PFUVRDFDKPNGAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000002700 tablet coating Substances 0.000 description 1
- 238000009492 tablet coating Methods 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 235000012431 wafers Nutrition 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- BPICBUSOMSTKRF-UHFFFAOYSA-N xylazine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1NC1=NCCCS1 BPICBUSOMSTKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001600 xylazine Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychology (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Sú opísané zlúčeniny všeobecného vzorca (I), ich N-oxidové formy, farmaceuticky prijateľné adičné soli a stereochemicky izomérne formy, kde Alk je 1,5-pentándiyl; n je 1 alebo 2; p je 1 a q je 2; alebo p je 2 a q je 1; X je -O-, -S- alebo NH; každé R1 je nezávisle vodík, halogén, C1-6alkyl, nitroskupina, hydroxyskupina alebo C1-4alkyloxyskupina; Dje prípadne subsituovaný benzofenón alebo 3-benzisoxazolyl, ktoré majú aktivitu antagonistu centrálneho alfa2-adrenoreceptora. Ďalej sa opisuje ich príprava, farmaceutické použitie a prostriedky.
Description
Predložený vynález sa týka benzisoxazolov a fenolov majúcich aktivitu antagonistu centrálneho a2-adrenoreceptora. Ďalej sa týka ich prípravy, prostriedkov, ktoré ich obsahujú a ich použitia ako liečiva.
Doterajší stav techniky
Je známe, že antagonisty centrálneho a2-adrenoreceptora zvyšujú uvoľňovanie noradrenalínu blokovaním presynaptických a2-receptorov, ktoré vykonávajú inhibičnú reguláciu nad uvoľňovaním neurotransmitéru. Zvyšovaním koncentrácií noradrenalínu môžu byť a2-antagonisty klinicky použité na liečenie alebo prevenciu depresií, kognitívnych porúch, Parkinsonovej choroby, diabetes mellitus, sexuálnej dysfunkcie a impotencie, zvýšeného vnútroočného tlaku a chorôb spojených s porušenou enterokinéziou, keďže všetky tieto stavy sú spojené s deficitom noradrenalínu v centrálnom alebo periférnom nervovom systéme.
WO 98/45279 uverejnený 15. októbra 1998 opisuje l,2,3,4-tetrahydrobenzofuro-[3,2-c]pyridínové deriváty majúce aktivitu antagonistu oj-adrenoreceptora.
Deriváty 1 -(4-fluórfenyl)-4-(l ,3,4,5-tetrahydro-2H-pyrido-[4,3-b]-indol-2-yl)-l-butanónu sú opísané v Kimura a kol., [Árch. Int. Pharmacodyn. Ther. (1971), 190(1), 124-134], Nagai a kol. [Chem. Parm. Bull. (199), 27(8), 1922-1926], Harbert a kol., [J. Med. Chem. (1980), 23(6), 635-643 a Mol. Pharmacol. (1980), 17(1), 38-42], Wong a kol., [Can. Eur. J. Pharmacol. (1981), 73 (2-3), 163-173], Ismaiel a kol., [Med. Chem. Res. (1996), 6(3), 192-211], WO 95/07075, WO 94/10989, WO 94/08040, JP 47 029 395, DE 2 514 084, ZA 6 705 178, US 3 382 250, US 4 001 263, US 4 224 329 a US 5 508 306.
Deriváty 4-(3,4-dihydrobenzofuro[3,2-c]pyridín-2(l H)-yl)-l-(4-fluórfenyl)l-butanónu sú opísané v Aksanova a kol. [Khim. Farm. Zh. (1975), 9(1), 7-9] ako látky blokujúce centrálny nervový systém.
Podstata vynálezu
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sú nové a majú špecifickú a selektívnu väzbovú afinitu pre rôzne známe subtypy «2-adrenoreceptorov, akými sú a2A, «2b a a2c-adrcnoreceptor. V porovnaní s najbližším stavom techniky majú neočakávane predložené zlúčeniny zlepšenie disociácie medzi väzbovou afinitou pre a2A-adrenoreceptor a dopamín D2 receptor, ktorý je predovšetkým vhodný pri liečení depresií.
Predmetom vynálezu je zlúčenina vzorca (1)
jej N-oxidová forma, farmaceutický prijateľná adičná soľ alebo stereochemicky izoméma forma, kde
Alk je 1,5-pentandiyl;
n je 1 alebo 2;
p je 1 a q je 2 alebo pje 2 aq je 1;
Xje-Ο-, -S-alebo NH;
každé R1 je nezávisle vodík, halogén, Ci.^alkyl, nitroskupina, hydroxyskupina alebo C!.4alkyloxyskupma;
D je zvyšok vzorca (a) alebo (b)
mje 1 alebo 2;
každé R3 je nezávisle vodík, Ct_4alkyl, Ci.4alkyloxy skupina alebo halogén.
Tak ako sa používa v uvedených definíciách, termín halogén je generickým označením pre fluór, chlór, jód a bróm. Termín Ci.4alkyl ako skupina alebo časť skupiny definuje priamy a vetvený nasýtený uhľovodík majúci od 1 do 4 atómov uhlíka, ako je napríklad metyl, etyl, propyl, butyl, 1-metyletyl, 1,1 -dimetyletyl, 2-metylpropyl a podobné. Termín C^ealkyl je mienený tak, že zahŕňa C!.4alkylové radikály a ich vyššie homológie majúce 5 alebo 6 atómov uhlíka, ako je napríklad pentyl, hexyl a podobné.
Tu spomenuté adičné soli sú chápané tak, že zahŕňajú formy terapeuticky účinných adičných solí, ktoré sú schopné zlúčeniny so vzorcom (I) tvoriť s príslušnými kyselinami, ako sú napríklad anorganické kyseliny ako kyseliny halogénovodíkové, teda chlorovodíková alebo bromovodíková; sírová, dusičná, fosforečná a podobné kyseliny; alebo organické kyseliny ako je napríklad kyselina octová, propánová, hydroxyoctová, mliečna, pyrohroznová, oxalová, malónová, jantárová, maleínová, fumarová, jablčná, vínna, citrónová, metánsulfónová, etánsulfónová, benzénsulfónová, p-toluénsulfónová, cyklámová, salicylová, p-aminosalicylová, pamoová a podobné kyseliny.
Terapeuticky prijateľné adičné soli, ako sa spomínajú, sú chápané tak, že obsahujú terapeuticky účinnú netoxickú bázu, konkrétne formu kovovej alebo amínovej adičnej soli, ktorú sú schopné zlúčeniny so vzorcom (I) tvoriť. Uvedené soli môžu byť bežne získané spracovaním zlúčeniny so vzorcom (I) obsahujúcej kyslé vodíkové atómy s príslušnými organickými a anorganickými bázami, ako sú napríklad amóniové soli, soli alkalických kovov a kovov alkalických zemín, ako lítne, sodné, draselné, horečnaté, vápenaté soli a podobné, soli s organickými bázami, ako je soľ benzatínu, N-metyl-D-glukamínu, hydrabamínové soli, a soli s aminokyselinami, ako napríklad s arginínom, lyzínom a podobné.
Naopak môžu byť uvedené formy solí konvertované spracovaním s príslušnou bázou alebo kyselinou na formu voľnej kyseliny alebo bázy.
Termín adičné solí, ako sa tu používa, zahŕňa taktiež solváty, ktoré sú schopné zlúčeniny so vzorcom (I) tvoriť, a uvedené solváty sú chápané tak, že sú zahrnuté do rozsahu predloženého vynálezu. Príklady takýchto solvátov sú napríklad hydráty, alkoholáty a podobné.
Formy N-oxidov zlúčenín so vzorcom (I) sú chápané tak, že zahŕňajú tie zlúčeniny so vzorcom (I), kde je jeden alebo niekoľko atómov dusíka oxidovaných na takzvaný N-oxid.
Termín stereochemicky izoméme formy, ako sa tu používa, definuje všetky možné izoméme formy, v ktorých sa zlúčeniny so vzorcom (I) môžu vyskytovať. Pokiaľ nie je uvedené alebo spomenuté inak, označuje chemické označenie zlúčeniny zmes všetkých možných stereochemicky izomémych foriem, uvedené zmesi obsahujúce všetky diastereoméry a enantioméry základnej molekulovej štruktúry.
Niektoré zo zlúčenín so vzorcom (I) môžu takisto existovať v tautomémych formách. O týchto formách, aj keď nie sú explicitne uvedené v uvedenom vzorci, sa predpokladá, že sú zahrnuté do rozsahu predloženého vynálezu.
Kedykoľvek teda bude uvedený ďalej, znamená termín zlúčeniny so vzorcom (I), že rovnako zahŕňa N-oxidové formy, farmaceutický prijateľné adičné soli a všetky stereoizoméme formy.
Ako sa bude používať ďalej, pokiaľ sa týka pozície R1 substituenta, používa sa nasledujúce číslovanie:
Zaujímavou skupinou zlúčenín sú tie zlúčeniny so vzorcom (I), kde n je 1 a R1 je vodík, chlór, fluór, metyl, metoxyskupina alebo nitroskupina, predovšetkým R1 je vodík, chlór alebo metoxyskupina.
V prípade, že R1 je iné ako vodík, potom je R1 výhodne napojený na tricyklický kruhový systém na 6 alebo 7 pozíciu.
Inou zaujímavou skupinou zlúčenín sú tie zlúčeniny so vzorcom (I), kde Alk je 1,5-pentándiyl.
Ešte ďalšou zaujímavou skupinou zlúčenín sú tie zlúčeniny so vzorcom (I), kde D je radikál so vzorcom (a) a R3 je fluór, bróm, metoxyskupina, metyl alebo vodík, výhodne fluór.
Zlúčeniny so vzorcom (I), kde D je radikál so vzorcom (b), sú rovnako obzvlášť výhodné.
Výhodnými zlúčeninami sú tie zlúčeniny so vzorcom (I), kde X je O, S alebo NH.
Zlúčeniny so vzorcom (I) môžu byť vo všeobecnosti pripravené N-alkyláciou medziproduktu so vzorcom (II) s alkylačným činidlom so vzorcom (III), postupom podľa EP-A-0 037 265, EP-A-0 070 053, EP-A-0 196 132 a EP-A-0 378 255. Predovšetkým sa môže N-alkylácia uskutočňovať vreakčne inertnom rozpúšťadle, ako je napríklad metylizobutylketón, Ν,Ν-dimetylformamid alebo N,N-dimetylacetamid, v prítomnosti bázy, ako je napríklad trietylamín, uhličitan sodný alebo hydrogenuhličitan sodný, a prípadne v prítomnosti katalyzátora, ako je napríklad jodid draselný.
D—Alk—w' (DI)
V medziprodukte (III) označuje W1 vhodnú reakčnú odstupujúcu skupinu, ako je napríklad halogén, teda chlór, bróm alebo jód; sulfonyloxyskupina ako metánsulfonyloxyskupina, 4-metylbenzénsulfonyloxyskupina.
V tejto a nasledujúcich reakciách môže byť reakčný produkt izolovaný z reakčného prostredia, a pokiaľ je to nevyhnutné, ďalej purifikovaný metódami vo všeobecnosti známymi zo stavu techniky, ako je extrakcia, kryštalizácia, roztieranie a chromatografia.
Zlúčeniny so vzorcom (I) môžu byť konvertované navzájom ďalšími transformačnými reakciami funkčných skupín.
Zlúčeniny so vzorcom (I) môžu byť takisto konvertované na zodpovedajúce N-oxidové formy zo stavu techniky známymi postupmi konverzie troj väzného dusíka na jeho
N-oxidovú formu. Uvedená N-oxidačná reakcia sa môže vo všeobecnosti uskutočňovať reakciou východiskového materiálu so vzorcom (I) s príslušným organickým alebo anorganickým peroxidom. Vhodné anorganické peroxidy zahŕňajú napríklad, peroxid vodíka, peroxidy alkalického kovu alebo kovu alkalických zemín, ako je peroxid sodný, peroxid draselný; vhodné organické peroxidy môžu zahŕňať peroxykyseliny, ako je napríklad benzénkarboperoxová kyselina alebo halogénom substituovaná benzénkarboperoxová kyselina, ako 3-chlórbenzénkarboperoxová kyselina, peroxoalkanové kyseliny, ako peroxooctová kyselina, alkylhydroperoxidy, ako terc.butylhydroperoxid. Vhodnými rozpúšťadlami sú napríklad voda, nižšie alkanoly, ako je etanol a podobné, uhľovodík, ako je toluén, ketóny, ako je 2-butanón, halogénované uhlovodíky, ako dichlórmetán, a zmesi takýchto rozpúšťadiel.
Celý rad medziproduktov a východiskových materiálov je komerčne dostupný alebo sú to známe zlúčeniny, ktoré môžu byť pripravené známymi postupmi.
Napríklad niektoré medziprodukty so vzorcom (III) a ich príprava sú opísané v EP-A-0 037 265, EP-A-0 070 053, EP-A-0 196 132 a v EP-A- 0 378 255.
Medziprodukty so vzorcom (II), kde X je O, môžu byť pripravené analogicky postupmi opísanými v Cattanach C. a kol., (J. Chem. Soc. (C), 1971, str. 53 - 90); Kartashova T. (Khim. Geterotsikl. Soedin., 1979 (9), str. 1178 - 1180) a Zakusov V. a kol., (Izobreteniya, 1992 (15), str. 247). Medziprodukty so vzorcom (II), kde X je S, môžu byť pripravené analogicky postupom opísaným v Capps a kol., (J. Am. Chem. Soc, 1953, str. 697) alebo US 3 752 820.
Konkrétne syntetické postupy prípravy medziproduktov so vzorcom (II), kde p je 1 a q je 2, pričom medziprodukty sú reprezentované vzorcom (II-1), sú zobrazené prostredníctvom schémy 1.
SCHÉMA 1
Krok (a) môže byť uskutočnený analogicky ako postup opísaný v Tetrahedron (1981), 37, str. 979 - 982. Benzofurány vzniknuté z kroku (c) boli použité ako medziprodukty v US 4 210 655. Ďalšie reakčné kroky sú analogické ako reakčné postupy opísané v US 3 752 820.
Alternatívne môžu byť medziprodukty so vzorcom (II-l) pripravené použitím reakčných krokov zobrazených prostredníctvom schémy 2.
SCHÉMA 2
<Π·1)
Krok (a) sa môže uskutočňovať analogicky ako postup opísaný v Heterocycles (1994), 39 (1), str. 371 - 380. Krok (b) sa môže uskutočňovať analogicky ako postup opísaný v J. Med. Chem. (1986), 29 (9), str. 1643 - 1650. Ďalšie reakčné kroky sa môžu uskutočňovať analogicky ako reakcia opísaná v J. Heterocycl. Chem. (1979), 16, str. 1321.
Medziprodukty so vzorcom (II), kde p je 2 a q je 1, uvedené medziprodukty sú reprezentované vzorcom (Il-a), môžu byť pripravené postupom podľa Synth. Comm., 1995, str. 3883 - 3900 a použitím metód známych zo stavu techniky. Všeobecný postup je znázornený prostredníctvom schémy 3.
schéma r
Medziprodukty so vzorcom (Il-a), kde X je -O-, uvedené medziprodukty sú reprezentované vzorcom (ΙΙ-2-a), môžu byť pripravené tak, ako je to opísané v Syn. Comm. (1995), str. 3883 - 3900 a J. Chem. Soc, 1965, str. 4939 - 4953 a použitím metód známych zo stavu techniky. Všeobecný postup je znázornený prostredníctvom schémy 4.
Medziprodukty so vzorcom (II-2), kde X je -S-, uvedené medziprodukty sú reprezentované vzorcom (H-2-b), môžu byť pripravené podľa J. Med. Chem., 1992, 35 (7), str. 1176 - 1182 a použitím metód známych zo stavu techniky. Všeobecný postup je znázornený prostredníctvom schémy 5.
SCHÉMA 5
(B-W
Niektoré z týchto zlúčenín so vzorcom (I) a niektoré z medziproduktov v predloženom vynáleze obsahujú aspoň jeden asymetrický uhlíkový atóm. Čisté stereochemicky ízoméme formy uvedených zlúčenín a uvedené medziprodukty môžu byť získané použitím zo stavu techniky známych postupov. Napríklad diastereoizoméry môžu byť od delené fyzikálnymi metódami, ako je selektívna kryštalizácia alebo chromatografickými metódami, napríklad protiprúdovou distribúciou, kvapalinovou chromatografiou a podobnými metódami. Enantioméry môžu byť získané z racemických zmesí najprv konvertovaním uvedených racemických zmesí s vhodnými resolvujúcimi činidlami, ako sú napríklad chirálne kyseliny, na zmesi diastereomémych solí alebo zlúčenín; potom fyzikálne separovaním uvedených zmesi diastereomémych solí alebo zlúčenín, napríklad selektívnou kryštalizáciou alebo chromatografickými metódami, napríklad kvapalinovou chromatografiou a podobnými metódami; a nakoniec konvertovaním uvedených oddelených diastereomémych soli alebo zlúčenín na zodpovedajúce enantioméry.
Čisté stereochemicky izoméme formy zlúčenín so vzorcom (I) môžu byť taktiež získané z čistých stereochemicky izomémych foriem vhodných medziproduktov a východiskových materiálov s tým, že vyplývajúca reakcia prebieha stereošpecificky. Čisté a zmesové stereochemicky izoméme formy zlúčenín so vzorcom (I) sú považované za patriace do rozsahu predloženého vynálezu.
Zlúčeniny so vzorcom (I), N-oxidy, farmaceutický prijateľné adičné soli a ich stereochemicky izomérne formy, blokujú presynaptické a2-receptory na centrálnych noradrenergických neurónoch, a teda zvyšujú uvoľňovanie noradrenalínu. Blokovanie uvedených receptorov bude potláčať alebo zľahčovať celý rad symptómov spojených s nedostatkom noradrenalínu v centrálnom alebo periférnom nervovom systéme. Terapeutickými indikáciami na použitie predložených zlúčenín sú depresie, kognitívne poruchy, Parkinsonova choroba, diabetes mellitus, sexuálna dysfunkcia, impotencia a zvýšený vnútroočný tlak.
Konkrétne majú predložené zlúčeniny vyššiu disociáciu medzi väzbovou afinitou pre a2 receptory a tie pre dopaminové receptory, predovšetkým medzi a2A-receptory a receptory dopamínu D2. Táto vyššia disociácia znižuje riziko extrapyramidálnych vedľajších účinkov (EPS), ktoré by mohli vzísť z blokády dopamínového receptora, a tak by mohli zabrániť liečeniu depresie.
Blokovanie a2.receptorov v centrálnom nervovom systéme sa taktiež ukázalo, že zvyšuje uvoľňovanie serotonínu, ktoré sa môže pridať k terapeutickému pôsobeniu pri depresii (Maura a kol., 1992, Naunyn-Schmiedeberg's Árch. Pharmacol., 345,410 -416).
Rovnako bolo preukázané, že blokovanie a2-receptorov môže indukovať zvýšenie extracelulámej DOPAC (3,4-dihydro-fenyloctovej kyseliny), ktorá je metabolitom dopamínu a noradrenalínu.
Z hľadiska vhodnosti predmetných zlúčenín na liečenie ochorení spojených s deficitom noradrenalínu v centrálnom nervovom systéme, konkrétne depresií a Parkinsonovej choroby, poskytuje predložený vynález spôsob liečenia teplokrvných živočíchov trpiacich týmito ochoreniami, predovšetkým depresiami a Parkinsonovou chorobou, a uvedené metódy zahŕňajú systémové podávanie terapeuticky účinného množstva zlúčeniny so vzorcom (I) alebo jej farmaceutický prijateľnej adičnej soli.
Predložené zlúčeniny sú rovnako potenciálne vhodné na liečenie Alzheimerovej choroby a demencie, pretože je známe, že a2-antagonisty promotujú uvoľňovanie acetylcholínu (Tellez a kol., 1997, J. Neurochem. 68; 778 - 785). Vo všeobecnosti sa uvažuje, že účinná terapeutická denná dávka by mala byť od asi 0,01 mg/kg do asi 4 mg/kg telesnej hmotnosti.
Predložený vynález sa teda taktiež týka zlúčenín so vzorcom (I), ako sú definované, na použitie ako liečivo.
Ďalej sa taktiež predložený vynález týka použitia zlúčeniny so vzorcom (I) na výrobu liečiva na liečenie depresie alebo Parkinsonovej choroby.
Ex vivo rovnako ako in vitro štúdie receptora transdukcie signálu a receptora väzieb môžu byť použité na hodnotenie antagonizmu a2-adrcnorcceptora pri predložených zlúčeninách. Môže byť použitá ako indícia centrálny a2-adrenoreceptor blokády in vivo, zvrat straty vzpriamovacieho reflexu pozorovaný na krysách po intravenóznej injekcii xylazínu aj inhibícia trasenia indukovaná reserpinom.
Zlúčeniny z predloženého vynálezu majú rovnako schopnosť prenikať rýchlo do centrálneho nervového systému.
Na účely podávania môžu byť predmetné zlúčeniny formulované do rôznych farmaceutických prostriedkov obsahujúcich farmaceutický prijateľný nosič a, ako účinnú zložku, terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny so vzorcom (I). Pri príprave farmaceutických prostriedkov podľa tohto vynálezu je účinne množstvo konkrétnej zlúčeniny spolu so soľou alebo vo forme voľnej kyseliny, alebo vo forme bázy, ako účinnej zložky, spojené do dokonalej zmesi s farmaceutický prijateľným nosičom, ktorý môže mať celý rad foriem v závislosti od formy prípravku požadovanej na podávanie. Tieto farmaceutické prostriedky sú vhodne v jednotnej dávkovej forme vhodné prednostne na orálne alebo perkutánne podávanie alebo parenterálnou injekciou. Napríklad pri príprave prostriedkov v orálnej dávkovej forme môže byť použité akékoľvek obvyklé farmaceutické médium, ako je napríklad voda, glykoly, oleje, alkoholy, a podobné v prípade orálnych kvapalných prípravkov ako sú suspenzie, sirupy, elixíry a roztoky; alebo pevné nosiče, ako sú škroby, cukry, kaolín, mazadlá, spojivá, dezintegračné činidlá a podobné v prípade práškov, piluliek, kapsúl a tabliet. Kvôli jednoduchosti ich podávania reprezentujú tablety a kapsuly najvýhodnejšiu orálnu dávkovú jednotkovú formu, pričom v tomto prípade sa obvykle používajú pevné farmaceutické nosiče. Pri parenterálnych prostriedkoch obsahuje obvykle nosič sterilnú vodu, aspoň väčší podiel, pričom môžu byť zahrnuté aj iné prísady, napríklad na uľahčenie rozpustnosti. Môžu byť napríklad pripravené injekčné roztoky, v ktorých obsahuje nosič fyziologický roztok, roztok glukózy alebo zmes fyziologického roztoku a roztoku glukózy. Injekčné roztoky obsahujúce zlúčeniny so vzorcom (I) môžu byť formulované v oleji na predĺžené pôsobenie. Vhodnými olejmi na tieto účely sú napríklad arašidový olej, sójový olej, syntetické glycerolestery mastných kyselín s dlhým reťazcom a zmesi týchto a ďalších olejov. Môžu byť rovnako pripravené injekčné suspenzie, v ktorých sa použijú vhodné kvapalné nosiče, suspendačné činidlá a podobné. V prostriedkoch vhodných na perkutánne podávanie výhodne obsahuje nosič látky zvyšujúce penetráciu a/alebo vhodné zvlhčujúce činidlá, výhodne kombinované s vhodnými prísadami akejkoľvek povahy v menších množstvách, pričom tieto prísady nemajú závažné škodlivé účinky na koži. Uvedené prísady majú uľahčovať podávanie na kožu a/alebo môžu napomáhať pri príprave požadovaných prostriedkov. Tieto prostriedky môžu byť podávané rôznymi cestami, napríklad ako transdermálne náplasti, ako miestne aplikácie alebo ako masti. Adičné soli (I) sú vďaka svojej zvýšenej rozpustnosti vo vode oproti zodpovedajúcim formám voľnej bázy alebo voľnej kyseliny obvykle vhodnejšie na prípravu vodných prostriedkov.
Predovšetkým výhodné je formulovať uvedené farmaceutické prostriedky na uľahčenie podávania a jednotnosť dávok v jednotkovej dávkovej forme. Jednotková dávková forma, ako sa používa v opise a nárokoch, označuje fyzikálne diskrétne jednotky vhodné ako jednotné dávkovanie, kedy každá jednotka obsahuje vopred stanovené množstvo účinnej zložky vypočítané na zabezpečenie požadovaného liečebného efektu, v spojení s požadovaným farmaceutickým nosičom. Príklady takýchto jednotkových dávkových foriem sú tablety (vrátane delených alebo poťahovaných tabliet), kapsuly, pilule, vrecúška s práškom, oplátky, injekčné roztoky alebo suspenzie, obsah čajovej lyžičky, obsah polievkovej lyžice a podobné, a ich oddelené násobky. Nasledujúce príklady sú predkladané kvôli ilustrácii predloženého vynálezu.
Príklady uskutočnenia vynálezu
A. Príprava medziproduktov
Príklad A1
Zmes O-fenylhydroxylamínu hydrochloridu (1 : 1) (0,625 molov) a 4,4-piperidindiolu hydrochloridu (1 : 1) (0,682 molov) v 2-propanole (615 ml) bola miešaná pri 20 °C. Po kvapkách bola pridaná HC1 (353 ml) pri 20 °C. Zmes bola opatrne zahrievaná na teplotu refluxu. Reakčná zmes bola miešaná a refluxovaná počas 3 hodín, potom bola ochladená na izbovú teplotu. Zrazenina bola odfiltrovaná, premytá diizopropyléterom a sušená. Táto frakcia kryštalizovala zvody (1600 ml). Požadovaná zlúčenina bola ponechaná kryštalizovať počas miešania. Zrazenina bola odfiltrovaná, premytá 2-propanolom a diizopropyléterom, potom sušená a bolo získaných 84 g (64 %) 1,2,3,4-tetrahydrobenzo-furo[3,2-c]-pyridinu hydrochloridu (1 : 1) (medziprodukt 1).
Príklad A2
a) Reakcia pod atmosférou dusíka.
NaH 60 % (0,17 molov) bol miešaný v tetrahydrofuráne (350 ml). Roztok dietyl(kyan-ometyl)fosfonátu (0,17 molov) v tetrahydrofuráne (150 ml) bol pridávaný po kvapkách počas asi 20 minút (zvýšenie exotermnej teploty na 30 °C). Zmes bola miešaná počas 20 minút pri izbovej teplote, potom ochladená na 0 °C. Roztok 5-metyl-3(2H)-benzofuránu (0,15 mólov) v tetrahydrofuráne (350 ml) bol pridávaný po kvapkách počas 30 minút pri 0 °C. Reakčná zmes bola miešaná počas noci pri izbovej teplote, potom bola naliata do vody (1500 ml) a miešaná. Táto zmes bola extrahovaná éterom, diizopropyléterom (2 x), sušená, filtrovaná a rozpúšťadlo bolo odparené. Zvyšok bol purifikovaný chromatografiou na kolóne cez silikagél (eluens: CH2Cl2/hexán 50/50). Požadované frakcie boli spojené a rozpúšťadlo bolo odparené, a bolo získaných 21,2 g (82 %) 5-metyl-3-benzoťurán-acetonitrilu (medziprodukt 2).
b) Zmes medziproduktu (2) (0,12 molov) v NH3/CH3OH (400 ml) bola hydrogenovaná s Raney-niklom (3 g) ako katalyzátorom. Po absorpcii H2 (2 ekviv.) bol katalyzátor odfiltrovaný a filtrát bol odparený. Zvyšok bol purifikovaný cez silikagél na sklenenom filtri (eluens: CH2C12/(CH3OH/NH3) 98/2 až 96/4). Požadované frakcie boli spojené a rozpúšťadlo bolo odparené. Zvyšok (± 2,1 g) bol rozpustený v 2-propanole (500 ml) a konvertovaný na soľ kyseliny chlorovodíkovej (1 : 1) s HCl/2-propanolom. Zmes bola miešaná pri izbovej teplote. Rozpúšťadlo bolo odparené. Zvyšok bol miešaný v diizopropyléteri, odfiltrovaný a sušený, bolo získaných 24,4 g (96 %) 5-metyl-3-benzofuránetánaminu hydrochloridu (1 : 1) (medziprodukt 3)·
c) Zmes medziproduktu (3) (0,0024 mólov) v H2O (2 ml), kyseliny octovej (2 ml) a formolu 37 % (2 ml) bola mieša5 ná počas jednej hodiny pri 100 °C. Reakčná zmes bola ochladená a naliata do 1 M NaOH (50 ml). Zrazenina bola odfiltrovaná, premytá vodou, potom rozpustená v 1 N HC1 (100 ml). Zmes bola miešaná počas 15 minút v teplovodnom kúpeli (80 °C). Rozpúšťadlo bolo odparené. Bol pridaný 2-propanol. Rozpúšťadlo bolo odparené. Zvyšok bol miešaný vo vriacom 2-propanóne, potom bol ponechaný ochladiť na izbovú teplotu počas miešania. Zrazenina bola odfiltrovaná a sušená, a bolo získaných 0,40 g 1,2,3,4-tetrahydro-6-metylbenzopyridínu monohydrochloridu monohydrátu (medziprodukt 4).
Príklad A3
a) Butyllítium (0,27 molov 2,5M roztoku) bol pridaný po kvapkách do 6-metoxy-benzo[b]tiofénu [pripraveného analogicky postupom opísaným v J. Med. Chem. 1989, 32 (12), 2548-2554] (0,25 molov) v tetrahydrofuráne (1000 ml), miešané pri -30 °C. Zmes bola miešaná počas 10 minút pri -30 °C. Po kvapkách bol pridávaný pri -30 °C etylénoxid (0,38 molov v 100 ml tetrahydrofuránu). Zmes bola ponechaná ohriať na izbovú teplotu a miešaná počas 3 hodín. Zmes bola okyslená zriedeným roztokom HC1. Rozpúšťadlo bolo odparené. Zvyšok bol zriedený vodou a táto zmes bola extrahovaná CH2CI2. Oddelená organická vrstva bola sušená, odfiltrovaná a rozpúšťadlo bolo odparené. Zvyšok bol miešaný v hexáne, odfiltrovaný a sušený, bolo získaných 41,3 g 6-metoxybenzo[b]-tiofén-2-etanolu (medziprodukt 5).
b) Metánsulfonylchlorid (0,21 molov) bol pridaný do zmesi medziproduktu 5 (0,19 molov) a trietylamínu (0,21 molov) v CH2C12 (1000 ml), všetko bolo miešané pri 0 °C. Reakčná zmes bola miešaná počas 4 hodín pri izbovej teplote, potom bola naliata do vody. Oddelená organická vrstva bola sušená, filtrovaná a rozpúšťadlo bolo odparené. Zvyšok bol rozotretý s diizopropyléterom, odfiltrovaný a sušený, bolo získaných 50,5 g (94 %) 6-metoxybenzo[b]tiofén-2-etanol metánsulfonátu (ester) (medziprodukt 6).
c) Zmes medziproduktu 6 (0,18 molov) a Nal (0,45 molov) v 2-propanóne (1000 ml) bola miešaná a refluxovaná počas 9 hodín, potom bola ochladená na izbovú teplotu a rozpúšťadlo bolo odparené. Zvyšok bol premytý vodou a extrahovaný CH2C12. Oddelená organická vrstva bola sušená, filtrovaná a rozpúšťadlo bolo odparené, bolo získaných 57 g 2-(2-jódetyl)-6-metoxy-benzo[b]tiofénu (medziprodukt 7).
d) Medziprodukt 7 (0,18 molov) bol pridaný po častiach do zmesi 1,3,5,7-tetraazatricyklo[5.1.1.13,5] dekánu (0,45 ml) v CHC13 (600 ml). Reakčná zmes bola miešaná a refluxovaná cez noc, potom bola ochladená na izbovú teplotu. Zrazenina bola odfiltrovaná a sušená, bolo získaných 54,2 g l-[2-(6-metoxybenzo-[b]-tiofén-2-yl]etyl-l,3,5,7-tetraazatricyklo-[5.1.1.15,7]-dekániumjodidu (medziprodukt 8).
e) Zmes medziproduktu 8 (0,12 molov) a HC1 (0,50 molov) v etanole (171 ml) bola miešaná počas 2 dní pri izbovej teplote. Ďalšia HC1 (10 ml) a etanol (40 ml) boli pridané a reakčná zmes bola miešaná a refluxovaná počas jednej hodiny, potom bola ochladená na izbovú teplotu. Rozpúšťadlo bolo odparené. Zvyšok bol miešaný v 2-propanole, potom bol odfiltrovaný. Pevná látka bola sušená a zvyšok bol opätovne zmenený na voľnú bázu pomocou 20 % NaOH. Oddelená organická vrstva bola sušená, filtrovaná a rozpúšťadlo bolo odparené. Zvyšok bol rozpustený v 2
-propanole a konvertovaný na soľ kyseliny chlorovodíkovej (1 : 1) s HCl/2-propanolom. Zrazenina bola odfiltrovaná a sušená, bolo získaných 13,1 g (50 %) l,2,3,4-tetrahydro-7metoxy-[l]benzo-tieno[3,2-c]-pyridínu (medziprodukt 9).
Analogicky bol pripravený l,2,3,4-tetrahydro-8-metyl-[l]benzotieno[3,2-c]-pyridín hydrochlorid (medziprodukt 10).
Príklad A4
a) Zmes formalínu (37 %; 31 g) a ZnCl2 (10 g) v etylacetáte (90 ml) a HC1 (12N; 190 ml) bola miešaná pri -10 °C. HC1 (plyn) bol ponechaný prebublávať zmesou až do nasýtenia (pri -10 °C). Po kvapkách bol pridávaný 5-fluórbenzo-[b]tiofén (0,35 molov) pri teplote pod 0 °C. Reakčná zmes bola miešaná cez noc pri izbovej teplote. Bol pridaný toluén (200 ml) a zmes bola intenzívne miešaná. Organická vrstva bola oddelená, premytá vodným roztokom NaHCO3 a vodou, sušená, filtrovaná a rozpúšťadlo bolo odparené. Zvyšok bol rozotretý pod hexánom, odfiltrovaný a sušený, bolo získaných 58 g (82,6 %) 3-(chlórmetyl)-5-fluórobenzo-[b]tiofénu (medziprodukt 11).
b) Zmes NaCN (0,33 molov) a dibenzo-18-korunového éteru (0,050 g) v dimetylsulfoxide (110 ml) bola miešaná pri 30 °C. Medziprodukt 11 (0,29 molov) bol pomaly pridávaný. Zmes bola ponechaná ochladiť na izbovú teplotu počas miešania. Potom bola reakčná zmes miešaná v ľadovej vode. Zrazenina bola odfiltrovaná, premytá vodou, potom rozpustená v CH2C12. Organický roztok bol sušený, filtrovaný a rozpúšťadlo bolo odparené, bol získaný 5-fluórobenzo[b]tiofén-3-acetonitril (medziprodukt 12).
c) Zmes medziproduktu 12 (0,29 molov) v zmesi NH3 a CH3OH (700 ml) bola hydrogenovaná pri 14 °C Raney-niklom (5 g) ako katalyzátorom v prítomnosti roztoku tiofénu (10 ml). Po absorpcii vodíka (2 ekv.) bol katalyzátor odfiltrovaný cez dikalit a filtrát bol odparený. Zvyšok bol purifikovaný chromatografiou na kolóne cez silikagél (eluens: CH2C12/(CH3OH/NH3) 96/4), Požadované frakcie boli spojené a rozpúšťadlo bolo odparené. Zvyšok bol rozpustený v diizopropyléteri a konvertovaný na soľ kyseliny chlorovodíkovej (1 : 1) s HCl/2-propanolom. Zrazenina bola odfiltrovaná, premytá diizopropyléterom a sušená, počas získania 48,5 g 5-fluórobenzo[b]tiofén-3-etanamínu hydrochloridu (medziprodukt 13).
d) Zmes medziproduktu 13 (0,21 molov) vo vode (190 ml), kyseliny octovej (190 ml) a formalínu (37 %; 190 ml) bola miešaná a refluxovaná počas jednej hodiny. Zmes bola ponechaná ochladiť na izbovú teplotu, potom bola naliata do NaOH (4 M; 1200 ml) počas miešania. Zrazenina bola odfiltrovaná a rozotrená pod CH3CN, odfiltrovaná, premytá diizopropyléterom a sušená, bolo získaných 21 g 1, ľ-metylénbis[6-fluóro-l,2,3,4-tetrahydro[l]benzotieno-[2,3-c]-pyridínu (medziprodukt 14).
e) Zmes medziproduktu 14 (0,049 molov) vo vode (1700 ml) a HC1 (12N; 285 ml) bola miešaná a refluxovaná počas jednej hodiny, zrazenina bola odfiltrovaná, premytá CH3CN a diizopropyléterom, a sušená, bolo získaných 17,7 g 6-fluór-l,2,3,4-tetrahydro-[l]benzotieno[2,3-c]-pyridínu hydrochlorídu (medziprodukt 15).
Príklad A5
Zmes A1C13 (32 g) v metoxybenzéne (250 ml) bola miešaná pri 0 °C. Po kvapkách bol pri 0 °C pridávaný 5-chloropentanoyl-chlorid (0,24 molov). Reakčná zmes bola miešaná počas 3 hodín pri 0 až 5 °C a potom bola sa nechala teplota vystúpiť na 15 °C. Zmes bola naliata do ľadovej vody (400 g) a HC1 12 N (100 ml), a bola extrahovaná CH2C12. Organická vrstva bola oddelená, sušená, filtrovaná cez dikalit a rozpúšťadlo bolo odparené. Zvyšok bol miešaný v petroléteri a diizopropyléteri, a získaný olej bol oddelený, bolo získaných 50,4 g 6-chlór-l-(4-metoxyfenyl)-l-hexanónu (medziprodukt 16).
Príklad A6
Reakcia pod atmosférou dusíka.
BF3 v dietyléteri (215 ml) bol ochladený na 0 “C. Bol pridaný 3-fluór-fenol (0,25 molov). Bol pridaný 6-chlórhexanoyl-chlorid (0,51 molov) a získaná reakčná zmes bola miešaná počas 15 minút pri 0 °C, potom bola ponechaná ohriať na izbovú teplotu. Potom bola reakčná zmes miešaná cez noc pri 130 °C. Zmes bola ochladená na izbovú teplotu. Počas ochladzovania bola pridávaná voda. Táto zmes bola extrahovaná dvakrát diizopropyléterom. Oddelená organická vrstva bola sušená, filtrovaná a rozpúšťadlo bolo odparené. Zvyšok bol čistený chromatografiou na kolóne cez silikagél (eluens: CH2Cl2/hexán 50/50), potom HPLC (eluens: CH.CL/hcxán 50/50). Frakcie boli spojené a rozpúšťadlo bolo odparené, bolo získaných 52,2 g 6-chlór-1 -(4-fluór-2-hydroxyfenyl)-l-hexanónu (medziprodukt 17).
b) Zmes medziproduktu 17 (0,21 molov) a hydroxylamínu hydrochloridu (0,25 molov) v pyridíne (100 ml) bola miešaná počas 2 dni pri izbovej teplote, potom bola naliata do 1 NHC1 (450 ml). Táto zmes bola miešaná počas 10 minút, potom bola extrahovaná etylacetátom (2 x). Oddelená organická vrstva bola sušená, filtrovaná a rozpúšťadlo bolo odparené. Zvyšok bol purifikovaný chromatografiou na kolóne cez silikagél (eluens: CH2C12/CH3OH 99/1). Požadované frakcie boli spojené a rozpúšťadlo bolo odparené, bolo získaných 22 g 6-chlór-l-(4-fluór-2-hydroxyfenyl)-l-hexanónu, oxímu (medziprodukt 18).
c) Medziprodukt 18 (0,017 molov) v tetrahydrofuráne (50 ml) bol ohriaty na 60 °C. Roztok l,ľ-karbonylbis-lH-imidazolu (0,035 molov) v tetrahydrofuráne (200 ml) bol pridávaný po kvapkách a získaná reakčná zmes bola miešaná a refluxovaná počas 2 hodín. Reakčná zmes bola ochladená na izbovú teplotu a rozpúšťadlo bolo odparené. Zvyšok bol premytý vodou, potom bol okyslený HC1. Táto zmes bola extrahovaná CH2C12. Oddelená organická vrstva bola sušená, filtrovaná a rozpúšťadlo bolo odparené. Zvyšok bol purifikovaný chromatografiou na kolóne cez silikagél (eluens: CH2C12 100 %). Požadované frakcie boli spojené a rozpúšťadlo bolo odparené, počas získania 3-(5-chlóropentyl)-6-fluór-1,2-benzisoxazolu (medziprodukt 19).
B. Príprava zlúčeniny so vzorcom (I) Príklad B1
Zmes 6-chlór-l-(4-fluórfenyl)-l-hexanónu (0,018 molov), medziproduktu 1 (0,015 molov), Na2CO3 (4 g) ajodidu draselného (katalytické množstvo) v metylizobutylketóne (200 ml) bola miešaná a refluxovaná cez noc a potom ochladená na izbovú teplotu. Rozpúšťadlo bolo odparené. Zvyšok bol premytý H2O a zmes bola extrahovaná CH2C12. Organická vrstva bola oddelená, sušená, filtrovaná, rozpúšťadlo bolo odparené. Zvyšok bol purifikovaný chromato grafiou na kolóne cez silikagél (eluens: CH2C12/CH3OH 95/5). Čisté frakcie boli spojené a rozpúšťadlo bolo odparené. Zvyšok bol konvertovaný na soľ (E)-2-buténdiovej kyseliny (1 : 1). Zrazenina bola odfiltrovaná a sušená, bolo získaných 5,1 g l-(4-fluórfenyl)-6-(l,2,3,4-tetrahydrobenzofuro[3,2-c]-pyridin-2-yl)-l-hexanónu (E)-2-buténdioátu (1 : 1) (71 %).
Tabuľky 1,2 a 3 uvádzajú zoznam zlúčenín so vzorcom (I), ktoré boli pripravené analogicky ako v príklade BI.
Tabuľka I
| Zl. č. | R' | X | R1* | R’ | fyzlkílae údaje |
| 1 | H | NH | F | H | (E)-2-bu!éndioát (2; 1) t.i. 190 eC |
| 2 | H | O | F | H | (E)-2-buténdioát (1:1) |
| 3 | H | S | F | H | (E)-2-buféndioát (1:1) |
| 4 | 7-CI | NH | F | H | i.!. 1 30 *C |
| 5 | 7.CÍ | NH | CHj | H | t.i. 1 35 “C |
| 7-CI | N H | OCH, | OCH, | (Ľ)· 2-butčn<liost (2.1) | |
| 7 | 7-CI | NH | OCH, | H | (E}-2-buténdioát (2:1) |
| 8 | 7-CI | NH | Br | H | (E)-2-buténdioát (1 1) 1.1. 230 *C |
| 9 | 7-Cl | NH | Cl | H | t.t. 154 ’C |
| 10 | ó Cl | S | F | H | hydrochlorid (1:1) |
| ! 1 | 7-OCJ1, | S | F | H | (E)-2.huténdii»áí (2: 1> |
| 12 | 7-C | N H | H | H | (EJ-2-buléndioát (2:1) 1.1. 226 ’C |
| 13 | 6-CHí | S | F | H | (E)-2-buiéndioát (1:1) |
| 14 | 6-F | s | F | H | f E)-2-buiéndioát (2: J) |
| 24 | H | 0 | Cl | H | |
| 25 | H | o | OCH, | OCH, | (E)-2-buténdioát (1:1) |
| 26 | H | 0 | OCH, | H | í E)-2-buiéndiO8t (1:1) |
| 27 | H | N-C’.lí, | F | 11 | hydrochlorid (1:1) |
Tabuľka 2
| Zl. ŕ. | R1 | X | R3· | R3 | fyzikálne údaje |
| 15 | H | 0 | F | H | hydrochlorid (1:1) |
| 16 | H | s | F | H | hydrochlorid (1:1) t.t. 100 C |
| 17 | H | NH | F | H | |
| 1* | H | S | CH, | H | 1.1. 75 ’C |
| 19 | H | S | H | H | t.t. 78 ’C |
| 20 | 6-CH, | O | F | H | hydrochlorid (1:1) |
| 21 | 6-C1 | S | F | H | hydrochlorid (1:1) |
| 22 | 6-F | S | f | H | (E)-2-biitŕndioót (1:1) |
| 23 | 7-OCH> | 0 | F | H | hydrochlorid (1:1) |
| 28 | H | N H | F | H | Transplantáci |
| 29 | H | O | OCH, | OCH, | {E)-2-b« tčndioó, (1:1) |
| 3C | H | O | Cl | H | |
| 31 | H | 0 | OCH, | H | (E)-2-buténdic>8( (2:1) |
| 32 | 7-CI | 0 | F | H | |
| 13 | H | s | Cl | H | |
| 34 | H | s | OCH, | H |
| Zl. č. | X | fyzikálne údaje |
| 35 | S | (Ľ)-2-buléndioÄt (2:1) |
| 36 | 0 | (E ) 2 · b u t é nd i o á t (2:1) |
| 37 | N H | IF)-2-buténdioát (2:1) |
C. Farmakologické príklady
Príklad Cl
In vitro väzbová afinita pre a2 receptory
Interakcia zlúčenín so vzorcom (I) s a2-receptormi bola testovaná v in vitro experimentoch naviazania rádioaktívne označeného ligandu.
Vo všeobecnosti nízka koncentrácia rádioaktívneho ligandu s vysokou väzbovou afinitou pre konkrétny receptor je inkubovaná vzorkou tkanivového prípravku obohateného v konkrétnom receptore alebo prípravou buniek exprimujúcich klonované ľudské receptory v pufrovom médiu. Počas inkubácie sa rádioaktívny ligand viaže na receptor. Keď je dosiahnutá väzbová rovnováha, je oddelená receptorová väzbová rádioaktivita od neväzbovej rádioaktivity, a receptorová väzbová aktivita je spočítaná. Interakcia testovaných zlúčenín receptormi je testovaná v konkurencii väzbových experimentov. Do inkubačnej zmesi obsahujúcej receptorový prípravok a rádioaktívny ligand boli pridávané rôzne koncentrácie testovanej zlúčeniny. Väzba rádioaktívneho ligandu bude inhibovaná testovanou zlúčeninou v pomere s jej väzbovou afinitou ajej koncentráciou.
Rádioligandom použitým pre väzbu a2A, ®2B a a2C receptora je 3H-rauwolscín a použitým receptorovým prípravkom je bunka vaječníka čínskeho škrečka (Chinese Hamster Ovary) (CHO) exprimujúca klonované ľudské aiA, «2b a cť2C receptory.
Hodnota IC5o (koncentrácia, pri ktorej je 50 % receptorov inhibovaných) pre zlúčeniny príkladne uvedené v experimentálnej časti je pri všetkých troch receptoroch v rozpätí medzi 10 6M a 1O'10 M.
Príklad C2
Disociácia väzbovej afinity receptora pre a2Aa dopamin D2
Ako bolo spomenuté, antagonizmus dopamínu D2 môže viesť k zvýšenému riziku EPS. Preto je väčšia disociácia medzi a2A a D2 lepšia. Stĺpce pomenované „disociácia“ ukazujú hodnotu ICJ0 moláme (M) pre a2A receptor a D2 receptor. Ako „pomer“ je myslený pomer D2/ oí2A a ten je indikáciou pre disociáciu medzi uvedenými dvomi receptormi.
D. Príklady zloženia prostriedkov
Termín „účinná zložka“ (A.I.-„active ingredient“) ako sa používa v týchto príkladoch, sa týka zlúčeniny so vzorcom (I), farmaceutický prijateľnej adičnej soli alebo jej stereochemicky izomémej formy.
Príklad Dl
Kapsula g A.I, 6 g laurylsulfátu sodného, 56 g škrobu, 56 g laktózy, 0,8 g koloidného oxidu kremičitého a 1,2 g stearátu horečnatého sú intenzívne spolu premiešavané. Získaná zmes je následne plnená do 1000 vhodne tvrdených želatínových kapsúl, každá obsahuje 20 mg A.I.
Príklad D2
Filmom poťahované tablety
Príprava jadra tablety
Zmes 100 g A.I, 570 g laktózy a 200 g škrobu je dobre premiešaná a potom zvlhčená roztokom 5 g dodecylsulfátu sodného a 10 g polyvinylpyrolidónu v asi 200 ml vody. Vlhká prášková zmes je preosiata, sušená a opäť preosiata. Potom je pridaných 100 g mikrokryštalickej celulózy a 15 g hydrogenovaného rastlinného oleja. Toto všetko je dobre premiesené a zlisované do tabliet. Je získaných 10 000 tabliet, každá obsahuje 10 mg účinnej zložky.
Poťah
Do roztoku 10 g metylcelulózy v 75 ml denaturovaného etanolu je pridaný roztok 5 g etylcelulózy v 150 ml dichlórmetánu. Potom je tam pridaných 75 ml dichlórmetánu a 2,5 ml 1,2,3-propántriolu. 10 g polyetylénglykolu je roztavených a rozpustených v 75 ml dichlórmetáne. Tento roztok je pridaný do predchádzajúceho roztoku a potom je pridaných 2,5 g oktándekanoátu horečnatého, 5 g polyvinylpyrolidónu a 30 ml koncentrovanej farebnej suspenzie a všetko je homogenizované. Jadrá tabliet sú potiahnuté takto získanou zmesou v zariadení na poťahovanie tabliet.
Claims (7)
1. Zlúčenina vzorca (i), predl. zlúčeniny disociácia známe zlúčeniny disociácia
--OpO
Ciiem. Pbarav Bull 1979, 27(8). 1922-5
D.,: I x lO'
Pomer: 2.5 jej N-oxidová forma, farmaceutický prijateľná adičná soľ alebo stereochemicky izoméma forma, kde
Alk je 1,5-pentandiyl;
n je 1 alebo 2;
p je 1 aq je 2 alebo pje 2 aq je 1;
X je -O-, -S- alebo NH;
každé R1 je nezávisle vodík, halogén, C^alkyl, nitroskupina, hydroxyskupina alebo CMalkyloxy skupina;
Dje zvyšok vzorca (a) alebo (b)
KUjn-Fn. Zb. 1973. 9(1). 7-9 α·*:2,ΙχΙ0’
D2:2,)x 10’
Ponter: 10’ kde mje 1 alebo 2;
každé R3 je nezávisle vodík, C|.4alkyl, C^alkyloxy skupina alebo halogén.
2. Zlúčenina podľa nároku 1, kde n je 1 a R1 je vodík, chlór, fluór, metyl, metoxyskupina alebo nitroskupina.
3. Zlúčenina podľa niektorého z nárokov 1 až 2 na použitie ako liečivo.
4. Použitie zlúčeniny podľa niektorého z nárokov 1 až 2 na výrobu liečiva na liečenie depresie alebo Parkinsonovej choroby.
5. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa t ý m , že obsahuje farmaceutický prijateľný nosič a, ako účinnú látku, terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny podľa niektorého z nárokov 1 až 2.
6. Spôsob prípravy prostriedku podľa nároku 5, v y značujúci sa tým, že sa mieša zlúčenina definovaná v niektorom z nárokov 1 až 2 ako účinná látka s farmaceutický prijateľným nosičom do vzniku homogénnej zmesi.
7. Spôsob prípravy zlúčeniny podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že sa
a) N-alkyluje medziprodukt vzorca (II) alkylačným činidlom vzorca (III),
D—Alk—W* (ΠΙ) kde W1 je vhodná odstupujúca skupina a D, Alk, X, n a R1 sú definované v nároku 1, v reakčne inertnom rozpúšťadle, za prítomnosti bázy a prípadne za prítomnosti katalyzátora; b) pokiaľ sa to požaduje, prevádzajú sa zlúčeniny vzorca (I) navzájom následnými tranformáciami, a ďalej, pokiaľ je to potrebné, prevádzajú sa zlúčeniny vzorca (I) na terapeuticky účinné netoxické adičné soli s kyselinami spracovaním s kyselinou, alebo na terapeuticky účinné netoxické adičné soli s bázami, spracovaním s bázou, alebo sa naopak adičné soli s kyselinami prevádzajú na voľné bázy spracovaním a alkáliou, alebo sa adičné soli s bázami prevádzajú na voľné kyseliny spracovaním s kyselinou; a pokiaľ je to vhodné, pripravujú sa stereochemicky izomérne formy alebo N-oxidy týchto zlúčenín.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP98204358 | 1998-12-21 | ||
| PCT/EP1999/010054 WO2000037466A1 (en) | 1998-12-21 | 1999-12-14 | BENZISOXAZOLES AND PHENONES AS α2-ANTAGONISTS |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK8582001A3 SK8582001A3 (en) | 2001-12-03 |
| SK285560B6 true SK285560B6 (sk) | 2007-03-01 |
Family
ID=8234508
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK858-2001A SK285560B6 (sk) | 1998-12-21 | 1999-12-14 | Benzisoxazoly a fenoly ako alfa2-antagonisty, spôsob ich prípravy a farmaceutický prostriedok |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6576640B1 (sk) |
| EP (1) | EP1140934B1 (sk) |
| JP (1) | JP4717216B2 (sk) |
| KR (2) | KR20060093139A (sk) |
| CN (1) | CN1154646C (sk) |
| AR (1) | AR021924A1 (sk) |
| AT (1) | ATE251622T1 (sk) |
| AU (1) | AU765751B2 (sk) |
| BG (1) | BG65162B1 (sk) |
| BR (1) | BR9916427A (sk) |
| CA (1) | CA2355716C (sk) |
| CZ (1) | CZ294532B6 (sk) |
| DE (1) | DE69911995T2 (sk) |
| EA (1) | EA003606B1 (sk) |
| EE (1) | EE200100329A (sk) |
| ES (1) | ES2209553T3 (sk) |
| HK (1) | HK1045686B (sk) |
| HR (1) | HRP20010444A2 (sk) |
| HU (1) | HUP0104812A3 (sk) |
| ID (1) | ID28967A (sk) |
| IL (2) | IL143830A0 (sk) |
| NO (1) | NO317892B1 (sk) |
| NZ (1) | NZ511411A (sk) |
| PL (1) | PL196958B1 (sk) |
| SK (1) | SK285560B6 (sk) |
| TR (1) | TR200101813T2 (sk) |
| TW (1) | TWI229673B (sk) |
| UA (1) | UA71938C2 (sk) |
| WO (1) | WO2000037466A1 (sk) |
| ZA (1) | ZA200105067B (sk) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1404679A2 (en) * | 2001-07-05 | 2004-04-07 | PHARMACIA & UPJOHN COMPANY | (hetero)aryl substituted benzofurans as 5-ht ligands |
| JP2005521728A (ja) * | 2002-04-03 | 2005-07-21 | オリオン コーポレーション | ＣＮＳ関連疾患のためのα２−アドレナリン受容体アンタゴニストの使用 |
| EP1757605A4 (en) | 2004-04-12 | 2007-12-19 | Taisho Pharmaceutical Co Ltd | CYCLIC AMINE COMPOUND |
| AU2006275694A1 (en) * | 2005-07-28 | 2007-02-08 | Bristol-Myers Squibb Company | Substituted tetrahydro-1H-pyrido(4,3,b)indoles as serotonin receptor agonists and antagonists |
| CN117327065A (zh) * | 2022-06-23 | 2024-01-02 | 北京大学 | 作为多巴胺d2/3受体调节剂的咔唑类衍生物 |
Family Cites Families (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3419568A (en) * | 1966-12-07 | 1968-12-31 | Abbott Lab | Derivatives of 1,2,3,4-tetrahydro-5h-pyrido[4,3b]indoles |
| US3382250A (en) * | 1966-12-07 | 1968-05-07 | Abbott Lab | Aroylalkyl derivatives of 1, 2, 3, 4-tetrahydro-5h-pyrido[4, 3b]indoles |
| US3718657A (en) * | 1970-12-03 | 1973-02-27 | Abbott Lab | Certain-2-substituted-1,2,3,4-tetrahydro-beta or gamma carbolines |
| JPS4729395U (sk) * | 1971-04-26 | 1972-12-04 | ||
| US4001263A (en) * | 1974-04-01 | 1977-01-04 | Pfizer Inc. | 5-Aryl-1,2,3,4-tetrahydro-γ-carbolines |
| AR207799A1 (es) * | 1974-04-01 | 1976-10-29 | Pfizer | Procedimiento para preparar azaciclo(3,4-a)-n-fenilindoles-2-substituidos |
| US4224329A (en) * | 1979-01-23 | 1980-09-23 | Pfizer Inc. | 2-Substituted-trans-5-aryl-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-1H-pyrido[4,3-b]indoles |
| FR2570701B1 (fr) * | 1984-09-27 | 1987-05-22 | Synthelabo | Derives de furo(3,2-c)pyridines, leur preparation et leur application en therapeutique |
| DE3522959A1 (de) * | 1985-06-27 | 1987-01-08 | Merck Patent Gmbh | Indolderivate |
| EP0339959A3 (en) * | 1988-04-27 | 1991-03-20 | Glaxo Group Limited | Lactam derivatives |
| WO1994008040A1 (en) * | 1992-09-25 | 1994-04-14 | Synaptic Pharmaceutical Corporation | Dna encoding human alpha 1 adrenergic receptors and uses thereof |
| US5508306A (en) * | 1992-11-13 | 1996-04-16 | Synaptic Pharmaceutical Corporation | Aromatic amine derivatives |
| US5403847A (en) | 1992-11-13 | 1995-04-04 | Synaptic Pharmaceutical Corporation | Use of α1C specific compounds to treat benign prostatic hyperlasia |
| UA52681C2 (uk) * | 1997-04-08 | 2003-01-15 | Янссен Фармацевтика Н.В. | Похідні 1,2,3,4-тетрагідро-бензофуро[3,2,-c]піридину, спосіб їх одержання та фармацевтична композиція на їх основі |
-
1999
- 1999-12-14 HU HU0104812A patent/HUP0104812A3/hu unknown
- 1999-12-14 JP JP2000589537A patent/JP4717216B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1999-12-14 US US09/868,756 patent/US6576640B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-12-14 IL IL14383099A patent/IL143830A0/xx active IP Right Grant
- 1999-12-14 AT AT99967955T patent/ATE251622T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-12-14 NZ NZ511411A patent/NZ511411A/xx unknown
- 1999-12-14 HK HK02105098.8A patent/HK1045686B/zh not_active IP Right Cessation
- 1999-12-14 CA CA2355716A patent/CA2355716C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-12-14 KR KR1020067015507A patent/KR20060093139A/ko not_active Ceased
- 1999-12-14 WO PCT/EP1999/010054 patent/WO2000037466A1/en not_active Ceased
- 1999-12-14 HR HR20010444A patent/HRP20010444A2/hr not_active Application Discontinuation
- 1999-12-14 AU AU24327/00A patent/AU765751B2/en not_active Ceased
- 1999-12-14 EA EA200100709A patent/EA003606B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-12-14 DE DE69911995T patent/DE69911995T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-12-14 ID IDW00200101335A patent/ID28967A/id unknown
- 1999-12-14 BR BR9916427-2A patent/BR9916427A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-12-14 CN CNB998147095A patent/CN1154646C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-12-14 SK SK858-2001A patent/SK285560B6/sk unknown
- 1999-12-14 ES ES99967955T patent/ES2209553T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-12-14 EE EEP200100329A patent/EE200100329A/xx unknown
- 1999-12-14 PL PL348421A patent/PL196958B1/pl unknown
- 1999-12-14 TR TR2001/01813T patent/TR200101813T2/xx unknown
- 1999-12-14 KR KR1020017004946A patent/KR100657540B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1999-12-14 UA UA2001064352A patent/UA71938C2/uk unknown
- 1999-12-14 CZ CZ20012120A patent/CZ294532B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-12-14 EP EP99967955A patent/EP1140934B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-12-16 TW TW088122067A patent/TWI229673B/zh not_active IP Right Cessation
- 1999-12-20 AR ARP990106577A patent/AR021924A1/es active IP Right Grant
-
2001
- 2001-05-18 BG BG105521A patent/BG65162B1/bg unknown
- 2001-06-06 NO NO20012783A patent/NO317892B1/no unknown
- 2001-06-19 IL IL143830A patent/IL143830A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-06-20 ZA ZA200105067A patent/ZA200105067B/en unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SK283621B6 (sk) | Deriváty 1,2,3,4-tetrahydrobenzofuro[3,2-c]pyridínu, spôsob ich prípravy, farmaceutické kompozície obsahujúce tieto deriváty a ich použitie na výrobu liečiva | |
| SK4322001A3 (en) | Tricyclic delta 3-piperidines as alpha 2-antagonists | |
| US6352999B1 (en) | Tricylic delta 3-piperidines as pharmaceuticals | |
| SK285560B6 (sk) | Benzisoxazoly a fenoly ako alfa2-antagonisty, spôsob ich prípravy a farmaceutický prostriedok | |
| JP4580555B2 (ja) | α２アンタゴニストとしてのベンゾチエノ［３，２−ｃ］ピリジン類 | |
| MXPA01006353A (en) | Benzisoxazoles and phenones as alpha 2-antagonists | |
| MXPA01003512A (en) | TRICYCLIC&Dgr;3-PIPERIDINES AS PHARMACEUTICALS | |
| HK1038009B (en) | Tricyclic delta3-piperidines as pharmaceuticals | |
| MXPA01003514A (en) | BENZOTHIENO[3,2-c]PYRIDINES AS&agr;2 | |
| MXPA01003517A (en) | TRICYCLIC&Dgr;3-PIPERIDINES AS&agr;2 |