SK285400B6

SK285400B6 - Spôsob prípravy dispergovateľných suchých práškovbiologických makromolekúl

Info

Publication number: SK285400B6
Application number: SK1525-98A
Authority: SK
Inventors: Robert M. Platz; Thomas K. Brewer; Terence D. Boardman
Original assignee: Nektar Therapeutics
Priority date: 1996-05-08
Filing date: 1997-05-07
Publication date: 2007-01-04
Also published as: EA199800983A1; BG64113B1; GEP20012345B; PL329870A1; US7138141B2; AP9801369A0; LT4553B; PL190732B1; SI9720031A; SK152598A3; IS4879A; NZ332480A; JP2009191071A; CA2253393C; YU49206B; AU3119097A; EE9800376A; US8173168B2; OA10914A; CN1218394A

Abstract

Spôsob prípravy ultrajemných práškov biologickýchmakromolekúl zahŕňa atomizáciu kvapalných roztokov makromolekúl, sušenie kvapiek tvorených krokom atomizácie a oddelenie častíc, ktoré sú výsledkom sušenia. Vhodným riadením krokov atomizácie, sušenia a oddeľovania sa môžu pripraviť ultrajemné suchépráškové zmesi, ktoré majú charakteristiky zvlášťvhodné na pulmonálnu aplikáciu na terapeutické a iné ciele.

Description

Oblasť techniky

Vynález sa všeobecne týka makromolekulových zmesí a spôsobov ich prípravy a použitia. Konkrétne sa tento vynález týka spôsobu prípravy makromolekulových zmesí sušením rozstrekovaním za riadených podmienok, ktorý zachováva bielkovinovú čistotu a vedie k dobrej dispergovateľnosti prášku a iným žiaducim charakteristikám.

Doterajší stav techniky

Počas rokov sa predávali niektoré liečivá v zmesiach vhodných na tvorbu disperzie liečiva na orálnu inhaláciu (pulmonálna aplikácia) na liečenie rôznych chorobných stavov u ľudí. Takéto zmesi na pulmonálnu aplikáciu liečiva sú vyvinuté na to, aby sa podávali inhaláciou disperzie liečiva pacientom tak, že aktívne liečivo v disperzii môže dosiahnuť pľúca. Zistilo sa, že určité liečivá dodávané do pľúc sa ľahko absorbujú cez alveolárnu oblasť priamo do krvného obehu. Pulmonálna aplikácia je zvlášť sľubná na podávanie makromolekúl (proteíny, polypeptidy, polysacharidy s vysokou molekulovou hmotnosťou a nukleové kyseliny), ktoré sa ťažko aplikujú inými spôsobmi podávania. Takéto pulmonálne dodávanie môže byť účinné aj na systemické podávanie aj na lokalizované podávanie na liečenie chorôb pľúc.

Pulmonálna aplikácia liečiva samotná sa môže dosiahnuť rôznymi prístupmi vrátane rozprašovačov kvapaliny, inhalátorov odmeranej dávky založených na aerosóle (MDI) a disperzných zariadení na suchý prášok. Inhalátory odmeranej dávky založené na aerosóle strácajú obľubu, pretože sa spoliehajú na použitie chlórovaných-fluórovaných uhľovodíkov (CFC), ktoré sa zakazujú pre ich nepriaznivý účinok na ozónovú vrstvu. Disperzné zariadenia na suchý prášok, ktoré nespoliehajú na CFC aerosólovú technológiu, sú sľubné na aplikáciu liečiv, ktoré sa môžu ľahko upraviť ako suché prášky. Mnohé inak labilné makromolekuly sa môžu stabilne skladovať ako lyofílizované prášky alebo ako prášky získané sušením-rozstrekovaním samotné alebo v kombinácii s vhodnými práškovými nosičmi.

Schopnosť dodávať farmaceutické zmesi ako suché prášky je však z určitých ohľadov problematická. Dávkovanie mnohých farmaceutických zmesí je často kritické, preto je žiaduce, aby systémy dávkovania suchých práškov boli schopné správne, presne a spoľahlivo dodávať zamýšľané množstvo liečiva. Navyše, mnohé farmaceutické zmesi sú dosť drahé. Teda, schopnosť efektívne pripraviť, spracovať, zabaliť a dávkovať suché prášky s minimálnou stratou liečiva je rozhodujúca. Kým permeabilita prírodných makromolekúl v pľúcach je dobre známa, spojené neúčinnosti procesov výroby makromolekúl a dávkovania makromolekúl obmedzujú obchodné uplatnenie suchých makromolekulových práškov na pulmonálnu aplikáciu.

Zvlášť sľubný prístup na pulmonálnu aplikáciu suchých práškových liečiv používa ručné zariadenie s ručnou pumpou poskytujúcou zdroj tlakového plynu. Tlakový plyn sa prerušovane prudko uvoľňuje cez disperzné zariadenie prášku, ako napríklad venturiho dýzu, a umožňuje dostupnosť dispergovaného prášku pacientovi. Pri výhodách v mnohých ohľadoch sú takéto ručné zariadenia problematické mnohých iných ohľadoch. Častice, ktoré sa dodávajú, sú obvykle veľkosti menej ako 5 pm, čo robí narábanie s práškom a disperziou ťažším ako s väčšími časticami. Problémy sa aktivujú relatívne malými objemami tlakového plynu, ktorc sú dostupné pri použití ručných púmp. Zvlášť venturiho disperzné zariadenia sú nevhodné pre ťažko dispergovateľné prášky, keď sú s ručnou pumpou dostupné len malé objemy tlakového plynu. Ďalšou požiadavkou na ručné a iné zariadenia na dávkovanie práškov je účinnosť. Vysoká účinnosť zariadenia pri dávkovaní liečiva pacientovi s optimálnou distribúciou veľkosti na pulmonálnu aplikáciu je podstatná pre komerčne realizovateľné produkty. Konvenčné techniky používané na dodávanie lieku nemajú účinnosť dávkovania požadovanú na komerčné použitie. Schopnosť dosiahnuť aj zodpovedajúcu disperziu aj malé dispergované objemy je významná technická výzva, ktorá vyžaduje, aby každá dávková jednotka práškovej zmesi bola ľahko a spoľahlivo dispergovateľná.

Sušenie rozstrekovaním je konvenčná chemická spracovateľská operačná jednotka používaná na výrobu suchých časticových tuhých látok z rôznych kvapalných a kašovitých východiskových materiálov. Použitie sušenia rozstrekovaním na prípravu suchých práškových farmaceutík je známe, ale obvykle býva obmedzené na malé molekuly a iné stabilné liečivá, ktoré sú menej citlivé k termálnemu rozkladu a iným nepriaznivým podmienkam liečenia. Použitie sušenia rozstrekovaním na prípravu biologických makromolekulových zmesí vrátane proteínov, polypeptidov, polysacharidov s vysokou molekulovou hmotnosťou a nukleových kyselín, môže byť problematické, pretože takéto makromolekuly sú často labilné a podliehajú rozkladu, ak sú vystavené vysokým teplotám a iným aspektom procesu sušenia rozstrekovaním. Rozsiahly rozklad makromolekúl môže viesť k prípravkom liečiva s nedostatkom požadovanej čistoty. V zmesiach vyrobených sušením rozstrekovaním môže tiež byť ťažké riadiť veľkosť častíc a distribúcie veľkosti častíc. Na pulmonálne dávkovanie je kritické, aby sa priemerná veľkosť častíc udržiavala pod 5 pm, výhodne v rozsahu od 0,40 pm do 5 pm, a aby sa minimalizovalo množstvo zmesi obsahujúcej častice mimo cieľového rozsahu veľkosti. Výhodne najmenej 90 % hmotnostných prášku bude mať veľkosť častíc v rozsahu od 0,1 pm do 7 pm. Výhodnejšie, najmenej 95 % hmotnostných bude mať veľkosť v rozsahu od 0,4 pm do 5 pm. Navyše niekedy môže byť ťažké dosiahnuť požadovaný nízky obsah vlhkosti požadovaný pre fyzikálnu a chemickú stabilitu konečného časticového produktu, zvlášť z ekonomickej stránky. Nakoniec a pravdepodobne najdôležitejšie, bolo ťažké vyrábať malé častice potrebné na pulmonálne dávkovanie účinným spôsobom. Pre vysokú hodnotu makromolekulárnych liečiv by súborné účinnosti (t. j. množstvo časticového liečiva získané z procesu v použiteľnej forme) mali byť nad 80 % hmotnostných, výhodne nad 90 % hmotnostných, a požadovane nad 95 % hmotnostných. Kým sušenie rozstrekovaním bolo použité na prípravu prášku makromolekúl v zariadení laboratórneho rozsahu, ako je opísané, komerčné sušiče rozstrekovaním nie sú skonštruované na výrobu práškov v pulmonálnom rozsahu veľkosti. Spôsoby atomizácie, sušenie prášku a jeho oddelenie sa musia modifikovať, aby sa ekonomicky vyrábal proteínový prášok s požadovanými charakteristikami produktu na pulmonálnu aplikáciu a v dostatočnom výťažku a pri komerčne prijateľnej rýchlosti výroby (presahujúcej 30 g/hodinu).

Je preto žiaduce poskytnúť zlepšené metódy na sušenie rozstrekovaním makromolekúl určených na použitie v pulmonálnom a inom dávkovaní liečiva. Zvlášť je žiaduce poskytnúť zlepšené procesné metódy a práškovú zmes, ktoré riešia aspoň niektoré z nedostatkov uvedených skôr.

U.S. patenty č. 5 260 306, 4 590 206, GB 2 105 189 a EP 072 046 opisujú spôsob sušenia rozstrekovaním nedocromilu sodného tak, aby sa vytvorili malé častice výhodne v rozsahu od 2 do 15 pm na pulmonálne dávkovanie. U.S.

patent č. 5 376 386 opisuje prípravu časticových polysacharidových nosičov na pulmonálnu aplikáciu liečiva, kde nosiče obsahujú častice s veľkosťou od 5 do 1000 pm, a ktoré majú drsnosť ako 1,75. Mumenthaler a spol. (1994) Pharm. Res. 11:12 opisuje rekombinantný ľudský rastový hormón a rekombinantný tkanivový typ plazminogénového aktivátora. Toto štúdium demonštruje, že proteíny sa môžu degradovať počas sušenia rozstrekovaním a teda nemôžu zachovať dostatočnú aktivitu na terapeutické použitie. WO 95/23613 opisuje prípravu inhalačného prášku DN-ázy pomocou sušenia rozstrekovaním použitím zariadenia laboratórneho rozsahu. WO 91/16882 opisuje spôsob sušenia rozstrekovaním proteínov a iných liečiv na lipozómových nosičoch.

Nasledujúce prihlášky vynálezov, pridelené splnomocnenému zástupcovi tohto vynálezu, opisujú, že sušenie rozstrekovaním sa môže použiť na prípravu suchých práškov biologických makromolekúl: prihláška vynálezu poradové č. 08/423,515, registrovaná 14. apríla 1995; prihláška vynálezu poradové č. 08/383,475, ktorá bola pokračovaním časti prihlášky vynálezu poradové č. 08/207,472, registrovaného 7. marca, 1994; prihláška vynálezu poradové č. 08/472,563, registrovaná 14. apríla 1995, ktorá bola pokračovaním časti prihlášky vynálezu poradové č. 08/417,507, registrovaného 4. apríla 1995, teraz zrušenej, ktorá bola pokračovaním prihlášky vynálezu poradové č. 08/044,358, registrovanej 7. apríla 1993, teraz zrušenej; prihláška vynálezu poradové č. 08/232,849, registrovaná 25. apríla 1994, ktorá bola pokračovaním prihlášky vynálezu poradové č. 07/953,397, teraz zrušenej. WO 94/07514 nárokuje prioritu od poradového č. 07/953,397. WO 95/24183 nárokuje prioritu od poradových č. 08/207,472 a 08/383,475.

Podstata vynálezu

Podľa tohto vynálezu, spôsoby sušenia rozstrekovaním biologických makromolekúl poskytujú farmaceutické zmesi, ktoré majú zlepšené charakteristiky, ktoré prekonávajú aspoň niektoré z nedostatkov uvedených skôr vzhľadom na doterajšie spôsoby sušenia rozstrekovaním. Spôsoby podľa tohto vynálezu zahrnujú poskytnutie vopred určenej koncentrácie makromolekúl a voliteľne ďalších vehikúl, ako sú napríklad roztok, kaša, suspenzia, alebo podobne, v kvapalnom prostredí, obvykle vo vode ako vodný roztok. Makromolekulová látka sa voliteľne upravuje do roztoku s kompatibilnými vehikulami, ako sú napríklad cukry, pufŕe, soli a ďalšie proteíny, podľa potreby na poskytnutie terapeuticky účinnej dávky, inhibovanie degradácie počas sušenia, podpory dispergovateľnosti prášku a na dosiahnutie prijateľnej fyzikálnej a chemickej stability prášku pri laboratórnej teplote. Kvapalné prostredie sa atomizuje za podmienok vybraných tak, aby sa tvorili kvapky, ktoré majú priemernú veľkosť častíc s vopred určenou hodnotou alebo menej, a kvapky sa potom sušia za podmienok vybraných tak, aby sa tvorili častice prípravku, ktorý má obsah vlhkosti nižší ako vopred určená prahová hladina. Sušené častice sa oddelia a zabalia vo forme vhodnej na použitie, typicky vjednotkovej dávkovej forme. Podmienky atomizovania a sušenia budú výhodne vybrané tak, že častice sa môžu sušiť na nižší cieľový obsah vlhkosti v jedinom kroku sušenia, a tak, že častice sa tvoria v požadovanom rozsahu veľkosti bez toho, aby sa museli separovať (napríklad triedenie veľkosti) častice pred balením.

V prvom výhodnom aspekte spôsobu podľa tohto vynálezu, celkový obsah tuhých látok v kvapalnom prostredí (vrátane makromolekúl a vehikúla(vehikúl)) bude menej ako 10 % hmotnostných, obvykle bude v rozsahu medzi 0,5 % a 10 % hmotnostných. Výhodne bude koncentrácia v rozsahu od asi 1% hmotnostného do 5 % hmotnostných a kvapalné prostredie bude obsahovať vodný roztok. Zistilo sa, že riadenie koncentrácie celkových tuhých látok pod 5 % hmotnostných významne zvyšuje schopnosť získať vysušené častice požadovanom rozsahu veľkosti, t. j. pod 5 pm, a výhodne v rozsahu od 0,4 pm do 5 pm.

V druhom výhodnom aspekte spôsobu podľa tohto vynálezu sa roztok atomizuje tak, aby sa tvorili kvapky, ktoré majú strednú veľkosť Častíc 11 pm alebo menej. Optimalizácia konštrukcie atomizátora a pracovných podmienok dovoľuje, aby sa obsah tuhých látok zvýšil na hladiny opísané skôr, čo robí vysoký objem výroby praktickým a ekonomickým. Výhodne sa krok atomizácie uskutočňuje po rozpustení a atomizácii prúdom plynu cez dvojfluidnú dýzu vo vopred určenom hmotnostnom pomere toku plyn : kvapalina, výhodne nad 5. Tlak vzduchu vystupujúceho zo vzduchového otvoru sa udržuje nad 172,5 kPa. Keď je tento tlak vzduchu vyšší ako tlak spôsobujúci akustickú rýchlosť, t. j. rýchlosť nepokračuje v raste nad rýchlosť zvuku, potom sa zistilo, že zvýšená hustota vyššieho tlaku atomizačného plynu zmenšuje veľkosť tvorených kvapiek.

V ďalšom aspekte spôsobu podľa tohto vynálezu sa atomizované kvapky sušia tak, aby sa tvorili častice, ktoré majú konečný obsah vlhkosti menej ako 5 % hmotnostných. Výhodne sa častice sušia na túto hladinu v jednej operácii sušenia, typicky v jedinej operácii sušenia rozstrekovaním, kde kvapky prúdia protiprúdovo so zahriatym prúdom vzduchu, ktorý má dostatok tepelnej energie na odparenie vody v časticiach na požadovanú hladinu pred tým, ako sa častice odoberú z operácie sušenia. Obvykle zahriaty prúd plynu, typicky zahriaty prúd vzduchu, bude mať vstupnú teplotu najmenej 90 °C, výhodne je najmenej 120 °C, výhodnejšie je najmenej 135 °C, a ešte výhodnejšie je najmenej 145 °C, a často je 175 °C, alebo až 200 °C v závislosti od toho, aká makromolekula sa suší. Aspoň čiastočne bude vstupná teplota zahriateho prúdu sušiaceho plynu závisieť od lability vysušovanej biologickej makromolekuly. V prípade inzulínu je výhodne vstupná teplotu v rozsahu od 140 °C do 150 °C.

Na to, aby sa riadil konečný obsah vlhkosti častíc tvorených pri operácii sušenia, je žiaduce tiež riadiť teplotu výstupného plynu. Teplota výstupného plynu bude funkciou vstupnej teploty, obsahu tepla vneseného produktom kroku sušenia, (ktorý závisí od vstupnej teploty kvapalného prostredia, množstva vody, ktorá sa má odpariť a podobne), a ďalších faktorov. Výhodne bude výstupná teplota plynu udržiavaná na najmenej 50 °C alebo vyššie, výhodne najmenej 70 °C, obvykle je v rozsahu od 60 °C do 80 °C,

V ešte ďalšom konkrétnom aspekte spôsobu podľa tohto vynálezu budú podmienky sušenia vybrané tak, aby riadili morfológiu častíc tak, aby sa zlepšila dispergovateľnosť prášku. Konkrétne sa podmienky sušenia vyberajú tak, aby poskytli častice, ktoré majú drsnosť najmenej 2. Drsnosť je miera povrchovej konvolúcie, kde vyššie číslo značí vyšší stupeň povrchovej nepravidelnosti. Bez toho, aby sa zamýšľalo akýmkoľvek spôsobom obmedziť rozsah tohto vynálezu, v súčasnosti sa predpokladá, že vzrast nepravidelnosti povrchu, podľa merania drsnosti, vedie k vzrastu priľnavosti medzi susednými časticami. Takýto pokles interakcií povrchu, potom, zlepšuje dispergovateľnosť výsledných práškov. Drsnosť častíc sa ovplyvňuje aj rýchlosťou sušenia jednotlivej kvapky aj zložením rozpustených tuhých látok.

Kvapky sa počiatočné sušia s relatívne vysokou rýchlosťou, ktorá vytvorí viskóznu vrstvu materiálu okolo von kajšku kvapalnej kvapky. Ak sušenie pokračuje, viskózna vrstva je neschopná tiecť dosť rýchlo, pretože častice sa pri odparovaní zvrašťujú, čo spôsobuje konvolúcie povrchu častice (zvráskavenie). Viskozita viskóznej vrstvy je vo vzťahu s teplotou skelného prechodu materiálu podľa WLF rovnice (Williams, Landel, Ferryho rovnica) pozri. K. Alexander & C. J. King, Drying Technology, Vol. 3, No. 3, 1985. Teplotný gradient v zóne sušenia by sa mal riadiť tak, aby sa sušenie častíc prejavilo dostatočne rýchlo, čo vedie ku kolapsu povrchu a konvolúcii bez predchádzajúceho javu tak rýchlo, že sa častica láme.

V ešte ďalšom špecifickom aspekte spôsobu podľa tohto vynálezu, sa sušené častice odoberajú oddelením v podstate celého časticového výstupu kroku sušenia z prúdu plynu. Zistilo sa, že vhodné riadenie podmienok atomizácie a sušenia môže produkovať sušený prášok, ktorý má najmenej 90 % hmotnostných z hmotnosti častice v rozsahu veľkosti od 0,1 pm do 7 pm, výhodnejšie taký, ktorý má najmenej 95 % hmotnostných v rozsahu veľkosti od 0,4 pm do 5 pm, čim dovoľuje, že sa výstup kroku sušenia môže odobrať a prášok sa môže použiť bez potreby triedenia produktu podľa veľkosti pred balením. Odobratý prášok sa môže potom použiť akýmkoľvek konvenčným spôsobom pre práškové farmaceutiká. Obvykle bude podiel časticového výstupu balený vo vhodnom kontajneri, ako je napríklad kontajner jednotkovej dávky vhodný pre inhalátory suchých práškov.

V ešte ďalšom konkrétnom aspekte spôsobu podľa tohto vynálezu, krok oddelenia prášku bude zahrnovať prechod celého prúdu plynu cez separátor, kde separátor odstráni z prúdu plynu najmenej asi 90 % hmotnostných všetkých častíc, ktoré majú veľkosť 1 pm. Separátor môže zahrnovať vysokoúčinnú cyklónu špecificky upravenú a pracujúcu za podmienok spôsobujúcich požadovanú vysokú účinnosť odstraňovania ultrajemných častíc tvorených spôsobom podľa tohto vynálezu. Alternatívne separátor môže obsahovať filtračné prvky, ako napríklad sintrovaný kovový vláknový filter, membránový filter, (napríklad rukávový filter), alebo podobne.

Spôsoby podľa tohto vynálezu sú užitočné na tvorbu suchých práškov biologických makromolekúl, typicky makromolekúl, ktoré sú vhodné na farmaceutické použitie, t. j. ako liečivá na humánne a veterinárne účely. Biologické makromolekuly zahrnujú proteíny, polypeptidy, oligopeptidy, polysacharidy s vysokou molekulovou hmotnosťou (typicky s molekulovou hmotnosťou nad 2 kD), nukleové kyseliny a podobne. Konkrétne biologické makromolekuly sú uvedené v tabuľke 1. Tento spôsob je zvlášť užitočný na tvorbu suchých práškov inzulínu, ktorý je polypeptidový hormón, ktorý má molekulovú hmotnosť asi 7,5 kD alebo vyššiu. Inzulínové prášky pripravené podľa tohto vynálezu môžu byť získané zo živočíšnych zdrojov, ako napríklad teľací inzulín, alebo sa môže pripraviť rekombinantne. Rekombinantné inzulíny môžu mať sekvenciu aminokyselín identickú so sekvenciou prirodzeného ľudského inzulínu, alebo môže byť modifikovaný v určitom rozsahu pri zachovaní požadovanej inzulínovej aktivity.

Zmesi podľa tohto vynálezu obsahujú dispergovateľné makromolekulové prášky určené na pulmonálnu aplikáciu, t. j. inhaláciu pacientom do alveolárnych oblastí pacientových pľúc. Zmesi obsahujú častice, ktoré majú priemernú veľkosť častíc pod 10 pm a drsnosť nad 2, pričom je výhodne nad 3 a niekedy je nad 5, obvykle je v rozsahu od 2 do 6, výhodne je v rozsahu od 3 do 6, a niekedy je v rozsahu od 4 do 6. Výhodne budú mať častice zmesi obsah vlhkosti pod 5 % hmotnostných, výhodnejšie pod 3 % hmotnostné a typicky pod 2 % hmotnostné. Drsnosť sa môže merať pomocou BET alebo ďalších konvenčných techník analýzy povrchu častíc. Výhodne bude 90 % hmotnostných zo zmesí obsahovať častice, ktoré majú veľkosť častíc v rozsahu od 0,1 pm do 7 pm, výhodnejšie 95 % hmotnostných v rozsahu od 0,4 pm do 5 pm. Zmesi budú často balené v jednotkových dávkach, kde terapeuticky účinné množstvo zmesi je prítomné v obale jednotkovej dávky, ako je napríklad poduškový obal, želatínová kapsula alebo podobne.

Tento vynález sa týka spôsobov prípravy zmesi obsahujúcej ultrajemné suché prášky biologických makromolekúl uvažovaných primáme na pulmonálne podávanie pacientom na rôzne terapeutické a klinické ciele, kde prvý primárny aspekt tohto vynálezu sa týka riadenia charakteristík prášku, ktorý zlepšuje použitie práškov na zamýšľané účely. Druhý primárny aspekt tohto vynálezu sa týka zmesí samotných, ako aj balených zmesí, zvlášť vrátane jednotkových dávkových foriem zmesí. Tretí primárny aspekt tohto vynálezu sa týka kapacity demonštrovaného procesu na výrobu práškov s požadovanými charakteristikami v takom rozsahu, že môže splniť požiadavky trhu na dané liečivo.

Pojem „biologické makromolekuly“ je zamýšľaný tak, že zahrnuje už známe a budúce biologické látky, ktoré majú terapeutické a ďalšie užitočné aktivity. Biologickými makromolckulami budú typicky proteíny, polypeptidy, oligopeptidy, nukleové kyseliny a polysacharidy s relatívne vysokou molekulovou hmotnosťou, a spôsoby podľa tohto vynálezu môžu pretvoriť takéto látky do ultrajemných suchých práškov, ktoré majú žiaduce charakteristiky, zvlášť na pulmonálne podávanie. Niektoré príklady biologických makromolekúl vhodných na prípravu vo forme ultrajemných suchých práškov podľa tohto vynálezu sú uvedené v tabuľke 1. Takéto biologické makromolekuly budú počiatočné solubilizované, suspendované alebo inak dispergované v odpariteľnom kvapalnom prostredí, ktoré sa potom atomizuje, vysušia sa a odoberú podľa spôsobu podľa tohto vynálezu. Výhodné biologické makromolekuly zahrnujú inzulín, receptorový interleukin-1, paratyroidný hormón (PTH-34), alfa-1 antitrypsín, kalcitonín, heparín s nízkou molekulovou hmotnosťou, heparín, interferón a nukleové kyseliny. Podrobný príklad prípravy inzulínových zmesí za s použitím spôsobov podľa tohto vynálezu je uvedený v experimentálnej sekcii.

Tabuľka 1

Príklady biologických makromolekulových liečiv

Liečivo	Indikácie
Kalcitonín	Profylaxia osteoporózy Pagetova choroba Hyperkalcémia
Erytropoietín (EPO)	Anémia
Faktor IX	Hemofília B
Faktor stimulujúci granulocytové kolónie (G-CSF)	Neutropenia
Faktor stimulujúci granulocytové makro-fágové kolónie (GM-CSF)	Štepenie kostnej drene/transplantačné zlyhanie
Rastový hormón	Malý vzrast Renálne zlyhanie
Heparín	Zrážanie krvi Astma
Heparín (nízka molekulová hmotnosť)	Zrážanie krvi
Inzulín	Diabetes Typ I a Typ II
Interferón Alfa	Hepatitis B a C, Vlasová celuláma leukémia, Kaposisov sarkóm

Liečivo	Indikácie
Interferón Beta	Roztrúsená skleróza
Interferón Gama	Chronická granulomatózna choroba
lnterleukin-2	Rakovina obličiek
Luteinizačný hormón uvoľňujúci hormón (LHRH)	Rakovina prostaty Endometriosis
Analóg somatostatínu	Gastrointestinálne rakoviny
Analóg vazopresínu	Rcnálny diabetes Nočné pomočovanie
Folikul stimulujúci hormón (FSH)	Fertilita
Amylin	Diabetes Typ I
Ciliámy neurotrofilný faktor	Lou Gehrigova choroba
Faktor uvoľňujúci rastový hormón (GRF)	Malý vzrast
Inzulínu-podobný rastový faktor	Osteoporóza Podpora výživy
Inzulínotropin	Diabetes Typ II
Interferón beta	Hepatitída B a C
Interferón gama	Reumatoidná artritída
Interleukin-1 receptora vý antagonista	Reumatoidná artritída
Interleukin-3	Adjuvant chemterapie
Intcrleukin-4	Imunodeficienčná choroba
lnterleukin-6	Trombocytopenia
Faktor stimulujúci makrofágové kolónie (M-CSF)	Plesňová choroba Rakovina Hypercholesterolemia

Liečivo	Indikácie
Nervový rastový faktor	Periférne neuropatie
Paratyroidný hormón	Osteoporóza
Analóg somatostatínu	Úporná diarea
Tymozín Alfa 1	Hepatitída B a C
Ilb/IIIa Inhibítor	Nestabilná angína
Alfa-1 Antitrypsín	Cystická fíbróza
Anti-RSV Antibody	Respiračný syncyciálny vírus
Cystický fíbrózový transmembránový regulátorový (CFTR) gén	Cystická fíbróza
Deoxyribonukleáza (DN-áza)	Chronická bronchitída
Baktericídny/Permeabilitu zvyšujúci proteín (BPI)	Syndróm dospelej respiračnej poruchy (ARDS)
Anti-CMV Antibody	Cytomegalovírus
Interleukin-1 receptor	Astma
Interleukin-1 receptorový antagonista	Astma

SK 285400 Β6

Fráza „ultrajemný suchý prášok“ znamená práškovú zmes obsahujúcu mnohé diskrétne suché častice, ktoré majú uvedené charakteristiky. Konkrétne budú mať suché častice priemernú veľkosť častíc pod 5 pm, výhodnejšie sú v rozsahu od 0,4 do 5 pm, výhodne od 0,4 do 4 pm a najvýhodnejšie od 0,4 do 3 pm. Priemerná veľkosť častíc prášku bude meraná ako hmotnostný stredný priemer (MMD) pomocou konvenčných techník. Konkrétna technika určovania veľkosti prášku používa centrifugačný sedimentačný analyzátor veľkosti častíc (Horiba Capa 700). Prášky budú schopné ľahkej dispergovateľnosti v inhalačnom zariadení a následného inhalovania pacientom tak, aby častice boli schopné pcnctrovať do alveolárnych oblastí pľúc.

Zvláštnym významom tohto vynálezu je, že ultrajemné suché časticové zmesi vyrábané týmto spôsobom budú mať distribúcie veľkosti častíc, ktoré im umožňujú docieliť alveolárnu oblasť pľúc pri pulmonáinom podávaní systemicky pôsobiacich proteínov. Takéto zmesi sa výhodne môžu včleniť do jednotkovej dávkovej formy a ďalších foriem bez ďalšieho triedenia na základe veľkosti. Obvykle budú mať ultrajemné suché prášky distribúciu veľkosti, kde najmenej 90 % hmotnostných z prášku bude obsahovať častice, ktoré majú priemernú veľkosť v rozsahu od 0,1 pm do 7 pm, výhodne je najmenej 95 % hmotnostných v rozsahu od 0,4 pm do 5 pm. Okrem toho je žiaduce, aby distribúcia veľkosti častíc bola taká, že v nej nebude prebytočné množstvo častíc s veľmi malými priemernými priemermi, t. j. pod 0,4 pm.

Naopak známe prášky terapeutických látok, ktoré sa inhalujú na liečenie astmy a chronickej bronchitídy, vyžadujú dodanie viac do centrálnej časti dýchacích ciest (t. j. nie do alveolárnej oblasti). Tieto prášky môžu tvoriť aerosól s významne väčšími veľkosťami častíc s distribúciou, pri ktorej majú stredný priemer medzi 3 a 10 pm. Prášky tejto veľkosti sa ľahšie odoberajú s vysokým výťažkom v konvenčných sušičkách s rozstrekovaním než prášky, ktoré majú optimálnu veľkosť častíc na pulmonálne podávanie.

Pojem „suchý“ znamená, že častice prášku majú obsah vlhkosti taký, že prášok je fyzikálne a chemicky stabilný pri uskladnení pri laboratórnej teplote a je ľahko dispergovateľný v inhalačnom zariadení na tvorbu aerosólu. Obvykle je obsah vlhkosti častíc pod 10 % hmotnostných vody, obvykle je pod 5 % hmotnostných, výhodne je pod 3 % hmotnostné, výhodnejšie je pod 2 % hmotnostné a voliteľne je pod asi 1 % hmotnostné alebo nižší. Obsah vlhkosti sa bude obvykle riadiť podmienkami sušenia, ako je opísané podrobnejšie.

Pojem „suchý“ znamená, že častice prášku majú obsah vlhkosti taký, že prášok je ľahko dispergovateľný v inhalačnom zariadení pri tvorbe aerosólu. Obvykle je obsah vlhkosti častíc pod 10 % hmotnostných vody, obvykle je pod 5 % hmotnostných, výhodne je pod 3 % hmotnostné, výhodnejšie je pod 2 % hmotnostné, a voliteľne je pod asi 1 % hmotnostné alebo nižší. Obsah vlhkosti sa bude obvykle riadiť podmienkami sušenia, ako je podrobnejšie opísané. V niektorých prípadoch však môže byť použité nevodné prostredie na dispergovanie biologických makromolekúl a v tomto prípade môže obsah vody dosahovať nulu.

Pojem „terapeuticky účinné množstvo“ je také množstvo prítomné v zmesi, ktoré je potrebné na poskytnutie požadovanej hladiny liečiva u subjektu, ktorý sa má liečiť, aby sa tak poskytla predpokladaná fyziologická reakcia. Toto množstvo sa určuje od prípadu k prípadu pre každé liečivo zvlášť. Pojem „fyziologicky účinné množstvo“ je také množstvo dodávané subjektu, aby sa poskytol požadovaný utišujúci alebo liečebný efekt. Toto množstvo je špe cifické pre každé liečivo a jeho eventuálne osvedčenú dávkovú hladinu.

Terapeuticky účinné množstvo aktívneho farmaceutika sa bude meniť v zmesi v závislosti od biologickej aktivity použitej biologickej makromolekuly a množstva potrebného v jednotkovej dávkovej forme. Pretože tieto prášky sú dispergovateľné, je veľmi výhodné, aby sa vyrábali v jednotkovej dávkovej forme spôsobom, ktorý umožňuje, že sú pohotové na manipuláciu pripravovateľovi a konzumentovi. Toto všeobecne znamená, že jednotková dávka bude medzi asi 0,5 mg a 15 mg z celkového materiálu v suchej práškovej zmesi, výhodne medzi asi 2 mg a 10 mg. Všeobecne sa bude množstvo makromolekúl v zmesi meniť od asi 0,05 % hmotnostného do asi 99,0 % hmotnostných. Najvýhodnejšie bude v zmesi asi 0,2 % hmotnostného do asi 97,0 % hmotnostných makromolekúl.

Do častíc môže voliteľne byť začlenený farmaceutický prijateľný nosič (alebo ako objemový nosič pre častice), aby sa poskytla stabilita, dispergovateľnosť, konzistencia a/alebo objemové charakteristiky na zlepšenie jednotnosti pulmonálne podávanej zmesi subjektu, ktorý to potrebuje. Pojem „farmaceutický prijateľný nosič“ znamená, že nosič sa môže prijať do pľúc bez významných nepriaznivých toxikologických účinkov na pľúca. Numericky môže toto množstvo byť od asi 0,05 % hmotnostného do asi 99,95 % hmotnostných, v závislosti od aktivity použitého liečiva. Výhodne sa použije asi 5 % hmotnostných až asi 95 % hmotnostných.

Takýmito farmaceutický prijateľnými nosičmi môže byť jedno vehikulum alebo kombinácia dvoch alebo viacerých farmaceutických vehikúl, ale bude všeobecne v podstate bez „zlepšovačov penetrácie“. Zlepšovače penetrácie sú povrchovo aktívne látky, ktoré podporujú penetráciu liečiva cez sliznicovú membránu alebo výstelku a sú navrhované na použitie pri intranasálnych, intrarektálnych a intravaginálnych liekových prípravkoch. Príklady zlepšovačov penetrácie zahrnujú žlčové soli, napríklad taurocholát, glykocholát a deoxycholát; fuzidáty, napríklad taurodehydrofuzidát; a biokompatibilné detergenty, napríklad Tweeny, Laureth-9, a podobne. Použitie zlepšovačov penetrácie v prípravkoch pre pľúca je však všeobecne nežiaduce, pretože epitelová krvná bariéra v pľúcach môže byť nepriaznivo ovplyvnená takýmito povrchovo aktívnymi látkami. Suché práškové zmesi podľa tohto vynálezu sa ľahko absorbujú v pľúcach bez potreby použiť zlepšovače penetrácie.

Typy farmaceutických vehikúl, ktoré sú užitočné ako nosiče v tomto vynáleze, zahrnujú stabilizátory, ako je napríklad ľudský sérový albumín (HSA), objemové činidlá, ako sú napríklad cukry, aminokyseliny a polypeptidy; látky na nastavenie pH alebo pufre; soli, ako je napríklad chlorid sodný; a podobne. Tieto nosiče môžu byť v kryštalickej alebo amorfnej forme alebo to môže byť zmes týchto dvoch foriem.

Zistilo sa, že HSA je zvlášť cenným nosičom, pretože poskytuje zlepšenú dispergovateľnosť.

Objemové činidlá, ktoré sa môžu kombinovať s práškami podľa tohto vynálezu, zahrnujú kompatibilné cukry, polypeptidy, aminokyseliny alebo ich kombinácie. Vhodné cukry zahrnujú monosacharidy, ako je napríklad galaktóza, D-manóza, sorbóza a podobne; disacharidy, ako je napríklad laktóza, trehalóza, a podobne; cyklodextríny, ako je napríklad 2-hydroxypropyl-P-cyklodextrin; a polysacharidy, ako je napríklad raflnóza, maltodextríny, dextrány a podobne; alditoly, ako je napríklad manitol, xylitol a podobne. Výhodná skupina cukrov zahrnuje laktózu, trehalózu, rafmózu a maltodextríny a manitol. Vhodné polypepti dy zahrnujú aspartám. Aminokyseliny zahrnujú alanín a glycín, pričom glycín je výhodný.

Aditíva, ktoré sú minoritnými zložkami zmesi podľa tohto vynálezu, môžu byť zahrnuté na konformačnú stabilitu počas sušenia rozstrekovaním a na zlepšenie dispergovateľnosti prášku. Tieto aditíva zahrnujú hydrofóbne aminokyseliny, ako je napríklad tryptofán, tyrozín, leucín, fenylalanín a podobne.

Vhodné látky na nastavenie pH alebo pufre zahrnujú organické soli pripravené z organických kyselín a zásad, ako je napríklad citran sodný, askorban sodný, a podobne; citran sodný je výhodný.

Zistilo sa, že spôsoby podľa tohto vynálezu poskytnú častice, ktoré sú dispergovateľné a ktoré ďalej odolávajú aglomerácii a nežiaducemu zhlukovaniu počas operácií spracovania a balenia. Konkrétnou charakteristikou, ktorá sa zisťovala vo vzťahu priamo na takéto zlepšené charakteristiky dispergovateľnosti a manipulovateľnosti je drsnosť produktu. Drsnosť je pomer špecifickej plochy (podľa merania pomocou BET, molekulovej povrchovej adsorpcie, alebo ďalších konvenčných techník) a povrchovej plochy vypočítanej z distribúcie veľkosti častíc (podľa merania pomocou centrifugačného sedimentačného analyzátora veľkosti častíc, Horiba Capa 700) a hustoty častíc (podľa merania pyknometricky), za predpokladu neporéznych sférických častíc. Ak častice majú všeobecne hrudkovitý tvar, ako je prípad sušenia rozstrekovaním, drsnosť je mierou stupňa konvolúcie alebo zvrásnenia povrchu. To sa pre prášky vyrobené podľa tohto vynálezu môže overiť pomocou SEM analýzy. Drsnosť 1 značí, že povrch častice je sférický a neporézny. Hodnoty drsnosti vyššie než 1 znamenajú, že povrch častice je nerovnomerný a zvinutý aspoň čiastočne, pričom vyššie čísla označujú vyšší stupeň nerovnomemosti. Pre prášky podľa tohto vynálezu sa zistilo, že častice majú výhodne drsnosť najmenej 2, výhodnejšie je najmenej 3, obvykle je v rozsahu od 2 až 6, výhodne je v rozsahu od 3 do 6, a výhodnejšie je v rozsahu od 4 do 6.

Jednotkové dávkové formy na pulmonálne podávanie dispergovateľných suchých práškov biologických makromolekúl, zahrnujú jednotkovú dávkovú nádobku obsahujúcu suchý prášok, ako je opísané. Prášok je umiestnený vo vhodnej dávkovej nádobke v množstve dostatočnom, aby poskytlo predmet s liečivom s jednotkovou dávkou na liečenie. Dávkovacia nádobka je taká nádobka, ktorá sa hodí do vhodného inhalačného zariadenia tak, aby umožnilo tvorbu aerosólu zo suchých práškových zmesí pomocou dispergovania do prúdu plynu, čím sa tvorí aerosól a potom zachytenie aerosólu, ktorý sa takto tvorí v komore, ktorá má náustok pripojený na následnú inhaláciu subjektom, ktorý potrebuje liečenie. Takáto dávková nádobka zahrnuje nejaký kontajner obsahujúci tieto zmesi známy v tomto odbore, ako sú napríklad želatínové alebo plastické kapsuly s odoberateľnou časťou, čo dovoľuje, že prúd plynu (napríklad vzduchu) smeruje do kontajnera, aby dispergoval suchú práškovú zmes. Príkladmi takýchto kontajnerov sú tie, čo sú uvedené v U.S. patentoch 4 227 522 vydaný 14. októbra, 1980; 4 192 309 vydaný 11. marca, 1980; a 4 105 027 vydaný 8. augusta, 1978. Vhodné kontajnery tiež zahrnujú tie kontajnery, ktoré sú použité v spojení s inhalátorom práškov typu Glaxo’s Ventolin Rotohaler alebo typu Fison's Spinhaler. Ďalší vhodný kontajner jednotkovej dávky, ktorý poskytuje najvyššiu vlhkostnú bariéru sa tvorí z hliníkovej fólie s plastickým laminátom. Prášok založený na farmaceutickom činidle sa plní podľa hmotnosti alebo objemu do priehlbiny v tvarovateľnej fólii a hermeticky sa uzavrie s krycou plastickou laminátovou fóliou. Takýto kontajner na použitie s inhalačným zariadením prášku je opísaný v U.S. patente 4 778 054 a je použitý s Glaxo’s Diskhaler® (U.S. patenty 4 627 432; 4 811 731; a 5 035 237). Výhodnými inhalátormi suchých práškov sú tie, čo opisujú U.S. patentové prihlášky vynálezu poradové č. 08/309,691 a 08/487,184, pridelené zástupcovi tohto vynálezu. Posledná prihláška vynálezu bola publikovaná ako WO 96/09085.

Podľa obr. 1, procesy podľa tohto vynálezu na prípravu dispergovateľných suchých práškov biologických makromolekúl zahrnujú operáciu atomizácie 10, ktorá tvorí kvapky z kvapalného prostredia, ktoré sa sušia v operácii sušenia 20, sušenie kvapiek tekutiny vedie k tvorbe diskrétnych častíc, ktoré tvoria suché práškové zmesi, ktoré sa potom odoberajú v operácii separácie 30. Každá z týchto jednotkových operácií bude opísaná podrobnejšie.

Proces atomizácie 10 môže využívať ktorúkoľvek z mnohých konvenčných foriem atomizátorov. Atomizačný proces zvyšuje plochu povrchu východiskovej kvapaliny. To si vyžaduje vzrast povrchovej energie kvapaliny, ktorej veľkosť je priamo úmerná vzrastu plochy, ktorý naproti tomu je inverzne úmerný kvadrátu priemeru kvapiek. Zdroj tohto vzrastu energie závisí od typu použitého atomizátora. Mohol by sa použiť akýkoľvek atomizátor (centrifugačný, ultrazvukový, tlakový, dvojkvapalinový) schopný tvorby kvapiek s hmotnostným stredným priemerom menej ako asi 11 pm. Pre tento vynález je výhodné použitie dvojkvapalinových atomizátorov, kde sa kvapalné prostredie privádza cez dýzu protiprúdovo s vysokým tlakom prúdu plynu. Zvlášť výhodné je použitie dvojkvapalinových atomizačných trysiek, ako je opísané podrobnejšie, ktoré sú schopné tvorieb kvapiek, ktoré majú stredný priemer menej ako 10 pm.

Atomizačným plynom bude obvykle vzduch, ktorý sa prefiltroval alebo inak očistil, aby sa odstránili časticové zložky a ďalšie kontaminanty. Alternatívne sa môžu použiť ďalšie plyny, ako je napríklad dusík. Atomizačný plyn bude stlačený na prívod cez atomizačnú trysku, typicky na tlak nad 172,5 kPa, výhodne je to nad 345 kPa. Hoci tok atomizačného plynu je všeobecne obmedzený rýchlosťou zvuku, vyššie prívodné tlaky spôsobujú vzrast hustoty atomizačného plynu. Zistilo sa, že takáto zvýšená hustota plynu znižuje veľkosť kvapiek tvorených v atomizačnej operácii. Menšie veľkosti kvapiek zas spôsobujú menšiu veľkosť častíc. Atomizačné podmienky vrátane rýchlosti toku atomizačného plynu, tlaku atomizačného plynu, rýchlosti toku kvapaliny, a podobne, budú riadené tak, aby sa tvorili kvapky, ktoré majú stredný priemer pod 11 pm podľa merania fázovou dopplerovskou velocimetriou. Pri definovaní výhodnej konštrukcie atomizátora a operačných podmienok, sa merala distribúcia veľkosti kvapiek kvapalného spreja priamo použitím prístroja Aerometric's Phase Doppler Particle Size Analyzcr. Distribúcia veľkosti častíc môže tiež byť vypočítaná z odmeranej distribúcie veľkosti suchých častíc (Horiba Capa 700) a hustoty častíc. Výsledky týchto dvoch spôsobov sú vo vzájomnej dobrej zhode. Výhodne budú mať atomizované kvapky stredný priemer v rozsahu od 5 pm do 11 pm, výhodnejšie od 6 pm do 8 pm. Hmotnostný pomer tokov plyn : kvapalina sa výhodne udržuje nad 5, výhodnejšie je v rozsahu od 8 do 10. Riadenie hmotnostného pomeru toku plymkvapalina v týchto rozsahoch je zvlášť dôležité na riadenie veľkosti častíc.

Preto sa všeobecne predpokladalo, že konvenčné atomizačné zariadenie na sušenie rozstrekovaním nie je vhodné na tvorbu veľmi jemných kvapiek (>11 pm) použitých v tomto vynáleze. Pozri napríklad Masters, Handbook of Spray Drying, 4th ed., Wiley & Sons 1985. Zistilo sa však, že práca dvojkvapalinovej trysky s parametrami uvedenými, môže spoľahlivo dosiahnuť kvapky spreja v požadovanom rozsahu veľkosti.

Kvapalným prostredím môže byť roztok, suspenzia alebo iná disperzia biologických makromolekúl vo vhodnom kvapalnom nosiči. Výhodne budú biologické makromolekuly prítomné ako roztok v kvapalnom rozpúšťadle v spojení s farmaceutický prijateľným a kvapalným nosičom bude voda. Je však možné použiť ďalšie kvapalné rozpúšťadlá, ako sú napríklad organické kvapaliny, etanol a podobne. Celkové rozpustené tuhé látky (vrátane makromolekúl a ďalších nosičov, vehikúl, atď., ktoré môžu byť prítomné v konečnej vysušenej častici) môžu byť prítomné v širokom rozsahu koncentrácií, typicky sú prítomné od 0,1 % hmotnostného do 10 % hmotnostných. Obvykle však bude žiaduce maximalizovať koncentrácie tuhých látok, ktoré tvoria častice inhalačnom rozsahu veľkostí a majú požadované charakteristiky dispergovateľnosti, typicky sú koncentrácie tuhých látok v rozsahu od 0,5 % do 10 % hmotnostných, výhodne od 1,0 % do 5 % hmotnostných. Kvapalné prostredie obsahujúce relatívne nízke koncentrácie biologických makromolekúl bude viesť k vysušeným časticiam, ktoré majú relatívne malé priemery, ako je opísané podrobnejšie.

Operácia sušenia 20 sa bude uskutočňovať následne po odparení kvapaliny z kvapiek tvorených pomocou atomizačnej operácie 10. Sušenie bude obvykle vyžadovať privedenie energie na kvapky, typicky zmiešaním kvapiek so zahriatym plynom, ktorý spôsobuje odparenie vody alebo iného kvapalného prostredia. Výhodne sa zmiešanie robí v sušiči rozstrekovaním alebo ekvivalentnej komore, kde sa zavedie zahriaty prúd plynu. Výhodne zahriaty prúd plynu bude tiecť súbežným prúdom s atomizovanou kvapalinou, ale by tiež bolo možné použiť protiprúdový tok, priečne prúdiaci tok alebo iné typy toku.

Operácia sušenia sa riadi tak, aby poskytla vysušené častice, ktoré majú zvláštne určité charakteristiky, ako je napríklad drsnosť nad 2, ako je diskutované. Drsnosti nad 2 môžu byť získané pomocou riadenia rýchlosti sušenia tak, aby sa viskózna vrstva materiálu rýchlo tvorila na vonkajšej časti kvapky. Potom by rýchlosť sušenia mala byť dostatočne rýchla tak, aby sa vlhkosť odstránila cez vonkajšiu vrstvu materiálu, čo vedie ku kolapsu a konvolúcii vonkajšej vrstvy, čo poskytne vysokonepravidelný vonkajší povrch. Sušenie by však nemalo byť tak rýchle, aby sa vonkajšia vrstva materiálu porušila. Rýchlosť sušenia môže byť riadená na základe početných premenných vrátane distribúcie veľkosti kvapiek, vstupnej teploty prúdu plynu, výstupnej teploty prúdu plynu, vstupnej teploty tekutiny kvapky, a spôsobu, ktorým sa atomizovaný sprej a horúci plyn na sušenie zmiešavajú. Výhodne bude prúd plynu na sušenie mať vstupnú teplotu najmenej 90 °C, výhodnejšie je v rozsahoch uvedených skôr. Výstupná teplota bude obvykle najmenej asi 70 °C, výhodne v rozsahu uvedenom skôr. Sušiacim plynom bude obvykle vzduch, ktorý sa prefiltroval alebo inak opracoval na odstránenie častíc a ďalších kontaminantov. Vzduch sa bude pohybovať cez systém s použitím konvenčných dúchadiel alebo kompresorov.

Separačná operácia 30 bude vybraná takým spôsobom, aby sa dosiahla veľmi vysoká účinnosť oddelenia ultrajemných častíc tvorených pomocou operácie sušenia 20. Môžu sa použiť konvenčné separačné operácie, hoci v niektorých prípadoch by sa mohli modifikovať tak, aby sa zabezpečilo oddelenie submikrónových častíc. V jednom uskutočnení sa ako príklad separácia dosiahne použitím filtračného média, ako je napríklad membránové médium (vrecový filter), filter zo sintrovaných kovových vlákien alebo podobne.

Alternatívne a často výhodne sa separácia môže dosiahnuť použitím cyklónových separátorov, hoci je obvykle žiaduce poskytnúť vysokú energiu separácie, aby sa zabezpečilo účinné oddelenie submikrónových častíc. Separačná operácia by mala dosiahnuť oddelenie najmenej 80 % zo všetkých častíc nad 1 pm v priemernej veľkosti častíc, výhodne je to nad 85 %, výhodnejšie je to nad 90 %, a ešte výhodnejšie je to nad 95 %, v účinnosti oddelenia.

V niektorých prípadoch sa môže použiť cyklónový separátor na separovanie veľmi jemných častíc, napríklad 0,1 pm, z konečných odoberaných častíc. Operačné parametre cyklóny môžu byť vybrané tak, aby poskytli približný rez, kde častice nad asi 0,1 pm sa odoberajú, kým častice pod 0,1 pm sú prenesené cez horný odpad. Prítomnosť častíc pod 0,1 pm v pulmonálnom prášku je nežiaduca, pretože sa všeobecne neukladajú v alveolárnej oblasti pľúc, ale namiesto toho sa budú vylučovať.

Zvláštnou výhodou spôsobu podľa tohto vynálezu je to, že všetky tvorené častice v operácii sušenia a oddelené v separačnej operácii, môžu byť použité na balenie v požadovaných farmaceutických baleniach bez potreby ďalšej separácie alebo triedenia častíc do požadovaného rozsahu veľkosti. Tento výsledok je spojením podmienok atomizácie a sušenia, ktoré tvoria ultrajemné suché práškové zmesi, ktoré majú individuálne častice veľkosti s rozsahmi žiaducimi na pulmonálne podávanie. Teda separačná operácia 30 vyžaduje len separovanie častíc z prúdu sušiaceho plynu (s voliteľným 0,4 pm rezom), kde sa separácia dosiahne s takou vysokou účinnosťou, ako je len možné, pretože v podstate všetok oddelený materiál je vhodný na použitie vo farmaceutických prípravkoch.

Teraz bude s odkazom na obr. 2 opísaný príklad diagramu schémy procesu na uskutočnenie spôsobu podľa tohto vynálezu. Diagram schémy procesu zahrnuje sušič s rozstrekovaním 50, ktorým môže byť komerčný sušič s rozstrekovaním (upravený pre spôsob podľa tohto vynálezu), ako sú napríklad sušiče dostupné od dodávateľov, ako je napríklad Buchi, Niro, APV, Yamato Chemical Company, Okawara Kakoki Company, a ďalších. Do sušiča s rozstrekovaním sa privádza roztok kvapalného média (plniaci roztok) opísaný skôr, cez dávkovacie čerpadlo 52, filter 54 a plniace potrubie 56. Plniace potrubie 56 je pripojené na dvojkvapalinovú atomizačnú dýzu 57, ako je opísané v spojení s obr. 3. Atomizačný vzduch sa dodáva kompresorom 58, filtrom 60, a potrubím 62 do dýzy 57. Sušiaci vzduch sa tiež dodáva do sušiča s rozstrekovaním 50 cez ohrievač 65 a filter 66.

Vysušené častice zo sušiča s rozstrekovaním 50 sa nesú prúdom vzduchu cez prívod 70 do filtračnej skrine 72. Filtračná skriňa 72 zahrnuje množstvo vnútorných filtračných prvkov 74, ktorými môžu byť vrecové filtre alebo filtre zo sintrovaných kovových vlákien, ako sú napríklad filtre zo sintrovaných nehrdzavejúcich oceľových vlákien typu, ktorý je opísaný v Smale, Manufacturíng Chemist, str. 29, apríl 1992. Alternatívne filtračné médiá zahrnujú vrecové filtre, látkové filtre a patrónové filtre. Vo všetkých prípadoch, prúd plynu nesúci vysušené častice bude prúdiť do puzdra separačnej skrine 72, a nosičový plyn bude prechádzať cez filtračné prvky 74. Prechod vysušených častíc však bude blokovaný filtračnými prvkami a vysušené častice budú padať gravitáciou na dno skrine 72, kde sa budú odoberať do zásobníka oddelených častíc 76. Zásobník 76 sa môže periodicky odobrať a nahradiť a suchý prášok v zásobníku sa môže použiť na balenie v jednotkových dávkových alebo iných formách. Nosičový plyn bude vychádzať z vrchu separačnej skrine 72 cez potrubie 80 a odpadový ventilátor 84. Filter 82 bude oddeľovať akékoľvek častice, ktoré mô žu neúmyselne prejsť filtračné prostredie 74. Zdroj 90 vysokého tlaku plynu poskytuje periodicky tvorený pulzujúci tok protiprúdového vzduchu cez filtračné prostredie 74. Takýto pulzujúci tok vzduchu v obrátenom smere bude vypudzovať častice, ktoré sa prichytili na vstupnej strane filtračného média, a tým bude chrániť pred tvorbou koláča. Príklad systému na výrobu inzulínového prášku podľa spôsobu tohto vynálezu a použitím procesu podľa schémy na obr. 2 je uvedený v experimentálnej časti.

Na obr. 3 je teraz ilustrovaný príklad dvojkvapalinovej trysky. Potrubie toku 56 zahrnuje vnútorný prívod 100 a vonkajší prívod 102. Vnútorný prívod 100 privádza dodávaný roztok a konči v otvore 104, ktorý má priemer v rozsahu od 0,381 mm do 1,905 mm, výhodne od 0,635 do 1,27 mm v závislosti od rýchlosti toku kvapaliny. Vonkajší prívod 102 je uložený koaxiálne okolo vnútorného prívodu 100 a nesie atomizačný plyn z potrubia 62. Prívod 62 končí v otvore 110, ktorý je koncentrický okolo otvoru 104 prívodu 100, priemer otvoru 110 je typicky väčší než prieme otvoru 104, obvykle majú plochu prierezu, ktorá je dostatočná na tvorbu požadovanej hmotnostnej rýchlosti toku vzduchu s požadovaným protiprúdovým tlakom.

Voliteľne sa môže použiť chladiaci plášť 120 okolo sprejovej dýzy (alebo medzi atomizačným plynom a privádzaným roztokom) na udržanie relatívne nízkej teploty privádzaného roztoku, keď privádzaný roztok vstupuje do sušiča s rozstrekovaním 50. Chladiaci plášť 120 bude typicky používať vodu pri teplote a v množstve dostatočnom na udržanie teploty privádzaného roztoku pod hladinou, pri ktorej sa biologické makromolekuly môžu degradovať, obvykle od 4 °C do 45 °C. Chladenie bude všeobecne potrebné len pre tepelne citlivé makromolekuly. Vyššie teploty privádzaného roztoku spôsobujú nižšiu viskozitu, kde nižšia viskozita môže znížiť veľkosť kvapiek, ktoré sa tvoria pomocou atomizačnej operácie.

Na obr. 4, ako alternatíva na použitie filtračného separátom 72, ako je ilustrovaný na obr. 2, sa operácia oddelenia môže vykonať pomocou cyklóny 150. Do cyklóny 150 budú vstupovať sušené častice cez prívod 70 a nosičový plyn bude prechádzať nahor cez potrubie 80, spôsobom analogickým so spôsobom ilustrovaným na obr. 2. Cyklóna 150 bude skonštruovaná a používaná spôsobom, ktorý zabezpečí veľmi vysoké účinnosti oddelenia ultrajemných častíc tvorených pomocou spôsobu podľa tohto vynálezu. Použitie cyklóny spôsobí, že sa trochu extrémne jemných častíc prenesie cez homý výstup 80. Pretože pri niektorých prípadoch to môže byť nežiaduce, možno sa obrátiť na ďalšiu separáciu na odstránenie častíc, ktoré sú príliš malé na dosiahnutie alveolárnej oblasti pľúc, napríklad pod 7 pm.

Nasledujúce príklady sú poskytnuté ako ilustrácia, nie ako obmedzenie

Prehľad obrázkov na výkresoch

Obr. 1 je blokový diagram ilustrujúci primáme jednotkové operácie spôsobov podľa tohto vynálezu.

Obr. 2 je podrobný diagram ilustrujúci systém vhodný na uskutočnenie príkladu spôsobu podľa tohto vynálezu.

Obr. 3 je schematická ilustrácia zobrazujúca výhodnú atomizačnú dýzu užitočnú na uskutočnenie kroku atomizácie spôsobu podľa tohto vynálezu.

Obr. 4 ilustruje alternatívny prístroj pre systém z obr. 2 na uskutočnenie separačného kroku spôsobu podľa tohto vynálezu.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1

Konfigurácia zariadenia na sušenie rozstrekovaním je uvedená na obrázkoch 2 a 4. V jednom behu sa spracovalo 20 litrov roztoku. Roztok obsahujúci 250 gramov (1,25 % hmotnostného) z celkových tuhých látok, z ktorých 20 % hmotnostných bol inzulín. Doplnkom tuhých látok bola zmes manitolu, citranu sodného a glycínu. Roztok sa priviedol do atomizátora pri 4 °C a rýchlosti asi 44 ml/minútu použitím Watson Marlowového peristaltického čerpadla a silikónovej rúrky. Aktuálna rýchlosť plnenia sa riadila pomocou PID slučky použitím teploty výstupu sušiča rozstrekovaním ako riadiacej premennej. Plášť atomizátora s riadeným obehom mal teplotu obehovej vody 4 °C. Vzduch atomizátora mal tok riadený a meraný použitím ihlového ventilu a skleného rotametra pri 12 scfm a 262,2 kPa. Aj tok vzduchu, aj tok kvapaliny prešli cez čistiaci filter tesne pred vstupom do atomizátora (Millipak 60 a Millipore Wafergard II F-40 in line plynový filter). Prášok sa odoberal s vysokou účinnosťou cyklónou pracujúcou pri tlakovom spáde 13,97 kPa. Rýchlosť toku sušiaceho vzduchu sa riadila pomocou AC rýchlosť riadiaceho systému v dúchadlovom hnacom motore pri 100 scfm a merala sa na výstupe dúchadla použitím otvorovej platne a diferenciálneho prevodníka tlaku. Teplota sušiaceho vzduchu sa riadila na 130 °C pomocou časovo proporcionálnej PID slučky a 7,5 kW ohrievačom. Celkovo sa získalo 225 gramov prášku na štyroch separačných kolektoroch, čím sa poskytol celkový výťažok 90 %. Prášok z každého kolektora sa analyzoval, ako je uvedené v tabuľke 2.

Tabuľka 2

Atribút/Spôsob	Jednotky	Kolektor 1	Kolektor 2	Kolektor 3	Kolektor 4
Vlhkosť Karí Fisher	H₂O % hm.	3,4 %	2,8 %	2,8 %	3,0%
Veľkosť častíc,	MMD	1,8 pm	1,4 pm	1,6 pm	1,4 pm
Horiba Capa 700	% < 5 pm	100	100	100	100
Veľkosť častíc aerosólu Kaskádový impaktor	MMAD	3,3 pm 68%	ND	ND	ND
Účinnosť dodanej dávky Inhalačné zariadenia, gravimetria	%+SD	83+3	84 + 5	84 + 4	81+6
Plocha povrchu	m²/g	H.3	11,7	ND	ND
Drsnosť		3,8	3,9	ND	ND

Príklad 2

Spracovalo sa celkom 2,4 litra roztoku. Roztok obsahoval 100 gramov (4,0 % hmotnostné) celkových tuhých látok, z ktorých 20 % bol inzulín. Doplnkom tuhých látok bola zmes manitolu, citranu sodného a glycínu. V tomto experimente sa použil sušič z rozstrekovaním použitý v príklade 1. Roztok sa privádzal do atomizátora pri 4 °C s premenlivou rýchlosťou a s výstupnou teplotu, použitím Watson Marlowovho peristaltického čerpadla a silikónovej rúrky. Aktuálna rýchlosť plnenia sa riadila pomocou PID slučky použitím teploty výstupu sušiča rozstrekovaním, ako riadiacej premennej. Plášť atomizátora s riadeným obehom mal teplotu obehovej vody 45 °C. Vzduch atomizátora mal tok riadený a meraný použitím ihlového ventilu a skleného

Tabuľka 3 rotametra pri 13,8 scfm a 483 kPa. Aj tok vzduchu aj tok kvapaliny prešli cez čistiace filtre tesne pred vstupom do atomizátora (Millipak 60 a Millipore Wafergard II F-40 in line plynový filter). Rýchlosť toku sušiaceho vzduchu sa riadila pomocou AC rýchlosť riadiaceho systému v dúchadlovom hnacom motore pri 95 scfm a merala sa na výstupe dúchadla použitím otvorovej platne a diferenciálneho prevodníka tlaku. Teplota sušiaceho vzduchu sa riadila na 150 °C časovo proporcionálnou PID slučkou a 7,5 kW ohrievačom. Výstupný sušiaci vzduch sa menil na 70, 75 a 80 °C. Kolektory prášku sa vymenili na každé nastavenie teploty. Prášok z každého kolektora sa analyzoval, ako je uvedené v tabuľke 3.

Atribút/Spôsob	Jednotky	Kolektor 1 Vstupný vzduch 70 °C	Kolektor 2 Vstupný vzduch 75 °C	Kolektor 3 Vstupný vzduch 80 °C
Vlhkosť Karí Fisher	H₂O % hm.	2,28	2,02	1,53
Veľkosť častíc,	MMD	2,4 lpm	2,69 pm	2,53 pm
Horiba Capa 700	% < 5 pm	100	100	100
Účinnosť dodanej dávky	% + SD	71+3	73 + 3	71 +2
Plocha povrchu Micrometrics Gemini	m²/g + SD	6,76+0,19	6 + 0,02	8,07 + 0,12
Drsnosť		3,6	3,9	3,8

Príklad 3

Sušič s rozstrekovaním sa rekonfiguroval s vrecovým zariadením vybaveným s filtračnými prvkami zo sintrovaných nehrdzavejúcich oceľových vlákien. (Fairey Microfiltrex) Konfigurácia zariadenia je uvedená na obrázku 2.

Spracovalo sa celkom 8 litrov roztoku počas inzulínového behu. Roztok obsahoval 100 gramov (1,25 % hmotnostného) celkových tuhých látok, z ktorých 20 % bol inzulín. Doplnkom tuhých látok bola zmes manitolu, citranu sodného a glycínu. Roztok sa privádzal do atomizátora pri 4 °C s rýchlosťou 55 ml/min. použitím Watson Marlowoveho peristaltického čerpadla a silikónovej rúrky. Plášť atomizátora s riadeným obehom mal teplotu obehovej vody 4 °C. Vzduch atomizátora mal tok riadený a meraný použitím ihlového ventilu a skleného rotametra pri 12 scfm a 290 kPa. Aj tok vzduchu aj tok kvapaliny prešli cez čistiace filtre tesne pred vstupom do atomizátora (Millipak 60 a Millipore Wafergard II F-40 In line plynový filter). Rýchlosť toku sušiaceho vzduchu sa riadila pomocou AC rýchlosť riadiaceho systému v dúchadlovom hnacom motore pri 100 scfm a merala sa na výstupe dúchadla použitím otvorovej plame a diferenciálneho prevodníka tlaku. Teplota sušiaceho vzduchu sa riadila na 145 °C pomocou 7,5 kW ohrievača Niro. Oddelenie častíc sa uskutočnilo pomocou modifikovanej Pacific Engineering (Anaheim, CA) samočistiacej komory (vrecové zariadenie alebo filtračná skriňa). Vrecové zariadenie bolo vložené do skrine a modifikované tak, aby dovolilo meniť počet filtrov. Klietkové a tkaninové filtre sa nahradili s dvoma filtrami Fairey Microfiltrex (Hampshire, UK) zo sintrovaných kovových vlákien. Systém pre reverzné pulzovanie (spätné vymytie vreciek s vysokým tlakom vzduchu) filtračných prvkov bol zabudovaný na vrchol vrecového zariadenia na podporu regenerácie. Pulzy sa aktivovali na menej ako jednu sekundu každých 20 sekúnd. Tlak pri pulzoch bol 759 kPa. Prášok padal na dno vrecovej skrine účinkom hmotnosti a mechanickej podpory (potriasanie). Prášok na kolektore sa analyzoval, ako je uvedené v tabuľke 4.

Tabuľka 4

Atribút/Spôsob	Jednotky	Kolektor
Vlhkosť	H₂O	4,8 %
Karí Fisher	% hm.
Veľkosť častíc,	MMD	l,34pm
Horiba Capa 700	% < 5 pm	100%
	%< 1,4 pm	62%
	%< 1,0 pm	44%
Účinnosť dodanej dávky Zariadenie na suchý prášok	% + SD	73 + 2

Hoci uvedený vynález bol na účely jasnosti pochopenia opísaný dosť podrobne pomocou ilustrácie a príkladu, je zrejmé, že sa môžu uskutočniť určité zmeny a modifikácie v rozsahu priložených patentových nárokov.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Spôsob prípravy dispergovateľných suchých práškov biologických makromolekúl, vyznačujúci sa t ý m , že:

sa pripraví odpariteľné kvapalné médium obsahujúce makromolekulu a vehikulá;

kvapalné médium sa atomizuje za podmienok vybraných na vytvorenie kvapiek, ktoré majú priemernú veľkosť pod 11 pm;

kvapky sa sušia prúdením v zahriatom prúde plynu za vytvorenia dispergovateľných častíc zmesového materiálu obsahujúceho biologické makromolekuly, pričom tieto častice majú obsah vlhkosti pod 10 % hmotnostných, priemernú veľkosť častíc pod 10 pm a drsnosť meranú permeametriou vzduchu nad 2, a častice sa oddelia.
2. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa t ý m , že celkový obsah tuhých látok v kvapalnom médiu je pod 10 % hmotnostných.
3. Spôsob podľa nároku 2, vyznačujúci sa t ý m , že koncentrácia makromolekúl je v rozsahu od 1 % do 5 % hmotnostných.
4. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa t ý m , že kvapalné médium zahrnuje vodné médium.
5. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa t ý m , že atomizačný krok zahrnuje prúdenie kvapalného média a prúdu atomizačného plynu cez dvojkvapalinovú dýzu pri hmotnostnom pomere tokov plyn : kvapalina nad 5.
6. Spôsob podľa nároku 5, vyznačujúci sa t ý m , že kvapalné médium prúdi cez otvor fluidnej dýzy s priemerom na kvapalinu v rozsahu od 0,381 mm do 1,905 mm a kde tlak vzduchu vystupujúci z otvoru je udržiavaný nad 172,5 kPa.
7. Spôsob podľa nároku 1,vyznačujúci sa t ý m , že kvapky prúdia súbežne s prúdom plynu a že prúd plynu má vstupnú teplotu nad 90 °C.
8. Spôsob podľa nároku 7, vyznačujúci sa t ý m , že prúd plynu má vstupnú teplotu nad 90 °C a výstupnú teplotu nad 50 °C.
9. Spôsob podľa nároku 1,vyznačujúci sa t ý m , že krok sušenia tvorí prášok, ktorý má najmenej 90 % hmotnostných častíc v rozsahu veľkosti od 0,4 pm do 5 pm a krok oddelenia častíc zahrnuje separovanie v podstate celého časticového výstupu kroku sušenia z prúdu plynu.
10. Spôsob podľa nároku 9, vyznačujúci sa t ý m , že ďalej obsahuje balenie a rozdeľovanie separovaných častíc do kontajnerov, kde častice neboli triedené podľa veľkosti pred balením.
11. Spôsob podľa nároku 10, vyznačujúci sa t ý m , že podiel sa balí do jednotkových dávkových kontajnerov.
12. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa t ý m , že makro-molekuly sú vybrané zo skupiny pozostávajúcej z kalcitonínu, erytropoietínu (EPO), faktora IX, faktora stimulujúceho granulocytové kolónie, faktora stimulujúceho granulocytové makrofágové kolónie, rastového hormónu, heparínu, inzulínu, interferónu alfa, interferónu beta, interferónu gama, interleukínu-2, hormónu uvoľňujúceho luteinizačný hormón (LHRH), analógu somatostatínu, analógu vazopresínu, folikulostimulačného hormónu (FSH), amylínu, ciliámeho neurotrofilného faktora, faktora uvoľňujúceho rastový hormón (GRF), rastového faktora podobného inzulínu, inzulínotropínu, interferónu beta, interferónu gama, interleukínu-3, interleukínu-4, interleukínu-6, faktora stimulujúceho makrofágové kolónie (M

-CSF), nervového rastového faktora, paratyroidného hormónu, tymozínu alfa 1, inhibítora faktora Ilb/IIIa, alfa-1 antitrypsínu, anti-RSV protilátky, cystického fibrózového transmembránového regulátorového (CFTR) génu, deoxyribonukleázy (DN-áza), baktericídneho/permeabilitu zvyšujúceho proteínu (BPI), anti-CMV protilátky, interleukin-1 receptora, interleukín-1 receptorového antagonistu.