[go: up one dir, main page]

SK285076B6 - Chinolinylpiperidin-4-ylidénmetylbenzamidové deriváty, ich použitie a farmaceutické kompozície s ich obsahom - Google Patents

Chinolinylpiperidin-4-ylidénmetylbenzamidové deriváty, ich použitie a farmaceutické kompozície s ich obsahom Download PDF

Info

Publication number
SK285076B6
SK285076B6 SK1424-2002A SK14242002A SK285076B6 SK 285076 B6 SK285076 B6 SK 285076B6 SK 14242002 A SK14242002 A SK 14242002A SK 285076 B6 SK285076 B6 SK 285076B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
compound
methyl
quinolinyl
benzamide
diethyl
Prior art date
Application number
SK1424-2002A
Other languages
English (en)
Other versions
SK14242002A3 (sk
Inventor
William Brown
Christopher Walpole
Zhongyong Wei
Original Assignee
Astrazeneca Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Astrazeneca Ab filed Critical Astrazeneca Ab
Publication of SK14242002A3 publication Critical patent/SK14242002A3/sk
Publication of SK285076B6 publication Critical patent/SK285076B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P23/00—Anaesthetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/02—Antidotes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Chinolinylpiperidin-4-ylidénmetylbenzamidové deriváty všeobecného vzorca (I), kde R1 je vybrané spomedzi nasledujúcich: fenyl, pyridinyl, tienyl, furanyl, imidazolyl a triazolyl; kde každý fenylový kruh R1 a heteroaromatický kruh R1 môže byť voliteľne a nezávisle ďalej substituovaný 1, 2 alebo 3 substituentmi vybranými spomedzi nasledujúcich: lineárny a rozvetvený C1-C6 alkyl, NO2, CF3, C1-C6 alkoxy, chlór, fluór, bróm a jód; ako aj ich farmaceuticky prijateľné soli. Substitúcie na fenylovom kruhu a na heteroaromatickom kruhu môžu byť v ktorejkoľvek polohe na týchto kruhových systémoch. Opísané je aj použitie zlúčenín v terapii, najmä v manažmente bolesti.

Description

Oblasť techniky
Predložený vynález sa týka chinolinylpiperidin-4-ylidénmetylbenzamidových derivátov, ich použitia a farmaceutických kompozícií obsahujúcich tieto deriváty. Predmetné zlúčeniny sú užitočné v terapii a najmä pri liečbe bolesti.
R1 je vybrané z nasledujúcich:
(i) fenyl;
Doterajší stav techniky
Receptor δ bol identifikovaný ako receptor s úlohou v mnohých telesných funkciách, napríklad systému obehu a bolesti. Ligandy pre receptor δ môžu preto nájsť potenciálne využitie ako analgetiká a/alebo antihypertoniká. Ukázalo sa tiež, že ligandy pre receptor δ majú imunomodulačné aktivity.
Identifikácia aspoň troch rôznych populácií receptorov opiátov (μ, δ a κ) je teraz dobre zavedená a všetky tri sú evidentné v centrálnych a periférnych nervových systémoch mnohých druhov vrátane človeka. Pri aktivácii jedného alebo viacerých z týchto receptorov sa pozorovala analgézia na rôznych zvieracích modeloch.
S niekoľko málo výnimkami sú momentálne dostupné selektívne opiátové δ ligandy svojou povahou peptidické a sú nevhodné na podanie systémovými cestami. Jeden príklad nepeptidického δ-agonistu je SNC80 (Bilsky E. J. et al., Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 273 (1), s. 359 - 366 (1995)). Existuje však stále potreba selektívnych δ-agonistov majúcich nielen zlepšenú selektivitu, ale aj zlepšený profil vedľajších účinkov.
Problémom, ktorý bol základom predloženého vynálezu, bolo teda nájdenie nových analgetík so zlepšenými analgetickými účinkami, ale aj so zlepšeným profilom vedľajších účinkov oproti aktuálnym μ agonistom, ako aj majúcich zlepšenú systémovú účinnosť.
Analgetiká, ktoré boli identifikované a existujú v doterajšom stave techniky, majú mnohé nevýhody v tom, že majú slabú farmakokinetiku a nie sú analgetické, keď sa podajú systémovými cestami. Bolo tiež dokumentované, že výhodné δ agonistické zlúčeniny opísané v doterajšom stave techniky majú pri systémovom podaní signifikantne konvulzívne účinky.
Teraz sme zistili, že isté zlúčeniny nie špecificky publikované, ale zahrnuté v rozsahu WO 98/28275, majú prekvapujúco zlepšené δ-agonistické vlastnosti a in vivo potenciu.
(ii) pyridinyl
(iii)tienyl
(iv) furanyl
(v) imidazolyl
H (vi)triazolyl
N—NH
Podstata vynálezu
Chinolinylpiperidin-4-ylidénmetylbenzamidové deriváty podľa predloženého vynálezu sú definované vzorcom (I)
kde (I), kde každý fenyl R1 a heteroaromatický kruh R1 môže byť voliteľne a nezávisle ďalej substituovaný 1, 2 alebo 3 substituentmi vybranými spomedzi nasledujúcich: lineárny a rozvetvený CrC6 alkyl, NO2, CF3, CrC6 alkoxy, chlór, fluór, bróm a jód. Substitúcie na fenyle a na heteroaromatickom kruhu môžu prebehnúť v ktorejkoľvek polohe na týchto kruhových systémoch.
Výhodným uskutočnením predloženého vynálezu je zlúčenina podľa obrázka I, kde R1 má uvedený význam a každý fenylový kruh R1 a heteroaromatický kruh R1 môže byť nezávisle ďalej substituovaný metylovou skupinou.
Výhodnejším uskutočnením predloženého vynálezu je zlúčenina podľa obrázka I, kde R1 je pyridinyl, tienyl alebo furanyl.
Do rozsahu vynálezu spadajú aj soli a enantioméry zlúčenín vzorca (I) vrátane enantiomérov solí.
Keď je fenyl a heteroaromatický kruh substituovaný, výhodné substituenty sú vybrané spomedzi nasledujúcich: CF3, metyl, jód, bróm, fluór a chlór.
Krok reakcie g v schéme 1 (pozrite ďalej) sa uskutočňuje reakciou intermediátu všeobecného vzorca (II)
kde PG je uretánová alebo benzylu podobná chrániaca skupina, napríklad Boe, s kyselinou 8-chinolinylboritou použitím paládiového katalyzátora, napr. Pd(PPh3)4, za prítomnosti bázy, napr. Na2CO3, čim sa získajú zlúčeniny všeobecného vzorca (III),
z ktorej sa potom odstráni chrániaca skupina za štandardných podmienok a alkyluje sa za redukčných podmienok zlúčeninou všeobecného vzorca R’-CHO za vzniku zlúčenín všeobecného vzorca (I).
Medzi vhodné paládiové katalyzátory okrem iných patrí PdCl2 (s fosfínom), Pd(OAc)2 (s fosílnom), Pd(dba)2, PdCl2(dppf) CH2C12, Pd(PPh3)4 a Pd/C.
Medzi vhodné bázy okrem iných patrí trietylamín, uhličitan sodný a draselný.
Medzi redukovadlá vhodné na použitie patria okrem iných kyanobórhydrid sodný a triacetoxybórhydrid sodný.
Nové zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sú užitočné pri terapii, najmä na liečbu rôznych stavov bolesti, napríklad chronickej bolesti, neuropatickej bolesti, akútnej bolesti, rakovinovej bolesti, bolesti spôsobenej reumatoid nou artritídou, migrénou, viscerálnou bolesťou atď. Tento zoznam by sa však nemal vykladať ako vyčerpávajúci.
Zlúčeniny podľa vynálezu sú užitočné ako imunomodulátory, najmä na autoimunitné choroby, ako je artritída, na kožné štepy, orgánové transplantáty a podobné chirurgické potreby, na kolagénové choroby, rôzne alergie, na použitie ako protinádorové prostriedky a protivírusové prostriedky.
Zlúčeniny podľa vynálezu sú užitočné pri chorobných stavoch, kde je prítomná alebo implikovaná degenerácia alebo dysfunkcia opiátových receptorov. To môže zahŕňať použitie izotopovo označených verzií zlúčenín podľa vynálezu v diagnostických technikách a zobrazovacích aplikáciách, napríklad v pozitrónovej emisnej tomografii (PET).
Zlúčeniny podľa vynálezu sú užitočné na liečbu hnačky, depresie, anxiety, inkontinencie moču, rôznych psychických chorôb, kašľa, edému pľúc, rôznych gastrointestinálnych porúch, zranení chrbtice a závislosti od drog, vrátane liečby zneužívania alkoholu, nikotínu, opiátov a iných drog a na poruchy sympatického nervového systému, napríklad hypertenzie.
Zlúčeniny podľa vynálezu sú užitočné ako analgetické prostriedky na použitie počas celkovej anestézie a monitorovanej anestetickej starostlivosti. Kombinácie prostriedkov s rôznymi vlastnosťami sa často používajú na dosiahnutie rovnováhy účinkov potrebných na udržanie anestetického stavu (napr. amnézie, analgézie, svalovej relaxácie a upokojenia). V tejto kombinácii sú zahrnuté inhalované anestetiká, hypnotiká, anxíolytiká, neuromuskuláme blokátory a opiáty.
Do rozsahu vynálezu spadá aj použitie ktorejkoľvek zo zlúčenín uvedeného vzorca (I) na výrobu liečiva na liečbu ktoréhokoľvek z diskutovaných stavov.
Spôsoby prípravy
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu možno pripraviť podľa známych postupov opísaných napr. v „Advanced Organic Chemistry“, tretie vydanie, Jerry March, John Wiley and Sons Inc.; New York (1985): Krok (a): s. 848; krok (b): s. 848; krok (c): s. 657; krok (d): s. 875; krok (e): s. 371 - 373; krok (f): s. 364 - 366; krok (g): N. Miyaura a A. Suzuki, Chem. Rev., 95, 2457 - 2483 (1995); krok (h): „Protective Groups in Organic synthesis“ s. 327 - 329, Theodora W. Greene a Peter G. M. Wuts, druhé vydanie, John Wiley and Sons Inc.; New York (1991). Táto literatúra sa týmto celá zahŕňa odkazom.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Vynález bude teraz opísaný podrobnejšie na nasledujúcich príkladoch, ktoré sa nemajú vysvetľovať ako obmedzenie rozsahu vynálezu.
Schéma 1
Príklad 1
Príprava N,N-dietyl-4-(8-chinolinylpiperidin-4-ylidénmetyl)benzamídu (zlúčenina 7) (i) Príprava terc-butylesteru kyseliny 4-(4-metoxykarbonylbenzylidén)piperidín-l-karboxylovej (zlúčenina 3)
Zmes zlúčeniny 1 (11,2 g, 49 mmol) a trimetylfosfitu (25 ml) sa refluxovala pod N2 5 hod. Nadbytok trimetylfosfitu sa odstránil oddestilovaním s toluénom, čim sa získala zlúčenina 2 v kvantitatívnom výťažku: 'H NMR (CDC13) δ 3,20 (d, 2H, J = 22 Hz), 3,68 (d, 3H 10,8 Hz), 3,78 (d, 3H,
11,2 Hz), 3,91 (s, 3H), 7,38 (m, 2H), 8,00 (d, 2H, J = 8 Hz).
(ii) Do roztoku uvedeného produktu (zlúčenina 2) v suchom THF (200 ml) sa po kvapkách pridal diizopropylamid lítny (32,7 ml 1,5 M roztoku v hexánoch, 49 mmol) pri -78 °C. Reakčná zmes sa potom nechala ohriať na laboratórnu teplotu a pridal sa N-íerc-butoxykarbonyl-4-piperidón (9,76 g, 49 mmol v 100 ml suchého THF). Po 12 hodinách sa reakcia ukončila pridaním vody (300 ml) a extrahovala sa etylacetátom (3 x 300 ml). Spojené organické fázy sa vysušili nad MgSO4 a odparili sa na surový produkt, ktorý sa vyčistil flash chromatografiou, čím sa získala zlúčenina 3 vo forme bielej tuhej látky (5,64 g, 35 %):
IČ (NaCl) 3424, 2974, 2855, 1718, 1 688, 1606, 1427, 1362, 1276 cm’1;
’H NMR (CDClj) δ 1,44 (s, IH), 2,31 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 2,42 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 3,37 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 3,48 (t, J = = 5,5 Hz, 2H), 3,87(s, 3H), 6,33 (s, IH), 7,20 (d J = 6,7 Hz, 2H), 7,94 (d, J, = 6,7 Hz, 2H); l3C NMR (CDClj) δ 28,3,
29.2, 36,19, 51,9, 123,7, 127,8, 128,7, 129,4, 140,5, 142,1, 154,6,166,8.
(iii) Príprava terc-butylesteru kyseliny 4-bróm-4-[bróm-(4-metoxykarbonylfenyl)metyl]piperidín-1 -karboxylovej (zlúčenina 4)
Do zmesi zlúčeniny 3 (5,2 g, 16 mmol) a K2CO3 (1,0 g) v suchom dichlórmetáne (200 ml) sa pridal roztok brómu (2,9 g, 18 mmol) v 30 ml CH2C12 pri 0 °C. Po 1,5 hod. pri laboratórnej teplote sa roztok po odfiltrovaní K2COj zahustil. Zvyšok sa potom rozpustil v etylacetáte (200 ml), premyl sa vodou (200 ml), 0,5 M HCI (200 ml) a roztokom NaCl (200 ml) a vysušil sa nad MgSO4. Odstránením rozpúšťadiel sa získal surový produkt, ktorý sa rekryštalizoval z metanolu, čím sa získala zlúčenina 4 vo forme bielej tuhej látky (6,07 g, 78%); IČ (NaCl) 3425, 2969, 1725, 1669, 1426, 1365, 1279, 1243 cm ’H NMR (CDClj) δ 1,28 (s, 9H), 1,75 (m, 2H), 1,90 (m, 2H), 2,1 (m, 4H), 3,08 (br, 4H), 3,90 (s, 3H), 4,08 (br, 4H), 5,14 (s, IH), 7,57 (d, J = 8,4 Hz, 2H) 7,98 (d, J = 8,4 Hz, 2H);
13C NMR (CDClj) δ 28,3,36,6, 38,3,40,3, 52,1, 63,2, 72,9, 129,0, 130,3, 130,4, 141,9, 154,4,166,3.
(iv) Príprava terc-butylesteru kyseliny 4-[bróm-(4-karboxyfenyl)metylén]piperidín-l-karboxylovej (zlúčenina 5) Roztok zlúčeniny 4 (5,4 g, 11 mmol) v metanole (300 ml) a 2,0 M NaOH (100 ml) sa zahrieval na 40 °C 3 hodiny. Tuhá látka sa oddelila filtráciou a vysušila sa cez noc pod vákuom. Suchá soľ sa rozpustila v 40 % acetonitrile vo vode a upravila sa na pH 2 pomocou koncentrovanej HCI. Požadovaný produkt - zlúčenina 5 (3,8 g, 87 %) sa izolovala ako biely prášok filtráciou: 'H NMR (CDClj) δ 1,45 (s, 9H), 2,22 (dd, J = 5,5 Hz, 6,1 Hz, 2H), 2,64 (dd, J = 5,5 Hz, 6,1 Hz, 2H), 3,34 (dd, J = 5,5 Hz, 6,1 Hz, 2H), 3,54 (dd, J = 5,5 Hz, 6,1 Hz, 2H), 7,35 (d, J = 6,7 Hz, 2H), 8,08 (d, J = 6,7 Hz, 2H); 13C NMR (CDClj) δ 28,3, 31,5, 34,2,44,0, 115,3, 128,7,129,4,130,2,137,7,145,2,154,6,170,3.
(v) Príprava terc-butylesteru kyseliny 4-[bróm-(4-dietylkarbamoylfenyl)metylén]piperidín-1 -karboxylovej (zlúčenina 6)
Do roztoku zlúčeniny 5 (1,0 g, 2,5 mmol) v suchom dichlórmetáne (10 ml) pri -20 °C sa pridal izobutylchlórformiát (450 mg, 3,3 mmol). Po 20 min. pri -20 °C sa pridal dietylamín (4 ml) a reakčná zmes sa nechala ohriať na laboratórnu teplotu. Po 1,5 h sa rozpúšťadlá odparili a zvyšok sa rozdelil medzi etylacetát a vodu. Organická fáza sa premyla roztokom chloridu sodného a vysušila sa nad MgSO4. Odstránením rozpúšťadiel sa získal surový produkt, ktorý sa vyčistil flash chromatografiou, čím sa získala zlúčenina 6 vo forme bielych ihličiek (800 mg, 73 %): IČ (NaCl) 3051, 2975, 1694, 1633, 1416, 1281, 1168, 1115 cm1; ’H NMR (CDClj) δ 1,13 (br, 3H), 1,22 (br, 3H), 1,44 (s, 9H), 2,22 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 2,62 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 3,33 (m, 4H), 3,55 (m, 2H), 7,31 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,36 (d, J = 8,0 Hz, 2H); 13C NMR (CDClj) δ 12,71, 14,13, 28,3, 31,5,
34.2, 39,1, 43,2, 79,7, 115,9, 126,3, 129,3, 136,8, 137,1, 140,6, 154,6,170.
(vi) Príprava N,N-dietyl-4-(8-chinolinylpiperidin-4-ylidénmetyl)benzamidu (zlúčenina 7)
Zmes zlúčeniny 6 (902 mg, 2,0 mmol), kyseliny 8-chinolinylfenylboritej (860 mg, 5,0 mmol), 2 M Na2CO3 (2,5 ml) a tetrakis(trifenylfosím)paládia(0) (20 mg) v toluéne (odplynený, 5 ml) a etanole (odplynený, 5 ml) sa refluxovala pri 90 °C počas 4 hodín pod N2. Reakčná zmes sa potom ochladila na laboratórnu teplotu a extrahovala sa etylacetátom (2 x 100 ml). Spojené organické fázy sa vysušili nad MgSO4 a odparili sa, čím sa získal surový produkt.
Na uvedený produkt sa pôsobilo 4,0 M HCI v dioxáne pri 50 °C počas 2 h. Po odparení sa zvyšok rozpustil v 1 M HCI (100 ml) a nečistoty sa extrahovali dietyléterom (3 x x 100 ml). Vodná fáza sa zalkalizovala pomocou NH4OH a extrahovala sa dichlórmetánom (3 x 100 ml). Spojené organické fázy sa premyli roztokom NaCl, vysušili sa nad MgSO4 a odparili sa, čím sa získala titulná zlúčenina 7 (729 mg, 91 %).
’H-NMR (400 MHz, CDClj) δ 1,07 (3 H, br m, CH3CH2-), 1,20 (3 H, br m, CH3CH2-), 2,00 (2 H, m, piperidinové CH-), 2,46 (IH, s, NH), 2,52 (2 H, m, piperidinové CH-), 2,75 (IH, m, piperidinové CH-), 2,92 (2 H, m, piperidinové CH-), 3,05 (1 H, m, piperidinové CH-), 3,22 (2 H, m, CHjN-), 3,49 (2 H, m, CH2N-), 7,23 (2 H, m, ArH), 7,32 (2
H, m, ArH), 7,36 (1 H, m, ArH), 7,49 (2 H, m, ArH), 7,72 (1 H, dd, J - 6,4, 3,2 Hz, ArH), 8,11 (1 H, dd, J = 8,4, 1,6 Hz, ArH), 8,91 (1 H, dd, J= 4,0, 1,6 Hz, ArH); jeho HCI soľ: t. t. > 170 °C (rozkl.); IČ (NaCl) 3410, 2973, 1614, 1551, 1436, 1284 cm·1.
Príklad 2
Príprava N,N-dietyl-4-(8-chinolinyl-N-benzylpiperidin-4-ylidénmetyl)benzamidu (zlúčenina 9) (i) Príprava N,N-dietyl-4-(bróm-N-benzylpiperidin-4-ylidénmetyljbenzamidu (zlúčenina 8)
K zlúčenine 6 pripravená v uvedenom príklade 1 (v) (2,26 g, 5,0 mmol) sa pridal TFA (25 ml) v dichlórmetáne (25 ml) pri laboratórnej teplote. Po 2 h sa reakčná zmes zahustila na zvyšok, ktorý sa rozpustil v acetonitrile (20 ml) a nechal sa reagovať s benzylbromidom (5,0 mmol) pri laboratórnej teplote počas 2 h. Reakčná zmes sa zahustila a rozpustila sa v etylacetáte (100 ml). Organický roztok sa premyl 1 N roztokom NH4OH a chloridu sodného a vysušil sa nad MgSO4. Odstránením rozpúšťadiel sa získal surový produkt, ktorý sa vyčistil flash chromatografiou, čím sa získala zlúčenina 8 vo forme oleja (1,0 g, 45 %): IČ (NaCl) 2971, 1630, 1427, 1287, 1094 cm’1; ‘H NMR (CDClj) δ
I, 13 (br, 3H), 1,23 (br, 3H), 2,28 (m, 2H), 2,37 (m, 2H), 2,55 (m, 2H), 2,69 (m, 2H), 3,27 (m, 2H), 3,53 (br, 4H), 7,31 (m, 4H).
(ii) Príprava N,N-dietyl-4-(8-chinolinyl-N-benzylpiperidin-4-ylidénmetyl)benzamidu (zlúčenina 9)
Zmes zlúčeniny 8 pripravenej v uvedenom kroku (i) (1,32 mg, 3,0 mmol), kyseliny 8-chinolinylboritej (1,04 mg, 6,0 mmol), 2 M Na2CO3 (3,0 ml) a tetrakis(trifenylfosfín)paládia(O) (20 mg) v toluéne (odplynený, 5 ml) a etanole (odplynený, 5 ml) sa refluxovala pri 90 °C počas 2 hodín pod Ň2. Reakčná zmes sa potom ochladila na laboratórnu teplotu a extrahovala sa etylacetátom (2 x x 100 ml). Spojené organické fázy sa premyli roztokom chloridu sodného a vysušili sa nad MgSO4. Odstránením rozpúšťadiel sa získal surový produkt, ktorý sa vyčistil flash chromatografiou, čím sa získala požadovaná titulná zlúčenina 9 (832 mg, 57 %): IČ (NaCl) 2971, 1625, 1551, 1426, 1287 cm1; ’H-NMR (400 MHz, CDClj) δ 1,04 (3 H, br m, CHjCH2-), 1,17 (3 H, br m, CHjCH2-), 2,03 (2 H, m, piperidínové CH-), 2,30 (IH, m, piperidínové CH), 2,51 (2H, m, piperidínové CH), 2,59 (2 H, m, piperidínové CH-), 2,68 (IH, m, piperidínové CH-), 3,19 (2 H, m, CH2N-), 3,49 (2 H, m, CH2N-), 3,52 (2H, s, FCH2N), 7,35(10 H, m, ArH), 7,46 (2 H, m, ArH), 7,71 (1 H, m, ArH), 8,10 (1 H, m, ArH), 8,90 (1 H, m, ArH).
Príklady 3-10
Zlúčeniny 10 - 17 z príkladov 3 - 10 sa pripravili podľa syntetických postupov uvedenej schémy 2.
Schéma 2: 1(3)
Schéma 2: 2(3)
Schéma 2: 3(3)
Príklad 3
Príprava 7V,V-dietyl-4-[[ 1 -(2-furylmetyl)-4-piperidinylén] (8-chinolín)metyl]benzamidu (zlúčenina 10)
Do roztoku sekundárneho amínu (300 mg; 0,75 mmol) v metanole (8 ml) pri laboratórnej teplote sa pridal 2-furaldehyd (261 μΐ; 3,15 mmol) apo ňom kyselina octová (0,5 ml). Zmes sa miešala dve hodiny a pridal sa kyanobórhydrid sodný (198 mg; 3,15 mmol). Reakčná zmes sa miešala cez noc, pridal sa 2 N hydroxid sodný a zmes sa extrahovala dichlórmetánom. Spojené dichlórmetánové extrakty sa vysušili nad bezvodým síranom sodným, prefiltrovali a nakoncentrovali za zníženého tlaku. Vyčistenie na reverznej fáze.
(M+l) vypočítané: 480,62, (M+l) pozorované: 480,16 Anál.: vypočítané pre x 2,20 C2HO2F3 x 1,00
H2O): C: 56,81 %; H: 5,01 %; N: 5,61 %; nájdené: C: 56,84 %; H: 4,96 %; N: 5,59 % 'HNMR (CDjOD): 8,86 - 8,90 (m, 1H), 8,38 - 8,50 (m, 1H), 7,86 - 7,96 (m, 1H), 7,48 - 7,66 (M, 4H), 7,31 (d, 2H,
J = 7,6 Hz), 7,21 (d, 2H, J = 7,6 Hz), 6,61 - 6,62 (m, 1H), 6,43 - 6,44 (m, 1H), 4,34 (s, 2H), 2,04 - 3,62 (m, 12H), 1,07 - 1,16 (m, 3H), 0,94 - 1,03 (m, 3H)
Príklad 4
Príprava íV,Ä/-dietyl-4-{8-cFiinolinylj 1 -(2-tienylmctyľ)-4-piperidinylidén]metyl}benzamidu (zlúčenina 11)
Do roztoku sekundárneho aminu (300 mg; 0,75 mmol) v metanole (8 ml) pri laboratórnej teplote sa pridal tiofén-2-karboxaldehyd (294,4 μΐ; 3,15 mmol) apo ňom kyselina octová (0,5 ml). Zmes sa miešala dve hodiny a pridal sa kyanobórhydrid sodný (198 mg; 3,15 mmol). Reakčná zmes sa miešala cez noc, pridal sa 2 N hydroxid sodný a zmes sa extrahovala dichlórmetánom. Spojené dichlórmetánové extrakty sa vysušili nad bezvodým síranom sodným, prefiltrovali a nakoncentrovali za zníženého tlaku. Vyčistenie na reverznej fáze.
(M+l) vypočítané: 496,69, (M+l) pozorované: 496,09
Anál.: vypočítané pre (C31H33N3OS x 2,50 C2HO2F3 x 0,60 H2O): C: 54,63 %; H: 4,67%; N: 5,31%; nájdené: C: 54,62 %; H: 4,64 %; N: 5,45 % ’HNMR (CD3OD): 8,89 - 8,90 (m, IH), 8,42 - 8,56 (m, IH), 7,86 - 7,98 (m, IH), 7,53 (d, IH, J = 5,2 Hz), 7,50 -
- 7,70 (m, 3H), 7,30 (d, 2H, J = 7,6 Hz), 7,20 - 7,24 (m, IH), 7,20 (d, 2H, J = 8,0 Hz), 7,02 - 7,06 (m, IH), 4,50 (s, 2H), 2,04 - 3,66 (m, 12H), 1,06 - 1,16 (m, 3H), 0,94 - 1,02 (m, 3H)
Príklad 5
Príprava /V,A-dietyl-4-[[l-(3-furylmetyl)-4-pipendmylén](8-chinolinyl)metyl]benzamidu (zlúčenina 12)
Do roztoku sekundárneho amínu (300 mg; 0,75 mmol) v metanole (8 ml) pri laboratórnej teplote sa pridal 3-furaldehyd (272 μΐ; 3,15 mmol) apo ňom kyselina octová (0,5 ml). Zmes sa miešala dve hodiny a pridal sa kyanobórhydrid sodný (198 mg; 3,15 mmol). Reakčná zmes sa miešala cez noc, pridal sa 2 N hydroxid sodný a zmes sa extrahovala dichlórmetánom. Spojené dichlórmetánové extrakty sa vysušili nad bezvodým síranom sodným, prefiltrovali a nakoncentrovali za zníženého tlaku. Vyčistenie na reverznej fáze.
(M+l) vypočítané: 480,62, (M+l) pozorované: 480,33 Anál.: vypočítané pre (C31H33N3O2 x 1,80 C2HO2F3 x 0,80 H2O): C: 59,43 %; H: 5,25 %; N: 6,01 %; nájdené: C: 59,38 %; H: 5,24 %; N: 5,98 % ’HNMR (CD3OD): 8,80 - 8,88 (m, IH), 8,30 - 8,42 (m, IH), 7,80 - 7,92 (m, IH), 7,44 - 7,68 (m, 4H), 7,26 - 7,36 (m, 2H), 7,16 - 7,24 (m, 3H), 6,50 (s, IH), 4,15 (s, 2H), 2,86 - 3,62 (m, 9H), 2,48 - 2,66 (m, IH), 2,06 - 2,36 (m, 2H), 1,06 -1,16 (m, 3H), 0,94 - 1,04 (m, 3H)
Príklad 6
Príprava ÍV,JV-dietyl-4- {8-chinolinyl [ 1 -(3-tienylmetyl)-4-piperidinylidénjmetyljbenzamidu (zlúčenina 13)
Do roztoku sekundárneho amínu (300 mg; 0,75 mmol) v metanole (8 ml) pri laboratórnej teplote sa pridal tiofén-3-karboxaldehyd (276 μΐ; 3,15 mmol) apo ňom kyselina octová (0,5 ml). Zmes sa miešala dve hodiny a pridal sa kyanobórhydrid sodný (198 mg; 3,15 mmol). Reakčná zmes sa miešala cez noc, pridal sa 2 N hydroxid sodný a zmes sa extrahovala dichlórmetánom. Spojené dichlórmetánové extrakty sa vysušili nad bezvodým síranom sodným, prefiltrovali a nakoncentrovali za zníženého tlaku. Vyčistenie na reverznej fáze.
(M+l) vypočítané: 496,69, (M+l) pozorované: 496,11 Anál.: vypočítané pre (C31H33N3OS x 2,70 C2HO2F3 x 0,70 H2O): C: 53,57 %; H: 4,58 %; N: 5,15 %; nájdené: C: 53,56 %; H: 4,54 %; N: 5,40 % ’HNMR (CDjOD): 8,82 - 8,90 (m, IH), 8,34 - 8,50 (m, IH), 7,82 - 7,96 (m, IH), 7,42 - 7,70 (m, 4H), 7,24 - 7,36 (m, 2H), 7,20 (d, 2H, J = 7,2 Hz), 7,08 - 7,14 (m, 2H), 4,28 (s, 2H), 2,04 - 3,58 (m, 12H), 1,06 - 1,16 (m, 3H), 0,92 -
- 1,03 (m, 3H)
Príklad 7
Príprava 7V,7V-dietyl-4-[[ 1 -(2-pyridinylmetyl)-4-piperidinylén](8-chinolinyl)metyl]benzamidu (zlúčenina 14)
Do roztoku sekundárneho amínu (300 mg; 0,75 mmol) v metanole (8 ml) pri laboratórnej teplote sa pridal 2-pyridínkarboxaldehyd (299,6 μΐ; 3,15 mmol) apo ňom kyselina octová (0,5 ml). Zmes sa miešala dve hodiny a pridal sa kyanobórhydrid sodný (198 mg; 3,15 mmol). Reakčná zmes sa miešala cez noc, pridal sa 2 N hydroxid sodný a zmes sa extrahovala dichlórmetánom. Spojené dichlórmetánové extrakty sa vysušili nad bezvodým síranom sodným, prefiltrovali a nakoncentrovali za zníženého tlaku. Vyčistenie na reverznej fáze.
(M+l) vypočítané: 491,65, (M+l) pozorované: 491,11 Anál.: vypočítané pre (C32H34N4O x 2,40 C2HO2F3 x 1,00 H2O): C: 56,50%; H: 4,95%; N: 7,16%; nájdené: C: 56,47 %; H: 4,97 %; N: 7,27 % ’HNMR (CDjOD): 8,91 (dd, IH, J = 4,4, 1,2 Hz), 8,57 (d, IH, J = 4,4 Hz), 8,47 (dd, IH, J = 8,0, 1,6 Hz), 7,91 (dd, IH, J = 7,2, 2,8 Hz), 7,79 (dt, IH, J = 8,0, 1,6 Hz), 7,56 -
- 7,62 (m, 3H), 7,39 (d, IH, J = 7,2 Hz), 7,32 (d, 2H, J = 8,0 Hz), 7,30 - 7,36 (m, IH), 7,21 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 4,41 (s, 2H), 3,08 - 3,56 (m, 8H), 2,72 - 2,88 (m, 2H), 2,18 - 2,36 (m, 2H), 1,06 - 1,16 (m, 3H), 0,92 - 1,02 (m, 3H)
Príklad 8
Príprava V,yV-dietyl-4-[[l -(1 H-imidazol-2-ylmetyl)-4-piperidinylidén](8-chinolinyl)metyl]benzamidu (zlúčenina 15)
Do roztoku sekundárneho amínu (300 mg; 0,75 mmol) v metanole (8 ml) pri laboratórnej teplote sa pridal 2-imidazolkarboxaldehyd (302,7 mg; 3,15 mmol) apo ňom kyselina octová (0,5 ml). Zmes sa miešala dve hodiny a pridal sa kyanobórhydrid sodný (198 mg; 3,15 mmol). Reakčná zmes sa miešala cez noc, pridal sa 2 N hydroxid sodný a zmes sa extrahovala dichlórmetánom. Spojené dichlórmetánové extrakty sa vysušili nad bezvodým síranom sodným, prefiltrovali a nakoncentrovali za zníženého tlaku. Vyčistenie na reverznej fáze.
(M+l) vypočítané: 480,63, (M+l) pozorované: 479,97 Anál.: vypočítané pre (CjoH33N50 x 2,80 C2HO2F3 x 2,20 H2O): C: 50,99%; H: 4,83%; N: 8,35%; nájdené: C: 51,07 %; H: 4,90 %; N: 8,10 % ’HNMR (CDjOD): 8,91 (dd, IH, J = 4,4, 1,2 Hz), 8,60 (d, IH, J = 7,6 Hz), 7,96 (dd, IH, J = 6,4, 3,6 Hz), 7,62 - 7,68 (m, 3H), 7,39 (s, 2H), 7,30 (d, 2H, J = 8,0 Hz), 7,19 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 4,09 (s, 2H), 3,34 - 3,46 (m, 2H), 3,02 - 3,22 (m, 4H), 2,78 - 2,88 (m, 2H), 2,60 - 2,70 (m, 2H), 2,04 -
- 2,18 (m, 2H), 1,06 - 1,16 (m, 3H), 0,92 - 1,02 (m, 3H)
Príklad 9
Príprava A',iV-dictyl-4-[[l-(l//-imidazol-4-ylmetyl)-4-pipcridinylidén](8-chinolinyl)metyl]benzamidu (zlúčenina 16)
Do roztoku sekundárneho amínu (300 mg; 0,75 mmol) v metanole (8 ml) pri laboratórnej teplote sa pridal 4(5)-imidazolkarboxaldehyd (302,7 mg; 3,15 mmol) apo ňom kyselina octová (0,5 ml). Zmes sa miešala dve hodiny a pridal sa kyanobórhydrid sodný (198 mg; 3,15 mmol). Reakčná zmes sa miešala cez noc, pridal sa 2 N hydroxid sodný a zmes sa extrahovala dichlórmetánom. Spojené dichlórmetánové extrakty sa vysušili nad bezvodým síranom sodným, prefiltrovali a nakoncentrovali za zníženého tlaku. Vyčistenie na reverznej fáze. (M+l) vypočítané: 480,63, (M+l) pozorované: 480,15 Anál.: vypočítané pre (C30H33N5O x 3,70 C2HO2F3 x 1,20 H2O): C: 48,66 %; H: 4,27 %; N: 7,59 %; nájdené: C: 48,68 %; H: 4,33 %; N: 7,49 % ’HNMR (CD3OD): 8,90 (dd, IH, J = 4,4, 1,2 Hz), 8,71 -
- 8,74 (m, IH), 8,53 (d, IH, J = 8,0 Hz), 7,93 (dd, IH, J = = 6,4, 3,6 Hz), 7,58 - 7,63 (m, 4H), 7,29 (d, 2H, J = 8,0 Hz), 7,19 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 4,40 (s, 2H), 3,28 - 3,50 (m, 4H), 3,08 - 3,24 (m, 4H), 2,68 - 2,84 (m, 2H), 2,14 - 2,50 (m, 2H), 1,05 - 1,14 (m, 3H), 0,92 - 1,02 (m, 3H)
Príklad 10
Príprava ,V,A-dietyl-4-[[ 1 -(4-pyridinylmetyl)-4-piperidinylén](8-chinolinyl)metyl]benzamidu (zlúčenina 17)
Do roztoku sekundárneho amínu (300 mg; 0,75 mmol) v metanole (8 ml) pri laboratórnej teplote sa pridal 4-pyri dínkarboxaldehyd (241 mg; 2,25 mmol) apo ňom kyselina octová (0,5 ml). Zmes sa miešala 30 minút a pridal sa kyanobórhydrid sodný (142 mg; 2,25 mmol). Reakčná zmes sa miešala cez noc, pridal sa 2 N hydroxid sodný a zmes sa extrahovala dichlórmetánom. Spojené dichlórmetánové extrakty sa vysušili nad bezvodým síranom sodným, prefiltrovali a nakoncentrovali za zníženého tlaku. Vyčistenie na reverznej fáze.
(M+l) vypočítané: 491,28, (M+l) pozorované: 491,09 Anál.: vypočítané pre (C32H34N4O x 2,60 C2HO2F3 x 1,50 H2O): C: 54,88 %; H: 4,90 %; N: 6,88 %; nájdené: C: 54,87 %; H: 4,90 %; N: 6,75 % 'HNMR (CD3OD): 8,86 - 8,96 (m, IH), 8,62 - 8,70 (m, IH), 8,42 - 8,52 (m, IH), 7,88 - 7,98 (m, IH), 7,50 - 7,70 (m, 4H), 7,28 - 7,38 (m, 3H), 7,16 - 7,26 (m, 3H), 4,36 (s, 2H), 2,90 - 3,60 (m, 8H), 2,50 - 2,90 (m, 2H), 2,00 - 2,40 (m, 2H), 0,82-1,16 (m, 6H)
Farmaceutické kompozície
Nové zlúčeniny podľa predloženého vynálezu možno podávať orálne, intramuskuláme, subkutánne, lokálne, intranazálne, intraperitoneálne, intratorakálne, intravenózne, epidurálne, intratekálne, intracerebroventrikuláme a injekciou do kĺbov.
Výhodnou cestou podania je orálne, intravenózne alebo intramuskuláme podanie.
Dávka bude závisieť od cesty podania, závažnosti choroby, veku a váhy pacienta a ďalších faktorov bežne zvažovaných ošetrujúcim lekárom pri určovaní individuálneho režimu a úrovne dávkovania ako najvhodnejšej pre konkrétneho pacienta.
Na prípravu farmaceutických kompozícií zo zlúčenín podľa tohto vynálezu môžu byť inertné farmaceutický prijateľné nosiče buď tuhé, alebo kvapalné. Medzi prípravky v tuhej forme patria prášky, tablety, dispergovateľné granuly, kapsuly, oblátky a supozitóriá.
Tuhým nosičom môže byť jedna alebo viacero látok, ktoré môžu pôsobiť aj ako riedidlá, príchuti, solubilizátory, mazadlá, suspendačné prostriedky, spojivá alebo tabletové dezintegrátory; môže to byť aj puzdrový materiál.
V práškoch je nosičom jemne rozomletá tuhá látka, ktorá je v zmesi s jemne rozomletou aktívnou zložkou. V tabletách je aktívna zložka zmiešaná s nosičom majúcim potrebné väzobné vlastnosti vo vhodných pomeroch a zlisovaná do požadovaného tvaru a veľkosti.
Pri príprave kompozícií supozitórií sa nízko topiaci vosk, napríklad zmes glyceridov mastných kyselín a kakaového masla, najprv roztopí a aktívna zložka sa v ňom disperguje napríklad miešaním. Roztavená homogénna zmes sa potom naleje do foriem vhodnej veľkosti a nechá sa vychladnúť a stuhnúť.
Vhodnými nosičmi sú uhličitan horečnatý, stearan horečnatý, mastenec, laktóza, cukor, pektín, dextrín, škrob, tragant, metylcelulóza, nátrium karboxymetylcelulóza, nízko topiaci vosk, kakaové maslo a podobne.
Medzi soli patria okrem iných aj farmaceutický prijateľné soli. Medzi príklady farmaceutický prijateľných solí v rámci rozsahu predloženého vynálezu patria: acetát, benzénsulfonát, benzoát, bikarbonát, bitartrát, bromid, kalcium acetát, kamzylát, karbonát, chlorid, citrát, dihydrochlorid, edetát, edisylát, estolát, esylát, fumarát, glukaptát, glukonát, glutamát, glykolylarzanilát, hexylrezorcinát, hydrabamín, hydrobromid, hydrochlorid, hydroxynaftoát, isetionát, laktát, laktobionát, malát, maleát, mandelát, mezylát, metylbromid, metylnitrát, metylsulfát, mukát, napsylát, nitrát, pamoát (embonát), pantotenát, fosfát/difosfát, polygalakturonát, salicylát, stearát, subacetát, sukcinát, sulfát, tanát, tartrát, teoklát. Medzi príklady farmaceutický neprijateľných solí v rámci rozsahu predloženého vynálezu patria: hydrojodid, perchlorát a tetrafluórborát.
Výhodné farmaceutický prijateľné soli sú hydrochloridy, sírany a bitartráty.
Hydrochloridové a síranové soli sú osobitne výhodné.
Pojem kompozícia zahŕňa prípravok aktívnej zložky s puzdrovým materiálom ako nosičom dávajúcim kapsulu, v ktorej je aktívna zložka (s ďalšími nosičmi alebo bez nich) obalená nosičom, ktorý je takto v spojení s ňou. Podobne sú zahrnuté aj oblátky.
Tablety, prášky, oblátky a kapsuly možno použiť ako tuhé liekové formy vhodné na orálne podanie.
Medzi kvapalné kompozície patria roztoky, suspenzie a emulzie. Ako príklady vodných prípravkov vhodných na parenterálne podanie možno spomenúť roztoky aktívnej zlúčeniny v sterilnej vode alebo vodno-propylénglykolové roztoky. Kvapalné kompozície možno formulovať aj v roztoku vo vodno-polyetylénglykolovom roztoku.
Vodné roztoky na orálne podanie možno pripraviť rozpustením aktívnej zložky vo vode a pridaním vhodných farbív, príchutí, stabilizátorov a zahusťovadiel podľa potreby. Vodné suspenzie na orálne použitie možno pripraviť dispergovaním jemne rozomletej aktívnej zložky vo vode spolu s viskóznym materiálom, napríklad prírodnými syntetickými gumami, živicami, metylcelulózou, nátrium karboxymetylcelulózou a ďalšími suspendačnými prostriedkami známymi v oblasti farmaceutických formulácií.
Farmaceutická kompozícia je výhodne vjednotkovej liekovej forme. V takej forme je kompozícia rozdelená na jednotkové dávky obsahujúce vhodné množstvá aktívnej zložky. Jednotkovou liekovou formou môže byť balený prípravok, pričom balenie obsahuje diskrétne množstvá prípravku, napríklad balené tablety, kapsuly a prášky v liekovkách alebo ampulkách. Jednotkovou liekovou formou môže byť aj kapsula, oblátka alebo tableta samotná, alebo to môže byť vhodné množstvo ktorýchkoľvek z týchto balených foriem.
Biologické hodnotenie
In vitro model
Bunková kultúra
A. Ľudské bunky 293 S exprimujúce klonované ľudské receptory μ, δ a k a neomycínovú rezistenciu sa kultivovali v suspenzii pri 37 °C a 5 % CO2 v trepačkových bankách obsahujúcich bezkalciový DMEM 10 % FBS, 5 % BCS, 0,1 % Pluronic F-68 a 600 pg/ml geneticínu.
B. Myšacie a potkanie mozgy sa odvážili a prepláchli v ľadovo studenom PBS (obsahujúcom 2,5 mM EDTA, pH 7,4). Mozgy sa homogenizovali polytrónom 15 s (myš) alebo 30 s (potkan) v ľadovo studenom lýznom tlmivom roztoku (50 mM Tris, pH 7,0, 2,5 mM EDTA, s fenylmetylsulfonyl fluoridom pridaným bezprostredne pred použitím do 0,5 mM z 0,5 M zásobného roztoku v DMSO : etanol).
Príprava membrány
Bunky sa granulovali a resuspendovali v lýznom tlmivom roztoku (50 mM Tris, pH 7,0, 2,5 mM EDTA s prídavkom PMSF bezprostredne pred použitím na 0,1 mM z 0,1 M zásobného roztoku v etanole), inkubovali sa na ľade 15 min. a potom sa homogenizovali polytrónom počas 30 s. Suspenzia sa centrifugovala pri 1000 g (max) počas 10 min. pri 4 °C. Supematant sa odložil na ľad a granuly sa resuspendovali a centrifugovali ako predtým. Supematanty z 0boch centrifugovani sa skombinovali a centrifugovali pri 46 000 g (max) počas 30 min. Granuly sa resuspendovali v studenom tlmivom roztoku Tris (50 mM Tris/Cl, pH 7,0) a
SK 285076 Β6 centrifugovali sa znova. Konečné granuly sa resuspendovali v membránovom tlmivom roztoku (50 mM Tris, 0,32 M sacharózy, pH 7,0). Alikvóty (1 ml) v polypropylénových skúmavkách sa zmrazili v suchom ľade s etanolom a uložili sa pri -70 °C až do použitia. Proteínové koncentrácie sa určili modifikovaným Lowryho testom pomocou dodecylsulfátu sodného.
Skúšky viazania
Membrány sa roztopili pri 37 °C, ochladili sa na ľade, pretlačili sa 3-krát cez ihlu veľkosti 25 a zriedili sa do väzobného tlmivého roztoku (50 mM Tris, 3 mM MgCl2, 1 mg/ml BSA (Sigma A-7888), pH 7,4, ktorý sa uložil pri 4 °C po prefiltrovaní cez 0,22 m filter a do ktorého sa čerstvo pridal 5 pg/ml aprotinínu, 10 μΜ bestatínu, 10 pM diprotínu A, žiadny DTT). Alikvóty po 100 pl sa pridali do ľadom chladených 12 x 75 mm polypropylénových skúmaviek obsahujúcich 100 pl príslušného rádioligandu a 100 pl testovanej zlúčeniny pri rôznych koncentráciách. Celkové (TB) a nešpecifické (NS) viazanie bolo určené za neprítomnosti a prítomnosti 10 pM naloxónu. Skúmavky sa vírili a inkubovali pri 25 °C počas 60 - 75 min., na čo sa obsah rýchlo odsal a premyl približne 12 ml/skúmavku ľadového premývacieho tlmivého roztoku (50 mM Tris, pH 7,0, 3 mM MgCl2) cez filtre GF/B (Whatman) namočené najmenej 2 h vopred v 0,1 % polyetylénimine. Rádioaktivita (dpm) zachytená na filtroch sa zmerala pomocou beta počítača po máčaní filtrov počas aspoň 12 h v miniampulkách obsahujúcich 6 - 7 ml scintilačnej tekutiny. Ak sa test robí v 96-jamkových platničkách s hlbokými jamkami, filtrácia sa robí cez 96-miestne unifiltre namočené v PEI, ktoré sa premyjú 3 x 1 ml premývacieho tlmivého roztoku a vysušia v peci pri 55 °C počas 2 h. Filtračné platničky sa spočítali v prístroji TopCount (Packard) po pridaní 50 pl MS-20 scintilačnej tekutiny na jednu jamku.
Funkčné testy
Agonistická aktivita zlúčenín sa meria určovaním stupňa, v ktorom komplex zlúčenín s receptorom aktivuje viazanie GTP na G-proteíny, na ktoré sú receptory naviazané. V teste viazania GTP sa GTP[y]35S kombinuje s testovanými zlúčeninami a membránami z buniek HEK-293S exprimujúcich klonované ľudské opiátové receptory alebo z homogenizovaného potkanieho a myšacieho mozgu. Agonisty stimulujú viazanie GTP[y]35S v týchto membránach. Hodnoty EC50 a Em zlúčenín sa určujú z kriviek dávka - odozva. Uskutočňujú sa posuny krivky dávka - odozva doprava pomocou delta agonistu naltrindolu, aby sa overilo, či je agonistická aktivita sprostredkovaná cez delta receptory.
Analýza dát
Špecifické viazanie (SB) sa vypočítalo ako TB-NS a SB za prítomnosti rôznych testovaných zlúčenín sa vyjadrilo ako percento kontrolného SB. Hodnoty IC50 a Hillových koeficientov (nH) pre ligandy pri vytesňovaní špecificky viazaného rádioligandu sa vypočítali z logaritmických kriviek alebo programov na prekladanie kriviek bodmi ako Ligand, GraphPad Prism, SigmaPlot alebo ReceptorFit. Hodnoty Kj sa vypočítali z Cheng-Prussoffovej rovnice. Stredné ± S.E.M. hodnoty pre IC5(), Kj a nH sa udávajú pre ligandy testované aspoň troma krivkami vytesňovania. Biologické údaje sú uvedené na nasledujúcich stranách v tabuľke 1.
Tabuľka 1: Biologické údaje
Pr. # Molekulová štruktúra HDelta HDelta Potkaní mozog Myšací mozog
EC^, %EM„ £C<„ ý % Em»i EC5„ % Emm
2 O 1,08 0,49 90,48 3,88 103,53 3,6 111,62
3 0 ď 0,727 0,18 102,7 4,29 129,65 8,39 145,68
4 0 “AAA ď 0,762 0,26 98,49 1,85 120,16 3,71 140,12
5 0 hAniÍ^ A hcj UJA ACU XNT A 0,404 0,14 99,04 1,05 135,2 2,06 146,91
6 0,549 0,38 122,78 3,45 134,62 4,41 140,21
7 -------δ-------------------------- ii h3c UM /\ N^J n oJ 0,563 0,25 97,6 2,32 126,28 2,88 124,31
8 0 ηΑ'ΝϊΑ AAA A N^ ^NT A 0,381 0,28 110,98 3,84 148,15 4,59 138,38
9 0 hAnAA Α> U UXK nA ^ľV <A N-^ H 0,808 1,9 100,25 38,34 112,17 59,61 122,69
Experimenty nasýtenia receptorov
Hodnoty K5 rádioligandov sa určili uskutočnením testov viazania na bunkových membránach s vhodnými rádioligandmi pri koncentráciách od 0,2 do 5-násobku odhadovanej Ks (až do 10-krát, ak sú potrebné množstvá rádioligandu praktické). Špecifické viazanie rádioligandu sa vyjadrilo v pmol/mg membránového proteinu. Hodnoty K5 a Bnutt z jednotlivých experimentov sa získali z nelineárnych závislostí špecificky viazaného (B) oproti nM voľného (F) rádioligandu z jednotlivca podľa jednomiestneho modelu.
Určenie mechano-alodýnie pomocou Von Freyovho testu
Test sa uskutočnil medzi 08:00 a 16:00 h použitím metódy, ktorú opísal Chaplan et al. (1994). Potkany sa umiestnili do plexisklových klietok na dne z drôteného sita, ktoré umožňovalo prístup k labkám, a nechali sa udomácniť 10-15 min. Testovanou oblasťou bol stred chodidla zadnej labky vyhýbajúc sa menej citlivým chodidlovým vankúšikom. Labky sa dotýkalo pomocou série 8 Von Freyových vlasov s logaritmický narastajúcou tuhosťou (0,41, 0,69, 1,20, 2,04, 3,63, 5,50, 8,51 a 15,14 gramov; Stoelting, 111, USA). Von Freyov vlas sa aplikoval odspodu cez podlahu z drôteného sita kolmo na povrch chodidla s dostatočnou silou, aby sa spôsobilo mierne prehnutie oproti labke, a držal sa približne 6 - 8 sekúnd. Pozitívna odozva sa zaznamenala, ak bola labka prudko odtiahnutá. Myknutie okamžite po odstránení vlasu sa tiež považovalo za pozitívnu odozvu. Chôdza sa považovala za nejednoznačnú reakciu a v takých prípadoch sa stimul opakoval.
Protokol testu
Zvieratá sa testovali na pooperačný deň 1 pre skupinu ošetrenú FCA. Prah 50 % uhýbania sa určil pomocou Dixonovej metódy zdola nahor (1980). Testovanie sa začalo 2,04 g vlasom uprostred série. Stimuly sa vždy prezentovali postupne, či vzostupne alebo zostupne. Za neprítomnosti reakcie odtiahnutia labky na prvotne vybraný vlas sa prezentoval silnejší stimul; v prípade odtiahnutia labky sa zvolil nasledujúci slabší stimul. Výpočet optimálneho prahu touto metódou vyžaduje 6 reakcií v bezprostrednej blízkosti 50 % prahu a počítanie týchto 6 reakcií začalo, keď sa objavila prvá zmena v reakcii, teda keď sa prvýkrát prekročil prah. V prípadoch, kedy prahy spadali mimo intervalu stimulov, priradili sa hodnoty 15,14 (normálna citlivosť) alebo 0,41 (maximálne alodynické). Výsledný vzor pozitívnych a negatívnych reakcií sa vyjadril v tabuľkovej forme pomocou konvencie X = žiadne odtiahnutie; O = odtiahnutie a 50 % prah odťahovania sa interpoloval pomocou vzorca:
% g prah = 10(xf + k5>/l 0 000, kde Xf = hodnota posledného použitého von Freyovho vlasu (logaritmické jednotky); k = tabuľková hodnota (z Chaplan et al. (1994)) pre vzor pozitívnych/negatívnch re akcií; a δ = stredný rozdiel medzi stimulmi (logaritmické jednotky). Tu δ = 0,224.
Von Freyove prahy sa skonvertovali na percento maximálneho možného účinku (% MPE) podľa Chaplan et al. 1994. Na výpočet % MPE sa použila nasledujúca rovnica:
% MPE = Prah pod pôsobením liečiva (g) - prah alodýnie (e) x 100 kontrolný prah (g) - prah alodýnie (g)
Podávanie testovanej látky
Potkanom sa injekčné podala (subkutánne, intraperitoneálne, intravenózne alebo orálne) testovaná látka pred von Freyovým testom, pričom čas medzi podaním testovanej zlúčeniny a von Freyovým testom sa menil v závislosti od povahy testovanej zlúčeniny.
Test zvíjania
Kyselina octová vyvoláva brušné kontrakcie pri intraperitoneálnom podaní myšiam. Tie potom typickým spôsobom vystierajú telo. Keď sa podajú analgetiká, tento opísaný pohyb sa pozoruje menej často a liečivo je potenciálne dobrým kandidátom.
Za kompletný a typický reflex zvíjania sa považuje to, keď sú prítomné nasledujúce prvky: zviera sa nehýbe, dolná časť chrbta je mierne preliačená, sú pozorovateľné dolné plochy chodidiel oboch labiek. V tomto teste zlúčeniny podľa predloženého vynálezu majú signiflkantnú inhibiciu odoziev zvíjania po orálnom podaní 1-100 pmol/kg.
(i) Príprava roztokov
Kyselina octová (AcOH): 120 μΙ kyseliny octovej sa pridá do 19,88 ml destilovanej vody, aby sa získal konečný objem 20 ml s konečnou koncentráciou 0,6 % AcOH. Roztok sa potom pomieša (vírivka) a je pripravený na injekciu.
Zlúčenina (liečivo): Každá zlúčenina sa pripraví a rozpustí v najvhodnejšom vehikule podľa štandardných postupov.
(ii) Podávanie roztokov
Zlúčenina (liečivo) sa podá orálne, intraperitoneálne (i. p.), subkutánne (s. c.) alebo intravenózne (i. v.) pri 10 ml/kg (s prihliadnutím na priemernú telesnú hmotnosť myší) 20, 30 alebo 40 minút (podľa triedy zlúčeniny ajej charakteristík) pred testovaním. Keď sa zlúčenina podáva centrálne - intraventrikuláme (i. c. v.) alebo intratekálne (i. t.), podá sa objem 5 μΐ.
AcOH sa podá intraperitoneálne (i. p.) na dvoch miestach pri 10 ml/kg (s prihliadnutím na priemernú telesnú hmotnosť myší) bezprostredne pred testovaním.
(iii) Testovanie
Zviera (myš) sa pozoruje počas 20 minút a počet výskytov (reflexu zvíjania) sa zaznamená a sumarizuje na konci experimentu. Myši sa držia v individuálnych klietkach typu škatule na topánky s kontaktnou podstielkou. Obyčajne sa súčasne pozorujú 4 myši: jedna kontrolná a tri dávky liečiva.

Claims (13)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Chinolinylpiperidin-4-ylidénmetylbenzamidové deriváty vzorca (I)
    R1 je vybrané z nasledujúcich:
    (i) fenyl (ii) pyridinyl (iii)tienyl (iv) furanyl (v) imidazolyl
    H (vi) triazolyl
    N—NH kde každý fenyl R1 a heteroaromatický kruh R1 môže byť nezávisle ďalej substituovaný 1, 2 alebo 3 substituentmi vybranými spomedzi nasledujúcich: lineárny a rozvetvený CrC6 alkyl, NO2, CF3, CrC6 alkoxy, chlór, fluór, bróm a jód;
    ako aj jej soli.
  2. 2. Zlúčenina podľa nároku 1, kde každý fenylový kruh R1 a heteroaromatický kruh R1 môže byť voliteľne a nezávisle ďalej substituovaný 1, 2 alebo 3 substituentmi vybranými spomedzi nasledujúcich: metyl, CF3, chlór, fluór, bróm a j ód.
  3. 3. Zlúčenina podľa nároku 1, kde každý fenylový kruh R1 a heteroaromatický kruh R1 môže byť nezávisle ďalej substituovaný metylovou skupinou.
  4. 4. Zlúčenina podľa nároku 1, kde R1 je pyridinyl, tienyl alebo furanyl.
  5. 5. Zlúčenina podľa nároku 1 vybraná spomedzi nasledujúcich:
    Y,/V-dietyl-4-(8-chinolinyl-N-benzylpiperidin-4-ylidénmetyl)benzamid;
    A,Aľ-dietyl-4-[[l-(2-furylmetyl)-4-piperidinylidén](8-chinolín)metyl]benzamid;
    AUV-dietyl-4-{8-chinolinyl[l-(2-tienylmetyl)-4-piperidinylidénjmetyl} benzamid;
    A',Az-dictyl-4-[[ 1 -(3-furylmctyl)-4-piperidinylidén](8-chinolinyl)metyl]benzamid;
    Ä,,Y-dietyl-4-{8-chinolinyl[l-(3-tienylmetyl)-4-piperidinylidénjmetyl} benzamid;
    Λ] A’-dictyl-4-[[ 1 -(2-pyridinylmetyl)-4-piperidinylidén] (8-chinolinyí)metyl]benzamid;
    A',Ar-dietyl-4-[[l-(l//-imidazol-2-ylmetyl)-4-piperidinylidén](8-chinolinyl)metyl]benzamid;
    A,A-dietyl-4-[[l-(l/ŕ-imidazol-4-ylmetyl)-4-piperidinylidén](8-chinolinyl)metyl]benzamid a
    XY-dietyl-4-[[l-(4-pyridinylmetyl)-4-piperidinylidén](8-chinolinyí)metyl]benzamid.
  6. 6. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov vo forme svojho dihydrochloridu, sulfátu, tartrátu, ditrifluóracetátu alebo citrátu.
  7. 7. Zlúčenina podľa nároku 1 na použitie pri terapii.
  8. 8. Zlúčenina podľa nároku 7, kde terapiou je manažment bolesti.
  9. 9. Zlúčenina podľa nároku 7, kde terapia je zameraná na gastrointestinálne poruchy.
  10. 10. Zlúčenina podľa nároku 7, kde terapia je zameraná na zranenia chrbtice.
  11. 11. Zlúčenina podľa nároku 5, kde terapia je zameraná na poruchy sympatického nervového systému.
  12. 12. Použitie zlúčeniny vzorca (I) podľa nároku 1 na výrobu liečiva na použitie pri liečbe bolesti, gastrointestinálnych porúch alebo zranení chrbtice.
  13. 13. Farmaceutická kompozícia, vyznačujúca sa t ý m , že zahŕňa zlúčeninu vzorca (I) podľa nároku 1 ako aktívnu zložku spolu s farmaceutický prijateľným nosičom.
SK1424-2002A 2000-04-04 2001-03-30 Chinolinylpiperidin-4-ylidénmetylbenzamidové deriváty, ich použitie a farmaceutické kompozície s ich obsahom SK285076B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE0001208A SE0001208D0 (sv) 2000-04-04 2000-04-04 Novel compounds
PCT/SE2001/000708 WO2001074806A1 (en) 2000-04-04 2001-03-30 Quinolinyl-piperidin-4-ylidene-methyl-benzamide derivatives for the treatment of pain

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK14242002A3 SK14242002A3 (sk) 2003-06-03
SK285076B6 true SK285076B6 (sk) 2006-05-04

Family

ID=20279147

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1424-2002A SK285076B6 (sk) 2000-04-04 2001-03-30 Chinolinylpiperidin-4-ylidénmetylbenzamidové deriváty, ich použitie a farmaceutické kompozície s ich obsahom

Country Status (27)

Country Link
US (1) US6753335B2 (sk)
EP (1) EP1286986B1 (sk)
JP (1) JP2003529598A (sk)
KR (1) KR100755153B1 (sk)
CN (1) CN1182134C (sk)
AR (1) AR029823A1 (sk)
AT (1) ATE289603T1 (sk)
AU (2) AU4498201A (sk)
BR (1) BR0109817A (sk)
CA (1) CA2403600A1 (sk)
CZ (1) CZ20023288A3 (sk)
DE (1) DE60109032T2 (sk)
EE (1) EE200200577A (sk)
ES (1) ES2236203T3 (sk)
HU (1) HUP0300402A3 (sk)
IL (1) IL151891A0 (sk)
IS (1) IS6574A (sk)
MX (1) MXPA02009759A (sk)
NO (1) NO323466B1 (sk)
NZ (1) NZ522143A (sk)
PL (1) PL357770A1 (sk)
PT (1) PT1286986E (sk)
RU (1) RU2002125506A (sk)
SE (1) SE0001208D0 (sk)
SK (1) SK285076B6 (sk)
WO (1) WO2001074806A1 (sk)
ZA (1) ZA200207973B (sk)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW548271B (en) 1996-12-20 2003-08-21 Astra Pharma Inc Novel piperidine derivatives having an exocyclic double bond with analgesic effects
SE0101768D0 (sv) 2001-05-18 2001-05-18 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0101766D0 (sv) 2001-05-18 2001-05-18 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0101765D0 (sv) 2001-05-18 2001-05-18 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0103313D0 (sv) 2001-10-03 2001-10-03 Astrazeneca Ab Novel compounds
AU2003214800A1 (en) 2002-01-02 2003-07-24 Ardent Pharmaceuticals, Inc. Method of treating sexual dysfunctions with delta opioid receptor agonist compounds
SE0301442D0 (sv) * 2003-05-16 2003-05-16 Astrazeneca Ab Diarylmethylidene piperidine derivatives, preparations therof and uses thereof
SE0301441D0 (sv) * 2003-05-16 2003-05-16 Astrazeneca Ab Diarylmethylidene piperidine derivatives, preparations thereof and uses thereof
RU2005136524A (ru) * 2003-05-16 2006-06-27 Астразенека Аб (Se) Производные диарилметилиденпиперидина, способы их получения и их применение
US7196100B2 (en) 2003-12-12 2007-03-27 Eli Lilly And Company Opioid receptor antagonists
SE0400026D0 (sv) * 2004-01-09 2004-01-09 Astrazeneca Ab Diarylmethylidene piperidine derivatives, preparations thereof and uses thereof
SE0402485D0 (sv) 2004-10-13 2004-10-13 Astrazeneca Ab Polymorph of N,N-Diethyl-4-(3-Fluorophenyl-Piperidin-4-Ylidene-Methyl)-Benzamide Hydrochloride salt
MY148880A (en) * 2006-10-20 2013-06-14 Astrazeneca Ab N-(2-hydroxyethyl)-n-methyl-4-(quinolin-8-yl(1-(thiazol-4-ylmethyl)piperidin-4-ylidene)methyl)benzamide, the process of making it as well as its use for the treatment of pain, anxiety and depression

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2898339A (en) 1957-07-29 1959-08-04 Wm S Merrell Co N-substituted benzhydrol, benzhydryl, and benzhydrylidene piperidine
US4581171A (en) 1983-07-27 1986-04-08 Janssen Pharmaceutica, N.V. [[Bis(aryl)methylene]-1-piperidinyl]alkyl-pyrimidinones useful for treating psychotropic disorders
US4816586A (en) 1987-07-29 1989-03-28 Regents Of The University Of Minnesota Delta opioid receptor antagonists
US5140029A (en) 1989-01-09 1992-08-18 Janssen Pharmaceutica N.V. 2-aminopyrimidinone derivatives
US4939137A (en) 1989-06-28 1990-07-03 Ortho Pharmaceutical Corporation Ring-fused thienopyrimidinedione derivatives
US5683998A (en) 1991-04-23 1997-11-04 Toray Industries, Inc. Tricyclic triazolo derivatives, processes for producing the same and the uses of the same
US5574159A (en) 1992-02-03 1996-11-12 Delta Pharmaceuticals, Inc. Opioid compounds and methods for making therefor
GB9202238D0 (en) 1992-02-03 1992-03-18 Wellcome Found Compounds
SE9504661D0 (sv) * 1995-12-22 1995-12-22 Astra Pharma Inc New compounds
TW548271B (en) * 1996-12-20 2003-08-21 Astra Pharma Inc Novel piperidine derivatives having an exocyclic double bond with analgesic effects
JP4754068B2 (ja) * 1997-12-24 2011-08-24 オーソ−マクニール・フアーマシユーチカル・インコーポレーテツド δ−オピオイドレセプターに結合する４−［アリール（ピペリジン−４−イル）］アミノベンズアミド類

Also Published As

Publication number Publication date
NO20024777L (no) 2002-12-03
AU4498201A (en) 2001-10-15
MXPA02009759A (es) 2003-05-27
AR029823A1 (es) 2003-07-16
HUP0300402A2 (hu) 2003-06-28
KR20020084286A (ko) 2002-11-04
IL151891A0 (en) 2003-04-10
NO20024777D0 (no) 2002-10-03
EP1286986B1 (en) 2005-02-23
CN1182134C (zh) 2004-12-29
NO323466B1 (no) 2007-05-21
ATE289603T1 (de) 2005-03-15
AU2001244982B2 (en) 2005-11-24
DE60109032D1 (de) 2005-03-31
CA2403600A1 (en) 2001-10-11
ES2236203T3 (es) 2005-07-16
RU2002125506A (ru) 2004-04-10
DE60109032T2 (de) 2006-04-06
BR0109817A (pt) 2003-01-21
ZA200207973B (en) 2004-01-22
IS6574A (is) 2002-09-30
WO2001074806A1 (en) 2001-10-11
EE200200577A (et) 2004-06-15
US20030199548A1 (en) 2003-10-23
JP2003529598A (ja) 2003-10-07
US6753335B2 (en) 2004-06-22
SE0001208D0 (sv) 2000-04-04
HUP0300402A3 (en) 2005-07-28
SK14242002A3 (sk) 2003-06-03
NZ522143A (en) 2004-06-25
EP1286986A1 (en) 2003-03-05
PT1286986E (pt) 2005-05-31
CN1432012A (zh) 2003-07-23
KR100755153B1 (ko) 2007-09-04
CZ20023288A3 (cs) 2003-03-12
PL357770A1 (en) 2004-07-26
HK1051692A1 (en) 2003-08-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK14232002A3 (sk) Hydroxyfenylpiperidin-4-ylidénmetylbenzamidové deriváty na liečbu bolesti
EP1395576B1 (en) 4-(phenyl-piperidin-4-ylidene-methyl)-benzamide derivatives and their use for the treatment of pain, anxiety or gastrointestinal disorders
SK285076B6 (sk) Chinolinylpiperidin-4-ylidénmetylbenzamidové deriváty, ich použitie a farmaceutické kompozície s ich obsahom
SK8832002A3 (en) N-diarylmethylpiperazine derivatives, the use thereof and pharmaceutical compositions comprising same
SK13962003A3 (en) 4-(Phenyl-piperidin-4-ylidene-methyl)-benzamide derivatives and their use for the treatment of pain anxiety or gastrointestinal disorders
SK14262002A3 (sk) Hydroxyfenylpiperazinylmetylbenzamidové deriváty na liečbu bolesti
SK13942003A3 (sk) 4-(Fenylpiperidin-4-ylidénmetyl)benzamidové deriváty a ich použitie na liečbu bolesti, anxiety alebo gastrointestinálnych porúch
SK13932003A3 (sk) 4-(Fenylpiperidin-4-ylidénmetyl)-benzamidové deriváty a ich použitie na liečbu bolesti, anxiety alebo gastrointestinálnych porúch
SK13912003A3 (sk) 4-(Fenyl(piperidin-4-yl)amino)benzamidové deriváty a ich požitie na liečbu bolesti, anxiety alebo gastrointestinálnych porúch
SK13922003A3 (sk) 4-(Fenyl-(piperidín-4-yl)-amino)benzamidové deriváty a ich požitie na liečbu bolesti, anxiety alebo gastrointestinálnych porúch
SK13972003A3 (en) 4-(Phenyl(piperidin-4-yl) amino) benzamide derivatives and use thereof for the treatment of pain, anxiety or gastrointestinal disorders
SK13992003A3 (sk) 4-(Fenyl(piperidin-4-yl)amino)benzamidové deriváty a ich požitie na liečbu bolesti, anxiety alebo gastrointestinálnych porúch
HK1051692B (en) Quinolinyl-piperidin-4-ylidene-methyl-benzamide derivatives for the treatment of pain