SK284137B6 - Spôsob prípravy simvastatínu a jeho derivátov - Google Patents
Spôsob prípravy simvastatínu a jeho derivátov Download PDFInfo
- Publication number
- SK284137B6 SK284137B6 SK1258-2000A SK12582000A SK284137B6 SK 284137 B6 SK284137 B6 SK 284137B6 SK 12582000 A SK12582000 A SK 12582000A SK 284137 B6 SK284137 B6 SK 284137B6
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- process according
- lactone
- formula
- group
- protecting group
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 38
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 13
- RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N SJ000286063 Natural products C12C(OC(=O)C(C)(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 11
- RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N simvastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)C(C)(C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N 0.000 title abstract description 11
- 229960002855 simvastatin Drugs 0.000 title abstract description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 15
- MCTWTZJPVLRJOU-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-1H-imidazole Chemical compound CN1C=CN=C1 MCTWTZJPVLRJOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 13
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 21
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 14
- -1 t-butyldimethylsilyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 9
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 4
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 claims description 3
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 claims description 3
- 238000005580 one pot reaction Methods 0.000 claims description 3
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 claims description 3
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims description 2
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims 1
- 239000004927 clay Substances 0.000 claims 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims 1
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 abstract description 4
- IKAACYWAXDLDPM-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4,4a,5-hexahydronaphthalene Chemical group C1=CCC2CCCCC2=C1 IKAACYWAXDLDPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 abstract 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 10
- PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N lovastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N 0.000 description 10
- PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N Monacolin X Natural products C12C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 9
- 229960004844 lovastatin Drugs 0.000 description 9
- QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N lovastatin hydroxy acid Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C21 QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- LDJUYMIFFNTKOI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylbutanoyl chloride Chemical compound CCC(C)(C)C(Cl)=O LDJUYMIFFNTKOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WLAMNBDJUVNPJU-UHFFFAOYSA-N 2-methylbutyric acid Chemical group CCC(C)C(O)=O WLAMNBDJUVNPJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- UUIQMZJEGPQKFD-UHFFFAOYSA-N Methyl butyrate Chemical group CCCC(=O)OC UUIQMZJEGPQKFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 2
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 description 2
- AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M lithium bromide Chemical compound [Li+].[Br-] AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000006884 silylation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 125000004400 (C1-C12) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- VUAXHMVRKOTJKP-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylbutyric acid Chemical group CCC(C)(C)C(O)=O VUAXHMVRKOTJKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJNLUNBGDFUULX-UHFFFAOYSA-N 4-n,4-n'-dimethyl-3h-pyridine-4,4-diamine Chemical compound CNC1(NC)CC=NC=C1 QJNLUNBGDFUULX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGUKYNXWOWSRET-UHFFFAOYSA-N 4-pyrrolidin-1-ylpyridine Chemical compound C1CCCN1C1=CC=NC=C1 RGUKYNXWOWSRET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZJPLYNZGCXSJM-UHFFFAOYSA-N 5-valerolactone Chemical group O=C1CCCCO1 OZJPLYNZGCXSJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N Butyl acetate Natural products CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910001513 alkali metal bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000005828 desilylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 1
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002440 hydroxy compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 1
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 229940096701 plain lipid modifying drug hmg coa reductase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl(dimethyl)silicon Chemical group C[Si](C)C(C)(C)C ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000037 tert-butyldiphenylsilyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[Si]([H])([*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000025 triisopropylsilyl group Chemical group C(C)(C)[Si](C(C)C)(C(C)C)* 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
- C07D309/16—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D309/28—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D309/30—Oxygen atoms, e.g. delta-lactones
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Opísaný je spôsob prípravy simvastatínu a jeho derivátov, pri ktorom sa použije na zlepšenie zavedenia chrániacej skupiny do laktónu, ktorý je prekurzorom, a na zlepšenie priebehu acylačnej reakcie použitej na zavedenie požadovaného postranného reťazca do polohy 8-hexahydronaftalénového kruhu N-metylimidazol.ŕ
Description
Oblasť techniky
Vynález patrí do oblasti organickej chémie a týka sa spôsobu prípravy inhibítora HMG-CoA reduktázy, simvastatínu a jeho derivátov.
Simvastatín je semisyntetický analóg prirodzeného fermentačného produktu lovastatínu, ktorý má v polohe 8-hexahydronaftalénového kruhového systému 2-metylbutyrátový postranný reťazec. Bolo zistené, že nahradenie 2-metylbutyrátovej skupiny 2,2-dimctylbutyrátovou skupinou vedie k účinnejším inhibítorom HMG-CoA reduktázy (J. Med. Chem., 1986,29(5), 849-852).
Doterajší stav techniky
Dosiaľ známe spôsoby prípravy simvastatínu a jeho derivátov umožňujú dosiahnuť iba nízke výťažky týchto zlúčenín. Tieto spôsoby majú tiež ten nedostatok, že po dokončení reakcie zostáva v zmesi veľký podiel nezreagovaných východiskových zložiek. Uvedené východiskové zložky a tiež významné podiely vzniknutých nežiaducich vedľajších produktov vedú k problémom pri izolácii produktu. Existuje teda potreba spôsobu prípravy tejto zlúčeniny prekonávajúceho uvedené problémy.
Známe spôsoby prípravy simvastatínu a jeho derivátov je možné v zásade rozdeliť do dvoch používaných syntetických prístupov, a to na prístup (A), takzvaný reesterifikačný spôsob, a spôsob (B), t. j. priamou metyláciou metylbutyrátového postranného reťazca.
Príklad prvého prístupu k syntéze je opísaný v EP-B-33 538. V tomto spise je opísaný päťstupňový spôsob zahrnujúci stupeň (1) úplného zmydelnenia lovastatínu; (2) rciaktonizácie; (3) selektívnej silylácie; (4) reacylácie; a (5) desilylácie. Uvádzané celkové výťažky získané týmto spôsobom sú nízke, totiž 48 % (J. Org.Chem. 56, 4929 (1991)). Nízke výťažky je možné sčasti pripočítať nízkemu výťažku v selektívnom silylačnom stupni (3). Ďalej, reacylácia (4) sa vykonáva pri vysokej teplote, 100 °C, počas predĺženého času (18-36 hodín), v prítomnosti 4-pyrolidínpyridínu alebo dialkylaminopyridinu. Tieto reakčné podmienky vedú k tvorbe významného množstva nežiaduceho vedľajšieho produktu (nenasýteného laktónu) vznikajúceho elimináciou terc.butyldimetylsilyloxy-radikálu, používaného ako chrániaca skupina alkoholu z δ-valerolaktónovej skupiny. A konečne, na konci reakcie zostávajú v reakčnej zmesi veľké množstvá východiskového diól-laktónu a nespotrebovaného chloridu kyseliny.
V EP-B-287340 je uvedený zlepšený acylačný spôsob prípravy zlúčenín znižujúcich hladiny cholesterolu, ktorý zahrnuje spojenie vhodného chloridu kyseliny s bromidom alkalického kovu, dialkylaminopyridínom a polyhydronaftylalkoholom za získania zodpovedajúceho acylovaného produktu. Táto reakcia sa vykonáva pri pomerne vysokej teplote 70 °C, takže tiež vzniká nenasýtený laktónový vedľajší produkt v množstve asi 1 - 2 %. Okrem toho ako výhodné rozpúšťadlo sa pri tomto spôsobe používa pyridín, nevhodný pre životné prostredie a pre človeka.
Druhý prístup k syntéze, priama alkylácia metylbutyrátového vedľajšieho reťazca, je opísaný v EP-B-137 445 a v EP-B-299 656. Tieto spôsoby zahŕňajú použitie alkylamidu kovu a metylhalogenidu. Hlavnou nevýhodou týchto spôsobov je kontaminácia produktu významným množstvom nezreagovaných východiskových zložiek, napríklad lovastatínu. Pretože simvastatín a lovastatin sa líšia len o jednu metylovú skupinu, je veľmi problematické obvyklými separačnými spôsobmi izolovať simvastatín zo zmesi obsahujúcej obidve zložky. Je preto obvykle nutné zaradiť ďalší prečisťovaci stupeň, napríklad selektívnu hydrolýzu zvyškového lovastatínu, napríklad spôsobom opísaným v WO 93/16188.
N-Metylimidazol tiež označovaný ako 1 -metylimidazol je známa zlúčenina vhodná na použitie pri acetylácii hydroxy-zlúčenín acetanhydridom (pozri Anál. Chem. 50., 1542-1545 (1978)). Viac-menej pri reakcii so stéricky bránenými alkoholmi sa získavajú len nízke výťažky. V prípade terc.butylalkoholu je výťažok len 36 %.
Okrem toho sa v práci uvedenej v Anál.Chem. 52, 572 (1980) uvádza, že N-metylimidazol jc možné tiež použiť ako katalyzátor pri acetylácii polymérov s terminálnym hydroxylom pomocou acetanhydridu.
Podstata vynálezu
Vynález poskytuje spôsob prípravy zlúčenín všeobecného vzorca (I)
kde R znamená Ct až CI2 alkylovú skupinu a R, znamená chrániacu skupinu alebo H, kde uvedený spôsob zahrnuje
a) konverziu diol-laktónu vzorca (II)
na chránený diol-laktón všeobecného vzorca (Ha), kde R, znamená chrániacu skupinu
b) acyláciu chráneného diol-laktónu (Ha) za tvorby zlúčeniny (I) kde R] znamená chrániacu skupinu, a
c) prípadné odstránenie chrániacej skupiny R, za tvorby zlúčeniny (I), v ktorej R, znamená H, a kde stupne (a) a/alebo (b) sa uskutočnia v prítomnosti N-metylimidazolu.
Zlúčeniny vzorca (I) sú účinnými prostriedkami proti hypercholesterolémii a zahrnujú najmä simvastatín. Skupina R vo všeobecnom vzorci (I) môže znamenať C] až C12alkylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom alebo cyklickú C3 až C10alkylovú skupinu, výhodne znamená C5alkylovú skupinu a najmä znamená skupinu CHj-CH2-C(CH3)2-.
Vhodné príklady chrániacich skupín R] zahrnujú obvyklé skupiny používané na selektívne chránenie hydroxyskupín, ako sú silylové skupiny. Výhodné sú trialkylsilylové skupiny zahŕňajúce izopropyldimetylsilyl, (trifenylmetyljdimetylsilyl, terc.butyldifenylsilyl, metyldiizopropylsilyl, tribenzylsilyl, triizopropylsilyl a najmä výhodným príkladom tejto skupiny je terc.butyldimetylsilylová skupina.
S prekvapením bolo zistené, že zlúčeniny všeobecného vzorca (I) je možné pripraviť acylačným spôsobom podľa vynálezu veľmi účinným spôsobom a vo vysokých výťažkoch bez tvorby významných množstiev nežiaducich vedľajších produktov. Bolo zistené, že zvlášť dobré výsledky sa dosiahnu, ak N-metylimidazol je prítomný v obidvoch stupňoch prípravy (a) a (b). Zdá sa teda, že N-metylimidazol pôsobí nie len ako katalyzátor v chrániacom stupni (a), ale tiež v acylačnom stupni (b) a jeho prítomnosťou sa dosiahnu vynikajúce celkové výťažky.
Diol-laktón (II) použitý v stupni (a) je dostupný napríklad hydrolýzou lovastatínu spôsobom opísaným v EP-B-33 538.
V prípade zavádzania silylovej skupiny, ako je terc.butyldimetylsilylová skupina, ako chrániacej skupiny, je výťažok získaný v stupni (a) prakticky 100 %. Pretože v stupni (a) sa netvoria žiadne vedľajšie produkty, je možné vykonať stupne (a) a (b) ako reakciu „v jednej nádobe“, bez nutnosti izolovať vzniknutý chránený diol-laktón (Ha). Toto výhodné uskutočnenie podľa vynálezu značne zjednodušuje prípravu požadovanej zlúčeniny (I). Tiež bolo zistené, že vďaka prítomnosti N-metylimidazolu sa reakčná doba na úplný priebeh stupňa (a) zníži a predstavuje obvykle len 1,5 až 4 hodiny.
N-Metylimidazol sa výhodne použije v množstve dostatočnom na rozpustenie diol-laktónu (II) a následne chráneného diol-laktónu (Ha) pri zvolenej reakčnej teplote. Môže teda tiež mať funkciu rozpúšťadla. Vzhľadom na možnosť použitia tejto zlúčeniny v stupni (a) a (b) nie je nutné po skončení stupňa (a) meniť rozpúšťadlo, čo je veľmi výhodné pri realizovaní syntézy systémom „v jednej nádobe“.
Na rozdiel od spôsobov dosiaľ v odbore známych je možné stupne (a) a (b) vykonať pri nízkych teplotách, najmä pri teplotách v rozmedzí od asi 0 do asi 30 °C. Táto nízka reakčná teplota, najmä pri acylačnej reakcii (b), vedie k významnému zníženiu koncentrácie vedľajších produktov, ako je nenasýtený laktónový vedľajší produkt. Pri spôsoboch dosiaľ známych bolo v acylačnom stupni nutné používať teplotu 100 °C alebo 70 °C.
Acylačný stupeň (b) sa výhodne uskutoční reakciou chráneného diol-laktónu (Ha) s vhodnou aktivovanou formou kyseliny vzorca (III)
R-CO-OH (III)
Výhodné aktivované formy zahŕňajú príslušné anhydridy kyselín alebo halogenidy kyselín. Zvlášť výhodné sú chloridy kyselín. Tieto halogenidy kyselín alebo anhydridy kyselín sú zlúčeniny obchodne dostupné alebo to sú zlúčeni ny, ktoré je možné ľahko pripraviť zo známych východiskových zložiek s použitím štandardných chemických spôsobov.
S prekvapením bolo zistené, že spracovanie reakčnej zmesi získanej po dokončení acylačnej reakcie v stupni (b) sa značne uľahčí prídavkom Ci.8alifatického alkoholu, najmä metanolu, ku zmesi. Predpokladá sa, že alkohol reaguje s nezreagovaňou aktivovanou kyselinou (III) za tvorby zodpovedajúceho esteru, ktorý je možné odstrániť ľahším spôsobom.
Vo voliteľnom stupni (c) spôsobu podľa vynálezu sa chrániaca skupina R1 odstráni obvykle používanými spôsobmi a získa sa tak zodpovedajúca zlúčenina vzorca (I), v ktorej R1 znamená H, ako je simvastatín. Napríklad silylové chrániace skupiny je možné odštiepiť pomocou tetrabutylamónium fluoridu/kyscliny octovej, kde uvedený spôsob je opísaný v EP-B-33 538, alebo s použitím éterátu fluoridu boriteho spôsobom opísaným v EP-A-444 888.
Výhodný spôsob uskutočnenia spôsobom podľa vynálezu znázorňuje opísaný sled reakcií s použitím lovastatínu ako východiskovej zložky:
Lovastatín, použitý v uvedenom slede reakcií ako východisková zložka, je obchodne dostupný a alebo je možné ho pripraviť známymi spôsobmi, napríklad spôsobmi opísanými v EP-B-22 478 alebo WO 97/05269. V prvom stupni sa lovastatín hydrolyzuje za podmienok opísaných v EP-B-33 538 za tvorby diol-laktónu (II). Po zavedení silylovej chrániacej skupiny a po acylácii v prítomnosti N-metylimidazolu vznikne zodpovedajúca zlúčenina (I). Získanú zlúčeninu je možné prípadne previesť na jej nechránenú formu (I), v ktorej R| znamená H, spracovaním s tetrabutylamóniumfluoridom/kyselinou octovou v tetrahydrofuráne.
Hlavné výhody spôsobu podľa vynálezu v porovnaní so spôsobmi známymi zahŕňajú vyššie výťažky produktu (I), obvykle 90 až 95 % (počítané na diol-laktón (II)), znížené množstvo vedľajších produktov, možnosť vykonania reakcie formou reakcie v .jednej nádobe“ a ľahké odstránenie prebytku acylačného činidla pri prídavku alkoholu k reakčnej zmesi.
Vynález je ďalej objasnený pomocou nasledujúcich príkladov.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Stanovenie obsahu v nasledujúcich príkladoch sa vykonáva metódou HPLC
Príklad 1
Príprava 6(R)-[2[S(S)-(2,2-dimetylbutyryloxy)-2(S),6(R)-dimetyl-l,2,6,7,8,8a(R)-hexahydronaftyl-l (S)]etyl]-4(R)-terc.butyldimetylsilyloxy-3,4,5,6-tetrahydro-2-pyran-2-ónu
1,81 g (12 mmol) terc.butyldimetylchlorsilanu sa pridá k roztoku 3,2 g (10 mmol) príslušného diol-laktónu vzorca (II) v N-metylimidazole, a zmes sa mieša 3,5 hodiny v atmosfére dusíka pri teplote miestnosti. Získaný roztok sa ochladí na 0 °C a počas 20 minút sa pridá 5,5 ml (39 mmol) 2,2-dimetylbutyrylchloridu. Táto zmes sa mieša 1 hodinu pri 0 °C a potom 42 hodín pri teplote miestnosti. Potom sa pridá 7 ml metanolu a zmes sa mieša 1 hodinu. Získaná zmes sa potom zriedi 250 ml butylacetátu, premyje sa 0,07 % HCI (300 ml) a nasýteným roztokom NaCl (2 x x 125 ml). Spojené organické fázy sa vysušia bezvodým MgSO4, sfiltrujú sa a odparením prchavých zložiek vo vákuu sa získa vo forme svetlohnedého oleja titulná zlúčenina.
'H NMR (300 MHz, CDC13) v ppm (hlavné piky): 5,97 (d, IH, J=9,75 Hz), 5,75 (dd, IH, J=9,75, 6,15 Hz), 5,43-5,52 (m, IH), 5,26-5,35 (m, IH), 4,48-4,64 (m, IH), 4,22-4,33 (m, IH), 2,17-2,65 (m, 5H), 0,70-2,05 (m, 35H; obsahuje dva 3H singlety pri 1,11 a 9H singlet pri 0,85 ppm), 0,06 (s, 3H), 0,05 (s, 3H).
Čistota produktu stanovená metódou HPLC s hodnotením pomocou plošného percentuálneho zastúpenia je 97 - 98,5 %. Koncentrácia nenasýteného vedľajšieho produktu je pod 0,5 %. Obsah produktu je 93 %.
Získanú zlúčeninu je možné previesť na simvastatín odstránením silylovej chrániacej skupiny obvyklým spôsobom.
Príklad 2 (porovnávací príklad)
Na znázornenie výhod spôsobu podľa vynálezu bola príprava opakovaná známym spôsobom opísaným v príklade 2 EP-B-287 340.
Príprava 6(R)-[2[8(S)-(2,2-dimetylbutyryloxy)-2(S),6(R)-dimetyl-1,2,6,7,8,8a(R)-hexahydronaftyl-l (S)]etyl]-4(R)-terc. butyldimetylsilyloxy-3,4,5,6-tetrahydro-2-pyran-2-ónu
K roztoku 2,2-dimetylbutyrylchloridu (1,62 ml, 12 mmol) v bezvodom pyridíne (7 ml) a v atmosfére N2 sa pridá tak rýchlo, ako je to len možné, bezvodý bromid lítny (sušený 4 dni pri 135 °C vo vákuu). Potom sa teplota upraví na 25 °C a pridá sa roztok príslušného silylom-chráneného diollak-tónu (2,604 g, 6 mmol), a 4,4-dimetyIaminopyrídínu (0,147 g, 1,2 mmol) v pyridíne (7 ml). Táto zmes sa mieša 3,5 hodiny pri 70 °C. Potom sa zmes ochladí na teplotu miestnosti, vleje sa do vody (70 ml) a extrahuje sa 2 x 70 ml etylacetátu. Spojené organické extrakty sa premyjú 2 x x 35 ml 1,2 N HCI, 35 ml nasýteného roztoku Na-HCO3, 35 ml nasýteného roztoku NaCl, vysušia sa bezvodým Na2SO4, sfiltrujú sa a odparením vo vákuu sa získa titulná zlúčenina vo forme svetlohnedého oleja.
’H NMR (300 MHz, CDC13) v ppm (hlavné piky): 5,97 (d, IH, J=9,75 Hz), 5,75 (dd, IH, 1=9,75, 6,15 Hz), 5,43-5,52 (m, IH), 5,26-5,35 (m, IH), 4,48-4,64 (m, IH), 4,22-4,33 (m, IH), 2,17-2,65 (m, 5H), 0,70-2,05 (m, 35H; obsahuje dva 3H singlety pri 1,11 a 9H singlet pri 0,85 ppm), 0,06 (s, 3H), 0,05 (s, 3H).
Čistota produktu stanovená HPLC s vyhodnotením pomocou plošného zastúpenia predstavuje len 83 %, koncentrácie nenasýteného vedľajšieho produktu je 0,7 %. Ďalej bolo zistených 12 % zodpovedajúceho chráneného diol-laktónu (vzorec Ila) z čoho vyplýva, že acylačná reakcia neprebieha uspokojivým spôsobom.
Claims (12)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Spôsob prípravy zlúčenín všeobecného vzorca (1)
R,0 O 0 II c p7 0 i CHj HjC^ íl) kde R znamená C| až Cj2alkylovú skupinu a R] znamená chrániacu skupinu alebo H, vyznačujúci sa tým, že zahŕňaa) konverziu diol-laktónu vzorca (II) na chránený diol-laktón vzorca (Ila), v ktorom R] znamená chrániacu skupinu,b) acyláciu chráneného diol-laktónu (Ila) na zlúčeninu (I) v ktorej R] znamená chrániacu skupinu, ac) prípadné odstránenie chrániacej skupiny R1 za tvorby zlúčeniny (1), v ktorej Rj znamená H, kde stupne (a) a/alebo (b) sa prevedú v prítomnosti N-metyl imidazolu. - 2. Spôsob podľa nároku 1,vyznačujúci sa t ý m , že N-metylimidazol sa použije v množstve dostatočnom na rozpustenie ako diol-laktónu (II) tak chráneného diol-laktónu (Ila) pri danej reakčnej teplote.
- 3. Spôsob podľa nároku 1 alebo 2, vyznačujúci sa t ý m , že chrániaca skupina Rj znamená silylovú skupinu, a najmä trialkylsilylovú skupinu.
- 4. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 3, vyznačujúci sa tým, že chrániaca skupina Ri znamená tcrc.butyldimetylsilylovú skupinu.
- 5. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 4, vyznačujúci sa tým, že chránený diollaktón (Ila) sa v stupni (b) acyluje aktivovanou formou kyseliny všeobecného vzorca (III)R-CO-OH (III), kde R má význam uvedený v nároku 1.
- 6. Spôsob podľa nároku 5, vyznačujúci sa t ý m , že ako aktivovaná forma kyseliny (III) sa použije halogenid kyseliny všeobecného vzorca (Hla)R-CO-halogén (Hla), alebo anhydrid kyseliny všeobecného vzorca (Illb) (R-CO)2O (Illb).
- 7. Spôsob podľa nároku 6, vyznačujúci sa t ý m , že ako halogenid kyseliny sa použije chlorid kyseliny.
- 8. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 7, vyznačujúci sa tým, že po skončení stupňa (b) sa k reakčnej zmesi pridá alifatický alkohol s 1 až 8 atómami uhlíka.
- 9. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 8, vyznačujúci sa tým, že ako alifatický alkohol sa použije metanol.
- 10. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 9, vyznačujúci sa tým, že stupne (a) a (b) sa uskutočnia formou reakcie v jednej nádobe bez izolácie chráneného diol-laktónu (Ha).
- 11. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 10, vyznačujúci sa tým, že stupne (a) a/alebo (b) sa vykonajú pri teplote 0 až 30 °C.
- 12. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 11, vyznačujúci sa tým, že R znamená C5alkylovú skupinu a výhodne znamená skupinu CH3-CH2-C(CH3)2-.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SI9800057A SI9800057A (sl) | 1998-02-26 | 1998-02-26 | Postopek za pripravo simvastatina in njegovih derivatov |
| PCT/SI1999/000006 WO1999043665A1 (en) | 1998-02-26 | 1999-02-24 | Process for the preparation of simvastatin and derivatives thereof |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK12582000A3 SK12582000A3 (sk) | 2002-01-07 |
| SK284137B6 true SK284137B6 (sk) | 2004-09-08 |
Family
ID=20432210
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK1258-2000A SK284137B6 (sk) | 1998-02-26 | 1999-02-24 | Spôsob prípravy simvastatínu a jeho derivátov |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6252091B1 (sk) |
| EP (1) | EP1056737B1 (sk) |
| AT (1) | ATE243207T1 (sk) |
| AU (1) | AU3284699A (sk) |
| BG (1) | BG64826B1 (sk) |
| CZ (1) | CZ297405B6 (sk) |
| DE (1) | DE69908909T2 (sk) |
| EA (1) | EA002370B1 (sk) |
| EE (1) | EE04345B1 (sk) |
| HR (1) | HRP20000467B1 (sk) |
| HU (1) | HU227916B1 (sk) |
| NO (1) | NO326301B1 (sk) |
| PL (1) | PL194713B1 (sk) |
| RS (1) | RS49712B (sk) |
| SI (1) | SI9800057A (sk) |
| SK (1) | SK284137B6 (sk) |
| UA (1) | UA56303C2 (sk) |
| WO (1) | WO1999043665A1 (sk) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SI20116A (sl) | 1998-12-02 | 2000-06-30 | LEK, tovarna farmacevtskih in kemi�nih izdelkov, d.d. | Nov postopek za pripravo simvastatina in njegovih analogov |
| CZ299522B6 (cs) * | 1998-12-10 | 2008-08-27 | Kaneka Corporation | Zpusob výroby diolu obsahujícího laktonovou skupinu |
| WO2001034590A1 (en) | 1999-11-11 | 2001-05-17 | Biocon India Limited | Process for manufacturing simvastatin and the novel intermediates |
| US6573385B1 (en) | 1999-11-11 | 2003-06-03 | Biocon India Limited | Process for manufacturing simvastatin and novel intermediates thereof |
| CN1446088A (zh) | 2000-07-27 | 2003-10-01 | 普拉斯化学品有限公司 | 高度纯化的辛伐他汀组合物 |
| US6603022B1 (en) | 2002-05-10 | 2003-08-05 | Biocon India Limited | Process for manufacturing Simvastatin and novel intermediates thereof |
| SK285772B6 (sk) * | 2002-11-20 | 2007-08-02 | Zentiva, A. S. | Spôsob prípravy simvastatínu |
| CN102070587B (zh) * | 2011-01-13 | 2015-10-14 | 广东东阳光药业有限公司 | 一锅法制备辛伐他汀的方法 |
| US9499621B2 (en) | 2013-04-08 | 2016-11-22 | Cytodyn, Inc. | Felinized antibodies and methods of treating retroviral infections in felines |
| CN104356120B (zh) * | 2014-10-17 | 2017-05-03 | 上海应用技术学院 | 多取代喹啉类他汀内酯脱水化合物及其用途 |
| CN104311517B (zh) * | 2014-10-17 | 2017-06-06 | 上海应用技术学院 | 他汀内酯脱水化合物及其用途 |
| CN105111173B (zh) * | 2015-06-26 | 2017-06-23 | 上海应用技术学院 | 他汀含氟衍生物及其用途 |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL60219A (en) | 1979-06-15 | 1985-05-31 | Merck & Co Inc | Hypocholesteremic fermentation products of the hmg-coa reductase inhibitor type,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| AU548996B2 (en) * | 1980-02-04 | 1986-01-09 | Merck & Co., Inc. | Tetrahydro-2h-pyran-2-one derivatives |
| US4444784A (en) * | 1980-08-05 | 1984-04-24 | Merck & Co., Inc. | Antihypercholesterolemic compounds |
| EP0137445B1 (en) * | 1983-10-11 | 1990-01-03 | Merck & Co. Inc. | Process for c-methylation of 2-methylbutyrates |
| US4845237A (en) * | 1987-04-15 | 1989-07-04 | Merck & Co., Inc. | Acylation process for the synthesis of HMG-CoA reductase inhibitors |
| US4820850A (en) * | 1987-07-10 | 1989-04-11 | Merck & Co., Inc. | Process for α-C-alkylation of the 8-acyl group on mevinolin and analogs thereof |
| CA2036962C (en) | 1990-02-26 | 1998-09-15 | Ann E. Decamp | Process for the desilylation of a 4-silyloxy-tetrahydro-pyran-2-one |
| US5223415A (en) * | 1990-10-15 | 1993-06-29 | Merck & Co., Inc. | Biosynthetic production of 7-[1',2',6',7',8',8a'(R)-hexahydro-2'(S),6'(R)-dimethyl-8'(S)-hydroxy-1'(S)-naphthyl]-3(R),5(R)-dihydroxyheptanoic acid (triol acid) |
| SI9500238A (en) | 1995-07-27 | 1997-02-28 | Krka Tovarna Zdravil | Procedure for the production of lovastatin |
-
1998
- 1998-02-26 SI SI9800057A patent/SI9800057A/sl unknown
-
1999
- 1999-02-24 EE EEP200000479A patent/EE04345B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-02-24 HU HU0100743A patent/HU227916B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1999-02-24 UA UA2000095504A patent/UA56303C2/uk unknown
- 1999-02-24 EP EP99936072A patent/EP1056737B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-02-24 CZ CZ20002857A patent/CZ297405B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-02-24 RS YUP-466/00A patent/RS49712B/sr unknown
- 1999-02-24 AU AU32846/99A patent/AU3284699A/en not_active Abandoned
- 1999-02-24 SK SK1258-2000A patent/SK284137B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-02-24 WO PCT/SI1999/000006 patent/WO1999043665A1/en not_active Ceased
- 1999-02-24 PL PL99342511A patent/PL194713B1/pl unknown
- 1999-02-24 HR HR20000467A patent/HRP20000467B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-02-24 DE DE69908909T patent/DE69908909T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-02-24 EA EA200000881A patent/EA002370B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-02-24 AT AT99936072T patent/ATE243207T1/de not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-08-23 NO NO20004221A patent/NO326301B1/no not_active IP Right Cessation
- 2000-09-05 BG BG104749A patent/BG64826B1/bg unknown
- 2000-09-22 US US09/668,101 patent/US6252091B1/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO1999043665A1 (en) | 1999-09-02 |
| NO326301B1 (no) | 2008-11-03 |
| CZ297405B6 (cs) | 2006-12-13 |
| HUP0100743A3 (en) | 2002-04-29 |
| SK12582000A3 (sk) | 2002-01-07 |
| EP1056737B1 (en) | 2003-06-18 |
| ATE243207T1 (de) | 2003-07-15 |
| HRP20000467A2 (en) | 2001-02-28 |
| EP1056737A1 (en) | 2000-12-06 |
| AU3284699A (en) | 1999-09-15 |
| NO20004221L (no) | 2000-08-23 |
| EA200000881A1 (ru) | 2001-02-26 |
| SI9800057A (sl) | 1999-08-31 |
| PL342511A1 (en) | 2001-06-18 |
| EE04345B1 (et) | 2004-08-16 |
| HUP0100743A2 (hu) | 2001-11-28 |
| DE69908909T2 (de) | 2003-12-04 |
| UA56303C2 (uk) | 2003-05-15 |
| YU46600A (sh) | 2003-12-31 |
| BG104749A (en) | 2001-04-30 |
| EE200000479A (et) | 2002-02-15 |
| US6252091B1 (en) | 2001-06-26 |
| BG64826B1 (bg) | 2006-05-31 |
| PL194713B1 (pl) | 2007-06-29 |
| HRP20000467B1 (en) | 2009-02-28 |
| DE69908909D1 (de) | 2003-07-24 |
| NO20004221D0 (no) | 2000-08-23 |
| HU227916B1 (en) | 2012-06-28 |
| CZ20002857A3 (cs) | 2000-11-15 |
| RS49712B (sr) | 2007-12-31 |
| EA002370B1 (ru) | 2002-04-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5393893A (en) | Process for producing simvastatin and analogs thereof | |
| FI88719C (fi) | Foerfarande foer -C-alkylering av 8-acylgruppen i mevinolin och dess analoger | |
| KR100538674B1 (ko) | 신규 중간체를 통한 반합성 스타틴의 제조 방법 | |
| SK284137B6 (sk) | Spôsob prípravy simvastatínu a jeho derivátov | |
| EP1135380B1 (en) | Process for the preparation of simvastatin and analogs thereof | |
| EP1480943A2 (en) | Synthesis of 3,5-dihydroxy-7-pyrrol-1-yl heptanoic acids | |
| US7528265B2 (en) | Process for the preparation of simvastatin | |
| SK283319B6 (sk) | Spôsob výroby simvastatínu z lovastatínu alebo kyseliny mevinolínovej | |
| KR100322630B1 (ko) | 심바스타틴및 이의 중간체 화합물을 제조하는 방법 | |
| US4826999A (en) | Hydrogenation process for the formation of 3,5-dihydro HMG-CoA reductase inhibitors | |
| KR20040106306A (ko) | 4-옥시테트라하이드로피란-2-온의 제조 방법 | |
| WO2002024675A1 (en) | Process for manufacturing simvastatin and the novel intermediates | |
| SK285772B6 (sk) | Spôsob prípravy simvastatínu | |
| WO2005069741A2 (en) | Process for producing simvastatin using novel hydrazide intermediates | |
| CZ264997A3 (cs) | Způsob výroby simvastatinu z lovastatinu nebo mevinolinové kyseliny |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees |
Effective date: 20140224 |