SK27597A3

SK27597A3 - Ortho-substituted benzoylguanidines, preparation method thereof, their use as a drug or diagnostic agent, as well as a drug containing the same

Info

Publication number: SK27597A3
Application number: SK275-97A
Authority: SK
Inventors: Udo Albus; Joachim Brendel; Heinz-Werner Kleemann; Hans Jochen Lang; Wolfgang Scholz; Jan-Robert Schwark; Andreas Weichert
Original assignee: Hoechst Ag
Priority date: 1996-03-04
Filing date: 1997-02-28
Publication date: 1997-11-05
Also published as: MY129959A; DE19608162A1; KR970065512A; TR199700128A2; EP0794171A3; CA2198979A1; NZ314326A; JPH09328462A; HUP9700543A2; AU707403B2; NO970964L; AR006052A1; CN1160041A; TW386989B; AU1499897A; CZ65397A3; US6153651A; PL318416A1; HU9700543D0; NO970964D0

Description

Oblasť techniky

Vynález sa týka orto-substituovaných benzoylguanidínov, spôsobu ich prípravy, ich použitia ako liečiv alebo diagnostík; týka sa aj liečiva, ktoré niektorú z týchto zlúčenín obsahuje. Uvedené orto-substituované benzoylguanidíny, ktoré sú charakterizované všeobecným vzorcom I, sú nové zlúčeniny zo skupiny acylguanidínov, ktorá sa vyznačujú svojimi priaznivými farmakodynamickými vlastnosťami, predovšetkým pozoruhodným antiarytmickým pôsobením. Zlúčeniny podľa vynálezu sú vhodné tiež na profylaxiu alebo terapiu srdcových príhod. Okrem toho majú mimoriadne vysokú účinnosť pri inhibícii výmeny katiónov Na^/H*.

Doterajší stav techniky . ·

Zlúčeniny, ktoré sú podobné zlúčeninám všeobecného vzorca I podľa vynálezu, sú známe z európskeho zverejneného spisu č. 640 588 A (HOE 93/F 254). Tieto známe zlúčeniny však nemajú v polohe 2 žiadnu alkoxylovú skupinu, ktorá charakterizuje zlúčeniny podľa vynálezu v porovnaní so známymi zlúčeninami.

Ďalej sú známe z nemeckého zverejneného spisu č. 44 21 497 tiež podobné zlúčeniny, ktoré ale vždy obsahujú jeden heteroaryloxysubstituent, v porovnaní s tým zlúčeniny podľa vynálezu takýto heteroaryloxysubstituent nikdy nemajú.

Ako známe tak aj vo vyššie uvedených spisoch uvedené zlúčeniny však nevyhovujú všetkým potrebným požiadavkám, predovšetkým čo sa týka selektivity ich účinnosti. Bolo preto žiadúce mať k dispozícii nové zlúčeniny bez uvedených nevýhod, ktoré by vykazovali ostrejšiu selektivitu.

Podstata vynálezu

Predmetom vynálezu sú teda orto-substituované benzoylguanidíny všeobecného vzorca I

(I)

OR v ktorom znamenajú:

R¹ atóm vodíka, atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu alebo atóm jódu, nitrilovú skupinu, nitroskupinu, alkylovú skupinu S 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 alebo 8 atómami uhlíka, alkoxylovú skupinu sl, 2, 3, 4, 5, 6, 7 alebo 8 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 3, 4, 5, 6, 7.alebo 8 atómami uhlíka, cykloalkoxylovú skupinu s 3, 4, 5, 6, 7 alebo 8 atómami uhlíka alebo skupinu X -(CH ) -(CF ) -CF ,

X atóm kyslíka, atóm síry alebo skupinu NR⁵, a nulu alebo 1, b nulu, 1 alebo 2, c nulu, 1, 2 alebo 3,

R⁵ atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1, 2, 3 alebo atómami uhlíka alebo skupinu ~C_dH_2dR⁶, d nulu, 1, 2, 3 alebo 4,

R^e cykloalkylovú skupinu s 3, 4, 5, 6, 7 alebo 8 atómami uhlíka, fenylovú skupinu, bifenylylovú skupinu alebo naftylovú skupinu, pričom aromatické skupiny fenylová, bifenylylová alebo naftylová sú nesubstituované alebo substituované jedným až troma substituentami zvolenými zo súboru, ktorý zahŕňa atóm fluóru, atóm chlóru, trifluórmetylovú skupinu, metylovú skupinu, metoxylovú skupinu a skupinu NR⁷R^S;

R⁷ a R® nezávisle na sebe atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka, alebo

R¹ skupinu -SR^iO, OR¹⁰ alebo -CR^R^R¹²,

R¹⁰ skupinu -C_£H_2f-cykloalkylovú skupinu s 3, 4, 5, 6, 7 alebo 8 atómami uhlíka v cykloalkylovom kruhu, alebo fenylovú skupinu, pričom fenylová skupina je nesubstituovaná alebo substituovaná jedným až troma substituentami zvolenými zo súboru, ktorý zahŕňa atóm fluóru, atóm chlóru, trifluórmetylovú skupinu, metylovú skupinu, metoxylovú skupinu, hydroxylovú skupinu, aminoskupinu, metylaminoskupinu a dimetylaminoskupinu, f nulu, 1 alebo 2 ,

R¹¹ a R¹² nezávisle na sebe majú význam definovaný pre R¹⁰ alebo atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1,

2, 3 alebo 4 atómami uhlíka, alebo

R¹ fenylovú skupinu, naftylovú skupinu, bifenylylovú skupinu alebo heteroarylovú skupinu sl, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 alebo 9 atómami uhlíka, pričom táto posledná skupina je pripojená prostredníctvom niektorého atómu uhlíka alebo atómu dusíka v kruhu, a uvedené skupiny sú buď nesubstituované alebo substituované jedným až troma substituentami zvolenými zo súboru, ktorý zahŕňa atóm fluóru, atóm chlóru, trifluórmetylovú skupinu, metylovú skupinu, metoxylovú skupinu, hydroxylovú skupinu, aminoskupinu, metylaminoskupinu a dimetylaminoskupinu, alebo

R¹ skupinu -SR¹³, skupinu -OR¹³, skupinu -NHR¹³, skupinu -NR¹³R¹⁴, skupinu -CHR¹³R¹⁵, skupinu -C[R¹⁵R¹⁶OH], zvyšok -C=CR^1B, skupinu -C[R¹⁹]=CHR^1S alebo skupinu -C[R^2OR²¹]3e-(C0)-[CR²²R²³]iR²⁴, k nulu, 1, 2, 3 alebo 4, nulu, 1, 2, 3 alebo 4,

R¹³ a R¹⁴ sú rovnaké alebo rôzne, skupinu -(CH₂)_<3-(CHOH)_h-(CH₂)_i-(CHOH)_j-R¹⁷alebo skupinu -(CH₂)_g-O-(CH₂-CH₂O)^-R²⁴,

R^1V atóm vodíka alebo metylovú skupinu, g, h a i rovnaké alebo rôzne, nulu, 1, 2, 3 alebo 4, j 1, 2, 3 alebo 4,

R^1S a R^le sú rovnaké alebo rôzne, atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1, 2, 3, 4, 5 alebo 6 atómami uhlíka, alebo spoločne s atómom uhlíka, ktorý ich nesie, cykloalkylovú skupinu s 3, 4, 5, 6, 7 alebo 8 atómami uhlíka,

R¹® fenylovú skupinu, ktorá je nesubstituované alebo substituovaná jedným až tromi substituentami zvolenými zo súboru, ktorý zahŕňa atóm fluóru, atóm chlóru, trifluórmetylovú skupinu, metylovú skupinu, metoxylovú skupinu a skupinu NR^2SR²⁶,

R²⁵ a R^2e atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s

1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka, alebo

R^1S heteroarylovú skupinu s 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 alebo 9 atómami uhlíka, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná ako vyššie uvedená fenylová skupina, alebo

R¹® alkylovú skupinu s 1, 2, 3, 4, 5 alebo 6 atómami uhlíka, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná jednou až troma hydroxylovými skupinami, alebo

R¹® cykloalkylovú skupinu s 3, 4, 5, 6, 7 alebo 8 atómami uhlíka,

R¹®, R²°, R²¹, R²² a R²³ sú rovnaké alebo rôzne, atóm vodíka alebo metylovú skupinu,

R²⁴ atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1, 2, 3, 4, 5 alebo 6 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 3, 4, 5, 6, 7 alebo 8 atómami uhlíka alebo skupinu

-c H -R^x®, m 2m m 1, 2, 3 alebo 4,

R² a R³ majú význam definovaný pre R^x,

R⁴ alkylovú skupinu s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka, ako aj ich farmaceutický prijateľné soli.

Výhodné sú zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorých

R^x atóm vodíka, atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu alebo atóm jódu, nitrilovú skupinu, nitroskupinu, alkylovú sku6 pinu s 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 alebo 8 atómami uhlíka, alkoxylovú skupinu sl, 2, 3, 4, 5, 6, 7 alebo 8 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 3,4, 5, 6, 7 alebo 8 atómami uhlíka, cykloalkoxylovú skupinu s 3, 4, 5, 6, 7 alebo 8 atómami uhlíka.alebo skupinu X -(CH ) -(CF ) -CF ,

X atóm kyslíka, a nulu alebo 1, b nulu, 1 alebo 2, c nulu, 1, 2 alebo 3, alebo

R^x skupinu -SR^XO alebo skupinu 0R^xo,

R^xo -C_£H_2ť-cykloalkylovú skupinu s 3, 4, 5, 6, 7 alebo 8 atómami uhlíka v cykloalkylovom kruhu alebo fenylovú skupinu, pričom fenylová skupina je nesubstituovaná alebo substituovaná jedným až troma substituentami zvolenými zo súboru, ktorý zahŕňa atóm fluóru, atóm chlóru, trifluórmetylovú skupinu, metylovú skupinu, metoxylovú skupinu, hydroxylovú skupinu, aminoskupinu, metylaminoskupinu a dimetylaminoskupinu, f nulu alebo 1, alebo

R^x fenylovú skupinu, naftylovú skupinu, bifenylylovú skupinu alebo heteroarylovú skupinu sl, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 alebo 9 atómami uhlíka, pričom táto posledná skupina je pripojená prostredníctvom niektorého atómu uhlíka alebo atómu dusíka v kruhu, a uvedené skupiny sú buď nesubstituováné alebo substituované jedným až troma substituentami zvolenými zo súboru, ktorý zahŕňa atóm fluóru, atóm chlóru, trifluórmetylovú skupinu, metylovú skupinu, metoxylovú skupinu, hydroxylovú skupinu, aminoskupinu, metylaminoskupinu a dimetylaminoskupinu, alebo

R¹ skupinu -SR¹³, skupinu -0Ŕ¹³, skupinu -NHR¹³, skupinu -NR¹³R¹⁴, zvyšok —C=CR¹⁸ alebo skupinu -CR¹⁸=CHR¹⁸,

R¹³ a R¹⁴ sú rovnaké alebo rôzne, skupinu -(CH₂)^-(CHOH)_h-(CH₂)_±-(CHOH) _j-^Rlv alebo skupinu -(CH ) -O-(CH -CH 0) -R²⁴,

R¹⁷ atóm vodíka alebo metylovú skupinu, g, ha i sú rovnaké alebo rôzne, 0, 1 alebo 2, j 1 alebo 2,

R^ls fenylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná jedným až troma substituentami zvolenými zo súboru, ktorý zahŕňa atóm fluóru, atóm chlóru, trifluórmetylovú skupinu, metylovú skupinu, metoxylovú skupinu a skupinu NR^2SR²⁶,

R^2S a R²⁶ atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka, alebo

R¹® heteroarylovú skupinu sl, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 alebo 9 atómami uhlíka, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná ako vyššie uvedená fenylová skupina, alebo

R^xs cykloalkylovú skupinu s 3, 4, 5, 6, 7 alebo 8 atómami uhlíka,

R^xs> atóm vodíka alebo metylovú skupinu,

R² a R³ majú význam definovaný pre R¹,

R⁴ alkylovú skupinu s 1 alebo 2 atómami uhlíka, ako aj ich farmaceutický prijateľné soli.

Obzvlášť výhodné sú zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom znamenajú:

R¹ atóm vodíka, atóm fluóru, atóm chlóru, alkylovú skupinu s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka, alkoxylovú skupinu s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 5 alebo 6 atómami uhlíka, cykloalkoxylovú skupinu s 5 alebo 6 atómami uhlíka alebo skupinu ^xa^-(^CF2)_c,^_CF ₃ /

X atóm kyslíka, a nulu alebo 1, c nulu alebo 1, alebo

R¹ skupinu -SR^XO alebo skupinu 0R^xo,

R^xo cykloalkylovú skupinu s 4, 5 alebo 6 atómami uhlíka alebo fenylovú skupinu, pričom fenylová skupina je nesubstituovaná alebo substituovaná jedným až troma substituentami zvolenými zo súboru, ktorý zahŕňa atóm fluóru, atóm chlóru, trifluórmetylovú skupinu, metylovú skupinu, metoxylovú skupinu, hydroxylovú skupinu, aminoskupinu, metylaminoskupinu a dimetylaminoskupinu, alebo

R¹ chinolylovú skupinu, izochinolylovú skupinu alebo pyridylovú skupinu, ktorá je pripojená prostredníctvom niektorého atómu uhlíka alebo atómu dusíka v kruhu a uvedené skupiny sú buď nesubstituované alebo substituované jedným až troma substituentami zvolenými zo súboru, ktorý zahŕňa atóm fluóru, atóm chlóru, trifluórmetylovú skupinu, metylovú skupinu, metoxylovú skupinu, hydroxylovú skupinu, aminoskupinu, metylaminoskupinu a dimetylaminoskupinu, alebo

R¹ fenylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná jedným až troma substituentami zvolenými zo súboru, ktorý zahŕňa atóm fluóru, atóm chlóru, trifluórmetylovú skupinu, metylovú skupinu, metoxylovú skupinu, hydroxylovú skupinu, aminoskupinu, metylaminoskupinu a dimetylaminoskupinu, alebo

R¹ zvyšok -C=CR^XS,

R^xe fenylovú skupinu alebo cykloalkylová skupinu s 5 alebo 6 atómami uhlíka,

R² a R³ majú význam definovaný pre R^x,

R⁴ metylovú skupinu, ako aj ich farmaceutický prijateľné soli.

Úplne mimoriadne výhodné sú zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom znamenajú

R^x atóm vodíka, atóm fluóru, atóm chlóru, alkylovú skupinu s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka, alkoxylovú skupinu s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s alebo 6 atómami uhlíka, cykloalkoxylovú skupinu s 5 alebo 6 atómami uhlíka alebo skupinu X_a-CF₃,

X atóm kyslíka, a nulu alebo 1,

R² a R³ majú význam definovaný pre R^x,

R⁴ metylovú skupinu, ako aj ich farmaceutický prijateľné soli.

Pod pojmom heteroarylové skupiny s 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 alebo 9 atómami uhlíka sa rozumejú také skupiny, ktoré sú odvodené z fenylu alebo naftylu, v ktorých je jedna alebo niekoľko skupín CH nahradených atómom dusíka, alebo/a v ktorých sú najmenej dve susediace skupiny CH (za vzniku päťčlenného aromatického kruhu) nahradené atómom síry, iminoskupinou alebo atómom kyslíka. Okrem toho môže byť tiež jeden alebo obidva atómy v mieste kondenzácie bicyklických zvyškov (ako v indolizinyle) atómom dusíka. Ako heteroarylové skupiny s 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 alebo 9 atómami uhlíka môžu byť predovšetkým furanyl, tienyl, pyrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, triazolyl, tetrazolyl, oxazolyl, izoxazolyl, tiazolyl, izotiazolyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, indolyl, indazolyl, chinolyl, izochinolyl, ftalazinyl, chinoxalinyl, chinazolinyl a cinolinyl, predovšetkým furanyl, tienyl, pyrolyl, imidazolyl/ pyrazolyl, triazolyl, tiazolyl, pyridyl, indolyl, chinolyl a izochinolyl.

Ak niektorý zo substituentov R^x až R⁴ obsahuje jedno alebo viac centier asymetrie, tak môžu mať konfiguráciu ako S tak aj R. Zlúčeniny sa môžu vyskytovať ako optické izoméry, ako diastereoméry, ako racemáty alebo ako zmesi týchto izomérov.

Definované alkylové skupiny môžu mať ako priame tak aj rozvetvené reťazce.

Vynález sa ďalej týka spôsobu prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca I, ktorý sa vyznačuje tým, že sa zlúčeniny všeobecného vzorca II

(II) uvádzajú do reakcie s guanidínom, pričom R¹ až R⁴ majú význam uvedený vyššie a L predstavuje ľahko odštiepiteľnú, nukleofilne substituovateľnú skupinu.

Aktivované deriváty kyselín všeobecného vzorca II, v ktorých L predstavuje alkoxylovú skupinu, s výhodou metoxylovú skupinu, fenoxylovú skupinu, fenyltioskupinu, metyltioskupinu, 2-pyridyltioskupinu alebo dusíkatý heterocyklus, s výhodou 1-imidazolyl, sa získavajú s výhodou známym spôsobom zo zodpovedajúcich chloridov karboxylových kyselín (všeobecný vzorec II, L predstavuje atóm chlóru), ktoré sa môžu pripravovať opäť známym spôsobom zo zodpovedajúcich karboxylových kyselín (všeobecný vzorec II, L predstavuje hydroxylovú skupinu), napríklad pôsobením tionylchloridu.

Okrem chloridov karboxylových kyselín všeobecného vzorca II (L predstavuje atóm chlóru) sa môžu pripravovať známym spôsobom aj ďalšie aktivované deriváty kyselín všeobecného vzorca II a to priamo zo zodpovedajúcich derivátov kyseliny benzoovej (všeobecný vzorec II, L predstavuje hydroxylovú skupinu) , ako sú napríklad metylestery všeobecného vzorca II, v ktorom L predstavuje metoxylovú skupinu, reakciou s plynným chlorovodíkom v metanole, imidazolidy všeobecného vzorca II reakciou s karbonyldiimidazolom (L predstavuje 1-imidazolyl, Staab, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1, 351 až 367, 1962), zmiešané anhydridy všeobecného vzorca II reakciou s chlórmravčanom etylnatým alebo s tozylchloridom v prítomnosti trietylamínu v inertnom rozpúšťadle, tiež aj aktiváciou benzoových kyselín dicyklohexylkarbodiimidom (DCC) alebo 0-[(kyano(etoxykarbonylJmetylén)amino]-l,1,3,3-tetrametyluróniumtetrafluórborátom (TOTU) (Weiss a Krommer, Chemiker Zeitung 98, 817, 1974).

Celý rad vhodných metód na prípravu aktivovaných derivátov karboxylových kyselín všeobecného vzorca II je opísaný, aj s uvedením literárnych prameňov, v publikácii J. March, Advanced Organic Chemistry, Third Edition (John Wiley and Sons, 1985), str. 350.

Reakcia aktivovaného derivátu karboxylovej kyseliny všeobecného vzorca II s guanidínom prebieha známym spôsobom v protickom alebo aprotickom polárnom, ale inertnom rozpúšťadle. Pri reakcii metylesterov benzoových kyselín (všeobecný vzorec II, L predstavuje metoxylovú skupinu) s guanidínom sa osvedčil metanol, izopropylalkohol alebo tetrahydrofurán a to pri teplotách od 20 ’C až do teploty varu týchto rozpúšťadiel. Pri väčšine reakcií zlúčenín všeobecného vzorca II s guanidínom vo forme zásady sa s výhodou pracuje v aprotických inertných rozpúšťadlách, ako je tetrahydrofurán, dimetoxyetán alebo dioxán. Ale tiež voda je použiteľná ako rozpúšťadlo, keď sa pridáva zásada, ako napríklad hydroxid sodný, pri reakcii zlúčenín všeobecného vzorca II s guanidínom.

Ak L predstavuje atóm chlóru, pracuje sa s výhodou s prídavkom činidla, ktoré viaže kyselinu, napríklad vo forme prebytočného guanidínu, ktorý viaže kyselinu halogenovodíkovú.

Východiskové deriváty kyseliny benzoovej všeobecného vzorca II sú čiastočne známe a opísaná v literatúre. Neznáme zlúčeniny všeobecného vzorca II sa môžu pripraviť metódami známymi z literatúry. Získané benzoové kyseliny sa potom prevádzajú niektorou z vyššie opísaných metód alebo ich variantom na zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa vynálezu.

Zavádzanie niektorých substituentov do polohy 3, 4 alebo 5 sa uskutočňuje metódami známymi z literatúry, a to priečnou väzbou arylhalogenidov (pomocou paládia), prípadne aryltriflátov, napríklad s organocínmi, organickými kyselinami boru alebo organoboránmi, prípadne s organickými zlúčeninami medi alebo zinku.

Benzoylguanidíny všeobecného vzorca I sú vo všeobecnosti slabými zásadami a môžu viazať kyseliny za vzniku adičných solí. Ako adičné soli s kyselinami prichádzajú do úvahy soli všetkých farmaceutický prijateľných kyselín, napríklad halogenidy, predovšetkým hydrochloridy, laktáty, sírany, citráty, vínany, octany, fosforečnany, metylsulfonany a p-toluénsulfonany.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa vynálezu nemajú, podobne ako známe zlúčeniny, nežiadúce a nevýhodné salidiuretické účinky. Naopak, vyznačujú sa veľmi dobrými antiarytmickými vlastnosťami, ktoré sú dôležité pri liečení takých chorôb, ktoré sa vyskytujú pri prejavoch kyslíkovej nedostatočnosti. Zlúčeniny všeobecného vzorca I sú mimoriadne výhodné kvôli svojím farmakologickým vlastnostiam ako antiarytmicky účinné liečivá s kardioprotektívnou zložkou, ako na profylaxiu tak aj na liečenie infarktu, a tiež aj na liečenie angíny pectoris. Zároveň tiež preventívne inhibujú alebo podstatne zmierňujú patofyziologické procesy pri vzniku ischemický indukovaných poškodení, predovšetkým pri vývoji ischemický indukovaných srdcových arytmií. Vďaka svojmu ochrannému pôsobeniu proti patologickým hypoxickým a ischemickým stavom a vďaka inhibícii celulárneho výmenného mechanizmu Na*/H*, sa môžu zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa vynálezu používať ako liečivá na liečenie všetkých akútnych alebo chronických poškodení, ktoré sú spôsobené ischémiou, alebo následkom toho primárne alebo sekundárne vznikajúcich chorôb. To sa týka ich použitia ako liečiv pri operačných zákrokoch, napríklad pri transplantáciách orgánov, pričom zlúčeniny podľa vynálezu sa môžu používať ako na ochranu orgánov v darcovi pred odobratím orgánov a po ňom, na ochranu odobraných orgánov, napríklad pri manipulácii alebo pri uložení vo fyziologických tekutinách, a tiež aj pri prevádzaní do organizmu príjemcu. Zlúčeniny podľa vyná lezu sú tiež cenné, ochranne pôsobiace liečivá pri uskutočňovaní angioplastických operačných zákrokov, napríklad na srdci alebo tiež na periférnych cievach. V súlade s ich ochranným účinkom proti ischemický indukovaným poškodeniam sú zlúčeniny podľa vynálezu vhodné súčasne ako liečivá na liečenie ischémií nervového systému, predovšetkým centrálneho nervového:systému, pričom sú tiež použiteľné napríklad na liečenie záchvatu mŕtvice alebo mozgového edému. Okrem toho sú zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa vynálezu tiež použiteľné na liečenie rôznych foriem šoku, ako napríklad alergického, kardiogénneho, hypovolemického a bakteriálneho šoku.

Okrem toho sa zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa vynálezu vyznačujú ešte silným inhibičným účinkom na proliferáciu buniek, napríklad na bunkovú proliferáciu fibroblastov a bunkovú proliferáciu hladkých svalov ciev. Preto prichádzajú zlúčeniny všeobecného vzorca I do úvahy ako cenné terapeutiká pri takých chorobách, pri ktorých proliferácia buniek predstavuje primárnu alebo sekundárnu príčinu a môžu sa preto aplikovať ako antiaterosklerotiká, ako prostriedky proti neskorším diabetickým komplikáciám, rakovinovým ochoreniam, fibrotickým ochoreniam ako je fibróza pľúc, fibróza pečene alebo fibróza obličiek alebo proti hypertrofii a hyperplázii orgánov a predovšetkým pri hyperplázii prostaty, prípadne pri hypertrofii prostaty.

Zlúčeniny podľa vynálezu sú účinnými inhibítormi bunkovej výmeny sodík-protóny (menič Na* / H*), ktorá je pri mnohých ochoreniach (esenciálna hypertenzia, ateroskleróza, diabetes atď.) zvýšená aj v takých bunkách, ktoré sú ľahko prístupné meraniu, ako napríklad v erytrocytoch, trombocytoch alebo leukocytoch. Zlúčeniny podľa vynálezu sú preto vhodné ako vynikajúce a jednoduché vedecké pomôcky, napríklad pri ich použití ako diagnostických činidiel na určovanie a rozlišovanie určitých foriem hypertenzie, ale tiež aterosklerózy, diabetu, proliferatívnych ochorení atď. Okrem toho sú zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa vynálezu vhodné pri preventívnej terapii na zabránenie vzniku vysokého krvného tlaku, napríklad esenciál15 nej hypertenzie.

Liečivá, ktoré obsahujú niektorú zlúčeninu všeobecného vzorca I, sa môžu aplikovať perorálne, parenterálne, intravenózne, rektálne alebo inhalačné, pričom spôsob aplikácie, ktorému sa dáva prednosť, závisí na momentálnych prejavoch ochorenia. Zlúčeniny všeobecného vzorca I sa môžu pritom aplikovať buď samotné alebo v kombinácii s galenickými pomocnými látkami a to ako vo veterinárnej tak aj v humánnej medicíne.

Ktoré pomocné látky sú vhodné pre požadovanú liekovú formu, je odborníkovi zrejmé na základe jeho odborných vedomostí. Okrem rozpúšťadiel, gélotvorných látok, čapíkových základov, pomocných tabletovacích látok a ďalších nosičov účinných zložiek, sa môžu používať napríklad antioxidačné látky, dispergačné činidlá, emulgátory, odpeňujúce činidlá, látky na úpravu chute, konzervačné látky, sprostredkovadlá rozpúšťania alebo farbivá.

Na perorálnu aplikačnú formu sa účinné zlúčeniny zmiešajú s vhodnými prísadami, ako sú nosiče, stabilizátory alebo inertné riedidlá a obvyklými metódami sa spracovávajú do vhodných aplikačných foriem, ako sú tablety, dražé, tobolky, vodné, alkoholové alebo olejové roztoky. Ako inertné nosiče sa môžu použiť napríklad arabská guma, magnézia, uhličitan horečnatý, fosforečnan draselný, mliečny cukor, glukóza alebo škrob, predovšetkým kukuričný škrob. Príprava môže prebiehať formou suchej alebo vlhkej granulácie. Ako olejové nosiče alebo ako rozpúšťadlá sú napríklad použiteľné rastlinné alebo živočíšne oleje, ako slnečnicový olej alebo rybí tuk.

Na subkutánnu alebo intravenóznu aplikáciu sa účinné zlúčeniny, ak je to žiadúce, uvádzajú pomocou obvyklých substancií, ako sú sprostredkovadlá rozpúšťania, emulgátory alebo ďalšie pomocné látky, do formy roztoku, suspenzie alebo emulzie. Ako rozpúšťadlá prichádzajú do úvahy napríklad voda, fyziologický roztok chloridu sodného alebo alkoholy, napríklad etanol, propylalkohol alebo glycerol, okrem toho tiež roztoky cukrov, napríklad roztoky glukózy alebo manitolu, alebo tiež zmesi rôznych uvedených rozpúšťadiel.

Ako farmaceutické prípravky na aplikáciu vo forme aerosólu alebo sprejov sú vhodné napríklad roztoky, suspenzie alebo emulzie účinnej látky všeobecného vzorca I vo farmaceutický prijateľnom rozpúšťadle, predovšetkým v etanole alebo vo vode alebo v zmesi týchto rozpúšťadiel.

. Prípravok môže podľa potreby obsahovať ešte aj iné farmaceutické pomocné látky, ako sú tenzidy, emulgátory a stabilizátory a tiež hnací plyn. Taký prídavok obsahuje účinnú látku obvykle v koncentrácii asi od 0,1 až asi do 10 % hmotn., predovšetkým asi od 0,3 až asi do 3 % hmotn.

Aké veľké má byť dávkovanie aplikovanej účinnej látky všeobecného vzorca I a aká častá má byť aplikácia, závisí na sile účinku a na dĺžke trvania účinku použitých zlúčenín; okrem toho tiež na druhu a závažnosti ochorenia, ktoré sa má liečiť a pochopiteľne na pohlaví, veku, hmotnosti a individuálnej citlivosti cicavca, ktorý sa má liečiť.

V priemere je denná dávka zlúčeniny všeobecného vzorca I u pacienta s hmotnosťou asi 75 kg najmenej 0,001 mg/kg, s výhodou 0,01 mg/kg, až najviac 10 mg/kg, s výhodou 1 mg/kg telesnej hmotnosti. Pri akútnom prepuknutí choroby, približne ihneď po záchvate srdcového infarktu, môžu byť potrebné ešte vyššie a predovšetkým častejšie dávky, napríklad až 4 jednotlivé dávky denne.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Všeobecný predpis na prípravu benzoylguanidínov všeobecného vzorca I:

Variant A: z kyselín benzoových (všeobecný vzorec II, L predstavuje hydroxylovú skupinu) \

I, 0 ekvivalentu derivátu kyseliny benzoovej všeobecného vzorca II sa rozpustí, prípadne suspenduje v bezvodom tetrahydrofuráne (5 ml/mmol) a ihneď sa uvedie do reakcie s 1,1 ekvivalentu karbonyldiimidazolu. Po miešaní počas 2 hodín pri teplote miestnosti sa do reakčného roztoku pridá 5,0 ekvivalentu guanidínu. Po miešaní cez noc sa tetrahydrofurán oddestiluje za zníženého tlaku (na rotačnej odparke), odparok sa . rozmieša s vodou, pomocou 2 N kyseliny chlorovodíkovej sa hodnota pH nastaví na 6 až 7 a príslušný guanidín (vzorca I) sa • odfiltruje. Takto získané benzoylguanidíny sa môžu prevádzať pôsobením vodného, metanolového alebo éterového roztoku chlorovodíka alebo iných farmaceutický prijateľných kyselín na príslušné soli.

Všeobecný predpis na prípravu benzoylguanidínu všeobecného vzorca I:

Variant B: z alkylesterov benzoových kyselín (všeobecný vzorec

II, L predstavuje 0-alkylovú skupinu)

Zmes 1,0 ekvivalentu alkylesteru kyseliny benzoovej všeobecného vzorca II a 5,0 ekvivalentu guanidínu (voľnej zásady) sa rozpustí v izopropylalkohole alebo sa suspenduje v tetrahydrofuráne a varí sa pod spätným chladičom tak dlho, až reakcia prebehne až do konca (kontrola na tenkej vrstve), pričom typický reakčný čas je 2 až 5 hodín. Rozpúšťadlo sa oddestiluje pri zníženého tlaku (na rotačnej odparke), odparok sa vyberie do etylacetátu a trikrát sa premyje roztokom hydrogénuhličitanu sodného. Vysuší sa nad síranom sodným, rozpúšťadlo sa oddestiluje za zníženého tlaku a odparok sa chromatografuje na kremeline pomocou vhodného elučného činidla, napríklad zmesi etylacetátu a metanolu (5:1).

(Tvorba soli viď variant A).

Príklad 1

Hydrochlorid 2,3-dimetoxy-5-trifluórmetylbenzoylguanidínu Bezfarebné kryštály, teplota topenia 166 ‘C (rozklad).

\

Postup syntézy

a) Metylester kyseliny 2-chlór-3-jód-5-trifluórmetylbenzoovej sa pripraví reakciou metylesteru kyseliny 2-chlór-5-trifluórmetylbenzoovej s 1 ekvivalentom N-jódsukcínimidu v 5 ekvivalentoch kyseliny trifluórmetánsulfónovej pri teplote miestnosti počas 24 hodín. Získa sa bezfarebný olej.

(M + H)*: 364

b) Kyselina 2,3-dimetoxy-5-trifluórmetylbenzoová sa pripraví z metylesteru kyseliny 2-chlór-3-jód-5-trifluórbenzoovej (la) reakciou s 10 ekvivalentami 30 % roztoku metylátu sodného v prítomnosti 0,25 ekvivalentu chloridu meďnatého v absolútnom dimetylformamide pri teplote varu pod spätným chladičom počas 1 hodiny. Spracovaním s vodou a extrakciou etylacetátom sa získa nahnedlý olej.

(M + H)*: 251

c) Hydrochlorid 2,3-dimetoxy-5-trifluórmetylbenzoylguanidínu sa pripraví z lb) podľa variantu A. Získajú sa bezfarebné kryštály s teplotou topenia 166 ’C (za rozkladu).

Príklad 2

Hydrochlorid 2-metoxy-3-jód-5-trifluórmetylbenzoylguanidínu Bezfarebné kryštály, teplota topenia 150 ’C (za rozkladu).

Postup syntézy

a) Kyselina 2-metoxy-3-jód-5-trifluórmetylbenzoová sa pripraví z la) reakciou s 1,1 ekvivalentu 30 % roztoku metylátu sodného v prítomnosti 0,3 ekvivalentu chloridu meďnatého v absolútnom dimetylformamide počas 2 hodín. Spracovaním s vodou a extrakciou etylacetátom sa získajú bezfarebné kryštály s teplotou topenia 120 až 125 ’C.

b) Hydrochlorid 2-metoxy-3-jód-5-trifluórmetylbenzoylguanidínu sa pripraví z 2a) podľa variantu A. Získajú sa bezfarebné kryštály s teplotou topenia 150 ’C (za rozkladu).

Príklad 3

Hydrochlorid 2-metoxy-3-cyklopentyl-5-trifluórmetoxybenzoylguanidínU

Bezfarebné kryštály, teplota topenia 210 ’C (za rozkladu).

Postup syntézy

a) Metylester kyseliny 2-chlór-3-cyklopentyl-5-trifluórbenzoovej sa pripraví z la) priečnou väzbou s 1,5 ekvivalentu cyklopentylzinkchloridu (získa sa z cyklopentylmagnéziumchloridu transmetaláciou eterátu chloridu zinočnatého v tetrahydrofuráne) za miešania pri teplote miestnosti v prítomnosti [l,l'-bis-(difenylfosfino)-ferrocén]chloridu paladnatého a jodidu meďného, spracovaním s vodou, extrakciou etylacetátom a nasledujúcou stĺpcovou chromatografiou na kremeline a to zmesou etylacetátu a n-heptánu (3 : 7). Získa sa bezfarebný olej.

(M + H)*: 306

b) Kyselina 2-metoxy-3-cyklopentyl-5-trifluórmetylbenzoová sa pripraví reakciou s 10 ekvivalentami 30 % roztoku metylátu sodného v prítomnosti 0,25 ekvivalentu chloridu meďnatého v absolútnom dimetylformamide pri teplote varu pod spätným chladičom počas 1 hodiny. Spracovaním s vodou a extrakciou etylacetátom sa získa bezfarebný olej.

(M + H)*: 289

c) Hydrochlorid 2-metoxy-3-cyklopentyl-5-trifluórmetylbeňzoylguanidínu sa pripraví z 3b) podľa variantu A. Získajú sa bezfarebné kryštály s teplotou topenia 210 ’C (za rozkladu) .

Príklad 4

Hydrochlorid 2-metoxy-5-trifluórmetylbenzoylguanidínu

Bezfarebné kryštály, teplota topenia 280 ’C.

Postup syntézy

a) Kyselina 2-metoxy-5-trifluórmetylbenzoová sa pripraví pripraví z metylesteru kyseliny 2-chlór-5-trifluórmetylbenzoovej reakciou s 10 ekvivalentami 30 % roztoku metylátu sodného v prítomnosti 0,25 ekvivalentu chloridu meďnatého v absolútnom dimetylformamide pri teplote 100 ’C počas 1,5 hodiny. Spracovaním s vodou a stĺpcovou chromatografiou sa získajú bezfarebné kryštály s teplotou topenia 108 až 110 ’C.

(M + H)*: 289

c) Hydrochlorid 2-metoxy-5-trifluórmetylbenzoylguanidínu sa pripraví zo 4a) podľa variantu A. Získajú sa bezfarebné kryštály s teplotou topenia 208 ’C (za rozkladu).

Príklad 5

Hydrochlorid 2-metoxy-4-metylbenzoylguanidínu

Bezfarebné kryštály, teplota topenia 213 ’C.

Postup syntézy

a) Kyselina 2-metoxy-4-metylbenzoová sa pripraví z metylesteru kyseliny 2-chlór-4-metylbenzoovej analogicky ako v odseku 3b). Získa sa bezfarebná tuhá látka s teplotou topenia 212 ’C.

b) Hydrochlorid 2-metoxy-4-metylbenzoylguanidínu sa pripraví z 5a) podľa všeobecného predpisu.

Príklad 6

Hydrochlorid 3,5-bis-terc-butyl-2-metoxybenzoylguanidínu Bezfarebné kryštály, teplota topenia 114 ’C.

Postup syntézy

a) Metylester kyseliny 3,5-bis-terc-butyl-2-metoxybenzoovej sa pripraví z metylesteru kyseliny 3,5-bis-terc-butylsalicylovej pomocou metyljodidu v prostredí dimetylformamidu, v prítomnosti uhličitanu draselného. Získa sa bezfarebný olej.

(M + H)*: 278

b) Hydrochlorid 3,5-bis-terc-butyl-2-metoxybenzoylguanidínu sa pripraví zo 6a) podľa všeobecného predpisu.

Príklad 7

Hydrochlorid 2,4-dimetoxy-5-trifluórmetylbenzoylguanidínu Bezfarebné kryštály, teplota topenia 207 C.

Postup syntézy

a) Metylester kyseliny 2,4-dimetoxy-5-brómbenzoovej sa pripraví z kyseliny 5-bróm-2,4-hydroxybenzoovej pomocou metyljodidu v dimetylformamide, v prítomnosti uhličitanu draselného. Získajú sa bezfarebné kryštály s teplotou topenia 115 ’c.

b) Metylester kyseliny 2,4-dimetoxy-5-trifluórmetylbenzoovej sa pripraví zo 7a) zahrievaním na teplotu 90 ’c s trifluóroctanom draselným v N-metylpyrolidíne v prítomnosti jodidu meďného. Získajú sa bezfarebné kryštály s teplotou topenia 125 ’C.

c) Hydrochlorid 2,4-dimetoxy-5-trifluórmetylbenzoylguanidínu sa pripraví zo 7a) podľa všeobecného predpisu.

Priemyselná využiteľnosť

Nové zlúčeniny, orto-substituované benzoylguanidíny, kto ré tvoria predmet tejto prihlášky vynálezu, sú vďaka svojím priaznivým farmakodynamickým vlastnostiam vhodnými východiskovými látkami na výrobu liečiv, ktorých indikáciami sú ochorenia obehového a nervového systému. V kombinácii s obvyklými pomocnými farmaceutický prijateľnými látkami sa môžu spracovávať známymi postupmi do rôznych liekových foriem, použiteľných pri obvyklom podávaní.

Farmakologické údaje ♦

Inhibícia výmeny Na*/H* v erytrocytoch králikov

Bieli novozélandskí králičí (Ivanovas) dostávali štandardnú diétu s obsahom 2 % cholesterolu počas 6 týždňov, aby sa aktivovala výmena Na*/H* a aby sa tak mohol stanoviť plameňovou fotometriou príliv Na* do erytrocytov pomocou výmeny Na*/H*. Krv sa odoberala z ušných artérií a prídavkom 25 mj kálium-heparínu sa odstránila jej zrážanlivosť. Časť každej vzorky sa použila na zdvojené stanovenie hematokritu odstreďovaním. Alikvotné podiely s objemom 100 μΐ slúžili na meranie východiskového obsahu Na* v erytrocytoch.

Aby sa mohol stanoviť príliv sodíka, ktorý je citlivý na amilorid, po 100 μΐ každej vzorky krvi sa inkubovalo vždy v 5 ml hyperosmolárneho média s obsahom soli a sacharózy (140 mmol/1 chloridu sodného, 3 mmol/1 chloridu draselného, 150 mmol/1 sacharózy, 0,1 mmol/1 ouabaínu, 20 mmol/1 tris-hydroxymetylaminometánu) pri pH 7,4 a teplote 37 °C. Potom sa erytrocyty trikrát premyli ľadovo studeným roztokom chloridu horečnatého s ouabaínom (112 mol/1 chloridu horečnatého, 0,1 mmol/1 ouabaínu) a hemolýzovali sa v 2,0 ml destilovanej vody. Intracelulárny obsah sodíka sa stanovil plameňovou fotometriou .

Čistý príliv Na* sa vypočítal z rozdielu medzi východiskovými hodnotami sodíka a obsahom sodíka v erytrocytoch po inkubácii. Príliv sodíka, ktorý bol inhibovaný amiloridom, vyplynul z rozdielu obsahu sodíka v erytrocytoch po inkubácii \

s amiloridom a bez neho, 3 x 10 ⁴ mol/1. Takto sa postupovalo aj so zlúčeninami podľa vynálezu.

Výsledky

Inhibícia výmeny Na* /H*:

Príklad	IC_so (mol)
1	0,053 x 10^-6
2	0,017 x 10^-6
5	1 X 10^-6
6	1 X 10^-6
7	0,2 X ΙΟ⁶

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Orto-substituované benzoylguanidíny všeobecného vzorca I (I) v ktorom znamenajú:

R¹ atóm vodíka, atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu alebo atóm jódu, nitrilovú skupinu, nitroskupinu, alkylovú skupinu sl, 2, 3, 4, 5, 6, 7 alebo 8 atómami uhlíka, alkoxylovú skupinu sl, 2, 3, 4, 5, 6, 7 alebo 8 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 3,4,5, 6,

7 alebo 8 atómami uhlíka, cykloalkoxylovú skupinu s 3, 4, 5, 6, 7 alebo 8 atómami uhlíka alebo skupinu

X -(CH ) —(CF ) -CF ,

X atóm kyslíka, atóm síry alebo skupinu NR⁵, a nulu alebo 1, b nulu, 1 alebo 2, c nulu, 1, 2 alebo 3,

R⁵ atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka alebo skupinu -C^H^R⁶, d 2d d nulu, 1, 2, 3 alebo 4,

R⁶ cykloalkylovú skupinu s 3, 4, 5, 6, 7 alebo

8 atómami uhlíka, fenylovú skupinu, bifenylylovú skupinu alebo naftylovú skupinu, pričom aromatické skupiny fenylová, bi fenylylová alebo naftylová sú nesubstituované alebo substituované jedným až tromi substituentami zvolenými zo súboru, ktorý zahŕňa atóm fluóru, atóm chlóru, trifluórmetylovú skupinu, metylovú skupinu, metoxylovú skupinu a skupinu NR⁷R⁸;

R⁷ a R^s nezávisle na sebe, atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka, alebo

R¹ skupinu -SR¹⁰, OR¹⁰ alebo -CR^1OR¹¹R¹²,

R¹⁰ -C_fH_2£-cykloalkylovú skupinu s 3, 4, 5, 6, 7 alebo 8 atómami uhlíka v cykloalkylovom kruhu, alebo fenylovú skupinu, pričom fenylová skupina je nesubstituóvaná alebo substituovaná jedným až troma substituentami zvolenými zo súboru, ktorý zahŕňa atóm fluóru, atóm chlóru, trifluórmetylovú skupinu, metylovú skupinu, metoxylovú skupinu, hydroxylovú skupinu, aminoskupinu, metylaminoskupinu a dimetylaminoskupinu, f nulu, 1 alebo 2 ,

R¹¹ a R¹² nezávisle na sebe, znamenajú to isté ako substituent R^xo alebo atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka, alebo

R¹ fenylovú skupinu, naftylovú skupinu, bifenylylovú skupinu alebo heteroarylovú skupinu sl, 2, 3, 4,5, 6,

7, 8 alebo 9 atómami uhlíka, pričom táto posledná skupina je pripojená prostredníctvom niektorého atómu uhlíka alebo atómu dusíka v kruhu, a uvedené skupiny sú buď nesubstituované alebo substituované jedným až troma substituentami zvolenými zo súboru, ktorý zahŕňa atóm fluóru, atóm chlóru, trifluórmetylovú skupinu, metylovú skupinu, metoxylovú skupinu, hydroxylovú skupinu, aminoskupinu, metylaminoskupinu a dimetylaminoskupinu, alebo

R¹ skupinu -SR¹³, skupinu -OR¹³, skupinu -NHR¹³, skupinu -NR¹³R¹⁴, skupinu -CHR¹³R^1S, skupinu -C[R¹⁵R¹⁶OH], zvyšok -C=CR¹⁸, skupinu -C[R¹⁹]=CHR¹⁸ alebo skupinu -C[R²°R²¹]^-(CO)-[CR²²R²³]_3lR²⁴,

k nulu, 1, 2, 3 alebo 4, 1 nulu, 1, 2, 3 alebo 4, R¹³ a R¹⁴ sú rovnaké alebo rôzne, skupinu

-(CH₂)(CHOH)_n-(CH₂)(CHOH)^-R¹⁷alebo skupinu -(CH₂)_g-O-(CH₂-CH₂O)_K-R²⁴,

R¹⁷ atóm vodíka alebo metylovú skupinu, g, h a i sú rovnaké alebo rôzne a majú vždy hodnotu 0, 1, 2, 3 alebo 4, j 1, 2, 3 alebo 4,

R^1S a R¹⁶ sú rovnaké alebo rôzne, atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1, 2, 3, 4, 5 alebo 6 atómami uhlíka, alebo spoločne s atómom uhlíka, ktorý ich nesie, predstavujú cykloalkylovú skupinu s 3, 4, 5, 6, 7 alebo 8 atómami uhlíka,

R¹⁸ fenylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná jedným až troma substituentami zvolenými zo súboru, ktorý zahŕňa atóm fluóru, atóm chló ru, trifluórmetylovú skupinu, metylovú skupinu, metoxylovú skupinu a skupinu NR^2SR^2G,

R^2S a R²⁶ atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka, alebo

R¹⁸ heteroarylovú skupinu sl, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 alebo 9 atómami uhlíka, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná ako vyššie uvedená fenylová skupina, alebo

R¹⁸ alkylovú skupinu s 1, 2, 3, 4, 5 alebo 6 atómami uhlíka, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná jednou až tromi hydroxylovými skupinami, alebo

R¹⁸ cykloalkylovú skupinu s 3, 4, 5, 6, 7 alebo 8 atómami uhlíka,

R^xs>, R²°, R²¹, R²² a R²³ sú rovnaké alebo rôzne, atóm vodíka alebo metylovú skupinu,

R²⁴ atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1, 2, 3, 4, 5 alebo 6 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 3, 4, 5, 6, 7 alebo 8 atómami uhlíka alebo skupinu -C H -R^xe, ^c xn 2xn m 1,2,3 alebo 4,

R² a R³ majú význam definovaný pre R^x,

R⁴ alkylovú skupinu s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka, ako aj ich farmaceutický prijateľné soli.
2. Zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa nároku 1, vyznačujúce sa tým, že v ňom znamenajú:

R¹ atóm vodíka, atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu alebo atóm jódu, nitrilovú skupinu, nitroskupinu, alkylovú skupinu sl, 2, 3, 4, 5, 6, 7 alebo 8 atómami uhlíka, alkoxylovú skupinu sl, 2, 3, 4, 5, 6, 7 alebo 8 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 3, 4, 5, 6, 7 alebo 8 atómami uhlíka, cykloalkoxylovú skupinu s 3, 4, 5, 6, 7 alebo 8 atómami uhlíka alebo skupinu X -(CH ) -(CF ) -CF ,

X atóm kyslíka, a nulu alebo 1, b nulu, 1 alebo 2, c nulu, 1, 2 alebo 3, alebo

R¹ skupinu -SR^XO alebo skupinu OR¹⁰,

R¹⁰ -C_fH_2£-cykloalkylovú skupinu s 3, 4, 5, 6, 7 alebo 8 atómami uhlíka v cykloalkylovom kruhu alebo fenylovú skupinu, pričom fenylová skupina je nesubstituovaná alebo substituovaná jedným až troma substituentami zvolenými zo súboru, ktorý zahŕňa atóm fluóru, atóm chlóru, trifluórmetylovú skupinu, metylovú skupinu, metoxylovú skupinu, hydroxylovú skupinu, aminoskupinu, mety laminoskupinu a dimetylaminoskupinu, f má hodnotu 0 alebo 1, alebo

R¹ fenylovú skupinu, naftylovú skupinu, bifenylylovú skupinu alebo heteroarylovú skupinu s 1, 2, 3, 4,5, 6, 7, 8 alebo 9 atómami uhlíka, pričom táto posledná skupina je pripojená prostredníctvom niektorého atómu uhlíka alebo atómu dusíka v kruhu, a uvedené skupiny sú buď nesubstituované alebo substituované jedným až troma substituentami zvolenými zo súboru, ktorý zahŕňa atóm fluóru, atóm chlóru, trifluórmetylovú skupinu, metylovú skupinu, metoxylovú skupinu, hydroxylovú skupinu, aminoskupinu, metylaminoskupinu a dimetylaminoskupinu, alebo

R¹ skupinu -SR¹³, skupinu -OR¹³, skupinu -NHR¹³, skupinu -NR¹³R¹⁴, zvyšok -CsCR¹⁸ alebo skupinu -CR¹⁹=CHR¹⁸,

R¹³ a R¹⁴ sú rovnaké alebo rôzne, skupinu -(CH ) -(CHOH) -(CH ) -(CHOH) -R^1Valebo skupinu -(CH₂)^-0-(CH₂~CH₂O)^-R²⁴,

R^lv atóm vodíka alebo metylovú skupinu, g, h a i sú rovnaké alebo rôzne, nulu, 1 alebo 2, j 1 alebo 2,

R¹⁸ fenylovú skupinu, ktorá je nesubstituované alebo substituovaná jedným až troma substituentami zvolenými zo súboru, ktorý zahŕňa atóm fluóru, atóm chlóru, trifluórmetylovú skupinu, metylovú skupinu, metoxylovú skupinu a skupinu NR²⁵R²⁶,

R^2S a R^2e atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka, alebo

R¹⁸ heteroarylovú skupinu sl, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 alebo 9 atómami uhlíka, ktorá je nesubstituované alebo substituovaná ako vyššie uvedená fenylová skupina, alebo

R^xe alkylovú skupinu s 1, 2, 3, 4, 5 alebo 6 atómami uhlíka, ktorá je nesubstituovan alebo substituovaná jednou až troma hydroxylovými skupinami, alebo

R^xa cykloalkylovú skupinu s 3, 4, 5, 6, 7 alebo 8 atómami uhlíka,

R^X9 atóm vodíka alebo metylovú skupinu,

R² a R³ majú význam definovaný pre R^x,

R⁴ alkylovú skupinu s 1 alebo 2 atómami uhlíka.
3. Zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa nároku 1 alebo 2, vyznačujúce sa tým, že v ňom znamenajú:

R^x atóm vodíka, atóm fluóru, atóm chlóru, alkylovú skupinu s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka, alko xylovú skupinu s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 5 alebo 6 atómami uhlíka, cykloalkoxylovú skupinu s 5 alebo 6 atómami uhlíka alebo skupinu X -(CF ) -CF ,

X atóm kyslíka, a nulu alebo 1, c alebo nulu alebo 1,

R^x skupinu -SR^XO alebo skupinu 0R^xo,

R^xo cykloalkylovú skupinu s 4, 5 alebo 6 atómami uhlíka alebo fenylovú skupinu, pričom fenylová skupina je nesubstituovaná alebo substituovaná jedným až troma substi31 tuentami zvolenými zo súboru, ktorý zahŕňa atóm fluóru, atóm chlóru, trifluórmetylovú skupinu, metylovú skupinu, metoxylovú skupinu, hydroxylovú skupinu, aminoskupinu, metylaminoskupinu a dimetylaminoskupinu, alebo

R¹ chinolylovú skupinu, izochinolylovú skupinu alebo pyridylovú skupinu, ktorá je pripojená prostredníctvom niektorého atómu uhlíka alebo atómu dusíka v kruhu a uvedené skupiny sú buď nesubstituované alebo substituované jedným až troma substituentami zvolenými zo súboru, ktorý zahŕňa atóm fluóru, atóm chlóru, trifluórmetylovú skupinu, metylovú skupinu, metoxylovú skupinu, hydroxylovú skupinu, aminoskupinu, metylaminoskupinu a dimetylaminoskupinu, alebo

R¹ fenylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná jedným až troma substituentami zvolenými zo súboru, ktorý zahŕňa atóm fluóru, atóm chlóru, trifluórmetylovú skupinu, metylovú skupinu, metoxylovú skupinu, hydroxylovú skupinu, aminoskupinu, metylaminoskupinu a dimetylaminoskupinu, alebo

R¹ zvyšok -C=CR^1S,

R^ls fenylovú skupinu alebo cykloalkylovú skupinu s 5 alebo 6 atómami uhlíka,

R² a R³ majú význam definovaný pre R¹,

R⁴ metylovú skupinu.
4. Zlúčeniny všeobecného vzorca I podlá niektorého z nárokov 1 až 3, vyznačujúce sa tým, žé v ňom znamenajú:

R¹ atóm vodíka, atóm fluóru, atóm chlóru, alkylovú skupinu s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka, alkoxylovú skupinu šl, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 5 alebo 6 atómami uhlíka, cykloalkoxylovú skupinu s 5 alebo 6 atómami uhlíka alebo skupinu X -CF ,

X atóm kyslíka, a nulu alebo 1,

R² a R³ majú význam definovaný pre R¹,

R⁴ metylovú skupinu.
5. Spôsob výroby zlúčenín všoebecného vzorca I podľa nároku

1, vyznačujúci sa tým, že sa zlúčenina všeobecného vzorca II v ktorom substituenty R¹ až R⁴ majú vyššie uvedený význam a L predstavuje ľahko odštiepiteľnú, nukleofilne substituovateľnú skupinu, uvádza do reakcie s guanidínom.
6. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa nároku 1 na výrobu liečiva na liečenie alebo profylaxiu ochorení, ktoré sú vyvolané ischemickými stavmi.
7. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa nároku 1 na výrobu liečiva na liečenie alebo profylaxiu srdcového infarktu.
8. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa nároku 1 na výrobu liečiva na liečenie alebo profylaxiu angíny pectoris.
9. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa nároku 1 na výrobu liečiva na liečenie alebo profylaxiu ischemických stavov srdca.
10. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa nároku 1 na výrobu liečiva na liečenie alebo profylaxiu ischemických stavov periférneho a centrálneho nervového systému a záchvatu mŕtvice.
11. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa nároku 1 na výrobu liečiva na liečenie alebo profylaxiu ischemických stavov periférnych orgánov a končatín.
12. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa nároku 1 na výrobu liečiva na liečenie šokových stavov.
13. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa nároku 1 na výrobu liečiva na použitie pri chirurgických operáciách a transplantáciách orgánov.
14. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa nároku 1 na výrobu liečiva na konzerváciu a uloženie transplantátov na chirurgické účely.
15. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa nároku 1 na výrobu liečiva na liečenie ochorení, pri ktorých proliferácia buniek predstavuje primárnu alebo sekundárnu príčinu a teda jej použitie na výrobu antisklerotika, prostriedku proti neskorším diabetickým komplikáciám, rakovinovým ochoreniam, fibrotickým ochoreniam ako je fibróza pľúc, fibróza pečene alebo fibróza obličiek či hyperplazia prostaty.