SK26995A3 - Single acetamides for suppressing of diseases method of their production and their using for production of medicines pharmaceutical agents on their base and method of their production - Google Patents
Single acetamides for suppressing of diseases method of their production and their using for production of medicines pharmaceutical agents on their base and method of their production Download PDFInfo
- Publication number
- SK26995A3 SK26995A3 SK269-95A SK26995A SK26995A3 SK 26995 A3 SK26995 A3 SK 26995A3 SK 26995 A SK26995 A SK 26995A SK 26995 A3 SK26995 A3 SK 26995A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- formula
- methyl
- dihydro
- acetamide
- phenyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 18
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 13
- 150000003869 acetamides Chemical class 0.000 title claims description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 9
- 201000010099 disease Diseases 0.000 title claims description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 title claims description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 title 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 title 1
- -1 3-hydroxypyrrolidin-1-yl Chemical group 0.000 claims abstract description 60
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 35
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 21
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims abstract description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 50
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 15
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 14
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 11
- 150000003254 radicals Chemical group 0.000 claims description 11
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 7
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 6
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 4
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 3
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 claims description 2
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 2
- GIAKJNVHWNIODD-NVHKAFQKSA-N 5-[2-[1-[[(3S)-3-hydroxypyrrolidin-1-yl]methyl]-3,4-dihydro-2H-isoquinolin-1-yl]-2-oxoethyl]-3H-1,3-benzoxazol-2-one Chemical compound O=C1OC2=C(N1)C=C(C=C2)CC(=O)C1(NCCC2=CC=CC=C12)CN1C[C@H](CC1)O GIAKJNVHWNIODD-NVHKAFQKSA-N 0.000 claims 1
- 241001125862 Tinca tinca Species 0.000 claims 1
- 125000005333 aroyloxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 abstract description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 2
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 235000019256 formaldehyde Nutrition 0.000 abstract 1
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 18
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 17
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 16
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 13
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N tetrahydropyrrole Natural products C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 7
- OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N Ethane Chemical compound CC OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 7
- 239000002585 base Substances 0.000 description 7
- PBJVNKGUYVIHJW-UHFFFAOYSA-N 1-(pyrrolidin-1-ylmethyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline Chemical compound N1CCC2=CC=CC=C2C1CN1CCCC1 PBJVNKGUYVIHJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- WJKIMUCPDVHFDR-NBFOIZRFSA-N (3s)-1-(1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-1-ylmethyl)pyrrolidin-3-ol Chemical compound C1[C@@H](O)CCN1CC1C2=CC=CC=C2CCN1 WJKIMUCPDVHFDR-NBFOIZRFSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N Dimethyl sulfide Chemical compound CSC QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 3
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- JHHZLHWJQPUNKB-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-3-ol Chemical compound OC1CCNC1 JHHZLHWJQPUNKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004201 2,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(Cl)C([H])=C1Cl 0.000 description 2
- JTULUTNTMIIHOM-UHFFFAOYSA-N 3-(pyrrolidin-1-ylmethyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline Chemical compound C1C2=CC=CC=C2CNC1CN1CCCC1 JTULUTNTMIIHOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 3-phenylpropionic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000004454 Hyperalgesia Diseases 0.000 description 2
- 208000035154 Hyperesthesia Diseases 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N bromomethane Chemical compound BrC GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 2
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 2
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-N isonicotinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=NC=C1 TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 2
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 2
- WLJVNTCWHIRURA-UHFFFAOYSA-N pimelic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCC(O)=O WLJVNTCWHIRURA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=[NH+]C=C1 AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 description 2
- YZLUVSDGJWNNQY-MRVPVSSYSA-N (1s)-2-chloro-1-phenylethanamine Chemical compound ClC[C@@H](N)C1=CC=CC=C1 YZLUVSDGJWNNQY-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- ZINZYRWMDNKTBY-CYBMUJFWSA-N (1s)-n-methyl-1-phenyl-2-pyrrolidin-1-ylethanamine Chemical compound C([C@@H](NC)C=1C=CC=CC=1)N1CCCC1 ZINZYRWMDNKTBY-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- KKKJEGRNZZSDEH-KZUDCZAMSA-N (3s)-1-(1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-3-ylmethyl)pyrrolidin-3-ol Chemical compound C1[C@@H](O)CCN1CC1NCC2=CC=CC=C2C1 KKKJEGRNZZSDEH-KZUDCZAMSA-N 0.000 description 1
- JHHZLHWJQPUNKB-BYPYZUCNSA-N (3s)-pyrrolidin-3-ol Chemical compound O[C@H]1CCNC1 JHHZLHWJQPUNKB-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- TVYLLZQTGLZFBW-ZBFHGGJFSA-N (R,R)-tramadol Chemical compound COC1=CC=CC([C@]2(O)[C@H](CCCC2)CN(C)C)=C1 TVYLLZQTGLZFBW-ZBFHGGJFSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 150000000183 1,3-benzoxazoles Chemical class 0.000 description 1
- 125000000355 1,3-benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- SZMQCAOWTUUKDG-UHFFFAOYSA-N 1-(1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-1-yl)ethanone Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)C)NCCC2=C1 SZMQCAOWTUUKDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQFDPKSGMSALCN-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline Chemical compound C1=CC=C2C(CCl)NCCC2=C1 KQFDPKSGMSALCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OOSZCNKVJAVHJI-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-fluorophenyl)methyl]piperazine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1CN1CCNCC1 OOSZCNKVJAVHJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDBNECMSCRAUNU-UHFFFAOYSA-N 1-ethylpyrrolidin-3-ol Chemical compound CCN1CCC(O)C1 IDBNECMSCRAUNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZZKMZVJCGWWTL-UHFFFAOYSA-N 2-(1-methyl-2-oxo-3h-benzimidazol-5-yl)acetic acid Chemical compound C1=C(CC(O)=O)C=C2NC(=O)N(C)C2=C1 HZZKMZVJCGWWTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGILNTVPXDNGOE-UHFFFAOYSA-N 2-(2-oxo-3h-1,3-benzoxazol-5-yl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=C2OC(=O)NC2=C1 RGILNTVPXDNGOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LIOBPVZSSVYQSS-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-diaminophenyl)acetic acid Chemical compound NC1=CC=C(CC(O)=O)C=C1N LIOBPVZSSVYQSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOZKIUFHHMUPGU-UHFFFAOYSA-N 2-(3-amino-4-hydroxyphenyl)acetic acid Chemical compound NC1=CC(CC(O)=O)=CC=C1O AOZKIUFHHMUPGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJCBIJULJONCMY-UHFFFAOYSA-N 2-(3-oxo-4h-1,4-benzoxazin-6-yl)acetic acid Chemical compound O1CC(=O)NC2=CC(CC(=O)O)=CC=C21 BJCBIJULJONCMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXQGTIUCKGYOAA-UHFFFAOYSA-N 2-Ethylbutanoic acid Chemical compound CCC(CC)C(O)=O OXQGTIUCKGYOAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical group CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUIKUQOUMZUFQT-UHFFFAOYSA-N 2-bromoacetamide Chemical compound NC(=O)CBr JUIKUQOUMZUFQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004198 2-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004180 3-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(F)=C1[H] 0.000 description 1
- BDPFXTMVNLQSRY-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-6-[2-oxo-2-[3-(pyrrolidin-1-ylmethyl)-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-2-yl]ethyl]-1h-benzimidazol-2-one Chemical compound C1=C2NC(=O)N(C)C2=CC=C1CC(=O)N1CC2=CC=CC=C2CC1CN1CCCC1 BDPFXTMVNLQSRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000590 4-methylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- QRCGFTXRXYMJOS-UHFFFAOYSA-N 4h-1,4-benzoxazin-3-one Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)COC2=C1 QRCGFTXRXYMJOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PRJVQSPLALYRMA-UHFFFAOYSA-N 5-[2-oxo-2-[1-(pyrrolidin-1-ylmethyl)-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-2-yl]ethyl]-3h-1,3-benzoxazol-2-one Chemical compound C=1C=C2OC(=O)NC2=CC=1CC(=O)N1CCC2=CC=CC=C2C1CN1CCCC1 PRJVQSPLALYRMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 description 1
- 206010048962 Brain oedema Diseases 0.000 description 1
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N L-DOPA Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N L-Dopa Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 1
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N Trichloroethylene Chemical group ClC=C(Cl)Cl XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 230000000954 anitussive effect Effects 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 230000001088 anti-asthma Effects 0.000 description 1
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000002421 anti-septic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000924 antiasthmatic agent Substances 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 150000003938 benzyl alcohols Chemical class 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 208000006752 brain edema Diseases 0.000 description 1
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 1
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- NEHMKBQYUWJMIP-NJFSPNSNSA-N chloro(114C)methane Chemical compound [14CH3]Cl NEHMKBQYUWJMIP-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- VXIVSQZSERGHQP-UHFFFAOYSA-N chloroacetamide Chemical compound NC(=O)CCl VXIVSQZSERGHQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N diethylenediamine Natural products C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- DGLRDKLJZLEJCY-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogenphosphate dodecahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.[Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O DGLRDKLJZLEJCY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N ethanedisulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCS(O)(=O)=O AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229950006191 gluconic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- YPGCWEMNNLXISK-UHFFFAOYSA-N hydratropic acid Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=CC=C1 YPGCWEMNNLXISK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 102000048260 kappa Opioid Receptors Human genes 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- CEPDWEWFQRUWPP-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(3-amino-4-hydroxyphenyl)acetate Chemical compound COC(=O)CC1=CC=C(O)C(N)=C1 CEPDWEWFQRUWPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940102396 methyl bromide Drugs 0.000 description 1
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- YZMHQCWXYHARLS-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1,2-disulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=C(S(O)(=O)=O)C(S(=O)(=O)O)=CC=C21 YZMHQCWXYHARLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000324 neuroprotective effect Effects 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000006174 pH buffer Substances 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 150000004707 phenolate Chemical class 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical class OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KLUCWWVQVUXBSE-UHFFFAOYSA-N phenylethylpyrrolidine Chemical compound C1CCCN1CCC1=CC=CC=C1 KLUCWWVQVUXBSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N picric acid Chemical class OC1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000002112 pyrrolidino group Chemical group [*]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940074545 sodium dihydrogen phosphate dihydrate Drugs 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008347 soybean phospholipid Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N sulfamic acid Chemical compound NS(O)(=O)=O IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 229960004380 tramadol Drugs 0.000 description 1
- TVYLLZQTGLZFBW-GOEBONIOSA-N tramadol Natural products COC1=CC=CC([C@@]2(O)[C@@H](CCCC2)CN(C)C)=C1 TVYLLZQTGLZFBW-GOEBONIOSA-N 0.000 description 1
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 108020001588 κ-opioid receptors Proteins 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D263/54—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles
- C07D263/58—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/42—Oxazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
- C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
- C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
- C07D235/26—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
- C07D265/34—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings
- C07D265/36—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings condensed with one six-membered ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
Description
Acetamidy, ako také a na potláčanie chorôb, spôsob ich výroby a ich použitie na výrobu liečiv, farmaceutické prostriedky na ich báze a spôsob ich výroby
Oblasť techniky
Vynález sa týka acetamidov, ako takých a na potláčanie chorôb, spôsobu ich výroby a ich použitia na výrobu liečiv, farmaceutických prostriedkov na ich báze a spôsobu ich výroby.
Doterajší stav techniky
Acetamidom podía vynálezu sa podobajú zlúčeniny, ktoré sú známe z ĽE-OS 42 15 213.
Úlohou vynálezu je vyvinúť nové zlúčeniny s cennými vlastnosťami, najmä také zlúčeniny, ktoré by bolo možné používať na výrobu liečiv.
Podstata vynálezu
Predmetom vynálezu sú acetamidy všeobecného vzorca I
Q-CO-CHR
(I) kde
Q predstavuje skupinu všeobecného vzorca r’-CHíCH^J-NA-,
r·
CHg
| R | predstavuje atóm vodíka alebo zvyšok vzorca A alebo Ar, | |
| X a Y | navzájom nezávisle predstavujú vždy skupinu vzorca | |
| - | -0-, -NH-, -NA-, -CH2-O-, -CH2-NH- alebo -CH2~NA-, | |
| R1 | predstavuje zvyšok vzorca A alebo Ar, | |
| A | predstavuje alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, | |
| B | predstavuje skupinu vzorca -0-, -NH-, -NA-, -CH2~, -N-COA- alebo -N-COOA- alebo väzbu, | |
| C | predstavuje prikondenzovaný kruhový systém s 3 až 5 atómami uhlíka, v ktorom je poprípade jeden atóm uhlíka nahradený atómom síry, dusíka alebo kyslíka a ktorý je poprípade jedenkrát alebo dvakrát substitu- /V ovaný substituentom, zvoleným zo súboru zahŕňajúceho fluór, chlór, bróm, jód, hydroxyskupinu, skupinu OA, aminoskupinu, skupinu NHA, NA2, NH-COA, NA-COA alebo nh-conh2, | |
| Z | predstavuje pyrolidin-1-ylskupinu alebo 3-hydroxypyrolidin-1-ylskupinu, | |
| * | Ar | predstavuje fenylskupinu, ktorá je poprípade jedenkrát alebo dvakrát substituovaná skupinou vzorca A, |
| ·«» | OA alebo Hal, | |
| Hal | predstavuje atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu a | |
| n | predstavuje číslo 1 alebo 2, |
ako aj ich fyziologicky vhodné soli.
- 3 Zistilo sa, že zlúčeniny všeobecného vzorca I a ich fyziologicky vhodné soli vykazujú cenné farmakologické vlastnosti. Majú analgetický účinok a antagonizujú najmä hyperalgéziu, podmienenú zápalom. Týmto spôsobom pôsobia tieto zlúčeniny pri skúške Writhing Test’’ na myšiach alebo potkanoch /metódu porovnaj Siegmund et al., Proc. Soc·. Exp. Biol. 95 /1957/, 729 až 731/. Analgetický účinok je tiež možné dokázať skúškou Tail-Flick-Test na myšiach alebo potkanoch /metodiku porovnaj ď Amour a Smith, J. Pharmacol. Exp. Ther. 72 /1941/ 74 až 79/ a číalej tiež skúškou Hot Plate Test /porov. Schmauss a Yaksh, J. Pharmacol. Exp. Ther. 228 /1984/, 1 až 12 a tam citovaná literatúra/.
Obzvlášť silné účinky je možné pozorovať u potkana pri modelovej hyperalgézii, indukovanej karagenínom /porov. Bartoszyk a Wild, Neuroscience Letters 101 /1989/, 95/. Pritom tieto zlúčeniny nevykazujú žiadny alebo vykazujú len malý sklon k fyzickej závislosti. Okrem toho majú tieto zlúčeniny antiinflamatórne, antiastmatické, diuretické, antikonvulzívne, neuroprotektívne a/alebo antitusívne účinky, ktoré je možné dokázať tiež metódami obvyklými pre tento účel. Zlúčeniny pódia vynálezu vykazujú vysokú afinitu, pokiaí sa týka väzbového správania,na kappa-receptory a pôsobia ako antagonisty L-DOPA. Ďalej sa hodia na prevenciu alebo liečbu mozgových edémov a stavov nedostatočného zásobovania centrálneho nervového systému, predovšetkým hypoxie, ako aj na liečbu ischémií.
Preto možno zlúčeniny pódia vynólezu používať ako liečivá v humánnom a veterinárnom lekárstve. Ďalej sú tiež vhodné ako medziprodukty na výrobu iných zlúčenín s cennými vlastnosťami.
Predmetom vynálezu sú okrem zlúčenín všeobecného vzorca I, ako takých, aj ich soli.
Symbol A predstavuje alkylskupinu s 1, 2, 3, 4, 5 alebo 6 atómami uhlíka, najmä metylskupinu alebo etylskupinu, ale tiež propylskupinu, izopropylskupinu, b.utylskupinu, izobutylskupinu, sek.butylskupinu alebo terc.butylskupinu. Skupina vzorca OA teda prednostne predstavuje metoxyskupinu alebo etoxyskupinu, ale čalej tiež propoxyskupinu, izopropoxyskupinu, butoxyskupinu, izobutoxyskupinu, sek.butoxyskupinu alebo terc,butoxyskupinu. Skupina vzorca -NA- prednostne predstavuje N-metylskupinu, skupina vzorca -NHA prednostne predstavuje metylaminoskupinu a skupina vzorca -NAp prednostne predstavuje N,N-dimetylaminoskupinu.
Nasledujúce skupiny majú včaka tomu čalej uvedený prednostný význam
-NH-CO-A: acetamidoskupina, propiónamidoskupina;
-NA-CO-A: N-metylacetamidoskupina, N-metylpropiónamidoskupina.
Ar prednostne predstavuje nesubstituovaná fenylskupinu a óalej s výhodou o-, m-,alebo p-metylfenylskupinu a tiež o-, m- alebo p-metoxyfenylskupinu, o-, m- alebo p-fluórfenylskupinu alebo o-, m- alebo p-chlórfenylskupinu. Zo substituovaných fenylových zvyškov sa dáva prednosť zvyškom substituovaným v p-polohe alebo tiež v m-polohe.
Symbol R prednostne predstavuje atóm vodíka alebo zvyšok vzorca A, najmä metylskupinu.
R1 predstavuje prednostne nesubstituovanú fenylskupinu, čalej tiež p-fluórfenylskupinu alebo p-chlórfenylskupinu, ako aj metylskupinu, etylskupinu, propylskupinu alebo izopropylskupinu.
- 5 X a Y môžu byť rovnaké alebo rozdielne. Ak majú rovnaký význam, predstavujú obidva tieto symboly prednostne vždy skupinu vzorca -NH- alebo -NA-. Ak sú navzájom odlišné, jeden z týchto zvyškov prednostne predstavuje skupinu vzorca -NHalebo -NA-, žatia! čo druhý predstavuje prednostne skupinu vzorca -0- alebo -O-C^-·
Zvyšok Q prednostne predstavuje
N-metyl-N-Z'/l -fenyl-2-pyrolidino/etyl7aminoskupinu; N-metyl-N-Z'/l -fen.yl-2-( 3-hydroxypyrolidino)/6tylZamino-skupinu;
N-metyl-N-Z'/1 -p-chlórfenyl-2-pyrolidinoZ etyl/aminoskupinu; N-metyl-N-Z'/l -p-metoxyfenyl-2-pyrolidino/etyl7aminoskupinu;
N-mety-N-/'/1 -p-metoxyfenyl-2-(3-hydroxypyrolidinoJ etyl/aniinoškupinu;
N-metyl-N-Z1 -pyrolidino-3-metylbut-2-yl/aminoskupinu5 N-metyl-N-/*1 -/3-hydroxypyrolidino/-3~metylbut-2-ylZ-aminoskupinu;
2-/pyrolidinometyl/-1,2,3,4-tetrahydroiZochinolln-1-ylskupinu alebo
2-/3-hydroxypyrolidinometyl/-1 ,2,3,4-tetrahydroizochinolln-1-ylskupinu.
Symbol Z predstavuje pyrolidinoskupinu, ktorá je prednostne nesubstituovaná alebo substituovaná hydroxyskupinou v polohe 3.
Predmetom vynálezu sú najmä také zlúčeniny všeobecného vzorce I, v ktorých má aspoň jeden z vyššie uvedených zvyškov vyššie uvedený prednostný význam.
Niekolko prednostných skupín zlúčenín podlá vynálezu je možné charakterizovať nasledujúcimi vzorcami la až le, ktoré zodDOvedajú všeobecnému vzorcu I, v ktorých majú bližšie necharakterizované zvyšky význam uvedený pri všeobecnom vzorci
I, pričom však vo všeobecnom vzorci la lb
- 5a R predstavuje atóm vodíka, X predstavuje skupinu -O-CH2~ a Y predstavuje skupinu -NH-;
R predstavuje atóm vodíka, každý zo symbolov X a Y, ktoré sú rovnaké, predstavuje skupinu -NH- alebo -NA-,
Ic R predstavuje atóm vodíka, X predstavuje skupinu -0a Y predstavuje skupinu -NH-;
Id R predstavuje atóm vodíka, X predstavuje skupinu
-NH- a Y predstavuje skupinu -NA-;
Ie R predstavuje atóm vodíka, X predstavuje skupinu -NA a Y predstavuje skupinu -NH-.
Ďalej sa dáva prednosť zlúčeninám všeobecného vzorca I* ako aj la* až Ie*, ktoré zodpovedajú všeobecným vzorcom I alebo la až Ie, pričom však v nich naviac Q predstavuje a/ N-metyl-N-/71-fenyl-2-pyrolidino/etylľaminoskupinu;
b/ N-metyl-N-/7l -fenyl-2-/3-hydroxypyrolidino/,/etyl/aminoskupinu;
c/ N-metyl-N-/1-pyrolidino-3-metylbut-2-yl/aminoskupinu, d/ N-metyl-N-ΖΊ-/3-hydroxypyrolidino/-3-metylbut-2-yl/aminoskupinu, e/ N-f/1 -fenyl-2-pyrolidno/etyl]aminoskupinu,
-/ 2-/pyroIidinometyl/-1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-
1-ylskupinu a £·' 2-/3-hydroxypyrolidinometyl/-1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-1-ylskupinu.
Predmetom vynálezu je cíalej tiež spôsob výroby acetamidov všeobecného vzorca I, ako aj ich solí, ktorého podstata spočíva v tom, že sa zlúčenina všeobecného vzorca II
Q-H /11/ kde Q má vyššie uvedený význam, nechá reagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca III
(III)
LOC-CHR kde
L predstavuje chlór, bróm, hydroxyskupinu, skupinu OA, aminoskupinu, azidoskupinu, acyloxyskupinu, Ar-alkoxyskupipu so 7 až 11 atómami uhlíka alebo aroyloxyskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka alebo inú reaktívne esterifikovanú hydroxyskupinu a
R, X a Y majú vyššie uvedený význam, alebo že sa v zlúčenine všeobecného vzorca I zvyšok Q, R, X a/alebo Y prevedie na iný zvyšok Q, R X/a/alebo Y, alebo že sa zlúčenina, ktorá inak zodpovedá všeobecnému vzorcu I, ale namiesto jedného alebo viacerých atómov vodíka obsahuje jednu alebo viac solvolyzovatelných skupín, nechá reagovať so solvolytickým činidlom a/alebo že sa zásaditá zlúčenina všeobecného vzorca I prevedie pôsobením kyseliny na niektorú zo svojich solí.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I sa spravidla vyrábajú metódami, známymi samými o sebe, ktoré sú popísané v literatúre /napríklad v štandardných publikáciách, ako je HoubenWeyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart alebo J. March, Adv. Org, Chem., 3. vydanie, J. Wiley&Sons /1985/, a to za reakčných podmienok, ktoré sú pre tieto reakcie známe a vhodné. Môžu sa pritom použiť tiež známe, tu bližšie neuvedené varianty.
Východiskové látky sú spravidla známe, alebo ich možno vyrobiť podobne ako známe látky známymi spôsobmi. Tiež je možné ich prípadne vyrábať in situ tak, že sa neizolujú z reakčnej zmesi, ale sa nechajú reagovať Óalej za vzniku zlúčenín všeobecného vzorca I. Na druhej strane je tiež možné uskutočňovať reakciu stupňovité a izolovať pritom ňalšie medziprodukty.
Jednotlivé varianty spôsobu podlá vynálezu sú bližšie objasnené čialej.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I je možné prednostne vyrobí? reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca II s karboxylovou kyselinou všeobecného vzorca III alebo jej funkčným derivátom. Ako funkčné deriváty zlúčenín všeobecného vzorca III sú vhodné najmä príslušné estery, predovšetkým metylestery alebo etylestery, halogenidy, anhydridy alebo azidy. Prednos? sa dáva chloridom.
Zlúčeniny všeobecného vzorca II je možné získa? napríklad reakciou 1-/chlórmetyl/-1,2,3,4-tetrahydroizochinolínu s pyrolidínom alebo 3-hydroxypyrolidínom, reakciou 1-amino-
1-fenyl-2-pyrolidinoetánu s metyljodidom, reakciou 1-N-metylamino-1-fenyl-2-halogénetánu /kde halogénom je prednostne chlór alebo bróm/ s pyrolidínom alebo 3-hydroxypyrolidínom alebo reakciou 1-halogén-2-N-metylamino-4-metylpentánu s pyrolidínom alebo jeho 3-hydroxyderivátom.
Ďalej je tiež možné zlúčeniny všeobecného vzorca II získa? reakciou 2-halogénmetylderivátu piperazínu alebo piperidínu s pyrolidínom alebo 3-hydroxypyrolidínom.
Typickými zlúčeninami všeobecného vzorca III sú napríklad deriváty kyseliny octovej alebo kyseliny fenyloctovej, ako sú napríklad chloridy, bromidy, azidy, metylestery alebo etylestery alebo anhydridy, ktoré sú navyše v polohe 2 spojené so zvyškom všeobecného vzorca Hla (Hla) kde X a Y majú vyššie uvedený význam.
- 9 Zlúčeniny všeobecného vzorca III je možné získať napríklad reakciou derivátu 3-, 4-, 5- alebo 6-halogénmetyl-2aminofenolu alebo zodpovedajúceho derivátu 3-, 4-, 5- alebo
6-halogénmetyl-o-fenyléndiamínu s fosgénom alebo iným reaktívnym derivátom kyseliny uhličitej za známych podmienok a nasledujúcim prevedením halogénového zvyšku na karboxyskupinu alebo z nej vyrobiteíný derivát, ako je napríklad skupina chloridu kyseliny. Ďalej je možné zlúčeniny všeobecného vzorca I vyrobil napríklad reakciou kyseliny 3-amino-4-hydroxyfenyloctovej alebo.kyseliny 3,4-diaminofenyloctovej s 1,1'karbonyldiimidazolom.
Reakcia zlúčenín všeobecného vzorca II so zlúčeninou všeobecného vzorca III alebo jej derivátom sa účelne uskutočňuje za neprítomnosti alebo za prítomnosti inertného organického rozpúšťadla, napríklad halogenovaného uhľovodíka, ako je dichlórmetán, chloroform alebo trichlóretylén, alkoholu, ako je metanol, etanol alebo butanol, éteru, ako je tetrahydrofurán /THF/ alebo dioxán, amidu, ako je dimetylformamid /DMF/, sulfoxidu, ako je dimetylsulfoxid /DMSO/ a/alebo za prítomnosti alebo neprítomhosti kondenzačného činidla, napríklad zásady, pri teplote v rozmedzí od -20 do 200, prednostne od 0 do 100°C. Ako zásady sa hodia naprírklad hydroxidy alkalických kovov, ako je hydroxid sodný alebo draselný, .uhličitany alkalických kovov, ako je uhličitan sodný alebo uhličitan draselný alebo terciárne amíny, ako je trietylamín alebo pyridín. Ako rozpúšťadlo sa prednostne používa dichlórmetán a prednostnou zásadou je trietylamín.
fiale j je možné tiež v zlúčenine všeobecného vzorca I jeden alebo viacero zvyškov Q, R, X a/alebo Y prevádzať na jeden alebo viacero zvyškov Q, R, X a/alebo Y.
Tak je možné napríklad éterové skupiny /napríklad skupiny vzorca OA/ alebo esterové skupiny Štiepiť za vzniku hydroxyskupín, napríklad pôsobením komplexu dimetylsulfidu s bromidom borítým, napríklad v toluéne, tetrahydrofuráne alebo dimetylsulfoxide, alebo tavením s hydrohalogenidom pyridínu alebo anilínu, prednostne s hydrochloridom pyridínu pri teplote v rozmedzí od asi 150 do asi 250°C, alebo pôsobením diizobutylalumíniumhydridu v toluéne pri teplote od asi 0 do asi 110°C.
Ďalej je možné éterifikovať alebo esterifikovať hydroxyskupiny, napríklad tak, že sa najprv vyrobia príslušné alkoxidy, fenoláty /napríklad sodíka alebo draslíka/ alebo iné soli alklických kovov, a tie sa potom nechajú reagovať s príslušnými halogenovanými zlúčeninami, napríklad alkylhalogenidmi, ako je metylchlorid, metylbromid alebo metyljodid, chlóracetamid alebo brómacetamid, účelne za prítomnosti niektorého z vyššie uvedených rozpúšťadiel, pri teplote v rozmedzí od 0 do 100°C.
Nitroskupiny je možné redukovať na aminoskuoiny, účelne katalytickou hydrogenizáciou za vyššie uvedených podmienok, napríklad reakciou s Raneyno niklom v metanole alebo etanole pri teplote 15 až 40°C a normálnom tlaku.
Aminoskuoiny je možné acylovať, napríklad chloridmi kyselín, ako acetylchloridom, metánsulfonylchloridom, oxalylchloridom alebo poloesterchloridom kyseliny jantárovej, účelne v inertnom rozpúšťadle, ako je dichlórmetán, pri teplote od 15 do 40°C.
Aminoskupiny sa dajú čialej známymi metódami alkylovať.
Ďalej je možné zlúčeniny, ktoré inak zodpovedajú všeobecnému vzorcu I, ale namiesto jedného alebo viacerých atómov vodíka obsahujú jednu alebo viacero solvolyzovateíných skupín, solvolyzovať, najmä hydrolyzovať na zlúčeniny všeobecného vzorca I.
Tak je možné najmä deriváty 3-acylbenzoxazolu /ktoré zodpovedajú všeobecnému vzorcu I s tým rozdielom, že v polohe 3 benzoxazolu obsahujú acylskupinu, prednostne alkanoylskupinu, alkylsulfonylskupinu alebo arylsulfonylskupinu, vždy s až 10 atómami uhlíka, ako je metánsulfonylskupina, benzénsulfonylskupina alebo p-toluénsulfonylskupine/ hydrolyzovať za vzniku benzoxazolov, ktoré nie sú v polohe 3 benzoxazolového kruhu substituované, napríklad v kyslom, lepšie však v neutrálnom alebo alkalickom prostredí pri teplote v rozmedzí od 0 do 200°C. Ako zásada sa účelne používa hydroxid sodný, hydroxid draselný alebo hydroxid vápenatý, uhličitan sodný alebo uhličitan draselný alebo amoniak. Ako rozpúšťadlo sa prednostne volí voda, nižšie alkoholy, ako je metanol alebo etanol, étery, ako je tetrah.ydrofurán alebo dioxán, sulfóny, ako je tetrametylénsulfón, alebo ich zmesi, prednostne zmesi obsahujúce vodu. Hydrolýza sa tiež môže uskutočniť pôsobením samotnej vody, najmä zohrievaním na teplotu varu.
Zásada všeobecného vzorca I sa môže previesť pôsobením kyseliny na príslušnú adičnú soi s kyselinou. Na túto reakciu sa hodia najmä také kyseliny, ktoré poskytujú fyziologicky nezávadné soli. Tak sa môžu používať anorganické kyseliny, napríklad kyselina sírová, kyselina dusičná, halogenovodíkové kyseliny, ako je kyselina chlorovodíková alebo bromovodíková, fosforečné kyseliny, ako je kyselina trihydrogenfosforečná, amidosulfónová kyselina a čalej organické kyseliny, najmä alifatické, alicyklické, aralifatické, aromatické alebo heterocyklické jednosýtne alebo viacsýtne karboxylové alebo sulfónové kyseliny alebo kyseliny odvodené od kyseliny sírovej, ako je napríklad kyselina mravčia, kyseli12 na octová, kyselina propiónová, kyselina pivalová, kyselina dietyloctová, kyselina malónová, kyselina jantárová, kyselina pimelová, kyselina fumarová, kyselina maleínová, kyselina mliečna, kyselina vínna, kyselina jablčná, kyselina benzoová, kyselina salicylová, kyselina 2- alebo 3-fenylpropiónová, kyselina citrónová, kyselina glukónová, kyselina askorbová, kyselina nikotínová, kyselina izonikotínová, kyselina metánsulfónová, kyselina etánsulfónová, kyselina etándisulfónová, kyselina 2-hydroxyetánsulfónová, kyselina benzénsulfónová, kyselina p-toluénsulfónová, kyselina naftalénmonosulfónová, kyselina naftaléndisulfónová a kyselina laurylsírová. .'.Soli s kyselinami, ktoré nie sú nezávadné z fyziologického híadiska, ako napríklad pikráty, sa môžu používať na čistenie zlúčenín všeobecného vzorca I.
Voľné zásady savšeobecného vzorca I sa prípadne môžu uvoľňovať zo svojich solí pôsobením silných zásad, ako je hydroxid sodný alebo hydroxid draselný, uhličitan sodný alebo uhličitan draselný.
Predmetom vynálezu je áalej použitie zlúčenín všeobecného vzorca I a ich fyziologicky vhodných solí na výrobu farmaceutických prostriedkov, najmä nechemickou cestou. Pri tejto výrobe sa postupuje tak, že sa zlúčeniny všeobecného vzorca I miešajú spolu s aspoň jedným pevným, kvapalným a/alebo polotuhým nosičom alebo pomocnou látkou a poprípade spolu s jednou alebo viacerými číalšími účinnými látkami a vzniknutá zmes sa spracováva na vhodnú dávkovaciu formu.
Predmetom vynálezu je aalej prostriedok, najmä farmaceutický prostriedok, ktorý obsahuje aspoň jednu zlúčeninu všeobecného vzorca I a/alebo jej fyziologicky vhodnú soť.
Tieto prostriedky sa môžu používať ako liečivá v humánnom alebo veterinárnom lekárstve. Ako nosičové látky prichádzajú do úvahy organické alebo anorganické látky, ktoré sa hodia na enterálne /napríklad orálne/, parenterálne alebo topické aplikovanie. S týmito látkami nesmú zlúčeniny pódia vynálezu reagovať. Jedná sa napríklad o vodu, rastlinné oleje, benzylalkoholy, alkylénglykoly, polyetylénglykoly, triacetát glycerolu, želatínu, sacharidy, ako je laktóza alebo škrob, stearan horečnatý, mastenec a vazelínu. Na orálne podávanie slúžia najmä tablety, piluly, dražé, kapsuly, prášky, granuláty, sirupy, šťavy alebo kvapky. Na rektálne podávanie slúžia Čapíky, na parenterálne podávanie roztoky, prednostne olejové alebo vodné roztoky a áalej suspenzie, emulzie alebo implantáty. Na topické podávanie slúžia masti, krémy alebo púdre. Nové zlúčeniny sa tiež môžu lyofilizovať a získané lyofilizáty sa potom môžu používať napríklad pri výrobe injekčných prípravkov. Uvedené prostriedky sa môžu sterilizovať a/alebo miešať s pomocnými látkami, ako sú mazadlá, konzervačné Činidlá, stabilizátory a/alebo zmáčadlá, emulgátory, soli na ovplyvnenie osmotického tlaku, tlmiče pH, farbiace činidlá, ochucovadlá a/alebo aromatizačné činidlá. Prípravky môžu obsahovať tiež jednu alebo viac čalších účinných látok, napríklad jeden alebo viac vitamínov.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I a ich fyziologicky vhodné soli sa môžu používať na potláčanie chorôb, najmä bolestivých stavov, ale tiež na znižovanie poškodenia vyvolaného ischémiou, najmä cerebrálnou ischémiou.
Zlúčeniny pódia vynálezu sa spravidla podávajú podobne ako iné známe analgetiká, ako je napríklad tramadol, pričom prednostné dávkovanie leží v rozmedzí od asi 1 mg do asi 500 mg, najmä od 5 do 100 mg na dávkovaciu jednotku. Denná dávka prednostne leží v rozmedzí od asi 0,02 do 10 mg/kg telesnej i
hmotnosti. Konkrétna dávka pre každého jednotlivého pacienta však závisí od najrozličnejších faktorov, ..napríklad od účinnosti konkrétne podávanej zlúčeniny, veku, telesnej hmotnosti, celkového zdravotného stavu, pohlavia a stravy pacienta, od času a cesty podávania, rýchlosti vylučovania, použitej kombinácie liečiv a závažnosti liečenej choroby, na ktorú je liečba orientovaná. Orálnej aplikácii sa dáva prednosť.
Niektoré ojedinelé zlúčeniny všeobecného vzorca I majú pri zohrievaní sklon k rozkladu, takže pri nich nie je možné stanoviť jednoznačnú teplotu topenia. V týchto prípadoch sú v príkladoch, ak je to možné, náhradne uvedené príslušné hodnoty Rf /z chromatografie na tenkej vrstve/. V <5alej uvedených príkladoch, ktoré majú výhradne ilustratívny charakter a v žiadnom ohíade neobmedzujú rozsah vynálezu, predstavuje výraz obvyklé spracovanie nasledujúci postup: Ak je to potrebné, pridá sa k zmesi voda alebo zriedený roztok hydroxidu sodného, zmes sa extrahuje dichlórmetánom, organická fáza sa oddelí, vysuší síranom sodným, prefiltruje a odparí. Zvyšok sa prečistí chromatografiou na silikagéle a/alebo kryštalizáciou.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Suspenzia 3,9 2-/23-dihydro-2-oxobenzoxazol-5-yl/octovej kyseliny /ktorú možno získať reakciou metylesteru kyseliny 3 -amino-4-hydroxyfenyloctovej s 1 ,1 '-karbonyldiimidazolom a následným zmydelnením/ v 40 ml toluénu sa zmieša s
1,6 ml tionylchloridu. Zmes sa za miešania varí 1 hodinu, potom sa k nej pridá 1 ml DMF a zohrieva sa čalších 15 niinút, nato sa rozpúšťadlo odstráni. Zvyšok sa vyberie do 25 ml THF a po kvapkách pridá k roztoku 4 g tríetylamínu a
4,4 g /1S/-1-N-metylamino-1-fenyl-2~//3S/-3-hydroxypyrolidino/-etánu /ktorý je možné získať tak, že sa nechá reagovať /1S/-1-amino-1-fenyl-2-chlóretán s /3S/-3-hydroxypyrolidínom a vzniknutý produkt sa metyluje za použitia metyljodidu/ v 40 ml THF. Vzniknutá zmes sa 2 hodiny mieša, nato sa z nej odstráni rozpúšťadlo. Zvyšok sa podrobí obvyklému spracovaniu, čím sa získa N-metyl-N-f/1S/-1-fenyl-2-//3S/-3-hydroxypyrolidino/etylj -2-/2,3-dihydro-2-oxobenzooxazol-5-yl/acetamid s teplotou topenia 207 až 208°C.
Podobným spôsobom sa reakciou 2-/2,3-dihydro-2-oxobenzoxazol-5-yl/octovej kyseliny a /1S/-1-N-metylamino-1-fenyl-2pyrolidinoetánu získa N-metylN-f/1 S/- 1 -fenyl-2-pyrolidinoetyl]-2-/2,3-dihydro-2-oxobenzoxazol-5-yl/acetamid;
a /1S/-1 -N-metylamino-1-/p-metoxyfenyl/-2-//3S/-3-hydroxypyrolidino/etánu získa N-metyl-N-f/1S/-1-/p-metoxyfenyl/-2//3S/-3-hydroxypyrolidino/etyl]-2-/2,3-dihydro-2-oxobenzoxazol-5-yl/acetamid;
a 1-/pyrolidinometyl/-!,2,3,4-tetrahydroizochinolínu získa
1-/pyrolidinometyl/-2-[/2,3-dihydro-2-oxobenzoxazol-5-yl/acetyl] -1,2,3,4,-terahydroizochinolín;
a 1-[/3S/-3-hydroxypyrolidinometyl]-1,2,3,4-tetrahydroizochinolínu získa 1-[/3S/-3-hydroxypyroli.dinometylj-2-f/2,3dih,ydro-2-oxo-benzoxazol-5-y.l/acetyl] -1 ,2,3,4-tetrahydroizochinolín s teplotou topenia 130 až 135°C /za rozkladu/;
a 3-f/3S/-3-hydroxypyrolidinometyl]-1,2,3,4-tetrahydroizochinolínu získa 2-(/2,3-dihydro-2-oxo-benzoxazol-5-yl/acetyl]·'
3-L/3S/-3-hydroxypyrolidinometyl]-1,2,3,4-tetrahydroizocninolín s teplotou topenia 179;
a 1-/pyrolidinometyl/-1,2,3,4-tetrahydroizochinolínu získa
1- /pyrolidinometyl/-2-[/2,3-dihydro-2-oxobenzoxazol-5-yl/acetyl] -1,2,3,4-tetrahydroizochinolín;
0 3-/pyrolidinometyl/-1,2,3,4-tetrahydroizochinolínu získa
2- [/2,3-díhydro-2-oxobenzoxazol-5-yl/acetyl] -3-/pyrolidinometyl/-1,2,3,4-terahydroziochinolín;
a N-met,yl-N-[/2S/-1-pyrolidino-3-metylbut-2-yl] amínu získa N-metyl-N-[/2S/-1-pyrolidino-3-metylbut-2-ylj-2-/2,3-dihydro-
2-oxobenzoxazol-5-yl/acetamid; a a N-metyl-N- [/2/S/-1 -//3S/-3-hydroxypyrolidino/-3-metylbut-
2-y 1] amínu získa N-metyl-N-[/2S/-1 -//3S/-3-hydroxypyrolid3ŕno/-3-metylbut-2-yl] -2-/2,3-dihydro-2-oxobenzoxazol-5-yl/acetamid vo forme oleja, Rf: 0,45 /silikagél/dichlórmetán/metanol 9 : 1; 1 % NHy7.
Príklad 2
Podobným spôsobom ako v príklade 1 sa reakciou kyseliny 2-/3-oxo-3 ,.4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-6-yl/octovej a /1S/-1-N-metylamino-1-fenyl-2-//3S/-3-hydroxypyrolidino/etánu získa hydrochlori N-metyl-N-Γ/1S/-1-fenyl-2~//3S/-3h.ydrox,ypyrol·idino/etyl]-2-/3-oxo-3,4-dih.ydro-2H-1 , 4-benzox?.zin-6-yl/acetamídu s teplotou topenia 237 až 239°C;
a /1 S/-1-N-metylamino-1-fenyl-2-pyrolidinoetánu získa N-metyl-N-f/1 S/-1 -fenyl-2-pyrolidinoetyl] -2-/3-oxo-3,4-dihydro2H-1 ,4-benzoxazin-6-yl/acetamid;
a /1S/-1 -N-metylamino-1 -/pmetoxyfenyl/-2-/ZjS/-3-hydroxypyrolidino/etánu získa N-netyl-N-f/1S/-1-/p-metoxyfenyl/-2-//3S/-
3-hydroxypyrolidinp/etyl] -2-/3-oxo-3,4-dihydro-2H-1 ,4-benzoxazin-6-yl/acetamid;
a 1 -/pyrolidinometyl/-1 ,2,3,4-tetrah.ydroizochinolínu získa
-/pyrolidinometyl/-2- [/3-oxo-3,4-dihydro-2H-1 ,4-benzoxáziň-
6-yl/acet,ylJ -1 ,2,3,4-tetrahydroizochinolín;
a 1-[/3S/-3-hydroxypyrolidinometyl/“1 ,2,3,4-tetrahydroizochinolínu získa 1 -[/3S/-3-hydroxypyrolidinometylj-2-L/3-oxo-
3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-6-yl/acetyl]-1,2,3,4-tetrahydroizochinolín;
s 3-[/3S/-3~hydroxypyrolidinometylj-1,2,3,4-tetrahydroizochinolínu. získa 2-[/3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxezin-6yl/acetyl]-3-[/3S/-3-hydroxypyrolidinometyl] -1 ,2,3,4-tetrahydroizochinolín;
a 1-/pyrolidinometyl/-1,2,3,4-tetrahydroizochinolínu získa
-/pyrolidinometyl/-2-[/3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-
6-yl/acetyl]-1,2,3,4-tetrahydroizochinolín ;
a 3-/pyrolidinometyl/-1,2,3,4-tetrahydroizochinolínu získa
2- /3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxaziň-6-yl/acetyl]-3-/pyrolidinometyl/-1,2,3,4-tetrahydroizochinolín;
a N-metyl-N-C/2S/“1-pyrolidino-3-metylbut-2-yl/amínu získa
M-metyl-N-[/2S/-1 -pyrolidino-3-metylbut-2-yl] -2-/3-oxo-3,4dihydro-2H-1,4-benzoxazin-6-yl/acetamid; a a M-metyl-N-f 2/S/-1-//3S/-3-hydroxypyrolidino/-3-metyl-but2-y 1]amínu získa N-metyl-N[/2S/-1 -//3S/-3-hydrox.ypyrolidinono/ -3-metylbut-2-ylJ-2~/3-oxo-3,4-dihydŕo-2H-1,4-benzoxazinó-yl/acetamid.
Príklad 3
Podobne ako v príklade 1 sa reakciou kyseliny 2-/2-oxo-
2.3- dihydrobenzimidazol-5-yl/octovej a /1 S/-1-N-metylamino-1-fenyl-2-/3S/-3-hydróxypyrolidino/etánu získa hydrochlorid N-metyl-N-Ĺ/1S/-1-fenyl-2-//3S/-3hydroxypyrolidino/etylj -2-/2-oxo-2,3-dihydrobenzimidazol-5yl/acetamidu s teplotou topenia 161°C;
a /1S/-1-metylamino-1-fenyl-2-pyrolidinoetánu získa N-metylN-[/1S—1-fenyl-2-pyrolidinoetyl]-2-/2-oxo-2,3-dihydrobenzimidazol-5-yl/acetamid, s teplotou topenia 190;
a /1 S/-[l -N-metylamino-1-/p-metoxyfenyl/-2-//3S/-3-hydroxypyrolidino/ etánu získa N-metyl-N-f/1S/-1-/p-metoxyfenyl/2-//3S/-3-hydroxypyrolidino/etylJ -2-/2-oxo-2,3-dihydrobenzimidazol-5-yl/acetamid;
a 1-/pyrolidinometyl/-1,2,3,4-tetrahydroizochinolínu získa
-/pyrolidinometyl/-2-[/2-oxo-2,3-dihydro-benzimidazol-5-yl/acetylj-1,2,3,4-tetrahydroizochinolín;
a 1-f/3S/-3-hydroxypyrolidinometylJ“1 ,2,3,4-tetrahydroizochinolínu získa 1-[73S/-3-hydroxypyrolidinometyl]“2-Ĺ/2“OXO“
2.3- dihydrobenzimidazol-5-yl/acetyl] -1 ,2,3,4-tetrah,ydroizochinolín;
a 3-L/3S/-3-hydroxypyrolidinometylJ-1 ,2,3,4-tetrahydroizochinolínu získa 2-[/2-oxo-2,3-dihydrobenzimidazol-5~yl/-ace“ tylj -3- f/3S/“3-hydroxypyrolidinometylJ-1 ,2,3,4-tetrahydroizochinolín;
a 1-/pyrolidinometyl/-1,2,3,4-tetrahydroizochinolínu získa
-/pyroličlinome'tyl/”2“ [/2-oxo-2,3úihydrobenzimidazol-5-yl/acetyl] -1,2,3,4-tetrahydroizochinolín;
a 3-/pyrolidinometyl/-1,2,3,4-tetrahydroizochinolínu získa
2- f/2-oxo-2,3-dihydrobenzimidazol-5~yl/acetyl] -3-/pyrolidino metyl/-1,2,3,4-tetrahydroizochinolín;
a N-metyl-N-f/2S/-1-pyrolidino-3-metylbut-2-yl] aminu získa N-metyl-N-[/2S/-1-pyrolidino-3-metylbut-2-yl]-2-/2-oxo-2,3dihydrobenzimidazol-5-yl/acetamid/;
a N-metyl-N-[2/S/-1-//3S/-3-hydroxypyrolidino/-3-nietylbut-2yl] aminu získa N-metyl-N-f/2S/-1-//3S/-3-hydroxypyrolidino/-
3- metylbut-2-yl] -2-/2-oxo-2,3-dihydrobenzimidazol-5-yl/acetamid.
Príklad 4
Podobne ako v príklade 1 sa reakciou kyseliny 2-/1-metyl-2-oxo-2,3-dihydrobenzimidazol-5-yl/octovej a /1 S/-1 -N-metylamino-1 -f enyl-2-/<3S/-3-hydroxypyrolidino/etánu získa M-metyl-N-f/1S/-1-fenyl-2-//3S/-3~hydroxypyrolidino/etylj -2-//1 -met.yl-2-oxo-2,3-dihydrobenzimidazol-5yl/acetamid s teplotou topenia 220°C;
a /1S/-1-N-metylamino-1-fenyl-2-pyrolidinoetánu získa N-metyl-N-f/1 S/-1 -fenyl-2-pyrolidinoetylJ -2-//1 -metyl-2-oxo-2,3dihydrobenzimidazol-5-yl/acetamid s teplotou topenia 278°C;
a /1 S/-f1-Nmetylamino-1-/p-metoxyfenyl/-2.-//3S/-3-hydroxypyrolidino/ etánu získa N-metyl-N-Γ/ΙS/-1 -metoxyfe_nyl/2-//3S/-3~hydroxypyrolidino/etylJ-2-/1-metyl-2-oxo-2,3-dihydrobenzimidezol-5-yl/acetamid;
a 1-/pyrolidinometyl/-1,2,3,4-terahydroizochinolínu. získa
-/pyrolidinometyl/-2- [/1 -metyl-2-oxo-2,3-dihydrobenzitnidazol-5-yl/acetyl]-1,2,3,4-tetrahydroizochinolín;
a 1-f/3S/-3-hydroxypyrolidinometylJ-1,2,3,4-tetrahydroizochinolínu. získa 1 -[73S/-3-hydroxypyrolidinometylj-2-[/1-metyl2-oxo-2,3-dihydrobenzimidazol-5-yl/acetyl] -1 ,2,3,4-tetrahydroizochinolín;
a 3-C/3S/-3-hydroxypyrolidinometyl]-1 , 2,3,4-terahydroizochinolínu získa 2-[/1-metyl-2-oxo-2,3-dihydrobenzimidazol-5-yl/acetyff -3-[/3S/-3-hydroxypyrolidinometyl] -1 ,2,3,4-tetrahydroizochinolín;
a 1-/p,yrolidinometyl/-1 ,2,3,4, tetrahydroziochinolínu získa
-/pyrolidinometyl/-2-[7l-metyl-2-oxo-2,3-dihydrobenzimidazol-5-yl/acetyl]-1,2,3,4-tetrahydroizochinolín;
s 3-/pyrolidinometyl/-1,2,3,4-tetrahydroziochinolínu získa
2- [/1 -metyl-2-oxo-2,3-dihydrobenzimidazol-5-yl/acetylJ-3/pyrolidinometyl/-1,2,3,4-tetrahydroizochinolín;
s N-metyl-N-[/2S/-1-pyrolidino-3-metylbut-2-yl]amínu získa N-metyl-N~[/2S/“1 -pyrolidino-3-metylbut-2-ylJ -2-/1 metyl-2oxo-2,3-dihydrobenzimidazol-5-yl/acetamid;
a N-inetyl-N-[2/S/-1 -//3S/-3-hydroxypyrolidino/-3-met.ylbut2-yl]amínu získa N-metyl-N-L/2S/-1-//3S/-3-hydroxypyrolidino/-3-metylbut-2-ylj-2-/1-metyl-2-oxo-2,3-dihvdrobenzimidazol-5-yl/acetamid.
Príklad 5
3,1 g hydrazidu kyseliny 2-/3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4benzoxazin-5-yl/octovej /ktorý je možné získať napríklad reakciou príslušného etylesteru s hydrazínom/ sa rozpustí v 200 ml silno zriedenej kyseliny chlorovodíkovej. K roztoku sa za miešania pri 0°C prikvapká roztok 2,0 g dusitanu sodného v 40 ml vody a zmes sa mieša 30 minút. Vytvorený azid sa extrahuje dichlórmetánom. Extrakt sa vysuší síranom horečnatým, skoncentruje na objem 50 ml. Takto získané reakčné činidlo sa prikvapká k roztoku /1S/-1-N-metylamino-1-/2,4-dichlórfenyl/-2-//3S/-3-hydrox.ypyrolidino/etánu a 4 ml trietylamínu v 100 ml dichlórmetánu, Získaná zmes sa mieša ešte 2 hodiny pri teplote miestnosti. Po obvyklom spracovaní sa získa N-metyl-N-E/1S/-1-/2,4-dichlórfenyl/-2-//3S/-3-hydroxypyrolidino/-etyl]-2-/3’-oxo-3,4-dihydro-2H-1 ,4-benzoxazin-
6-yl/acetamid.
Príklad 6
Roztok 1 g N-metvl-N-[/1S/-1-p-benzyloxyfenyl-2-//3S/-
3-benz.yloxypyrolidino/etylJ-2-/2-oxo-2,3-dihydrobenzimidazol-5-yl/acetamidu v 25 ml etylacetátu sa hydrogenizuje za prítomnosti 0,5 g 5% paládia na uhlíku pri 20°C a tlaku 0,1 MPa až do skončenia absorpcie vodíka. Potom sa zmes prefiltruje, odparí, a tak sa získa N-metyl-Nf/1S/-1-p-hydroxyfenyl-2-//3S/-3-hydroxypyrolidino/etyl] -2-/2-oxo-2,3-díhydrObenzimidazol-5-yl/acetamid.
Príklad 7
3,2 g N-f/1 S/-1 -fen.yl-2-//3S/-3~hydroxypyrolidino/etyI|2-/2-oxo-2,3-dihydrobenzimidazol-5-yl/acetamidu sa rozpustí v 150 ml dichlórmetánu. K roztoku sa za miešania pridajú 3 ekvivalenty metyljodidu, rozpusteného v 200 ml dichlórmetánu. Roztok sa skoncentruje a po obvyklom spracovaní sa získa N-metyl-N-[/1 S./-1 -fenyl-2-//3S/-3-hydroxypyrolidino/ ety]]2-/1,3-dimetyl-2-oxo-2,3-dihydrobenzimidazol-5-yl/acetamid.
Príklade
0,9 g N-metyl-N-[/1 S/-1-fenyl-2-//3S/-3-hydroxyp.yrolidino/e.tyl3-2-/2,3-dihydro-2-oxobenzoxazol-5-yl/-acetamidu sa rozpustí v 50 ml etanolového roztoku chlorovodíka. Roztok sa mieša 6 hodín pri teplote miestnosti, nato sa z neho odstráni rozpúšťadlo. Zvyšok sa premyje malým množstvom etanolu a vysuší sa. Získa sa hydrochlorid N-metyl-N-[/1S/-1-fenyl-2//3S/-3-hydroxypyrolidino/etylj-2-/2,3-dihydro-2-oxobenzoxazol-5-yl/acetamidu s teplotou topenia 263°C.
Nasledujúce príklady sa týkajú farmaceutických prípravkov .
Príklad A
Injekcie
Roztok 100 g účinnej látky všeobecného vzorca I a 5 g hydrogenfosforečnanu disodného v 3 1 redestilovanej vody sa nastaví prídavkom 2N kyseliny chlorovodíkovej na pH 6,5, potom sa sterilizuje filtráciou a naplní do injekcií. Obsah injekcií sa za sterilnýcfi podmienok lyofilizuje a potom sa injekcie za sterilných podmienok uzatvoria. Každá injekcia obsahuje 5 mg účinnej látky.
Príklad B
Čapíky
Zmes 20 g účinnej látky všeobe cného vzorca I, 100 g sojového lecitínu a 1400 g kakaového masla sa roztaví, naleje do foriem a nechá schladnúť. Každný čapík obsahuje 20 mg účinnej látky.
Príklad C
Roztok
Pripraví sa roztok 1 g účinnej látky všeobecného vzorca I, 9,33 g dihydrátu dihydrogenfosforečnanu sodného /Na^PO^. 2H20/, 28,48 g dodekahydrátu hydrogenfosforečnanu disodného
2H2O/ a 0,1 g benzalkóniumchloridu v 940 ml redestilovanej vody. Hodnota pH roztoku sa nastaví na 6,8 a jeho objem sa doplní na 1 liter. Potom sa roztok sterilizuje ožiarením. Tento roztok je možné používať vo forme očných kvapiek.
Príklad D
Ma s ť
Za antiseptických podmienok sa zmieša 500 mg účinnej látky všeobecného vzorca I s 99,5 g vazelíny.
Príklad E
Tablety
Zmes 1 kg účinnej látky všetečného vzorca I, 4 kg laktózy, 1,2 kg zemiakového škrobu, 0,2 kg mastenca a 0,1 kg stearanu horečnatého sa obvyklým spôsobom spracuje lisovaním na tablety tak, že každá tableta obsahuje 10 mg účinnej látky.
Príklad F
Dražé
Podobným spôsobom ako v príklade E sa vylisujú tablety, ktoré sa potom obvyklým spôsobom potiahnu povlakom zo sacharózy, zemiakového škrobu, mastenca, tragantu a farbiva.
Príklad G
Kapsuly kg účinnej látky všeobecného vzorca I sa obvyklým spôsobom naplní do tvrdých želetínových kapsúl tak, aby každá kapsula obsahovala 20 mg účinnej látky.
Príklad H
Ampuly
Roztok 1 kg účinnej látky všeobecného vzorca I v 60 ml redestilovanej vody sa sterilizuje filtráciou a naplní do ampúl. Obsah ampúl sa za sterilných podmienok lyofilizuje a ampuly sa za sterilných podmienok uzatvoria. Každá ampula obsahuje 10 mg účinnej látky.
Claims (7)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Acetämidy všeobecného vzorca I (DQ predstavuje skupinu všeobecného vzorcaR predstavuje atóm vodíka alebo zvyšok vzorca A aleboAr,X a Y navzájom nezávisle predstavuje vždy skupinu vzorca -0-, -NH-, -NA-, -CH2-O-, -CH2-NH- alebo -CH2~NA-,R1 predstavuje zvyšok vzorca A alebo Ar,A predstavuje alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka,B predstavuje skupinu vzorca -0-, -NH-, -NA-, -CH2~,-N-COA- alebo -N-COOA- alebo väzbu,C predstavuje prikondenzovaný kruhový systém s 3 až 5 atómami uhlíka, v ktorom je prípadne jeden atóm uhlíka nahradený atómom síry, dusíka alebo kyslíka a ktorý je prípadne jedenkrát alebo dvakrát substituovaný substituentom zvoleným zo súboru zahŕňajúceho fluór, chlór, bróm, jód, hydroxyskupinu, skupinuΟΑ, aminoskupinu, skupinu ΝΗΑ, ΝΑ2, NH-COA, NA-COA alebo NH-CONH2,Z predstavuje pyrolidin-1-ylskupinu alebo 3-hydroxypyrolidin-1-ylskupinu,Ar predstavuje fenylskupinu, ktorá je prípadne jedenkrát alebo dvakrát substituovaná skupinou vzorca A, OA alebo Hal,Hal predstavuje atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu a (r n predstavuje číslo 1 alebo 2, ako aj ich fyziologicky vhodné soli.
- 2. Acetamid podlá nároku 1, ktorým je /a/ N-metyl-N-[/1S/-1-fenyl-2-//3S/-3-hydroxypyrolidmo/etyl] -2-/2,3-dihydro-2-oxobenzoxazol-5-yl/acetamid;/b/ N-metyl-N-/2S/- [1 -//3S/-3-hydroxypyrolidino/-3-metylbut-2-ylJ-2-/2,3-dihydro-2-oxobenzoxazol-5-yl/acetamid ;/c/ 2-/2,3-dihydro-2-oxobenzoxazol-5-yl/acetyl-1-[/3S/-
- 3-hydroxypyrolidinometyl]-1,2,3,
- 4-tetrahydroizochinolín;* ; /d/ 2-/2,3-dihydro-2-oxobenzoxazol-5-yl/acetyl-3-[/3S/* hydroxypyrolidin.ometyl]-1 ,2,3,4-te.trahydroizochino- .lín;/e/ N-metyl-N-[/1S/-1-fenyl-2-//3S/-3-hydroxypyrolidinoetyl] -2-/2,3-dihydro-2-0xobenzitnidazol-5-y 1/acetamid;27 /f/ N-metyl-N-[/1S/-1-fenyl-2-//3S/-3-hydroxypyrolidino/etyl] -2-/2,3-dihydro-2-oxobenzimidazol-5-yl/ecetamid; a /g/ N-metyl-N-[/1S/-1-fenyl-2-pyrolidinoetyl] -2-/2,3-dihydro-1-metyl-2-oxobenzimidazol-5-yl/acetamid.3. Spôsob výroby acetamidov všeobecného vzorca I, ako i ich solí podlá nároku 1, vyznačujúci sa tým, že sa zlúčenina všebecného vzorca IIQ-H /IV kde Q má význam uvedený v nároku 1, nechá reagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca IIILOC-CHR (III) kdeL predstavuje chlór, bróm, hydroxyskupinu, skupinu OA, aminoskupina, azidoskupinu, acyloxyskupinu, Ar-elkoxyskupinu so 7 až 11 atómami uhlíka alebo aroyloxyskupinu so o až 10 atómami uhlíka alebo inú reaktívne esterifikovanú hydroxyskupinu aE, X a Y majú vyššie uvedený význam, alebo že sa v zlúčenine všebecného vzorca I podlá nároku 1 zvyšok Q, E, X a/alebo Y prevedie na iný zvyšok Q, E, X a/alebo Y, alebo že sa zlúčenina, ktorá inak zodpovedá všeobecnému vzorcu I, ale namiesto jedného alebo viacerých atómov vodíka obsahuje jednu alebo viacero solvolyzovateľných skupín, nechá reagovať so solvolytickým činidlom a/alebo že sa zásaditá zlúčenina všeobecného vzorca I prevedie pôsobením kyseliny na niektorú zo svojich solí.w < 4. Spôsob výroby farmaceutického prostriedku, v y Ó značujúcici sa tým, že sa acetamid všeobecného vzorca I podľa nároku 1 a/alebo niektorá z jeho fyziologicky vhodných solí prevedie spolu s aspoň jedným tuhým, kvapalným alebo polotuhým nosičom alebo pomocnou látkou na vhodnú aplikačnú formu.
- 5. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa t ý π , že obsahuje aspoň jednu zlúčeninu všeobecného vzorca I a/alebo niektorú z jej fyziologicky vhodných solí podľa nároku 1.
- 6. Acetamidy všeobecného vzorca I a/alebo ich fyziologicky vhodné soli podlá nároku 1 na potláčanie chorôb.
- 7. Použitie acetamidov všeobecného vzorca I a/alebo ich fyziologicky vhodných solí podľa nároku 1 na výrobu liečiv.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4407047A DE4407047A1 (de) | 1994-03-03 | 1994-03-03 | Acetamide |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK26995A3 true SK26995A3 (en) | 1995-10-11 |
Family
ID=6511754
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK269-95A SK26995A3 (en) | 1994-03-03 | 1995-03-01 | Single acetamides for suppressing of diseases method of their production and their using for production of medicines pharmaceutical agents on their base and method of their production |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5472961A (sk) |
| EP (1) | EP0670318A3 (sk) |
| JP (1) | JPH07267949A (sk) |
| KR (1) | KR950032152A (sk) |
| CN (1) | CN1121072A (sk) |
| AU (1) | AU682242B2 (sk) |
| CA (1) | CA2143691A1 (sk) |
| CZ (1) | CZ54095A3 (sk) |
| DE (1) | DE4407047A1 (sk) |
| HU (1) | HUT73656A (sk) |
| MX (1) | MX9501157A (sk) |
| NO (1) | NO950813L (sk) |
| PL (1) | PL307503A1 (sk) |
| RU (1) | RU95103105A (sk) |
| SK (1) | SK26995A3 (sk) |
| ZA (1) | ZA951744B (sk) |
Families Citing this family (22)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1367998A4 (en) * | 2000-09-15 | 2004-03-17 | Scripps Research Inst | METHODS AND COMPOSITIONS RELATING TO HYDROGEN PEROXIDE AND THE PRODUCTION OF SUPEROXIDE BY ANTIBODIES |
| US6992193B2 (en) | 2003-06-10 | 2006-01-31 | Adolor Corporation | Sulfonylamino phenylacetamide derivatives and methods of their use |
| JP4060247B2 (ja) * | 2003-07-14 | 2008-03-12 | 株式会社大塚製薬工場 | 薬剤容器用の口部材 |
| JP2007509865A (ja) * | 2003-10-30 | 2007-04-19 | ティオガ ファーマシュウティカルズ，インコーポレイテッド | 神経障害の治療における選択的オピエート受容体調節物質の使用 |
| KR101799429B1 (ko) * | 2010-05-03 | 2017-11-21 | 에스케이바이오팜 주식회사 | 신경 세포 사멸 또는 신경 퇴화를 억제하기 위한 약학적 조성물 |
| EP2822928B1 (en) * | 2012-03-05 | 2018-11-14 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Substituted heterocyclic acetamides as kappa opioid receptor (kor) agonists |
| MA37756B1 (fr) | 2012-06-13 | 2018-09-28 | Hoffmann La Roche | Nouveaux composés diazaspirocycloalcane et azaspirocycloalcane |
| SI2900669T1 (sl) * | 2012-09-25 | 2019-12-31 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Derivati heksahidropirolo(3,4-C)pirola in sorodne spojine kot zaviralci avtotaksina (ATX) in kot zaviralci tvorbe lizofosfatidne kisline (LPA) za zdravljenje npr. bolezni ledvic |
| AR095079A1 (es) | 2013-03-12 | 2015-09-16 | Hoffmann La Roche | Derivados de octahidro-pirrolo[3,4-c]-pirrol y piridina-fenilo |
| UA118201C2 (uk) | 2013-11-26 | 2018-12-10 | Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг | НОВИЙ ОКТАГІДРОЦИКЛОБУТА[1,2-c;3,4-c']ДИПІРОЛ-2-ІЛ |
| EA032357B1 (ru) | 2014-03-26 | 2019-05-31 | Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг | Конденсированные [1,4]диазепиновые соединения в качестве ингибиторов продукции аутотаксина (atx) и лизофосфатидиловой кислоты (lpa) |
| CA2937616A1 (en) | 2014-03-26 | 2015-10-01 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Bicyclic compounds as autotaxin (atx) and lysophosphatidic acid (lpa) production inhibitors |
| MA41179A (fr) | 2014-12-19 | 2017-10-24 | Cancer Research Tech Ltd | Composés inhibiteurs de parg |
| MA41898A (fr) | 2015-04-10 | 2018-02-13 | Hoffmann La Roche | Dérivés de quinazolinone bicyclique |
| PE20180479A1 (es) | 2015-09-04 | 2018-03-07 | Hoffmann La Roche | Nuevos derivados de fenoximetilo |
| AU2016328535A1 (en) | 2015-09-24 | 2017-11-09 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Bicyclic compounds as ATX inhibitors |
| EP3353176B1 (en) | 2015-09-24 | 2022-01-19 | F. Hoffmann-La Roche AG | Bicyclic compounds as atx inhibitors |
| EP3353178B1 (en) | 2015-09-24 | 2021-07-14 | F. Hoffmann-La Roche AG | Bicyclic compounds as dual atx/ca inhibitors |
| JP6845230B2 (ja) | 2015-09-24 | 2021-03-17 | エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ | デュアルａｔｘ／ｃａ阻害剤としての新規な二環式化合物 |
| CN110392679B (zh) | 2017-03-16 | 2023-04-07 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 可用作双重atx/ca抑制剂的杂环化合物 |
| JP7090099B2 (ja) | 2017-03-16 | 2022-06-23 | エフ．ホフマン－ラ ロシュ アーゲー | Ａｔｘインヒビターとしての新規二環式化合物 |
| AU2023239344A1 (en) | 2022-03-23 | 2024-10-10 | Ideaya Biosciences, Inc. | Piperazine substituted indazole compounds as inhibitors of parg |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4192883A (en) * | 1976-04-09 | 1980-03-11 | Pierre Fabre, S.A. | Amides of pyrrolidinoethylamine which can be used in lung therapy |
| GB8618188D0 (en) * | 1986-07-25 | 1986-09-03 | Ici Plc | Diamine compounds |
| GB8827479D0 (en) * | 1988-11-24 | 1988-12-29 | Zambeletti Spa L | Novel compounds |
| DE3935371A1 (de) * | 1988-12-23 | 1990-07-05 | Merck Patent Gmbh | Stickstoffhaltige ringverbindungen |
| AU641955B2 (en) * | 1989-11-24 | 1993-10-07 | Dr. Lo Zambeletti S.P.A. | N-acyl-substituted azacyclic compounds, processes for their preparation, and their use as pharmaceuticals |
| DE4215213A1 (de) * | 1992-05-09 | 1993-11-11 | Merck Patent Gmbh | Arylacetamide |
-
1994
- 1994-03-03 DE DE4407047A patent/DE4407047A1/de not_active Withdrawn
-
1995
- 1995-02-18 EP EP95102310A patent/EP0670318A3/de not_active Withdrawn
- 1995-02-28 AU AU13540/95A patent/AU682242B2/en not_active Ceased
- 1995-03-01 SK SK269-95A patent/SK26995A3/sk unknown
- 1995-03-01 CN CN95100028A patent/CN1121072A/zh active Pending
- 1995-03-01 CZ CZ95540A patent/CZ54095A3/cs unknown
- 1995-03-01 MX MX9501157A patent/MX9501157A/es unknown
- 1995-03-01 CA CA002143691A patent/CA2143691A1/en not_active Abandoned
- 1995-03-02 NO NO950813A patent/NO950813L/no unknown
- 1995-03-02 US US08/397,758 patent/US5472961A/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-03-02 PL PL95307503A patent/PL307503A1/xx unknown
- 1995-03-02 ZA ZA951744A patent/ZA951744B/xx unknown
- 1995-03-02 RU RU95103105/04A patent/RU95103105A/ru unknown
- 1995-03-02 KR KR1019950004262A patent/KR950032152A/ko not_active Withdrawn
- 1995-03-03 HU HU9500662A patent/HUT73656A/hu unknown
- 1995-03-03 JP JP7044587A patent/JPH07267949A/ja active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US5472961A (en) | 1995-12-05 |
| NO950813L (no) | 1995-09-04 |
| AU1354095A (en) | 1995-09-14 |
| RU95103105A (ru) | 1997-01-10 |
| ZA951744B (en) | 1995-12-08 |
| HU9500662D0 (en) | 1995-04-28 |
| JPH07267949A (ja) | 1995-10-17 |
| CN1121072A (zh) | 1996-04-24 |
| PL307503A1 (en) | 1995-09-04 |
| HUT73656A (en) | 1996-09-30 |
| EP0670318A3 (de) | 1996-03-06 |
| KR950032152A (ko) | 1995-12-20 |
| AU682242B2 (en) | 1997-09-25 |
| CA2143691A1 (en) | 1995-09-04 |
| MX9501157A (es) | 1997-02-28 |
| DE4407047A1 (de) | 1995-09-07 |
| EP0670318A2 (de) | 1995-09-06 |
| NO950813D0 (no) | 1995-03-02 |
| CZ54095A3 (en) | 1995-11-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SK26995A3 (en) | Single acetamides for suppressing of diseases method of their production and their using for production of medicines pharmaceutical agents on their base and method of their production | |
| US5532266A (en) | Acrylacetamides | |
| KR870000354B1 (ko) | 피리딘-2-에테르 또는 피리딘-2-티오에테르의 제조방법 | |
| DE60127863T2 (de) | Phenylderivate | |
| JP2634190B2 (ja) | 新環状アミン誘導体及びこれらの化合物を含む薬学的組成物 | |
| SK282476B6 (sk) | Derivát benzylpiperidínu, spôsob jeho prípravy, jeho použitie a farmaceutický prostriedok, ktorý ho obsahuje | |
| SK48696A3 (en) | Benzofuran derivative, preparation method thereof and pharmaceutical composition containing its | |
| CS201040B2 (en) | Method of producing etherified hydroxy-benzo-diheterocyclic compounds | |
| SK284167B6 (sk) | Derivát arylalkylpyridazinónu, spôsob jeho prípravy, použitie derivátu arylalkylpyridazinónu, farmaceutický prostriedok, ktorý ho obsahuje, a spôsob prípravy farmaceutického prostriedku | |
| CA2478945A1 (en) | Cyclic amides | |
| SK281457B6 (sk) | 3-[4-(4-(4-kyánfenyl)-1-piperazinyl)butyl]-5-kyánindol, spôsob jeho prípravy, jeho použitie a farmaceutický prostriedok, ktorý ho obsahuje | |
| SK50895A3 (en) | 3-indolylpiperidine derivative, method of its preparation, its use for preparation of pharmaceutical composition and pharmaceutical composition containing them | |
| SK13692000A3 (sk) | Derivát 1-(3-heteroarylpropyl- alebo -prop-2-enyl)-4-benzylpiperidínu ako antagonistu nmda receptora, spôsob jeho prípravy a farmaceutický prostriedok, ktorý ho obsahuje | |
| SK282703B6 (sk) | Benzoxazinónový derivát, jeho použitie a farmaceutický prostriedok na jeho báze | |
| WO2004054972A1 (de) | N-(indolethyl-)cycloamin-verbindungen | |
| TW401417B (en) | 4-Aryloxy- and 4-arylthiopiperidine derivatives | |
| CZ292379B6 (cs) | Tetrahydrochinolinové deriváty, způsob jejich výroby a farmaceutický prostředek s jejich obsahem | |
| US5602144A (en) | Thienopyridones | |
| US5714502A (en) | Piperidinylmethyloxazolidinones | |
| IE67060B1 (en) | New pyrrolidone derivatives the process for their preparation and the pharmaceutical compositions containing them | |
| US3316276A (en) | N-(3-pyrrolidinyl)-phthalimide derivatives | |
| IE64349B1 (en) | New benzopyrrolidinone derivatives a process for the preparation therof and pharmaceutical compositions containing them |