SK20012000A3

SK20012000A3 - Transdermálny prostriedok na zmiernenie bolesti

Info

Publication number: SK20012000A3
Application number: SK2001-2000A
Authority: SK
Inventors: Robert W. Murdock; C. Donald Williams
Original assignee: Pharmaceuticals Applications Asociates, Llc
Priority date: 1998-06-29
Filing date: 1999-06-29
Publication date: 2001-08-06
Also published as: NO20006604D0; PL345216A1; AU4841599A; KR20010078754A; EP1093348A4; MXPA00012767A; HUP0102728A3; NO20006604L; EP1093348A1; BR9912508A; WO2000000120A1; CA2335837A1; HUP0102728A2; HRP20000905A2; WO2000000120A9; TR200003801T2; ID28213A; JP2002519310A; CN1331576A; IL140420A0

Description

Oblasť techniky

Predkladaný vynález sa týka spôsobov a prostriedkov na transdermálne podanie. Presnejšie sa predkladaný vynález týka spôsobov a prostriedkov na transdermálne podanie zlúčeniny obsahujúcej amín, ktorá má dvojfázovú rozpustnosť a/alebo činidla, ktoré zvyšuje aktivitu zlúčeniny obsahujúcej amín majúcej dvojfázovú rozpustnosť, napríklad myorelaxačného činidla, na zmiernenie bolesti.

Doterajší stav techniky

Predpokladá sa, že poškodenie somatických senzorických nervov spôsobuje stratu somatickej citlivosti. Také poškodenie môže byť spôsobené rôznymi príčinami, vrátane poranenia, ochorení ako je diabetes, herpes zoster a pokročilé štádium nádorov, chemoterapie alebo chemického poškodenia. Predpokladá sa, že neurálne dráhy bolesti sa navzájom prepájajú, ako anatomicky, tak biochemický, po poranení nervu. U mnohých pacientov s poškodením somatických senzorických nervov sú negatívne príznaky, ako je znížená citlivosť, spojené s pozitívnymi vnemami, vrátane falošného pocitu bolesti. Môže sa jednať o miernu dyzestéziu až neznesiteľnú bolesť, ktorá znemožňuje pacientom prácu, chôdzu a iné denné aktivity.

V poslednej dobe sú pacienti obvykle liečení analgetikami na zmiernenie bolesti. Prevažná väčšina takých pacientov dostáva tieto činidlá perorálne. Nanešťastie je v niektorých situáciách perorálne podávanie spojené s rôznymi vedľajšími účinkami, ako je poškodenie pečene, poškodenie obličiek, gastrointestinálne vedľajšie účinky, návyk, útlm a/alebo prírastok hmotnosti, ktoré nemusia byť dobre tolerované pacientom. V iných prípadoch vedie malabsorpcia orálnych prostriedkov k dosiahnutiu subterapeutických plazmatických koncentrácií. V iných prípadoch majú činidlá relatívne krátke plazmatické ·· ·· ·· ···· bbe • «ι · · ·· ····· é · · ··· • <»····· · ··· · · • B BBBBBB·· ·· ·· ·· ·· ·· ··· polčasy, čo vyžaduje nepríjemne časté dávkovanie. Všeobecným rysom orálnej aplikácie je oddialenie účinku, pretože analgetikum je absorbované prostredníctvom tráviaceho systému pred tým, než dosiahne cirkuláciu. Mnohé z činidiel, ktorá sú tradične podávané orálne alebo injekčné, sú pri takom podávaní pre pacientov nevhodné alebo suboptimálne. Existuje veľa medikácií, ktoré nie sú, aspoň u niektorých pacientov, dobre tolerované pri orálnom podaní (napríklad spôsobujú nežiaduce gastrointestinálne alebo iné vedľajšie účinky) a/alebo spôsobujú nežiaduco vysoké alebo nízke koncentrácie v cieľových tkanivách alebo sú také koncentrácie oneskorené. V niektorých prípadoch je dávka, ktorá je vhodná pre orálne podanie, po viac alebo menej nerovnomernej distribúcii v tele, príliš nízka v určitej oblasti, napríklad tkanive,na dosiahnutie požadovaných výsledkov. Orálne alebo injekčné podanie môže viesť k príliš pomalému alebo príliš rýchlemu zvýšeniu plazmatickej koncentrácie, napríklad k nežiaducemu oneskoreniu nástupu účinku, pretože analgetikum je absorbované prostredníctvom tráviaceho systému pred tým, než dosiahne cirkuláciu, alebo k vrcholu plazmatickej koncentrácie, po ktorom nasleduje nežiaduce zníženie na príliš nízku koncentráciu v situácii, kedy je žiaduce dosiahnutie konštantnejšej koncentrácie. Niektoré analgetiká ľahšie než iné spôsobujú pri orálnom podaní poškodenie pečene alebo obličiek.

Aj keď sú známe iné formy podania farmaceutických činidiel, každá má svoje nevýhody. Parenterálne (t.j. intravenózna alebo intramuskulárna injekcia) podanie je nepríjemné a nákladné a je vzácne používané mimo nemocnice. Inhalácia sa považuje za nevhodnú pre mnohé zo súčasne používaných analgetík. Preto existuje potreba systému na podávanie analgetík, ktorý by dodával účinné a prijateľné koncentrácie bez alebo za zníženia nežiaducich účinkov, ako je poškodenie pečene alebo gastrointestinálne vedľajšie účinky.

Podstata vynálezu

Predložený vynález poskytuje transdermálny prostriedok na liečbu bolesti u jedinca, predovšetkým u ľudského jedinca. Transdermálny prostriedok ·· ···· ··· na liečbu bolesti u jedinca obsahuje zlúčeninu obsahujúcu amín majúcu dvojfázovú rozpustnosť v množstve účinnom na liečbu bolesti u jedinca a farmaceutický prijateľný nosič vhodný na transdermálne podanie zlúčeniny obsahujúcej amin, napríklad lecitínový organogélový nosič. Vo výhodnom uskutočnení transdermálny prostriedok ďalej obsahuje činidlo zvyšujúce aktivitu zlúčeniny obsahujúcej amín majúcej dvojfázovú rozpustnosť, napríklad myorelaxans, ako je guaifenezín, chlórzoxazón, dantrolén sodný, metaxalon, karizoprodol a ich kombinácie. Výhodne má činidlo zvyšujúce aktivitu zlúčeniny obsahujúcej amín majúcej dvojfázovú rozpustnosť, napríklad myorelaxans, tiež dvojfázovú rozpustnosť.

V jednom uskutočnení predloženého vynálezu je zlúčeninou obsahujúcou amín majúcou dvojfázovú rozpustnosť antidepresívna zlúčenina, ako je tricyklické antidepresívum, napríklad doxepín alebo trimipramín.

V inom uskutočnení predloženého vynálezu je zlúčeninou obsahujúcou amín majúcou dvojfázovú rozpustnosť blokátor sodíkového kanála, antiepileptická zlúčenina alebo antikonvulzívna zlúčenina.

Iné uskutočnenie predloženého vynálezu sa týka transdermálneho prostriedku obsahujúceho zlúčeninu obsahujúcu amín, ako je tu opísaná, a protizápalovú zlúčeninu, ako je nesteroidná protizápalová zlúčenina, ako je napríklad celecoxib, etodolak, kyselina mefanamová, nabumeton, salsalat, naproxén, vioxx® a ich kombinácie. Taký prostriedok môže ďalej obsahovať činidlo zvyšujúce aktivitu zlúčeniny obsahujúcej amín, napríklad myorelaxans, ako je guaifenezín.

V inom aspekte sa vynález týka transdermálneho prostriedku na liečbu bolesti u jedinca, ktorý obsahuje zlúčeninu obsahujúcu amín majúcu dvojfázovú rozpustnosť v množstve účinnom na liečbu bolesti u jedinca; myorelaxans v množstve účinnom na zvýšenie aktivity zlúčeniny obsahujúcej amín majúcej dvojfázovú rozpustnosť; a farmaceutický prijateľný nosič vhodný na transdermálne podanie zlúčeniny obsahujúcej amín majúcej dvojfázovú rozpustnosť a myorelaxantu.

• · · · ·· · · · · ·· ···· · · · · · ···· · · * · · • · ··· · · · · · · · • t · · · · · ·· ·· ·· ·· ·· ·· • · ···

V inom aspekte sa vynález týka transdermálneho prostriedku na liečbu bolesti u jedinca, ktorý obsahuje doxepín v množstve účinnom na liečbu bolesti u jedinca; guaifenezín v množstve účinnom na zvýšenie aktivity doxepínu; a farmaceutický prijateľný nosič vhodný na transdermálne podanie doxepínu a guaifenezínu.

Iné aspekty vynálezu sa týkajú spôsobov na liečbu bolesti u jedinca, pri ktorých je jedinec kontaktovaný s transdermálnym prostriedkom, ktorý obsahuje zlúčeninu obsahujúcu amín majúcu dvojfázovú rozpustnosť v množstve účinnom na liečbu bolesti u jedinca; a farmaceutický prijateľný nosič vhodný na transdermálne podanie zlúčeniny obsahujúcej amín, čo vedie k liečbe bolesti u jedinca. Vo výhodnom uskutočnení je transdermálny prostriedok aplikovaný na kožu jedinca.

V inom aspekte sa vynález týka spôsobu na selekciu zlúčeniny vhodnej na liečbu bolesti u jedinca. Spôsob obsahuje transdermálne podanie zlúčeniny obsahujúcej amín majúcej dvojfázovú rozpustnosť jedincovi; a stanovenie toho, či je u jedinca bolesť liečená, a podľa toho môže byť vybraná zlúčenina vhodná na liečbu bolesti u jedinca. Vo výhodnom uskutočnení môže spôsob ďalej obsahovať modelovanie zlúčeniny pomocou počítača vybaveného programom na trojrozmerné modelovanie chemickej štruktúry; a stanovenie toho, či má trojrozmerná chemická štruktúra zlúčeniny uspokojivé charakteristiky na použitie ako blokátor sodíkového kanála, čo umožní výber zlúčeniny vhodnej na liečbu bolesti u jedinca.

V inom aspekte sa vynález týka transdermálneho prostriedku vhodného na transdermálne podanie, ktorý obsahuje terapeuticky účinné množstvo farmaceutickej zlúčeniny (napríklad inhibítora špecifického spätného vychytávania serotonínu, zlúčeniny na stabilizáciu nálady, dopamínovej zlúčeniny, zlúčeniny vhodnej na liečbu hyperaktivity s poruchou pozornosti, zlúčeniny vhodnej na liečbu hypertenzie a akatatízie, analgetickej zlúčeniny alebo zlúčeniny vhodnej na liečbu impotencie) a farmaceutický prijateľný nosič vhodný na transdermálne podanie farmaceutickej zlúčeniny, napríklad lecitínový organogélový nosič.

·· ·· • · · ·· • · · ·β « · ··· · · • · ·· ·· ·· ·· ·· ·

V inom aspekte sa vynález týka transdermálneho prostriedku na liečbu bolesti u jedinca, ktorý obsahuje zlúčeninu schopnú blokovať aferentný neuronálny prenos v množstve účinnom na blokovanie aferentného neuronálneho prenosu u jedinca; a farmaceutický prijateľný nosič vhodný na transdermálne podanie zlúčeniny.

Ďalšie znaky a výhody predloženého vynálezu budú zrejmé z nasledujúceho podrobného opisu a pripojených patentových nárokov.

Opis obrázkov na pripojených výkresoch

Obr. 1 je formulár použitý na hodnotenie uskutočnenia predloženého vynálezu.

Obr. 2 je tabuľka znázorňujúca výsledky z klinických pokusov využívajúcich prostriedky podľa predloženého vynálezu.

Podrobný opis vynálezu

Predložený vynález poskytuje transdermálny prostriedok vhodný na liečbu bolesti u jedinca. Transdermálny prostriedok obsahuje zlúčeninu obsahujúcu amín majúcu dvojfázovú rozpustnosť, v množstve účinnom na liečbu bolesti u jedinca; a farmaceutický prijateľný nosič vhodný na transdermálne podanie zlúčeniny obsahujúcej amín majúcej dvojfázovú rozpustnosť.

Termín jedinec, ako je tu použitý, označuje cicavca, ako je človek, kôň, prasa, krava, myš, krysa, králik alebo koza. Vo výhodnom uskutočnení je jedincom človek.

Termín bolesť, ako je tu použitý, je v odbore známy a označuje pocity vyvolané u jedinca, napríklad cicavca ako je človek, škodlivými chemickými, mechanickými alebo termálnymi podnetmi. Termín bolesť zahrnuje chronickú bolesť, ako je bolesť krížov, bolesť spôsobená artritídou, napríklad osteo ·· ···· artritídou; bolesť kĺbov, napríklad bolesť kolien alebo syndróm karpálneho kanála; myofasciálnu bolesť a neuropatickú bolesť. Termín bolesť ďalej zahrnuje akútnu bolesť, ako je bolesť spojená s natiahnutím svalu alebo výronom; bolesť zubov; bolesť hlavy; bolesť spojená s chirurgickým výkonom; alebo bolesť spojená s rôznymi formami poškodenia tkaniva, ako je zápal, infekcia a ischémia.

Termín zlúčenina obsahujúca amín majúca dvojfázovú rozpustnosť, ako je tu použitý, označuje zlúčeniny obsahujúce aspoň jednu amínovú skupinu a majúce dostatočnú rozpustnosť v tukoch (napríklad rozpustnosť v polárnych rozpúšťadlách ako je etanol, etoxydiglycerol, etoxydiglykol, chloroform, benzén a podobne) na to, aby mohli prenikať cez stratum corneum, a majúce dostatočnú rozpustnosť vo vode, aby boli aktívne vo vodnom prostredí dermis a hlbšie uložených tkanív.

Transdermálne prostriedky podľa predloženého vynálezu obsahujú zlúčeninu obsahujúcu amín majúcu dvojfázovú rozpustnosť v množstve účinnom na liečbu bolesti u jedinca. Termíny množstvo účinné na liečbu bolesti u jedinca a účinné množstvo sú zameniteľné a označujú množstvo účinné, v dávkach a počas nutnej doby, na dosiahnutie požadovaného efektu, napríklad dostatočné na liečbu bolesti u jedinca. Účinné množstvo zlúčeniny obsahujúcej amín alebo farmaceutickej zlúčeniny, ako je tu definovaná, sa môže líšiť v závislosti od faktorov ako je štádium ochorenia, vek a hmotnosť jedinca, a schopnosť zlúčeniny obsahujúcej amín alebo farmaceutickej zlúčeniny vyvolávať požadovanú odpoveď u jedinca. Dávkovacie režimy môžu byť upravené tak, aby dávali optimálnu terapeutickú odpoveď. Účinné množstvo je tiež také množstvo, pri ktorom sú akékoľvek toxické alebo škodlivé účinky zlúčeniny obsahujúcej amín majúcej dvojfázovú rozpustnosť alebo farmaceutickej zlúčeniny prevážené terapeuticky prínosnými účinkami.

Transdermálne prostriedky podľa predloženého vynálezu môžu ďalej obsahovať činidlo zvyšujúce aktivitu zlúčeniny obsahujúcej amín majúcej dvojfázovú rozpustnosť. Termín činidlo zvyšujúce aktivitu zlúčeniny obsahujúcej amín majúcej dvojfázovú rozpustnosť, ako je tu použitý, označuje ·· ·· ···· • · · · ·· · · ··

7···· · · ··· • ··· · · · · ·· · • » · ···· ·· ·· ·· ·· ·· ·· · činidlo, ktoré zvyšuje farmakologickú aktivitu zlúčeniny obsahujúcej amín majúcej dvojfázovú rozpustnosť (napríklad schopnosť zlúčeniny obsahujúcej amín pôsobiť proti bolesti), alebo ktoré zvyšuje transdermálny prienik zlúčeniny obsahujúcej amín majúcej dvojfázovú rozpustnosť (napríklad schopnosť zlúčeniny obsahujúcej amín prenikať cez stratum corneum), alebo zvyšuje ako farmakologickú aktivitu, tak transdermálny prienik zlúčeniny obsahujúcej amín. Príklady činidiel zvyšujúcich aktivitu zlúčeniny obsahujúcej amín majúcej dvojfázovú rozpustnosť sú myorelaxanciá, ako sú podrobnejšie opísané ďalej.

Termín transdermálny prostriedok označuje prostriedky schopné prenikať cez stratum corneum jedinca. Termín transdermálny ďalej označuje prostriedky schopné prenikať cez epidermis jedinca, prostriedky schopné prenikať cez dermis jedinca a prostriedky schopné prenikať cez hypodermis jedinca. Vo výhodných uskutočneniach označuje termín transdermálny pros* triedky schopné prenikať cez kožu jedinca a dosiahnuť hlbšie uložené tkanivá a orgány.

Termín transdermálne podanie, ako je tu použitý, označuje podanie, napríklad, zlúčeniny cez stratum corneum jedinca. Termín transdermálne ďalej označuje podanie zlúčeniny cez epidermis jedinca, podanie zlúčeniny cez dermis jedinca a podanie zlúčeniny cez hypodermis jedinca. Vo výhodných uskutočneniach označuje termín transdermálne podanie podanie zlúčenín cez kožu jedinca do hlbšie uložených tkanív a orgánov.

Predložený vynález sa ďalej týka transdermálneho prostriedku na liečbu bolesti u jedinca, ktorý obsahuje zlúčeninu schopnú blokovať aferentný neuronálny prenos v množstve účinnom na blokovanie aferentného neuronálneho prenosu u jedinca; a farmaceutický prijateľný nosič vhodný na transdermálne podanie zlúčeniny.

Termín zlúčenina schopná blokovať aferentný neuronálny prenos označuje zlúčeninu, ktorá môže blokovať schopnosť aferentných neurónov, ·· ···· • B ·· • · · B ·· ·· • Β Β B B · BBBB

B · ··· · · · · B · ·· • B B BBBBBBB

B· ·· ·· ·· ·····

t.j. senzorických neurónov, prenášať impulz do centrálneho nervového systému.

Rôzne aspekty vynálezu sú ďalej opísané v nasledujúcich oddieloch:

Zlúčeniny obsahujúce amín majúce dvojfázovú rozpustnosť

Medzi zlúčeniny obsahujúce amín majúce dvojfázovú rozpustnosť na použitie v transdermálnych prostriedkoch podľa predloženého vynálezu patria antidepresivne zlúčeniny, antiepileptické zlúčeniny, antikonvulzívne zlúčeniny a blokátory sodíkového kanála. Termín antidepresivne zlúčeniny, ako je tu použitý, označuje zlúčeniny schopné zmierňovať príznaky depresie. Príklady antidepresívnych zlúčenín sú: všetky tricyklické antidepresíva (napríklad amitriptylín, dotiepín alebo iofepramín), bupropión (predávaný pod obchodným názvom Wellbutrin), reboxetín (predávaný pod obchodným názvom Edronax), nefazodon (predávaný pod obchodným názvom Serzone) a trazodon (predávaný pod obchodným názvom Desyrel). Antidepresivne zlúčeniny sú opísané, napríklad, v katalógu SIGMA a v The Merck Index“, 12. vydanie, Budavari et al., ed., Merck & Co., Inc., Rahway, N. J., 1996, ktorých obsah je tu uvedený ako odkaz.

V jednom uskutočnení predloženého vynálezu obsahujú antidepresivne zlúčeniny podľa predloženého vynálezu tricyklickú skupinu. Preto obsahuje vo výhodnom uskutočnení transdermálny prostriedok podľa predloženého vynálezu tricyklické antidepresivne zlúčeniny. Príklady tricyklických antidepresív sú adinazolam, amitriptylínoxid, amoxapín, klomipramín, demexiptilín, dimetakrín, dotiepín, doxepín, imipramín N-oxid, iprindol, Iofepramín, melitracén, metapramín, noxiptilín, pizotylín, propizepín, quinupramín, tianeptín a trimipramín. Zvlášť výhodným tricyklickým antidepresívom na použitie v prostriedkoch podľa predloženého vynálezu je doxepín.

Tricyklické antidepresivne zlúčeniny sú opísané, napríklad, v Guide to Clinical Neuroíogy, J.P. Mohr et al. (Churchill Livingstone, 1995), ktorej obsah je tu uvedený ako odkaz.

·· ····

Výhodne je tricyklická antidepresívna zlúčenina vybraná zo skupiny zahrnujúcej doxepín, trimipramín, iné tricyklické zlúčeniny majúce dvojfázovú rozpustnosť a ich kombinácie. Pri kombinovaní s inými zlúčeninami, ako sú zlúčeniny zvyšujúce aktivitu zlúčenín obsahujúcich amín, napríklad myorelaxanciá, a/alebo protizápalové zlúčeniny, napríklad nesteroidné protizápalové zlúčeniny, ako sú opísané ďalej, tvorí tricyklické antidepresívum výhodne od približne 1% hmotnostného do približne 30% hmotnostných celkovej hmotnosti farmaceutického prostriedku, lepšie od približne 3% hmotnostných do približne 15% hmotnostných a najlepšie od približne 5% hmotnostných do približne 13% hmotnostných.

Medzi zlúčeniny obsahujúce amín majúce dvojfázovú rozpustnosť na použitie v transdermálnych prostriedkoch podľa predloženého vynálezu ďalej patria antiepileptické zlúčeniny. Termín antiepileptická zlúčenina, ako je tu použitý, označuje zlúčeninu schopnú zmierňovať príznaky epilepsie. Príkladmi antiepileptických zlúčenín na použitie v predloženom vynálezu sú lamotrigín, felbamat a karbamazepín. Výhodne je antiepileptická zlúčenina vybraná zo skupiny skladajúcej sa z lamotrigínu, felbamatu, karbamazepínu a ich kombinácií. Pri kombinovaní s inými zlúčeninami, ako sú zlúčeniny zvyšujúce aktivitu zlúčenín obsahujúcich amín, napríklad myorelaxanciá, a/alebo protizápalové zlúčeniny, napríklad nesteroidné protizápalové zlúčeniny, ako sú opísané ďalej, tvorí antiepileptická zlúčenina výhodne od približne 1% hmotnostného do približne 30% hmotnostných celkovej hmotnosti farmaceutického prostriedku, lepšie od približne 3% hmotnostných do približne 20% hmotnostných a najlepšie od približne 5% hmotnostných do približne 15% hmotnostných. Antiepileptické zlúčeniny sú opísané, napríklad, v katalógu SIGMA a v The Merck Index“, 12. vydanie, Budavari et al., ed., Merck & Co., Inc., Rahway, N.J., 1996, a v Guide to Clinical Neurology, J.P. Mohr et al. (Churchill Livingstone, 1995), ktorých obsah je tu uvedený ako odkaz.

Medzi zlúčeniny obsahujúce amín majúce dvojfázovú rozpustnosť podľa predloženého vynálezu ďalej patria antikonvulzívne zlúčeniny. Termín antikonvulzívna zlúčenina, ako je tu použitý, označuje zlúčeninu schopnú zmier99 ···· ·· ·· ·· ···· • · · · ·· • 9 9 · ·9 • ··· · · ·9

9 9 9 99

99 9999 e· · • · ·· • ·· • ·· • ·· ·· ·· ňovať príznaky konvulzií, t.j. bolestivých nedobrovoľných tetanických kontrakcií celých skupín svalov’. Príklady antikonvulzívnych zlúčenín na použitie v predloženom vynáleze sú lamotrigín, felbamat a karbamazepín. Výhodne je antikonvulzívna zlúčenina vybraná zo skupiny skladajúcej sa z lamotrigínu, felbamatu a ich kombinácií. Pri kombinovaní s inými zlúčeninami, ako sú zlúčeniny zvyšujúce aktivitu zlúčenín obsahujúcich amín, napríklad myorelaxanciá, a/alebo protizápalové zlúčeniny, napríklad nesteroidné protizápalové zlúčeniny, ako sú opísané ďalej, tvorí antikonvulzívna zlúčenina výhodne od približne 1% hmotnostného do približne 30% hmotnostných celkovej hmotnosti farmaceutického prostriedku, lepšie od približne 3% hmotnostných do približne 20% hmotnostných a najlepšie od približne 5% hmotnostných do približne 15% hmotnostných. Antikonvulzívne zlúčeniny sú opísané, napríklad, v katalógu SIGMA, 1998 a v The Merck Index“, 12. vydanie, Budavari et al., ed., Merck & Co., Inc., Rahway, N.J., 1996, a v Guide to Clinical Neurology, J.P. Mohr et al. (Churchill Livingstone, 1995), ktorých obsah je tu uvedený ako odkaz.

V ešte inom uskutočnení je zlúčeninou obsahujúcou amín majúcou dvojfázovú rozpustnosť podľa predloženého vynálezu zlúčenina, ktorá je adrenergným agonistom. Výhodne je adrenergným agonistom tizanidín. Pri kombinovaní s inými zlúčeninami, ako sú napríklad myorelaxanciá, a/alebo nesteroidné protizápalové zlúčeniny, ako sú opísané ďalej, tvorí adrenergný agonista výhodne od približne 1% hmotnostného do približne 30% hmotnostných celkovej hmotnosti farmaceutického prostriedku, lepšie od približne 3% hmotnostných do približne 20% hmotnostných a najlepšie od približne 5% hmotnostných do približne 15% hmotnostných. Zlúčeniny, ktoré sú adrenergnými agonistami, sú opísané, napríklad, v katalógu SIGMA, 1998 a v The Merck Index“, 12. vydanie, Budavari et al., ed., Merck & Co., Inc., Rahway, NJ., 1996, a v Guide to Clinical Neurology, J.P. Mohr et al. (Churchill Livingstone, 1995), ktorých obsah je tu uvedený ako odkaz.

Medzi zlúčeniny obsahujúce amín majúce dvojfázovú rozpustnosť použité v transdermálnych prostriedkoch podľa predloženého vynálezu ďalej pat·· ···· ·· ria blokátory sodíkového kanála. Termín blokátory sodíkového kanála, ako je tu použitý, označuje zlúčeniny schopné blokovať aktivitu sodíkového kanála. Príkladmi blokátorov sodíkového kanála sú tetrodoxín, flekainid, dizopyramid a terfenadín. Blokátory sodíkového kanála sú opísané, napríklad, v katalógu SIGMA, 1998 a v The Merck Index“, 12. vydanie, Budavari et al., ed., Merck & Co., Inc., Rahway, N.J., 1996, a v Guide to Clinical Neurology, J.P. Mohr et al. (Churchill Livingstone, 1995), ktorých obsah je tu uvedený ako odkaz.

Pri poškodení nervov, napríklad v dôsledku traumy, ochorení ako je diabetes, herpes zoster alebo pokročilé štádium nádorového ochorenia, alebo chemického poškodenia (napríklad v dôsledku podávania činidiel ako sú analógy nukleotidov vo farmaceutických prostriedkoch proti HIV), prepájajú sa okruhy vedenia bolesti vzájomne medzi sebou, anatomicky a/alebo biochemický. Po poranení sa teda vytvoria nové sodíkové kanály, o ktorých sa predpokladá, že tvoria bázu pre vznik chronickej bolesti. Rovnakým dejom v gangliách zadných koreňov miechy môžu vznikať regionálne bolestivé syndrómy. Pri každej depolarizácii týchto sodíkových kanálov vzniká nervový impulz. Keďže existuje mnoho sodíkových kanálov, dochádza ku konštantnej kaskáde nervových impulzov, ktoré spôsobujú alodyniu, pocity pálenia a/alebo dyzestéziu. Predpokladá sa, že chronické bolesti môžu byť sprostredkované sodíkovými kanálmi v nervových bunkách. Preto sa predpokladá, že zlúčeniny obsahujúce amín majúce dvojfázovú rozpustnosť, ktoré môžu blokovať sodíkové kanály, môžu byť tiež použité v transdermálnych prostriedkoch podľa predloženého vynálezu.

V jednom uskutočnení vynálezu môže amínová skupina zlúčeniny obsahujúcej amín majúcej dvojfázovú rozpustnosť podľa predloženého vynálezu pôsobiť rovnako ako sodíkový ión po vstupe do sodíkového kanála membrány nervovej bunky. Nepolárna skupina, ktorá je výhodne prítomná v zlúčenine obsahujúcej amín majúcej dvojfázovú rozpustnosť podľa predloženého vynálezu, môže interagovať s membránou nervovej bunky, snáď prostredníctvom Van der Waalsových síl. V takých prípadoch sa predpokladá, že prítomnosť ·· ···· ···· • · ·· • · ·· • · ··· · • ·· ···· • · · • · · • · · · • · · · ·· ··

nepolárnej skupiny bráni alebo inhibuje kompletné vychytávanie zlúčeniny obsahujúcej amín majúcej dvojfázovú rozpustnosť membránou nervovej bunky. Predpokladá sa, že jedna alebo viac z týchto interakcií bráni alebo znižuje počet a/alebo stupeň depolarizácií a iónových výmen zúčastňujúcich sa na vedení podnetu, čo znižuje pocit bolesti.

Dávka zlúčeniny obsahujúcej amín majúcej dvojfázovú rozpustnosť použiteľná na transdermálne zmiernenie bolesti môže byť stanovená spôsobmi známymi v odbore a obvykle je v rozmedzí od približne 1 mg do približne 300 mg na dávku a jedinca, lepšie v rozmedzí od približne 5 mg do približne 100 mg na dávku a jedinca a najlepšie v rozmedzí od približne 10 mg do približne 50 mg na dávku a jedinca, v závislosti od rôznych faktorov, ako je konkrétna použitá zlúčenina obsahujúca amín majúca dvojfázovú rozpustnosť, od toho, či je miesto transdermálnej aplikácie miestom pôsobenia, a od zamýšľanej veľkosti a miesta účinku. Vo výhodnom uskutočnení dávka zlúčeniny obsahujúcej amín majúcej dvojfázovú rozpustnosť použiteľná na transdermálne zmiernenie bolesti je 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100 mg, 150 mg, 200 mg, 250 mg alebo 300 mg na dávku a jedinca.

Myorelaxanciá

Transdermálne prostriedky podľa predloženého vynálezu môžu tiež obsahovať myorelaxačné činidlá. Termín myorelaxačné činidlo, ako je tu použitý, označuje zlúčeniny, ktoré uľahčujú alebo zvyšujú relaxáciu svalov (napríklad spôsobujú zmiernenie svalových spazmov) a tak uľahčujú alebo zlepšujú transdermálny prenos transdermálneho prostriedku podľa predloženého vynálezu. Príklady myorelaxačných činidiel sú myorelaxačné činidlá pre kostrové svaly aj pre hladké svaly, ako sú anticholinergné, spazmolytické, bronchodilatačné a vazodilatačné činidlá. Myorelaxačné činidlá sú opísané, napríklad, v katalógu SIGMA, 1998 a v The Merck Index“, 12. vydanie, Budavari et al., ed., Merck & Co., Inc., Rahway, N.J., 1996, str. THER-1 až THER-28, ·· ····

• e · · · · · ·· ·· ·· ··

a v Guide to Clinical Neurology, J.P. Mohr et al. (Churchill Livingstone, 1995), ktorých obsah je tu uvedený ako odkaz. Výhodne je myorelaxačné činidlo vybraté zo skupiny zahrnujúcej guaifenezín, benzodiazepíny (napríklad klozapín alebo diazepam), chlórzoxazón, dantrolén sodný, metaxalon, kari zoprodol, iné myorelaxačné činidlá majúce dvojfázovú rozpustnosť a ich kombinácie. Najlepšie je myorelaxačné činidlo vybraté zo skupiny zahrnujú cej guaifenezín, chlórzoxazón a ich kombinácie. Výhodným myorelaxačným činidlom na použitie v prostriedkoch podľa predloženého vynálezu je guaifenezín.

Výhodne má myorelaxačné činidlo dvojfázovú rozpustnosť. Výhodne tvorí myorelaxans, keď je prítomný vo farmaceutickom prostriedku, od približne 1% hmotnostného do približne 30% hmotnostných celkovej hmotnosti farmaceutického prostriedku, lepšie od približne 3% hmotnostných do približne 20% hmotnostných a najlepšie od približne 5% hmotnostných do približne 15% hmotnostných.

Protizápalové zlúčeniny

Transdermálne prostriedky podľa predloženého vynálezu môžu tiež obsahovať protizápalovú zlúčeninu. Termín protizápalová zlúčenina, ako je tu použitý, označuje zlúčeninu, ktorá je schopná znižovať migráciu buniek spôsobenú ischemickými a traumatickými dejmi a tak znižuje tvorbu opuchu, čo spôsobuje zmiernenie bolesti. Výhodne je protizápalovou zlúčeninou nesteroidná protizápalová zlúčenina (t. j. NTHE), vrátane ketoprofénu. Protizápalové zlúčeniny, napríklad NTHE, sú opísané, napríklad, v katalógu SIGMA, 1998 a v The Merck Index“, 12. vydanie, Budavari et al., ed., Merck & Co., Inc., Rahway, N.J., 1996, str. THER-1 a THER-28, a v Guide to Clinical Neurology, J.P. Mohr et al. (Churchill Livingstone, 1995), ktorých obsah je tu uvedený ako odkaz. Výhodne je NTHE vybraté zo skupiny zahrnujúcej celecoxib, etodolak, kyselinu melfanamovú, nabumeton, salsalat, naproxén, Vioxx®, COX-2 NTHE majúce dvojfázovú rozpustnosť a ich kombinácie.

·· ····

Najlepšie je NTHE vybraté zo skupiny zahrnujúcej celecoxib, etodolak, naproxén, COX-2 NTHE majúce dvojfázovú rozpustnosť a ich kombinácie. Výhodne má NTHE dvojfázovú rozpustnosť. NTHE, keď je prítomná vo farmaceutickom prostriedku, tvorí od približne 1% hmotnostného do približne 30% hmotnostných celkovej hmotnosti farmaceutického prostriedku, lepšie od približne 3% hmotnostných do približne 30% hmotnostných a najlepšie od približne 5% hmotnostných do približne 30% hmotnostných.

Dávkovanie

Koncentrácia, rovnako ako množstvo zlúčenín obsahujúcich amín majúcich dvojfázovú rozpustnosť, činidiel zvyšujúcich aktivitu zlúčenín obsahujúcich amín, napríklad myorelaxačných činidiel, a protizápalových činidiel, sa môžu líšiť v závislosti od požadovaného účinku. Napríklad, vyššie koncentrácie zlúčeniny obsahujúcej amín majúcej dvojfázovú rozpustnosť, myorelaxačného činidla a protizápalovej zlúčeniny v dávkovej forme so zníženou viskozitou môže viesť ku vzniku analgetika s rýchlejším nástupom a kratším trvaním účinku. Vysoké koncentrácie zlúčeniny obsahujúcej amín majúcej dvojfázovú rozpustnosť, myorelaxačného činidla a protizápalovej zlúčeniny v dávkovej forme so zvýšenou viskozitou môže viesť ku vzniku účinného analgetika s rýchlym nástupom a dlhým trvaním účinku. Nízke koncentrácie zlúčeniny obsahujúcej amín majúcej dvojfázovú rozpustnosť, myorelaxačného činidla a protizápalovej zlúčeniny v dávkovej forme so zníženou viskozitou môžu viesť ku vzniku slabšieho analgetika s pomalým nástupom a krátkym trvaním účinku. Nízke koncentrácie zlúčeniny obsahujúcej amín majúcej dvojfázovú rozpustnosť, myorelaxačného činidla a protizápalovej zlúčeniny v dávkovej forme so zvýšenou viskozitou môže viesť ku vzniku slabšieho analgetika s pomalým nástupom a dlhým trvaním účinku. Možnosť meniť koncentrácie zlúčeniny obsahujúcej amín majúcej dvojfázovú rozpustnosť, myorelaxačného činidla a protizápalovej zlúčeniny od veľmi nízkych do veľmi vysokých koncentrácií v prostriedku, spoločne s menením hrúbky povlaku (od 0,1 mm do 0,5 mm) umožňuje meniť dávku v systéme podľa úrovne bolesti a podľa ana·· ···· ·· ·· tomických miest pôsobenia. Treba si však uvedomiť, že nástup, rovnako ako trvanie analgetického účinku transdermálneho prostriedku podľa predloženého vynálezu sa líši ako medzi jedincami, tak podľa miesta aplikácie, vlastností zlúčeniny obsahujúcej amín majúcej dvojfázovú rozpustnosť, myorelaxačného činidla a protizápalovej zlúčeniny.

Obvykle je koncentrácia zlúčeniny obsahujúcej amín majúcej dvojfázovú rozpustnosť, myorelaxans a protizápalovej zlúčeniny v rozmedzí od približne 1% hmotnostného do približne 30% hmotnostných celkovej hmotnosti farmaceutického prostriedku, lepšie od približne 3% hmotnostných do približne 20% hmotnostných a najlepšie od približne 5% hmotnostných do približne 15% hmotnostných.

Farmaceutický prijateľné nosiče

Transdermálne prostriedky podľa predloženého vynálezu tiež obsahujú farmaceutický prijateľný nosič, ktorý umožňuje transdermálne podanie zlúčeniny obsahujúcej amín majúcej dvojfázovú rozpustnosť. Termín farmaceutický prijateľný nosič vhodný na transdermálne podanie, ako je tu použitý, označuje nosič umožňujúci transdermálne podanie zlúčeniny obsahujúcej amín ako je vyššie definovaná. Vhodné nosiče na transdermálne podanie farmaceutických prostriedkov sú opísané v U.S. patente č. 5446070, ktorého obsah je tu uvedený ako odkaz. Stručne, medzi farmaceutický prijateľné nosiče podľa predloženého vynálezu patria vhodné solídne (t.j. pevné) alebo nesolídne (t.j. iné než pevné, napríklad kvapalné alebo semi-kvapalné) nosiče, vrátane kvapalných, semi-kvapalných alebo pevných nosičov, ako sú bioadhezívne činidlá. Tak môže byť zlúčenina obsahujúca amín majúca dvojfázovú rozpustnosť zmiešaná s farmaceutický prijateľným nosičom, ako je nosič pre krém, gél, emulziu, pleťovú vodu, pastu, náplasť, masť, sprej alebo s akýmkoľvek iným nesolídnym nosičom známym v odbore farmaceutických prostriedkov. Napríklad, základom nesolídneho nosiča môže byť lipid, vrátane fosfolipidov ako sú lecitíny; mastné oleje; lanolín; vazolín; parafíny; glykoly; vyššie mastné kyseliny; a vyššie alkoholy.

·· ·· ···· ·· ·· • ·· • · · • · ·· • · ·· ·· ··

Termín bioadhezívne činidlo, ako je tu použitý, označuje adhezívne činidlo, ktoré sa lepí na biologické povrchy ako je koža alebo sliznica. Výhodne je bioadhezívne činidlo podľa predloženého vynálezu samolepiace v tom zmysle, že sa lepí na vybranú oblasť bez potreby použitia iného adhezíva. Medzi vhodné bioadhezívne činidlá patria prirodzené alebo syntetické polysacharidy, ako sú deriváty celulózy vrátane metylcelulózy, celulózoacetátu, karboxymetylcelulózy, hydroxyetylcelulózy a podobne; pektín; zmesi sulfátovanej sacharózy a hydroxidu hlinitého; hydrofilné polysacharidové živice (gumy) (vrátane prirodzených rastlinných gúm, ako je karaya, ghatti živica, tragant, xantánová živica, jarayová živica a podobne; živice z plodov ako je guarová živica, živica z chlebovníka, živica zo semien psillium a podobne; a lecitíny ako je sójový lecitín. Okrem vyššie uvedených prísad môžu prostriedky podľa predloženého vynálezu ďalej obsahovať tiež ďalšie prísady, ako sú rôzne farmaceutický prijateľné prísady známe v odbore. Medzi tieto prísady patria spojivá, stabilizačné činidlá, konzervačné činidlá, chuťové korigens, činidlá upravujúce vôňu a pigmenty.

V inom uskutočnení je farmaceutický prijateľným nosičom podľa predloženého vynálezu nosič pre krém (cetylalkohol, stearylalkohol, kyselina stearová, glycerol monostearát, izopropylmyristát, sójový lecitín, BHT alkohol 95%, simetikón, 30% roztok hydroxidu sodného, polyoxylstearát, 5% edetát dvojsodný, prečistená voda, močovina).

Iné farmaceutické zlúčeniny

V inom aspekte sa vynález týka transdermálneho prostriedku vhodného na transdermálne podanie, ktorý zahrnuje terapeuticky účinné množstvo farmaceutickej zlúčeniny (napríklad inhibítora špecifického spätného vychytávania serotonínu, zlúčeniny na stabilizáciu nálady, dopamínovej zlúčeniny, zlúčeniny vhodnej na liečbu hyperaktivity s poruchou pozornosti, zlúčeniny vhodnej na liečbu hypertenzie a akatatízie, analgetickej zlúčeniny alebo zlú·· ···· ceniny vhodnej na liečbu impotencie) a farmaceutický prijateľný nosič vhodný na transdermálne podanie farmaceutickej zlúčeniny.

Termín farmaceutická zlúčenina, ako je tu použitý, označuje zlúčeninu vhodnú na liečbu daného stavu, ktorá môže byť podaná v aktívnej forme in vivo. Príklady farmaceutických zlúčenín sú lieky, enzýmy, chemické zlúčeniny, kombinácie chemických zlúčenín, biologické makromolekuly a ich analógy. Príklady farmaceutických zlúčenín sú podrobne opísané ďalej.

V jednom uskutočnení vynálezu je farmaceutickou zlúčeninou inhibítor špecifického spätného vychytávania serotonínu (SSRI). SSRI sú bežne predpisované pacientom s poruchami nálady, niektorými formami úzkosti (predovšetkým panické ataky), obsedantno-kompulzívnymi chorobami, niektorými formami menopauzálnych porúch a poruchami príjmu potravy (predovšetkým s bulímia nervosa). Príkladmi takých SSRI sú sertralín (predávaný pod obchodným názvom Zoloft), paroxetín (predávaný pod obchodným názvom Paxil), fluoxetín (predávaný pod obchodným názvom Prozac), venlafaxín (predávaný pod obchodným názvom Effexor) a fluvoxamín (predávaný pod obchodným názvom Luvox).

V inom uskutočnení je farmaceutickou zlúčeninou zlúčenina stabilizujúca náladu, ako je karbamazepín (predávaný pod obchodným názvom Tegretol) a kyselina valproová (predávaná pod obchodným názvom Depakote). Tieto činidlá sú často používané v psychiatrickej praxi buď ako doplnková medikácia (na zosilnenie účinku antidepresív) alebo ako antimanická medikácia na liečbu bipolárnych psychóz. Lieky stabilizujúce náladu sú tiež používané v neurologickej praxi na liečbu záchvatových ochorení a na liečbu určitého typu bolesti.

V ešte inom uskutočnení je farmaceutickou zlúčeninou zlúčenina používaná na liečbu poruchy pozornosti spojenej s hyperaktivitou (ADHD), ktorej príkladom je permolín, predávaný pod obchodným názvom Cylert. Permolín je liek používaný na liečbu poruchy pozornosti spojenej s hyperaktivitou u dospelých a u detí. Je prakticky nerozpustný vo vode, ale rozpustný v etylénglykole a lipidoch, čo z neho robí dobrého kandidáta na transdermálne podanie.

·· ···· • · ·· ·· • · · · ·· · ···· ······· ··· • ······ · ··· · · • · ········

.............

V ďalšom uskutočnení je farmaceutickou zlúčeninou dopamínová zlúčenina používaná na liečbu Parkinsonovej choroby, kde príklady takej zlúčeniny sú pergolid, predávaný pod obchodným názvom Permax, a bromokryptínmezylát, predávaný pod obchodným názvom Parlodel.

V ďalšom uskutočnení je farmaceutickou zlúčeninou zlúčenina používaná na liečbu hypertenzie a akatatízie, kde jedným príkladom takej zlúčeniny je propranalol, predávaný pod obchodným názvom Inderal.

V ďalšom uskutočnení je farmaceutickou zlúčeninou zlúčenina používaná na liečbu impotencie, kde príkladom takej zlúčeniny je sildenafil, predávaný pod obchodným názvom Viagra. Usudzuje sa, že transdermálne podanie sildenafilu môže byť výhodnejšie, aspoň u niektorých jedincov, ako orálne podanie, pretože bolo zistené, že v niektorých situáciách je orálne podanie spojené s gastrointestinálnymi vedľajšími účinkami.

Spôsoby prípravy transdermálnych prostriedkov

Iné uskutočnenie predloženého vynálezu poskytuje spôsob prípravy vyššie uvedených transdermálnych prostriedkov, pomocou zmiešania terapeuticky účinného množstva zlúčeniny obsahujúcej amín majúcej dvojfázovú rozpustnosť, optimálne činidla zvyšujúceho aktivitu zlúčeniny obsahujúcej amín, napríklad myorelaxačného činidla, optimálne protizápalovej zlúčeniny, s nosičom vhodným na transdermálne podanie zlúčeniny obsahujúcej amín.

V jednom uskutočnení predloženého vynálezu je transdermálny prostriedok pripravený dispergovaním alebo rozpustením rozdrvených tabliet, kapsúl alebo iných prípravkov zlúčeniny obsahujúcej amín majúcej dvojfázovú rozpustnosť, myorelaxačného činidla a protizápalovej zlúčeniny, ktoré sú určené na orálne podanie, v géli tvorenom sójovým lecitínom a izopropylpalmitátom alebo izopropylmyristátom, alkoholom alebo etoxydiglykolom. V inom uskutočnení predloženého vynálezu sa použije Pluronic gél, pripravený z Pluronic-u, ako je Pluronic F127, sorbátu draselného a vody.

• · ·· ····

	t»··· · · · · • ······ · ··· · • · · t · · * · · 19 ·· ·· ·· ·· ·· ·
V konkrétnom	uskutočnení predloženého vynálezu je transdermálny

prostriedok obsahujúci kombináciu doxepínu a guaifenezínu použitý na liečbu bolesti. Usudzuje sa, že transdermálne podanie takej kombinácie môže byť

výhodnejšie, aspoň u

niektorých jedincov, ako orálne podanie, pretože môžu

byť dosiahnuté vysoké lokálne farmaceutické koncentrácie v mieste (miestach) napr. poranenia, čo umožní dosiahnutie lepšej terapeutickej odpovede bez systémových vedľajších účinkov, ako je zvýšenie hmotnosti, letargia, gastrointestinálne ťažkosti a/alebo iných známych vedľajších účinkov týchto farmaceutických činidiel.

Spôsoby použitia

V jednom uskutočnení sa vynález týka spôsobov na liečbu bolesti u jedinca, pri ktorom je jedinec kontaktovaný s transdertnálnym prostriedkom, ktorý obsahuje zlúčeninu obsahujúcu amín majúcu dvojfázovú rozpustnosť v množstve účinnom na liečbu bolesti u jedinca; a farmaceutický prijateľný nosič vhodný na transdermálne podanie zlúčeniny obsahujúcej amín, čo vedie k liečbe bolesti u jedinca. Vo výhodnom uskutočnení je transdermálny prostriedok aplikovaný na kožu jedinca tak často, ako je potrebné na zmiernenie bolesti. Napríklad môže byť transdermálny prostriedok aplikovaný denne, týždenne, mesačne, ročne, počas doby dostatočnej na zmiernenie bolesti.

Podrobné príklady prípravy sú uvedené ďalej, spoločne s príkladmi výsledkov získaných pri transdermálnom podaní u ľudských pacientov. Výhodne je gélový prostriedok aplikovaný na kožu v mieste alebo miestach bolesti. Pacienti môžu byť vyhodnocovaní pomocou štruktúrovaného vyhodnocovacieho formulára, vyplňovaného aspoň jeden raz týždenne. Vykonáva sa hodnotenie príznakov, rovnako ako akýchkoľvek nežiaducich účinkov. Toto umožňuje zaznamenávať zmeny priebežne.

Prostriedky podľa predloženého vynálezu môžu byť dávky určené na podanie pacientom vo forme gélu aplikovaného na kožu, alebo môžu byť pripravené vo forme transdermálnych prostriedkov s vopred danou dávkou, vý9

9 ·· ·· ·· ··· • · · · · · · • · · · 9 9 9 • · ··· · ·· ·

9 9 9 9 99

99 9999

9

99 hodne spoločne s adhezívom alebo iným povrchom alebo náplasťou, takže dávka môže byť podaná napr. aplikovaním adhezívnej náplaste na kožu pacienta. Hoci sú niektoré uskutočnenia vynálezu opísané na príklade aplikácie farmaceutického gélu na pažu pacienta, môžu byť tiež použité iné miesta aplikácie na kožu pacienta. Pretože sa, podľa charakteru prostriedku, môžu líšiť rýchlosť alebo trvanie transdermálneho prenosu v závislosti od lokality aplikácie na kožu, je v jednom uskutočnení oblasť kože, na ktorú je aplikovaný farmaceutický prostriedok, vybraná tak, aby relatívne zvyšovala alebo znižovala oneskorenie, rýchlosť alebo trvanie prenosu farmaceutického prostriedku, buď do určitého tkaniva alebo do systémového obehu.

Napríklad, ak je žiaduce rýchle zvýšenie sérových koncentrácií, môže byť použité umiestnenie zvyšujúce rýchlosť prenosu, ako je napríklad umiestnenie za ucho. Keď je žiaduce lokálne zvýšenie dávky alebo rýchlosti podania, môže byť transdermálny prostriedok umiestnený do susedstva liečenej oblasti. Membrány alebo matrice, ako sú polymérové matrice, môžu byť použité na obmedzenie alebo riadenie rýchlosti prenosu. Okrem podania v transdermálnom géli alebo náplasti môže byť tiež uskutočnené podanie v transdermálnom alebo aerosólovom prostriedku vo forme napríklad nosných kvapiek, ušných kvapiek, očných kvapiek a/alebo čapíkov.

V jednom uskutočnení tvorí liek v transdermáinom géli dávkovú jednotku, ako je to napríklad u blistrových balení. Gél je v takom prípade vytlačený z blistrového balenia a je rozotretý v mieste podania. Dávka sa upravuje počtom aplikovaných dávkových jednotiek. To zaistí presné meranie dávky a vylúči kontamináciu gélu.

Spôsoby výberu zlúčeniny vhodnej na liečbu bolesti

V ďalšom aspekte sa vynález týka spôsobu na selekciu zlúčeniny vhodnej na liečbu bolesti u jedinca. Spôsob obsahuje transdermálne podanie zlúčeniny obsahujúcej amín majúcej dvojfázovú rozpustnosť jedincovi; a stanovenie toho, či je u jedinca bolesť liečená, a podľa toho môže byť vybraná zlúče-

• · · · · · · · • φ ··· · · * · φ · • · • · · • φ • Φ ·· • · nina vhodná na liečbu bolesti u jedinca. Vo výhodnom uskutočnení môže spô sob ďalej obsahovať modelovanie zlúčeniny pomocou počítača vybaveného programom na trojrozmerné modelovanie chemickej štruktúry (napríklad Molecules-3D Professional Edition, verzia 2.60, copyright 1991-1998, Molecular Arts Corp., © 1994-1998 WCB/McGraw Hill); a stanovenie toho, či má trojrozmerná chemická štruktúra zlúčeniny uspokojivé charakteristiky na použitie ako blokátor sodíkového kanála, čo umožní výber zlúčeniny vhodnej na liečbu bolesti u jedinca.

Účinnosť podania zlúčeniny obsahujúcej amín majúcej dvojfázovú rozpustnosť na liečbu bolesti môže byť testovaná in vitro alebo in vivo. Zvierací model bolesti, ako je napríklad model opísaný v Kral, M.G. et al. (1999), Pain 81(1-2): 15-24, môže byť napríklad použitý na testovanie takých zlúčenín.

Vynález bude ďalej ilustrovaný na nasledujúcich príkladoch, ktoré žiadnym spôsobom neobmedzujú rozsah predloženého vynálezu. Obsahy všetkých odkazov, patentov a publikovaných patentových prihlášok citovaných v tomto vynáleze, rovnako ako na výkresoch, sú tu včlenené odkazom.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1

100 g sójového lecitínu (granulárneho) a 0,66 g kyseliny sorbovej (NF-FCC prášok) sa disperguje v 100 g (117 ml) izopropylpalmitátu NF a zmes sa nechá stáť cez noc. Získa sa približne 220 ml Iecitínuizopropylpalmitátu vo forme kvapaliny sirupovitej konzistencie.

Príklad 2

100 g sójového lecitínu (granulárneho) a 0,66 g kyseliny sorbovej (NF-FCC prášok) sa disperguje v 100 g (117 ml) izopropylmyristátu NF a ·· • · ··· · zmes sa nechá stáť cez noc. Získa sa približne 220 ml lecitínu izopropylmyristátu vo forme kvapaliny sirupovitej konzistencie.

Príklad 3

Kadička sa pripraví odmeraním objemu 100 ml. Považuje sa za dôležité odmerať objem presne namiesto použitia značenia na kadičke. Dávka Pluronic-u F127 NF (20 g pre 20% gél, 30 g pre 30% gél a 40 g pre 40% gél) sa zmieša s 0,3 g sorbátu draselného NF. Chladená prečistená voda sa pridá v množstve dostatočnom na zvýšenie objemu na 100 ml. Keď sú všetky granuly zvlhčené, tak sa gél ochladí. Roztok vzniká pri ochladzovaní počas 12 až 24 hodín. Získaných 100 ml Pluronic gélu sa nechá ochladených, pretože gél solidifikuje pri teplote okolia.

Príklad 4 g karbamazepínu vo forme tablety sa rozdrví v trecej miske. Pridajú sa 4,3 ml etoxydiglykolu a mieša sa za vzniku krémovitej pasty. Pridá sa 13,2 ml sójového lecitínu a mieša sa až kým sa nezíska jemná zmes. Získaných 24 cm³ roztoku sa natiahne do 60 cm³ injekčnej striekačky. Približne 36 cm³ 20% Pluronic F127 gélu (pripraveného v príklade 3) sa natiahne do inej injekčnej striekačky. Materiál sa v striekačkách navzájom dobre premieša, za vzniku 60 cm³ karbamazepínového organogélu so silou 150 mg na ml. V niektorých prípadoch sa zmes spracuje na mlynčeku pre masti na zmenšenie veľkosti častíc.

Príklad 5

Šesťdesiat 100 mg tabliet bupropriónu sa rozdrví a preoseje za vzniku jemného prášku. Bupropriónový prášok sa rozpustí v približne 30 cm³ prečistenej vody, vloží sa do filtra a premyje sa 10 až 20 cm³ prečistenej vody. Filtrát sa použije na prípravu 20% Pluronic gélu s použitím postupu podľa pri ·· ·· ···· ·· • · · ♦ ·· · ··· • · · · ·· · · • · ··· · · · · · · · ········· ·· ·· ·· ·· ·· · kladu 3, výmenou filtrátu za rovnaký objem vody a uskladnením v chladničke. 13 ml sójového lecitínu sa zmieša s jednou polovicou bupropriónového Pluronic gélu a uskutoční sa miešanie medzi striekačkami za vzniku prvej šarže. 13 ml sójového lecitínu sa zmieša s druhou polovicou bupropriónového Pluronic gélu a uskutoční sa miešanie medzi striekačkami za vzniku druhej šarže. Do každej šarže sa pridá dostatočné množstvo Pluronic F127 gélu (pripraveného podľa príkladu 3) za vzniku celkom dvoch 60 cm³ šarží bupropriónového HCI organogélu so silou 15 mg/ml.

Príklad 6

600 mg fluoxetínu HCI (vo forme tridsiatich 20 mg kapsúl) sa umiestni do kadičky a rozpustí sa v približne 18 cm³ 95% etylalkoholu. Roztok sa prefiltruje cez filtračný lievik s použitím jemného filtračného papieru. Zvyšok sa premyje 95% alkoholom. Filtrát sa zahreje, za udržovania teploty pod 85 °C, na odparenie alkoholu a zahustenie na 1-2 ml. 600 mg izopropyipalmitátu sa zmieša so 600 mg sójového lecitínu (granulárneho) a zmes sa nechá skvapalniť. Po skvapalnení sa získa hustý sirup. 1,2 g zmesi sa natiahne do 10 ml injekčnej striekačky a alkoholický roztok fluoxetínu HCI sa natiahne do inej injekčnej striekačky. Dve striekačky sa spoja Luer-Luer spojkou a gél sa dôkladne premieša. Všetok organogél sa potom presunie do jednej striekačky a prázdna striekačka sa odpojí. Do prázdnej striekačky sa natiahne 20% Pluronic F127 gél (pripravený v príklade 3) na získanie - po zmiešaní s druhou striekačkou - celkového objemu 6 ml. Napojí sa opäť Luer-Luer spojka a obsahy dvoch striekačiek sa miešajú až kým sa nezíska jemná krémová zmes. Všetok materiál sa presunie do jednej striekačky, prázdna striekačka sa odpojí a Luer-Luer spojka sa tiež odpojí.

Luer-orálna spojka sa napojí na striekačku obsahujúcu zmes a zmes sa presunie do šiestich 1 ml orálnych injekčných striekačiek, ktoré obsahujú potom 1 ml gélu. Takto každá striekačka obsahuje päť 20 mg dávok alebo desať 10 mg dávok, za vzniku celkom 60 dávok fluoxetínu v lecitínovom organogéli so silou 10 mg/ml.

·· ·· ·· ···· ·· • · · · ·· · ·· • · · · ·· ·a · • · ··· · · · · · e· • · · · · · · ·· • · ·· ·· ·· ·· ···

Príklad 7

Dvadsať 250 mg tabliet nefazadónu sa rozdrví v trecej miske a materiál sa preoseje cez sito. Pridá sa 4,8 ml etoxydiglykolu (8%) a zmes sa premieša. V prípade, že sa nerozpustia všetky častice, pridajú sa 2 ml Pluronic-u a zmes sa premieša. Pridá sa 13,6 ml sójového lecitínu a zmes sa premieša. Vzniknutá zmes sa natiahne do injekčných striekačiek s Luerovou koncovkou a dôkladne sa premieša. Pridá sa Pluronic F127 gél, pripravený podľa príkladu 3, v množstve dostatočnom na dosiahnutie objemu 60 cm³ a zmes sa premieša za vzniku 60 cm³ nefazodónového organogélu so silou 50 mg/ml.

Príklad 8

Tridsať 40 mg tabliet obsahujúcich paroxetín sa rozdrví a získaný materiál sa preoseje cez sito, za odstránenia zeleného poťahového materiálu. K prášku sa pridá 4,8 ml etoxydiglykolu a zmes sa mieša v trecej miske. 40 ml 20% Pluronic F127 gélu, pripraveného v príklade 3, sa pridá v postupne sa zvyšujúcich množstvách k prášku a zmes sa mieša pomocou lopatky. Pridá sa 13,2 ml sójového lecitínu a zmes sa premieša a získaný materiál sa natiahne do injekčných striekačiek a pridá sa Pluronic gél v množstve dostatočnom na zvýšenie objemu na 60 ml. V prípadoch, kedy je veľkosť častíc získaného materiálu príliš veľká, sa krém spracuje na mlynčeku pre masti za vzniku 60 ml paroxetínového organogélu so silou 20 mg/ml.

Príklad 9

Tridsať 100 mg tabliet obsahujúcich sertralín sa rozdrví na jemný prášok a získaný materiál sa preoseje cez sito, za odstránenia žltého poťahového materiálu. Pridá sa 20% Pluronic F127 gél (pripravený podľa príkladu 3) v množstve dostatočnom na zvýšenie objemu na 38 ml a zmes sa premieša v trecej miske za vzniku jemného krému. Tento materiál sa natiahne do injekčných striekačiek a premieša sa medzi striekačkami, za vzniku kompaktné• · · · · · • · · · ·· · · ······· ··· • · ··· ··· ···· · • · ········ ·· ·· ·· ·· ·· ··· ho krému. Pridá sa 13,2 ml sójového lecitínu a zmes sa dôkladne premieša medzi striekačkami pomocou asi 20 pohybov piestu. Pridá sa 20% Pluronic F127 gél v množstve dostatočnom na zvýšenie objemu na 60 ml za vzniku 60 ml sertralínového gélu so silou 15 mg/ml.

Príklad 10

Venlafaxín hydrochlorid má rozpustnosť vo vode 572 mg/ml (upravené na iónovú silu 0,2 M s chloridom sodným). Dvadsať päť 100 mg tabliet venlafaxínu sa rozdrví a preoseje sa cez sito. Prášok sa rozpustí v približne 15 cm³prečistenej vody, roztok sa vnesie do filtra a premyje sa 10 cm prečistenej vody. Filtrát sa použije na prípravu 20% Pluronic gélu s použitím postupu podľa príkladu 3 (s výmenou filtrátu za rovnaký objem vody) a umiestni sa cez noc do chladničky. 13,2 ml sójového lecitínu sa natiahne do striekačky vybavenej Luerovou koncovkou. Venlafaxínový Pluronic gél sa natiahne do druhej striekačky napojenej na prvú striekačku a obsahy oboch striekačiek sa premiešajú. Pridá sa dostatočné množstve Pluronic F127 gélu za vzniku 60 cm³ so silou 75 mg/ml.

Príklad 11 g valproátu sodného (Depakote) sa rozdrví v trecej miske. Pridajú sa 4 ml etoxydiglykolu a materiál sa dôkladne premieša za vzniku krémovitej pasty. Pridá sa 19,8 ml sójového lecitínu a zmes sa premieša, kým nie je hladká. Získaných 24 cm³ roztoku sa natiahne do dvoch striekačiek s Luerovou koncovkou a dôkladne sa premieša. Zmes sa rozdelí tak, že v každej striekačke je polovica zmesi. S použitím inej 60 cm³ striekačky sa do každej striekačky pridá 30% Pluronic gél v takom množstve, aby každá striekačka obsahovala objem 45 ml.

Príklad 12 ·· ·· • · · ·

Paroxetín hydrochlorid má rozpustnosť vo vode 5,4 mg/ml. Paroxetínový (Paxil) gél sa pripravil postupom podľa príkladu 8. Dávku 40 mg na deň si na kožu aplikoval 59 ročný muž, vždy na dobu aspoň jednej hodiny. Nebolo opísané žiadne podráždenie kože. Po 210 dňoch bola odobratá krv a sérová koncentrácia Paxilu bola stanovená ako 0 ng na ml, zatiaľ čo typické referenčné hodnoty sú 49 + 26 ng/ml, čo ukazuje na možnú slabú absorpciu alebo na laboratórnu chybu. Klinické hodnotenie pacienta počas 210 denného obdobia takého transdermálneho podávania ukázalo klinický prínos pre pacienta bez nežiaducich GI (gastrointestinálnych) účinkov, ktoré sú pozorované pri orálnom podaní.

Príklad 13

Sertralín hydrochlorid je slabo rozpustný vo vode a izopropylalkohole a mierne rozpustný v etanole. Sertralínový (Zoloft) gél sa pripravil postupom podľa príkladu 9. Dávku 100 mg na deň si na kožu aplikovala 54-ročná žena, vždy na dobu aspoň jednej hodiny. Nebolo opísané žiadne podráždenie kože. Po 19 dňoch bola odobratá krv a sérová koncentrácia Zoloftu bola stanovená ako 5 ng na ml, zatiaľ čo typické referenčné hodnoty sú 30-200 mg/ml, čo ukazuje na možnú limitovanú absorpciu alebo na laboratórnu chybu.

Príklad 14

Fluoxetín hydrochlorid má rozpustnosť vo vode 14 mg/ml. Fluoxetínový (Prozac) gél sa pripravil postupom podľa príkladu 6. Dávku 20 mg na deň si na kožu aplikovala 54-ročná žena, vždy na dobu aspoň jednej hodiny. Nebolo opísané žiadne podráždenie kože. Po 7 dňoch bola odobratá krv a sérová koncentrácia fluoxetínu bola stanovená ako 45 ng/ml a plazmatická koncentrácia primárneho aktívneho metabolitu norfluoxetínu bola tiež 45 ng/ml. Z klinického hodnotenia bolo zrejmé zlepšenie stavu pacienta.

·· ·· ·· ···· · · • · · · ·· · ···· ······· · ·4 • · ··· 4 4 4 ····· • · · ···· 4 ·· ·· ·· ·· ·· ·· ···

Príklad 15

Karbamazepín je prakticky nerozpustný vo vode a je rozpustný v alkohole a v acetóne. Karbamazepínový (Tegretol) gél sa pripravil postupom podľa príkladu 4. Dávku 400 mg na deň si na kožu aplikoval 55-ročný muž, vždy na dobu aspoň jednej hodiny. Nebolo opísané žiadne podráždenie kože. Po 120 dňoch bola odobratá krv a sérová koncentrácia Tegretolu bola stanovená ako 4,6 gg na ml, zatiaľ čo typické terapeutické hodnoty sú 4-10 gg/ml, čo ukazuje na dobrú absorpciu. Neboli pozorované žiadne GI nežiaduce účinky a u pacienta bolo zrejmé klinické zlepšenie.

Príklad 16

Karbamazepínový (Tegretol) gél sa pripravil postupom podľa príkladu

4. Dávku 200 mg na deň si na kožu aplikoval 53-ročný muž, vždy na dobu aspoň jednej hodiny. Nebolo opísané žiadne podráždenie kože. Po 60 dňoch bola odobratá krv a sérová koncentrácia Tegretolu bola stanovená ako 10,8 μg na ml, zatiaľ čo typické terapeutické hodnoty sú 4-10 μg/ml, čo ukazuje na vynikajúcu absorpciu. Neboli pozorované žiadne GI nežiaduce účinky a u pacienta bolo zrejmé klinické zlepšenie.

Príklad 17

Sertralínový (Zoloft) gél sa pripravil postupom podľa príkladu 9. Dávku 50 mg na deň si na kožu aplikoval 53-ročný muž, vždy na dobu aspoň jednej hodiny. Nebolo opísané žiadne podráždenie kože. Po 63 dňoch bola odobratá krv a sérová koncentrácia Zoloftu bola stanovená ako 23 ng na ml, zatiaľ čo typické terapeutické hodnoty sú 30-200 mg/ml. U pacienta bola zrejmá dobrá klinická odpoveď bez nežiaducich GI účinkov.

·· ·· ····

Príklad 18

Karbamazepínový (Tegretol) gél sa pripravil postupom podľa príkladu

4. Dávku 200 mg na deň si na kožu aplikoval 47-ročný muž, vždy na dobu aspoň jednej hodiny. Nebolo opísané žiadne podráždenie kože. Po 91 dňoch bola odobratá krv a sérová koncentrácia Tegretolu bola stanovená ako nižšia než 0,5 gg na ml, zatiaľ čo typické terapeutické hodnoty sú 4-10 μg/ml, čo ukazuje na slabú absorpciu, laboratórnu chybu alebo nespoluprácu pacienta.

Príklad 19

Buproprión je značne rozpustný vo vode. Bupropriónový (Wellbutrin) gél sa pripravil postupom podľa príkladu 5. Dávku 100 mg na deň si na kožu aplikoval 47-ročný muž, vždy na dobu aspoň jednej hodiny. Nebolo opísané žiadne podráždenie kože. Po 44 dňoch bola odobratá krv a sérová koncentrácia Wellbutrinu bola stanovená ako nižšia než 0,5 ng/ml, zatiaľ čo typické terapeutické hodnoty sú 10-30 ng/ml, čo ukazuje na slabú absorpciu, laboratórnu chybu alebo nespoluprácu pacienta.

Príklad 20

Fluoxetínový gél sa pripravil spôsobom podľa príkladu 6. Obvykle je denná dávka fluoxetínu pre dospelého aplikovaná na kožu spôsobom podľa predloženého vynálezu medzi približne 20 mg a 200 mg, lepšie medzi približne 120 mg a približne 200 mg. Dávky pre deti a/alebo cicavce iné než človek musia byť upravené, napríklad pomerne vzhľadom k telesnej hmotnosti. Dávku 20-60 mg na deň si sami aplikovali 5 pacienti, vrátane pacienta z príkladu 13 a ďalej 44-ročného muža, 53-ročnej ženy, 47-ročného muža a 36-ročnej ženy, na kožu, vždy na dobu aspoň jednej hodiny. Nebolo pozorované žiadne podráždenie kože ani gastrointestinálne vedľajšie účinky. Klinické hodnotenie pacientov počas 30-180 denného obdobia takého transdermálneho podávania ·· ·· ·· φφφφ φφ φ • · Ο · ·· · ΦΦΦΦ • · Ο Φ φφφ φφφ φ φ φφφ φφφ φφφφ φ ·· φ φφφφ φφφ φφ φφ φφ φφ φφ φφφ ukázalo klinickú odpoveď v rozsahu od kompletnej remisie do mierneho zlepšenia príznakov.

Príklad 21

Fluoxetínový gél sa pripravil postupom podľa príkladu 6. Dávku 80-160 mg na deň si na kožu aplikovala 50-ročná žena, vždy na dobu aspoň jednej hodiny. Nebolo opísané žiadne podráždenie kože. Po 7 dňoch pri dávke 80 mg bola odobratá krv a sérová koncentrácia fluoxetínu bola stanovená ako 34 ng/ml a norfluoxetínu 25 ng/ml, zatiaľ čo typické referenčné hodnoty sú 50480 ng/ml, čo ukazuje na dobrú absorpciu. Z klinického hodnotenia bolo zrejmé zlepšenie stavu pacienta. Potom bola dávka zvýšená na 160 mg na deň a aplikácia bola uskutočňovaná rovnakým spôsobom. Po 7 dňoch bola odobratá krv a sérová koncentrácia fluoxetínu bola stanovená ako 90 ng/ml a norfluoxetínu 25 ng/ml, čo ukazuje na dobrú absorpciu. Z klinického hodnotenia bolo zrejmé väčšie zlepšenie stavu pacienta pri vyššej dávke, čo pozitívne koreluje s vyššou plazmatickou hladinou. Pacientka dostávala medikáciu nepretržite počas 5 mesiacov.

Príklad 22

Fluoxetínový gél sa pripravil postupom podľa príkladu 6. Dávku 80-160 mg na deň si na kožu aplikovala 38-ročná žena, vždy na dobu aspoň jednej hodiny. Nebolo opísané žiadne podráždenie kože. Po 7 dňoch pri dávke 80 mg bola odobratá krv a sérová koncentrácia fluoxetínu bola stanovená ako 25 ng/ml a norfluoxetínu 25 ng/ml. Z klinického hodnotenia bolo zrejmé zlepšenie stavu pacienta. Potom bola dávka zvýšená na 160 mg na deň a aplikácia bola uskutočňovaná rovnakým spôsobom.

·· ·· • ·ο · • ·· · • · ···· ·· · ·· ·· ·· ····

Príklad 23

Sertralínový (Zoloft) gél sa pripravil spôsobom podľa príkladu 9. Dávku 50-200 mg na deň si aplikovali 6 pacienti, vrátane pacientov z príkladov 12 a 16 a ďalej 60-ročného muža, 53-ročného muža, 48-ročného muža, 38ročného muža a 47-ročného muža, na kožu, vždy na dobu aspoň jednej hodiny. Nebolo pozorované žiadne podráždenie kože ani gastrointestinálne vedľajšie účinky. Klinické hodnotenie pacientov počas 7-90 denného obdobia takého transdermálneho podávania ukázalo klinickú odpoveď v rozsahu od kompletnej remisie depresie až po žiadnu zjavnú odpoveď.

Príklad 24

Karbamazepínový (Tegretol) gél sa pripravil spôsobom podľa príkladu

4. Dávku 200-400 mg na deň si aplikovali 6 pacienti, vrátane pacientov z príkladov 14, 15 a 17 a ďalej 48-roČnej ženy, 48-ročného muža a 54-ročnej ženy, na kožu, vždy na dobu aspoň jednej hodiny. Nebolo pozorované žiadne podráždenie kože ani gastrointestinálne vedľajšie účinky. Klinické hodnotenie pacientov počas 30-300 denného obdobia takého transdermálneho podávania ukázalo klinickú odpoveď v rozsahu od stredného zlepšenia do žiadnej pozitívnej klinickej odpovede.

Príklad 25

Paroxetínový (Paxil) gél sa pripravil spôsobom podľa príkladu 8. Dávku 20 mg na deň si aplikoval pacient z príkladu 12 ako aj 15-ročná žena, na kožu, vždy na dobu aspoň jednej hodiny. Nebolo pozorované žiadne podráždenie kože. Klinické hodnotenie pacientov počas 30-210 denného obdobia takého transdermálneho podávania -ukázalo nejednoznačné zlepšenie depresie, ktoré môže (ale nemusí) súvisieť s transdermálne podávaným Paxilom.

φ φφ φφφφ

ΦΦ φφ φφφφ φ φ φ φφφφ φ φ φ φ φφφφφφ φ φφ φ φ φ φφφφ • Φ φφ φφ φφ φφ φ φ φ φ φ φ φ φ • Φ

Príklad 26

Päť 150 mg tabliet obsahujúcich amitryptylín sa rozdrví a materiál sa preoseje cez sito. Prášok sa natiahne do striekačiek s Luerovou koncovkou a dôkladne sa premieša s 2 ml etoxydiglykolu. Pridá sa približne 6 ml 20% Pluronic gélu a zmes sa dôkladne premieša. Pridá sa približne 6,6 ml sójového lecitínu a zmes sa dôkladne premieša. Vzniknutá zmes sa zahustí na celkový objem 30 ml s 20% Pluronic gélom a dôkladne sa premieša. Vzniknutá zmes majúca silu 25 mg/ml sa umiestni do vhodného dávkovacieho prostriedku.

Príklad 27

Amitriptylínový (Elavil) gél sa pripravil spôsobom podľa príkladu 26. Dávku 25 mg na deň si aplikoval 47-ročným muž. Prostriedok bol aplikovaný na kožu, vždy na dobu aspoň jednej hodiny. Nebolo pozorované žiadne podráždenie kože ani gastrointestinálne vedľajšie účinky. Klinické hodnotenie pacienta počas 100 denného obdobia takého transdermálneho podávania ukázalo dobrú klinickú odpoveď, porovnateľnú s podávaním orálnych prostriedkov.

Príklad 28

Trazodónový (Desyrel) gél sa pripravil spôsobom podobným spôsobu podľa príkladu 7. Dávku 50 - 150 mg na deň si aplikovali 2 pacienti, 36-ročná žena a 47-ročný muž. Prostriedok bol aplikovaný na kožu, vždy na dobu aspoň jednej hodiny. Nebolo pozorované žiadne podráždenie kože ani gastrointestinálne vedľajšie účinky. Klinické hodnotenie pacientov počas 42-90 denného obdobia takého transdermálneho podávania ukázalo dobrú až vynikajúcu klinickú odpoveď.

·· ···· ·· ·· • · ·· • I» ·· • I» ·Β·· • ·· ···· • ·· • · · • ·· • · ·· ·· ·· ·· •· •· •· •· ·· ···

Príklad 29

Venlafaxínový (Effexor) gél sa pripravil spôsobom podobným spôsobu podľa príkladu 9. Dávku 150 - 225 mg na deň si aplikovali 2 pacienti, 54ročná žena a 55-ročný muž. Prostriedok bol aplikovaný na kožu, vždy na dobu aspoň jednej hodiny. Nebolo pozorované žiadne podráždenie kože ani gastrointestinálne vedľajšie účinky. Klinické hodnotenie pacientov počas 15-160 denného obdobia takého transdermálneho podávania ukázalo klinickú odpoveď v rozsahu od žiadneho zlepšenia do mierneho zlepšenia.

Príklad 30

Propranololový (Inderal) gél sa pripravil spôsobom podobným spôsobu podľa príkladu 8, za vzniku gélu obsahujúceho 40 mg propranololu na ml gélu. Dávku 80 mg na deň si aplikovali 2 pacienti, . 36-ročná žena a 47-ročný muž. Prostriedok bol aplikovaný na kožu, vždy na dobu aspoň jednej hodiny. Nebolo pozorované žiadne podráždenie kože ani gastrointestinálne vedľajšie účinky. Klinické hodnotenie pacientov počas 100 denného obdobia takého transdermálneho podávania ukázalo výsledky porovnateľné s orálnym podávaním.

Príklad 3 1

Bupropriónový (Wellbutrin) gél sa pripravil spôsobom podobným spôsobu podľa príkladu 5. Dávku 150 - 200 mg na deň si aplikovali 3 pacienti, vrátane pacienta z príkladu 18 a 38-ročného muža a 53-ročnej ženy. Prostriedok bol aplikovaný na kožu, vždy na dobu aspoň jednej hodiny. Nebolo pozorované žiadne podráždenie kože ani gastrointestinálne vedľajšie účinky. Klinické hodnotenie pacientov počas 5-45 denného obdobia takého transdermálneho podávania ukázalo nejednoznačné výsledky.

• · ··· · · · · t · · • · · ···· ·· ·· ·· ·· ·· ·· ·

Príklad 32

Gél obsahujúci kyselinu valproovú (Depakote) sa pripravil spôsobom podobným spôsobu podľa príkladu 4. Dávku 1000 mg na deň si aplikoval 37ročný muž. Prostriedok bol aplikovaný na kožu, vždy na dobu aspoň jednej hodiny. Nebolo pozorované žiadne podráždenie kože ani gastrointestinálne vedľajšie účinky. Klinické hodnotenie pacienta počas 30 denného obdobia takého transdermálneho podávania ukázalo výsledky porovnateľné s orálnou aplikáciou.

Príklad 33

Gél obsahujúci kyselinu valproovú (Depakote) sa pripravil spôsobom podobným spôsobu podľa príkladu 11. Dávku 500 - 1000 mg na deň si aplikovali 2 pacienti mužského pohlavia, vo veku 41 a 49 rokov. Prostriedok bol aplikovaný na kožu, vždy na dobu aspoň jednej hodiny. Významné podráždenie kože bolo pozorované u jedného pacienta, ale neboli pozorované gastrointestinálne vedľajšie účinky. Klinické hodnotenie pacientov počas dvojmesačného obdobia ukázalo zlepšenie, ale pri dlhodobom sledovaní sa zdalo, že za toto zlepšenie boli zodpovedné iné faktory. Po 28 dňoch bola odobratá krv a sérová koncentrácia kyseliny valproovej 26 pg/ml bola zistená u 49-ročného pacienta (ktorý užíval 250 mg dvakrát denne), zatiaľ čo terapeutické rozmedzie je 50-150 gg/ml. Toto ukazuje na slabú absorpciu a dávka bola preto zvýšená na 500 mg dvakrát denne, s ďalším zlepšením klinickej odpovede. 41-ročný pacient vykazoval dobrú klinickú odpoveď pri počiatočnej dávke 250 mg dvakrát denne, ale sérová koncentrácia kyseliny valproovej bola iba 1 pg/ml. Dávka bola zvýšená na 500 mg dvakrát denne a bola získaná podobná sérová koncentrácia kyseliny valproovej. Nesúlad medzi klinickou odpoveďou a plazmatickou koncentráciou môže byť vysvetlený buď laboratórnou chybou alebo placebo efektom.

·· ····

Príklad 34

Gél obsahujúci reboxetín (predávaný pod obchodným názvom Edronax) sa pripraví spôsobom podobným spôsobu použitému v príklade 5, ale s použitím reboxetínu namiesto bopropriónu. Získanú zmes si aplikujú pacienti na kožu na dobu aspoň jednej hodiny. Neočakáva sa žiadne podráždenie kože ani gastrointestinálne vedľajšie účinky. Predpokladá sa, že klinické hodnotenie pacientov počas 5-45 denného obdobia takého transdermálneho podávania ukáže dobrú odpoveď na liečbu.

Príklad 35

Nefazodónový (Serzone) gél sa pripravil spôsobom podľa príkladu 7. Dávku 100 mg na deň si aplikovali 61-roční pacienti (muž, žena). Prostriedok bol aplikovaný na kožu, vždy na dobu aspoň jednej hodiny. Nebolo pozorované žiadne podráždenie kože ani gastrointestinálne vedľajšie účinky. Klinické hodnotenie pacientov počas 21 denného obdobia takého transdermálneho podávania ukázalo dobrú odpoveď na liečbu.

Príklad 36 g permolínových tabliet sa rozdrví v trecej miske a potom sa rozpustí v propylénglykole v množstve dostatočnom na rozpustenie. Pridajú sa 3 ml propylénglykolu alebo 95% etylalkoholu za vzniku pasty. K zmesi v trecej miske sa pridá 6,6 ml sójového lecitínu. Zmes sa natiahne do dvoch injekčných striekačiek s Luerovou koncovkou a dôkladne sa premieša. Každá injekčná striekačka sa doplní do 30 ml 20% Pluronic FI27 gélom a obsah striekačiek sa premieša za vzniku zmesi so silou 33 mg/ml. Zmes sa umiestni do vhodného dávkovacieho prostriedku.

·· ····

Príklad 37

16-ročná žena s diagnózou poruchy pozornosti bola úspešne liečená orálnym permolínom (Cylert) počas 6 mesiacov. Kvôli potenciálnemu zníženiu rizika poškodenia pečene spojeného s dlhodobým užívaním permolínu bol permolín pripravený postupom podľa príkladu 36 podávaný transdermálne, aplikáciou na kožu v oblasti za ušným lalôčikom na dobu aspoň jednej hodiny, na dvoch miestach, dvakrát denne. Neočakávalo sa podráždenie kože. 0čakávalo sa, že klinické výsledky budú porovnateľné s výsledkami dosiahnutými pri podávaní orálnych prostriedkov, hoci dávka môže byť zvýšená na dosiahnutie príslušných plazmatických koncentrácií a môže byť na dosiahnutie príslušných plazmatických koncentrácií nutná častejšia aplikácia.

Psychiatrickí pacienti niekedy dostávajú dve alebo viac psychofarmák a v niektorých prípadoch dva alebo viac z vyššie uvedených príkladov opisujú rôzne hodnotenia pre rovnaké obdobia podávania psychofarmaka.

Z pacientov, ktorým bola predpísaná nejaká medikácia, ako je opísaná vo vyššie uvedených príkladoch, bola u každého pred zahájením transdermálnej aplikácie preukázaná významná intolerancia nejakého medikamentu pri orálnom podaní. Laboratórne merania plazmatických koncentrácií opísané vyššie pre transdermálne podaný fluoxetín a karbamazepín demonštrujú dobrú transdermálnu absorpciu pri použití lecitínovej organogélovej matrice ako vehikula. Zdá sa, že kyselina valproová a sertralín sa neabsorbujú dobre a spoľahlivo. Kyselina valproová spôsobuje u niektorých pacientov podráždenie kože, ktoré vyžaduje prerušenie liečby. Ako laboratórne merania pre buproprión, tak klinické odpovede pacientov ukazujú na slabú alebo nejednoznačnú absorpciu a výsledky. Tolerancia pacientov na transdermálne podanie bola dobrá až výborná. Pacienti opísaní v príkladoch uvedených vyššie, ktorí mali pri orálnom podaní závažné Gl nežiaduce účinky, tolerovali nepohodlné roztieranie gélu oveľa lepšie ako pacienti, ktorí mali pri orálnom podávaní iba mierne až stredne ťažké nežiaduce účinky. Všeobecne, lepšie motivovaní a liečbu dodržujúci pacienti majú tiež vyšší stupeň dlhodobej spolupráce.

·· ····

Pacienti v príkladoch opísaných vyššie boli vyhodnocovaní pomocou štruktúrovaných dotazníkov uvedených na obr. 1, ktoré boli vyplňované aspoň jeden raz týždenne pre každého pacienta s transdermálnou medikáciou podľa predloženého vynálezu. Pacienti boli vyhodnocovaní ako na všetky prítomné psychiatrické príznaky, tak na akékoľvek vedľajšie účinky podávanej medikácie. Všeobecne sa usudzuje, že pacienti s najjasnejšie stanovenou a nekomplikovanou diagnózou závažnej depresie vykazujú najlepšie výsledky. Všeobecne, pacienti so závažnou poruchou osobnosti alebo s návykovým ochorením vykazujú horšie výsledky.

Príklad 38

800 mg gabapentínu vo forme prášku sa rozpustí v 1 ml propylénglykolu v injekčnej striekačke s Luerovou koncovkou. Pridá sa 6,6 ml sójového lecitínu a zmes sa dôkladne premieša medzi striekačkami. Získaný materiál sa umiestni do prostriedku na podanie vopred určenej dávky.

Príklad 39

2% a 4% gabapentínové zmesi sa pripravia zámenou 1200 mg gabapentínu alebo 600 mg gabapentínu namiesto 1800 mg gabapentínu v príklade 38.

Príklad 40

Gabapentín, pripravený podľa príkladu 3 8 alebo 39, sa zmieša s 3% alebo s 5% lidokaínu v rôznych pomeroch.

Príklad 41

4% gabapentín, pripravený podľa príkladu 38 alebo 39, sa zmieša so 7% karbamazepínom a 7% amitriptylínom.

·· ·· ···· • · · · · • · · · ·· • · · • · · · · · • · · · · · ·· ·· ·· •· •· •· ··

Príklad 42

2% gabapentín, pripravený podľa príkladu 38 alebo 39, sa zmieša s 2% karbamazepínom a 1% piroxikámom, čo predpokladane povedie k lepšiemu prieniku do svalového tkaniva.

Príklad 43

Gabapentín, pripravený podľa príkladu 38 alebo 39, v koncentráciách v rozmedzí od 2%-6%, sa zmieša s klonidínom v koncentráciách medzi 2% a 3%.

Príklad 44

56-ročná žena mala bolestivé spazmy horných a dolných končatín v dôsledku spastickej kvadruparézy po poranení. Orálny gabapentín, antikonvulzívne činidlo, bol podávaný predtým, ale spôsoboval pocit nadrogovanosti, čo je častý nežiaduci účinok tohto činidla. Predpokladá sa, že použitie transdermálneho gabapentínu môže spôsobiť lokálne zlepšenie vďaka dosiahnutiu vysokých lokálnych tkanivových koncentrácií blízko miesta aplikácie, bez zvýšenia plazmatických koncentrácií. Je známe, že iné antikonvulzíva, ako je karbamazepin, sú použiteľné na redukciu neurogénnej bolesti. Rozpustnosť gabapentínu vo vode presahuje 10%, čo robí systémovú absorpciu menej pravdepodobnou. Gabapentín pripravený spôsobom podľa príkladu 38 bol aplikovaný na kožu v bolestivej oblasti. Pacient opisoval strednú úľavu od spazmov počas doby jedného týždňa, bez systémových vedľajších účinkov a bez podráždenia kože.

Príklad 45 g amitriptylínového prášku sa vnesie do 40 ml 33% Pluronic F127 gélu a zmes sa uloží do chladničky aby sa rozpustila. 2. ml etoxydiglykolu sa

·· •	·· ··	···· ·· • · ·	··
• · · ·	•
•	• · · · ·	•	• · · ·
•	o · ·	•	• · · ·
··	·· ··		·· ··	• ·

pridajú do 4,8 g karbamazepínu a zmes sa mieša do vzniku jemnej pasty. Do vzniknutej pasty sa pridá 16,4 g sójového lecitínu a zmes sa dôkladne premieša. Rozpustený amitriptylínový prípravok sa pridá do karbamazepínového prípravku a pridá sa Pluronic F127 v množstve dostatočnom na dosiahnutie objemu 120 ml a vzniknutá zmes sa premieša za vzniku prípravku obsahujúceho 5% amitriptylínu a 4% karbamazepínu.

Príklad 46 g doxepínu sa vnesie do 20 ml 33% Pluronic-u F127 a zmes sa uloží do chladničky aby sa rozpustila. 24 g ketoprofénu a 12 g guaifenezínu sa pridá do 10 ml 95% alkoholu a zmes sa dôkladne premieša. Pridá sa 26,4 ml sójového lecitínu a zmes sa premieša a doxepínový prostriedok sa zmieša s prípravkom obsahujúcim ketoprofén/guaifenezín. Vzniknutá zmes sa pridá do dostatočného množstva 33% Pluronic-u na dosiahnutie objemu 120 ml. Vzniknutá zmes sa premieša za vzniku prípravku obsahujúceho približne 20% ketoprofénu, 5% doxepínu a 10% guaifenezínu.

Príklad 47 g doxepínu sa vnesie do 26 ml 33% Pluronic-u a zmes sa uloží do chladničky aby sa rozpustila. 2 ml etoxydiglykolu sa pridajú do 4,8 g karbamazepínu a zmes sa premieša. Vzniknutá zmes sa pridá do 24 g ketoprofénu a 6 ml alkoholu a vzniknutá zmes sa premieša. 26,4 ml sójového lecitínu sa pridá do ketoprofénového prípravku a zmes sa dôkladne premieša. Doxepínový prostriedok sa zmieša s prípravkom obsahujúcim karbamazepín/ketoprofén a pridá sa dostatočné množstvo 33% Pluronic-u na dosiahnutie objemu 120 ml. Vzniknutá zmes sa premieša za vzniku prípravku obsahujúceho približne 20% ketoprofénu, 4% karbamazepínu a 5% doxepínu.

·· ·· ·· ···· ·· ···· · · · ··· • · ··· · · · · · · · ·· · ···· ··

Príklad 48

0,15 g sildenafilu sa rozdrví a preoseje a rozpustí sa v 5 ml 20% Pluronic-u F127 a obsah sa premieša medzi striekačkami. Pridajú sa 2,2 ml sójového lecitínu a zmes sa premieša. Pridá sa 20% Pluronic v množstve dostatočnom na dosiahnutie objemu 10 ml a vzniknutý materiál sa dôkladne premieša za vzniku prostriedku so silou 15 mg/ml.

Príklad 49

Zmes sildenafilu 15 mg/ml sa aplikovala na penis a skrótum 51-ročného muža. Po sexuálnej stimulácii došlo k okamžitej a silnej erekcii, bez akejkoľvek iritácie alebo pálenia. Verí sa, že prostriedok má terapeutické účinky vlastné orálne podávanému sildenafilu, bez akéhokoľvek oddialenia účinku, bez akýchkoľvek systémových GI nežiaducich účinkov a snáď aj bez interakcie s nitrátmi užívanými pri chorobách srdca. Predpokladá sa, že toto prispeje ako k prijateľnosti použitia tohto farmaceutického činidla, tak aj k jeho bezpečnosti.

Príklad 50

Prostriedky podľa príkladov 45 až 47, 53, 55 boli transdermálne aplikované mnohým pacientom s cieľom liečby bolesti, vrátane iných príkladov, a výsledky zhrňuje nasledujúca tabuľka 1. Význam niektorých vstupov v tabuľke 1 je uvedený v tabuľke 2. Prázdne miesto ukazuje, že liečba na príslušnom mieste nebola u pacienta uskutočnená. Pokiaľ daný riadok tabuľky 1 uvádza viac ako jedno miesto, tak je najlepší výsledok (najvýraznejšie zmiernenie bolesti) uvedený tučné.

• IB • · 9 · ·· · · • ······ · ··· · ·· · ···· · · ·· ·ο ·· ·· d· 9

TABUĽKA 1

Výsledky (najlepší výsledok tučné)

eqou

O

oipoq

J[OU8H

B?Ed

O m

T,

o

apssttyz

=

0118(03(

v.

q n

ra

e> IN

e ri

O rí

W

O rí

e

WP

ri

e

5

ri

s

ouamtti

e ri

Ä

o ri

C, ♦N

e ri

eru&m

IN

Ν’

ri

•o

in

_r -

IN

DO

-r

«c

•r

Medikácia % hmotn. v lecitinovom organogéli

upranajrenž

IA

un^duirare

ir.

ujdgzEttretyttf

N

Ν’

»A

N

ajdaxop

ir.

O

lA

tupfixoiid

n

m

upiradBqno

m

N·

n-

*T

·*

N

•r

-r

•r

ugpudomx

o

C

o

XX

=

Q ΓΝ

9

«188(00

rn

r*»

m

ÍN

rn

r*·.

m

r*i

m

N

m

UO^ÄA •ajtutqO

in

M»

IN

r*

m

ΓΝ

n

ri

9tA*lW

(N

rN

rl

n

IN

n

r·

3ΡΛ

O W)

Z

3

•Ť

m IT.

r· K.

r* ir.

90 n

90 »*»

90 m

Ή

3

íuapsj

<

ÍR

Q

a

U

a

OJ

Ľ

u.

□

-

• •o

TABUĽKA 1 (pokračovanie)

Výsledky (najlepSí výsledok tučné)	eqon
cupsq
1 J(OUOR
B?Bd
2I)W	0 n	o	e *6
0119(03(
,Wl
w				1 1
WP				2
ousutei
βΤΠΕΛίχ		m		rs	rs
Medikácia % hmotn. v lecitínovom organogéli	ujzsnsjienS		o
ujjÁjduinire				W.
ujdazmuBqmsf		•r.	T	«r«
ujdaxop		W,
tmpfixoiid	m		•T
ujnisdnqeg	T
upjcudo]9)i	X
jsops		m	«*»	m	m
ποχ^Λ. amnqo
9iABp[⁰d
3ΡΛ		*r	O τ	Ο» ’T	-r v*.
lUOIOBd

··

TABUĽKA 1 (pokračovanie)

Výsledky (najlepSí výsledok tučné)	Bqou				e CN
ojpaq				•Λ
X0U3R
B?ed			p	p
opsgdpz					o		c M
ΟΠΟ[Ο5[						p
W»l
W						9	C H
WF				p		r*i
ouaurei	•ŕ	9.	p		iŕ.	p »*ΐ	O
OTUBAJJ.			*r	00		CM	f*>	O IN
cia vom organogéli 1	UJZOU^IBtď
ujl-íjíujiure						«Λ
ujtfozBtrrecpBjf					!/>
Ά O ľä « Ό * 5 S ® >	ujdaxop				ITb
tupjpxaiij		f*b	m
A «o g Λ S?	upuadBqBQ			*r			ri	TT
η&ακίσρχ		9	o			O CN	e
jsapg		F*}	m	n	n		IN	ΓΝ
U05$A •SMtmiO		n	(N	ri	fN	n
				n	FN		fN	n
’PA		Z	*F	ΙΛ m	V) m	00	r* •y	r*
Hranej		LZ	LZ	-J		5	z	z

···

TABUĽKA 1 (pokračovanie)

Výsledky (najlepší výsledok tučné)

Bqou

oipsq

q

xotrai?

O H

W

apsgd^z

q

Vb

ouapx

ΙΛ

q

q Γ4

O **í

q

0 ri

V.

W

O »*»

O ÍN

W

o

Ä •ŕ

q r4

q

q ÍN

q IN

ouetmu

s> rš

q

O IN

araEAJj;

«Ν

*r Aí

rM

_s

«0

Ό

ΓΝ

oo

r*1

oo

QQ

»

*s bo o fl ej bo u Q Ot S r. O o >

upauajrenŽ

o

uitôduiiure

v.

ujcfozBUiEqmx

T

«0

Ό·

*<e o •ä e •W ⁷³ .tí « « S « >

ujdaxop

*n

v.

V.

V»

urppxojTj

r*»

m

e g 31

upnadBqET)

*r

V

V»

v

«t

*r

t

n

t

o^·

upjoidojsx

a in

O

•r.

Γ4

e

o

O

o

S

o

s

e

^sapa

in

IN

n

ÍN

IN

FN

IN

.

rN

m

r*>

m

r*b

UO^ÁA •3ΛΗΠ13

ΓΜ

IN

_

IN

M

(N

ouwiW

IN

(N

ÍN

ΓΜ

IN

ri

3ΡΛ

rV»

r* V.

•r,

V>

K. r*>

Vb r*>

m V,

*r. •T

r* V/

r* Vi

V» r*»

Ό V

OO Vŕ

oa

JUSIOBJ

o

O

a.

O

ac

Q£

(/)

j-

Zj

>

s

X

>

·«·

O · · ·· ·· • · · · • o o· • · · f· ···

TABUĽKA 1 (pokračovanie)

Výsledky (najlepší výsledok tučné)	mpu
ojpoq		o N
JfOUOR			O rí		O rn
B?ud
aps&tyz				ri		o K			q
ousjojf			O pi	9 H	Q n
Wl									q
W			ΓΜ	ri		q	q
w	q	O ri		o
ouauiBi							ιη	e M
anre/Jj,		T	90	C4	o ΓΜ			-«r ΓΜ	O ΓΜ	v
Medikácia % hmotn. v lecitínovom organogéli i	ujzonojrenž
ujíÄjdinnire		r® s
qdezuureqflq		•r
ujdoxop			A
tnyjpxanj					v.	m	m	m
upuoduqBO	't	-r		•t	t		f	’T	*r
n?jojdaja^	O	O CM		=	O	O	O	9	o PM
jsajog			•*1	n	iM	n	n	PM	m	cn
•amittO		ΓΝ	__	_ľ				PM
atABjqod		ΓΜ		_				ΓΝ	CN
		V\|	sa •r·.	CÁ *r.	9> <A	0* Vi	PO IA	•A •y	-T •y	«Α rn
jnaiOBj		< <	CC	U»		U u	n o	XI u	L· U.	8

·· ·· ·· ·»·· ·· • · · · · · · ·· • · · · · · · ·· • · ··· · · · · · ·* « · ····· f ·· ·· · ·· ·· *

TABUĽKA 1 (pokračovanie)

:dky edok tučné)

uqou

t

n

ojpaq

XOUOR

BZEd

opsgdpz

9 J <

í S <

9 ' rí <

λ M

Výsle (najlepší výsl

0U9{0J[

s>

I

9

9 t

=>

<

9

w

1 1

lyqitp

9

v·

i o ri

o iM

o

ouamei

anreAJj.

oo

Ο»

04

00

oo

í*4

00

Ό

04

•wM * M Q S bO H o oa s •m o u > 3 S Ή £ “ s s « > s S a £

ttjzauajrenž

O

ttlpúdujiure

m

tn

ujdozEureqítij

ΜΊ

tn

^·

ujdaxop

m

tn

<n

m

tn

urpiixand

m

ΠΊ

m

upuadtqBQ

tn

T

-ľ

•’T

T

u^joidoia-x

o 04

O CM

o

1— Io I“

O

o

JsqoH

m

n

m

04

m

&rtUtqo

—

04

—

04

81AB[C[0J

rs

Wl

vn m

m m

tn m

m m

o rf

O *T

O *r

m T

r* m

«n

tn

JUaiOBJ

o o

□ □

c ΰ

o □

x x

M

*

-J -1

J J

·· ···· ··

TABUĽKA 1 (pokračovanie)

Výsledky (najlepší výsledok tučné)	eqou	o
oipaq
VU0R
iE?ed	O bi		O bi
apsgdpz
onojajf
javí
	© -t
WP	o	©		o
ohouibi
aiuBAii		00	b·	-t	bl
Medikácia % hmotu, v lecitínovom organogéli	ujzonajreng
uftAjdujnire
njdazmietpfôf	*0-	rr
ujtfaxop			*r>
uippxojid		m		m
upnodBqBT)
ujgaidojax		©		o
«jsoioH		«*)	m	m	bl
UO^ÄA •Sjttnqo		M.	M		r»
OIAVIW		n	Γ4	n
^PA		ri *T	b\|	bl *T	rr
juoiobj		s z	Σ Σ	Σ Σ	z z

φ φ

TABUĽKA 2

ΦΦ φ φΦ φ φΦ φΦ φΦ

ΦΦ φφ

Φ

Φ ΦΦΦ

Φ ΦΦ • φΦ φ φ Φ φ φΦ

Φ · ·· φφ ΦΦ

Φ φΦ φΦ φΦ φφ Φ

Pohlavie: 1 = muž = žena

Chirurgický výkon: 1 = jeden alebo viac = žiadny chirurgický výkon

Bolesť: 1 = mierna 2 = stredná = ťažká - dostatočná na vyvolanie pozorovateľných sĺz

Trvanie: dĺžka liečby v týždňoch

Výsledky: 0 = bez efektu = mierny efekt = stredný efekt (viac než 25%-ná redukcia bolesti) = značný efekt (viac než 40-45%-ná redukcia bolesti) = takmer úplné vymiznutie bolesti (viac než 80%-ná redukcia bolesti)

Niektoré výsledky z dát uvedených v tabuľke 1 sú zhrnuté v tabuľkách a 4.

TABUĽKA 3- percentá uvádzaného zmiernenia bolesti

Miesto	N (počet dát)	žiadny efekt	mierny efekt	Mierny -stredný efekt	stredný efekt	značný efekt	Úplná úľava
Zápästie	13	16,7	33,3	8,3	41,7
Rameno	14	7,1	21,4	14,3	42,9	7,1	7,1
Lakeť	5		40	20	20	20
Chrbát	25	24	32	8	28	8
Paža	7	28,6	14,3	14,3	28,6	14,3
Krk	11	9,1	18,2		45,5	9,1	18,2
Koleno	13	15,4	46,2	15,4	7,7	15,4

·· ·· ·· ···· • · · · · · · • · · · · · · • · ··· · · · · • · · 9 · · · ·· ·· ·· 99

TABUĽKA 4 (percentá uvádzaného zmiernenia bolesti)

	N	žiadny efekt	mierny efekt	mierny stredný efekt	stredný efekt	značný efekt	Úplná úľava
Najlepší výsledok bez tricyklickej zlúčeniny	36	16,7	36,1	8,3	27,8	8,3	2,8
Najlepší výsledok s akoukoľvek tricyklickou zlúčeninou	20	10	10	20	35	15	10
Tricyklické činidlo v monoterapii	7		14,3	14,3	42,9	14,3	14,3
Najlepšie výsledky s ketoprofénom, gabapentínom, piroxikámom	25	16	44	4	28	8
Najlepší výsledok bez doxepínu	43	18,6	32,6	14	23,3	7	4,7
Najlepší výsledok s doxepínom	13		7,7	7,7	53,8	23,1	7,7

Príklad 51

51-ročná žena si aplikovala prostriedok pripravený podľa príkladu 46, ktorý obsahoval 20% ketoprofénu, 5% doxepínu a 10% guaifenezínu na chrbát počas 2 týždňov. Uvádzala stredne silné zmiernenie bolesti, trvajúce niekoľko hodín, po každej aplikácii. Neuvádzala žiadne podráždenie kože ani akékoľvek iné nežiaduce účinky. Orálna medikácia nevyvolávala žiadne zlepšenie a spôsobovala závažné GI nežiaduce účinky.

·· «· ·· ···· ·· • * · · ·· · ··· ···· ·· · · · • ·«···· · ··· ·

Príklad 52

34-ročný muž si aplikoval prostriedok obsahujúci 20% ketoprofénu, 4% karbamazepínu a 5% doxepínu na veľmi ťažko zjazvené zápästie, na ktorom prekonal 4 operácie kvôli syndrómu karpálneho tunelu. Uvádzal stredne významné zmiernenie bolesti, trvajúce niekoľko hodín po každej aplikácii. Žiadna iná liečba, vrátane opiátovej analgetickej orálnej medikácie, nespôsobovala ani mierne zmiernenie bolesti.

Príklad 53 g ketoprofénu a dostatočné množstvo guaifenezínu na získanie 10% konečnej koncentrácie guaifenezínu sa dôkladne premieša v 10 ml 95% alkoholu. 1200 mg gabapentínu sa rozpusti v 1 ml propylénglykolu v injekčnej striekačke s Luerovou koncovkou. K zmesi ketoprofénu-guaifenezínualkoholu sa pridá 26,4 ml sójového lecitínu a zmes sa dôkladne premieša. Vzniknutá zmes sa pridá do zmesi gabapentínu-propylénglykolu a dôkladne sa premieša. 4,8 g karbamazepínu sa zmieša so vzniknutou zmesou a zmes sa dôkladne premieša za vzniku jemnej pasty. Vzniknutá pasta sa zmieša so zmesou ketoprofénu-guaifenezínu-alkoholu-gabapentínu a dôkladne sa premieša s dostatočným množstvom pluronicu za vzniku 120 ml prostriedku obsahujúceho 20% ketoprofénu, 4% karbamazepínu, 4% gabapentínu a 10% guaifenezínu.

Príklad 54

58-ročná žena po poranení krčnej miechy, ktoré malo za následok spastickú kvadruparézu, uvádzala stredne silnú úľavu od bolestí a svalových spazmov po aplikácii zmesi podľa príkladu 53, ktorá obsahovala 20% ketoprofénu, 4% karbamazepínu, 4% gabapentínu a 10% guaifenezínu, aplikovanej počas 8 týždňov na chrbát a boky. Netolerovala orálne podanie karbamazepínu a gabapentínu kvôli systémovým vedľajším účinkom, vrátane kožnej vyrážky po karbamazepíne a závratov a sedacie po gabapentíne. Pri aplikácii ·· ···· transdermálneho prostriedku neuvádzala žiadne vedľajšie účinky ani podráž denie kože.

Príklad 55 g doxepínového prášku sa zmieša s 26 ml pluronic-u a zmes sa umiestni do chladničky do skvapalnenia. 1200 mg gabapentínu sa zmieša s 1 ml propylénglykolu a umiestni sa do striekačky s Luerovou koncovkou. Pridá sa

6,6 ml sójového lecitínu a zmes sa dôkladne premieša medzi striekačkami. 24 g ketoprofénu a 8 ml alkoholu sa dôkladne premieša medzi dvoma striekačkami s Luerovou koncovkou. Doxepínová zmes sa dôkladne premieša s gabapentínovou zmesou a potom sa pridá ketoprofénová zmes a vzniknutý materiál sa dôkladne premieša. Pridá sa 20% pluronic (približne 54 ml) v množstve dostatočnom na získanie 60 ml prostriedku obsahujúceho 20% ketoprofénu, 4% hmotnostné gabapentínu a 5% hmotnostných doxepínu.

Príklad 56

57-ročná žena si aplikovala zmes podľa príkladu 55, obsahujúcu 20% ketoprofénu, 4% gabapentínu a 5% doxepínu, počas 8 týždňov na krk a uvádzala významnú úľavu. Aplikovala si rovnakú zmes tiež na rameno a uvádzala stredne silnú úľavu. Zmes obsahujúca namiesto doxepínu piroxikám spôsobovala iba slabé zlepšenie v oblasti ramena.

Príklad 57

35-ročný muž s anamnézou poranenia kolena s narušením ciev a s 3 chirurgickými výkonmi si aplikoval zmes podľa príkladu 45, obsahujúcu 4% karbamazepínu a 5% amitriptylínu, na koleno a uvádzal mierne až stredne silné zmiernenie bolestí, bez podráždenia kože či iných nežiaducich účinkov.

·· ····

·· ···

Príklad 57A

41-ročná žena s anamnézou chirurgického výkonu na chrbtici si aplikovala zmes podľa príkladu 45, obsahujúcu 4% karbamazepínu a 5% gabapentí nu, na chrbát počas 2 týždňov. Uvádzala mierne zmiernenie bolestí.

Príklad 58

53-ročný muž s anamnézou bilaterálnych kolenných endoprotéz si aplikoval zmes podľa príkladu 45, obsahujúcu 4% karbamazepínu a 5% amitriptylínu, na obe kolená počas 4 týždňov. Neuvádzal žiadne zmiernenie bolestí.

Príklad 58A

57-ročný muž s anamnézou 7 chirurgických výkonov na chrbtici si aplikoval zmes podľa príkladu 45, obsahujúcu 4% karbamazepínu a 5% amitriptylínu, na chrbát počas 2 týždňov. Uvádzal mierne až stredne silné zmiernenie bolestí, dlhšie a lepšie ako pri transdermálnom podávaní opiátov (Duragesic). Neudával nežiaduce účinky, predovšetkým nie podráždenie kože.

Príklad 59

38-ročný muž s anamnézou natiahnutia ramenných väzov si aplikoval zmes podľa príkladu 45, obsahujúcu 4% karbamazepínu a 5% amitriptylínu, na rameno počas dvoch týždňov. Uvádzal mierne až stredne silné zmiernenie bolestí, bez podráždenia kože či iných nežiaducich účinkov.

·· ···· ·· •· •· •· •· ·· ·· ···

Príklad 61

Dostatočné množstvo karbamazepínu a gabapentínu sa pridá do kombinácie sójového lecitínu a pluronic-u za vzniku lecitínového organogélu obsahujúceho približne 4% karbamazepínu a 5% gabapentínu.

Príklad 62

42-ročná žena s anamnézou 3 chirurgických výkonov na chrbtici a s cervikálnou degeneratívnou diskopatiou si aplikovala zmes podľa príkladu 61, obsahujúcu 4% karbamazepínu a 5% gabapentínu, na krk a uvádzala vymiznutie bolestí, bez podráždenia kože či iných nežiaducich účinkov. V rovnakom čase zaznamenala rýchle vymiznutie migrenóznych bolestí hlavy. Pri aplikácii rovnakej zmesi na paže a zápästie, postihnuté reflexnou sympatetickou dystrofiou, udávala stredne silné zmiernenie bolestí.

Príklad 63

3,6 g gabapentínu sa rozpustí v 5,4 ml etoxydiglykolu v trecej miske, pridá sa 9,6 g ketoprofénu a 2,7 g piroxikámu a vzniknutá zmes sa dôkladne premieša. Pridá sa 19,8 ml sójového lecitínu a vzniknutá zmes sa dôkladne premieša a pridá sa do dostatočného množstva 20% Pluronic gélu na získanie 90 mi prostriedku obsahujúceho približne 10% ketoprofénu, 4% gabapentínu a 3% piroxikámu.

Príklad 64

3,6 g gabapentínu sa rozpustí v 5,4 ml etoxydiglykolu v trecej miske, pridá sa 9 g ketoprofénu a 0,9 g piroxikámu a vzniknutá zmes sa dôkladne premieša. Pridá sa 19,8 ml sójového lecitínu a vzniknutá zmes sa dôkladne premieša a pridá sa 20% Pluronic gél v množstve dostatočnom na získanie 90 ···· • · ·· • · ·· • · ··· · • ·· ···· ·· ···· ··

999 ml prostriedku obsahujúceho približne 10% ketoprofénu, 4% gabapentínu a

1% piroxikámu.

Príklad 65 g doxepínu sa zmieša s 50 ml 33% Pluronic-u F127 a aby sa zmes rozpustila, umiestni sa do chladničky. 12 g gabapentínu sa rozpustí v 9 ml etoxydiglykolu a mieša sa za vzniku jemnej pasty. Pridá sa 52,8 ml sójového lecitínu a zmes sa premieša. Pridá sa zmes doxepínu/Pluronicu a získaný materiál sa dobre premieša. Pridá sa 20% Pluronic F127 v množstve dostatočnom na získanie 240 ml prostriedku obsahujúceho približne 5% hmotnostných gabapentínu a 5% hmotnostných doxepínu.

Príklad 66

36-ročný muž s poškodením kolena postihujúcim kĺbové povrchy a narušujúcim cievne zásobovanie si aplikoval zmes pripravenú podľa príkladu 65 na koleno niekoľkokrát za deň. Uvádzal stredne silné a významné (40%) zmiernenie bolesti, ktoré pretrvávalo počas 4 až 6 hodín. Pri predchádzajúcej aplikácii karbamazepínového-amitriptylínového gélu na toto koleno nebola popisovaná žiadna úľava.

Príklad 67 g doxepínu sa zmieša s 18 ml 33% Pluronic-u a. aby sa zmes rozpustila, umiestni sa do chladničky. 6 g gabapentínu sa rozdrví v trecej miske na jemný prášok, ktorý sa pridá k 6 ml etoxydiglykolu a uskutoční sa miešanie za vzniku jemnej pasty. Pridá sa 12 g guaifenezínu a zmes sa premieša. Pridá sa 26,4 ml sójového lecitínu a zmes sa premieša. Pridá sa zmes doxepínu/Pluronic-u a získaný materiál sa dobre premieša. Pridá sa Pluronic gél (25,2 ml 33% Pluronicu, ale môže byť použitý tiež 30% alebo 20% Pluronic) ·· ···· v množstve dostatočnom na získanie 120 mi prostriedku obsahujúceho približne 5% hmotnostných gabapentínu, približne 5% hmotnostných doxepínu a približne 10% hmotnostných guaifenezínu.

Príklad 68

55-ročná žena s poškodením chrbtice a ramena si aplikovala zmes pripravenú podľa príkladu 67 na chrbát trikrát denne počas 2 týždňov a bolo dosiahnuté značné zmiernenie bolestí. Aplikovala si rovnakú zmes na bedro a nohu a uvádzala stredne silné až významné zlepšenie. Zmes obsahujúca iba doxepín spôsobovala iba miernu úľavu od bolestí chrbta a mierne až stredné zmiernenie bolestí bedrá a nohy. Zmes obsahujúca iba ketoprofén, gabapentin a piroxikám spôsobovala iba miernu redukciu bolestí chrbta.

Príklad 69

59-ročná žena s natiahnutím krčnej a hrudnej chrbtice si aplikovala zmes pripravenú podľa príkladu 51, ale bez ketoprofénu, obsahujúcu približne 5% hmotnostných doxepínu a približne 10% hmotnostných guaifenezínu na krk počas 2 týždňov, dva- až štyrikrát denne, a dosiahla úplné vymiznutie bolestí. Aplikovala si rovnakú zmes na chrbát a dosiahla významné až úplné vymiznutie bolestí.

Príklad 70

4,5 g doxepínu HCI sa rozpustí pomocou 2,5 ml 95% alkoholu a materiál sa dôkladne premieša medzi dvoma striekačkami. Je tiež možné zmiešať doxepín s 5 ml 20% Pluronicu a umiestniť zmes do chladničky kvôli rozpusteniu. Potom sa pridá 20% Pluronic F127 v množstve dostatočnom na získanie 90 ml prostriedku obsahujúceho približne 5% hmotnostných doxepínu. Výhodne sú tento a iné opísané prostriedky chránené pred svetlom.

·· ····

Príklad 71

61-ročný muž s poškodením chrbta, krku a rúk si aplikoval zmes pripravenú postupom podľa príkladu 7 na krk štyrikrát denne a dosiahol významné zmiernenie bolestí. Aplikoval si rovnakú zmes na lakeť a dosiahol stredne silné zmiernenie bolesti.

···· • · ·· • · ·· • · ··· · • ·· ···· • · · • · · • · · · • · · · ·· ··

Príklad 72

Prostriedok obsahujúci 7% antidepresíva a približne 10% myorelaxačného činidla sa pripraví rozpustením 3,15 g trimipramínu a 4,5 g guaifenezínu v miešacej nádobe s použitím 2,7 ml etoxydiglykolu. Pridá sa približne 9,9 ml sójového lecitínu a zmes sa dôkladne premieša. Pridá sa Pluronic F127 NF (20%) v množstve dostatočnom na dosiahnutie celkového objemu 45 ml a zmes sa premieša.

Príklad 73

Gélový prostriedok obsahujúci 30% NTHE sa pripraví z 36 g celecoxibu, 7,2 ml etoxydiglykolu, 26,4 ml sójového lecitínu a Pluronic-u F127 NF (20%) v množstve dostatočnom na dosiahnutie celkového objemu 120 ml.

Príklad 74

Gélový prostriedok obsahujúci približne 7% antidepresíva a približne 13% myorelaxačného činidla sa pripraví zo 14,4 g doxepínu, 31,2 g guaifenezínu, 12 ml etoxydiglykolu, 52,8 ml sójového lecitínu a Pluronic-u F127 NF (33%) v množstve dostatočnom na dosiahnutie celkového objemu 240 ml.

·· ···· • · · ···· * · · · · ·· ···· · f · · ·· • 9 999 9 9 9 99999 • 9 9 9999 999 «· ·· ·· ··*··

Príklad 75

Gélový prostriedok obsahujúci 5% antiepileptika sa pripraví zo 6 g lamotrigínu, 6 ml etoxydiglykolu, 26,4 ml sójového lecitínu a Pluronic-u F127

NF (33%) v množstve dostatočnom na dosiahnutie celkového objemu 120 ml.

Príklad 76

Gélový prostriedok obsahujúci 10% adrenergného agonistu sa pripraví z 12 g rozdrveného tizanidínu, 6 ml etoxydiglykolu, 26,4 rnl sójového lecitínu a Pluronic-u F127 NF (33%) v množstve dostatočnom na dosiahnutie celkového objemu 120 ml.

Príklad 77

Gélový prostriedok obsahujúci 10% myorelaxantu sa pripraví z 12 g rozdrveného metaxolónu, 6 ml etoxydiglykolu, 26,4 ml sójového lecitínu a Pluronic-u F127 NF (33%) v množstve dostatočnom na dosiahnutie celkového objemu 120 ml.

Príklad 78

Gélový prostriedok obsahujúci 10% myorelaxantu sa pripraví z 12 g rozdrveného karizoprodolu, 6 ml etoxydiglykolu, 26,4 ml sójového lecitínu a Pluronic-u F127 NF (33%) v množstve dostatočnom na dosiahnutie celkového objemu 120 ml.

Príklad 79

Gélový prostriedok obsahujúci 10% metokarbamolu sa pripraví z 12 g rozdrveného metokarbamolu, 6 ml etoxydiglykolu, 26,4 ml sójového lecitínu a

I ο· ·· ···· ·· ··· · · · · · ·

Pluronic-u F127 NF (33%) v množstve dostatočnom na dosiahnutie celkového objemu 120 ml.

Príklad 80

Gélový prostriedok obsahujúci 10% myorelaxantu sa pripraví z 12 g rozdrveného dantrolénu sodného, 6 ml etoxydiglykolu, 26,4 ml sójového lecitínu a Pluronic-u F127 NF (33%) v množstve dostatočnom na dosiahnutie celkového objemu 120 ml.

Príklad 81

Gélový prostriedok obsahujúci 7% antidepresíva, 10% myorelaxantu sa pripraví z 8,4 g rozdrveného doxepínu, 12 g chlórzoxazónu, 6 ml etoxydiglykolu, 26,4 ml sójového lecitínu a Pluronic-u F127 NF (33%) v množstve dostatočnom na dosiahnutie celkového objemu 120 ml.

Príklad 82

Série pokusov na ľuďoch sa uskutočnili s použitím rôznych kombinácií farmaceutických činidiel. Výsledky sú uvedené na obr. 2.

Je uvedené ohodnotenie zmiernenia bolesti, ako je uvádzané pacientami pre rôzne časti tela, na ktoré sa aplikovala medikácia. Škála použitá na obr. 2 je nasledujúca:

= bez efektu (žiadny alebo nejednoznačný účinok) = mierny efekt (menej než 15%-ná redukcia bolesti)

1.5 = mierny-stredný efekt (15-25%-ná redukcia bolesti)

2,0 = stredný efekt (25-33%-ná redukcia bolesti)

2.5 = stredný-silný efekt (33-45%-ná redukcia bolesti) ·· ···· ·· · • « · · · ·· ζ t ··* · · · · · · · f

9 ·······* *« 99 99 99 99 999

3,0 = silný efekt (45-60%-ná redukcia bolesti)

3,5 = silný-úplný efekt (60-80%-ná redukcia bolesti) 4,0 = úplný efekt (viac než 80%-ná redukcia bolesti)

Pre každú časť tela a pre percentuálne zloženie každej medikácie sú uvedené jednotlivé hodnotenia rovnako ako priemery, ktoré sú štatistickými priemermi hodnôt podľa škály uvedenej vyššie. Napríklad, 3 pacientom bol podávaný 5% doxepín na chrbát a priemerná hodnota zmiernenia bolesti bola 2,333. Naopak, 13 pacientom bola aplikovaná 5%/10% kombinácia doxepínu/guaifenezínu a ich priemerná hodnota zmiernenia bolesti bola 2,885. Tiež sú uvedené výsledky pre 7/10 a 10/10 prostriedky obsahujúce doxepín/guaifenezín a priemer pre celú vzorku dox-guai vo všetkých kombináciách je uvedený na konci časti a je rovný 2,722.

Skratky použité na obr. 2 sú nasledujúce:

Skratky	Generické farmaceutické názvy
c-dox-gu	karbamazepín doxepín guaifenezín
c-gab-do	karbamazepín gabapentín doxepín
carb	karbamazepín
carb-ami	karbamazepín amitriptylín
carb-gab	karbamazepín gabapentín
dox	doxepín
dox-chl	doxepín chlórzoxazón
dox-guai	doxepín guaifenezín
g-dox-gu	gabapentín doxepín guaifenezín
gab-dox	gabapentín doxepín
k-ca-dox	ketoprofén karbamazepín doxepín
k-car-pi	ketoprofén karbamazepín piroxikám
k-dox-ch	ketoprofén doxepín chlórzoxazón
k-dox-gu	ketoprofén doxepín guaifenezín
k-dox-pi	ketoprofén doxepín piroxikám
k-g-do-g	ketoprofén gabapentín doxepín guaifenezín

• ·· ·· k-gab k-gab-ami k-gab-do k-gab-gu k-gab-pi k-pi ia-li-gu lam-chl n-dox-ch naproxén tri-chl ketoprofén gabapentín ketoprofén gabapentín amitriptylín ketoprofén gabapentín doxepín ketoprofén gabapentín guaifenezín ketoprofén gabapentín piroxikám ketoprofén piroxikám lamotrigín lidokaín guaifenezín lamotrigín chlórzoxazón naproxén doxepín chlórzoxazón naproxén trimipramín chlórzoxazón

Na základe tu opísaných výsledkov sa ukazuje, že doxepín je účinný v liečbe bolesti pri transdermálnom podaní a ďalej sa ukazuje, že pri uvedenom transdermálnom podaní je takmer bez nežiaducich vedľajších účinkov.

Ukazuje sa, že doxepín spôsobuje približne trikrát lepšiu odpoveď v porovnaní s aspoň niektorými tu opísanými farmaceutickými činidlami, bez ohľadu na to, či sú tieto iné farmaceutické činidlá podané samostatne alebo v kombinácii. Doxepín sa javí výrazne účinnejší než amitriptylín ako analgetikum pri transdermálnom podaní, napríklad pri liečbe neuropatickej bolesti. Zdá sa, že toto platí bez ohľadu na to, či je doxepín podaný ako jediné činidlo alebo v kombinácii s inými farmaceutickými činidlami, ako sú tu opísané.

Ukazuje sa, že karbamazepín má pozitívne účinky pri liečbe bolesti, napríklad neuropatickej bolesti, aspoň u správne vybraných pacientov. Karbamazepín spôsobuje u niektorých pacientov vyrážku, ktorá vyžaduje prerušenie jeho aplikácie.

Tieto nežiaduce účinky sú podobné účinkom zaznamenaným pri orálnom podávaní karbamazepínu. Ukazuje sa, že gabapentín nemá pri transdermálnom podaní nežiaduce účinky. Hoci sa ukazuje, že niektorí pacienti profitujú z transdermálneho podania kombinácie ketoprofénu, gabapentínu a piroxikámu, sú tieto pozitívne účinky relatívne slabé v porovnaní s účinkami doxepínu.

·· ···· ·· «I · • · • · ·· • · ·· » ·Ο··

Guaifenezín sa ukazuje byť prínosom ako pomocná liečba bolestivých svalových spazmov. Pre tu opísanú populáciu pacientov sa ukazuje, že amitriptylín má obmedzený analgetický účinok pri transdermálnom podaní. Ukazuje sa, že kombinovanie gabapentínu s doxepínom môže byť ďalším prínosom. Pridanie guaifenezínu k doxepínu môže byť prínosom predovšetkým vtedy, keď sú prítomné svalové spazmy.

Z výsledkov uvedených vyššie je jasné, že vynález poskytuje ošetrenie pre pacientov, u ktorých je orálne podávanie suboptimálne, ako sú pacienti s gastrointestinálnymi alebo inými vedľajšími účinkami, pacienti so slabou absorpciou orálne podávaných farmaceutických prostriedkov a/alebo pacienti, u ktorých je žiaduce dlhodobé podávanie alebo relatívne rýchle podanie alebo vyššia rýchlosť zvýšenia plazmatických koncentrácií. Predložený vynález poskytuje spôsob na podanie terapeutických množstiev farmaceutických činidiel, aspoň pre určitú populáciu pacientov, v podstate bez akéhokoľvek podráždenia kože, gastrointestinálnych alebo iných nežiaducich účinkov spojených s orálnym podávaním farmaceutických činidiel, predovšetkým psychofarmák, a klinickým účinkom porovnateľným alebo vyšším ako je pozorovaný pri orálnom podaní príslušných farmaceutických činidiel. Z týchto dôvodov sú najúčinnejšími medikáciami na liečbu bolesti medikácie opísané v príkladoch

65, 67, 69 a 70.

Dôvodne sa predpokladá, že plazmatické koncentrácie môžu byť zvýšené zabezpečením dvoch alebo viacerých transdermálnych aplikácií za deň a/alebo aplikáciou transdermálnych prostriedkov na dve alebo viac miest.

Aspoň v jednom prípade sa ukazuje, že aplikácia Prozac gélového prostriedku dvakrát denne zvyšuje plazmatickú koncentráciu na približne dvojnásobok. Predpokladá sa, že aplikácia Prozac gélového prostriedku na dve miesta dvakrát denne povedie k dosiahnutiu terapeutických koncentrácií približne 140-250 ng/ml. Aspoň čiastočne na základe výsledkov opísaných pre fluoxetín sa predpokladá, že olanzepín (predávaný pod obchodným názvom •9 9··· a· 99

9 0 0 09O 90 • •o o · 9 * 9· • 000090 OOOO O

Ä1 .········· tj 1 ·· ·· ·· ·· 90990

Zyprexa) alebo zmes fluoxetínu/olanzepínu v lecitínovom organogéli, bude použiteľná.

Ďalším typom psychotrópnej alebo psychofarmaceutickej medikácie, pre ktorú môže byť použité transdermálne podanie, je aplikácia psychostimulačných činidiel. Jedným príkladom psychostimulačného činidla je metylfenidát (predávaný pod obchodným názvom Ritalin), ktorý sa používa v liečbe poruchy pozornosti spojenej s hyperaktivitou (ADHD). Metylfenidát má trvanie účinku obvykle 2-4 hodiny, čo vyžaduje časté dávkovanie, ktoré je predovšetkým obťažné u detí v škole. Predpokladá sa, že pomocou transdermálneho podania bude možné dosiahnuť predĺženie účinku na celý deň, čo vylúči potrebu častého orálneho podávania. Predpokladá sa, že transdermálne podanie vylúči tiež vrcholy a poklesy plazmatickej koncentrácie, čo umožní lepšie klinické pôsobenie. Predpokladá sa, že podobné výsledky budú získané tiež pre iné farmaceutické činidlá, ako je napríklad dextroamfetamín (predávaný pod obchodným názvom Dexedrin), u ktorého budú výhody menej výrazné, pretože existuje forma s riadeným uvoľňovaním, ktorej doba trvania účinku je obvykle 5-6 hodín. Inou skupinou psychofarmák, pre ktoré bude prínosné transdermálne podanie, sú antipsychotiká, ako sú lieky používané pri liečbe schizofrénie.

Medzi uskutočnenia predloženého vynálezu patrí, napríklad, použitie u pacientov s deficitom črevnej absorpcie.

Odborníkom v odbore budú zrejmé mnohé rovnocenné uskutočnenia špecifických uskutočnení vynálezu, ktoré sú tu opísané. Také rovnocenné uskutočnenia spadajú do rozsahu nasledujúcich patentových nárokov.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY ·· ····

8 8 8· «18 ·· 88 «I 8

B

Transdermálny prostriedok na liečbu bolesti u jedinca, vyznačujúci sa tým, že obsahuje:

(a) zlúčeninu obsahujúcu amin majúcu dvojfázovú rozpustnosť v množstve účinnom na liečbu bolesti u jedinca; a (b) farmaceutický prijateľný nosič vhodný na transdermálne podanie zlúčeniny obsahujúcej amin.

Transdermálny prostriedok podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že ďalej obsahuje činidlo zvyšujúce aktivitu zlúčeniny obsahujúcej amin majúcej dvojfázovú rozpustnosť.

Transdermálny prostriedok podľa nároku 2, vyznačujúci sa tým, že činidlom zvyšujúcim aktivitu zlúčeniny obsahujúcej amin majúcej dvojfázovú rozpustnosť je myorelaxačné činidlo.

Transdermálny prostriedok podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že zlúčeninou obsahujúcou amin je antidepresívna zlúčenina.

Transdermálny prostriedok podľa nároku 4, vyznačujúci sa tým, že antidepresívnou zlúčeninou je tricyklická antidepresívna zlúčenina.

Transdermálny prostriedok podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že zlúčeninou obsahujúcou amin je doxepín.

Transdermálny prostriedok podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že zlúčeninou obsahujúcou amin je trimipramín.

Transdermálny prostriedok podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že zlúčeninou obsahujúcou amin je blokátor sodíkového kanála.

• · ·· ····

9. Transdermálny prostriedok podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že farmaceutický prijateľným nosičom je lecitínový organogél.

10. Transdermálny prostriedok podľa nároku 3, vyznačujúci sa tým, že myorelaxačné činidlo je vybraté zo skupiny zahrnujúcej guaifenezín, chlórzoxazón, dantrolén sodný, metaxalon, karizoprodol a ich kombiná- cie.

11. Transdermálny prostriedok podľa nároku 10, vyznačujúci sa tým, že myorelaxačným činidlom je guaifenezín.

12. Transdermálny prostriedok podľa nároku 3, vyznačujúci sa tým, že myorelaxačným činidlom je benzodiazepín.

13. Transdermálny prostriedok podľa nároku 12, vyznačujúci sa tým, že benzodiazepínom je klozapín.

14. Transdermálny prostriedok podľa nároku 12, vyznačujúci sa tým, že benzodiazepínom je diazopam.

15. Transdermálny prostriedok podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že ďalej obsahuje protizápalovú zlúčeninu.

16. Transdermálny prostriedok podľa nároku 15, vyznačujúci sa tým, že protizápalovou zlúčeninou je nesteroidná protizápalová zlúčenina.

17. Transdermálny prostriedok podľa nároku 16, vyznačujúci sa tým, že nesteroidná protizápalová zlúčenina je vybraná zo skupiny zahrnujúcej celecoxib, etodolak, kyselinu mefanamovú, nabumeton, salsalat, naproxén, vioxx® a ich kombinácie.

18. Transdermálny prostriedok na liečbu bolesti u jedinca, vyznačujúci sa tým, že obsahuje:

•· ···· (a) zlúčeninu obsahujúcu amín majúcu dvojfázovú rozpustnosť v množstve účinnom na liečbu bolesti u jedinca;

(b) myorelaxačné činidlo v množstve účinnom na zvýšenie aktivity zlúčeniny obsahujúcej amín majúcej dvojfázovú rozpustnosť; a (c) farmaceutický prijateľný nosič vhodný na transdermálne podanie zlúčeniny obsahujúcej amín a myorelaxačného činidla.

19. Transdermálny prostriedok podľa nároku 18, vyznačujúci sa tým, že myorelaxačné činidlo je vybraté zo skupiny zahrnujúcej guaifenezín, chlórzoxazón, dantrolén sodný, metaxalón, karizoprodol a ich kombinácie.

20. Transdermálny prostriedok podľa nároku 18, vyznačujúci sa tým, že myorelaxačným činidlom je guaifenezín.

21. Transdermálny prostriedok podľa nároku 18, vyznačujúci sa tým, že myorelaxačné činidlo má dvojfázovú rozpustnosť.

22. Transdermálny prostriedok podľa nároku 18, vyznačujúci sa tým, že zlúčeninou obsahujúcou amín je antidepresívna zlúčenina.

23. Transdermálny prostriedok podľa nároku 22, vyznačujúci sa tým, že antidepresívnou zlúčeninou je tricyklická antidepresívna zlúčenina.

24. Transdermálny prostriedok podľa nároku 22, vyznačujúci sa tým, že antidepresívna zlúčenina je vybraná zo skupiny zahrnujúcej doxepín, trimipramín a ich kombinácie.

25. Transdermálny prostriedok podľa nároku 18, vyznačujúci sa tým, že zlúčeninou obsahujúcou amín je doxepín.

26. Transdermálny prostriedok podľa nároku 18, vyznačujúci sa tým, že zlúčeninou obsahujúcou amín je blokátor sodíkového kanála.

·· ···· ··

27. Transdermálny prostriedok podľa nároku 18, vyznačujúci sa tým, že farmaceutický prijateľným nosičom je lecitínový organogél.

28. Transdermálny prostriedok podľa nároku 18, vyznačujúci sa tým, že ďalej obsahuje protizápalovú zlúčeninu.

29. Transdermálny prostriedok podľa nároku 28, vyznačujúci sa tým, že protizápalovou zlúčeninou je nesteroidná protizápalová zlúčenina.

30. Transdermálny prostriedok podľa nároku 29, vyznačujúci sa tým, že nesteroidná protizápalová zlúčenina je vybraná zo skupiny zahrnujúcej celecoxib, etodolak, kyselinu mefanamovú, nabumeton, salsalat, naproxén, vioxx® a ich kombinácie.

31. Transdermálny prostriedok na liečbu bolesti u jedinca, vyznačujúci sa tým, že obsahuje:

(a) doxepín v množstve účinnom na liečbu bolesti u jedinca;

(b) guaifenezín v množstve účinnom na zvýšenie aktivity doxepínu; a (c) farmaceutický prijateľný nosič vhodný na transdermálne podanie doxepínu a guaifenezínu.

32. Transdermálny prostriedok podľa nároku 31, vyznačujúci sa tým, že farmaceutický prijateľným nosičom je lecitínový organogél.

33. Transdermálny prostriedok podľa nároku 31, vyznačujúci sa tým, že ďalej obsahuje protizápalovú zlúčeninu.

34. Spôsob liečby bolesti u jedinca, vyznačujúci sa tým, že obsahuje kontaktovanie jedinca s transdermálnym prostriedkom obsahujúcim:

(a) zlúčeninu obsahujúcu amín majúcu dvojfázovú rozpustnosť v množstve účinnom na liečbu bolesti u jedinca; a (b) farmaceutický prijateľný nosič vhodný na transdermálne podanie zlúčeniny obsahujúcej amín.

• · ··· ·

35. Spôsob podľa nároku 34, vyznačujúci sa tým, že transdermálny prostriedok ďalej obsahuje činidlo zvyšujúce aktivitu zlúčeniny obsahujúcej amín majúcej dvojfázovú rozpustnosť.

36. Spôsob podľa nároku 35, vyznačujúci sa tým, že činidlom zvyšujúcim aktivitu zlúčeniny obsahujúcej amín majúcej dvojfázovú rozpustnosť je myorelaxačné činidlo.

37. Spôsob podľa nároku 34, vyznačujúci sa tým, že zlúčeninou obsahujúcou amín je antidepresívna zlúčenina.

38. Spôsob podľa nároku 37, vyznačujúci sa tým, že antidepresívnou zlúčeninou je tricyklická antidepresívna zlúčenina.

39. Spôsob podľa nároku 37, vyznačujúci sa tým, že antidepresívna zlúčenina je vybraná zo skupiny zahrnujúcej doxepín, trimipramín a ich kombinácie.

40. Spôsob podľa nároku 37, vyznačujúci sa tým, že antidepresívnou zlúčeninou je doxepín.

41. Spôsob podľa nároku 34, vyznačujúci sa tým, že zlúčeninou obsahujúcou amín je blokátor sodíkového kanála.

42. Spôsob podľa nároku 34, vyznačujúci sa tým, že farmaceutický prijateľným nosičom je lecitínový organogél.

43. Spôsob podľa nároku 36, vyznačujúci sa tým, že myorelaxačné činidlo je vybraté zo skupiny zahrnujúcej guaifenezín, chlórzoxazón, dantrolén sodný, metaxalon, karizoprodol a ich kombinácie.

44. Spôsob podľa nároku 43, vyznačujúci sa tým, že myorelaxačným činidlom je guaifenezín.

·· B • e · b · • B B B

B · · · · • · « · · •B ·· ···

B B ' B

B · · · ··

B f · B ·· • · <·>··· · • 9 B WB «· ·· ·· • · Β< B ·

45. Spôsob podľa nároku 36, vyznačujúci sa tým, že myorelaxačným činidlom je benzodiazepín.

46. Spôsob podľa nároku 45, vyznačujúci sa tým, že benzodiazepínom je klozapín.

47. Spôsob podľa nároku 45, vyznačujúci sa tým, že benzodiazepínom je diazepam.

48. Spôsob podľa nároku 34, vyznačujúci sa tým, že transdermálny prostriedok ďalej obsahuje protizápalovú zlúčeninu.

49. Spôsob podľa nároku 48, vyznačujúci sa tým, že protizápalovou zlúčeninou je nesteroidná protizápalová zlúčenina.

50. Spôsob podľa nároku 49, vyznačujúci sa tým, že nesteroidná protizápalová zlúčenina je vybraná zo skupiny zahrnujúcej celecoxib, etodolak, kyselinu mefanamovú, nabumeton, salsalat, naproxén, vioxx® a ich kombinácie.

51. Spôsob výberu zlúčeniny vhodnej na liečbu bolesti u jedinca, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje:

(a) transdermálne podanie zlúčeniny obsahujúcej amín majúcej dvojfázovú rozpustnosť jedincovi; a (b) detegovanie toho, či je bolesť u jedinca liečená, čo umožní výber zlúčeniny vhodnej na liečbu bolesti u jedinca.

52. Transdermálny prostriedok na liečbu bolesti u jedinca, vyznačujúci sa tým, že obsahuje:

(a) zlúčeninu schpopnú blokovať prenos signálu aferentnými neurónmi v množstve účinnom na blokovanie prenosu signálu aferentnými neurónmi u jedinca; a ·· ···· ·· (b) farmaceutický prijateľný nosič vhodný na transdermálne podanie zlúčeniny.

53. Transdermálny prostriedok podľa nároku 52, vyznačujúci sa tým, že ďalej obsahuje činidlo zvyšujúce aktivitu zlúčeniny vhodnej na blokovanie prenosu signálu aferentnými neurónmi.