SK19052000A3 - Použitie (+)norcisapridu alebo jeho farmaceuticky prijateľnej soli, v podstate bez jeho (-)stereoizoméru na liečenie apnoe, bulímie a iných porúch - Google Patents
Použitie (+)norcisapridu alebo jeho farmaceuticky prijateľnej soli, v podstate bez jeho (-)stereoizoméru na liečenie apnoe, bulímie a iných porúch Download PDFInfo
- Publication number
- SK19052000A3 SK19052000A3 SK1905-2000A SK19052000A SK19052000A3 SK 19052000 A3 SK19052000 A3 SK 19052000A3 SK 19052000 A SK19052000 A SK 19052000A SK 19052000 A3 SK19052000 A3 SK 19052000A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- norcisapride
- administered
- pharmaceutically acceptable
- stereoisomer
- apnea
- Prior art date
Links
- ZDLILMQNLSEPLK-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-5-methoxy-n-piperidin-4-ylpyrimidin-4-amine Chemical compound COC1=CN=C(Cl)N=C1NC1CCNCC1 ZDLILMQNLSEPLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 103
- 208000008784 apnea Diseases 0.000 title claims abstract description 54
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 title claims abstract description 40
- 206010006550 Bulimia nervosa Diseases 0.000 title claims abstract description 28
- 208000032841 Bulimia Diseases 0.000 title claims description 24
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 46
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 39
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims abstract description 33
- 208000006218 bradycardia Diseases 0.000 claims abstract description 27
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims abstract description 16
- 206010046543 Urinary incontinence Diseases 0.000 claims abstract description 14
- 230000036471 bradycardia Effects 0.000 claims abstract description 14
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 claims abstract description 14
- 206010049765 Bradyarrhythmia Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 39
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 26
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 18
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 18
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 18
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 16
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 claims description 11
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 11
- 230000000414 obstructive effect Effects 0.000 claims description 6
- 201000002859 sleep apnea Diseases 0.000 claims description 6
- 208000003417 Central Sleep Apnea Diseases 0.000 claims description 4
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 claims description 4
- 230000009747 swallowing Effects 0.000 claims description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 32
- 206010042772 syncope Diseases 0.000 abstract description 30
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 abstract description 19
- DCSUBABJRXZOMT-IRLDBZIGSA-N cisapride Chemical compound C([C@@H]([C@@H](CC1)NC(=O)C=2C(=CC(N)=C(Cl)C=2)OC)OC)N1CCCOC1=CC=C(F)C=C1 DCSUBABJRXZOMT-IRLDBZIGSA-N 0.000 description 36
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 229960005132 cisapride Drugs 0.000 description 32
- DCSUBABJRXZOMT-UHFFFAOYSA-N cisapride Natural products C1CC(NC(=O)C=2C(=CC(N)=C(Cl)C=2)OC)C(OC)CN1CCCOC1=CC=C(F)C=C1 DCSUBABJRXZOMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 30
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 27
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 22
- OMLDMGPCWMBPAN-YPMHNXCESA-N norcisapride Chemical compound CO[C@H]1CNCC[C@H]1NC(=O)C1=CC(Cl)=C(N)C=C1OC OMLDMGPCWMBPAN-YPMHNXCESA-N 0.000 description 17
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 16
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 16
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 14
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 14
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 13
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 13
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 12
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 12
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 11
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 10
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 10
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 10
- 230000004044 response Effects 0.000 description 9
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 210000001186 vagus nerve Anatomy 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000002354 daily effect Effects 0.000 description 7
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 7
- 102000040125 5-hydroxytryptamine receptor family Human genes 0.000 description 6
- 108091032151 5-hydroxytryptamine receptor family Proteins 0.000 description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 6
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 6
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 6
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 6
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- 102100022738 5-hydroxytryptamine receptor 1A Human genes 0.000 description 5
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 5
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 5
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 5
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 5
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 5
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 5
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 5
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 4
- 101000822895 Homo sapiens 5-hydroxytryptamine receptor 1A Proteins 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- 208000004557 Vasovagal Syncope Diseases 0.000 description 4
- 150000003936 benzamides Chemical class 0.000 description 4
- 102000005936 beta-Galactosidase Human genes 0.000 description 4
- 108010005774 beta-Galactosidase Proteins 0.000 description 4
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 4
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 4
- RTHCYVBBDHJXIQ-MRXNPFEDSA-N (R)-fluoxetine Chemical compound O([C@H](CCNC)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 RTHCYVBBDHJXIQ-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 3
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010041235 Snoring Diseases 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 3
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 3
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 3
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 3
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 3
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 3
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 3
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 3
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 3
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 3
- 102000056834 5-HT2 Serotonin Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108091005479 5-HT2 receptors Proteins 0.000 description 2
- 102000035037 5-HT3 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108091005477 5-HT3 receptors Proteins 0.000 description 2
- 108091005482 5-HT4 receptors Proteins 0.000 description 2
- 241000972773 Aulopiformes Species 0.000 description 2
- 206010050202 Carotid sinus syndrome Diseases 0.000 description 2
- ACTIUHUUMQJHFO-UHFFFAOYSA-N Coenzym Q10 Natural products COC1=C(OC)C(=O)C(CC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)C)=C(C)C1=O ACTIUHUUMQJHFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 2
- 206010013710 Drug interaction Diseases 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- QCHFTSOMWOSFHM-UHFFFAOYSA-N SJ000285536 Natural products C1OC(=O)C(CC)C1CC1=CN=CN1C QCHFTSOMWOSFHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 241000134128 Syncope Species 0.000 description 2
- 208000018452 Torsade de pointes Diseases 0.000 description 2
- 208000002363 Torsades de Pointes Diseases 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 2
- 230000003474 anti-emetic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 2
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 2
- 239000003420 antiserotonin agent Substances 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 210000000621 bronchi Anatomy 0.000 description 2
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 2
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 2
- 230000004186 co-expression Effects 0.000 description 2
- ACTIUHUUMQJHFO-UPTCCGCDSA-N coenzyme Q10 Chemical compound COC1=C(OC)C(=O)C(C\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CCC=C(C)C)=C(C)C1=O ACTIUHUUMQJHFO-UPTCCGCDSA-N 0.000 description 2
- 235000017471 coenzyme Q10 Nutrition 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 2
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 2
- 229960002464 fluoxetine Drugs 0.000 description 2
- 208000021302 gastroesophageal reflux disease Diseases 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 239000003979 granulating agent Substances 0.000 description 2
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 2
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 2
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 2
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 2
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 2
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 2
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 2
- 208000001797 obstructive sleep apnea Diseases 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 229960001416 pilocarpine Drugs 0.000 description 2
- -1 pilocarpine compound Chemical class 0.000 description 2
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 2
- 230000003334 potential effect Effects 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 2
- 239000002287 radioligand Substances 0.000 description 2
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 235000019515 salmon Nutrition 0.000 description 2
- 230000000391 smoking effect Effects 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 2
- 229960004747 ubidecarenone Drugs 0.000 description 2
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 2
- 208000003663 ventricular fibrillation Diseases 0.000 description 2
- 206010047302 ventricular tachycardia Diseases 0.000 description 2
- QCHFTSOMWOSFHM-WPRPVWTQSA-N (+)-Pilocarpine Chemical compound C1OC(=O)[C@@H](CC)[C@H]1CC1=CN=CN1C QCHFTSOMWOSFHM-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 1
- XMAYWYJOQHXEEK-OZXSUGGESA-N (2R,4S)-ketoconazole Chemical compound C1CN(C(=O)C)CCN1C(C=C1)=CC=C1OC[C@@H]1O[C@@](CN2C=NC=C2)(C=2C(=CC(Cl)=CC=2)Cl)OC1 XMAYWYJOQHXEEK-OZXSUGGESA-N 0.000 description 1
- FELGMEQIXOGIFQ-CYBMUJFWSA-N (3r)-9-methyl-3-[(2-methylimidazol-1-yl)methyl]-2,3-dihydro-1h-carbazol-4-one Chemical compound CC1=NC=CN1C[C@@H]1C(=O)C(C=2C(=CC=CC=2)N2C)=C2CC1 FELGMEQIXOGIFQ-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- QDKWLJJOYIFEBS-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-4-$l^{1}-oxidanylbenzene Chemical group [O]C1=CC=C(F)C=C1 QDKWLJJOYIFEBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KUWPCJHYPSUOFW-YBXAARCKSA-N 2-nitrophenyl beta-D-galactoside Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O KUWPCJHYPSUOFW-YBXAARCKSA-N 0.000 description 1
- DCSUBABJRXZOMT-RBBKRZOGSA-N 4-amino-5-chloro-N-[(3R,4S)-1-[3-(4-fluorophenoxy)propyl]-3-methoxy-4-piperidinyl]-2-methoxybenzamide Chemical compound C([C@H]([C@H](CC1)NC(=O)C=2C(=CC(N)=C(Cl)C=2)OC)OC)N1CCCOC1=CC=C(F)C=C1 DCSUBABJRXZOMT-RBBKRZOGSA-N 0.000 description 1
- 229940113081 5 Hydroxytryptamine 3 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 229940127239 5 Hydroxytryptamine receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 108091005478 5-HT1 receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000035038 5-HT1 receptors Human genes 0.000 description 1
- 101710138638 5-hydroxytryptamine receptor 1A Proteins 0.000 description 1
- 208000004998 Abdominal Pain Diseases 0.000 description 1
- 208000000884 Airway Obstruction Diseases 0.000 description 1
- 244000144725 Amygdalus communis Species 0.000 description 1
- 235000011437 Amygdalus communis Nutrition 0.000 description 1
- 206010003497 Asphyxia Diseases 0.000 description 1
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical group NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010048610 Cardiotoxicity Diseases 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- 208000002881 Colic Diseases 0.000 description 1
- 206010010774 Constipation Diseases 0.000 description 1
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 1
- IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N Cyclic adenosine monophosphate Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 208000000059 Dyspnea Diseases 0.000 description 1
- 206010013975 Dyspnoeas Diseases 0.000 description 1
- 206010014561 Emphysema Diseases 0.000 description 1
- 208000017228 Gastrointestinal motility disease Diseases 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- 206010020710 Hyperphagia Diseases 0.000 description 1
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- JAUOIFJMECXRGI-UHFFFAOYSA-N Neoclaritin Chemical compound C=1C(Cl)=CC=C2C=1CCC1=CC=CN=C1C2=C1CCNCC1 JAUOIFJMECXRGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000061176 Nicotiana tabacum Species 0.000 description 1
- 235000002637 Nicotiana tabacum Nutrition 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 206010062237 Renal impairment Diseases 0.000 description 1
- 208000037656 Respiratory Sounds Diseases 0.000 description 1
- 206010038669 Respiratory arrest Diseases 0.000 description 1
- 206010039897 Sedation Diseases 0.000 description 1
- 229940123445 Tricyclic antidepressant Drugs 0.000 description 1
- IVOMOUWHDPKRLL-UHFFFAOYSA-N UNPD107823 Natural products O1C2COP(O)(=O)OC2C(O)C1N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000003443 Unconsciousness Diseases 0.000 description 1
- 206010065341 Ventricular tachyarrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 206010047924 Wheezing Diseases 0.000 description 1
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 1
- 210000000683 abdominal cavity Anatomy 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 201000009961 allergic asthma Diseases 0.000 description 1
- 235000020224 almond Nutrition 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 239000002111 antiemetic agent Substances 0.000 description 1
- 229940125683 antiemetic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 1
- 229940005530 anxiolytics Drugs 0.000 description 1
- 230000036528 appetite Effects 0.000 description 1
- 235000019789 appetite Nutrition 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 159000000032 aromatic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000007262 aromatic hydroxylation reaction Methods 0.000 description 1
- IUKQLMGVFMDQDP-UHFFFAOYSA-N azane;piperidine Chemical compound N.C1CCNCC1 IUKQLMGVFMDQDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002210 biocatalytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 1
- 238000010241 blood sampling Methods 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 230000008344 brain blood flow Effects 0.000 description 1
- 210000000133 brain stem Anatomy 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 150000001722 carbon compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000011128 cardiac conduction Effects 0.000 description 1
- 231100000259 cardiotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 210000001326 carotid sinus Anatomy 0.000 description 1
- 108091008690 chemoreceptors Proteins 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 230000001149 cognitive effect Effects 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 208000028925 conduction system disease Diseases 0.000 description 1
- 210000003792 cranial nerve Anatomy 0.000 description 1
- 229940095074 cyclic amp Drugs 0.000 description 1
- 238000006900 dealkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 229960001271 desloratadine Drugs 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- IZEKFCXSFNUWAM-UHFFFAOYSA-N dipyridamole Chemical compound C=12N=C(N(CCO)CCO)N=C(N3CCCCC3)C2=NC(N(CCO)CCO)=NC=1N1CCCCC1 IZEKFCXSFNUWAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002768 dipyridamole Drugs 0.000 description 1
- 208000037765 diseases and disorders Diseases 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 1
- 206010013781 dry mouth Diseases 0.000 description 1
- 235000005686 eating Nutrition 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 210000002322 enterochromaffin cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 210000000232 gallbladder Anatomy 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000003326 hypnotic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000147 hypnotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 239000000411 inducer Substances 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 229960004125 ketoconazole Drugs 0.000 description 1
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 210000001161 mammalian embryo Anatomy 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000028161 membrane depolarization Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960004503 metoclopramide Drugs 0.000 description 1
- TTWJBBZEZQICBI-UHFFFAOYSA-N metoclopramide Chemical compound CCN(CC)CCNC(=O)C1=CC(Cl)=C(N)C=C1OC TTWJBBZEZQICBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010445 mica Substances 0.000 description 1
- 229910052618 mica group Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000007932 molded tablet Substances 0.000 description 1
- 230000007659 motor function Effects 0.000 description 1
- 210000003739 neck Anatomy 0.000 description 1
- 230000008035 nerve activity Effects 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- OMLDMGPCWMBPAN-UHFFFAOYSA-N norcisapride Chemical compound COC1CNCCC1NC(=O)C1=CC(Cl)=C(N)C=C1OC OMLDMGPCWMBPAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 1
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- 229960005343 ondansetron Drugs 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000003305 oral gavage Methods 0.000 description 1
- 229960001687 orphenadrine citrate Drugs 0.000 description 1
- MMMNTDFSPSQXJP-UHFFFAOYSA-N orphenadrine citrate Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.C=1C=CC=C(C)C=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 MMMNTDFSPSQXJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002746 orthostatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 235000020830 overeating Nutrition 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000001991 pathophysiological effect Effects 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 238000011458 pharmacological treatment Methods 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 230000001144 postural effect Effects 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- DQMZLTXERSFNPB-UHFFFAOYSA-N primidone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(CC)C(=O)NCNC1=O DQMZLTXERSFNPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002393 primidone Drugs 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 210000001034 respiratory center Anatomy 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 210000003019 respiratory muscle Anatomy 0.000 description 1
- 210000004767 rumen Anatomy 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 230000036280 sedation Effects 0.000 description 1
- 229940125723 sedative agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 230000037152 sensory function Effects 0.000 description 1
- 239000003369 serotonin 5-HT3 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940121356 serotonin receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- VGKDLMBJGBXTGI-SJCJKPOMSA-N sertraline Chemical compound C1([C@@H]2CC[C@@H](C3=CC=CC=C32)NC)=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 VGKDLMBJGBXTGI-SJCJKPOMSA-N 0.000 description 1
- 238000007493 shaping process Methods 0.000 description 1
- 208000013220 shortness of breath Diseases 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000008354 sodium chloride injection Substances 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007905 soft elastic gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- FDDDEECHVMSUSB-UHFFFAOYSA-N sulfanilamide Chemical compound NC1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 FDDDEECHVMSUSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid group Chemical class S(O)(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 230000035488 systolic blood pressure Effects 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 210000000115 thoracic cavity Anatomy 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- 239000003029 tricyclic antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 210000001635 urinary tract Anatomy 0.000 description 1
- 235000019871 vegetable fat Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 210000001835 viscera Anatomy 0.000 description 1
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 1
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 229940020965 zoloft Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4468—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine having a nitrogen directly attached in position 4, e.g. clebopride, fentanyl
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
Vynález sa týka použitia (+) norcisapridu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli, v podstate bez jeho (-) stereoizoméru na liečenie alebo zvládnutie apnoe, apnoických porúch, bulímie, iných chorobných stavov alebo ich symptómov.
Doterajší stav techniky
Apnoe je v Stedmanovom lekárskom slovníku, 26. vyd., Williams a Wilkins (1995) definované ako zástava dýchania. Jestvuje množstvo porúch súvisiacich s apnoe, ktoré sú charakteristické prerušením dýchania, pri ktorom postihnutý prestane dýchať na dosť dlhú dobu na to, aby sa znížil obsah kyslíka a zvýšil obsah oxidu uhličitého v krvi a v mozgu. Každý druh apnoe zahŕňa chýbanie prívodu kyslíka v nose alebo v ústach, typicky na dobu najmenej 10 sekúnd.
Jestvujú rôzne apnoické poruchy, ktoré zahŕňajú: centrálne apnoe, ktoré je výsledkom medulárnej depresie a inhibuje pohyby dýchania; apnoe pri prehítani, ktoré sa prejavuje inhibíciou dýchania počas prežúvania; obštrukčné alebo periférne apnoe, ktoré je buď výsledkom obštrukcie dýchacích pochodov alebo nedostatočnej aktivity dýchacích svalov; apnoe v spánku, čo je centrálne a/alebo obštrukčné apnoe počas spánku; a apnoe navodené spánkom, ktoré je výsledkom zlyhania respiračného centra pri stimulácii adekvátneho dýchania počas spánku.
Druhy obštrukčného apnoe sa zvyčajne vyskytujú u obéznych mužov a sú menej bežné u žien. Obezita, možno v kombinácii so starnutím telesných tkanív a iných faktorov vedie k zúženiu horných dýchacích ciest. Fajčenie tabaku, nadbytočná konzumácia alkoholu a pľúcne ochorenia, ako je emfyzém, zvyšujú riziko vzniku obštrukčných typov apnoe.
Pre ľudí postihnutých apnoe predstavuje vysadenie fajčenia, zabránenie nadbytočnej konzumácie alkoholu a zníženie hmotnosti prvý krok v správaní, podmieňujúci liečbu tejto poruchy. Aby sa predišlo alebo zabránilo vzniku apnoe,
-2·· ···· ·· ···· ·· ·· ··· · · · · ··· ··· · · ··· ···· · · · ·· · ·· ·· ·· · · · ľudia postihnutí silným chrápaním alebo dusením počas spánku, by nemali užívať trangvilizéry, hypnotiká alebo iné sedatíva.
Apnoe v spánku je jednou z najčastejších foriem apnoe. Zriedkavo osoba, ktorá trpí na vážne apnoe v spánku, potrebuje tracheostómiu, chirurgický zákrok, ktorý vytvára trvalý otvor do dýchacej trubice cez krk. Niekedy sa na rozšírenie horných dýchacích ciest a na zmiernenie problému vykonávajú iné chirurgické riešenia. Avšak, takéto extrémne opatrenia sú zriedkavé a nevítané.
Apnoe možno liečiť aj neinvazívnym spôsobom, podávaním lieku pacientovi. US patent č. 5 075 290 objavuje spôsob liečby obštrukčného apnoe v spánku a súvisiacich symptómov, ako sú chrápanie, podávaním blokátora vychytávania nukleozidu, dypiradamolu, počas spánku. US patent Nos. 5 502 067 a 5 407 953 opisuje spôsob liečby apnoe v spánku, hyponey a chrápania u ľudí podávaním zlúčeniny pilokarpínu. US patent 5 422 374 opisuje spôsob liečby apnoe v spánku podávaním ubidekarenónu pacientovi. US patent č. 5 356 934 opisuje spôsob použitia (/?)-fluoxetínu na liečbu apnoe v spánku.
Bulímia nervosa alebo bulímia je porucha opísaná v „Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders“ (Diagnostiká a štatistická príručka mentálnych porúch),
4. vyd., Američan Psychiatrie Association, 1996 (“DSM-IV), ktorá je charakteristická opakovanými záchvatmi prejedania sa, pričom pacient stráca kontrolu nad jedením a sám si vyvoláva zvracanie. Táto porucha postihuje predovšetkým ženy vyššej a strednej socioekonomickej vrstvy, najmä ženy v stredoškolskom veku.
V súčasnosti sa na liečbu bulímie používajú dva prístupy: kognitívnobehaviorálny a farmakologický. Tradičné spôsoby farmakologikej liečby zahŕňajú antidepresíva. Najnovší výskum v oblasti príčin bulímie však navrhuje iné farmakologické prístupy. Presnejšie, niektorí výskumníci zistili, že patofyziologické charakteristiky prejavujúce sa správaním typickým pre bulímiu zahŕňajú zvýšenie bazálneho tonusu nervus vagus a navrhli, že racemický ondansetron by mohol byť vhodný na liečbu bulímie. Faris, P. L. a ďalší, Biol. Psychiatry, 32: 462-466 (1992); Dumuis a ďalší, N. S. Árch. Pharmacol., 340: 403-410 (1989).
Cisaprid, chemickým názvom c/s-4-amino-5-chlór-A/-[1-[3-(4-fluórfenoxy)propyl]-3-metoxy-4-piperidinyl]-2-metoxybenzamid, je benzamidový derivát, materská zlúčenina je metoklopramid. Schapira a ďalší, Acta Gastroenterolog.
···· ·· ···· • · • · ··· ···· ··· ··· ·· ··· · · · · · · ·· · ·· ·· ·· · -3Belg., Llll: 446-457 (1990). Benzamidové deriváty majú niekoľko hlavných farmakologických účinkov vďaka ich pôsobeniu na neuronálne systémy ovplyvňované neurotransmitterom serotonínom.
Kvôli ich modulácii seroton í nového neuronálneho systému v gastrointestinálnom trakte sú mnohé benzamidové deriváty účinnými antiemetikami a sú všeobecne používané na zvládnutie vracania počas protinádorovej chemoterapie alebo rádioterapie. Costall a ďalší, Neuropharmacology, 26: 1321-1326 (1987). Tento účinok je s určitosťou výsledkom schopnosti blokády serotonínu na špecifických miestach, najmä typu 3 5-hydroxytryptamínových (5-HT3) receptorov. Čiarke a ďalší, Trends in Pharmacological Sciences, 10: 385-386 (1989). Podľa teórie, môžu chemoterapia a radiačná terapia navodzovať napínanie na vracanie a vracanie poškodzovaním enterochromafínových buniek v gastrointestinálnom trakte. Ako výsledok sa uvoľňuje neurotransmitter serotonín a stimuluje tak prívodné vlákna nervus vagus (čím sa iniciuje reflex vracania), ako aj receptory serotonínu v spúšťacej zóne chemoreceptoru v postremickej oblasti mozgu. Anatomické miesto pre tento účinok derivátov benzamidu a či je tento účinok centrálny (CNS), periférny alebo je ich kombináciou, ostáva neobjasnené. Barnes a ďalší, J. Pharm. Pharmacol., 40: 586- 588 (1988).
Racemický cisaprid sa používa primárne na liečbu gastroezofageálnej refluxnej choroby (“GERD“), ktorá je charakteristická spätným tokom žalúdočného obsahu do pažeráka. Cisaprid je komerčne dostupný ako racemická zmes cis diastereomérnych enantiomérov cisapridu, známa ako Propulsid ®.
Súbežné podávanie racemického cisapridu s inými terapeutickými agensmi spôsobuje inhibičné problémy s metabolizmom cisapridu v pečeni. Napr., ketokonazol má významný účinok na kinetiku cisapridu, vyplývajúci z inhibície metabolickej eliminácie cisapridu a vedie k 8-násobnému zvýšeniu ustálených plazmatických hladín. Physician's Desk Reference ® , 52. vyd., Medical Economics Co., Inc., 1998. Interakcia racemického cisapridu a iných terapeutických agensov môže tiež zosilňovať vedľajšie kardiovaskulárne účinky, akým je napr. kardiotoxicita. Toto zosilnenie sa vyskytuje, ak v tele pacienta interferujú ďalšie lieky s metabolizmom cisapridu, čím sa v tele vytvára racemický cisaprid.
·· ···· Φ· ···· φφ ·· ··· φ φ · φ φφφ φφφ φφ φφφ φφφφ φφ • Φ φ ·· Φ· φφ φ
-4Tieto interakcie sú významnou nevýhodou použitia racemického cisapridu; najmä preto, že racemický cisaprid sa často používa pred, súbežne alebo okamžite po inom terapeutickom agense. Okrem toho, sa zistilo, že podávanie racemického cisapridu človekovi sprevádzajú vedľajšie účinky, akými sú srdcová arytmia, vrátane ventrikulárnej tachykardie, ventrikulárnej fibrilácie, QT prolongácie a torsades de pointes, účinky na centrálny nervový systém („CNS“), zvýšený systolický tlak, interakcie s ďalšími liekmi, hnačka, kŕče v bruchu a znížená srdcová činnosť.
Racemický cisaprid sa u ľudí takmer úplne absorbuje po perorálnom podaní, ale biologická dostupnosť cisapridu je iba 40-50 %, kvôli rýchlemu metabolizmu pri prvom prechode pečeňou. Van Peer a ďalší, v Progress in the Treatment of Gastrointestinal Motility Disorders: The Role of Cisaprid, Proceedings of a Symposium in Frankfurt, Germany, november 1986, Excerpta Medica, A. G. Johnson a G Lux Eds, Amsterdam, s. 23-29 (1988). Viac ako 90 % dávky racemického cisapridu sa u ľudí metabolizuje hlavne oxidačnou N-dealkyláciou dusíka piperidínu alebo aromatickou hydroxyláciou uskutočňovanou alebo na 4fluórfenoxy alebo benzamidovom kruhu. Meuldermans a ďalší, Drug Metab. Dispos., 16(3): 410-419 (1988); a Meuldermans a ďalší, Drug Metab. Dispos., 16(3): 403-409 (1988). Norcisaprid, chemicky 4-amino-5-chlór-/V-(3-metoxy-4-piperidinyl)-2-metoxybenzamid, je metabolitom cisapridu.
Najnovšie výskumníci oznámili, že čistý (+)stereoizomér metabolitu cisapridu norcisaprid vykazuje mnoho potrebných vlastností, ale bez určitých sprievodných vedľajších účinkov racemického cisapridu. US patent č. 5 739 151 opisuje spôsoby vyvolávajúce antiemetický účinok podávaním (+) norcisapridu.
Je želateľné, aby sa poskytli bezpečné a účinné spôsoby prevencie, liečby alebo zvládnutia apnoe, apnoických porúch, bulímie nervosa a im príbuzných porúch alebo príznakov, najmä liečby, ktorá pacientovi umožňuje podrobiť sa iným liečbám bez vedľajších účinkov alebo liekových interakcií
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu je použitie čistého (+) norcisapridu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli, v podstate bez jeho (-)stereoizoméru na prevenciu, ·· ···· ·· ···· ·· ··· · · · · ··· · · · ·· ··· ···· · · ·· · ·· ·· ·· ·
-5liečbu alebo zvládnutie apnoe, apnoických porúch, bulímie, syndrómu dráždivého čreva, astmy, inkontinencie moču, synkopy, bradykardie alebo ich príznakov. Je samozrejmé, že vynález zahŕňa akúkoľvek kombináciu prevencie, liečby alebo zvládnutia jednej alebo viacerých porúch.
Tento vynález sa týka aj farmaceutických prípravkov upravených na prevenciu, liečbu alebo zvládnutie u pacienta, ktorý trpí na poruchu sprostredkovanú nervus vagus alebo na jej symptómy, čo zahŕňa terapeuticky účinné množstvo (+) norcisapridu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli v podstate bez jeho (-) stereoizoméru.
Tento vynález sa týka aj farmaceutických prípravkov upravených na prevenciu, liečbu alebo zvládnutie apnoe, apnoických porúch alebo ich symptómov, čo predstavuje terapeuticky účinné množstvo (+) norcisapridu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli v podstate bez jeho (-) stereoizoméru.
Tento vynález sa týka aj farmaceutických prípravkov upravených na prevenciu, liečbu alebo zvládnutie bulímie, syndrómu dráždivého čreva, astmy, inkontinencie moču, bradykardie, bradyarytmie, synkopy a súvisiaich príznakov u cicavca, čo predstavuje terapeuticky účinné množstvo (+) norcisapridu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli v podstate bez jeho (-) stereoizoméru, uvedené množstvo je postačujúce na zmiernenie symptómov uvedených stavov, pričom sa znižujú alebo sa zabráni vedľajším účinkom súvisiacim s podávaním racemického cisapridu.
Tento vynález zahŕňa aj jednodávkové formy opticky čistého (+) norcisapridu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli, v podstate bez jeho (-) stereoizoméru, čo predstavuje približne od 0,5 mg do približne 500 mg účinnej zložky v lisovanej tablete. Táto dávková forma je zvlášť vhodná na prevenciu, liečbu a zvládnutie apnoe, apnoických stavov, bulímie, syndrómu dráždivého čreva, astmy, inkontinencie moču, bradykardie, bradyarytmie, synkopy a súvisiacich príznakov.
Predkladaný vynález zahŕňa použitie čistého (+) norcisapridu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli, v podstate bez jeho (-) stereoizoméru na prevenciu, liečbu alebo zvládnutie porúch týkajúcich sa, ale bez ohraničenia, apnoe, apnoických porúch, bulímie, syndrómu dráždivého čreva, astmy, inkontinencie moču, bradykardie, bradyarytmie, synkopy a príbuzných porúch a ich symptómov.
·· ···· ·· ···· • · ··· ···· ··· · · · · · • · · ···· ·· ·· · ·· ·· ·· ·
-6Apnoe a apnoické poruchy zahŕňajú, ale nie sú ohraničené na centrálne apnoe, apnoe pri prehítaní, obštrukčné alebo periférne apnoe, apnoe v spánku a spánkom navodeneé apnoe alebo ich kombinácie.
Predkladaný vynález sa týka použitia opticky čistého (+ ) norcisapridu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli v podstate bez jeho (-) stereoizoméru na prevenciu, liečbu alebo zvládnutie bulímie, syndrómu dráždivého čreva, astmy, inkontinencle moču, bradykardie, bradyarytmie, synkopy a súvisiacich stavov alebo ich príznakov pričom sa výhodne znižujú vedľajšie účinky alebo sa zabráni vedľajším účinkom súvisiacim s podávaním racemického cisapridu.
V jednom uskutočnení sa predkladaný vynález týka spôsobu prevencie, liečby alebo zvládnutia bulímie, zahŕňajúceho podávanie terapeuticky účinného množstva čistého (+ ) norcisapridu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli v podstate bez jeho (-) stereoizoméru pacientovi.
V ďalšom uskutočnení sa predkladaný vynález týka spôsobu prevencie, liečby alebo zvládnutia apnoe alebo apnoických porúch, zahŕňajúceho podávanie tarapeuticky účinného množstva čistého (+ ) norcisapridu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli v podstate bez jeho (-) stereoizoméru pacientovi.
V ďalšom uskutočnení sa predkladaný vynález týka spôsobu prevencie, liečby alebo zvládnutia stavov sprostredkovaných aktivitou nervus vagus, zahŕňajúceho podávanie terapeuticky účinného množstva čistého (+) norcisapridu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli v podstate bez jeho (-) stereoizoméru pacientovi.
Predkladaný vynález sa týka aj spôsobu prevencie, liečby alebo zvládnutia syndrómu dráždivého čreva, zahŕňajúceho podávanie terapeuticky účinného množstva čistého (+) norcisapridu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli v podstate bez jeho (-) stereoizoméru pacientovi.
V ďalšom uskutočnení sa predkladaný vynález týka spôsobu prevencie, liečby alebo zvládnutia synkopy, najmä vazovagálnej synkopy a kardiálnej synkopy alebo synkopy karotidického sínusu, zahŕňajúceho podávanie terapeuticky účinného množstva čistého (+) norcisapridu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli v podstate bez jeho (-) stereoizoméru pacientovi.
Predkladaný vynález sa týka aj spôsobu prevencie, liečby alebo zvládnutia bradykardie alebo bradyarytmie, zahŕňajúceho podávanie terapeuticky účinného
-7· ···· ·· ···· ·· ·· ··· ···· ··· ··· ·· ··· ······· ·· · ·· ·· ·· ··· množstva čistého (+) norcisapridu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli v podstate bez jeho (-) stereoizoméru pacientovi.
V ďalšom uskutočnení sa predkladaný vynález týka spôsobu prevencie, liečby alebo zvládnutia astmy alebo astmatických príznakov, zahŕňajúceho podávanie terapeuticky účinného množstva čistého (+ ) norcisapridu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli v podstate bez jeho (-) stereoizoméru pacientovi.
Predkladaný vynález sa týka aj spôsobu prevencie, liečby alebo zvládnutia inkontinencie moču, zahŕňajúceho podávanie terapeuticky účinného množstva čistého (+) norcisapridu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli v podstate bez jeho (-) stereoizoméru pacientovi.
V ďalšom uskutočnení predkladaný vynález zahŕňa jednodávkové formy (+) norcisapridu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli v podstate bez jeho (-) stereoizoméru, čo predstavuje približne od 0,5 mg do približne 500 mg účinnej zložky v lisovanej tablete. Táto dávková forma je zvlášť vhodná na prevenciu, liečbu a zvládnutie apnoe, apnoických stavov, bulímie, syndrómu dráždivého čreva, astmy, inkontinencie moču, bradykardie, bradyarytmie, synkopy a súvisiaich príznakov.
Nervus vagus je najväčším nervom z kraniálnych nervov. Existujú dve hlavné vetvy nervu vagus, každá z nich pôsobí tak, aby spĺňala motorickú i senzorickú funkciu. Nervy vagus obsahujú eferentné vlákna, ktoré nesú impulzy z pôvodného nervu v medulla obligata v mozgu ku tkanivu viscerálneho orgánu a aferentné vlákna, ktoré nesú impulzy z orgánu späť do mozgu. Je prítomný v tele vo veľkom rozsahu, rozširujúc sa z mozgového kmeňa do orgánov krku, hrudníka a brušnej dutiny. Stimulácia vagu sa vyskytuje v množstve orgánov, vrátane srdca, pľúc, bronchov, trachey, pažeráka, žalúdka, pankreasu, tenkého čreva, hrubého čreva, žlčníka a častí močových ciest.
Bez teoretického ohraničenia sa uznáva, že symptómy bulímie, dráždivého čreva, inkontinencie moču, bradykardie, bradyarytmie, astmy a synkopy, najmä vazovagálnej synkopy a srdcovej synkopy a synkopy karotického sínusu sú ovplyvnené bazálnym napätím vagu alebo blúdivého nervu.
Bez teoretického ohraničenia sa ďalej uznáva, že blokádou 5-HT navodenej depolarizácie vagu alebo blúdivého nervu (+) norcisaprid znižuje alebo inhibuje
-8·· ···· ·· ···· ·· ·· · · · ···· • e · · · · ·· ··· · · · · ··· ·· · ·· ·· ·· ··· symptómy týchto chorobných stavov. Preto v jednom uskutočnení sa predkladaný vynález týka použitia opticky čistého (+) norcisapridu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli, v podstate bez jeho (-) stereoizomóru, pri prevencii, liečbe alebo zvládnutí bulímie, syndrómu dráždivého čreva, astmy, inkontinencie moču, bradykardie, bradyarytmie, synkopy a príbuzných chorobných stavov alebo ich symptómov.
Okrem toho predkladaný vynález tiež zahŕňa použitie (+) norcisapridu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli, v podstate bez jeho (-) stereoizoméru v kombinácii s inými terapeutickými agensmi. Príklady týchto terapeutických agensov zahŕňajú, ale nie sú ohraničené na fluoxetín alebo jeho R alebo S stereoizomér; deskarboetoxyloratidín, ondasetron alebo jeho R alebo S izomér, výhodne R ondasetron; ubidekarenón; dipyridamol; pilokarpín alebo jeho stereoizomér; primidon alebo jeho R alebo S izomér; citrát orfenadrínu; a pod., ako aj ich akékoľvek účinné metabolity. Podávanie (+) norcisapridu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli, v podstate bez jeho (-) stereoizoméru, v kombinácii s týmito ďalšími terapeutickými agensmi z dôvodov prevencie, liečby alebo zvládnutia apnoe, apnoických porúch, bulímie, syndrómu dráždivého čreva, inkontinencie moču, bradykardie, bradyarytmie, astmy, synkopy alebo ich symptómov spôsobmi podľa predkladaného vynálezu, je možné súbežne alebo postupne, t.j. (+) norcisaprid a najmenej jeden ďalší terapeutický agens možno podávať ako kombináciu, súbežne alebo oddelene, alebo postupne. Prípravky podávané každým z týchto spôsobov môžu byť podávané súbežné, postupne alebo v akejkoľvek kombinácii súbežného alebo postupného podávania.
Spôsoby podávania a prípravky podľa tohto vynálezu zahŕňajú aj výhodu zníženia alebo zabránenia vedľajším účinkom súvisiacim s podávaním racemického cisapridu. Vynález tiež umožňuje súbežné alebo postupné použitie antidepresív, ako napr. tricyklických antidepresív, fluoxetínu alebo jeho R alebo S stereoizoméru, Zoloftu® , a pod. a iných liekov, akými sú napr. anxiolytiká.
Termín „pacient“ sa vzťahuje na cicavcov, predovšetkým na človeka.
Spôsoby podľa predkladaného vynálezu na prevenciu, liečbu alebo zvládnutie bulímie sú vhodné najmä u adolescentov a mladých ľudí. Vo výhodnom uskutočnení je spôsob prevencie, liečby alebo zvládnutia bulímie určený ženám vo veku od 13 ·· ···· • · · · · · • · · · · · • ··· ···· • · · · · · · • ·· ·· ·· ···
-9·· ····
do 25 rokov. Je potrebné si uvedomiť, že spôsoby podľa predkladaného vynálezu možno použiť na prevenciu, liečbu alebo zvládnutie bulímie u mužov a žien, vrátane detí a dospelých, bez ohľadu na prioritné použitie uvedené vyššie.
Spôsoby podľa predkladaného vynálezu na prevenciu, liečbu alebo zvládnutie apnoických porúch sú zvlášť vhodné u obéznych mužov. Vo výhodnom uskutočnení je spôsob prevencie, liečby alebo zvládnutia obštrukčného apnoe určený obéznym mužom. Je potrebné si uvedomiť, že spôsoby podľa predkladaného vynálezu možno použiť na prevenciu, liečbu alebo zvládnutie apnoe alebo apnoických porúch u mužov a žien, vrátane detí a dospelých, bez ohľadu na prioritné použitie uvedené vyššie.
Tu použité termíny „nežiadúce účinky“ a „nežiadúce vedľajšie účinky zahŕňajú, ale nie sú ohraničené na srdcovú arytmiu, poruchy vodivého systému srdca, podporu chuti dojedla, nárast hmotnosti, sedáciu, gastrointesinálne poruchy, bolesti hlavy, suchosť v ústach, zápchu, hnačku a liekové interakcie. Pozri napr. Physician's Desk Reference®, 52. Vyd., Medical Economics Co., Inc., s. 13081309, 1998. Termín „srdcová arytmia“ zahŕňa, ale nie je ohraničený na ventrikulárnu tachyarytmiu, torsades de pointes, Qt prolongáciu a ventrikulárnu fibriláciu.
Termín „racemický“ tu použitý predstavuje zmes (+) a (-) enantiomérov zlúčeniny, pričom (+) a (-) enantioméry sú prítomné približne v pomere 1:1.
Termíny „v podstate opticky čisté“, „opticky čisté“ a „opticky čisté enantioméry“, tu použité, vyjadrujú, že prípravok obsahuje viac ako 90 % (+) norcisapridového stereoizoméru v hmotnostnom vyjadrení, výhodne viac ako 95 % požadovaného enantioméru v hmotnostnom vyjadrení a najvýhodnejšie viac ako 99 % požadovaného enantioméru v hmotnostnom vyjadrení, vzhľadom na celkovú hmotnosť norcisapridu. Inými slovami, termín „v podstate bez“ vyjadruje, že prítomnosť (-) norcisapridu podľa predkladaného vynálezu je menej ako 10 % hmotn., výhodnejšie menej ako 5 % hmotn. a najvýhodnejšie menej ako 1 % hmotn.
Termíny „antagonista 5-hydroxytryptamínového receptora“, „antagonista serotonínového receptora“ a „antagonista 5-HT3 receptora“, tu použitý, vyjadruje zlúčeninu, ktorá je schopná reverzibilne sa naviazať na 5-hydroxytryptamínový receptor, či na nervus vagus alebo inde v tele cicavca.
Výrazy „bulímia“ a „bulímia nervosa“, tu použité, sú v súlade DSM-IV.
Termíny „apnoe“ a „apnoická porucha“, tu použité, zahŕňajú, ale nie sú ohraničené na poruchu charakteristickú prerušením dýchania, pri ktorej jedinec prestáva dýchať na dosť dlhú dobu na to, aby sa znížil obsah kyslíka a zvýšil obsah oxidu uhličitého v krvi a v mozgu.
Termín „astma“, tu použitý, je definovaný ako porucha vyznačujúca sa zvýšenou odpoveďou trachey a bronchov na rôzne podnety, čo má za následok symptómy, ktoré zahŕňajú, ale nie sú ohraničené na sipot, kašeľ, krátkosť dychu, dyspneu, a pod. Astma zahŕňa napr. alergickú astmu.
Termín „synkopa, tu použitý, je definovaný ako porucha charakteristická stratou vedomia a polohovým napätím spôsobeným narušeným prietokom krvi v mozgu. Synkopa napr. zahŕňa Adamsovu-Stokesovu synkopu, srdcovú synkopu, synkopu karotického sínusu, hysterickú synkopu, laryngeálnu synkopu, lokálnu synkopu, mikturickú synkopu, ortostatickú synkopu, polohovú synkopu, prehítaciu synkopu, záchvatovú synkopu, synkopu spôsobenú pľúcnou embóliou, synkopu s postupným nástupom, synkopu pri kašli, vazodepresórnu synkopu alebo vazovagálnu synkopu.
Výraz „terapeuticky účinné množstvo (+) norcisapridu“, tu použitý, predstavuje množstvo v podstate opticky čistého (+) norcisapridu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli, ktoré samostatne alebo v kombinácii s inými liekmi je terapeuticky prospešné pri prevencii, liečbe alebo zvládnutí apnoe, apnoických porúch, bulímie, astmy, syndrómu dráždivého čreva, inkontinencie moču, bradykardie, bradyarytmie, astmy, synkopy alebo ich jedného alebo viacerých prejavov. Pre každú poruchu možno použiť rôzne terapeutiky účinné množstvá, čo je odborníkom v oblasti dobre známe.
V podstate čistý (+) norcisaprid možno získať z racemickej zmesi cisapridu, chemickou syntézou, ktorú možno uskutočniť podľa spôsobu uvedeného v Európskej patentovej žiadosti č. 0 076 530 A2 publikovanej 13. apríla 1983, v US patente Nos. 4 962 115, 5 057 525, 5 137 896, objavy ktorých sú tu kvôli stručnosti uvedené citáciou. Pozri tiež Van Daele a ďalší, Drug Development Res., 8:225-232 (1986). Metabolizmus cisapridu na norcisprid je opísaný v Meuldermans, W., a ďalší, Drug Metab. Dispos., 16(3):410-419 (1988) a Meuldermans, W., a ďalší, Drug Metab. Dispos., 16(3):403-409 (1988). Výroba racemického norcisapridu je tiež ·· ···· ·· ·· ··· ···· ··· ··· ·· ··· ···· · · ·· · ·· ·· ·· ·
- 11 odborníkom v oblasti známa, najmä z EP 0 076 530 A2 a US Patentu č. 5 137 896 po Van Daele, objavy ktorých sú tu kvôli stručnosti uvedené citáciou.
Opticky čistý (+) norcisaprid tiež možno získať z racemickej zmesi HPLC separáciou alebo štiepením enantiomérov za použitia bežných spôsobov, napr. z opticky aktívnej štiepiacej kyseliny. Štiepenie racemického norcisapridu je tiež odborníkovi známe, napr. najmä zJacques, J., a ďalší, Enantíomers, Racemates and Resolutions (Wiley-lnterscience, New York, 1981); Wilen, S. H., a ďalší, Tetrahedron, 33:2725 (1977); Eliel, E. L. Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-HilI, NY, 1962); Wilen, S.H. Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions, s. 268 (E.L. Eliel, Ed. Univ. Of Notre Dáme Press, Notre Dáme, IN, 1972).
Okrem separačných techník opísaných vyššie, možno (+) norcisaprid syntetizovať stereošpecifickou syntézou za použitia metodiky dobre známej odborníkom v oblasti. Chirálna syntéza môže vyústiť do produktov s vysokou enantiomérnou čistotou. Avšak, v niektorých prípadoch nie je enantiomérna čistota produktu dostatočne vysoká. Odborník uvíta, aby separačné metódy opísané vyššie mohli byť použité na ďalšie zvýšenie enantiomérnej čistoty (+) norcisapridu získaného chirálnou syntézou.
Opticky čistý (+) norcisaprid možno z racemickej zmesi vyrobiť aj enzymatickým biokatalytickým štiepením. Pozri napr. US Patent Nos. 5 057 427 a 5 077 217, objavy ktorých sú tu kvôli stručnosti uvedené citáciou.
Veľkosť profylaktickej alebo terapeutickej dávky (+) norcisapridu alebo jeho farmaceuticly prijateľnej soli, v podstate bez jeho (-) stereoizoméru pri akútnom alebo chronickom zvládaní ochorení a porúch tu opísaných bude rôzna v závislosti od závažnosti ochorenia, ktorému sa zabrániť, ktoré sa má liečiť alebo zvládnuť a od spôsobu podávania. Napr. možno použiť perorálne, mukózne (vrátane rektálneho), parenterálne (vrátane subkutánneho, intramuskulárneho, prostredníctvom bolusovej injekcie a intravenózneho), sublinguálne, transdermálne, do nosa, bukálne, a pod. podávanie. Dávkové formy zahŕňajú tablety, trochy, lozengy, disperzie, suspenzie, čapíky, roztoky, kapsuly, mäkké elastické želatínové kapsuly, náplaste, a pod. Dávka a aj frekvencia podávania dávky budú tiež rôzne v závislosti od veku, telesnej hmotnosti a odpovede konkrétneho pacienta. Berúc do úvahy ·· ···· ·· ····
-12tieto faktory, nebude pre odborníkov problémom zvoliť vhodné dávkovacie režimy. Vo všeobecnosti je celková denná dávka pre stavy tu uvedené od 0,5 mg do približne 500 mg (+) norcisapridu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli, v podstate bez jeho (-) stereoizoméru. Výhodne je rozmedzie dennej dávky od približne 1 mg po približne 250 mg a výhodnejšie je denná dávka medzi 1 mg až približne 100 mg. Výhodne sa účinná látka podáva v jednej alebo v rozdelených dávkach perorálne 1 až 4-krát denne, alebo pomalou intravenóznou injekciou. Najvýhodnejším spôsobom podávania podľa predkladaného vynálezu je perorálne podávanie. Perorálne dávkové formy možno jednoducho prezentovať vjednodávkových formách a možno ich vyrobiť akýmikoľvek spôsobmi vo farmácii dobre známymi.
Pri zvládnutí pacienta možno terapiu začať nižšou dávkou, napr. od približne 0,5 mg po približne 10 mg a zvýšiť na odporúčanú dennú dávku alebo vyššiu dávku v závislosti od celkovej odpovede pacienta. Ďalej sa odporúča, aby deti, pacienti starší ako 65 rokov a pacienti s poruchami renálnej alebo hepatálnej funkcie na začiatku dostávali nižšie dávky a aby sa tieto potom vytitrovali podľa individuálnej odpovede(í) a hladiny (hladín) v krvi. V niektorých prípadoch môže byť potrebné použiť dávky mimo tu spomenutého rozmedzia, čo je pre odborníkov známe. Ďalej treba poznamenať, že lekár v nemocnici alebo ordinujúci lekár bude vedieť ako a kedy prerušiť, upraviť alebo ukončiť liečbu v závislosti od individuálnej odpovede pacienta.
Možno použiť akýkoľvek vhodný spôsob podávania na to, aby pacient dostal účinnú dávku (+) norcisapridu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli, v podstate bez jeho (-) stereoizoméru. Najvhodnejší spôsob v danom prípade bude závisieť od povahy a závažnosti ochorenia, ktorému sa má predísť, ktoré sa má liečiť alebo zvládať.
Farmaceutické prípravky na použitie podľa predkladaného vynálezu zahŕňajú opticky čistý (+) norcisaprid alebo jeho farmaceutický prijateľnú soľ, v podstate bez prítomnosti jeho (-) stereoizoméru a môžu obsahovať aj farmaceutický prijateľný nosič a voliteľne iné terapeutické zložky. Tu použitý termín „farmaceutický prijateľná soľ“ sa vzťahuje na soľ vyrobenú z farmaceutický prijateľných netoxických kyselín, vrátane anorganických kyselín, organických kyselín, rozpúšťadiel, hydrátov alebo •e ···· ·· ···· ·· ··· · · · · ·· ··· · · ··· ···· · · ·· · ·· ·· ·· ·
-13klatrátov. Príkladmi takýchto anorganických kyselín sú kyselina chlorovodíková, bromovodíková, jodovodíková, dusičná, sírová a fosforečná. Vhodné organické kyseliny možno vybrať napr. z alifatických, aromatických, karboxylových a sulfónových kyselín, príkladmi ktorých sú kyselina mravčia, octová, propiónová, jantárová, gáforsulfónová, citrónová, fumárová, glukónová, izotiónová, mliečna, slížová, vínna, para-toluénsulfónová, glykolová, glukurónová, maleínová, furoová, glutámová, benzoová, antranilová, salicylová, fenyloctová, mandľová, embonová (pamoová), metánsulfónová, etánsulfónová, pantoténová, benzénsulfónová (bezylát), steárová, sulfanilová, alginová, galakturónová, a pod. Zvlášť vhodnými kyselinami sú kyselina bromovodíková, chlorovodíková, fosforečná a sírová. Vo vhodnom uskutočnení sa (+) norcisaprid podáva ako voľná báza alebo hydrát.
V praxi možno (+) norcisaprid alebo jeho farmaceutický prijateľnú soľ, v podstate bez (-) stereoizoméru kombinovať ako účinnú zložku v dobre premiešanej zmesi s farmaceutickým nosičom podľa bežných techník úpravy farmaceutických prípravkov. Nosič môže byť v rôznych formách a môže obsahovať množstvo zložiek v závislosti od formy prípravku požadovanej na podávanie.
Prípravky podľa predkladaného vynálezu zahŕňajú, ale nie sú ohraničené na suspenzie, roztoky a nálevy; aerosóly; alebo nosiče zahŕňajúce, ale nie ohraničené na škroby, cukry, mikrokryštalickú celulózu, riedidlá, granulačné činidlá, zvlhčovadlá, väzbové činidlá, dezintegračné činidlá, a pod. Kvôli jednoduchosti podávania sú vhodné tablety a kapsuly a predstavujú najvýhodnejšiu peorálnu jednodávkovú formu, v ktorej sú použité tuhé farmaceutické nosiče. Ak sa to vyžaduje, tablety možno bežným spôsobom obaliť technikami za použitia vody alebo bez použitia vody.
Farmaceutické prípravky podľa predkladaného vynálezu vhodné na perorálne podávanie môžu byť reprezentované ako oddelené jednodávkové farmaceutické formy, ako napr. kapsuly, kachety, mäkké želatínové kapsuly, tablety alebo aerosólové spreje, každé obsahujúce preddefinované množstvo účinnej zložky, vo forme prášku alebo granúl, alebo roztokov alebo suspenzií vo vodnom roztoku, bezvodom roztoku, v emulzii olej/voda alebo voda/olej. Takéto prípravky možno vyrobiť akýmikoľvek spôsobmi, ale všetky spôsoby zahŕňajú krok spojenia účinnej zložky s farmaceutický prijateľným nosičom, ktorý tvorí jedna alebo viac potrebných ·· ···· ·· ···· ·· ··· ···· • · · ··· · · ··· ···· · · ·· · ·· ·· ·· ·
-14zložiek. Vo všeobecnosti sa prípravky vyrábajú rovnako a dôkladným premiešaním účinnej látky s tekutými nosičmi alebo jemne rozdrobenými tuhými nosičmi alebo obidvoma a potom v prípade potreby sa produkt upraví do požadovaného tvaru. Perorálne tuhé prípravky sú výhodnejšie ako tekuté perorálne prípravky. Výhodné sú perorálne prípravky vo forme kapsúl, ale najvýhodnejšie sú tuhé prípravky vo forme tabliet.
Napr., tabletu možno vyrobiť lisovaním alebo razením, voliteľne s jednou alebo viacerými prídavnými zložkami. Lisované tablety možno vyrobiť lisovaním voľne tečúcej účinnej zložky, ako je prášok alebo granule, voliteľne zmiešanej s väzbovým činidlom, zvlhčovadlom, inertným rozpúšťadlom, granulačným činidlom, povrchovoaktívnou látkou, dlspergačným činidlom, a pod. vo vhodnom zariadení. Razené tablety možno vyrábať razením zmesi práškovej zlúčeniny zvlhčenej inertným rozpúšťadlom vo vhodnom zariadení. Výhodne každá tableta obsahuje od približne 0,5 mg do približne 500 mg účinnej zložky, výhodnejšie od približne 1 mg do približne 250 mg. Výhodne každá kacheta alebo kapsula obsahuje od približne 0,5 mg do približne 500 mg účinnej zložky, výhodnejšie od približne 1 mg do približne 250 mg. Avšak, množstvo účinnej zložky v prípravku môže byť rôzne v závislosti od množstva účinnej zložky, ktorá sa má podať pacientovi.
Opticky čistý (+) norcisaprid alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ, v podstate bez jeho (-) stereoizoméru, môže byť upravený do farmaceutického prípravku do mäkkej želatínovej kapsuly ako jednodávkovej formy za použitia spôsobov v oblasti dobre známych, ako napr. Ebert, Pharm. Tech., 1(5):44-50 (1977). Mäkké želatínové kapsuly majú želatínový obal o niečo hrubší ako tvrdé želatínové kapsuly, kde sa plasticita dosiahne pridaním plastotvorného činidla, napr. glycerínu, sorbitolu alebo podobného polyolu. Tvrdosť plášťa kapsuly sa môže meniť podľa druhu použitej želatíny a podľa množstiev plastotvorného činidla a vody. Mäkký želatínový plášť môže obsahovať konzervačnú látku, ako je napr. metyl- a propylparabény a kyselina sorbová, aby sa zabránilo rastu plesní. Účinná látka môže byť rozpustená alebo suspendovaná v tekutom vehikule alebo nosiči, ako sú rastlinné alebo minerálne oleje, glykoly, ako je napr. polyetylénglykol a propylénglykol, triglyceridy, povrchovo aktívne látky, ako sú napr. polysorbáty alebo ich kombinácia.
·· ···· ·· ···· • · ··· ···· ··· · · · ·· ··· ···· ·· ·· · ·· ·· ·· · -15Okrem bežných dávkových foriem spomenutých vyššie, zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu možno podávať spôsobom regulovaného uvoľňovania, pomocou dávkovačov alebo obidvoch, ktoré sú odborníkom v oblasti dobre známe, ako napr. tie, ktoré sú opísané v US patente Nos.: 3 845 770; 3 916 899; 3 598 123; 4 008 719; 5 674 533; 5 059 595; 5 591 767; 5 120 548; 5 073 543; 5 639 476; 5 354 556 a 5 354 566, ktoré sú tu v krátkosti uvedené citáciou. Tieto farmaceutické prípravky možno použiť na pomalé alebo regulované uvoľňovanie obsiahnutej účinnej látky, za použitia napr. hydropropylmetylcelulózy v rôznych množstvách, aby sa dosiahol požadovaný profil uvoľňovania, iných polymérových matríc, gélov, priepustných membrán, osmotických systémov, mnohovrstvových obalov, mikročastíc, lipozómov, mikrosfér, a pod., alebo ich kombinácií. Vhodné prípravky s regulovaným uvoľňovaním sú odborníkom v oblasti dobre známe, vrátane tých, ktoré sú opísané tu, možno ich jednoducho vybrať na použitie spolu s prípravkami obsahujúcimi (+) norcisaprid podľa vynálezu. Preto, jednodávkové formy vhodné na perorálne podávanie, ako sú tablety, kapsuly, gélové kapsuly, a pod., prispôsobené na regulované uvoľňovanie, sú v predkladanom vynáleze zahrnuté.
Spoločným cieľom všetkých farmaceutických produktov s regulovaným uvoľňovaním je zdokonalenie liekovej terapie v porovnaní s analógmi bez regulovaného uvoľňovania. Ideálne použitie optimálne navrhnutého prípravku s regulovaným uvoľňovaním v medikamentóznej liečbe je charakterizované minimom použitej liekovej substancie na liečbu alebo reguláciu ochorenia po minimálny čas. Výhody prípravkov s regulovaným uvoľňovaním môžu zahŕňať: 1) zvýšený účinok liečiva; 2) zníženú frekvenciu dávkovania; a 3) zvýšenie pohody pacienta.
Väčšina prípravkov s regulovaným uvoľňovaním je navrhnutá tak, že na začiatku sa uvoľní také množstvo liečiva, ktoré promptne zabezpečí požadovaný terapeutický účinok liečiva a postupné a kontinuálne uvoľňovanie ďalších množstiev liečiva tak, aby sa udržal rovnaký stupeň terapeutického účinku počas dlhšieho časového úseku. Aby sa v tele udržala konštantná hladina liečiva, liečivo sa musí uvoľňovať z dávkovej formy takou rýchlosťou, aby sa nahradilo množstvo liečiva, ktoré sa metabolizuje a vylučuje z tela.
-16·· ···· • · · • · · • · · ·· · • · · ··
Regulované uvoľňovanie účinnej zložky môže byť navodené viacerými induktormi, napr. pH, teplotou, enzýmami, vodou alebo inými fyziologickými podmienkami alebo zlúčeninami. Termín „zložka s regulovaným uvoľňovaním“ v kontexte predkladaného vynálezu je tu definovaná ako zlúčenina alebo zlúčeniny, vrátane polymérov, polymérových matríc, gélov, priepustných membrán, lipozómov, mikrosfér, a pod., ich kombinácie, ktoré uľahčujú regulované uvoľňovanie účinnej zložky (t. j. (+)norcisapridu) vo farmaceutickom prípravku.
Opticky čistý (+) norcisaprid alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ, v podstate bez jeho (-) stereoizoméru môže byť upravený aj na parenterálne podávanie formou injekcie (subkutánnej, bolusovej, intramuskulárnej alebo intravenóznej) a môže byť dodávaný v jednodávkovej forme, ako aj vo forme mnohodávkového zásobníka alebo ampuly. Prípravky (+) norcisapridu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli, v podstate bez jeho (-) stereoizoméru na parenterálne použitie môžu byť vo forme suspenzií, roztokov, emulzií, a pod., alebo vo vehikulách s obsahom vody a okrem účinnej zložky môžu obsahovať ďalšie látky, ako sú dispergačné činidlá, suspendačné činidlá, stabilizátory, konzervačné látky, a pod.
V prípade intravenóznych injekcií alebo infúznych prípravkov je vhodné denné dávkovacie rozmedzie napr. od približne 0,5 mg do približne 500 mg celkovej dennej dávky, výhodne od približne 1 mg do približne 250 mg, výhodnejšie od približne 1 mg do približne 100 mg.
Ďalším vhodným spôsobom podávania je transdermálne podávanie, napr. prostredníctvom náplasti aplikovanej na kožu brucha.
Vynález je ďalej definovaný odkazom na nasledujúce príklady, ktoré podrobne opisujú výrobu zlúčeniny a prípravkov podľa predkladaného vynálezu, ako aj ich použitie. Odborníkom v oblasti bude zrejmé, že možno použiť množstvo úprav, tak v použití látok, ako aj spôsobov bez toho, aby sa upustilo od zamerania tohto vynálezu.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Biologická dostupnosť ·· ···· ·· ···· ·· ··· ···· ··· ··· · · ··· ···· ·· ·· · ·· ·· ·· ·
-17Testovaná substancia alebo vehikulum v jednej dávke sa podala samcom psov druhu beagle intravenózne vo forme bolusu dlhšie ako 1 min za použitia kalibrovanej škrtiacej ihly do povrchovej žily alebo prostredníctvom perorálnej jednej dávky podanej sondou. 2,0 ml celkovej krvi sa odoberie každému psovi pred podaním a v intervaloch 0,083, 0,25, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 9, 12 a 24 h po intravenóznom alebo perorálnom podaní optických izomérov alebo racemickej zmesi cisapridu alebo norcisapridu. Psi sú pred podaním testovanej látky na obojku a umiestnia sa metabolických klietok a nasleduje odohranie krvnej vzorky v 0,083. hodine. Všetky krvné vzorky z angiokatétra umiestneného v hlavovej žile sa odoberajú ráno v deň experimentu.
Krv sa natiahne do 3 ml striekačky. Prvé 1,0 až 2,0 ml krvi sa odstránia. Ďalšie 2,0 ml celkovej krvi sa rýchlo prenesú do heparinizovanej skúmavky. Heparinizované skúmavky sa udržiavajú na ľade až do pridania krvi. Po pridaní krvi do skúmavky sa obsahy v skúmavke zmiešali a centrifugovali sa, aby sa získala plazma. Plazma sa opatrne dekantuje a prenesie do testovanej skúmavky označenej číslom zvieraťa, dávkou podávanej látky, spôsobom podávania, dátumom podávania, časom odberu krvi. Skúmavky sa uchovávajú pri -20 °C až do analýzy.
Analýza koncentrácie optických izomérov alebo racemátov norcisapridu v každej vzorke plazmy sa stanovuje vysokovýkonnou chromatografiou. Pre každú testovanú látku je koncentrácia v plazme nanesená do grafu podľa času odberu vzorky pre obidva spôsoby podávania. Perorálna biologická dostupnosť každej testovanej látky sa stanovuje porovnaním Cmax a AUC pre perorálne podávanie vs Cmax a AUC pre intravenózne podávanie. Ti/2 pre každú testovanú látku pri obidvoch spôsoboch podávania sa považuje za indikátor trvania účinku.
Príklad 2
Receptorová aktivita
5-HTia receptorová aktivita
Na určenie potenciálnej aktivity racemického norcisapridu, cisapridu a ich enantiomérov ako agonistu a/alebo antagonistu na subtypoch klonovaného
-18·· ···· ·· ···· ·· • · ··· ···· ··· i · · · · • · ······· ·· · ·· ·· ·· ··· humánneho 5-HTia receptoru exprimovaného νΝΙΗ 3T3 bunkách sa použije receptorová selekčná a amplifikačná technológia (R-SAT) (Receptor Technologies Inc, Winooski, VT), ako je napr. uvedená v Burnstein a ďalší, J. Biol. Chem., 270: 3141-3146 (1995); a Messier a ďalší, Pharmacol. Toxicol., 76(5):308-311 (1995).
Test zahŕňa ko-expresiu markerového enzýmu, β-galaktozidázy so serotonínovým receptorom, ktorý je predmetom záujmu. Ligandy stimulujú proliferáciu buniek, ktoré exprimuje receptor, a teda markér. Účinky navodené ligandom možno určiť stanovením markeru.
NIH 3T3 bunky sa inkubujú, nanesú na platne a potom sa transfekujú za použitia humánnych 5-HTia serotonínových receptorov, pSV- β-galaktozidázy a DNA v spermiách lososa. Médium sa vymieňa každý deň a po 2 dňoch sa rovnaké množstvá trypsinizovaných buniek umiestnia do jamiek platne s 96 jamkami. Po 5 dňoch kultivácie v prítomnosti ligandov sa merajú hladiny β-galaktozidázy. Bunky sa potom prepláchnu a inkubujú sa so subtrátom, o-nitrofenyl- β-D-galaktopyranozidom. Po 16 h sa platne odčítajú pri 405 nm na čítači platní. Každá zlúčenina sa testuje trojnásobne pri 7 rôznych koncentráciách (10, 2,5, 0,625, 0,039, 0,0098 a 0,0024 nM).
Žiadna z testovaných zlúčenín nemá agonistickú aktivitu na humánnych 5HTia serotonínových receptoroch. Údaje o antagonistickej inhibícii zlúčenín sa dosadia do rovnice:
(min. odpoveď)
Odpoveď = max odpoveď + ------------------1 + (kone ligandu/EC5o)
IC50 hodnoty (koncentrácia potrebná na inhibiciu 50 % špecifických väzieb) sa pre antagonistickú aktivitu vypočítajú proti koncentrácii 2 μΜ 5-HT za použitia analýzy najmenších nelineárnych štvorcov KaleidaGraph, výsledky ktorej sú uvedené v tabuľkách 1 a 2.
Aktivita 5-HT2 receptora
Na určenie potenciálnej aktivity racemického norcisapridu, cisapridu a ich enentiomérov ako agonistu a/alebo antagonistu na subtypoch klonovaného ·· • · · · · ·
-19·· ···· •· •· •· •· ··
·· ···· ·· ·· ·· · humánneho 5-HTia receptoru exprimovaného v NIH 3T3 bunkách sa použije receptorová selekčná a amplifikačná technológia (R-SAT) (Receptor Technologies Inc, Winooski, VT), ako je napr. uvedená v Burnstein a ďalší, J. Biol. Chem., 270: 3141-3146 (1995); a Messiera ďalší, Pharmacol. Toxicol., 76(5):308-311 (1995).
Test zahŕňa ko-expresiu markerového enzýmu, β-galaktozidázy so serotonínovým receptorom, ktorý je predmetom záujmu. Ligandy stimulujú proliferáciu buniek, ktoré exprimuje receptor, a teda marker. Účinky navodené ligandom možno určiť stanovením markeru.
NIH 3T3 bunky sa inkubujú, nanesú na platne a potom sa transfekujú za použitia humánnych 5-HT-ia serotonínových receptorov, pSV- β-galaktozidázy a DNA v spermiách lososa. Médium sa vymieňa každý deň a po 2 dňoch sa rovnaké množstvá trypsinizovaných buniek umiestnia do jamiek platne s 96 jamkami. Po 5 dňoch kultivácie v prítomnosti ligandov sa merajú hladiny β-galaktozidázy. Bunky sa potom prepláchnu a inkubujú sa so subtrátom, o-nitrofenyl- β-D-galaktopyranozidorn. Po 16 h sa platne odčítajú pri 405 nm na čítači platní. Každá zlúčenina sa testuje trojnásobne pri 7 rôznych koncentráciách (10, 2,5, 0,625, 0,039, 0,0098 a 0,0024 nM).
Žiadna z testovaných zlúčenín nemá agonistickú aktivitu na humánnych 5HT2 serotonínových receptoroch. Údaje o antagonistickej inhibícii zlúčenín sa dosadia do rovnice:
Odpoveď = max odpoveď + (min. odpoveď) + (kone ligandu/ECso)
IC50 hodnoty (koncentrácia potrebná na inhibíciu 50 % špecifických väzieb) sa pre antagonistickú aktivitu vypočítajú proti koncentrácii 2 μΜ 5-HT za použitia analýzy najmenších nelineárnych štvorcov KaleidaGraph, výsledky ktorej sú uvedené v tabuľkách 1 a 2.
-20Vypočítané IC50 hodnoty (μΜ) na 5-HT-ia a 5-HT2 receptoroch • · ···· ·· ···· ·· ·· ··· ···· ··· · · · ·· ··· · · · · ··· ·· · ·· ·· ·· ···
Tabuľka 1
| zlúčenina | 5-HT-ia | 5-ΗΤ2 |
| (±) norcisaprid | 7,48 | 2,21 |
| (+) norcisaprid | 0,0054 | 0,38 |
| (-) norcisaprid | 1,30 |
Tabuľka 2
Vypočítané IC50 hodnoty (μΜ) na 5-HTiA a 5-HT2 receptoroch
| zlúčenina | 5-HTia | 5-HTz |
| (±) cisaprid | — | 0,26 |
| (+) cisaprid | — | 0,0050 |
| (-) cisaprid | — | 7,08 |
Príklad 3
Väzba na receptor
5-HT3 receptor
Racemický norcisaprid, racemický cisaprid a ich (+) a (-) stereoizoméry sa testujú (Cerep, CelIeľEvescault, Francúzsko) na väzbu na 5-HT3 receptorové subtypy odvodené od NIE-115 buniek.
Po inkubácii s primeranými ligandmi sa prípravky sfiltrujú vo vákuu cez GF/B vláknité filtre a premyjú sa ľadovým pufrom za použitia zbierača buniek podľa
Brandela a Packarda. Väzbová aktivita sa stanovuje scintilačným počítačom pre tekutiny (LS 6000, Beckman) za použitia tekutej zmesi na scintiláciu (Formula 989).
Špecifiká väzba rádioligandu na receptor je definovaná ako rozdiel medzi celkovou väzbou a nešpecifickou väzbou určenou v prítomnosti prebytku neznačeného ligandu. Výsledky sú vyjadrené ako percentuálna inhibícia špecifickej ·· ···· ·· ···· ·· • · ··· ···· ··· ··· ·· ··· ··· ···· ··· · · · · ·· ·· · ·· ·· ·· ·
-21 väzby získanej v prítomnosti zlúčenín. IC50 sa stanovujú za použitia koncentrácii v rozmedzí 3 x 1O'10 M až 10'5 M, aby sa získali úplné kompetičné krivky a vypočítajú sa pomocou nelineárnej regresnej analýzy. Výsledky sú uvedené v tabuľkách 3 a 4 nižšie.
5-HT4 receptor
Racemický norcisaprid, racemický cisaprid a ich (+) a (-) stereoizoméry sa testujú (Cerep, Cellel'Evescault, Francúzsko) na väzbu na 5-HT3 receptorové subtypy odvodené od morčacích striatálnych buniek.
Po inkubácii s primeranými ligandmi sa prípravky sfiltrujú vo vákuu cez GF/B vláknité filtre a premyjú sa ľadovým pufrom za použitia zbierača buniek podľa Brandela a Packarda. Väzbová aktivita sa stanovuje scintilačným počítačom pre tekutiny (LS 6000, Beckman) za použitia tekutej zmesi na scintiláciu (Formula 989).
Špecifiká väzba rádioligandu na receptor je definovaná ako rozdiel medzi celkovou väzbou a nešpecifickou väzbou určenou v prítomnosti prebytku neznačeného ligandu. Výsledky sú vyjadrené ako percentuálna inhibícia špecifickej väzby získanej v prítomnosti zlúčenín. IC50 sa stanovujú za použitia koncentrácií v rozmedzí 3 x 1O’10 M až 10’5 M, aby sa získali úplné kompetičné krivky a vypočítajú sa pomocou nelineárnej regresnej analýzy. Výsledky sú uvedené v tabuľkách 3 a 4 nižšie.
Tabuľka 3
Vypočítané IC50 hodnoty (nM) na 5-HT3 a 5-HT4 miestach
| zlúčenina | 5-HT3 | 5-HT4 | Pomer 5-HT3/5-HT4 |
| (±) norcisaprid | 8,2 | 686 | 0,012 |
| (+) norcisaprid | 4,5 | 331 | 0,014 |
| (-) norcisaprid | 30,4 | 1350 | 0,023 |
-22Vypočítané IC50 hodnoty (nM) na 5-HT3 a 5-HT4 miestach ·· ···· ·· ···· ·· • · ··· ···· ··· ··· ·· ··· ···· · · · • · · · · ·· ·· ···
Tabuľka 4
| zlúčenina | 5-HT3 | 5-HT4 | Pomer 5-HT3/5-HT4 |
| (±) cisaprid | 365 | 169 | 2,2 |
| (+) cisaprid | 310 | 340 | 0,9 |
| (-) cisaprid | 2790 | 199 | 14,0 |
Agonistická aktivita na 5-HT4 receptorových miestach sa môže určiť aj za použitia testu založeného na schopnosti aktívnych zlúčenín zvyšovať produkciu cyklického AMP v myšacích embryonálnych kollokulových neurónoch narastených na tkanivovej kultúre, ako to uvádza napr. Dumuis a ďalší, N. S. Árch. Pharmacol, 340:403-410(1989).
Príklad 4
Perorálny prípravok
Tablety
| Zloženie | množstvo v tablete v mg | ||
| Aktívna zložka (+) norcisaprid | A 5,0 | B 10,0 | C 25,0 |
| Laktóza BP | 62,0 | 57,0 | 42,0 |
| Škrob BP | 20,0 | 20,0 | 20,0 |
| Mikrokryštalická celulóza | 10,0 | 10,0 | 10,0 |
| Hydrogenovaný rastlinný tuk | 1,5 | 1,5 | 1,5 |
| Polyvinylpyrolidón | 1,5 | 1,5 | 1,5 |
| Hmotnosť po zlisovaní | 100,0 | 100,0 | 100,0 |
Aktívna zložka, (+) norcisaprid, sa preoseje cez vhodné sito a zmieša sa s laktózou, až kým nevznikne homogénna zmes. Pridajú sa vhodné objemy vody a prášky sa granulujú. Po vysušení sa granule preosejú a zmiešajú sa so zostávajúcimi pomocnými látkami. Vzniknuté granule sa potom zlisujú do tabliet ·· ···· • · · ·· ·
-23požadovaného tvaru. Tablety s inou silou sa môžu vyrobiť zmenou pomeru účinnej látky voči pomocnej látke (pomocným látkam) alebo zmenou hmotnosti pri lisovaní.
Príklad 5
Perorálny prípravok
Tablety
| Zloženie | množstvo v tablete v mg | ||
| Aktívna zložka | A | B | C |
| (+) norcisaprid | 5,0 | 10,0 | 25,0 |
| Laktóza BP | 48,5 | 43,5 | 28,5 |
| Škrob BP | 30,0 | 30,0 | 30,0 |
| Preželatinizovaný kukuričný škrob BP | 15,0 | 15,0 | 15,0 |
| Stearan horečnatý BP | 1,5 | 1,5 | 1,5 |
| Hmotnosť pri lisovaní | 100,0 | 100,0 | 100,0 |
Aktívna zložka, (+) norcisaprid, sa preoseje cez vhodné sito a zmieša sa s laktózou, preželatinizovaným kukuričným škrobom, až kým nevznikne homogénna zmes. Pridajú sa vhodné objemy vody a prášky sa granulujú. Po vysušení sa granule preosejú a zmiešajú sa so zostávajúcimi pomocnými látkami. Vzniknuté granule sa potom zlisujú do tabliet požadovaného tvaru. Tablety s inou silou sa môžu vyrobiť zmenou pomeru účinnej látky voči pomocnej látke (pomocným látkam) alebo zmenou hmotnosti pri lisovaní.
Príklad 6
Perorálny prípravok ·· ····
-24·· ···· ·· ··· ···· ··· · · · ·· ··· ···· ·· ·· · ·· ·· ·· ·
Kapsuly
| Zloženie | množstvo v kapsule v mg | ||
| Aktívna zložka | A | B | C |
| (+) norcisaprid | 5,0 | 10,0 | 25,0 |
| Škrob 1500 | 94,0 | 89,0 | 74,0 |
| Stearan horečnatý BP | 1,0 | 1,0 | 1,0 |
| Hmotnosť pri lisovaní | 100,0 | 100,0 | 100,0 |
Aktívna zložka, (+) norcisaprid, sa preoseje cez vhodné sito a zmieša sa s vhodnými pomocnými látkami. Zmes sa naplní do tuhej želatínovej kapsuly veľkosti č. 2 za použitia vhodnej technológie. Iné dávky možno vyrobiť zmenou hmotnosti pred napĺňaním, a ak je to potrebné, výmenou kapsuly vhodnej veľkosti.
Príklad 7
Intravenózny prípravok
| Zloženie | |
| Aktívna zložka (+) norcisaprid | 1000 pg/ml |
| Zriedená kyselina chlorovodíková BP | na pH 3,5 |
| Injekčný chlorid sodný BP | 1 ml |
Účinná zložka sa rozpustí v zriedenej kyseline chlorovodíkovej BP, aby vznikol roztok, ktorý má koncentráciu (+) norcisapridu 1000 pg/ml. Roztok sa potom zmieša s injekčným chloridom sodným BP pred použitím.
Keďže predkladaný vynález bol opísaný vzhľadom na jeho konkrétne uskutočnenia, odborníkom v oblasti bude zrejmé, že možno uskutočniť rôzne zmeny a úpravy bez toho, aby sa zmenil zmysel a zameranie vynálezu podľa definovania v nárokoch. Takéto úpravy tiež spadajú pod prekladaný vynález v zmysle priložených nárokov.
Claims (71)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Použitie (+) norcisapridu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli, v podstate bez jeho (-) stereoizoméru na výrobu lieku na liečenie bulímie u cicavca s indikáciou takejto liečby.
- 2. Použitie podľa nároku 1, kde cicavcom je človek.
- 3. Použitie podľa nároku 1, kde sa (+) norcisaprid podáva perorálne.
- 4. Použitie podľa nároku 3, kde sa (+) norcisaprid podáva vo forme tablety alebo kapsuly.
- 5. Použitie podľa nároku 1, kde je podávané množstvo v rozmedzí od približne 0,5 mg do približne 500 mg.
- 6. Použitie podľa nároku 5, kde je podávané množstvo v rozmedzí od približne 1 mg do približne 250 mg.
- 7. Použitie podľa nároku 1, kde sa (+) norcisaprid podáva spolu s farmaceutický prijateľným nosičom.
- 8. Použitie podľa nároku 3, kde sa (+) norcisaprid podáva 1 až 4-krát denne.
- 9. Použitie podľa nároku 1, kde sa (+) norcisaprid podáva parenterálne, transdermálne, rektálne alebo sublingválne.
- 10. Použitie (+) norcisapridu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli, v podstate bez jeho (-) stereoizoméru na výrobu lieku na liečenie porúch sprostredkovaných aktivitou vagu u cicavca s indikáciou takejto liečby.
- 11. Použitie podľa nároku 10, kde cicavcom je človek.ΦΦ Ι·ΦΦΦ· φφφφ φφφ φφφφ φφ • Φ · φφ ·Φ φφ ·
- 12. Použitie podľa nároku 1, kde sa (+) norcisaprid podáva perorálne.
- 13. Použitie podľa nároku 12, kde sa (+) norcisaprid podáva vo forme tablety alebo kapsuly.
- 14. Použitie podľa nároku 10, kde je podávané množstvo v rozmedzí od približne 0,5 mg do približne 500 mg.
- 15. Použitie podľa nároku 14, kde je podávané množstvo v rozmedzí od približne 1 mg do približne 250 mg.
- 16. Použitie podľa nároku 10, kde sa (+) norcisaprid podáva spolu s farmaceutický prijateľným nosičom.
- 17. Použitie podľa nároku 12, kde sa (+) norcisaprid podáva 1 až 4-krát denne.
- 18. Použitie podľa nároku 10, kde sa (+) norcisaprid podáva parenterálne, transdermálne, rektálne alebo sublingválne.
- 19. Použitie (+) norcisapridu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli, v podstate bez jeho (-) stereoizoméru na výrobu lieku na liečenie dráždivého čreva u cicavca s indikáciou takejto liečby.
- 20. Použitie podľa nároku 19, kde cicavcom je človek.
- 21. Použitie podľa nároku 19, kde sa (+) norcisaprid podáva perorálne.
- 22. Použitie podľa nároku 21, kde sa (+) norcisaprid podáva vo forme tablety alebo kapsuly.·· ···· ·· ···· ·· ··· ···· ··· ··· · · ··· ···· ·· ·· · ·· ·· ·· ·
- 23. Použitie podľa nároku 19, kde je podávané množstvo v rozmedzí od približne 0,5 mg do približne 500 mg.
- 24. Použitie podľa nároku 23, kde je podávané množstvo v rozmedzí od približne 1 mg do približne 250 mg.
- 25. Použitie podľa nároku 19, kde sa (+) norcisaprid podáva spolu s farmaceutický prijateľným nosičom.
- 26. Použitie podľa nároku 21, kde sa (+) norcisaprid podáva 1 až 4-krát denne.
- 27. Použitie podľa nároku 19, kde sa (+) norcisaprid podáva parenterálne, transdermálne, rektálne alebo sublingválne.
- 28. Použitie (+) norcisapridu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli, v podstate bez jeho (-) stereoizoméru na výrobu lieku na liečenie bradykardie alebo bradyarytmie u cicavca s indikáciou takejto liečby.
- 29. Použitie podľa nároku 28, kde cicavcom je človek.
- 30. Použitie podľa nároku 28, kde sa (+) norcisaprid podáva perorálne.
- 31. Použitie podľa nároku 30, kde sa (+) norcisaprid podáva vo forme tablety alebo kapsuly.
- 32. Použitie podľa nároku 28, kde je podávané množstvo v rozmedzí od približne 0,5 mg do približne 500 mg.
- 33. Použitie podľa nároku 32, kde je podávané množstvo v rozmedzí od približne 1 mg do približne 250 mg.-28·· ···· ·· ···· ·· • · ··· ···· ··· · · · ·· • · · ···· ··· ·· · ·· ·· ·· ···
- 34. Použitie podľa nároku 28, kde sa (+) norcisaprid podáva spolu s farmaceutický prijateľným nosičom.
- 35. Použitie podľa nároku 30, kde sa (+) norcisaprid podáva 1 až 4-krát denne.* •
- 36. Použitie podľa nároku 28, kde sa (+) norcisaprid podáva parenterálne, transdermálne, rektálne alebo sublingválne.
- 37. Použitie (+) norcisapridu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli, v podstate bez jeho (-) stereoizoméru na výrobu lieku na liečenie astmy u cicavca s indikáciou takejto liečby
- 38. Použitie podľa nároku 37, kde cicavcom je človek.
- 39. Použitie podľa nároku 37, kde sa (+) norcisaprid podáva perorálne.
- 40. Použitie podľa nároku 39, kde sa (+) norcisaprid podáva vo forme tablety alebo kapsuly.
- 41. Použitie podľa nároku 37, kde je podávané množstvo v rozmedzí od približne 0,5 mg do približne 500 mg.
- 42. Použitie podľa nároku 41, kde je podávané množstvo v rozmedzí od približne 1 mg do približne 250 mg.
- 43. Použitie podľa nároku 37, kde sa (+) norcisaprid podáva spolu s farmaceutický prijateľným nosičom.
- 44. Použitie podľa nároku 39, kde sa (+) norcisaprid podáva 1 až 4-krát denne.·· ···· ·· ···· ·· ·· ··· ···· • · · ··· ·· • · · ···· ··· ·· · ·· ·· ·· ···
- 45. Použitie podľa nároku 37, kde sa (+) norcisaprid podáva parenterálne, transdermálne, rektálne alebo sublingválne.
- 46. Použitie (+) norcisapridu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli, v podstate bez jeho (-) stereoizoméru na výrobu lieku na liečenie inkontinencie moču u cicavca s indikáciou takejto liečby.
- 47. Použitie podľa nároku 46, kde cicavcom je človek.
- 48. Použitie podľa nároku 46, kde sa (+) norcisaprid podáva perorálne.
- 49. Použitie podľa nároku 48, kde sa (+) norcisaprid podáva vo forme tablety alebo kapsuly.
- 50. Použitie podľa nároku 46, kde je podávané množstvo v rozmedzí od približne 0,5 mg do približne 500 mg.
- 51. Použitie podľa nároku 50, kde je podávané množstvo v rozmedzí od približne 1 mg do približne 250 mg.
- 52. Použitie podľa nároku 46, kde sa (+) norcisaprid podáva spolu s farmaceutický prijateľným nosičom.
- 53. Použitie podľa nároku 48, kde sa (+) norcisaprid podáva 1 až 4-krát denne.
- 54. Použitie podľa nároku 46, kde sa (+) norcisaprid podáva parenterálne, transdermálne, rektálne alebo sublingválne.
- 55. Použitie (+) norcisapridu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli, v podstate bez jeho (-) stereoizoméru na výrobu lieku na liečenie apnoe alebo apnoických prúch u cicavca s indikáciou takejto liečby.• · •· •· •· •· ·· • · ·· • · · · • · · ·· • · · ·· ·· ·· ··
- 56. Použitie podľa nároku 55, kde apnoe, ktorá sa má liečiť, zahŕňa centrálne apnoe, apnoe pri prehítani, obštrukčné apnoe, apnoe v spánku alebo spánkom navodené apnoe.
- 57. Použitie podľa nároku 55, kde cicavcom je človek.
- 58. Použitie podľa nároku 55, kde sa (+) norcisaprid podáva perorálne.
- 59. Použitie podľa nároku 58, kde sa (+) norcisaprid podáva vo forme tablety alebo kapsuly.
- 60. Použitie podľa nároku 55, kde je podávané množstvo v rozmedzí od približne 0,5 mg do približne 500 mg.
- 61. Použitie podľa nároku 60, kde je podávané množstvo v rozmedzí od približne 1 mg do približne 250 mg.
- 62. Použitie podľa nároku 55, kde sa (+) norcisaprid podáva spolu s farmaceutický prijateľným nosičom.
- 63. Použitie podľa nároku 58, kde sa (+) norcisaprid podáva 1 až 4-krát denne
- 64. Použitie podľa nároku 55, kde sa (+) norcisaprid podáva parenterálne, transdermálne, rektálne alebo sublingválne.
- 65. Použitie (+) norcisapridu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli, v podstate bez jeho (-) stereoizoméru na výrobu lieku na prevenciu alebo zvládnutie bulímie u pacienta s indikáciou takejto liečby.•· •· •· ·· • · · · · · • · · · · ·· ··
- 66. Použitie (+) norcisapridu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli, v podstate bez jeho (-) stereoizoméru na výrobu lieku na prevenciu alebo zvládnutie porúch sprostredkovaných aktivitou vagu u pacienta s indikáciou talekto liečby.
- 67. Použitie (+) norcisapridu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli, v podstate bez jeho (-) stereoizoméru na výrobu lieku na prevenciu alebo zvládnutie syndrómu dráždivého čreva u pacienta s indikáciou takejto liečby.
- 68. Použitie (+) norcisapridu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli, v podstate bez jeho (-) stereoizoméru na výrobu lieku na prevenciu alebo zvládnutie bradykardie alebo bradyarytmie u pacienta s indikáciou takejto liečby.
- 69. Použitie (+) norcisapridu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli, v podstate bez jeho (-) stereoizoméru na výrobu lieku na prevenciu alebo zvládnutie astmy u pacienta s indikáciou takejto liečby.
- 70. Použitie (+) norcisapridu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli, v podstate bez jeho (-) stereoizoméru na výrobu lieku na prevenciu alebo zvládnutie inkontinencie moču u pacienta s indikáciou takejto liečby.
- 71. Použitie (+) norcisapridu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli, v podstate bez jeho (-) stereoizoméru na výrobu lieku na prevenciu alebo zvládnutie apnoe alebo apnoických porúch u pacienta s indikáciou takejto liečby.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US8922498P | 1998-06-15 | 1998-06-15 | |
| US12227599P | 1999-03-01 | 1999-03-01 | |
| PCT/US1999/013099 WO1999065571A2 (en) | 1998-06-15 | 1999-06-10 | Use of optically pure (+)-norcisapride for treating apnea, bulimia and other disorders |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK19052000A3 true SK19052000A3 (sk) | 2001-06-11 |
Family
ID=26780365
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK1905-2000A SK19052000A3 (sk) | 1998-06-15 | 1999-06-10 | Použitie (+)norcisapridu alebo jeho farmaceuticky prijateľnej soli, v podstate bez jeho (-)stereoizoméru na liečenie apnoe, bulímie a iných porúch |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (4) | US6048879A (sk) |
| EP (1) | EP1089733B1 (sk) |
| JP (1) | JP2002518352A (sk) |
| KR (3) | KR20060017570A (sk) |
| CN (1) | CN1312717A (sk) |
| AR (1) | AR019671A1 (sk) |
| AT (1) | ATE291427T1 (sk) |
| AU (1) | AU4433399A (sk) |
| BG (1) | BG105096A (sk) |
| BR (1) | BR9911299A (sk) |
| CA (1) | CA2333666A1 (sk) |
| CZ (1) | CZ20004737A3 (sk) |
| DE (1) | DE69924375T2 (sk) |
| ES (1) | ES2237110T3 (sk) |
| HK (1) | HK1040058A1 (sk) |
| HU (1) | HUP0102203A3 (sk) |
| IL (1) | IL140118A0 (sk) |
| IS (1) | IS5756A (sk) |
| NO (1) | NO20006357L (sk) |
| NZ (3) | NZ526943A (sk) |
| PL (1) | PL345275A1 (sk) |
| PT (1) | PT1089733E (sk) |
| SI (1) | SI1089733T1 (sk) |
| SK (1) | SK19052000A3 (sk) |
| TR (7) | TR200103057T2 (sk) |
| WO (1) | WO1999065571A2 (sk) |
Families Citing this family (28)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7160898B2 (en) * | 2001-12-14 | 2007-01-09 | Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Pharmacological treatment for sleep apnea |
| US20060241164A1 (en) * | 1998-02-27 | 2006-10-26 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinoi | Pharmacological treatment for sleep apnea |
| CN1312716A (zh) | 1998-06-15 | 2001-09-12 | 塞普拉科有限公司 | 光学纯度(－)—降西沙必利对治疗呼吸暂停、贪食症和其它疾病的用途 |
| EP1435238A1 (en) * | 1999-03-01 | 2004-07-07 | Sepracor Inc. | Methods for treating apnea and apnea disorders using optically pure R (+) ondansetron |
| WO2000051582A2 (en) * | 1999-03-01 | 2000-09-08 | Sepracor Inc. | Methods for treating apnea and apnea disorders using optically pure r(+)ondansetron |
| US6353005B1 (en) | 1999-03-02 | 2002-03-05 | Sepracor, Inc. | Method and compositions using (+) norcisapride in combination with proton pump inhibitors or H2 receptor antagonist |
| CA2385745C (en) | 2001-06-08 | 2015-02-17 | Abbott Laboratories (Bermuda) Ltd. | Methods of administering anti-tnf.alpha. antibodies |
| US20040220153A1 (en) * | 2002-09-24 | 2004-11-04 | Jost-Price Edward Roydon | Methods and reagents for the treatment of diseases and disorders associated with increased levels of proinflammatory cytokines |
| US7613515B2 (en) * | 2003-02-03 | 2009-11-03 | Enteromedics Inc. | High frequency vagal blockage therapy |
| US7844338B2 (en) * | 2003-02-03 | 2010-11-30 | Enteromedics Inc. | High frequency obesity treatment |
| US7444183B2 (en) * | 2003-02-03 | 2008-10-28 | Enteromedics, Inc. | Intraluminal electrode apparatus and method |
| US20040172084A1 (en) | 2003-02-03 | 2004-09-02 | Knudson Mark B. | Method and apparatus for treatment of gastro-esophageal reflux disease (GERD) |
| US20050070970A1 (en) * | 2003-09-29 | 2005-03-31 | Knudson Mark B. | Movement disorder stimulation with neural block |
| US20050070974A1 (en) * | 2003-09-29 | 2005-03-31 | Knudson Mark B. | Obesity and eating disorder stimulation treatment with neural block |
| US7803195B2 (en) * | 2004-06-03 | 2010-09-28 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | Obesity treatment and device |
| US20060020298A1 (en) * | 2004-07-20 | 2006-01-26 | Camilleri Michael L | Systems and methods for curbing appetite |
| US20060020277A1 (en) * | 2004-07-20 | 2006-01-26 | Gostout Christopher J | Gastric reshaping devices and methods |
| US7833279B2 (en) * | 2004-11-12 | 2010-11-16 | Enteromedics Inc. | Pancreatic exocrine secretion diversion apparatus and method |
| JP2008524332A (ja) | 2004-12-20 | 2008-07-10 | コレジウム ファーマシューティカル， インク． | 睡眠傷害のための医薬組成物 |
| US7672727B2 (en) * | 2005-08-17 | 2010-03-02 | Enteromedics Inc. | Neural electrode treatment |
| US7822486B2 (en) * | 2005-08-17 | 2010-10-26 | Enteromedics Inc. | Custom sized neural electrodes |
| GB0524668D0 (en) * | 2005-12-02 | 2006-01-11 | Novartis Ag | Organic compounds |
| EP1984066B1 (en) | 2006-02-16 | 2020-05-06 | Imthera Medical, Inc. | An rfid based system for therapeutic treatment of a patient |
| WO2009048580A1 (en) | 2007-10-09 | 2009-04-16 | Imthera Medical, Inc. | Apparatus, system, and method for selective stimulation |
| US8428725B2 (en) | 2008-10-09 | 2013-04-23 | Imthera Medical, Inc. | Method of stimulating a Hypoglossal nerve for controlling the position of a patient's tongue |
| CN102686271A (zh) | 2009-11-10 | 2012-09-19 | 伊姆特拉医疗公司 | 用于刺激舌下神经以控制患者的舌头的位置的系统 |
| US8825164B2 (en) | 2010-06-11 | 2014-09-02 | Enteromedics Inc. | Neural modulation devices and methods |
| WO2015134747A1 (en) | 2014-03-06 | 2015-09-11 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | Apparatus and methods of inducing weight loss using blood flow control |
Family Cites Families (31)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR748807A (fr) * | 1932-03-10 | 1933-07-10 | Gulf Refining Co | Perfectionnements à la fabrication d'hydrocarbures |
| US3536809A (en) * | 1969-02-17 | 1970-10-27 | Alza Corp | Medication method |
| US3845770A (en) * | 1972-06-05 | 1974-11-05 | Alza Corp | Osmatic dispensing device for releasing beneficial agent |
| US3916899A (en) * | 1973-04-25 | 1975-11-04 | Alza Corp | Osmotic dispensing device with maximum and minimum sizes for the passageway |
| US4008719A (en) * | 1976-02-02 | 1977-02-22 | Alza Corporation | Osmotic system having laminar arrangement for programming delivery of active agent |
| CA1183847A (en) * | 1981-10-01 | 1985-03-12 | Georges Van Daele | N-(3-hydroxy-4-piperidinyl)benzamide derivatives |
| US5057525A (en) * | 1981-10-01 | 1991-10-15 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Novel N-(3-hydroxy-4-piperidinyl) benzamide derivatives |
| US4962115A (en) * | 1981-10-01 | 1990-10-09 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Novel N-(3-hydroxy-4-piperidinyl)benzamide derivatives |
| US5137896A (en) * | 1981-10-01 | 1992-08-11 | Janssen Pharmaceutica N.V. | N-(3-hydroxy-4-piperidinyl)benzamide derivatives |
| US4598123A (en) * | 1983-07-14 | 1986-07-01 | Unites States Steel Corporation | Impact modified methyl methacrylate polymer |
| IE58110B1 (en) * | 1984-10-30 | 1993-07-14 | Elan Corp Plc | Controlled release powder and process for its preparation |
| US4800162A (en) * | 1987-04-01 | 1989-01-24 | Sepracor, Inc. | Method for resolution of steroisomers in multiphase and extractive membrane reactors |
| US5057427A (en) * | 1988-04-07 | 1991-10-15 | Sepracor, Inc. | Method for resolution of stereoisomers |
| US5073543A (en) * | 1988-07-21 | 1991-12-17 | G. D. Searle & Co. | Controlled release formulations of trophic factors in ganglioside-lipsome vehicle |
| GB8823980D0 (en) * | 1988-10-13 | 1988-11-23 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| JPH02188523A (ja) * | 1989-01-13 | 1990-07-24 | M S C:Kk | 睡眠時無呼吸症治療薬 |
| IT1229203B (it) * | 1989-03-22 | 1991-07-25 | Bioresearch Spa | Impiego di acido 5 metiltetraidrofolico, di acido 5 formiltetraidrofolico e dei loro sali farmaceuticamente accettabili per la preparazione di composizioni farmaceutiche in forma a rilascio controllato attive nella terapia dei disturbi mentali organici e composizioni farmaceutiche relative. |
| US5075290A (en) * | 1989-06-28 | 1991-12-24 | University Of Virginia Alumni Patents Foundation | Use of adenosine, adenosine analogs or nucleoside uptake blockers, e.g. dipyridamole, as drug treatments for obstructive sleep apnea and snoring |
| US5120548A (en) * | 1989-11-07 | 1992-06-09 | Merck & Co., Inc. | Swelling modulated polymeric drug delivery device |
| US5356934A (en) * | 1990-03-29 | 1994-10-18 | Eli Lilly And Company | Selected serotonin subtype receptor agonist to treat sleep apnea |
| US5733566A (en) * | 1990-05-15 | 1998-03-31 | Alkermes Controlled Therapeutics Inc. Ii | Controlled release of antiparasitic agents in animals |
| JPH07502528A (ja) * | 1991-12-21 | 1995-03-16 | スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパニー | 膀胱疾患の治療薬を製造するための５−ｈｔ↓４モジュレーターの使用 |
| US5580578A (en) * | 1992-01-27 | 1996-12-03 | Euro-Celtique, S.A. | Controlled release formulations coated with aqueous dispersions of acrylic polymers |
| US5591767A (en) * | 1993-01-25 | 1997-01-07 | Pharmetrix Corporation | Liquid reservoir transdermal patch for the administration of ketorolac |
| GB9310756D0 (en) * | 1993-05-25 | 1993-07-14 | Glaxo Lab Sa | Compositions |
| US5502067A (en) * | 1994-02-04 | 1996-03-26 | Morgan; Julia A. | Treating apneahypopnea/snoring in humans |
| US5407953A (en) * | 1994-02-04 | 1995-04-18 | Morgan; Julia A. | Treating apnea/hypopnea/snoring in humans |
| IT1270594B (it) * | 1994-07-07 | 1997-05-07 | Recordati Chem Pharm | Composizione farmaceutica a rilascio controllato di moguisteina in sospensione liquida |
| FR2735475B1 (fr) * | 1995-06-13 | 1997-07-11 | Synthelabo | Derives de n-((1,4-diazabicyclo(2.2.2)oct-2-yl)methyl) benzamide, leur preparation et leur application en therapeutique |
| US5739151A (en) * | 1996-07-19 | 1998-04-14 | Sepracor Inc. | Method for treating emesis and central nervous system disorders using optically pure (+) norcisapride |
| CZ296212B6 (cs) * | 1997-07-11 | 2006-02-15 | Janssen Pharmaceutica N. V. | Lécivo pro lécení gastrointestinálního traktu |
-
1999
- 1999-06-10 TR TR2001/03057T patent/TR200103057T2/xx unknown
- 1999-06-10 WO PCT/US1999/013099 patent/WO1999065571A2/en not_active Ceased
- 1999-06-10 IL IL14011899A patent/IL140118A0/xx unknown
- 1999-06-10 TR TR2001/03056T patent/TR200103056T2/xx unknown
- 1999-06-10 TR TR2001/03054T patent/TR200103054T2/xx unknown
- 1999-06-10 HK HK02101721.2A patent/HK1040058A1/zh unknown
- 1999-06-10 AT AT99927431T patent/ATE291427T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-06-10 TR TR2001/03055T patent/TR200103055T2/xx unknown
- 1999-06-10 NZ NZ526943A patent/NZ526943A/en unknown
- 1999-06-10 PL PL99345275A patent/PL345275A1/xx unknown
- 1999-06-10 CZ CZ20004737A patent/CZ20004737A3/cs unknown
- 1999-06-10 CN CN99809565A patent/CN1312717A/zh active Pending
- 1999-06-10 ES ES99927431T patent/ES2237110T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-06-10 AU AU44333/99A patent/AU4433399A/en not_active Abandoned
- 1999-06-10 KR KR1020067003047A patent/KR20060017570A/ko not_active Ceased
- 1999-06-10 JP JP2000554444A patent/JP2002518352A/ja active Pending
- 1999-06-10 SK SK1905-2000A patent/SK19052000A3/sk unknown
- 1999-06-10 NZ NZ508824A patent/NZ508824A/en unknown
- 1999-06-10 SI SI9930764T patent/SI1089733T1/xx unknown
- 1999-06-10 TR TR2000/03708T patent/TR200003708T2/xx unknown
- 1999-06-10 HU HU0102203A patent/HUP0102203A3/hu unknown
- 1999-06-10 CA CA002333666A patent/CA2333666A1/en not_active Abandoned
- 1999-06-10 NZ NZ535135A patent/NZ535135A/en unknown
- 1999-06-10 TR TR2001/03059T patent/TR200103059T2/xx unknown
- 1999-06-10 BR BR9911299-0A patent/BR9911299A/pt not_active IP Right Cessation
- 1999-06-10 KR KR1020007014024A patent/KR20010052739A/ko not_active Ceased
- 1999-06-10 PT PT99927431T patent/PT1089733E/pt unknown
- 1999-06-10 DE DE69924375T patent/DE69924375T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1999-06-10 TR TR2001/03058T patent/TR200103058T2/xx unknown
- 1999-06-10 EP EP99927431A patent/EP1089733B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-06-10 KR KR1020067010979A patent/KR20060067986A/ko not_active Ceased
- 1999-06-14 US US09/332,196 patent/US6048879A/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-06-15 AR ARP990102863A patent/AR019671A1/es unknown
-
2000
- 2000-02-29 US US09/515,390 patent/US6369079B1/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-12-08 IS IS5756A patent/IS5756A/is unknown
- 2000-12-13 NO NO20006357A patent/NO20006357L/no unknown
- 2000-12-27 BG BG105096A patent/BG105096A/xx unknown
-
2002
- 2002-02-15 US US10/075,617 patent/US6835740B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2004
- 2004-11-30 US US10/998,566 patent/US20050154018A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6048879A (en) | Methods for treating apnea, apnea disorders, bulimia, and other disorders using optically pure (+) norcisapride | |
| AU764474B2 (en) | Use of optically pure (-) norcisapride in the treatment of apnea, bulimia, and other disorders | |
| HRP20010075A2 (en) | Methods and compositions for treating gastro-esophageal reflux disease | |
| AU2003220743B2 (en) | Use of optically pure (+)-norcisapride for treating apnea, bulimia and other disorders | |
| EP1468685A2 (en) | Use of optically pure (+)-norcisapride for treating apnea, bulimia and other disorders | |
| EP1464333A2 (en) | Use of optically pure (-) norcisapride in the treatment of apnea, bulimia, and other disorders | |
| MXPA00012364A (en) | Use of optically pure (+)-norcisapride for treating apnea, bulimia and other disorders | |
| MXPA00012365A (en) | Use of optically pure (-) norcisapride in the treatment of apnea, bulimia, and other disorders |