SK188299A3 - Triazolo [4,5-d]pyrimidine compounds, preparation thereof, pharmaceutical compositions containing them and their use - Google Patents
Triazolo [4,5-d]pyrimidine compounds, preparation thereof, pharmaceutical compositions containing them and their use Download PDFInfo
- Publication number
- SK188299A3 SK188299A3 SK1882-99A SK188299A SK188299A3 SK 188299 A3 SK188299 A3 SK 188299A3 SK 188299 A SK188299 A SK 188299A SK 188299 A3 SK188299 A3 SK 188299A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- alkyl
- triazolo
- phenyl
- formula
- optionally substituted
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 11
- GIIGHSIIKVOWKZ-UHFFFAOYSA-N 2h-triazolo[4,5-d]pyrimidine Chemical class N1=CN=CC2=NNN=C21 GIIGHSIIKVOWKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 32
- 230000008569 process Effects 0.000 claims abstract description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 90
- -1 propylthio Chemical group 0.000 claims description 47
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 34
- 125000006309 butyl amino group Chemical group 0.000 claims description 25
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 22
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 21
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 18
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 18
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 15
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 14
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 12
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 12
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 10
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 claims description 10
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 10
- 125000001847 2-phenylcyclopropyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 9
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 9
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 claims description 6
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims description 6
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 claims description 6
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 5
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 4
- JBDSSBMEKXHSJF-UHFFFAOYSA-N cyclopentanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCCC1 JBDSSBMEKXHSJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000003951 lactams Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 4
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 4
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229960001153 serine Drugs 0.000 claims description 3
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 claims description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 2
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 claims description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 31
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 5
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 43
- 239000000047 product Substances 0.000 description 43
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 29
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 13
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 13
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 102100023038 WD and tetratricopeptide repeats protein 1 Human genes 0.000 description 9
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 9
- 230000001732 thrombotic effect Effects 0.000 description 9
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N DMSO Substances CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 8
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 7
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 7
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 6
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 6
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 5
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- AFABGHUZZDYHJO-UHFFFAOYSA-N 2-Methylpentane Chemical compound CCCC(C)C AFABGHUZZDYHJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 4
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 4
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 4
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 4
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 4
- 230000000702 anti-platelet effect Effects 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 4
- 238000004992 fast atom bombardment mass spectroscopy Methods 0.000 description 4
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 4
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 4
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 4
- 125000001245 hexylamino group Chemical group [H]N([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 4
- 230000010118 platelet activation Effects 0.000 description 4
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 4
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- DBGVGMSCBYYSLD-UHFFFAOYSA-N tributylstannane Chemical compound CCCC[SnH](CCCC)CCCC DBGVGMSCBYYSLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 4
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-diisopropylethylamine Substances CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 3
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 3
- 229960004676 antithrombotic agent Drugs 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 230000004087 circulation Effects 0.000 description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 3
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 3
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 3
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 3
- OOKAXSHFTDPZHP-UHFFFAOYSA-N (1-bromo-2-methyl-1-oxopropan-2-yl) acetate Chemical compound CC(=O)OC(C)(C)C(Br)=O OOKAXSHFTDPZHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-cyanopropan-2-yldiazenyl)-2-methylpropanenitrile Chemical compound N#CC(C)(C)N=NC(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- 206010002388 Angina unstable Diseases 0.000 description 2
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 2
- 102100025306 Integrin alpha-IIb Human genes 0.000 description 2
- 101710149643 Integrin alpha-IIb Proteins 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000031481 Pathologic Constriction Diseases 0.000 description 2
- 208000018262 Peripheral vascular disease Diseases 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090000190 Thrombin Proteins 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N Trioxochromium Chemical compound O=[Cr](=O)=O WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000007814 Unstable Angina Diseases 0.000 description 2
- 206010047249 Venous thrombosis Diseases 0.000 description 2
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 2
- UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N adrenaline Chemical compound CNCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 2
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 2
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 2
- ISQVBYGGNVVVHB-UHFFFAOYSA-N cyclopentylmethanol Chemical compound OCC1CCCC1 ISQVBYGGNVVVHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RAFNCPHFRHZCPS-UHFFFAOYSA-N di(imidazol-1-yl)methanethione Chemical compound C1=CN=CN1C(=S)N1C=CN=C1 RAFNCPHFRHZCPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DAKIDYQCFJQMDF-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;pyridine Chemical compound ClCCl.C1=CC=NC=C1 DAKIDYQCFJQMDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 2
- 229940112141 dry powder inhaler Drugs 0.000 description 2
- 208000002296 eclampsia Diseases 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 201000004332 intermediate coronary syndrome Diseases 0.000 description 2
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 2
- OWFXIOWLTKNBAP-UHFFFAOYSA-N isoamyl nitrite Chemical compound CC(C)CCON=O OWFXIOWLTKNBAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 2
- 208000037804 stenosis Diseases 0.000 description 2
- 230000036262 stenosis Effects 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 229960004072 thrombin Drugs 0.000 description 2
- 230000002537 thrombolytic effect Effects 0.000 description 2
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 2
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 description 2
- VNDYJBBGRKZCSX-UHFFFAOYSA-L zinc bromide Chemical compound Br[Zn]Br VNDYJBBGRKZCSX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- AELCINSCMGFISI-DTWKUNHWSA-N (1R,2S)-tranylcypromine Chemical compound N[C@@H]1C[C@H]1C1=CC=CC=C1 AELCINSCMGFISI-DTWKUNHWSA-N 0.000 description 1
- JEKXDBJKESFWRL-UHFFFAOYSA-N (2,2-dimethyl-4,5,6,6a-tetrahydro-3ah-cyclopenta[d][1,3]dioxol-4-yl)methanol Chemical compound C1CC(CO)C2OC(C)(C)OC21 JEKXDBJKESFWRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JBWYRBLDOOOJEU-UHFFFAOYSA-N 1-[chloro-(4-methoxyphenyl)-phenylmethyl]-4-methoxybenzene Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(Cl)(C=1C=CC(OC)=CC=1)C1=CC=CC=C1 JBWYRBLDOOOJEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMVXCPBXGZKUPN-UHFFFAOYSA-N 1-hexanamine Chemical compound CCCCCCN BMVXCPBXGZKUPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VCHGSWURBGPKQZ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxycyclopentane-1-carboxylic acid Chemical compound OC1CCCC1C(O)=O VCHGSWURBGPKQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWWQLKYMTLWXKN-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxycyclopentane-1-carboxylic acid Chemical compound OC1CCC(C(O)=O)C1 XWWQLKYMTLWXKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004575 3-pyrrolidinyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- DDEDQHVHVPJFAC-UHFFFAOYSA-N 4,6-dichloro-5-nitro-2-propylsulfanylpyrimidine Chemical compound CCCSC1=NC(Cl)=C([N+]([O-])=O)C(Cl)=N1 DDEDQHVHVPJFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXJSJIXZOAMHTG-UHFFFAOYSA-N 4-(1,3-dimethyl-2,6-dioxo-7h-purin-8-yl)benzenesulfonic acid Chemical compound N1C=2C(=O)N(C)C(=O)N(C)C=2N=C1C1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 LXJSJIXZOAMHTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WCMLRSZJUIKVCW-UHFFFAOYSA-N 4-(trifluoromethyl)benzenethiol Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=C(S)C=C1 WCMLRSZJUIKVCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZAIFHULBGXAKX-VAWYXSNFSA-N AIBN Substances N#CC(C)(C)\N=N\C(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-VAWYXSNFSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical group [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000945 Amylopectin Polymers 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 208000037260 Atherosclerotic Plaque Diseases 0.000 description 1
- 208000037157 Azotemia Diseases 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 206010051055 Deep vein thrombosis Diseases 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010049003 Fibrinogen Proteins 0.000 description 1
- 102000008946 Fibrinogen Human genes 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 102000007625 Hirudins Human genes 0.000 description 1
- 108010007267 Hirudins Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 1
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- 208000014767 Myeloproliferative disease Diseases 0.000 description 1
- IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M Nitrite anion Chemical compound [O-]N=O IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010038687 Respiratory distress Diseases 0.000 description 1
- 229940122388 Thrombin inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 208000005485 Thrombocytosis Diseases 0.000 description 1
- 201000007023 Thrombotic Thrombocytopenic Purpura Diseases 0.000 description 1
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 1
- 208000024248 Vascular System injury Diseases 0.000 description 1
- 208000035868 Vascular inflammations Diseases 0.000 description 1
- 208000012339 Vascular injury Diseases 0.000 description 1
- 206010047115 Vasculitis Diseases 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 238000011360 adjunctive therapy Methods 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002399 angioplasty Methods 0.000 description 1
- 230000002785 anti-thrombosis Effects 0.000 description 1
- 229940127090 anticoagulant agent Drugs 0.000 description 1
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 1
- 229940127218 antiplatelet drug Drugs 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000010836 blood and blood product Substances 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 229940125691 blood product Drugs 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000002612 cardiopulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 229910000423 chromium oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940117975 chromium trioxide Drugs 0.000 description 1
- GAMDZJFZMJECOS-UHFFFAOYSA-N chromium(6+);oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[Cr+6] GAMDZJFZMJECOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 1
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 238000007887 coronary angioplasty Methods 0.000 description 1
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 238000005695 dehalogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 1
- 238000006193 diazotization reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005906 dihydroxylation reaction Methods 0.000 description 1
- VNEBWJSWMVTSHK-UHFFFAOYSA-L disodium;3-hydroxynaphthalene-2,7-disulfonate Chemical compound [Na+].[Na+].C1=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C=C(S([O-])(=O)=O)C(O)=CC2=C1 VNEBWJSWMVTSHK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 230000003073 embolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 description 1
- KAQKFAOMNZTLHT-VVUHWYTRSA-N epoprostenol Chemical compound O1C(=CCCCC(O)=O)C[C@@H]2[C@@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)[C@H](O)C[C@@H]21 KAQKFAOMNZTLHT-VVUHWYTRSA-N 0.000 description 1
- 229960001123 epoprostenol Drugs 0.000 description 1
- 150000002118 epoxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical group 0.000 description 1
- DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hydrate Chemical compound O.CCOCC DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonylcarbamate Chemical compound CCOC(=O)NC(=O)OCC PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940012952 fibrinogen Drugs 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 230000002489 hematologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002949 hemolytic effect Effects 0.000 description 1
- WQPDUTSPKFMPDP-OUMQNGNKSA-N hirudin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(OS(O)(=O)=O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@@H]2CSSC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N2)=O)CSSC1)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)C(C)C)C(C)C)[C@@H](C)O)CSSC1)C(C)C)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 WQPDUTSPKFMPDP-OUMQNGNKSA-N 0.000 description 1
- 229940006607 hirudin Drugs 0.000 description 1
- 229940106780 human fibrinogen Drugs 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 229910000040 hydrogen fluoride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- COQRGFWWJBEXRC-UHFFFAOYSA-N hydron;methyl 2-aminoacetate;chloride Chemical compound Cl.COC(=O)CN COQRGFWWJBEXRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000007574 infarction Effects 0.000 description 1
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940030980 inova Drugs 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 229940040692 lithium hydroxide monohydrate Drugs 0.000 description 1
- GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M lithium hydroxide monohydrate Substances [Li+].O.[OH-] GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229910000000 metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004692 metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 1
- ULWOJODHECIZAU-UHFFFAOYSA-N n,n-diethylpropan-2-amine Chemical compound CCN(CC)C(C)C ULWOJODHECIZAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical group 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229940019331 other antithrombotic agent in atc Drugs 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 239000003182 parenteral nutrition solution Substances 0.000 description 1
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 230000007505 plaque formation Effects 0.000 description 1
- 238000002616 plasmapheresis Methods 0.000 description 1
- 239000000106 platelet aggregation inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000012460 protein solution Substances 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000002278 reconstructive surgery Methods 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- QEVHRUUCFGRFIF-MDEJGZGSSA-N reserpine Chemical compound O([C@H]1[C@@H]([C@H]([C@H]2C[C@@H]3C4=C(C5=CC=C(OC)C=C5N4)CCN3C[C@H]2C1)C(=O)OC)OC)C(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 QEVHRUUCFGRFIF-MDEJGZGSSA-N 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 1
- 208000007056 sickle cell anemia Diseases 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- TUDHOGYHZNNYHW-JEDNCBNOSA-N tert-butyl (2s)-2-amino-3-hydroxypropanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(C)(C)OC(=O)[C@@H](N)CO TUDHOGYHZNNYHW-JEDNCBNOSA-N 0.000 description 1
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 239000003868 thrombin inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000003634 thrombocyte concentrate Substances 0.000 description 1
- RZWIIPASKMUIAC-VQTJNVASSA-N thromboxane Chemical compound CCCCCCCC[C@H]1OCCC[C@@H]1CCCCCCC RZWIIPASKMUIAC-VQTJNVASSA-N 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000010215 titanium dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 description 1
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K trisodium citrate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038773 trisodium citrate Drugs 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 229940102001 zinc bromide Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Use Of Switch Circuits For Exchanges And Methods Of Control Of Multiplex Exchanges (AREA)
Description
Triazolo[4,5-c/]pyrimidínové zlúčeniny, spôsoby ich prípravy, farmaceutické kompozície s ich obsahom a ich použitie
Oblasť techniky
Predložený vynález sa týka triazolo[4,5-djpyrimidínových zlúčenín, spôsobov ich prípravy, farmaceutických kompozícií, ktoré ich obsahujú a ich použitia ako liečiv. Doterajší stav techniky
Adhézia a agregácia krvných doštičiek sú počiatočnými prípadmi pri arteriálnych trombózach. Hoci proces adhézie krvných doštičiek na subendoteliálny povrch môže hrať dôležitú úlohu pri obnove poškodených cievnych stien, agregácia doštičiek, ktorú toto iniciuje, môže zrážať akútnu trombotickú oklúziu vitálneho cievneho riečišťa, vedúcu k prípadom s vysokou úmrtnosťou, ako je infarkt myokardu a nestabilná angína. Úspech zákrokov používaných na zabránenie alebo zmiernenie takýchto stavov, ako je trombolýza a angioplastia, taktiež ohrozuje doštičkami sprostredkovaná oklúzia alebo re-oklúzia.
Množstvo konvertujúcich dráh vedie k agregácii krvných doštičiek. Nech je už počiatočný stimul akýkoľvek, konečným bežným javom je zosieťovanie doštičiek viazaním fibrinogénu k väzbovému miestu membrány, glykoproteínu llb/llla (GPIIb/llla). Vysoká antidoštičková účinnosť protilátok alebo antagonistov pre GPIIb/llla sa vysvetľuje ich interferenciou s týmto konečným bežným javom. Avšak, táto účinnosť sa môže tiež vysvetľovať problémy krvácania, ktoré sa pozorovali pri tejto triede činidiel. Trombín môže produkovať agregáciu doštičiek väčšinou nezávisle od ďalších dráh, avšak je nepravdepodobné, že by podstatné množstvá trombínu boli prítomné bez predchádzajúcej aktivácie doštičiek vplyvom iných mechanizmov. Inhibítory trombínu, ako je hirudín, sú vysoko účinnými antitrombotickými činidlami, avšak znova môžu vytvárať nadmerné krvácanie, pretože pôsobia jednak ako antidoštičkové, jednak ako antikoagulačné činidlá (The TIMI 9a Investigators (1994), Circulation 90, str. 1624-1630; The Global Use of Strategies to Open Occluded Coronary Arteries (GUSTO) lla Investigators (1994) Circulation 90, str. 1631-1637; Neuhaus K. L. a kol. (1994) Circulation 90. str. 1638-1642).
Zistilo sa, že ADP pôsobí ako kľúčový mediátor trombózy. Kľúčová úloha pre ADP je podporovaná skutočnosťou, že iné činidlá, ako je adrenalín a 5-hydroxy tryptamín (5HT, serotonín) budú vytvárať agregáciu iba v prítomnosti ADP. Obmedzená antitrombotická účinnosť aspirínu môže odzrkadľovať skutočnosť, že blokuje len jeden zdroj ADP, ktorým je zdroj uvoľnený pri tromboxáne-závislom spôsobe s následnou adhéziou doštičiek (pozri napríklad Antiplatelet Trialists' Collaboration (1994), Br. Med. J. 308, str. 81-106; Antiplatelet Trialists'Collaboration (1994), Br. Med. J. 308, str.159-168). Aspirín nemá žiaden vplyv na agregáciu vytváranú ďalšími zdrojmi ADP, ako sú poškodené bunky alebo uvoľňovanie ADP pri podmienkach vírivého krvného toku. ADP-vyvolaná agregácia doštičiek je sprostredkovaná podtypom Pzrreceptora osobitne umiestneného na doštičkovej membráne. Pred nedávnom sa ukázalo, že antagonisty pri tomto receptore poskytujú signifikantné zlepšenie vyššie ako pri iných antitrombotických činidlách. V súlade s tým jestvuje tu potreba nájsť P2rantagonisty ako antitrombotické činidlá.
Podstata vynálezu
Teraz sa zistilo, že série derivátov tríazolo[4,5-ďjpyrimidínu sú antagonistami P2r-receptora. Vynález sa teda týka triazolo[4,5-djpyrimídínovej zlúčeniny všeobecného vzorca (I):
pričom každá z týchto skupín je prípadne substituovaná jedným alebo viacerými substituentami zvolenými zo skupiny zahrňujúcej halogén, OR6, NR7R8, SR9 alebo Ci-C6-alkylovú skupinu (ktorá samotná je prípadne substituovaná jedným alebo viacerými atómmi halogénu);
R2 predstavuje CrC8-alkylovú skupinu, prípadne substituovanú jedným alebo viacerými substituentami zvolenými zo skupiny zahrňujúcej halogén, OR6, NR7Re, SR9, C3-Ce-cykloalkylovú skupinu, arylovú skupinu (prípadne substituovanú jednou alebo viacerými alkyiovými skupinami a/alebo atómmi halogénu), alebo Ci-C6-alkylovú skupinu; alebo
Ŕ2 znamená C3-Ce-cykloalkylovú skupinu, prípadne substituovanú jedným alebo viacerými substituentami zvolenými zo skupiny zahrňujúcej halogén, OR6, NR7R8, SR9, Ci-Ce-alkylovú alebo fenylovú skupinu, (pričom posledné dve skupiny sú prípadne substituované jedným alebo viacerými substituentami zvolenými zo skupiny zahrňujúcej halogén, NO2. C(O)R5. OR6, SR9, NR10R11, fenylovú a CrCe-alkylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná jedným alebo viacerými atómmi halogénu);
jeden zo substituentov R3 alebo R4 znamená vodík a druhý predstavuje hydroxyskupinu;
X znamená hydroxyskupinu alebo NHR5;
R5 znamená CrCe-alkylovú skupinu substituovanú skupinou COOH alebo
C(O)NR7R8 a pripadne jedným alebo viacerými ďalšími substituentami zvolenými zo skupiny zahrňujúcej halogén, OR12, C(NH)NR13R14, C(O)NR1SR16, fenylovú skupinu (prípadne substituovanú jednou alebo viacerými skupinami zvolenými zo skupiny zahrňujúcej halogén, NO2, C(O)R6, OR6, NR7Re, SR9 a Ci-Ce-alkylovú skupinu) alebo CrCe-alkylovú skupinu (prípadne substituovanú jednou alebo viacerými hydroxyskupinami alebo fenylovými skupinami); alebo
R5 znamená laktámový kruh vzorca (i):
I
v ktorom Q znamená časť (CH2)m. pričom m je 1,2 alebo 3; Z znamená atóm kyslíka, C(O) alebo CH2 a R18 predstavuje vodík alebo Ci-Ce-alkylovú skupinu;
R6, R9, R12, R13, R14, R15 a R16 znamenajú nezávisle od seba vodík alebo CrCealkylovú skupinu;
R7 a R8 znamenajú nezávisle od seba vodík, Ci-C6-alkylovú skupinu (prípadne substituovanú jednou alebo viacerými fenylovými skupinami) alebo fenylovú skupinu; a
R10 a R11 znamenajú nezávisle od seba vodík, Ci-C8-alkylovú skupinu alebo acylovú skupinu;
alebo jej farmaceutický prijateľnej soli alebo solvátu.
Alkylové skupiny, buď samotné alebo ako časť inej skupiny, môžu byť lineárne alebo rozvetvené. Zlúčeniny vzorca (I) môžu jestvovať v stereoizomérnych formách, vrátane enantiomérov a vynález zahrňuje všetky z týchto stereoizomérnych foriem a ich zmesi, vrátane racemátov. Vynález taktiež zahrňuje všetky tautomérne formy a ich zmesi.
Výhodne má zlúčenina vzorca (I) nasledujúcu stereochémiu:
(la)
Vhodne R1 znamená CrC6-alkylovú skupinu, C3-CB-cykioalkylovú skupinu alebo fenylovú skupinu, pričom každá skupina je prípadne substituovaná jedným alebo viacerými substituentami zvolenými zo skupiny zahrňujúcej halogén, OR6, NR7R8, SR9 alebo Ci-C8-alkylovú skupinu (ktorá samotná je prípadne substituovaná jedným alebo viacerými atómmi halogénu). Výhodne R1 znamená Ci-C8-alkylovú skupinu alebo fenylovú skupinu substituovanú Ci-C8-alkylovou skupinou, ktorá je substituovaná jednýrq, alebo viacerými atómmi fluóru. Predovšetkým výhodne znamená R1 propylovú alebo fenylovú skupinu substituovanú trifluórmetylovou skupinou. *
Vhodne R2 znamená CrC8-alkylovú skupinu prípadne substituovanú jedným alebo viacerými substituentami zvolenými zo skupiny zahrňujúcej halogén, OR6, NR7R8, SR9, C3-Ce-cykloalkylovú skupinu, arylovú skupinu (prípadne substituovanú jednou alebo viacerými alkylovými skupinami a/alebo atómmi halogénu), alebo Cr C8-alkylovú skupinu; alebo R2 predstavuje C3-C8-cykloalkylovú skupinu prípadne substituovanú jedným alebo viacerými substituentami zvolenými zo skupiny zahrňujúcej halogén, OR6, NR7R8, SR9, Ci-C8-alkylovú skupinu alebo fenylovú skupinu (pričom posledné dve skupiny môžu byť prípadne substituované jedným alebo viacerými substituentami zvolenými zo skupiny zahrňujúcej halogén, NO2, C(O)R6, OR6, SR9, NR10R11, fenylovú skupinu a Ci-Ca-alkylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná jedným alebo viacerými atómmi halogénu). Arylové skupiny zahrňujú naftylovú a fenylovú skupinu. Výhodne R2 znamená CrCa-alkylovú, najmä C4-C6-alkylovú skupinu, alebo C3-C8-cykloalkylovú skupinu prípadne substituovanú fenylovou skupinou. Predovšetkým výhodne R2 predstavuje butylovú skupinu alebo cyklopropylovú skupinu substituovanú fenylovou skupinou.
Vhodne jeden zo substituentov R3 alebo R4 znamená vodík a druhý predstavuje hydroxyskupinu. Výhodne R3 predstavuje hydroxyskupinu a R4 znamená vodík.
Vhodne X znamená hydroxyskupinu alebo NHR5, kde R5 znamená CrCealkylovú skupinu substituovanú skupinou COOH alebo C(O)NR7R8 a prípadne jedným alebo viacerými ďalšími substituentami zvolenými zo skupiny zahrňujúcej halogén, OR12, C(NH)NR13R14, C(O)NR15R16, fenylovú skupinu (prípadne substituovanú jednou alebo viacerými skupinami zvolenými zo skupiny zahrňujúcej halogén, NO2, C(O)R6, OR6, NR7R8, SR9 a Ci-C6-alkylovú skupinu) alebo Ci-C6alkylovú skupinu (prípadne substituovanú jednou alebo viacerými hydroxyskupinami alebo fenylovými skupinami) alebo R5 predstavuje laktámový kruh vzorca (i). Acylové skupiny zahŕňajú C(O)CrC6-alkyl. Výhodne X znamená hydroxyskupinu alebo NHR5, kde R5 znamená CrCe-alkylovú skupinu substituovanú skupinou COOH a prípadne ďalej substituovanú Ci-C6-alkylovou skupinou, ktorá je substituovaná hydroxyskupinou. Predovšetkým výhodne X znamená hydroxyskupinu alebo NHR5, kde R5 znamená CH2COOH alebo CH(CH2OH)CO2H.
Medzi obzvlášť výhodné zlúčeniny podľa vynálezu patria:
[1 S-(1 a,3a,4p)]-3-[7-(butylamino)-5-(propyltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-c/]-pyrimidin3-yl]-4-hydroxycyklopentánkarboxylová kyselina, [1 S-( 1 a.Sa^pjj-S-^-íbutylaminoJ-S-t^-ítrifluórmetylJfenyljtioj-SH-l ,2,3-triazolo[4,5-ď]-pyrimidin-3-yl]-4-hydroxycyklopentánkarboxylová kyselina, /V-[(1Sl3R,4S)-3-[7-(butylamino)-5-[[4-(trifluórmetyl)fenyl]tio]-3H-1,2,3-triazolo[4,5dl-pyrimidin-3-yl]-4-hydroxycyklopentylkarbonyl]-L-serín,
Λ/-[(1 Sl3R,4S)-3-[7-(butylamino)-5-[[4-(trifluórmetyl)fenyl]tio]-3H-1,2,3-triazolo[4,5ď|-pyrimidin-3-yl]-4-hydroxycyklopentylkarbonyl]glycín, [1S-[1a,3p,4a(1S*,2R*)]]-3-hydroxy-4-[7-[(2-fenylcyklopropyl)amino]-5-(propyltio)3H-1.2.3-triazolo[4.5-ď]-pyrimidin-3-yl]cyklopentánkarboxylová kvselins /V-[(1S,3R,4S)-3-[7-(butylamino)-5-(propyltio)-3H-1,2,3-triazolo|4l5-ď]-pyrimidin-3yl]-4-hydroxycyklopentylkarbonyl]glycín, [1 S-(1 al3a,4p)]-3-[7-(hexylamino)-5-(propyltio)-3/7-1 ,2,3-triazolo[4,5-ď]-pyriniidin3-yl]-4-hydroxycyklopentánkarboxylová kyselina, [1 S-(1 a,2p,4a)]-4-[7-(butylamino)-5-(propyltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-cQ-pyrimidin3-yl]-2-hydroxycyklopentánkarboxylová kyselina a ich farmaceutický prijateľné soli.
Vynález sa ďalej týka spôsobu prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca (I), ktorý zahrňuje oxidáciu zlúčeniny všeobecného vzorca (II)
O QA kde R , R , R a R sú definované vyššie pri vzorci (I) alebo sú ich chránenými derivátmi, a prípadne následne zahrňuje v akomkoľvek poradí • konvertovanie zlúčeniny vzorca (I) na ďalšiu zlúčeninu vzorca (I), • odstránenie chrániacich skupín, • vytvorenie farmaceutický prijateľnej soli alebo solvátu.*
Zlúčeniny vzorca (II) sa môžu oxidovať s použitím známych reakčných činidiel, ako je pyridíniumdichróman alebo oxid chrómový.
Zlúčeniny vzorca (II), kde R3 znamená hydroxyskupinu a R4 predstavuje vodík, sa môžu pripraviť dehalogenáciou zlúčenín vzorca (IV)
v ktorom R1 a R2 sú definované vyššie pri vzorci (II) a X znamená halogén. Výhodne
X znamená bróm. Reakcia sa môže uskutočniť s použitím známych reakčných činidiel, ako je tributylstanniumhydrid. Hydroxyskupiny v zlúčeninách vzorca (IV) môžu byť v prípade potreby chránené.
Zlúčeniny vzorca (IV) možno pripraviť zo zodpovedajúceho epoxidu vzorca (V)
kde R1 a R2 sú definované vyššie pri vzorci (II), reakciou s HCI alebo HBr. Zlúčeniny vzorca (V) možno pripraviť zo zodpovedajúceho diolu, napríklad pôsobením 2acetoxy-2-metylpropionylbromidu na tento diol a následne zásadou, ako je hydroxidová živica Amberlite®.
Zlúčeniny vzorca (II), kde R3 znamená vodík a R4 predstavuje hydroxyskupinu, možno pripraviť dehydroxyláciôu zlúčenín vzorca (VI)
(VI) kde R1 a R2 sú definované vyššie pri vzorci (II) a P1 a P2 sú vhodnými chrániacimi skupinami. Reakcia sa môže uskutočniť pôsobením 1,ľ-tiokarbonyldiimidazolu a následne tributylstanniumhydridu na zlúčeniny vzorca (VI).
Zlúčeniny vzorca (VI) sa pripravujú selektívnym chránením zodpovedajúcich triolov vzorca (VII)
kde R1 a R2 sú definované vyššie pri vzorci (II). Medzi vhodné činidlá patri 1,3dichlór-1,1 ’.S.S’-tetraizopropyldisiloxán.
Zlúčeninu vzorca (VII) možno pripraviť reakciou zlúčeniny vzorca (VIII)
(VID) kde substituent R1 je definovaný vyššie pri vzorci (I), P1, P2 a P3 znamenajú vodík alebo sú rovnakými alebo rozdielnymi chrániacimi skupinami, L1 je odštiepiteľná skupina, napríklad atóm halogénu, s NH2R2 alebo soľou NH2R2, kde substituent R2 je definovaný vyššie, v prítomnosti zásady. Medzi vhodné soli NH2R2 patria hydrochloridy. Medzi vhodné zásady patria terciárne organické zásady, ako je trietylamin alebo anorganická zásada, ako je uhličitan draselný.
Zlúčeninu vzorca (VIII) možno pripraviť diazotáciou zlúčeniny vzorca (IX)
(K) kde R1, L1, P1, P2 a P3 sú definované vyššie, s nitritom kovu, napríklad s nitritom alkalického kovu, predovšetkým nitritom sodným v zriedenej vodnej kyseline, napríklad 2M HCI, alebo s Ci-Ce-alkylnitritom v inertnom rozpúšťadle, pri teplote od 20 do 100 °C; výhodnými podmienkami sú izoamylnitrit v acetonitrile pri teplote 80 QC.
Zlúčeninu vzorca (IX), kde P1 znamená hydroxyskupinu, možno pripraviť redukciou zlúčeniny vzorca (X)
kde R\ L1, P2 a P3 sú definované vyššie. Redukcia nitroskupiny sa môže uskutočniť napríklad použitím hydrogenácie s katalyzátorom prechodových kovov pri teplote blízkej laboratórnej teplote, napríklad paládiom na aktívnom uhlí pod atmosférou vodíka, výhodne pri tlaku od 1 do 5 atmosfér, v rozpúšťadle, napríklad etanole, alebo použitím železa v kyslom rozpúšťadle, ako je kyselina octová, pri teplote približne 100 °C.
Redukcia laktámu sa môže uskutočniť použitím komplexných hydridov kovov, ako je hydrid lítnohlinitý, v rozpúšťadle, ako je éter alebo výhodne použitím tetrahydroboritanu sodného vo vhodnom rozpúšťadle, ako je metanol.
Zlúčeninu vzorca (X) možno pripraviť reakciou zlúčeniny vzorca (XI)
majú vyššie uvedené významy a L2 znamená odštiepiteľnú skupinu, kde L1 a R1
O napríklad atóm halogénu, pričom L a L sú výhodne rovnaké, so zlúčeninou vzorca (XII)
(XII) kde P2 a P3 majú vyššie uvedené významy, v prítomnosti zásady, ako je Ci-C6-alkylI
M alebo MH, kde M znamená kovový ión, napríklad butyllítia, v inertnom rozpúšťadle, ako je tetrahydrofurán (THF), pri teplote od -10 do 100 °C. Výhodne sa používa hydrid sodný v THF pri laboratórnej teplote.
Výhodne má zlúčenina vzorca (XII) nasledujúcu stereochémiu, tak, aby sa reakčnými schémami vysvetlenými vyššie pripravila zlúčenina so stereochémiou vzorca (la)
(Xlla)
Chrániace skupiny sa môžu pridávať a odstraňovať použitím známych reakčných podmienok. Použitie chrániacich skupín je komplexne opísané v “Protective Groups in Organic Chemistry vyd. J. W. F. McOmie, Plénum Press (1973) a v “Protective Groups in Organic Synthesis 20 Ed., T. W. Green & P. G. M. Wutz, Wiley-lnterscience (1991).
Esterové chrániace skupiny sa môžu odstrániť pomocou zásaditej hydrolýzy, napríklad s použitím hydroxidu kovu, výhodne hydroxidu alkalického kovu, ako je hydroxid sodný alebo hydroxid litny, alebo kvartérneho hydroxidu amónneho v rozpúšťadle, ako je vodný etanol alebo vodný tetrahydrofurán, pri teplote od 10 °C do 100 °C, výhodne pri teplote blízkej laboratórnej teplote; alebo kyslou hydrolýzou s použitím minerálnej kyseliny, ako je HCI, alebo silnej organickej kyseliny, ako je kyselina trichlóroctová, v rozpúšťadle, ako je vodný 1,4-dioxán.
Trialkylsilylové chrániace skupiny sa môžu odstrániť s použitím, napríklad, zdroja fluoridového iónu, napríklad tetra-n-butylamóniumfluoridu alebo fluorovodíka.
Benzylové skupiny sa môžu odstrániť hydrogenolýzou s použitím katalyzátora prechodového kovu, napríklad paládia na aktívnom uhlí, pod atmosférou vodíka, pri tlaku od 1 do 5 bar, v rozpúšťadle, ako je kyselina octová.
Soli zlúčenín vzorca (I) sa môžu tvoriť reakciou voľnej kyseliny alebo jej soli, alebo voľnej zásady alebo jej soli alebo jej derivátu, s jedným alebo viacerými ekvivalentmi vhodnej zásady (napríklad hydroxidu amónneho prípadne substituovaného Ci-C6-alkylovou skupinou alebo hydroxidu alkalického kovu alebo hydroxidu kovu alkalickej zeminy) alebo kyseliny (napríklad kyseliny halogénovodíkovej (predovšetkým HCI), kyseliny sírovej, kyseliny šťavelovej alebo kyseliny fosforečnej). Reakcia sa môže uskutočňovať v rozpúšťadle alebo v médiu, v ktorom je soľ nerozpustná alebo v rozpúšťadle, v ktorom je soľ rozpustná, napríklad vo vode, etanole, THF alebo dietylétere, ktoré možno odstrániť vo vákuu alebo sušením vymrazením. Reakcia môže byť tiež metatetickým procesom, alebo sa môže uskutočniť na iónomeničovej živici. Výhodné sú netoxické fýziologicky prijateľné soli, hoci využiteľné môžu byť tiež ďalšie soli, napríklad pri izolácii alebo prečistení produktu.
Zlúčeniny vzorca (I) možno konvertovať na ďalšie zlúčeniny vzorca (I) použitím štandardných chemických postupov. Napríklad zlúčeniny vzorca (I), kde X znamená NHR5, možno pripraviť zo zlúčenín vzorca (I), kde X znamená hydroxyskupinu, použitím kondenzačných chemických postupov, napríklad v prítomnosti kondenzačného činidla s použitím metód známych zpeptídovej syntézy (pozri M. Bodanszky a A. Bodanszky, The Practice of Peptide Synthesis, Springer-Verlag,
1984). Medzi vhodné kondenzačné činidlá patria 1,ľ-karbonyldiimidazol a dicyklohexylkarbodiimid; výhodným kondenzačným činidlom je bróm-tris-pyrolidinofosfónium hexafluórfosfát, použitý v prítomnosti A/./V-dietylizopropylamínu. Reakcia sa výhodne uskutočňuje v Aľ./V-dimetylformamide (DMF) alebo letrahydro'urďnti (THr) a výhod·’
Ί'!.Ί2 pri teplote od -15 °C do 120 °C, výhodnejšie pri teplote od O'C po laboratórnu teplotu.
Všetky nové medziprodukty podľa vynálezu tvoria ďalší predmet vynálezu.
Zlúčeniny podľa vynálezu pôsobia ako antagonisty P2t receptora. Tieto zlúčeniny sú preto využiteľné pri liečbe, najmä prídavnej liečbe, predovšetkým sú určené na použitie ako: inhibítory aktivácie, agregácie a degranulácie krvných doštičiek, promótory disagregácie krvných doštičiek, antitrombotické činidlá alebo pri liečbe alebo profylaxii nestabilnej angíny, koronárnej angioplastie (PTCA), infarktu myokardu, peritrombolýze, primárnych arteriálnych trombotických komplikáciách aterosklerózy, ako je trombotický alebo embolický záchvat, prechodné ischemické záchvaty, periferálne vaskulárne ochorenie, infarkt myokardu s alebo bez trombolýzy, arteriálne komplikácie spôsobené intervenciami pri aterosklerotickom ochorení, ako je angioplastia, endarterektómia, umiestenie stentu, koronárna a iná vaskulárna chirurgia štepu, trombotické komplikácie po chirurgickom alebo mechanickom poškodení, ako je obnovenie tkaniva po traume zapríčinenej úrazom alebo po chirurgickej traume, rekonštrukčná chirurgia vrátane neštepených kožných a svalových transplantátov, stavy spojené s rozptýleným trombotickým/doštičkovým úbytkom zložky, ako je roztrúsená intravaskulárna koagulácia, trombotická trombocytopenická purpura, hemolytický uremický syndróm, trombotické komplikácie septikémie, syndróm respiračnej nedostatočnosti u dospelých, antifosfolipidový syndróm, heparínom vyvolaná trombocytopénia a pre-eklampsia/eklampsia alebo trombóza žíl, ako je hlboká trombóza žil, venookluzívne ochorenie, hematologické stavy, ako je myeloproliferačné ochorenie, vrátane trombocytémie, kosáčikovité ochorenie; alebo pri prevencii mechanicky vyvolanej aktivácii doštičiek in vivo, ako je kardiopulmonály bypass a mimotelová membránová oxidácia (prevencia mikrotromboembolizmu), mechanicky vyvolaná aktivácia doštičiek in vitro, ako je použitie pri konzervovaní krvných produktov, napríklad koncentrátov krvných doštičiek, alebo paralelnej oklúzii, ako pri renálnej dialýze a plazmaferézii, sekundárnej trombóze po vaskulárnom poškodení/zápale, ako je vaskulitída, artritída, glumerulonefritída, zápalové ochorenie čriev a odmietnutie orgánového štepu, stavy ako je migréna, Raynauldov fenomén, stavy, pri ktorých môžu krvné doštičky prispieť k podľahnutiu zápalovému chorobnému procesu vo vaskulárnej stene, ako je tvorba/progresia ateromatózneho plaku, stenóza/restenóza a pri ďalších zápalových stavoch, ako je astma, pri ktorých sa krvné doštičky a faktory odvodené od krvných doštičiek zúčastňujú na imunologickom chorobnom procese.
Vynález sa ďalej týka použitia zlúčeniny podľa vynálezu na výrobu liečiva na liečenie vyššie uvedených ochorení. Zlúčeniny podľa vynálezu sú využiteľné predovšetkým pri liečení infarktu myokardu, trombotického záchvatu, prechodných ischemických záchvatov, periferálneho vaskulárneho ochorenia a angíny, najmä nestabilnej angíny. Vynález tiež poskytuje spôsob liečenia vyššie uvedených ochorení, ktorý zahrňuje podávanie terapeuticky účinného množstva zlúčeniny podľa vynálezu pacientovi trpiacemu takýmto ochorením.
Zlúčeniny sa môžu podávať topicky, napríklad do pľúc a/alebo dýchacích ciest, vo forme roztokov, suspenzií, HFA aerosólov a suchých práškových prípravkov; alebo systémovo, napríklad orálnym podávaním vo forme tabliet, piluliek, kapsúl, sirupov, práškov alebo granúl, alebo parenterálnym podávaním vo forme sterilných parenterálnych roztokov alebo suspenzií, subkutánnym podávaním, alebo rektálnym podávaním vo forme čipkov alebo transdermálne.
Zlúčeniny podľa vynálezu sa môžu podávať samotné alebo vo forme farmaceutickej kompozície obsahujúcej zlúčeninu podľa vynálezu v kombinácii s farmaceutický prijateľným riedidlom, pomocnou látkou alebo nosičom. Predovšetkým výhodné sú kompozície, ktoré neobsahujú materiál schopný vyvolávať adverznú, napríklad alergickú, reakciu.
Suché práškové prípravky a tlakové HFA aerosóly zlúčenín podľa vynálezu sa môžu podávať pomocou orálnej alebo nasálnej inhalácie. Pri inhalácii je zlúčenina vhodne jemne rozdelená.
Zlúčeniny podľa vynálezu sa môžu podávať tiež prostredníctvom inhalátora suchého prášku. Inhalátor môže byť jednoduchým alebo multidávkovým inhalátorom a môže byť inhalátorom suchého prášku uvádzaným do chodu dýchaním.
Jednou možnosťou je zmiešanie jemne rozdelenej zlúčeniny s nosnou látkou, napríklad s mono-, di- alebo polysacharidom, cukorným alkoholom alebo iným polyolom. Vhodné nosiče zahrňujú cukry a škroby. Alternatívne sa jemne rozdelená zlúčenina môže potiahnuť inou látkou. Prášková zmes sa môže tiež rozdeliť do tvrdých želatínových kapsúl, z ktorých každá obsahuje požadovanú dávku účinnej zlúčeniny.
Ďalšou možnosťou je spracovať jemne rozdelený prášok do guličiek, ktoré sa rozpadnú počas procedúry inhalácie. Tento do guličiek spracovaný prášok sa môže plniť do zásobníka liečiva multidávkového inhalátora, napríklad inhalátora známeho ako Turbuhaler®, v ktorom dávková jednotka dávkuje požadovanú dávku, ktorú potom pacient inhaluje. Pri tomto systéme sa pacientovi dodáva účinná zlúčenina s alebo bez nosnej látky.
Farmaceutická kompozícia obsahujúca zlúčeninu podľa vynálezu môže byť bežne vo forme tabliet, piluliek, kapsúl, sirupov, práškov alebo granúl na orálne podávanie; sterilných parenterálnych alebo subkutánnych roztokov, suspenzii na parenterálne podávanie alebo čipkov na rektálne podávanie.
Na orálne podávanie sa účinná zlúčenina môže zmiešať s pomocnou látkou alebo s nosičom, napríklad laktózou, sacharózou, sorbitolom, manitolom, škrobmi, ako je zemiakový škrob, kukuričný škrob alebo amylopektin, derivátmi celulózy, spájadlom, ako je želatína alebo polyvinylpyrolidón, a mastivom, ako je stearát horečnatý, stearát vápenatý, polyetylénglykol, vosky, parafín a podobne, a potom sa lisovať do tabliet. Ak sa vyžadujú poťahované tablety, jadrá, pripravené vyššie opísaným spôsobom, sa môžu poťahovať koncentrovaným cukorným roztokom, ktorý môže obsahovať napríklad arabskú gumu, želatínu, mastenec, oxid titaničitý a podobne. Alternatívne sa tablety môžu potiahnuť vhodným polymérom rozpusteným buď v ľahko prchavom organickom rozpúšťadle alebo vo vodnom rozpúšťadle.
Na prípravu mäkkých želatínových kapsúl sa zlúčenina môže zmiešať napríklad s rastlinným olejom alebo s polyetylénglykolom. Tvrdé želatínové kapsule môžu obsahovať granule zlúčeniny s použitím buď vyššie uvedených excipientov pre tablety, napríklad laktózy, sacharózy, sorbitolu, manitolu, škrobov, derivátov celulózy alebo želatíny. Do tvrdých želatínových kapsúl sa môžu plniť tiež kvapalné alebo polotuhé prípravky liečiva.
Kvapalné prípravky na orálne podávanie môžu byť vo forme sirupov alebo suspenzii, napríklad roztokov obsahujúcich zlúčeninu, pričom zvyšok predstavuje cukor a zmes etanolu, vody, glycerolu a propylénglykolu. Takéto kvapalné prípravky môžu prípadne obsahovať farbiace činidlá, aromatické činidlá, sacharín a karboxymetyl-celulózu ako zahusťovacie činidlo alebo ďalšie excipienty, ktoré sú pre odborníkov v odbore známe.
Vynález je ilustrovaný pomocou nasledujúcich príkladov, ktoré by nemali byť chápané ako obmedzenie rozsahu predloženého vynálezu. V príkladoch sa NMR spektrá merali na Varian Unity Inova 300 alebo 400 spektrometri a MS spektrá sa merali nasledovne: El spektrá sa získali na VG 70-250S alebo Finnigan Mat Incos-XL spektrometri, FAB spektrá sa získali na VG70-250SEQ spektrometri, ESI a APCI spektrá sa získali na Finnigan Mat SSQ7000 alebo Micromass Platform spektrometri. Rozdelenie pomocou preparatívnej HPLC sa vo všeobecnosti uskutočňovalo s použitím Novapak®, Bondapak® alebo Hypersil® kolóny naplnenej BDSC-18 reverznou fázou oxidu kremičitého. Okamžitá chromatografia (uvedená v príkladoch ako (S1O2)) sa uskutočňovala s použitím Fisher Matrix oxidu kremičitého, 35-70 μτη. Pri zlúčeninách, ktoré vykazovali prítomnosť rotamérov v protónovom NMR spektre, sa zaznamenali len chemické posuny hlavného rotaméru.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1 [1S-(1a,3a,4p)]-3-[7-(Butylämino)-5-(propyltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-ď]-pyrimidin-3yl]-4-hydroxycyklopentánkarboxylová kyselina
a) [1 S-(1a,2a,3p,5p)]-5-[7-(Butylamino)-5-(propyltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-3-(hydroxymetyl)cyklopentán-1,2-diol
Roztok [3aR-(3aa,4a,6a,6aa)]-6-[7-(butylamino)-5-(propyltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-cfl-pyrimidin-3-yl]tetrahydro-2,2-dimetyl-4H-cyklopenta-1,3-dioxol-4-metanolu (pripravený spôsobom opísaným v patente WO 9703084) (5,0 g) v metanole (50 ml) a 1Ν HCI (50 ml) sa miešali pri laboratórnej teplote počas 2 hodín. Pridala sa voda a produkt sa zachytil filtráciou a vysušil sa (4,51 g).
MS (APCI) 397 (M+H*)
b) [1 R-(1 a,2a,4a,5a)]-4-[7-(Butylamino)-5-(propyltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-ď]pyrimidin-3-yl]-6-oxabicyklo[3.1 .Ojhexán-2-metanol
Roztok produktu z kroku (a) (4,3 g) a 2-acetoxy-2-metylpropionylbromidu (7,7 ml) v acetonitrile (200 ml) sa miešal pri laboratórnej teplote cez noc. Zmes sa zahustila a rozdelila medzi etylacetát a vodný hydrogenuhličitan sodný. Organická fáza sa vysušila, zahustila a zvyšok sa rozpustil vmetanole (500 ml), potom sa pridala živica formy Amberlite® IR8(400)OH‘ (50 g). Zmes sa miešala cez noc, prefiltrovala sa a zahustila. Prečistenie (SiO2, etylacetát : dichlórmetán 1:1 ako elučné činidlo) poskytla zlúčeninu uvedenú v podnázve (3,2 g).
MS (APCI) 379 (M+H*)
c) [1 R-(1 a,2a,3p,4a)]-2-Bróm-4-[7-(butylamino)-5-(propyltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5cf]pyrimidin-3-yl]-3-hydroxycyklopentánmetanol
Do roztoku produktu z kroku (b) (3,2 g) v chloroforme (20 ml) sa pridala 48 % kyselina bromovodíková (20 ml). Zmes sa miešala pri laboratórnej teplote počas 15 minút, zahustila sa a spracovala sa s vodou (100 ml). Produkt sa zachytil filtráciou (3,3 g).
MS (APCI) 459/461 (M+H*)
d) (1S-1 a,3a,4P)-3-[7-(Butylamino)-5-(propyltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-ď]pyrimidin-3yl]-4-hydroxycyklopentánmetanol
Do roztoku produktu z kroku (c) (0,5 g) v toluéne (30 ml) sa pri teplote 80 °C pridal tributylstanniumhydrid (0,35 ml) a 2,2’-azobis(2-metylpropionitril) (10 mg). Zmes sa zahrievala počas 30 minút pri 80 °C, ochladila sa a produkt sa zachytil filtráciou (0,34 g).
MS (APCI) 381 (M+H*)
e) [1 R-(1 a^p^pjH-ftíBis^-metoxyfenylJfenylmetylloxylmetyll-Z-p-íbutylaminoJ-S(propyltioJ-SH-I^.S-triazolo^.S-ďjpyrimidin-S-yljcyklopentan-l-ol
Zmes produktu z kroku (d) (7.1 g), 4,4‘-dimetoxytrifenylmetylchloridu (6,31 g) a 4-dimetylaminopyridínu (2,32 g) v dichlórmetáne (300 ml) sa miešala pri laboratórnej teplote počas 48 hodín a prečistila sa (SiO2, etylacetát: dichlórmetán 3:97 až 10:90 ako elučné činidlo), čim sa získala zlúčenina uvedená v podnázve (10,1 g).
MS (FAB) 683 (M+H+)
f) 3-[[1 R-( 1 a,2p,4a)]-4-[[[Bis(4-metoxyfenyl)fenylmetyl]oxy]metyl]-2-[[( 1,1 -dimetyletyl)dimetylsilyl]oxy]-cyklopent-1-yl]-/V-butyl-5-(propyltiO)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-cQpyrimidín-7-amín
Zmes produktu z kroku (e) (10,1 g), terc-butyldimetylsilylchloridu (2,67 g) a imidazolu (1,16 g) v A/,A/-dimetylformarriide (300 ml) sa miešala pri laboratórnej teplote počas 48 hodín, zahustila sa a prečistila (S1O2, etylacetát: dichlórmetán 5:95 ako elučné činidlo), čím sa získala zlúčenina uvedená v podnázve (10,0 g).
MS (El) 796 (M+)
g) [1S-(1a,3al4p)]-3-[7*(Butylamino)-5>(propyltio)-3H*1l2l3-triazolo[4l5-d]pyrimidin-3yl]-4-[[(1,1 -dimetyletyl)dimetylsilyl]oxy]cyklopentánmetanol
Do roztoku produktu z kroku (f) (10,0 g) v zmesi nitrometán/metanol (95:5, 230 ml) sa pridal bezvodý bromid zinočnatý (27,5 g). Zmes sa miešala pri laboratórnej teplote počas 1 hodiny a vliala do vody (11) obsahujúcej octan amónny (100 g). Produkt sa extrahoval etylacetátom a prečistil sa (SiO2, etylacetát : dichlórmetán 1:9 ako elučné činidlo), čím sa získala zlúčenina uvedená v podnázve (5.6 g).
MS (APCI) 495 (M+H+)
h) [1 S-(1 a,3a,4p)]-3-[7-(Butylamino)-5-(propyltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-ď]pyrimidin-3yl]-4-[[(1,1 -dimetyletyl)dimetylsilyl]oxy]cyklopentánkarboxylová kyselina
Zmes produktu z kroku (g) (5,5 g) a pyridíniumdichrómanu (55 g) vN,Ndimetylformamide (300 ml) sa miešala pri laboratórnej teplote počas 7 hodín. Zmes sa vliala do vody (11) a produkt sa zachytil filtráciou a prečistil (S1O2. etylacetát:
dichlórmetán 2:8 ako elučné činidlo), čím sa získala zlúčenina uvedená v podnázve (4,6 g).
MS (APCI) 509 (M+H*)
i) [1 S-(1a,3a,4p)]-3-[7-(Butylamino)-5-(propyltio)-3H-1,2,3-triazolo|4,5-ď]pyrimiďm-3yl]-4-hydroxycyklopentánkarboxylová kyselina
Do roztoku produktu z kroku (h) (4,3 g) v tetrahydrofuráne (100 ml) sa pridal tetrabutylamóniumfluorid (20 ml, 1 M roztok v tetrahydrofuráne) a zmes sa miešala pri laboratórnej teplote cez noc. Zmes sa vliala do vody a produkt sa zachytil filtráciou, potom prečistil rekryštalizáciou (etylacetát/izohexán) (2,1 g).
MS (APCI) 395 (M+H+)
Príklad 2 [1S-(1a,3al4p)]-3-[7-(Butylamino)-5-[[4-(trifluórmetyl)fenyl]tio]-3H-1,2,3-triazolo[4,5-
d]pyrimidin-3-yl]-4-hydroxycyklopentánkarboxylová kyselina
a) [1 S-(1a,3a,4p)]-3-[7-(Butylamino)-5-(propylsulfonyl)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-ď]pyrimidin-3-yl]-4-hydroxycyklopentánkarboxylová kyselina
Do roztoku produktu z príkladu 1, kroku (i) (0,5 g) v zmesi acetonitril/voda (3:2, 100 ml) sa pridal Oxone® (5 g). Zmes sa miešala pri laboratórnej teplote počas 30 minút. Pridala sa voda a zmes sa extrahovala etylacetátom. Extrakt sa zahustil, čím sa získal produkt (0,5 g).
MS (APCI) 427 (M+H+)
b) [1 S-(1 a,3a,4p)]-3-[7-(Butylamino)-5-[[4-(trifluórmetyl)fenyl]tio]-3H-1,2,3-triazolo[4,5-cf]-pyrimidin-3-yl]-4-hydroxycyklopentánkarboxylová kyselina
Do suspenzie hydridu sodného (60 %, 0,18 g) νΛ/,/V-dimetylformamide (30 ml) sa pridal 4-(trifluórmetyl)tiofenol (0,8 g). Zmes sa miešala počas 30 minút, potom sa pridal produkt z kroku (a) (0,5 g). Zmes sa zahrievala pri 80 °C počas 2 hodín, ochladila sa a vliala do vody. Produkt sa extrahoval etylacetátom a prečistil sa (S1O2, etanol: dichlórmetán 1:9 ako elučné činidlo). Ďalším prečistením (HPLC, Novapak®
C18 kolóna, 0,1 % vodný octan amónny : acetonitril, gradientové eluovanie 40:60 až 0:100 počas 15 minút) sa získala zlúčenina uvedená v podnázve (0,145 g).
MS (APCI) 497 (M+H*)
NMR (de-DMSO) 12,29 (1H,s), 9,10 (1H,t), 7,84 (4H,q), 5,29 (1H,d), 4,83 (1H,m), 4,49 (1H,m), 3,19 (2H,m), 3,05 (1H,m), 2,49 až 2,30 (2H,m), 2,15 (1H,m), 1,95 (1H,m), 1,34 (1H,m), 1,10 (2H,m), 0,78 (3H,t).
Príklad 3
A/-[(1Sl3Rl4S)-3-[7-(Butylamino)-5-[[4-(trifIuórmetyl)fenyl]tio]-3/-/-1l2,3-triazolo[4,5-ď]pyrimidin-3-yl]-4-hydroxycyklopentylkarbonyl]-L-serín
A/./V-Diizopropyletylamín (1,0 ml) sa pridal do roztoku hydrochloridu tercbutylesteru L-serínu (0,5 g), bróm-tris-pyrolidinofosfóniumhexafluórfosfátu (1,0 g) a produktu z príkladu 2 (0,3 g) v tetrahydrofuráne (20 ml). Reakčná zmes sa miešala počas 1 hodiny pri laboratórnej teplote, potom sa vliala do vody a extrahovala etylacetátom. Extrakt sa zahustil a zvyšok sa rozpustil v zmesi kyselina trifluóroctová/dichlórmetán (1:1,100 ml). Po 1 hodine sa zmes zahustila a zvyšok sa prečistil (HPLC, Novapak® C18 kolóna, 0,1 % vodný octan amónny : acetonitril, gradientové eluovanie 10:90 až 0:100 počas 15 minút), čím sa získala zlúčenina uvedená v podnázve (0,17 g).
MS (APCI) 584 (M+H+)
NMR (de-DMSO) 9,12 (1H,t), 8,08 (1H,d), 7,83 (4H,q), 5,24 (1H,d), 4,89 (1H,brs), 4,80 (1H,m), 4,55 (1H,m), 4,30 (1H,m), 3,65 (2H,m), 3,15 (3H,m), 2,34 (2H,m), 2,08 (1H,m), 1,83 (IH.m), 1,34 (1H,m), 1,10 (2H,m), 0,77 (3H,t).
Príklad 4 /V-[(1S,3R,4S)-3-[7-(Butylarriino)-5-[[4-(trifluórmetyl)fenyl]tio]-3H-1,2,3-triazolo[4,5-cf]pyrimidin-3-yl]-4-hydroxycyklopentylkarbonyl]glycín
Pripravený podľa spôsobu z príkladu 2 použitím produktu z príkladu 1 a hydrochloridu metylesteru glycínu.
MS (APCI) 554 (M+H+)
NMR (de-DMSO) 9,11 (1 H,t), 8,24 (1H,t), 7,55 (4H,q), 5,26 (1H,d), 4,80 (1H,m), 4,55 (1H,m), 3,75 (2H,d), 3,16 (2H,m), 3,01 (1H,m), 2,28 (2H,m), 2,13 (1H,m), 1,81 (1H,m), 1,36 (2H,m), 1,12 (2H,m), 0,77 (3H,t).
Príklad 5 [1 S-[1 α,3β,4α(1 S*,2/?*)]]-3-Hydroxy-4-[7-[(2-fenylcyklopropyl)amino]-5-(propyltio)3H-1,2,3-triazolo[4,5-ď|pyrimidin-3-yl]cyklopentánkarboxylová kyselina
a) [3aR-[3aa,4a,6a(1R*,2S*),6aa]]-Tetrahydro-2,2-dimetyl-6-[7-[(2-fenylcyklopropyl)amino]-5-(propyltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-ď]pyrimidin-3-yl]-4H-cyklopenta-1,3dioxol-4-metanol
Λ/,/V-Diizopropyletylamín (21 ml) sa pridal do roztoku [3aR-(3aa,4a,6a,6aa)]6-[7-chlór-5-(propyltio)-3/-/-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-tetrahydro-2,2-dimetyl4H-cyklopenta-1,3-dioxol-4-metanolu (pripraveného podľa spôsobu opísaného vo WO 97/03084) (55 g) a (1R-ŕrans)-2-fenylcyklopropánamínu, [R-(R*,R*)]-2,3-dihydroxybutandioátu (1:1), (pripraveného podľa spôsobu opísaného L. A. Mitscherom a kol. v J. Med. Chem. 1986, 29, 2044) (11,3 g) v dichlórmetáne (500 ml). Zmes sa miešala pri laboratórnej teplote počas 3 hodín. Reakčná zmes sa premyla vodou, vysušila a odparila. Zvyšok sa prečistil (S1O2, etylacetát: dichlórmetán 3:7 ako elučné činidlo), čím sa získala zlúčenina uvedená v podnázve (19 g).
MS (APCI) 497 (M+H+)
b) [1 S-[ 1 α,2α,3β,5β(1 S*,2R*)]]-3-Hydroxymetyl-5-[7-(2-fenylcyklopropyl)amino]-5(propyltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-cf]pyrimidin-3-yl]cyklopentán-1,2-diol
Pripravený podľa spôsobu z príkladu 1 kroku (a) s použitím produktu z kroku (a). MS (APCI) 457 (M+H+)
c) [1R-[1a,2a,4a(1/?*,2S*),5a]]-4-[7-[(2-Fenylcyklopropyl)amino]-5-(propyltio)-3H-
1,2,3-triazolo[4,5-ď|-pyrimídin-3-yl]6-oxabicyklo[3.1.0]hexán-2-metanol
Pripravený podlá spôsobu z príkladu 1 kroku (b) s použitím produktu z kroku (b). MS (APCI) 439 (M+H+)
d) [1 R-[1 α,2α,3β,4α(1 R*,2S*)]]-2-Bróm-3-hydroxy-4-[7-[(2-fenylcyklopropyl)amino]5-(propyltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-c(]-pyrimidin-3-yl]cyklopentánmetanol
Pripravený podľa spôsobu z príkladu 1 kroku (c) s použitím produktu z kroku (c). MS (APCI) 519/521 (M+H+)
e) [1 S-[ 1 α,3β,4α(1 S*,2R*)]]-3-Hydroxy-4-[7-[(2-fenylcyklopropyl)amino]-5-(propyltio)SH-I^.S-triazolo^.S-ďJpyrimidin-S-ylJcyklopentánmetanol
Pripravený podľa spôsobu z príkladu 1 kroku (d) s použitím produktu z kroku (d). MS (APCI) 441 (M+H+)
f) [1 R-[1 α,2β,4β(1 R*,2S*)]]-4-[[[Bis(4-metoxyfenyl)fenylmetyl]oxy]metyl]-2-[7-[(2fenylcyklopropyl)amino]-5-(propyltio)-3/-/-1l2l3-triazolo[4l5-tf]pyrimidin-3-yl]cyklopentan-1-ol
Pripravený podľa spôsobu z príkladu 1 kroku (e) s použitím produktu z kroku (e). MS (APCI) 743 (M+H+)
g) 3-[[ 1 R,2f?l4S]-4-[[[Bis(4-metoxyfenyl)fenylmetyl]oxy]metyl]-2-[[(1,1 -dimetyletyl)dimetylsilyl]oxy]-cyklopent-1-yl]-/V-[[1R-(trans)]-2-fenylcyklopropyl)amino]-5(propyltio)-3/-/-1,2,3-triazolo[4,5-cf]pyrimidin-7-amin
Pripravený podľa spôsobu z príkladu 1 kroku (f) s použitím produktu z kroku (f).
NMR (dg-DMSO) 7,76 až 7,11 (18H,m), 6,70 (1H,br s), 5,32 (1H,d), 5,04 (1H,m), 4,00 (6H,s), 3,52 (1H,m), 3,42 až 3,20 (4H,m), 2,92 (IH.m), 2,78 (1H,m), 2,52 (1H,m), 2,42 (1H,m), 2,30 až 2,10 (2H,m), 1,98 (2H,m), 1,72 (2H,m), 1,20 (3H,t), 1,00 (9H,s), 0,13 (3H,s), 0,00 (3H,s).
h) [1 S-[1 α,3β,4α(1 S*,2R*)]-3-[[(1,1 -Dimetyletyl)dimetylsilyl]oxy]-4-[7-[(2-fenylcyklopropyl)amino]-5-(propyltio)-3/7-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyklopentánmetanol
Pripravený podľa spôsobu z príkladu 1 kroku (g) s použitím produktu z kroku (g). MS (APCI) 555 (M+H+)
i) [1S-[1a,3p,4a(1S*,2R*)]]-3-[[(1,1-Dimetyletyl)dimetylsilyl]oxy]-4-[7-[(2-fenylcyklopropyl)amino]-5-(propylťio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]-pyrimidin-3-yl]cyklopentánkarboxylová kyselina
Pripravená podľa spôsobu z príkladu 1 kroku (h) s použitím produktu z kroku (h).
MS (APCI) 569 (M+H+)
j) [1 S-[1a,3p,4a(1 S*,2R*)]]-3-Hydroxy-4-[7-[(2-fenylcyklopropyl)amino|-5-(propyltio)3/-/-1,2,3-triazolo[4,5-ď]-pyrimidin-3-yl]cyklopentánkarboxylová kyselina
Pripravená podľa spôsobu z príkladu 1 kroku (i) s použitím produktu z kroku (i).
MS (APCI) 455 (M+H+)
NMR (de-DMSO) 12,30 (1H,s), 9,34 (1H,d), 7,31 až 7,16 (5H,m), 5,32 (1H,d), 4,84 (1H,m), 4,57 (1H,m), 3,20 (1H,m), 3,10 (1H,m), 2,85 (2H,2xm), 2,48 (2H,m), 2,25 (1H,m), 2,15 (1H,m), 1,95 (1H,m), 1,52 (3H,m), 1,35 (1H,m), 0,81 (3H,t).
Príklad 6 /V-[(1S,3Rl4S)-3-[7-(Butylamino)-5-(propyltio)-3/-/-1,2,3-triazolo[4,5-c/Jpyrimidin-3-yl]4-hydroxycyklopentylkarbonyl]glycín
Pripravený podľa spôsobu z príkladu 3 s použitím produktu z príkladu 1 a tercbutylesteru glycínu.
MS (APCI) 450 (M-H+)
NMR (de-DMSO) 8,99 (1 H,t), 8,11 (1H,m), 5,28 (1H,m), 4,86 až 4,78 (1H,m), 4,60 až 4,58 (1H,m), 3,50 až 3,47 (1H,m), 3,70 až 3,68 (2H,d), 3,16 až 3,01 (3H,m), 2,41 až 2,18 (3H,m), 1,90 až 1,58 (5H,m), 1,40 až 1,28 (2H,m), 1,01 až 0,90 (6H,2x t).
Príklad 7 [1S-(1a,3a,43)]-3-[7-(Hexylamino)-5-(propyltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-cí]pyrimidin-3yl]-4-hydroxycyklopentánkarboxylová kyselina
a) Metylester kyseliny [1S-(1a,3a,4P)]-3-[[5-amino-6-chlór-2-(propyltio)pyrimidin-4yl]amino]-4-hydroxycyklopentánkarboxylovej
Roztok hydrochloridu metylesteru kyseliny [1S-[1a,3a,4p]-3-amino-4-hydroxycyklopentánkarboxylovej (pripravený podľa spôsobu opísaného S. Robertsom a kol. v J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1992, 1021) (1,90 g), 4,6-dichlór-5-nitro-2propyltiopyrimidínu (pripraveného podľa spôsobu opísaného vo WO 97/03084) (5,23 g) a trietylamínu (6,6 ml) v n-butanole (95 ml) sa zahrieval pod refluxom počas 3 hodín. Zmes sa zahustila a prečistila (SiO2, dietyléter: izohexán 1:3 ako elučné činidlo), čím sa získala zlúčenina uvedená v podnázve (3,36 g).
MS (APCI) 389 (M-H+, 100 %)
b) Metylester kyseliny [1S-(1a,3a,4p)]-3-[7-chlór-2-(propyltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5ď]pyrimidin-3-yl]-4-hydroxycyklopentánkarboxylovej
Do roztoku produktu z kroku (a) (2,90 g) v ľadovej kyseline octovej (100 ml) sa pridal železný prášok (2,1 g). Po 2 hodinách sa zmes neutralizovala nasýteným vodným hydrogenuhličitanom sodným a extrahovala dichlórmetánom, potom sa zahustila. Medziprodukt sa rozpustil v acetonitrile (150 ml) a pridal sa izoamyldusitan (1,20 ml). Roztok sa zahrieval pri teplote 60 °C počas 1 hodiny, potom sa odparil za získania surovej zlúčeniny uvedenej v podnázve (2,82 g).
MS (APCI) 429 (M+H*)
c) Metylester kyseliny [1S-(1a,3a,4p)]-3-[7-(hexylamino)-5-(propyltio)-3/-/-1,2,3triazolo[4,5-c/]pyrimidin-3-yl]-4-hydroxycyklopentánkarboxylovej
Roztok produktu z kroku (b) (1,3 g) a n-hexylamínu (0,43 ml) v 1,4-dioxáne (20 ml) sa miešal pri laboratórnej teplote počas 20 hodín a odparil sa za získania zlúčeniny uvedenej v podnázve (0,90 g).
MS (APCI) 435 (M-H*, 100 %)
d) [1 S-(1 a,3a,4p)]-3-[7-(Hexylamino)-5-(propyltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-c/]pyrimidin3-yl]-4-hydroxycyklopentánkarboxylová kyselina
Do roztoku produktu z kroku (c) (0,88 g) v metanole (5 ml) sa pridal roztok monohydrátu hydroxidu lítneho (0,18 g) vo vode (20 ml). Zmes sa miešala pri laboratórnej teplote počas 3 hodín a zahustila sa. Prečistením (HPLC, Novapak® C18 kolóna, 0,1 % vodná kyselina trifluóroctová : metanol, gradientové eluovanie 70:30 až 20:80 počas 20 minút) sa získala zlúčenina uvedená v názve (0,16 g).
MS (APCI) 423 (M+H*. 100 %)
NMR (de-DMSO) 8,99 (1 H,t), 5,31 (1H,m), 4,89 až 4,80 (1H,m), 4,59 až 4,52 (1H,m), 3,49 až 3,44 (2H,m), 3,14 až 3,00 (2H,m), 2,44 až 2,41 (2H,m), 2,33 až 2,24 (1H,m), 1,94 až 1,84 (1H,m), 1,76 až 1,55 (4H,m), 1,29 (6H,m), 1,06 (3H,t), 0,86 (3H,t).
Príklad 8 [1 S-(1 a,2p,4a)]-4-[7-(Butylamino)-5-(propyltio)-3/7-1,2,3-triazolo[4,5-ď]pyrimidin-3-yl]2-hydroxycyklopentánkarboxylová kyselina
a) [6aR-(6aa,8p,9a,9ap)]-8-[7-(Bijtylamino)-5-(propyltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-cQpyrimidin-3-yl]hexahydro-2,2,4,4-tetrakis(1-metyletyl)cyklopenta[f]-1,3,5,2,4-trioxadisilocin-9-ol
Zmes produktu z príkladu 1 kroku (a) (0,3 g), imidazolu (0,20 g) a 1,3-dichlór1,ľ,3,3'-tetraizopropyldisiloxánu (0,26 ml) vN,A/-dimetylformamide (5 ml) sa miešala pri laboratórnej teplote počas 2 hodín, zahustila sa a prečistila (S1O2, etylacetát : dichlórmetán 5:95 ako elučné činidlo), čim sa získala zlúčenina uvedená v podnázve (0.21 g).
MS (APCI) 639 (M+H*)
b) O-[8-[7-(Butylamino)-5-(propyltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-ď]pyrimidin-3yl]hexahydro-2,2,4,4-tetrakis(1-metyletyl)cyklopenta[f]-1,3,5,2,4-trioxadisilocin-9yljester kyseliny [6aR-(6aa,8p,9a,9ap)]-1H-imidazol-1-karbóntiovej
Do roztoku produktu z kroku (a) (3,1 g) vA/,/V-dimetylformamide sa pridal 1,1'tiokarbonyldiimidazol (0,95 g). Reakčná zmes sa zahrievala pri teplote 80 °C počas 6 hodín, zahustila a prečistila (SiO2l etylacetát: dichlórmetán 2:8 ako elučné činidlo), čím sa získala zlúčenina uvedená v podnázve (3,4 g).
MS (APCI) 749 (M+H*, 100 %)
c) [1 S-(1a,2p,4a)]-4-[7-(Butylamino)-5-(propyltio)-3F/-1 ^.S-triazolo^.S-djpyrimidin-Syl]-2-hydroxycyklopentánmetanol
Do roztoku produktu z kroku (b) (3,0 g) v toluéne (60 ml) sa pridal AIBN (50 mg) a tributylstanniumhydrid (6,3 ml). Reakčná zmes sa zahrievala pri teplote °C počas jednej hodiny, zahustila sa a prečistila (S1O2, etylacetát: dichlórmetán 5:95 ako elučné činidlo). Medziprodukt sa rozpustil v tetrahydrofuráne (50 ml) a nechal sa reagovať s tetrabutylamóniumfluoridom (1,0 M roztok v tetrahydrofuráne, 3 ml). Po 2 hodinách sa roztok zahustil a prečistil (SiO2, metanol: dichlórmetán 1:9 ako elučné činidlo), čím sa získala zlúčenina uvedená v podnázve (0,98 g).
MS (FAB) 381 (M+H+)
d) [1 R-(1 a,2p,4p)]-2-[[[Bis(4-metoxyfenyl)fenylmetyl]oxy]metyl]-4-[7-(butylamino)-5(propyltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-ďJpyrimidin-3-yl]cyklopentan-1-ol
Pripravený podľa spôsobu z príkladu 1 kroku (e) s použitím produktu z kroku (c). MS (FAB) 683 (M+H+)
e) 3-[[1R-(1a,3a,4p)]-3-[[[Bis(4-metoxyfenyl)fenylmetyl]oxy]metyl]-4-[[(1,1-dimetyletyl)dimetylsilyl]oxy]cyklopent-1-yl]-A/-butyl-5-(propyltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-ď|pyrimidín-7-amín
Pripravený podľa spôsobu z príkladu 1 kroku (f) s použitím produktu z kroku (d). MS (FAB) 797 (M+H+), 303 (100 %)
f) [1 S-(1 a,2p,4a)]-4-[7-(Butylamino)-5-(propyltio)-3/-/-1,2,3-triazolo[4,5-cf]pyrimidin-3yl]-2-[[(1,1-dimetyletyl)dimetylsilyl]oxy]cyklopentánmetanol
Pripravený podľa spôsobu z príkladu 1 kroku (g) s použitím produktu z kroku (e). MS (APCI) 495 (M+H+)
g) 1,1-Dimetyletylester kyseliny [1S-(1a,2p,4a)]-4-[7-(butylamino)-5-(propyltio)-3H1,2,3-triazolo[4,5-ď|pyrimidin-3-yl]-2-[[(1,1 -dimetyletyl)dimetylsilyl]oxy]cyklopentánkarboxylovej
Oxid chrómový (0,58 g) sa pridal do roztoku pyridínu (0,92 ml) v zmesi dichlórmetán/W,A/-dimetylformamid 4:1 (30 ml) a zmes sa miešala počas 15 minút. K tejto zmesi sa pridal produkt z kroku (f) (0,07 g) a následne acetanhydrid (0,92 ml) a tercbutanol (10,5 ml). Reakčná zmes sa miešala počas 48 hodín a vliala sa do vody. Produkt sa extrahoval dichlórmetánom a prečistil (SiO21 metanol : dichlórmetán 1:9 ako elučné činidlo), čím sa získala zlúčenina uvedená v podnázve (0,45 g).
26 .....
MS (APCI) 565 (M+H*)
h) [1 S-(1a,2p,4a)]-4-[7-(Butylamino)-5-(propyltio)-3H-1 ,2,3-triazolo[4,5-ď]pyrimidin-3yl]-2-hydroxycyklopentánkarboxylová kyselina
Roztok produktu z kroku (g) (0,44 g) v zmesi dichlórmetán/kyselina trifluóroctová 1:1 (50 ml) sa miešal pri laboratórnej teplote počas 4 hodín, vysušil sa a prečistil (HPLC, Novapak® C18 kolóna, 0,1 % vodný octan amónny : metanol, gradientové eluovanie 70:30 až 0:100 počas 20 minút) za získania zlúčeniny uvedenej v názve (0,12 g).
MS (APCI) 395 (M+H+)
NMR (de-DMSO) 9,87 (1 H,t), 5,29 (2H,m), 4,54 (1H,m), 3,49 (2H,mj, 3,13 (2H,m), 2,76 (1H,m), 2,56 (1H,m), 2,38 (2H,m), 2,16 (1H,m), 1,70 (2H,m), 1,66 (2H,m), 1,56 (2H,m), 0,97 (3H,t), 0,89 (3H,t).
Farmakologické údaje
Príprava na skúšku agonistickej/antagonistickej aktivity P27-receptora v premytých ľudských krvných doštičkách sa pre zlúčeniny podľa vynálezu uskutočnila nasledovne.
Ľudská žilová krv (100 ml) sa rovnomerne rozdelila do 3 skúmaviek, z ktorých každá obsahovala 3,2 % citrátu trisodného (4 ml) ako antikoagulačné činidlo. Skúmavky sa centrifúgovali počas 15 minút pri 240 G, čím sa získala platničkami obohatená plazma (PRP), ku ktorej sa pridalo 300 ng/ml prostacyklínu na stabilizáciu doštičiek počas premývania. PRP bez obsahu červených krviniek sa získala pomocou centrifúgovania počas 10 minút pri 125 G a následne ďalším centrifúgovaním počas 15 minút pri 640 G. Supernatant sa odložil a granule doštičiek sa resuspendovali v modifikovanom Tyrode roztoku bez obsahu vápnika (10 ml) (CFT), so zložením: NaCI 137 mM, NaHCO3 11,9 mM, NaH2PO4 0,4 mM, KCI 2,7 mM, MgCI2 1,1 mM, dextróza 5,6 mM, zaplynená zmesou 95 % O2/5 % CO2 a udržiavanom pri teplote 37 °C. Následne po pridaní ďalších 300 ng/ml PGI2 sa spojená suspenzia ešte raz centrifúgovala počas 15 minút pri 640 G. Supernatant sa odložil a doštičky sa najskôr resuspendovali v 10 ml CFT, pričom sa ďalej pridávalo CFT na nastavenie finálneho počtu doštičiek na 2 x 105/ml. Táto finálna suspenzia sa skladovala v 60 ml striekačke pri teplote 3 °C bez prístupu vzduchu. Na umožnenie
27’ obnovenia normálnej funkcie po PGI2-inhibicii sa doštičky použili pri štúdiách agregácie nie skôr ako 2 hodiny po finálnej resuspenzii.
Vo všetkých štúdiách sa 3 ml alikvotných podielov suspenzie doštičiek pridali do skúmaviek, ktoré obsahovali roztok CaCI2 (60 μΙ 50 mM roztoku s finálnou koncentráciou 1 mM). Pridal sa ľudský fibrinogén (Sigma, F 4883) a 8-sulfofenylteofylín (8-SPT, ktorý sa použil na blokovanie akejkoľvek Pragonistickej aktivity zlúčenín), čím sa získali finálne koncentrácie 0,2mg/ml (60 μΙ 10mg/ml roztoku koagulovateľného proteínu vo fýziologickom roztoku) a 300 nM (10 μ115 mM roztoku v 6 % glukóze). Doštičky alebo pufer sa podľa potreby pridali v objeme 150 μΙ do jednotlivých jamiek 96 jamkovej platničky. Všetky merania sa uskutočnili -trikrát pre doštičky od každého darcu.
Agonistická/antagonistická účinnosť sa stanovili nasledovne.
Odozvy agregácie v 96 jamkových platničkách sa merali s použitím zmeny vabsorbancii stanovenej čitačom platničiek pri 660 nm. Ako čítače platničiek sa použili buď Bio-Tec Ceres 900C, alebo Dynatech MRX.
Absorbancia každej jamky v platničke sa odčítala pri 660 nm, aby sa stanovila základná hodnota. Do každej jamky sa pridal fyziologický roztok alebo vhodný roztok testovanej zlúčeniny v objeme 10 ul, čím sa získala finálna koncentrácia 0, 0,01, 0,1, 1, 10 alebo 100 mM. Platnička sa potom pretrepávala počas 5 minút na kruhovej trepačke pri nastavení 10 a odčítaní absorbancie pri 660 nm. Agregácia pri tomto bode bola ukazovateľom agonistickej aktivity testovanej zlúčeniny. Potom sa do každej jamky pridal fyziologický roztok alebo ADP (30 mM; 10 μΙ zo 450 mM) a platnička sa pretrepávala počas ďalších 5 minút a následne sa odčítala absorbancia opäť pri 660 nm.
Antagonistická účinnosť sa stanovila ako percento inhibície kontrolnej ADP odozvy, aby sa získala hodnota IC50. Zlúčeniny uvedené v príkladoch vykazujú hodnoty pICso viac ako 5,0.
Claims (12)
- PATENTOVÉ NÄROKY1. Triazolo[4,5-ď]pyrimidínová všeobecného vzorca (I)R1 znamená CrCe-alkylovú, C3-C8-cykloalkylovú alebo fenylovú- skupinu, pričom každá z týchto skupín je prípadne substituovaná jedným alebo viacerými substituentami zvolenými zo skupiny zahrnujúcej halogén, OR6, NR7R8, SR9 alebo CrC6-alkylovú skupinu (ktorá samotná je prípadne substituovaná jedným alebo viacerými atómmi halogénu);R2 predstavuje Ci-Ce-alkylovú skupinu, prípadne substituovanú jedným alebo viacerými substituentami zvolenými zo skupiny zahrňujúcej halogén, OR6, NR7R8, SR9, C3-Ce-cykloalkylovú skupinu, arylovú skupinu (pripadne substituovanú jednou alebo viacerými alkylovými skupinami a/alebo atómmi halogénu), alebo CrCe-alkylovú skupinu; aleboR2 znamená C3-Ca-cykloalkylovú skupinu, prípadne substituovanú jedným alebo viacerými substituentami zvolenými zo skupiny zahrňujúcej halogén, OR6, NR7R8, SR9, CrCe-alkylovú alebo fenylovú skupinu (pričom posledné dve skupiny sú prípadne substituované jedným alebo viacerými substituentami zvolenými zo skupiny zahrňujúcej halogén, NO2. C(O)R6, OR6, SR9, NR10R11, fenylovú a CrC6-alkylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná jedným alebo viacerými atómmi halogénu);jeden zo substituentov R3 alebo R4 znamená vodík a druhý predstavuje hydroxyskupinu;X znamená hydroxyskupinu alebo NHR5;R5 znamená Ci-C6-alkylovú skupinu substituovanú skupinou COOH alebo C(O)NR7R8 a prípadne jedným alebo viacerými ďalšími substituentami zvolenými zo skupiny zahrňujúcej halogén, OR12, C(NH)NR13R14, C(O)NR15R16, fenylovú skupinu (prípadne substituovanú jednou alebo viacerými skupinami zvolenými zo skupiny zahrňujúcej halogén, NO21 C(O)R6, OR6, NR7R8, SR9 a Ci-C6-alkylovú skupinu) alebo CrCe-alkylovú skupinu (prípadne substituovanú jednou alebo viacerými hydroxyskupinami alebo fenylovými skupinami); aleboR5 znamená laktámový kruh vzorca (i):v ktorom Q znamená časť (CH2)m, pričom m je 1, 2 alebo 3; Z znamená atóm kyslíka, C(O) alebo CH2 a R18 predstavuje vodík alebo Ci-Ce-alkylovú skupinu;R6, R9, R12, R13, R14, R15 a R16 znamenajú nezávisle od seba vodík alebo Ci-Ce-alkylovú skupinu;R7 a R8 znamenajú nezávisle od seba vodík, Ci-C6-alkylovú skupinu (prípadne substituovanú jednou alebo viacerými fenylovými skupinami) alebo fenylovú skupinu; aR10 a R11 znamenajú nezávisle od seba vodík, Ci-C6~alkylovú skupinu alebo acylovú skupinu;alebo jej farmaceutický prijateľná soľ alebo solvát.
- 2. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorá má nasledujúcu stereochémiu:
- 3. Zlúčenina podľa nároku 1 alebo nároku 2, kde R1 predstavuje CrCg-alkylovú skupinu alebo fenyl substituovaný CrC6-alkylovou skupinou, ktorá je substituovaná jedným alebo viacerými atómmi fluóru.
- 4. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 3, v kde R2 predstavuje Ci-C8alkylovú skupinu.
- 5. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 4, kde R3 znamená hydroxyskupinu a R4 znamená vodík.
- 6. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 5, kde X znamená skupinu vzorca OH alebo NHR5, kde R5 predstavuje CrC6-alkylovú skupinu substituovanú skupinou COOH a prípadne ďalej substituovanú Ci-Ce-alkylovou skupinou substituovanou skupinou OH.
- 7. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je [1 S-(1 a,3a,4p)]-3-[7-(butylamino)-5-(propyltio)-3H-1 ^.S-triazolo^.S-ďjpyrimidin3-yl]-4-hydroxycyklopentánkarboxylová kyselina, [1 S-( 1 a,3a,4p)]-3-[7-(butylamino)-5-[[4-(trifluórmetyl)fenyl]tio]-3/7-1,2,3-triazolo[4,5-ď|pyrimidin-3-yl]-4-hydroxycyklopentánkarboxylová kyselina,N-[(1S,3R,4S)-3-[7-(butylamino)-5-[[4-(trifluórmetyl)fenyl]tio]-3H-1,2,3-triazolo^.S-ďJpyrimidin-S-ylJ^-hydroxycyklopentylkarbonylj-L-serín, /V-[(1S,3/?l4S)-3-[7-(butylamino)-5-[[4-(trifluórmetyl)fenyl]tio]-3A7-1,2,3-triazolo[4,5-ď]pyrimidin-3-yl]-4-hydroxycyklopentylkarbonyl]glycin, [1 S-[ 1 α,3β,4α( 1 S*,27?*)]]-3-hydroxy-4-[7-(2-fenylcyklopropyl)amino]-5-(propyltio)3H-1,2,3-triazolo[4,5-ď]pyrimidin-3-yl]cyklopentánkarboxylová kyselina,N-[(1 S,3R,4S)-3-[7-(butylamino)-5-(propyltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-ď]pyrimidin-3yl]-4-hydroxycyklopentylkarbonyl]glycín, [1 S-(1 a,3a,4p)]-3-[7-(hexylamino)-5-(propyltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin3-yl]-4-hydroxycyklopentánkarboxylová kyselina, [1 S-(1 a,2p,4a)]-4-[7-(butylamino)-5-(propyltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-ď]pyrimidin3-yl]-2-hydroxycyklopentánkarboxylová kyselina a ich farmaceutický prijateľné soli.
- 8. Spôsob prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca (I), vyznačujúci sa tým, že zahrňuje oxidáciu zlúčeniny všeobecného vzorca (II) kde R1, R2, R3 a R4 sú definované vyššie pri vzorci (I) alebo sú ich chránenými derivátmi, a prípadne následne zahrňuje v akomkoľvek poradí:• konvertovanie zlúčeniny vzorca (I) na ďalšiu zlúčeninu vzorca (I), • odstránenie chrániacich skupín, • vytvorenie farmaceutický prijateľnej soli alebo solvátu.
- 9. Farmaceutická kompozícia, vyznačujúca sa tým, že obsahuje zlúčeninu podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 7 v kombinácii s farmaceutický prijateľným riedidlom, pomocnou látkou alebo nosičom.
- 10. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 7 na použitie v terapii.
- 11. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 7 na použitie pri liečení angíny.
- 12. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 7 na použitie pri liečení poruchy agregácie krvných doštičiek.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE9702774A SE9702774D0 (sv) | 1997-07-22 | 1997-07-22 | Novel compounds |
| PCT/SE1998/001394 WO1999005144A1 (en) | 1997-07-22 | 1998-07-15 | Novel compounds |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK188299A3 true SK188299A3 (en) | 2000-08-14 |
Family
ID=20407805
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK1882-99A SK188299A3 (en) | 1997-07-22 | 1998-07-15 | Triazolo [4,5-d]pyrimidine compounds, preparation thereof, pharmaceutical compositions containing them and their use |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6166022A (sk) |
| EP (1) | EP0998475B1 (sk) |
| JP (1) | JP2001510843A (sk) |
| KR (1) | KR20010022084A (sk) |
| CN (1) | CN1270591A (sk) |
| AT (1) | ATE216390T1 (sk) |
| AU (1) | AU8370798A (sk) |
| BR (1) | BR9811028A (sk) |
| CA (1) | CA2296426A1 (sk) |
| DE (1) | DE69804966T2 (sk) |
| EE (1) | EE200000048A (sk) |
| HU (1) | HUP0003826A3 (sk) |
| ID (1) | ID25856A (sk) |
| IL (1) | IL134111A0 (sk) |
| IS (1) | IS5352A (sk) |
| NO (1) | NO20000313L (sk) |
| PL (1) | PL338181A1 (sk) |
| SE (1) | SE9702774D0 (sk) |
| SK (1) | SK188299A3 (sk) |
| TR (1) | TR200000152T2 (sk) |
| WO (1) | WO1999005144A1 (sk) |
Families Citing this family (25)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE9702773D0 (sv) * | 1997-07-22 | 1997-07-22 | Astra Pharma Prod | Novel compounds |
| CA2316264A1 (en) * | 1998-02-17 | 1999-08-19 | Brian Springthorpe | Novel triazolo(4,5-d)pyrimidine compounds |
| ES2214311T3 (es) * | 1999-09-09 | 2004-09-16 | Chirotech Technology Limited | Ciclopentenos sustituidos, su preparacion y su uso para andamios quirales. |
| SE9904129D0 (sv) * | 1999-11-15 | 1999-11-15 | Astra Pharma Prod | Novel compounds |
| US6897201B2 (en) | 2000-08-21 | 2005-05-24 | Inspire Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for the treatment of glaucoma or ocular hypertension |
| US7452870B2 (en) * | 2000-08-21 | 2008-11-18 | Inspire Pharmaceuticals, Inc. | Drug-eluting stents coated with P2Y12 receptor antagonist compound |
| US7132408B2 (en) * | 2000-08-21 | 2006-11-07 | Inspire Pharmaceuticals, Inc. | Composition and method for inhibiting platelet aggregation |
| US7018985B1 (en) | 2000-08-21 | 2006-03-28 | Inspire Pharmaceuticals, Inc. | Composition and method for inhibiting platelet aggregation |
| AR039558A1 (es) * | 2000-08-21 | 2005-02-23 | Inspire Pharmaceuticals Inc | Composiciones y metodo para el tratamiento de glaucoma o hipertension ocular |
| US7115585B2 (en) * | 2000-08-21 | 2006-10-03 | Inspire Pharmaceuticals, Inc. | Compositions for treating epithelial and retinal tissue diseases |
| US7435724B2 (en) * | 2002-02-27 | 2008-10-14 | Inspire Pharmaceutical, Inc. | Degradation-resistant mononucleoside phosphate compounds |
| PL1668002T3 (pl) | 2003-10-03 | 2010-02-26 | Portola Pharm Inc | 2,4-diokso-3-chinazolinyloarylowe pochodne sulfonylomocznika |
| AU2004279809B2 (en) | 2003-10-03 | 2010-07-15 | Portola Pharmaceuticals, Inc. | Substituted isoquinolinones |
| US7504497B2 (en) | 2003-10-21 | 2009-03-17 | Inspire Pharmaceuticals, Inc. | Orally bioavailable compounds and methods for inhibiting platelet aggregation |
| WO2005040174A1 (en) | 2003-10-21 | 2005-05-06 | Inspire Pharmaceuticals, Inc. | Tetrahydro-furo`3,4-d!dioxole compounds and compositions and method for inhibiting platelet aggregation |
| US7335648B2 (en) | 2003-10-21 | 2008-02-26 | Inspire Pharmaceuticals, Inc. | Non-nucleotide composition and method for inhibiting platelet aggregation |
| US7749981B2 (en) | 2003-10-21 | 2010-07-06 | Inspire Pharmaceuticals, Inc. | Drug-eluting stents coated with non-nucleotide P2Y12 receptor antagonist compound |
| MX2007003836A (es) | 2004-09-29 | 2007-08-20 | Portola Pharm Inc | 2h-1,3-benzoxazin-4(3h)-onas sustituidas. |
| US7932376B2 (en) | 2005-05-05 | 2011-04-26 | Inspire Pharmaceuticals, Inc. | Pyrimidine-based non-nucleotide composition and method for inhibiting platelet aggregation |
| JPWO2007020935A1 (ja) * | 2005-08-17 | 2009-02-26 | 小野薬品工業株式会社 | Ｐ２ｙ１２受容体および／またはｐ２ｙ１４受容体ブロッカーを含有してなる疼痛治療剤 |
| ZA200804241B (en) | 2005-11-03 | 2009-09-30 | Portola Pharm Inc | [4-(6-halo-7-substituted-2,4-dioxo-1,4-dihydro-2H-quina-zolin-3-yl)-phenyl]-5-chlorothiophen-2-yl-sulfonylureas and forms and methods related thereto |
| WO2008054795A2 (en) * | 2006-10-31 | 2008-05-08 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | Triazolopyrimidine derivatives as adp p2y12 receptor antagonists |
| US9725479B2 (en) | 2010-04-22 | 2017-08-08 | Ionis Pharmaceuticals, Inc. | 5′-end derivatives |
| WO2011150205A2 (en) * | 2010-05-27 | 2011-12-01 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Highly selective asymmetric hydroformylation of (1s,4r) or (1r,4s)-2-azabicyclo[2.2.1]hept-5-en-3- one (+) or (-)-lactam |
| US9458244B2 (en) | 2012-12-28 | 2016-10-04 | Abbvie Inc. | Single chain multivalent binding protein compositions and methods |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4742064A (en) * | 1985-09-10 | 1988-05-03 | Regents Of The University Of Minnesota | Antiviral carbocyclic analogs of xylofuranosylpurines |
| GB8826205D0 (en) * | 1988-11-09 | 1988-12-14 | Wellcome Found | Heterocyclic compounds |
| US5506347A (en) * | 1993-02-03 | 1996-04-09 | Gensia, Inc. | Lyxofuranosyl analogues of adenosine |
| SK283206B6 (sk) * | 1995-07-11 | 2003-03-04 | Astra Pharmaceuticals Ltd. | Inhibítory agregácie krvných doštičiek, spôsob ich prípravy, farmaceutická kompozícia s ich obsahom a ich použitie |
-
1997
- 1997-07-22 SE SE9702774A patent/SE9702774D0/xx unknown
-
1998
- 1998-07-15 EE EEP200000048A patent/EE200000048A/xx unknown
- 1998-07-15 PL PL98338181A patent/PL338181A1/xx not_active Application Discontinuation
- 1998-07-15 KR KR1020007000653A patent/KR20010022084A/ko not_active Withdrawn
- 1998-07-15 JP JP2000504140A patent/JP2001510843A/ja active Pending
- 1998-07-15 US US09/155,567 patent/US6166022A/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-07-15 AT AT98934108T patent/ATE216390T1/de active
- 1998-07-15 TR TR2000/00152T patent/TR200000152T2/xx unknown
- 1998-07-15 WO PCT/SE1998/001394 patent/WO1999005144A1/en not_active Ceased
- 1998-07-15 ID IDW20000145D patent/ID25856A/id unknown
- 1998-07-15 CA CA002296426A patent/CA2296426A1/en not_active Abandoned
- 1998-07-15 BR BR9811028-4A patent/BR9811028A/pt not_active IP Right Cessation
- 1998-07-15 EP EP98934108A patent/EP0998475B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-15 DE DE69804966T patent/DE69804966T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1998-07-15 AU AU83707/98A patent/AU8370798A/en not_active Abandoned
- 1998-07-15 SK SK1882-99A patent/SK188299A3/sk unknown
- 1998-07-15 CN CN98809157A patent/CN1270591A/zh active Pending
- 1998-07-15 HU HU0003826A patent/HUP0003826A3/hu unknown
- 1998-07-15 IL IL13411198A patent/IL134111A0/xx unknown
-
2000
- 2000-01-19 IS IS5352A patent/IS5352A/is unknown
- 2000-01-21 NO NO20000313A patent/NO20000313L/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU8370798A (en) | 1999-02-16 |
| NO20000313D0 (no) | 2000-01-21 |
| JP2001510843A (ja) | 2001-08-07 |
| DE69804966D1 (de) | 2002-05-23 |
| IS5352A (is) | 2000-01-19 |
| ATE216390T1 (de) | 2002-05-15 |
| CN1270591A (zh) | 2000-10-18 |
| IL134111A0 (en) | 2001-04-30 |
| HUP0003826A3 (en) | 2001-11-28 |
| PL338181A1 (en) | 2000-10-09 |
| CA2296426A1 (en) | 1999-02-04 |
| KR20010022084A (ko) | 2001-03-15 |
| EE200000048A (et) | 2000-10-16 |
| BR9811028A (pt) | 2000-08-01 |
| SE9702774D0 (sv) | 1997-07-22 |
| HUP0003826A2 (hu) | 2001-04-28 |
| ID25856A (id) | 2000-11-09 |
| NO20000313L (no) | 2000-03-22 |
| DE69804966T2 (de) | 2002-11-07 |
| EP0998475A1 (en) | 2000-05-10 |
| EP0998475B1 (en) | 2002-04-17 |
| WO1999005144A1 (en) | 1999-02-04 |
| US6166022A (en) | 2000-12-26 |
| TR200000152T2 (tr) | 2000-07-21 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SK188299A3 (en) | Triazolo [4,5-d]pyrimidine compounds, preparation thereof, pharmaceutical compositions containing them and their use | |
| JP5415383B2 (ja) | 新規なトリアゾロ（４，５−ｄ）ピリミジン化合物の製造のための中間体 | |
| EP0996620B1 (en) | Novel compounds | |
| JP4859321B2 (ja) | 新規の［１，２，３］−トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン化合物 | |
| US6767910B1 (en) | Triazolo[4,5-d]pyrimidinyl compounds | |
| JP2003519080A (ja) | 新規のトリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン化合物 | |
| EP1232172A1 (en) | Novel ribose compounds | |
| US7034032B2 (en) | Cyclopentan-2-ol-1-yl-[1,2,3]triazolo[4,5-D]pyrimidine compounds | |
| US6844348B2 (en) | 2,3,4-cyclopentan-2,3,4-triol-1-yl compounds | |
| CZ2000232A3 (cs) | Nové sloučeniny | |
| MXPA00000683A (en) | Novel compounds | |
| CZ2000231A3 (cs) | Nové sloučeniny | |
| HK1056361B (en) | Novel compounds |