SK187899A3 - Compositions, kits, and methods for inhibiting cerebral neurovascular disorders and muscular headaches - Google Patents

Description

Oblasť techniky

Tento vynález sa týka kompozícií, kitov a spôsobov na inhibovanie muskulárnych bolestí hlavy a cerebrálnych neurovaskulárnych porúch okrem iných vrátane neurovaskulárnych bolestí hlavy, migrén, histamínových cefalalgií, tinitu, cerebrovaskulárneho spazmu, ischemických porúch a záchvatov.

Doterajší stav techniky

Bolesť hlavy je spoločným symptómom veľkého počtu chorôb a porúch okrem iných vrátane migrény, svalovej tenzie, systémovej alebo intrakraniálnej infekcie, intrakraniálneho nádoru, zranení hlavy, ťažkej hypertenzie, cerebrálnej hypoxie, istých chorôb očí, nosa, hrdla, zubov a uší a bolesti hlavy s neurčenou príčinou.

Zriedkavejšie sa vyskytujúce bolesti hlavy možno často pripísať príčinám spojeným s konkrétnym zážitkom pacienta, napríklad únava, horúčka, požitie alkoholu, kontrakcia svalu, tenzia a podobne. Príčina pretrvávajúcich alebo opakujúcich sa bolestí hlavy sa často určuje len ťažko. Medzi pretrvávajúce alebo opakujúce sa bolesti hlavy patria okrem iného muskulárne bolesti hlavy, napríklad tenzné alebo svalovo-kontrakčné bolesti hlavy, a neurovaskulárne bolesti hlavy, napríklad migrény a histamínové cefalalgie.

Cerebrálne neurovaskulárne poruchy (CNvD) sú charakteristické jedným alebo viacerými narušeniami normálnej funkcie aspoň jedného komponentu cerebrálneho vaskulárneho alebo nervového systému u človeka. Medzi CNvD patrí napríklad migréna, histamínové cefalalgie, iné bolesti hlavy neurovaskulárnej etiológie, tinitus a cerebrovaskulámy spazmus. Ľudskí pacienti postihnutí CNvD prežívajú jedinú epizódu poruchy, opakujúce sa epizódy, pretrvávajúce epizódy aíebo kombináciu týchto vzorcov. Individuálna epizóda sa označuje ako akútna CNvD.

Mnohé CNvD, ako napríklad cerebrálne vaskulárne príhody, reverzibilné ischemické neurologické defekty a prechodné ischemické záchvaty (TIA), sú spojené s funkčnou cerebrálnou ischémiou. Tieto sú často nehemoragické a majú trombotickú, embolickú a vazospastickú etiológiu. Navyše intrakraniálny vazospazmus bežne postihuje pacientov, ktorí zažili akútnu cerebrálnu ischemickú príhodu, napríklad mŕtvicu, a po trombolytickej terapii je často problematický. Počas akútnych cerebrálnych ischemických príhod a po nich sa objavuje množstvo symptómov. Neurovaskuláme bolesti hlavy skutočne majú vazomotorický komponent, ktorý môže byť zodpovedný za isté alebo mnohé zo symptómov vnímaných pacientmi, ktorí sú postihnutí pretrvávajúcimi alebo opakujúcimi sa neurovaskulárnymi bolesťami hlavy, ako sú migrény a histamínové cefalalgie.

Boli navrhnuté teórie, že bolesti hlavy neurovaskulárnej etiológie, napríklad migrény, sú dôsledkom uvoľňovania neurotransmitrov trojklanými nervami, ktoré inervujú cerebrálne cievy (Moskowitz a kol., 1979, Lancet 2: 883-885). Pri narušení je trojklaný ganglion schopný antidromického uvoľňovania excitačných a iných neurotransmitrov, ktoré iniciujú sterilný zápal (Demarin a kol., 1994, Funct. Neurol. 9235-245; Moskowitz, 1984, Ann. Neurol. 16: 157-168; Moskowitz, 1993, Neurol. 43 (Suppl. 3): S16-S20). Štúdie stimulácie trigeminalu, cerebrálneho prietoku krvi a neurapeptidov na zvieracích modeloch a na ľuďoch poskytujú podporu pre túto teóriu (Goadsby a kol., 1993, Ann. Neurol. 33: 48-56; Goadsby a kol., 1991, Headache, 31: 365-370; Goadsby a kol., 1990, Ann. Neurol. 28: 183-187; Edvinsson a kol., 1994, Cephalalgia 14: 88-96). Bolo postulované, že zmeny v cerebrálnom prietoku krvi, ktoré spúšťa stimulácia trigeminalu, sú sprostredkované sfenopalatinálnym ganglionom (ďalej len SPG) Goadsby a kol., 1987, Am. J. Physiol. 22: R270-R274; Lambert a kol. 1984, J. Neurosurg. 61: 307-315; Walters a kol., 986, Strake 17:488-494; Suzuki a kol., 1989, Neuroscience 30: 595-604).

Ďalšia teória predpokladá, že pôvodcom bolestí hlavy neurovaskulárnej etiológie je oxid dusičný (Olesen a kol., 1995, Cephalalgia 15: 94-100). Keďže SPG a súvisiace postsynaptické a neurovaskuláme štruktúry obsahujú mnoho buniek, ktoré vylučujú syntetázu oxidu dusičného, SPG sprostredkuje zmeny v cerebrálnom krvnom prietoku, ktoré sú spúšťané stimuláciou trigeminalu podľa tohto modelu.

Bez ohľadu na to, či je pôvodcom bolestí hlavy neurovaskulárnej etiológie neuroransmiter, oxid dusičný, oba alebo ani jeden z nich, je jasné, že SPG a iné dorzonazálne nervové štruktúry sú kľúčové komplexné štruktúry na zameranie liečby bolestí hlavy neurovaskulámeho pôvodu, pričom taká liečba bude okrem iného zahŕňať liečbu bolesti spojenej s takou cefalalgiou. Spôsoby liečby bolestí hlavy neurovaskulárnej etiológie, ktoré boli opísané v doterajšom stave techniky, neposkytli trvalú a účinnú úľavu od akútnych neurovaskulárnych epizód bolestí hlavy.

Migréna

Migréna je porucha charakterizovaná pretrvávajúcou bolesťou hlavy, ktorá môže byť závažná, ktorá môže byť spojená so zrakovými a gastrointestinálnymi poruchami a ktorá môže byť aj recidivujúca. V niektorých prípadoch ataku migrény predchádzajú zrakové zmeny (označované niektorými lekármi ako “aura”) alebo iné symptómy. Také prodromálne symptómy môžu byť spôsobené intrakraniálnou vazokonstrikciou. Presná etiológia migrény je neznáma. Publikované údaje naznačujú, že sa na nej môže zúčastňovať geneticky prenášané funkčné narušenie intra- a extrakraniálneho obehu. Je známe, že bolesť hlavy spojenú s migrénou sprevádzajú regionálne zmeny v cerebrálnom prietoku krvi, ktoré možno pripísať intrakraniálnej arteriálnej vazodilatácii. Niektorí výskumníci pripisujú bolesť hlavy spojenú s migrénou látkam uvoľňovaným v dôsledku alebo v spojení s dilatáciou skalpových artérií počas akútnej epizódy migrény (napr. Berkow a kol., ed., 1992, The Merck Manual of Diagnosis and Therapy, Merck Research Laboratories, Rahway, N J, s. 1425-1426).

Medzi prodromálne symptómy akútnej epizódy migrény okrem iného patri depresia, podráždenosť, nepokojnosť, anorexia, scintilujúce skotómy, zrakové zmeny ako videnie hviezdičiek a cik-cak čiar, parestézie a hemiparéza. Tieto prodromálne symptómy môžu zmiznúť krátko pred tým, ako sa prejaví migréna, alebo môžu pretrvať až do nástupu migrény alebo aj dlhšie.

Bolesť hlavy spojená s migrénou môže byť jednostranná alebo generalizovaná. Migrény často sprevádza nauzea, zvracanie a fotofóbia. Symptómy majú u jednotlivých pacientov určitú pravidelnosť, ale bolesť hlavy nemusí vždy byť na tej istej strane. Pacienti postihnutí migrénou môžu migrény dostávať vo frekvencii medzi dennou až raz za niekoľko mesiacov. Neliečená akútna epizóda migrény môže trvať dlhý čas, napríklad celé hodiny alebo dni.

Približne 17% dospelých žien a približne 6% dospelých mužov dostáva migrénu každý rok (Stewart a kol., 1994, Neurol. (Suppl. 4): S 17-523; Lipton a kol., 1993 Neurology 43 (Suppl. 3): S6-S10; Osterhaus a kol., 1992, PharmacoEconomics 2: 67-76). Migréna sa môže objaviť v akomkoľvek veku, ale obyčajne začína medzi desiatym a tridsiatym rokom. Migrény často čiastočne alebo úplne ustupujú po päťdesiatom roku veku. V genealógii pacienta postihnutého migrénou možno často zistiť históriu migrén.

Na zníženie frekvencie recidívy migrén sa odporúčali rôzne nešpecifické lekárske a chirurgické postupy. Medzi také postupy patrí chirurgický zákrok, poradenstvo, účasť pacienta na postupoch biologickej spätnej väzby a podávanie metysergidu, propanololu, blokátora kalciového kanála ako napríklad verapamilu, ergotamínového prípravku ako napríklad dihydroergotaminu, alebo agonistu serotonínového receptora ako napríklad sumatriptanu. Niektoré postupy na zníženie frekvencie recidív migrény môžu istým pacientom priniesť úžitok, ale nie sú vhodné na úľavu pri bolesti spojenej s akútnou epizódou migrény, ktorá už začala.

Medzi liečebné postupy, ktoré boli odporúčané na liečbu akútnej epizódy migrény, patrí podávanie aspirínu, kodeínu, serotonínového agonistu ako napríklad sumatriptanu, ergotu, ergotamínu, kofeínu, narkotika, vínanu butorfanolu, meperidínu alebo kombinácie týchto zlúčenín. Podanie akejkoľvek kombinácie týchto zlúčenín neponúklo uspokojivú alebo trvalú úľavu od bolesti alebo iných symptómov spojených s akútnou epizódou migrény u mnohých pacientov. Navyše sa udáva, že podanie týchto zlúčenín sprevádza množstvo vedľajších účinkov vrátane závratov, nauzey, somnolencie, únavy, bolesti v hrudníku, infarktu myokardu, hypertenzie, hypertenznej krízy, hyperémie hrudníka, tváre a krku, gastrointestinálnych ťažkostí, omámenosti, závislosti na liekoch a podobne. Okrem toho sú niektoré z týchto zlúčenín kontraindikované pre mnohých pacientov, napríklad tehotné ženy, dojčiace ženy, pacientov užívajúcich inhibítory monoamínoxidázy, pacientov s anamnézou ischemickej choroby srdca, vredov, gastritídy, obličkovej choroby, choroby pečene a iných chorôb.

Aktuálne populárne liečby migrény zahŕňajú podávanie farmaceutický účinného prostriedku, ktorý interaguje so serotonínovým receptorom na povrchoch cerebrálnych artérií (Goadsby, 1995, In: Migraine: Pharmacology and Genetics, Sandler et al., Eds., s. 67-81; Cambridge a kol., 1995, Brit. J. Pharmacol. 114: 961968; Ferrari a kol., 1995, Euro. J. Neurol. 2: 5-21). Medzi agonistov serotonínového receptora patrí sumatriptan (Imitrex™, Glaxo Wellcome Inc., Research Triangle NC), zolmitriptan (Zomig™, Zeneca Pharmaceuticals, Wilmington, DE), a rizatriptan (Maxalt™, Merck & Co., West Point, PA). Predpokladá sa, že agonisti serotonínového receptora prinášajú úľavu od akútnej epizódy migrény tým, že spôsobujú obnovenie regulovaného kraniálneho prietoku krvi, čím zastavia epizódu akútnej migrény. (Hamel a kol., 1993 Mol. Pharmacol. 44: 242-246). Podávanie agonistov serotonínového receptora intravenóznymi, orálnymi a intrarektálnymi cestami je však neúčinné. Tieto cesty podania majú za následok systémovú distribúciu agonistu, ktorá zvyšuje dostupnosť agonistu pre hepatické tkanivo a iné miesta, kde sa agonisti metabolizujú. Navyše systémová distribúcia jedného z agonistov má za následok distribúciu agonistu na miesta, kde agonista vyvoláva nežiaduce vedľajšie účinky (Saper, 1997, Headache 37 (Suppl. 1): S1S14). Bolo by preto výhodné podávať prostriedok, ktorý nevyžaduje systémové dodanie.

Intranazálne podanie lidokaínu na úľavu bolesti spojenej s migrénou skúmal v nekontrolovanej štúdii Kudrow a kol. (1995, Headache, 35: 79-82). V tejto štúdii mnoho pacientov necítilo žiadnu úľavu a boli pod profylaktickou migrénovou medikáciou. V kontrolovanej štúdii Maizels a spolupracovníci hodnotili účinnosť intranazálne podávaného lidokaínu, krátkodobejšie pôsobiaceho lokálneho anestetika, na liečbu akútnych epizód migrény (Maizels a kol., 1996, 1. Amer. Med. Assoc. 276:319-321). Vysoké koncentrácie lidokaínu podaného intranazálne znížili bolesť hlavy do pätnástich minút u 55% takto liečených pacientov. U mnohých z týchto pacientov však po liečbe pretrvala výrazná bolesť a súvisiace symptómy. Signifikantný počet pacientov na dosiahnutie prijateľnej úľavy potreboval ďalšiu liečbu inými typmi liekov proti migréne. Akútna epizóda migrény navyše často recidivovala čoskoro po liečbe, obyčajne v priebehu prvej hodiny.

Histamínové cefalalgie

Histamínová cefalalgia predstavuje bolesť hlavy, ktorá je charakteristická opakujúcimi sa epizódami jednostrannej neznesiteľnej bolesti obyčajne sa vyskytujúcej na tej istej strane hlavy pacienta. Tieto bolesti hlavy sú typicky okulofrontálne alebo okulotemporálne s príležitostným vyžarovaním do hornej čeľuste a opisujú sa ako vŕtavej, nepulzujúcej povahy. S bolesťou hlavy sa spája jeden alebo viacero sprievodných príznakov vrátane konjunktiválnej injekcie, upchatia nosa, lakrimácie, rinorey, zvýšenia telesnej teploty, vazodilatácie na tej istej strane hlavy, kde sa pociťuje bolesť, a edém pod okom. Histamínová cefalalgia má obyčajne krátke trvanie a pretrváva pätnásť až deväťdesiat minút a obyčajne sa objavuje v zhlukoch - typicky niekoľkokrát za deň počas šiestich až dvanástich týždňov. Medzi sériami záchvatov môžu prejsť mesiace i roky. Názov histamínové cefalalgie je založený na skutočnosti, že bolesti hlavy, ktoré prebiehajú rovnako ako spontánne histamínové cefalalgie, možno vyvolať subkutánnou injekciou histamíndifosfátu. Bolesti hlavy so senzorickou podobnosťou histamínovým cefalalgiám možno indukovať aj podaním nitroglycerínu pacientovi - človeku, napríklad sublingválnym podaním 0,4 miligramu nitroglycerínu.

Medzi spôsoby, ktoré boli skúmané v súvislosti s liečbou histamínových cefalalgií, patrí podávanie metysergidu, vazokonstriktora, kortikosteroidu, kyslíka, indometacínu a intranazálne podanie kokaínu, ktorý je toxickým kratšie pôsobiacim lokálnym anestetikom s výraznými centrálnymi účinkami ako vazokonstriktor, alebo lidokaínu, ktorý je tiež kratšie pôsobiacim lokálnym anestetikom (Barre, 1982, Headache, 22: 69-73; Kittrelle a kol., 1985, Árch. Neurol. 42: 496-498). Tieto výskumy podčiarkujú, že krátkodobejšie pôsobiace lokálne anestetiká boli účinné pri odstraňovaní bolesti spojenej s jednou individuálnou epizódou bolesti hlavy, ktorá je iba jednou z viacerých epizód bolesti hlavy tvoriacich histamínovú cefalalgiu, čo sa niekedy označuje ako obdobie histamínovej cefalalgie. Na dosiahnutie týchto výsledkov boli potrebné veľké množstvá a opakované dávky liečiva. Títo výskumníci však neskúmali schopnosť týchto krátkodobo pôsobiacich lokálnych anestetík priniesť úľavu od všetkých či len viac ako jednej z typicky krátkodobých bolestí hlavy spojených s jedným obdobím histamínovej cefalalgie. Klinicky sa intranazálne podávanie lidokaínu ukázalo byť sklamaním a nemá široké použitie, ani sa neuvádza medzi uznávanými postupmi liečenia histamínovej cefalalgie.

Tinitus

Tinitus postihuje viac ako 37 miliónov Američanov. Tinitus je stav charakterizovaný zvonením, bzučaním, hučaním alebo cvakaním vnímaným pacientom, osobou pozorujúcou pacienta alebo oboma, ktoré zdanlivo vychádza z ucha pacienta. Objektívny tinitus je charakterizovaný zvukom vychádzajúcim z ucha pacienta, ktorý môže počuť osoba vyšetrujúca pacienta, zatiaľ čo zvuk spojený so subjektívnym tinitom počuje iba pacient. Momentálne nie sú k dispozícii žiadne skutočne účinné možnosti liečby tinitu, ktorý bol spojený s prípadmi samovraždy u pacientov ním postihnutých. Medzi pokusy o liečbu patrí chirurgická dekompresia ôsmeho nervu, použitie špecializovaných načúvacích pomôcok, ktoré maskujú tinitus, a infúzia liekov priamo do oblastí mozgu zúčastňujúcich sa na spracovaní sluchových vnemov. Žiadna z týchto liečebných metód sa neosvedčila ako rutinne účinná.

Intra- a extrakraniálny vazospazmus

Intra- a extrakraniálny vazospazmus, ďalej len “cerebrovaskulárny spazmus, je dôsledkom kontrakcie hladkej svaloviny cerebrálnej cievy. Cerebrovaskulárny spazmus prekáža cerebrálnemu prívodu krvi a je spojený s početnými symptómami vrátane svalovej paralýzy, zrakových zmien, zmien reči a početných ischemických symptómov mŕtvice. Tonus vaskulárnych svalov modulujú neurálne, humoráine a lokálne faktory.

Poruchy prejavujúce sa počas akútnej ischemickej príhody alebo po nej a spojené s ňou

Medzi príčiny akútnych ischemických príhod patria okluzívne (t. j. trombotické alebo embolické) procesy, ako aj vazospastické a iné fyziologické procesy a poruchy, po nastúpení ktorých je postihnuté tkanivo nedostatočne zásobované okysličenou krvou. Medzi prejavy počas takých príhod alebo po nich patrí napríklad poškodenie tkaniva alebo smrť, vazospazmus, vazodilatácia, vazomotorická instabilita, svalová slabosť, dysfázia, dysfónia, kognitívne narušenie, autonómna nerovnováha a podobne. Tieto poruchy možno zmierniť zvýšením prívodu okysličenej krvi do ischemického tkaniva. Zvýšený prívod krvi do ischemického cerebrálneho tkaniva možno napríklad dosiahnuť indukovaním dilatácie okludovanej cerebrálnej cievy. Ďalej možno taký zvýšený prívod krvi zabezpečiť napríklad dilatáciou cerebrálnych ciev v blízkosti okludovanej cievy zvýšením prietoku okysličenej krvi alebo zvýšením tlakového gradientu na oklúzii a tým znížením množstva predelovej ischémie, znížením množstva poškodeného cerebrálneho tkaniva a zvýšením množstva cerebrálneho tkaniva, ktoré možno zachrániť. Navyše uľahčenie venózneho odtoku venodilatáciou znižuje venózny protitlak a zvyšuje prietok okysličenej krvi.

Spôsoby liečby takých porúch podľa doterajšieho stavu techniky vykazujú vážne obmedzenia. Je napríklad známe, že trombolytická terapia je účinná pri znižovaní závažnosti cerebrálneho poškodenia spôsobeného istými okluzívnymi mŕtvicami, ak sa terapia uskutoční dostatočne skoro po nástupe oklúzie. Často však nasleduje cerebrovaskulárny spazmus a znižuje úspech postupu a má nepriaznivý dopad na výsledok pre pacienta. Je potrebný spôsob zníženia závažnosti akútnej cerebrálnej ischemickej príhody zvýšením včasného prítoku krvi do ischemickej oblasti a znížením vazospazmu.

Anatómia nosnej dutiny

Štruktúry spojené s nosnou dutinou sú opísané napríklad vo Williams a kol. (eds., 1980, Grav's Anatomy, 36. vyd., W. B. Saunders Co., Philadelphia, 10621065), najmä pri obrázkoch 3.78, 3.79, 3.80,7.239 a 7.240 a v sprievodnom texte. Tu uvedený obrázok 1 je schéma zobrazujúca približné umiestnenie SPG vo vzťahu k nosnej dutine človeka.

SPG sa v niektorých textoch označuje ako pterygopalatinálne ganglion. Polohu, pôvod, vetvy a distribúciu SFG možno pochopiť po preskúmaní obrázkov 7.177, 7.178, 7.179 a 7.181 a sprievodného textu vo Williams a kol. (supra).

Ako opisujú citované obrázky a text, SPG sa nachádza pod oblasťou epitelu v posteriórnej časti nosnej dutiny, inferiórne voči a zahŕňajúc sfencetmoidálnu priehlbinu a preto nie je ľahko dostupná cez nosnú dierku.

Ropivakaín je nedávno zavedené aminoamidové lokálne anestetikum, ktoré je komerčne dostupné ako S(/evo)-enantiomér (Lee a kol., 1989, Anesth. Analg. 69: 736-738). Ropivakaín umožňuje diferenciálne blokovanie nervov a vykazuje distribúciu a klírens intermediátov a lepší profil systémovej toxicity v porovnaní s inými relatívne dlho pôsobiacimi potentnými lokálnymi anestetikami. Okrem toho ropivakaín vykazuje aj inherentné vazoaktívne vlastnosti (deJong, 1995, Reg. Anesth. 20: 474-481; Santos a kol., 1990, Anesth. Analg. 70: 262-266). Ropivakaín-HCI je komerčne dostupný ako 0,25%, 0,5%, 0,75% a 1,0% (hmotnosť/objem) roztok (Naropin™, Astra USA, Inc., Westborough, MA) a bol napríklad opísaný v medzinárodnej patentovej prihláške číslo WO 85/00599.

Je známe, že lokálne anestetiká blokujú vytváranie a vedenie nervových impulzov, pravdepodobne zvýšením prahu elektrickej excitácie v nerve, spomalením šírenia nervových impulzov a znížením rýchlosti rastu akčného potenciálu nervu. Vo všeobecnosti postup anestézie súvisí s priemerom, stupňom myelinácie a frekvenciou a rýchlosťou vedenia postihnutých nervových vláken. Poradie straty nervovej funkcie vo je všeobecnosti nasledovné: (1) sympatická a parasympatická funkcia, teplota a bolesť, (2) dotyk a kde sa to hodí, (3) propriocepcia a (4) tonus skeletálnych svalov.

Rýchlosť systémovej absorpcie lokálneho anestetika u pacienta závisí od celkovej dávky, koncentrácie a identity lokálneho anestetika podaného pacientovi, cesty podania, vaskularity miesta podania a prítomnosti alebo neprítomnosti vazokonstriktorov ako epinefrín v anestetickej kompozícii. Zriedená koncentrácia epinefrínu (napr. 1 : 200 000 alebo 5 mikrogramov na mililiter) obyčajne zníži rýchlosť absorpcie a špičkovú plazmovú koncentrácie lokálneho anestetika a niekedy predĺži trvanie anestetického účinku.

Trvanie anestetického účinku na danom mieste podania lokálneho anestetika závisí od celkovej dávky, koncentrácie a identity lokálneho anestetika podaného pacientovi,_ týchlosti -systémovej absorpcie a často od prítomnosti alebo neprítomnosti važokonstrikčného alebo iného prostriedku v anestetickej kompozícii.

Systémové podávanie lokálneho anestetika nie je praktickým spôsobom dodania lokálneho anestetika na zabezpečenie trvalej úľavy od bolesti hlavy u pacienta - človeka vzhľadom na známe nepriaznivé reakcie, medzi ktoré niekedy patria akútne stavy s nimi spojené.

Ostáva tu významná neuspokojená potreba účinných spôsobov liečby akútnych CNvD ako sú pretrvávajúce a opakujúce sa bolesti hlavy neurovaskulárnej etiológie vrátane migrén a histamínových cefalalgií. Osobitne potrebné sú kompozície a spôsoby, ktoré sú účinné pri inhibovaní akútnej epizódy neurovaskulárnej bolesti hlavy.

Muskulárne bolesti hlavy

Muskulárne bolesti hlavy sú u dospelej populácie veľmi bežné. Odhaduje sa, že medzi približne 3 % a približne 5 % pacientov, ktorí mávajú muskulárne bolesti hlavy, je postihnutých chronickými muskulámymi bolesťami hlavy, čím sa myslí, že muskulárna bolesť hlavy sa objavuje viac ako pätnásť dní za mesiac počas obdobia aspoň šiestich mesiacov. Závislosť na analgetikách je uznávaným problémom pri liečbe pacientov postihnutých chronickými muskulárnymi bolesťami hlavy.

Muskulárne bolesti hlavy môžu byť akútne, ako je to pri typických epizódnych tenzných bolestiach hlavy, ktoré súvisia s kontrakciou svalov hlavy a krku. Pretrvávajúce kontrakcie kostrového svalstva hlavy, krku, tváre a pliec sú spojené so súčasne prebiehajúcimi lokálnymi chemickými zmenami v kostrovom svale a môžu viesť k bolesti. Bolesť môže byť lokalizovaná alebo môže byť referovaná, čo znamená, že bolesť sa pociťuje na inom mieste tela, ako je miesto kontrakcie svalu. Svalovo-kontrakčné bolesti hlavy môžu byť aj chronické a spojené s depresiou ' alebo jedným alebo viacerými inými psychologickými problémami. Svalovo-kontrakčné bolesti hlavy môžu byť spojené aj s anatomickými faktormi, ako je napríklad krčná artritída, poruchy temporomandibulárneho kĺbu, iriíujúce lézie, tlakové a mechanická namáhanie, únava očí alebo emocionálny stres alebo poruchy.

Muskulárne bolesti hlavy vrátane svalovo-kontrakčných bolestí hlavy a tenzných bolestí hlavy sú považované za najbežnejšiu kategóriu opakujúcich sa bolestí hlavy. Na rozdiel od migrén sú obyčajne obojstranné, často s prevahou v okcipitálnej, šijovej, temporálnej alebo frontálnej oblasti alebo s difúznym rozširovaním cez hornú časť krania. Bolesť môže byť lokalizovaná aj v zadnej časti hlavy a krku. Na rozdiel od migrenóznej bolesti je muskulárna bolesť hlavy obyčajne opisovaná ako stláčavej a podobnej povahy. S epizódami muskulámej bolesti hlavy sa obyčajne nespája nauzea, fotofóbia a fonofóbia. Nástup epizódy muskulárnej bolesti hlavy je postupnejší ako nástup epizódy migrény alebo histamínovej cefalalgie a epizódy muskulárnej bolesti hlavy sa obyčajne nespájajú s aurami alebo prodromálnymi symptómami. Zdá sa, že nástup epizód muskulárnej bolesti hlavy nie je spojený s fyzickou aktivitou pacienta. Po nástupe môže epizóda muskulárnej bolesti hlavy pretrvať s prípadnými minimálnymi fluktuáciami intenzity celé týždne alebo mesiace. Muskulárna bolesť hlavy je známa celodenným trvaním počas viacerých dní.

Hoci pacienti postihnutí migrénou sa môžu budiť zo spánku, pacienti postihnutí chronickou muskulárnou bolesťou hlavy väčšinou spia bez rušenia a pociťujú rozvoj alebo zintenzívňovanie bolesti hlavy skoro po prebudení. Okolo tretiny pacientov postihnutých muskulárnou bolesťou hlavy vykazuje symptómy depresie. Migrenózne bolesti hlavy môžu byť komplikované tenznými bolesťami hlavy, ktoré pretrvávajú a vyvolávajú obavy z masových lézií, čím vedú k vykonávaniu zbytočných diagnostických zákrokov u mnohých pacientov.

Muskulárne bolesti hlavy sa uznávajú ako osobitná trieda bolesti hlavy odlíšiteľná od migrén alebo histamínových cefaíalgií.

Muskulárne bolesti hlavy čiastočne súvisia s pretrvávajúcou kontrakciou kostrového svalstva skalpu, tváre, krku a pliec. Pretrvávajúca kontrakcia svalov súvisí s lokálnou patológiou, centrálnymi vplyvmi a m'Jt'systémovo>i mcdulÉciou n zahŕňa aktiváciu gama eferentného vretienka neurónového svalu. Súvisiace monosynaptické vedenie cez predný miechový roh zosilňuje eferenínó neurónové vylučovanie aj kontrakciu svalu. Nasleduje cyklus bolesti, svalového kŕča, lokálnych chemických zmien, neurálnej excitability, stiahnutia alebo spazmu ciev kostrového svalstva a anxiety. Všetky typy pretrvávajúcich bolestí hlavy vedú k pretrvávajúcej kontcakcii kraniálnych svalov, ale bolesť pochádzajúca z tohto typu • · pretrvávajúcej kontrakcie je íypická pocitom bolesti namiesto charakteristickej stláčavej bolesti spojenej s muskulámymi bolesťami hlavy. Niekedy povrchové elektromyografické záznamy kraniocervikálnych svalov neposkytujú žiadne dôkazy o pretrvávajúcej kontrakcii. Preto sa všeobecne predpokladá, že muskulárne bolesti hlavy nie sú spôsobované výlučne pretrvávajúcou kontrakciou kraniálnych svalov.

Bolesť spojená s epizódou muskulámej bolesti hlavy je slabá až mierna, hoci sa u mnohých pacientov stáva silnou. Úľavu pri slabej muskulárnej bolesti hlavy často prináša relaxácia, masáž a bežné analgetické medikácie ako aspirín a acetaminofén. Pacientom so silnejšou bolesťou hlavy sa niekedy podáva kodeín alebo iné narkotické prípravky, trankvilizéry a antidepresíva. Žiaľ, u mnohých z týchto pacientov sa vyvinie fyzická závislosť na týchto prostriedkoch a musia sa pozorne sledovať vzhľadom na signifikantnú incidenciu toxikománie.

Napriek tomu je svalstvo hlavy, krku, čeľuste alebo hornej časti chrbta u mnohých alebo väčšiny pacientov postihnutých muskulárnou bolesťou hlavy napnuté a citlivé a často sa tu nachádza jeden alebo viacero spúšťačov alebo svalových uzlov. K rozvoju muskulárnej bolesti hlavy môže prispievať artritída krčnej chrbtice a poruchy temporomandibulárneho kĺbu.

Medzi liečby odporúčané na liečbu muskulárnej bolesti hlavy patrí poradenstvo a psychologická podpora, masáž hlavy a krku, aplikácia horúcich a studených obkladov, transkutánna elektrická nervová stimulácia, fyzická podpora (napr. používanie ortopedických vankúšov a podobne), podávanie aspiríriovýr-.h zlúčenín, acetaminofénových zlúčenín, nesteroidných protizápalových liečiv, tricyklických antidepresív, narkotických analgetík, orálnych svalových relaxancií s trankvilizérmi alebo bez nich, svalových relaxancií a iných analgetických zlúčenín. Tieto liečby sú vo všeobecnosti účinné na zmiernenie slabej až miernej akútnej muskulámej bolesti hlavy.

Niektorí pacienti postihnutí silnými alebo chronickými muskulárnymi bolesťami hlavy niekedy pri použití týchto známych spôsobov liečby dosiahnu úľavu od akútnych symptómov. Mnohí ju však nedosiahnu. Navyše v priebehu času mnoho pacientov, ktorí spočiatku reagujú na jednu alebo viacero z týchto terapií, sa stanú voči týmto terapiám menej vnímaví, pravdepodobne preto, lebo sa u nich vyvinie tolerancia voči známym liekom, alebo preto, lebo chorobný proces progreduje alebo sa zintenzívňuje. Okrem toho môžu byť symptómy ovplyvnené psychologickými faktormi, ktoré môžu ostať na konštantnej úrovni alebo sa zhoršiť. Vedľajšie účinky, ktoré sprevádzajú podávanie známych liečiv, sú významné a v priebehu času sa môžu stať ešte vážnejšími.

Ostáva tu významná neuspokojená potreba účinných kompozícii a spôsobov liečby muskulárnych bolestí hlavy vrátane inhibície svalovokontrakčných bolestí hlavy a tenzných bolestí hlavy. Predložený vynález poskytuje kompozície a spôsoby, ktoré túto potrebu uspokojujú.

Systémové dodávanie farmaceutický účinného prostriedku

Početné farmaceutický účinné prostriedky sú užitočné pri systémovom podaní pacientovi - človeku. Systémové dodanie takých prostriedkov možno niekedy dosiahnuť orálnym podaním kompozície obsahujúcej tento prostriedok. Mnoho farmaceutický účinných prostriedkov sa však degraduje alebo inak reaguje s kyselinami, bielkovinami alebo inými látkami nachádzajúcimi sa v ľudskom gastrointestinálnom trakte alebo ľudskej pečeni alebo obehovom systéme s dôsledkom straty farmaceutického účinku prostriedku. Z tohto dôvodu mnoho farmaceutický účinných prostriedkov nemožno prakticky podávať orálnou cestou, aby sa dosiahlo systémové dodanie prostriedku. Okrom toho gRĽÍroiritosíinálria absorpcia orálne podaného lieku môže byť u rozrušeného pacienta narušená, napríklad u pacienta s migrénou alebo akoukoľvek silnou bolesťou hlavy.

Farmaceutický účinné látky určené na systémové dodanie človeku možno podávať intravenóznou cestou pomocou známych spôsobov. Také metódy však spôsobujú nepohodlie pacienta a často sa môžu vykonávať iba v spojení s častým alebo sústavným dohľadom zdravotníckeho profesionála.

Spôsoby lokálneho podávania kompozícií do ľudského tkaniva na dosiahnutie systémového dodania farmaceutický účinného prostriedku, ktorý je zložkou kompozície, sú známe a patria sem transdermálne alebo transmukozálne pasty, krémy, kvapaliny, tuhé látky a polotuhé látky impregnované kompozíciou a podobne. Systémové dodávanie farmaceutický účinného prostriedku uskutočňované metódami lokálneho podávania sú obmedzené schopnosťou prostriedku difundovať cez tkanivo, do ktorého sa kompozícia aplikuje, aby dosiahol cievy, kde sa prostriedok absorbuje a dostane sa do systému.

Ostáva tu významná neuspokojená potreba kompozícii a spôsobov, ktoré možno použiť na systémové dodanie alebo zlepšenie systémového dodania farmaceutický účinného prostriedku človeku a ktoré prekonávajú obmedzenia známych kompozícií a spôsobov systémového dodávania.

Predložený vynález poskytuje kompozície a spôsoby, ktoré tu opísané potreby uspokojujú.

Prehfad obrázkov na výkresoch

Obrázok 1 je schéma zobrazujúca sagitálny rez časťou ľudskej hlavy, pričom rez je vedený kúsok doprava od nazálneho septa. Na posteriórnej časti nosnej dutiny je odrezaná určitá časť, aby bolo vidno približnú polohu sfenopalatinálneho ganglionu. Označenia na tomto obrázku: 12 dolná nosová mušľa, 14 dolná pera, 16 stredná koncha, 18 čeľustný nerv, 20 horná nosová mušľa, 22 sfcnopalatinálny genglion, 24 jazyk, 26 trojkianý nerv, 23 uvula n 30 horná pera.

Obrázok 2 je stĺpcový graf, ktorý zobrazuje percento pacientov, ktorí vykazovali najmenej 50% zníženie intenzity bolesti po dorzonazálriom podaní ropivakaínu pomocou spôsobu intranazálneho spreja tu opísaného (“Nosný sprej”), pomocou spôsobu intranazálnych kvapiek tu opísaného (Nosné kvapky”) alebo pomocou spôsobu intranazálneho vatového tampónu tu opísaného (Namočený tampón).

Obrázok 3 je graf, ktorý zobrazuje percento pacientov, ktorí vykazovali aspoň 50 % zníženie intenzily bolesti po podaní rôznych farmaceutický účinných prostriedkov. Reakcia pacientov, ktorým sa podalo placebo, je znázornená plnými kruhmi (o; dáta z Maizels a kol.,1996, J. Amer. Med. Assoc. 276: 319-321 a ’lho

Subcutaneous Sumatriptan Intemational Study Group, 1991, New Eng. J. Med. 325: 316-321); reakcia pacientov, ktorým sa podal sumatriptan (ako je opísané v The Subcutaneous Sumatriptan Intemational Study Group,1991, New Eng. J. Med. 325: 316-321) je znázornená plnými štvorcami (H); reakcia pacientov, ktorým sa podal lidokaín (ako je opísané v Maizels a kol.,1996, J. Amer. Med. Assoc. 276: 319-321) je znázornená plnými trojuholníkmi (); reakcia pacientov, ktorým sa podal ropivakaín nazálnym sprejom, ako je opísané tu v príklade 1, je vyznačená plnými obrátenými trojuholníkmi (); reakcia pacientov, ktorým sa podal ropivakaín vatovým tampónom, ako je opísané tu v príklade 1, je znázornená plnými kosoštvorcami (❖).

Podstata vynálezu

Jeden aspekt vynálezu sa týka použitia dlhodobo pôsobiaceho lokálneho anestetika ako zložky na výrobu lieku obsahujúceho dlhodobo pôsobiacu anestetickú farmaceutickú kompozíciu na použitie pri inhibícii cerebrálnej neurovaskulárnej poruchy (CNvD) u pacienta - človeka, pričom dlhodobo pôsobiace lokálne anestetikum je vybrané z nasledujúcich: dlhodobo pôsobiace lokálne anestetikum, perzistentné lokálne anestetikum a formulácia lokálneho anestetika s trvalým uvoľňovaním.

Ďalší aspekt vynálezu sa týka použitia lokálneho anestetika na výrobu lieku na použitie pri inhibícii muskulárnej bolesti hlavy u pacienta - človeka.

Ďalší aspekt vynálezu sa týka kompozície vhodnej na inhibíciu CNvD alebo muskulárnej bolesti hlavy u pacienta - človeka, pričom táto kompozícia je formulovaná na intranazálne dodanie a obsahuje aspoň jedno lokálne anestetikum, pričom jedna intranazálne podaná dávka kompozície inhibujo CNvD alebo muskulárnu bolesť hlavy.

Ďalší aspekt vynálezu sa týka použitia lokálneho anestetika na výrobu lieku na použitie v systémovom a neintravenóznom podaní farmaceutický účinného prostriedku cicavcovi.

Ďalší aspekt vynálezu sa týka kitu obsahujúceho dlhodobo pôsobiacu lokálnu anestetickú farmaceutickú kompozíciu na inhibíciu CNvD a aplikátor na intranazálne podanie kompozície pacientovi - človeku alebo zvieraťu. Kit rnôže obsahovať aj návod, ktorý opisuje intranazálne alebo dorzonazálne podanie kompozície človeku alebo zvieraťu.

Ďalší aspekt vynálezu sa týka spôsobu inhibicie CNvD u pacienta - človeka. Tento spôsob obsahuje intranazálne podanie dlhodobo pôsobiacej lokálnej anestetickej farmaceutickej kompozície pacientovi v množstve účinnom na inhibovanie CNvD. CNvD môže byť napríklad vybraná zo skupiny pozostávajúcej z nasledujúcich: tinitus, cerebrovaskulárny spazmus, záchvat, porucha prejavujúca sa počas akútnej ischemickej príhody, po nej alebo spojená s ňou, a neurovaskuláma bolesť hlavy. CNvD je s výhodou migréna, napríklad akútna epizóda migrény.

Podľa tohto spôsobu táto dlhodobo pôsobiaca anestetickú farmaceutická kompozícia obsahuje farmaceutický prijateľný nosič a aspoň jedno lokálne anestetikum vybrané zo skupiny pozostávajúcej z dlhodobo pôsobiaceho lokálneho anestetika, perzistentného lokálneho anestetika a formulácie lokálneho anestetika s trvalým uvoľňovaním.

V alternatívnom uskutočnení tohto spôsobu táto dlhodobo pôsobiaca lokálna anestetická farmaceutická kompozícia ďalej obsahuje farmaceutický účinný prostriedok vybraný napríklad zo skupiny pozostávajúcej z nasledujúcich: vazokonstriktor, epinefrín, norepinefrín, fenylefrín, metysergid, propanolol, blokátor kalciového kanála, verapamil, ergot, ergotamínový prípravok, dihydroergotamín, serotonínový agonista, sumatriptan, zolmitriptan, rizatriptan, naratriptan, chromanová zlúčenina, aspirín, acetaminofén, nesteroidné protizápaíové liečivo, kofeín, narkotikum, vínan butorfanolu, meperidín, inhibítor degranulácie heparinocytov, nátrium kromolyn, eukalyptol, tetrodotoxín, dezoxyíetrodctoxín, saxitoxín, organická kyselina, siričitanová soľ, kyselinová soľ, glukokortikoidová zlúčenina, steroidový ester, horečnaté alebo lítne ióny, centrálne pôsobiace rnalgctikum, beta blokátor, prostriedok, ktorý zvyšuje cerebrálne hladiny kyseliny γ-aminobutánovej, butalbital, liečivo, ktoré zvyšuje cerebrálne hladiny kyseliny γ-aminobutánovej, benzodiazepín, valproat, gabapentin, nátrium divalproex, tricyklické antidepresívum, narkotické analgetikum, orálne svalové relaxancium, trankvilizér a svalové relaxancium.

Vynález sa týka aj spôsobu inhibície muskulárnej bolesti hlavy u pacienta človeka. Tento spôsob obsahuje intranazálne podanie lokálneho anestetika pacientovi v množstve účinnom na inhibovanie muskulárnej bolesti hlavy.

Ďalší aspekt vynálezu sa týka spôsobu inhibície CNvD u pacienta - človeka, ktorý spôsob obsahuje anestetizáciu nervovej štruktúry spojenej s poruchou u pacienta na obdobie účinné na inhibíciu poruchy. Účinným obdobím je najmenej jedna hodina a s výhodou sú to aspoň dve hodiny.

Vynález sa ďalej týka farmaceutickej kompozície užitočnej na inhibíciu CNvD alebo muskulárnej bolesti hlavy u pacienta - človeka. Táto kompozícia obsahuje aspoň jedno lokálne anestetikum a je formulovaná pre intranazálne dodávanie. Jedna intranazálne podaná dávka tejto kompozície inhibuje CNvD alebo muskulárnu bolesť hlavy.

Vynález sa ďalej týka spôsobu systémového podávania femi&coutícky účinného prostriedku cicavcovi. Tento spôsob obsahuje neintravenózne podanie kompozície obsahujúcej farmaceutický účinné množstvo aspoň jedného lokálneho anestetika a farmaceutický účinného prostriedku cicavcovi.

Podrobný opis vynálezu

Jeden aspekt predloženého vynálezu je založený na objave, že intranazálne podanie dlhodobo pôsobiacej lokálnej anestetickej farmaceutickej kompozície pacientovi - človeku trpiacemu cerebrálnou neurovaskulárnou poruchou (CNvD) inhibuje túto CNvD alebo symptóm tejto CNvD. Vynález aa týka aj objavu, že anestézia dorzonazálnej nervovej štruktúry (DnNS) u pacienta človeka trpiaceho CNvD inhibuje túto CNvD alebo symptóm tejto CNvD, ak anestézia pretrváva počas aspoň jednej hodiny a s výhodou počas aspoň dvoch hodín.

Je známe, že lokálne anestetiká poskytujú analgéziu telovému povrchu, na ktorý sa aplikujú. Taká analgézia však pretrváva iba počas obdobia, ktoré je charakteristické pre konkrétne použité lokálne anestetikum, a na anestetizovanom mieste. Lokálne anestetiká možno zhruba rozdeliť na triedy na základe trvania analgézie poskytnutej pacientovi po lokálnom podaní.

Je známe, že intranazálne podávanie pomerne kratšie pôsobiaceho lokálneho anestetika, napríklad lidokaínu alebo kokaínu, znižuje bolesť hlavy na obdobie približne sa rovnajúce trvaniu analgézie, ktoré je charakteristické pre také kratšie pôsobiace lokálne anestetiká. Lidokaín aj kokaín vykazujú pri intranazálnom podaní trvanie pôsobenia kratšie ako približne hodina.

Čo nebolo známe a čo predstavuje prekvapujúci objav je, že intranazálne a s výhodou dorzonazálne podanie lokálneho anestetického prípravku, ktorý buď prináša úľavu od symptómu CNvD na aspoň jednu hodinu, alebo vykazuje trvanie anestézie rovnajúce sa aspoň jednej hodine, je účinné na úľavu pri bolesti hlavy presahujúce obdobie očakávanej anestézie, a čo je dôležitejšie, lír: inhibíciu

CNvD, napríklad že symptómy CNvD vrátane bolesti hlavy nerecidivujú po období anestézie alebo dokonca po mnoho hodín, dní alebo týždňov potom. Recidíva ostáva závažným nedostatkom spôsobov liečby podľa doterajšieho stavu techniky.

Definície

V tu používanom význame pojem “cerebrálna neurovaskulárna porucha (CNvD) znamená poruchu, ktorá je charakteristická jedným alebo viacerými narušeniami normálnej funkcie aspoň jedného komponentu cerebrálneho vaskulárneho alebo cerebrálneho nervového systému u človeka. Medzi CNvD, ktoré boli charakterizované, patri migréna, histamínové cefalalgie, iné bolesti hlavy neurovaskulárnej etiológie, tinitus a ccrebrovaskulárny spazmus. “Akútna CNvD znamená individuálnu epizódu CNvD. Akútne CNvD preto zahŕňajú okrem iného akútnu epizódu neurovaskulárnej bolesti hlavy, jednotlivú epizódu tinitu, jednotlivú epizódu cerebrovaskulárneho spazmu a súbor symptómov alebo poruchu prejavujúcu sa počas akútnej ischemickej príhody, po nej alebo v spojení s ňou, napríklad jednotlivá cerebrovaskulárna oklúzia alebo mŕtvica.

V tu používanom význame je CNvD alebo akútna CNvD alebo muskuláma bolesť hlavy “inhibovaná”, ak aspoň jeden symptóm epizódy CNvD alebo muskulárnej bolesti hlavy je zmiernený, ukončený alebo sa mu zabráni. V tu používanom význame je CNvD alebo muskulárna bolesť hlavy tiež inhibovaná”, ak sa zníži frekvencia opakovania akútnej CNvD alebo muskulárnej bolesti hlavy, jej sila alebo oboje.

V tu používanom význame znamená pojem “muskulárna bolesť hlavy” bolesť hlavy, krku, tváre, periokuláru, skalpu alebo hornej časti chrbta spojenú s kontrakciou svalov hlavy, krku, čeľuste alebo hornej časti chrbta pacienta. Bolesť hlavy môže byť pociťovaná v svale alebo okolo neho, alebo môže byť referovaná na časť hlavy alebo hornej časti chrbta vzdialenú od miesta postihnutého svalu. Rozumie sa, že pojem “muskulárna bolesť hlavy zahŕňa akútne aj chronické epizódy bolesti hlavy. Medzi muskulárne bolesti hlavy patria napríklad aj svalovokontrakčné bolesti hlavy a tenzné bolesti hlavy.

V tu používanom význame je CNvD alebo muskulárna bolesť hlavy ukončená, ak skončí aspoň jeden symptóm CNvD alebo muskulárnej bolesti hlavy u pacienta a pacient nepociťuje symptóm aspoň niekoľko hodín alebo s výhodou aspoň deň.

V tu používanom význame je “rekurentná CNvD taká CNvD, ktorú pacient pociťuje viac ako raz za šesťmesačné obdobie.

V tu používanom význame sa pojem akútna ischemická príhoda vzťahuje na jednotlivú epizódu prežitú pacientom - človekom, pri ktorej je tkanivo pacienta nedostatočne zásobované kyslíkom. Medzi akútno ischemické príhody patrí napríklad ischémia spojená s mŕtvicou, ischémia spojená s vazospazmom a ischémia spojená s akútnou epizódou neurovaskulárnej bolesti hlavy.

V tu používanom význame pojem neurovaskulárna bolesť hlavy” znamená bolesť hlavy neurovaskulárnej etiolôgie spojenú s chorobou, poruchou alebo nerovnováhou nervového alebo vaskulárneho systému u človeka. Medzi bolesti hlavy neurovaskulárnej etiolôgie patria okrem iného migrény a histaminové cefalalgie.

V tu používanom význame pojem akútna epizóda neurovaskulárnej bolesti hlavy znamená u pacienta - človeka jednotlivú neurovaskulárnu muskulárnu bolesť hlavy, ktorá buď má trvanie dlhšie ako asi hodinu, alebo sa vracia viac ako raz za deň. Medzi príklady na akútne epizódy neurovaskulárnej bolesti hlavy patrí okrem iných jednotlivá pretrvávajúca neurovaskulárna bolesť hlavy, akútna epizóda migrény, pričom každá z individuálnych epizód bolesti hlavy je spojená s rekurentnou neurovaskulámou bolesťou hlavy a každá z individuálnych epizód bolesti hlavy je spojená s histamínovou cefalalgiou.

V tu používanom význame znamená pojem akútna epizóda muskulárnej bolesti hlavy jednotlivú muskulárnu bolesť hlavy. Medzi príklady na akútne epizódy neurovaskulárnej bolesti hlavy patrí okrom iných jednotlivá svalovokontrakčná bolesť hlavy a jednotlivá tenzná bolesť hlavy.

V tu používanom význame znamená pojem chronická muskulárna bolesť hlavy muskulárnu bolesť hlavy, ktorú pociťuje pacient - človek viac ako pätnásť krát za mesiac počas obdobia aspoň šiestich mesiacov.

V tu používanom význame pojem perzistentná neurovaskulárna bolesť hlavy znamená bolesť hlavy neurovaskulárnej etiolôgie, ktorá pretrváva počas obdobia dlhšieho ako asi hodinu.

V tu používanom význame pojem rekurentná neurovaskulárna bolesť hlavy znamená bolesť hlavy neurovaskulárnej etiolôgie, ktorú pociťuje pacient človek viac ako raz za obdobie jedného dňa.

V tu používanom význame znamená pojem recidíva CNvD pociťovanie jedného alebo viacerých symptómov CNvD pacientom po období, počas ktorého pacient nepociťoval tento jeden alebo viacero symptómov, pričom tomuto obdobiu bez symptómov predchádzalo skoršie obdobie, počas ktorého pacient pociťoval jeden alebo viacero symptómov CNvD. Rozumie sa, že nie vždy je možné rozlíšiť, či pacient, ktorý nepociťoval jeden alebo viacero symptómov počas určitého obdobia, je postihnutý tou istou epizódou alebo osobitnou epizódou tej istej CNvD. Tento pojem teda zahŕňa obe situácie.

V tu používanom význame znamená pojem migréna ľudskú poruchu charakterizovanú aspoň jednou epizódou perzistentnej neurovaskulárnej bolesti hlavy.

V tu používanom význame pojem akútna epizóda migrény” znamená individuálnu bolesť hlavy pociťovanú pacientom - človekom postihnutým migrénou.

V tu používanom význame znamená pojem histamínová cefalalgia” ľudskú poruchu charakterizovanú rekurentnými neurovaskulárnymi bolesťami hlavy krátkeho trvania.

V tu používanom význame znamená pojem individuálna epizóda bolesti hlavy spojená s histamínovou cefalalgiou jednotlivú neurovaskulárnu bolesť hlavy pociťovanú pacientom - človekom postihnutým histamínovou cefalalgiou.

V tu používanom význame znamená pojem prodromálny symptóm bolesíi hlavy symptóm, ktorý pociťuje pacient a ktorý je spojený s nástupom alebo indikuje bezprostredný nástup akútnej epizódy neurovaskulárnej bolesti hlavy.

V tu používanom význame znamená nervová štruktúra” norv, viacero nervov umiestnených vo vzájomnej anatomickej blízkosti alebo ganglion.

V tu používanom význame je nervová štruktúra asociovaná s CNvD, ^k pi i anestetizovaní nervovej štruktúry u pacienta - človeka postihnutého poruchou pacient pociťuje úľavu od aspoň jedného symptómu CNvD.

V tu používanom význame znamená “dorzonazálna nervová štruktúra” (DnNS) sfenopalatinálny ganglion (SPG) alebo nervovú štruktúru nachádzajúcu sa v anatomickej blízkosti SPG.

V tu používanom význame je prvá nervová štruktúra umiestnená v anatomickej blízkosti k druhej nervovej štruktúre, ak sa druhá nervová štruktúra anestetizuje po anestézii prvej nervovej štruktúry dosiahnutej podaním lokálneho anestetika do tkaniva, ktoré obsahuje alebo prekrýva prvú nervovú štruktúru. Predpokladá sa, že dorzonazálne podanie lokálneho anestetika anestetizuje aspoň jeden a prípadne všetky SPG, kavernózne sínusové ganglion, karotické sínusové ganglion, početné vetvy maxilárneho nervu, etmoidálny nerv, etmoidálne ganglion a vidianový nerv. Takto je napríklad kavernózne sínusové ganglion, karotické sínusové ganglion, početné vetvy maxilárneho nervu, etmoidálny nerv, etmoidálne ganglion a vidianový nerv umiestnený v anatomickej blízkosti SPG a preto každé je DnNS.

V tu používanom význame je nervová štruktúra “anestetizovaná, keď je schopnosť ganglionu generovať alebo viesť nervové impulzy významne narušená v porovnaní so schopnosťou nervovej štruktúry generovať alebo viesť nervové impulzy za neprítomnosti intervencie napríklad podaním lokálneho anestetika. Anestézia SPG dosiahnutá podaním lokálneho anestetika napríklad preruší fungovanie normálne spojené s SPG a s inými DnNS. Chápe sa, že anestéziu nervovej štruktúry možno dosiahnuť nielen použitím lokálneho anestetika ale aj akoukoľvek anestetickou metódou tu uvedenou.

V tu používanom význame je schopnosť DnNS generovať alebo viesť nervové impulzy významne narušená”, keď je táto schopnosť znížená o mieru dostatočnú na úľavu bolesti spojenej s bolesťou hlavy neurovaskulárneho pôvodu u pacienta postihnutého takou bolesťou hlavy.

V tu používanom význame znamená pojem krátkodobejšie pôsobiace lokálne anestetikum” lokálne anestetikum, ktoré pri intranazálnom podaní pacientovi - človeku pociťujúcemu CNvD alebo muskulárnu bolesť hlavy prináša úľavu od aspoň jedného symptómu CNvD alebo muskulámej bolesti hlavy na obdobie menej ako asi jedna hodina. Napríklad lidokaín a kokaín sú krátkodobejšie pôsobiace lokálne anestetiká.

V tu používanom význame znamená pojem “dlhodobo pôsobiace lokálne anestetikum znamená lokálne anestetikum, ktoré pri intranazálnom podaní pacientovi - človeku pociťujúcemu CNvD alebo muskulámu bolesť hlavy prináša spoľahlivú alebo konzistentnú úľavu od aspoň jedného symptómu CNvD alebo muskulárnej bolesti hlavy na obdobie aspoň jednej hodiny. Rozsah vynálezu neobmedzujúcimi príkladmi dlhodobo pôsobiacich lokálnych anestetík sú bupivakaín a ropivakaín.

V tu používanom význame znamená pojem “perzistentné lokálne anestetikum lokálne anestetikum, ktoré pri intranazálnom podaní pacientovi človeku pociťujúcemu CNvD alebo muskulárnu bolesť hlavy prináša úľavu od aspoň jedného symptómu CNvD alebo muskulárnej bolesti hlavy na obdobie aspoň približne dvoch hodín.

V tu používanom význame sa pojmy vazokonstriktor a “vazokonstrikčný prostriedok používajú zameniteľné a znamenajú prostriedok, ktorý indukuje zmenšenie luminálneho kalibru cievy. Prostriedkom môže byť chemická zlúčenina alebo stimul aplikovaný na motorický neurón, ktorý spôsobuje vazokonstrikciu. Podanie vazokonctriktora môže teda obsahovať podanie chemickej zlúčeniny, aplikáciu takého stimulu alebo oboje. Medzi vazokonstriktory medzi iným patria epinefrín, norepinefrín a fenylefrín.

V tu používanom význame sa pojmy “vazodilatátor a “vazodilatačný prostriedok” používajú zameniteľné a znamenajú prostriedok, ktorý indukuje zväčšenie luminálneho kalibru cievy.

V tu používanom význame znamená pojem “intranazálne podanie kompozície a jeho gramatické formy dodanie kompozície do akejkoľvek časti nazálneho epitelu.

V tu používanom význame pojem dorzonazálne podanie” kompozície a jeho gramatické formy znamenajú dodanie kompozície do tkaniva, tekutiny alebo povrchu človeka, pričom sa komponent kompozície poskytuje do DnNS alebo do tkaniva prekrývajúceho DnNS. Dorzonazálne podanie možno uskutočniť napríklad lokálnym podaním kompozície do oblasti nazálneho epitelu prekrývajúceho SPG alebo na povrch nazálneho epitelu blízko oblasti nazálneho epitelu prekrývajúceho SPG, pričom komponent kompozície je schopný difundovať cez akékoľvek tkanivo alebo tekutinu, ktorá sa môže nachádzať medzi povrchom a SPG. Také podanie sa môže tiež uskutočniť napríklad injektovaním kompozície priamo do SPG alebo injektovaním kompozície alebo iným podaním kompozície do tkaniva alebo tekutiny blízko SPG, pričom komponent kompozície je schopný difundovať cez akékoľvek tkanivo alebo tekutinu, ktorá sa môže nachádzať medzi miestom injekcie alebo podania a SPG.

V tu používanom význame pojem oblasť nazálneho epitelu prekrývajúca SPG” znamená oblasť nazálneho epitelu, ktorá má geometrický vzťah s SPG, pričom imaginárna priamka približne kolmá na povrch epitelu a prebiehajúca z povrchu epitelu v smere základnej membrány epitelu prechádza cez DnNS.

V tu používanom význame pojem povrch nazálneho epitelu blízko oblasti nazálneho epitelu prekrývajúceho SPG znamená časť povrchu nazálneho epitelu, ktorý je spojitý s oblasťou nazálneho epitelu prekrývajúceho SPG a dostatočne geometricky blízko k nej tak, že zlúčenina aplikovaná kdekoľvek na tento povrch je schopná difundovať do SPG. Chápe sa, že hranice tejto plochy závisia od difuzivity zlúčeniny v epiteli a v akomkoľvek tkanive alebo tekutine nachádzajúcej sa medzi epitelom a SPG. Plocha tohto povrchu bude teda väčšia pre zlúčeninu s vysokou difuzivitou ako .plocha zodpovedajúca zlúčenine s menšou difuzivitou. Ďalej sa rozumie, že keď zlúčenina má polčas života in vivo, hranice “povrchu nazálneho epitelu blízko oblasti epitelu prekrývajúceho SPG” závisia cd polčasu života tejto zlúčeniny. Plocha tohlo povrchu bude teda väčšia pro zlúčeninu s dlhším polčasom života ako plocha zodpovedajúca zlúčenine s kratším polčasom života.

V prípade zlúčeniny s difuzivitou a polčasom života porovnateľnými s ropivakaínom “povrch nazálneho epitelu blízko oblasti epitelu prekrývajúceho SPG zahŕňa okrem iného povrch oblasti nazálneho epitelu prekrývajúceho SPG a povrch nazálneho epitelu spojitého s touto oblasťou a nachádzajúci sa do asi troch centimetrov od tejto oblasti. Taká zlúčenina sa s výhodou dodáva na povrch nazálneho epitelu do asi dvoch centimetrov od tejto oblasti a s ešte väčšou výhodou na povrch nazálneho epitelu do asi jedného centimetra od tejto oblasti. S najväčšou výhodou sa zlúčenina dodáva na povrch nazálneho epitelu prekrývajúceho SPG. Rozumie sa, že v prípade lokálneho anestetika ako ropivakaín tento povrch zahŕňa epitelový povrch pokrývajúci dorzálny povrch nosnej dutiny prechádzajúci kaudálne od približne hornej časti sfenoetmoidálnej priehlbiny po približne dolnej hranice nazofarynxu a prechádzajúci laterálne medzi oblasťou povrchu pokrývajúceho kolmú platničku pravej palatálnej kosti a oblasťou povrchu pokrývajúceho kolmú platničku etmoidálnej kosti a medzi oblasťou povrchu pokrývajúceho kolmú platničku ľavej palatálnej kosti a oblasťou povrchu pokrývajúceho kolmú platničku etmoidálnej kosti.

V tu používanom význame pojem “neintravenózne podanie” kompozície znamená podanie kompozície akýmkoľvek spôsobom iným ako injekciou alebo infúziou kompozície priamo do krvného riečiska pacienta - človeka.

V tu používanom význame termín “dlhodobo pôsobiaca lokálna anestetická farmaceutická kompozícia” znamená chemickú kompozíciu obsahujúcu farmaceutický prijateľný nosič a aspoň jedno lokálne anestetikum vybrané zo skupiny pozostávajúcej z nasledujúcich: lokálne anestetikum, perzistentné lokálne anestetikum a formulácia lokálneho anestetika s trvalým uvoľňovaním, pričom podanie kompozície’pacientovi pociťujúcemu CNvD alebo muskulárnu bolesť hlavy inhibuje CNvD alebo muskulárnu bolesť hlavy.

V tu používanom význame termín farmaceutický prijateľný nosič znamená chemickú kompozíciu, s ktorou možno kombinovať lokálne anestetikum a ktorú po skombinovaní možno použiť na podávanie lokálneho anestetika pacientovi človeku bez významného nepriaznivého dopadu na pacienta.

V tu používanom význame “formulácia lokálneho anestetika s trvalým uvoľňovaním je farmaceutická kompozícia obsahujúca lokálne anestetikum, pričom po podaní kompozície do tkaniva pacienta - človeka sa lokálne anestetikum dodáva do tkaniva kontinuálne alebo polokontinuálne v priebehu niekoľkých hodín, dní alebo týždňov. Spôsoby výroby a používania formulácií lokálnych anestetík s trvalým uvoľňovaním sú dobre známe bežne vzdelaným odborníkom v oblasti farmakológie. Okrem toho zahrnutie vazokonstriktora do kompozície môže predĺžiť trvanie anestetického účinku.

V tu používanom význame je kompozícia formulovaná na intranazálne dodanie”, ak je kompozícia vhodná na intranazálne podanie človeku a ak kompozícia nie je významne škodlivá pre tkanivá pokrývajúce nosnú dutinu človeka.

V tu používanom význame pojem “farmaceutický účinný prostriedok” znamená kompozíciu, ktorá má pri podaní pacientovi - človeku biochemický alebo fyziologický účinok na tohto pacienta.

V tu používanom význame medzi “inštruktážne materiály patrí publikácia, zvukový, video alebo iný záznam alebo akékoľvek iné médium, ktoré možno použiť na komunikovanie užitočnosti kompozície podľa vynálezu na inhibovanie CNvD alebo muskulárnej bolesti hlavy. Inštruktážny materiál kitu podľa vynálezu môže byť napríklad oddelený, priložený alebo pripevnený na nádobu, ktorá obsahuje kompozíciu podľa vynálezu, alebo sa môže dodávať spolu s nádobou, ktorá obsahuje kompozíciu. Inštruktážny materiál môže napríklad opisovať vhodnú dávku kompozície podľa vynálezu alebo pokyny na používanie aplikátora zahrnutého do kitu na intranazálne alebo dorzonazálne podanie lokálneho anestetika.

V tu používanom význame je “eutektická zmes zmes obsahujúca aspoň jedno lokálne anestetikum a aspoň jednu eutektickú zložku.

V tu používanom význame je “eutektická zložka chemická zlúčenina, ktorá po zmiešaní s lokálnym anestetikom dáva zmes s teplotou topenia nižšou ako teplota topenia lokálneho anestetika.

Opis vynálezu

Inhibícia cerebrálnej neurovaskulárnej poruchy

Jeden aspekt vynálezu je založený na objave, že intranazálne a s výhodou dorzonazálne podanie dlhodobo pôsobiacej lokálnej anestetickej farmaceutickej kompozície pacientovi - človeku trpiacemu cerebrálnou neurovaskulárnou poruchou (CNvD) inhibuje túto CNvD. Táto dlhodobo pôsobiaca anestetická farmaceutická kompozícia obsahuje lokálne anestetikum vybrané zo skupiny pozostávajúcej z dlhodobo pôsobiaceho lokálneho anestetika, perzistentného lokálneho anestetika a formulácie lokálneho anestetika s trvalým uvoľňovaním. Trvanie úľavy od symptómu CNvD docielenej intranazálnym podaním dlhodobo pôsobiacej lokálnej anestetickej kompozície podľa tohto spôsobu je aspoň približne jedna hodina a s výhodou je aspoň približne dve hodiny. Trvanie však môže byť najmenej asi sedemdesiatpäť, deväťdesiat, stopäť alebo akýkoľvek iný počet minút tak, že efektívne trvanie úľavy je väčšie ako trvanie úľavy dosiahnutej intranazálnym podaním buď lidokaínu alebo kokaínu.

Intranazálne a s výhodou dorzonazálne podanie aspoň jedného dlhodobo pôsobiaceho alebo perzistentného lokálneho anestetika, napríklad bupivakaínu alebo ropivakaínu pacientovi - človeku pociťujúcemu CNvD, je dostatočné na inhibovanie CNvD alebo symptómu CNvD. Ďalej intranazálne alebo dorzonazálne podanie kompozície obsahujúcej formuláciu s trvalým uvoľňovaním krátkodobejšie pôsobiaceho lokálneho anestetika inhibuje CNvD alebo jej symptóm. CNvD môže byť napríklad neurovaskulárna bolesť hlavy, tinitus, ktorý nesprevádza neurovaskulárnu bolesť hlavy, cerebrovaskulámy spazmus, ktorý nesprevádza neurovaskulámu bolesť hlavy alebo akútna CNvD.

Medzi symptómy akútnej epizódy neurovaskulárnej bolesti hlavy, ktoré možno inhibovať intranazálnym alebo dorzonazálnym podaním dlhodobo pôsobiacej lokálnej anestetickej farmaceutickej kompozície, patria okrem iného bolesť hlavy, tinitus, zrakové zmeny, fonofóbia, fotofóbia, nauzea, záchvat, cerebrovaskulámy spazmus, symptómy akútnych ischemických príhod, napríklad svalová slabosť, dysfázia, dysfónia, kognitívne narušenie, autonómne nerovnováhy a podobne.

Spôsoby liečby CNvD podľa doterajšieho stavu techniky prinášajú často prechodnú a/alebo neúplnú úľavu od bolesti hlavy, primárneho symptómu mnohých CNvD. Naproti tomu kompozície, kity a spôsoby podľa predloženého vynálezu poskytujú trvalú a účinnú úľavu od symptómov CNvD. Bez viazania rozsahu platnosti na akúkoľvek konkrétnu teóriu sa predpokladá, že intranazálne podanie dlhodobo pôsobiacej lokálnej farmaceutickej kompozície pacientovi pociťujúcemu CNvD poskytuje úľavu inhibovaním fyziologických procesov, ktoré sú podkladom CNvD, pričom sa inhibuje CNvD aj symptómy akútnej CNvD.

Prevencia akútnej cerebrálncj neurovaskulárnej poruchy

Tu opísaný spôsob inhibovania akútnej CNvD zahŕňa spôsob prevencie CNvD. Isté CNvD, najmä migrény, sú spojené s prodromálnymi symptómami, ktoré pacient pociťuje pred nástupom poruchy. Liečbou pacienta pomocou tu opísaného spôsobu inhibície CNvD v čase, kedy sa CNvD očakáva, alebo v čase, kedy pacient pociťuje prodromálny symptóm CNvD, možno predísť CNvD.

Zníženie frekvencie a/alebo závažnosti rekurentných CNvDs

Početné cerebrálne CNvD vrátane okrem iného migrén a TIA sú charakterizované periodickým alebo nepravidelným opakovaním. V priebehu času sa zdá, že závažnosť CNvD často stúpa a mnohí pacienti postihnutí CNvD zažívajú epizódy CNvD častejšie. Pozorovalo sa, že frekvencia opakovania a závažnosť epizód CNvD klesala s časom u pacientov používajúcich kompozície a spôsoby opísané v predloženom vynáleze aj potom, ako sa už v liečbe nepokračovalo. Tieto javy predtým neboli pozorované pri žiadnom inom spôsobe liečby CNvD vrátane akéhokoľvek spôsobu liečby migrény. Kompozície, kity a spôsoby podľa vynálezu sú užitočné na zníženie frekvencie opakovania, závažnosti alebo oboch pri epizódach CNvD prežívaných pacientom postihnutým rekurentnými CNvD, ako sú napríklad migrény a TIA.

Vynález teda zahŕňa spôsob zníženia frekvencie alebo závažnosti, s ktorou pacient postihnutý rekurentnou CNvD pociťuje epizódy CNvD. Spôsob obsahuje intranazálne a s výhodou dorzonazálne podanie dlhodobo pôsobiacej lokálnej anestetickej farmaceutickej kompozície pacientovi pociťujúcemu epizódu CNvD. Kompozícia obsahuje lokálne anestetikum, ktoré je s výhodou dlhodobo pôsobiacim lokálnym anestetikom, perzistentným lokálnym anestetikom alebo formulácia krátkodobejšie pôsobiaceho alebo dlhodobo pôsobiaceho alebo perzistentného lokálneho anestetika s trvalým uvoľňovaním, a s výhodou sa podáva pacientovi zavčasu v priebehu epizódy CNvD. Lokálne anestetikum sa s výhodou podáva pacientovi do dvoch hodín po nástupe epizódy, s väčšou výhodou do jednej hodiny a s ešte väčšou výhodou do tridsiatich minút po nástupe. Skoré podanie poskytuje rýchlejšiu úľavu, ale lokálne anestetikum podľa tohto vynálezu sa môže podať s dobrými výsledkami kedykoľvek.

Iné akútne cerebrálne neurovaskuláme poruchy

Intranazálne a s výhodou dorzonazálne podanie lokálneho anestetika možno použiť na liečbu akejkoľvek CNvD popri migrénach alebo iných neurovaskulárnych bolestiach hlavy. Medzi príklady na akútne CNvD iné ako akútne epizódy neurovaskulárnej bolesti hlavy medzi iným patrí tinitus, záchvaty alebo záchvatovité aktivity, cerebrovaskulárny spazmus a poruchy prejavujúce sa po akútnej ischemickej príhode ako napríklad mŕtvica, reverzibilný ischemický neurologický deficit alebo prechodný ischemický atak, alebo v spojení s nimi. Lokálne anestetické zlúčeniny, formulácie, dávky a spôsoby podania, ktoré sú užitočné na inhibíciu týchto CNvD, sú v zásade rovnaké ako tie, ktoré sú opísané tu v súvislosti s inhibíciou neurovaskulámej bolesti hlavy. Keď je akútna CNvD spojená s cerebrálnou ischémiou, možno týmto spôsobom znížiť množstvo mozgového tkaniva, ktoré podlieha ischemickému poškodzovaniu.

Tinitus a tieto iné CNvD možno tiež inhibovať anestetizovaním DnNS pomocou alternatívnych anestetických metód okrem iných vrátane transkutánnou elektrickou nervovou stimuláciou, elektromagnetickými technikami, aplikáciou rádiofrekvenčného žiarenia a chirurgickým zásahom na prerušenie alebo narušenie DnNS.

Trvanie anestetického účinku

Bolo zistené, že intranazálne podanie dlhodobo pôsobiacej lokálnej anestetickej farmaceutickej kompozície je potrebné na inhibovanie CNvD u pacienta - človeka. Teda intranazálne podanie relatívne krátkodobejšie pôsobiacich lokálnych anestetických kompozícií, ako je napríklad kompozícia obsahujúca lidokaín, ktorá nie je formuláciou s trvalým uvoľňovaním, poskytuje iba prechodnú úľavu (t. j. menej ako asi jednu hodinu) od symptómov CNvD bez inhibovania CNvD.

Je výhodné, aby dlhodobo pôsobiaca lokálna anestetická farmaceutická kompozícia podľa vynálezu pri intranazálnom a s výhodou dorzonazŕlnom podaní pacientovi pociťujúcemu CNvD inhibovala aspoň jeden symptóm CNvD na obdobie aspoň približne jednej hodiny. Teda ako je tu opísané, kompozície obsahujúce bupivakaín alebo ropivakaín sú účinné na inhibovanie CNvD, keď sa podajú intranazálne pacientovi, zatiaľ čo kompozície obsahujúce lidokaín vo formulácii s nie trvalým uvoľňovaním nie sú účinné na inhibovanie CNvD. Teda dlhodobo pôsobiaca lokálna anestetická farmaceutická kompozícia s výhodou obsahuje lokálne anestetikum, ktoré prináša úľavu od aspoň jedného symptómu CNvD na obdobie dlhšie ako obdobie úľavy poskytnuté intranazálnym podaním lidokaínu a s výhodou prináša úľavu tohto symptómu na aspoň lak dlho ako ropivakaín.

Predpokladá sa, že anestézia DnNS na obdobie aspoň približne jednej hodiny a s výhodou aspoň dvoch hodín má za následok inhibíciu symptómov aj fyziologických procesov CNvD vrátane sterilného zápalu a vaskulárnej lability spojenej s epizódami neurovaskulárnej bolesti hlavy ako napríklad migrény a histamínové cefalalgie. Takto možno napríklad migrénu a jej sprievodné symptómy inhibovať intranazálnym a s výhodou dorzonazálnym podaním dlhodobo pôsobiaceho lokálneho anestetika, prezistentného lokálneho anestetika alebo formulácie lokálneho anestetika s trvalým uvoľňovaním pacientovi pociťujúcemu migrénu a jej symptómy. Obdobie je s výhodou také, ktoré je účinné na ukončenie týchto procesov, pričom procesy aj symptómy spojené s CNvD sa ukončia.

Najmenej jeden výskumník (Barre, 1982, Headache 22: 69-73) skúmal použitie kokaínu, toxického, návyk vytvárajúceho, krátkodobejšie pôsobiaceho lokálneho anestetika so známymi potentnými vlastnosťami účinku na centrálnu nervovú sústavu, pri úľave bolesti spojenej s individuálnou epizódou bolesti hlavy spojenou s histamínovou cefalalgiou.

Vlastnosti kokaínu vytvárania návyku, toxicity a excitácie centrálnej nervovej sústavy robia kokaín nevhodným na liečbu v prakticky všetkých aktuálnych klinických situáciách. Je preto výhodné, aby lokálne anestetikum používané v spôsobe podľa vynálezu bolo lokálne anestetikum iné ako kokaín. Je teda výhodné použiť v spôsoboch podľa vynálezu dlhodobo pôsobiace lokálne anestetikum, perzistcntné anestetikum alebo formu krátkodobo pôsobiaceho lokálneho anestetika s trvalým uvoľňovaním iné ako kokaín.

Výskumy podľa doterajšieho stavu techniky skúmali účinnosť lidokaínu, krátkodobejšie pôsobiaceho lokálneho anestetika, na dosiahnutie úľavy od bolesti hlavy neurovaskulárneho pôvodu (Kittrelle a kol., 1985, Árch. Neurol. 42: 496-498; Kudrow a kol., 1995, Headache, 35: 79-82; Maizels a kol., 1996, J. Amer. Med. Assoc. 276: 319-321). Tieto výskumy sa týkali intranazálneho podávania 4% (hmotnosť/objem) lidokaínu, pričom dávky sa niekedy opakovali. Hoci mnoho pacientov v týchto štúdiách pociťovalo krátkodobé zníženie bolesti hlavy, výrazný počet týchto pacientov vyžadoval dodatkovú medikáciu inými známymi terapeutickými prostriedkami na bolesť hlavy a miera recidívy bola vysoká.

Títo výskumníci nerešpektovali fakt, že ich výskum narušuje neschopnosť lidokaínu poskytnúť konzistentnú dlhotrvajúcu úľavu od CNvD na obdobie aspoň jednej hodiny. Preto hoci intranazálne podanie vysokých koncentrácií lidokaínu poskytlo krátkodobé zníženie bolesti, akútne neurovaskulárne bolesti hlavy pociťované pacientmi sa zhoršili alebo recidivovali, keď ustúpili anestetické účinky lidokaínu v priebehu približne hodiny. Akýkoľvek účinok, ktorý by mohli mať dlhodobo pôsobiace lokálne anestetiká na inhibíciu akútnych epizód neurovaskulárnej bolesti hlavy u pacientov zahrnutých do týchto výskumov, nebol rozoznaný. Skutočnosť, že sa nesledoval žiadny rozvoj lidokaínu alebo jeho derivátov ako primárneho farmaceutický účinného prostriedku na úľavu od perzistentnej alebo rekurentnej neurovaskulárnej bolesti hlavy napriek kritickej potrebe takých prostriedkov, je ďalším dôkazom, že dôležitosť obdobia inhibicie aspoň jedného symptómu CNvD, napríklad obdobie rádovo aspoň približne jednej hodiny a s výhodou aspoň dvoch hodín, sa neuznala ako užitočná na prerušenie fyziologickej patológie sterilného zápalu a vazomotorickej instability, ktorá pri neprerušení spúšťa ďalšiu epizódu bolesti hlavy pri ustúpení anestetického účinku krátkodobo pôsobiaceho lokálneho anestetika.

Výsledky štúdií Kudrowa a kol. (1995, Headache, 35: 79-82), Mnizelsa a kol. (1996, J. Amer. Med. Assoc. 276: 319-321), a Barreho (1982, Heaclache 22: 69-73) možno vysvetliť modelom CNvD tu prezentovaným, kedy DnNS ako napríklad SPG je zahrnutá do patogenézy bolestí hlavy neurovaskulárnej etiológie. Žiadna z týchto štúdií podľa doterajšieho stavu techniky nezisťuje, že vážne obmedzená účinnosť intranazálneho podania buď lidokaínu alebo kokaínu na úľavu od bolesti spojenej s bolesťou hlavy neurovaskulárnej etiológie bola spôsobená skutočnosťou, že lidokaín a kokaín sú pri tomto spôsobe použitia iba krátkodobo pôsobiacimi lokálnymi anestetikami. Na liečbu individuálnych a následných krátkodobých epizód bolesti hlavy spojených s histaminovou cefalalgiou boli skutočne potrebné opakované dávky kokaínu a lidokaínu.

Inhibícia CNvD, ako je napríklad neurovaskuláma bolesť hlavy, vyžaduje intranazálne a s výhodou dorzodazálne podanie dlhodobo pôsobiacej lokálnej anestetickej farmaceutickej kompozície, ktorá prináša úľavu od symptómu CNvD na obdobie dlhšie ako obdobie dosiahnuté pri liečbach vo výskumoch Kudrowa a koľ, Maizelsa a kol. a Barreho, konkrétne na obdobie aspoň približne jednej hodiny a s výhodou aspoň približne dvoch hodín.

Krátkodobejšie pôsobiace lokálne anestetiká nie sú konzistentne alebo spoľahlivo účinné na inhibovanie CNvD, keď sa podajú v jedinej dávke alebo vo viacerých dávkach v priebehu kratšieho časového obdobia napríklad niekoľkých minút. Napriek tomu podľa zistení podľa predloženého vynálezu je možné použiť krátkodobejšie pôsobiace lokálne anestetiká spôsobom účinnejším na inhibíciu CNvD bez spôsobenia vedľajších účinkov spojených s opakovaným podávaním týchto prostriedkov vo vysokej koncentrácii. Aby sa inhibovala CNvD, je potrebné, aby sa krátkodobejšie lokálne anestetikum podalo intranazálne a s výhodou dorzonazálne ako formulácia so stálym uvoľňovaním, alebo aby sa pacientovi spolu s ním podala ďalšia zlúčenina, ktorá predlžuje trvanie anestézie dosiahnutej krátkodobejšie pôsobiacim lokálnym anestetikom, napríklad epinefrín alebo iný vazokonstriktor. Táto ďalšia zlúčenina sa podá pacientovi v kompozícii obsahujúcej lokálne anestetikum a túto ďalšiu zlúčeninu. Zlúčeniny, formulácie a dávkovanie vazokonstriktorov opísaných v tejto metóde sú známe v danej oblasti techniky. Napríklad vazokonstriktívne kompozície možno použiť v dávkach uznávaných v danej oblasti techniky, napríklad asi 0,001 miligramov na mililiter až asi 0,01 miligramov na mililiter epínefrínu. Podobne aj iné dodatočné zlúčeniny opísané v tomto odseku možno použiť v dávkach uznávaných v danej oblasti techniky.

Teória navrhovaná na vysvetlenie účinnosti kompozícií a spôsobov vynálezu na inhibíciu neurovaskulárnej bolesti hlavy

Treba vziať do úvahy, že lepšie vlastnosti kompozícií a spôsobov podľa vynálezu voči kompozíciám a spôsobom podľa doterajšieho stavu techniky nezávisia od presnosti teórie ponúknutej na vysvetlenie týchto lepších výsledkov.

Hoci nechceme byť viazaní žiadnou konkrétnou teóriou vysvetľujúcou fungovanie, predpokladá sa, že intranazálne podanie kompozície podľa predloženého vynálezu inhibuje neurovaskulárnu bolesť hlavy anestetizovaním dorzonazálnej nervovej štruktúry (DnNS) u pacienta na obdobie účinné na inhibovanie fyziologických procesov, ktoré majú za následok neurovaskulárnu bolesť hlavy, napríklad na obdobie rádovo aspoň asi jednej hodiny a s výhodou aspoň približne dvoch hodín.

Stále bez toho, aby sme chceli byť viazaní akoukoľvek konkrétnou teóriou, predpokladá sa, že nasledujúci model vysvetľuje fyziologické procesy, ktoré sú základom akútnej neurovaskulárnej bolesti hlavy. Centrum generovania akútnej neurovaskulárnej bolesti hlavy (ANvHGC - acute neurovascular headache generation center) sa nachádza v moste ľudského mozgu blízko locus coeruleus. ANvHGC iniciuje excitačný signál, ktorý ovplyvňuje retikulárnu formáciu, trojklaný nerv a sympatické, parasympatické a iné výstupy zo stredného mozgu a mostu. Vlákna trojklaného nervu inervujú cerebrálne cievy a modulujú vazomotorickú funkciu a tonus intra- a extrakraniálnych ciev a komunikujú s viacerými nervovými štruktúrami. Stimulácia trojklaného nervu zo strany ANvHGC má za následok eferentnú a aferentnú nervovú aktivitu a zmeny v regionálnom intrakraniálnom prietoku krvi. Mnohé faktory, vrátane stimulácie trojklaného nervu zo strany ANvHGC, uľahčujú neurogénny zápal a súvisiace vazomotorické a iné zmeny okrem iného vrátane monocytických a lymfocylických infiltrátov, perivaskulárneho edému a uvoľňovanie neurohumorálnych a iných chemických faktorov. Toto má za následok intra- a extrakraniálnu nervovú avaskulárnu hyperexcitabilitu. Táto hyperexcitabilita znižuje prah neurónovej ahumorálnej signalizácie a iných spúšťačov, ktoré indukujú ďalší vazospazmus alebo ďalšiu neurónovú hyperexcitabilitu a zmenenú eferentnú a aferentnú aktivitu. Dlhý vazospazmus vedie k ischémii tkaniva, ktorá indukuje ďalšie uvoľňovanie neurohumorálnych faktorov, zvyšuje perivaskulárny edém a zhoršuje neurogénny zápal. Tieto lokálne neurovaskulárne zmeny indukujú vyššiu neurónovú a vaskulárnu hyperexcitabilitu.

Všetky tieto faktory prispievajú k patotyziologickému cyklu neurovaskulárnej bolesti hlavy.

Zmenený cerebrálny prietok krvi, neurogénny zápal a súvisiace vazomotorické a iné zmeny sú pacientom pociťované ako bolesť hlavy, tinitus, symptómy cerebrovaskulárneho spazmu ako zmeny videnia, slepota alebo dezorientácia alebo ich kombinácia a prispievajú k p rod rom á Iným a iným symptómom akútnej neurovaskulárnej bolesti hlavy.

Dokonca aj pri neprítomnosti bolesti hlavy hyperexcitabilita intrakraniálnych a extrakraniálnych ciev a neurónová hyperexcitabilita môžu viesť k recidíve alebo opakovaniu akútnej neurovaskulárnej bolesti hlavy, napríklad migrény, alebo k predĺženiu fyziológie cyklu neurovaskulárnej bolesti hlavy. Alternatívny cyklus neurovaskulárnej bolesti hlavy môže teda zahŕňať obdobie, počas ktorého pacient nepociťuje symptómy neurovaskulárnej bolesti hlavy, ale počas ktorého obdobia intrakraniálne a extrakraniálne cievy a nervy ostávajú hyperexcitabilné, ako je to v prípade série jednotlivých epizód bolesti hlavy spojených s histamínovou cefalalgiou alebo rekurentnou migrénou.

Ďalej bez toho, aby sme chceli byť viazaní akoukoľvek konkrétnou teóriou, sa predpokladá, že intranazálne podanie krátkodobejšie pôsobiaceho lokálneho anestetika, napríklad lidokaínu alebo kokaínu, iba poskytuje samotnú analgéziu inhibíciou nervových impulzov na pomerne krátky čas - menej ako približne hodinu. Podanie krátkodobejšie pôsobiaceho lokálneho anestetika nepreruší fyziologické procesy, ktoré spôsobujú bolesť spojenú s akútnou CNvD, napríklad akútnu epizódu neurovaskulárnej bolesti hlavy. Trvanie anestetického účinku krátkodobejšie pôsobiaceho lokálneho anestetika, akým je napríklad lidokaín, je prikrátke na to, aby umožnilo intrakraniálnym a extrakraniálnym cievam a nervom zotaviť sa z hyperexcitabilného stavu. Trvanie anestetického účinku krátkodobejšie pôsobiaceho lokálneho anestetika je tiež prikrátke na umožnenie klírensu vaskulámych a perivaskulárnych humorálnych a bunkových faktorov z cerebrovaskulárneho tkaniva. Výsledkom krátkeho trvania anestetického účinku krátkodobejšie pôsobiaceho lokálneho anestetika je, že neurogénny zápal pokračuje, cyklus neurovaskulárnej bolesti hlavy pretrváva a po ustúpení anestetického účinku krátkodobejšie pôsobiaceho lokálneho anestetika sa neurovaskulárna bolesť hlavy vracia.

Naproti tomu pódia predloženého vynálezu anestézia DnNS ako napríklad SPG na účinné obdobie, ktoré umožní intrakraniálnym a extrakraniálnym nervom a intrakraniálnym a extrakraniálnym cievam zotaviť sa z hyperexcitabilného stavu, zastavuje neurogénny zápal a umožňuje klírens vaskulárnych a perivaskulárnych humorálnych a bunkových faktorov z cerebrovaskulárneho tkaniva, inhibuje fyziologické procesy, ktoré spôsobujú výskyt alebo pretrvávanie akútnej neurovaskulárnej bolesti hlavy. Účinné obdobie takej anestézie musí byť dostatočné na ovplyvnenie týchto fyziologických procesov prospešným spôsobom, napríklad na obdobie aspoň približne jednej hodiny a s výhodou aspoň približne dvoch hodín. Rozumie sa, že účinné obdobie sa môže meniť od jedinca k jedincovi.

Predpokladá sa, že narušený objem cerebrálneho vaskulárneho prietoku a neurogénny zápal súvisia s nervovými a humorálnymi faktormi vrátane zvýšených lokálnych koncentrácií oxidu dusičného, vazoaktívneho intestinálneho peptidu (VIP), látky P a iných faktorov prítomných v ischemickom alebo zapálenom tkanive. Predpokladá sa, že mechanizmus, ktorým sa zastavuje neurogénny zápal a umožňuje sa zotavenie nervov a ciev zo svojho hyperexcitabilného stavu po anestézii DnNS ako napríklad SPG na účinné obdobie, zahŕňa neurónovú stabilizáciu a klírens z intrakraniálnych neurónových a vaskulárnych tkanív oxidu dusičného, VIP, látky P, jedného alebo viacerých neurotransmitrov, jedného alebo viacerých peptidov, bunkových infiltrátov alebo kombinácie týchto faktorov. Súbežne sa normalizuje priepustnosť ciev a klesá perivaskulárny edém. Anestézia DnNS na účinné obdobie obmedzuje uvoľňovanie humorálnych činidiel v cerebrovaskulámom tkanive a znižuje vazokonstrikciu a inhibíciou nervovo sprostredkovaných zvýšení tonusu hladkej svaloviny ciev môže ovplyvniť vazodilatáciu a tým umožniť rozptyl lokálnych humorálnych a bunkových faktorov spojených s bolesťou hlavy a inými symptómami. Výsledkom je, že keď ustúpi anestetický účinok lokálneho anestetika, kraniálne nervy a vaskulárne štruktúry už nie sú hyperexcitabilné, neurogénny zápal bol zastavený alebo zvrátený, lokálne humorálne a bunkové faktory sa rozptýlili a teda cyklus neurovaskulárnej bolesti hlavy nepokračuje alebo sa nevracia. Tento model predstavuje možné vysvetlenie lepších vlastností kompozícií a spôsobov podľa vynálezu pri inhibícii akútnej neurovaskulárnej bolesti hlavy v porovnaní s kompozíciami a spôsobmi podľa doterajšieho stavu techniky, ktoré boli pri inhibovaní takých porúch neúčinné alebo mali len veľmi obmedzenú účinnosť.

Schopnosť blokovať nervové vlákna, ktoré sprostredkujú procesy zapojené do cyklu bolesti hlavy, sa mení s konkrétnym použitým lokálnym anestetikom. Krátkodobejšie pôsobiace lokálne anestetiká nevykazujú rovnaký stupeň diferenciálnej blokády (t.j. senzorickej blokády v porovnaní s autonómnou blokádou), ktorú vykazujú dlhodobo pôsobiace a perzistentné lokálne anestetiká. Bez toho, aby sme chceli byť viazaní akoukoľvek konkrétnou teóriou, predpokladá sa, že účinnosť proti neurovaskulárnej bolesti hlavy vykazovaná dlhodobo pôsobiacimi a perzistentnými lokálnymi anestetikami v porovnaní s neúčinnosťou krátkodobejšie pôsobiacich lokálnych anestetík možno pripísať celkom alebo čiastočne stupňu schopnosti diferenciálnej blokády vykazovanej týmito typmi lokálnych anestetík.

Jeden aspekt predloženého vynálezu možno vysvetliť aspoň čiastočne hypotézou, že intranazálne a s výhodou dorzonazálne podanie dlhodobo pôsobiacej anestetickej farmaceutickej kompozície inhibuje akútnu CNvD ako napríklad akútnu epizódu neurovaskulárnej bolesti hlavy. Podľa hypotézy má táto liečba za následok anestéziu DnNS, napríklad SPG, na obdobie aspoň približne jednej hodiny a s výhodou na obdobie približne dvoch hodín.

Anestéziu DnNS ako napríklad SPG možno dosiahnuť ktorýmkoľvek z niekoľkých spôsobov. Napríklad aspoň jedno dlhodobo pôsobiace alebo perzistentné lokálne anestetikum možno intranazálne alebo dorzonazálne podať pacientovi, aby sa dosiahol účinok anestézie DnNS. Ďalej možno pacientovi dorzonazálne podať napríklad formuláciu krátkodobejšie pôsobiaceho, dlhodobo pôsobiaceho alebo perzistentného anestetika s trvalým uvoľňovaním, aby sa docielila anestézia DnNS. Na anestéziu DnNS možno použiť akýkoľvek spôsob známy v oblasti anestézie nervov. Ďalej možno na anestéziu DnNS použiť napríklad techniky akupunktúry, aplikáciu elektrického potenciálu na DnNS alebo aplikáciu elektromagnetického žiarenia, napríklad rádiofrekvenčného žiarenia na DnNS. Intranazálne a s výhodou dorzonazálne podanie dlhodobo pôsobiacej lokálnej anestetickej farmaceutickej kompozície je výhodným spôsobom inhibovania CNvD.

Inhibícia migrény dorzonazálnym podaním aspoň jedného lokálneho anestetika je účinným prostriedkom na zastavenie kaskády rozvoja migrény s následným sterilným zápalom a protrahovaným mnohosystémovým zhoršovaním symptómov, najmä keď taká anestézia pretrváva počas obdobia aspoň približne jednej hodiny a s výhodou aspoň približne dvoch hodín. Ktorúkoľvek z farmaceutických kompozícií tu opísaných možno použiť na dorzonazálne podanie lokálneho anestetika použitím dávok a formulácií tu uvedených. Ako bude pochopiteľné pre odborníka, optimálne dávkovanie a formulácia na použitie u individuálneho pacienta závisí od veku, veľkosti, zdravotného stavu a preferencií pacienta ako aj od totožnosti lokálneho anestetika. Výber optimálnych dávok a formulácií je z hľadiska tohto vynálezu v rámci zručnosti bežného odborníka.

Inhibícia CNvD, symptómu CNvD alebo oboje sa objavuje veľmi rýchlo po intranazálnom alebo dorzonazálnom podaní dlhodobo pôsobiaceho alebo perzistentného lokálneho anestetika, napríklad ropivakaínu. Polovica maximálnej inhibície sa objaví do asi troch minút a miera recidívy je zanedbateľná. Fotofóbia a nauzea sa inhibujú súčasne s bolesťou po dorzonazálnom podaní ropivakaínu. Súbežný účinok môže byť spôsobený širokým spektrom účinkov intranazálneho podania kompozície podľa vynálezu na viaceré podcievnatkové a cerebrovaskulárne systémy. Naproti tomu migrénové terapeutické účinky agonistu serotonínového receptora závisia od schopnosti vaskulárneho prietoku dosiahnuť účinnú koncentráciu agonistu na mieste narušených cerebrálnych ciev. Agonisti serotonínového receptora vykazujú medzisubjektovú variáciu účinnosti v dôsledku dvojfázovej povahy vzťahu medzi koncentráciou agonistu a fyziologickým účinkom vo vaskulárnych štruktúrach. Agonisti serotonínového receptora tiež vykazujú variabilnú účinnosť v dôsledku premenlivého účinku jednotlivých agonistov serotonínového receptora na cievy vo veľkých cerebrovaskulárnych a podcievnatkových štruktúrach pacienta.

Rekurentné CNvD vedú ku kumulatívnemu poškodeniu a neurologickým defektom medzi pacientmi postihnutými týmito CNvD. Napríklad istí pacienti, ktorí sú postihnutí rekurentnými migrénami, utrpia permanentné neurologické poškodenie. Bez toho, aby sme chceli byť viazaní akoukoľvek konkrétnou teóriou, postuluje sa, že anatomické a fyziologické patológie môžu byť sekundárne voči kumulatívnym účinkom opakovaných stimulov bolesti, impulzov bolesti, ischémie, sterilného zápalu, súvisiacich procesov alebo ich kombinácie. Efektívny manažment neurovaskulárneho ischemického komponentu rekurentnej CNvD môže znížiť kumulatívne neurologické poškodenie pripísateľné epizódam CNvD. Napríklad ukončenie ischemického komponentu migrény urýchlene po nástupe akútnej epizódy migrény môže znížiť poškodenie a deficit u niektorých oftalmických, bazilárnych alebo iných migrénových pacientov. Narušené nervové štruktúry majú nižší prah neurónovej signalizácie na opätovné naštartovanie epizód CNvD. Teda znížením kumulatívneho neurologického poškodenia pripísateľného rekurentným epizódam CNvD znižuje frekvenciu, pri ktorej pacient pociťuje epizódy CNvD.

Ďalej bez toho, aby sme chceli byť viazaní akoukoľvek konkrétnou teóriou, bolesť a iné neurónové signály prenášané cerebrálnymi nervovými štruktúrami počas epizódy CNvD môžu predisponovať tie isté alebo iné nervové štruktúry na nástup následnej epizódy CNvD procesmi analogickými s neurónovým učením” alebo s centrálnou senzibilizáciou a amplifikáciou. Neurónové učenie je teória, ktorú opísali iní ako vysvetlenie zdanlivo samovoľného uľahčovania generovania a pociťovania bolesti. Teória neurónového učenia postuluje, že prenos impulzov bolesti konkrétnou nervovou cestou predisponuje túto konkrétnu nervovú cestu na budúci prenos impulzov bolesti ako odozvy na spúšťače alebo stimuly generujúce impulzy nižšej veľkosti, ako by boli normálne vyžadované na pociťovanie bolesti. Škodlivé impulzy môžu tiež spôsobiť trvalú centrálnu senzibilizáciu, pričom zmenené senzorické procesy v centrálnej nervovej sústave zosilňujú, hoci aj vo vzdialenej budúcnosti, následnú bolesť. Bolo napríklad ukázané u chirurgických pacientov, že predchirurgická centrálna neurologická blokáda (napr. pomocou epidurálnej analgézie) znižuje pociťovanie pooperačnej bolesti u týchto pacientov dokonca na viac ako deväť týždňov po zákroku v porovnaní s pacientmi, ktorí dostali rovnakú centrálnu neurologickú blokádu pooperačné (Gottschalk a kol., 1998, J. Amer. Med. Assoc. 279: 1076-1082; Woolf a kol., 1993, Anesth. Analg. 77: 362-379; Shis a kol., 1994, Anesthesiology 80: 49-56). Predpokladá sa, že nezablokovanie prenosu impulzov bolesti z chirurgicky ovplyvnených senzorických neurónov u pooperačné blokovaných pacientov znižuje prah pociťovania potrebný na spustenie prenosu impulzu bolesti z týchto neurónov, alebo uľahčuje centrálne zosilňovanie bolesti. Naproti tomu sa predpokladá, že blokáda prenosu impulzov bolesti z tých istých chirurgicky postihnutých senzorických neurónov u pacientov blokovaných predoperačné zabraňuje efektu zníženia prahu.

Zatiaľ čo stále nechceme byť viazaní žiadnou konkrétnou teóriou, predpokladá sa, že dorzonazálne podanie dlhodobo pôsobiaceho alebo perzistentného lokálneho anestetika v ranom štádiu epizódy CNvD blokuje prenos impulzov bolesti z relevantných cerebrálnych alebo iných neurologických štruktúr, cez ne alebo oboje tak, že tieto neurologické štruktúry preto nepociťujú efekt zníženia prahu pripísateľný neurónovému učeniu. Množstvo stimulácie, ktoré bude indukovať následnú epizódu CNvD, sa tým neznižuje. Okrem toho nedochádza k žiadnemu centrálnemu zosilneniu bolesti. Pretože prahová stimulácia potrebná na indukovanie epizód CNvD nie je znížená a ďalej pretože nedochádza k žiadnemu centrálnemu zosilneniu bolesti, pacienti liečení pomocou kompozícií, kitov a spôsobov podľa vynálezu sú menej predisponovaní na následné epizódy CNvD a frekvencia a závažnosť akýchkoľvek následných epizód CNvD sa znižuje.

«..

Intranazálne a s výhodou dorzonazálne podanie dlhodobo pôsobiacej lokálnej anestetickej farmaceutickej kompozície možno tiež použiť na zníženie závažnosti akútnej cerebrálnej ischemickej príhody, čim sa znížia neurologické deficity z nej vyplývajúce. Bez toho, aby sme chceli byť viazaní akoukoľvek teóriou účinku, predpokladá sa, že nasledujúci navrhovaný mechanizmus vysvetľuje účinnosť tohto spôsobu. Poškodenie tkaniva spôsobené akútnou ischemickou príhodou je sprostredkované nedostatkom kyslíka v takom tkanive. Toto poškodenie tkaniva sa môže zmierniť najmenej dvoma spôsobmi. Poškodenie možno zmierniť protichodným pôsobením voči príčine hypoxie tkaniva alebo indukovaním doplnkového dodávania kyslíka do tkaniva. Predpokladá sa, že intranazálne podanie lokálneho anestetika znižuje závažnosť akútnej cerebrálnej ischemickej príhody oboma týmito spôsobmi. Predpokladá sa, že intranazálne podanie lokálneho anestetika prerušuje nervový komponent, ktorý prispieva k vazospazmu spojenému s akútnou cerebrálnou ischemickou príhodou. Uvoľnenie tohto nervového komponentu príhody môže znížiť alebo odstrániť ischémiu spojenú s touto príhodou. Navyše sa predpokladá, že vazodilatačné účinky intranazálne podaných lokálnych anestetík spôsobujú dilatáciu ciev zásobujúcich ischemické tkanivo, čím znižujú stupeň oklúzie ciev a tým zvyšujú zásobovanie ischemického tkaniva krvou. Tieto vazodilatačné účinky môžu tiež zvyšovať prietok krvi cez oklúziu ciev, napríklad dilatáciou proximálnych ciev, čím zvyšujú tlakový gradient cez oklúziu, čo ma za následok nižšiu predelovú ischémiu.

Inhibícia muskulárnych bolestí hlavy

Ďalší aspekt predloženého vynálezu je založený na objave, že intranazálne a s výhodou dorzonazálne podanie lokálneho anestetika pacientovi - človeku pociťujúcemu muskulárnu bolesť hlavy je dostatočné na inhibovanie muskulárnej bolesti hlavy alebo symptómu s ňou spojeného. Lokálne anestetikum je s výhodou dlhodobo pôsobiace alebo perzistentné lokálne anestetikum, ale aj krátkodobejšie pôsobiace lokálne anestetiká sa uznávajú ako účinné pri inhibícii muskulárnej bolesti hlavy pomocou tohto spôsobu.

Spôsoby liečby muskulárnej bolesti hlavy podľa doterajšieho stavu techniky sa sústreďovali na kyselinu acetylsalicylovú a jej deriváty, nesteroidné protizápalové liečivá, sedatíva, narkotiká a iné liečivá na zníženie bolesti hlavy, primárneho symptómu muskulárnych bolestí hlavy.

Čo nebolo známe a čo predstavuje prekvapujúci objav je, že intranazálne a s výhodou dorzonazálne podanie lokálneho anestetika, s výhodou takého, ktoré vykazuje trvanie anestézie rovnajúce sa aspoň približne niekoľkým minútam, je účinné na úľavu bolesti hlavy počas obdobia anestézie, a čo je dôležitejšie, na inhibiciu muskulárnej bolesti hlavy.

Hoci všetky typy bolesti hlavy, dokonca aj bolesť hlavy spojená s rôznymi triedami bolesti hlavy, môžu mať podobné aspekty prezentácie, charakteru alebo patofyziológie, muskulárne bolesti hlavy sa považujú za osobitnú triedu bolesti hlavy s odlišnými charakteristikami (Headache Classification Committee of the International Headache Society, 1988, Cephalalgia 8 (Suppl. 7): 19-28).

Predtým sa nezistilo, že lokálne anestetiká pri intranazálnom alebo dorzonazálnom podaní sú schopné priniesť úľavu od muskulárnej bolesti hlavy alebo svalového spazmu spojeného s muskulárnymi bolesťami hlavy.

Predložený vynález zahŕňa aj spôsob inhibovc.nia epizódy muskulárnej bolesti hlavy u pacienta - človeka, pričom tento spôsob zahŕňa intranazálne a s výhodou dorzonazálne podanie kompozície obsahujúcej lokálne anestetikum a analgetikum alebo iný farmaceutický účinný prostriedok tomuto pacientovi. Lokálnym anestetikom s výhodou nie je kokaín a podanie kompozície vedie k úľave od symptómu muskulárnej bolesti hlavy a ďalej vedie k zlepšenému dodávaniu analgetika alebo iného prostriedku do cerebrálneho neurovaskulárneho tkaniva pacienta, napr. aspirín, acetaminofén, nesteroidné protizápalové liečivo, tricyklické antidepresívum, anxiolytikum, serotonínový agonista ako napríklad triptánová alebo chromanová zlúčenina, narkotikum alebo liečivo, ktoré zvyšuje cerebrálne hladiny kyseliny γ-aminobutánovej. Zlúčeniny, formulácie a dávky analgetík a iných farmaceutický účinných prostriedkov opísaných v tomto spôsobe sú známe v danej oblasti techniky.

Tu opísaný spôsob liečby epizódy muskulárnej bolesti hlavy možno použiť aj na prevenciu takej epizódy. Objavenie sa niektorých muskulárnych bolestí hlavy po konkrétnych činnostiach pacienta pred nástupom epizódy možno spoľahlivo predikovať. Liečením pacienta pomocou tu opísaného spôsobu liečby epizódy muskulárnej bolesti hlavy v čase, kedy sa epizóda očakáva, v čase, kedy je pacient pod emočným stresom, alebo v čase, keď je pacient vystavený inému stavu spúšťajúcemu bolesť hlavy, možno epizóde muskulárnej bolesti hlavy predísť.

Predpokladá sa, že kompozície a spôsoby podľa vynálezu poskytujú rýchlejšiu a úplnejšiu úľavu od symptómov muskulárnej bolesti hlavy ako známe kompozície a spôsoby. Navyše intranazálne a dorzonazálne podanie lokálnych anestetík nie je spojené s vedľajšími účinkami známymi pri liečbach bolesti hlavy podľa doterajšieho stavu techniky a neindukuje toleranciu ako liečby bolesti hlavy podľa doterajšieho stavu techniky. Teda popri tom, že spôsob podľa predloženého vynálezu je užitočnou liečbou bolesti hlavy samotný, je aj užitočnou alternatívou alebo podpornou terapeutickou modalitou vzhľadom na liečby muskulárnej bolesti hlavy podľa doterajšieho stavu techniky.

Treba vziať do úvahy, že lepšie vlastnosti kompozícií a spôsobov podľa vynálezu voči kompozíciám a spôsobom podľa doterajšieho stavu techniky nezávisia od presnosti teórie ponúknutej na vysvetlenie týchto lepších výsledkov. Bez ohľadu na mechanizmus, ktorým sa muskuláme bolesti hlavy generujú, intranazálne a s výhodou dorzonazálne podanie lokálneho anestetika, s výhodou dlhodobo pôsobiaceho alebo perzistentného lokálneho anestetika, inhibuje muskulárnu bolesť hlavy.

Bez toho, aby sme chceli byť viazaní akoukoľvek konkrétnou teóriou, predpokladá sa, že nasledujúci model vysvetľuje fyziologické procesy, ktoré sú základom muskulárnej bolesti hlavy. Predpokladá sa, že nežiaduca pretrvávajúca kontrakcia svalov súvisí s lokálnou patológiou, centrálnymi vplyvmi a multisynaptickou moduláciou a zahŕňa aktiváciu gama eferentného vretienka neurónového svalu. Súvisiace monosynaptické vedenie cez predný miechový roh zosilňuje eferentné neurónové vylučovanie aj kontrakciu svalu. Nasleduje cyklus muskulárnej bolesti hlavy, svalového kŕča, lokálnych chemických zmien, neurónovej excitability alebo hyperexcitability, stiahnutia alebo spazmu ciev kostrového svalstva a anxiety.

Anestézia DnNS ako napríklad SPG dosiahnutá dorzonazálnym dodaním lokálneho anestetika je účinným prostriedkom inhibície chronickej muskulárnej bolesti hlavy najmä tam, kde taká anestézia pretrváva počas obdobia aspoň približne jednej hodiny a s výhodou aspoň približne dvoch hodín. Anestézia DnNS a následná úľava súvisiacich symptómov sa objavuje veľmi rýchlo po intranazálnom alebo dorzonazálnom podaní dlhodobo pôsobiaceho alebo perzistentného lokálneho anestetika, napríklad ropivakaínu. K polovici maximálnej úľavy dôjde do približne troch minút. Účinok môže byť spôsobený širokospektrálnymi účinkami anestézie DnNS na viaceré podcievnatkové a cerebrovaskulárne systémy. Napríklad trojklaný nerv je v komunikácii s hornými cervikálnymi nervami, najmä cervikálnym nervom 2. Prerušenie eferentných alebo aferentných vetiev cervikálneho nervu 2 by inhibovalo spazmus faciálnych a skalpových kostrových svalov, čím by prerušilo dôležitý komponent cyklu muskulárnej bolesti hlavy.

Anestéziu DnNS ako napríklad SPG na obdobie aspoň niekoľkých minút, s výhodou aspoň približne jednej hodiny a s ešte väčšou výhodou aspoň približne dvoch hodín, možno dosiahnuť ktorýmkoľvek z niekoľkých spôsobov. Napríklad krátkodobejšie pôsobiace lokálne anestetikum možno intranazálne alebo dorzonazálne podať pacientovi na dosiahnutie anestézie DnNS na obdobie menej ako približne jedna hodina, pričom sa rozumie, že taká liečba môže byť účinná iba na zmiernenie epizódy muskulárnej bolesti hlavy pravdepodobne bez inhibície tejto epizódy. Tiež napríklad dlhodobo pôsobiace alebo perzistentné lokálne anestetikum možno intranazálne alebo dorzonazálne podať pacientovi, aby sa dosiahol účinok anestézie DnNS. Ďalej možno pacientovi dorzonazálne podať napríklad formuláciu krátkodobejšie pôsobiaceho, dlhodobo pôsobiaceho alebo perzistentného anestetika s trvalým uvoľňovaním, aby sa docielila anestézia DnNS. Na anestéziu DnNS možno použiť akýkoľvek spôsob známy v oblasti anestézie nervov. Ďalej možno na anestéziu DnNS použiť napríklad techniky akupunktúry, aplikáciu elektrického potenciálu na DnNS alebo aplikáciu elektromagnetického žiarenia, napríklad rádiofrekvenčného žiarenia na DnNS.

Lokálne anestetiká

Chemická totožnosť lokálnych anestetík alebo anestetík použitých v kompozíciách a spôsoboch podľa vynálezu nie je dôležitá. Ako je tu opísané, dlhodobo pôsobiace alebo perzistentné lokálne anestetiká možno podať vo farmaceutický prijateľných nosičoch a krátkodobejšie pôsobiace lokálne anestetiká možno podať vo formuláciách s trvalým uvoľňovaním alebo v spojení s ďalšou zlúčeninou, ktorá predlžuje ich anestetický účinok.

Medzi zlúčeniny s lokálnou anestetickou účinnosťou, ktoré možno použiť na uskutočnenie vynálezu, patrí okrem iných ambukaín, amolanón, amytokaín, benoxinát, betoxykaín, bifenamín, bupivakaín, /evo-bupivakaín, butakaín, butamben, butanilicikaín, butetamín, butoxykaín, kartikaln, 2-chlórprokaín, kokaetylén, kokaín, cyklometykaín, dibukaín, dimetizochin, dimetokaín, diperodon, dyclonín, ecgonidín, ecgonín, etylaminobenzoát, etylchlorid, etidokaín, levoetidokaín, dexŕ/io-etidokaín, (3-eukaín, euprocin, fenalcomín, fomokaín, hexylkaín, hydroxyprokaín, hydroxytetrakaín, izobutyl p-aminobenzoát, leucinokaín mezylát, levoxadrol, lidokaín, lidokaín salicylát monohydrát, meperidln, mepivakaín, levomepivakaín, meprylkaín, metabutoxykaín, metylchlorid, myrtekaín, naepaín, oktakaín, ortokaín, oxetazaín, paretoxykaín, fenakaín, fenol, pipekoloxylididy, piperokain, piridokaín, polidokanol, pramoxín, prilokaín, prokaín, propanokain, proparakaín, propipokaín, propoxykaín, pseudokokaín, pyrokaín, chinín-močovina, rizokaín, ropivakaín, /evo-ropivakaín, salicyl alcohol, sameridín, tetrakaín, tolykaín, trimekaín, veratridín a zolamín, ako aj 2-alkyl-2-alkylamino-2',6'-acetoxylididové zlúčeniny, ako napríklad zlúčeniny opísané v americkom patente č. 3,862,321; glycerol 1,2-bis-aminoalkyléterové zlúčeniny, ako napríklad zlúčeniny opísané v americkom patente č. 4,117,160; benzizoxazolové zlúčeniny, ako napríklad zlúčeniny opísané v americkom patente č. 4,217,349; O-aminoalkylsalicylátové zlúčeniny, ako napríklad zlúčeniny opísané v americkom patente č. 4,298,603; heterocyklické fenoxyamínové zlúčeniny, ako napríklad zlúčeniny opísané v americkom patente č. 4,379,161; 2- a 3-arylsubstituované imidazo(1,2A)pyridínové zlúčeniny, ako napríklad zlúčeniny opísané v americkom patente č. 4,871,745, v americkom patente č. 4,833,149 a v americkom patente č. 4,727,145; polyorganofosfazénové zlúčeniny, ako napríklad zlúčeniny opísané v americkom patente č. 4,495,174 a v americkom patente č. 4,636,387; terciárny-alkylaminonižšie acyl-xylididové zlúčeniny, ako napríklad zlúčeniny opísané v americkom patente č. 3,925,469; amidinomočovinové zlúčeniny, ako napríklad zlúčeniny opísané v americkom patente č. 4,147,804; 3-(5'-adenyláty) zlúčenín typu linkomycínu alebo klindamycínu, ako napríklad zlúčeniny opísané v americkom patente č. 4,397,845; N-substituované deriváty 1-(4'-alkylsulfonylfenyl)-2-amino-

1,3-propándiolových zlúčenín, ako napríklad zlúčeniny opísané v americkom patente č. 4,632,940; ŕerc-aminoalkoxyfenyléterové zlúčeniny, ako napríklad zlúčeniny opísané v americkom patente č. 4,073,917; adenozínové zlúčeniny, ako napríklad adenozín a adenozín mono-, di-, a trifosfát; laurylpolyglykoléterové zlúčeniny, ako napríklad zlúčeniny opísané v americkom patente č. 5,676,955 a zmesi takých éterových zlúčenín; 2-(o-alkylaminoalkyl)-3-(4-substituovanébenzy!idén)ftalimidínové zlúčeniny alebo 2-(to-dialkylaminoalkyl)-3-(4-substituované-benzylidén)ftalimidínové zlúčeniny, ako napríklad zlúčeniny opísané v americkom patente č. 4,551,453; N,N,N-trietyl-N-alkyl amóniové soli, ako napríklad zlúčeniny opísané v americkom patente č. 4,352,820; L-N-n-propylpipekolová kyselina-2,6-xylididové zlúčeniny, ako napríklad zlúčeniny opísané v americkom patente č. 4,695,576; Nsubstituované 4-piperidínkarboxamidové zlúčeniny, ako napríklad zlúčeniny opísané v americkom patente č. 5,756,520; N-substituované 4-fenyl-4piperidínkarboxamidové zlúčeniny, ako napríklad zlúčeniny opísané v americkom patente č. 5,360,805; polyméry obsahujúce opakujúce sa jednotky jedného alebo viacerých lokálnoanestetických zoskupení, ako napríklad polyméry opísané v americkom patente č. 3,914,283; zlúčeniny vzorca (I):

a ich deriváty, ako napríklad zlúčeniny opísané v publikácii medzinárodnej patentovej prihlášky č. WO 97138675; zlúčeniny vzorca (II):

kde Rh, m, a P majú význam podľa publikácie medzinárodnej patentovej prihlášky č. WO 95/21821; esterové formy ktorejkoľvek z týchto zlúčenín, soli ktorejkoľvek z týchto zlúčenín, zlúčeniny inak chemicky príbuzné s jednou z týchto zlúčenín, ktoré by boli účinné v predloženom vynáleze, a prípravky s trvalým uvoľňovaním ktoréhokoľvek z týchto prostriedkov, ako je tu opísané. Zahrnuté sú aj deriváty vyššie uvedených, kde derivátom je akákoľvek chemicky príbuzná zlúčenina účinná v predloženom vynáleze.

Synonymá vrátane chemických názvov, chemických vzorcov a obchodných názvov mnohých lokálnych anestetík tu opísaných možno nájsť v publikácii Physician's Desk Reference® (Medical Economics Co., Inc., Montvale, NJ, 51. vyd., 1997) alebo v PDR® Generics™ (Medical Economics Co., Inc., Montvale, NJ,

2. vyd., 1996).

Lokálne anestetikum je s výhodou vybrané zo skupiny pozostávajúcej z bupivakaínu, tevo-bupivakaínu, ropivakaínu, /evo-ropivakainu, tetrakaínu, etidokaínu, tevo-etidokaínu, dextro-etidokaínu a fevo-mepivakaínu.

Lokálne anestetiká okrem iných vrátane bupivakaínu a ropivakaínu, ktoré sú príbuzné aminoacylovým lokálnym anestetikám, vykazujú intrinzické vazoaktívne účinky na tonus cerebrálnych ciev a znižujú citlivosť na bolesť lokálne. Predpokladá sa, že tieto zlúčeniny pri dorzonazálnom podaní spôsobujú anestéziu SPG a iných DnNS, ktorá má za následok zvýšený objemový prietok krvi v cerebrálnych cievach, a znižuje zápal iniciovaný funkčnou ischémiou. Rozumie sa, že S(fevO)-enantiomér ropivakaínu a S(/evo)-enantiomér bupivakaínu vykazujú nižšiu fyziologickú toxicitu a lepšie vlastnosti senzorického blokovania ako zodpovedajúce R(ctexfrO)-enantioméry. S(/evo)-enantiomér ropivakaínu sa uprednostňuje na použitie v kompozíciách a spôsoboch podľa vynálezu rovnako ako S(/evo)-enantioméry bupivakaínu, etidokaínu a mepivakaínu.

Ropivakaín vykazuje nižšiu kardiovaskulárnu a CNS toxicitu ako bupivakaín. V porovnaní s bupivakaínom ropivakaín blokuje nervové vlákna, napríklad Αδ a C senzorické vlákna s väčšou preferenciou ako iné neuróny, napríklad motorické neuróny (Rosenberg a kol., 1986, Br. J. Anaesth. 55: 163167). Ropivakaín je teda preferovaný v porovnaní s bupivakaínom v kompozíciách, kitoch a spôsoboch podľa vynálezu.

Pri lokálnych anestetikách, ktoré majú chirálne centrum, môže byť lokálne anestetikum jediným optickým izomérom tohto lokálneho anestetika, racemickou zmesou optických izomérov alebo nejakou inou zmesou optických izomérov. Možno napríklad použiť hmotnostný alebo molekulový pomer 90:10, 80:20, 70:30 alebo 50:50 jedného optického izoméru k druhému.

Vynálezca predpokladá, že potencia anestézie dosahovanej lokálnym podaním aryl-2-piperidínkarboxamidového derivátu ako napríklad bupivakaínu, ropivakaínu alebo lidokaínu sa môže zvýšiť zvýšením rozpustnosťou tohto derivátu v lipidoch. Toto možno napríklad dosiahnuť zvýšením lipofilného charakteru substituenta na dusíkovom atóme piperidylu. Rozdeľovači koeficient ropivakaínu (v dvojfázovom systéme n-heptán/tlmivý roztok) je asi 2,9 krát vyšší ako rozdeľovači koeficient lidokaínu (Rosenberg a koľ, 1986, Br. J. Anaesth. 58: 310-314).

Rozdeľovači koeficient bupivakaínu je asi 10 krát väčší ako rozdeľovači koeficient lidokaínu (/ď.). Ako je tu opísané, ropivakaín a bupivakaín sú dlhodobo pôsobiace lokálne anestetiká, zatiaľ čo lidokaín nie je dlhodobo pôsobiacim lokálnym anestetikom. Teda spôsob, ktorým môže zručný odborník určiť, či konkrétne lokálne anestetikum je dlhodobo pôsobiace lokálne anestetikum, je určiť, či rozdeľovači koeficient tohto lokálneho anestetika v dvojfázovom systéme nheptán/voda je väčší ako rozdeľovači koeficient lidokaínu v takom systéme. Ak je rozdeľovači koeficient konkrétneho lokálneho anestetika väčší ako rozdeľovači koeficient lidokaínu, potom konkrétne lokálne anestetikum bude pravdepodobne dlhodobo pôsobiacim lokálnym anestetikom. Rozdeľovači koeficient konkrétneho lokálneho anesteika je s výhodou aspoň 2,9 krát vyšší ako rozdeľovači koeficient lidokaínu. Potencia anestézie lokálneho anestetika sa môže zvýšiť modifikovaním chemickej štruktúry lokálneho anestetika takým spôsobom, aby sa zvýšil rozdeľovači koeficient lokálneho anestetika, napríklad pridaním hydrofóbnych substituentov do molekuly lokálneho anestetika alebo predĺžením hydrofóbnych substituentov lokálneho anestetika. Lokálne anestetikum použité v kompozíciách, kitoch a spôsoboch podľa predloženého vynálezu má s výhodou rozdeľovači koeficient v dvojfázovom systéme n-heptán/voda vyšší, ako je rozdeľovači koeficient lidokaínu v takom systéme.

Vynálezca predpokladá, že trvanie anestézie dosiahnutej lokálnym podaním anestetika ako napríklad aryl-2-piperidínkarboxamidového derivátu súvisí s pomerom anestetika, ktorý je viazaný na proteín in vivo. Približne 95 % bupivakaínu a ropivakaínu sa viaže na proteín in vivo, zatiaľ čo lidokaínu sa na proteín in vivo viaže iba približne 65 %. Teda ďalší spôsob, ktorým môže zručný odborník určiť, či konkrétne lokálne anestetikum je dlhodobo pôsobiace lokálne anestetikum, je určiť, či pomer konkrétneho lokálneho anestetika, ktorý je viazaný na proteín in vivo, je väčší ako pomer lidokaínu, ktorý je viazaný na proteín in vivo. Ak je pomer konkrétneho lokálneho anestetika, ktorý sa viaže na proteín in vivo, väčší ako pomer lidokaínu, ktorý sa viaže na proteín in vivo, potom konkrétne lokálne anestetikum bude pravdepodobne dlhodobo pôsobiacim lokálnym anestetikom. Pomer lokálneho anestetika použitého v kompozíciách, kitoch a spôsoboch podľa predloženého vynálezu, ktorý sa viaže na protein in vivo, by mal byť väčší ako približne 65 %. Pomer konkrétneho lokálneho anestetika, ktoré sa viaže na protein in vivo, je s výhodou aspoň približne 95 %.

Trvanie anestézie lokálneho anestetika možno zvýšiť modifikovaním chemickej štruktúry lokálneho anestetika tak, aby sa zvýšil podiel konkrétneho lokálneho anestetika, ktorý sa viaže na protein in vivo, napríklad pridaním chemických substituentov do molekuly konkrétneho lokálneho anestetika, ktoré sú schopné sa viazať, kovalentne alebo nekovalentne, na proteínové zoskupenia.

Terapeutické účinky lokálnych anestetík v predloženom vynáleze nie sú priamo úmerné svojmu použitiu podľa doterajšieho stavu techniky inde v tele ako lokálnych anestetík. Teda trvanie a účinky na úľavu od bolesti dlhodobo pôsobiacich a perzistentných lokálnych anestetík v predloženom vynáleze sú zlepšené v porovnaní s ich použitím ako lokálnych anestetík inde v tele. Zlepšené trvanie a účinky úľavy od bolesti dlhodobo pôsobiacich a perzistentných lokálnych anestetík podľa predloženého vynálezu sú prekvapujúce v porovnaní s účinkami dosahovanými inými spôsobmi použitia lokálnych anestetík.

Napríklad podanie ropivakaínu môže anestetizovať nervovú štruktúru na obdobie asi 1,5 až 4 krát dlhšie ako obdobie dosiahnuté podaním lidokaínu v závislosti od lokality a typu nervovej štruktúry a ďalej závisí od koncentrácie a celkovej dávke lokálneho anestetika a od prítomnosti vazokonstriktorov alebo iných liečiv, ktoré ovplyvňujú buď absorpciu lokálneho anestetika nervovou štruktúrou alebo klírens lokálneho anestetika z anatomického miesta nervovej štruktúry. Rozdiel medzi obdobím anestézie dosiahnutým podaním ropivakaínu a obdobím anestézie dosiahnutým podaním lidokaínu je menej výrazný, keď je miestom podania koža alebo sliznicový povrch. Preto by sa dalo očakávať, že ak by lidokaín a ropivakaín ovplyvňoval CNvD a ich symptómy tým istým mechanizmom, podanie ropivakaínu pacientovi postihnutému CNvD by poskytlo úľavu netrvajúcu dlhšie ako približne 4 krát dlhšie ako úľava poskytnutá podaním lidokaínu a pravdepodobne skôr nie viac ako približne 1,5 krát dlhšie. Ako je tu opísané, úľava poskytnutá podaním ropivakaínu pacientom s CNvD, ako napríklad pacientom s migrénou, pretrvala oveľa dlhšie ako trvanie úľavy poskytnutej podaním lidokaínu takým pacientom. Tento prekvapujúci výsledok ďalej zvýrazňuje rozdiel medzi spôsobmi úľavy symptómu CNvD podľa doterajšieho stavu techniky a spôsobmi na inhibovanie CNvD podľa vynálezu.

Informácie o dávkovaní

Predpokladá sa, že nasledujúce informácie o dávkovaní budú užitočné pre spôsoby inhibície CNvD a spôsoby inhibície muskulárnej bolesti hlavy podľa vynálezu. Informácie o dávkovaní relevantné pre spôsob systémového dodávania liečiv podľa vynálezu sú opísané osobitne v časti tejto prihlášky, ktorá opisuje príslušný spôsob.

Možno pripraviť rôzne liekové formy, ktoré obsahujú lokálne anestetikum v koncentrácii približne 0,01 % až približne 53 % hmotn., s výhodou v koncentrácii približne 0,25 % až asi 10 % hmotn., s väčšou výhodou približne 0,5 % až asi 5 % hmotn. a s ešte väčšou výhodou približne 2,5% hmotn.. Farmaceutická kompozícia by mala byť formulovaná tak, aby poskytovala približne 10 mikrogramov až približne 2,5 gramov lokálneho anestetika do každej nosnej dierky pacienta, s výhodou asi 10 mikrogramov až asi 1 gram. Možno použiť jednotkové liekové formy obsahujúce množstvo farmaceutickej kompozície v týchto intervaloch. Keď je farmaceutická kompozícia vo forme kvapaliny na lokálnu aplikáciu (napr. sprej), dávka farmaceutickej kompozície môže byť obsiahnutá napríklad v objeme približne 10 mikrolitrov až asi 5 mililitrov a s výhodou v objeme približne 100 mikrolitrov až asi 3 mililitre na podanie do každej nosnej dierky. Také kvapalné farmaceutické kompozície s výhodou obsahujú lokálne anestetikum v koncentrácii približne 0,01 % až asi 20 % (hmotnosť/objem), s väčšou výhodou približne 0,25 % až asi 5 % (hmotnosť/objem). Keď je farmaceutická kompozícia vo forme tuhej látky, polotuhej látky, gélu, emulzie alebo podobne, farmaceutickú kompozíciu možno formulovať tak, aby obsahovala približne 10 mikrogramov až asi 2,5 gramov lokálneho anestetika pre pacienta na každú nosnú dierku v objeme približne 10 mikrolitrov až asi 5 mililitrov. Koncentrácia lokálneho anestetika v tuhej, polotuhej, gólovej alebo emulznej forme je s výhodou približne 0,01 % až asi 53% (objem/objem), s väčšou výhodou približne 0,1% až asi 20% (objem/objem).

Hromadnú formu dlhodobo pôsobiacej lokálnej anestetickej farmaceutickej kompozície možno pripraviť a podávať pacientovi v jednej alebo viacerých dávkach, ktoré obsahujú dávkové množstvá opísané v predchádzajúcom odseku.

Farmaceutické kompozície

Dlhodobo pôsobiaca lokálna anestetická farmaceutická kompozícia, ktorá je užitočná pri spôsoboch podľa vynálezu, sa môže intranazálne alebo dorzonazálne podávať v rade formulácií, ktoré môže jednoducho pripraviť odborník vo farmakológii na základe predloženého vynálezu. Medzi formulácie, ktoré sú užitočné na intranazálne podanie farmaceutickej kompozície podľa vynálezu, patrí okrem iných eutektická zmes, želé, krém, gél, polotuhá látka, kvapalina, kvapky, aerosól, prášok, mikrozómy, lipozómy, emulzia, sol-gel, pena, prípravok s trvalým uvoľňovaním, degradovateľný polymér, polymérové mikroguľky, impregnovaný film, vlákna alebo náplasť, povlečený film, vlákna alebo náplasť a iné podobné liekové formy. Farmaceutická kompozícia podľa vynálezu môže obsahovať jeden alebo viac ako jeden lokálny anestetický prostriedok. Keď farmaceutická kompozícia obsahuje viac ako jeden lokálny anestetický prostriedok, prostriedky možno miešať v zásade v akomkoľvek pomere, napríklad v eutektickom pomere podľa amerického patentu č. 4,562,060.

Popri lokálnom anestetiku môžu také farmaceutické kompozície obsahovať farmaceutický prijateľné nosiče a iné zložky, o ktorých je známe, že zlepšujú a uľahčujú podávanie liečiva s prídavnými farmaceutickými prostriedkami tu uvedenými. Zlúčeniny, formulácie a dávky prídavných farmaceutický účinných prostriedkov opísaných v tomto spôsobe sú známe v danej oblasti techniky. Čiastočne vďaka vazodilatačnej aktivite lokálnych anestetík možno tieto zlúčeniny použiť podľa tohto spôsobu v dávkach približne polovice ich dávky uznávanej v danej oblasti techniky až po plné dávky uznávané v danej oblasti techniky.

Také farmaceutické kompozície môžu tiež obsahovať zložky na zlepšenie senzorickej prijateľnosti kompozície pre pacienta - človeka, napríklad aromatické, aromaterapeutické alebo príjemne chutiace látky. Farmaceutické kompozície môžu byť tiež napríklad vyrobené vo forme pružného tuhého alebo polotuhého nosiča obsahujúceho lokálne anestetikum, napríklad ako nosiče opísané v americkom patente č. 5,332,576 alebo v americkom patente č. 5,234,957; alebo vo forme suspendovaných mikroguľôčok, napríklad podľa amerického patentu č. 5,227,165. Tuhé a polotuhé formulácie krátkodobejšie pôsobiaceho, dlhodobo pôsobiaceho alebo perzistentného lokálneho anestetika sa uprednostňujú v kompozíciách, spôsoboch a kitoch podľa vynálezu, pretože také prípravky zlepšujú lokalizáciu lokálneho anestetika. V týchto formách dochádza k menšiemu zriedeniu lokálneho anestetika telesnými tekutinami a k menšiemu prenosu lokálneho anestetika na neplánované miesta v tele. Navyše sa predpokladá, že tieto formulácie znížia alebo minimalizujú nežiaduce vedľajšie účinky, napríklad nepríjemnú chuť, zníženú orofaryngálnu citlivosť, dysfáziu a narušenie ochranných reflexov. V týchto formuláciách možno použiť nižšie množstvo lokálneho anestetika v porovnaní s inými formuláciami.

V danej oblasti techniky sú známe početné farmaceutický prijateľné nosiče, rovnako ako aj spôsoby kombinácie takých nosičov s lokálnymi anestetikami. Príklady takých nosičov a spôsobov sú opísané napríklad vGenaro, ed., 1985, Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, PA.

Rozumie sa, že farmaceutická kompozícia podľa vynálezu môže obsahovať kombináciu ktorýchkoľvek z foriem tu opísaných. Napríklad mikročastice, mikrozómy alebo lipozómy obsahujúce lokálne anestetikum môžu byť suspendované v roztoku alebo inej formulácii toho istého alebo iného lokálneho anestetika, pričom roztok alebo iná formulácia poskytuje rýchly nástup anestézie a lokálne anestetikum vo forme mikročastíc, mikrozómov alebo lipozómov poskytuje predĺžené trvanie anestézie. Prípravky s trvalým uvoľňovaním môžu obsahovať pomaly sa uvoľňujúcu formuláciu lokálneho anestetika. Zahrnutie ďalšieho lokálneho anestetika do takých formulácii vo voľnej alebo soľnej (t.j. nie pomaly sa uvoľňujúcej) forme dáva formulácii schopnosť pôsobiť rýchlym nástupom anestézie aj predĺženým trvaním anestézie. Všetky také kombinácie formulácií tu opísané sú zahrnuté do vynálezu.

Dlhodobo pôsobiaca lokálna anestetická farmaceutická kompozícia užitočná na uskutočnenie vynálezu sa musí podávať v dávke dostatočnej na inhibíciu CNvD na aspoň približne jednu hodinu a s výhodou na aspoň približne dve hodiny. Dávky dlhodobo pôsobiacej lokálnej anestetickej farmaceutickej kompozície možno podávať v jednej dávke, vo viacerých dávkach, v dávkach s trvalým uvoľňovaním alebo kontinuálne.

Lokálne anestetiká môžu byť prítomné vo farmaceutickej kompozícii pri akejkoľvek koncentrácii od veľmi zriedenej koncentrácie až po limit rozpustnosti lokálneho anestetika v médiu, v ktorom sa dodáva. Lokálne anestetiká môžu byť prítomné aj pri koncentrácii väčšej ako limit rozpustnosti lokálneho anestetika v médiu, v ktorom sa dodáva, použitím kryštalickej, mikrokryštalickej alebo amorfnej tuhej formy lokálneho anestetika s výhodou suspendovanej v géli, kréme, kvapaline, lipozóme, mikrozóme, tuhej polymérnej matrici alebo podobne. V rôznych uskutočneniach možno lokálne anestetikum podať vo forme eutektickej zmesi lokálnych anestetík, ako je to napríklad opísané v americkom patente 4,562,060, vo forme zapuzdrených alebo vložených lokálnych anestetík, ako je to opísané v americkom patente 5,085,868, vo forme emulzie oleja vo vode, ako je to opísané v americkom patente č. 5,660,837, alebo vo forme emulzie, krému, eutektickej zmesi alebo mikroemulzie, ako je to opísané v publikácii medzinárodnej patentovej prihlášky č. WO 97/38675, najmä takej, ktorá má termoreverzibilné gélovacie vlastnosti. Pretože nosná dutina je bežne chladnejšia ako ďasnové vačky, prostredie uvádzané v publikácii medzinárodnej patentovej prihlášky č. WO 97138675, je výhodná kompozícia s termoreverzibilnými gélovacími vlastnosťami, pričom kompozícia j-; tekutá pri približne 20 °C a gélovitá alebo polotuhá pri chladnejšej teplote v nosnej dutine človeka (t. j. približne 30 - 37 °C). Ktorékoľvek z týchto kompozícií možno pohodlne dodávať dorzonazálne a po ich dodaní budú dostupné tam, kde sa v rámci nosnej dutiny umiestnia, počas dlhšieho obdobia po podaní a rozšíria sa alebo prekvapkajú na iné tkanivá v menšej miere ako kvapalná kompozícia. Pomocou týchto formulácií menšie množstvo účinnej zlúčeniny poskytuje väčší terapeutický efekt a má výrazne znížené vedľajšie účinky, ako je napríklad lokálna a systémová toxicita, znížená citlivosť jazyka a orofarynxu, nepohodlie, zlá chuť, dysfázia a možné narušenie ochranných reflexov dýchacích ciest.

Ďalšie možné formulácie môže pripraviť odborník vo farmakológii berúc do úvahy predložený vynález bez toho, aby sa odchýlil od ducha vynálezu. Pozrite napríklad Genaro, ed., 1985, Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, PA, kde je uvedených niekoľko foriem typických farmaceutických kompozícií, ktoré možno ľahko uspôsobiť na predložený vynález.

Súbežné podanie lokálneho anestetika s iným terapeutickým prostriedkom na migrénu alebo muskulárnu bolesť hlavy

Predpokladá sa, že početné farmaceutický účinné prostriedky vykazujú svoju obmedzenú terapeutickú aktivitu vďaka schopnosti prostriedku interagovať s jedným alebo viacerými receptormi prítomnými na povrchu cerebrálnych ciev alebo iných štruktúr. Napríklad medzi terapeutické prostriedky na migrénu známe ako agonisti serotonínového receptora patria také prostriedky ako sumatriptan a zolmitriptan a o týchto sa predpokladá, že interagujú so serotonínovými receptormi. Aby tieto prostriedky vykazovali svoje farmakologické účinky, musia získať prístup systémovým vaskulárnym podaním do cerebrálnych ciev, ktoré majú počas akútnej epizódy migrény zmenený vaskulárny prietok (Scott, 1994, Clin. Pharmacokinet. 27: 337-344) a musia dosiahnuť kritickú koncentráciu v cerebrovaskulárnej lokalite príslušných receptorov v postihnutých oblastiach. Preto sa tieto farmaceutický účinné prostriedky musia podávať pri nástupe akútnej epizódy migrény, aby sa predišlo kaskáde zápalu, ktorá nasleduje po iniciácii epizódy (Limmroth a kol., 1996, Curr. Opin. Neurol. 9: 206-210). Po dodaní jedného z týchto prostriedkov do postihnutej oblasti cerebrálnej cievy sa koncentrácia liečiva postupne na týchto miestach znižuje a môže dôjsť k recidíve.

Lokálne anestetiká sú vazodilatátormi a preto inhibujú vazokonstrikciu s výnimkou kokaínu, ktorý je vazokonstriktorom. Predpokladá sa, že vazodilatačné účinky podania lokálneho anestetika pochádzajú z priameho účinku anestetika na postihnutú cievu ako aj z nepriameho účinku anestetika na nervové štruktúry spojené s touto cievou.

V normálnych stavoch väčšina ciev, najmä cievy s menším priemerom, netransportujú krv, pretože nie sú otvorené v dôsledku konstrikcie ciev nachádzajúcich sa proximálne k nim vzhľadom na srdce alebo v dôsledku zvýšeného svalového tonusu v samotnej stene cievy. Keby sa tieto cievy otvorili naraz, okamžite by došlo k hlbokej hypotenzii, čo by viedlo k šoku. Na regulácii tonusu ciev a krvného obehu sa zúčastňuje mnoho zložitých mechanizmov. Preto v akomkoľvek danom tkanive alebo orgáne je mnoho ciev uzavretých. Posilnením ciev sa označuje proces, pri ktorom sa čiastočne zúžené alebo uzavreté cievy otvárajú alebo dilatujú. Toto zvyšuje počet a plochu ciev, ktoré sú dostupné na absorpciu, a umožňuje vyšší prietok krvi cez tieto cievy. Tento druhý mechanizmus zvyšuje transport liečiva preč a to znižuje lokálnu koncentráciu liečiva v krvi v prospech difúzie liečiva do krvi. Všetky tieto mechanizmy zvyšujú absorpciu a transport liečiva. Povrchová vazodilatácia docielená intranazálne alebo dorzonazálne podaným lokálnym anestetikom iným ako kokaínom podporuje vyššie posilnenie ciev a tým vyššiu systémovú absorpciu farmaceutický účinného prostriedku podaného spoločne s lokálnym anestetikom. Teda súbežné podanie lokálneho anestetika a farmaceutický účinného prostriedku má za následok rýchlejšiu a vyššiu systémovú absorpciu farmaceutický účinného prostriedku. To vedie k rýchlejšej a vyššej koncentrácii farmaceutický účinného prostriedku na postihnutom mieste.

Navyše vazodilatácia arteriálnych štruktúr, ktoré prechádzajú cez intranazálnu sliznicu, aby zásobovali iné relevantné nervové štruktúry, bude mať za následok zvýšené dodávanie intranazálne podávaných farmaceutický účinných prostriedkov priamo na cieľové miesta, najmä ak arteriálna krv tečie cez oblasť, do ktorej sa podáva prostriedok a anestetikum. Napríklad sfenopalatinálna artéria zásobuje krvou väčšinu strednej nosovej mušle ľudského nosa, región nazálneho epitelu prekrývajúceho SPG a samotný SPG. Bez toho, aby sme chceli byť viazaní akoukoľvek konkrétnou teóriou, predpokladá sa, že anestetizačný účinok lokálnych anestetík, napríklad bupivakaínu, indukuje vazodilatáciou arteriálnych štruktúr prechádzajúcich lokálnym tkanivom na ceste do mozgu a iných relevantných nervových štruktúr a zvyšuje dodávanie prostriedku. Okrem toho znížený extrakraniálny a intrakraniálny vazospazmus a vazodilatácia, ktoré sú dôsledkom anestézie SPG, zvyšujú prietok krvi do relevantných štruktúr a tým ešte viac zvyšujú dodávku liečiva do relevantných tkanív. Preto intranazálne podanie lokálnych anestetík indukuje lokálnu aj intrakraniálnu vazodilatáciu a znižuje alebo zabraňuje vazokonstrikciu spôsobenú normálnymi autoregulačnými procesmi, nervovo sprostredkovanými procesmi alebo uvoľňovaním neurotransmitrov, neuropeptidov alebo iných faktorov, ktoré sú spojené s akútnou CNvD alebo muskulárnou bolesťou hlavy. Teda podanie lokálneho anestetika do oblasti nazálneho epitelu prekrývajúceho SPG a do iných regiónov epitelu nachádzajúcich sa v blízkosti uľahčuje transport farmaceutický účinného prostriedku z povrchu nazálneho epitelu priamo do relevantných žíl, kapilár a tepien a do všeobecnej systémovej cirkulácie, kde intrakraniálna vazodilatácia alebo znížený vazospazmus vedie k zvýšenej dodávke prostriedku na miesta, kde tento vykazuje svoju farmaceutickú aktivitu.

Preto sa predpokladá, že dorzonazálne podanie kompozície, ktorá obsahuje dlhodobo pôsobiace alebo perzistentné lokálne anestetikum a farmaceutický účinný prostriedok, povedie k vyššej lokálnej dodávke prostriedku do cerebrálneho neurovaskulárneho tkaniva, ako by sa dosiahlo dorzonazálnym podaním samotného prostriedku.

Navyše ak prostriedky, ako napríklad sumatriptan a ropivakaín, majú mať rôzne mechanizmy pôsobenia, predpokladá sa, že terapeutické účinky týchto dvoch zlúčenín budú farmakodynamicky synergické alebo aspoň aditívne. Toto je ďalší spôsob, ktorým je výhodné súbežné podanie lokálneho anestetika a ďalšieho farmaceutického prostriedku.

Bez toho, aby sme chceli byť viazaní akoukoľvek konkrétnou teóriou pôsobenia, predpokladá sa, že súbežne podané kompozície inhibujú bolesť hlavy a znižujú pravdepodobnosť, že sa bolesť hlavy zopakuje alebo vráti. Predpokladá sa, že toto platí najmä pre pacientov, ktorí sú postihnutí viacerými rôznymi bolesťami hlavy, alebo pacientov, ktorí pociťujú osobitné spúšťanie bolesti hlavy v sériách.

Predložený vynález zahŕňa spôsob inhibovania neurovaskulárnej alebo muskulárnej bolesti hlavy u pacienta - človeka, pričom tento spôsob zahŕňa intranazálne a s výhodou dorzonazálne podanie kompozície obsahujúcej aspoň jedno lokálne anestetikum a farmaceutický účinný prostriedok účinný na liečbu bolesti hlavy tomuto pacientovi. Lokálne anestetikum je s výhodou dlhodobo pôsobiacim lokálnym anestetikom, prezistentným lokálnym anestetikom alebo formuláciou s trvalým uvoľňovaním lokálneho anestetika iného ako kokaínu, pričom intranazálne a s výhodou dorzonazálne podanie kompozície vedie k zlepšenej absorpcii farmaceutický aktívneho prostriedku cerebrálnym neurovaskulárnym tkanivom pacienta a k zlepšeniu farmaceutickej aktivity prostriedku.

Keď je bolesťou hlavy napríklad migréna, medzi kompozície na inhibiciu migrény a súbežné podanie terapeutického prostriedku patrí formulácia s trvalým uvoľňovaním kompozície obsahujúcej sumatriptan (napr. Imitrex™, GlaxoWellcome Inc., Research Triangle, NC) a lidokaín, kompozície obsahujúcej zolmitriptan (napr. Zomig™, Zeneca Pharmaceuticals, Wilmington, DE) a bupivakaín, kompozície obsahujúcej rizatriptan (napr. Maxalt™, Merck & Co., West Point, PA) a ropivakaín, kompozície obsahujúcej naratriptan (napr.

Naramig™, Glaxo-Wellcome Inc., Research Triangle, NC) a tetrakaín, a kompozície obsahujúcej beta blokátor a etidokaín.

Ďalej napríklad keď je bolesťou hlavy muskulárna bolesť hlavy, medzi kompozície na inhibovanie muskulárnej bolesti hlavy a súbežné podanie terapeutického prostriedku na muskulárnu bolesť hlavy patria kompozície obsahujúce lokálne anestetikum vybrané zo skupiny pozostávajúcej z nasledujúcich: perzistentné lokálne anestetikum, dlhodobo pôsobiace lokálne anestetikum a formulácia s trvalým uvoľňovaním lokálneho anestetika a ďalšieho farmaceutický účinného prostriedku vybraného zo skupiny pozostávajúcej z nasledujúcich: vazokonstriktor, epinefrín, norepinefrín, fenylefrín, metysergid, propanolol, blokátor kalciového kanála, verapamil, ergot, ergotamínový prípravok, dihydroergotamín, serotonínový agonista, sumatriptan, zolmitriptan, rizatriptan, naratriptan, chromanová zlúčenina, aspirín, acetaminofén, nesteroidné protizápalové liečiv, kofeín, narkotikum, vínan butorfanolu, meperidín, inhibítor degranulácie heparinocytov, nátrium kromolyn, eukalyptol, tetrodotoxín, dezoxytetrodotoxín, saxitoxín, organická kyselina, siričitanová soľ, kyselinová soľ, glukokortikoidová zlúčenina, steroidný ester, horečnaté alebo lítne ióny, centrálne pôsobiace analgetikum, beta blokátor, prostriedok, ktorý zvyšuje cerebrálne hladiny kyseliny γ-aminobutánovej, butalbital, benzodiazepín, valproat, gabapentín, nátrium divalproex, tricyklické antidepresívum, narkotické analgetikum, relaxancium orálnych svalov, trankvilizér, svalové relaxancium a iná zlúčenina.

Lokálne anestetické zlúčeniny, formulácie, dávky a spôsoby podania, ktoré sú užitočné pri tomto spôsobe podľa vynálezu, sú v zásade rovnaké ako tie, ktoré sú opísané tu v súvislosti s inhibíciou neurovaskulárnej bolesti hlavy, muskulárnej bolesti hlavy alebo CNvD. Zlúčeniny, formulácie a dávky ďalších farmaceutický účinných prostriedkov opísaných v tomto spôsobe sú známe v danej oblasti techniky. Čiastočne vďaka vazodilatačnej aktivite lokálnych anestetík možno tieto zlúčeniny použiť podľa tohto spôsobu v dávkach približne polovice ich dávky uznávanej v danej oblasti techniky až po plné dávky uznávané v danej oblasti techniky.

Kompozícia môže obsahovať lokálne anestetikum a farmaceutický účinný prostriedok, ktorý je účinný na liečbu CNvD alebo muskulámej bolesti hlavy, napr. kompozícia môže obsahovať ropivakaín a ďalšiu zložku. Touto ďalšou zložkou môže byť napríklad agonista serotonínového receptora okrem iného vrátane triptanu, napr. sumatriptan alebo chromanová zlúčenina, napríklad zlúčeniny opísané v amerických patentoch č. 5,387,587; 5,420,151; 5,639,772; a 5,656,657, nesteroidné protizápalové liečivo, antiemetikum alebo inhibítor degranulácie heparinocytov, napríklad nátrium kromolyn.

Kompozícia môže ďalej obsahovať prostriedok, ktorý zvyšuje alebo predlžuje anestetický účinok alebo tkanivovú absorpciu lokálneho anestetika alebo oboje. Medzi také prostriedky patrí napríklad n-glykofurolová zlúčenina, napríklad jedna z tých, ktoré sú opísané v americkom patente č. 5,428,006, eukalyptol, toxín ako napríklad tetrodotoxín, dezoxytetrodotoxín alebo saxitoxín, organická kyselina, siričitanová soľ, kyselinová soľ, horečnaté alebo lítne ióny a centrálne pôsobiace analgetikum.

Okrem toho môže byť kompozícia kombináciou beta blokátora a lokálneho anestetika, ako je opísané napríklad v európskom patente č. 754060. Prostriedkom môže tiež byť liečivo, ktoré zvyšuje cerebrálne hladiny kyseliny yaminobutánovej (GABA), buď zvýšením syntézy GABA alebo znížením odbúrania GABA. Medzi také prostriedky ovplyvňujúce GABA patria napríklad butalbital, benzodiazepíny, valproat, gabapentín a nátrium divalpraex. Prostriedkom môže byť aj prostriedok účinný pri liečbe alebo prevencii neurodegeneratívnych porúch, napríklad (S)-a-fenyl-2-pyridínetánamín (S)-malát, ako je opísané v európskom patente č. 970813. Prostriedkom môže byť navyše aj zlúčenina, ktorá znižuje zápal, vrátane napríklad glukokortikoidnej zlúčeniny, napríklad steroidný ester. Zlúčeniny, formulácie a dávky vazokonstriktorov a ďalších farmaceutický účinných prostriedkov opísaných v tomto spôsobe sú známe v danej oblasti techniky. Čiastočne vďaka vazodilatačnej aktivite lokálnych anestetík možno každú z týchto zlúčenín použiť podľa tohto spôsobu v dávkach približne polovice ich dávky uznávanej v danej oblasti techniky až po plné dávky uznávané v danej oblasti techniky.

U pacientov necitlivých na monoterapiu alebo liečbu pomocou lokálnej anestetickej kompozície obsahujúcej iba jednu dodatočnú zlúčeninu možno kompozíciu kombinovať s jednou, dvoma alebo viacerými dodatočnými zlúčeninami a táto kombinovaná kompozícia môže vykazovať terapeutické účinky, ktoré sú synergické alebo aspoň aditívne vzhľadom na každú z individuálnych zložiek. Taká kombinovaná kompozícia môže napríklad obsahovať dlhodobo pôsobiace alebo perzistentné lokálne anestetikum, beta blokátor a agonistu serotonínového receptora.

Spôsoby uskutočňovania intranazálneho alebo dorzonazálneho podania

Intranazálne podanie kompozície možno uskutočniť akýmkoľvek spôsobom, ktorým sa kompozícia dodá do ktorejkoľvek časti nazálneho epitelu. Intranazálne podanie kompozície obsahujúcej lokálne anestetikum podľa istých spôsobov vynálezu sa s výhodou uskutočňuje dorzonazálnym podaním lokálneho anestetika.

Dorzonazálne podanie farmaceutickej kompozície možno uskutočniť akýmkoľvek spôsobom alebo cestou, ktorá vedie k dodaniu kompozície do tkaniva, tekutiny alebo na povrch človeka, pričom prvok kompozície sa poskytne do DnNS buď priamo alebo difúziou cez tkanivo alebo tekutinu nachádzajúcu sa medzi DnNS a miestom podania. Napríklad dorzonazálne podanie kompozície obsahujúcej lokálne anestetikum možno dosiahnuť injektovaním kompozície priamo do DnNS alebo lokálnou aplikáciou kompozície na tkanivo nachádzajúce sa v anatomickej blízkosti k SPG, pričom lokálne anestetikum je schopné difundovať cez tkanivo do DnNS, napríklad do SPG. Lokálne dorzonazálne podanie možno uskutočniť napríklad intranazálnou cestou alebo orofaryngálnou cestou. Ako je tu opísané, na uskutočnenie lokálneho dorzonazálneho podania kompozície obsahujúcej lokálne anestetikum možno použiť spôsoby kvapkania do nosa, aplikáciu nosného spreja a mechanickú aplikáciu.

Intranazálne podanie kompozície podľa vynálezu možno zlepšiť, keď je nosná dutina vypláchnutá, ošetrená dekongestantom alebo inak vyčistená od materiálu, ktorý by mohol prekážať intranazálnemu dodaniu, pred podaním kompozície.

Ako je tu opísané v príklade 1, dorzonazálne podanie ropivakaínu pacientom postihnutým migrénou pomocou spôsobu intranazálneho spreja, spôsobu intranazálnych kvapiek alebo spôsobu intranazálneho vatového tampónu viedlo k rôznym rýchlostiam odozvy a rôznym hodnotám účinnosti ropivakaínu pri poskytovaní úľavy od migrény. Hoci spôsoby kvapiek a spreja viedli k širšej distribúcii ropivakaínu v rámci nosnej dutiny, priama aplikácia ropivakaínu do oblasti nosného epitelu prekrývajúceho SPG pomocou vatového tampónu mala za následok najrýchlejšiu a najúčinnejšiu inhibíciu migrény.

Farmaceutickú kompozíciu, ktorá je užitočná pri metódach vynálezu, možno podávať lokálne v typoch formulácií tu uvedených. Intranazálne a s výhodou dorzonazálne podanie kompozície možno dosiahnuť zabezpečením kvapôčkového alebo aerosólového spreja obsahujúceho kompozíciu do nosnej dutiny cez nosnú dierku alebo injekciou kvapaliny pomocou hypodermickej ihly, ktorá prejde pokožkou tváre pacienta, priamou aplikáciou kompozície dorzonazálne pomocou pružného alebo anatomicky tvarovaného aplikátora zasunutého cez nos alebo ústa pacienta, vrátane aplikátora alebo implantátu, ktorý sa nechá na mieste na určitý čas, zavedením kvapaliny, gélu, polotuhej látky, prášku alebo peny obsahujúcej kompozíciu do nosnej dutiny, alebo akýmkoľvek iným spôsobom známym odborníkovi v oblasti farmaceutického podávania z hľadiska tohto vynálezu.

Intranazálne a s výhodou dorzonazálne podanie farmaceutickej kompozície človeku má zreteľné výhody v porovnaní s inými cestami podania. Intranazálnym alebo dorzonazálnym podaním možno dosiahnuť vysokú lokálnu koncentráciu kompozície v relevantnej nervovej štruktúre a prípadne aj vcerebrálnej neurovaskulatúre v porovnaní so systémovou koncentráciou kompozície. Lokálne dodanie je výhodné v situáciách, v ktorých je systémová expozícia voči kompozícii nežiaduča, buď vzhľadom na to, že sa kompozícia systémovo metabolizuje, alebo preto, lebo systémová expozícia vedie k škodlivým symptómom. Napríklad systémové podanie lokálneho anestetika, napríklad bupivakaínu, je nežiaduce, pretože bupivakaín sa metabolizuje v pečeni, a pretože je známe, že systémové podanie pomerne veľkého množstva bupivakaínu spôsobuje vážne nepriaznivé účinky.

Ďalšou výhodou intranazálneho alebo dorzonazálneho podania zlúčeniny, aspoň tam, kde sa požaduje lokálne cerebrálne neurovaskulárne dodanie, je, že možno podať menšie množstvo liečiva, ako by bolo potrebné pri podaní inou cestou. Absorpcia intranazálne alebo dorzonazálne podaného liečiva do cerebrálneho neurovaskulárneho tkaniva umožňuje, aby sa pacient vyhol tráviacim alebo aspoň niektorým hepatickým metabolitom liečiva, ktoré by sa objavili, keby sa liečivo podalo napríklad orálne. Navyše intranazálne alebo dorzonazálne dodanie liečiva vyžaduje menej intenzívnu intervenciu zo strany zdravotníka ako niektoré spôsoby dodania, napríklad intravenózne dodávanie. Samoobslužné podanie intranazálnou alebo dorzonazálnou cestou je praktické, čo dokazuje množstvo nosných a pulmonámych dodávacích zariadení a formulácií liečiv, ktoré sú komerčne dostupné.

DnNS nemusia byť priamo prístupné cez nosnú dutinu. Avšak vzhľadom na anatomickú blízkosť DnNS k nosnému epitelu možno anestéziu DnNS dosiahnuť lokálnym podaním lokálneho anestetika do oblasti nazálneho epitelu prekrývajúceho SPG alebo do oblasti nazálneho epitelu blízko tejto oblasti. Napríklad vnútri nosnej dutiny leží SPG dorzálne k posteriórnej špičke strednej konchy a je pokrytý nosným epitelom rôznej hĺbky od jedného do deviatich milimetrov (Sluder, 1908, N. Y. State J. Med. 27: 8-13; Sluder, 1909, N. Y. State J. Med. 28: 293-298). Teda zlúčenina aplikovaná na povrch nosného epitelu v oblasti nosného epitelu prekrývajúceho SPG alebo blízko neho, napríklad na plochu nosného epitelu dorzálne k posteriórnemu výbežku strednej konchy, môže difundovať cez epitel a akékoľvek zasahujúce tkanivo alebo tekutinu a dosiahnuť SPG.

SPG, ktorý sa niekedy označuje ako pterygopalatinálny ganglion, sa nachádza v krídlovopodnebnej jame ľudskej lebky, blízko ku klinovopodnebnému otvoru a blízko k pterygoidnému kanálu. SPG sa nachádza pod čeľustným nervom, kde čeľustný nerv križuje krídlovopodnebnú jamu. Hoci je tiež spojený funkčne s tvárovým nervom, SPG má úzky vzťah s čeľustnou časťou trojklaného nervu a jej vetvami. Parasympatický koreň SPG je tvorený nervom pterygoidného kanála, ktorý vstupuje do SPG posteriórne. Predpokladá sa, že vlákna parasympatického koreňa SPG vychádzajú z osobitného lakrimatórneho jadra v dolnej časti mostíka a bežia v senzorickom koreni tvárového nervu a jeho väčšej skalnej vetve skôr, ako sa tento spojí s hlbokou skalnou vetvou a vytvorí nerv pterygoidného kanála. Sympatický koreň SPG je tiež zahrnutý v nerve pterygoidného kanála. Vlákna sympatického koreňa SPG sú postgangliové, vychádzajú v hornom cervikálnom ganglione a prechádzajú cez vnútorný karotídový plexus a hlboký skalný nerv. Vidianový nerv sa nachádza v blízkosti SPG a účinnosť lokálneho anestetika pri inhibicii aktútnej CNvD môže pochádzať celkove alebo sčasti z anestézie vidiánového nervu alebo iného DnNS nachádzajúceho sa v anatomickej blízkosti SPG. Je tiež známe, že trojklaný nerv má anatomické a funkčné vzťahy s cervikálnym nervom 2. Medzi ďalšie DnNS, ktoré sa nachádzajú v anatomickej blízkosti SPG, patrí okrem iného kavernózne sínusové ganglion, karotídové sínusové ganglion, početné vetvy čeľustného nervu, etmoidálneho nervu a etmoidálneho ganglionu.

Schopnosť zlúčeniny difundovať z povrchu nosného epitelu do DnNS, napríklad SPG, samozrejme závisí od schopnosti zlúčeniny difundovať cez telové tkanivá a tekutiny. Teda zlúčeniny, ktoré sa majú dodávať do DnNS lokálnou aplikáciou na nosný epitel, sú s výhodou difundovateľné cez vodné roztoky aj lipidy.

Lokálne anestetiká, ktoré sú príbuzné s triedou lokálnych anestetík označovaných ako aminoacylové lokálne anestetiká, vykazujú vhodnú rozpustnosť vo vode aj vhodnú rozpustnosť v lipidoch na použitie v spôsoboch podľa vynálezu. Predpokladá sa, že také lokálne anestetiká sú schopné difundovať do nervov neutrálnom, nenabitom stave a že také lokálne anestetiká nadobúdajú svoj farmakologicky aktívny, nabitý stav vnútri nervových buniek.

V prípade dodávania lokálneho anestetika do DnNS, napríklad SPG, prostredníctvom lokálnej aplikácie anestetika do nazálneho epitelu, je výhodné, aby bolo anestetikum dostatočne difundovateľné cez telové tkanivá a tekutiny a aby malo dostatočne dlhý polčas života in vivo, aby bolo anestetikum schopné difundovať z epitelu do DnNS v množstve a v čase dostatočnom na anestetizovanie DnNS alebo iné inhibovanie fyziologických procesov, ktoré vedú k jednému alebo viacerým symptómom CNvD, napríklad na obdobie rádovo aspoň jednej hodiny a s výhodou aspoň približne dvoch hodín. Na druhej strane difundovateľnosť cez telové tkanivá a tekutiny a polčas života in vivo anestetika nesmú byť také vysoké, aby sa anestetikum dodávalo systémovo v množstve dostatočnom na spôsobenie nepriaznivých účinkov známych v spojení so systémovým podávaním lokálnych anestetík (pozrite napr. Physician's Desk Reference®, Medical Economics Co., Inc., Montvale, NJ, 51. vyd., 1997, s. 424-427).

Prístroj na intranazálne alebo dorzonazálne podanie kompozície

Prístroj osobitne určený na intranazálne alebo dorzonazálne podávanie kompozície pacientovi - človeku podľa metód vynálezu zahŕňa okrem iného anatomicky tvarovaný aplikátor, meracie dávkovacie zariadenie, nemeracie dávkovacie zariadenie, stláčací dávkovač, pumpičkový dávkovač, sprejový dávkovač, penový dávkovač, práškový dávkovač, aerosólový dávkovač, dávkovač obsahujúci výtlačný plyn, inhalačný dávkovač, náplasť obsahujúca kompozíciu, implantát obsahujúci kompozíciu, mäkká pipeta s elastickým balónikom v tekutinovej komunikácii so zásobníkom obsahujúcim kompozíciu, kvapkadlo na nasmerovanie kompozície povedľa konch pacienta do dorzonazálnej nervovej štruktúry, tampón s absorpčnou časťou impregnovanou kompozíciou, tampón s anatomicky tvarovanou časťou obsahujúcou absorpčnú časť impregnovanú kompozíciou a tampón so stlačenou absorpčnou časťou s tekutinovou komunikáciou so zásobníkom obsahujúcim kompozíciu. Anatomicky tvarovaný aplikátor je taký, ktorý má tvar, ktorý umožňuje zasunutie aplikátora do nosa alebo úst človeka a ktorý umožňuje kontakt kompozície dodávanej aplikátorom s povrchom oblasti nazálneho epitelu prekrývajúceho SPG alebo s povrchom nazálneho epitelu blízko oblasti nazálneho epitelu prekrývajúceho SPG. Je výhodné, aby tvar a/alebo materiály prístroja boli vybrané tak, aby zasunutie alebo aplikácia intranazálnou cestou boli pohodlné.

Ďalšie uskutočnenie prístroja na intranazálne alebo dorzonazálne dodávanie farmaceutickej kompozície podľa vynálezu obsahuje telo s viacerými kanálmi, cez ktoré možno kompozíciu dodávať. Zariadenie možno skonštruovať tak, že farmaceutická kompozícia podľa vynálezu sa dodáva cez každý kanál, pričom tieto kanály sú jednotlivo alebo spoločne pripojené na napríklad niekoľko otvorov v anatomicky tvarovanom aplikátore, pričom otvory riadia dodávanie kompozície na viaceré miesta v rámci nosnej dutiny, keď sa aplikátor zasunie do nosa pacienta a použije sa. Zariadenie možno alternatívne konštruovať tak, že farmaceutická kompozícia podľa vynálezu sa dodáva cez jeden alebo viacero kanálov a prídavný farmaceutický prostriedok sa dodáva cez tie isté kanály alebo cez jeden alebo viacero iných kanálov. Alternatívne môže zariadenie obsahovať komponenty farmaceutickej kompozície podľa vynálezu, ktoré sa dodávajú osobitne cez jeden alebo viacero kanálov zariadenia a miešajú sa buď v kanáli zariadenia alebo v nosnej dutine pacienta.

Uvažujú sa zariadenia, ktoré obsahujú, dodávajú alebo produkujú polotuhú dlhodobo pôsobiacu lokálnu anestetickú kompozíciu. Pri použití jedného z týchto zariadení je výstup zariadenia situovaný v tekutinovej komunikácii s jednou alebo oboma nosnými dierkami pacienta. Tuhá látka, pena, polotuhá látka, penivá tekutina alebo iná tekutina, ktorá vykazuje zvýšenú viskozitu pri podaní, napríklad ako niektoré typy známe v danej oblasti techniky, sa dodáva na výstup, kde prechádza do nosných dierok pacienta vyplniac alebo čiastočne vyplniac nosnú dutinu. Lokálne anestetikum v kompozícii sa dostáva do kontaktu so stenami nosnej dutiny, s výhodou v dorzonazálnej lokalite, a lokálne anestetikum je tým podané pacientovi.

Kit podľa vynálezu

Vynález ďalej zahŕňa kit obsahujúci dlhodobo pôsobiacu lokálnu anestetickú farmaceutickú kompozíciu, ako je tu opísané, aplikátor, ako je tiež tu opísané, na intranazálne a s výhodou dorzonazálne podanie kompozície pacientovi - človeku s cieľom inhibovať CNvD. Kit sa používa pri podávaní kompozície pacientovi v čase, keď pacient pociťuje symptóm epizódy CNvD alebo prodromálny symptóm CNvD. Kit môže ďalej obsahovať farmaceutický prostriedok na terapiu proti migréne, ďalšie lokálne anestetikum a podobne. Kit môže obsahovať a s výhodou aj obsahuje návod, ktorý opisuje intranazálne alebo dorzonazálne podanie kompozície pacientovi. Tento návod môže napríklad obsahovať písomné pokyny na intranazálne alebo dorzonazálne podanie kompozície zahrnutej v kite v súlade s týmto vynálezom.

Kit tu opísaný možno použiť aj na inhibíciu muskulárnych bolestí hlavy. Komponenty kitu na tento účely sú v zásade rovnaké s výnimkou toho, že akýkoľvek návod by mal opisovať užitočnosť kompozícií a spôsobov vynálezu pri inhibícii muskulárnej bolesti hlavy namiesto alebo popri CNvD. Ak možno kit použiť aj na inhibíciu muskulárnej bolesti hlavy, lokálna farmaceutická kompozícia nemusí byť dlhodobo pôsobiaca a podáva sa pacientovi počas epizódy muskulárnej bolesti hlavy.

Súbežné podanie lokálneho anestetika a ďalšej zlúčeniny na dosiahnutie systémového dodania zlúčeniny

Vynález sa ďalej týka objavu, že neintravenózne podanie kompozície obsahujúcej lokálne anestetikum a farmaceutický účinný prostriedok zvieraťu, napríklad cicavcovi, najmä človeku, zlepšuje systémovú absorpciu prostriedku vo zvierati v porovnaní s absorpciou dosiahnutou neintravenóznym podaním prostriedku samotného zvieraťu tou istou cestou.

Predložený vynález zahŕňa spôsob systémového dodania liečiva, pričom tento spôsob obsahuje neintravenózne podanie kompozície obsahujúcej lokálne anestetikum a farmaceutický účinný prostriedok pacientovi - človeku, pričom systémové dodanie prostriedku je zlepšené v porovnaní so systémovým dodaním prostriedku pri podaní tou istou neintravenóznou cestou pri neprítomnosti lokálneho anestetika. Farmaceutický účinným prostriedkom môže byť akékoľvek liečivo. Uvažuje sa, že tento spôsob dosahovania systémového dodania je osobitne užitočný na dodávanie akéhokoľvek prostriedku, ktorý je schopný difundovať cez vaskuláme a iné tkanivá vo väčšej miere za prítomnosti lokálneho anestetika ako za neprítomnosti lokálneho anestetika. Prostriedkom teda môže byť napríklad hormón, peptid, lipozóm alebo polyméma molekula, napríklad heparín.

Akýkoľvek farmaceutický účinný prostriedok, ktorý sa má dodávať systémovo, možno podať súbežne neintravenózne v kompozícii obsahujúcej tento prostriedok a lokálne anestetikum. Keď sa lokálne anestetikum nepodáva na účel inhibicie CNvD, dodanie kompozície obsahujúcej lokálne anestetikum a prostriedok určený na systémové dodanie nemusí byť smerované do dorzonazálnej oblasti nosnej dutiny. Keďže nosná dutina je vysoko vaskularizovaná, dodanie kompozície možno nasmerovať v zásade na akúkoľvek časť nosného epitelu, aby sa dosiahlo systémové dodanie prostriedku. Navyše kompozíciu možno dodať do akéhokoľvek vaskularizovaného tkaniva, napríklad na povrch sliznicového epitelu alebo na povrch pokožky, aby sa dosiahlo systémové dodanie prostriedku.

Lokálne anestetikum môže byť akékoľvek lokálne anestetikum okrem kokaínu, ktorý je vazokonstriktorom. Lokálne anestetické zlúčeniny, formulácie, dávky a spôsoby podania, ktoré sú užitočné pri tomto spôsobe podľa vynálezu, sú v zásade rovnaké ako tie, ktoré sú opísané tu v súvislosti s inhibíciou neurovaskulárnej bolesti hlavy, muskulámou bolesťou hlavy alebo CNvD. Zlúčeniny, formulácie a dávky ďalších farmaceutický účinných prostriedkov opísaných v tomto spôsobe sú známe v danej oblasti techniky. Čiastočne vďaka vazodilatačnej aktivite lokálnych anestetík možno tieto zlúčeniny použiť podľa tohto spôsobu v dávkach približne polovice ich dávky uznávanej v danej oblasti techniky až po plné dávky uznávané v danej oblasti techniky.

Teória navrhovaná na vysvetlenie mechanizmu zlepšeného systémového dodania farmaceutický účinného prostriedku súbežným podaním s lokálnym anestetikom

Bez toho, aby sme chceli byť viazaní akoukoľvek konkrétnou teóriou, predpokladá sa, že podanie lokálneho anestetika do vaskularizovaného tkaniva indukuje dilatáciu ciev v tomto tkanive. Vazodilatácia vedie k posilneniu povrchových ciev a zvyšuje schopnosť zlúčeniny prítomnej v tkanive prechádzať do systémového obehu. Preto súbežné podanie lokálneho anestetika a farmaceutický účinného prostriedku do tkaniva zlepšuje schopnosť prostriedku prechádzať z tkaniva do krvného riečiska na systémové dodanie.

Informácie o dávkovaní relevantné pre systémové dodávanie liečiva

Dávky a formulácie lokálneho anestetika, ktoré sú užitočné na súbežné podanie lokálneho anestetika a ďalšej zlúčeniny s cieľom systémového dodania tejto zlúčeniny, sú v zásade rovnaké ako tie, ktoré boli opísané pri spôsobe inhibície CNvD. Z hľadiska predloženého vynálezu bude pre bežného odborníka zrejmé, že dávka a formulácia lokálneho anestetika bude medzi inými faktormi závisieť od veku, veľkosti, stavu a zdravia zvieraťa, anatomickej lokality, kam sa kompozícia bude dodávať, totožnosti lokálneho anestetika a totožnosti zlúčeniny, ktorá sa má podať súbežne. V zásade možno použiť akékoľvek množstvo lokálneho anestetika. Možno napríklad použiť kompozície, ktoré obsahujú zlúčeninu na súbežné podanie a lokálne anestetikum v koncentrácii približne 0,01 % až približne 53 % hmotn., s výhodou približne 0,25 % až približne 10 % hmotn., s väčšou výhodou približne 0,5 % až približne 5 % hmotn. a s najväčšou výhodou približne 2,5% hmotn.. Kompozíciu možno pripraviť ako kvapalnú, polotuhú alebo tuhú, ako je tu opísané. Kompozíciu možno formulovať na intranazálnu, lokálnu, subkutánnu, bukálnu alebo v zásade akúkoľvek inú neintravenóznu cestu podania pomocou spôsobov a kompozícií známych v danej oblasti techniky. Dávka zlúčeniny, ktorá sa má súbežne podať, závisí od totožnosti zlúčeniny, účelu, na ktorý sa zlúčenina má podať, a veľkosti, veku, stavu a zdravia zvieraťa. Zlúčeniny, formulácie a dávky farmaceutický účinných prostriedkov opísaných v tomto spôsobe sú známe v danej oblasti techniky. Čiastočne vďaka vazodilatačnej aktivite lokálnych anestetík možno tieto zlúčeniny použiť podľa tohto spôsobu v dávkach približne polovice ich dávky uznávanej v danej oblasti techniky až po plné dávky uznávané v danej oblasti techniky.

Hoci bol vynález opísaný s odkazmi na ľudskú anatómiu, predpokladá sa, že kompozície a spôsoby podľa vynálezu možno použiť analogicky u akéhokoľvek zvieraťa, najmä akéhokoľvek cicavca, najmä čo sa týka súbežného podania lokálneho anestetika a akéhokoľvek farmaceutický účinného prostriedku na dosiahnutie alebo zlepšenie systémového dodania tohto prostriedku.

Vynález bude teraz opísaný s odkazom na nasledujúce príklady. Tieto príklady sú uvedené len s cieľom ilustrácie a vynález by sa v žiadnom prípade nemal vysvetľovať ako obmedzený na tieto príklady, ale mal by sa vysvetľovať ako zahŕňajúci všetky variácie, ktoré sa stanú zrejmé na základe tu uvedených poznatkov a teórií.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1

Dorzonazálne podanie ropivakaínu na inhibíciu akútnych epizód migrény

Účelom experimentov opísaných v tomto príklade bolo určiť účinnosť dorzonazálneho podania ropivakaínu na inhibíciu akútnych epizód migrény. Ropivakaín bol dorzonazálne podaný jednotlivým pacientom pociťujúcim bolesť hlavy, iné symptómy alebo oboje, u ktorých sa predpokladalo, že sú spojené s akútnou epizódou migrény. Pacienti hodnotili bolesť hlavy pred podaním ropivakaínu a po ňom.

Dorzonazálne podaný ropivakaín rýchlo inhiboval migrénu u 92 % ambulantných pacientov, čo dokazuje priemerné 90 % zníženie pociťovanej bolesti do jednej hodiny, obyčajne do 15 minút alebo skôr. Symptómy nauzey a fotofóbie spojené s akútnymi epizódami migrény u pacientov sa inhibovali podobne. K návratu migrény došlo len u 5,4% pacientov do dvadsiatich štyroch hodín po liečbe. Tieto výsledky ukazujú, že dorzonazálne podanie ropivakaínu je účinným spôsobom inhibície akútnej epizódy migrény.

Ďalej sú opísané materiály a metódy použité v postupoch uskutočnených v rámci tohto príkladu.

Ropivakaínová kompozícia

Ropivakaín-HCI (Naropin™; Astra USA, Westborough, MA) sa použil ako komerčne dostupný 0,75 % (hmotnosť/objem) roztok a získal sa v 30 mililitrových sterilných injektovateľných ampulkách.

Spôsoby podania ropivakaínu

Na uskutočnenie dorzonazálneho podania ropivakaínu jednotlivým pacientom sa použili tri spôsoby. Ropivakaín sa podal prvej skupine pacientov spôsobom intranazálnych kvapiek. Ropivakaín sa podal druhej skupine pomocou vatových tampónov, ktorých absorpčné časti boli nasýtené roztokom ropivakaínu. Ropivakaín sa podal pacientom v tretej skupine rozprašovaním roztoku ropivakaínu do každej nosnej dierky pomocou buď stláčacej rozprašovacej fľašky alebo meracej rozprašovacej fľašky.

Spôsob intranazálnych kvapiek na podanie ropivakaínu prvej skupine pacientov bol založený na spôsobe, ktorý opísal Barre (1982, Headache 22: 6973), s výnimkou toho, že namiesto roztoku, ktorý používal Barre, sa použil roztok ropivakaínu. Každému pacientovi sa podalo približne 0,75 ml až približne 1,0 ml ropivakaínového roztoku cez každú nosnú dierku.

Spôsob vatových tampónov použitý na podanie ropivakaínu druhej skupine pacientov pozostával z jemného zasunutia vatových tampónov, postupného a bilaterálneho, do nosných dierok pacienta a potlačenia tampónov dorzonazálne, kým sa ich absorpčné časti nedotkli častí nazálneho epitelu nachádzajúcich sa dorzálne od stredných konch. Každý tampón sa potom nechal na mieste približne jednu minútu a potom sa vytiahol. Týmto spôsobom sa do každej nosnej dierky dodalo približne 0,5 ml ropivakaínového roztoku.

Pacientom v tretej skupine sa podal ropivakaín rozprašovaním menej ako približne 0,5 ml ropivakaínového roztoku do každej nosnej dierky pacienta pomocou buď sterilnej stláčacej fľašky alebo sterilnej meracej rozprašovacej fľašky známej konštrukcie. Konštrukcia a funkcia každej z týchto rozprašovacích fľašiek je dobre známa v danej oblasti techniky.

Pred podaním ropivakaínu bol každý pacient umiestnený do supinovanej polohy s hlavou pacienta hyperextendovanou približne 45 stupňov a rotovanou približne 30 stupňov doprava. V tejto polohe bola imaginárna priamka vedúca od oblasti nazálneho epitelu prekrývajúceho SPG pacienta cez ľavú nosnú dierku pacienta približne vertikálna. Ropivakaín bol potom podaný do ľavej nosnej dierky pacienta, ako je opísané pri každej z troch skupín pacientov. Ropivakaín sa podal do pravej nosnej dierky každého pacienta po otočení hlavy pacienta približne 30 stupňov doľava. Ropivakaín sa podal do oboch nosných dierok každého pacienta, aby sa zabránilo prechodu prípadov unilaterálnej migrény do kontralaterálnej migrény.

Hodnotenie úľavy od bolesti indukovanej ropivakaínom

Pred podaním ropivakaínu každý pacient ohodnotil pociťovanú bolesť hlavy podľa štandardnej stupnice bolesti používanej v danej oblasti. Pacienti boli požiadaní, aby klasifikovali intenzitu bolesti, ktorú pociťovali, na stupnici od 0 (žiadna bolesť) po 10 (najhoršia predstaviteľná bolesť). Táto desaťbodová hodnotiaca stupnica je analogická, ale má viac stupňov ako štvorbodový klasifikačný systém, ktorý používa International Headache Society (IHS; Headache Classification Committee of the International Headache Society, 1988, Cephalalgia 8 (Suppl. 7): 19-28). Ropivakaín sa podal do jednej nosnej dierky každého pacienta a potom do druhej. Čas potrebný na podanie ropivakaínu do oboch nosných dierok každého pacienta bol približne tri minúty. Päť minút po dokončení podávania ropivakaínu do prvej nosnej dierky pacienta každý pacient znova hodnotil pociťovanú bolesť hlavy. Ak nebola zrejmá žiadna úľava od bolesti, dávkovanie sa zopakovalo a postup hodnotenia sa opakoval. Klasifikácia bolesti sa získavala pre každého pacienta, kým sa nezdalo, že sa dosiahla maximálna hodnota úľavy, akútne až do deväťdesiatich minút. Snaha o následné sledovanie stavu každého pacienta sa uskutočňovala priamym kontaktom alebo telefonickým kontaktom medzi šiestimi až ôsmimi hodinami po liečbe, medzi dvadsiatimi štyrmi a štyridsiatimi ôsmim hodinami po liečbe a do jedného týždňa po liečbe.

Ďalej sú opísané výsledky získané z postupov uskutočnených v rámci tohto príkladu.

Populácia pacientov liečených v postupoch uskutočnených v tomto príklade zahŕňala štyridsaťdva dospelých, z ktorých každý hľadal úľavu od migrény. Výsledky liečby každého z týchto pacientov buď ropivakaínom alebo (pri troch pacientoch) lidokaínom sú uvedené v tabuľke 1. Päť pacientov, ktorí boli buď liečení lidokaínom alebo nevyhovovali jasne kritériám HIS pre migrénu, nebolo zahrnutých do tu prezentovanej analýzy účinnosti dorzonazálnej liečby migrény ropivakaínom. Demografické a predliečebné charakteristiky pacientov, ktorí vyhovovali kritériám migrény IHS a ktorí boli liečení ropivakaínom, sú uvedené v tabuľke 2.

m rTabuľka 1. Zhrnutie údajov o pacientoch

Výsledky®	Počiatočná bolesť: 8 Bolesť 10 minút po liečbe: 0 Žiadna recidíva do 24 hodín	Žiadna úľava®	Prechodné zlepšenie®	Počiatočná bolesť: 9 Bolesť 3 minúty po liečbe: 0 Žiadna recidíva do 24 hodín	Počiatočná bolesť: 9 Bolesť 15 minút po liečbe: 0 Žiadna recidíva do 24 hodfn	Počiatočná bolesť: 8 Bolesť 5 minút po liečbe: 0 Žiadna recidíva do 24 hodín	Počiatočná bolesť: 10 Bolesť 2 minúty po liečbe: 0 Žiadna recidíva do 24 hodín ani do 48 hodín	Počiatočná bolesť: 10 Bolesť 10 minút po liečbe: 0 Bolesť 24 hodín po liečbe: 1 (táto bolesť bola odstránená podaním 325 mg tablety Tylenolu™ (McNeilPPC, Inc., Fort Washington, PA) Žiadna recidíva do dvoch týždňov	Počiatočná bolesť: 8,5 Bolesť 5 minút po liečbe: 1 Žiadna recidíva do 3 dni
Liečba'	R 0,75 % 2 spreje	R 0,75 % 2 ml kvapiek	R 0,75 % 2 ml kvapiek	R 0,75 % 2 ml kvapiek	R 0,75 % 2 ml kvapiek	R 0,75 % Namočený vatový tampón	R 0,75 % Namočený vatový tampón	R 0,75 % Namočený vatový tampón	R 0,75 % Namočený vatový tampón
Pridružené symptómy3	Mierna nauzea Fotofóbia				Nauzea Fotofóbia		Zmeny videnia	Strata zraku Pripútaný na posteľ
Anamnéza bolesti hlavy2	Posteriórna migréna	Sústavná bolesť hlavy trvajúca asi 28 rokov	Mesačné bolesti hlavy cca 3-dňového trvania	Migréna	Posteriórna a laterálna migréna	Temporálna a frontálna bolesť hlavy	Temporálna a frontálna bolesť hlavy 2-3 dňového trvania	Prvá epizóda vaskulámej bolesti hlavy pacienta (CT vylúčil subarachnoidálnu hemorágiu)	Migréna
Lekárska anamnéza1		Uraz hlavy pri autonehode	Meningitfda cca 26 rokov pred liečbou	Popôrodné bolesti hlavy		Popôrodné bolesti hlavy
Identifikátor pacienta	ž	g	P#3	J	S#d	9#d	Ž	P#8	O) s

Výsledky3	Počiatočná bolesť: 9 Bolesť 3 minúty po liečbe: 0 Žiadna recidíva do týždňa	Počiatočná bolesť: 9 Bolesť 15 minút po liečbe: 5 Bolesť 60 minút po liečbe: 0 Žiadna recidíva do týždňa	Počiatočná bolesť: 7 Bolesť 5 minút po liečbe: 2 Bolesť 45 minút po liečbe: 6B	Počiatočná bolesť: 6 Bolesť 30 minút po liečbe: 0* Žiadna recidíva do 24 hodín	Počiatočná bolesť: 8 Bolesť 3 minúty po liečbe: 0 Bolesť 5 minút po liečbe: 2 Bolesť 18 hodin po liečbe: 8 (Po 18 hod liečený sprejom) Bolesť po spreji: O6 Žiadna recidíva do 48 hodin	Počiatočná bolesť: 6 Bolesť 15 minút po liečbe: 0 Bolesť 30 minút po liečbe: 6	Počiatočná bolesť: 8 Bolesť 15 minút po liečbe: 4®	Počiatočná bolesť: 8 Bolesť 15 minút po liečbe: 2 Bolesť 20 minút po liečbe: 0* Žiadna recidíva do 48 hodín	Počiatočná bolesť: 9 Bolesť 3 minúty po liečbe: 0	Počiatočná bolesť: 9 Bolesť 1 minútu po liečbe: 0 Žiadna recidíva do 48 hodín
Liečba“	R 0,75 % Namočený vatový tampón	R 0,75 % 2 ml kvapiek	L 2,0% 1 ml kvapiek	R 0,75 % 2 spreje	R 0,75 % Namočený vatový tampón Opakovaná liečba 2 spreimi	L 2,0% 1 ml kvapiek	L 2,0% 1 ml kvapiek	R 0,75 % 2 spreje	R 0,75 % Namočený vatový tampón	R 0,75 % Namočený vatový tampón
Pridružené symptómy3	Nauzea Fotofóbia	Musí ležať		Mierna nauzea	Nauzea Fotofóbia Zmeny videnia	Vertigo vyvinuté po kýchnutí		Nauzea Fotofóbia	Zmeny videnia
Anamnéza bolesti hlavy2	Migréna	Okcipitálna bolesť hlavy niekoľkokrát do roka	Migréna	Migréna	Migréna (Najhoršia počas menštruácie)	Sínusová bolesť hlavy	Bolesť hlavy po durálnej punktúre	Migréna	Migréna	Migréna
Lekárska anamnéza1				Marťanov syndróm		Gastrointestinálna porucha vírusového pôvodu	Popôrodné bolesti hlavy			Operácia lumbálnej platničky
Identifikátor pacienta	P#10	Ž	P#12	P#13	P#14	P#15	<o £	r* v ž	CO £	P#19

ľ'r-

co r-

α>

cd ♦j c ω ’o ra CL

o .Q

o <0 (U .ss co '> '3

CO “Anamnéza bolesti hlavy opisuje bolesť hlavy, v súvislosti s ktorou sa pacient prišiel liečiť.

CM

Pridružené symptómy” opisujú symptómy opisované pacientom ako sprievodné pri bolesti hlavy, s ktorou sa pacient prišiel liečiť, minulé rekurentné epizódy bolesti hlavy alebo oboje.

	o
o	m
.c <0	ÍL
c	•
Φ
TJ	jd
φ	o
> 3	5

CO

φ

C .βω

c Φ o (Q CL

S c

Tabuľka 2. Demografické a predliečebné charakteristiky pacientov

Charakteristika	Hodnota
Stredný vek (štandardná chyba; interval)	45,1 rokov (±2,1 roka; 22-67)
Pohlavie mužské ženské	17 (45,9 %) 20 (54,1 %)
Trvanie aktuálnej bolesti hlavy, hodiny (štandardná chyba)	23,2 (±4,1)
Stredná úroveň bolesti na desaťbodovej stupnici (štandardná chyba; 95 % interval spoľahlivosti)	8,64 (±0,223; 8,18-9,09)
Pacienti pociťujúci nauzeu	23 (62,1 %)
Pacienti pociťujúci fotofóbiu	14 (37,8 %)

Tridsiati štyria z tridsiatich siedmich (92 %) pacientov s migrénou liečených ropivakaínom pociťovali signifikantné (t. j. určite väčšie ako 50%) zníženie intenzity migrény. Úplná úľava nasledovala po podaní ropivakaínu u 72 % pacientov. Fotofóbia, nauzea a bolesť sa súbežne odstránili u pacientov s migrénou, ktorí pociťovali každý z týchto symptómov. Recidíva bola evidentná iba u dvoch reagujúcich pacientov, čo znamená, že miera recidívy bola iba 5,4 %. Nepriaznivé účinky podania ropivakaínu boli minimálne: jeden pacient pociťoval alergickú reakciu na podanie ropivakaínu, ktorá pozostávala z krátkodobej tachykardie, závratu a chrčania, ktoré trvali približne dvadsať minút a ustúpili. Dokonca aj tento pacient, ktorý dostal alergickú reakciu, pociťoval merateľné zníženie migrenóznej bolesti do dvadsiatich piatich minút po liečbe.

Úľava od bolesti dosiahnutá aplikáciou ropivakaínu pomocou vatového tampónu

Medzi dvadsiatimi štyrmi pacientmi, ktorým sa podal ropivakaín dorzonazálne pomocou vatového tampónu, stredná klasifikácia intenzity bolesti pred podaním ropivakaínu bola 9,06 ± 0,16 bodov z možných 10 bodov (stredná hodnota ± štandardná chyba). Stredná klasifikácia intenzity bolesti po podaní v čase najvyššieho účinku bola 0,33 ± 0,14 bodov z možných 10 bodov. Teda dorzonazálne podanie ropivakaínu pomocou vatového tampónu viedlo k zníženiu strednej klasifikácie bolesti hlavy o 8,73 ± 0,249 bodov. Stredný čas, ktorý uplynul medzi časom liečby a pocítením najvyššieho účinku pacientom bol 7,41 ± 1,47 minúty. Každý pacient v tejto skupine reagoval na liečbu, 95 % pacientov dosiahlo klasifikáciu intenzity bolesti nula alebo jeden a 72 % pacientov dosiahlo klasifikáciu intenzity bolesti nula. Jeden pacient v tejto skupine pociťoval recidívu bolesti hlavy osemnásť hodín po liečbe. Teda dorzonazálne podanie ropivakaínu pomocou vatového tampónu spôsobuje signifikantné zníženie bolesti u 100 % pacientov s migrénou, pričom k recidíve dochádza len u 4 % pacientov.

Úľava od bolesti dosiahnutá aplikáciou ropivakaínu nosnými kvapkami

Dorzonazálne podanie ropivakaínu uskutočnené dodaním nosných kvapiek viedlo k strednému najvyššiemu zníženiu klasifikácie intenzity bolesti hlavy o 9,00 bodov z možných 10 bodov u troch pacientov takto liečených. Stredný čas, ktorý uplynul medzi časom liečby a pocítením najvyššieho účinku pacientom bol 26,00 ±

17,37 minúty. Žiadny z týchto troch pacientov nepocítil recidívu migrény.

Úľava od bolesti dosiahnutá aplikáciou ropivakaínu pomocou nosného spreja

Dorzonazálne podanie ropivakaínu uskutočnené dodaním pomocou nosného spreja viedlo k strednému najvyššiemu zníženiu klasifikácie intenzity bolesti hlavy o 6,22 ± 0,66 bodov z možných 10 bodov u desiatich pacientov takto liečených. Stredný čas, ktorý uplynul medzi časom liečby a pocítením najvyššieho účinku pacientom bol 33,9 ± 8,48 minúty. Z desiatich pacientov s migrénou liečených intranazálnym sprejom všetci pocítili signifikantné zníženie intenzity bolesti hlavy. Väčšina týchto pacientov pocítila úplnú úľavu od bolesti hlavy a nedošlo u nich k recidíve. Zvyšok pociťoval stredné zníženie klasifikácie intenzity bolesti hlavy o 87,5 ± 6,49 %. Jeden z desiatich pacientov, ktorým sa ropivakaín podal sprejom, pocítil osobitnú epizódu migrény o týždeň neskôr.

Porovnanie podania ropivakaínu vatovým tampónom, nosnými kvapkami a nosným sprejom

Výsledky získané u pacientov, ktorým sa podal ropivakaín troma spôsobmi tu opísanými, sú zhrnuté v tabuľkách 3 a 4.

Tabuľka 3. Účinok cesty podania ropivakaínu na intenzitu migrenóznej bolesti.

Klasifikácia bolesti a úľava od bolesti sú merané pomocou desaťbodovej stupnice bolesti, ako je tu opísané.

Spôsob dodania	Klasifikácia bolesti pred podaním	Klasifikácia bolesti po podaní	Úľava od bolesti
Vatový tampón	9,06	0,33	8,73
Nosné kvapky	9,00	0,00	9,00
Nosný sprej	7,22	1,00	6,22

Tabuľka 4. Účinok cesty podania ropivakaínu na intenzitu migrenóznej bolesti.

Spôsob dodania	Počet pacientov	Stredné zníženie klasifikácie bolesti (body IHS)	Stredný čas do maximálneho účinku	Miera úľavy od bolesti (body IHS za minútu)
Vatový tampón (štandardná chyba) 95 % interval spoľahlivosti	24	8,64 (±0,25) 8,12-9,16	7,41 (±1,46) 4,37-10,4	2,32
Nosné kvapky (štandardná chyba) 95 % interval spoľahlivosti	3	9,00 (0) 5,89-10,6	26,0 (±12,3) 0-100	1,25
Nosný sprej (štandardná chyba) 95 % interval spoľahlivosti	10	6,22 (±0,66) 4,69-7,75	33,9 (±8,48) 14,31-53,46	0,287

Porovnanie terapeutického účinku dorzonazálne podaného ropivakaínu a terapeutického účinku intranazálne podaného lidokaínu

Anestetický účinok 0,75% (hmotnosť/objem) ropivakaín-HCI je približne ekvivalentný účinku 3 % (hmotnosť/objem) lidokaínu. Podanie 1 - 2 ml 4 % (hmotnosť/objem) roztoku lidokaínu intranazálnym sprejom bolo na 55 % účinné pri znižovaní bolesti spojenej s migrénou (Maizels a kol., 1996, J. Amer. Med. Assoc. 276: 319-321). Na porovnanie, ako je tu opísané, podanie 0,75% (hmotnosť/objem) ropivakaínového roztoku dorzonazálnym sprejom bolo účinné na 100 % pri znižovaní bolesti spojenej s migrénou. Navyše keď sa dorzonazálne podanie ropivakaínového roztoku uskutočnilo lokálnou aplikáciou pomocou vatového tampónu nasýteného roztokom, zníženie migrénovej bolesti sa dosiahlo u 100 % pacientov. Predbežné údaje naznačujú, že bupivakaín vykazuje účinnosť podobnú účinnosti ropivakaínu pri úľave od bolesti hlavy spojenej s migrénou.

Porovnanie ropivakaínu a lidokaínu na základe úľavy od migrenóznej bolesti hlavy na jednotku hmotnosti je uvedené v tabuľke 5. Toto porovnanie ukazuje, že dorzonazálne sprejom podaný ropivakaín je 2,4 krát potentnejší ako intranazálne sprejom podaný lidokaín, a že dorzonazálne tampónom podaný ropivakaín je viac ako 15 krát potentnejší ako intranazálne sprejom podaný lidokaín. Navyše ako je uvedené v tabuľke 5, miera recidívy migrény je oveľa nižšia po dorzonazálnom podaní ropivakaínu, či nosným sprejom alebo vatovým tampónom, ako po intranazálnom podaní lidokaínu. Teda dáta tu uvedené naznačujú, že ropivakaín je oveľa účinnejším prostriedkom na úľavu od migrenóznej bolesti ako lidokaín, a že liečba migrény dorzonazálnym podaním ropivakaínu má signifikantne nižšiu mieru recidívy ako liečba intranazálnym podaním lidokaínu.

Tabuľka 5. Porovnanie účinnosti liečby migrény dorzonazálnym podaním ropivakaínu a účinnosti intranazálneho podania lidokaínu. Miera” znamená mieru zníženia migrenóznej bolesti za minútu a gram liečiva podaného pacientovi. Bolesť bola klasifikovaná pomocou desaťbodovej stupnice bolesti, ako je tu opísané.

Liečivo	Cesta podania	Miera úľavy od bolesti	Relatívna účinnosť1	Miera recidívy
Lidokaín	Intranazálny sprej	10,0	1,00	42%
Ropivakaín	Dorzonazálny sprej	24,5	2,45	10%
Ropivakaín	Dorzonazálny tampón	155	15,5	4%

Relatívna účinnosť znamená mieru úľavy od bolesti pre uvedené liečivo podané uvedenou cestou delené mierou úľavy od bolesti pre intranazálne sprejom podaný lidokaín.

Porovnanie terapeutického účinku ropivakaínu a terapeutických účinkov iných protimigrénových farmaceutický účinných prostriedkov

Na obrázku 3 sú prezentované údaje získané z postupov uskutočnených v tomto príklade a porovnané s nedávno uvádzanými údajmi získanými pre podanie lidokaínu pacientom s migrénou (Maizels a koľ, 1996. J. Amer. Med. Assoc. 276: 319-321) alebo podanie sumatriptanu pacientom s migrénou (The Subcutaneous Sumatriptan International Study Group, 1991, New Eng. J. Med. 325: 316-321). Podanie ropivakaínu viedlo k skoršiemu nástupu úľavy a vyššej miere odozvy ako podanie sumatriptanu. Hoci čas nástupu úľavy použitím ropivakaínu bol zhruba rovnaký ako čas nástupu úľavy použitím lidokaínu, podanie ropivakaínu viedlo k takmer dvojnásobne vyššej odozve ako podanie lidokaínu. Miera odozvy získaná pri podaní ropivakaínu pacientom s migrénou bola vyššia ako miera odozvy získaná pri podaní rizatriptanu takým pacientom. Navyše miera recidívy po podaní ropivakaínu bola nižšia ako miera recidívy po podaní rizatriptanu (Kramer a kol., 1997, Headache 36: 268-269). Rýchle a k recidíve nevedúce účinky pripísateľné dorzonazálnemu podaniu ropivakaínu sa nepozorujú po podaní lidokaínu alebo agonistu serotonínového receptora podaného tou istou cestou (Mills a kol., 1997, Ann. Pharmacother. 31: 914-915; Moore a kol., 1997, Cephalalgia 17: 541-550; Kramer a kol., 1997, Headache 36:268-269).

Hoci nechceme byť viazaní žiadnou konkrétnou teóriou účinku, predpokladá sa, že dorzonazálne podaný ropivakaín inhibuje migrénu anestetizovaním DnNS, ako je napríklad SPG. Ropivakaín sa ideálne hodí na anestéziu DnNS vo všeobecnosti a najmä na úľavu pri migréne. Ropivakaín vykazuje strednú rozpustnosť v lipidoch a stredný polčas života in vivo, čo sú vlastnosti obmedzujúce možnú toxicitu. Priama aplikácia ropivakaínu do oblasti nazálneho epitelu prekrývajúceho SPG znižuje pravdepodobnosť systémovej distribúcie zlúčeniny a tým limituje pravdepodobnosť početných vedľajších účinkov. Navyše priama aplikácia ropivakaínu do oblasti nazálneho epitelu prekrývajúceho SPG znižuje množstvo ropivakaínu, ktoré sa musí podať, aby sa zabezpečila účinná koncentrácia pri SPG na úľavu pri akútnej epizóde migrény. Je známe, že ropivakaín a iné lokálne anestetiká príbuzné aminoacylovým lokálnym anestetikám selektívne ovplyvňujú senzorické neuróny v porovnaní s motorickými neurónmi, čo predstavuje ďalšiu výhodu použitia ropivakalnu v spôsobe podľa vynálezu. Predpokladá sa, že priame podanie ropivakalnu do oblasti nazálneho epitelu prekrývajúceho SPG alebo do oblasti nazálneho epitelu blízko tejto oblasti zastaví kaskádu uvoľňovania a stimulácie neurotransmitrov a neuropeptidov, ktoré vedú k neurogénnemu zápalu pozorovanému v priebehu akútnej epizódy migrény.

Molekula ropivakaínu má nasledujúcu štruktúru (III), kde uhlík označený hviezdičkou je chirálnym centrom:

(I)

Kardiotoxicita je vedľajším účinkom podania R(dextro) enantioméru ropivakaínu, ale tento vedľajší účinok nevykazuje S(/evo) enántiomér (deJong, 1995, Reg. Anesth. 20: 474-481). Z tohto dôvodu sa ropivakaín pripravuje ako sterilný roztok obsahujúci iba S(/evo) enántiomér. Aj molekula bupivakaínu obsahuje chirálne centrum, ale momentálne komerčne dostupné prípravky bupivakaínu obsahujú S aj R enántiomér.

Mnoho z pacientov opísaných v tomto príklade bolo pozorovaných do siedmich dní a 95% týchto pacientov počas tohto obdobia nepocítili žiadnu recidívu. Tento výsledok kontrastuje s výsledkami získanými po intranazálnom podaní lidokaínu. Z 55% pacientov, ktorí vykazovali úľavu po intranazálnom podaní lidokaínu, u najmenej 42 % došlo k recidíve, obyčajne do hodiny po liečbe (Maizels a kol., 1996, J. Amer. Med. Assoc. 276: 319-321). Podobne podanie buď sumatriptanu alebo rizatriptanu viedlo k inhibícii bolesti u 40-50 % pacientov do dvoch hodín po liečbe a pacienti, ktorým sa podala jedna z týchto zlúčenín, často pocítili recidívu (The Subcutaneous Sumatriptan International Study Group, 1991, New Eng. J. Med. 325: 316-321; Kramer a kol., 1997, Headache 36: 268-269).

Príklad 2

Dorzonazálne podanie bupivakaínu na inhibíciu akútnych epizód migrény

Účelom experimentov opísaných v tomto príklade bolo určiť účinnosť dorzonazálneho podania bupivakaínu na inhibíciu akútnych epizód migrény. Bupivakaín bol dorzonazálne podaný jednotlivým pacientom pociťujúcim bolesť hlavy, iné symptómy alebo oboje, u ktorých sa predpokladalo, že sú spojené s akútnou epizódou migrény. Pacienti hodnotili bolesť hlavy pred podaním bupivakaínu a po ňom.

Dorzonazálne podaný bupivakaín poskytol rýchle zastavenie migrény u všetkých siedmich pacientov, ktorým sa podal, do 10 minút alebo skôr. Symptómy ako nauzea, zmeny videnia a fotofóbia spojené s akútnymi epizódami migrény u pacientov sa podobne znížili. Šesť zo siedmich pacientov liečených pomocou bupivakaínu nepociťovalo žiadnu recidívu migrény do dvadsiatich štyroch hodín po liečbe. Ďalší pacient pocítil návrat bolesti hlavy štyri hodiny po prvom podaní bupivakaínu a ďalšiu epizódu bolesti hlavy osem hodín po druhom podaní bupivakaínu. Tieto výsledky ukazujú, že dorzonazálne podanie bupivakaínu je účinným spôsobom inhibície akútnej epizódy migrény.

Materiály a spôsoby použité v postupoch uskutočnených v tomto príklade boli v zásade rovnaké ako materiály a spôsoby opísané v príklade 1 s výnimkou toho, žé kompozícia, ktorá sa podávala pacientom opísaným v tomto príklade, obsahovala 0,75 % (hmotnosť/objem) roztok bupivakaínu.

Výsledky liečby každého zo siedmich pacientov opísaných v tomto príklade bupivakaínom sú prezentované v tabuľke 6. Štruktúra a skratky použité v tabuľke 6 sú analogické ako v tabuľke 1 s výnimkou toho, že “B v stĺpci liečby označuje bupivakaín. Tieto výsledky naznačujú, že dorzonazálne podanie bupivakaínu je účinné pri inhibícii akútnych epizód migrény.

oo co

Tabuľka 6. Zhrnutie údajov o pacientoch

Výsledky L	Počiatočná bolesť: 5 Bolesť 10 minút po liečbe: 0 Žiadna recidíva do 24 hodín	Počiatočná bolesť: 7 Bolesť 5 minút po liečbe: 0 Žiadna recidíva do 24 hodín	Počiatočná bolesť: 10 Bolesť 5 minút po liečbe: 1-2 Tlak v hlave pretrval Žiadna recidíva do 24 hodín	Počiatočná bolesť: 8 Bolesť 5 minút po liečbe: 0 Rekurencia 4 hodiny po liečbe. Bolesť 5 minút po 2. liečbe: 0 Rekurencia 8 hodin po liečbe.	Počiatočná bolesť: 8 Bolesť 10 minút po liečbe: 0 Žiadna recidíva do 24 hodín	Počiatočná bolesť: 8 Bolesť 3 minúty po liečbe: 0 Žiadna recidíva do 24 hodin	Počiatočná bolesť: 10 Bolesť 10 minút po liečbe: 0 Žiadna recidíva do 24 hodin
Liečba	B 0,75 % 2 spreje	B 0,75 % Namočený vatový tampón	B 0,75 % 2 ml kvapiek	B 0,75 % 2 spreje	B 0,75 % 2 spreje	B 0,75 % 2 spreje	B 0,75 % 2 ml kvapiek
Pridružené symptómy	Nauzea	Nauzea Fotofóbia	Vizuálne zmeny a nauzea ako aura. Nasledované tlakom v hlave a intenzívnou bolesťou hlavy v pravých okcipitálnych až frontálnych oblastiach		Nauzea Fotofóbia		Zmeny videnia
Anamnéza bolesti hlavy	Migréna	Migréna	Migréna	Migréna spúšťaná požitím čokolády	Zmiešaná bolesť hlavy	Migréna	Migréna
Lekárska anamnéza				Operácia sínusu
Identifikátor pacienta	8	P2#2	P2#3	P2#4	in CM Q.	9#Zd	r% CM Q.

Príklad 3

Inhibicia rekurentnej cerebrálnej neurovaskulárnej poruchy dorzonazálnym podaním dlhodobo pôsobiaceho lokálneho anestetika znižuje frekvenciu a závažnosť nasledujúcich epizód

Nasledujúce štúdie sa týkajú spôsobov znižovania frekvencie a závažnosti epizód CNvD tu opísaných a zahŕňajú troch pacientov.

25-ročná žena, ďalej len “pacient 3-1, bola postihnutá rekurentnou ťažkou migrénou, pričom akútne epizódy migrény boli spojené s nauzeou a zmenami videnia. Pacient 3-1 vo všeobecnosti klasifikoval intenzitu bolesti hlavy spojenej s akútnymi epizódami migrény v rozsahu od päť do osem pomocou stupnice bolesti tu opísanej. Pacient 3-1 pred začatím dorzonazálnej ropivakaínovej terapie pociťoval v priemere jednu akútnu epizódu migrény za týždeň. Okrem toho pacient

3-1 tiež obyčajne pociťoval približne jednu ťažkú akútnu epizódu migrény za mesiac spojenú s menštruáciou, pričom intenzita bolesti hlavy bola od osem do desať na stupnici bolesti tu opísanej. Pacient 3-1 nereagoval uspokojivo na podávanie beta blokátorov ani sumatriptanu.

Ropivakaín sa dorzonazálne podával pacientovi 3-1 pomocou techniky vatového tampónu tu opísanej. Pacient konzistentne pociťoval úľavu od všetkých symptómov epizód CNvD do 3 až 5 minút po podaní ropivakaínu bez ohľadu na to, či boli epizódy spojené s menštruáciou.

Pacient 3-1 pokračoval v liečbe podľa tohto spôsobu asi šesť mesiacov. Po začiatku liečby ropivakaínom pacient prerušil užívanie sumatriptanu a propanololu. Prerušenie týchto medikácií neviedlo k strate účinnosti pripísateľnej podávaniu ropivakaínu. Počnúc asi troma alebo štyrmi mesiacmi po začatí podávania ropivakaínu, pacient zaznamenal zníženie počiatočnej intenzity akútnych epizód migrény nespojených s menštruáciou. Približne v tom istom čase si pacient ďalej všimol zníženie frekvencie, s ktorou sa objavovali akútne epizódy migrény nespojené s menštruáciou. Pacient neudával žiadne zníženie počiatočnej intenzity alebo frekvencie akútnych epizód migrény spojených s menštruáciou. Pacient 3-1 naďalej pociťuje po podaní ropivakaínu úľavu od bolesti hlavy a iných symptómov akútnych epizód migrény vrátane tých, ktoré sú spojené s menštruáciou.

45-ročný muž, ďalej len “pacient 3-2, bol postihnutý rekurentnými migrénami. Akútne epizódy migrény začali, keď bol teenagerom, a výrazne sa zhoršili v priebehu uplynulých 15 rokov. Bolesti hlavy spojenej s akútnymi epizódami migrény pacienta väčšinou predchádzajú zmeny videnia, ktoré opisuje ako závesové vlny skotómov pohybujúce sa zľava doprava, až kým nevidí nič. Pacient ostane dezorientovaný vzhľadom na čas a miesto a musí si sadnúť alebo ľahnúť. Po týchto prodromálnych symptómoch nasleduje intenzívna bolesť hlavy klasifikovaná číslom 10 na tu opísanej stupnici bolesti a väčšinou trvá 45 až 60 minút. Pacient ostáva počas trvania bolesti hlavy úplne ochromený a neschopný hýbať sa alebo chodiť. Pri ústupe bolesti hlavy sa pacientovi vracia zrak a pacient ostáva vyčerpaný, ako keby noc predtým nespal.

Po dorzonazálnom podaní ropivakaínu dodaného spôsobom nosného spreja tu opísaného pacient 3-2 zaznamenal náhle zastavenie postupu zmien videnia a postupné ustúpenie zrakovej poruchy. Intenzita bolesti hlavy rýchlo klesla od intenzity bolesti 10 na stupnici bolesti tu opísanej na intenzitu 2 - 3 v priebehu jednej až dvoch minút. Bolesť hlavy úplne ustúpila do pätnástich minút po podaní ropivakaínu. Tento pacient si tiež všimol, že sa po liečenej akútnej epizóde migrény necítil vyčerpaný. Po štyroch až šiestich mesiacoch dorzonazálnej ropivakaínovej terapie si pacient všimol, že sa bolesti hlavy objavujú menej často v miere približne jednej bolesti hlavy každé dva mesiace alebo dlhšie. Navyše sa intenzita bolesti hlavy, ktorú pacient 3-2 pociťoval, signifikantne po tejto terapii znížila. Pred dorzonazálnou rapivakaínovou terapiou mala bolesť hlavy pacienta intenzitu približne 10; po štyroch až šiestich mesiacoch tejto terapie nebola počiatočná intenzita bolesti hlavy (t. j. pred podaním ropivakaínu) vyššia ako približne 2. Pacient udáva výrazné zlepšenie kvality života a nie je si vedomý žiadnych iných zmien, napríklad zmien v strave, spaní, cvičení, prostredí alebo medikácii, ktoré by boli mohli spôsobiť toto zlepšenie.

40-ročná žena, ďalej len “pacient 3-3”, pociťovala asi 3 až 5 rekurentných epizód migrény za týždeň pred začiatkom dorzonazálnej terapie ropivakaínom. Počiatočná intenzita týchto bolestí hlavy bola udávaná ako 10 na stupnici bolesti tu opísanej. Keď sa pacientovi 3-3 počas epizódy bolesti hlavy podal ropivakaín pomocou spôsobu namočeného tampónu tu opísaného, pacient udával zníženie intenzity bolesti hlavy z 10 na 0 alebo 1 v priebehu 10 minút po podaní ropivakaínu. Navyše po troch mesiacoch dorzonazálnej liečby ropivakaínom pacient 3-3 udával, že frekvencia epizód bolesti hlavy sa znížila na asi 1 až 2 krát týždenne a že počiatočná bolesť hlavy sa pohybovala od 7 do 8 namiesto 10.

Údaje opísané v tomto príklade naznačujú, že dorzonazálne podanie ropivakaínu pacientovi postihnutému rekurentnou CNvD inhibuje jednotlivú epizódu CNvD a tiež znižuje frekvenciu a počiatočnú intenzitu epizód spojených s rekurentnou CNvD. Teda kompozície, kity a spôsoby podľa vynálezu sú užitočné na znižovanie frekvencie, pri ktorej pacient postihnutý rekurentnou CNvD pociťuje epizódy CNvD, a na inú inhibíciu CNvD.

Príklad 4

Inhibícia tinitu dorzonazálnym podaním ropivakaínu

Údaje uvedené v tomto príklade ukazujú, že symptómy tinitu možno inhibovať dorzonazálnym podaním lokálneho anestetika. Ropivakaín bol dorzonazálne podaný každému z troch pacientov pomocou spôsobu nosného spreja alebo spôsobu nosných kvapiek tu opísaného. Všetci traja pacienti pociťovali inhibíciu tinitu.

Prvý pacient, tu označovaný ako “pacient 4-1”, bol zdravý muž, tridsiatnik, ktorý bol postihnutý príležitostnými migrénami komplikovanými bilaterálnym tinitom približne raz za dva alebo tri mesiace. Dorzonazálne sprejové podanie ropivakaínu pacientovi 4-1 prinieslo úľavu od bolesti hlavy a symptómov tinitu pociťovaných týmto pacientom v priebehu približne piatich minút po podaní.

Druhý pacient, tu označený ako “pacient 4-2, bol muž, štyridsiatnik, ktorý bol postihnutý chronickou bolesťou hlavy, krku, chrbta a pliec pochádzajúcou z úrazov utrpených počas viacerých havárií s motorovým vozidlom. Pacient 4-2 bol postihnutý sústavnou bolesťou hlavy, na ktorú užíval veľké množstvá intranazálne podávaného butorfanolu. Predpokladalo sa, že bolesti hlavy pacienta nemajú neurovaskulárnu etiológiu. Pacient 4-2 je postihnutý aj sústavným bilaterálnym tinitom. Po dorzonazálnom sprejovom podaní ropivakaínu pacientovi 4-2 pacient udával zníženie bolesti hlavy o asi 2 body na základe tu opísanej stupnice bolesti, a okrem toho pocítil úplnú úľavu od symptómov tinitu na obdobie 30 až 45 minút. Čo je zaujímavé, tento pacient zaznamenal rýchlejší nástup a oveľa silnejší účinok na svoju chronickú bolesť mimo hlavy po intranazálne podanom butorfanole po intranazálnom podaní ropivakaínu.

Tretí pacient, tu označený ako “pacient 4-3, bol zdravý muž, šesťdesiatnik, ktorý bol postihnutý bilaterálnym tinitom vyše 30 rokov. Po dorzonazálnom podaní 1 ml 0,75 % (hmotnosť/objem) ropivakaínu do každej nosnej dierky spôsobom nosných kvapiek tu opísaným pacient 4-3 pocítil úplnú úľavu od symptómov tinitu v ľavom uchu a 50-75 % zníženie symptómov tinitu v pravom uchu. Úľava a zníženie symptómov u tohto pacienta pretrvali približne 30 až 45 minút, kedy sa symptómy tinitu vrátili.

Výsledky experimentov opísané v tomto príklade naznačujú, že dorzonazálne podanie lokálneho anestetika inhibuje tinitus. Hoci úľava od tinitu u týchto troch pacientov bola relatívne krátkodobá (v porovnaní s úľavou od migrény tu opísanou), treba pamätať na to, že na tinitus neexistuje žiadna účinná liečba. Teda spôsob liečby tinitu tu opísaný možno použiť na poskytnutie aspoň dočasnej úľavy pre pacientov, ktorí nemajú žiadnu možnosť účinnej dlhodobej liečby. Navyše výsledky prezentované v tomto príklade naznačujú, že prípravok lokálneho anestetika s trvalým uvoľňovaním alebo lokálne anestetikum spôsobujúce dlhšie trvanie anestézie ako ropivakaín, môže poskytnúť dlhšie obdobie inhibície tinitu ako ropivakaínový prípravok použitý v tomto spôsobe.

Príklad 5

Dorzonazálne podanie bupivakaínu na liečbu epizód muskulárnej bolesti hlavy

Účelom experimentov opísaných v tomto príklade bolo určiť účinnosť dorzonazálneho podania bupivakaínu na inhibiciu muskulárnych bolestí hlavy. Bupivakaín bol dorzonazálne podaný štyrom jednotlivým pacientom pociťujúcim bolesť hlavy a iné symptómy spojené s ťažkou epizódou muskulárnej bolesti hlavy. Všetci pacienti mali oblasti trvalej kontrakcie a citlivosti kraniocervikálneho svalu, ktorá chýbala u všetkých pacientov po potlačení bolesti hlavy. Pacienti hodnotili bolesť hlavy pred podaním bupivakaínu a po ňom. Títo štyria pacienti a ich odozvy boli nasledovné:

Pacient 1

Týmto pacientom bola 68-ročná žena, ktorá pociťovala klasické symptómy tenznej bolesti hlavy pod stresom. Pacient bežne pociťoval úľavu od symptómov tenznej bolesti hlavy po podaní ibuprofénu. Pacientovi sa podal 0,75 % bupivakaín počas epizódy tenznej bolesti hlavy, načo pocítil úľavu od symptómov bolesti hlavy. Intenzita bolesti pacienta hodnotená pomocou stupnice bolesti tu opísanej klesla z približne 8 na 0 v priebehu asi 15 minút po podaní bupivakaínu.

Pacient 2

Týmto pacientom bol 38-ročný muž, ktorý pociťoval typické symptómy svalovo-kontrakčnej bolesti hlavy. Pacient bežne pociťoval úľavu od symptómov bolesti hlavy po podaní acetaminofénu. Pacientovi sa podal 0,75 % bupivakaín počas epizódy svalovo-kontrakčnej bolesti hlavy, načo pocítil úľavu od symptómov bolesti hlavy v priebehu siedmich minút po podaní bupivakaínu. intenzita bolesti pacienta hodnotená pomocou stupnice bolesti tu opísanej klesla z približne 7 na 0 v priebehu asi 7 minút po podaní bupivakaínu.

Pacient 3

Týmto pacientom bol 25-ročný muž, ktorý pociťoval symptómy cervikálnej krčnej bolesti spojené s tenznou bolesťou hlavy. Pacient pociťoval miernu úľavu od symptómov bolesti hlavy po podaní nesteroidných protizápalových liečiv vrátane ibuprofénu. Pacientovi sa podal 0,75 % bupivakaín počas epizódy tenznej bolesti hlavy, načo pocítil úľavu od symptómov bolesti hlavy. Intenzita bolesti pacienta hodnotená pomocou stupnice bolesti tu opísanej klesla z približne 5 na približne 1 v priebehu asi 5 minút po podaní bupivakaínu.

Pacient 4

Týmto pacientom bola 44-ročná žena, ktorá pociťovala tenzné bolesti hlavy. Pacientovi sa podal 0,75 % bupivakaín počas epizódy tenznej bolesti hlavy, načo pocítil úľavu od symptómov bolesti krku a symptómov bitemporálnej tenznej bolesti hlavy. Intenzita bolesti pacienta hodnotená pomocou stupnice bolesti tu opísanej klesla z približne 7 na približne 1 v priebehu asi 5 minút po podaní bupivakaínu. Pred podaním bupivakaínu pacient pociťoval miernu zvyškovú bolesť ako odozvu na hlbokú palpáciu postihnutých krčných a spánkových svalov. Táto bolesť sa pociťovala ako výrazne znížená po liečbe a svalové uzly sa po 5 minútach po liečbe už nepociťovali.

Uznáva sa, že inhibícia muskulárnej bolesti hlavy opísaná v tomto príklade mohla byť sekundárna k neurovaskulárnym účinkom dorzonazálne podaného lokálneho anestetika alebo k účinkom intrakraniálnych alebo extrakraniálnych nervových alebo vaskulárnych štruktúr alebo oboch, ako je tu opísané.

Príklad 6

Dorzonazálne podanie eutektickej zmesi lokálnych anestetík

Určité množstvo (0,5 - 1,0 ml) komerčne dostupnej eutektickej zmesi lokálnych anestetík (prilokaín/lidokaín, po 2,5 % (hmotnosť/objem); Emla™, Astra USA, Westborough, MA) sa dorzonazálne podalo každému zo šiestich zdravých dospelých jedincov pomocou striekačky s pripojeným pružným aplikátorom. Žiadny z týchto šiestich dospelých jedincov nezaznamenal zníženú citlivosť orofarynxu, nepríjemnú chuť alebo akýkoľvek iný vedľajší účinok bežne spojený s podaním lokálneho anestetika po intranazálnom podaní.

Rovnaké množstvo zmesi sa dorzonazálne podalo piatim pacientom postihnutým bolesťami hlavy. Každý z týchto piatich pacientov pociťoval úplnú alebo takmer úplnú inhibíciu bolesti hlavy a iných symptómov bolesti hlavy v priebehu desiatich minút po podaní.

Publikácia každého patentu, patentovej prihlášky a publikácie tu citované sa týmto zahŕňajú do tejto prihlášky v celom rozsahu odkazom.

Zatiaľ čo tento vynález bol uvedený s odkazom na špecifické uskutočnenia, je zrejmé, že iní odborníci v danej oblasti budú schopní pripraviť iné uskutočnenia a variácie tohto vynálezu bez toho, aby sa odchýlili od skutočného ducha a rozsahu tohto vynálezu. Pripojené nároky sa majú interpretovať tak, že zahŕňajú všetky také uskutočnenia a ekvivalentné variácie.

Claims (12)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Použitie dlhodobo pôsobiaceho lokálneho anestetika na výrobu liečiva na intranazálnu liečbu neurovaskulárnej bolesti hlavy.
2. 2. Použitie podľa nároku 1, kde neurovaskulámou bolesťou hlavy je ktorákoľvek spomedzi nasledujúcich migréna, histamínová cefalalgia, tenzná bolesť hlavy, muskuláma bolesť hlavy alebo bolesť hlavy spôsobená vaskulárnou chorobou.
3. 3. Použitie podľa nároku 2, kde neurovaskulámou bolesťou hlavy je migréna.
4. 4. Použitie podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 3, kde dlhodobo pôsobiace anestetikum je vybrané spomedzi nasledujúcich ropivakaín, bupivakaín alebo ktorýkoľvek z ich enantiomérov.
5. 5. Použitie podľa nároku 4, kde dlhodobo pôsobiacim anestetikom je ropivakaín.
6. 6. Použitie podľa nároku 4, kde dlhodobo pôsobiacim anestetikom je bupivakaín.
7. 7. Použitie podľa nároku 6, kde dlhodobo pôsobiacim anestetikom je levobupivakaín.
8. 8. Použitie podlá ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, kde koncentrácia dlhodobo pôsobiaceho lokálneho anestetika je 0,01 až 53 % hmotnostných.
9. 9. Použitie podľa nároku 8, kde koncentrácia dlhodobo pôsobiaceho lokálneho anestetika je 0,25 až 10 % hmotnostných.
10. 10. Použitie podľa nároku 9, kde koncentrácia dlhodobo pôsobiaceho lokálneho anestetika je 0,5 až 5 % hmotnostných.
11. 11. Použitie podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, kde podaná dávka dlhodobo pôsobiaceho lokálneho anestetika do každej nosnej dierky je od 10 mikrogramov do 2,5 gramov.
12. 12. Použitie podľa nároku 11. kde podaná dávka dlhodobo pôsobiaceho lokálneho anestetika do každej nosnej dierky je od 10 mikrogramovdo 1 gramu.