SK173599A3 - Cyclic azapeptides with angiogenic effect - Google Patents
Cyclic azapeptides with angiogenic effect Download PDFInfo
- Publication number
- SK173599A3 SK173599A3 SK1735-99A SK173599A SK173599A3 SK 173599 A3 SK173599 A3 SK 173599A3 SK 173599 A SK173599 A SK 173599A SK 173599 A3 SK173599 A3 SK 173599A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- formula
- aza
- asp
- arg
- compounds
- Prior art date
Links
- 230000002491 angiogenic effect Effects 0.000 title description 5
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 title description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 76
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 24
- 108010044426 integrins Proteins 0.000 claims abstract description 12
- 102000006495 integrins Human genes 0.000 claims abstract description 12
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 10
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims abstract description 7
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 claims abstract description 4
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 20
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 15
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 13
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 9
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 claims description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 6
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 6
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 6
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims description 5
- OWIUPIRUAQMTTK-UHFFFAOYSA-N carbazic acid Chemical compound NNC(O)=O OWIUPIRUAQMTTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 claims description 4
- 150000003862 amino acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 4
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 claims description 4
- 238000003797 solvolysis reaction Methods 0.000 claims description 4
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 3
- 208000037273 Pathologic Processes Diseases 0.000 claims description 2
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 2
- 230000009054 pathological process Effects 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 125000003161 (C1-C6) alkylene group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000000477 aza group Chemical group 0.000 claims 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 abstract description 3
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 abstract 1
- 230000007574 infarction Effects 0.000 abstract 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 abstract 1
- 230000000644 propagated effect Effects 0.000 abstract 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 abstract 1
- -1 4-methoxy-2,3,6-trimethylphenylsulfonyl Chemical group 0.000 description 40
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 21
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 19
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 17
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 7
- 238000010265 fast atom bombardment Methods 0.000 description 7
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 7
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 6
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 6
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 6
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 6
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 6
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 6
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000008946 Fibrinogen Human genes 0.000 description 5
- 108010049003 Fibrinogen Proteins 0.000 description 5
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 5
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 5
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 5
- 229940012952 fibrinogen Drugs 0.000 description 5
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 5
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 5
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 5
- 108010012088 Fibrinogen Receptors Proteins 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 4
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 4
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000001189 Cyclic Peptides Human genes 0.000 description 3
- 108010069514 Cyclic Peptides Proteins 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 3
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 3
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 3
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 3
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 3
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 3
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N thiophenol Chemical compound SC1=CC=CC=C1 RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 3
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- COLNVLDHVKWLRT-MRVPVSSYSA-N D-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 2
- KZSNJWFQEVHDMF-SCSAIBSYSA-N D-valine Chemical compound CC(C)[C@@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 102100022337 Integrin alpha-V Human genes 0.000 description 2
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 2
- LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N L-norleucine Chemical compound CCCC[C@H]([NH3+])C([O-])=O LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 102000000424 Matrix Metalloproteinase 2 Human genes 0.000 description 2
- 108010016165 Matrix Metalloproteinase 2 Proteins 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012317 TBTU Substances 0.000 description 2
- 108010048673 Vitronectin Receptors Proteins 0.000 description 2
- CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N [benzotriazol-1-yloxy(dimethylamino)methylidene]-dimethylazanium Chemical compound C1=CC=C2N(OC(N(C)C)=[N+](C)C)N=NC2=C1 CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 238000001042 affinity chromatography Methods 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 2
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 2
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 239000012154 double-distilled water Substances 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 2
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000004554 glutamine Nutrition 0.000 description 2
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 235000014304 histidine Nutrition 0.000 description 2
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 2
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 2
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 2
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 125000005425 toluyl group Chemical group 0.000 description 2
- SJVFAHZPLIXNDH-JOCHJYFZSA-N (2r)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-3-phenylpropanoic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)O)NC(=O)OCC1C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21)C1=CC=CC=C1 SJVFAHZPLIXNDH-JOCHJYFZSA-N 0.000 description 1
- DNISEZBAYYIQFB-PHDIDXHHSA-N (2r,3r)-2,3-diacetyloxybutanedioic acid Chemical compound CC(=O)O[C@@H](C(O)=O)[C@H](C(O)=O)OC(C)=O DNISEZBAYYIQFB-PHDIDXHHSA-N 0.000 description 1
- UGNIYGNGCNXHTR-SFHVURJKSA-N (2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-3-methylbutanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O)C3=CC=CC=C3C2=C1 UGNIYGNGCNXHTR-SFHVURJKSA-N 0.000 description 1
- KJBQDYDTQCIAFO-ZLELNMGESA-N (2s)-2-amino-4-methylpentanoic acid;(2s)-2,6-diaminohexanoic acid Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O KJBQDYDTQCIAFO-ZLELNMGESA-N 0.000 description 1
- OIXLLKLZKCBCPS-RZVRUWJTSA-N (2s)-2-azanyl-5-[bis(azanyl)methylideneamino]pentanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N.OC(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N OIXLLKLZKCBCPS-RZVRUWJTSA-N 0.000 description 1
- HNICLNKVURBTKV-NDEPHWFRSA-N (2s)-5-[[amino-[(2,2,4,6,7-pentamethyl-3h-1-benzofuran-5-yl)sulfonylamino]methylidene]amino]-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)pentanoic acid Chemical compound C12=CC=CC=C2C2=CC=CC=C2C1COC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)NS(=O)(=O)C1=C(C)C(C)=C2OC(C)(C)CC2=C1C HNICLNKVURBTKV-NDEPHWFRSA-N 0.000 description 1
- UHPQFNXOFFPHJW-UHFFFAOYSA-N (4-methylphenyl)-phenylmethanamine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(N)C1=CC=CC=C1 UHPQFNXOFFPHJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NXLNNXIXOYSCMB-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenyl) carbonochloridate Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(OC(Cl)=O)C=C1 NXLNNXIXOYSCMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 125000005919 1,2,2-trimethylpropyl group Chemical group 0.000 description 1
- OOSZCNKVJAVHJI-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-fluorophenyl)methyl]piperazine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1CN1CCNCC1 OOSZCNKVJAVHJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006218 1-ethylbutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- DFPYXQYWILNVAU-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1.C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 DFPYXQYWILNVAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FRYOUKNFWFXASU-UHFFFAOYSA-N 2-(methylamino)acetic acid Chemical compound CNCC(O)=O.CNCC(O)=O FRYOUKNFWFXASU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZYQSNQJLWTICD-UHFFFAOYSA-N 2-(n-benzoylanilino)-2,2-dinitroacetic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1N(C(C(=O)O)([N+]([O-])=O)[N+]([O-])=O)C(=O)C1=CC=CC=C1 UZYQSNQJLWTICD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YVOOPGWEIRIUOX-UHFFFAOYSA-N 2-azanyl-3-sulfanyl-propanoic acid Chemical compound SCC(N)C(O)=O.SCC(N)C(O)=O YVOOPGWEIRIUOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMGUEILFFWDGFV-UHFFFAOYSA-N 2-benzoyl-2-benzoyloxy-3-hydroxybutanedioic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C(C(C(O)=O)O)(C(O)=O)OC(=O)C1=CC=CC=C1 KMGUEILFFWDGFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006176 2-ethylbutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxybenzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC(O)=NC2=C1 YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 description 1
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ISCMYZGMRHODRP-UHFFFAOYSA-N 3-(iminomethylideneamino)-n,n-dimethylpropan-1-amine Chemical compound CN(C)CCCN=C=N ISCMYZGMRHODRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGCGPEUVGHDMLO-UHFFFAOYSA-N 9h-fluoren-9-ylmethyl n-aminocarbamate Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)NN)C3=CC=CC=C3C2=C1 YGCGPEUVGHDMLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000009304 Acute Kidney Injury Diseases 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N Aspartic acid Chemical compound OC(=O)C(N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010008190 Cerebrovascular accident Diseases 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 206010010996 Corneal degeneration Diseases 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-SCSAIBSYSA-N D-Proline Chemical compound OC(=O)[C@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-RXMQYKEDSA-N D-lysine Chemical compound NCCCC[C@@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010037362 Extracellular Matrix Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000010834 Extracellular Matrix Proteins Human genes 0.000 description 1
- 206010017533 Fungal infection Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 201000002563 Histoplasmosis Diseases 0.000 description 1
- 101000797623 Homo sapiens Protein AMBP Proteins 0.000 description 1
- 101000911790 Homo sapiens Sister chromatid cohesion protein DCC1 Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100025306 Integrin alpha-IIb Human genes 0.000 description 1
- 101710149643 Integrin alpha-IIb Proteins 0.000 description 1
- 102400001240 Inter-alpha-trypsin inhibitor light chain Human genes 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- JTTHKOPSMAVJFE-VIFPVBQESA-N L-homophenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC1=CC=CC=C1 JTTHKOPSMAVJFE-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 125000000393 L-methionino group Chemical group [H]OC(=O)[C@@]([H])(N([H])[*])C([H])([H])C(SC([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000174 L-prolyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[C@@]1([H])C(*)=O 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- VVQJGYPTIYOFBR-IHRRRGAJSA-N Leu-Lys-Met Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)O)N VVQJGYPTIYOFBR-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000005741 Metalloproteases Human genes 0.000 description 1
- 108010006035 Metalloproteases Proteins 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 208000031888 Mycoses Diseases 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GNPCZHPORFVYBT-DXQDPQAESA-N NC(C1=CC=CC=C1)C(=O)O.N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)O.N[C@@H](CCCN)C(=O)O Chemical compound NC(C1=CC=CC=C1)C(=O)O.N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)O.N[C@@H](CCCN)C(=O)O GNPCZHPORFVYBT-DXQDPQAESA-N 0.000 description 1
- 108010038807 Oligopeptides Proteins 0.000 description 1
- 102000015636 Oligopeptides Human genes 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOSMNYMQXIVWKY-UHFFFAOYSA-N Propyl levulinate Chemical compound CCCOC(=O)CCC(C)=O QOSMNYMQXIVWKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000033626 Renal failure acute Diseases 0.000 description 1
- 208000034189 Sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 229940124639 Selective inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229920005654 Sephadex Polymers 0.000 description 1
- 239000012507 Sephadex™ Substances 0.000 description 1
- 229920002684 Sepharose Polymers 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100027040 Sister chromatid cohesion protein DCC1 Human genes 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric Acid Chemical compound [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- RHQDFWAXVIIEBN-UHFFFAOYSA-N Trifluoroethanol Chemical compound OCC(F)(F)F RHQDFWAXVIIEBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 1
- YSVZGWAJIHWNQK-UHFFFAOYSA-N [3-(hydroxymethyl)-2-bicyclo[2.2.1]heptanyl]methanol Chemical compound C1CC2C(CO)C(CO)C1C2 YSVZGWAJIHWNQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003926 acrylamides Chemical class 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 201000011040 acute kidney failure Diseases 0.000 description 1
- 208000012998 acute renal failure Diseases 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000272 alkali metal oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 238000004873 anchoring Methods 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 230000002421 anti-septic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002257 antimetastatic agent Substances 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 238000003782 apoptosis assay Methods 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005161 aryl oxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 150000003938 benzyl alcohols Chemical class 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000012620 biological material Substances 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052792 caesium Inorganic materials 0.000 description 1
- TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N caesium atom Chemical compound [Cs] TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical class C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003245 coal Substances 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- WZHCOOQXZCIUNC-UHFFFAOYSA-N cyclandelate Chemical compound C1C(C)(C)CC(C)CC1OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 WZHCOOQXZCIUNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M dihydrogenphosphate Chemical compound OP(O)([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide dmf Chemical compound CN(C)C=O.CN(C)C=O UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphoryl azide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(N=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- NBVXSUQYWXRMNV-UHFFFAOYSA-N fluoromethane Chemical compound FC NBVXSUQYWXRMNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004836 hexamethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004464 hydroxyphenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 229940125798 integrin inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 230000007728 intracellular signaling mechanism Effects 0.000 description 1
- 238000003402 intramolecular cyclocondensation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000000155 isotopic effect Effects 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 208000001491 myopia Diseases 0.000 description 1
- 230000004379 myopia Effects 0.000 description 1
- LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxy-2-propan-2-ylsulfonylethanimidamide Chemical compound CC(C)S(=O)(=O)CC(N)=NO LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WOOWBQQQJXZGIE-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-n-propan-2-ylpropan-2-amine Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C.CCN(C(C)C)C(C)C WOOWBQQQJXZGIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZMHQCWXYHARLS-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1,2-disulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=C(S(O)(=O)=O)C(S(=O)(=O)O)=CC=C21 YZMHQCWXYHARLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 150000002829 nitrogen Chemical group 0.000 description 1
- VWBWQOUWDOULQN-UHFFFAOYSA-N nmp n-methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O.CN1CCCC1=O VWBWQOUWDOULQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002801 octanoyl group Chemical group C(CCCCCCC)(=O)* 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 230000000010 osteolytic effect Effects 0.000 description 1
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 125000003538 pentan-3-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 108010084572 phenylalanyl-valine Proteins 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N picric acid Chemical class OC1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920005990 polystyrene resin Polymers 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 230000005522 programmed cell death Effects 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000019833 protease Nutrition 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N sec-butyl acetate Chemical compound CCC(C)OC(C)=O DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003548 sec-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940074545 sodium dihydrogen phosphate dihydrate Drugs 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008347 soybean phospholipid Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N tfa trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNKJADCVZUBCPG-UHFFFAOYSA-N thioanisole Chemical compound CSC1=CC=CC=C1 HNKJADCVZUBCPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000005167 vascular cell Anatomy 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/50—Cyclic peptides containing at least one abnormal peptide link
- C07K7/54—Cyclic peptides containing at least one abnormal peptide link with at least one abnormal peptide link in the ring
- C07K7/56—Cyclic peptides containing at least one abnormal peptide link with at least one abnormal peptide link in the ring the cyclisation not occurring through 2,4-diamino-butanoic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Oncology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Description
Derivát cyklického azapeptidu s angiogénnym pôsobením
Oblasť techniky
Vynález sa týka derivátov cyklického azapeptidu s ahgiogénnym pôsobením, spôsobu jeho prípravy a farmaceutického prostriedku, ktorý ho obsahuje. Zlúčeniny podlá vynálezu sú vhodné ako integrínové inhibítory pre ošetrovanie chorôb.
Vynález sa týka zlúčenín všeobecného vzorca I cyklo - (aArg-aGly-aAsp-aX-aY) (I) kde znamená aArg Arg alebo Aza-Arg, aGly Gly alebo Aza-Gly, aAsp Asp alebo Aza-Asp aX a aY od seba nezávisle zvyšok aminokyseliny zo súboru zahŕňajúceho Ala, Asn, Asp, Arg, Cys, Gin, Glu, Gly, His, íle, Leu, Lys, Met, Nie, Orn, Phe, Phg, Pro,
Ser, Thr, Tie, Trp, Tyr, Val, NH-Q-CO, alebo zodpovedajúcej aza-aminokyseliny,
Q alkylénovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, 1 pričom aspoň v jednej z aminokyselín vo všeobecnom vzorci I je atóm uhlíka Ca nahradený atómom dusíka, pričom aminokyseliny sú prípadne vo forme svojich derivátov a zvyšky aminokyselín sú navzájom peptidovo spojené prostredníctvom α-amínskupiny alebo azaskupiny a α-karboxylovej skupiny, pričom pokial ide o zvyšky opticky aktívnych aminokyselín alebo derivátov aminokyselín, sú zahrnuté ako D tak takisto L formy a solí.
( ' I
Doterajší stav techniky
Podobné deriváty cyklických peptidov ako podlá vynálezu sú opísané napríklad v európskom patentovom spise číslo EP 0 632053, v nemeckom patentovom spise číslo DE 195 38 741 alebo v európskom patentovom spise číslo EP 0 683173.
Úlohou vynálezu je vyvinút nové zlúčeniny s hodnotnými vlastnosťami, ktoré by sa osobitne hodili na výrobu liečiv.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu je hore charakterizovaný derivát cyklického azapeptidu s angiogénnym pôsobením.
S prekvapením sa zistilo, že zlúčeniny všeobecného vzorca I a ich soli majú pri dobrej znášanlivosti velmi hodnotné farmakologické vlastnosti. Predovšetkým pôsobia ako inhibítory integrínu, pričom predovšetkým inhibujú vzájomné pôsobenie aV~/ β3- alebo p5-integrínových receptorov s ligandmi, napríklad väzbu fibrinogénu na P3-integrínový receptor. Osobitnú účinnosť vykazujú zlúčeniny všeobecného vzorca I v prípade integrínov ανβ1χ ανβ3, ανβ5, aIIbP3 ako tiež ανβ6 a ανβ8, pričom sú najmä silnými selektívnymi inhibítormi vitronektínového receptoru ανβ3.
Toto pôsobenie je možné doložiť napríklad spôsobom, ktorý opísal J. W. Smith a kol. (J. Biol. Chem. 265, str. 12267 až 12271, 1990).
P.C. Brooks, R.A. Clark a D.A. Cheresh (Science 264, str. 569 až 571, 1994) uvádzajú, že vývoj angiogenézy závisí od vzájomného pôsobenia vaskulárnych integrínov a extracelulárnych matricpvých proteínov.
Možnosť použitia inhibície tohto vzájomného pôsobenia a tým navodenia apoptózy (programované umieranie buniek) angiogénnych vaskulárnych buniek pôsobením cyklického peptidu opísal P.C. Brooks, A.M. Montgomery, M. Rosenfeld, R.A. Reisfeld, T.-Hu, G. Klier a D.A. Cheresh (Celí 79, str. 1157 až 1164, 1994).
Zlúčeniny všeobecného vzorca I, ktoré blokujú interakciu integrínových receptorov a ligandov, ako fibrinogén k fibrinogénovému receptoru (glykoproteín Ilb/IIIa), zabraňujú ako GPIIb/IIIa antagonisty, rozširovaniu nádorových buniek metastázovaním. Je to doložené nasledujúcim pozorovaním.
Zlúčeniny môžu brzdiť viazanie metaloproteináz na integrín a brániť využitiu enzymatickej aktivity proteináz bunkami. Príkladom je schopnosť brzdenia väzby MMP-2 (matrice-metaloproteináza-2-) na vitronektínový receptor ανβ3 cyklo-RGD-peptidom (P.C. Brooks a kol., Celí 85, str. 683 až 693, 1996).
K rozširovaniu nádorových buniek z lokalizovaného nádoru do vaskulárneho systému dochádza vytváraním mikroaregátov (mikrotrombov) ako následok vzájomného pôsobenia nádorových buniek a krvných doštičiek. Nádorové bunky sú pod tieňom ako ochranou v mikroagregáte a nie sú od buniek imunitného systému rozpoznané. Mikroagregáty sa môžu usadzovať na stenách ciev, tým ulahčujú ďalšiu penetráciu nádorových buniek do tkaniva. Pretože je vytváranie mikrotrombov sprostredkovávané viazaním fibrinogénu na fibrinogénové receptory na aktivovaných krvných doštičkách, môžu byť GPIIa/IIIb antagonisty považované za účinné inhibítory metastáz.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I sa môžu používať ako účinné liečivá v humánnej a veterinárnej medicíne najmä na profylaxiu a na ošetrovanie trombózy, infarktu myokardu, artériosklerózy, zápalov, apoplexie, angíny pektoris, nádorových ochorení, osteolytických chorôb, ako je najmä osteoporóza, patologicky angiogénnych ochorení, ako sú napríklad zápaly, oftalmologických ochorení, diabetickej retinopatie, rohovkovej degenerácie, krátkozrakosti, okulárnej histoplazmózy, reumatickej artritídy, osteoartritídy, rubeotického glaukómu, avšak tiež vredovítej kolitídy, Crohnovej choroby, rozptýlenej sklerózy, psoriázy a restenózy po angioplastii, vírusových ochorení, bakteriálnych infekcií, plesňových infekcií, akútneho zlyhania obličiek a pri podpore procesov hojenia rán a pri podpore liečivých procesov.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I sa môžu používať ako antimikrobiálne pôsobiace látky pri operáciách, pri ktorých sa používa biologický materiál, implantáty, katétre alebo srdcové stimulátory. Pritom tieto zlúčeniny pôsobia antiseptický. Účinnosť antimikrobiálnej aktivity sa môže doložiť spôsobom, ktorý opísal P. Valentin-Weigund a kol. (Infection and Immunity,
Str. 2851 až 2855, 1988).
Pretože zlúčeniny všeobecného vzorca I predstavujú inhibítory väzby fibrinogénu a tým ligandy receptorov fibrinogénu na krvné,doštičky, sú použiteľné ako diagnostiká pre detekciu a lokalizáciu trombov vo vaskulárnom systému in vivo, pokiaľ sú substituované rádioaktívnym alebo UV detektovateľným zvyškom.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I ako inhibítory väzby fibrinogénu sa môžu tiež používať ako účinné pomocné prostriedky na štúdium metabolizmu krvných doštičiek pri rôznych aktivačných štádiách alebo v intracelulárnych signálových mechanizmoch receptorov fibrinogénu. Detekovateľná jednotka zabudovateľného značenia napríklad izotopového značenia 3H dovoľuje po viazaní na receptor skúmať uvedené mechanizmy.
I 1 1
V zlúčeninách všeobecného vzorca I môžu byť aminokyseliny modifikované tak, že je atóm uhlíka Ca nahradený atómom dusíka za zachovania postranného reťazca. Ide teda o tak zvané azaami nokyseliny. Napríklad v nasledujúcom aza-tripeptide, skladajúcom sa z aminokyselín arginín, glycín a kyselina asparágová, je Ca atóm uhlíka glycínu nahradený atómom dusíka.
Arc-sza-Gly-Asp
V zlúčeninách všeobecného vzorca I je aspoň jedna aminokyselina v podobe azaaminokyseliny.
Uvádzané skratky zvyškov aminokyselín znamenajú zvyšky na sledujúcich aminokyselín:
| Ala | alanín |
| Asn | asparagín |
| Asp | asparágová kyselina |
| Arg | arginín |
| Cys | cystein |
| Gin | glutamín |
| Glu | glutamínová kyselina |
| Gly | glycín |
| His | histidín |
| homo-Phe | homo-fenylalanín |
| íle | izoleucín |
leucin lyzín metionín norleucín ornitín fenylalanín fenylglycín
Leu Lys Met Nie Orn Phe Phg
4-Hal-Phe 4-halogénfenylalanín Pro prolín
Sar sarkozín (N-metylglycín)
Ser serín
Thr treonín
Trp tryptofán
Tyr tyrozín
Val valín
Príkladne sa uvádzajú nasledujúce azaaminokyseliny:
Aza-Arg
Aza-Asp l
Okrem toho sa ešte používajú skratky, ktoré majú nasledu júci význam:
Ac acetyl
BOC terc.-butoxykarbonyl
CBz alebo Z benzyloxykarbonyl
| DCC1 | dicyklohexylkarbodiimid |
| DIPEA | diizopropyletylamín |
| DMF | dimetylformamid |
| EDC1 | N-etyl-N,N'-(dimetylaminopropyl)karbodiimid 1 |
| Et | etyl |
| Fmoc | 9-fluórenylmetoxykarbony1 |
| HOBt | 1-hydroxybenzotriazol |
| Me | metyl |
| MBHA | 4-metylbenzhydrylamín |
| Mtr | 4-metoxy-2,3,6-trimetylfenylsulfonyl |
| NMP | n-metylpyrolidón |
| HONSu | N-hydroxysukcínimid |
| OBzl | benzylester |
| OtBu | terc.-butylester |
| Oct | oktanoyl |
| OMe | metylester |
| OEt | etylester |
| Pbf | 2,2,4,6,7-pentametyldihydrobenzof urán-5-sulf onyl |
| POA | fenoxyacetyl |
| Sal | salicyloyl |
| TBTU | 0- (ΙΗ-benzotriazol-l-yl) -N, N, N',N' -tetrametyl- uróniumtetrafluórborát |
| TFA | trifluóroctová kyselina |
| Trt | trityl (trifenylmetyl) |
Hore uvedené aminokyseliny môžu byť v niekolkých enantiomérnych formách, napríklad vždy ako integrálny podiel zlúčenín všeobecného vzorca I podlá vynálezu, pričom všetky tieto formy a tiež ich zmesi (napríklad DL formy) vynález zahŕňa. Okrem toho môžu byť aminokyseliny, napríklad ako podiel zlúčenín všeobecného vzorca I, chránené známymi chrániacimi skupinami .
Zlúčeniny podlá vynálezu zahŕňajú takisto tak zvané prodrogové deriváty, to znamená napríklad alkylovými alebo acylovými skupinami, cukrami alebo oligopeptidmi obmenené zlúčeniny všeobecného vzorca I, ktoré sa v organizmu rýchlo štiepia na účinné zlúčeniny podľa vynálezu. Do tejto skupiny patria tiež biologicky odbúrateľné, polymérne deriváty zlúčenín podľa vynálezu opísané v literatúre (napríklad Int. J. Pharm. 115, str. 61 až 67, 1995).
Aminokyseliny, ktorých konfigurácia výslovne nie je uvedená, majú (S)- alebo (L)-konfiguráciu.
Spôsob prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde jedno tlivé symboly majú hore uvedený význam, alebo jej soli spočíva podľa vynálezu v tom, že
a) sa zlúčenina všeobecného vzorca II
H-Z-OH (II) kde znamená
Z skupinu -aArg-aGly-aAsp-aX-aY-,
-aGly-aAsp-aX-aY-aArg-,
-aAsp-aX-aY-aArg-aGly-,
-aX-aY-aArg-aGly-aAsp-,
-aY-aArg-aGly-aAsp-aX-, a aArg, aGly, aAsp, aX, aY, majú hore uvedený význam, alebo reaktívny derivát zlúčeniny všeobecného vzorca II spracováva cyklizačným činidlom, alebo
I
b) sa zlúčenina všeobecného vzorca I uvoľňuje zo svojho funkčného derivátu spracovaním solvolyzačným alebo hydrogenolyzačným činidlom a/alebo sa zásaditá zlúčenina alebo kyslá zlúčenina všeobecného vzorca I spracovaním kyselinou alebo zásadou premieňa na svoju soľ.
Hore uvedené symboly aArg, aGly, aAsp, aX, aY, majú význam uvedený pri všeobecných vzorcoch I a II, pokial to nie je inak vyslovene uvedené.
V hore uvedených vzorcoch sa alkylom rozumie predovšetkým skupina metylová, etylová, propylová, izopropylová, butylová, izobutylová, sek.-butylová alebo terc.-butylová, ďalej tiež pentylová, 1-, 2- alebo 3-metylbutylová, 1,1-, 1,2- alebo 2,2dimetylpropylová, 1-etylpropylová, hexylová, 1-, 2-, 3- alebo
4-metylpentylová, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- alebo 3,3-dimetylbutylová, 1- alebo 2-etylbutylová, 1-etyl-l-metylpropylová, l-etyl-2-metylpropylová a 1,1,2- alebo 1,2,2-trimetylpropylová skupina.
V hore uvedených vzorcoch sa alkylénom rozumie predovšetkým skupina metylénová, etylénová, propylénová, butylénová, pentylénová alebo hexylénová.
Uvedené aminokyseliny alebo minokyselinové zvyky môžu byť tiež derivatizované, pričom sú výhodné N-metylové, Netylové, N-propylové, N-benzylové alebo Ca-metylové deriváty. Ďalej sú výhodnými derivátmi aminokyselín Asp a Glu, najmä metylester, etylester, propylester, butylester, terc.-butylester, neopentylester alebo benzylester postranných reťazcov karboxylových skupín, dalej tiež deriváty aminokyseliny Arg, ktoré sú prípadne substituované na skupine vzorca -NH-C(=NH)-NH2 acetylovým, benzoylovým, metoxykarbonylovým alebo etoxykarbonylovým zvyškom. '
Skupinou chrániacou aminoskupinu sa rozumie s výhodou skupina acetylová, propionylová, butyrylová, fenylacetylová, benzoylová, toluylová, skupina POA, metoxykarbonylová, etoxykarbonylová, 2,2,2-trichlóretoxykarbonylová, BOC, 2-jódetoxykarbonylová, CBZ (karbobenzoxyskupina), skupina 4-metoxybenzyloxykarbonylová, skupina FMOC, Mtr alebo benzylová skupina.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I môžu mat jedno alebo niekoľko chirálnych center a môžu byt preto v rôznych stereoizomérnych formách. Všeobecný vzorec I všetky tieto formy zahŕňa.
Vynález sa teda týka najmä zlúčenín všeobecného vzorca I, v ktorých aspoň jeden zo symbolov má hore uvedený výhodný význam. Niektorými výhodnými skupinami zlúčenín všeobecného vzorca I sú nasledujúce zlúčeniny čiastkových vzorcov la až Ic, kde osobitne neuvedené symboly majú význam uvedený pri všeobecnom vzorci I, pričom znamená vo všeobecnom vzorci la) aArg Arg, aGly Aza-Gly aAsp Asp aX a aY od seba nezávisle zvyšok aminokyseliny zo súboru zahŕňajúceho Ala, Asn, Asp, Arg, Cys, Gin, Glu, Gly, His, Ile, Leu, Lys, Met, Phe, Pro, Ser, Thr, Trp, Tyr, Val, alebo zodpovedajúcej aza-aminokyseliny, pričom uvedené aminokyseliny sú prípadne derivatizované,
Ib) aArg Arg, aGly Aza-Gly aAsp Asp aX Gly, Phe, D-Phe alebo Aza-Phe a aY Gly, Val, Leu, Pro, D-Val, alebo D-Pro ‘ · é , ' alebo zvyšok zodpovedajúcej aza-aminokyseliny, pričom uvedené aminokyseliny sú prípadne derivatizované,
Ic) aArg aGly aAsp aX aY
Arg,
Aza-Gly
Asp
Gly, Phe, D-Phe a
Gly, N-benzyl-Gly, Lys, D-Lys, Val, D-Val, zodpovedajúce N-alkylderiváty alebo zodpovedajúce aza-aminokyseliny, pričom uvedené aminokyseliny sú prípadne derivatizované.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I a východiskové látky nä ich prípravu sa pripravujú známymi spôsobmi, ktoré sú opísané v literatúre (napríklad v štandardných publikáciách ako je Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme Verlag, Stuttgart), a to za reakčných podmienok, ktoré sú pre menované reakcie známe a vhodné. Pritom sa môžu tiež používať známe, tu bližšie neopisované varianty.
Východiskové látky sa môžu prípadne vytvárať in situ, to znamená že sa z reakčnej zmesi neizolujú, ale reakčná zmes sa ihneď používa na prípravu zlúčenín všeobecného vzorca I.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I sa môžu získať najmä cyklizáciou zlúčenín všeobecného vzorca II za podmienok peptidovej syntézy. Pritom sa účelne pracuje pri známych spôsoboch peptidovej syntézy opísanej v literatúre (napríklad HoubenWeyl, l.c., zväzok 15/11, str. 1 až 806, 1974).
Reakcia sa darí s výhodou v prítomnosti dehydratizačného činidla vybraného zo súboru zahŕňajúceho napríklad karbodiimid, ako sú DCCl alebo EDC1, ďalej anhydrid propánfosfónovej kyseliny (Angew. Chem. 92, str.129, 1980), difenylfosforylazid a 2-etoxy-N-etoxykarbonylrl,2-dihydrochinolín, v inertnom rozpúšťadle, ako je napríklad halogénovaný uhľovodík, ako dichlórmetán; éter, ako tetrahydrofurán alebo dioxán; amid, ako dimetylformamid alebo dimetylacetamid; nitril, ako acetonitril; dimetylsulfoxid alebo v zmesi týchto rozpúšťadiel, pri teplote približne -10 až +40’C, s výhodou 0 až 30’C. Na podporu intramolekulárnej cyklizácie pred intramolekulárnou peptidovou väzbou je účelné pracovať v zriedených roztokoch.
Reakčný čas je podľa použitých reakčných podmienok niekoľko minút až 14 dní.
Miesto zlúčenín všeobecného vzorca II sa môžu pre reakciu používať tiež vhodné reaktívne deriváty týchto zlúčenín, napríklad predaktivovaná karboxylová kyselina alebo halogenid karboxylovej kyseliny, symetrický alebo zmesový anhydrid alebo aktívny ester. Také skupiny na aktiváciu karboxylovej skupiny v typických acylačných reakciách sú opísané v literatúre (napríklad v štandardných publikáciách ako Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme Verlag, Stuttgart). Aktivované estery sa účelne vytvárajú in situ, napríklad prísadou HOBt alebo N-hydroxysukcínimidu.
Reakcia sa spravidla uskutočňuje v inertnom organickom rozpúšťadle, pri použití halogenidu karboxylovej kyseliny v prítomnosti činidla viažuceho kyselinu, s výhodou organickej zásady, ako je trietylamín, dimetylanilín, pyridín alebo chinolín. Priaznivé môže byt tiež pridanie hydroxidu, uhličitanu alebo hydrogénuhličitanu alkalického kovu alebo kovu alkalickej zeminy alebo inej soli slabej kyseliny alkalického kovu alebo kovu alkalickej zeminy, s výhodou draslíka, sodíka, vápnika alebo cézia.
Východiskové látky všeobecného vzorca II sú spravidla nové. Môžu sa pripravovať známymi spôsobmi syntézy peptidov. Lineárne peptidy sa môžu vytvárať napríklad spôsobom, ktorý ' , I opísal Merŕifield (Angew. Chem. 97, str. 801 až 812, 1985) na pevnej fáze napúčateľnej polystyrénovej živice.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I sa môžu získať tiež tak, že sa uvoľňujú zo svojich funkčných derivátov solvolýzou najmä hydrolýzou alebo hydrogenolýzou.
Pre solvolýzu alebo pre hydrogenolýzu sú ako východiskové látky vhodné zlúčeniny, ktoré majú miesto jednej alebo niekolkých voíných aminoskupxn a/alebo hydroxylových skupín zodpovedajúce chránené aminoskupiny a/alebo hydroxylové skupiny, s výhodou zlúčeniny, ktoré miesto jedného H-atómu, ktorý je spojený s N-atómom majú skupinu chrániacu aminoskupinu, napríklad zlúčeniny, ktoré zodpovedajú všeobecnému vzorcu I, avšak miesto NH2 skupiny majú skupinu NHR' (kde R' znamená skupinu chrániacu aminoskupinu, napríklad skupinu BOC alebo CBZ).
Ďalej sú ako východiskové látky vhodné zlúčeniny, ktoré miesto H-atómov hydroxylovej skupiny majú skupinu chrániacu hydroxylovú skupinu, napríklad zlúčeniny, ktoré zodpovedajú všeobecnému vzorcu I, avšak miesto hydroxyfenylovej skupiny majú R0-fenylovú skupinu (kde R znamená skupinu chrániacu hydroxylovú skupinu).
V molekule východiskovej látky môže byt tiež niekoíko rovnakých alebo rôznych skupín chrániacich aminoskupinu a/ alebo hydroxyskupinu. Pokiaí molekula obsahuje navzájom odlišné chrániace skupiny, môžu sa v mnohých prípadoch tieto chrániace skupiny selektívne odštepovať.
Výraz skupina chrániaca aminoskupinu je všeobecne známy a ide o skupiny, ktoré sú vhodné na ochranu (blokovanie) aminoskupiny pred chemickými reakciami, ktoré sú však íahko odstrániteíné,,kečf je žiadúca reakcia na inom mieste molekuly uskutočnená. Typické pre také skupiny sú najmä nes'ubstitu-1 ované alebo substituované skupiny acylové, arylové, aralkoxymetylové alebo aralkylové. Pretože sa skupiny, chrániace aminoskupinu, po žiadúcej reakcii (alebo po slede reakcií) odstráňajú, nemá ich druh a veíkost rozhodujúci význam. Výhodné sú však skupiny s 1 až 20 a najmä s 1 až 8 atómami uhlíka. Výraz acylová skupina sa tu vždy rozumie v najširšom zmysle slova. Zahŕňa acylové skupiny odvodené od alifatických, arali14 f atických, aromatických alebo heterocyklických karboxylových alebo sulfónových kyselín, najmä skupiny alkoxykarbonylové, aryloxykarbonylové a predovšetkým aralkoxykarbonylové. Ako príklady takých acylových skupín sa uvádzajú skupiny alkanoylové ako acetylová, propionylová, butyrylová skupina; aralkanoylové ako fenylacetylová skupina; aroylové ako benzoylová alebo toluylová skupina; aryloxyalkanoylové ako fenoxyacetylová skupina (POA); alkoxykarbonylové, ako skupina metoxykarbonylová, etoxykarbonylová, 2,2,2-trichlóretoxykarbonylová, terc. butoxykarbonylová (BOC), 2-jódetoxykarbonylová; aralkoxykarbonylové ako skupina benzyloxykarbonylová (karbobenzoxy-CBZ), 4-metoxybenzyloxykarbonylová alebo 9-fluórenylmetoxykarbonylová (FMOC) skupina a arylsulfonylové ako skupina 4-metoxy-2,3,6trimetylfenylsulfonylová (Mtr). Výhodnými skupinami, chrániacimi aminoskupinu, sú skupiny BOC a Mtr a tiež skupina CBZ, Fmoc, benzylová a acetylová skupina.
Výraz skupina chrániaca hydroxy skupinu je všeobecne rovnako známe a ide o skupiny, ktoré sú vhodné na ochranu (blokovanie) hydroxyskupiny pred chemickými reakciami, ktoré sú však ľahko odstrániteľné, ked je žiadúca reakcia na inom mieste molekuly vykonaná. Typické pre také skupiny sú hore uvedené nesubstituované alebo substituované skupiny arylové, aralkylové alebo acylové a dalej tiež skupiny alkylové. Pretože sa skupiny, chrániace hydroxyskupinu, po žiadúcej reakcii (alebo reakčnom slede) odstraňujú, nemá ich druh a veľkosť rozhodujúci význam. Výhodné sú však skupiny s 1 až 20 a najmä . s 1 až 10 atómami uhlíka. Ako príklady skupín chrániacich hydroxylovú skupinu, sa uvádzajú skupina benzylová, p-nitrobenzylová, p-toluénsulfonylová terc.-butylová a acetylová, pričom osobitne výhodné sú skupina benzylová a terc.-butylová. Skupiny COOH v asparágovej a v glutámovej kyseline sú predovšetkým chránené vo forme svojich terc.-butylesterov (napríklad Asp(OBut)).
Uvoľňovanie zlúčenín všeobecného vzorca I z jej funkčných derivátov sa darí - podľa použitej chrániacej skupiny - napríklad silnými kyselinami, ako je najmä kyselina trifluóroctová a chloristá avšak tiež inými silnými anorganickými kyselinami, ako je kyselina chlorovodíková alebo sírová, silnými organickými karboxylovými kyselinami, ako je trichlóroctová kyselina alebo sulfónovými kyselinami, ako je kyselina benzénsulfónová alebo p-toluénsulfónová. Je možné, nie však vždy nutné vykonávať reakciu v prítomnosti prídavných rozpúšťadiel.
Ako inertné rozpúšťadlá sú vhodné organické, napríklad karboxylové kyseliny, ako je kyselina octová, étery, ako je tetrahydrofurán (THF) alebo dioxán, amidy, ako je dimetylformamid (DMF), halogénované uhľovodíky, ako je dichlórmetán, ďalej tiež alkoholy, ako je metanol, etanol alebo izopropanol ako tiež voda. Do úvahy môžu prichádzať tiež zmesi týchto rozpúšťadiel. Kyselina trifluóroctová sa s výhodou používa v nadbytku bez prísady ďalších rozpúšťadiel, kyselina chloristá vo forme zmesi kyseliny octovej a 70% kyseliny chloristej v pomere 9:1. Reakčná teplota pre odštiepenie je účelne približne 0 až približne 50’C, s výhodou 15 až 30eC (teplota miestnosti).
Skupina BOC, OBut a Mtr sa môže napríklad s výhodou odštepovať kyselinou trifluóroctovou v dichlórmetáne alebo približne 3 až 5n kyselinou chlorovodíkovou v dioxáne pri teplote 15 až 30°C, zatiaľ čo skupina FMOC približne 5 až 50% roztokom dimetylamxnu, dietylamínu alebo piperidínu v dimetylformamide pri teplote 15 až 30*C. '
Tritylová skupina sa používa na chránenie aminokyselín histidínu, asparagínu, glutamínu a cysteínu. Odštepovanie chrániacej skupiny sa vykonáva podľa žiadúceho konečného produktu systémom trifluóroctová kyselina/10 % tiofenolu, pričom sa tritylová skupina od uvedených aminokyselín odštiepi. Pri použití systému trifluóroctová kyselina/anizol alebo trifluór16 octová kyselina/tioanizol sa odštiepi tritylová skupina z His, Asn a Gin, zostáva však na postrannom reťazci Cys.
Hydrogenolyticky odstrániteľné chrániace skupiny (napríklad skupiny CBZ alebo skupina benzylová) sa môžu odštepovať napríklad spracovaním vodíkom v prítomnosti katalyzátoru (napríklad katalyzátoru na báze ušľachtilého kovu, ako je paládium, účelne na nosiči, ako na uhlí). Ako rozpúšťadlo sa hodia hore uvedené rozpúšťadlá, najmä napríklad alkoholy, ako metanol alebo etanol alebo amidy ako dimetylformamid. Hydrogenolýza sa spravidla vykonáva pri teplote približne 0 až 100“C, za tlaku približne 0,1 až 20 MPa, s výhodou pri teplote 20 až 30*C, za tlaku približne 0,1 až 1 MPa. Hydrogenolýza CBZ skupiny sa darí napríklad dobre na 5 až 10% paládiu na uhlí v etanole, alebo pri použití amóniumformátu (miesto vodíka) na paládiu na uhlí v systému metanol/dimetylformamid pri teplote 20 až 30°C.
Zásada všeobecného vzorca I sa môže kyselinou premieňať na príslušnú adičnú soľ s kyselinou, napríklad reakciou ekvivalentného množstva zásady a kyseliny v inertnom rozpúšťadle, ako je napríklad etanol a následným odparením rozpúšťadla. Pre túto reakciu prichádzajú do úvahy najmä kyseliny, ktoré poskytujú fyziologicky nezávadné soli. Môžu sa používať anorganické kyseliny, ako sú kyselina sírová, dusičná, halogenovodíkové kyseliny, ako chlorovodíková alebo bromovodíková, fosforečné kyseliny, ako kyselina ortofosforečná, sulfamínová kyselina a organické kyseliny, najmä alifatické, alicyklické, aralifatické, aromatické alebo heterocyklické jednosýtne alebo niekoľkoszýtne karboxylové, sulfónové alebo sírové kyseliny, ako sú kyselina mravčia, octová, propiónová, pivalová, dietyloctová, malónová, jantárová, pimelová, fumarová, maleínová, mliečna, vínna, jablčná, citrónová, glukónová, askorbová, nikotínová, izonikotínová, metánsulfónová, etánsulfónová, etándisulfónová,
2-hydroxyetánsulfónová, benzénsulfónová, p-toluénsulfónová, naftalénmonosulfónová a naftaléndisulfónová a laurylsírová kyselina. Soli s fyziologicky nevhodnými kyselinami, napríklad pikráty, sa môžu používať na izoláciu a/alebo čistenie zlúčenín všeobecného vzorca I.
Na druhej strane sa zlúčeniny všeobecného vzorca I reakciou so zásadou môžu premieňať na svoje fyziologicky vhodné soli kovové alebo amóniové. Ako soli prichádzajú do úvahy najmä soli sodné, draselné, horečnaté, vápenaté a amóniové, ďalej substituované amóniové soli, napríklad dimetylamóniové, diétylamóniové, diizopropylamóniové, monoetanolamóniové, dietanolamóniové, alebo diizopropylamóniové, cyklohexylamóniové, dicyklohexylamóniové, dibenzyletylendiamóniové, ďalej napríklad soli s arginínom alebo s lyzínom.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I a ich fyziologicky nezávadné soli sa môžu používať na výrobu farmaceutických prostriedkov, najmä necemickou cestou. Za týmto čelom sa mžu premieňať na vhodnú dávkovaciu formu s aspoň jedným pevným alebo kvapalným a/alebo polokvapalným nosičom alebo pomocnou látkou a prípadne v zmesi s jednou alebo s niekoľkými inými účinnými látkami.
Vynález sa preto tiež týka prostriedkov, najmä farmaceutických prostriedkov, obsahujúcich aspoň jednu zlúčeninu všeobecného vzorca I a/alebo jej fyziologicky vhodnú soľ.
I
Tieto prostriedky podľa vyňálezu sa môžu používať ako liečivá v humánnej a vo veterinárnej medicíne. Ako nosiče prichádzajú do úvahy anorganické alebo organické látky, ktoré sú vhodné pre enterálne (napríklad orálne) alebo pre parenterálne alebo topické podávanie alebo pre podávanie vo forme inhalačných sprejov a ktoré nereagujú so zlúčeninami všeobecného vzorca I, ako sú napríklad voda, rastlinné oleje, benzylalkoholy, alkylénglykoly, polyetylénglykoly, glyceríntri18 acetát, želatína, uhľohydráty, ako laktóza alebo škroby, stearát horečnatý, mastenec a vazelína. Pre orálne použitie sa hodia najmä tablety, pilulky, dražé, kapsuly, prášky, granuláty, sirupy, šťavy alebo kvapky, pre rektálne použitie čapíky, pre parenterálne použitie roztoky, najmä olejové alebo vodné roztoky, ďalej suspenzie, emulzie alebo implantáty, pre topické použitie masti, krémy alebo púdre. Zlúčeniny podlá vynálezu sa takisto môžu lyofilizovať a získané lyofilizáty sa môžu napríklad používať na prípravu vstrekovateľných prostriedkov. Prostriedky sa môžu sterilizovať a/alebo môžu obsa hovat pomocné látky, ako sú klzné činidlá, konzervačné, stabilizačné činidlá a/alebo namáčadlá, emulgátory, soli na ovplyvnenie osmotického tlaku, tlmivé roztoky, farbivá, chuťové prísady a/alebo ešte jednu ďalšiu alebo ešte niekoľko ďalších účinných látok, ako sú napríklad vitamíny.
Pre podávanie vo forme inhalačných sprejov sa účinná látka rozpúšťa alebo suspenduje v hnacom plyne alebo v zmesi hnacích plynov (ako sú napríklad oxid uhličitý alebo fluórchlórované uhľovodíky). V takom prípade sa pritom používajú účinné látky v mikronizovanej forme, pričom sa môže pridávať aspoň jedno fyziologické kompatibilné rozpúšťadlo, napríklad etanol. Inhalačné roztoky sa môžu podávať pri použití známych zariadení na tento účel.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I a ich fyziologicky prijateľné soli sa môžu podávať ako integrínové inhibítory v boji proti chorobám, ako sú najmä trombózy, srdcový infarkt, koronárne ochorenie srdca, artérioskleróza, nádory, osteoporóza, zápaly a infekcie.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I a/alebo ich fyziologicky vhodné soli, sú tiež vhodné pre použitie pri patologických pochodoch udržovaných a šírených angiogenéz, najmä nádorov, alebo reumatoidnej artritídy.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa vynálezu sa spravidla používajú v dávkach podobných ako obchodne známe peptidy, najmä obdobne ako zlúčeniny podľa amerického patentového spisu číslo , 4 472305, s výhodou v dávke približne 0,05 až 500 mg, osobitne
I
0,5 až 100 mg na dávkovaciu jednotku. Denná dávka je s výhodou približne 0,01 až 2 mg/kg telesnej hmotnosti. Určitá dávka pre každého jednotlivého pacienta závisí od najrôznejších faktorov, napríklad od účinnosti určitej použitej zlúčeniny, od veku, telesnej hmotnosti, všeobecného zdravotného stavu, pohlavia, stravy, od okamihu a cesty podania, od rýchlosti vylučovania, od kombinácie liečiv a od závažnosti určitého ochorenia. Výhodné je parenterálne podávanie.
Okrem toho sa zlúčeniny všeobecného vzorca I ako integrínové ligandy môžu používať na výrobu stĺpcov pre afinitnú chromatografiu na výrobu čistého integrínu. Ligand, to znamená zlúčenina všeobecného vzorca I, sa pritom cez kotviacu funkciu, napríklad karboxylovú skupinu Asp kovalentne kopuluje na polymérny nosič.
Ako polymérne nosiče sú vhodné z chémie peptidov známe polymérne pevné fázy s výhodou s hydrofilnými vlastnosťami, napríklad zasitované polycukry, ako celulóza, sepharosa alebo SephadexR, akrylamidy, polyméry na polyetylénglykolovej báze alebo TentakelpolymerR.
Výroba materiálov pre afinitnú chromatografiu na čistenie integrínu sa uskutočňuje za podmienk, ktoré sú pre kondenzáciu aminokyselín bežné a známe.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I môžu mať jedno alebo niekoľko chirálnych center a môžu byť preto v racemickej alebo v opticky aktívnej forme. Prípadne sa získané racemáty môžu známymi spôsobmi mechanicky alebo chemicky deliť na svoje enantioméry. S výhodou sa vytvárajú diastereoméry z racemátu reakciou s opticky aktívnym deliacim činidlom. Ako príklady takých deliacich činidiel sa uvádzajú opticky aktívne kyseliny, ako sú D a L formy kyseliny vínnej, diacetylvínnej, dibenzoylvínnej, kyseliny mandľovej, jablčnej alebo mliečnej alebo rôzne opticky aktívne gáforsulfónové kyseliny, ako je kyselina β-gáforsulfónová. Výhodné je tiež delenie enantiomérov pomocou stĺpcov plnených opticky aktívnymi deliacimi činidlami (napríklad dinitrobenzoylfenylglycínom); ako elučné činidlo je vhodná napríklad zmes hexán/izopropanol/acetonitril napríklad v objemovom pomere 82:15:3.
Je tiež samozrejme možné opticky aktívne zlúčeniny všeobecného vzorca I získat niektorým z hore uvedených spôsobov, pričom sa vychádza z opticky aktívnych látok.
Vynález objasňujú, žiadnym spôsobom však neobmedzujú nasledujúce príklady praktického rozpracovania. Teploty sa uvádzajú vždy v stupňoch Celsia. Výraz spracovanie obvyklým spôsobom v nasledujúcich príkladoch praktického rozpracovania znamená:
Prípadne sa pridáva voda, prípadne podľa konštitúcie konečného produktu sa hodnota pH nastavuje na 2 až 10, reakčná zmes sa extrahuje etylacetátom alebo dichlórmetánom, vykoná sa oddelenie, vysušenie organickej fázy síranom sodným, odparenie a čistenie chromatografiou na silikagéli a/alebo kryštalizáciou.
Hodnoty Rf sú na silikagéli, elučné činidlo je systém n-butanol/kyselina octová/voda 3:1:1 (A), chloroform/metanol 9:1 (B).
RT je retenčný čas (v minútach) pri HPLC v nasledujúcich systémoch:
stĺpec: Nucleosil-5-C18stípec (250 x 4; 5 μιη);
elučné činidlo: gradient z acetonitrilu s 0,9 % TFA a voda s 1,1 % TFA (percentá sú objemové s ohľadom na acetonitril) detekcia pri 220 a 254 nm.
I I ‘
Delenie diastereomérov sa vykonáva s výhodou za uvedených podmienok.
Hmotová spektrometria (MS): FAB (bombardovanie rýchlymi atómami) (M+H)+.
Príklady ttSkojocncnijo vynálezu
Príklad 1
Do roztoku 280 mg Fmoc-hydrazínu v 20 ml dichlórmetánu sa pridá 1 ekvivalent DIPEA a 200 mg p-nitrof eny les téru chlórmravčej kyseliny (Cl-CO-Pnp) v 10 ml dichlórmetánu.
Dva ekvivalenty získaného Fmoc-NHNH-CO-Pnp v dichlórmetánu a tri ekvivalenty DIPEA sa pridajú na jeden ekvivalent H-Asp(OtBu)živice a trepú sa jednu hodinu. Po premytí dichlórmetánom, dimetylformamidom a opäť dichlórmetánom sa získa FmocNHNH-CO-Asp(OtBu)živica. Odštiepenie skupiny Fmoc sa vykonáva so systémom 20 % piperidínu v dimetylformamide.
V nasledujúcich,krokoch sa kopuluje Fmoc-Arg(Pbf)-OH, Fmoc-Val-OH a Fmoc-D-Phe-OH, pričom Fmoc skupina1 sa odštepuje po kopulácii vždy piperidínom. Získa sa Fmoc-D-Phe-Val-Arg(Pbf)NHNH-CO-Asp(OtBu)živica. Peptid sa odštiepi od živice pri použití systému kyselina octová/tri-fluóretanol/dichlórmetán (1:1:3). Získa sa Fmoc-D-Phe-Val-Arg(Pbf)-NHNH-CO-Asp(OtBu)-OH.
Roztok 0,1 mmol Fmoc-D-Phe-Val-Arg(Pbf)-NHNH-CO-Asp(OtBu)OH acetátu v 50 ml NMP sa pomaly prikvapká do roztoku troch ekvivalentov TBTU, troch ekvivalentov HOBT a desiatich ekvivalentov DIPEA v 50 ml NMP. Po dvoch hodinách sa rozpúšťadlo odstráni a zvyšok sa spracuje obvyklým spôsobom. Získa sa cyklo(Arg-aza-Gly-Asp-D-Phe-Val), RT 12,8 minút (20-80, 30 minút); FAB 576.
Obdobne sa získajú nasledujúce zlúčeniny:
Cyclo-(Arg-aza-Gly-Asp-Phe-D-Val), RT9.5 Min. (20-20. 20 Min.); FAB 576;
Cyclo-(Arg-aza-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val), FAB 5S0;
Cyclo-(Arg-aza-Sar-Asp-D-Phe-Val). FAB 590;
Cyclo-(Arg-aza-Ala-Asp-D-Phe-Val), FAB 590;
Cyclo-(Arg-aza-Gly-Asp-D-Lys-Val);
Cyclo-(Arg-aza-Gly-Asp-D-Phe-Lys);
Cyclo-(Arg-aza-Gly-Asp-D-Phe-Gly);
Cyc!o-(Arg-aza-Gly-Asp-D-Phe-Ala);
Cyclo-(Arg-aza-Gly-Asp-D-Pne-Phe);
Cyclo-(Arg-aza-Gly-Asp-D-Phe-Leu);
Cyclo-(Arg-aza-Gly-Asp-D-Phg-Val);
Cyclo-(Arg-aza-G ly-Asp-Phe-Gly);
Cyclo-(Arg-aza-Gly-Asp-Phe-D-Ala).
Nasledujúce príklady bližšie objasňujú, nijak však neobmedzujú farmaceutické prostriedky podľa vynálezu:
Príklad A Injekčné ampulky
Roztok 100 g účinnej látky všeobecného vzorca I a 5 g dinátriumhydrogenfosfátu v 3 1 dvakrát destilovanej vody sa nastaví 2n kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu pH 6,5, sterilné sa filtruje, plní sa do injekčných ampuliek, lyofilizuje sa za sterilných podmienok a sterilné sa uzatvorí.
Každá ampulka obsahuje 5 mg účinnej látky.
Príklad B Čapíky
Roztopí sa zmes 20 g účinnej látky všeobecného vzorca I so 100 g sójového lecitínu a 1400 g kakaového masla, vleje sa do foriem a nechá sa stuhnúť. Každý čapík obsahuje 20 mg účinnej látky.
Príklad C Roztok
Pripraví sa roztok 1 g účinnej zlúčeniny všeobecného vzorca I, 9,38 g dihydrátu nátriumdihydrogenfosfátu, 28,48 g 1 I dinátriumhydrogenfosfátu s 12 molekulami vody a 0,1 g benzalkóniumchloridu v 940 ml dvakrát destilovanej vody. Hodnota pH roztoku sa upraví na 6,8, doplní sa na jeden liter a sterilizuje sa ožiarením. Tento roztok je možné používať napríklad ako očné kvapky.
Príklad D Masť > Zmieša sa 500 mg účinnej látky všeobecného vzorca I a 99,5 g vazelíny za aseptických podmienok.
Príklad E Tablety
Zmes 1 kg účinnej látky všeobecného vzorca I, 4 kg laktózy, 1,2 kg zemiakového škrobu, 0,2 kg mastenca a 0,1 kg stearátu horečnatého sa lisuje známym spôsobom na tablety, pričom každá tableta obsahuje 10 mg účinnej látky všeobecného vzorca I.
Príklad F Dražé
Obdobne ako podľa príkladu E sa vylisujú tablety, ktoré sa známym spôsobom potiahnu povlakom zo sacharózy, kukuričného škrobu, mastenca, tragantu a farbiva.
Príklad G Kapsuly
Plnia sa 2 kg účinnej látky všeobecného vzorca I do tvrdých želatínových kapsúl, pričomž každá kapsula obsahuje 20 mg účin* 1 nej látky všeobecného vzorca I.
Príklad H Inhalačný sprej
Rozpustí sa 14 g účinnej látky všeobecného vzorca I v 10 1 izotonického roztoku chloridu sodného a plní sa do bežných obchodných nádob pre striekanie s pumpovým mechanizmom. Roztok sa môže striekať do úst alebo do nosa. Každý vstrek (približne 0,1 ml) zodpovedá dávke približne 0,14 mg.
I
PriemvsžJnoú vvužiteínosť
Derivát cyklopeptidu ako inhibítor integrínu vhodný na výrobu farmaceutických prostriedkov osobitne na profylaxiu a ošetrovanie najmä trombózy, srdcového infarktu, chorôb srdca, artériosklerózy, nádorov, osteoporózy, zápalov a infekcií.
I
I /733- ??
Claims (10)
1. Zlúčeniny všeobecného vzorca I
I cyklo - (aArg-aGly-aAsp-aX-aY) (I) kde znamená aArg Arg alebo Aza-Arg, aGly Gly alebo Aza-Gly, aAsp Asp alebo Aza-Asp aX a aY od seba nezávisle zvyšok aminokyseliny zo súboru zahŕňajúceho Ala, Asn, Asp, Arg, Cys, Gin, Glu, Gly, His, íle, Leu, Lys, Met, Nie, Orn, Phe, Phg, Pro, Ser, Thr, Tie, Trp, Tyr, Val, NH-Q-CO, alebo zodpovedajúcej aza-aminokyseliny,
Q alkylénovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, pričom aspoň v jednej z aminokyselín vo všeobecnom vzorci I je atóm uhlíku Ca nahradený atómom dusíka, pričom aminokyseliny sú prípadne vo forme svojich derivátov a zvyšky aminokyselín sú navzájom peptidovo spojené prostredníctom α-amínskupiny alebo azaskupiny a α-karboxylovej skupiny, pričom pokial ide o zvyšky opticky aktívnych aminokyselín alebo derivátov aminokyselín, sú zahrnuté ako D tak tiež L formy a ich solí.
2. Enantiomér alebo diastereomér zlúčeniny podľa nároku 1 všeobecného vzorca I.
3. Derivát zlúčeniny podľa nárokú 1 všeobecného vzorca I zvolený zo súboru zahŕňajúceho (a) cyklo-(Arg-aza-Gly-Asp-D-Phe-Val), (b) cyklo-(Arg-aza-Gly-Asp-Phe-D-Val), (c) cyklo-(Arg-aza-Gly-Asp-Phe-N-Me-Val), (d) cyklo-(Arg-aza-Sar-Asp-D-Phe-Val), (e) cyklo-(Arg-aza-Ala-Asp-Phe-D-Val) a ich soli.
4. Spôsob prípravy zlúčenín všeobecného vzorca I, kde jednotlivé symboly majú v nároku 1 uvedený význam, a jeho solí podľa nároku 1,vyznačujúci sa tým, že
a) sa zlúčenina všeobecného vzorca II
H-Z-OH (II) kde znamená
Z skupinu -aArg-aGly-aAsp-aX-aY-,
-aGly-aAsp-aX-aY-aArg-,
-aAsp-aX-aY-aArg-aGly-,
-aX-aY-aArg-aGly-aAsp-,
-aY-aArg-aGly-aAsp-aX-, a aArg, aGly, aAsp, aX, aY, majú hore uvedený význam, alebo reaktívny derivát zlúčeniny všeobecného vzorca II spracováva cyklizačným činidlom, alebo
b) sa zlúčenina všeobecného vzorca I uvoľňuje zo svojho funkčného derivátu spracovaním solvolyzačným alebo hydrogenolyzačným činidlom a/alebo sa zásaditá zlúčenina alebo kyslá zlúčenina všeobecného vzorca I spracovaním kyselinou alebo zásadou premieňa na svoju sol.
5. Spôsob výroby farmaceutického prostriedku, v y z n a » » čujúci sa ť ý m, že sa zlúčenina všeobecného vzorca I podlá nároku 1 a/alebo jej fyziologicky prijatelná sol spracováva na dávkovaciu formu s aspoň jedným pevným, kvapalným alebo polopevným nosičom alebo s pomocnou látkou.
6. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje ako účinnú látku aspoň jednu zlúčeninu všeobecného vzorca I podlá nároku 1 a/alebo jej fyziologicky prijateľnú sol.
7. Zlúčenina podlá nároku 1 všeobecného vzorca I a jej fyziologicky prijatelné soli ako inhibítory integrínu na ošetrovanie trombóz, srdcového infarktu, koronárnych ochorení srdca, artériosklerózy, nádorov, osteoporózy, zápalov a infekcií.
8. Použitie zlúčenín podlá nároku 1 všeobecného vzorca I a/alebo ich fyziologicky prijateľných solí pri patologických procesoch prebiehajúcich a šíriacich sa angiogenézou.
9. Použitie zlúčenín podlá nároku 1 všeobecného vzorca I a/alebo ich fyziologicky prijateľných solí na výrobu liečiva.
10. Použitie zlúčenín podlá nároku 1 všeobecného vzorca I a ich fyziologicky prijateľných solí pre boj proti chorobám.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19728524A DE19728524A1 (de) | 1997-07-04 | 1997-07-04 | Cyclische Azapeptide |
| PCT/EP1998/003955 WO1999001472A1 (de) | 1997-07-04 | 1998-06-29 | Cyclische azapeptide mit angiogener wirkung |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK173599A3 true SK173599A3 (en) | 2000-06-12 |
Family
ID=7834596
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK1735-99A SK173599A3 (en) | 1997-07-04 | 1998-06-29 | Cyclic azapeptides with angiogenic effect |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6534478B1 (sk) |
| EP (1) | EP1001979B1 (sk) |
| JP (1) | JP2002511872A (sk) |
| KR (1) | KR20010014267A (sk) |
| CN (1) | CN1261895A (sk) |
| AR (1) | AR010924A1 (sk) |
| AT (1) | ATE297947T1 (sk) |
| AU (1) | AU733831B2 (sk) |
| BR (1) | BR9810394A (sk) |
| CA (1) | CA2297181A1 (sk) |
| DE (2) | DE19728524A1 (sk) |
| HU (1) | HUP0003357A3 (sk) |
| ID (1) | ID23415A (sk) |
| NO (1) | NO20000016D0 (sk) |
| PL (1) | PL337616A1 (sk) |
| RU (1) | RU2188205C2 (sk) |
| SK (1) | SK173599A3 (sk) |
| TW (1) | TW482768B (sk) |
| WO (1) | WO1999001472A1 (sk) |
| ZA (1) | ZA985896B (sk) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| UA71608C2 (en) | 1999-03-11 | 2004-12-15 | Merck Patent Gmbh | A method for producing the cyclic pentapeptide |
| US6723722B1 (en) | 1999-06-22 | 2004-04-20 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Acylhydrazine derivatives, their production and use |
| GB0217017D0 (en) * | 2002-07-23 | 2002-08-28 | Bioacta Ltd | Peptide 2 |
| US20080213175A1 (en) * | 2006-09-15 | 2008-09-04 | Kolb Hartmuth C | Click chemistry-derived cyclic peptidomimetics as integrin markers |
| US8043601B2 (en) | 2007-07-27 | 2011-10-25 | Siemens Medical Solutions Usa, Inc. | Cyclic azapeptides as integrin markers |
| WO2009134382A2 (en) | 2008-04-30 | 2009-11-05 | Siemens Medical Solutions Usa, Inc. | Cyclopeptides containing rgd mimetics as imaging markers for integrins |
| WO2009148554A1 (en) | 2008-05-30 | 2009-12-10 | Siemens Medical Solutions Usa, Inc. | Achievement of high therapeutic index through molecular imaging guided targeted drug treatment |
| CA2665302A1 (en) * | 2009-05-01 | 2010-11-01 | Universite De Montreal | Cd36 modulation and uses thereof |
| CN101906144B (zh) * | 2009-06-03 | 2013-06-19 | 首都医科大学 | 一根Arg-Gly-Asp-Val链通过Asp与两根脂肪醇链的偶联物、它们的合成及在医学中的应用 |
| KR101335203B1 (ko) * | 2010-03-26 | 2013-11-29 | 숙명여자대학교산학협력단 | 혈관신생촉진용 펩타이드 및 이의 용도 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IE990233A1 (en) * | 1990-06-18 | 2000-11-15 | Fujisawa Pharmaceutical Co | New Polypeptide Compound and a Process for Preparation thereof |
| DE69319733T2 (de) * | 1992-06-04 | 1999-01-14 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc., Cincinnati, Ohio | In der konformation beschränkte peptid analoge als wirkstoff gegen plättchenaggregation |
| UA43823C2 (uk) * | 1992-07-06 | 2002-01-15 | Мерк Патент Геселлшафт Міт Бесшренктер Хафтунг | ФАРМАЦЕВТИЧНА КОМПОЗИЦІЯ ДЛЯ ІНГІБУВАННЯ ІНТЕГРИН <font face="Symbol">a</font><sub>V</sub><font face="Symbol">b</font><sub>3</sub>-ОПОСЕРЕДКОВАНОЇ КЛІТИННОЇ АДГЕЗІЇ КЛІТИН ССАВЦІВ, СПОСІБ ЛІКУВАННЯ ТА ПРОФІЛАКТИКИ ЗАХВОРЮВАННЯ, АСОЦІЙОВАНОГО З ПОРУШЕННЯМ АДГЕЗІЇ КЛІТИН, СПОСІБ БЛОКУВАННЯ ЗВ'ЯЗУВАННЯ ФІБРИНОГЕНОМ ІНТЕГРИНУ, КОМПОЗИЦІЯ ДЛЯ ЗАГОЄННЯ РАН |
| AU1975695A (en) * | 1994-03-04 | 1995-09-18 | Du Pont Merck Pharmaceutical Company, The | Novel carbocyclic compounds which inhibit platelet aggregation by interaction with the gpiib/iiia receptor complex |
| US5858972A (en) * | 1996-01-11 | 1999-01-12 | La Jolla Cancer Research Foundation | Antithrombotic agents and methods of use |
| ZA978758B (en) * | 1996-10-02 | 1999-03-30 | Du Pont Merck Pharma | Technetium-99m-labeled chelator incorporated cyclic peptides that bind to the GPIIb/IIIa receptor as imaging agents |
| DE19653036A1 (de) * | 1996-12-19 | 1998-06-25 | Merck Patent Gmbh | Cyclopeptidderivate |
-
1997
- 1997-07-04 DE DE19728524A patent/DE19728524A1/de not_active Withdrawn
-
1998
- 1998-06-29 SK SK1735-99A patent/SK173599A3/sk unknown
- 1998-06-29 AU AU85411/98A patent/AU733831B2/en not_active Ceased
- 1998-06-29 JP JP50630499A patent/JP2002511872A/ja active Pending
- 1998-06-29 HU HU0003357A patent/HUP0003357A3/hu unknown
- 1998-06-29 CA CA002297181A patent/CA2297181A1/en not_active Abandoned
- 1998-06-29 CN CN98806903A patent/CN1261895A/zh active Pending
- 1998-06-29 BR BR9810394-6A patent/BR9810394A/pt not_active IP Right Cessation
- 1998-06-29 DE DE59812870T patent/DE59812870D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1998-06-29 PL PL98337616A patent/PL337616A1/xx unknown
- 1998-06-29 RU RU2000101296/04A patent/RU2188205C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-06-29 EP EP98936395A patent/EP1001979B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-06-29 KR KR1019997012383A patent/KR20010014267A/ko not_active Abandoned
- 1998-06-29 AT AT98936395T patent/ATE297947T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-06-29 ID IDW991514A patent/ID23415A/id unknown
- 1998-06-29 WO PCT/EP1998/003955 patent/WO1999001472A1/de not_active Ceased
- 1998-06-29 US US09/446,974 patent/US6534478B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-07-03 AR ARP980103240A patent/AR010924A1/es not_active Application Discontinuation
- 1998-07-03 ZA ZA985896A patent/ZA985896B/xx unknown
- 1998-09-11 TW TW087111008A patent/TW482768B/zh active
-
2000
- 2000-01-03 NO NO20000016A patent/NO20000016D0/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU733831B2 (en) | 2001-05-24 |
| BR9810394A (pt) | 2000-09-05 |
| HUP0003357A2 (hu) | 2001-02-28 |
| DE19728524A1 (de) | 1999-01-07 |
| ATE297947T1 (de) | 2005-07-15 |
| NO20000016L (no) | 2000-01-03 |
| AR010924A1 (es) | 2000-07-12 |
| EP1001979A1 (de) | 2000-05-24 |
| HUP0003357A3 (en) | 2001-12-28 |
| KR20010014267A (ko) | 2001-02-26 |
| EP1001979B1 (de) | 2005-06-15 |
| TW482768B (en) | 2002-04-11 |
| ID23415A (id) | 2000-04-20 |
| AU8541198A (en) | 1999-01-25 |
| CA2297181A1 (en) | 1999-01-14 |
| CN1261895A (zh) | 2000-08-02 |
| DE59812870D1 (de) | 2005-07-21 |
| ZA985896B (en) | 1999-06-14 |
| JP2002511872A (ja) | 2002-04-16 |
| US6534478B1 (en) | 2003-03-18 |
| WO1999001472A1 (de) | 1999-01-14 |
| RU2188205C2 (ru) | 2002-08-27 |
| NO20000016D0 (no) | 2000-01-03 |
| PL337616A1 (en) | 2000-08-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU717574B2 (en) | Cyclic adhesion inhibitors | |
| KR100304201B1 (ko) | 환상의부착저해제 | |
| MXPA96004100A (en) | Cyclic compounds, adhes inhibitors | |
| CA2250861C (en) | Cyclic adhesion inhibitors | |
| JPH07304795A (ja) | 一般式ｉのシクロペプチド | |
| KR100475397B1 (ko) | 사이클로펩티드유도체 | |
| RU2188205C2 (ru) | Циклические азапептиды с ангиогенным действием | |
| AU722817B2 (en) | Cyclopeptide derivatives | |
| SK280597B6 (sk) | Cyklopeptidy, spôsob ich výroby, farmaceutický pro | |
| CZ465899A3 (cs) | Derivát cyklického azapeptidu s angiogenním působením | |
| MXPA99011999A (en) | Cyclic azapeptides with angiogenic effect | |
| SK2132000A3 (en) | Cyclopeptide derivatives as adhesion inhibitors |