SK173299A3 - Delayed-release dosage forms of sertraline - Google Patents

Description

Oblasť techniky

Vynález sa týka dávkovacej formy sertralinu s oneskoreným uvoľňovaním, majúcej kratší čas na dosiahnutie vrcholových úrovní v plazme po orálnom dávkovaní. Tiež sa týka dávkovacích foriem majúcich zvýšený profil vedľajších účinkov a spôsobu liečby psychiatrických a iných ochorení zahŕňajúceho podávanie sertralinu v takejto dávkovacej forme s oneskoreným uvoľňovaním cicavcom vrátane ľudských pacientov, v prípade takejto liečby.

Doterajší stav techniky

Sertralin je selektívny opakovane vychytávací inhibítor serotoninu (SSRI), ktorý je užitočný ako antidepresant a anorektický prostriedok a pri liečbe obsesívne kompulzívnych porúch, posttraumatických stresových porúch, úzkostných porúch a paniky. Sertralin je tiež užitočný na liečenie predčasnej ejakulácie, chemických závislostí, premenštruačnej dysforickej poruchy a obezity.

Sertralin je najčastejšie predpisovaný na liečenie depresívnych chorôb v obvyklom dávkovacom rozmedzí 50 až 200 mg/deň. Sertralin má polčas eliminácie 23 hodín a je dávkovaný raz denne.

Pacienti sú zvyčajne navedení na sertralin na depresiu pri dávke 50 mg/deň. Pacienti, ktorí nemajú odozvu pri 5O.mg dávke, dostávajú vyššie dávky. Iniciácia pri dávkach väčších ako 50 mg sa zvyčajne nerobí, keď je to možné, pretože vedľajšie účinky ako je nauzea, hnačka a regurgitácia, sú zvyčajne považované za závažnejšie pri vyšších dávkach. Kedf je nutné dosiahnuť účinok, môžu byt vyššie dávky dosiahnuté titráciou z nižších dávok.

Zlepšené dávkovacie formy sertralinu, ktoré vyhovujú nižšiemu výskytu a/alebo závažnosti vedlajších účinkov by boli výhodné, pretože (1) by bolo zvýšené pacientovo pohodlie a (2) dávkovanie by mohlo byť započaté pri dávkach vyšších ako 50 mg bez potreby dávkovacej titrácie. Iniciácia pri vyšších štartovacích dávkach môže naopak byť vhodná pri vyvolaní kratšieho nástupu antidepresívneho pôsobenia. Tak takáto zvýšená dávkovacia forma sertralinu, ktorá by umožnila orálne dávkovanie vyšších dávok sertralinu (napr. 200 mg) s relatívne zníženými vedľajšími účinkami by umožnila širšiu terapeutickú aplikáciu sertralinovej terapie a v súhlase s tým by vytvorila významné zlepšenie pri dodržiavaní dávkovania a výhodnosti. Podobne zvýšená dávkovacia forma, ktorá by znížila výskyt vedlajších účinkov pri nižších dávkach, by bola tiež významnou hodnotou.

S ohladom na známe dávkovacie formy bezprostredného uvolňovania sertralinu, po orálnom podávaní takýchto dávkovacích foriem, T_max, to je čas, v ktorom sa dosiahne maximálna koncentrácia sertralinu v plazme, je približne 6 až 7 hodín. Všeobecne povedané, je to dlhý T_max.

Teraz bolo zistené, že orálne dávkovacie formy, ktoré zadržujú obsiahnutý sertralin až dovtedy, keď táto dávkovacia forma opustí žalúdok a vstúpi do tenkého čreva, sú schopné dodať sertralin do systemickej cirkulácie rýchlejšie a s kratším T_max ako konvenčné dávkovacie formy, ktoré sa bezprostredne začínajú rozptyľovať a rozpúšťať po požití. Skutočnosť, že oneskorené rozpustenie liečiva v gastrointestinálnom trakte vedie k rýchlejšiemu objaveniu sa liečiva v krvnom prúde, je nečakané a prekvapujúce.

Dodávka sertralinu v dávkovacej forme, ktorá minimalizuje žalúdočnú expozíciu, má tiež iné neočakávané výhody. Tu sa demonštruje (pozri príklady uskutočnenia), že určité vedľajšie účinky sertralinu, totiž nevoľnosť, regurgitácia a hnačka sú samostatne alebo primárne sprostredkované priamym kontaktom sertralinu s horným gastrointestinálnym traktom, primárne žalúdkom, skôr ako sprostredkované systemicky, tzn. expozíciou sertralinu prúdu krvi po absorpcii.

Pred lekárskymi klinickými štúdiami, ktoré sú tu uvedené, nebola miestne sprostredkovaná povaha týchto troch sertralinových vedľajších účinkov známa. Poznamenáva sa, že takéto vedľajšie účinky nie sú univerzálne lokálne sprostredkované pre všetky liečivá, ktoré ich vyvolávajú. Napríklad protirakovinové chemoterapeutiká, ktoré sa dávkujú injekčné, môžu vyvolať tieto rovnaké vedľajšie účinky.

Podstata vynálezu

Vynález vytvára orálnu dávkovaciu formu s oneskoreným uvoľňovaním sertralinu, ktorá znižuje T_mAY vzhľadom na T_max vykazovaný bežne známymi tabletovými dávkovacími formami bezprostredného uvoľňovania sertralinu, ktoré vytvára ekvivalentná dávka. Vo vzťahu k dávkovacej forme bezprostredného uvoľňovania tento vynález tiež znižuje výskyt a/alebo závažnosť gastrointestinálnych a/alebo iných vedľajších účinkov.

Perióda oneskoreného uvoľňovania je nasledovaná bezprostredným uvoľnením ako je opísané ďalej a takéto dávkovacie formy sú niekedy označované ako formy s oneskoreným uvoľňovaním plus bezprostredným uvoľňovaním, pre pohodlie. Dávkovacia forma s oneskoreným uvoľňovaním plus bezprostredným uvoľňovaním je v rozsahu tohto vynálezu v prípade, že znižuje T_max alebo keď znižuje akýkoľvek z vedľajších účinkov skôr poznamenaných.

Táto dávkovacia forma môže pôsobiť tak, že je senzitívna k svojmu prostrediu použitia tak, že sa oneskorí uvoľňovanie sertralinu, kým neprejde do tenkého čreva.

Tento typ dávkovacej formy s oneskoreným uvoľňovaním sa uvoľňuje spôsobom, ktorý je závislý od polohy v gastrointestinálnom (GI) trakte, je závislý od času a je tu označovaný ako priestorová dávkovacia forma alebo ako forma vykazujúca priestorovo oneskorené uvoľňovanie. Potom, čo dávkovacia forma vstúpi do tenkého čreva, uvoľňuje svoj zostávajúci sertralin bezprostredným spôsobom, pričom bezprostredné uvoľňovanie znamená, že žiadny komponent alebo prostriedok nie je začlenený v dávkovacej forme, ktorý by opačne spomaľoval alebo zdržoval uvoľňovanie po skončení zdržovacej periódy .

Zvyčajne by dávkovacia forma mala uvoľniť aspoň 70 % sertralinu, ktorý v nej zostáva počas 1,5 hodiny, výhodne počas 1 hodiny, po priechode do tenkého čreva.

Príklady dávkovacích foriem priestorového oneskorenia sú (1) pH na spustenie dávkovacej formy, ktorá oneskoruje uvoľňovanie sertralinu, kým nevstúpi do prostredia tenkého čreva, je pH 6,0 a (2) dávkovacie formy spúšťané enzýmom tenkého čreva, ktoré oneskorujú uvoľňovanie sertralinu, kým sa povlak dávkovacej formy nezmení pôsobením lipáz, esteráz alebo proteáz pri priechode tenkým črevom, ako je vhodné.

Priestorovo zdržané dávkovacie formy tohto vynálezu zvyčajne zahajujú bezprostredné uvoľňovanie sertralinu v asi 30 minútach, výhodne v 15 minútach po priechode von z žalúdku do tenkého čreva.

Tak v jednom aspekte tohto vynálezu sa vytvára orálna dávkovacia forma s oneskoreným uvolňovaním, vhodná na orálne podávanie cicavcom, obsahujúca sertralin alebo jeho farmaceutický akceptovateľnú sol a farmaceutický nosič, táto dávkovacia forma po prehltnutí uvedeným cicavcom, uvolní nie viac ako 10 % sertralinu v nej obsiahnutého do uvedeného žalúdku cicavca, a ktorá pôsobí bezprostredné uvoľňovanie zvyšného sertralinu v nej obsiahnutého po priechode do tenkého čreva cicavca.

Miery sertralinu uvoľňovaného do žalúdku nižšie ako 10 % uvedených hore, sú tiež rozsahu v tohto vynálezu a môžu vytvárať dokonca kratší T_max a/alebo lepší profil vedlajších účinkov. Tak dávkovacia forma, ktorá uvoľňuje 5 % alebo menej obsiahnutého sertralinu do žalúdku cicavca pred vyvolaním bezprostredného uvolňovania ako náhle vstúpila do tenkého čreva, predstavuje uvolňovací profil v rozsahu tohto vynálezu a môže byt dokonca výhodnejší na skrátenie T_max a/alebo vyrovnanie vedlajších účinkov. Je výhodné, aby dávkovacia forma uvoľňovala dokonca menšie množstvo sertralinu do žalúdku, výhodnejšie nie viac ako 3 % sertralinu v nej obsiahnutého. Najvýhodnejšie je, aby dávkovacia forma neuvoľňovala v podstate žiadny sertralin do žalúdku.

Ako je uvedené, priestorovo oneskorená forma môže byt spustená enzýmom alebo hodnotou pH. Obidve z týchto dávkovacích foriem môžu byt testované rozpúšťaním v testoch in vitro, ktoré ponúkajú dobrú aproximáciu správania in vivo, čím sa určí, či spadajú do rozsahu tohto vynálezu.

Tak pri ďalšom aspekte, pH spúšťanom teste in vitro, tento vynález vytvára pH spúšťanú dávkovaciu formu oneskoreného uvolňovania vhodnú na orálne podávanie cicavcom, obsahujúcu (1) jadro bezprostredného uvoľňovania obsahujúce sertralin alebo jeho farmaceutický akceptovateľnú soľ a farmaceutický akceptovateľný nosič a (2) pH senzitívny povlak obklopujúci toto jadro, a táto dávkovacia forma, keď je rozpúštadlovo testovaná in vitro, uvoľňuje maximálne 10 % svojho začleneného sertralinu počas 2 hodín v 750 ml O,1N HCI, a ktorá po týchto 2 hodinách vyvolá bezprostredné uvoľnenie svojho zvyšného sertralinu v litre 0,05 M sodnofosfátového tlmivého roztoku, pH 6,8 obsahujúceho 1 % polysorbátu 80. Opát sa upozorňuje, že bezprostredné uvoľňovanie ako je tu všeobecne použité, znamená aspoň 70% uvoľnenie počas 1,5 hodiny, výhodne počas 1 hodiny. Pri ďalšom aspekte, enzýmom spúšťaného testu in vitro, tento vynález vytvára enzýmom spúšťanú dávkovaciu formu s oneskoreným uvoľňovaním, vhodnú na orálne podávanie cicavcom, obsahujúcu (1) jadro bezprostredného uvoľňovania obsahujúce sertralin alebo jeho farmaceutický akceptovateľnú soľ a farmaceutický akceptovateľný nosič a (2) enzymaticky odbúrateľný povlak obklopujúci toto jadro, a táto dávkovacia forma, keď je rozpúštadlovo testovaná in vitro uvoľňuje maximálne 10 % svojho začleneného sertralinu počas 2 hodín v 750 ml 0,lN HCI, a ktorá po týchto 2 hodinách vyvolá bezprostredné uvoľnenie svojho zvyšného sertralinu v litre 0,05 M sodnofosfátového tlmivého roztoku, pH 6,8, obsahujúceho 1 % polysorbátu 80, v prítomnosti enzýmu vhodného na enzymatické odbúranie tohto povlaku. Aktuálny enzým použitý pri tomto teste závisí od toho, na ktorý duodenálny enzým alebo enzým tenkého čreva je enzýmom spúšťaný povlak citlivý.

Poznamenáva sa, že in vitro kyselinové médium simuluje prostredie žalúdku. Tlmivý roztok simuluje prostredie tenkého čreva.

Navyše k dávkovacím formám priestorovo oneskoreného uvolňovania, diskutovaným hore, dávkovacia forma podlá vynálezu môže tiež pôsobiť oneskorením uvolňovania sertralinu po určitý čas, znížením vystavenia žalúdku sertralinu. Tento typ dávkovacej formy je tu označovaný ako prechodná dávkovacia forma alebo ako vykazujúca prechodne oneskorené uvoľňovanie alebo podobnými výrazmi.

Prechodné oneskorenie je oneskorenie vyskytujúce sa po prehltnutí dávkovacej formy, ked oneskorenie nie je vztiahnuté k priestorovému umiestneniu dávkovacej formy v gastrointestinálnom trakte. Prechodne oneskorené dávkovacie formy môžu byť považované za spúšťané prítomnosťou vody a majú prostriedok na oneskorené uvoľňovanie sertralinu po špecifický čas po tom, čo dávkovacia forma vstúpi do vodného prostredia.

Tak pri ďalšom aspekte tohto vynálezu sa vytvára dávkovacia forma prechodného oneskorenia vhodná na orálne podávanie cicavcom, ktorá obsahuje (1) jadro bezprostredného uvolňovania obsahujúce sertralin alebo jeho farmaceutický akceptovateľnú sol a farmaceutický akceptovateľný nosič a (2) povlak obklopujúci toto jadro, táto dávkovacia forma po prehltnutí cicavcom neuvolňuje v podstate žiadny sertralin počas prvej periódy asi 10 minút, uvoľňuje nie viac ako 10 % sertralinu v nej obsiahnutého počas druhej periódy trvajúcej až 2 hodiny po uvedenej prvej perióde, a potom sa vyvolá bezprostredné uvoľňovanie zvyšného sertralinu tam obsiahnutého.

Dávkovacia forma pracuje všeobecne (1) rozpúšťaním povlaku, rozpadom alebo iným vyvolaním priepustnosti voči sertralinu vo vodnom prostredí vo vopred Stano venom čase (tzn. perióde oneskorenia), potom sa uvoľní sertralin bezprostredným spôsobom alebo (2) kombináciou jadra a povlaku (napríklad polopriepustného povlaku), ktorý sa fyzicky rozruší vsakovaním vody cez povlak až jadro a povlak popraská, čím sa bezprostredne uvoľňuje sertralin.

Poznamenáva sa, že prvá perióda asi 10 minút zodpovedá prirodzenému oneskoreniu alebo zavádzacej perióde po prehltnutí (tzn. požití) charakteristickému väčšine, ked nie všetkým tuhým dávkovacím formám, vrátane čistých foriem bezprostredného uvoľňovania, počas tejto periódy sa dávkovacia forma namočí (a/alebo hydrátuje). Perióda je však variabilná asi znamená riadovo 2 až 20 minút.

Druhá perióda znamená zdržovaciu periódu, ktorá bola zámerne začlenená do dávkovacej formy. Pre priestorovo oneskorené dávkovacie formy prvý čas oneskorenia je zahrnutý v zdržovacej perióde, počas ktorej sa neuvoľní viac ako 10 % obsiahnutého sertralinu.

Prechodne oneskorená dávkovacia forma uvoľňujúca v podstate žiadny sertralin počas prvej periódy znamená, že dávkovacia forma uvoľňuje takmer 0 % sertralinu, pokiaľ je to možné, hoci v podstate iste umožňuje minimálne množstvo uvoľnenia, predovšetkým 1 % alebo menej. Ďalej sa poznamenáva, že hore uvedená druhá perióda môže trvať až 2 hodiny, čo znamená, že táto perióda môže byť kratšia ako 2 hodiny.

Prechodne oneskorené dávkovacie formy môžu byt tiež rozpúšťadlovo skúšané v in vitro skúške, ktorá napodobuje alebo približuje správanie in vivo, čím sa určuje, či spadajú do rozsahu vynálezu. Tak pri dalšom aspekte prechodný in vitro test tohto vynálezu vytvára prechodne oneskorenú dávkovaciu formu vhodnú na podávanie cicavcom, obsahujúcu sertralin alebo jeho farmaceutický akceptovateľnú soľ alebo farmaceutický akceptovateľný nosič, táto dávkovacia forma, kečf je rozpúšťadlovo testovaná in vitro v USP-2 zariadení obsahujúcom 900 ml kyseliny octovej/acetátového tlmivého roztoku, pH 4,0, ktorý je 0,075 M v NaCI, neuvoľňuje v podstate žiadny sertralin počas prvej periódy asi 10 minút, neuvoľňuje viac ako 10 % sertralinu obsiahnutého v dávkovacej forme počas druhej periódy trvajúcej až 2 hodiny po uvedenej prvej perióde, a ktorá potom vyvolá bezprostredné uvoľňovanie zvyšného sertralinu obsiahnutého v tejto dávkovacej forme po uvedenej druhej perióde.

Ako je spomínané, vynález je prekvapujúci v tom, že dávkovacie formy tu uvedené, i ked zdržujú uvoľňovanie sertralinu v GI trakte, skracujú T_max, čas, ktorý trvá sertralinu na dosiahnutie jeho maximálnej hladiny v krvi. Toto skrátenie T_max pre sertralin je nové a je vytvorené ako další rys tohto vynálezu.

Tak tento vynález dalej vytvára dávkovaciu formu s oneskoreným uvoľňovaním vhodnú na orálne podávanie cicavcovi, obsahujúcu sertralin alebo jeho farmaceutický akceptovateľnú soľ a farmaceutický akceptovateľný nosič, pričom táto dávkovacia forma vykazuje in vivo T_max v plazme, ktorý je kratší ako T^y určený po požití ekvivalentného množstva sertralinu pri dávkovacej forme bezprostredného uvoľňovania (tzn. forme, ktorá nemá žiadny čas oneskorenia stanovený alebo v sebe začlenený).

Výhodná dávkovacia forma s oneskoreným uvoľňovaním vykazuje vo vzťahu k dávkovacej forme s bezprostredným uvoľňovaním obsahujúcej rovnaké množstvo sertralinu T_max, ktorý je kratší o aspoň 0,5 hodiny, výhodne aspoň 1 hodinu.

Je dobre známe, že čas zdržania dávkovacej formy v žalúdku závisí od toho, či subjekt jedol. Určité dávkovacie formy, napríklad nerozpadavé tablety, ktoré zostanú v žalúdku až jedlo v podstate prešlo do dvanástniku, majú zažívací čas zdržania až 3 hodiny. Mnohočasticové dávkovacie formy tiež strávia dlhší čas v plnom žalúdku ako v prázdnom žalúdku, hoci v tomto prípade zvýšené trvanie sa odrazí v dlhšom polčase pre zažívacie vyprázdnenie týchto malých multičastíc, ktoré môžu mať rozsah priemerov od asi 50 mikrometrov do asi 0,3 cm. Tak s ohľadom na vlastnosti znižujúceho sa T_max je výhodné, aby dávkovacie formy tohto vynálezu boli zažívané, kečí je subjekt v hladnom stave, napríklad viac ako 1 hodinu pred alebo viac ako 2 hodiny po jedle.

S ohľadom na T_max skracovaciu vlastnosť, dávkovacie formy tohto vynálezu sú variabilné účinné pri najedených subjektov, v závislosti od relatívneho načasovania dávkovania a zažívania jedla a od kalorického obsahu jedla. S ohľadom na zlepšenie vedľajšieho účinku, prechodne oneskorené dávkovacie formy sertralinu sú výhodne dávkované v lačnom stave a majú variabilnej ši účinok v najedenom stave.

Množstvo sertralinu obsiahnutého v dávkovacej forme s oneskoreným uvoľňovaním je aspoň 10 mg a môže byt až 300 mg alebo vyššie. Množstvo obsiahnuté v dávkovacej forme je výhodne 10 mg až 250 mg. Dávkovacia forma môže byt jediná alebo rozdelená, napríklad vytvorená dvoma alebo viacerými jednotkami, (ako sú tobolky alebo tablety, ktoré dohromady tvoria dávkovaciu formu), ktoré sú brané v rovnakom čase alebo približne v rovnakom čase.

Sertralin môže byt využitý v dávkovacích formách tohto vynálezu vo forme voľnej zásady alebo jej farmaceutický akceptovateľných solí ako je hydrochlorid, aspartát, acetát alebo laktát a tiež v bezvodej alebo hydrátovanej forme. Všetky tieto formy môžu byť použité v rozsahu tohto vynálezu.

Soli môžu byť všeobecne pripravené zlúčením sertralinovej voľnej bázy so zodpovedajúcim stechiometrickým množstvom kyseliny (tzn. aspartovej, octovej alebo mliečnej kyseliny), ako je ďalej opísané v bežne postúpenom Pfizer dokumente číslo 9337AJTJ, prihlásenom ako PCT prihláška označujúca Spojené štáty a je tu začlenená odkazom v celej svojej celistvosti. Použitý sertralin je výhodne voľná báza, hydrochlorid aspartát, acatát alebo laktát. Odkaz na sertralin, pokiaľ ide o terapeutické množstvá alebo uvoľňovacie rýchlosti v patentových nárokoch, je vztiahnutý k aktívnemu sertralinu, skrátene tu ako mgA. To je nesoľná, nehydrátovaná voľná báza majúca molekulárnu hmotnosť 306,2. Množstvo v miligramoch môže byt ľahko prevedené na ekvivalentnú hmotnosť ktorejkoľvek soli.

Dávkovacie formy, ktoré tvoria podstatu vynálezu, sa rozumejú ako formulácie s oneskoreným uvoľňovaním. Dávkovacia forma môže byt vo forme tablety, tobolky, multičasticovej formy alebo jednotkového dávkovacieho vrecka (niekedy označovaného v technike ako váčok). Sú tiež začlenené dávkovacie formy, napríklad tie, ktoré obsahujú jednu alebo viac tabliet s oneskoreným uvoľňovaním obsiahnutých v tobolkovom puzdre, ako je puzdro želatínovej tobolky.

Výraz tableta je určený na zahrnutie vylisovaných tabliet, ktoré sú potiahnuté materiálmi, ktoré spôsobujú požadovaný účinok oneskoreného uvoľňovania. Tabletové dávkovacie formy môžu byt nečlenené, v ktorých je celá dávka začlenená v jednej tablete alebo môžu byť mnohonásobné, v ktorých je dávka začlenená vo viac ako jednej tablete, ktoré môžu byť aplikované približne v rovnakom čase, alebo môžu byť začlenené do tobolky, ktorá sa rozpúšťa po požití, pričom sa uvoľňujú mnohonásobné tablety. Tablety obsahujú výhodné dávkovacie formy tohto vynálezu vzhľadom na dobre rozvinutú techniku pri produkcii a potahovaní tabliet.

Výraz tobolka je určený na zahrnutie toboliek, v ktorých sa teleso tobolky rozdrobí po požití za účelom uvoľnenia časticového obsahu, ktorý vykazuje požadované správanie oneskoreného uvoľňovania, a tiež toboliek, pre ktoré teleso tobolky vytvára mechanizmus oneskoreného uvoľňovaní. Tiež sú začlenené tvrdé alebo mäkké želatínové tobolky, ktoré obsahujú roztoky alebo suspenzie sertralinu. Dávkovacie formy.sertralinu s oneskoreným uvoľňovaním so zapuzdreným roztokom, sú výhodné vzhľadom na ich kapacitu priameho vytvorenia sertralinu v roztoku, pričom sa maximalizuje zníženie T_max tejto dávkovacej formy.

Výraz mnohočasticový je určený na zahrnutie dávkovacej formy obsahujúcej veľa častíc, ktorých celok predstavuje určenú terapeuticky užitočnú dávku sertralinu. Častice všeobecne majú priemer od asi 50 mikrometrov do asi 3 mm, s výhodným rozmedzím 100 mikrometrov až 2 mm. Multičastice predstavujú výhodné rozpracovanie, pretože sú prístupné k použitiu odmeraných dávkovacích foriem podľa hmotnosti jednotlivého živočícha, (napríklad psa) jednoduchým odmeraním počtu častíc v dávkovacej forme, aby zodpovedala hmotnosti živočícha. Multičastice sú tiež výhodné, pretože podliehajú reproduktívnejšiemu žalúdočnému vyprázdňovaniu, než je pri väčších jednotkových dávkovacích formách (napríklad tabletách), najmä s ohľadom na rozdiely v žalúdočnom vyprázdňovaní v najedenom alebo lačnom stave.

Priemery v rozmedzí 0,4 až 2 mm sú výhodné ako perličky na použitie ako tobolkové náplne. Priemery v rozmedzí 0,2 až 1 mm sú výhodné na lisovanie do tabliet. Priemery v rozmedzí 0,1 až 0,8 mm sú výhodné na použitie ako prášky na výrobu práškov pre orálnu suspenziu alebo jednotkové dávkovacie vrecká (váčky).

Multičasticové, perličkové alebo iné časticové dávkovacie formy môžu byť mnohonásobne naplnené do želatínovej tobolky alebo môžu byť zlisované do tablety.

V ďalšom aspekte tento vynález vytvára spôsob liečby psychiatrických alebo iných chorôb zahŕňajúci podávanie cicavcovi v prípade potreby takejto liečby, vrátane ľudí, terapeuticky účinného množstva sertralinu v orálnej dávkovacej forme s oneskoreným uvoľňovaním, ktorá uvoľňuje sertralin podľa uvoľňovacieho kritéria opísaného hore. Takéto psychiatrické choroby zahŕňajú choroby známe dosiaľ ako ochorenia liečiteľné sertralinom, vrátane chorôb uvedených hore. Obezita, premenštruačná dystrofická porucha, chemické závislosti a predčasná ejakulácia sú tiež liečiteľné dávkovacími formami s oneskoreným uvoľňovaním plus bezprostredným uvoľňovaním tohto vynálezu.

Predmetom tohto vynálezu je vytvoriť dávkovaciu formu sertralinu, ktorá má kratší T^^y ako konvenčné sertralinové dávkovacie formy, čím sa umožní rýchlejší nástup sertralinu v krvnom riečišti a potenciálne rýchlejší liečebný účinok. Rýchlejší liečebný účinok má osobitnú dôležitosť pri akútnych indikáciách ako je zlepšovanie paniky alebo predčasná ejakulácia.

Ďalším predmetom tohto vynálezu je znížiť výskyt a závažnosť sertralinom vyvolaných GI vedlajších účinkov. To je dôležité pri všetkých dávkach a najmä pri vysokých dávkach, napríklad 200 mg a viac, pri ktorých výskyt gastrointestinálnych vedľajších účinkov môže byť relatívne vysoký. Tento cieľ sa dosiahne minimalizáciou prebytku a trvania vystaveniu žalúdku sertralinu, čím sa redukuje celkový výskyt a závažnosť sertralinom vyvolanej nevoľnosti, opakovaného vracania a hnačky.

Dávkovanie sertralinu orálne v tabletách konvenčného bezprostredného uvolňovania (Zoloft^R registrovaná ochranná známka Pfizer Inc.) má za následok relatívne vysoké vystavenie drogy v žalúdku.

Ďalším predmetom tohto vynálezu je vytvoriť dávkovacie formy, ktoré dodávajú terapeuticky užitočné dávky sertralinu, pričom sa znižuje lokalizované vystavenie sertralinu hornému GI traktu, najmä žalúdku a znižuje sa T_max a urýchluje sa terapeutické sertralinové vystavenie v systemickej cirkulácii, s prídavnou výhodou zníženej nevoľnosti, opakovaného vracania alebo hnačky.

Stručný opis obr.

Obr. 1 je PK/PD graf, ktorý predstavuje vzťah medzi koncentráciou sertralinu a priemernou samoreferovanou vizuálnou analógovou príčinou pre štúdium nevolnosti predstavenej v príkladoch.

Detailná diskusia

V princípu môže byt vynález uskutočňovaný vziatím jadra bezprostredného uvolňovania obsahujúceho sertralin a farmaceutický akceptovateľný nosič a jeho potiahnutím (výhodne celkovým potiahnutí) povlakom, ktorý vytvára požadované charakteristiky oneskoreného uvolňovania buď priestorového alebo prechodného mechanizmu. Takto akékoľvek dávkovacie formy bezprostredného uvolňovania sertralinu môžu byt použité ako jadro, ktoré je naopak potiahnuté požadovaným povlakom oneskoreného uvolňovania a takéto dávkovacie formy tvoria výhodné uskutočnenie v rozsahu tohto vynálezu.

Priestorovo oneskorené pH spúšťané dávkovacie formy

Prvé rozpracovanie priestorovo oneskoreného uvoľňovania podlá vynálezu sú pH-závislé potiahnuté tablety, ktoré obsahujú tabletu bezprostredného uvoľňovania alebo tabletové jadro potiahnuté materiálom obsahujúcim polymér, ktorý je v podstate nepriepustný pre sertralin pri pH žalúdku, ale ktorý sa stáva priepustným pre sertralin pri pH tenkého čreva.

V podstate nepriepustný vo vzťahu k priestorovo oneskoreným dávkovacím formám dovoluje pre velmi malé množstvá sertralinu, aby boli uvoľnené cez povlak, pokiaľ to nie je viac ako 10 % sertralinu obsiahnutého v dávkovacej forme, ktorý je uvoľnený v žalúdku. Takéto polyméry sa stávajú priepustnými následkom rozpúšťania alebo rozpadu alebo iného porušenia, takže sertralin môže voľne prechádzať. Tableta alebo tabletové jadro môžu obsahovať ďalšie excipienty ako sú dezintegranty, lubrikanty, plnivá a/alebo iné konvenčné formulačné zložky. Všetky takéto ingrediencie a/alebo excipienty bez ohľadu na príslušnú dávkovaciu formu sú tu kolektívne označované ako farmaceutický akceptovateľný nosič.

Jadro je potiahnuté materiálom, výhodne polymérom, ktorý je v podstate nerozpustný a nepriepustný pri pH žalúdku, ale ktorý je priepustnejší pri pH tenkého čreva. Výhodne je povlakový polymér v podstate nerozpustný a nepriepustný pri pH menšom ako 5,0 a vo vode rozpustný alebo vodou porušiteľný pri pH väčšom ako 5,0. Zmesi na pH senzitívneho polyméru s vo vode nerozpustným polymérom môžu byť tiež použité. Tablety sú potiahnuté množstvom polyméru obsahujúcom od 3 % do 70 % hmotnosti sertralin obsahujúceho tabletového jadra. Výhodné tablety sú potiahnuté množstvom polyméru obsahujúceho 5 % až 50 % hmotnosti sertralin obsahujúceho tabletového jadra.

pH-citlivé polyméry, ktoré sú relatívne nerozpustné a nepriepustné pri pH žalúdku, ale ktoré sú rozpustnejšie alebo rozpadavejšie alebo priepustnejšie pri pH tenkého čreva a hrubého čreva, zahŕňajú polyakrylamidy, ftalatové deriváty, ako sú kyslé deriváty glycidov, ftalát, acetát amylózy, ftalát acetátu celulózy, iné ftaláty esterov celulózy, ftaláty éterov celulózy, ftalát hydroxypropylcelulózy, ftalát hydroxypropyletylcelulózy, ftalát hydroxypropylmetylcelulózy, ftalát metylcelulózy, ftalát polyvinylacetátu, hydrogenftalát polyvinylacetátu, ftalát sodného acetátu celulózy, kyselinový ftalát škrobu, trimellitát acetátu celulózy, dibutylftalát styrénmaleínovej kyseliny, polyvinylacetátftalátový kopolymér styrén-maleínovej kyseliny, kopolyméry styrénu a maleínovej kyseliny, deriváty polyakrylovej kyseliny ako sú kopolyméry akrylovej kyseliny a akrylových esterov, polymetakrylovej kyseliny a jej esterov, kopolyméry polyakrylovej a metakrylovej kyseliny, šelak a kopolyméry vinylacetátu a krotónovej kyseliny.

Výhodné pH-senzitívne polyméry zahŕňajú šelak, ftalátové deriváty, najmä ftalát acetátu celulózy, ftalát polyvinylacetátu a ftalát hydroxypropylmetylcelulózy, trimellitát acetátu celulózy, deriváty polyakrylovej kyseliny, najmä kopolyméry obsahujúce akrylovú kyselinu a aspoň jeden ester akrylovej kyseliny, kopolyméry polymetylmetakrylátu zmiešaného s akrylovou kyselinou a akrylovým esterom, a kopolyméry vinylacetátu a krotónovej kyseliny.

Osobitne výhodnou skupinou pH-senzitívnych polymérov sú ftalát acetátu celulózy, ftalát polyvinylacetátu, ftalát hydroxypropylmetylcelulózy, aniónové akrylové kopolyméry kyseliny metakrylovej a metylmetakrylátu, a kopolyméry obsahujúce akrylovú kyselinu a aspoň jeden ester akrylovej kyseliny.

- 17 Ftalát acetátu celulózy (CAP) môže byt aplikované do sertralinových tabliet, aby zaistil oneskorené uvoíňovanie seratralinu až sertralin obsahujúca tableta opustí žalúdok.

CAP povlakový roztok môže tiež obsahovať jeden alebo viac plastifikátorov ako je dietylftalat, polyetylénglykol 400, triacetin, triacetíncitrát, propylénglykol a iné, ktoré sú známe zo stavu techniky. Výhodné plastifikátory sú diéty1ftalát a triacetin. CAP povlakové formulácie môžu tiež obsahovať jeden alebo viac emulgátorov ako je polysorbát-80.

Aniónové akrylové kopolyméry metakrylovej kyseliny a metylmetakrylátu sú osobitne výhodné povlakové materiály na oneskorenie uvolňovania sertralinu z tabliet obsahujúcich sertralin až sa tablety dostanú do polohy GI traktu, ktorá je vzdialená od žalúdku.

Kopolyméry tohto typu sú dostupné z RähmPharma Corp. pod ochrannými známkami Eudragit^R-L a Eudragit^R-S. Eudragit-L a Eudragit-S sú aniónové kopolyméry metakrylovej kyseliny a metylmetakrylátu. Pomer voľných karboxylových skupín k esterom je približne 1:1 pri Eudragite-L a približne pri Eudragite-S. Tiež môžu byť použité zmesi Eudragitu-L a Eudragitu-S.

Na poťahovanie sertralin obsahujúcich tabliet tieto akrylové povlakové kopolyméry môžu byť rozpustené v organickom rozpúšťadle alebo zmesi organických rozpúšťadiel alebo suspendované vo vodnom médie. Vhodné rozpúšťadlá na tento účel sú acetón, propylalkohol a metylénchlorid. Všeobecne je vhodné, aby zahŕňali 5 až 20 % plastifikátoru v povlakových formuláciách akrylových kopolymérov. Vhodné plastifikátory zahŕňajú polyetylénglykoly, propylénglykoly, dietylftalát, dibutylftalát, ricínový olej a triacetin. Eudragit-L je výhodný, pretože sa rozpúšťa relatívne rýchlo pri črevovom pH.

Povlak, ako je poznamenané hore, môže obsahovať od 3 % do 70 % množstva hmotnosti nepotiahnutého tabletového jadra.

Výhodne povlak zahŕňa 5 % až 50 %, výhodnejšie 5 % až 40 % hmotnosti tabletového jadra.

Pri ďalšom rozpracovaní priestorovo oneskorených sertralinových dávkovacích foriem sú pH závislé potiahnuté perličky, to je perličky s priemerom 0,4 až 2,0 mm, obsahujúce sertralin plus nosič, potiahnuté jedným alebo viacerými z hore uvedených pH-senzitívnych polymérov. Potiahnuté perličky môžu byť uložené v tobolke, alebo môžu byť zlisované do tablety, pričom je potrebné sa vyvarovať poškodeniu polymérneho povlaku na jednotlivých perličkách počas lisovania tabliet. Výhodné potiahnuté perličky sú tie, ktoré vykazujú v podstate nulové uvoľnenie (to je menšie ako 10 %) sertralinu z dávkovacej formy, ako bolo skôr diskutované, kým tieto perličky neopustia žalúdok, čím sa zaistí, že sa minimálne množstvo sertralinu uvoľní v žalúdku.

Povlak môže zahŕňať od 5 % do 200 % hmotnosti nepotiahnutého perličkového jadra. Výhodne povlak zahŕňa od 10% do 100% hmotnosti perličkového jadra.

V ďalšom rozpracovaní multičásticovej priestorovej oneskorenej sertralinovej dávkovacej formy, pH závislej potiahnutej častice dávkovacia forma obsahuje malé sertralinové plus nosičové častice od 0,1 do 0,4 mm v ich priemere, častice sú potiahnuté jedným alebo viacerými z hore uvedených pH-senzitívnych polymérov.

Potiahnuté častice môžu byť použité na výrobu jednotkových dávkovacích balení alebo môžu byť uložené do tobolky alebo môžu byť zlisované do tablety so zabezpečením vyvaroviania sa poškodenia polymérneho povlaku na jednotlivých ča19 šticiach počas lisovaní tabliet. Výhodné potiahnuté častice sú tie, ktoré nevykazujú v podstate žiadne uvoíňovanie sertralinu z dávkovacej formy (tzn. menej ako 10 %), kým častice neopustia žalúdok, čím sa zaistí, že sa minimálne množstvo sertralinu uvolní v žalúdku. Sú tiež zahrnuté zmesi pH-senzitívneho polyméru s vo vode nerozpustným polymérom. Výhodné sertralin obsahujúce častice sú potiahnuté množstvom polyméru zahŕňajúcom 15 % až 200 % hmotnosti nepotiahnutého sertralin obsahujúceho časticového jadra.

Zmesi pH-senzitívneho polyméru s vo vode nerozpustným polymérom sú tiež zahrnuté. Sertralin obsahujúce tablety a častice a perličky môžu byt potiahnuté zmesou polymérov, ktorej rozpustnosti sa menia pri rôznych pH. Napríklad výhodné povlaky zahŕňajú Eudragit-L alebo zmes od 9:1 do 1:4 Eudragit-L:Eudragit-S.

Ďalšie rozpracovanie priestorovo oneskorených sertralinových dávkovacích foriem tvorí modifikácie pH-závislej potiahnutej tablety, pH-závislé potiahnutej perličky a pH-závislej potiahnutej častice. Sertralin obsahujúce jadro tablety, perličky alebo častice, sa najskôr potiahne bariérovým povlakom a potom sa potiahne pH-závislým povlakom. Funkciou bariérového povlaku je oddeliť sertralin od pH-závislého povlaku. Pretože sertralin je zásada, hydratácia sertralinu v jadre môže slúžiť na zvýšenie pH v mikroprostredí pHzávislého povlaku, čím sa predčasne iniciuje priepustnosť alebo rozpustnosť pH-závislého povlaku, čo vedie k predčasnému uvoľneniu určitého množstva alebo celej sertralinovej dávky v žalúdku. Bariérový povlak zabraňuje takémuto predčasnému uvolňovaniu.

Vhodné bariérové povlaky sú tvorené z vo vode rozpustných materiálov ako sú cukry, ako je sacharóza, alebo vo vode rozpustné polyméry, ako je hydroxypropylcelulóza, hydroxypropyl20 metylcelulóza a podobne. Hydroxypropylcelulóza a hydroxypropylmetylcelulóza a polyvinylpyrolidón majú prednosť. Bariérový povlak môže obsahovať od 1 % do 20 %, výhodne od 2 % do 15 % hmotnosti z nepotiahnutej sertralin obsahujúcej tablety, perličky alebo časticového jadra.

V ďalšom rozpracovaní priestorovo oneskorenej sertralinovej dávkovacej formy je roztok alebo suspenzia alebo prášok sertralinu v rozpúšťadle zapuzdrený vo vodorozpustnej tobolke ako je tvrdá alebo mäkká želatínová tobolka ako je známe v stave techniky a táto tobolka sa potiahne pH-závislým polymérom ako je opísané hore pre ”pH-závislé potiahnuté tablety.

Pri príprave sertralinových roztokov na zapuzdrenie sa môžu použiť rozpúšťadlá ako sú triglyceridové oleje a glykoly. Užitočné a výhodné sertralinové rozpúšťadla sú uvedené v bežne postúpenej súbežnej provizórnej prihláške (Pfizer registračná značka 9838JTJ) podanej v rovnakom čase s touto prihláškou, tu sa začleňuje formou odkazu. Vhodné a výhodné rozpúšťadlá sú tiež uvedené ďalej.

Výhodné rozpúšťadlá sú s vodou nemiešatelné rozpúšťadlá zahrňujúce s vodou nemiešatelné oleje, vrátane triglyceridových rastlinných olejov ako je saflorový olej, sezamový olej, olivový olej, kukuričný olej, ricínový olej, kokosový olej, bavlníkový olej, sójový olej a podobne. Sú tiež zahrnuté syntetické a polosyntetické triglyceridové oleje so stredným reťazcom, ako sú oleje predávané pod ochrannou známkou Miglyol^R (Huls America, Piscataway, New Yersey, alebo Captex^R (Abitec Corp., Columbus, Ohio). Príklady triglyceridov kaprylovej/ kaprínovej kyseliny (Miglyol-810, Miglyol-812, Captex-300, Captex-355) a triglyceridov kaprylovej/kaprínovej/linoleovej kyseliny (Miglyol-818). Tiež sú zahrnuté triglyceridové oleje s dlhým reťazcom ako je trioleín a iné triglyceridy so zmesou reťazca, ktoré sú kvapalné pri teplote miestnosti.

S vodou nemiešateíné rozpúšťadlá tiež zahŕňajú monoglyceridy a triglyceridy, ktoré sa predávajú pod ochrannými známkami Capmul^R (ABITEC, Columbus, Ohio) a Imwitor¹* (Huls America, Piscataway, New Jersey). Príkladmi sú monooleín (Capmul-GMO), mono a diglyceridy oktánovej a dekánovej kyseliny (Imwitor-742, Capmul-MCM), a monooktanoin (Imwitor-308) a podobne.

Výhodné oleje sú kvapalné pri teplote miestnosti. Výhodné mono-, di-, a triglyceridy sú tie, ktoré majú priemernú dĺžku acylového reťazca C₄-C₁₈.

Užitočné vehikulá ďalej zahŕňajú rôzne kvapalné estery krátkoretazcových alkoholov ako je propylénglykolester, kaprylovej alebo kaprínovej kyseliny (Miglyol-840, Captex-200). Mastné kyseliny, ktoré sú kvapalné pri teplote miestnosti alebo teplote tela ako je kaprylová kyselina, kaprínová kyselina, laurová kyselina, olejová kyselina alebo linoleová kyselina, sú tiež užitočné.

Ďalej užitočné vehikulá zahŕňajú polotuhé vehikulá, ako sú vehikulá podávané pod ochrannou známkou Gelucire^R. Príklady sú PEG-32-glyceryllaurát (Gelucire 44/14), a glycerolové estery mastných kyselín (Gelucire 33/01).

Ďalšie užitočné vehikulá tiež zahŕňajú povrchovo aktívne látky a emulgátory, ktoré majú mat schopnosť rozpúšťať sertralin. Tieto povrchovo aktívne látky a emulgátory tvoria mycely, keď sa zmiešajú s vodným médiom. Príklady sú Polysorbat-80, nonylfenoxypolyoxyetylény, dioktylsulfosukcinát sodný, PEG-6 glycerylmonooleát (Labrafil M-1944-CS), PEG-6 glyceryllinoleát (Labrafil M-2125-CS) a podobne. Výhodné vehikulá sú tie, ktoré môžu rozpúšťať sertralin alebo jednu z jeho farmaceutický akceptovateíných solí pri koncentrácii

16,7 mgA/ml alebo väčšej. Určité zapuzdrovacie vehikulá majú vyššiu kapacitu ako iné pre udržanie sertralinu v roztoku po tom, čo je formulácia zmiešaná so simulovaným gastrointestinálnym obsahom.

Výhodnejšie vehikulá sú tie, ktoré inhibujú zrážanie sertralinu v prítomnosti buď O,1N HCI alebo fosfátom tlmeného soľného roztoku, pH 5,8. Tieto zapuzdrovacie vehikulá sú výhodnejšie, pretože minimalizujú zrážanie alebo gélovanie sertralinu v prostredí použitia, tzn. pri gastrointestinálnom priechode, čím maximalizujú rýchlosť, sa ktorú sa sertralin môže objaviť v krvnom riečišti po dávkovaní.

Dokonca, i keď výhodné vehikulá neúplne alebo takmer neúplne bránia zrážaniu sertralinu, keď je zmiešaný s chloridmi obsahujúcimi modelové fyziologické tekutiny, akýkoľvek účinok na rýchlosť zrážania sertralinu je výhodný. In vivo intestinálna stena má vysokú kapacitu pre rýchle absorbovanie sertralinu, čo sa prejavuje vysokou konštantou absorpčnéj rýchlosti (ARC). Akákoľvek formulácia, ktorá pomáha udržať sertralin v roztoku, i keď dočasne, bude užitočná, pretože zrážanie a absorpcia súťažia o dostupný rozpustný sertralin.

Výhodnejšie vehikulá podľa tohto kritéria sú rastlinné oleje ako je saflorový olej a olivový olej, triglyceridy so stredným reťazcom, ako sú kaprylové/kaprínové triglyceridy, mono- a diglyceridy zahŕňajúce stredne reťazcové mono- a diglyceridy, acylované polyoly ako je propylénglykoldikaprylát/ kaprát, mastné kyseliny ako je olejová kyselina a surfaktanty ako je polysorbát-80.

Najvýhodnejšie vehikulá sú tie, ktoré inhibujú zrážanie sertralinu v O,1N HCI a vo fosfátom tlmenom soľnom roztoku, pH 5,8. Zahŕňajú stredne reťazcové triglyceridy, ako sú kapry lové/kaprínové triglyceridy, mono- a diglyceridy zahŕňajúce strednereťazcové mono- a diglyceridy, acylované polyoly, ako je propylénglykoldikaprylát/kaprát, mastné kyseliny ako je kyselina olejová a surfaktanty ako je polysorbát-80.

Najvýhodnejšie vehikulá majú kapacitu rozpúšťať: sertralinhydrochlorid v prostredí použitia, čím sa minimalizuje zrážanie tejto soli v chloridy obsahujúcom fyziologickom roztoku bez ohľadu, či sertralin bol pôvodne dávkovaný ako voľná báza, hydrochloridová soľ alebo iná farmaceutický akceptovateľná soľ.

Najvýhodnejšie vehikulá vykazujú rozpustnosť sertralinovej hydrochloridovej soli väčšiu ako 0,3 mgA/ml (na inhibíciu zrážania sertralinu vo fyziologických tekutinách) navyše k vykazovaniu rozpustnosti sertralinu vyššej ako 16,7 mgA/ml pre akúkoľvek formu sertralinu (na umožnenie dávkovania 10 mgA alebo viac v 0,8 ml želatínovej tobolke).

S vodou nemiešateľné rozpúšťadlá môžu byť zmiešané s povrchovo aktívnymi látkami a emulgátormi, aby sa spôsobila spontánna tvorba malých alebo mikroskopických vehikulových kvapôčok (napríklad mikroemulzií) kečť sa s vodou nemiešateľné rozpúšťadlo/emulgátorové vehikulum zmieša s vodou ako v gastrointestinálnom trakte.

Takéto zmesi zahŕňajú triglyceridy mono- a diglyceridov s polysorbátmi, napríklad zmesi Capmul-MCM a polysorbátu-80, alebo zmesi Miglyol-812 a polysorbátu-80 v pomeroch od 99:1 do 50:50.

Ďalšie užitočné zmesi zahŕňajú zmesi mono-, di- a triglyceridov s polysorbátmi, napríklad Capmul-MCM/Miglyol-812/ polysorbát-80, v ktorom Capmul-MCM vytvára 40 až 80 % vehikulá so zvyškom, ktorým je akákoľvek kombinácia Miglyol-812 a polysorbátu-80. Ďalšie užitočné zmesi zahŕňajú rastlinný olej a surfaktant, napríklad olivový olej/polysorbát-80 v pomeroch

99:1 až 50:50 alebo kukuričný olej/Labrafil-M-2125-CS v pomeroch 99:1 až 50:50.

Polyetylénglykoly a iné s vodou miešatelné sertralinové rozpúšťadlá, napríklad glycerín, etanol, propylénglykol, môžu byť zahrnuté v množstve až do 30 % vehikula, aby sa optimalizovala rozpustnosť sertralinu vo vehikule, alebo na zvýšenie viskozity vehikula na pomoc pri plnení tobolky. Roztoky sertalinu vo vehikulách typov opísaných hore sa zapuzdria do mäkkých želatínových toboliek alebo sa zapuzdria do tvrdých želatínových toboliek. Kedf sa zapuzdruje do tvrdých želatínových toboliek, je výhodné, aby šev medzi dvoma tobolkovými puzdrovými časťami bol utesnený napríklad prúžkom želatíny, aby sa predišlo úniku. Zapuzdrenie v mäkkej želatíne je dobre známe a je opísané v stati Teória a prax industriálnej farmácie, od L. Lachmana a H. Liebermana a J. Kaniga, Lea a Febigera ako vydavatelov.

pH-senzitívny polymér môže byť akýkoľvek polymér už uvedený, napríklad, ale bez obmedzenia, na ftalát acetátu celulózy, ftalát polyvinylacetátu, ftalát hydroxypropylmetylcelulózy, kopolyméry metakrylovej kyseliny a metylmetakrylátu, kopolyméry obsahujúce akrylovú kyselinu a aspoň jeden ester akrylovej kyseliny.

Povlak sertralin obsahujúcich tabliet, perličiek, toboliek a častíc môže byť zhotovený pomocou zariadenia známeho zo stavu techniky. Napríklad sertralin obsahujúce tabletové jadrá a tobolky môžu byt potiahnuté panvovým poťahovacím strojom ako je Hi-Coater (Freund Corp.) alebo Accela-Cota (Manesty Corp., Liverpool). Sertralin obsahujúce perličky a častice sa výhodne poťahujú pomocou potahovacieho stroja s fluidnou vrstvou ako je Wurster poťahovací stroj, pri využití potahovacieho zariadenia dostupného napríklad od firmy Glatt Corporation, (Ramsey, N.J.). Perličky môžu byt tiež potiahnuté po25 mocou rotačného granulátoru ako je CF-granulátor dostupný od firmy Freund Corp.

Výhodne, pretože pH-spúštané priestorové oneskorené prostriedky majú mechanizmus na vnímanie, že prostriedok opustil žalúdok, variabilita medzi pacientmi v žalúdočnom vyprázdňovaní nemá významný vplyv.

Priestorovo oneskorené enzýmom spúšťané dávkovacie formy

V ďalšom rozpracovaní priestorovo oneskorené sertralinové dávkovacie formy, enzýmom spúšťaný podporený kvapalný membránový prostriedok zahŕňa sertralin formulovaný v dávkovacej forme typu opísaného v Medzinárodnej prihláške PCT/US93/07463, publikovanej ako WO 94/12159 9. júna 1994, ktorá je tu začlenená formou odkazu. Toto rozpracovanie má všeobecne formu tabliet bezprostredného uvoíňovania alebo multičastíc (perličiek) obsahujúcich sertralin plus nosič, mikroporéznu hydrofóbnu membránu, ktorá aspoň čiastočne, výhodne úplne, obklopuje tabletu alebo perličku, a hydrofóbne kvapaliny vtiahnuté v póroch tejto membrány.

Alternatívne sertralin plus nosič môžu byť začlenené do tobolkového puzdra, ktoré zahŕňa mikroporéznu hydrofóbnu membránu s hydrofóbnou kvapalinou vtiahnutou do pórov tobolkového puzdra. Hydrofóbna kvapalina je v podstate nepriepustná ako k vodnému prostrediu, tak pre sertralinovú tabletu alebo formuláciu perličkového jadra. Hydrofóbna kvapalina je schopná zmeny tak, že sa stáva priepustnou pre vodné prostredie alebo sertralinovú formuláciu. Po požití tejto formulácie cicavcom vrátane človeka, sa sertralin uvolňuje do gastrointestinálneho systému oneskorene, až potom čo dávková forma opustila žalúdok a pohybuje sa do tenkého čreva.

V sertralinovom enzýmom spúšťanom podpornom kvapalinovom membránovom prostriedku je vtiahnutá hydrofóbna kvapalina taká kvapalina, ktorá podlieha zmene, ktorá je enzymaticky katalyzovaná pri priechode tenkým črevom a nie v žalúdku, takže póry sa stanú priepustné pre vodu a sertralin. Jadro môže prípadne obsahovať osmagent, napúčací alebo porušovací materiál za účelom urýchliť uvolnenie sertralinu ako náhle dávkovacia forma prešla do tenkého čreva.

Exemplárnymi hydrofóbnymi kvapalinami sú triglyceridy, mastné anhydridy, estery mastných kyselín cholesterolu, estery hydrofóbnych aminokyselín a podobne. Výhodné triglyceridy zahŕňajú trioleín, trikaprylín, trilaurín, olivový olej, palmový olej, kokosový olej, olej zo sezamových semien, kukuričný olej, arašídový olej, sójový olej a podobne.

Výhodné anhydridy mastných kyselín zahŕňajú anhydrid kyseliny kaprylovej, anhydrid kyseliny laurovej, anhydrid kyseliny myristovej a podobne. Môžu byt použité zmesi hydrofóbnych kvapalín.

Príkladnými materiálmi pre mikroporéznu hydrofóbnu podpiernu membránu zahŕňajú estery celulózy, polykarbonáty, polyalkény, polystyrény, polyvinylestery, polysiloxány, polyakryláty a polyétery. Výhodné hydrofóbne mikroporézne membrány s vtiahnutou hydrofóbnou kvapalinou sú membrány nepriepustné pre sertralin, kým gastrointestinálne enzýmy neskatalyzovali zmenu hydrofóbneho oleja ako je opísané číalej.

V prostredí použitia, tzn. pri priechode tenkým črevom, lipázy a esterázy rozkladajú hore uvedené hydrofóbne oleje, uvoΪňujú surfaktantové produkty v póroch mikroporéznej membrány tohto rozpracovania, čím sa vytvoria vodné kanálky cez ktoré sertralin v jadre prostriedku môže unikať cez mikroporéznu hydrofóbnu podpiernu membránou. Uvoínenie sertralinu sa môže vyskytovať jednoduchou difúziou, osmotickým čerpaním, osmotickým praskaním alebo praskaním vplyvom prítomnosti napúčacieho materiálu napríklad hydrogélu v sertralin obsahujúcom jadre tohto prostriedku.

I

V sertralinovom enzýmom spúšťanom podpornom kvapalinovom membránovom prostriedku, ako je uvedené hore, môžu byť použité hydrofóbne oleje, ktoré sú substráty proteázy tenkého čreva ako je karboxypeptidáza a chymotripsín. Príkladmi olejov sú deriváty hydrofóbnych esterov aminokyselín.

V ďalšom rozpracovaní priestorovo oneskorenej sertralinovej dávkovacej formy sú sertralinové tablety, tobolky, perličky alebo prášky pokryté povlakom, ktorý obsahuje komponenty, ktoré sú enzymaticky degradované enzýmami pri priechode tenkým črevom ale nie pri priechode žalúdkom. Tento povlak obsahuje vosky alebo triglyceridy prírodného alebo syntetického pôvodu, ktoré sú tuhé pri telesnej teplote.

Vo výhodných rozpracovaniach 2 až 20 % materiálu, ktorý je kvapalný pri telesnej teplote a ktorý je degradovaný enzýmami tenkého čreva (napríklad tripsínom, chýrnatripsinom, elastázou, lipázou), je zahrnutý. Vhodné enzymaticky labilné kvapaliny sú tie, ktoré sú opísané hore pre enzýmom spúšťaný podporný kvapalinový membránový prostriedok. Výhodné voskové povlaky sa aplikujú v 3 až 20 % hmotnosti nepotiahnutej sertralinovej tablety, tobolky, perličky alebo prášku.

Prechodne oneskorené dávkovacia formy

V prvom rozpracovaní prechodne oneskorených sertralinových dávkovacích foriem, rozpadový osmotický jadrový prostriedok, sertralin je začlenený v osmotickom rozpadovom prostriedku, ktorý zahŕňa tabletové jadro alebo perličkové jadro obsahujúce sertralin a jeden alebo viac osmagentov. Prostriedky tohto typu sú všeobecne opísané v US patente 3 92 741 pôvodca Bakera, ktorý je tu začlenený odkazom.

Príklady osmagentov sú cukry, ako je glukóza, sacharóza, mannitol, laktóza a podobne, a soli ako je chlorid sodný, chlorid draselný, uhličitan sodný a podobne, vodorozpustné kyseliny ako je kyselina vínna, kyselina fumarová a podobne.

Sertralin obsahujúce tabletové jadro alebo perličkové jadro je potiahnuté polymérom, ktorý tvorí polopriepustnú membránu, tzn. membránu, ktorá je priepustná pre vodu, ale je nepriepustná pre sertralin. Príklady polymérov, ktoré vytvárajú polopriepustnú membránu sú acetátcelulózy, butyrát acetátu celulózy a etylcelulóza, výhodne acetátcelulózy. Roztopená zmes polyetylénglykolu, napríklad polyetylénglykolu-6000 a hydrogenovaného oleja, napríklad hydrogenovaného ricínového oleja, môže byt použitá ako povlak, ako je opísané pre izoniazidové tablety od Yoshina (Capsugel Symposia Šerieš, Current Status on Targeted Drug Delivery to the Gastrointestinal Tract, 1993, str. 185-190).

Výhodné polopriepustné povlakové materiály sú estery celulózy a étery celulózy, deriváty polyakrylovej kyseliny, ako sú polyakryláty a estery polyakrylátov a polyvinylalkoholy a polyalkány ako je kopolymér etylén-vinylalkohol. Osobitne výhodné sú polopriepustné povlakové materiály, ktorými sú acetát celulózy a butyrát acetátu celulózy.

Keď sa potiahnutá tableta alebo perlička rozpadavého osmotického jadrového rozpracovania uloží vo vodnom prostredí použitia, voda prechádza polopriepustnou memebránou do jadra, rozpúšťa časť sertralinu a osmagentu, čím sa vyvolá koloidný osmotický tlak, ktorý vedie k rozpadu semipermeabilnej membrány a uvoľňuje sertralin do vodného prostredia. VoΪbou perličkového alebo tabletového rozmeru jadra a geometriou, iden29 titou a kvantitou osmagentu a hrúbkou polopriepustnej membrány, môže byt upravovaný čas priechodu medzi uložením dávkovacej formy do vodného prostredia použitia a uvoľnením uzavretého sertralinu.

Odborníci v odbore ocenia, že zvýšenie pomeru povrch:objem dávkovacej formy a zvýšenie osmotickej aktivity osmagentu slúži k zníženiu času oneskorenia, zatiaľ čo zvýšenie hrúbky povlaku zvýši čas oneskorenia.

Výhodné osmoticky rozpadavé prostriedky tohto vynálezu sú tie, ktoré vykazujú v podstate žiadne uvoľnenie sertralinu (tzn. menšie ako 10 %) z dávkovacej formy, kým táto dávkovacia forma neopustí žalúdok, čím sa zaistí, že minimálne množstvo sertralinu sa uvoľní v žalúdku. Rozpadová osmotická jadrová tableta alebo perlička má tabletové alebo perličkové jadro, ktoré môže obsahovať od 15 do 80 % sertralinu, 5 až 60 % osmagentu ako je opísané hore a 5 až 20 % iného farmaceutického pomocného prostriedku, ako sú spojivá a lubrikanty.

Polopriepustný membránový povlak na tablete, výhodne povlak acetátu celulózy, je prítomný v hmotnosti zodpovedajúcej od 2 % do 30 % a výhodne od 3 % do 20 % hmotnosti tabletového jadra. Polopriepustný membránový povlak na perličke, výhodne povlak acetátu celulózy je prítomný v hmotnosti zodpovedajúcej od 2 % do 80 %, výhodne od 3 % do 40 % hmotnosti jadra perličky.

Rozpadavý osmotický jadrový prostriedok nemá žiadny mechanizmus na zistenie, že prostriedok opustil žalúdok a vstúpil do tenkého čreva. Takéto prostriedky tohto typu sú prechodne oneskorenými prostriedkami, tzn. prostriedkami, ktoré uvoľňujú sertralin vo vopred stanovenom čase po vstupu do vodného prostredia, tzn. po prehltnutí.

V lačnom stave nepožívateľné nedezintegrujúce tuhé látky, ako je rozpadavý osmotický jadrový prostriedok tohto vynálezu sa vyprázdni zo žalúdku počas fázy III interdigestívneho migračného myoelektrického komplexu (IMMC), ktorý sa u človeka vyskytuje približne každé 2 hodiny. V závislosti od tohto štádia IMMC v čase dávkovania v lačnom stave môže rozpadavý osmotický jadrový prostriedok opustiť žalúdok takmer bezprostredne po dávkovaní alebo až po 2 hodinách po dávkovaní. V najedenom stave nestráviteľné nedezintegrujúce tuhé látky, ktoré majú menší priemer ako 11 mm, sa vyprázdňujú pomaly zo žalúdku s obsahom jedla (Khosla a Oavis, Int. J. Pharmaceut. 62 (1990) R9-R11).

Keď je nestráviteľná alebo nedezintegrujúca tuhá látka väčšia ako 11 mm v priemere, tzn. asi rozmer typickej tablety, bude zadržovaná v žalúdku počas trvania stravovania jedla a bude odchádzať zo žalúdku počas fázy III IMMC po tom, čo celé jedlo bolo strávené a opustilo žalúdok.

Rozpadavý osmotický jadrový prostriedok, ktorý uvoľní sertralin počas 10 minút až 2 hodín po pozrení, znižuje sertralinový T_max a tiež výskyt a závažnosť nevoľnosti, opätovného vracania a hnačky v populácii pacientov, ktorým sa podáva sertralin v takomto prostriedku.

Výhodný rozpadavý osmotický jadrový prostriedok začína uvoľňovať sertralin počas 15 minút až 1,5 hodiny po vstupu do vodného prostredia, tzn. po požití, čo je spoľahlivejšie zaistenie, že prostriedok uvoľňuje sertralin mimo žalúdok, ked sa dávkuje v lačnom stave.

V ďalšom rozpracovaní prechodne oneskorenej sertralinovej dávkovacej formy rozpadavom potiahnutom napúčavom jadre sa tableta obsahujúca sertralin pripraví tak, že tiež obsahuje až 70 % napúčavého materiálu, ako je napúčavý koloid (na31 príklad želatína), ako je opísané v Milosovichovi, US patent číslo 3 247 066, na ktorý sa tu odkazuje.

Výhodné napúčavé jadrové materiály sú hydrogély, napríklad hydrofilné polyméry, ktoré viažu vodu a napúčajú, ako sú polyetylénoxidy, deriváty akrylovej kyseliny ako je polymetyl metakrylát, polyakrylamidy, polyvinylalkohol, poly-N-vinyl-2pyrolidón, karboxymetylceluluóza, škroby a podobne. Výhodné napúčavé hydrogély pre toto rozpracovanie sú polyetylénoxidy, zositované polyakryláty a karboxymetylcelulóza.

Koloid/hydrogél-obsahujúca sertralin-obsahujúca jadrová tableta alebo perlička je potiahnutá aspoň čiastočne poloprie pustnou membránou. Príklady polymérov, ktoré vytvárajú polopriepustnú membránu sú acetát celulózy a butyrát acetátu celu lózy a etylcelulóza.

Roztopená zmes polyetylénglykolu, napríklad polyetylénglykolu-6000 a hydrogenovaného oleja, napríklad hydrogenovaného ricínového oleja môže byť použitá ako povlak, ako je opi sané pre izoniazidové tablety Yoshinom (Capsugel Symposia Šerieš, Current Status on Tageted Drug Delivery to the Gastrointestinal Tract, 1993, str. 185-190).

Výhodné polopriepustné povlakové materiály sú estery celulózy a étery celulózy, deriváty polyakrylovej kyseliny ako sú polyakryláty a polyakrylátové estery a polyvinylalkoholy a polyalkény ako je etylénvinylalkohol vo forme kopolyméru. Osobitne výhodné polopriepustné povlakové materiály sú acetát celulózy a butyrát acetátu celulózy.

Keď potiahnutá tableta alebo perlička majúca rozpadavé potiahnuté napúčavé jadro je uložená vo vodnom prostredí použitia, voda prechádza cez polorozpustnú membránu, jadro napúča a vedie k rozpadu polopriepustnej membrány a uvoľneniu sertralinu do vodného prostredia. Voľbou perličky alebo rozmeru jadra teblety a geometriou, identitou a množstvom napúčavého prostriedku a hrúbkou polopriepustnej membrány sa môže voliť čas zdržania medzi uložením dávkovacej formy do vodného prostredia použitia a uvoľnením uzavretého sertralinu. Výhodné rozpadavé potiahnuté napúčavé jadrové prostriedky tohto vynálezu sú tie, ktoré vykazujú v podstate žiadne uvoľnenie sertralinu z dávkovacej formy, kým dávkovacia forma neopustí žalúdok, čím sa zaisťuje, že sa minimálne množstvo sertralinu uvoľní v žalúdku.

Rozpadavá potiahnutá tableta s napúčavým jadrom alebo perlička majú tabletové alebo perličkové jadro, ktoré môže obsahovať od 15 do 80 % sertralinu, 15 až 80 % napúčavého materiálu, napríklad hydrogélu, 0 až 15 % prípadného osmagentu a 5 až 20 % iných farmaceutických pomocných prostriedkov, ako sú spojivá a lubrikanty. Polopriepustný membránový povlak na tablete, výhodne povlak acetátu celulózy je prítomný v hmotnosti zodpovedajúcej od 2 do 30 %, výhodne od 3 do 20 % hmotnosti tabletového jadra. Polopriepustný membránový povlak na perličke, výhodne povlak acetátu celulózy je prítomný v hmotnosti zodpovedajúcej od 2 % do 80 %, výhodne od 3 % do 40 % hmotnosti jadra perličky.

Rozpadavý potiahnutý prostriedok s napúčavým jadrom nemá žiadny mechanizmus na zistenie, že tento prostriedok opustil žalúdok a vstúpil do tenkého čreva. Tak prostriedky tohto typu uvoľňujú obsah sertralinu vo vopred stanovenom čase po vstupe do vodného prostredia, tzn. po prehltnutí ako bolo skôr diskutované pre rozpadavé prostriedky s osmotickým jadrom a rovnaké úvahy a preferencie sa aplikujú pri príprave rozpadavo potiahnutých prostriedkov s napúčavým jadrom.

Vo výhodnom rozpracovaní prechodne oneskorenej sertralinovej dávkovacej formy sa tablety bezprostredne uvoľňovaného sertralinu, perličky alebo častice pripravia, aby slúžili ako jadrá, ktorá sú potiahnuté vo vode rozpustnou a/alebo vo vode dezintegrovateľnou zdržiavacou vrstvou.

Výhodné zdržiavacie povlaky obsahujú hydroxypropylcelulózu (HPC), hydroxypropylmetylcelulózu (HPMC), polyetylénoxid a polyvinylpyrolidón. Pre tablety môže byť tento povlak urobený v tabletovacom povlakovom zariadení ako je HCT-30,

HCT-60 alebo HCT-130 poťahovacie zariadenie (Freund Inc.).

Tablety sú potiahnuté vodným roztokom HPMC alebo iným vhodným polymérom na konečný povlak s hmotnosťou 5 až 50 % celkovej hmotnosti potiahnutej tablety. Väčšie povlakové hmotnosti dávajú dlhšie oneskorenie pred iniciáciou sertralinu uvoľneného do prostredia použitia (gastrointestinálny priechod). Čas zdržania môže byt tiež zvýšený začlenením malých až stredných množstiev špatné vo vode rozpustných polymérov (vrátane, ale bez obmedzenia na etylcelulózu (EC), acetát celulózy (CA), butyrát acetátu celulózy) do povlakovéj formulácie.

Napríklad povlaková formulácia sa môže skladať z 95:5 HPMC.-EC až 50:50 HPMC:EC, alebo 95:5 HPMC.-CA do 50:50 HPMC.-CA.

V prípade takýchto zmesových polymérových povlakových systémov môže byť nutné nastaviť zloženie rozpúšťadla, aby rozpustilo zmes vo vode rozpustných a špatné vo vode rozpustných polymérov. Napríklad zmesi acetónu a vody alebo etanolu a vody môžu byť použité podľa potreby. Perličky a častice môžu byť podobne potiahnuté použitím povlakového zariadenia s fluidnou vrstvou ako je GlattGPCG-5 poťahovacie zariadenie.

Pre perličky povlak zahŕňa 10 % až 100 % hmotnosti nepotiahnutého perličkového jadra. Pre sertralinové častice povlak zahŕňa od 15 do 200 % hmotnosti nepotiahnutého perličkového jadra.

V ďalšom rozpracovaní prechodne oneskorenej sertralinovej dávkovacej formy sa roztok alebo suspenzia sertralinu v rozpúšťadle zapuzdri do mäkkej alebo tvrdej želatínovej tobolky, ktorá sa potom potiahne vo vode rozpustným a/alebo vo vode dezintegrovateľným polymérom, ako je opísané hore pre povlak iných typov jadier. Užitočné a výhodné rozpúšťadlá pre sertralin zahŕňajú všetky také, ktoré boli uvedené hore pre použitie priestorovo oneskorených zapuzdrených roztokov. Povlak obsahuje polyméry ako je hydroxypropylcelulóza, hydroxypropylmetylcelulóza, polyetylénoxid, polyvinylpyrolidón, acetát celulózy a etylcelulózu.

Odborníci v odbore ocenia, že rôzne potiahnuté sertralinové tablety, perličky a časticové formulácie opísané hore, môžu byt potiahnuté na štandardných poťahovacích zariadeniach ako je panvové poťahovacie zariadenie (napríkad Hi-Coater dostupný od firmy Freund Corp., Accela-Cota dostupný od firmy Manesty, Liverpool), poťahovacie stroje s fluidnou vrstvou, napríklad Wurster poťahovacie zariadenie (dostupné od firmy Glatt Corp., Ramsey, N.J. a Aeromatic Corp., Columbia, M. D.) a rotačných granulátoroch, napríklad CF-Granulator (dostupný od firmy Freund Corp.). Jadrové tablety sa vyrábajú na štandardných tabletovacích lisoch ako je Kilian lis. Sertralin obsahujúci perličky a častice sa vyrábajú v granulátoroch s fluidnou vrstvou, rotačných granulátoroch a vytlačovačoch/ sféronizátoroch.

Vo výhodných rozpracovaniach tohto vynálezu sa sertralin rozpúšťa rýchlo po priestorovom zdržaní alebo priechodnom zdržaní, aby sa dosiahol krátky T_max ako je to len možné za účelom urýchlenia terapeutickej účinnosti. Keď sa formulujú dávkovacie formy oneskoreného uvoľňovania, môže byť výhodné využitie vysoko rozpustnej soli, ktorej formulácia inak zvyšuje rozpustnosť sertralinu, alebo kombinácie ako je súhrnne referované ako vysoko rozpustná forma.

Ďalej je výhodné začlenenie excipientov, ktoré zvyšujú rýchlosť rozpúšťania sertralinu. Solubilizačné prostriedky a kompozície sú opísané v súbežnej provizórnej prihláške (Pfizer, registračná značka 9835JTJ) prihlásenej v rovnakom dátumu s touto prihláškou a začleňuje sa tu formou odkazu.

Nech vplyvom použitej soľnej formy alebo príslušného excipientu použitého v dávkovacej forme, vysoká rozpustnosť by mala pôsobiť vodnú rozpustnosť sertralinu aspoň 5 mg/ml. Vysoko rozpustná soľ alebo forma je výhodná, pretože (a) sa rozpúšťa rýchlejšie ako nízkorozpustné soli alebo formy (napríklad sertralinová bázy, sertralinhydrochlorid v neprítomnosti solubilizačných excipientov), a (b) vytvára vyššiu koncentráciu sertralinu pri gastrointestinálnom priechodu, čím sa získava vyšší koncentračný gradient sertralinu cez intestinálnu stenu, čo vedie k rýchlejšej absorpcii sertralinovej dávky.

Solubilizácia môže byt osobitne dôležitá pre sertralinové dávkovacie formy, ktoré sú určené k minimalizácii T_max, pretože niektoré formy sertralinu, najmä formy vysokorozpustných solí, môžu tvoriť gély v mnohých vodných roztokoch, osobitne tých roztokoch, ktoré obsahujú chloridové ióny, ako je to v gastrointestinálnom trakte.

Sertralinové gély môžu byt vytvorené jednoducho zavedením chloridových iónov do roztokov laktátu sertralinu alebo acetátu sertralinu. Podobné gély môžu byt vytvorené zavedením kyselín ako je kyselina vínna, alebo kombinácia kyselín a povrchovo aktívnych látok, ako je kyselina jantárová a laurylsulfát sodný do sertralinových roztokov. Avšak iné kyseliny a/alebo povrchovo aktívne zlúčeniny môžu vytvárať solubilizačné účinky, minima36 lizovať tvorbu gélu a vytvárať formulačný základ pre dodávanie sertralinu do vodných roztokov obsahujúcich chlóridové ióny ako sú intestinálne tekutiny.

Gélovanie sertralinu v niektorých formách je prekvapujúce a schopnosť určitých prídavkov predísť tomuto gélovaniu je ako prekvapujúca tak neočakávatelná.

Tak je výhodné vo formuláciách oneskoreného uvoľňovania použiť metódy na rýchle rozpúšťanie sertralinu v prostredí použitia. Jedna metóda vytvorenia rozpustnejšieho sertralinu je vytvoriť sertralinové soli, ktoré majú vyššiu rozpustnosť ako je laktát sertralinu, acetát sertralinu a aspartát sertralinu. Výhodné soli vykazujú rozpustnosti vo vode, ktoré sú viac ako dvakrát vyššie ako pre sertralin.HCI soľ, ktorá má rozpustnosť asi 3 mgA/ml.

Ďalšia metóda rozpúšťania sertralinu je použitie prostriedku označovaného tu ako solubilizačný prostriedok, ktorý aktuálne pôsobí k zvýšeniu a výhodne udržaniu rozpustnosti sertralinu (alebo jeho soli) v prostredí použitia vo vzťahu k rozpustnosti sertralinu v rovnakom prostredí použitia, keď solubilizačný prostriedok nie je prítomný.

Veľa vhodných solubilizačných prostriedkov tu môže byť zoskupených do niekoľkých širokých kategórií:

1. organické kyseliny a soli organických kyselín

2. parciálne glyceridy, tzn. menej ako úplne esterifikované deriváty glicerínu vrátane monoglyceridov a diglyceridov,

3. glyceridy,

4. deriváty glyceridov,

5. polyetylénglykolestery,

6. polypropylénglykolestery,

7. polyhydroxyalkoholové estery,

8. polyoxyetylénétery,

9. sorbitánestery,

10. polyoxyetylénsorbitanestery, a

11. karbonátové soli.

Množstvo solubilizačnýho prostriedku, ktoré by malo byť použité, závisí od príslušného solubilizačném prostriedku.

V prípade solubilizačných prostriedkov, ktorými sú organické kyseliny, môže byť množstvo solubilizátaru vyrátané ako pomer násobený množstvom sertralinu, ktoré má byť použito, pričom tento pomer je rozpustnosť organickej kyseliny k rozpustnosti soli sertralinu: (rozpustnosť organickej kyseliny alebo soli/rozpustnosť sertralinu alebo sertralinovej soli) násobený množstvom sertralinu, kde uvedené rozpustnosti sú v mg/ml. Hore uvedené vyjadrenie je približné a niektoré úpravy môžu byt výhodné pre optimalizáciu.

Všeobecne hore uvedený výraz dá množstvo, ktoré je plus alebo mínus 25 % z konečnej použitej hodnoty, hoci vyššie množstvo solubilizačného prostriedku môžu byť začlenené bez akejkolvek osobitnej dodatočnej výhody. Navyše soli organických kyselín môžu byť pridané na modifikáciu pH a/alebo rozpustnosti organickej kyseliny, čím sa účinne optimalizuje solubilizačný účinok týchto prostriedkov.

Pre iné typy uvedených solubilizačných prostriedkov, typicky bude množstvo solubilizačného prostriedku, ktorý je použitý v dávkovacej forme, 1 až 150 % hmotnostných z množstva použitého sertralinu, výhodne 1 až 100 %, výhodnejšie 3 až 75 %. Môžu byť použité množstvá solubilizačného prostriedku vyššie ako 150 %, hoci sa predpokladá, že vo väčšine prípadov sa tým nezíska žiadna osobitná výhoda.

Príklady organických kyselín vhodných v tomto vynálezu zahŕňajú jablčnú, citrónovú, erytorbovú, adipovú, glutámovú, aspartovú, maleínovú, akonitovú a askorbovú kyselinu. Výhodné kyseliny sú citrónová, erytorbová, askorbová, glutámová a aspartová. Soli organických kyselín ako sú soli kovov alkalických zemín (horčíka, vápnika) a soli alkalických kovov (lítia, draslíka, sodíka) sú tiež účinné rovnako ako zmesi organických kyselín a ich solí.

Vápenaté soli ako je uhličitan vápenatý, octan vápenatý, askorbát vápenatý, citrát vápenatý, kalciumglukonátmonohydrát, kalciumlaktobionát, kalciumgluceptát, kalciumlevulinát, kalciumpantotenát, kalciumproprionát, dibázický fosforečnan vápenatý a kalciumsacharát sú výhodné soli organických kyselín.

Príklady zlúčenín v ostatných uvedených kategóriách, ktoré boli uvedené hore, sú zhrnuté v tabulke 1.

Tabuľka 1

Solubilizačné prostriedky

Trieda	Príklady, chemický názov	Príklady, Obchodné označení (Výrobca)
parciálne glyceridy	glycerylmonokaprylat	Monocaprylin® (Sigma), Capmuí” MCM(Abrtec). Imwitor® 308 (Hiils)
	Cfl-C. n parciálne u glyceridy	Capmul® MCM (Abitec), Imwitor' 742 (Huls), Imwitor® 988 (Huls)
	glycerylmonooleát	Myverol® 18-99 (Eastman), Calgene0 GMO (Calgene), Capmul® GMO(Abitec)
	glyceryhnonolinoleat	Myveror 18-92 (Eastman)
	glycerylmonostearát	Imwitor® 191 (Hiils) Calgene® GSO(Calgene)
	glycerylmonolaurát	Imwitor® 312 (Hiils) Calgene® GLO (Calgene)
	glyrArylrti lanr-Át	Capmul® GDL (Abitec)
glyceridy	triacetín	Triacetin (Sigma)
glyceridové deriváty	PEG derivatizované glyceridy	Cremophor1 RH40, Cremophor® RH60 (BASF), Acconon CA5, CA-9, CA-15, W230, TGH (Abitec)
	polyglykolizované glyceridy	Gelucire® 44/14,42/12, 50/13, 53/10, 35/10, 48/09, 46/07, 62705, 50/02; Labrasol® (Gattefosse); Capmul® 3GO; 3GS, 6G2O, 6G2S, 10G40,10G10O (Abitec)
polyetylén- glykolestery	PEG 200 monolaurát PEG 400 monolaurát PEG 600 monolaurát	Calgene® 20-L, Calgene® 40-L, Calgene® 60-L
	PEG 200 monostearát PEG 400 monostearát PEG 600 monostearát	Calgene® 20-S, Calgene® 40-S, Calgene® 60-S
	PEG 200 dilaurát PEG 400 dilaurát PEG 600 dilaurát	Calgene® 22-L, Calgene® 42-L Calgene® 62-L
polypropylén- glykolestery	propylenglykol- dikaprylát	Captex® 200 (Abitec)
estery polyhydroxy.alkoholov-	dietylénglykol- monolaurát	Calgene® DGL

	propylénglykolmonolaurát	Calgene“ PGML
	askorbylpalmitát	Ascorbyl Palm'rtate (Sigma)
polyoxyetylén- étery	PEG lauryléter	Nonionic L-4 (Calgene)
	PEG stearyléter	Nonionic S-20 (Calgene), Myq 45, 52. i 53, 59 (Sigma) j
		1
sorbitánestery	sorbitánmonolaurát	Calgene“' SML, Span* 20 (Sigma) |
	sorbitanmonooleát	Calgene' SMO, Span“ 80 (Sigma) j
		1 1
polyoxyetylén- sorbitánestery	POE-20 sorbitánmonolaurát	Calgene“1 PSML-20, Span“ 20(Sigma), Tween 20 (Sigma), Capmuí® POE-L (Ab'rtec)
	POE-20 monooleát	Tween“ 80, PSMO-20 |
estery sacharidov	monolaurát sacharózy	Ryoto LW-1540 (Chem Service)
fosfolipidy	fcffatidylcholín	Lecithin (Sigma)
	zmesové fosfolipidy	Emphos D70-30C (Witco)
olokové kopolyméry	PEO-PPO blokové kopolyméry	Pluronic“ F-68, F127, L-62 (BASF)
polyetylén- glykoly	PEG 3350	rôzne zdroje

Navyše iné zlúčeniny vhodné ako solubilizačné prostriedky v tomto vynáleze sú etylpropionát, metylparabén, propylparabén, propylgalát, niacinamid, etylvanilín, paraaminobenzoová kyselina, butylovaný hydroxyanizol, imidurea a glycín. Tiež sa poznamenáva, že výhodné kompozície zahŕňajú zmesi organickej kyseliny s alebo bez zodpovedajúcej soli organickej kyseliny a jedného alebo viac z neorganických solubilizátorov uvedených hore alebo v tabuľke i.

Také sa poznamenáva, že všeobecne bolo zistené, že na to, aby bol solubilizátor účinnejší, mal by mať rozpustnosť vo vodnom prostredí použitia obsahujúcom chloridové ióny aspoň 1 mg/ml a výhodne viac ako 5 mg/ml.

Výhodná skupina solubilizačných prostriedkov navyše k vý hodným organickým kyselinám, ktoré boli skôr uvedené, zahŕňa tie, ktoré sú uvedené v tabuľke 2.

Tabuľka 2

Výhodné solubilizačné prostriedky

trieda	príklady, chemický názov	príklady, ochranné názvy (zdroj)
parciálne glyceridy	glycerylmono- kaprylát	Monocaprylin* (sigma), Capmur MCM(Abitec), Imwitor® 308 (Huls)
	Cg-C^O parciálne glyceridy	Capmuí MCM (Abitec), Imwitor' 742 (Huls), Imwitor® 988 (Huls)
	glycerylmono- stearát	Imwitor*' 191 (Huls) Calgene* GSO(Calgene)
	glyceryhnonolaurát	Imwitor' 312 (Huls) Calgene* GLO (Calgene)
glyceridy	triacetín	Triacetin* (Sigma)
sorbitánestery	sorbitanmonolaurát	Calgene** SML, Span* 20 (Sigma)
	sorOitanmonooleat	Calgene*1 SMO, Span* 80 (Sigma)
fosfôlipidy	fosfatidylcholín	Lecithin* (Sigma)
	zmesové fosfolipidy	Emphos D70-30C (Witco)
oloKove kopolymery	PEO-PFO ^blokové	Pluronic* F-68, F127, L-62 (BASF)
polyetylén- glykoly	PBG 3350	rôzne zdroje

Poznámka: komerčný predájci uvedené hore sú nasledujúce:

Abitec Corp. Janesville, WI

BASF, Parsippany, NJ

Calgene Chemical Inc. Skokie, IL

Chem Service, Inc., West Chester, PA

Huls America, Piscataway, NJ

Sigma, St. Louis, MO

Witco, Houston, TX

Výhodné kombinácie solubilizačných prostriedkov zahŕňajú (1) organickú kyselinu plus soľ rovnakej alebo rozdielnej organické kyseliny, (2) organickú kyselinu plus neiónový solubilizačný prostriedok ako je ktorýkoľvek z tých, ktoré sú uvedené v tabuľke 1 a (3) organickú kyselinu plus soľ rovnakej alebo rozdielnej organickej kyseliny plus neiónový solubilizačný prostriedok .

Osobitne výhodné jednotlivé solubilizačné prostriedky zahŕňajú kyselinu aspartovú, glycerolmonokaprylát, octan vápenatý, askorbovú kyselinu, citrónovou kyselinu, glutámovú kyselinu a uhličitan vápenatý. Aspartová kyselina, glycerolmonokaprylát a octan vápenatý sú najvýhodnejšie.

Tiež sú výhodné kombinácie výhodných kyselín a výhodných povrchovo aktívnych zlúčenín. Screeningový test vhodný na testovanie kandidátskych solubilizátorov na použitie spoločne so soľami sertralinu s nízkou rozpustnosťou, ako je sertralinhydrochlorid je uvedený cľalej v príkladoch uskutočnenia.

Výhodné rozpracovania formulácií s oneskoreným uvoľňovaním zahŕňajú perličkové jadro alebo tabletové jadro obsahujúce sertralinhydrochlorid a jednu alebo viac solubilizadných kyselín, výhodne maleínovú, L-aspartovú, vínnu, L-glutámovú, jablčnú, citrónovú, erytorbovú a adipovú kyselinu, výhodnejšie kyselinu jablčnú, citrónovú, erytorbovú a adipovú.

Výhodné rozpracovania formulácií s oneskoreným uvoíňovaním zahŕňajú perličkové jadro alebo tabletové jadro obsahujúce sertralinlaktát alebo sertralinacetát alebo sertralinaspartát a kyselinu ako je askorbová, erytorbová, citrónová, glutámová alebo aspartová. Výhodnejšia rozpracovania zahŕňajú sertralinlaktát alebo sertralinacetát.

Iné výhodné rozpracovanie formulácií s oneskoreným uvoíňovaním zahŕňa jadro obsahujúce sertralinlaktát alebo sertralinacetát, kyselinu, ako je askorbová, erytorbová, citrónová, glutámová alebo aspartová kyselina a povrchovo aktívny materiál ako sú parciálne glyceridy, glyceridy, sorbitánestery, fosfolipidy, polyetylénoxid-polypropylénoxid blokové kopolyméry a polyetylénglykoly.

Ďalšie výhodné rozpracovanie formulácií s oneskoreným uvoľňovaním zahŕňa jadro obsahujúce sertralinlaktát alebo sertralinacetát a povrchovo aktívny materiál, ako sú parciálne glyceridy, glyceridy, sorbitánestery, fosfolipidy, polyetylénoxid-polypropylénoxid, blokové kopolyméry a polyetylénglykoly.

Tieto jadrá s vysokou rozpustnosťou sú čťalej potiahnuté povlakom priestorového zdržania alebo povlakom prechodného zdržania, ako je tu opísané.

Formulácie s priestorovo oneskoreným uvoľňovaním tohto vynálezu sú tuhé dávkovacie formy alebo zapuzdrené roztoky na orálne podávanie obsahujúce sertralin a farmaceutický akceptovateľný nosič, ktorý uvoľňuje nie viac ako 10 % ich začlene44 ného sertralinu do žalúdku cicavca, ktorý uvoľňuje 70 % alebo viac zvyšného začleneného sertralinu počas 1,5 hodiny po vstupe do tenkého čreva.

Formulácie s prechodne oneskoreným uvoľňovaním tohto vynálezu sú tuhé dávkovacie formy alebo zapuzdrené roztoky na orálne podávanie, obsahujúce sertralin a farmaceutický akceptovateľný nosič, ktorý vykazuje zdržanie pri uvoľňovaní sertralinu po požití od 10 minút do 2 hodín, výhodne od 15 minút do 1,5 hodiny. Po tomto čase zdržania sa dávkovacia forma uvoľňuje v množstve aspoň 70 % zvyšného obsiahnutého sertralinu bezprostredne uvoľňovacím spôsobom (tzn. počas 1,5 hodiny) .

Načasovanie uvoľňovania sertralinu v žalúdku alebo tenkom čreve môže byť testované pri použití rôznych prístupov, vrátane, ale bez obmedzenia, rôntgenového vyhodnotenia, zobrazenia nukleárnej magnetickej rezonancie, gama scintigrafie alebo priameho vzorkovania žalúdočného alebo duodenálneho obsahu pomocou intubácie. Tieto testy sú iste uskutočniteľné, ale môžu byt trocha obťažne vykonávateľné u ľudí.

Vhodnejší test na vykonanie priestorovo oneskoreného uvoľňovania tohto vynálezu je modifikovaná verzia dvojdielneho in vitro rozpúšťacieho testu, ktorý je opísaný v 1995 US Pharmacopeia (USP 23), sekcia (724), subsekcia Výrobky s oneskoreným uvoľňovaním (entericky potiahnuté) - všeobecný štandard uvoľňovania liečiv, kde je začlenený 2hodinový test uvoľňovania sertralinu v simulovanej žalúdočnej tekutine (kyselinový test) potom nasleduje test uvoľňovania liečiva v simulonovanej intestinálnej tekutine (neutrálny test)

Pre tablety a tobolky, ktoré neobsahujú multičastice alebo nedezintegrujú rýchlo do multičastxc, sa vykonáva miešanie pri použití lopatiek pri 100 otáčkach za minútu.

Pre multičastice, ktoré sú dávkované v tobolkách, tabletách alebo jednotkových dávkových váčkoch, sa miešanie tiež vykonáva pri použití lopatiek pri 100 otáčkach za minútu.

Keďže sa použijú želatínové tobolky, potom sa musí pridať 0,1 mg/ml enzýmu tripsínu k (neutrálny test, druhé štádium) tlmivému roztoku. Tento dvojstupňový test in vitro môže byt modifikovaný tak, že je vhodný pri vyhodnocovaní formulácií s priestorovým oneskorením tohto vynálezu, ako je teraz opísané. Pri pH-spúšťaných priestorové oneskorených prostriedkoch sa in vitro test vykonáva tak, ako je opísané v USP enterický test s požiadavkami, aby dávkovacie formy tohto vynálezu (a) uvoľňovali nie viac ako 10 % začleneného sertralinu počas 2 hodín kyselinovej časti testu a (b) uvoľňovali 70 % alebo viac zvyšného začleneného sertralinu počas 1,5 hodín v neutrálnej časti tohto testu.

Kyselinová časť tohto testu sa vykonáva v 750 ml 0,lN HCI počas 2 hodín. Po 2 hodinách sa pridá 250 ml 0,2M fosforečnanu trojsodného, obsahujúceho 10 g polysorbátu-80 do kyslého média (obsahujúceho dávkovaciu formu) a pH sa nastaví na hodnotu 6,8, pomocou buď 2M HCI alebo 2M NaOH, ako je to vhodné. Potom je objem roztoku v neutrálnej časti asi 1 liter. Rozpustnosť sertralinu je nízka vo fosfátovom tlmivom roztoku druhého štádia (pH 6,8). Tak sa pridá 1% polysorbát-80 do neutrálneho (pH 6,8) fosforečnanového média, čím sa zvýši rozpustnosť sertralinu na vytvorenie klesajúcich podmienok pre rozpúšťanie.

Pri enzýmom spúšťanej priestorovej oneskorenej uvoľňovacej formulácii opísanej v tomto opise, sa uskutočňuje test ako bolo opísané hore pre pH-spúšťané dávkovacie formy s modifikáciou na uváženie faktu, že uvoľňovanie sertralinu sa spúšťa prítomnosťou enzýmu -pankreatickej lipázy, esterázy alebo proteázy- v tenkom čreve. Tak sa enzým zvyčajne pri koncentrácii mg/ml vhodný na enzymatickú degradáciu zodpovedajúcej tomuto enzýmu alebo rovnakému typu enzýmu, ktorý spúšťa uvoľňovanie v ľudskom tenkom čreve, použije v tomto vitro teste. Pre in vitro vyhodnocovanie lipázou spúšťaných dávkovacích foriem s oneskoreným uvoľňovaním, sa lipáza ako je 5 mg/ml pankreatickej lipázy ošípaných (Sigma Chem., Ešte. Louis, MO) zavedie do rozpúšťacieho média fosfátového tlmivého roztoku pre druhé štádium rozpúšťacieho testu. Pre esterázou alebo proteázou spúšťané systémy s oneskoreným uvoľňovaním sa príslušné esterázy alebo proteázy (napríklad pankreatická esteráza, tripsín, chymotripsín, elastáza) zavedú v druhom štádiu in vitro testu, napríklad v dávke 5 mg/ml.

Keď sú esteráza, proteáza alebo lipáza denaturované polysorbátom-80, potom sa prvá hodina neutrálnej fázy vykoná v prítomnosti enzýmu a neprítomnosti polysorbátu-80. Po 1 hodine v neutrálnej fáze sa pridá 10 g polysorbátu-80.

Pri priechodne oneskorenej formulácii sa in vitro rozpúšťanie vykoná pri 37°C pri použití USP rozpúšťacieho zariadenia s lopatkami miešajúcimi pri 100 otáčkach za minútu. Rozpúšťacím testovacím médiom je 900 ml acetátového tlmivého roztoku (0,13M kyselina octová) s 0,075M chloridom sodným pri použití hydroxidu draselného k nastaveniu pH na 4,0. Ke<ľ sa použijú želatínové tobolky, potom je 0,1 mg/ml tripsínu zahrnutých v rozpúšťačom médie.

Dávkovacia forma podľa vynálezu neuvoľňuje v podstate žiadny sertralin (asi 1 % alebo menej uvoľnenia) počas prvých 10 minút testu. Dávkovacia forma neuvoľňuje viac ako 10 % celkového sertralinu obsiahnutého v tejto forme počas druhej periódy až do 2 hodín v kyslom testovacom médie. Aspoň 70 % zvyšného sertralinu sa potom uvoľní počas tretej periódy trvajúcej 1,5 hodiny.

Testovacie podmienky sú inak také, ako sú špecifikované v USP.

Pri realizácii opísaných in vitro testov môže byt sertralin kvantifikovaný pri použití vysokotlakovej kvapalinovej chromatografie pomocou zariadenia používajúceho reverzné fázové C—18 s UV detekciou pri 230 nm alebo pri použití dajakej inej vhodnej kvantifikačnej metódy analýzy sertralinu.

Výhodné sertralinové dávkovacie formy s oneskoreným uvolňovaním podlá vynálezu po orálnom dávkovaní vedú k zníženiu ^Tmax ^{0,5 hodin}Y ^alebo viac, výhodne 1 hodinu alebo viac alebo k zníženiu výskytu alebo závažnosti nevolnosti, hnačky alebo opakovaného vracania.

Na otestovanie, či dávkovacia forma znižuje T_max môže byt uskutočnená klinická krížová štúdia v populácii, zvyčajne 12 alebo viacej zdravých hladných ludských dobrovolníkov.

Jedna polovina skupiny dostane testovaciu sertralinovou dávkovaciu formu a jedna polovina skupiny dostane sertralinovú dávkovaciu formu s bezprostredným uvolňovaním (napr. Zoloft tablety) v rovnakej dávke. Vo vhodných časoch je odoberaná krv pred a po dávke a koncentrácia sertralinu v krvi sa určí príslušnou skúškou, ako je opísané ďalej v príkladoch uskutočnenia. Po premývacej perióde aspoň jeden týždeň každá skupina obdrží alternatívnu dávkovaciu formu a koncentrácia sertralinu v krvi sa určí ako skôr. T_max (dávkovacia forma s bezprostredným uvolňovaním) mínus T_max (testovaná dávkovacia forma) sa určí pre každý subjekt. Tieto rozdiely sa potom spriemerujú, čím sa získa priemerný rozdiel T_max.

Keď je táto hodnota väčšia ako 0,5 hodiny, potom je táto dávkovacia forma dávkovacou formou podlá tohto vynálezu. Analýza sertralinu v krvi môže byt vykonaná kvantifikáciou sertralinu v krvnej plazme ako je úplne opísané ďalej v príklade 1.

Zníženie vedľajších účinkov môže byt určené nasledovne.

Dve paralelne skupiny hladných zdravých ľudských subjektov (aspoň 15 subjektov na skupinu) sa nadávkujú 200 mg sertralinu. Jedna skupina obdrží túto dávku v testovanej dávkovacej forme a druhá obdrží túto dávku v dávkovacej forme s bezprostredným uvoľňovaním (napríklad dve lOOmg Zoloft tablety).

Toto dávkovanie sa vykonáva slepým spôsobom, to znamená, že každý subjekt tiež obdrží placebo verziu ostatnej dávkovacej formy spolu so sertralin obsahujúcou dávkovacou formou. Placebo dávkovacej formy by nemalo obsahovať akékoľvek excipienty, ktoré sú známe, že vyvolávajú zlepšenie nevoľnosti, opakovaného vracania alebo hnačky.

Každých 12 hodín po dávke subjekty vyplnia dotazník, ktorý sa dotazuje subjektu na stupeň závažnosti nevoľnosti, opätovného vracania alebo hnačky počas predchádzajúcej hodiny. Použije sa vizuálne analógová stupnica s rozsahom 1 až 10 s nulou indikujúcou žiadny efekt a 10 indikujúcou najhorší možný efekt. Pre každé liečenie (napríklad testovanú alebo dávkovaciu formu bezprostredného uvoľňovania), pre každý vedľajší účinok (napríklad opakované vracanie) a pre každý subjekt, sa všetky body pridajú na vytvorenie kumulatívnych bodov pre konkrétny vedľajší účinok pri konkrétnom subjekte na tomto liečení. Pre každé liečenie (napríklad testovanou dávkovacou formou) pre každý vedľajší účinok (napríklad opakované vracanie) sa pridajú kumulatívne body pre 15 alebo viac subjektov a potom sa delia počtom liečených subjektov, čím sa získa stredný kumulatívny pomer (MCS).

Na vysvetlenie sa uvádzajú nasledujúce informácie:

1. Špecifikácia množstiev v percentách (%) znamená percento hmotnosti vztiahnuté na celkovú hmotnosť, pokiaľ to nie je inak stanovené.

2. Eudragit^R je registrovaná ochranná známka firmy Rohm Pharma GmbH, Nemecko, pre skupinu enterických polymérnych metakrylátov.

3. Opadry¹¹ je registrovaná ochranná známka spoločnosti Colorcon Inc., West Point, PA pre skupinu platifikovaných éterov celulózy, ktorá zahŕňa hydroxypropylmetylcelulózu, hydroxypropylcelulózu a metylcelulózu, ktoré sú dodávané ako prášky na rekonštitúciu vo vode.

4. Prostredie použitia znamená in vivo vodné prostredie gastrointestinálneho traktu alebo testovacie médium in vitro testu ako je opísané hore, ktoré sú použité na kvantifikáciu uvolňovania sertralinu z dávkovacej formy.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Ďalej sú uvedené príklady uskutočnenia, ktoré objasňujú vynález, ale nijak ho neobmedzujú.

Príklad 1

Tento príklad demonštruje, že sa absorpcia sertralinu líši, kečf sa sertralin dávkuje priamo do rôznych častí gastrointestinálneho traktu. Osobitne tento príklad demonštruje, že dodávka sertralinu priamo do duodéna (horná čas£ tenkého čreva) má za následok rýchlejšie získanie vrcholových hladín sertralinu v plazme v porovnaní s konvenčnou orálnou dodávkou do žalúdku .

To indikuje, že orálne sertralinové dávkovacie formy, ktoré zdržujú uvolňovanie sertralinu, kým dávkovacia forma neopustila žalúdok a vstúpila do duodéna, podporí rýchlejšiu absorpciu sertralinu do krvi, ako to bude pri dávkovacích formách, ktoré nevykazujú takéto zdržanie.

Dve skupiny šiestich dobrovoľníkov (skupina A a B), každá bola nadávkovaná 200 mg sertralinu alebo placeba rôznymi štyrcestnými krížovými režimami. Dávkovanie bolo pomocou (1) orálnych tabliet alebo (2) infúziou roztoku nazoenterickou rúrkou do žalúdku, duodéna alebo ileocekálnej oblasti tenkého čreva, alebo (3) infúziou do priečnika pomocou análnej intubácie.

V štyroch rozdielnych prípadoch skupina A obdržala (l) orálne tablety bezprostredne uvoľňovaného sertralinu plus roztok placeba infúzovaný do žalúdku alebo (2) orálne placebo tablety plus roztok sertralinu infúzovaný do žalúdku, alebo (3) orálne placebo tablety plus sertralin infúzovaný do tenkého čreva v ileocekálnom napojení, alebo (4) orálne placebo tablety plus placebo roztok infúzovaný do tenkého čreva v ileocekálnom spojení.

V štyroch rozdielnych prípadoch skupina B dostala (1) orálne tablety bezprostredného uvoľňovania sertralinu plus placebo roztok infúzovaný priamo do duodéna alebo (2) orálne placebo tablety plus sertralinový roztok infúzovaný do duodéna alebo (3) orálne placebo tablety plus sertralin infúzovaný do priečnika alebo (4) orálne placebo tablety plus placebo roztok infúzovaný do priečnika.

Orálna dávka sertralinu bola podávaná v dvoch lOOmg tabletách. Infúzie boli podávané ako 2mg/ml roztok rýchlosťou 20 ml za minútu počas 5 minút.

Vzorky krvi boli odoberané pred dávkovaním a 0,5, 1,

1,5, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 24, 36, 48, 72, 96, 120, 144,

192 a 240 hodín po dávkovaní.

Koncentrácie sertralinu v plazme boli určené extrakciou sertralinu zo základnej ľudskej plazmy do metyl-t-butyléteru a potom nasledovala derivatizácia do formy trifluóracetylového aduktu. Analýza bola vykonaná kapilárnou plynovou chromatografiou s detekciou zachytávania elektrónov. Celkové systemické vystavenie sertralinu bolo určené meraním plochy pod koncentráciou sertralinu v plazme oproti časovej krivke (AUC) pre každý subjekt v danej skupine a potom výpočtom strednej AUC pre skupinu. C_max je maximálna zistená koncentrácia sertralinu v plazme dosiahnutá pri subjekte. T_max je čas, pri ktorom sa dosiahne C_max. Plazmové farmakokinetické údaje pre tento príklad sú uvedené v tabuľke I.

Tabuľka I uvádza zistený priemerný C_max, T_max a AUC pre rôzne dávkovacie režimy. Infúzia do žalúdku poskytla C_max, ^Tmax ^{a AUC} hodnoty, ktoré sú podobné hodnotám zisteným po orálnom dávkovaní tabliet (skupina A). To indikuje, že technika infúzie nevyvoláva podstatnú zmenu vo farmakokinetike sertralinu. Infúzia do duodéna poskytla C_max a AUC hodnoty, ktoré sú podobné hodnotám zisteným po orálnom dávkovaní tabliet. Avšak infúzia do duodéna poskytla T_max , ktorý bol prekvapivo kratší ako T_max zistený po orálnom dávkovaní tabliet (3,7 hodín oproti 6,7 hodín) a (skupina B).

Zistenie, že infúzia sertralinového roztoku do žalúdku dala dlhší T_max (7,0 hodín) ako infúzia do duodéna (3,7 hodín), môže indikovať, že uvoľňovanie sertralinového roztoku zo žalúdku cez vrátnik do duodéna, je inhibované vo vzťahu k uvoľňovaniu vody zo žalúdku, ktoré sa všeobecne vyskytuje v polčase vyprázdňovania asi 10 minút.

I keď neexistuje želanie viazať sa teóriou, vysvetlenie pre toto neočakávané zistenie je to, že sertralin inhibuje svoje vlastné žalúdočné vyprázdňovanie. Alternatívnou teóriou je, že sertralin v roztoku, keď sa vychádza z nízkeho pH v ža52 lúdku, sa zráža (možná ako voľná báza) keď sa pohybuje do duodéna a pomaly sa rozpúšťa, čo má za následok celkovú absorpciu.

Alternatívne ako je tu opísané hore v tomto opise, sertralin môže tvoriť pomaly sa rozpúšťajúci gél v prostredí s vysokým obsahom chloridov v žalúdku. Keď je sertralinový roztok dostupný v tenkom čreve (duodéne), môže byt rýchlo absorbovaný do krvného prúdu.

Tabuľka 1-1

Farmakokinetiká 200 mg sertralinu dodávaného do rôznych častí gastrointestinálneho traktu

Skupina A

Dávkovacia cesta C_max (ng/ml) T_max (h) AUC_{0 kon}.(ng.hod/ml)

orálne tablety	39,9	7,0	1 174,5
žalúdočná infúzia	35,6	7,0	923,1
ileocekálna infúzia	27,3	5,0	727,1

Skupina B

Dávkovacia cesta C_max (ng/ml) T_max (h) AUC_{Q kon}.(ng.hod/ml)

orálne tablety	44,7	6,7	1 153/4
duodenálna infúzia	48,8	3/7	1	270/3
kolonická infúzia	10,9	4/4		179,4

Príklad 2

Tento príklad demonštruje, že určité vedľajšie účinky sertralinu (napríklad nevoľnosť, opätovné vracanie a hnačka) sú sčasti alebo predovšetkým sprostredkované priamym kontaktom orálne dávkovaného sertralinu s horným gastrointestinálnym traktom, skôr ako sprostredkované prítomnosťou sertralinu v systemickej cirkulácii po absorpcii. Obídenie žalúdku dávkovaním sertralinu orálne v dávkovacej forme, ktorá vykazuje oneskorené uvoľňovanie sertralinu, tak môže zmierniť lokálne sprostredkované vedľajšie účinky sertralinu.

V dalej uvedenej rozsiahlejšej dvojité slepej náhodnej placebom kontrolovanej paralelnej skupinovej štúdii, zdraví muži boli rozdelení do dvoch skupín (štúdia I). Skupina A obdržala jednu 200mg dávku sertralinu ako dve lOOmg tablety sertralinu (Zoloft 100 mg tablety) (pilulková dávkovacia skupina). Tablety boli podávané s 50 ml vody. Skupina B obdržala dve placebo tablety. Všetky subjekty boli nadávkované po nočnom lačnení.

Vzorky krvi boli odoberané pred dávkovaním a 0,5, 1, 2,

3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 18, 20, 22, 24, 36, 48, 72, 96, 120, 144, 168, 192 a 240 hodín po dávkovaní. Koncentrácie sertralinu v plazme boli určené extrakciou sertralinu zo základnej ľudskej plazmy do metyl-t-butyléteru a potom nasledovala derivatizácia do formy trifluóracetylového aduktu.

Analýza bola vykonaná kapilárnou plynovou chromatografiou s detekciou zachytávaných elektrónov. Celkové systemické vystavení sertralinu bolo určované meraním plochy pod krivkou koncentrácie sertralinu v plazme oproti času (AUC) pre každý subjekt v danej skupine a potom výpočtom strednej AUC pre skupinu. C^y je maximálna zistená koncentrácia sertralinu v plazme dosiahnutá pri subjekte. T^y je čas, pri ktorom sa dosiahne C_max. Po 200mg dávke sertralinu, priemerná C_max bola 74 nm/ml, priemerná T_max bola 6 hodín a priemerná AUC bola 1 646 ng/h/ml (spriemerované pre 15 subjektov).

Podobná druhá štúdia bola uskutočnená (štúdia II): Po 200mg dávke sertralinu bola priemerná C_max 75 ng/ml, priemerná ^Tmax ^bo]-^{a 5}»⁴ hodín a priemerná AUC bola 1 744 ng/h/ml (spriemerované pre 11 subjektov). Štyri subjekty pri 200mg dávkovacej skupine vracali v 2,6, 2,8, 2,8 a 3,8 hodín. Údaje od týchto subjektov neboli zahrnuté vo farmakokinetických priemeroch. Pred dávkovaním a v každom dávkovacom čase krvného vzorkovania vyplnil každý subjekt dotazník, ktorý sa skladal zo série vizuálnych analógových meradiel, v ktorých bol subjekt žiadaný, aby vyčíslil na škále 1 až 10, závažnosť určitých potenciálnych vedlajších účinkov. Subjekty boli inštruované, že 0 vyznačuje neprítomnosť účinku a 10 označuje najhorší možný účinok. Subjekty boli inštruované, aby interpolovali medzi 0 až 10 na vyjadrenie postranných účinkov.

Celkom 30 subjektov dokončilo štúdiu I: 15 v každej skupine A a B. Pre každý vedľajší účinok vyhodnotený v 30 časových bodoch, bolo získaných celkom 900 individuálnych vyhodnotení na vizuálnej analógovej stupnici. Celkom 29 subjektov dokončilo štúdiu II: 14 v skupine A a 15 v skupine B. Pre každý vedľajší účinok vyhodnotený v 30 časových bodoch bolo získaných celkom 870 individuálnych vyhodnotení podľa vizuálnej analógovej stupnice.

Obr. 1 predstavuje vzťah medzi koncentráciou sertralinu v plazme a priemerným uvedeným vizuálnym analógovým skorom pre nevoľnosť v štúdii I. Tento graf známy ako farmakokinetickýfarmakodynamický vzťahový graf (PK/PD graf) bol získaný nasledovne. Pre 15 subjektov v skupine A bola spriemerovaná plazmová koncentrácia sertralinu v každom odberovom časovom bode krvi, čím sa získala priemerná koncentrácia sertralinu pre skupinu A v každom časovom bode.

Podobne pre 15 subjektov v skupine A bolo vizuálne analógové skóre pre nevoľnosť spriemerované v každom časovom bode. Priemerné skóre nevoľnosti v každom časovom bode (osa y) bola vynesená proti úrovniam sertralinu v plazme v zodpovedajúcom časovom bode (osa x). Šípka na grafe demonštruje progresiu PK/PD vzťahu vo vzrastajúcom čase.

PK/PD graf na obr. 1 vykazuje hysterézu v smere hodinových ručičiek pre 200mg pilulkovú dávku. Tak v rastúcom čase skóre nevoľnosti a koncentrácia sertralinu v plazme vzrastá, kým sa nedosiahne maximálna hodnota skóre nevoľnosti pri koncentrácii sertralinu v plazme, ktorá je pod maximálnou koncentráciou sertralinu v plazme C_max. Ako C_max dosiahne (pri asi 70 ng/ml) skóre nevoľnosti klesá na najnižšiu hodnotu. Ako klesnú následné koncentrácie sertralinu v plazme, skóre nevoľnosti získava hodnoty, ktoré sú nižšie ako skóre zistené pre rovnaké koncentrácie sertralinu v skorších časových bodoch.

Táto hysteréza v smere hodinových ručičiek (alebo proteréza je konzistentná s interpretáciou, že nevoľnosť vyvolaná sertralinom je významne sprostredkovaná priamym kontaktom sertralinu s GI traktom a nie je celkom sprostredkovaná prítomnosťou sertralinu v systemickej krvi, pretože priemerné skóre nevoľnosti nie je monotonicky vztiahnuté ku koncentrácii sertralinu v plazme. V časných časových bodoch po dávkovaní (0 až 3 hodiny), orálne dávkovaný sertralin je primárne v kontakte so žalúdkom a môže vykazovať svoje vlastné vyprázdňovanie do duodéna (opísané v príklade 1). Pretože nevoľnosť nie je priamo monotonicky vztiahnutá ku koncentrácii sertralinu v plazme a je zjavne primárne sprostredkovaná lokálne kontaktom s GI traktom, uvoľňovanie sertralinu nižšie v GI trakte, tzn. v duodéne alebo jejune, má za následok rýchlejšiu absorpciu a znížený čas kontaktu s vrchným GI traktom a tak sa vyskytuje menej nevoľnosti.

V štúdii I sa ukázalo, že hnačka tiež vykazuje hysterézu v smere hodinových ručičiek ako skóre vedľajšieho účinku proti koncentrácii sertralinu v plazme. Maximálne skóre hnačky bolo dosiahnuté 3 hodiny po dávke, dlho predtým, než sa zistila priemerná T_max 6 hodín v plazme pri týchto subjektov. Takéto oneskorenie orálne dávkovaného sertralinu, kým neprejde žalúdkom, môže mať za následok menej hnačky.

Ako je opísané hore v štúdii II, štyri subjekty vykázali opakované vracanie. Individuálne PK/PD grafy pre tieto subjekty pre vedľajší účinok vracania, vykazovali hysterézu v smere hodinových ručičiek. Tak oneskorené uvoľňovanie orálne dávkovaného sertralinu, kým neprejde žalúdkom, môže mať za následok menej opakovaného vracania.

Príklad 3

Tento príklad ilustruje spôsob pripravovania sertralinových tabliet s oneskoreným uvoľňovaním.

Spracovanie zahŕňa (1) mokrú granuláciu sertralinu s hydroxypropylcelulózou, (2) sušenie, mletie a miešanie granulácie, (3) miešanie všetkých zostávajúcich komponentov s granuláciou s výnimkou stearanu horečnatého, (4) pridanie a zmiešanie stearanu horečnatého, (5) zlisovanie konečnej zmesi do tabliet a (6) aplikáciu pH-senzitívneho povlaku oneskoreného uvolňovania na tablety.

- 57 Tento príklad ďalej znázorňuje in vitro uvoľňovací profil sertralinu z enterických tabliet pri použití in vitro testu opísaného v opise.

Vo vsádzke s hmotnosťou 4 kg bol sertralin zmiešaný s hydroxypropylcelulózou (Klucel EF™, Agualon) počas 5 minút vo vhodnom miešadle. Po počiatočnom miešacom čase bola pridaná k zmesi voda ako granulační prostriedok, zatiaľ čo miešanie pokračovalo, kým sa nedosiahol požadovaný konečný bod. Potom bola mokrá granulácia rozprestrená na polyetylénom potiahnuté podložky a vysušená pri 50°C v sušiarni, kým sa nevysušila vlhkosť, LOD na hodnotu menšiu ako 0,5 %. Granulácia bola potom rozomletá (Fitzpatrick JT Milí) a zmiešaná v nehrdzavejúcom dvojplášťovom miešadle počas 10 minút. Potom boli pridané zvyšné komponenty s výnimkou stearanu horečnatého do zmesi a miešané 30 minút. Nakoniec bol do zmesi pridaný stearan horečnatý a miešaný 5 minút.

Pri použití Manesty Beta-Press (Manesty Machines, Liverpool, Anglicko) bola konečná zmes zlisovaná do 6mg tabliet pri použití llmm štandardných kruhových tabletovacích razidiel.

Zloženie nepotiahnutých tabliet je uvedené v tabuľke 3-1

Tabuľka 3-1

Zloženie tabletového jadra s oneskoreným uvoľňovaním vyrobeného na Beta-Press s obsahom dávky 200 mgA/tableta

Komponent	gramy/vsádzka	%/tableta
Príklad číslo		12A
sertra1inhydrochlorid	1 492,1	37,3
hydroxypropylcelulóza (a,	120,0	3,0
fosforečnan vápenatý (b)	640,0	16,0
mikrokryštalická celulóza (c)	1 197,9	30,0
škrobový glykolát sodný (d)	500,0	12,5
stearan horečnatý	50,0	1,2
celkom	4 000 gramov	600 mg

(a) hydroxypropylcelulóza je Klucel^R EF™, Aqualon, (b) fosforečnan vápenatý znamená dihydrogenfosforečnan vápenatý dihydrát Emcompress^R, Edvard Mendell Co.Inc., (c) mikrokryštalická celulóza je Avicel^R PH101, FMC Co., (d) škrobový glykolát sodný je Explotab^R, Edward Mendell Co. Inc.

Ďalej boli jadrové sertralinové tablety postrekom potiahnuté pH-senzitívnym povlakom oneskoreného uvoľňovania v potahovacej panvi (Freund Model HCT-30, Vector Corporation, Marion, IA), kým sa nedosiahol konečný bod (hmotnostné percentá povlaku). Povlak oneskoreného uvoľňovania bol nanesený zo suspenzie obsahujúcej 16,0 % kopolymérov metakrylovej kyseliny (Eudragit^R L 30 D-55, Rohm Pharma), 4,0 % talku ako antiprilipujúceho prostriedku, 1,6 % trietylcitrátu ako plastifikátoru a 78,4 % vody. 6 % a 10 % povlaku bolo nanesených na jadrové tablety (tabuľka 3-2).

Tabuľka 3-2

Zloženie sertralinových tabliet s oneskoreným uvoľňovaním, obsahujúcich jadrovú formuláciu z potahovania pH-senzitívnym povlakom na 6 a 10 %.

Komponent	mg tuhých látok na tabletu	mg tuhých látok na tabletu
množstvo povlaku (hm. %)		6 %	10 %
jadro tablety sertralinhydrochlorid		223,8	223,8
hydroxypropylcelulóza (a)		18,0	18,0
fosforečnan vápenatý (b)		96,0	96,0
mikrokryštalická celulóza	(c)	180,0	180,0
škrobový glykolát sodný (d)	75,0	75,0
stearan horečnatý		7,2	7,2
celková hmotnosť jadra		600 mg	600 mg
povlak		6 %	10 %
Eudragit L30 D-55 (a)		26,7	44,5
talk		6,7	11,1
trietylcitrát		2,6	4,4
celková hmotnosť povlaku		36 mg	60 mg

(a) Eudragit^R L30 D-55 je zložený z 30% vodnej disperzie.

Tablety s oneskoreným uvoľňovaním z príkladu 3A obsahujúce 10 % pH-senzitívneho povlaku, ako je znázornené v tabuľke

3-3, boli testované pomocou in vitro testovacieho rozpúštadlového postupu oneskoreného uvoľňovania s kvantifikáciou pomocou vysokovýkonnej kvapalinovej chromátografie s reverznou fázou (HPLC) ako analýzou pre sertralin na určenie sertralinu uvoľneného ako percento celkovej dávky, ako je ďalej opísané. Dávkovacie formy sertralinu s oneskoreným uvoľňovaním boli testované v štandardnom USP rotačnom lopatkovom zariadení, ako je uvedené v United States Pharmacopeia XXIII (USP), kapitola roz púštacieho testu 711, zariadenie 2. Rozpúšťači test opozdeného uvoľňovania zahŕňa lopatkovú rotáciu 100 otáčok za minútu a rozpúšťanie sa vykonáva v dvoch stupňoch, pričom všetky médiá sa udržujú pri 37’C so zakrytými nádobami na prevenciu odparovania .

Prvý stupeň, kyslá fáza, bol uskutočnený uložením dávkovacej formy do 750 ml 0,lN HCI počas 2 hodín a v tomto čase bol odoberaný alikvót (typicky 2 alebo 10 ml) z testovacieho média a analyzovaný na sertralin pomocou HPLC skúšky ďalej opísanej. Druhý stupeň, tlmená fáza so solubilizérom, bol vykonaný prídavkom 250 ml 0,2M dihydrogenfosforečnanu sodného obsahujúceho ďalších 10 g polysorbátu-80 do kyslej fázy a nastavením pH na 6,8 pomocou buď 2M kyseliny chlorovodíkovej alebo 2M hydroxidu sodného. Tak sa premenila kyslá fáza z prvého stupňa na tlmivý roztok majúci pH 6,8 a 1 % solubilizéru v druhej fáze. V intervaloch po prídavku fosfátového tlmivého roztoku sfiltrované alikvóty (typicky 2 alebo 10 ml) testovacieho média boli odoberané a analyzované na sertralin pomocou HPLC ako je ďalej opísané.

Kvantifikácia sertralinu bola vykonaná vysokovýkonnou kvapalinovou chromatografiou s reverznou fázou ako nasleduje ďalej. Fixovaný objem 20 mikrolitrov bol injektovaný na analytický stĺpec (150 mm dĺžky x 3,9 mm priemer Nova-Pac C-18 stĺpec). Izokratická mobilná fáza sa skladala z vodného acetátového tlmivého roztoku, metanolu a acetonitrilu v objemových % 40:15:45.

Vodný acetátový tlmivý roztok bol pripravený nasledovne:

(1) 286 ml íadovej kyseliny octovej bolo pridaných do 1000mi Erlenmeyerovej banky s magnetickou miešacou tyčinkou v ľadovom kúpeli, (2) zatiaľ čo sa miešalo, bolo do banky pridaných 3,48 ml trietylamínu, a (3) banka bola naplnená do objemu a dobre miešaná.

Do vodného acetátového tlmivého roztoku (40%) bol pridaný metanol s akosťou HPLC (15 % obj/obj) a acetonitril s HPLC akosťou (45 % obj/obj). Po dobrom miešaní bola mobilná fáza vákuovo sfiltrovaná a odplynená pri použití 0,45 mikrometrového PTFE filtra Lid-X 305 použiteľných separátorov kvapalina-tuhá látka. Rýchlosť prúdenia mobilnej fázy bola

1,8 ml za minútu s UV detekciou sertralinu pri 254 nm.

Výsledky sú uvedené v tabuľke 3-3 pre tablety potiahnuté 10 % (údaje predstavujú priemer z 3 separátnych testov pri 200 mgA/jednotka, n=3). Tento príklad vyhovuje rozpúštacím kritériám a je realizáciou oneskoreného uvoľňovania tohto vynálezu.

Tabuľka 3-3

Oneskorené uvoľňovanie sertralinu in vitro z entericky potiahnutých tabliet do 750 ml 0,lN HCI počas 2 hodín a potom 1000 ml enterického tlmivého média s 1 % Tween-80, pH 6,8 pri 37’C v USP zariadení číslo 2 s nastavením lopatkovej rýchlosti 100 otáčok za minútu (n=3 tablety).

Príklad	enterický povlak (%)	kyslá fáza «2 (%)	tlmená fáza
Q3,5 (%)	«6 (%)
3	10	θ,Ι	93,3	97,1

Q₂ je % uvolnené v 2 hodinách, 03,5 je % uvoľnené v 3,5 hodinách.

Príklad 4

Tento príklad znázorňuje postup prípravy multičastíc na použitie pri príprave dávkovacích foriem s oneskoreným uvolňovaním určených na uvolňovanie sertralinu predovšetkým za žalúdkom. Tento postup zahŕňa (1) prípravu nepotiahnutých multičasticových jadier sertralinu (2) aplikáciu pH-senzitívneho povlaku oneskoreného uvolňovania.

Sertralin obsahujúce multičasticové jadrá sa pripravia zmiešaním sertralinovej zlúčeniny s mikrokryštalickou celulózou (Avicel PH101, FMC Corp., Philadelphia, PA) v relatívnych množstvách 85:15 (hm/hm), mokrým zhutnením zmesi v Hobartovom mixéri s vodou ekvivalentne na asi 27 % hmotnosti zmesi, vytlačením mokrej hmoty cez perforovanú dosku (Luwa EXKS-1 extrudér, Fuji Paudal Co., Ósaka, Japonsko) sféronizovaním extrudátu (Luwa QJ-230 Marumerizér, Fuji Paudal Co.) a vysušením konečných jadier, ktoré majú asi lmm priemer.

Potom sa použije Vurster fluidný procesor so spodným postrekom (Glatt GPCG-1) na aplikáciu povlaku oneskoreného uvolňovania. Typické množstvá povlaku oneskoreného uvolňovania sú 5 % až 50 %, aby sa zaistilo, že sa dodržia rozpúšťacie kritériá oneskoreného uvolňovania.

Povlak oneskoreného uvoľňovania je suspenzia obsahujúca

12,3 % kopolymérov metakrylovej kyseliny (Eudragit L 30 D-55),

6,2 % talku, 1,5 % trietyleitrátu a 80 % vody.

Pretože povlak oneskoreného uvoľňovania je rozpustný v prostrediach, kde pH je vyššie ako 5,5, multičastice takto pripravené uvoľňujú sertralin z potiahnutých jadier častíc za žalúdkom, kde je pH vyššie ako 5,5.

Príklad 5

Tento príklad znázorňuje postup prípravy multičastíc na použitie pri príprave dávkovacích foriem s oneskoreným uvoľňovaním určených na uvoľňovanie sertralinu predovšetkým za žalúdkom. Tento postup zahŕňa (1) prípravu nepotiahnutých multičasticových jadier sertralinu (2) aplikáciu ochranného povlaku na jadrové častice, a (3) aplikáciu druhého, pH-senzitívneho, povlaku oneskoreného uvoľňovania na prvý povlak.

Multičasticové jadrá obsahujúce liečivo sa pripravia pomocou procesoru s fluidnou vrstvou so začleneným rotorom (Model GPCG-1). Rotorová misa je spočiatku naplnená 400 g sertralinového liečiva a spojivého roztoku obsahujúceho 5 % polyetylakrylátu, metylakrylátu) (Eudragit NE-30-D), 5 % plastifikovanej hydroxypropylmetylcelulózy (Opadry) a 90 % vody sa nastrieka do rotujúcej vrstvy až sa dosiahne priemerná veľkosť jadra granúl asi 250 mikrometrov.

Na nepotiahnuté jadrové častice v rovnakom fluidnom procesore so začleneným rotorom sa spojivý roztok obsahujúci 5 % plastifikovanej hydroxypropylmetylcelulózy (Opadry), nastrieka, kým sa neaplikuje povlak 10 %. Tento medzivrstvový povlak zvyšuje adhéziu k jadru častíc vo vzťahu k povlaku oneskoreného uvoľňovania.

Povlak oneskoreného uvoľňovania (typicky 5 % až 50 % sa požaduje na dosiahnutie kritéria zdržaného uvoľňovania) sa nanesie pri použití rovnakého fluidného procesoru ako je uvedené hore. Povlak oneskoreného uvoľňovania je suspenzia obsahujúca

12,3 % kopolymérov metakrylovej kyseliny (Eudragit L 30 D-55),

6,2 % talku, 1,5 % trietylcitrátu a 80 % vody.

Konečný produkt je multičastica oneskoreného uvoľňovania s časticami majúcimi priemerný rozmer asi 300 mikrometrov.

Príklad 6

Tento príklad ilustruje prípravu pH-spúštaných priestorovo oneskorených sertralinových potiahnutých tabliet s povlakom ftalátu acetátu celulózy.

Sertralinové tabletové jadrá sa vyrobia podľa zloženia opísaného v tabuľke 3-1 z príkladu 3 pri použití opísaného v príklade 3. Tabletové jadrá sa potom postrekom potiahnu acetónovým roztokom ftalátu acetátu celulózy (CAP) v HCT-60 Hi-Coater postrekovo poťahovacom zariadení (Freund Ind. Corp., Tokyo). CAP sa plastifikuje 25 % hmotnostnými dietylftalátu (DEP). Dostatočné množstvo CAP sa nastrieka na tablety, čím sa získa konečná hmotnosť povlakového polyméru po vysušení 5 až 50 % hmotnostných vo vzťahu k hmotnosti nepotiahnutého tabletového podkladu.

Príklad 7

Tento príklad ilustruje prípravu pH-spúšťaných priestorovo oneskorených CAP-potiahnutých sertralinových tabliet s bariérovým povlakom.

Sertralinové tabletové jadrá sa vyrobia podľa zloženia opísaného v tabuľke 3-1 z príkladu 3 pri použití postupu opísaného v príklade 3. Tablety sú postrekovo potiahnuté roztokom hydroxypropylmetylcelulózy (HPMC, Colorcon, Inc.) vo vode pri použití HCT-60 Hi-Coateru.

Pri tomto postupe sa tablety potiahnu 5 % hmotnostnými bariérového povlaku HPMC vo vzťahu k počiatočnej hmotnosti tablety. Tablety sa potom dalej postrekovo potiahnu ftalátom acetátu celulózy (CAP) a DEP plastifikátorom (ako je opísané v príklade 7) v HCT-60 Hi-Coateru. Dostatočné množstvo CAP sa nastrieka na tablety, čím sa získa hmotnosť konečného polymérneho povlaku. Po vysušení 5 až 50 % hmotnostných vo vzťahu k hmotnosti nepotiahnutej tablety.

HPMC povlak slúži ako bariéra medzi sertralinom a pHsenzitívnym CAP povlakom. Tento bariérový povlak zabraňuje predčasnému rozpúšťaniu (alebo mäknutiu) CAP povlaku napríklad v nízkom pH prostredí žalúdku, potenciálne vyvolanému lokálne vyššie pH vo vnútru tablety vplyvom prítomnosti sertralinu.

Príklad 8

Tento príklad znázorňuje prípravu pH-spúšťanej priestorovo oneskorenej akrylovou živicou potiahnutej sertralinovej tablety s bariérovým povlakom.

Sertralinové tabletové jadrá sa vyrobia podľa formulácie opísanej v tabuľke 3-1 z príkladu 3 pri použití postupu opísaného v príklade 3. Tablety sa postrekovo potiahnu roztokom hydroxypropylmetylcelulózy (HPMC) (Colorcon, Inc.) vo vode pri použití HCT-60 Hi-Coateru.

Pri tomto spôsobe sa tablety potiahnu 5 % bariérového povlaku HPMC vo vzťahu k počiatočnej hmotnosti tablety. Povlaková formulácia sa pripraví podľa formulácie v tabuľke 3-3.

Povlakový roztok sa nastrieka na HPMC potiahnuté sertralinové tabletové jadrá pomocou Freund HCT-30 Hi-Coateru.

Celková hmotnosť aplikovaného polyméru akrylovej živice je 5 až 50 % hmotnosti nepotiahnutého tabletového podkladu. HPMC spodný povlak slúži ako bariéra medzi sertralinom a pH-senzitívnym povlakom akrylovej živice. Tento bariérový povlak zabraňuje predčasnému rozpúšťaniu (alebo zmäknutiu) povlaku akrylovej živice, napríklad pri nízkom pH prostredí žalúdku, potenciálne vyvolanému lokálne vyšším pH vo vnútri tablety vplyvom prítomnosti sertralinu.

Príklad 9

Tento príklad ilustruje prípravu prechodne oneskorenej (vodou aktivovanej) sertralinovej tabletovej dávkovacej formy.

Sertralinové tabletové jadrá sa vyrobia podľa formulácie opísanej v tabuľke 3-1 príkladu 3 pri použití postupu opísaného v príklade 3. Tablety sa potom potiahnu vodorozpustnou a/alebo vodou rozrušovateľnou zdržiavacou vrstvou v tabletovom poťahovacom zariadení ako je HCT-30, HCT-60 alebo HCT-130 Coateru (Freund Inc.).

Tablety sa potiahnu vodným roztokom HPMC na konečnú hmotnosť povlaku 5 až 50 % z konečnej hmotnosti potiahnutej tablety. Vo väčšej hmotnosti povlakov poskytujú dlhšie zdržanie pred iniciáciou uvoľňovania sertralinu do prostredia použitia (gastrointestinálny priechod). Čas oneskorenia môže byť tiež zvýšený začlenením malých a stredných množstiev špatné vo vode rozpustných polymérov (vrátane, ale bez obmedzenia na etylcelulózu (EC), acetátcelulózu (CA), butyratacetát celulózy do povlakovéj formulácie.

Napríklad sa povlaková formulácia môže skladať z 95:5 HPMC:EC až 50:50 HPMC:EC, alebo 95:5 HPMC:CA až 50:50 HPMC:CA.

V prípade takýchto zmesových polymérnych povlakových systémov môže byť nutné nastaviť zloženie rozpúšťadla, aby rozpúšťalo zmes vodorozpustných a špatné vodorozpustných polymérov. Napríklad zmesi acetónu a vody alebo etanolu a vody môžu byť použité podľa potreby.

V prostredí použitia dávkovacie formy tohto príkladu vykazujú oneskorenie uvoľňovania sertralinu, počas tohto času sa povlakový polymér rozpustí z povrchu jadra sertralinové tablety. Po oneskorení sertralinové jadro tablety uvoľňuje aspoň % svojho zostávajúceho začleneného sertralinu počas 1,5 hodiny.

Príklad 10

Tento príklad ilustruje, že organické kyseliny majú schopnosť zvýšiť rozpustnosť hydrochloridovej soli sertralinu. Kyseliny boli roztriedené rozpúšťaním kandidátskej kyseliny vo vode a potom miešaním prebytku hydrochloridu sertralinu v roztoku kyseliny počas aspoň 8 hodín. Koncentrácia sertralinu v supernatante bola potom stanovená HPLC analýzou.

Výsledky tohto testu sú uvedené v tabuľke 10-1, ktorá nasleduje. Väčšina uvedených kyselín v tabuľke úspešne zvýšila rozpustnosť hydrochloridu sertralinu (normálna rozpustnosť je

2,5 mg/ml).

Tabuľka 10-1

Excipient konce	približná ntrácia excipientu (mg/ml)	rozpustnosť sertralinu (mg/ml)
D,L-jablčná kyselina	900	21
citrónová kyselina	600	20
erytorbová kyselina	400	19
adipová kyselina	14	12
maleínová kyselina	700	6/4
L-aspartová kyselina	10	5,5
vínna kyselina	1400	5,5
L-glutámová kyselina	12	5,4
fumarová kyselina	11	3,1
trieslová kyselina (tanín)	2000	2,8
D,L-tyrozín	600	2,2

Výhodné kyseliny na základe tohto screeningového testu sú kyselina jablčná, citrónová, erytorbová a adipová. Kyselina maleínová, L-aspartová, vínna a L-glutámová tiež významne zvýšili rozpustnosť sertralinhydrochloridu. Dávkovacie formy s oneskoreným uvoľňovaním s takýmito kyselinami v jadre pôsobia lepšie, ako bez takýchto kyselín.

Príklad 11

Tento príklad ilustruje, že organické kyseliny majú schopnosť zvýšiť rozpustnosť acetátovej soli seratralinu spôsobom podobným spôsobu použitému pre hydrochloridovú soľ opísanému v príklade 10. Excipient, koncentrácia excipientu a rozpustnosť sertralinu sú uvedené v nasledujúcej tabuľke

11-1.

Tabuíka 11-1

Excipient	koncentrácia excipientu (mg/ml)	rozpustnost sertralinu (mg/ml)
askorbová kyselina	400	>425
erytorbová kyselina	400	>330
citrónová kyselina	600	146
mliečna kyselina	213	>294
aspartová kyselina	7	110
glutámová kyselina	12	108
akonitová kyselina	500	>92
itakónová kyselina	150	72
jantárová kyselina	77	28
žiadny	-	64

Na základe týchto výsledkov sú výhodné kyseliny na začlenenie v dávkovacej forme, kde sa požaduje zvýšená rozpustnost acetátu sertralinu, kyselina erytorbová, citrónová, mliečna, aspartová, glutámová a akonitová.

Príklad 12

Tento príklad ilustruje, že organické kyseliny a tri vápenaté soli majú schopnost zvýšit vodnú rozpustnost laktátovej soli sertralinu pri použití metódy použitej pre hydrochloridovú sol opísanej v príklade 10.

Excipient, koncentrácia excipientu vo vodnom testovacom roztoku a laktátová rozpustnost sertralinu v testovacom roztoku sú zhrnuté v nasledujúcej tabulke 12-1.

Ďalej uvedené údaje ukazujú, že roztoky 8 organických kyselín majú rozpustnosti sertralinlaktátu asi rovnaké alebo vyššie ako 125 mg/ml, a to pre kyselinu adipovú, erytorbovú, itakónovú, citrónovú, aspartovú, glutámovú, histidín a askorbovú. Tiež roztok zmesí dvoch z týchto kyselín mal vyšší rozpustnost, a to roztok kyseliny askorbovej a aspartovej. Rozpustnosť laktátu sertralinu bola tiež vysoká v roztokoch vápenatej soli, bud samotnej (citrát vápenatý) alebo zmiešanej s askorbovou kyselinou.

Tabuľka 12-1

Excipient	koncentrácia excipientu (mg/ml)	rozpustnosť laktátu sertralinu (mg/ml)
adipová kyselina	14	360
erytorbová kyselina	400	>217
itakónová kyselina	150	>202
citrónová kyselina	600	162
aspartová kyselina	7	>155
glutámová kyselina	12	>125
histidín	42	>116
askorbová kys./aspartová :	kys. 400/7	116
askorbová kyselina	400	102
glycín	250	66
akonitová kyselina	200	<59
vínna kyselina	1400	12
fumarová kyselina	11	<9
sorbová kyselina	3	<9
laktát vápenatý/askorbová	kys. 50/400	160
citran vápenatý	10	165
uhličitan vápenatý/askorbová k. 50/400	176
žiadny	-	125

Príklad 13

Nižšia rozpustnosť chloridovej soli sertralinu a všetkých laktátových a acetátových solí sertralinu v prítomnosti vysokých koncentrácií chloridov ukazuje, že jadrové formulácie sú výhodné pre to, že sertralin zostáva v roztoku, tzn. nezráža sa alebo netvorí gélovitý materiál, keď sú prítomné chloridy v prostredí použitia. Pomocou nasledujúceho screeningoveho testu bolo zistené, že určité organické kyseliny a soli inhibujú zrážanie alebo geláciu sertralinu, keď sú prítomné chloridy.

Laktát sertralinu bol rozpustený vo vode buď samotný (ako kontrola) alebo s kandidátskym excipientom. Potom bol pridaný chlorid sodný (ako koncentrovaný roztok) a bol zistený výsledok. Excipient bol považovaný za výhodný, keď roztok zostal číry a tekutý, čím viac chloridu, ktorý mohol byť pridaný k roztoku excipientu pri tom, že roztok zostal číry, tým výhodnejší bol excipient.

Tabulka 13-1 uvádza výsledky screeningového testu, ktoré ukazujú, že všetky excipienty, ktoré boli skúšané, zvýšili koncentráciu sertralinu v chloridových roztokoch.

Tabulka 13-1

Excipient	koncentrácia excipientu (mg/ml)	koncentrácia NaCI (mM)	konečná koncentrácia (mg/ml)	zistenie po prídavku NaCI
žiadny	—	38	22	gél/zrazenina
kys. askorbová/
kys. aspartová	400/7	152	162	roztok

Tabuľka 13-1 (pokračovanie)

Excipient	koncentrácia excipientu (mg/ml)	koncentrácia NaCI (mM)	konečná koncentrácia (mg/ml)	zistenie po prídavku NaCI
kyselina	7	114	162	roztok
aspartová kyselina	7	152	100	gél
askorbová kyselina askorbová/	400	100	102	zrazenina
laktát kyselina askorbová/ uhličitan	400/50	150	165	roztok
vápenatý kyselina citrónová/ laktát	400/50	150	170	mierny zákal
vápenatý	600/50	150	162	roztok
histidín	42	150	110	mierna zrazenín

Príklad 14

Organické zlúčeniny (solubilizéry boli roztriedené podľa ich schopnosti zvýšiť rozpustnosť sertralinových solí vo vodných roztokoch s alebo bez prítomnosti chloridu. Prebytok laktátu sertralinu bol pridaný do vodného roztoku kandidátskeho solubilizéru a vo väčšine prípadov organickej kyseliny. Organické kyseliny boli v týchto roztokoch tiež nasýtené a ďalšie solubilizačné prostriedky boli v koncentráciách uvedených v tabuľke 14-1.

soluhilizér koncentrácia organická rozpustaost koncentrácia koncentrácia solubilizéru kyselina sertralinu _NaCl sertralinu u

(d β

m »u

in o	O	O	O	O	O	O	O	O	O	O	O
vo	r»	CN	CN	CN	CN	CN	N*	VO	CN	CN	CN
rd	rd	rd	rd	rd	rd	H	rd	rd	rd	rd	rd

O	O	O	O	o	o	o	o	o	O	O	O
m	in	in	in	in	cn	in	in	o	in	O	m
rd	rd	rd	rd	rd	rd	rd	rd	rd	r—i	rd	rd

tnoooooooooooo

CNVOr'CNfNCNCNfNN'VOCNCNCN rdrdrdrdrdrdrdrdrdrdrdrdrd 'GJ 'GJ «n š Š Š :s s a

oooooooooooo rdoininrdi-iinininininin id

cn m CN oo H r- n· co i*» m ľ cn i n n

o o CN CN rd r-f

O in i—I o

m rd o o <N in o o CN CN Γ-1 rd m

c u

id •d )N

i-dcNtn'ďtnvor-cooiH ä a n r* rd rH

Bola meraná rovnovážna rozpustnost sertralinu. Potom bol pridaný chlorid sodný do nasýteného roztoku a bola meraná konečná koncentrácia sertralinu. Výsledky týchto screeningových testov sú zhrnuté v tabuľke 14-1.

Príklad 15

Tento príklad ilustruje, že solubilizéry pre sertralin môžu tiež zvýšiť rýchlosť rozpúšťania sertralinu. Účinok kandidátského excipientu na rýchlosť rozpúšťania sertralinu bol určený prídavkom tuhého liečiva, kandidátskeho solubilizačného excipientu a v niektorých prípadoch iných excipientov ako je organická kyselina a osmagent (ako je cukor) do l,8ml odstredivkovej skúmavky.

Odstredivkové skúmavky boli centrifugované pri 14 000 g počas 5 minút v mikroodstredivke, aby sa prášok zhutnil. Bolo pridaných 150 mikrolitrov žalúdočného tlmivého roztoku k zhutnenému prášku a vzorky boli jemne miešané a potom odstredené pri 14 000 g v mikroodstredivke počas 2 minút. Vzorky boli potom odobrané z mikroodstredivky a ponechané stáť nerušene až do odohrania roztoku. Roztok bol odobraný z vzoriek po celkom 10 minútach po prídavku žalúdočného tlmivého roztoku k zhutnenému prášku a bol analyzovaný HPLC, aby sa určila koncentrácia sertralinu.

Rýchlosť rozpúšťania (mg sertralinu/ml.min) bola vyrátaná z nameranej koncentrácie rozpusteného sertralinu v supernatante ako funkcia času nad prvých 10 minút rozpúšťania. Tieto rýchlosti rozpúšťania a zmesi excipientov, pre ktoré boli merané, sú zhrnuté v nasledujúcej tabuľke 15-1.

Ako je znázornené, niektoré zmesi excipientov obsahujúce solubilizéry, významne (asi 3x alebo viac) zvýšili rozpúšťaciu rýchlosť sertralinu v porovnaní so samotným sertralinom a v porovnaní so sertralinom a kyselinou askorbovou.

Claims (53)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Orálna dávkovacia forma priestorovo oneskoreného uvoľňovania vhodná na orálne podávanie cicavcom, vyznačujúca sa tým, že obsahuje sertralin alebo jeho farmaceutický akceptovateľnú soľ a farmaceutický akceptovateľný nosič, pričom táto dávkovacia forma po požití cicavcom uvoľňuje maximálne 10 % sertralinu, ktorý je v nej obsiahnutý, do žalúdku cicavca a spôsobuje bezprostredné uvoľňovanie zostávajúceho sertralinu v nej obsiahnutého po priechode do tenkého čreva cicavca.
2. 2. Dávkovacia forma podľa nároku 1, vyznačuj úca sa tým, že je spúšťaná vplyvom pH.
3. 3. Dávkovacia forma podľa nároku 2, vyznačuj úca sa t ý m, že zahŕňa jadro bezprostredného uvoľňovania potiahnuté materiálom obsahujúcom polymér, ktorý je v podstate nepriepustný pre sertralin pri pH žalúdku, ale ktorý je priepustný pre sertralin pri pH tenkého čreva.
4. 4. Dávkovacia forma podľa nároku 3, vyznačuj úca satým, že uvedený polymér sa vyberie z ftalátu acetátu celulózy, polyvinylacetátftalátu, ftalátu, hydroxypropylmetylcelulózy, trimellitátu acetátu celulózy, aniónických akrylových kopolymérov metakrylovej kyseliny a metakrylátu, a kopolymérov obsahujúcich akrylovú kyselinu a aspoň jeden ester akrylovej kyseliny.
5. 5. Dávkovacia forma podľa nároku 3, vyznačujúca sa t ý m, že jadro je multičasticové.
6. 6. Dávkovacia forma podľa nároku 3, vyznačuj úca sa t ý m, že jadrom je tableta.
7. 7. Dávkovacia forma podľa nároku 3, vyznačujúca sa t ý b, že jadrom je tobolka.
8. 8. Dávkovacia forma podľa nároku 7, vyznačuj úca satým, že je vo forme želatínovej tobolky potiahnutej polymérom, ktorý je v podstate nerozpustný pre sertralin pri pH žalúdku, ale ktorý je priepustný pre sertralin pri pH tenkého čreva.
9. 9. Dávkovacia forma podľa nároku 1, vyznačuj úca sa tým, že je spúšťaná enzýmom.
10. 10. Dávkovacia forma podľa nároku 9, vyznačuj úca sa t ý m, že zahŕňa jadro bezprostredného uvoľňovania obsahujúce sertralin a farmaceutický akceptovateľný nosič, membránu obklopujúcu tieto jadro, pričom táto membrána je vyrobená z mikroporézneho hydrofóbneho materiálu, a hydrofóbnu kvapalinu zatiahnutú v póroch tejto membrány, pričom uvedená hydrofóbna kvapalina je v podstate nepriepustná pre vodu a sertralin, ale je schopná zmeny vplyvom enzymatické degradácie tak, že sa membrána stáva v podstate priepustnou pre vodu a sertralin, ked sa dávkovacia forma pohybuje do tenkého čreva.
11. 11. Dávkovacia forma podľa nároku 9,vyznačujúca sa t ý m, že jadrom je tableta.
12. 12. Dávkovacia forma podľa nároku 9, vyznačuj úca sa t ý m, že jadro je multičasticové.
13. 13. Dávkovacia forma podľa nároku 1, vyznačuj úca sa t ý m, že cicavcom je človek.
14. 14. pH-spúštaná dávkovacia forma oneskoreného uvoľňovania vhodná na orálne podávanie cicavcom, vyznačujúca sa tým, že zahŕňa (1) jadro bezprostredného uvoľňovania obsahujúce sertralin alebo jeho farmaceutický akceptovateľnú soľ a farmaceutický akceptovateľný nosič, a (2) pH senzitívny povlak obklopujúci toto jadro, táto dávkovacia forma, keď je rozpúšťanie testované in vitro, uvoľňuje nie viac ako 10 % začleneného sertralinu v 2 hodinách v 750 ml O,1N HCI, a ktorá následne po týchto 2 hodinách vyvolá bezprostredné uvoľňovanie svojho zostávajúceho sertralinu v litre 0,05M sodnofosfátového tlmivého roztoku, pH 6,8, obsahujúceho 1 % polysorbátu 80.
15. 15. Dávkovacia forma podľa nároku 14, vyznačuj úca sa t ý m, že zahŕňa jadro bezprostredného uvoľňovania potiahnuté polymérom, ktorý je v podstate nepriepustný pre sertralin v tejto kyseline, ale ktorý je priepustný pre seratralin v uvedenom tlmivom roztoku.
16. 16. Dávkovacia forma podľa nároku 15, vyznačuj úca sa t ý m, že polymér je vybraný z ftalátu acetátu celulózy, polyvinylacetátftalátu, ftalátu hydroxypropylmetylcelulózy, trimellitátu acetátu celulózy, aniónických akrylových kopolymérov metakrylovej kyseliny a metylmetakrylátu a kopolymérov obsahujúcich akrylovú kyselinu a aspoň jeden ester kyseliny akrylovej.
17. 17. Dávkovacia forma podľa nároku 15, vyznačuj úca sa t ý m, že jadro je multičasticové.
18. 18. Dávkovacia forma podľa nároku 15, vyznačuj úca sa t ý m, že jadrom je tableta.
19. 19. Dávkovacia forma podľa nároku 15, vyznačuj úca sa t ý m, že jadrom je tobolka.
20. 20. Dávkovacia forma podľa nároku 19, vyznačuj úca satým, že je vo forme želatínovej tobolky potiahnutej polymérom, ktorý je v podstate nepriepustný pre sertralin v uvedenej kyseline, ale je priepustný pre sertralin v uvedenom tlmivom roztoku.
21. 21. Enzýmom spúšťaná dávkovacia forma oneskoreného uvolňovania vhodná na orálne podávanie cicavcom, vyznačujúca sa t ý m, že zahŕňa (1) jadro bezprostredného uvoľňovania obsahujúce sertralin alebo jeho farmaceutický akceptovateľnú soľ a farmaceutický akceptovateľný nosič, a (2) enzymaticky degradovateľný povlak obklopujúci toto jadro, táto dávkovacia forma, ked je testovaná rozpúšťaním in vitro, uvoľňuje nie viac ako 10 % začleneného sertralinu v 2 hodinách v 750 ml O,1N HCl, a ktorá po týchto 2 hodinách pôsobí bezprostredné uvoľňovanie svojho zostávajúceho sertralinu v litre 0,05M sodnofosfátového tlmivého roztoku, pH 6,8, obsahujúceho 1 % polysorbátu 80, v prítomnosti enzýmu vhodného na enzymatickú degradáciu tohto povlaku.
22. 22. Dávkovacia forma podľa nároku 21, vyznačuj úca sa t ý m, že jadrom je tableta.
23. 23. Dávkovacia forma podľa nároku 21, vyznačuj úca sa t ý m, že jadro je multičasticové.
24. 24. Dávkovacia forma podľa nároku 22, vyznačuj úca sa t ý m, že zahŕňa jadro obsahujúce sertralin a farmaceutický akceptovateľný nosič, membránu obklopujúcu toto jadro, pričom táto membrána je vyrobená z mikroporézneho hydrofóbneho materiálu, hydrofóbnu kvapalinu zadržanú v póroch uvedenej membrány, pričom táto hydrofóbna kvapalina je v podstate nepriepustná pre vodu a sertralin, ale je schopná zmeny pôsobením enzyma81 tickej degradácie tak, že sa táto membrána stáva priepustnou pre vodu a sertralin v uvedenom tlmivého roztoku.
25. 25. Dávkovacia forma podľa nároku 24, vyznačuj úca sa t ý m, že jadro ďalej zahŕňa aspoň jeden osmagent.
26. 26. Dávkovacia forma podľa nároku 21, vyznačuj úca sa t ý m, že cicavcom je človek.
27. 27. Priestorovo oneskorená dávkovacia forma vhodná na orálne podávanie cicavcom, vyznačujúca sa tým, že zahŕňa (1) jadro bezprostredného uvoľňovania obsahujúce sertralin alebo jeho farmaceutický akceptovateľnú soľ a farmaceutický akceptovateľný nosič, a (2) povlak obklopujúci toto jadro, táto dávkovacia forma po požití uvedeným cicavcom neuvoľňuje v podstate žiadny sertralin počas prvej periódy asi 10 minút, uvoľňuje nie viac ako 10 % sertralinu obsiahnutého v tejto forme počas druhej periódy trvajúcej až do 2 hodín po uvedenej prvej perióde, a potom sa vyvolá bezprostredné uvoľňovanie v nej obsiahnutého zostávajúceho sertralinu.
28. 28. Dávkovacia forma podľa nároku 27, vyznačuj úca sa t ý m, že jadrom je tableta.
29. 29. Dávkovacia forma podľa nároku 27, vyznačuj úca sa t ý m, že jadro je multičasticové.
30. 30. Dávkovacia forma podľa nároku 28, vyznačuj úca sa t ý m, že tableta je potiahnutá vodou rozpustným alebo vodou rozpadavým povlakom.
31. 31. Dávkovacia forma podľa nároku 29, vyznačuj úca sa t ý m, že multičastice sú potiahnuté vodou rozpustným alebo vodou rozpadavým povlakom.
32. 32. Dávkovacia forma podľa nároku 27, vyznačuj úca sa tým, že je vo forme želatínovej tobolky potiahnutej vodou rozpustným alebo vodou rozrušiteľným povlakom.
33. 33. Dávkovacia forma podľa nároku 27, vyznačuj úca sa t ý m, že cicavcom je človek.
34. 34. Dávkovacia forma prechodného oneskorenia vhodná na podávanie cicavcovi, vyznačujúca sa tým, že zahŕňa (1) jadro bezprostredného uvoľňovania obsahujúce sertralin alebo jeho farmaceutický akceptovateľnú soľ a farmaceutický akceptovateľný nosič, a (2) povlak obklopujúci toto jadro, táto dávkovacia forma, keď je testovaná rozpúšťaním in vitro v USP—2 zariadení obsahujúcom 900 ml tlmivého roztoku kyselina octová/acetát, pH 4,0, ktorý je 0,075M v NaCI, neuvoľňuje v podstate žiadny sertralin počas prvej periódy asi 10 minút, uvoľňuje nie viac ako 10 % sertralinu v nej obsiahnutého počas druhej periódy trvajúcej až 2 hodiny po uvedenej prvej perióde, a ktorá potom pôsobí bezprostredné uvoľňovanie zostávajúceho sertralinu v nej obsiahnutého po uvedenej druhej perióde.
35. 35. Dávkovacia forma podľa nároku 34, vyznačuj úca sa t ý m, že jadrom je tableta.
36. 36. Dávkovacia forma podľa nároku 34, vyznačuj úca. sa t ý m, že jadro je multičasticové.
37. 37. Dávkovacia forma podľa nároku 35, vyznačuj úca sa t ý m, že tableta je potiahnutá vodou rozpustným alebo vodou rozrušiteľným povlakom.
38. 38. Dávkovacia forma podľa nároku 36, vyznačuj úca sa t ý m, že multičastice sú potiahnuté vodou rozpustným alebo vodou rozrušiteľným povlakom.
39. 39. Dávkovacia forma podľa nároku 34, vyznačuj úca sa tým, že je vo forme želatínovej tobolky potiahnutej vodou rozpustným alebo vodou rozrušiteľným povlakom.
40. 40. Dávkovacia forma podľa nároku 34, vyznačuj úca sa t ý m, že cicavcom je človek.
41. 41. Dávkovacia forma s oneskoreným uvoľňovaním vhodná na orálne podávanie cicavcovi, vyznačujúca sa tým, že zahŕňa sertralin alebo jeho farmaceutický akceptovateľnú soľ a farmaceutický akceptovateľný nosič, pričom táto dávkovacia forma vykazuje in vivo T_max sertralinu v plazme, ktorý je kratší ako T_max určený po požití rovnakého množstva sertralinu v dávkovacej forme bezprostredného uvoľňovania.
42. 42. Dávkovacia forma podľa nároku 41, vyznačujúca sa t ý m, že T_max určený pre túto dávkovaciu formou s oneskoreným uvoľňovaním je aspoň o 0,5 hodiny kratší ako T_max určený pre dávkovaciu formu bezprostredného uvoľňovania.
43. 43. Dávkovacia forma podľa nároku 41, vyznačujúca sa t ý m, že T_max určený pre dávkovaciu formy s oneskoreným uvoľňovaním je aspoň o 1 kratší ako T_max určený pre uvedenú dávkovaciu formu s bezprostredným uvoľňovaním.
44. 44. Dávkovacia forma podľa nároku 41, vyznačuj úca sa t ý m, že cicavcom je človek.
45. 45. Dávkovacia forma podľa nároku 41, vyznačuj úca sa tým, že je priestorovo oneskorená.
46. 46. Dávkovacia forma podľa nároku 41, vyznačuj úca sa tým, že je prechodne oneskorená.
47. 47. Dávkovacia forma podľa nároku 41,vyznačujúca sa t ý m, že skrátený je určený ako priemerný T_max z nadávkovaní aspoň 12 normálnym zdravým ľudským subjektom v krížovej štúdii, v ktorej dávkovacia formou bezprostredného uvoľňovania je tableta bezprostredného uvoľňovania.
48. 48. Spôsob liečby psychiatrickej choroby, predčasnej ejakulácie, chemické závislosti, premenštruačnej dysforickej poruchy alebo obezity, vyznačujúci sa tým, že sa v prípade potreby takejto liečby podáva cicavcovi vrátane ľudského pacienta, terapeuticky účinné množstvo sertralinu v orálnej dávkovacej forme s oneskoreným uvoľňovaním ako je definovaná v nároku 1.
49. 49. Spôsob liečby psychiatrickej choroby, predčasnej ejakulácie, chemické závislosti, premenštruačnej dysforickej poruchy alebo obezity, vyznačujúci sa tým, že sa v prípade potreby takejto liečby podáva cicavcovi vrátane ľudského pacienta, terapeuticky účinné množstvo sertralinu v orálnej dávkovacej forme ako je opísané v príklade 14.
50. 50. Spôsob liečby psychiatrickej choroby, predčasnej ejakulácie, chemické závislosti, premenštruačnej dysforickej poruchy alebo obezity, vyznačujúci sa tým, že sa podáva v prípade potreby takejto liečby živočíchovi vrátane ľudského pacienta, terapeuticky účinné množstvo sertralinu v orálnej dávkovacej forme s oneskoreným uvoľňovaním podľa nároku 21.
51. 51. Spôsob liečby psychiatrickej choroby, predčasnej ejakulácie, chemické závislosti, premenštruačnej dysforickej poruchy alebo obezity, vyznačujúci sa tým, že sa podáva pri potrebe takejto liečby cicavcovi vrátane ľudského pacienta, terapeuticky účinné množstvo sertralinu v orálnej dávkovacej forme s oneskoreným uvoľňovaním ako je definované v nároku 27.
52. 52. Spôsob liečby psychiatrickej choroby, predčasnej ejakulácie, chemické závislosti, premenštruačnej dysforickej poruchy alebo obezity, vyznačujúci sa tým, že sa pri potrebe takejto liečby podáva cicavcovi vrátane ľudského pacienta, terapeuticky účinné množstvo sertralinu v orálnej dávkovacej forme s oneskoreným uvolňovaním podľa nároku 34.
53. 53. Spôsob liečby psychiatrickej choroby, predčasnej ejakulácie, chemické závislosti, premenštruačnej dysforickej poruchy alebo obezity, vyznačujúci sa tým, že sa v prípade potreby takejto liečby podáva cicavcovi vrátane ľudského pacienta, terapeuticky účinné množstvo sertralinu v orálnej dávkovacej forme s oneskoreným uvolňovaním podľa nároku 41.