[go: up one dir, main page]

SK16242002A3 - Derivát triazolu a farmaceutický prostriedok, ktorý ho obsahuje - Google Patents

Derivát triazolu a farmaceutický prostriedok, ktorý ho obsahuje Download PDF

Info

Publication number
SK16242002A3
SK16242002A3 SK1624-2002A SK16242002A SK16242002A3 SK 16242002 A3 SK16242002 A3 SK 16242002A3 SK 16242002 A SK16242002 A SK 16242002A SK 16242002 A3 SK16242002 A3 SK 16242002A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
group
fab
optionally substituted
lower alkyl
atom
Prior art date
Application number
SK1624-2002A
Other languages
English (en)
Inventor
Takahiko Tobe
Takashi Sugane
Wataru Hamaguchi
Itsuro Shimada
Kyoichi Maeno
Junji Miyata
Takeshi Suzuki
Atsuyuki Kohara
Takuma Morita
Tetsuya Kimizuka
Michael Arlt
Hartmut Greiner
Original Assignee
Merck Patent Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Patent Gmbh filed Critical Merck Patent Gmbh
Publication of SK16242002A3 publication Critical patent/SK16242002A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4196—1,2,4-Triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/4155—1,2-Diazoles non condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/416—1,2-Diazoles condensed with carbocyclic ring systems, e.g. indazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A61K31/4725—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D249/12—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D249/14—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/10—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Description

Oblasť techniky i
Vynález sa týka farmakologických prostriedkov obsahujúcich ako účinnú látku deriváty triazolu, ktoré sú užitočné ako inhibítory glycínovej prenášačovej aktivity a týka sa nových derivátov triazolu inhibičné pôsobiacich na glycínový prenášač.
Doterajší stav techniky
Je známe, že glycín je analeptický a inhibiční prenášač nervových vzruchov (neurotransmitér) centrálneho a periférneho nervového systému. Tieto funkcie prebiehajú cez dva rôzne receptory, ktoré pravdepodobne odlišne pôsobia. Funkcia inhibičného prenášača nervových vzruchov sa uskutočňuje cez receptor glycínu citlivý na strychnín, ktorý sa nachádza hlavne v mieche a v mozgovom kmeni. Na druhej strane funkcia analeptického prenášača nervových vzruchov prebieha cez receptor N-metyl-D-asparágovej kyseliny (NMDA), ktorý je známy ako receptorový -subtyp glutámovej kyseliny. V receptore NMDA je glycín známy ako koagonist (Johnson J.W. a Asher P., Glycine potentiates the NMDA response in cultured mouse brain neurons, Náture 325, str. 529 až 53 1, 1987). Receptor NMDA je v mozgu distribuovaný, predovšetkým v mozgovej kôre a v hippocampe.
Prenášač nervových vzruchov má podstatný význam pri riadení koncentrácie prenášača nervových vzruchov v i
r C synaptickej štrbine zavádzaním prenášača nervových vzruchov do buniek. Pravdepodobne jeho preniknutie do presynaptického terminálu prispieva k jeho novému využitiu. Riadenie prenášačovej funkcie prenášača nervových vzruchov sa považuje za užitočné pre liečenie rôznych chorôb spôsobených abnormálnymi nervovými funkciami riadením koncentrácie prenášača nervových vzruchov v synaptickej štrbine.
Prenášač glycínu (GLYT) bol prvýkrát klonovaný v roku 1992 (Guastella a kol. Cloning, expression and localization of a rat brain high-affinity glycine transmiter, Proc. Natl. Acad. Sci. 89, str. 7189 až 7193, 1992) a doposiaľ sú identifikované dva typy, GLYT1 a GLYT2 (Liu Q.R. a kol., Cloning and expression of a spinal cord- and brain-specific glycine transmiter with novel structural features, J. Biol. Chem 268, str. 22802 až 22808, 1993). Bolo opísaných niekoľko štiepnych variantov GLYT1 (Kim K.M. a kol., Cloning , of the human glycine transmiter type I: molecular and pharmacological characterization of novel isoform väriants and chromosomal localization of the gene in the human and mouse genomes, Mol. Pharmacol. 45, str. 608 až 617, 1994).
GLYT1 sa vyskytuje v mieche, v mozgovom kmeni, v jednej z mozgových hemisfér a v sietnici vo vysokej koncentrácii a taktiež v čuchovom bulbe a v medzimozgu v nízkej hustote a pravdepodobne ovláda funkciu receptora NMDA (Smith K.E. a kol., Cloning and expression of a glycine transmiter reveal co-localization with NMDA receptors, Neurón 8, str. 927 až 935, 1992; Guastella J. a kol., Cloning, expression and localization of a rat brain high-affinity glycine transmiter, Proc. Natl. Acad. Sci. 89, str. 7189 až 7193, 1992; a Bergeron R. a kol., Modulation of N-methyl-D-aspartate receptor function by glycine transport, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 95, str. 15730 e P až 15734, 1998). Javitt a kol. uvádzajú, že glycíndodecylamid (GDA) inhibítor glycínového prenášača potlačil myšiu hyperponesis vyvolanú fencyclidínom (PCP), inhibítor NMDA receptora (Javitt a kol., Reversal of phencyclidine-induced hyperactivity by glycine and the glycine uptake inhibítor glycine dodecyl amide, Neuropsychopharmacology 17, str. 202 až 204, 1997).
Na druhej strane GLYT2 existuje len v obmedzených priestoroch miechy, mozgového kmeňa a mozočku (Goebel D.J., Quantitative gene expression of two types of glycine transmiter in the rat centrál nervous systém, Mol. Brain Res. 40, str. 139 až 142, 1996; a Zafra F. a kol., Glycine transmiters are differentially expressed among CNS cells, J. Neurosci. 15, str. 3952 až 3969, 1995). Pravdepodobne sa GLYT2 sa podieľa na funkčnom riadení glycínového receptora citlivého na strychnín. Predpokladá sa, že inhibícia GLYT2 spôsobuje znižovanie prenosu bolesti v mieche intenzifikáciou, činnosti funkcie receptora glycínu citlivého na strychnín (Yaksh T.L., Behavioral and autonómie correlates of the tactile evoked allodynia produced by spinal glycine inhibition'. effects of modulátory receptor systems and excitatory amino acid antagonists, Pain 37, str. 111 až 123, 1989).
Intenzifikácia špirálnej strychnínovej senzitívnej glycínovej receptovej funkcie sa považuje za užitočnú pre liečenie abnormálnej svalovej kontrakcie, ako je kŕč, myoklónia a epilepsia (Truong D.D. a kol., Glycine involvement in DDTinduced myoclonus, Movement Disorders 3, str. 77 až 87, 1988; a Becker C. M. a< kol., Disorders of the inhibitory glycine receptor: the spastic mouse, FASEEB J. 4, str. 2767 až 2774, 1990). Spazmus súvisí s neurálnymi poruchami a poškodením, ako sú epilepsia, cerebrovaskulárna porucha, poranenie hlavy, roztrúsená skleróza, poranenie miechy a dystónia.
Je známo, že existuje vzťah medzi NMDA receptorom a rôznymi poruchami. Vzťah medzi oslabenou funkciou NMDA receptoru a schizofréniou sa predpokladá (Javitt D.C. a Zukin
S.R., Recent advances in the phencyclidine model of schizophrenia, American Journal of Psychiatry 148, str. 1301 až 1308, 1991) a je opísané zlepšovanie pacientov odolávajúcich liečbe schizofrénie podávaním veľkých dávok glycínu (HerescoLevy U. a kol., Double-blind, placebo-controlled, crossover trial of glycine adjuvant therapy for treatment-resistant schizophrenia, Br. J. Psychiatry 169, str. 610 až 617, 1996).
Okrem toho bola aktivácia NMDA receptoru uvádzaná do súvislosti s vytváraním dlhodobej potenciácie (long-term potentiation, LTP) modelu úrovne nervových buniek pre pamäť a učenie (Collingridge G.L. a Bliss T.V.,, NMDA receptors - their role in long-term potentiation, Trends Neurosci. 10, str. 288 až 293, 1987) a amnézia bola pozorovaná u zvierat pri podávaní antagonistu NMDA receptora (Morris R.G., Andersen E., Lynch G.S. a Braudy M, Selective impairment of learning and blockage of long-term potentiation by an N-methyl-D-aspartate receptúr antagonist AP5, Náture 319, str. 774 až 776, 1986; a Benvenga M. J. a Theodore C.S., Amnesic effect of the novel anticonvulsant MK-801, Pharmacol. Biochem. Behav. 30, str. 205 až 207, 1988). Predpokladá sa, že NMDA receptor má výrazne významnú úlohu v pamäti a učení.
Je známe zníženie NMDA receptorovej funkcie u ľudí n
s demenciou Alzheimerovho typu (Ninomiya H. a kol., [ H] N[l-(2-thienyl)-cyclo-hexyl]-3,4-piperidine ([3H]TCP) binding in human frontal cortex: decreases in Alzheimer-type dementia, J.
Neurochem 54, str. 526 až 532, 1990; a Tohgi H. a kol., A selective reduction of excitatory amino acids in cerebrospinal fluid of patients with Alzheimer type dementia compared with vascular dementia of Binswanger type, Neurosci. Lett. 141, str. 5 až 8, 1992).
Na druhej strane je niekoľko správ o anti-amnéziovej funkcii agonistu na glycínovej strane zvieracích modelov (Matsuoka N. a Aigner T.G., D-Cycloserine, a partial agonist at the glycine site coupled to N-methyl-D-aspartate receptors, improves visual recognition memory in rhesus monkeys, J. Exp. Pharmacol. 278, str. 891 až7, 1996; Ohno M. a kol., Intrahippocampal administration of glycine site antagonist impairs working memory performance of rats, Eur. J. Pharmacol. 253, str. 183 až 187, 1994; a Fishkin R.J. a kol., D-cycloserine attenuates scopolamine-induced learning and memory deficits in rats, Behav. Neural. Biol. 59, str. 150 až 157, 1993). Na základe tohto poznatku je. možné považovať drogy, ktoré inhibujú aktivitu glycínóvého prenášača a tým aktivujú funkciu NMDA receptora, za užitočné ako liečivé drogy pre demenciu, schizofréniu a iné poruchy rozpoznávania.
‘ Popťi glycíndodecylamide (GDA) sú ďalšími opísanými inhibítormi glycínového prenášača terciárne aminozlúčeniny (svetový patentový spis číslo WO 97/451 15) a deriváty piperidínu (svetový patentový spis číslo WO 97/45423) (TROPHIX PHARMACEUTICALS INC.); deriváty aminokyselín (svetový patentový spis číslo WO 99/34790) a tricyklické kondenzované zlúčeniny (svetový patentový spis číslo WO 99/4122.7),, (ALLELIX NEUROSCIENCE INC.).;, deriváty piperidínu (svetový patentový spis číslo WO 99/44596 a WO 99/45011) (JANSEN PHARMACEUTICA N.V.); a deriváty c r aminometylkarboxylovej kyseliny (svetový patentový spis číslo WO 00/07978) (AKZO NOBEL N.V.).
Okrem toho sú opísané 1,2,4-triazolové zlúčeniny v nemeckom patentovom spise Číslo DE 4302051 (Dr.Karl Thomae G.m. b.H., antikoagulant), (Irán. J. Chem. Chem. Eng. (1998), 17, 14 (A. Shafiee a kol., antibakteriálne a protihubové funkcie), v nemeckom patentovom spise číslo DE 3808283 (Boehringer Ingelheim KG, doštičkový aktivačný' faktorový antagonismus), vo svetovom patentovom spise číslo WO 97/32873 (Pfizer Research and Development Company N.V. NMDA receptorový antagonismus), v nemeckom patentovom spise DD 251345 (VEB Chemiekombinat Bitterfeld, Nemecká demokratická republika, sterilizácia), v Eur. j. Med.Chem., 20, str. 257, 1985 (F.Clemence a kol., boj proti bolesti a zápalom) a v Sci. Pharm., 46, str. 298, 1978 (A.A.B. Hazzaa a kol., protikŕčové činidlo). Nikde sa však neuvádza, že tieto zlúčeniny inhibujú glycínovú transportérovú aktivitu.
So zreteľom na vyššie uvedené je vynález založený na štúdiu zlúčenín s -vysokou inhibičnou aktivitou glycínového prenášača a na objave, že deriváty triazolu podľa vynálezu vykazujú vysoké inhibičné pôsobenie na glycínovú prenášačovú aktivitu.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu je liečivo majúce inhibičný účinok na glycínový prenášač obsahujúci ako účinnú látku derivát triazolu so všeobecným vzorcom (I) a e ( I)
Ν-Ν
R kde znamená
Ά'(1) aromatickú cyklickú uhľovodíkovú skupinu poprípade substituovanú, (2) alifatickú cyklickú uhľovodíkovú skupinu poprípade substituovanú alebo kondenzovanú s benzénovou skupinou alebo s heterocyklickou skupinou, (3) päťčlennú heterocyklickú skupinu poprípade substituovanú majúcu jeden alebo dva atómy dusíka ako heteroatóm kruhu, jeden atóm kyslíka alebo síry, ako aj ďalší heteroatóm a poprípade kondenzovanú s benzénovou skupinou, (4) šesťčlennú heterocyklickú skupinu poprípade substituovanú majúcu jeden atóm dusíka ako heteroatóm kruhu, jeden atóm kyslíka alebo síry, ako aj ďalší heteroatóm a poprípade kondenzovanú s benzénovou skupinou, kruh B a kruh D aromatickú cyklickú uhľovodíkovú skupinu poprípade substituovanú rovnakou alebo odlišnou skupinou, alifatickú cyklickú uhľovodíkovú skupinu poprípade substituovanú alebo heterocyklickú skupinu poprípade substituovanú, e <*
R atóm vodíka, halogenovanú nižšiu alkylovú skupinu, arylovú skupinu poprípade substituovanú, heterocyklickú skupinu poprípade substituovanú, cykloalkylovú skupinu poprípade substituovanú alebo skupinu so vzorcom -[Alkl]m - X - [Alk2]n - Y - R1,
R1 atóm vodíka, skupinu hydroxylovú, kyanoskupinu, arylovú skupinu poprípade substituovanú, heterocyklickú skupinu poprípade substituovanú, cykloalkylovú skupinu poprípade substituovanú alebo nižšiu alkoxyskupinu,
X väzbu, atóm kyslíku, skupinu -S(O)-q alebo -N(R2)-,
Y väzbu, skupinu -C(O)-, -C(O)-N-(R3)-, -Z1-Alk3alebo -N-(R3)-Alk3-C(O)-, pričom R1 znamená hydroxylovú skupinu alebo alkoxyskupinu v prípade, keď Y znamená väzbu,
Alkl a Alk2 na sebe nezávisle skupinu nižšiu alkylénovú, nižšiu alkenylénó.vú alebo nižšiu alkinylénovú, m a n na sebe nezávisle 0 alebo 1, pričom m + n = 1 v prípade, že X znamená väzbu,
Z1 skupinu -S(O)q-, -N-(R3)-, -C(O)- alebo -C(O)-N(R3)-,
Alk3 nižšiu alkylénovú skupinu,
R2 a R3 na sebe nezávisle atóm : vodíka, nižšiu alkylovú skupinu, f *· q O, 1 alebo 2, alebo jeho farmaceutický prijateľnú soľ.
Vynález sa ďalej týka liečiv obsahujúcich ako účinnú látku zlúčeninu so všeobecným vzorcom I, ktorá zlepšuje poruchu učenia.
· / ·,· r..
Vynález sa taktiež týka nových derivátov triazolu so všeobecným vzorcom la
(Rc)p
A' (1) skupinu so všeobecným vzorcom (2) naftalénovú skupinu poprípade substituovanú jednou alebo dvoma skupinami Rf, (3) , alifatickú uhľovodíkovú cyklickú skupinu poprípade substituovanú jednou alebo dvoma skupinami Rf, poprípade kondenzovanú s benzénovou skupinou alebo s heterocyklickou skupinou, (4) päťčlennú heterocyklickú skupinu poprípade substituovanú jednou alebo dvoma skupinami Rf, majúcu jeden alebo dva atómy dusíka ako heteroatóm kruhu, jeden atóm kyslíka alebo síry/ ako aj ďalší heteroatóm a poprípade kondenzovanú s benzénovou skupinou, (5) šesťčlennú heterocyklickú skupinu poprípade substituovanú jednou alebo dvoma skupinami Rf majúcu jeden atóm dusíka ako heteroatóm kruhu, jeden atóm kyslíka alebo síry, ako aj ďalší heteroatóm a poprípade kondenzovanú s benzénovou skupinou, kruh B' benzénovú skupinu alebo dusík obsahujúci monocyklickú heterocyklickú skupinu, kruh D' benzénovú skupinu alebo dusík obsahujúci monocyklickú heterocyklickú skupinu, pričom súčasne A', B' a D' neznamenajú bezénovú skupinu,
Ra halogénovanú nižšiu alkylovú skupinu, heterocyklickú skupinu poprípade substituovanú, cykloalkylovú skupinu poprípade substituovanú alebo skupinu so vzorcom - [Alk 1 ]m - X - [Alk2]n - Y- R1,
R1 atóm vodíka, skupinu hydroxylovú, kyanoskupinu, arylovú skupinu poprípade substituovanú,
- . heterocyklickú skupinu poprípade substituovanú, cykloalkylovú skupinu poprípade substituovanú alebo nižšiu alkoxyskupinu,
X väzbu, atóm kyslíka, skupinu -S(O)-q alebo -N(R2)-,
Y väzbu, skupinu -C(O)-, -C(O)-N-(R3)-, -Z’-AlkSalebo -N-(R3)-Alk3-C(O)-, pričom R1 znamená hydroxylovú skupinu alebo nižšiu alkoxyskupinu v prípade, keď Y znamená väzbu,
Alkl a Alk2 na sebe nezávisle skupinu nižšiu alkylénovú, nižšiu alkenylénovú alebo nižšiu alkinylénovú, m a η
Z1
Alk3
R2 a R3
Rb
Z2
Z3
R6 na sebe nezávisle O alebo 1, pričom m + n = 1 v prípade, že X znamená väzbu, skupinu -S(O)q-, -N-(R3)-, -C(O)- alebo -C(O)-N(R3)-, nižšiu alkylénovú skupinu, na sebe nezávisle atóm vodíka, nižšiu alkylovú skupinu, atóm halogénu, nižšiu alkylovú skupinu poprípade substituovanú nižšie uvedenými skupinami, nižšiu alkinylovú skupinu, nižšiu halogénovanú alkylovú skupinu, heterocyklickú skupinu (viazanú prostredníctvom atómu uhlíka v kruhu), skupinu heterocyklickú -0-, kyano, nitro, halogénovanú nižšiu alkyl -0-, nižšiu alkoxy, -O-nižšiu alkylénN(R3)- nižšiu alkylén-C(O)O-R6, Z2-R6 alebo Z3-R7,
k.'··'.·' pričom substituenty nižšej alkylovej skupiny sú skupina hydroxylová, kyanoskupina, - nižšia alkoxyskupina alebo aminoskupina, ktorá je poprípade substituovaná nižšou alkylovou skupinou, skupinu -S(0)q, -N(R3)-, -C(0)-, -C(0)-N(R3)-, N(R3)-C(0)-, -C(O)-S(O)q-, N(R3)-S(O)q alebo C(0)0-, skupinu -N(R3)- alebo -N(R3)-C(O), atóm vodíka, nižšiu alkylovú skupinu alebo arylovú skupinu, ŕ c
Rf
C e * 1 c c r C ‘-n
r. r
R7 hydroxylovú skupinu alebo nižšiu alkoxyskupinu, p 0 alebo 1, q 0, 1 alebo 2,
Rc nižšiu alkylovú skupinu alebo atóm halogénu,
Rd a Re na sebe nezávisle atóm vodíka, atóm halogénu, nižšiu alkylovú skupinu, nižšiu alkoxyskupinu, skupinu hydroxylovú, halogénovanú alkylovú, fenylovú, halogénovanú nižšiu alkyl-O- alebo skupinu so vzorcom -N(R8)-C(O)-R9, na sebe nezávisle atóm vodíka alebo nižšiu alkylovú skupinu, skupiny ako Rb, oxoskupinu alebo arylovú skupinu, pričom Rd má vyššie uvedený význam okrem atómu vodíka v prípade, keď B' znamená benzénovú skupinu, keď A' znamená benzénovú skupinu substituovanú nižšiu alkoxyskupinou, a ich solí.
Vynález sa taktiež týka nových derivátov triazolu so všeobecným vzorcom lb
r e kde
Ra, Rc a p majú význam uvedený pri všeobecnom vzorci la a kde znamená
Rb' atóm halogénu, nižšiu alkylovú skupinu poprípade substituovanú nižšie uvedenými skupinami, halogénovanú nižšiu alkylovú skupinu, heterocyklickú skupinu (viazanú prostredníctvom atómu uhlíka v kruhu), skupinu heterocyklickú-O-, kyanoskupinu, nitroskupinu, halogénovanú nižšiu alkyl-O-skupinu, nižšiu alkoxyskupinu, -O-nižšiu alkylén-N(R3)-nižšiu alkylén-C(O)O-R6skupinu, skupinu -N(R3)-R7, Z2-R6 alebo Z3-R7, pričom substituenty nižšej alkylovej skupiny sú skupina hydroxýlová, kyanoskupina, nižšia alkoxyskupina alebo aminoskupina, ktorá je poprípade substituovaná nižšou alkylovou skupinou,
Z2' skupinu -S(O)q, -C(O)-, -C(O)-N(R3)-, -N(R3)-C(O)-,
-C(O)-S(O)q-, N(R3)-S(O)q alebo -C(O)O-,
R3, Z3 , R6, R7,a q majú význam uvedený pri všeobecnom vzorci la a kde znamená
Rď atóm vodíka, nižšiu alkoxyskupinu, hydroxylovú skupinu alebo nižšiu alkylovú skupinu,
Re' atóm vodíka, atóm halogénu, nižšiu alkoxyskupinu, halogénovanú nižšiu alkylovú skupinu, halogénovanú nižšiu alkyl-O-skupinu alebo skupinu so vzorcom N(R8)-C(O)-R9,
R a R majú význam uvedený pri všeobecnom vzorci la, pričom (1) ak znamená Ra nižšiu alkylovú skupinu, p nulu a Rb' buď nižšiu alkylovú skupinu, nižšiu alkoxyskupinu alebo atóm halogénu,, aspoň jeden zo symbolov Rď a Re' má vyššie uvedený význam okrem atómu vodíka a Rď má vyššie uvedený význam okrem nižšej alkylovej skupiny v prípade, že Re' znamená atóm vodíka, (2) ak Ra znamená čí-styrylovú skupinu, Rď a Re' atóm vodíka a p nulu, Rb' má vyššie uvedený význam okrem nižšej alkylovej skupiny a nižšej alkoxyskupiny a (3) ak Ra znamená 2-furylovú skupinu, Rď a Re' atóm vodíka a p nulu, Rb' má vyššie uvedený význam okrem nižšej alkylovej skupiny.
Vynález sa týka derivátov triazolu so všeobecným vzorcom la alebo jeho solí, kde s výhodou znamená kruh B.L. dusík obsahujúci monocyklickú heteroskupinu, kruh D' benzénovú skupinu a Rf atóm halogénu, nižšiu alkylovú skupinu, nižšiu alkoxyskupinu, arylovú skupinu, kyanoskupinu, karbamoylovú skupinu alebo oxoskupinu; ešte výhodnejšie sú deriváty triazolu so všeobecným vzorcom la alebo jeho soli, kde znamená kruh B' pyridínovú skupinu, kruh D' benzénovú skupinu a kruh A' 2,1,3-benzoxadiazolovú alebo benzénovú skupinu substituovanú jedným alebo dvoma substituentami zo súboru zahŕňajúceho nižšiu alkylovú skupinu, atóm halogénu a kyanoskupinu.
Γ Γ
Ako ďalšie veľmi výhodné príklady sa uvádzajú nasledujúce zlúčeniny a ich soli:
-[4-(2,6-difluórfenyl)- 5 -izopropyl- l,2,4-4H-triazol-3yl]-2-fenylpyridín,
4-[3-izopropyl-5-(6-fenylpyridin-3-yl)-4H-l,2,4-triazol4-yl]-2,l ,3-benzoxadiazol,
3-[3-(3-metoxypropyl)-5-(6-fenylpyridin-3-yl)-4H-l,2,4triazol-4-yl]-2-metylbenzonitril,
3- [3-etyl-5-(6-fenylpyridin-3-yl)-4H-l ,2,4-triazol-4-yl]2-metylbenzonitril,
2-{3-[N-(2-metoxyetyl)-N-metylamino]-5-(6-fenylpyridin-3-yl)-4H-l,2,4-triazol-4-yl}benzonitril a
I '
4- (2,1,3-benzoxadiazol-4-yl)-N-(2-metoxyetyl)-N-metyl5-(6-fenylpyridin-3-yl)-4H-l,2,4-triazol-3-ylamín.
Vynález sa taktiež týka farmaceutických prostriedkov, ktoré obsahujú deriváty triazolu so všeobecným vzorcom la
k.. .··. I - . · . . < L/. . ..
alebo Ib ako účinnú látku. Tieto deriváty triazolu sú následne bližšie objasnené.
Konkrétne prípady substitučnej skupiny, ktorá je nešpecifikovaná a uvádza sa výrazom „poprípade substituovaná“ sú skupiny symbolu Rb', Rf, Rd a Re a heterocyklické skupiny, ktoré sa viažu prostredníctvom atómu dusíka.
Výrazom „nižší“ sa vždy myslí lineárny alebo rozvetvený uhľovodíkový reťazec s 1 až 6 atómami uhlíka.
r rPreto sa výrazom „nižší alkyl“ myslia lineárne alebo rozvetvené nasýtené jednoväzné uhľovodíkové skupiny, ako sú napríklad skupina metylová, etylová, propylová, izopropylová, butylová, izobutylová, s-butylová, terc-butylová, pentylová a izopentylová skupina.
Výrazom „nižší alkinyl“ sa myslia lineárne alebo rozvetvené nenasýtené jednoväzné uhľovodíkové skupiny s 2 až 6 atómami uhlíka a s aspoň jednou trojitou väzbou, ako sú napríklad skupina etynilová a 1-propinylová.
Výrazom „nižší alkylén“ sa myslia nasýtené dvojväzné uhľovodíkové skupiny s voľnými radikálmi na oboch koncoch.
Výrazom ' „nižší alkenylén“ sa myslia lineárne alebo rozvetvené nenasýtené dvojväzné uhľovodíkové skupiny s 2 až 6 atómami uhlík, s aspoň jednou dvojitou väzbou a s voľnými radikálmi na oboch koncoch, ako sú napríklad skupina vinylénová a propenylénová.
Výrazom „nižší alkinylén“ sa myslia lineárne alebo rozvetvené nenasýtené dvojväzné uhľovodíkové skupiny s 2 až 6 atómami uhlíka, s aspoň jednou trojitou väzbou a s-voľnými radikálmi na oboch koncoch.
Ako konkrétne príklady skupiny „nižšia alkoxy“ sa uvádzajú metoxyskupina, etoxyskupina, propoxyskupina, izopropoxyskupina, butoxyskupina, izobutoxskupina, sbutoxyskupina, terc-butoxyskupina, pentyloxyskupina, hexyloxyskupina a izohexyloxyskupina.
Ako príklady atómov halogénu sa uvádzajú atóm fluóru, chlóru, brómu a jódu.
.·· r
Výrazom „nižší halogénovaný alkyl“ sa myslí nižšia alkylová skupina substituovaná aspoň jedným atómom halogénu. Ako výhodné príklady sa uvádzajú skupina trifluórmetylová a trifluóretylová.
Ako príklady „aromatickej uhľovodíkovej cyklickej skupiny“ sa uvádzajú benzénová a naftalénová skupina a monovalentná aromatická uhľovodíková cyklická skupina sa označuje ako „aryl“.
Výrazom „alifatická uhľovodíková cyklická skupina“ sa myslí trojčlenná až osemčlenná monocyklická nasýtená uhľovodíková skupina označovaná ako „cykloalkyl“. Ako výhodné príklady sa uvádzajú skupina čýklopropylová, cykopentylová a cyklohexylová.
Výrazom „alifatická uhľovodíková cyklická skupina poprípade kondenzovaná s benzénovou skupinou“ sa myslí cyklická alifatická uhľovodíková skupina kondenzovaná s benzénovú skupinou, ktorá je viazaná s ďalšou skupinou prostredníctvom, atómu uhlíka na cyklickej alifatickej uhľovodíkovej skupine. Ako výhodné príklady sa uvádzajú; skupina indanová a 1,2,3,4-tetrahydronaftalénová.-·'Výrazom „alifatická uhľovodíková cyklická skupina poprípade kondenzovaná s heterocyklickou skupinou“ sa myslí cyklická alifatická uhľovodíková skupina kondenzovaná s heterocyklickou skupinou nižšie charakterizovanou, ktorá je viazaná s ďalšou skupinou prostredníctvom atómu uhlíka na cyklickej alifatickej uhľovodíkovej skupine. Ako výhodné príklady sa uvádzajú skupina 5,6,7,8-tetrahydrochinolínová.
f · r· · ·- C
Výrazom „heterocyklická skupina“ sa myslí aromatická heterocyklická skupina, nasýtená heterocyklická skupina a nenasýtená heterocyklická skupina.
Výrazom „aromatická heterocyklická skupina“ sa myslí päťčlenná alebo šesťčlenná monocyklická alebo kondenzovaná aromatická heterocyklická skupina s jedným až tromi heteroatómami zo súboru zahŕňajúceho atóm dusíka, kyslíka a síry, ktorá je viazaná s ďalšou skupinou prostredníctvom atómu uhlíka alebo atómu dusíka kruhu. Ako výhodné príklady sa uvádzajú skupina furanová, pyrolová, tiofénová, pyrazolová, tiazolová, imidazolová, pyridínová, pyrimidínová, pyrazínová, chinolínová, izochinolínová a chinoxalínová.
Avšak heterocyklická skupina so symbolom Rb alebo Rb' je skupina, ktorá sa viaže na benzénovú skupinu prostredníctvom atómu uhlíka v kruhu.
Výrazom „nasýtená heterocyklická skupina“ sa myslí ; päťčlenná alebo šesťčlenná nasýtená heterocyklická skupina s jedným až tromi heteroatómami zo súboru zahŕňajúceho atóm . dusíka, kyslíka a síry, ktorá je viazaná s ďalšou skupinou prostredníctvom atómu uhlíka alebo atómu dusíka kruhu. Ako výhodné príklady sa uvádzajú skupina pyrrolidínová, piperidínová, piperazínová a morfolínová.
Výrazom „nenasýtená heterocyklická skupina“ sa myslí päťčlenná alebo šesťčlenná nenasýtená heterocyklická skupina s aspoň jednou dvojitou väzbou v heterocykle s výnimkou aromatickej heterocyklickej skupiny.
Výrazom „dusík obsahujúca monocyklická heterocyklická skupina“ sa myslí vyššie opísaná heterocyklická skupina, ktorej nasýtený alebo aromatický päťčlenný alebo šesťčlenný jediný heterocyklus obsahuje aspoň jeden atóm dusíka ako člen kruhu a poprípade jeden až tri atómy kyslíka a síry, ako aj ďalšie heteroatómy, ktorá je viazaná s ďalšou skupinou prostredníctvom atómu uhlíka alebo atómu dusíka kruhu. Ako výhodné príklady sa uvádzajú skupina pyrrolová, imidazolová, pyrazolová, triazolová, tetrazolová, tiazolová, furazanová, pyridínová, pyrazínová, pyrimidínová, pyridazínová, pyrrolidínová, piperidínová, piperazínová a morfolínová skupina. Ďalšími veľmi výhodnými príkladmi päťčlennej alebo šesťčlennej monocyklickej heterocyklickej skupiny sú skupiny s tromi atómami dusíka ako jedinými heteroatómami kruhu.
Výrazom „päťčlenná heterocyklická skupina, ktorá môže obsahovať jeden alebo dva atómy dusíka ako heteroatómy kruhu a poprípade jeden atóm kyslíka alebo síry, ako aj ďalšie heteroatómy a poprípade kondenzovaná s benzénovou skupinou“ podľa významu (4) pri symbole A sa myslí vyššie opísaná päťčléňhá heterocyklická skupina, ktorá obsahuje jeden alebo dva atómy dusíka ako heteroatómy kruhu a poprípade jeden atóm kyslíka-alebo síry ako aj ďalšie heteroatómy a je poprípade kondenzovaná s benzénovou skupinou. Ako výhodné príklady takej päťčlennej heterocyklickej skupiny sa uvádzajú skupina tiazolová, furanová, pyrrolová, imidazolová, parazolová, furazanová, tiadiazolová, pyrazolidínová, benzimidazolová, bunzofuránová, benzoxadiazolová, benzotiadiazolová, indolová, izoindolová a indazolová skupina.
Výrazom „šesťčlenná heterocyklická skupina, ktorá môže obsahovať jeden atóm dusíka ako heteroatóm kruhu a poprípade jeden atóm kyslíka alebo síry, ako aj ďalšie heteroatómy a poprípade kondenzovaná s benzénovou skupinou podľa významu (4) pri symbole A sa myslí vyššie opísaná šesťčlenná heterocyklická skupina, ktorá obsahuje najviac jeden atóm dusíka ako heteroatóm kruhu a poprípade jeden atóm kyslíka alebo síry, ako aj ďalšie heteroatómy a taktiež šesťčlenná heterocyklická skupina, ktorá je kondenzovaná s benzénovou skupinou. Ako výhodné príklady takej šesťčlennej heterocyklickej skupiny sa uvádzajú skupina morfolínová, pyridínová, piperidínová, chinolínová, izochinolínová, 1,2dihydroizochinolínová a 1,2,3,4-tetrahydroizochinolínová skupina.
Zlúčeniny podľa vynálezu, používané ako účinná zložka drog, sú poprípade vo forme svojich solí s anorganickými alebo s organickými kyselinami, majú schopnosť inhibovať glycínovú prenášačovú aktivitu. Ako žiadúce sa uvádzajú soli s minerálnymi kyselinami, ako sú kyselina chlorovodíková, bromovodíková, jodovodíková, sírová, dusičná a fosforečná kyselina; tsoli s organickými kyselinami, ako sú kyselina mravčia, octová,= propiónová, šťavelová, malonová, jantárová, fumarôvá; ' maleinová, mliečna, jablčná, vinná, Citrónová, karboxylová, glutámová, asparágová, metáiisulfónóvá a etárisulfóiiová kyselina; soli s anorganickými zásadami, ako sú napríklad zásady sodíka, draslíka, horčíka, vápnika a. hliníka; soli s organickými zásadami, ako sú napríklad metylamín, etylamín a etanolamín; soli sa zásaditými aminokyselinami, ako sú napríklad lyzín a ornitín. Reakciou s nižším alkylhalogenidom, s nižším alky ltriflátom, s nižším alkyltosylátom a s benzylhalogenidom môže zlúčenina so všeobecným vzorcom I vytvárať kvartérne amóniové soli, pričom však sú výhodné kvartérne amóniové soli s metyljodidom alebo s benzylchloridom.
Zlúčeniny podľa vynálezu, používané ako účinná Zložka drog, môžu mať optické izoméry v dôsledku obsahu e e asymetrických atómov uhlíka, geometrické izoméry v dôsledku dvojitých väzieb a cyklohexánových skupín a atropické izoméry v dôsledku bránenej rotácie okolo jednoduchých väzieb (Organic Stereochemistry, str. 92 až 96, 1993, publikované Kagaku Dojin, Kyoto). Pokiaľ obsahujú dva alebo viac asymetrických atómov uhlíka, môžu byť zlúčeniny podľa vynálezu vo forme diastereoizomérov. Vynález zahŕňa taktiež izolované izoméry a zmesi izomérov. Zlúčeniny podľa vynálezu zahŕňajú taktiež hydratované produkty, rôzne solváty a tautoméry. Niektoré zlúčeniny podľa vynálezu, ktoré sa používajú ako účinná zložka drog, majú rôzne kryštalické formy a zlúčeniny podľa vynálezu, ktoré sa používajú ako účinná zložka drog, zahŕňajú všetky tieto kryštalické formy.
Vynález zahŕňa taktiež farmakologicky prijateľné prodrogy zlúčenín podľa vynálezu. Skupiny, ktoré vytvárajú farmakologicky prijateľné prodrogy zlúčenín podľa vynálezu, sú skupiny opísané v Prog. Med. 5, str. 2157 až 2161, 1985 a skupiny'opísané v „Development of Drugs·0'zv?7, Molecular Design, str. 163 až 198 (publikoval Hirokawa Shoten 1990). . TietoV: skupiny sa môžu meniť na primárnu aminoskupinu, : sekundárnu aminoskupinu, na skupinu hydŕoxylovú a COOH podľa vynálezu hydrolýzou, solvolýzou alebo pri iných fyziologických podmienkach. Ako príklady prodrog pre hydroxylová skupinu sa uvádzajú skupina nižšia alkylén-COORx (kde znamená Rx atóm vodíka alebo nižšiu alkylovú skupinu ďalej charakterizovanú), ktorá je poprípade substituovaná skupinou -OCO- (pričom R znamená atóm vodíka alebo nižšiu alkylovú skupinu, ako je ďalej uvedené), skupina nižšia alkenylén-COORx, ktorá je poprípade substituovaná skupinou OCO-, arylová skupina, ktorá je poprípade substituovaná skupinou -OCO-, skupina -OCO-nižšia alkylén-O-nižšia alkylén r * P r r r j.
,· ŕ C p e r .·> e r r. r r · «· • e r , r r r ‘ ‘ r r
-COORX, -OCO-CORX, -OCO-nižšia alkylová, ktorá je poprípade substituovaná, skupina -OSO2-nižšia alkylénová, ktorá je poprípade substituovaná skupinou -COORX, skupina -O-ftalylová a 5-metyl-1,3-dioxolen-2-on-4-ylmetyloxyskupina.
Ďalej uvedené zlúčeniny sú žiadanými príkladmi známych zlúčenín, ktoré vynález zahŕňa. Sú to príklady zlúčenín opísaných v JP Kokai 2000-63363.
2- [3-(bifenyl-4-yl)-5-metyl-4H-l,2,4-triazol-4-yl]-fenol,
3- (bifenyl-4-yl)-4-(2-etoxyfenyl)-5-metyl-4H-l ,2,4triazol,
3-(bifenyl-4-yl)-5-metyl-4-(2-propoxyfenyl)-4H-l,2,4triazol,
3-(bifenyl-4-yl)-5-etyl-4-(2-metoxyfenyl)-4H-1,2,4triazol.
4-(2-metoxyfenyl)-3-metyl-5-(2'-metylbifenyl-4-yl)-4H1,2,4-triazol,
3-(bifenyl-4-yl)-4-(jódfenyl)-5-metyl-4H-l,2,4-triazol.
Okrem vyššie uvedených zlúčenín sa príkladne taktiež uvádzajú 3-(bifenyl-4-yl)-5-(furan-2-yl)-4-fenyl-4H-l,2,4triazol (LTPBP42, CD-ROM Catalogue, 1996) a 3-(bifenyl-4yl)-4-(2-metoxyfenyl)-5-metyl-4H-l,2,4-triazol (LTPBP2O, CDROM Catalogue, 1996), obchodné produkty spoločnosti Labotest (Freiberg, Nemecko).
Γ P
Spôsob prípravy zlúčenín podľa vynálezu objasňuje nasledujúci opis.
Žiadané v polohe 3, 4, 5 trisubstituované - 1,2,4-triazoly sa pripravujú ďalej opísanými spôsobmi, ktoré sú však myslené ako príkladné bez zámeru akokoľvek vynález obmedzovať.
Podľa prvého, druhého a tretieho nižšie opísaného spôsobu prípravy sa v polohe 3, 4, 5 trisubstituované -1,2,4triazoly pripravujú podobným spôsobom, ako je opísané v spise JP Kokai 2000-63363. Prvý až tretí spôsob objasňuje nasledujúca schéma.
tretí spôsob prípravy prvý spôsob prípravy . druhý spôsob prípravy
Podľa prvého spôsobu prípravy sa zlúčenina podľa vynálezu pripravuje reakciou hydrazidu kyseliny so všeobecným vzorcom 1, ktorý je obchodne dostupný alebo pripraviteľný kde znamená L1 atóm kyslíka alebo síry, R10 nižšiu alkylovú skupinu a ostatné symboly majú vyššie uvedený význam, čo platí aj pre nižšie uvedené state.
c r spôsobom opísaným v spise JP Kokai 2000-63363, so zlúčeninou so všeobecným vzorcom 2 nukleofilnou substitúciou, dehydráciou a cyklizáciou.
Podľa druhého spôsobu prípravy sa zlúčenina podľa vynálezu pripravuje reakciou zlúčeniny so všeobecným vzorcom 4, pripraviteľnej spôsobom opísaným v spise JP Kokai 200063363, s hydrazidom kyseliny so všeobecným vzorcom 5 nukleofilnou substitúciou, dehydráciou a cyklizáciou.
Podľa tretieho spôsobu prípravy sa 1,3,4-oxadiazol so všeobecným vzorcom 7, získaný z diacylhydrazínu so všeobecným vzorcom 6 dehydráciou a cyklizáciou necháva reagovať s vhodným derivátom amínu so všeobecným vzorcom 8 za získania zlúčeniny podľa vynálezu.
Derivát 1,2,4-triazolu so všeobecným vzorcom 11 majúci aromatické skupiny ako aj skupiny symbolu B a D sa môže pripravovať štvrtým a piatym spôsobom; ako aj prvým, druhým a tretím spôsobom, vyššie opísanými. Štvrtý a piaty spôsob prípravy objasňuje nasledujúca schéma.
štvrtý spôsob prípravy
kde znamená L2 a L3 atóm halogénu, alkylsulfonyloxyskupinu alebo arylsulfonyloxyskupinu, napríklad trifluórmetánsulfonyloxyskupinu alebo fosforyloxyskupinu substituovanú nižšími alkoxyskupinami; M a M atóm kovu napríklad horčíka, zinku, bóru alebo cínu; M2-Q organokovové zlúčeniny a organohalogénové zlúčeniny, ktoré opísal Jiro Rsuiji („Organic Synthesis with Transition Metals“, str. 25 až 37, 1997); B znamená aromatickú uhľovodíkovú cyklickú skupinu alebo aromatickú heterocyklickú skupinu; a D Znamená aromatickú uhľovodíkovú cyklickú skupinu alebo aromatickú heterocyklickú skupinu.
Pri štvrtom spôsobe prípravy sa využíva krížová kopulačná reakcia derivátu v polohe 3, 4, 5 trisubstituovaného
1,2,4-triazolu so všeobecným vzorcom 9 majúceho atóm halogénu alebo alkylsulfonyloxyskupiny, ako aj substituenty L2 na arylovej alebo heteroarylovej cyklickej skupine B' s vhodnou arylkovovou alebo heteroarylkovovou zlúčeninou so všeobecným vzorcom 10. Pri piatom spôsobe prípravy sa využíva krížová kopulačná reakcia arylkovovej . alebo heteroarylkovovej zlúčeniny so všeobecným vzorcom 13, pripravenej z derivátu
1,2,4-triazolu so všeobecným vzorcom 9 s arylovou alebo s heteroarylovou zlúčeninou so všeobecným vzorcom 14 substituovanou vhodným atómom halogénu alebo alkylsulfonylovými skupinami.
Reakcia krížovej kopulácie podľa štvrtého a piateho spôsobu prípravy, vyššie uvedeného, sa môže uskutočňovať vo vhodnom rozpúšťadle, ako je napríklad tetrahydrofurán a N,Ndimetylformaldehyd v prítomnosti zlúčenín paládia alebo niklu (napríklad tetrakis(trifenylfosfín)paládia) poprípade v prítomnosti zásady s použitím arylkovovej alebo heteroarylkovovej zlúčeniny obsahujúcej horčík, zinok, bór alebo cín r e e p r, n r r r '
P c · r r , r - ' f ' (zlúčeniny so všeobecným vzorcom 10 alebo 13) a arylkovovej alebo heteroarylkovovej zlúčeniny obsahujúcej vhodný atóm halogénu alebo alkylsulfonyloxyskupiny (so všeobecným vzorcom 9 alebo 14) ako aj východzej látky. Reakcia sa môže uskutočňovať za studená alebo za horúca.
kde znamená L5 odstupujúcu skupinu napríklad atóm halogénu a X buď skupinu NR2 alebo atóm kyslíka.
Derivát 1,2,4-triazolu so všeobecným vzorcom 19 so substituentom v polohe 5 viazaným prostredníctvom atómu dusíka alebo kyslíka, môže byť taktiež pripravovaný z derivátu
I .
1,2,4-triazolu so všeobecným vzorcom 16, pripraveného spôsobom podľa druhého spôsobu prípravy napríklad konverziou zlúčeniny so všeobecným vzorcom 17 spôsobom, ktorý opísal Walser a kol. (Journal of Heterocyclic Chemistry 12, str. 717, 1975) a následnou reakciou s derivátmi amínu alebo alkoholu so všeobecným vzorcom 18 poprípade vo vhodnom rozpúšťadle (ako je napríklad xylén) a poprípade v prítomnosti vhodnej zásady pri teplote 50 až 200 °C po dobu 2 až 72 hodín.
Siedmy spôsob prípravy objasňuje nasledujúca schéma.
pričom sa zásadou myslia zásady ako napríklad hydroxid sodný a L4 znamená odstupujúcu skupinu napríklad atóm halogénu.
Derivát 1,2,4-triazolu so všeobecným vzorcom 24 majúci substituent. v polohe 5 viazaný prostredníctvom atómu síry sa pripravuje spôsobom, ktorý opísal Maxwell a kol. (Journal of Mediqinal Chemistry 27, str. 1565, 1984) s použitím hydrazidu kyseliny so všeobecným vzorcom 1, ktorý je obchodne dostupný alebo pripraviteľný spôsobom opísaným v spise JP Kokai 200063363, ako aj východzej látky.
Zlúčeniny podľa vynálezu môžu byť vo forme izomérov napríklad ako racemáty, optické izoméry a diastereoizoméry, vo forme jednotnej zlúčeniny alebo vo forme zmesí. Stereochemicky čistý izomér sa môže získať použitím vhodných východzích zlúčenín alebo všeobecným spôsobom štiepenia racemických zlúčenín (napríklad optickým štiepením diastereoizomérnej soli s použitím bežnej opticky aktívnej kyseliny (napríklad vínnej). Zmesi diastereoizomérov sa môžu deliť známym spôsobom, napríklad frakčnou kryštalizáciou slebo chromatografícký.
Farmakologické testy e r
Farmakologické účinky zlúčenín podľa vynálezu sú opísané v nasledujúcich príkladoch.
Inhibiční účinok zlúčenín podľa vynálezu na glycínový prenášač potvrdzuje nasledujúci test.
1. Inhibičný účinok na glycínový prenášač (bunková kultúra)
Použijú sa bunky C6 gliómu, ktoré expresujú subtyp glycínového prenášača GLYT1 (Gomeza J. Zafra F., Olivares L. Gimenez C., Aragon C.: Regulation by phorbol esters of glycine transmiter (GLYT1) in glioblastoma cells, Biochim. Biophys. Ačťá 1233, str. 41 až 46, 1995). .
Bunky C6 gliómu (American Type Culture Collection) sa kultivujú v DMEM obsahujúcom 10 % hovädzieho zárodočného séra, 100 jednotiek/ml penicilínu G a 0,1 mg/ml síranu streptomycínu.v inkubátore s prostredím obsahujúcim 5 % oxidu uhličitého pri teplote 37 °C.
Príjem [3H] glycínu
Príjem [3H] sa zmení spôsobom podľa Gomeza a kol. Bunky C6 gliómu sa kultivujú dva dni na 96-jamkových doštičkách (Culturplate Packard) pri koncentrácii 2xl04 buniek na jamku, potom sa zmení pokus s príjmom [3H] glycínu. Bunky sa premyjú pufrovým roztokom (150 mM chloridu sodného, 5 mM chloridu draselného, 1 mM chloridu vápenatého, 1 mM chloridu horečnatého, 10 mM glukózy, 5 mM L-alaninu a 10 mM Hepes-Na, hodnota pH 7,4), potom sa pufrový roztok pridá znovu a inkubácia sa zmení 10 minút pri teplote 37 °C.
r r f r r r * p r r r r p e r p f c r n f f t- * c
C f Γ /..ľ
Po inkubácii sa pufrový roztok premení na reakčný pufer o
pridaním [ H] glycínu (približne 0,2 pm, 41 Ci/mmol, New England Nuclear) a hodnotenej zlúčeniny. Potom pokračuje inkubácia ďalších 20 minút pri teplote 37 °C. Po 20-minútovej reakcii sa premyjú ľadovo studenou PBS (fosfátom pufrovanou soľankou). Bunky sa rozpustia 0,1 N roztokom hydroxidu sodného a zmeria sa príjem rádioaktivity kvapalinovým scintilačným čítačom. Ku špecifickému prijatiu dôjde v sekcii substituovanej 3 mM Sarcosinu medzi celkovým prijatým množstvom. Testované zlúčeniny sa vyhodnotia získaním inhibičného pomeru voči špecifickému prijatiu.
Ako výsledok sa inhibičné pôsobenie voči príjmu [3H] glycínu potvrdí pre zlúčeniny podľa vynálezu.
c e r r
Testovaná zlúčenina GLYT inhibičná aktivita: IC5o (pm)
Zlúčenina 1 1,00
Zlúčenina 2 4,60
Zlúčenina 3 0,35
Príprava príklad 1 0,36
Príklad 1 0,14
Príklad 2 0,10
Príklad 5 0,41
Príklad 6 0,26
Príklad 8 0,25
Príklad 9 0,33
Príklad 10 0,20
Príklad 112 1,00
Príklad 157 1,50
Príklad 202 1,60
Príklad 236 0,94
Príklad 256 • · 0,086 ·
: Príklad 279 4,60. ; /
Zlúčenina 1: 3-(bifenyl-4-yl)-4-(2-metoxyfenyl)-5-metyl-4H1,2,4-triazol (JP Kokkai 2000-63363, príklad 33)
Zlúčenina 2: 3-(bifenyl-4-yl)-5-(furan-2-yl)-4-fenyl-4H-l,2,-4triazol (LTPBP42, CD-ROM Catalogue (1996) Labotestom (Freiberg, Nemecko)
Zlúčenina 3: 3-(bifenyl-4-yl)-5-etyl-4-(2-metoxyfenyl)-4H1,2,4-triazol (JP Kokkai 2000-63363, príklad 23)
2. Experimentálna metóda hyperponézie pre (+) -HA966 indukovanú myš e e e r e r c r « e c e ' <· r P Γ f· r , r r r r r r
Pokusy sa uskutočňujú upraveným spôsobom známym z literatúry (J. Neural Transm. 97, str. 175 až 185, 1994).
Zviera: myší samec typu ICR (Japan SLC starý 5 až 7 týždňov)
Droga: reserpín (s apopuronom 1 mg/ml podľa Dai-ichi Seiyaku), ('+) - HA 966 (Proc. Natl. Acad. Sci; USA 87, str.347 až 351, 1990), cc-metylparatyrozínmetylester (Sigma Inc.).
Experimentálny prístroj: Supermex (od Muromachi Kikai)
Experimentálna metóda:
1) Skupiny liečivých drog (vyhodnocuje sa 16 príkladov na skupinu).
skupina ACSF.+ nosič skupina {(+)-HA966 80 pg/myš icv + nosič) skupina {(+)-HA966 80 pg/myš icv + testovaná zlúčenina)
2) 19 hodín; pred podaním (+)-HA966 sa podá reserpín (10 mg/kg) do brušnej dutiny.
3) Pol hodiny pred podaním (+)-HA966 sa do brušnej dutiny podá a-metylparatyrozínmetylester (250 mg/kg).
4) 12 minút pred podaním (+)-HA966 sa podá orálne testovaná zlúčenina.
5) (+)-HA966 sa podá do oboch strán bočných komôr (ručne dvojstupňovou ihlou) a zviera sa okamžite uloží oddelene v meracej klietke pre pohybové meracie zariadenie.
r τ p P C f p p p c r r r p P Γ r . .· r c : · ·“ r
6) Miera pohybu od tohto okamihu sa meria po dobu jednej hodiny pohybovým meracím zariadením.
7) Súhrn miery pohybov za jednu hodinu sa použije ako údaj. Pre posúdenie účinku sa ako 100 % považuje hyperponézia spôsobená (+)-HA966: {rozdiel medzi skupinou s podaním (+)-HA966 + nosič a skupinou s podaním ACSF + nosič} a miera pohybu skupiny s podanou drogou: {rozdiel medzi skupinou + testovaná zlúčenina) a skupinou s podaním ACSF + nosič} sa štandardizuje (výpočet sa zmení podľa ďalej uvedeného vzorca). Ak sa vykáže štandardizovaná miera pohybu menej ako 50 %, považuje sa droga za účinnú.
Vzorec použitý na štandardizáciu miery pohybu:
{miera pohybu skupiny s podaním ((+)-HA966 + testovaná zlúčenina) - miera pohybu skupiny s podaním (ACSF + nosič)} delené {mierou.pohybu skupiny s podaním ((+)-HA966 + nosič} - miera pohybu skupiny s podaním (ACSF + nosič} x 100 %
Keď bola podaná zlúčenina uvedená vo výrobnom príklade 1 orálne v množstve 10 mg/kg, bola miera pohybu štandardizovaná uvedeným vzorcom 43 %.
3. Porucha učenia vyvolaná (+)-HA966 (test myšej reakcie pasívneho vyhnutia) (Mouse passive avoidance reaction test)
Zviera: myší samec typu ddY (SLC, starý 7 až 9 týždňov v dobe výcviku), 16 až 32 zvierat v skupine.
Experimentálny postup:
c · r r z» r « e r- r
- n
Príprava drogy
1) Testované zlúčeniny sa suspendujú v 0,5% vodnom roztoku metylcelulózy na orálne podanie a v roztoku obsahujúcom 0,5 % metylcelulózy vo fyziologickom soľnom roztoku (označovanom nižšie ako 0,5% roztok metylcelulózy) na podanie do brušnej dutiny. Podané množstvo je 10 ml na 1 kg telesnej hmotnosti. Ako nosiče testovanej zlúčeniny sa použijú 10 ml 0,5% vodného roztoku metylcelulózy na orálne podanie na 1 kg telesnej hmotnosti a 10 ml 0,5% roztoku metylcelulózy (označovaného ako nosič) sa použije na podanie do brušnej dutiny na 1 kg telesnej hmotnosti.
2) (+)-HA966 sa rozpustí v umelej cerebrospinálnej kvapaline (ACSF). Podávajú sa 4 μΐ na myš. Každej myši sa podá ako nosič (+)-HA966 4 μΐ ACSF.
Napojenie intraventikulárnej kanyly ' - , až 14 dní pred výcvikom sa pod anestetikom zvieratá napoja na kanylu na podanie do brušnej dutiny.
Výcvik
1) Prvý deň experimentu učenia sa myš ponechá aspoň jednu hodinu v experimentálnej miestnosti.
2) Testovaná zlúčenina alebo nosič sa podajú orálne alebo do brušnej dutiny.
3) Po 20 minútach od podania sa podá do brušnej dutiny 60 pg (+)-HA966 kanylou na intraventikulárne podanie.
ι· r
r. e r r <7 r c r '·
4) 15 minút po podaní (+)-HA966 sa myš zavedie do svetlej komory experimentálneho zariadenia pre test myšej reakcie pasívneho vyhnutia a ponechá sa 30 sekúnd. Potom sa otvoria padacie dvierka. Keď myš vstúpi do temnej komory, dostane elektrický šok (napätie 60 V, termín jedna sekunda, trvanie
I dve sekundy) a keď sa vráti do svetlej komory, padacie dvierka sa zavrú a myš sa ponechá vo svetlej komore 30 sekúnd.
5) Myš sa vyberie a vráti sa do domovskej klietky.
6) Po ukončení výcviku sa myš ponechá v experimentálnej miestnosti aspoň 60 minút, potom sa vráti do chovnej miestnosti.
Test (24 hodín po výcviku)
1) Zviera sa ponechá aspoň jednu hodinu v experimentálnej miestnosti.
2) Myš sa zavedie do svetlej komory a nechá sa tam 30 sekúnd, potom sa odstránia padacie, dvierka.
3) Zaznamená sa čas od odstránenia padacích dvierok do priechodu myši čidlom v temnej komore (step-trough latency). Najdlhšia doba trvania merania je nastavená na 300 sekúnd.
4) Termín do priechodu (step-through latency) sa použije ako index učenia. Porucha učenia vyvolaná (+)-HA966 sa hodnotí porovnaním dvoch skupín, skupiny s podaním (ACFS + nosič) a skupiny s podaním ((+)-HA966 + nosič) na základe
Wilcoxonovho rank sum testu. Účinok testovanej zlúčeniny na zlepšenie poruchy učenia sa hodnotí porovnaním mnohých r Λ
f. O <* r r C r r r r r skupín, skupín s podaním ((+)-HA966 + nosič) a skupín s podaním ((+)-HA966 + testovaná zlúčenina) na základe obojstranného Sleelovho hodnotenia. Pri p<0,05 sa odchýlka považuje za významnú.
Keď sa zlúčenina uvedená v výrobnom príklade 1 podáva do brušnej dutiny, je minimálne účinné množstvo 3 mg/kg.
4. Porucha učenia vyvolaná elektrickým kŕčovým šokom (ECS) (test myšej reakcie pasívneho vyhnutia) (Mouse passive avoidance reaction test).
Vyhodnotenie sa zmení spôsobom opísaným v literatúre ' (Eur. J. Pharmacology 321, str 273 až 278, 1997).
Zviera: myší samec typu ddY (SLC, starý 5 týždňov v dobe výcviku), 16 zvierat v skupine.
Experimentálny postup
Príprava drogy
1) Testované zlúčeniny sa suspendujú v 0,5% vodnom roztoku metylcelulózy na orálne podanie a v roztoku obsahujúcom 0,5 % metylcelulózy vo fyziologickom soľnom roztoku (označovanom nižšie ako 0,5% roztok metylcelulózy) pre podanie do brušnej dutiny. Podané množstvo je 10 ml na 1 kg telesnej hmotnosti. Ako nosiče testovanej zlúčeniny sa použijú 10 ml 0,5% vodného roztoku metylcelulózy na orálne podanie na 1 kg telesnej hmotnosti a 10 ml 0,5% roztoku metylcelulózy (označovaného ako nosič) sa použije na podanie do brušnej dutiny na 1 kg telesnej hmotnosti.
Výcvik
1) Prvý deň experimentu učenia sa myš ponechá aspoň jednu hodinu v experimentálnej miestnosti.
2) Myš sa zavedie do svetlej komory experimentálneho zariadenie pre test myšej reakcie pasívneho vyhnutia a ponechá sa 30 sekúnd. Potom sa odstránia padacie dvierka. Keď myš vstúpi do temnej komory, dostane elektrický šok (napätie 60 V, termín jednu sekundu, trvanie dve sekundy) a keď sa vráti do svetlej komory, padacie dvierka sa zavrú a myš sa ponechá yo svetlej komore 30 sekúnd.
3) Myš sa rýchle vyberie (počas jednej minúty) a pripevnia sa jej elektródy na obe uši a zmení sa ECS (elektrický kŕčový šok).
4) Testovaná zlúčenina sa podá orálne alebo do brušnej dutiny.
5) Myš sa a vráti do domovskej klietky.
6) Po ukončení výcviku sa myš ponechá v experimentálnej miestnosti aspoň 60 . minút, potom sa vráti do chovnej miestnosti.
Test (24 hodín po výcviku)
1) Zviera sa ponechá aspoň 1 hodinu v experimentálnej miestnosti.
2) Myš sa zavedie do svetlej komory a nechá sa tam 30 sekúnd, potom sa odstránia padacie dvierka.
r r
3) Zaznamená sa Čas od odstránenia padacích dvierok do prechodu myši čidlom v temnej komore (step-trough latency). Najdlhšia doba trvania merania je nastavená na 600 sekúnd.
4) Termín do priechodu (step-through latency) sa použije ako index učenia. Porucha učenia vyvolaná ECS sa hodnotí porovnaním dvoch skupín, skupiny (ECS nenabité + podaný nosič) a (ECS nabité + podaný nosič) na základe Wilcoxonovho rank sum testu. Účinok testovanej zlúčeniny na zlepšenie poruchy učenia sa hodnotí porovnaním mnohých skupín, skupín (ECS nabité + podaný nosič) a skupín (ECS nabité + podaná testovaná zlúčenina) na základe obojstranného Sleelovho hodnotenia. Pri p<0,05 sa odchýlka považuje za významnú.
Keď sa zlúčenina uvedená vo výrobnom príklade 1 podáva do brušnej dutiny, je minimálne účinné množstvo 10 mg/kg.
5. Účinok testovanej zlúčeniny na poruchu učenia u starej krysy vo vodnom bludisku
Experimentálny postup
Experimentálny protokol je navrhnutý podľa spôsobu, ktorý opísal Baxter a kol. (Neurobiol. Aging 15, str. 207 až 213, 1994).
Na pokus sa použijú krysie samce F344 vo veku 24 ± 1 mesiac (staré) (Japan Charles River). Do kruhovej nádrže s priemerom 130 cm a vysokej 40 cm sa naplní voda s teplotou 25 °C až do 25 cm a 1 cm pod vodnú hladinu sa umiestni plastová doštička s priemerom 10 cm a výškou 24 cm. Počas e r skúšky sa voda v nádrži čiernym atramentom zbaví priehľadnosti.
Manipulácia
Pred začatím výcviku sa dvakrát so všetkými krysami manipuluje po dobu 3 minút.
Tvarovanie (shaping)
Tvarovanie sa zmení po ukončení manipulácie. Do nádrže sa vloží ulička široká 15 cm, vysoká 35 cm (od hladiny vody) a 100 cm dlhá. Doštička sa umiestni na jeden koniec uličky. Čiernym atramentom znepriehľadnená voda sa naleje tak, že doštička je približne 1 cm pod hladinou vody. Krysa sa umiestni jedenkrát do troch miest: do nádrže bez uličky, do polohy, kedy prednými labkami sa dotýka doštičky a do polohy vzdialenej od doštičky 25 cm. Keď krysa vylezie na doštičku, nechá sa tam približne 10 sekúnd.
Priame plávanie r. Po ukončení tvarovania sa zmení priame plávanie. Krysa sa umiestni na koniec uličky (na opačnej strane voči doštičke) a nechá sa plávať trikrát. Keď dosiahne krysa doštičku, nechá sa tam približne 10 sekúnd.
Nadobúdacia úloha
Nadobúdacia úloha sa zavedie po priamom plávanie (ulička použitá pre tvarovanie a priame plávanie sa’odstráni). Poloha doštičky zostane rovnaká počas výcviku. Krysa sa opatrne vloží do vody čelom k stene nádrže a výcvik začína.
Γ Ρ Γ
Časový úsek od umiestnenia do vody a dosiahnutia doštičky sa zaznamená na počítač farebným video sledovacím systémom (CompACT VAS). Maximálna doba samotného pokusu sa nastaví na 60 sekúnd. Pokiaľ krysa nebola schopná dosiahnuť doštičku za 60 sekúnd, vedúci pokusu ju k doštičke zavedie. Keď dosiahne krysa doštičku, nechá sa tam približne 10 sekúnd. Interval medzi pokusmi je približne dve minúty. Pre každý pokus sa štartovacia poloha (7 miest) náhodne mení. Pokusy sa uskutočňujú s maximálnou frekvenciou 5x denne po dobu až osem dní. (Pre nadobúdaciu úlohu je maximálny počet pokusov 40). Prvý deň pokusu plávajú krysy bez podania drogy a zvieratá sa zaradia do skupín podľa termínu. Od druhého dňa sa pokusy uskutočňujú sedem dní. Meria sa termín pri každom pokuse.
Transferová úloha
Približne štyri hodiny po ukončenom výcviku, plávajú krysy v nádrži bez doštičky (50 sekúnd). Meria sa termín v sekcii, v ktorej-bola umiestnená doštička, a ktorá je jednou zo štyroch sekcií nádrže.
Ošetrenie drogou
Testovaná zlúčenina sa suspenduje vo vodnom fyziologickom soľankovom roztoku 0,5% metylcelulózy. Ako nosič sa podá 1 ml 0,5% vodného fyziologického soľankového roztoku 0,5% metylcelulózy (naďalej nosič) na 1 kg telesnej hmotnosti. 30 minút pred každým pokusom sa podá testovaná zlúčenina a nosič do brušnej dutiny. Testovaná zlúčenina a nosič sa nepodávajú pred transferovou úlohou.
Ako indikátor sa použije latencia pri nadobúdacej úlohe a termín v nádrži so štyrmi sekciami pri transferovej úlohe.
• e
Porovnáva sa rozdiel medzi použitím testovanej zlúčeniny a nosiče s analýzou „two-way layout dispersion“ alebo
Študentovým t-testom. Pri p<0,05 sa droga považuje za účinnú.
Potvrdzuje sa, že zlúčeniny podľa vynálezu sú účinné na poruchy učenia starých krýs s použitím schopnosti orientovať sa vo vodnom bludisku ako indexu.
Potvrdzuje sa taktiež, že zlúčeniny podľa vynálezu sú účinné na poruchy učenia starých krýs s použitím schopnosti opretia sa o doštičku v opísanom teste zapamätania si doštičky ako indexu (Pharmalogical Research 36(6), str. 463 až 469, 1997).
Drogový prostriedok obsahujúci jednu alebo niekoľko zlúčenín so všeobecným vzorcom I a ich farmaceutický prijateľných solí alebo hydrátov ako účinnú látku sa vyrába na orálne alebo neorálne podanie vo forme piluliek, práškov^ častíc, granúl, kapsúl, tabliet, injekčných činidiel, čípkov, mastí a lisovaných prostriedkov s použitím obvyklých nosičov, plnidiel a ostatných prísad.
Klinické dávkovanie zlúčenín podľa vynálezu pre ľudí je podmienené pacientovými príznakmi, jeho vekom, pohlavím a telesnou hmotnosťou. Všeobecne sa orálne podáva 0,1 až 500 mg dospelému jedincovi za deň v jednej dávke alebo v niekoľkých dávkach. Dávkovanie sa mení podľa rôznych okolností, takže niekedy postačí množstvo menšie ako uvedená dávka.
Pevnými prostriedkami na orálne podávanie sú tablety, prášky a granule. V takých pevných prostriedkoch je zmiešaná jedna alebo niekoľko účinných látok s aspoň jedným neaktívnym r c· riedidlom, ako je mliečny cukor, mannit, glukóza, hydroxypropylcelulóza, jemne kryštalická celulóza, škrob, polyvinypryrrolidón a metalilikát alebo aluminát horečnatý.
Prostriedok môže obsahovať taktiež ďalšie prísady popri neaktívnych riedidlách, ako sú mazadlá (stearát horečnatý), rozpadavé činidlá (vláknitý glykolát vápenatý), stabilizátory (laktóza) a činidla podporujúce rozpúšťanie (glutámová a asparágová kyselina) a pripravuje sa známymi spôsobmi. Pilulky a tablety môžu byť potiahnuté filmom rozpustným v žalúdku alebo v tenkom čreve, ako je sacharóza, želatína, hydroxypropylcelulóza a ftalát hydroxypropylmetylcelulózy.
Tekuté prostriedky na orálne podanie obsahujú farmakologicky prijateľné emulgátory, rozpúšťadlá, suspenzačné činidlá, činidlá na prípravu sirupov a vodičiek a obsahujú taktiež obvykle používané neaktívne riedidlá, ako čistú vodu a etylalkohol. Okrem toho neaktívne riedidlo môže obsahovať pomocné činidlá, ako je činidlo podporujúce rozpúšťanie, zvláčňovadlá a suspenzačné činidla a taktiež sladidlá, farbivá, parfémy a konzervačné látky.
Ako- injektované liečivá na neorálne podanie obsahuje’* prostriedok sterilizované vodné alebo nevodné roztoky, suspenzačné činidlá a emulgátory. Vodným riedidlom pre rozpúšťadlá a suspenzačné činidlá je destilovaná voda a fyziologický vodný roztok. Nevodným riedidlom a suspenzačným činidlom je napríklad rastlinný olej, olivový olej, propylénglykol, polyetylénglykol, alkohol, ako etylalkohol a povrchovo aktívne činidlo ako Polysolvate 80™. Tieto prostriedky môžu obsahovať ďalšie prísady, ako sú izotoniká, ochranné prostriedky, zvláčňovadlá, emulgátory, disperzačné činidlá, stabilizátory (ako laktózu) a činidlá podporujúce
r. r · F ( r Γ .
r · * e < C r r : f r r * S , , Γ
t. P tri; ľ' ľ , , c r o ' rozpúšťanie (napríklad glutámovou a asparágovou kyselinu).
Také prostriedky môžu byť sterilizované filtráciou cez antibakteriálny filter, zmiešaním s germicídmi alebo ožiarením.
Vopred vyrobený a sterilovaný pevný prostriedok sa môže rozpúšťať v sterilizovanej vode alebo v sterilizovanom injekčnom rozpúšťadle bezprostredne pred použitím.
Vynález objasňujú, avšak neobmedzujú nasledujúce príklady praktického vyhotovenia. Nové zlúčeniny podľa vynálezu sú v príkladoch podrobne opísané. Vynález nie je na tieto opísané zlúčeniny obmedzovaný. Pokiaľ sú použité východiskové látky na prípravu predmetných zlúčenín, opisujú sa v príkladoch označovaných ako „referenčné príklady“.
Príklady vyhotovenia vynálezu
Referenčný príklad 1
Metylester N-(2-fluórfenyl)-2-metyltiopropiónimidove;j kyseliny (1) Rozpustí sa 2-fluoranilin (5,07 g) a trietylamín (0,54 ml) v tetrahydrofuráne (50 ml), pridá sa.Tetrahydrofuránový roztok (20 ml) chloridu izobutylovej kyseliny (5,02 g) pri teplote ľadu a mieša sa štyri hodiny pri teplote miestnosti. Po odparení reakčného roztoku pri zníženom tlaku sa zvyšok pridá do vody (200 ml) a mieša sa jednu hodinu pri teplote miestnosti. Vzniknutá pevná látka sa odfiltruje, premyje sa vodou a získa sa 7,08 g (86% výťažok) N-(2-fluórfenyl)izobutylamidu v podobe svetložltej pevnej látky.
• e e r , e e 6 f C r e r c r r r o r c ‘ r e
Fyzikálne vlastnosti: ‘H-NMR (CDC13)ô: 1,28 (6H), d, J =
6,8 Hz), 2,50-2,64 (IH, m), 6,99-7,15 (3H, m), 7,37 (IH, brs),
8,32-8,38 (IH, m).
(2) N-(2-fluórfenyl)izobutylamid (8,08 g) sa rozpustí v toluéne (90 ml), pridá sa Lawessonove činidlo (8,15 g) a udržuje sa jednu hodinu na teplote spätného toku. Po pqstupnom ochladení na teplotu miestnosti sa odparí pri zníženom tlaku. Získaný zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou na silikagele (s použitím ako elučného činidla systému n-hexán/etylacetát, 9/1) a získa sa 7,74 g (kvantitatívne) N-(2fluórfenyl)tioizobutylamidu v podobe žltého oleja.
Fyzikálne vlastnosti: ’H-NMR (CDC13)Ô: 1,37 (6H), d, J=6,8 Hz), 2,94-3,08 (lH,m), 7,11-7,25 (3H,m), 8,53-8,65 (2H,m).
(3) N-(2-fluórfenyl)tioizobutylamid (7,71 g) sa rozpustí v acetonitrile (150 ml), pridá sa uhličitan draselný (16,2 g) a metyljodid (7,30 ml) a mieša sa 30 minút pri teplote 50 °C. Po postupnom ochladení na teplotu miestnosti sa odparí pri zníženom tlaku. Do získaného zvyšku sä pridá voda (100 ml) a nasýtená soFänka “(200 ml) a extrahuje sa etylacetátom? Organická vrstva sa suší bezvodým síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa oddestiluje pri zníženom tlaku. Získaný zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéle (s použitím ako elučného činidla systému n-hexán/etylacetát, 20/1) a získa sa 7,84 g (95 % výťažok) metylesteru N-(2-fluórfenyl)-2-metyltiopropiónimidovej kyseliny v podobe žltého oleja.
Fyzikálne vlastnosti: ‘H-NMR (CDC13)Ô: 1,16 (6H, brs) 2,38 (3H,s), 2,81-2,96 (lH,m), 6,74-6,80 (lH,m), 6,95-7,09 (3H,m).
Výrobný príklad 1
3-Bifenyl-4-yl-4-(2-fluórfenyl)-5-izopropyl-4H-1,2,4triazol
Zmes metylesteru N-(2-fluórfenyl)-2-metyltiopropiónimidovej kyseliny (7,84 g) získanej v referenčnom príklade 1, a hydrazid bifenyl-4-karboxylovej kyseliny (5,25 g) sa rozpustí v N,N-dimetylformamide (50 ml), pridá sa monohydrát kyseliny p-toluensulfónovej (941 mg) a mieša sa 59 hodín pri teplote 120 °C. Po postupnom ochladení reakčného roztoku na teplotu miestnosti sa odparí pri zníženom tlaku. Získaný zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéle (s použitím ako elučného činidla chloroformu až systému chloroform/metanol, 100/1 až 50/1 až 20/1) a získa sa 5,98 g (68% výťažok) 3bifenyl-4-yl-4-(2-fluórfenyl)-5-izobutyl-4H-l ,2,4-triazolu v podobe svetložltej pevnej látky. Časť sa prekryštáluje z etylacetátu. a žiadaná zlúčenina sa získa v podobe svetložltého kryštálu; Fyzikálne vlastnosti: teplota topenia: 201 až 204 °G. lHNMR (DMSO-d6)ô: 1,15 (3H, d, J=6,8 Hz), 1,28 (3H,d, J = 6,8 Hz), 2,72-2,82 (lH,m), 7,36-7,54 (7Η», 7,66-7,71 (5H,m), 7,83 (1H, ddd, J=1,4 Hz, 7,8 Hz, 7,8 Hz).
Referenčný príklad 2
Metylester N-(2-brómfenyl)-6-fenyltionikotínimidovej kyseliny (1) Rozpustí sa 6-fenylnikotínová kyselina (10,1 g) v N,N-dimetylformamide (100 ml), pridá sa 1-hydroxybenzotriazol (7,54 g), 1 -etyl-3-(3-dimetylaminopropyl)karbodiimid r r
hydrochlorid (10,7 g) a 2-brómanilín (8,72 g) a mieša sa 13 hodín pri teplote miestnosti, štyri 4 hodiny pri teplote 60 °C a ďalej dve hodiny pri teplote 100 °C. Po postupnom ochladení reakčného roztoku na teplotu miestnosti sa odparí pri zníženom tlaku a pridá sa voda a chloroform. Oddelená organická vrstva sa premyje vodou, nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a nasýtenou soľankou a suší sa bezvodým síranom horečnatým. Rozpúšťadlo sa oddestiluje pri zníženom tlaku a získaný zvyšok sa premyje zmesou n-hexánu a diizopropyléteru a získa sa 11,3 g (63% výťažok) N-(2-brómfenyl)-6fenylnikotínamidu v podobe bielej pevnej látky.
Fyzikálne vlastnosti: ’H-NMR (DMSO-dó)ô: 7,23-7,31 (lH,m), 7,42-7,63 (5H,m), 7,75 (IH, dd, J=1,O, 7,8 Hz), 8,138,23 (3H,m), 8,42 (IH, dd, J= 2,4, 8,3 Hz), 9,24 (IH, dd, J= 2,0 Hz), 10,32 (lH,s).
(2) N-(2-brómfenyl)-6-fenylnikotínamid (11,3 - g) sa rozpustí v toluéne (200 ml), pridá sa Lawessonove činidlo (7,12 g) a udržuje sa tri hodiny na teplote spätného toku. Po postupnom ochladení reakčného roztoku na teplotu miestnosti sa odparí pri . zníženom tlaku. Získaný zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéle (s použitím ako elučného činidla n-toluénu až systému toluén/acetón, 20/1) a získa sa olejovitý produkt. Produkt sa rozpustí v etanole (70 ml), pridá sa 0,5 mol/1 roztoku hydroxidu sodného (130 ml) a metyljodid (3,0 ml) a mieša sa dve hodiny pri teplote miestnosti. Po pridaní etylacetátu sa oddelená organická vrstva premyje nasýtenou soľankou a suší sa bezvodým síranom horečnatým. Rozpúšťadlo sa oddestiluje pri zníženom tlaku a čistí sa stĺpcovou chromatografiou na silikagéle (š použitím ako elučného činidla systému n-hexán/etylacetát, 10/1). Získa sa c r r C
8,46 g (69 % výťažok) metylesteru N-(2-brómfenyl)-6-fenyltionikotínimidovej kyseliny.
Fyzikálne vlastnosti: ’H-NMR (DMSO-d6)ô: 2,85 (3H, brs) 6,60-8,20 (llH,m), 8,52 (1H, brs).
Výrobný príklad 2
5-[4-(2-Brómfenyl)-4H-l,2,4-triazol-3-yl]-2-fenylpyridín
Metylester N-(2-brómfenyl)-6-fenyltionikotínimidovej kyseliny (8,46 g) získaný v referenčnom príklade 2 sa rozpustí v N,N-dimetylformamide (20 ml), pridá sa hydrazid mravčej kyseliny (2,65 g) a monohydrát kyseliny p-toluérisulfónovej (420 mg) a zmes sa mieša 23 hodín pri teplote 140 °C. Po postupnom ochladení reakčného roztoku na teplotu miestnosti sa do..reakčného roztoku pridá nasýtený roztok hydrogénuhličitanu sodného, extrahuje sa chloroformom a suší sa b,ezvodým síranom horečnatým. Získaný zvyšok sa po oddestilovaní rozpúšťadla pri zníženom tlaku čistí stĺpcovou chromatografiou ria silikagele (s použitím ako elučného činidla systému chloroform/metanol, 100/1). Získa sa 8,34 g'(kvantitatívny výťažok) 5-[4-(2-brómfenyl)-4H-l,2,4-triazol-3-yl]-2-fenylpyridínu v podobe žltej pevnej látky.
Fyzikálne vlastnosti: FAB-MS m/z: 377 (M++H) ‘H-NMR (DMSO-d6)ô: 7,30-7,69 (5H,m), 7,79-7,91 (3H,m), 8,00-8,12 (3H, m), 8,66 (1H, brd, J=2,l Hz), 8,96 (1H, s).
Výrobný príklad 3
C Γ • r
5-[5-Bróm-4-(2-brómfenyl)-4H-1,2,4-triazol-3-yl]-2fenylpyridín
Rozpustí sa 5-[4-(2-brómfenyl)-4H-l,2,4-triazol-3-yl]-2fenylpyridín pripravený vo výrobnom príklade 2 v zmesi tetrachlórmetánu (100 ml) a kyseliny octovej (100 ml), pridá sa N-brómsukcínimid (5,90 g) a udržuje sa na teplote spätného toku po dobu troch hodín. Po postupnom ochladení reakčného roztoku na teplotu miestnosti sa odparí pri zníženom tlaku. Do získaného zvyšku sa pridá nasýtený roztok hydrogénuhličitanu sodného, extrahuje sa chloroformom a organická vrstva sa suší bezvodým síranom horečnatým. Po oddestilovaní rozpúšťadla pri zníženom tlaku sa získaný zvyšok čistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéle (s použitím ako elučného činidla systému toluén/etylacetát, 3/1). Získa sa 6,96 g (69% výťažok)
5-[5-bróm-4-(2-brómfenyl)-4H-l,2,4-triazol-3-yl]-2-fenylpyridínu v podobe žltej pevnej látky.
τ\· ·· Fyzikálne vlastnosti: FAB-MS m/z: 454'(MŤ+H) ’H-NMR (DMSO-d6)ô: 7,43-7,52 (3H,m), 7,62 (1H, ddd, > 2,0, 7,8, 7,8 Hz), 7,71 (1H, ddd, J= 1,5, 7,8, 7,8 Hz), 7,83 (1H, dd, J=2,5,
8,3 Hz), 7,92-7,98 (2H, m), 8,05 (1H, dd,J= 1,0, 8,3 Hz), 8,068,11 (2H,m), 8,67(1H, dd, J= 1,0, 2,5 Hz).
Referenčný príklad 3
Metylester N-(2,1,3-benzoxadiazol-4-yI)-6-fenyltionikotínimidovej kyseliny
Podobným spôsobom ako podľa referenčného príkladu 1 sa získa metylester N-(2,1,3-benzoxadiazol-4-yl)-6fenyltionikotínimidovej kyseliny v podobe žltého olejovitého r r produktu s použitím 2,1,3-benzoxadiazol-4-ylamínu a chloridu
6-fenylnikotínovej kyseliny.
Fyzikálne vlastnosti: ‘H-NMR (DMSO-d6)Ô: 2,60 (3H, s), 6,53 - 6,55 (1H, m), 7,20-7,96 (9H,m), 8,65-8,72 (lH,m).
Výrobný príklad 4
4-[3-(6-Fenylpyridin-3-yl)-4H-l,2,4-triazol-4-yl]-2,1,3benzoxadiazol
Podobným spôsobom ako podľa výrobného príkladu 2 sa získa 2,80 g (96% výťažok) 4-[3-(6-fenylpyridin-3-yl)-4Hl,2,4-triazol-4-yl]-2,l,3-benzoxadiazolu v podobe žltej pevnej látky s použitím metylesteru N-(2,l,3-benzoxadiazol-4-yl)-6fenyltionikotínimidovej kyseliny (2,96 g) získaného v referenčnom príklade 3.
Fyzikálne vlastnosti: FAB-MS m/-z: 341 (M++H) ’H-NMR (DMSO-d6)ô: 7,45-7,53 (3H,m), 7,78 (lH,m),. 7,88 (1H, d, J= 7,0 Hz), 7,91-8,05 (4H, m), 8,26 (1H, d, J= 9,0 Hz), 8,81 (lH,m), 9,15 (lH,s).
Výrobný príklad 5
4-[3-Bróm-5-(6-fenylpyridin-3-yl)-4H-l,2,4-triazol-4-yl]2,1,3-benzoxadiazol
Podobným spôsobom ako podľa výrobného príkladu 3 sa získa 1,01 g (46% výťažok) 4-[3-bróm-5-(6-fenylpyridin-3-yl)4H-l,2,4-triazol-4-yl]-2,l,3-benzoxadiazolu v podobe žltej pevnej látky s použitím 4-[3-(6-fenylpyridin-3-yl)-4H-1,2,448 e *· e * '· r · r ŕ ' “ c e - .· - ·· c r ·' * triazol-4-yl]-2,l ,3-benzoxadiazolu (1,80 g) získaného vo výrobnom príklade 4.
Fyzikálne vlastnosti: FAB-MS m/z: 419 (M++H) 'H-NMR (DMSO-d6)Ô: 7,45-7,53 (3H,m), 7,85-7,91 (2H,m), 7,95 (lH,d, J= 8,3 Hz), 8,03-8,08 (2H, m), 8,18 (1H, d, J= 6,9 Hz), 8,41 (lH,d, J=9,3 Hz), 8,76 (lH,d, J= 1,9 Hz).
Podobným spôsobom sa získajú zlúčeniny uvedené v tabuľke I.
V týchto tabuľkách majú kódy tento význam: Pr.Ex.: číslo výrobného príkladu, Ph: fenyl, Me: metyl, Et: etyl, iPr: izopropyl, cPr: cyklopropyl, cHex: cyklohexyl, Ac: acetyl, Bz: benzoyl, Py: pyridyl, Qin: chinolyl a Im: imidazolyl. Pokiaľ majú substitučné skupiny viac substituovateľných polôh, je substitučná poloha napísaná pred substitučnou skupinou (napríklad 6-Br). Väzbová poloha heterocyklokruhu je napísaná pred heterocyklom (napríklad: 4-Py, 2-Qin). V tabuľke I pre príklad 6 až 26 je v stĺpci I číslo príkladu, v stĺpci II význam kruhu A, v stĺpci III substitučná skupina kruhu A, v stĺpci IV význam kruhu B, v stĺpci V význam kruhu Dav stĺpci VI hodnoty MS' m/z.
Γ Γ
I II III IV v VI VII
6 Me Ph 2-OMe - Ph 3-tiofén M++H:348(ESI)
7 Me Ph 2-OMe - Ph 2-benzofurán M++H:3 82(ESI)
8 Me Ph 2-F - Ph Ph M++H:330(FAB)
9 Et Ph 2-F - Ph Ph M++H:344(FAB)
10 Me Ph 2-NH2 - Ph Ph M++H: 3 27(FAB)
11 Me Ph lH-Im-l-yl - Ph Ph M++H:378(FAB)
12 Me(CH2)2- Ph 2-F - Ph Ph M++H:358(FAB)
13 Me(CH2)3-’ Ph 2-F - Ph Ph M++H:372(FAB)
14 Me(CH2)4- Ph 2-F - Ph Ph M++H:386(FAB)
15 Me(CH2)5- Ph 2-F - Ph Ph M++H:400(FAB)
16 Me2CHCHr Ph 2-F - Ph Ph M++H:372(FAB)
17 Me Ph 2-OMe 6-Me Ph Ph M++H:356(FAB)
18 Me Ph 5-NO2 2-OMe Ph Ph M++H:387(FAB)
19 Me Ph 5-CFj 2-OMe Ph Ph M++H:4 1O(FAB)
20 Me Ph 4-F - Ph Ph M++H:330(FAB)
21 Et Ph 2-F 6-F Ph Ph M++H:362(FAB)
22 Et Ph 2-F 3-F Ph Ph M++H:362(FAB)
23 Et Ph 2-CI 6-C1 Ph Ph M++H:394(FAB)
24 Et Ph 2-CI 3-CI Ph Ph M++H:394(FAB)
25 Et Ph 2-Me - Ph Ph M++H:340(FAB)
26 Me Ph 2-NHMe Ph Ph M++H:341 (FAB)
O Γ e r <
r r c r r r r r
I II III IV v VI D VII D kruh VIII IX
27 Me Ph 2-OMe - Ph H Ph 3,5-di-Cl M+:410(ESI)
28 Me2CH- Ph H , - Ph H Ph H M++H:340(FAB)
29 Me3C- Ph 2-F - Ph H Ph H M++H:372(FAB)
30 Br- Ph 2-F - Ph H Ph H M++H:394(FAB)
31 Me Ph 2-Et - Ph ' H Ph H M++H:340(FAB)
32 Me Ph 2-Me(CH2)2 - Ph H Ph H M++H:354(FAB)
33 Et r Ph 2-OH - Ph H Ph H M++H:342(FAB)
34 Me Ph 2-F - Ph H Ph 3,5-di-CF3 M++H:466(FAB)
35 Me Ph 3-F - Ph H Ph H M++H:330(FAB)
36 Me Ph 3-CF3 - Ph H Ph 3,5-di-CF3 M++H:5 16(FAB)
37 Et Ph 3-CFj 2-F Ph H Ph H M++H:412(FAB)
38 Et Ph 2-Me 3-CFj Ph H Ph H M++H:408(FAB)
39 Et Ph 2-Me 3-Me Ph H Ph H M++H:354(FAB)
40 Et Ph 2-Me 3-F Ph H Ph H M++H:358(FAB)
41 Et Ph 2-Me 3-C1 Ph H Ph H M++H:374(FAB)
42 Et Ph 2-Me 3-Br Ph H Ph H M++H:418(FAB)
43 Et Ph 2-Me 3-NH2 Ph H Ph H M++H:355(FAB)
44 Et Ph 2-Me 3-NMe2 Ph H Ph H M++H:383(FAB)
45 Et Ph 2-Me 3-OH Ph H Ph H M++H:356(FAB)
46 Et Ph 2-Me 3-OMe Ph H ' Ph H M++H:370(FAB)
47 Et Ph 2-Me 3-CN Ph H Ph H M++H:365(FAB)
48 Et Ph 3-C=CH 2-Me Ph H Ph H M++H:364(FAB)
49 Et Ph 2-Me 3-NO2 Ph H Ph H M++H:385(FAB)
50 Et ' Ph 2-C1 3-CN Ph H Ph H M++H:385(FAB)
51 Et Ph 2-F 3-CN Ph H Ph H M++H:369(FAB)
52 Et Ph 2-OH 3-CN P h H Ph H M++H:367(FAB)
53 Et Ph 2-F - Ph 2-C1 Ph H M++H:378(FAB)
54 Et Ph 2-F - Ph 3-C1 Ph H M++H:378(FAB)
Referenčný príklad 4
Metylester N-(2,6-difluórfenyl)-2-metyltiopropiónimidovej kyseliny
Podobným spôsobom ako podľa referenčného príkladu 1 sa získa metylester N-(2,6-difluórfenyl)-2-metyltiopropión51
- - r r r ŕ c r· r. o r * r r· imidovej kyseliny v podobe bezfarebného olejovitého produktu s použitím 2,6 difluoranilinu.
Fyzikálne vlastnosti: FAB-MS m/z:23O (M++H).
Príklad. 1 ' 5-[4-(2,6-Difluórfenyl)-5-izopropyl-4H-l,2,4-triazol-3yl]-2-fenylpyridín
Rozpustí sa 6-fenylnikotínová kyselina (6,42 g) v tetrahydrofuráne (200 ml), pridá sa terc-butylkarbazát (5,11 g) a l-etyl-3-(3-dimetylaminopropyl)karbodiimidhydrochlorid (9,27 g) a mieša sa 14 hodín pri teplote miestnosti. Reakčný roztok sa odparí pri zníženom tlaku a do získaného zvyštku sa pridá etylacetát, premyje sa postupne vodou a nasýtenou soľankou a vysuší sa . bezvodým síranom sodným. Po oddestilovaní rozpúšťadla pri zníženom tlaku sa získaný zvyšok čistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéle (s použitím ako elučného činidla systému chloroform/metanol, 30/1) a získa sa 9,16 g (91% výťažok) terc-butylesteru N°-(6-fenylpyridín-3karbonyl)hydrazínkarboxylovej kyseliny v podobe žltého olejovitého produktu.
I
Fyzikálne vlastnosti: FAB-MS m/z: 314 (M++H) ’H-NMR (CDC13)ô: 1,51 (9H,s), 6,85 (lH,brs), 7,43-7,54 (3H,m), 7,75 (1H, d, J=8,3 Hz), 7,96-8,06 (2H,m), 8,17 (1H, dd, J= 2,4 8,4 Hz), 8,55 (lH,brs), 9,08 (lH,brd, J= 1,7 Hz).
Rozpustí sa terc-butylester N°-(6-fenylpyridín-3karbonyl)-hydrazínkarboxylovej kyseliny (9,16 g) v etanole (140 ml), pridá sa zmes 4 mol/l kyseliny chlorovodíkovej a etylacetátu (420 ml) pri teplote ľadu a mieša sa tri hodiny pri f Γ teplote miestnosti. Po odparení roztoku pri zníženej teplote sa do zvyšku pridá voda (70 ml), 1 mol/l roztoku hydroxidu sodného (60 ml) a nasýtený vodný roztok hydrogénuhličitanu sodného (200 ml). Získaná pevná látka sa odfiltruje a premyje vodou. Získa sa 5,27 g (85% výťažok) hydrazidu 6fenylnikotínovej kyseliny v podobe svetložltej pevnej látky.
Fyzikálne vlastnosti: ^-NMR (DMSÓ-dôjô: 4,58 (2H, brs), 7,46-7,55 (3H,m), 8,07 (1H, d, J= 8,3 Hz), 8,13-8,16 (2H, m), 8,26 (1H, dd, J= 2,0, 8,3 Hz), 9,07 (lH,d, >2,4 Hz), 10,03 (lH,brs).
Z metylesteru N-(2,6-difluórfenyl)-2-metyltiopropiónimidovej kyseliny (2,32 g) získaného v referenčnom príklade 4 a z hydrazidu 6-fenylnikotínovej kyseliny (750 mg) sa získa 467 mg (35 % výťažok) žiadanej zlúčeniny v podobe bielych kryštálov (prekryštálovaním z etylacetátu) podobným spôsobom ako podľa výrobného príkladu T.
Fyzikálne vlastnosti: Teplota topenia 183 až 185 °C;. !HNMR (DMSO-d6)ô: 1,24 (6H,d, J=8 Hz), 2,76-2,85 (lH,m), 7,44 - 7,56 (5H,m), 7,76-7,85 (2H,m), 8,05 (1H, d, J= 8,3 Hz), 8,06 -8,12 (2H,m), 8,64 (lH,d, J=l,9 Hz).
Referenčný príklad 5
Metylester N-(2,l,3-benzoxadiazol-4-yl)-2-metyltiopropiónimidovej kyseliny
Podobným spôsobom ako podľa referenčného príkladu 1 sa získa metylester N-(2,1,3-benzoxadiazol-4-yl)-2metyltiopropiónimidovej kyseliny s použitím 2,1,3-benzoxadiazol-4-ylamínu v podobe žltého olejovitého produktu.
e t
Fyzikálne vlastnosti: ’H-NMR (CDC13)ó: 1,20 (6H,d, >6,8 Hz), 2,91 (lH,m), 6,56 (1H, dd, >0,6, 6,8 Hz), 7,35 (1H, dd, > 9,2, 6,9 Hz), 7,47 (1H, dd, > 0,7, 9,0 Hz).
Príklad 2
4- [3-izopropyl-5-(6-fenylpyridín-3-yl)-4H-l,2,4-triazol4-yl]-2,1,3-benzoxadiazol
Podobným spôsobom ako podľa výrobného príkladu 1 sa získa 126 mg (22% výťažok) 4-[3-izopropyl-5-(6-fenylpyridin3-yl)-4H-l,2,4-triazol-4-yl]-2,l,3-benzoxadiazol v podobe bielych kryštálov (prekryštálovaním zo zmesi n-hexánu a toluénu) s použitím metylesteru Ň-(2,ľ,3-benzoxaďiazol-4-yl)-2metyltiopropiónimidovej kyseliny (323 mg) získaného v referenčnom príklade 5 a hydrazidu 6-fenylnikotínovej kyseliny (500 mg). ·
Fyzikálne vlastnosti: teplota topenia 107 až 108 °C. !HNMR (DMSO-d6)ô: 1,12 (3H,d, >6,9 Hz), 1,29 (3H,d,>6,9 Hz), 2,86 až 2,98 (1H,m), 7,40-7,50 (3H,m), 7,78-7,86 (2H,m), 7,91 (1H, d, > 8,3 Hz), 8,01-8,05 (2H,m), 8,12 (lH,d, >6,8 Hz)/ 8,34 (1H,d,>8,8 Hz), 8,69 (1H,d,>2,0 Hz).
Príklad 3
5- (3-Bifenyl-4-yl-5-etyl-4H-1,2,4-triazol-4-ylizo-chinolín
Zmes 2-bifenyl-4-yl-5-etyl-1,3,4-oxadiazolu (3,00 g), 5aminoizochinolínu (3,00 g) a monohydrátu p-toluén-sulfónovej kyseliny (0,65 g) sa mieša tri hodiny pri teplote 150 °C, pridá sa monohydrát p-toluénsulfónovej kyseliny (0,65 g) a mieša sa ďalších šesť hodín pri teplote 180 °C. Po ochladení reakčného r e roztoku na teplotu miestnosti sa do reakčného roztoku pridá voda a chloroform a zmes sa alkalizuje prísadou uhličitanu draselného. Organická vrstva sa oddelí, vodná vrstva sa extrahuje chloroformom, organické vrstvy sa spoja, premyjú sa nasýtenou soľankou a vysušia sa bezvodým síranom horečnatým, rozpúšťadlo sa oddestiluje pri zníženom tlaku a získaný zvyšok r
sa čistí chromatografiou na stĺpci oxidu hlinitého (s použitím ako elučného činidla chloroformu) a potom stĺpcovou chromatografiou na silikagéle (s použitím ako elučného činidla systému chloroform/metanol, 20/1). Po prekryštálovaní z etylacetátu sa získa 1,45 g (32% výťažok) 5-(3-bifenyl-4-yl-5etyl-4H-l,2,4-triazol-4-ylizo-chinolínu v podobe bezfarebných ihlicovitých kryštálov.
Fyzikálne vlastnosti: teplota topenia 228 až 230 °C. ’HNMR (CDC13)5: 1,23 (3H, t, >7,5 Hz), 2,41 - 2,61 (2H, m), 7,17-7,21 (1H,m), 7,30-7,48 (9H,m), 7,69 (lH,dd, J=l,l,
7,3Hz), 7,77 (1H,t, J=7,7 Hz), 8,21 (lH,brd, J=8,0 Hz), 8,59 (1H, bŕd, J= 5,9 Hz), 9,43 (1H, brs). : J .
Ŕeferenčný príklad 6
3-Amino-2-metylbenzamid
2-Metyl-3-nitrobenzamid (8,85 g) sa rozpustí v zmesi etanolu (300 ml) a tetrahydrofuránu (200 ml), pridá sa 10% paládium na uhlí (800 mg) a zmes sa mieša pri okolitom tlaku šesť hodín v prostredí vodíka pri teplote miestnosti. Nerozpustený podiel sa odfiltruje a filtrát sa odparí pri zníženom tlaku. Získaný zvyšok sa premyje diizopropyléterom a získa sa 6,73 g (91 % výťažok) 3-amino-2-metylbenzamidu v podobe bielej pevnej látky.
e e
Fyzikálne vlastnosti: 'H-NMR (DMSO-d6)ô: 2,04 (3H,s), 4,91 (2H,s), 6,51 (lH,dd, J=l,0, 7,5 Hz), 6,64(lH,dd, J=l,0 7,5 Hz), 6,88 (1H, ddf, J= 7,0, 7,5 Hz), 7,18 (lH,s), 7,51 (lH,s).
Referenčný príklad 7
-[5 -(3-Metoxypropyl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl]-2fenylpyridín k
(1) V pyridíne (120 ml) sa rozpustí terc-butylkarbazát (9,21 g), pridá sa 4-metoxymaslová kyselina (9,06 g) a l-etyl-3(3-dimetylaminopropyl)karbodiimidhydrochlorid (20,0 g) a roztok sa mieša 64 hodín pri teplote miestnosti. Reakčný roztok sa odparí pri zníženom tlaku, pridá sa etylacetát, premyje sa postupne 1 mol/1 vodným roztokom kyseliny chlorovodíkovej, nasýteným roztokom hydroxidu sodného a nasýtenou soľankou a vysuší . sa bezvodým síranom sodným. Rozpúšťadlo sa oddestiluje pri zníženom tlaku a získa sa 9,30 g (57% výťažok) terc-butyl-esteru N'-(4-metoxybutyryl)-hydrazín kyseliny karboxylovej v podobe olejovitého žltého produktu.
Fyzikálne vlastnosti: !H-NMR (DMSO-d6)ô: 1,39 (9H,s), 1,65-1,78 (2H,m), 2,07-2,12 (2H,m), 3,21. (3H,s), 3,30-3,34 (2H,m), 8,64 (lH,s), 9,46 (lH,s).
(2) V etylacetáte (50 ml) sa rozpustí terc-butylester N'(4-metoxybutyryl)hydrazín kyseliny karboxylovej (9,30 g), pridá sa 4 mol/1 roztoku kyseliny chlorovodíkovej v etylacetáte (150 ml) pri teplote ľadu a mieša sa dve hodiny pri teplote miestnosti. Reakčný roztok sa odparí pri zníženom tlaku. Získaný zvyšok sa premyje n-hexánom a získa sa 5,99 g (89% výťažok) hydrazidhydrochloridu 4-metoxymaslovej kyseliny v podobe svetlohnedej pevnej látky.
• f
Fyzikálne vlastnosti: ’H-NMR (DMSO-d6)Ô: 1,71-1,80 (2H,m), 2,27 (2H,t,J=7,5 Hz), 3,22 (3H,s), 3,31 (2H,t, J=6,3
Hz), 10,43 (3H, brs), 11,04 (lH,s).
(3) Rozpustí sa 6-fenylnikotínová kyselina (5,90 g) v pyridíne (150 ml), pridá sa hydrazidhydrochlorid 4metoxymaslovej kyseliny (5,99 g) a l-etyl-3-(3-dimetylaminopropyl)karbodiimidhydrochlorid (8,51 g) a mieša sa desať hodín pri teplote 60 °C. Po postupnom ochladení reakčného roztoku na teplotu miestnosti sa rozpúšťadlo oddestiluje pri zníženom tlaku a získaný zvyšok sa premyje vodou. Získa sa 6,06 g (65% výťažok) N'-(4-metoxybutyryl)hydrazid 6-fenylnikotínovej kyseliny v podobe svetložltej pevnej látky.
Fyzikálne vlastnosti: ’H-NMR (DMSO-d6)ô: 1,75-1,84 (2H,m), 2,26 (2H,t,J=7,4 Hz), 3,25 (3H,s), 3,37 (2H,t, J=6,4 Hz), 7,43-7,57 (3H,m), 8,11-8,19 (3H,m), 8,31 (1H, dd, J= 2,7,
8,3 Hz), 9,10-9,12 (lH,m), 9,96 (lH,brs), 10,53 (lH,brs).
(4) Do N'-(4-metoxybutyryl)hydrazidu 6-fenylnikotínovej kyseliny (6,06 g) sa pridá oxychlorid fosforečný (100 ml) a mieša sa tri hodiny pri teplote 100 °C. Po postupnom ochladení reakčného ‘ roztoku na teplotu miestnosti sa roztok odparí pri zníženom tlaku, do získaného zvyšku sa pridá 1 mol/1 roztoku hydroxidu sodného pri teplote ľadu a extrahuje sa chloroformom. Po vysušení organickej vrstvy bezvodým síranom sodným sa rozpúšťadlo oddestiluje pri zníženom tlaku. Získaný zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéle (s použitím ako elučného činidla systému n-hexán/etylacetát, 3/1 až 1/1 až 1/2 až 1/5) a premyje sa zmesou n-hexánu a etylacetátu. Získa sa 3,72 g (65% výťažok) 5-[5-(3metoxypropyl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl]-2-fenylpyridínu.
ť c rt
Fyzikálne vlastnosti: ‘H-NMR (DMSO-dó)Ô: 2,01-2,1 (2H,m), 3,02 (2H,t,J=7,4 Hz), 3,28 (3H,s), 3,47 (2H,t, J=6,0 Hz), 7,46-7,56 (3H,m), 8,13-8,22 (3H,m), 8,40 (1H, dd, J= 2,2,
8,4 Hz), 9,22-9,23 (lH,m).
Príklad 4
3-[3-(3-Metoxypropyl)-5-(6-fenylpyridin-3-yl-4H-l ,2,4triazol-4-yl]-2-metylbenzamid
5-[5-(3-Metoxypropyl)-l,3,4-oxadiazol-2-yl]-2-fenylpyridín (1 g) získaný v referenčnom príklade 7 sa rozpustí v 1,3dimetyl-2-imidazolidinóne (10 ml), pridá sa 3-amino-2-metylbenzamid (1,53 g) získaný v referenčnom príklade 6 a D-10gáforsulfónová kyselina (290 mg) a mieša sa 16 hodín pri teplote 200 °C. Po postupnom ochladení reakčného roztoku na teplotu miestnosti sa pridá chloroform, zmes sa premyje ; nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného. Organická vrstva sa vysuší bezvodým síranom horečnatým. Zvyšok získaný po oddestilovaní rozpúšťadla pri zníženom tlaku sa čistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéle,: (s použitím ako elučného činidla systému chloroform/metanol, 10/1). Získa sa 812 mg (56% výťažok) 3-[3-(3-metoxypropyl)-5-(6-fenylpyridin-3-yl-4H-l,2,4-triazol-4-yl]-2-metylbenzamidu.
Fyzikálne vlastnosti: FAB-MS m/z: 428 (M++H) ’H-NMR (DMSO-d6)ô: 1,86-1,93 (2H,m), 1,89 (3H,s), 2,46-2,54 (2H,m), 3,17 (3H,s), 3,34-3,37 (2H,m), 7,43-7,53 (4H,m), 7,58 - 7,62 (2H,m), 7,67 (lH,brd,J=7,3 Hz), 7,83 (1H, dd, J= 2,4, 8,3 Hz), 7,96-8,00 (2H,m), .8,06-8,09 (2H,m), 8,60 (1H, d,J=2,4 Hz).
Príklad 5
3-[3-(3-Metoxypropyl)-5-(6-fenylpyridin-3-yl-4H-1,2,4triazol-4-yl]-2-metylbenzonitril
Do 3-[3-(3-metoxypropyl)-5-(6-fenylpyridin-3-yl-l,2,-4triazol-4-yl]-2-metylbenzamidu (770 mg) získaného v príklade 4
I sa pridá oxychlorid fosforečný (8 ml) a udržuje sa na teplote spätného toku tri hodiny. Po postupnom ochladení reakčného roztoku na teplotu miestnosti sa roztok odparí pri zníženom tlaku. Do získaného zvyšku sa pridá chloroform a roztok sa premyje nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného. Organická vrstva sa suší bezvodým síranom horečnatým. Zvyšok získaný po oddestilovaní rozpúšťadla pri zníženom tlaku sa prekryštáluje z etylacetátu. Získa sa 386 mg (52% výťažok) 3[3-(3-metoxypropyl)-5-(6-fenylpyridin-3-yl-4H-l,2,4-triazol-4yl]-2-metylbenzonitril v podobe bielych kryštálov.
Fyzikálne vlastnosti: teplota topenia 144 až 145 °C. !HNMR (DMSO-dô) δ: 1,84-1,92 (2H,m), 2,08 (3H,s), 2,45-2,61 (2H,m), 3,17 (3H,s), 3,35 (2H,t,J^6,4 Hz), 7,43-7,52 (3Hm), 7,68 (lH,t, J=7,8 Hz), 7,77 (lH,dd, J=8,3, 1,9 Hz), 7,97-8,02 (2H,m),8,06-8,12 (3H,m), 8,64 (lH,d,J=2,5 Hz).
Referenčný príklad 8
5-(5-Etyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-2-fenylpyridín
Podobným spôsobom ako podľa referenčného príkladu 7 sa získa s použitím kyseliny propiónovej 5-(5-ety 1-1,3,4oxadiazol-2-yl)-2-fenylpyridín v podobe svetložltej pevnej látky.
r c
Fyzikálne vlastnosti: *H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,37 (3H,t,J=7,6 Hz), 2,99 (2H,q, J=7,6 Hz), 7,43-7,58 (3H,m), 8,168,21 (3H,m), 8,41 (IH, dd, J=2,2, 8,4 Hz), 9,22-9,24 (lH,m).
Príklad 6
3-[3-Etyl)-5-(6-fenylpyridin-3-yl-4H-1,2,4-triazol-4-yl]2-metylbenzonitril
Podobným spôsobom ako podľa príkladu 4 sa získa 550 mg (57% výťažok) 3-[3-etyl)-5-(6-fenylpyridin-3-yl-4H1.2.4- triazol-4-yl]-2-metylbenzamidu v podobe žltej pevnej látky s použitím 5-(5-etyl-l ,3,4-oxadiazol-2-yl)-2-fenylpýridínu (630 mg) získaného v referenčnom príklade 8 á 3amino-2-metylbenzamidu (1,13 g) získaného v referenčnom príklade 6.
Podobným spôsobom ako podľa príkladu 5 sa získa 242 mg (46% výťažok) 3-[3-etyl)-5-(6-fenylpyridin-3-yl-4H1.2.4- triazol-4-yl]-2-metylbenzonitrilu s použitím 3-[3-etyl)-5(6-fenylpyridin-3-yl-4H-l ,2,4-triazol-4-yl]-2-metylbenz-amidu (550 mg) v podobe bielych kryštálov.
Fyzikálne vlastnosti: teplota topenia 162 až 163 °C. ’HNMR(DMSO-d6) δ: 1,19 (3H,t,J=7,5 Hz), 2,08 (3H,s), 2,41-2,59 (2H,m), 7,43-7,52 (3H,m), 7,67 (lH,dd,J=7,8, 8,3 Hz), 7,76 (lH,dd, J=2,5, 8,3 Hz), 7,98-8,02 (2H,m), 8,05-8,12 (3H,m), 8,64 (lH,d,J=2,5 Hz).
Príklad 7
4-[2-Brómfenyl)-5-(6-fenylpyridin-3-yl-4H- 1,2,4-triazol3 -yl]-N-(2- metoxy etyl)-N-metyl amín e r
Do utesnenej skúmavky sa vnesie 5-[5-bróm-4-(2brómfenyl)-4H-l,2,4-triazol-3-yl]-2-fenylpyridín (1,0 g) získaný podľa výrobného príkladu 3 a N-(2-metoxyetyl)metylamín (3 ml) a reakčná zmes sa mieša po dobu 13 hodín pri teplote 180 °C a ďalších 24 hodín pri teplote 200 °C. Po postupnom ochladení reakčného roztoku na teplotu miestnosti sa do reakčného roztoku pridá chloroform a zmes sa premyje nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného. Organická vrstva sa vysuší bezvodým síranom horečnatým. Zo zvyšku sa oddestiluje rozpúšťadlo pri zníženom tlaku a zvyšok sa premyje etylacetátom. Získa sa 711 mg (70% výťažok) 4-[2-brómfenyl)5-(6-fenylpyridin-3-yl-4H-l,2,4-triazol-3-yl]-N-(2-metoxyetyl)N-metylamínu v podobe bielej pevnej látky.
Fyzikálne vlastnosti: FAB-MS m/z: 464 (M++H) ’H-NMR (DMSO-d6) δ: 2,77 (3H,s), 3,15 (3H,s), 3,15-3,31 (4H, m), 7,437,52 (4H,m), 7,65 (lH,t,J=7,8 Hz), 7,73 (IH, dd, J= 2,0, 8,3 Hz), 7,85 (lH,d, J=8,3 Hz), 7,96-7,98 (2H,m), 8,04 - 8,07 (2H,m), 8,56 (lH,d,J=2,4 Hz)
Príklad 8
2-{3-[N-(2-Metoxyetyl)-N-metylamino]-5-(6-fenylpyridin-3-yl-4H-l ,2,4-triazol-4-yl} benzonitril
4-[2-Brómfenyl)-5-(6-fenylpyridin-3-yl-4H-1,2,4-triazol3-yl]-N-(2-metoxyetyl)-N-metylamín (436 mg) získaný podľa príkladu 7 sa rozpustí v N-metyl-2-pyrrolidónu (5 ml), pridá sa kyanid zinočnatý (121 mg), hydroxid draselný (76 mg) a tetrakis(trifenylfosfín)paládium (326 mg) a reakčná, zmes sa mieša po dobu troch hodín pri teplote 180 °C. Po postupnom ochladení reakčného roztoku na teplotu miestnosti sa do reakčného roztoku pridá chloroform a pevné podiely sa odfiltrujú. Filtrát sa premyje nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a vysuší sa bezvodým síranom horečnatým. Zo zvyšku sa oddestiluje rozpúšťadlo pri zníženom tlaku a zvyšok sa prekryštáluje z etylacetátu. Získa sa 242 mg (63% výťažok) 2-{3-[N-(2-metoxyetyl)-N-metyl-amino]-5-(6fenylpyridin-3-yl-4H-l,2,4-triazol-4-yl}-benzo-nitrilu v podobe bielych kryštálov.
Fyzikálne vlastnosti: teplota topenia 148 až 149 °C. !HNMR (DMSO-d6) δ: 2,79 (3H,s), 3,11 (lH,t, J= 5,8 Hz), 3,14 (3H,s), 3,25-3,33 (2H,m), 7,43-7,52 (3H,m), 7,72 (lH,dd,J=2,5, 8,8 Hz), 7,79 (1H, dt, J=1,O, 7,8 Hz), 7,96-8,02 (2H,m), 8,04 8,12 (4H,m), 8,56 (lH,d, J=2,0 Hz).
Príklad 9
4-(2,l,3-Benzoxadiazol-4-yl)-N-(2-metoxyetyl)-N-metyl5-(6-fenylpyridin-3-yl-4H-l ,2,4-triazol-3-yl] amín
Do utesnenej skúmavky sa vnesie 4-[3-bróm-5-(6fenylpyridin-3-yl)-4H-l,2,4-triazol-4-yl]-2,l,3-benzoxadiazol (336 mg) získaný podľa výrobného príkladu 5 a N-(2metoxyetyl)metylamín (3 ml) a voda (3 ml) a reakčná zmes sa mieša po dobu 6 hodín pri teplote 160 °C. Po postupnom ochladení reakčného roztoku na teplotu miestnosti sa do reakčného roztoku pridá chloroform a zmes sa premyje nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného. Oddelená organická vrstva sa vysuší bezvodým síranom horečnatým. Zo zvyšku sa oddestiluje rozpúšťadlo pri zníženom tlaku a zvyšok sa prekryštáluje z etylacetátu. Získa sa 66 mg (19% výťažok) 4(2,l,3-benzoxadiazol-4-yl)-N-(2-metoxyetyl)-N-metyl-5-(6fenylpyridin-3-yl-4H-1,2,4-triazol-3-yl]amínu v podobe bielych kryštálov.
Fyzikálne vlastnosti: teplota topenia 133 až 134 °C. ’HNMR (DMSO-d6) δ: 2,76 (3H,s), 3,00 (3H,s), 3,05-3,25 (4H, m), 7,40-7,50 (3H,m), 7,75-7,82 (2H,m), 7,90 (1H, d, J= 8,8 Hz), 8,00-8,10 (3H,m), 8,30 (lH,d, J=9,3 Hz), 8,67 (1H, d, J=
2,5 Hz).
Referenčný príklad 9
Metylester N-(2-fluórfenyl)tioacetimidovej kyseliny
Podobným spôsobom ako podľa výrobného príkladu 1 sa získa metylester N-(2-fluórfenyl)tioacetimidovej kyseliny v podobe olejovitej svetložltej látky s použitím 2-fluoranilinu.
Fyzikálne vlastnosti: ’H-NMR (DMSO-dg) δ: 1,59 (3H,brs), 2,02 (3H,brs), 6,78-6,85 (lH,m), 6,98-7,11 (3H,m).
Referenčný príklad 10
3-(4-Brómfeny.l)-4-(2-fluórfenyl)-5-metyl-4H-l,2,4r triazol . ; ...
Podobným spôsobom ako podľa výrobného príkladu 1 sa získa 810 mg (89% výťažok) 3-(4-brómfenyl)-4-2-fluórfenyl)-5metyl-4H-l,2,4-triazolu v podobe bielej pevnej látky s použitím metylesteru N-(2-fIuórfenyl)tioacetimidovej kyseliny (500 mg) získanej podľa referenčného príkladu 9 a hydrazidu 4brómbenzoovej kyseliny (705 mg).
Fyzikálne vlastnosti: FAB-MS m/z: 332 (M++H) ’H-NMR (DMSO-dé) δ: 2,25 (3H,s), 7,28-7,75 (8H,m).
Príklad 10
4-(2-Fluórfenyl)-3-metyl-5-(4-tiofen-2-ylfenyl)-4H-1,2,4triazol
3-(4-Brómfenyl)-4-(2-fluórfenyl)-5-metyl-4H- 1,2,4triazol (150 mg) získaný podľa referenčného príkladu 10 sa rozpustí v 1,2-dimetoxyetáne (2 ml), pridá sa tetrakis(trifenylfosfín)paládium (26 mg) a reakčná zmes sa mieša po dobu 15 minút pri teplote miestnosti. Do reakčného roztoku sa pridá etanolový roztok (0,5 ml) 2-tiofénboritej kyseliny (150 mg) a 2 mol/1 roztoku uhličitanu sodného (0,45 ml) a zahrievaním sa udržuje na teplote spätného toku po dobu štyroch hodín. Po postupnom ochladení na teplotu miestnosti sa z reakčnej zmesi odfiltrujú pevné podiely. Do filtrátu sa pridá nasýtený roztok hydrogénuhličitanu sodného a zmes sa extrahuje etylacetátom. Organická vrstva sa vysuší bezvodým síranom horečnatým. Zo zvyšku sa oddestiluje rozpúšťadlo pri zníženom tlaku a zvyšok sa čistí chromatografiou na silikagéle (s použitím ako elučného činidla systémú'chloroform/metanol, 99/1 až 97/3). Po prekryštáloväní z etanolu‘ sa .'získa 100 mg (66% výťažok) 4-(2-fluórfénýl)-3metyl-5-(4-tiofen-2-ylfenyl)-4H-1,2,4-triazolu v podobe bielej pevnej látky.
Fyzikálne vlastnosti: FAB-MS m/z: 336 (M++H) ’H-NMR (DMSO-de) δ: 2,24 (3H,s), 7,12 (lH,dd, J= 3,5, 4,5 Hz), 7,387,68 (10H,m).
Príklad 11
3- {4-[4-(2-Fluórfenyl)-5-metyl-4.H-,1,2,4-triazol-3yl]fenyl}-pyridín
3-(4-Brómfenyl)-4-(2-fluórfenyl)-5-metyl-4H-1,2,4triazol (500 mg) získaný podľa referenčného príkladu 10 sa rozpustí v tetrahydrofuráne (15 ml), pridá sa n-butyllítium (1,57 mol/1, hexánový roztok (1,2 ml) pri teplote -78 °C a mieša sa pri tejto teplote po dobu 20 minút. Pridá sa trimetylester kyseliny boritéj (0,50 ml) a reakčná zmes sa mieša po dobu troch hodín pri teplote miestnosti. Pri teplote ľadu sa do reakčnej zmesi pridá 2 mol/1 kyseliny chlorovodíkovej kvôli nastaveniu hodnoty pH na 4 a zmes sa extrahuje chloroformom. Organická vrstva sa premyje vodným nasýteným roztokom soli a vysuší sa bezvodým síranom sodným. Získa sa 660 mg derivátu kyseliny boritej v podobe olejovitého svetložltého produktu po oddestilovaní rozpúšťadla pri zníženom tlaku. Rozpustí sa 3-brómpyridín (0,15 ml) v 1,2-dimetoxyetánu (5 ml), pridá sa tetrakis(trifenylfosfín)-paládium (87 mg) a reakčná zmes sa mieša po dobu 15 minút pri teplote miestnosti. Do reakčného roztoku pridá etanolový roztok (2 ml) vyššie pripraveného derivátu boritej kyseliny (150 mg) a 2 mol/1 roztoku Uhličitanu sodného (1,5 ml) a zahrievaním sa udržuje na teplote spätného toku po dobu troch hodín. Po odfiltrovaní pevných podielov a oddestilovaní rozpúšťadla pri zníženom tlaku; sá zvyšok čistí chromatografiou na silikagéle (s použitím ako elučného činidla systému chloroform/metanol, 98/2) a zmes sa premyje zmesí nhexánu a etylacetátu. Získa sa 140 mg (28% výťažok) 3-{4-[4(2-fluórfenyl)-5-metyl-4H-l,2,4-triazol-3-yl]fenyl}-pyridínu v podobe bielej pevnej látky.
Fyzikálne vlastnosti: FAB-MS m/z: 331 (M++H) 'H-NMR (DMSO-dó) δ: 2,26 (3H,s), 7,44-7,56 (5H,m), 7,63-7,70 (lH,m), 7,74-7,79 (3H,m), 8,07-8,11 (ΙΗ,ΐη), 8,56-8,60 (lH,m), 8,888,92 (lH,m).
Príklad 12
3-Bifenyl-4-yl-4-(2-fluórfenyl)-5-metylsulfanyl-4H1,2,4-triazol (1) Hydrazid bifenyl-2-kärboxylovej kyseliny (10 ml) sa rozpustí v etanole (250 ml), pridá sa 2-fluórfenylizotiokyanát (5,8 ml) a mieša sa pri teplote miestnosti po dobu dvoch hodín. Zrazenina sa odfiltruje a získa sa l-(bifenyl-4-karbonyl)-4-(2fluórfenyl)tiosemikarbazid v podobe bielej pevnej látky.
Fyzikálne vlastnosti: FAB-MS m/z: 366 (M++H) ’H-NMR (DMS0-d6) δ: 7,15-7,45 (5H,m), 7,50 (2H,t,J= 7,5 Hz), 7,75 (2H,d, J=7,5 Hz), 7,82 (2H,d, J=8,5 Hz), 8,05 (2H,d, J= 8,5 Hz), 9,64 (lH,s), 9,89 (lH,s), 10,66 (lH,s).
(2) l-(Bifenyl-4-karbonyl)-4-(2-fluórfenyl)tiosemikarbazid sa suspenduje v 2 mol/1 roztoku hydroxidu sodného (300 ml.) a zahrievaním sa udržuje na teplote spätného, toku po dobu troch hodín. Reakčná zmes sa nechá postupne vychladnúť •na teplotu miestnosti a neutralizuje sa koncentrovanou.kyselinou chlorovodíkovou pri teplote ľadovochladnej. Zrazenina sa odfiltruje. Získa sa 11,2 g (97% výťažok) 5-bifenyl-4-yl-4-(2fluórfenyl)-4H-l,2,4-triazol-3-tiolu v podobe svetložltej pevnej látky.
Fyzikálne vlastnosti: FAB-MS m/z: 348 (M++H) ’H-NMR (DMS0-d6) δ: 7,33-7,52 (8H,m), 7,53-7,70 (6H,m) (3) 5-Bifenyl-4-yl-4-(2-fluórfenyl)-4H-1,2,4-triazol-3tiol (2,7 g) sa rozpustí v 50 ml acetonitrilu, pridá sa metyljodid (0,967 ml) a uhličitan draselný (1,07 g) a reakčná zmes sa mieša po dobu troch hodín pri teplote miestnosti. Do reakčnej zmesi sa pridá voda a zmes sa extrahuje chloroformom. Organická vrstva sa premyje vodným nasýteným roztokom soli a vysuší sa bezvodým síranom horečnatým. Po oddestilovaní rozpúšťadla pri zníženom tlaku sa zvyšok prekryštáluje zo zmesi acetonitrilu a etylacetátu. Získa sa 2,03 g (72% výťažok) 3bi fény 1-4-y 1-4-(2-fluórfenyl)-5-mety lsulfanyl-4H-l ,2,4-tri azolu v podobe svetložltých kryštálov.
Fyzikálne vlastnosti: teplota topenia 199 až 200 °C. ’HNMR (DMSO-d6) δ: 2,65 (3H,s), 7,35-7,56 (7H,m), 7,65-7,72 (5H,m), 7,77 (lH,dt, J=2,O, 7,8 Hz).
Príklad 13
3-Benzy loxy metyl-5-bifeny 1-4-y 1-4-(2-fluórfenyl)-4H1,2,4-triazol (1) Hydrazid bifenyl-4-karboxylovej .kyseliny (6,4 g) sa rozpustí v N,N-dimetylformaldehyde (50 . ml), pridá sa • tetrahydrofurán (100 ml), benzyloxyoctová kyselina (5,0 g), 1hydroxybenzotriazol (0,30 g) a l-etyl-3-(.3-:dimetylamino: propyl)karbodiimidhydrochlorid (6,3 g) v tomto uvedenom poradí a reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti po dobu dvoch hodín. Reakčná zmes sa odparí pri zníženom tlaku, do získaného zvyšku sa pridá voda a zrazenina sa odfiltruje. Premyje sa 0,15 mol/l vodným roztokom kyseliny chlorovodíkovej a vodou v tomto poradí, čím sa získa 10,8 g (kvantitatívny výťažok) N'-(2-benzyloxy-acetyl)hydrazidu bifenyl-4-karboxylovej kyseliny v podobe svetložltej pevnej látky. Fyzikálne vlastnosti: FAB-MS m/z: 361 (M++H) (2) N' -(2-Benzyloxy ac ety l)hy draž i d-b i fény 1-4karboxylovej kyseliny (9,38 g) sa zmieša s oxychloridom e r fosforečným (30 ml) a reakčná zmes sa mieša po dobu jednej hodiny pri teplote 100 °C. Reakčná zmes sa nechá postupne vychladnúť na teplotu miestnosti a odparí sa pri zníženom tlaku. Do získaného zvyšku sa pridá etylacetát, zmes sa premyje 1 mol/l vodným roztokom hydroxidu sodného a vysuší sa bezvodým síranom horečnatým. Po odestilovaní rozpúšťadla pri zníženom tlaku sa získa olejovitý produkt. Získaný olejovitý produkt sa zmieša sa 2-fluóranilínom (5 ml) a s monohydrátom p-toluénsulfónovej kyseliny (200 ml) a reakčná zmes sa mieša po dobu štyroch hodín pri teplote 140 °C. Reakčná zmes sa nechá postupne vychladnúť na teplotu miestnosti, pridá sa etylacetát, zmes sa premyje 1 mol/l vodným roztokom hydroxidu sodného a vysuší sa bezvodým síranom horečnatým. Po odestilovaní rozpúšťadla pri zníženom tlaku sa zvyšok čistí chromatografiou na silikagéle (s použitím ako elučného činidla systému n-hexán/etylacetát, 3/1 až 1/1), čím sa získa 6,60 g (58% výťažok) 3-benzyloxymetyl-5-bifenyl-4-yl-4-(2fluórfenyl)-4H-l,2,4-triazolu v podobe svetložltej pevnej látky.
Fyzikálne vlastnosti: FAB-MS m/z: 436 (M++H) ’H-NMR (DMSO-d6) δ: 4,35 (lH,d,J=ll,9 Hžj, 4,40 (ÍH,d,J=l 1,9 Hz),
X . 7,06-7,12 (2H,m), 7,23-7,52 (10H,m), 7,62-7,73 (5H,m), 7,81 (lH,ddd,J=l,7, 8jÔ, 9,5 Hz).
Príklad 14 [5-Bifenyl-4-yl-4-(2-fluórfenyl)-4H-l,2,4-triazol-3yljmetanol
3-Benzyloxymety 1-5-bifenyl-4-y 1-4-(2-fluórfenyl)-4H1,2,4-triazol (6,0 g) sa rozpustí v chloroforme (200 ml) a pridá sa 1 mol/l hexánového roztoku chloridu boritého (30 ml) po kvapkách pri teplote -44 °C. Reakčná zmes sa mieša pri tejto teplote po dobu 30 minút a pri teplote miestnosti ďalšiu jednu hodinu. Do reakčnej zmesi sa pridá metanol (5 ml), nasýtený roztok hydrogénuhličitanu sodného (50 ml) a zmes sa odparí pri zníženom tlaku. Do zvyšku sa pridá tetrahydrofurán (100 ml), 2 mol/1 roztoku hydroxidu sodného (100 ml) a tetrabutylamóniumsulfát (0,10 g). Reakčná zmes sa mieša po dobu 12 hodín pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa extrahuje etylacetátom a organická vrstva sa vysuší bezvodým síranom horečnatým. Zo zvyšku sa odparí rozpúšťadlo pri zníženom tlaku. Zvyšok sa čistí chromatografiou na silikagele (s použitím ako elučného činidla systému chloroform/metanol, 96/4) a prekryštálovaním zo zmesi n-hexánu, etylacetátu a etanolu. Získa sa 2,09 g (44% výťažok) [5-bifenyl-4-yl-4-(2-fluórfenyl)4H-l,2,4-triazol-3-yl]metanolu v podobe bielych kryštálov.
Fyzikálne vlastnosti: teplota topenia 220 až 223 °C. !HNMR (DMSO-d6) δ: 4,47 (lH,dd,J=5,5, 13,2 Hz), 4,53 (lH,dd, J= 5,5, 13,2 Hz), 5,46 (1H,t, >5,5 Hz), 7,34 - 7,50 (7H,m), 7,59-7,75 (5H,m), 7,79 (lH,ddd,J=l,5, 8,2, 9,7 Hz).
Príklad 15
3-Bifeňyl-4-yl-5-chlórmetyl-4-(2-fluórfenyl)-4H-1,2,4triazol [5-Bifenyl-4-yl-4-(2-fluórfenyl)-4H-l ,2,4-triazol-3-yl]metanol (1,81 g) sa suspenduje v toluéne (25 ml) a pridá sa tionylchlorid (1,5 ml) a chloroform (25 ml). Reakčná zmes sa mieša po dobu 5 hodín pri teplote 60 °C a reakčný roztok sa odparí pri zníženom tlaku. Pridá sa etylacetát a reakčný roztok sa premyje nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného. Organická vrstva sa vysuší bezvodým síranom horečnatým. Zo zvyšku sa odparí rozpúšťadlo pri zníženom tlaku a zvyšok sa premyje zmesou etylacetátu a hexánu. Získa sa 1,54 g (81% výťažok) 3-bifenyl-4-yl-5-chlórmetyl-4-(2-fluórfenyl)-4H-1,2,4triazolu v podobe bielej pevnej látky.
Fyzikálne vlastnosti: FAB-MS m/z: 364 (M++H) 'H-NMR (DMSO-d6) Ô: 4,80 (lH,d,J= 13,0 Hz), 4,87 (lH,d, J= 13,0 Hz), 7,34 - 7,54 (7H,m), 7,66-7,75 (5H,m), 7,91 (lH,ddd, J=l,6, 6,2, 9,2 Hz).
Príklad 16
4-{[5-Bifenyl-4-yl-4-(2-fluórfenyl)-4H-l,2,4-triazol-3yl] metyl} morfolín
Morfolín (0,599 mol) sa rozpustí v N,N-dimetylformamide (6 ml), pridá sa hydrid sodný (60%, 275 mg) pri teplote ľadu a reakčná zmes sa mieša po dobu 30 minút pri tejto teplote. Pri teplote ľadu sa do reakčného roztoku pridá 3bifenyl-4-yl-5-chlórmetyl-4-(2-fluorfenyl)-4H-1,2,4-triazol (599 mg) a reakčná zmes sa· mieša po dobu 17 hodín pri teplote miestnosti. Reakčný roztok sa, odparí pri zníženom tlaku. Do zvyšku sa pridá nasýtený roztok hydrogénuhličitanu sodného a reakčná -zmes sa extrahuje chloroformom. Organická vrstva· sa vysuší bezvodým síranom sodným. Zo zvyšku sa oddestiluje /
rozpúšťadlo pri zníženom tlaku a zvyšok sa čistí chromatografiou na silikagéle (s použitím ako elučného činidla systému toluén/acetón, 3/2 až 1/1) a prekryštálovaním zo zmesi n-hexánu a etylacetátu. Získa sa 211 mg (74% výťažok) 4-{[5bifenyl-4-yl-4-(2-fluórfenyl)-4H-1,2,4-triazol-3-yl]metyl} morfolínu v podobe bielych kryštálov.
Fyzikálne vlastnosti: teplota topenia 129 až 131 °C. 'HNMR (DMS0-d6) δ: 2,13-2,26 (4H,m), 3,29-3,34 (4H,m), 3,50
Γ r· (lH,d, J= 14,2 Hz), 3,63 (lH,d, J= JL4,2 Hz), 7,36 - 7,51 (7H, m), 7,60-7,70 (5H,m), 7,80-7,85 (lH,m).
Podobne sa získajú zlúčeniny uvedené v tabuľke II a III. V týchto tabuľkách sú uvedené taktiež štruktúrne vzorce a fyzikálne a chemické vlastnosti pripravených zlúčenín. V
I ' tabuľkách používané skratky majú nasledujúci význam: Ex = príklad, biphenyl = bifenyl a ostatné skratky majú význam uvedený pri tabuľke I.
(2)
Ex. A' Ra DATA: MS mfe
17 blphenyl-4-yl Me 362 (FAB)
18 biphenyl-4-yl indan-2-yl Et M‘+H: 35S (FAB)
19 biphenyW-yl cl-tex Ei M‘+H: 332 (FAB)
20 bipbenyt-4-yl morpbolin-4-yl jMé M’+H: 321 (FAB)
21 biphenyW-yl 1H-pyrazúW-yf Me MW 302 (FAB)
22 blphenyf-4-yl 2-Ph-2H-pyrazot-3-yl et M*+H: 3Š2 (FAB)
23 blotienyM-yl 3-Me-pyriďin-2-y! Me M’+H: 327 (FAE)
24 biphenytA-yl pyrfefin-3-yt | Me M’+H: 313 (FAB)
Ex ! A' Ra DATA: MS m&
25 bipbčnyl-4-yl j 2-C!-pyridiri-3-y! Me M+H: 347 (FAB)
26 biptienyt-4-yl ϊ 6-C'-pyrio:n-3-yl Ms i M‘+H: 347 (FA3) i
27 biphefiyl-4-yl ςΛζ Me ΝΓ+Η: 354 (FAB)
28 bipíienyH-y) quinotin-3-yl a M*+H: 377 (FAB)
29 Q-$- 2-F-Ph Me M*+H: 321 (FAB)
30 o~o~ 2-F-Ph Me M‘+H: 336 (FAB)
31 2-F-Ph Me MCM; 351 (FAB)
32 2-F-Ph Me MŤ+H: 351 (FAB)
33 Q~0“ 2-F-Ph Me ívT+H: 331 (FAB)
34 CK> 2-F-Ph Me M’+H: 331 (FAB)
35 biphenyM-yf E1 M'+H: 368 (FAB)
36 biphenyH-yf CC/ MejCH- M*+H: 382 (FAB)
37 biphsr.ýi-4-yl óc? Εί fvf+R 384 (FAB)
38 blphenyi-4-yi A Et M++H: 366 (FAB)
39 biphenyM-yl óo Et ívf+H: 380 (FAB)
40 bipbeflyW-yl óo Et Jvf+H: 376 (FAB)
41 WphenyW-yl Ό0 Et fvf+H: 376 (FAB)
42 biphanyl-4-0 JL.e Ou Et hť-H-l: 365 (FA3)
43 blphenyW-yl M Et M*+H: 379 (FAB)
44 biphenyM-yJ Ar-K uo Et M*+H: 366 (FAB)
45 típherryl-4-y1 O> u Et Mk+H: 335 (FAB)
r r
EX A' Ra DATA MS m/z
46 tiipher.yl-4-yl xr> Et M*+H: 356 (FAB) 1
47 bipbenyHH't Ó7 Et M’+H: 366 (FAB)
4« bipt»enyl-4-yl Óc> Et M’+H: 366 (FAB)
49 biphenyl-4-yl čo Et M’+H: 381 (FAB)
M biphenyt-4-yl čô · Et M’+H: 391 (FAB)
51 WphenyW-yl ôx Et M’+H: 391 (FAB)
52 ±*phenyl-4-yl čo Q M’+H: 377 (FAB)
53 biphenyl-4-yl čo Et M’+H: 377 (FAB)
54 b'iphenyf-4-yl ČO MeíCHah- M’+H; 391 (FAB)
55 biptienyW-yt ČCi MeOÍCH^ M4+K: 421 (FAB)
56 biptienyt-4-yl Apu Et M’+H: 393 (FAB)
57 biphenyl-4-yl Aoci Et M’+H: 411 (FAB)
58 bipbenyW-yl čo Cl Et M’+H: 411 (FAB)
59 biphenyM-yl Čo Cl Et M’+H: 411 (FAB)
60 biphenyM-yl ČK> o Et M’+H: 393 (FAB)
61 blphenyM-yl čo» Et M’+H: 381 (FAB)
62 biphenyl-4-yl čo.„„ Et M’+H 395 (FAB)
7α
r. r * c r r
Ex. A‘ Ra DATA MS nVz
63 biphenyl-4-y’ čo Ws3CH- M’+H: 391 (FAB)
64 bíphenyV-4-yl do Et M’+H 377 (FAB)
65 blphenyV-4-ý 00 Eí M’+H: 377 (FAB)
66 bipjienyl-4-yl éo Et M’+H: 377 (FAB)
67 bjpíienyl-4-y čo Et M’+H: 377 (FAB)
68 2-F-Ph Et M’+H: 351 (FAB)
69 oo 2-F-Ph Et M’+H: 349 (FAB)
70 oo 2-F-Ph Et M’+H: 351 (FAB)
71 oo 2-F-Ph Et M’+H: 352 (FAB)
72 2-F-Ph Et M’+H: 345 (FAB)
73 OO 2-F-Ph Et M*+H: 345 (FAS)
74 oo 2-F-Ph MejCH- M’+H: 359 (FAB)
75 G^O- 2-F-Ph MeCHCHjh- M’+H: 389 (FAB)
76 2-F-Ph Me-N- M’+H: 360 (FAB)
77 G-&- 2-F-Ph EtNH- M’+H 360 (FAS)
78 GHD^- 2-F-Ph “Ό M‘+H3S0(FAB)
79 oo 2-F-Ph WeO^x-χ X V Me M’+H: 404 (FAE)
80 oo 2-F-Ph Mej M’+H: 418 (FAB)
81 2-F-Ph Me—J M’+H: 432 (FAE)
82 '0~O~ 2-F-Ph 0Ύ M’+H 418 (FAB)
Ex A’ Ra DATAtMSmfc
83 0-0- 2-F-Ph err M’+H: 416 {FAB}
84 0-Q- 2-F-Ph 0Ύ M+H: 416 (FAB)
85 op- c> 2-F-Ph Et M*+H: 361 (FAB)
86 9 I n T 2-F-Ph Et M‘+H: 379 (FAB)
87 OQ- Cl 2-F-Ph Et M‘+H: 379 (FAB)
88 2-F-Ph Et M‘+H:388 (FAB)
89 opi 2-F-Ph Et ΝΓ+Η.421 (FAB)
90 o-o- 2-GN-Ph Et ΜΓ+Η 352 (FAB)
91 Gp> 2-CN-Ph MezCH- M’+H: 366 (FAB)
92 0-0- 2-CN-Ph MeO(CHj;)r M’+H: 396 (FAB)
92 00/- 2-CN-Ph MôtN- M’+H: 367 (FAB)
94 Oi0- 2-CN-Ph crr OH: 437 (FAB)
95 0-0“ ÓC Et M*+H: 388 (FAB)
96 O-0~ ÓC Mé-CH- OH: 400 (FAB)
97 0-0- á: MeO^CHjh- OH: 430 (FAB)
98 oo ÓC j MejCH- OH: 330 (FAB)
99 OP> ÓC EtNH- ÔH: 3B1 (FAB)
100 <X>- ôc:: H OH: 411 (FAB)
1Ó1 0-0- ôz Ma OH: 425 (FAB)
7C r r-
Ex. A' Rq DATA: MŠ vnfe
102 O“O~ „Lu/» O'crt I \—· H M**H:437(FAB) ( i
103 ~Čr“' Ma3CB- Nf+H: 369 (ESI)
104 OHO- oč* MeiCH- í M++H; 409 (ESI)
105 o-o- FčF MeO(CHz)r M*+Ft407(FA3)
106 0-0- FČrF *0^ j M*+H:419 (FAB)
107 0-0- FČF Oo M*+H:433(FAB)
108 0-0- *ČF H-N- M'+H: 350 (FAB)
109 OHO FČF ' CFaCHj- j M*-+tt417 (FAB)
110 oso Fčf CFjCFr í Μ^+Η: 453 (FAB)
111 Q-p- FjrF o CFýCHj)?- M’+H: 431 (FAB)
112 o-%>- FČF Me*CH- M‘+H:411 (FAB)
113 Q-0- F FčF MajCH- M*: 394 (FAB)
114 OOP : f FčrF MejCH- M‘+H: 395 (FAB)
115 ΆΑΟ- FČrF MeiCH- M’+H: 395 (FAB)
116 O-0- ČO MeOiCHoV M‘+H:413(FAB)
117 o%> ČO MäjN- ’ M‘+H: 384 (FAB)
118 O-Q- čo Et M*+H:378(FAB)
119 O-Q- ČO' Me(CH,)r M*+H: 392 (FAB)
Ex. A' Ra DATA: MS m/z
120 GK> čo . Fj1e;CH- MOŕi: 332 (FAB)
121 CHJ čo MeO(CHj)y M’+H:422(FA3)
122 0-0- ČO· MeNH- M++H: 379(F.AB)
123 GMD“- čo EtNH- fď+H: 393 (FAB)
124 0-0- čo M©jN- VT-t-H: 383 (FAB)
125 0O~ ČO MeO. s H M>H: 423 (FAB)
126 0S> čo '«vO/ Me M*+H: 437 (FA3)
127 čo Oo \O H M'*H: 449 (FAB)
(Ŕc)p
Ex Ra Rb’ (Rc)p Rď Re’ DATAMSnVs
128 MeOCHr 2-F — H H M’+H; 380 (FAB)
129 HOzCWKMeJCHr 2-F H H Nf+H: 417 (FAB)
130 MeOjCCHjN^tejCHr 2-F — H H M*+B:431 (FAB)
131 furap-2-yl 2-F — H H ίμΓ+Η: 382 (FAB)
132 MôS- 2-OMe — H H M*+H:374(FAB)
133 EtS- 2-QMe - H H M’+H: 388 (FAB)
134 MôfCHjhS- 247 — H H MT+H: 390 (FAB)
135 Me(CHzl»S- 2-F — H H hf+Ft 418(FAB)
136 MeJCHaleS- 2-F — H H M*+H:446(F^B)
137 CH^CHCH,S- 2-F — H H M’+H: 388 (F AE)
138 CHBCCHjS- 2F — H 1 H M*+H: 386 (FAB)
139 cHex-CHj-S- 2-F — H |H Λ.Γ+Η: 444 (FA8)
140 cPf-CH.-S- 2-F — H !h M'+H: 402 (FAB)
141 NCCHjS- 2-F — H h M'+H: 387 (FAB)
142 PhCHjS- L3i — H 1» M’+K-438(FA8)
c < f
Ex Ra Rb' | (Rc)p Rď Re' Data ms m*
143 (2,6-dTCI-Ph-Ph)CH2S- 2-F - H H wr+H: 506 (FAB)
144 (2-OMe-5-NO2Pň)CH?S- 2-F - H R M*+H: 513 (FAB)
145 (4CO2ft,'ie-Ph)CH2S- 2-F - H H k'F+H: 4S6 (FAB)
146 2-Py-CHj-S- 2-F - H R Mr+H: 439 (FAB)
147 3-Py-CHrS- 2-F - H R M*+H:439(FAB)
148 4-Py-CHrS- 2-F T- H H M*+H; 439 (FAB)
149 PblOkkS- 2-F - H R fcT+H:452(FÄB]
159 HjNCtOJCH^S- 2-F — H H M‘*H:405(FAB)
151 EfeNíCHzlaS- 2-F - H H M*+H:447(FA3)
152 MejCHS- 2-F - H H W+H: 390 (FAB)
153 MeC(O)CR:S- 2-F - H H M*-+H:404(FAB}
154 HOjCHjS- 2-F - H R 403 (FAB)
155 Et,NqO)CHaS- 2-F - H H M**H: 461 (FAB)
156 2-Qin-CHrS- 2-F — H H M’+H: 489 (FAB)
157 HCyDCHíNfMeXCH-ÉS- 2-F - H H W-tH: 477 (FAS)
Ex. Ra Rb’ <Rc)p t Rď | Re1 DATA: MS m/z
158 Me ž-HOiCCHjNpMteXCHJsO- — H H NP+H: 457 (FAB)
159 Me 2-CF, — H H M'+H- 389 (FAB)
160 Me 2-OCFj - H H M‘+H: 396 (FAB)
161 ; Me 2-COjH — H H ΜΓ+Η: 356 (FAB)
162 Me 2-CONH3 - H H M*+H: 355 (FAB)
163 Me 2-CONMeí — H H M’+H: 383 (FAB)
164 Me 2-pym>1-1-yl — H H TvT+H: 377 (FAB)
165 Me 2-imldazol-1-y] — H H M^+H: 378 (FAB)
166 Me 2-(1 H-tetwzot-Syl) — H H ΝΓ+Η: 380 (FAB)
167 Me 2-S(O)Me — H H M'+H; 374 (FAB)
168 Me 2-SOjMe — H H Mr+H:399(FAB)
169 Me 2-$Q2ph — H H M>H:452{FAB)
170 ' Me 2-OMe — H 3-F Nf+H:360(ES1)
171 Me 2-OMe - H 4-F Mr+H: 360 (ESI)
172 Me 2-OMe — H 2-a hF+Ft 376 (ESI)
173 Me 2-OMe — H 3-a Nf+H: 376 (ESI)
174 Me 2-OMe — H 4-a M-+H: 376 (ESI)
175 Me 2-OMe — H 2-OMe M'-U-t-. 372 (ESI)
176 Me 2-OMe — H 3-OMe M-+H: 372 (ESI)
177 Me 2-OMe - H 3-OEt W+H. 388 (ESI)
178 Me 2-OMe - H 4-OMe M'+H:372(ESJ)
179 Me 2-OMe - H 4-CFg FT+H:41O(ES1)
180 Me 2-OMe - H 4-OCFj M’+H: 426 (ESI)
181 Me i 2-OMe - H 3ÍIHAC M*+H: 399 (ESI)
Ex, Ra . Rb’ (Rc)p l Rď Re’ DATA: MS m/z
162 MeO(CH2h- 2-F - IH H M’ť'H: 374 (FAB)
183 MeOíCHjb- 2-F - H H M’+H: 388 (FAB)
184 HOtCHih- 2-F -· H H M’+H: 360 (FAB)
183 KCHCHjh- 2-F — H i H M’+H: 374 (FAB)
186 HOjCCHiNCMsKCHih- 2-F - H H M’+H: 431 (FAB)
187 HO,CCHjN(Me}(CH3>3- 2-F - H H M’+H: 445 (FAB)
188 Μ» 2-F - H H M’+H: 402 (FAB)
189 ΗΟΖΧχΖ Me iie 2-F - H H M’+H; 388 (FAB)
190 NCCHr 2-F - H H M’+H: 355 (FAB)
191 NG(CHj)r 2-F — H H M'+H; 369 (FAB)
192 2-F - H H M'+H: 367 (FAB)
193 Ph-NH-CHr 2-F -· H H M’+H: 421 (FAB)
194 Ph-H(Me)-CHj- 2-F - H H M’+H: 435 (FAB)
195 J-Py-O-OHy 2-F - H H M’+H: 423 (FAB)
198 IfráJazoM-yl-CH^- 2-F - H H M’+H: 396 (FAB)
197 BjNCHs- 2-F - H . H M’+H: 401 (FAB)
198 2-F - H H M’+H: 413 (FAB)
199 Ce . 2-F - H H M’+H: 415 (FAB)
200 ¢2- 2-F — H H M‘+H:461 (FAB)
201 OCX 2-F — H H M’+H: 461 (FAB)
202 OCX 2-F - H H M’+H: 467 (FAB)
203 Ce 2-F — H H M’+H'. 414 (FAB)
204 o- 2-F — H H M’+H 388 (FAB)
205 ÍXX 2-F - H H M’+H: 489 (FAB)
208 Xk 2-F — H H M’+H: 399 (FAB)
207 HjN- 2-F — H H M’+H: 331 (FAB)
208 MeNH- 2-F — H H M’+H: 345 (FAB)
209 EtNH- 2-F H H M’+H: 359 (FAB)
210 M^CH/hNH- 2-F — H H M’+H: 373 (FAB)
211 Me(ČH2)jNH- 2-F - H H M’+H: 387 (FAB)
212 MejCHNH- 2-F - H H M’+H: 373 (FAB)
213 *YY M* H 2-F — H H M*+H. 387 (FAB)
214 ^X H 2-F - H H M’+H: 385 (FAB)
215 2-F — H H M’+H: 399 (FAB)
Ο Γ
Ex. Ra Rb’ (Rc)p Rď Re’ DATA: MS mfe
216 Xr 2-F — H H NXH: 413 (FAB)
217 fr>e Η 2-F — H H M*+H: 402 (FAB)
218 Η 2-F — H H l\f+B: 405 (FAB)
219 ηο^ν- Η 2-F — H H M*+H: 375 (FAB)
220 Η 2-r — H H M 389 (FAB)
221 I.Í6 Α 2-F — H H M*+H: 403 (FAB)
222 2-F — H H KT+H;417(FAB)
223 7 Me 2-F — H H M’+H: 403 (FAB)
224 U.T 2-F — . H H Nť+H:417<FA8)
225 Μβ<?νχ^Ν-' Me^J 2-F — H H Nľ^+H: 431 (FAB)
226 s I Η 2-F — H H M>H:403(FAB)
.227 }*γ°-- ύ f.lc Η 2-F — H H M‘+H:417(FAB)
228 EtOGC^'N'^ Me 2-F — H H M’+H:431 (FAB)
229 Mô 2-F — H H M*+H:403(FAB)
230 rx*^s,^'s*/^sTjix Η 2-F — H H M*+H:417 (FAB)
231 ΜβΟ'*^/Χγ'Ζ Η 2-F — H H M*+H:403(FAB)
232 <ο_ β 2-F - H H Ma+H: 401 (FAB)
233 <yv 2-F — H H bC+H: 415 (FAB)
234 στ 2-F — H H ΝΓ+Η: 415 (FAB)
235 Ο'Ύ 2-F — H H Mť+H: 415 (FAB)
236 οχ 2-F — H H Mr+H: 429 (FAB)
237 2-F — H H M*+H: 415 (FAB)
238 '“Λ α; 2-F - H H M*+H:443(FAB)
c <“
Ex. Ra Rb' (Rc)p Rď Re' DATA: MS m/z
239 (YY J»' » 2-F — H H M’+H: 422 (FAB)
240 V ä 2-F - H H M’+H: 422 (FAB)
241 Me2N- 2-F - H H M’+H: 359 (FAB)
242 Et+t- 2-F - H . H M’+H: 387 (FAB)
243 “V M* 2-F — H H M’+H: 373 (FAB)
244 Z-Λ 0 N— 2-F - H H M’+H: 401 (FAB)
245 O- 2-F - H H M’+H: 382 (FAB)
245 „z 2-F - H H M*+H‘,396 (FAB)
247 CH3CONH- 2-F - H H M’+H: 373 (FAB)
248 CH^SO^H- 2-F - H H M’+H: 409 (FAB)
249 MeO- 2-F - H H M’+H: 346 (FAB)
250 EtO- 2-F — H H M’+H: 360 (FAB)
251 MôS- 2-F - H H M’+H: 362 (FAB)
252 EtS- 2-F — H H M’+H: 376 (FAB)
253 MeSOr 2-F - H H M’+H: 394 (FAB)
254 Me 3-CFj - H H M’+H: 380 (FAB)
255 Et 3-CFj - H H M’+H: 394 (FAB)
255 Ma 2-NO, - H H M’+H: 357 (FAB)
.257 Me 2-NHOH - H H M’+H: 343 (FAB)
258 Me 2-NHCOMe — H H M’+H; 369 (FAB)
259 Me 2-NHCOPn — H H M’+H: 431 (FAB)
250 Me 2-NHSOiMe - H H M’+H: 405 (FAB)
261 Me 2-NHSOjPŕi - H H M*+H; 467 (FAB)
262 Me 2-CO^Me — H H M’+H: 370 (FAB)
263 MejCH- 2-COjMe — H H M’+H: 398(FAB)
264 Me 2-8r — H H M’+H: 463 (FAB)
265 rrr 2-Bf - H H M’+H: 475 (FAB)
266 Me 2-CN - H H M’+H: 337 (FAB)
257 Et 2-CN — H H M’+H: 351 (FAB)
268 Me,N- 2-CN — H H M’+H: 366 (FAB)
269 1 Me 2-CN — H H M’+H: 410 (FAB)
270 Et 3-CN — H H M’+H: 351 (FAB)
271 Et 3-NHCOMe 2-Me H H M’+H: 397 (FAB)
272 Et 3-COOMe 2-Me H H M’+H: 398 (FAB)
273 Et 3-CONH2 2-Mé H H M’+H: 383 (FAB)
274 Et 3-CHrOH 2-Me H H M’+H: 370 (FAB)
275 Et S-CHsOMe 2-Me H H M’+H: 384’(FAB)
276 Et 3-GBzNMei 2-Me H H M’+H: 397 (FAB)
277 Et i 3-CH--CN 2-Me H H M’+H: 379 (FAS) í
R1
Ex. i Ra Rb* (Rc)p Rď Re' DATA: MS m/z
278 Et 3-CONH2 2-CI H H M*-tH;403(FAB) í
279 Et 2-(3-Py-O-) - H H Mr+H:419 (FAB)
280 Et 2-(2-Py-O-) — H H M*+H:419(FAB)
291 Et- 2-F - 2-OMe H M*+H: 374 (FAB)
282 Et- 2-F — 2-OH H MŤ+H: 360 (FAB)
283 Et- 2-F - 3-OMe H MNH: 374 (FAB) :
284 Et- 2-F - 3ΌΗ H 360 (FAB)
285 CFr 2-F' — H H M'+H: 384 (FAB)
286 CFr 2-F - 2-OMe H rvť+H;414 (FAB)
287 CFr 2-F - 3-Me H M’+H: 398 (FAB)
288 CEjCHj- [ 2-F — H H M’+H; 398 (FAB)
Drogy podľa vynálezu inhibujú glycínovú prenosovú aktivitu a aktivujú funkciu NMDA receptora. Sú preto užitočné pri ošetrovaní demencie, schizofrénie, zhoršeného rozpoznávania, zhoršeného rozpoznávania spojeného s Alzheimerovou chorobou, s Parkinsonovou chorobou a s Huntingtonovou chorobou a pri ošetrovaní spazmu sprevádzajúceho neurálnu a cerebrovaskulárnu chorobu. Sú predovšetkým užitočné na zlepšenie porúch učenia, ako je demencia.
Priemyselná využiteľnosť
Derivát triazolu, ktorý je vhodný ako inhibítor glycínovej prenášačovej aktivity a aktivátor funkcie NMDA receptora na výrobu farmaceutických prostriedkov na ošetrovanie demencie, schizofrénie, zhoršeného rozpoznávania a spazmu sprevádzajúceho neurálnu a cerebrovaskulárnu chorobu.

Claims (5)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Liečivo majúce inhibičný účinok na glycínový prenášač obsahujúci ako účinnú látku derivát triazolu so všeobecným vzorcom (I) (i) kde znamená
    A (1) aromatickú cyklickú uhľovodíkovú skupinu poprípade substituovanú, (2) alifatickú cyklickú uhľovodíkovú skupinu poprípade substituovanú alebo kondenzovanú s benzénovou skupinou alebo s heterocyklickou skupinou, (3) päťčlennú heterocyklickú skupinu poprípade substituovanú majúcu jeden alebo dva atómy dusíka ako heteroatóm kruhu, jeden atóm kyslíka alebo síry, ako aj ďalší heteroatóm a poprípade kondenzovanú s benzénovou skupinou, (4) šesťčlennú heterocyklickú skupinu poprípade substituovanú majúcu jeden atóm dusíka ako heteroatóm kruhu, jeden atóm kyslíka alebo síry, ako aj ďalší heteroatóm a poprípade kondenzovanú s benzénovou skupinou, kruh B a o e kruh D aromatickú cyklickú uhľovodíkovú skupinu poprípade substituovanú rovnakou alebo odlišnou skupinou, alifatickú cyklickú uhľovodíkovú skupinu poprípade substituovanú alebo heterocyklickú skupinu poprípade substituovanú,
    R atóm vodíka, halogénovanú nižšiu alkylovú skupinu, arylovú skupinu poprípade substituovanú, heterocyklickú skupinu poprípade substituovanú, cykloalkylovú skupinu poprípade substituovanú alebo skupinu so vzorcom -[Alkl]m-X-[Alk2]n-Y-R1,
    R1 atóm vodíka, skupinu hydroxylovú, kyanoskupinu, arylovú skupinu poprípade substituovanú, heterocyklickú skupinu poprípade substituovanú, cykloalkylovú skupinu poprípade substituovanú alebo nižšiu alkoxyskupinu,
    X väzbu, atóm kyslíka, skupinu -S(O)-q alebo -N(R2)-,
    Y väzbu, skupinu -C(O)-, -C(O)-N-(R3)-, -Z<Alk3alebo -N-(R3)-Alk3-C(O)-, pričom R1 znamená hydroxylovú skupinu alebo alkoxyskupinu v prípade, keď Y znamená väzbu,
    Alkl a Alk2 od seba nezávisle skupinu nižšiu alkylénovú, nižšiu alkenylénovú alebo nižšiu alkinylénovú, man od seba nezávisle 0 alebo 1, pričom m + n = 1 v prípade, že X znamená väzbu,
    Z1 skupinu -S(O)q-, -N-(R3)-, -C(O)- alebo -C(O)-N(R3)-, r '
    Alk3 nižšiu alkylénovú skupinu,
    R2 a R3 od seba nezávisle atóm vodíka, nižšiu alkylovú skupinu, q 0, 1 alebo 2, alebo jeho farmaceutický prijateľnú soľ.
  2. 2. Liečivo podľa nároku 1 na zlepšenie porúch učenia.
  3. 3. Derivát triazolu so všeobecným vzorcom la
    A’ (1) skupinu so všeobecným vzorcom (2) naftalénovú skupinu poprípade substituovanú jednou alebo dvoma skupinami Rf, (3) alifatickú uhľovodíkovú cyklickú skupinu poprípade substituovanú jednou alebo dvoma skupinami Rf, poprípade kondenzovanú s benzénovou skupinou alebo s heterocyklickou skupinou, (4) päťčlennú heterocyklickú skupinu poprípade substituovanú jednou alebo dvoma skupinami Rf, majúcu jeden alebo dva atómy dusíka ako heteroatóm kruhu, jeden atóm kyslíka alebo síry, ako aj ďalší heteroatóm a poprípade kondenzovanú s benzénovou skupinou, r r (5) šesťčlennú heterocyklickú skupinu poprípade substituovanú jednou alebo dvoma skupinami Rf majúcu jeden atóm dusíka ako heteroatóm kruhu, jeden atóm kyslíka alebo síry, ako aj ďalší heteroatóm a poprípade kondenzovanú s benzénovou skupinou, kruh B' benzénovú skupinu alebo dusík obsahujúci monocyklickú heterocyklickú skupinu, kruh D' benzénovú skupinu alebo dusík obsahujúci monocyklickú heterocyklickú skupinu, pričom súčasne A', B' a D' neznamenajú bezénovú skupinu,
    Ra halogénovanú nižšiu alkylovú skupinu, heterocyklickú skupinu poprípade substituovanú, cykloalkylovú skupinu poprípade substituovanú alebo skupinu so vzorcom -[Alkl]m-X-[Alk2]n-Y-R1,
    R1 atóm vodíka, skupinu hydroxylovú, kyanoskupinu, arylovú skupinu poprípade substituovanú, heterocyklickú skupinu poprípade substituovanú, cykloalkylovú skupinu poprípade substituovanú alebo nižšiu alkoxyskupinu,
    X väzbu, atóm kyslíka, skupinu -S(O)-q alebo -N(R2)-,
    Y väzbu, skupinu -C(O)-, -C(O)-N-(R3)-, -Z’-AlkBalebo -N-(R3)-Alk3-C(O)-, pričom R1 znamená hydroxylovú skupinu alebo nižšiu alkoxyskupinu v prípade, keď Y znamená väzbu,
    Alkl a Alk2 od seba nezávisle skupinu nižšiu alkylénovú, nižšiu alkenylénovú alebo nižšiu alkinylénovú,
    I“ ft m a n od seba nezávisle 0 alebo 1, pričom m + n = 1 v prípade, že X znamená väzbu,
    Z1 skupinu -S(O)q-, -N-(R3)-, -C(O)- alebo -C(O)-N(R3)-/
    Alk3 nižšiu alkylénovú skupinu,
    R2 a R3 od seba nezávisle atóm vodíka, nižšiu alkylovú skupinu,
    Rb atóm halogénu, nižšiu alkylovú skupinu poprípade substituovanú nižšie uvedenými skupinami, nižšiu alkinylovú skupinu, nižšiu halogénovanú alkylovú skupinu, heterocyklickú skupinu (viazanú prostredníctvom atómu uhlíka v kruhu), skupinu heterocyklickú -0-, kyano, nitro, halogénovanú nižší alkyl -0-, nižší alkoxy, -O-nižší alkylén-N(R3)- nižší alkylén-C(O)O-R6, Z2-R6 alebo Z3-R7, pričom substituenty nižšej alkylovej skupiny sú skupina hydroxylová, kyanoskupina, nižšia alkoxyskupina alebo aminoskupina, ktorá je poprípade substituovaná nižšou alkylovou skupinou,
    Z2 skupinu -S(0)q, -N(R3)-, -C(0)-, -C(0)-N(R3)-, N(R3)-C(0)-, -C(O)-S(O)q-, N(R3)-S(O)q alebo C(0)0-,
    Z3 skupinu -N(R3)- alebo -N(R3)-C(O),
    R6 atóm vodíka, nižšiu alkylovú skupinu alebo arylovú skupinu, »· r φ
    R hydroxylovú skupinu alebo nižšiu alkoxyskupinu, p 0 alebo 1, q 0, 1 alebo 2, i,
    Rc nižšiu alkylovú skupinu alebo atóm halogénu,
    Rd a Re od seba nezávisle atóm vodíka, atóm halogénu, nižšiu alkylovú skupinu, nižšiu alkoxyskupinu, skupinu hydroxylovú, halogénovanú alkylovú, fenylovú, halogénovanú nižší alkyl-O- alebo skupinu so vzorcom -N(R8)-C(O)-R9,
    R8 a R9 od seba nezávisle atóm vodíka alebo nižšiu alkylovú skupinu,
    Rf skupiny ako Rb, oxoskupinu alebo arylovú skupinu, pričom Rd má vyššie uvedený význam okrem atómu vodíka v prípade, keď B' znamená benzénovú skupinu, keď A' znamená benzénovú skupinu substituovanú nižšou alkoxyskupinou, a jeho soli.
  4. 4. Derivát triazolu so všeobecným vzorcom Ib kde
    Ra, Rc a p majú význam uvedený pri všeobecnom vzorci la a kde znamená > Γ
    Rb' atóm halogénu, nižšiu alkylovú skupinu poprípade substituovanú nižšie uvedenými skupinami, halogénovanú nižšiu alkylovú skupinu, heterocyklickú skupinu (viazanú prostredníctvom atómu uhlíka v kruhu), skupinu heterocyklickú-O-, kyanoskupinu, nitroskupinu, halogénovanú nižšiu alkyl-O-skupinu, nižšiu alkoxyskupinu, -O-nižší alkylén-N(R3)-nižší alkylén-C(O)O-R6skupinu, skupinu -N(R3)-R7, Z2-R6 alebo Z3-R7, pričom substituenty nižšej alkylovej skupiny sú skupina hydroxylová, kyanoskupina, nižšia alkoxyskupina alebo aminoskupina, ktorá je poprípade substituovaná nižšou alkylovou skupinou,
    Z2' skupinu -S(O)q, -C(O)-, -C(O)-N(R3)-, -N(R3)-C(O)-,
    -C(O)-S(O)q-, N(R3)-S(O)q alebo -C(O)O-,
    R3, Z3 , R6, R7 a q majú význam uvedený pri všeobecnom vzorci la a kde znamená
    Rd' atóm vodíka, nižšiu alkoxyskupinu, hydroxylovú skupinu alebo nižšiu alkylovú skupinu,
    Re' atóm vodíka, atóm halogénu, nižšiu alkoxyskupinu, halogénovanú nižšiu alkylovú skupinu, halogénovanú nižšiu alkyl-O-skupinu alebo skupinu so vzorcom N(R8)-C(O)-R9,
    Γ Γ.
    R8 a R9 majú význam uvedený pri všeobecnom vzorci la, pričom (1) ak znamená Ra nižšiu alkylovú skupinu, p nulu a Rb' buď nižšiu alkylovú skupinu, nižšiu alkoxyskupinu alebo atóm halogénu, aspoň jeden zo symbolov Rď a Re' má vyššie uvedený význam okrem atómu vodíka a Rd' má vyššie uvedený význam okrem nižšej alkylovej skupiny v prípade, že Re' znamená atóm vodíka, (2) ak Ra znamená α-styrylovú skupinu, Rd' a Re' atóm vodíka a p nulu, Rb' má vyššie uvedený význam okrem nižšej alkylovej skupiny a nižšej alkoxyskupiny a (3) ak Ra znamená 2-furylovú skupinu, Rd' a Re' atóm vodíka a p nulu, Rb' má vyššie uvedený význam okrem nižšej alkylovej skupiny.
  5. 5. Derivát triazolu podľa nároku 3 so všeobecným vzorcom la alebo jeho soľ, kde znamená kruh B' dusík obsahujúci monocyklickú heteroskupinu, kruh D' benzénovú skupinu a Rf atóm halogénu, nižšiu alkylovú skupinu, nižšiu alkoxyskupinu, arylovú skupinu, kyanoskupinu, karbamoylovú skupinu alebo oxoskupinu.
SK1624-2002A 2000-05-19 2001-05-17 Derivát triazolu a farmaceutický prostriedok, ktorý ho obsahuje SK16242002A3 (sk)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2000148419 2000-05-19
JP2001047921 2001-02-23
PCT/JP2001/004128 WO2001087855A1 (en) 2000-05-19 2001-05-17 Triazole derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK16242002A3 true SK16242002A3 (sk) 2003-04-01

Family

ID=26592238

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1624-2002A SK16242002A3 (sk) 2000-05-19 2001-05-17 Derivát triazolu a farmaceutický prostriedok, ktorý ho obsahuje

Country Status (17)

Country Link
US (1) US7084164B2 (sk)
EP (1) EP1293503A4 (sk)
JP (1) JP3873746B2 (sk)
KR (1) KR100776119B1 (sk)
CN (1) CN1237055C (sk)
AR (1) AR030933A1 (sk)
AU (1) AU2001256769A1 (sk)
BR (1) BR0110961A (sk)
CA (1) CA2409819C (sk)
CZ (1) CZ20023763A3 (sk)
HU (1) HUP0302415A2 (sk)
MX (1) MXPA02011373A (sk)
NO (1) NO20025517D0 (sk)
PL (1) PL359340A1 (sk)
RU (1) RU2002133666A (sk)
SK (1) SK16242002A3 (sk)
WO (1) WO2001087855A1 (sk)

Families Citing this family (50)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR032653A1 (es) * 2001-02-09 2003-11-19 Telik Inc Inhibidores heterociclicos del trasportador de glicina 2 composiciones farmaceuticas, uso y metodos.
DE10149370A1 (de) * 2001-10-06 2003-04-10 Merck Patent Gmbh Pyrazolderivate
DE60233265D1 (de) * 2001-11-28 2009-09-17 Ipsen Pharma 5-sulfanyl-4h-1,2,4-triazolderivate und deren verwendung zur behandlung von somatostatine vermittelten krankheiten
AU2003235224A1 (en) * 2002-05-13 2003-12-22 Sichuan Industrial Institute Of Antibiotics Of China National Pharmaceutical Group Compound having glycine transporter inhibition activity
US7084145B2 (en) 2002-10-25 2006-08-01 Pfizer Inc. Triazole compounds useful in therapy
GB0224919D0 (en) * 2002-10-25 2002-12-04 Pfizer Ltd Triazole compounds useful in therapy
DE60334016D1 (de) 2002-11-05 2010-10-14 Glaxo Group Ltd Antibakterielle mittel
EP1622868A1 (en) * 2003-04-30 2006-02-08 H. Lundbeck A/S Aromatic oxyphenyl and aromatic sulfanylphenyl derivatives
GB0315111D0 (en) 2003-06-27 2003-07-30 Cancer Rec Tech Ltd Substituted 5-membered ring compounds and their use
US7291640B2 (en) 2003-09-22 2007-11-06 Pfizer Inc. Substituted triazole derivatives as oxytocin antagonists
CA2539297C (en) * 2003-09-22 2010-07-20 Alan Daniel Brown Substituted triazole derivatives as oxytocin antagonists
US7745630B2 (en) 2003-12-22 2010-06-29 Justin Stephen Bryans Triazolyl piperidine arginine vasopressin receptor modulators
AU2004309164B2 (en) * 2003-12-22 2007-11-15 Pfizer Inc. Triazole derivatives as vasopressin antagonists
GB0400700D0 (en) * 2004-01-13 2004-02-18 Pfizer Ltd Compounds useful in therapy
JP2007518788A (ja) 2004-01-22 2007-07-12 ファイザー・インク バソプレッシンのアンタゴニスト活性を阻害するトリアゾール誘導体
US20070203194A1 (en) * 2004-03-08 2007-08-30 Scion Pharmaceuticals, Inc. Ion channel modulators
WO2005090320A2 (en) * 2004-03-12 2005-09-29 Wyeth Triazole derivatives and method of using the same to treat hiv infections
CA2586612C (en) * 2004-11-18 2016-10-11 Synta Pharmaceuticals Corp. Triazole compounds that modulate hsp90 activity
AP2007004047A0 (en) * 2005-01-20 2007-06-30 Pfizer Ltd Substituted triazole derivatives as oxtocin antagonists
WO2006100588A1 (en) * 2005-03-21 2006-09-28 Pfizer Limited Substituted triazole derivatives as oxytocin antagonists
WO2006100557A1 (en) * 2005-03-21 2006-09-28 Pfizer Limited Substituted triazole derivatives as oxytocin antagonists
US7297700B2 (en) 2005-03-24 2007-11-20 Renovis, Inc. Bicycloheteroaryl compounds as P2X7 modulators and uses thereof
JP2008539220A (ja) * 2005-04-26 2008-11-13 ファイザー・リミテッド バソプレシンアンタゴニストとしてのトリアゾール誘導体
EP2308852A1 (de) 2005-08-21 2011-04-13 Abbott GmbH & Co. KG 5-Ring-Heteroaromaten-Verbindungen und ihre Verwendung als Bindungspartner für 5-HT5-Rezeptoren
TWI464148B (zh) 2006-03-16 2014-12-11 Evotec Us Inc 作為ｐ２ｘ7調節劑之雙環雜芳基化合物與其用途
TW200811160A (en) * 2006-07-14 2008-03-01 Astellas Pharma Inc Crystal of benzoxadiazole derivative
CN104370834B (zh) 2007-05-17 2017-04-19 株式会社半导体能源研究所 三唑衍生物
KR101406433B1 (ko) 2008-09-22 2014-06-13 카이맨 케미칼 컴파니 인코포레이티드 Ｈ-ｐｇｄｓ 억제제로서 다중헤테로아릴 화합물 및 프로스타글란딘 ｄ2 매개된 질병의 치료를 위한 그의 용도
EP3725775A1 (en) * 2009-02-17 2020-10-21 Syntrix Biosystems, Inc. Pyridine- and pyrimidinecarboxamides as cxcr2 modulators
US8779149B2 (en) 2010-08-23 2014-07-15 Syntrix Biosystems, Inc. Aminopyridine- and aminopyrimidinecarboxamides as CXCR2 modulators
US8466181B2 (en) * 2010-12-10 2013-06-18 Hoffmann-La Roche Inc. 1,2,3-triazole-imidazole compounds
US9598395B2 (en) 2012-03-23 2017-03-21 The Regents Of The University Of California Premature-termination-codons readthrough compounds
WO2014104009A1 (ja) * 2012-12-27 2014-07-03 Hoya株式会社 マスクブランク用基板処理装置、マスクブランク用基板処理方法、マスクブランク用基板の製造方法、マスクブランクの製造方法、及び転写用マスクの製造方法
US10046002B2 (en) 2013-08-02 2018-08-14 Syntrix Biosystems Inc. Method for treating cancer using chemokine antagonists
US10561676B2 (en) 2013-08-02 2020-02-18 Syntrix Biosystems Inc. Method for treating cancer using dual antagonists of CXCR1 and CXCR2
US8969365B2 (en) 2013-08-02 2015-03-03 Syntrix Biosystems, Inc. Thiopyrimidinecarboxamides as CXCR1/2 modulators
HRP20200690T1 (hr) 2015-05-20 2020-07-24 Amgen Inc. Agonisti triazola apj receptora
US9988369B2 (en) 2016-05-03 2018-06-05 Amgen Inc. Heterocyclic triazole compounds as agonists of the APJ receptor
WO2018097945A1 (en) 2016-11-16 2018-05-31 Amgen Inc. Heteroaryl-substituted triazoles as apj receptor agonists
WO2018093580A1 (en) 2016-11-16 2018-05-24 Amgen Inc. Triazole pyridyl compounds as agonists of the apj receptor
EP3541810B1 (en) 2016-11-16 2020-12-23 Amgen Inc. Triazole phenyl compounds as agonists of the apj receptor
MA46827A (fr) 2016-11-16 2019-09-25 Amgen Inc Composés de triazole à substitution cycloalkyle en tant qu'agonistes du récepteur apj
WO2018093576A1 (en) 2016-11-16 2018-05-24 Amgen Inc. Alkyl substituted triazole compounds as agonists of the apj receptor
US10736883B2 (en) 2016-11-16 2020-08-11 Amgen Inc. Triazole furan compounds as agonists of the APJ receptor
MA50509A (fr) 2017-11-03 2021-06-02 Amgen Inc Agonistes de triazole fusionnés du récepteur apj
TW201938171A (zh) 2017-12-15 2019-10-01 匈牙利商羅特格登公司 作為血管升壓素Ｖ１ａ受體拮抗劑之三環化合物
HU231206B1 (hu) 2017-12-15 2021-10-28 Richter Gedeon Nyrt. Triazolobenzazepinek
WO2019213006A1 (en) 2018-05-01 2019-11-07 Amgen Inc. Substituted pyrimidinones as agonists of the apj receptor
CN110467579B (zh) * 2019-07-30 2020-08-25 浙江理工大学 一种5-三氟甲基取代的1,2,4-三氮唑化合物的制备方法
CN113004250B (zh) * 2019-12-19 2022-07-26 上海森辉医药有限公司 一种制备取代的三唑衍生物的方法

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3808283A1 (de) * 1988-03-12 1989-09-21 Boehringer Ingelheim Kg Neue 3,4,5-substituierte 4h-1,2,4-triazole, ihre herstellung und verwendung
DE4302051A1 (de) * 1993-01-26 1994-07-28 Thomae Gmbh Dr K 5-gliedrige Heterocyclen, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
GB9605027D0 (en) * 1996-03-09 1996-05-08 Pfizer Ltd Quinoxalinediones
AP982A (en) * 1997-02-27 2001-07-16 Pfizer Quinoxalinediones.
JP2000063363A (ja) * 1998-08-12 2000-02-29 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd 新規なトリアゾール誘導体
WO2001058880A1 (en) 2000-02-08 2001-08-16 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Novel triazole derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
RU2002133666A (ru) 2007-05-10
PL359340A1 (en) 2004-08-23
US7084164B2 (en) 2006-08-01
US20060025461A1 (en) 2006-02-02
CZ20023763A3 (cs) 2003-03-12
CA2409819A1 (en) 2002-11-18
BR0110961A (pt) 2004-06-29
NO20025517L (no) 2002-11-18
EP1293503A4 (en) 2008-04-02
KR100776119B1 (ko) 2007-11-16
CN1237055C (zh) 2006-01-18
JP3873746B2 (ja) 2007-01-24
HUP0302415A2 (hu) 2003-11-28
WO2001087855A1 (en) 2001-11-22
KR20030019386A (ko) 2003-03-06
NO20025517D0 (no) 2002-11-18
MXPA02011373A (es) 2003-06-26
AU2001256769A1 (en) 2001-11-26
AR030933A1 (es) 2003-09-03
EP1293503A1 (en) 2003-03-19
CA2409819C (en) 2009-09-15
CN1429215A (zh) 2003-07-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK16242002A3 (sk) Derivát triazolu a farmaceutický prostriedok, ktorý ho obsahuje
US11034686B2 (en) Aminopyridine derivatives as TAM family kinase inhibitors
JPWO2001087855A1 (ja) トリアゾール誘導体
US10106516B2 (en) PDE10 inhibitors and related compositions and methods
WO2012036278A1 (ja) グリシントランスポーター阻害物質
EA019793B1 (ru) 5-фенилизоксазол-3-карбоксамиды с противоопухолевыми активностями, модулирующие hsp90
US7034047B2 (en) Triazole derivative
TW202003472A (zh) 鈣蛋白酶(calpain)調節劑及其醫療用途
TW201245187A (en) Pyrazole derivatives
RU2600983C2 (ru) Производные соединения пиразола
JP2023545168A (ja) 標的化されたタンパク質分解のための方法及び組成物
TW202219047A (zh) 靶向gpr35之治療劑
ZA200210245B (en) Triazole derivatives.
HK1179883A (en) Pde10 inhibitors and related compositions and methods
HK1179883B (en) Pde10 inhibitors and related compositions and methods