SK16812002A3

SK16812002A3 - Látky na báze diazabicyklických zlúčenín ako prostriedky účinné na centrálny nervový systém

Info

Publication number: SK16812002A3
Application number: SK1681-2002A
Authority: SK
Inventors: Michael R. Schrimpf; Karin R. Tietje; Richard B. Toupence; Jianguo Ji; Anwer Basha; William H. Bunnelle; Jerome F. Daanen; Jennifer M. Pace; Kevin B. Sippy
Original assignee: Abbott Laboratories
Priority date: 2000-04-27
Filing date: 2001-04-27
Publication date: 2003-04-01
Also published as: CN100430398C; MY137020A; HUP0300602A3; WO2001081347A3; BG107303A; PL358340A1; CN1440410A; CZ302795B6; KR100947187B1; TW200617013A; NZ521734A; CZ302038B6; CZ302072B6; TW201141871A; SK287273B6; SK287658B6; CN101935322A; NO20025107D0; CZ301324B6; CA2683045A1

Description

Látky na báze diazabicyklických zlúčenín ako prostriedky účinné na centrálny nervový systém

Oblasť techniky

Predložený vynález sa týka série /^-substituovaných diazabicyklických zlúčenín, spôsobu selektívnej regulácie uvoľnenia neutransmiteru u cicavcov pomocou týchto zlúčenín a farmaceutických prípravkov ich obsahujúcich.

Doterajší stav techniky

Zlúčeniny, ktoré selektívne regulujú synaptickú transmisiu, poskytujú terapeutický prostriedok na ošetrenie porúch, ktoré sú spojené s dysfunkciou v synaptickej transmisii. Táto použiteľnosť môže pochádzať od regulácie buď presynaptickej alebo postsynaptickej chemickej transmisie. Regulácia synaptickej chemickej transmisie je priamy výsledok modulácie vzrušivosti synaptickej membrány. Presynaptická regulácia vzrušivosti membrány vyplýva z priameho účinku aktívnej zlúčeniny na organely a enzýmy prítomné v nervovom zakončení pre syntézu, skladovanie a uvoľňovanie neurotransmiteru, ako aj procesu aktívnej opätovnej absorpcie (re-uptaku). Postsynaptická regulácia vzrušivosti membrány vyplýva z vplyvu aktívnej zlúčeniny na cytoplazmatické organely, ktoré reagujú na účinok neurotransmiteru.

Vysvetlenie procesov podieľajúcich sa na chemickej synaptickej transmisii pomôže lepšie pochopiť potenciálne aplikácie vynálezu. (Napr. podrobnosti o chemickej synaptickej transmisii možno nájsť v Hoffman et al., „Neuro-transmission: The autonómie and somatic motor nervous systems.“ in Goodman and Gilman's, The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9th ed., J. G. Hardmank, L. E. Limbird, P. B. Molinoff, R. W. Ruddon, and A. Goodman Gilman, eds., Pergamon Press, New York, (1996), str. 105-139).

Typicky začína chemická synaptická transmisia stimuláciou, ktorá depolarizuje transmembránový potenciál synaptického spojenia nad prahom, ktorý vyvolá akčný potenciál „všetko alebo nič“ v nervovom axóne. Akčný potenciál sa šíri k nervovému zakončeniu, kde prúd iónov aktivuje proces mobilizácie vedúci k sekrécii neurotransmiteru a „transmisii“ do postsynaptických buniek. Tieto bunky, ktoré dostanú signál od centrálneho a periférneho nervového systému vo forme neurotransmiterov sú označované ako „excitovatefné bunky“. Tieto excitovateľné bunky sú bunky, napr. nervy, bunky hladkého svalstva, srdcové bunky a žľazy. Účinok neurotransmiteru na excitovateľné bunky môže spôsobiť buď excitačný alebo inhibičný postsynaptický potenciál (EPSP, resp. IPSP) v závislosti od charakteru postsynatpického receptora pre konkrétny neurotransmiter a miery ďalších prítomných neurotransmiterov. Či konkrétny neurotransmiter spôsobí excitáciu alebo inhibíciu závisí principiálne od iónových kanálov, ktoré sú otvorené v postsynaptickej membráne (tzn. v excitovateľnej bunke).

EPSP sú typicky výsledkom lokálnej depolarizácie membrány v dôsledku celkového zvýšenia permeability pre katióny (najmä Na⁺ a K⁺), zatiaľ čo IPSP sú výsledkom stabilizácie alebo hyperpolarizácie vzrušivosti membrány v dôsledku prírastku permeability predovšetkým pre menšie ióny (vrátane K⁺ a Cľ). Napríklad neurotransmiter acetylcholín excituje pri spojení kostrového svalstva otvorením permeability kanálov pre Na⁺ a K⁺. V ďalších synapsách, napr. srdcových bunkách, môže byť acetylcholín inhibítorom, predovšetkým potom v dôsledku zvýšenia K⁺ konduktancie.

Biologické účinky zlúčenín podľa predloženého vynálezu vyplývajú z modulácie . konkrétneho podtypu receptora acetylcholínu. Preto je dôležité pochopiť rozdiely medzi oboma podtypmi receptora. Dve odlišné podrodiny receptorov acetylcholínu sú definované ako nikotínové receptory acetylcholínu a muskarínové receptory acetylcholínu. (Viď Goodman and Gilman's, The Pharmacological Basis of Therapeutics, op. cit,).

Odpovede týchto podtypov receptora sú sprostredkované dvoma úplne rozdielnymi druhmi sekundárnych dodávkových (messengerových) systémov. Keď je aktivovaný nikotínový receptor acetylcholínu, potom je odpoveď vo forme zvýšeného toku špecifických extracelulárnych iónov (napr. Na⁺, K⁺ a Ca⁺⁺) cez neurónovú membránu. Oproti tomu aktivácia muskarínového receptoru acetylcholínu vedie k zmenám v intracelulárnych systémoch, ktoré obsahujú komplexné molekuly, napr. G-proteíny a inozitolfosfáty. Biologické dôsledky aktivácie nikotínového receptora acetylcholínu sú teda odlišné od dôsledkov spôsobených aktiváčiou muskarínového receptora acetylcholínu. Analogickým spôsobom vedie inhibícia nikotínových receptorov acetylcholínu k ďalším biologickým účinkom, ktoré sú odlišné od účinkov spôsobených muskarínovými receptormi acetylcholínu.

Ako je uvedené vyššie, dva princípy, ktorými môžu liečivá, ktoré ovplyvňujú chemickú synaptickú transmisiu, byť zamerané, zahrnujú presynaptickú membránu a postsynaptickú membránu. Účinky liečiv zameraných na presynaptické pôsobenie môžu byť sprostredkované presynaptickými receptormi, ktoré odpovedajú na neurotransmiter, ktorý rovnakú sekretujúcu štruktúru tiež uvoľnil (tzn. cez autoreceptor), alebo presynaptickým receptorom, ktorý odpovedá na ďalší neurotransmiter (tzn. cez heteroreceptor). Účinky liečiv zameraných na postsynaptickú membránu mimikujú účinok endogénneho neurotransmiteru alebo inhibujú interakciu endogénneho neurotransmiteru s postsynaptickým receptorom.

Klasickými príkladmi liečiv, ktoré modulujú vzrušivosť postsynaptickej membrány sú neuromuskulárne blokujúce agens, ktoré interagujú s kanálom nikotínového receptora riadeného acetylcholínom na kostrovom svalstve, sú napr. kompetitívne (stabilizačné) agens, napr. kurare, alebo depolarizačné agens, napr. sukcinylcholín.

V centrálnom nervovom systéme (CNS) môžu postsynaptické bunky mať mnoho neurotransmiterov dopadajúcich na ne, čo veľmi sťažuje zistenie presnej rovnováhy chemickej synaptickej transmisie potrebnej na riadenie uvedených buniek. Predsa však navrhovaním zlúčenín, ktoré selektívne ovplyvnia iba jeden pre- alebo postsynaptický receptor, je možné modulovať celkovú rovnováhu všetkých ďalších vstupov. Čím viac bude známe o chemickej synaptickej transmisii pri poruchách CNS, tým ľahšie bude navrhnúť liečivá na ošetrenie takých porúch.

So znalosťou špecifických neurotransmiterov pôsobiacich v CNS je možné predikovať poruchy, ktoré môžu byť ošetrené určitými CNS aktívnymi liečivami. Napríklad dopamin je uznávaný ako dôležitý neurotransmiter v centrálnom nervovom systéme u ľudí i zvierat. Mnoho aspektov farmakológie dopamínu bolo opísaných v Roth and Elsworth, „Biochemical Pharmacology of Midbrain Dopamine Neurons“ Psychopharmacology: The Fourth Generation of Progress, F. E. Bloom and D. J. Kupfer, Eds., Raven Press, NY, 1995, 227 243. Pacienti trpiaci Parkinsonovou chorobou majú primárny úbytok neurónov nigrostriatálnej dráhy obsahujúcich dopamin, čo vedie k silnému úbytku motorickej kontroly. Zistilo sa, že terapeutické stratégie na odstránenie dopamínovej deficiencie dopamínovými mimetikami, ako aj podávaním farmakologických agens, ktoré modifikujú uvoľňovanie dopamínu a ďalších neurotransmiterov majú terapeutický prínos (benefit) („Parkinson's Disease“, Psychopharmacology: The Fourth Generation of Progress, op. cit., str 1479 1484).

Preto sa nové, selektívne agens regulujúce neurotransmiter stále hľadajú. Napríklad demenciu rovnako ako Alzheimerovu chorobu alebo Parkinsonovu chorobu nebolo možné vo väčšej miere liečiť. Symptómy chronického alkoholizmu a abstinencie nikotínu zahrnujú aspekty centrálneho nervového systému rovnako ako behaviorálna porucha „Attention Deficit Disorder“ (ADD). Špecifických látok na ošetrenie uvedených a im príbuzných porúch je málo alebo vôbec neexistujú.

Podrobnejšiu diskusiu možnej použiteľnosti na CNS aktívnych agens s aktivitou ako cholinergných ligandov selektívnych pre neurónové nikotínové receptory (tzn. na reguláciu chemickej synaptickej transmisie) možno nájsť v patente U. S. 5,472,958, ktorého obsah je tu uvedený ako odkaz.

Existujúce acetylcholínové agonisty sú terapeuticky suboptimálne pri ošetrení stavov uvedených vyššie. Napríklad majú tieto zlúčeniny nepriaznivé farmakokinetiky (napr. arecolin a nikotín), slabú účinnosť a nedostatočnú selektivitu (napr. nikotín), slabú penetráciu do CNS (napr. karbachol) alebo slabú perorálnu biologickú dostupnosť (napr. nikotín). Navyše majú ďalšie agens nežiaduce účinky ako centrálne agonisty, vrátane hypotermie, hypolokomócie a tremoru a periférnych vedľajších účinkov, vrátane meiózy, slzenia, defekácie a tachykardie (Benowitz et al., in Nicotine Psychopharmacology, S. Wonnacott, M. A. H. Russell, & I. P. Stolerman, eds., Oxford University Press, Oxford, 1990, str. 112 - 157; and M. Davidson, et al., in Current Research in Alzheimer Therapy, E. Giacobini and R. Becker, ed.; Taylor & Francis: New York, 1988; str 333- 336).

Použitie modulátorov cholinergných kanálov na ošetrenie Parkinsonovej a Alzheimerovej choroby opísal M. Wiliams et al., „ Beyond the Tobacco Debate: Dissecting Out the Therapeutic Potential of Nicotine“, Exp. Opin. Invest. Drugs 5, str. 1035 - 1045 (1996). Krátkodobé zlepšenie u pacientov, ktorí nefajčia a trpia depresiou, ošetrením nikotínovými náplasťami opísal R. J. Salin- Pascual et al., „Antidepressant Effect of Transdermal Nicotine Patches in Non-Smoking Patients with Major Depression“, J. Clin. Psychiatry, v. 57 str. 387 - 389 (1996).

WO 94/08922 opisuje pyridylétery, ktoré zlepšujú kognitívne funkcie. Prihláška vynálezu 08/474,873 a 08/485,537 opisuje konkrétne substituované pyridylétery, ako aj ďalšie zlúčeniny, ktoré účinkujú na nikotínovom receptore acetylcholínu, a tým stimulujú alebo inhibujú uvoľňovanie neurotransmiteru. WO 96/3 1475 opisuje konkrétne deriváty 3-substituovaného pyridínu, ktoré sú opisované ako účinné modulátory receptorov acetylcholínu pre rôzne poruchy. Zatiaľ čo niektoré z týchto odkazov sa zmieňujú o regulácii bolesti ako potenciálnom využití zlúčenín alebo analógov tu citovaných, vynálezcovia objavili, že zlúčeniny všeobecného vzorca I uvedené nižšie majú prekvapujúci a neočakávaný analgetický účinok.

Navyše modulátory cholinergného kanálu môžu byť použiteľné pri ošetrení bolesti. Výskum zameraný na silnejšie a účinnejšie regulátory bolesti alebo analgetiká zostáva významným výskumným zámerom v lekárskej komunite. Podstatné množstvo chorôb a stavov podporuje vznik bolesti ako súčasť poruchy alebo stavu. Úľava od týchto bolestí zostáva majoritným aspektom zlepšenia alebo ošetrenia choroby alebo poruchy. Bolesť a jej možné zmiernenie možno tiež pripísať psychickému a fyzickému stavu pacientov. Jedno liečivo alebo jeden druh liečiva zmierňujúci bolesť nemusí byť účinný pre všetkých pacientov alebo skupinu pacientov, čo vedie k potrebe nájsť ďalšie zlúčeniny alebo farmaceutiká, ktoré sú účinnými analgetikami. Opiátové a neopíátové liečivá predstavujú dva hlavné druhy analgetík (Dray, A. and Urban, L., Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol., 36: 253 - 280, 1996). Opiáty, napr. morfín, pôsobia na opiátové receptory v mozgu, a tým blokujú prenos signálov bolesti v mozgu a mieche (Cherney, N. I., Drug, 51: 713 - 737, 1996). Opiáty, napr. morfín, sa dajú zneužívať. Neopiáty, napr. nesteroidné protizápalové liečivá (NSAID) typicky, ale nie výhradne, blokujú produkciu prostaglandínov, a tým bránia senzibi 1 izácii nervových zakončení, ktoré podporujú prenos signálu bolesti do mozgu (Dray, et al., Trends in Pharmacol. Sci., 15: 190 — 197, 1994; Carty, T. J. and Marfat, A., „COX-2 Inhibitors. Potential for reducing NSAID side-effects in treating inflammatory diseases“, Emerging Drugs: Prospect for Improved Medicines. (W. C. Bowman, J. D. Fitzgerald, and J. B. Taylor, eds.), Ashley Publications Ltd., London, Cháp. 19., str. 391- 411). Väčšina predajných (OTC) NSAID má bežne aspoň jeden vedľajší účinok alebo viac, napr. ulceráciu žalúdka alebo bolesť. Je známe, že NSAID, napr. aspirín, spôsobujú iritáciu a ulceráciu žalúdka a dvanástnika.

Zistilo sa, že určité zlúčeniny s primárnymi terapeutickými indikáciami inými než analgézia, sú účinné u niektorých typov regulácie bolesti, klasifikujú sa ako adjuvants analgetík a zahrnujú tricyklické antidepresíva (TCA) a niektoré antikonvulzíva, napr. gabapentín (Williams et al., J. Med. Chem. (1999), 42, 1481 - 1500). Presný mechanizmus účinku týchto liečiv nie je úplne známy, ale stále viac sa používajú na ošetrenie, najmä na ošetrenie bolesti vyplývajúcej z poranenia nervov v dôsledku traumy, ožiarenia alebo choroby.

Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sú nové, použiteľné pri ošetrení bolesti a môžu byť tiež použiteľné pri ošetrení porúch a chorôb uvedených v tejto prihláške. Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu môžu byť tiež použiteľné pri podaní v kombinácii s opiátom, napr. morfínom, nesteroidným protizápalovým agens, napr. aspirínom, tricyklickým antidepresívom alebo antikonvulzívom, napr. gabapentínom alebo pregabalínom, na ošetrenie porúch a chorôb uvedených v tejto prihláške vynálezu.

Podstata vynálezu

Predložený vynález opisuje //-substituované diazabicyklické zlúčeniny, spôsob selektívnej regulácie uvoľnenia neurotransmiteru u cicavcov pomocou týchto zlúčenín, spôsob regulácie bolesti u cicavca a farmaceutické prípravky zahrnujúce tieto zlúčeniny. Najmä potom predložený vynález opisuje zlúčeniny všeobecného vzorca I

r.,_n^A

B

Y

Z'%₉

I, alebo ich farmaceutický prijateľné soli a proliečivá, kde

A je vybrané zo skupiny pozostávajúcej z kovalentnej väzby, CH₂, CH₂CH₂ a CH₂CH₂CH₂;

B je vybrané zo skupiny pozostávajúcej z CH₂ a CH₂CH₂, za predpokladu, že keď A je CH₂CH₂CH₂, potom B je CH₂;

Y je vybrané zo skupiny pozostávajúcej z kovalentnej väzby, CH₂, a CH₂CH₂;

Z je vybrané zo skupiny pozostávajúcej z kovalentnej väzby, CH₂ a CH₂CH₂, za predpokladu, že keď Y je CH₂CH₂, potom Z je kovalentná väzba a ďalej za predpokladu, že keď Z je CH₂CH₂, potom Y je kovalentná väzba;

substituent Ri je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z

substituent R3 je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z atómu vodíka, alkylovej skupiny a halogénu;

substituent R₄ je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z atómu vodíka, alkoxyskupiny, alkylovej skupiny, aminoskupiny, halogénu a nitroskupiny;

substituent R5 je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z atómu vodíka, alkenylovej skupiny, alkoxyskupiny, alkoxyalkoxyskupiny, alkoxyalkylovej, alkoxykarbonylovej, alkoxykarbonylalkylovej, alkylovej a alkylkarbonylovej skupiny, alkylkarbonyloxyskupiny, alkyltioskupiny, alkinylovej skupiny, aminoskupiny, aminoalkylovej, aminokarbonylovej, aminokarbonylalkylovej a aminosulfonylovej skupiny, karboxyskupiny, karboxyalkylovej skupiny, kyanoskupiny, kyanoalkylovej skupiny, formylu, formylalkylovej skupiny, halogénalkoxyskupiny, halogénalkylovej skupiny, halogénu, hydroxyskupiny, hydroxyalkylovej skupiny, merkaptoskupiny, merkaptoalkylovej skupiny, nitroskupiny, 5-tetrazolylu, -NR6S(O)₂R7, -C(NRô)NR7R8, -CH₂C(NR₆)NR7Rg, C(NOR₆)R₇, -C(NCN)R₆, -C(NNR₆R₇)R₈, -S(O)₂OR₆ a -S(O)₂R₆;

substituenty Rô, R7 a Rg sú nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z atómu vodíka a alkylovej skupiny; a substituent R9 je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z atómu vodíka, alkoxykarbonylovej skupiny, alkylovej skupiny, aminoskupiny, aminoalkylovej skupiny, aminokarbonylalkylovej skupiny, benzyloxykarbonylu, kyanoalkylovej skupiny, dihydro-3-pyridinylkarbonylovej skupiny, hydroxyskupiny, hydroxyalkylovej skupiny a fenoxykarbonylu.

Detailný opis vynálezu

V rámci jedného uskutočnenia poskytuje predložený vynález zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorých

ÍT 5.

substituent Ri je vybraný z ^R3 ^N _a R₃ N R3, R4, R5 a R₉ sú definované vo všeobecnom vzorci I.

V rámci ďalšieho uskutočnenia poskytuje predložený vynález zlúčeniny všeobecného vzorca II

II, alebo ich farmaceutický prijateľné soli a proliečivá, v ktorých Y, Z, Ri a R₉ sú definované vo všeobecnom vzorci I.

V rámci ďalšieho uskutočnenia poskytuje predložený vynález zlúčeniny všeobecného vzorca II, v ktorých Y je kovalentná väzba; Z je CH₂; a substituenty Ri a R₉ sú definované vo všeobecnom vzorci I.

V rámci ďalšieho uskutočnenia poskytuje predložený vynález zlúčeniny všeobecného vzorca II, v ktorých Y je kovalentná väzba; Z je CH₂;

substituent Ri je ³ a substituenty R₃, R4, R5 a R₉ sú definované vo všeobecnom vzorci I.

V rámci ďalšieho uskutočnenia poskytuje predložený vynález zlúčeniny všeobecného vzorca II, v ktorých Y je CH₂; Z je kovalentná väzba; a substituenty Ri a R₉ sú definované vo všeobecnom vzorci I.

V rámci ďalšieho uskutočnenia poskytuje predložený vynález zlúčeniny všeobecného vzorca II, v ktorých Y je CH₂; Z je kovalentná väzba;

y

R ' N R substituent Rj je ^{3 4} a substituenty R₃, R₄, R5 a R₉ sú definované vo všeobecnom vzorci I.

V rámci ďalšieho uskutočnenia poskytuje predložený vynález zlúčeniny všeobecného vzorca II, v ktorých Y je CH2CH2; Z je kovalentná väzba; a substituenty Ri a R9 sú definované vo všeobecnom vzorci I.

V rámci ďalšieho uskutočnenia poskytuje predložený vynález zlúčeniny všeobecného vzorca II, v ktorých Y je CH2; Z je CH₂ a substituenty Ri a R9 sú definované vo všeobecnom vzorci I.

V rámci ďalšieho uskutočnenia poskytuje predložený vynález zlúčeniny všeobecného vzorca II, v ktorých Y je kovalentná väzba; Z je CH2CH2; a substituenty Ri a R9 sú definované vo všeobecnom vzorci I.

V rámci ďalšieho uskutočnenia poskytuje predložený vynález zlúčeniny všeobecného vzorca II, v ktorých Y je kovalentná väzba; Z je CH2CH2;

Rs substituent Ri je všeobecnom vzorci I.

R4 a substituenty R₃, R₄, R5 a R9 sú definované vo

V rámci ďalšieho uskutočnenia poskytuje predložený vynález zlúčeniny všeobecného vzorca II, v ktorých Y a Z sú definované vo všeobecnom vzorci I; substituent R9 je vybraný z atómu vodíka a nižšej alkylovej skupiny, kde atóm vodíka a metyl sú preferované;

<R₅

N R₄.

substituent Ri je ³ '⁴; substituent R₃ je vybraný z atómu vodíka alebo halogénu; substituent R₄ je vybraný z atómu vodíka, halogénu a nižšej alkylovej skupiny; substituent R5 je vybraný z atómu vodíka, kyanoskupiny, kyanoalkylovej skupiny, halogénalkoxyskupiny, halogénalkylovej skupiny, halogénu, hydroxyskupiny, hydroxyalkylovej skupiny, nižšej alkenylovej skupiny, nižšej alkoxyalkylovej skupiny, nižšej alkoxyskupiny, nižšej alkylovej skupiny, nižšej alkinylovej skupiny a nitroskupiny.

Reprezentatívne zlúčeniny všeobecného vzorca II zahrnujú, ale nie je to nijako limitované:

(1 R, 5R)-6-(6-chlór-3-pyri d iny l)-2,6-diazab icyklo [3.2.0] heptán; (lR,5R)-6-(3-pyridinyl)-2,6-diazabicyklo[3.2.0]heptán; (cz's)-6-(3-pyridinyl)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptán; (c/s)-6-(6-chIór-3-pyridinyI)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptán;

(1 R, 5 S)-6-(3-pyri diny 1)-3,6-diazab icyklo [3.2.0] heptán;

(1 R, 5 S)-6-(5-bróm-3-pyridinyl)-3,6-diazab icyklo [3.2.0] heptán;

(1 S, 5R)-6-(6-chlór-3-pyri diny l)-3,6-diazab icyklo [3.2. OJheptán;

(1 S, 5R)-6-(3-pyri diny l)-3,6-diazabicyklo [3.2.0] heptán; (lR,5S)-6-(6-chlór-3-pyridinyl)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptán;

(1 S, 5R)-6-(5-etiny 1-3-pyr id iny l)-3,6-diazab icyklo [3.2.0] heptán;

(1 S, 5R)-6-(5-viny 1-3-pyridinyl)-3,6-diazab icyklo [3,2.0]heptán;

- [(1 S,5R)-3,6-diazabicyklo[3,2.0]hept-6-yl]nikotinonitril; (lS,5R)-6-(5-bróm-3-pyridinyl)-3,6-diazabicyklo[3.2.0] heptán;

(1 S,5R)-6-(6-bróm-5-vinyl-3-pyridinyl)-3,6-diazabicyklo[3,2.0]heptán

2-bróm-5-[(lR,5S)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]hept-6-yl]nikotinonitril;

(lR,5S)-6-(5-etinyl-3-pyridinyl)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptán;

- [(1 R, 5 S)-3,6-diazab icyklo [3,2.0]hept-6-yl]nikotinonitril;

(c/s)-8-(3-pyridinyl)-3,8-diazabicyklo[4.2.0]oktán;

(c/s)-8-(6-chlór-3-pyridinyl)-3,8-diazabicyklo[4.2.0]oktán;

(1 S,6R)(c/5)-8-(6-chlór-3-pyridiriyl)-3,8-diazabicyklo[4.2.0]oktán;

(-)(c/s)-8-(6-chlór-3-pyridinyl)-3,8-diazabicyklo[4.2.0]oktán;

5-[(lR,6S)-3,8-diazabicyklo[4.2.0]okt-8-yl]nikotinonitril;

(1 S,6R)-5-[3,8-diazabicyklo[4.2.0]okt-8-yl]nikotinonitril;

(lR,5S)-6-(5,6-dichlór-3-pyridinyl)-3,6-diazabicyklo[3.2.0] heptán;

(1 S, 5R)-6-(5,6-dichlór-3-pyrid iny l)-3,6-diazab icyklo [3.2.0] heptán;

(cis)-6-(5,6-d i chló r-3-pyr i di ny l)-3,6-diazab icyklo [3.2.0] heptán;

(czs)-8-(5-metoxy-3-pyridinyl)-3,8-diazabicyklo[4.2.0]oktán;

(lR,5S)-6-(5-metoxy-3-pyridinyl)-3,6-diazabicyklo[3.2.0] heptán;

(1 S, 5R)-6-(5-metoxy-3-pyridinyl)-3,6-diazabicyklo[3.2.0] heptán;

(cž5')-6-(6-bróm-5-metoxy-3-pyridinyl)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptán;

(lR,5S)-6-(6-chlór-5-metyl-3-pyridinyl)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptán;

(1 S,5R)-6-(6-chlór-5-metyl-3-pyridinyl)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptán;

(lS,6R)(cz5^,)-8-(5-metoxy-3-pyridinyl)-3,8-diazabicyklo[4.2.0]oktán;

(lR,6S)-8-(5-metoxy-3-pyridinyl)-3,8-diazabicyklo[4.2.0]oktán;

(czs)-8-(6-chlór-5-metyl-3-pyridinyl)-3,8-diazabicyklo[4.2.0]oktán;

(1 S, 6R)-8-(6-chlór-5-mety 1-3-pyridinyl)-3,8-diazabicyklo [4.2.0] oktán;

(lR,6S)-8-(6-chlór-5-metyl-3-pyridinyl)-3,8-diazabicyklo[4.2.0]oktán;

(1 S, 6R)-8-(3-pyr idiny 1)-3,8-diazabicyklo [4.2.0] oktán;

(lR,6S)-8-(3-pyridinyl)-3,8-diazabicyklo[4.2.0]oktán;

(czs)-8-(5,6-dichlór-3-pyridinyl)-3,8-diazabicyklo[4.2.0]oktán;

(1 S,6R)-8-(5,6-dichlór-3-pyridinyl)-3,8-diazabicyklo[4.2.0]oktán;

(lR,6S)-8-(5,6-dichlór-3-pyridinyl)-3,8-diazabicyklo[4.2.0]oktán;

(<?zs)-6-(6-bróm-5-metoxy-3-pyridinyl)-3,6-diazabicyklo[3.2.0] heptán;

(lR,5S)-6-(6-bróm-5-metoxy-3-pyridinyl)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptán;

(1 S,5R)-6-(6-bróm-5-metoxy-3-pyridinyl)-3,6-diazabicyklo[3.2.0] heptán;

(czs)-6-(5-azido-3-pyridinyl)-3,6-diazabicyklo [3.2.0] heptán;

(lR,5S)-6-(5-azido-3-pyridinyl)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptán; a (lR,5S)-6-(5-azido-3-pyridinyl)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptán.

Nasledujúce dodatočné zlúčeniny predstavujúce zlúčeniny všeobecného vzorca II môžu byť pripravené štandardným syntetickým spôsobom alebo spôsobom, ktorý je opísaný v schémach a príkladoch uvedených v predloženom vynáleze.

(c/s)-6-(6-chlór-5-metyl-3-pyridi ny l)-3,6-diazabicyklo [3.2.0]heptán;

(c/5)-6-(6-chlór-5-fluór-3-pyridinyl)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptán;

(cz's)-6-(5-fluór-3-pyridinyl)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptán;

(czj)-6-(6-metyl-3-pyridinyl)-3,6-diazabicyklo[3.2.0] heptán;

(cz'.sj-6-(furo[3,2-ó]pyridín-6-yl)-3,6-diazabicyklo[3.2.0] heptán;

(cz's)-8-(6-chlór-5-fluór-3-pyridinyl)-3,8-diazabicyklo[4.2.0]oktán;

(czs)-8-(5-fluór-3-pyridinyl)-3,8-diazabicykl o [4.2.0] oktán;

(cz.sj-8-(6-metyl-3-pyridinyl)-3,8-diazabicyklo[4.2.0]oktán;

(cz’5')-8-(furo[3,2-Z>]pyridín-6-yl)-3,8-diazabicyklo[4.2.0]oktán;

(cz5j-7-(3-pyridinyl)-3,7-diazabicyklo[4.2.0]oktán;

(ci j)-7-(6-chlór-3-pyridi nyl)-3,7-d i azab i cyklo [4.2.0] oktán;

(cz's)-7-(5,6-dichlór-3-pyridinyl)-3,7-diazabicyklo[4.2.0]oktán;

(cz's)-7-(6-chlór-5-metyl-3-pyridinyl)-3,7-diazabicyklo[4.2.0]oktán;

(cz's)-7-(6-chlór-5-fluór-3-pyridinyl)-3,7-diazabicyklo[4.2.0]oktán;

(cz.sj-7-(5-fluór-3-pyridinyl)-3,7-diazabicyklo[4.2.0]oktán;

(cz'5)-7-(6-metyl-3-pyridinyl)-3,7-diazabicyklo[4.2.0]oktán;

a (cz\s)-7-(furo[3,2-ô]pyridín-6-yl)-3,7-diazabicyklo[4.2.0]oktán.

V ďalšom uskutočnení poskytuje predložený vynález zlúčeniny všeobecného vzorca III

m, alebo ich farmaceutický prijateľné soli a proliečivá, v ktorých Y, Z, substituenty Ri a R₉ sú definované vo všeobecnom vzorci I.

V ďalšom uskutočnení poskytuje predložený vynález zlúčeniny všeobecného vzorca III, v ktorých Y je, kovalentná väzba; Z je kovalentná väzba; a substituenty Ri a R9 sú definované vo všeobecnom vzorci I.

V ďalšom uskutočnení poskytuje predložený vynález zlúčeniny všeobecného vzorca III, v ktorých Y je kovalentná väzba; Z je kovalentná väzba;

substituent Ri je a substituenty R3, R₄, R5 a R9 sú definované vo všeobecnom vzorci I.

V ďalšom uskutočnení poskytuje predložený vynález zlúčeniny všeobecného vzorca III, v ktorých Y je CH₂; Z je kovalentná väzba; a substituenty Ri a R₉ sú definované vo všeobecnom vzorci I.

V ďalšom uskutočnení poskytuje predložený vynález zlúčeniny všeobecného vzorca III, v ktorých Y je kovalentná väzba; Z je CH₂; a substituenty Ri a R₉ sú definované vo všeobecnom vzorci I.

V ďalšom uskutočnení poskytuje predložený vynález zlúčeniny všeobecného vzorca III, v ktorých Y je kovalentná väzba; Z je CH₂;

Rs

R₃ N substituent Ri je všeobecnom vzorci I.

Ŕ₄ a substituenty R3, R₄, Rs a R9 sú definované vo

V ďalšom uskutočnení poskytuje predložený vynález zlúčeniny všeobecného vzorca III, v ktorých Y je CH₂CH₂; Z je kovalentná väzba; a substituenty Ri a R9 sú definované vo všeobecnom vzorci I.

V ďalšom uskutočnení poskytuje predložený vynález zlúčeniny všeobecného vzorca III, v ktorých Y je CH₂; Z je CH₂; a substituenty Ri a R9 sú definované vo všeobecnom vzorci I.

V ďalšom uskutočnení poskytuje predložený vynález zlúčeniny všeobecného vzorca III, v ktorých Y je kovalentná väzba; Z je CH2CH2; a substituenty Ri a R₉ sú definované vo všeobecnom vzorci I.

V ďalšom uskutočnení poskytuje predložený vynález zlúčeniny všeobecného vzorca III, v ktorých Y a Z sú definované vo všeobecnom vzorci I; substituent R₉ je vybraný z atómu vodíka a nižšej alkylovej skupiny, kde y

R^ N R atóm vodíka a metyl sú preferované; substituent Ri je ^{3 4}; R3 je vybraný z atómu vodíka alebo halogénu; substituent R4 je vybraný z atómu vodíka, halogénu a nižšej alkylovej skupiny; substituent R5 je vybraný z atómu vodíka, kyanoskupiny, kyanoalkylovej skupiny, halogénalkoxyskupiny, halogénalkylovej skupiny, halogénu, hydroxyskupiny, hydroxyalkylovej skupiny, nižšej alkenylovej skupiny, nižšej alkoxyalkylovej skupiny, nižšej alkoxyskupiny, nižšej alkylovej skupiny, nižšej alkinylovej skupiny a nitroskupiny.

Reprezentatívne zlúčeniny všeobecného vzorca III zahrnujú, ale nie je to nijako limitované:

(ÍR, 5R)-2-(3-pyr id iny l)-2,6-diazabicyklo[3.2.0] heptán; (czs)-l-(6-chlór-3-pyridinyl)oktahydropyrolo[3,4-ó]pyrol;

(cis)-l-(6-chlór-3-pyridinyl)-5-metyloktahydropyrolo[3,4-ó]pyrol; (3aR,6aR)-l-(6-chlór-3-pyridinyl)oktahydropyrolo[3,4-ó]pyrol;

(3 aR, 6aR)-1-(3-pyridinyl)oktahy dropy rolo [3,4-ó] pyrol;

(3aS,6aS)- l-(6-chlór-3-pyridinyl)oktahydropyrolo[3,4-ó]pyrol; (3aS,6aS)-l-(3-pyridinyl)oktahydropyrolo[3,4-ó]pyrol;

5-((3 aR,6aR)-hexahy dropy rolo [3,4-ó] pyrol-1 (2/7)-yl)nikotinonitril;

(3aS,6aS)-l-(5-hydroxy-3-pyridinyl)oktahydropyrolo[3,4-ó]pyrol; a

5-((3 aS,6aS)-hexahy dropy rolo [3,4-ó] pyrol-1 (2//)-yl)nikotinonitril.

Nasledujúce dodatočné zlúčeniny predstavujúce zlúčeniny všeobecného vzorca III môžu byť pripravené štandardným syntetickým spôsobom alebo spôsobom, ktorý je opísaný v schémach a príkladoch uvedených v predloženom vynáleze.

(czs)-l -(5,6-dichlór-3-pyr idiny l)oktahy dropy r olo[3,4-Z>] pyrol;

(c/5)-l-(6-chlór-5-metyl-3-pyridinyl)oktahydropyrolo[3,4-Z>]pyrol;

(czs)-l-(6-chlór-5-fluór-3-pyridinyl)oktahydropyrolo[3,4-Z>]pyrol;

(czs)-l-(5-fluór-3-pyridinyl)oktahydropyrolo[3,4-Z>]pyrol;

(c/s)-l-(6-metyl-3-pyridinyl)oktahydropyrolo[3,4-Z>]pyrol; a (cz\s)-l-(furo[3,2-ó]pyridín-6-yl)oktahydropyrolo[3,4-ó]pyrol.

V ďalšom uskutočnení poskytuje predložený vynález zlúčeniny všeobecného vzorca IV

IV,

Ra alebo ich farmaceutický prijateľné soli a proliečivá, v ktorých Y, Z, substituenty Ri a R₉ sú definované vo všeobecnom vzorci I.

V ďalšom uskutočnení poskytuje predložený vynález zlúčeniny všeobecného vzorca IV, v ktorých Y je kovalentná väzba; Z je kovalentná väzba; a substituent Ri a R₉ sú definované vo všeobecnom vzorci I.

V ďalšom uskutočnení poskytuje predložený vynález zlúčeniny všeobecného vzorca IV, v ktorých Y je kovalentná väzba; Z je kovalentná väzba;

. R₃ N substituent Ri je všeobecnom vzorci I.

Rs r₄ a substituenty R3, R₄, R5 a R₉ sú definované vo

V ďalšom uskutočnení poskytuje predložený vynález zlúčeniny všeobecného vzorca IV, v ktorých Y je CH₂; Z je kovalentná väzba; a substituenty Ri a R9 sú definované vo všeobecnom vzorci I.

V ďalšom uskutočnení poskytuje predložený vynález zlúčeniny všeobecného vzorca IV, v ktorých Y je CH₂; Z je kovalentná väzba;

r₃ n substituent Ri je všeobecnom vzorci I.

Rs r₄ a substituenty R3, R₄, R5 a Rg sú definované vo

V ďalšom uskutočnení poskytuje predložený vynález zlúčeniny všeobecného vzorca IV, v ktorých Y je kovalentná väzba; Z je CH₂; a substituenty Ri a R9 sú definované vo všeobecnom vzorci I.

V ďalšom uskutočnení poskytuje predložený vynález zlúčeniny všeobecného vzorca IV, v ktorých Y je kovalentná väzba; Z je CH₂;

-Rs

Ä substituent Ri je vybraný z a ^N

R₄, R5 a R9 sú definované vo všeobecnom vzorci I.

Rs

R ⁴; a substituenty R₃,

V ďalšom uskutočnení poskytuje predložený vynález zlúčeniny všeobecného vzorca IV, v ktorých Y je CH₂CH₂; Z je kovalentná väzba; a substituenty Ri a R9 sú definované vo všeobecnom vzorci I.

V ďalšom uskutočnení poskytuje predložený vynález zlúčeniny všeobecného vzorca IV, v ktorých Y je ČH₂'CH₂; Z je kovalentná väzba;

. Ä⁵ substituent Ri je ^{N R4}; a substituenty R₃, R₄, R5 a R₉ sú definované vo všeobecnom vzorci I.

V ďalšom uskutočnení poskytuje predložený vynález zlúčeniny všeobecného vzorca IV, v ktorých Y je CH2; Z je CH2; a substituenty Ri a R9 sú definované vo všeobecnom vzorci I.

V ďalšom uskutočnení poskytuje predložený vynález zlúčeniny všeobecného vzorca IV, v ktorých Y a Z sú definované vo všeobecnom vzorci I; substituent R9 je vybraný z atómu vodíka a nižšej alkylovej skupiny, kde atóm

Vr'

d m R vodíka a metyl sú preferované; substituent Ri je ^{3 4} a

Rs ^R4; substituent R3 je vybraný z atómu vodíka alebo halogénu;

substituent R4 je vybraný z atómu vodíka, halogénu a nižšej alkylovej skupiny; substituent R5 je vybraný z atómu vodíka, kyanoskupiny, kyanoalkylovej skupiny, halogénalkoxyskupiny, halogénalkylovej skupiny, halogénu, hydroxyskupiny, hydroxyalkylovej skupiny, nižšej alkenylovej skupiny, nižšej alkoxyalkylovej skupiny, nižšej alkoxyskupiny, nižšej alkylovej skupiny, nižšej alkinylovej skupiny a nitroskupiny.

Reprezentatívne zlúčeniny všeobecného vzorca IV zahrnujú, ale nie je to nijako limitované:

(c/.sj-5-(6-chlór-3-pyridinyl)oktahydropyrolo[3,4-Z>]pyrol;

(3aR,6aR)-5-(6-chlór-3-pyridinyl)oktahydropyrolo[3,4-á]pyrol;

(3aS,6aS)-5-(6-chlór-3-pyridinyl)oktahydropyrolo[3,4-ô]pyrol;

(3aR,6aR)-5-(5,6-dichlór-3-pyridinyl)oktahydropyrolo[3,4-Z>]pyrol;

(3aS,6aS)-5-(5,6-dichlór-3-pyridinyl)oktahydropyrolo[3,4-ó]pyrol;

(3aS,6aS)-5-(6-chlór-5-metyl-3-pyridinyl)oktahydropyrolo[3,4-Z>]pyrol;

(3aR,6aR)-5-(6-chlór-5-metyl-3-pyridinyl)oktahydropyrolo[3,4-Z>]pyrol;

(3aR,6aR)-5-(3-pyridinyl)oktahydropyrolo[3,4-Z>]pyrol;

(3aR,6aR)-5-(5-metoxy-3-pyridinyl)oktahydropyrolo[3,4-Z>]pyrol;

(3aS,6aS)-5-(3-pyridinyl)oktahydropyrolo[3,4-ó]pyrol;

(3 aS, 6aS)-5-(5-bróm-3-py ri diny l)oktahy drop y rolo [3,4-b] pyrol;

(3 aS, 6aS)-5-(5-metoxy-3-pyridiny l)oktahydropyrolo [3,4-6] pyrol; (cz's)-2-(3-pyridinyl)oktahydropyrolo[3,4-c]pyrol;

(cz's)-2-mety 1-5-(3-pyr idinyl)oktahy dropy rolo[3,4-c] pyrol; ' (c/s)-2-(6-chlór-3-pyridiny l)oktahydropy rolo [3,4-c] pyrol; (cís)-2-(6-chlór-3-pyridinyl)-5-metyloktahydropyrolo[3,4-c]pyrol; (c;'5)-2-(3-chinolinyl)oktahydropyrolo[3,4-c]pyrol;

(c/'s)-2-(5-hydroxy-3-py rid iny l)oktahy dropy rolo [3,4-c] pyrol;

(c/s)-2-(5-metoxy-3-pyridinyl)oktahydropyrolo[3,4-c]pyrol;

(c/\s)-2-(5-etoxy-3-pyri diny l)oktahydropyrolo[3,4-c]py rol;

(c/5^,)-2-(5-propoxy-3-pyridinyl)oktahydropyrolo[3,4-c]pyrol;

(cz's)-2-(6-chlór-5-metyloxy-3-pyridinyl)oktahydropyrolo[3,4-c]pyrol;

(cz's)-2-(6-chlór-5-metyl-3-pyridinyl)oktahydropyrolo[3,4-c]pyrol;

(c7's)-2-[5-(2,2,2-trifluóretoxy)-3-pyridinyl]oktahydropyrolo[3,4-c]pyrol;

(czs)-6-(6-chlór-3-pyridinyl)oktahydro-l//-pyrolo[3,4-Ď]pyridín;

(c7s)-6-(3-pyridinyl)oktahydro-l/7-pyrolo[3,4-Z>]pyridín;

(cz's)-3-(3-pyridinyl)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptán;

(czs)-3-(6-chlór-3-pyridinyl)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptán;

5-[(lR,5R)-3,6-diazabicyklo[3,2.0]hept-3-yl]nikotinonitril;

(lR,5R)-3-(6-chlór-3-pyridinyl)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptán;

(3aR,6aR)-5-(5-etinyl-3-pyridinyl)oktahydropyrolo[3,4-ô]pyrol;

(3 aR,6aR)-5-(5-bróm-3-pyridiny l)oktahydropyrolo[3,4-Z>] pyrol; 5-((3aR,6aR)-hexahydropyrolo[3,4-ó]pyrol-5(l//)-yl)nikotinonitril;

(3 aR, 6aR)-5-(6-bró m-5-metoxy-3-pyr i diny l)oktahy dropy rolo [3,4-Z>] pyrol;

5-((3 aR,6aR)-hexahydrop y rolo [3,4-ó]pyrol-5( l//)-yl)-2brómnikotinonitril;

(3aR,6aR)-5-(5-vinyl-3-pyridinyl)oktahydropyrolo[3,4-Z>]pyrol;

(3aR,6aR)-5-(5-metyl-3-pyridinyl)oktahydropyrolo[3,4-Z>]pyrol;

(3 aR,6aR)-5-(6-bróm-5-chl ór-3-pyri d iny l)oktahy dropyrolo [3,4-ό] pyrol;

(3 aR,6aR)-5-(6-bróm-5-mety 1-3-pyridinyl)oktahydropyrolo[3,4-ó] pyrol;

(3aR,6aR)-5-(5-etyl-3-pyridinyl)oktahydropyrolo[3,4-ó]pyrol;

[5-((3aR,6aR)-hexahydropyrolo[3,4-ú]pyrol-5(l//)-yl)-2-bróm-3pyridinyl] metanol;

(3aR,6aR)-5-(6-bróm-5-vinyl-3-pyridinyl)oktahydropyrolo[3,4-ó]pyrol;

[5-((3aR,6aR)-hexahydropyrolo[3,4-Z>]pyrol-5(l//)-yl)-2-bróm-3pyridinyljacetonitril; a (3 aR,6aR)-5-[6-bróm-5-(metoxy mety l)-3-pyri dinyljoktahy dropyrolo [3,4Z>]pyrol.

Nasledujúce ďalšie zlúčeniny predstavujúce zlúčeniny všeobecného vzorca IV môžu byť pripravené štandardným syntetickým spôsobom alebo spôsobom, ktorý je opísaný v schémach a príkladoch uvedených v predloženom vynáleze.

(c/j)-3-(5,6-dichlór-3-pyridinyl)-3,6-diazabicyklo[3.2.0] heptán;

(cis)-3-(6-chlór-5-mety 1-3-pyridí nyl)-3,6-diazabicyklo[3.2.0] heptán;

(c/5)-3-(6-chlór-5-fluór-3-pyridinyl)-3,6-diazabicyklo[3.2.0] heptán;

(c/\s)-3-(5-fluór-3-pyridinyl)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptán;

(c/5)-3-(6-metyl-3-pyridinyl)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptán;

(c/'s)-3-(furo[3,2-Z>]pyridín-6-yl)-3,6-diazabicyklo[3.2.0] heptán;

(c/s)-2-(5,6-dichlór-3-pyridinyl)oktahydropyrolo[3,4-c]pyrol;

(c/s)-2-(6-dichlór-5-fluór-3-pyri dinyljoktahy dropy rol o [3,4-c] pyrol;

(c/s)-2-(5-fluór-3-pyridinyl)oktahydropyrolo[3,4-c]pyrol;

(c/s)-2-(6-mety 1-3-py ri d i nyl)oktahy dropyrolo [3,4-c] pyrol;

(c/s)-2-(furo[3,2-A] pyridí n-6-yl)oktahy dropy rolo[3,4-c] pyrol;

(cis)-5-(6-chlór-5-fluór-3-py r id i nyl)oktahy d ropyrolo [3,4-ó]pyrol; (c/s)-5-(-5-fluór-3-pyridinyl)oktahydropyrolo[3,4-ú]pyrol; (c/s)-5-(6-metyl-3-pyridinyl)oktahydropyrolo[3,4-Z>]pyrol; a (c/5)-5-(furo[3,2-Z)]pyridín-6-yl)oktahydropyrolo[3,4-Z>]pyrol.

V ďalšom uskutočnení poskytuje predložený vynález zlúčeniny všeobecného vzorca V

V, alebo ich farmaceutický prijateľné soli a proliečivá, v ktorých Y, Z, Ri a R9 sú definované vo všeobecnom vzorci I.

V ďalšom uskutočnení poskytuje predložený vynález zlúčeniny všeobecného vzorca V, v ktorých Y je kovalentná väzba; Z je kovalentná väzba; a substituenty Ri a Rg sú definované vo všeobecnom vzorci I.

V ďalšom uskutočnení poskytuje predložený vynález zlúčeniny všeobecného vzorca V, v ktorých Y je CH₂; Z je kovalentná väzba; a substituenty R1 a R9 sú definované vo všeobecnom vzorci I.

V ďalšom uskutočnení poskytuje predložený vynález zlúčeniny všeobecného vzorca V, v ktorých Y je kovalentná väzba; Z je CH₂; a substituenty Ri a R9 sú definované vo všeobecnom vzorci I.

V ďalšom uskutočnení poskytuje predložený vynález zlúčeniny všeobecného vzorca V, v ktorých Y je CH₂CH₂; Z je kovalentná väzba; a substituenty Ri a R9 sú definované vo všeobecnom vzorci I.

V ďalšom uskutočnení poskytuje predložený vynález zlúčeniny všeobecného vzorca V, v ktorých Y je CH₂; Z je CH₂; a substituenty Ri a R9 sú definované vo všeobecnom vzorci 1.

V ďalšom uskutočnení poskytuje predložený vynález zlúčeniny všeobecného vzorca V, v ktorých Y je kovalentná väzba; Z je CH2CH2; a substituenty Ri a R9 sú definované vo všeobecnom vzorci I.

V ďalšom uskutočnení poskytuje predložený vynález zlúčeniny .1 všeobecného vzorca V, v ktorých Y a Z sú definované vo všeobecnom vzorci I; substituent R9 je vybraný z atómu vodíka a nižšej alkylovej skupiny, kde atóm

R₅ vodíka a metyl sú preferované; substituent Ri je ^{Ra N R4}; substituent R₃ je vybraný z atómu vodíka alebo halogénu; substituent R₄ je vybraný z atómu vodíka, halogénu a nižšej alkylovej skupiny; substituent R5 je vybraný z atómu vodíka, kyanoskupiny, kyanoalkylovej skupiny, halogénalkoxyskupiny, halogénalkylovej skupiny, halogénu, hydroxyskupiny, hydroxyalkylovej skupiny, nižšej alkenylovej skupiny, nižšej alkoxyalkylovej skupiny, nižšej alkoxyskupiny, nižšej alkylovej skupiny, nižšej alkinylovej skupiny a nitroskupiny.

Nasledujúce zlúčeniny predstavujúce zlúčeniny všeobecného vzorca V môžu byť pripravené štandardným syntetickým spôsobom alebo spôsobom, ktorý je opísaný v schémach a príkladoch uvedených v predloženom vynáleze.

(czs)-1-(3-pyrid iny l)okt ahy dro - 1/Z-pyro lo[3,4-Zz] pyri d ín;

(cis)-l-(6-chlór-3-pyridinyl)oktahydro-l//-pyrolo[3,4-6]pyridín;

(cis)-l-(5,6-dichlór-3-pyridinyl)oktahydro-l//-pyrolo[3,4-á]pyridín; (cz\s)-l-(6-chlór-5-metyl-3-pyridi nyl)oktahydro-l//-pyrolo[3,4-Z>] pyridín; (c/5)-l-(6-chlór-5-fluór-3-pyridinyl)oktahydro-l//-pyrolo[3,4-Z>] pyr idin; (cis)-1 -(5-fluór-3-pyridi nyl)oktahydro- l/7-pyrolo[3,4-Z>]pyridín; (cz5)-l-(6-metyl-3-pyridinyl)oktahydro-17/-pyrolo[3,4-6]pyridín;

(cis)-1 -(furo[3,2-Z>]pyridín-6-yl)oktahydro- 177-pyrolo[3,4-ó] pyridi n; (czs)-4-(3-pyrid iny l)oktahydro-l//-pyrolo[3,2-Z>] pyridi n;

(cis)-4-(6-chlór-3-py r idinyl)oktahydro- l/ŕ-pyrolo[3,2-ó]pyridín;

(cz\s)-4-(5,6-di chlór-3-pyridiny l)okt ahy dro-1 H-py ro lo [3,2-b] pyr idi n;

(cz'.s)-4-(6-chlór-5-metyl-3-pyridinyl)oktahydro-l/Z-pyrolo[3,2-ú]pyridín;

(cz's)-4-(6-chlór-5-fluór-3-pyridinyl)oktahydro-l//-pyrolo[3,2-6]pyridín;

(cz'j)-4-(5-fluór-3-pyridinyl)oktahydro-177-pyrolo[3,2-ú]pyridín;

(cz'5')-4-(6-metyl-3-pyridinyl)oktahydro-l//-pyrolo[3,2-ŕ]pyridín; a (cz's)-4-(furo[3,2-Z>]pyridín-6-yl)oktahydro-l//-pyrolo[3,2-Z>]pyridín.

V ďalšom uskutočnení poskytuje predložený vynález zlúčeniny všeobecného vzorca VI

alebo ich farmaceutický prijateľné soli a proliečivá, v ktorých Y, Z, Ri a R₉ sú definované vo všeobecnom vzorci I.

V ďalšom uskutočnení poskytuje predložený vynález zlúčeniny všeobecného vzorca VI, v ktorých Y je kovalentná väzba; Z je kovalentná väzba; a substituenty Ri a R₉ sú definované vo všeobecnom vzorci I.

V ďalšom uskutočnení poskytuje predložený vynález zlúčeniny všeobecného vzorca VI, v ktorých Y je CH₂; Z je kovalentná väzba; a substituenty Ri a R₉ sú definované vo všeobecnom vzorci I.

V ďalšom uskutočnení poskytuje predložený vynález zlúčeniny všeobecného vzorca VI, v ktorých Y je kovalentná väzba; Z je CH₂; a substituenty Ri a R₉ sú definované vo všeobecnom vzorci I.

V ďalšom uskutočnení poskytuje predložený vynález zlúčeniny všeobecného vzorca VI, v ktorých Y je CH₂CH₂; Z je kovalentná väzba; a substituenty Ri a R₉ sú definované vo všeobecnom vzorci I.

V ďalšom uskutočnení poskytuje predložený vynález zlúčeniny všeobecného vzorca VI, v ktorých Y je CH₂; Z je CH₂; a substituenty Ri a R9 sú definované vo všeobecnom vzorci I.

V ďalšom uskutočnení poskytuje' predložený vynález zlúčeniny všeobecného vzorca VI, v ktorých Y je kovalentná väzba; Z je CH₂CH₂; a substituenty Ri a R9 sú definované vo všeobecnom vzorci I.

V ďalšom uskutočnení poskytuje predložený vynález zlúčeniny všeobecného vzorca VI, v ktorých Y a Z sú definované vo všeobecnom vzorci I; substituent Rg je vybraný z atómu vodíka a nižšej alkylovej skupiny, kde atóm vodíka a metyl sú preferované; substituent Ri je ^⁴; substituent R3 je vybraný z atómu vodíka alebo halogénu; substituent R₄ je vybraný z atómu vodíka, kyanoskupiny, kyanoalkylovej skupiny, halogénalkoxyskupiny, halogénalkylovej skupiny, halogénu, hydroxyskupiny, hydroxyalkylovej skupiny, nižšej alkenylovej skupiny, nižšej alkoxyalkylovej skupiny, nižšej alkoxyskupiny, nižšej alkylovej skupiny, nižšej alkinylovej skupiny a nitroskupiny.

Nasledujúce zlúčeniny predstavujúce zlúčeniny všeobecného vzorca VI môžu byť pripravené štandardným syntetickým spôsobom alebo spôsobom, ktorý je opísaný v schémach a príkladoch uvedených v predloženom vynáleze.

(cz\s)-5-(3-pyridinyl)oktahydro-l//-pyrolol[3,2-c]pyridín;

(czs)-5-(6-chlór-3-pyridinyl)oktahydro-l//-pyrolo[3,2-c]pyridín;

(c/j)-5-(5,6-dichlór-3-pyridinyl)oktahydro- l//-pyrolo[3,2-c]pyridín;

(czs)-5-(6-chlór-5-metyl-3-pyridi nyl)ôktahydro-l7/-pyrolo[3,2-c]pyridí n;

(c/5^,)-5-(6-chlór-5-fluór-3-pyridinyl)oktahydro-l//-pyrolo[3,2-c]pyridín;

(czs)-5-(5-fluór-3-py r id i nyl)oktahy d ro - 1/Z-pyr o lo [3,2-c] pyr idín;

(c/í)-5-(6-metyl-3-pyridinyl)oktahydro-l//-pyrolo[3,2-c]pyridín;

(czs)-5-(furo [3,2-ô] py r i dín-6-yl)oktahydro-l/ŕ-pyrolo[3,2-c] pyr idín;

(cz'5’)-5-(3-pyridinyl)oktahydro-17/-pyrolo[3,4-c]pyridín;

(czs)-5-(6-chlór-3-pyridinyl)oktahydro-l//-pyrolo[3,4-c]pyridín;

(cz'5')-5-(5,6-dichlór-3-pyridinyl)oktahydro-l//-pyrolo[3,4-c]pyridín;

(cz's)-5-(6-chlór-5-metyl-3-pyridinyI)oktahydro-l//-pyrolo[3,4-c]pyridín;

(czs)-5-(6-chlór-5-fluór-3-pyridinyl)oktahydro-l//-pyrolo[3,4-c]pyridín;

(czs)-5-(5-fluór-3-pyridinyl)oktahydro-l//-pyrolo[3,4-c]pyridín;

(czs)-5-(6-metyl-3-pyridinyl)oktahydro-l//-pyrolo[3,4-c]pyridín;

(czs)-5-(furo [3,2-6] pyridín-6-yl)oktahy dro-l//-pyrolo [3,4-c] pyridín; (cz'ď)-2-(3-pyridinyI)dekahydro[2,6]naftyridín;

(czs)-2-(6-chlór-3-pyridinyl)dekahydro[2,6]naftyridín;

(czs)-2-(5,6-dichlór-3-pyridinyl)dekahydro[2,6]naftyridín;

(czs)-2-(6-chIór-5-metyl-3-pyridinyl)dekahydro[2,6]naftyridín;

(cz'5)-2-(6-chlór-5-fluór-3-pyridinyl)dekahydro[2,6]naftyridín;

(czs)-2-(5-fluór-3-pyridinyl)dekahydro[2,6]naftyridín;

, (cz's)-2-(6-metyl-3-pyridinyl)dekahydro[2,6]naftyridín; a (cz's)-2-(furo[3,2-Z>]pyridín-6-yl)dekahydro[2,6]naftyridín.

V ďalšom uskutočnení poskytuje predložený vynález zlúčeniny všeobecného vzorca VII m

r₁ ⁿ^^A'z'ⁿ'r₉ vn, alebo ich farmaceutický prijateľné soli a proliečivá, v ktorých Y, Z, Ri a R₉ sú definované vo všeobecnom vzorci I.

V ďalšom uskutočnení poskytuje predložený vynález zlúčeniny všeobecného vzorca VII, v ktorých Y je kovalentná väzba; Z je kovalentná väzba; a substituenty Ri a R₉ sú definované vo všeobecnom vzorci I.

V ďalšom uskutočnení poskytuje predložený vynález zlúčeniny všeobecného vzorca VII, v ktorých Y je kovalentná väzba; Z je kovalentná väzba;

substituent Ri je ^R3 ^Nvšeobecnom vzorci I.

^Rs ^r4; a substituenty R₃, R4, R5 a R₉ sú definované vo

V ďalšom uskutočnení poskytuje predložený vynález zlúčeniny všeobecného vzorca VII, v ktorých Y je CH2; Z je kovalentná väzba; a substituenty Ri a R₉ sú definované vo všeobecnom vzorci I.

V ďalšom uskutočnení poskytuje predložený vynález zlúčeniny všeobecného vzorca VII, v ktorých Y je kovalentná väzba; Z je kovalentná väzba; substituent Ri je ^R3 ^N *^4; a substituenty R₃, R4, R5 a R₉ sú definované vo všeobecnom vzorci I.

V ďalšom uskutočnení poskytuje predložený vynález zlúčeniny všeobecného vzorca VII, v ktorých Y je CH2CH2; Z je kovalentná väzba; a substituenty Ri a R₉ sú definované vo všeobecnom vzorci I.

V ďalšom uskutočnení poskytuje predložený vynález zlúčeniny všeobecného vzorca VII, v ktorých Y a Z sú definované vo všeobecnom vzorci I; substituent R₉ je vybraný z atómu vodíka a nižšej alkylovej skupiny, kde atóm vodíka a metyl sú preferované;

Rs substituent R! je ^R3 ^R<í; substituent R₃ je vybraný z atómu vodíka alebo halogénu; substituent R4 je vybraný z atómu vodíka, halogénu a nižšej alkylovej skupiny; substituent R5 je vybraný z atómu vodíka, kyanoskupiny, kyanoalkylovej skupiny, halogénalkoxyskupiny, halogénalkylovej skupiny, halogénu, hydroxyskupiny, hydroxyalkylovej skupiny, nižšej alkenylovej skupiny, nižšej alkoxyalkylovej skupiny, nižšej alkoxyskupiny, nižšej alkylovej skupiny, nižšej alkinylovej skupiny a nitroskupiny.

Reprezentatívne zlúčeniny všeobecného vzorca VII zahrnujú, ale nie je to nijako limitované:

(c i s)-3-(3-pyr i d iny l)-3,8-diazabicyklo [4.2.0] oktán;

(cz\s)-3-(6-chlór-3-pyridinyl)-3,8-diazabicyklo[4.2.0]oktán;

(1 R, 6 S)-3-(6-chlór-3-pyridiny 1)-3,8-diazabicyklo [4.2.0] oktán;

(cz's)-5-[3,8-diazabicyklo[4.2.0]okt-3-yl]nikotinonitril; a (cz's)-6-(3-pyridinyl)oktahydro-l//-pyrolo[2,3-c]pyridín.

Nasledujúce dodatočné zlúčeniny predstavujúce zlúčeniny všeobecného vzorca VII môžu byť pripravené štandardným syntetickým spôsobom alebo spôsobom, ktorý je opísaný v schémach a príkladoch uvedených v predloženom vynáleze.

(czs)-3-(5,6-dichlór-3-pyridiny 1)-3,8-diazabicyklo [4.2.0] oktán;

(czs)-3-(6-chlór-5-metyl-3-pyridinyl)-3,8-diazabicyklo[4.2.0]oktán;

(cz's)-3-(6-chlór-5-fluór-3-pyridinyl)-3,8-diazabicyklo[4.2.0]oktán;

(czs)-3-(5-me.tyl-3-pyridinyl)-3,8-diazabicyklo [4.2.0] oktán;

(cz's)-3-(6-mety 1-3-pyridiny 1)-3,8-diazabicyklo [4.2.0] oktán;

(cís)-3-(furo[3,2-ó]pyridin-6-yl)-3,8-diazabicyklo[4.2.0]oktán;

(cz's^,)-6-(6-chlór-3-pyridinyl)oktahydro-l/7-pyrolo[2,3-c]pyridín;

(cz5)-6-(5,6-dichlór-3-pyridinyl)oktahydro-177-pyrolo[2,3-c]pyridín;

(czs)-6-(6-chlór-5-metyl-3-pyridinyl)oktahydro-ltf-pyrolo[2,3-c]pyridín;

(cz\s^,)-6-(6-chlór-5-fluór-3-pyridinyl)oktahydro-l//-pyrolo[2,3-c]pyridín;

(cz's)-6-(5-nuór-3-pyridinyl)oktahydro-l//-pyrolo[2,3-c]pyridín;

(czs)-6-(6-metyl-3-pyridinyl)oktahydro-l/y-pyrolo[2,3-c]pyridín; a (czs)-6-(furo[3,2-Z>]pyridín-6-yl)oktahydro-l//-pyrolo[2,3-c]pyridín.

V ďalšom uskutočnení poskytuje predložený vynález zlúčeniny všeobecného vzorca VIII

vm, alebo ich farmaceutický prijateľné soli a proliečivá, v ktorých Y, Z, Ri a R9 sú definované vo všeobecnom vzorci I.

V ďalšom uskutočnení poskytuje predložený vynález zlúčeniny všeobecného vzorca VIII, v ktorých Y je kovalentná väzba; Z je kovalentná väzba; a substituenty Rj a R9 sú definované vo všeobecnom vzorci I.

V ďalšom uskutočnení poskytuje predložený vynález zlúčeniny všeobecného vzorca VIII, v ktorých Y je CH2; Z je kovalentná väzba; a substituenty Ri a R₉ sú definované vo všeobecnom vzorci I.

V ďalšom uskutočnení poskytuje predložený vynález zlúčeniny všeobecného vzorca VIII, v ktorých Y je kovalentná väzba; Z je CH₂; a substituenty Ri a R9 sú definované vo všeobecnom vzorci I.

V ďalšom uskutočnení poskytuje predložený vynález zlúčeniny všeobecného vzorca VIII, v ktorých Y a Z sú definované vo všeobecnom vzorci I; substituent R9 je vybraný z atómu vodíka a nižšej alkylovej skupiny, kde atóm vodíka a metyl sú preferované; substituent Ri je ^R<t; substituent

R₃ je vybraný z atómu vodíka alebo halogénu; substituent R₄ je vybraný z atómu vodíka, halogénu a nižšej alkylovej skupiny; substituent R5 je vybraný z atómu vodíka, kyanoskupiny, kyanoalkylovej skupiny, halogénalkoxyskupiny, halogénalkylovej skupiny, halogénu, hydroxyskupiny, hydroxyalkylovej skupiny, nižšej alkenylovej skupiny, nižšej alkoxyalkylovej skupiny, nižšej alkoxyskupiny, nižšej alkylovej skupiny, nižšej alkinylovej skupiny a nitroskupiny.

Nasledujúce zlúčeniny predstavujúce zlúčeniny všeobecného vzorca VIII môžu byť pripravené štandardným syntetickým spôsobom alebo spôsobom, ktorý je opísaný v schémach a príkladoch uvedených v predloženom vynáleze.

(cží)-3-(3-pyridinyl)-3,9-diazabicyklo[5.2.0]nonán;

(cz's)-3-(6-chlór-3-pyridinyl)-3,9-diazabicyklo[5.2.0]nonán;

(czs)-3-(5,6-dichlór-3-pyridinyl)-3,9-diazabicyklo[5.2.0]nonán;

(czs)-3-(6-chlór-5-metyl-3-pyridinyl)-3,9-diazabicyklo[5.2.0]nonán;

(czs)-3-(6-chlór-5-fluór-3-pyridinyl)-3,9-diazabicyklo[5.2.0]nonán;

(czs)-3-(5-fluór-3-pyridinyl)-3,9-diazabicyklo[5.2.0]nonán;

(czs)-3-(6-metyl-3-pyridinyl)-3,9-diazabicyklo[5.2.0]nonán;

(czs)-3-(furo[3,2-ú]pyridín-6-yl)-3,9-diazabicyklo[5.2.0]nonán;

(czs)-7-(3-pyridinyl)dekahydropyrolo[2,3-c]azepín;

(czs)-7-(6-chlór-3-pyridinyl)dekahydropyrolo[2,3-c]azepín;

(cz j)-7-(5,6-d i chlór-3-pyr i dinyl)dekahydropyrolo [2,3-c] azepí n;

(cz's)-7-(6-chlór-5-metyl-3-pyridinyl)dekahydropyrolo[2,3-c]azepín;

(czs)-7-(6-chlór-5-fluór-3-pyridinyl)dekahydropyrolo[2,3-c]azepín;

(cz's)-7-(5-fluór-3-pyridinyl)dekahydropyrolo[2,3-c]azepín;

(czs^,)-7-(6-metyl-3-pyridinyl)dekahydropyrolo[2,3-c]azepín; a (cz5)-7-(furo[3,2-ú]pyridín-6-yl)dekahydropyrolo[2,3-c]azepín.

V ďalšom uskutočnení poskytuje predložený vynález zlúčeniny všeobecného vzorca IX

*Ro alebo ich farmaceutický prijateľné soli a proliečivá, v ktorých Y, Z, Ri a R₉ sú definované vo všeobecnom vzorci I.

V ďalšom uskutočnení poskytuje predložený vynález zlúčeniny všeobecného vzorca IX, v ktorých Y je kovalentná väzba; Z je kovalentná väzba; a substituenty Ri a R9 sú definované vo všeobecnom vzorci I.

V ďalšom uskutočnení poskytuje predložený vynález zlúčeniny všeobecného vzorca IX, v ktorých Y je CH2; Z je kovalentná väzba; a substituenty Ri a R9 sú definované vo všeobecnom vzorci I.

V ďalšom uskutočnení jidskytuje predložený vynález zlúčeniny všeobecného vzorca IX, v ktorých Y je kovalentná väzba; Z je CH2; a substituenty Ri a R9 sú definované vo všeobecnom vzorci I.

V ďalšom uskutočnení poskytuje predložený vynález zlúčeniny všeobecného vzorca IX, v ktorých Y a Z sú definované vo všeobecnom vzorci I; substituent R9 je vybraný z atómu vodíka a nižšej alkylovej skupiny, kde atóm vodíka a metyl sú preferované; substituent Rj je ^Ra substituent R3 je vybraný z atómu vodíka alebo halogénu; R4 je vybraný z atómu vodíka, halogénu a nižšej alkylovej skupiny; substituent R5 je vybraný z atómu vodíka, kyanoskupiny, halogénalkoxyskupiny, halogénalkylovej skupiny, halogénu, hydroxyskupiny, nižšej alkoxyskupiny, nižšej alkylovej skupiny, nižšej alkinylovej skupiny a nitroskupiny.

Nasledujúce zlúčeniny predstavujúce zlúčeniny všeobecného vzorca IX môžu byť pripravené štandardným syntetickým spôsobom alebo spôsobom, ktorý je opísaný v schémach a príkladoch uvedených v predloženom vynáleze.

(cz's)-4-(3-pyridinyl)-4,8-diazabicyklo[5.2.0]nonán;

(<?7s)-4-(6-chlór-3-pyridinyl)-4,8-diazabicyklo[5.2.0]nonán;

(c/5)-4-(5,6-dichlór-3-pyridinyl)-4,8-diazabicyklo[5.2.0]nonán;

(cžs)-4-(6-chlór-5-metyl-3-pyridinyl)-4,8-diazabicyklo[5.2.0]nonán;

(czs)-4-(6-chlór-5-fluór-3-pyridinyl)-4,8-diazabicyklo[5.2.0]nonán;

(czs)-4-(5-fluór-3-pyridinyl)-4,8-diazabicyklo[5.2.0]nonán;

(czs)-4-(6-metyl-3-pyridinyl)-4,8-diazabicyklo[5,2.0]nonán;

(cz\s^,)-4-(furo[3,2-b] pyridín-6-y 1)-4,8-diazab icy klo[ 5.2.0] nonán;

(cz\s)-6-(3-pyridinyl)dekahydropyrolo[2,3-d]azepín;

(czs)-6-(6-chlór-3-pyridinyl)dekahydropyrolo[2,3-d]azepín;

(czs)-6-(5,6-dichlór-3-pyridinyl)dekahydropyrolo[2,3-d]azepín;

(cz's)-6-(6-chlór-5-metyl-3-pyŕidinyl)dekahydropyrolo[2,3-d]azepín;

(cz'5)-6-(6-chlór-5-fluór-3-pyridinyl)dekahydropyrolo[2,3-d]azepín;

(cz\s)-6-(5-fluór-3-pyridinyl) dkaliydropyrolo[2,3-d]azepín;

(czs)-6-(6-metyl-3-pyridinyl)dekahydropyrolo[2,3-d]azepín; a (ci s)-6-(furo [3,2-ó] pyridín-6-yl)dekahydropyrolo [2,3-d] azepí n.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I - IX môžu mať buď cis alebo trans konfiguráciu.

Dalšie uskutočnenie podľa predloženého vynálezu sa týka farmaceutických prípravkov zahrnujúcich terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľnej soli v kombinácii s farmaceutický prijateľným nosičom.

Dalšie uskutočnenie podľa predloženého vynálezu sa týka spôsobu selektívnej regulácie uvoľňovania neurotransmiteru u cicavca zahrnujúceho podanie, pri potrebe takého ošetrenia, terapeuticky účinného množstva zlúčeniny všeobecného vzorca I cicavcovi.

v

Dalšie uskutočnenie podľa predloženého vynálezu sa týka spôsobu ošetrenia porúch, napr. Alzheimerovej choroby, Parkinsonovej choroby, dysfunkcie pamäte, Touretteovho syndrómu, poruchy spánku, ľahkej mozgovej dysfunkcie s hyperaktivitou, neurodegenerácie, zápalu, neuroochrany, amyotrofnej atrálnej sklerózy, úzkostného stavu, depresie, mánie, schizofrénie, anorexie a ďalších porúch zažívacieho traktu, demencie indukovanej AIDS, epilepsie, inkontinencie moču, Crohnovej choroby, migrén, predmenštruačného syndrómu, erektilnej dysfunkcie, zneužitia látok, zastavenia fajčenia a syndrómu zápalového čreva, u hostiteľského cicavca, pri potrebe takého ošetrenia, zahrnujúceho podanie, pri potrebe takého ošetrenia, terapeuticky účinného množstva zlúčeniny všeobecného vzorca I cicavcovi.

Ďalšie uskutočnenie podľa predloženého vynálezu sa týka spôsobu regulácie bolesti u cicavca, pri potrebe takého ošetrenia, zahrnujúceho podanie terapeuticky účinného množstva zlúčeniny všeobecného vzorca I v kombinácii s farmaceutický prijateľným nosičom cicavcovi. Ďalšie uskutočnenie podľa predloženého vynálezu sa týka spôsobu regulácie bolesti u cicavca, pri potrebe takého ošetrenia, zahrnujúceho podanie terapeuticky účinného množstva zlúčeniny všeobecného vzorca I v kombinácii s opiátom a farmaceutický prijateľným nosičom cicavcovi.

Ďalšie uskutočnenie podľa predloženého vynálezu sa týka spôsobu regulácie bolesti u cicavca, pri potrebe takého ošetrenia, zahrnujúceho podanie terapeuticky účinného množstva zlúčeniny všeobecného vzorca I v kombinácii s nesteroidným protizápalovým agens a farmaceutický prijateľným nosičom cicavcovi.

Ďalšie uskutočnenie podľa predloženého vynálezu sa týka spôsobu regulácie bolesti u cicavca, pri potrebe takého ošetrenia, zahrnujúceho podanie terapeuticky účinného množstva zlúčeniny všeobecného vzorca I v kombinácii s tricyklickým antidepresívom a farmaceutický prijateľným nosičom cicavcovi.

Ďalšie uskutočnenie podľa predloženého vynálezu sa týka spôsobu regulácie bolesti u cicavca, pri potrebe takého ošetrenia, zahrnujúceho podanie terapeuticky účinného množstva zlúčeniny všeobecného vzorca I v kombinácii s antikonvulzívom, napr. gabapentínom alebo pregabalínom a farmaceutický prijateľným nosičom cicavcovi.

Definície termínov

V opisnej časti a priložených nárokoch majú termíny nasledujúci význam.

Termín „alkenylová skupina“, ako je používaný v predloženom vynáleze, sa vzťahuje na lineárny alebo rozvetvený uhľovodíkový reťazec majúci od 2 do atómov uhlíka, výhodne 2 až 6 atómov uhlíka, výhodne v lineárnom reťazci, a obsahujúci aspoň jednu dvojitú väzbu typu uhlík-uhlík vytvorenú odstránením dvoch atómov uhlíka. Reprezentatívne príklady alkenylovej skupiny zahrnujú, ale nie je to nijako limitované, etenyl, 2-propenyl, 2-metyl-2-propenyl, 3-butenyl, 4-pentenyl, 5-hexenyl, 2-heptenyl, 2-metyl-l-heptenyl a 3-decenyl.

Termín „alkoxyskupina“, ako je používaný v predloženom vynáleze, sa vzťahuje na vyššie definovanú alkylovú skupinu pripojenú k materskej molekulovej časti cez vyššie definovanú oxyskupinu. Reprezentatívne príklady alkoxyskupiny zahrnujú, ale nie je to nijako limitované, metoxyskupinu, etoxyskupinu, propoxyskupinu, 2-propoxyskupinu, butoxyskupinu, tercbutoxyskupinu, pentyloxyskupinu a hexyloxyskupinu.

Termín alkoxyalkoxyskupina“, ako je používaný v predloženom vynáleze, sa vzťahuje na vyššie definovanú alkoxyskupinu pripojenú k materskej molekulovej časti cez ďalšiu vyššie definovanú alkoxyskupinu. Reprezentatívne príklady alkoxyalkoxyskupiny zahrnujú, ale nie je to nijako limitované, ŕerc-butoxymetoxyskupinu, 2-etoxyetoxyskupinu, 2-metoxyetoxyskupinu a metoxymetoxyskupinu.

Termín „alkoxyalkylová skupina“, ako je používaný v predloženom vynáleze, sa vzťahuje na vyššie definovanú alkoxyskupinu pripojenú k materskej molekulovej časti cez vyššie definovanú alkylovú skupinu. Reprezentatívne príklady alkoxyalkylovej skupiny zahrnujú, ale nie je to nijako limitované, ŕerc-butoxymetylovú skupinu, 2-etoxyetylovú skupinu, 2-metpxyetylovú skupinu a metoxymetylovú skupinu.

Termín „alkoxykarbonylová skupina“, ako je používaný v predloženom vynáleze, sa vzťahuje na vyššie definovanú alkoxyskupinu pripojenú k materskej molekulovej časti cez vyššie definovanú karbonylovú skupinu. Reprezentatívne príklady alkoxykarbonylovej skupiny zahrnujú, ale nie je to nijako limitované, metoxykarbonylovú skupinu, etoxykarbonylovú skupinu a ŕerc-butoxykarbonylovú skupinu.

Termín „alkoxykarbonylalkylová skupina“, ako je používaný v predloženom vynáleze, sa vzťahuje na vyššie definovanú alkoxykarbonylovú skupinu pripojenú k materskej molekulovej časti cez vyššie definovanú alkylovú skupinu. Reprezentatívne príklady alkoxykarbonylalkylovej skupiny zahrnujú, ale nie je to nijako limitované, 3-metoxykarbonylpropylovú skupinu, 4-etoxykarbonylbutylovú skupinu a 2-/erc-butoxykarbonyletylovú skupinu.

Termín „alkylová skupina“, ako je používaný v predloženom vynáleze, sa vzťahuje na lineárny alebo rozvetvený uhľovodíkový reťazec majúci od 1 do 10 atómov uhlíka, výhodne 1 až 6 atómov uhlíka, a výhodne v lineárnom reťazci. Reprezentatívne príklady alkylovej skupiny zahrnujú, ale nie je to nijako limitované, metyl, etyl, «-propyl, z'zo-propyl, «-butyl, je£-butyl, z'zo-butyl, /erc-butyl, «-pentyl, izopentyl, neopentyl, «-hexyl, 3-metylhexyl, 2,2dimetylpentyl, 2,3-dimetylpentyl, «-heptyl, «-oktyl, «-nonyl a «-decylové skupiny.

Termín „alkylkarbonylová skupina“, ako je používaný v predloženom vynáleze, sa vzťahuje na vyššie definovanú alkylovú skupinu pripojenú k materskej molekulovej časti cez vyššie definovanú karbonylovú skupinu. Reprezentatívne príklady alkylkarbonylovej skupiny zahrnujú, ale nie je to nijako limitované, acetyl, 1-oxopropyl, 2,2-dimetyl-l-oxopropyl, 1-oxobutyl a 1-oxopentyl.

Termín „alkylkarbonyloxyskupina“, ako je používaný v predloženom vynáleze, sa vzťahuje na vyššie definovanú alkylkarbonylová skupinu pripojenú k materskej molekulovej časti cez vyššie definovanú oxyskupinu. Reprezentatívne príklady alkylkarbonyloxyskupiny zahrnujú, ale nie jé to nijako limitované, acetyloxyskupinu, etylkarbonyloxyskupinu a tercbutylkarbony loxy skúp inu.

Termín „alkyltioskupina“, ako je používaný v predloženom vynáleze, sa vzťahuje na vyššie definovanú alkylovú skupinu pripojenú k materskej molekulovej časti cez vyššie definovanú tioskupinu. Reprezentatívne príklady alkyltioskupiny zahrnujú, ale nie je to nijako limitované, metylsulfanyl, etylsulfanyl, Zerc-butylsulfanyl a hexylsulfanyl.

Termín „alkinylová skupina“, ako je používaný v predloženom vynáleze, sa vzťahuje na lineárny alebo rozvetvený uhľovodíkový reťazec majúci od 2 do atómov uhlíka, výhodne 2 až 6 atómov uhlíka, výhodne v lineárnom reťazci, a obsahujúci aspoň jednu trojitú väzbu uhlík-uhlík. Reprezentatívne príklady alkinylovej skupiny zahrnujú, ale nie je to nijako limitované, acetylenyl, 1-propinyl, 2-propinyl, 3-butinyl, 2-pentinyl a 1-butinyl.

Termín „aminoskupina“, ako je používaný v predloženom vynáleze, sa vzťahuje na -NR20R21 skupinu, kde substituenty R20 a R₂i sú nezávisle vybrané z atómu vodíka, vyššie definovanej alkylovej skupiny a alkylkarbonylovej skupiny. Reprezentatívne príklady aminoskupiny zahrnujú, ale nie je to nijako limitované, acetylaminoskupinu, aminoskupinu, metylaminoskupinu, dimetylaminoskupinu, etylaminoskupinu a metylkarbonylaminoskupinu.

Termín „aminoalkylová skupina“, ako je používaný v predloženom vynáleze, sa vzťahuje na vyššie definovanú aminoskupinu pripojenú k materskej molekulovej časti cez vyššie definovanú alkylovú skupinu. Reprezentatívne príklady aminoalkylovej skupiny zahrnujú, ale nie je to nijako limitované, aminometyl, (metylamino)metyl, 2-aminoetyl a (dimetylamino)metyl.

Termín „aminokarbonyl“, ako je používaný v predloženom vynáleze, sa vzťahuje na vyššie definovanú aminoskupinu pripojenú k materskej molekulovej časti cez vyššie definovaný karbonyl. Reprezentatívne príklady aminokarbonylu zahrnujú, ale nie je to nijako limitované, aminokarbonyl, dimetylaminokarbonyl, metylaminokarbonyl a etylaminokarbonyl.

Termín „aminokarbonylalkylová skupina“, ako je používaný v predloženom vynáleze, sa vzťahuje na vyššie definovaný aminokarbonyl pripojený k materskej molekulovej časti cez vyššie definovanú alkylovú skupinu. Reprezentatívne príklady aminokarbonylalkylovej skupiny zahrnujú, ale nie je to nijako limitované, 2-amino-2-oxoetyl, 2-(metylamino)-2-oxoetyl, 4-amino-4-oxobutyl a 4-(dimetylamino)-4-oxobutyl.

Termín „aminosulfonylová skupina“, ako je používaný v predloženom vynáleze, sa vzťahuje na vyššie definovanú aminoskupinu pripojenú k materskej molekulovej časti cez vyššie definovaný sulfonyl. Reprezentatívne príklady aminosulfonylu zahrnujú, ale nie je to nijako limitované, aminosulfonyl, dimetylaminosulfonyl, metylaminosulfonyl a etylaminosulfonyl.

Termín „arylová skupina“, ako je používaný v predloženom vynáleze, sa vzťahuje na monocyklický-kruhový systém alebo kondenzovaný bicyklickýkruhový systém, v ktorom jeden alebo viac kondenzovaných kruhov sú aromatické. Reprezentatívne príklady arylovej skupiny zahrnujú, ale nie je to nijako limitované, azulenyl, indanyl, indenyl, naftyl, fenyl a tetrahydronaftyl.

Arylové skupiny podľa predloženého vynálezu môžu byť substituované 1, 2 alebo 3 substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny zahrnujúcej alkenylovú skupinu, alkoxyskupinu, alkoxyalkoxyskupinu, alkoxyalkylovú skupinu, alkoxykarbonylovú skupinu, alkoxykarbonylalkylovú skupinu, alkylovú skupinu, alkylkarbonylovú skupinu, alkylkarbonyloxyskupinu, alkyltioskupinu, alkinylovú skupinu, aminoskupinu, aminosulfonylovú skupinu, karboxyskupinu, karboxyalkylovú skupinu, kyanoskupinu, kyanoalkylovú skupinu, formylovú skupinu, formylalkylovú skupinu, halogén, halogénalkylovú skupinu, hydroxyskupinu, hydroxyalkylovú skupinu, merkaptoskupinu a nitroskupinu.

Termín „karbonyl“, ako je používaný v predloženom vynáleze, sa vzťahuje na skupinu -C(O)-.

Termín „karboxyskupina“, ako je používaný v predloženom vynáleze, sa vzťahuje na skupinu -CO2H.

Termín „karboxyalkylová skupina“, ako je používaný v predloženom vynáleze, sa vzťahuje na vyššie definovanú karboxyskupinu pripojenú k materskej molekulovej časti cez vyššie definovanú alkylovú skupinu. Reprezentatívne príklady karboxyalkylovej skupiny zahrnujú, ale nie je to nijako limitované, karboxymetyl, 2-karboxyetyl a 3-karboxypropyl.

Termín „kyanoskupina“, ako je používaný v predloženom vynáleze, sa vzťahuje na skupinu -CN.

Termín „kyanoalkylová skupina“, ako je používaný v predloženom vynáleze, sa vzťahuje na vyššie definovanú kyanoskupinu pripojenú k materskej molekulovej časti cez vyššie definovanú alkylovú skupinu. Reprezentatívne príklady kyanoalkylovej skupiny zahrnujú, ale nie je to nijako limitované, kyanometyl, 2-kyanoetyl a 3-kyanopropyl.

Termín „formyl“, ako je používaný v predloženom vynáleze, sa vzťahuje na skupinu -C(O)H.

Termín „formylalkylová skupina“, ako je používaný v predloženom vynáleze, sa vzťahuje na vyššie definovaný formyl pripojený k materskej molekulovej časti cez vyššie definovanú alkylovú skupinu. Reprezentatívne príklady formylalkylovej skupiny zahrnujú, ale nie je to nijako limitované, formylmetyl a 2-formyletyl.

Termín „halo alebo halogén“, ako je používaný v predloženom vynáleze, sa vzťahuje na -Cl, -Br, -I alebo -F.

Termín „halogénalkoxyskupina“, ako je používaný v predloženom vynáleze, sa vzťahuje na aspoň jeden vyššie definovaný halogén pripojený k materskej molekulovej časti cez vyššie definovanú alkoxyskupinu. Reprezentatívne príklady halogénalkoxyskupiny zahrnujú, ale nie je to nijako limitované, chlórmetoxyskupinu, 2-fluóretoxyskupinu, trifluórmetoxyskupínu a pentafluóretoxyskupinu.

Termín „halogénalkylová skupina“, ako je používaný v predloženom vynáleze, sa vzťahuje na aspoň jeden vyššie definovaný halogén pripojený k materskej molekulovej časti cez vyššie definovanú alkylovú skupinu.

I , ‘

Reprezentatívne príklady halogénalkylovej skupiny zahrnujú, ale nie je to nijako limitované, chlórmetyl, 2-fluóretyl, trifluórmetyl, pentafluóretyl a 2chlór-3-fluórpentyl.

Termín „heterocyklus alebo heterocyklický“, ako je používaný v predloženom vynáleze, sa vzťahuje na monocyklický, bicyklický alebo tricyklický kruhový systém. Monocyklické kruhové systémy sú exemplifikované akýmkoľvek 3 alebo 4 členným kruhom obsahujúcim heteroatóm nezávisle vybraný z kyslíka, dusíka a síry; alebo 5-, 6- alebo 7členným kruhom obsahujúcim jeden, dva alebo tri heteroatómy, pričom heteroatómy sú nezávisle vybrané z dusíka, kyslíka a síry. 5- členný kruh má 0-2 dvojité väzby a 6- a 7-členný kruh má 0-3 dvojité väzby. Reprezentatívne príklady monocyklických kruhových systémov zahrnujú, ale nie je to nijako limitované, azetidinyl, azepinyl, aziridinyl, diazepinyl, 1,3-dioxolanyl, dioxanyl, ditianyl, furyl, imidazolyl, imidazolinyl, imidazolidinyl, izotiazolyl, izotiazolinyl, izotiazolidinyl, izoxazolyl, izoxazolinyl, izoxazolidinyl, morfolinyl, oxadiazolyl, oxadiazolinyl, oxadiazolidinyl, oxazolyl, oxazolinyl, oxazolidinyl, piperazinyl, piperidinyl, pyranyl, pyrazinyl, pyrazolyl, pyrazolinyl, pyrazolidinyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, pyrolyl, pyrolinyl, pyrolidinyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydrotienyl, tetrazinyl, tetrazolyl, tiadiazolyl, tiadiazolinyl, tiadiazolidinyl, tiazolyl, tiazolinyl, tiazolidiny 1, tienyl, tiomorfolinyl, 1,1-dioxidotiomorfolinyí (tiomorfolínsulfón), tiopyrariyl, triazinyl, triazolyl a tritianyl. Bicyklické kruhové systémy sú exemplifikované akýmikoľvek vyššie uvedenými monocyklickými kruhovými systémami kondenzovanými ku tu definovanej arylovej skupine, ku tu definovanej cykloalkylovej skupine alebo ďalšiemu monocyklickému kruhovému systému. Reprezentatívne príklady bicyklických kruhových systému zahrnujú, ale nie je to nijako limitované, benzimidazolyl, benzotiazolyl, benzotienyl, benzoxazolyl, benzofuranyl, benzopyranyl, benzotiopyranyl, benzodioxinyl, 1,3-benzodioxolyl, cinnolinyl, indazolyl, indolyl, indolinyl, indolizinyl, naftyridinyl, izobenzofuranyl, izobenzotienyl, izoindolyl, izoindolinyl, izochinolinyl, ftalazinyl, pyranopyridyl, chinolinyl, chinolizinyl, chinoxalinyl, chinazolinyl, tetrahydroizochinolinyl, tetrahydrochinolinyl a tiopyranopyridyl. Tricyklické kruhové systémy sú exemplifikované akýmikoľvek vyššie uvedeným monocyklickými kruhovými systémami kondenzovanými ku tu definovanej arylovej skupine, ku tu definovanej cykloalkylovej skupine alebo monocyklickému kruhovému systému. Reprezentatívne príklady tricyklického kruhového systému zahrnujú, ale nie je to nijako limitované, akridinyl, karbazolyl, karbolinyl, dibenzofuranyl, dibenzotiofenyl, naftofuranyl, naftotiofenyl, oxantrenyl, fenazinyl, fenoxathiinyl, fenoxazinyl, fenotiazinyl, tiantrenyl, tioxantenyl a xantenyl.

Heterocykly podľa predloženého vynálezu môžu byť substituované 1, 2 alebo 3 substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny zahrnujúcej alkenylovú skupinu, alkoxyskupinu, alkoxyalkoxyskupinu, alkoxyalkylovú, alkoxykarbonylovú, alkoxykarbonylalkylovú, alkylovú a alkylkarbonylovú skupinu, alkylkarbonyloxyskupinu, alkyltioskupinu, alkinylovú skupinu, aminoskupinu, aminosulfonyl, karboxyskupinu, karboxyalkylovú, kyanoskupinu, kyanoalkylovú, formylovú, formylalkylovú, halogén, halogénalkylovú, hydroxyskupinu, hydroxyalkylovú skupinu, merkaptoskupinu a nitroskupinu.

Termín „hydroxyskupina“, ako je používaný v predloženom vynáleze, sa vzťahuje na skupinu -OH.

Termín „hydroxyalkylová skupina“, ako je používaný v predloženom vynáleze, sa vzťahuje na vyššie definovanú hydroxy skupinu pripojenú k materskej molekulovej časti cez vyššie definovanú alkylovú skupinu. Reprezentatívne príklady hydroxyalkylovej skupiny zahrnujú, ale nie je to nijako limitované, hydroxymetyl, 2-hydroxyetyl, 3-hydroxypropyl a 2-etyl-4hydroxyheptyl.

Termín „nižšia alkenylová skupina“, ako je používaný v predloženom vynáleze, zahrnuje podskupinu tú definovanej alkenylovej skupiny a vzťahuje sa na lineárny alebo rozvetvený uhľovodíkový reťazec majúci od 2 do 4 atómov uhlíka a obsahujúci aspoň jednu dvojitú väzbu typu uhlík-uhlík. Reprezentatívne príklady nižšej alkenylovej skupiny zahrnujú, ale nie je to nijako limitované, etenyl, vinyl, alyl, 1-propenyl a 3-butenyl.

Termín „nižšia alkoxyskupina“, ako je používaný v predloženom vynáleze, zahrnuje podskupinu tu definovanej alkoxyskupiny a vzťahuje sa na vyššie definovanú nižšiu alkylovú skupinu pripojenú k materskej molekulovej časti cez vyššie definovanú oxyskupinu. Reprezentatívne príklady nižšej alkoxyskupiny zahrnujú, ale nie je to nijako limitované, metoxyskupinu, etoxyskupinu, propoxyskupinu, 2-propoxyskupinu, butoxyskupinu a tercbutoxyskupinu.

Termín „nižšia alkoxyalkylová skupina“, ako je používaný v predloženom vynáleze, zahrnuje podskupinu tu definovanej alkoxyalkylovej skupiny a vzťahuje sa na vyššie definovanú nižšiu alkoxyskupinu pripojenú k materskej molekulovej časti cez vyššie definovanú nižšiu alkylovú skupinu. Reprezentatívne príklady nižšej alkoxyalkylovej skupiny zahrnujú, ale nie je to nijako limitované, metoxymetyl, etoxymetyl, propoxymetyl, 2-propoxyetyl, butoxymetyl a /erc-butoxymetyl.

Termín „nižšia alkylová skupina“, ako je používaný v predloženom vynáleze, zahrnuje podskupinu tu definovanej alkylovej skupiny a vzťahuje sa na lineárny alebo rozvetvený uhľovodíkový reťazec majúci od 1 do 4 atómov uhlíka. Príklady nižšej alkylovej skupiny zahrnujú metyl, etyl, «-propyl, izopropyl, «-butyl, /'zo-butyl, seA-butyl a /erc-butyl.

Termín „nižšia alkinylová skupina“, ako je používaný v predloženom vynáleze, zahrnuje podskupinu tu definovanej alkinylovej skupiny a vzťahuje sa na lineárny alebo rozvetvený uhľovodíkový reťazec majúci od 2 do 4 atómov uhlíka a obsahujúci aspoň jednu trojitú väzbu uhlík-uhlík. Reprezentatívne príklady nižšej alkinylovej skupiny zahrnujú, ale nie je to nijako limitované, acetylenyl, 1-propinyl, 2-propinyl a 3-butinyl.

Termín „merkaptoskupina“, ako je používaný v predloženom vynáleze, sa vzťahuje na skupinu -SH.

Termín „merkaptoalkylová skupina“, ako je používaný v predloženom vynáleze, sa vzťahuje na vyššie definovanú merkaptoskupinu pripojenú k materskej molekulovej časti cez vyššie definovanú alkylovú skupinu. Reprezentatívne príklady merkaptoalkylovej skupiny zahrnujú, ale nie je to nijako limitované, sulfanylmetyl, 2-sulfanyletyl a 3-sulfanylpropyl.

Termín „dusík chrániaca skupina alebo TV-čhrániaca skupina“, ako je používaný v predloženom vynáleze, sa vzťahuje na tie skupiny, ktoré majú chrániť aminoskupinu proti nežiaducim reakciám počas syntézy. Dusík chrániace skupiny zahrnujú karbamáty, amidy, 77-benzylderiváty, imínderiváty. Výhodné dusík chrániace skupiny zahrnujú acetyl, benzoyl, benzyl, benzyloxykarbonyl (Cbz), formyl, fenylsulfonyl, pivaloyl, /erc-butoxykarbonyl (Boe), trifluóracetyl a trifenylmetyl (trityl). Bežne používané TV-chrániace skupiny sú opísané v T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, John Wiley & Sons, New York (1999).

Termín „nitroskupina“, ako je používaný v predloženom vynáleze, sa vzťahuje na skupinu -NO₂.

Termín „oxoskupina“, ako je používaný v predloženom vynáleze, sa vzťahuje na časť =0.

Termín „oxyskupina“, ako je používaný v predloženom vynáleze, sa vzťahuje na časť -0-.

Termín „sulfonylová skupina“, ako je používaný v predloženom vynáleze, sa vzťahuje na skupinu -S0₂-.

Termín „tioskupina“, ako je používaný v predloženom vynáleze, sa vzťahuje na časť -S-.

Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu, v ktorých sú prítomné asymetrické alebo chirálne centrá, môžu existovať ako stereoizoméry. Tieto stereoizoméry sú označené symbolmi „R“ alebo „S“ v závislosti od konfigurácie substituentov na chirálnom atóme uhlíka. Termíny „R“ a „S“ používané v predloženom vynáleze sú konfigurácie definované v IUPAC 1974 Recommendations for Section E, Fundamental Stereochemistry, Pure Appl. Chem., (1976), 45: 13 - 30). Konkrétne môže byť stereochémia na dvoch koncových atómoch uhlíka, vo všeobecnom vzorci I, nezávisle buď (R) alebo (S), a tým môže byť konfigurácia cis alebo trans, keď nie je uvedené inak.

Predložený vynález zahrnuje rôzne stereoizoméry a ich zmesi. Stereoizoméry zahrnujú enantioméry a diastereoizoméry a zmesi enantiomérov alebo diastereoizomérov. Jednotlivé stereoizoméry zlúčenín podľa predloženého vynálezu môžu byť pripravené synteticky z komerčne dostupných východiskových látok, ktoré obsahujú asymetrické alebo chirálne centrá, alebo prípravou racemických zmesí, následne rozlíšením pomocou známych techník. Tieto spôsoby rozlíšenia a rozdelenia zahrnujú: (1) pripojenie zmesi enantiomérov na chirálnu pomocnú látku, separáciu výslednej zmesi diastereoizomérov rekryštalizáciou alebo chromatografiou a uvoľnenie opticky čistého produktu z pomocnej látky alebo (2) priamu separáciu zmesi optických enantiomérov na chirálnych chromatografických stĺpcoch.

Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu môžu byť používané vo forme farmaceutický prijateľných solí odvodených od anorganických alebo organických kyselín. Termín „farmaceutický prijateľná soľ“, ako je používaný v predloženom vynáleze, sa vzťahuje na soľ, ktorá je v rozsahu lekárskeho posúdenia vhodná na použitie pri kontakte s ľudskými alebo zvieracími tkanivami a nespôsobuje podráždenie, alergické odpovede, a ktorá nie je toxická. Dôležitý je tiež rozumný pomer prínos/riziko.

Farmaceutický prijateľné soli sú v tomto odbore dobre známe. Napríklad S. M. Berge et al. opisuje farmaceutický prijateľné soli v (J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66:1 et seq). Soli môžu byť pripravené in situ počas konečnej izolácie a purifikácie zlúčeniny podľa predloženého vynálezu alebo oddelene reakciou voľnej bázy s vhodnou organickou kyselinou. Názorné adičné soli s kyselinou zahrnujú, ale nie je to nijako limitované, acetát, adipát, alginát, citrát, aspartát, benzoát, benzénsulfonát, bisulfát, butyrát, gáfran, gáfransulfonát, diglukonát, glycerofosfát, hemisulfát, heptanoát, hexanoát, fumarát, hydrochlorid, hydrobromid, hydrojodid, 2-hydroxyetánsulfonát (izotionát), laktát, maleát, metánsulfonát, nikotinát, 2-naftalénsulfonát, oxalát, palmitoát, pektinát, persulfát, 3-fenylpropionát, pikrát, pivalát, propionát, sukcinát, tartrát, tiokyanát, fosfát, glutamát, bikarbonát, /z-toluénsulfonát a undekanoát. Tiež bázické skupiny obsahujúce dusík môžu byť kvarternizované takými činidlami ako sú napr. nižšie alkylhalogenidy, napr. metyl, etyl, propyl a butylchloridy, bromidy a jodidy; dialkylsulfáty, napr. dimetyl, dietyl, dibutyl a diamylsulfáty; halogenidy s dlhým reťazcom, napr. decyl, lauryl, myristyl a stearylchloridy, bromidy a jodidy; arylalkylhalogenidy, napr. benzyl a fenetylbromidy a iné. Týmto spôsobom sú tiež získané produkty dispergovateľné alebo rozpustné vo vode alebo v oleji. Príklady kyselín, ktoré môžu byť používané na prípravu farmaceutický prijateľných adičných solí s kyselinou zahrnujú napr. anorganické kyseliny, napr. kyselinu chlorovodíkovú, bromovodíkovú, sírovú, fosforečnú a organické kyseliny, napr. kyselinu octovú, fumarovú, maleínovú, 4-metylbenzénsulfónovú, sukcínovú a citrónovú.

Adičné soli s bázou môžu byť pripravené in situ počas konečnej izolácie a purifikácie zlúčenín podľa predloženého vynálezu reakciou časti obsahujúcej karboxylovú kyselinu s vhodnou bázou, ako je napr. hydroxid, uhličitan alebo hydrogenuhličitan farmaceutický prijateľného katiónu kovu alebo s amoniakom alebo organickým primárnym, sekundárnym alebo terciárnym amínom. Farmaceutický prijateľné soli zahrnujú, ale nie je to nijako limitované, katióny na báze alkalických kovov alebo kovov alkalických zemín, ako sú lítne, sodné, draselné, vápenaté, horečnaté a hlinité soli a podobne., a netoxické kvartérne amónne soli a katióny amínu, vrátane amónia, tetrametylamónia, tetraetylamónia, metylamínu, dimetylamínu, trimetylamínu, trietylamínu, dietylamínu a etylamínu a podobne. Ďalšie názorné organické amíny použiteľné pri tvorbe adičných solí s bázou zahrnujú etyléndiamín, etanolamín, dietanolamín, piperidín, piperazín, atď.

In vitro dáta

Stanovenie väzbovej sily na nikotínový receptor acetylcholínu

Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu boli podrobené in vitro testom s nikotínovým receptorom acetylcholínu podľa spôsobu opísaného nižšie a bolo potvrdené, že sa tieto zlúčeniny účinne viažu na receptor. In vitro protokoly na stanovenie väzbovej sily ligandov k nikotínovému kanálu receptora acetylcholínu boli uskutočnené nasledujúcim spôsobom.

Väzba [³H] -cytizínu ([³H]-CYT) na neurónové nikotínové receptory acetylcholínu bola uskutočnená pomocou surových preparátov synaptickej membrány z celých potkaních mozgov (Pabreza et al., Molecular Pharmacol., 1990, 39:3). Pred použitím boli premyté membrány skladované pri teplote -80°C. Zmrazené alikvotné podiely boli pomaly rozmrazované a resuspendované v 20 objemoch pufru (obsahujúcom: 120 mM NaCl, 5 mM KC1, mM MgCl₂, 2 mM CaCl₂ a 50 mM Tris-Cl, pH 7,4 @4°C). Po 15 minútovej centrifugácii pri 20000 x g boli pelety resuspendované v 30 objemoch pufru.

Testované zlúčeniny boli rozpustené vo vode pri príprave 10 mM zásobných roztokov. Každý roztok potom bol zriedený (1:100) pufrom (podľa spôsobu uvedeného vyššie) a ďalej sedemkrát sériovo logaritmický zriedený na testovacie roztoky od 10'⁵ do 10’¹¹ M.

Homogenát (obsahujúci 125 - 150 pg proteínu) bol pridaný do troch skúmaviek zahrnujúcich rozsah koncentrácií testovanej zlúčeniny opísanej vyššie a [³H]-CYT (1,25 nM) vo finálnom objeme 500 μΐ. Vzorky boli inkubované počas 60 minút pri teplote 4 °C, potom ihneď filtrované cez filtre Whatman GF/B vopred zmáčané 0,5% polyetylénimínom s 3 x 4 ml ľadovo studeného pufru. Filtre boli merané v 4 ml Ecolume® (ICN). Nešpecifická väzba bola stanovená v prítomnosti 10 μΜ (-)-nikotínu a hodnoty boli vyjadrené ako celková väzba v percentách. Hodnoty ICso boli stanovené programom RS-1 (BBN) nelineárnou metódou najmenších štvorcov a boli konvertované na hodnoty Kí korekciou podľa Chenga a Prusoffa (Kj=IC₅o/(l+[ligand]/Kd ligandu).

Výsledky sú uvedené v tabuľke 1.

Tabuľka 1

Väzbové dáta

Číslo príkladu	Priemerná hodnota K; (nM)
1	0,12
2	26
3	0,20
4	36
5	1,7
6	0,75
7	0,08
8	0,04
9	0,04

10	0,03
11	0,04
12	0,05
13	1,5
14	1,1
15	6,3
16	23
17	31
18	154
19	576
20	122
22	11
23	4,1
24 .	0,16
25	1,4
26	0,62
27	0,10
28	0,34
29	0,35
30	2,9
31	14
32	5,3
33	0,02
35	0,13
36	0,17
37	1,2
38	0,16
39	0,54
40	6,2
41	1,9
42	0,03
43	0,30
44	0,23
45	0,88

46	0,73
47	0,80
48	0,10
49	0,02
50	0,51
51	0,12
52	1,3
53	3,1
54	1,3
55	0,72
56	0,62
57	1,2
58	0,53
59	0,35
60	ο,ιι
61	2,5
62	0,10
63	0,56
64	U
65	3,1
66	0,26
67	ι,ο
68	0,61
69	3,2
70	0,86
71	1,5
72	0,60
73	24
74	3,2
75	6,9
76	0,28
77	19
78	25
79	0,12

80	0,17
81	11
82	363
83	97
84	2,4
85	0,27
86	0,75
87	0,20
88	0,56
89	0,24
90	0,04
91	1,1
92	0,12
93	0,30
94	0,12
95	0,12
96	1,9

In vivo dáta

Stanovenie účinnosti ligandov nikotínového receptora acetylcholínu ako analgetík pri teste „Mouse Hot Plate“

Na stanovenie účinnosti ligandov nikotínového receptoru acetylcholínu ako analgetík pri teste „Mouse Hot Plate“ , tj. pri testovaní myší na horúcej platni, bol používaný in vivo protokol.

Pre každú dávkovaciu skupinu boli používané oddelené skupiny myší (n = 8/skupina). Všetky liečivá boli podávané intraperitoneálnym spôsobom. Testované liečivá boli rozpustené vo vode, čím sa pripravil 6,2 mM zásobný roztok. Zvieratá dostali tento roztok (10 ml/kg telesnej váhy) dávkou 62 mikromol/kg dávky. Nižšie dávky boli podávané podobným spôsobom, po sériovom zriedení zásobného roztoku polo-logaritmickými prírastkami. Zvieratám bola podaná dávka 30 minút pred testom. Horúca platňa bola vybavená automatizovaným monitorom analgézie (Model # AHP16AN,

Omnitech Electronics, Inc. of Columbus, Ohio). Teplota horúcej platne bola udržiavaná pri 55 °C a čas ukončenia bol 180 sekúnd. Ako dependentné meranie bola zaznamenávaná latencia do doby desiateho skoku. Ako účinok bol považovaný prírastok v latencii desiateho skoku v porovnaní s kontrolou.

Tabuľka 2 ukazuje minimálnu účinnú dávku (MED), medzi testovanými dávkami, pri ktorej bol pozorovaný vyššie definovaný významný účinok zlúčenín podľa predloženého vynálezu. Dáta ukazujú, že vybrané zlúčeniny podľa predloženého vynálezu vykazujú významný antinociceptívny účinok pri dávkach v rozmedzí od 1,9 do 62 μηηοΐ/kg.

Tabuľka 2

Dáta z testu „Mouse Hot Plate“

Číslo príkladu	(MED) μσιοΐ/kg
1	19
3	6,2
7	19
8	6,2
9	19
10	6,2
11	6,2
12	62
13	6,2
14	1,9
15	19
22	19
23	62
24	6,2
26	19
27	1,9
28	6,2
29	19
33	1,9

Stanovenie účinnosti ligandov nikotínového receptora acetylcholínu ako analgetík pri „Formalínovom teste“

Na stanovenie účinnosti ligandov nikotínového receptora acetylcholínu ako analgetík bol používaný ďalší in vivo protokol.

Vo všetkých experimentoch boli používané samce potkanov SpragueDawley (Charles River, Portage, MI) vážiace 200 až 400 gramov. Po 20 minútovej aklimatizácii bolo subkutánne injektovaných 50 μΐ 5% roztoku formalínu do dorzálnej strany jednej zo zadný,ch labiek a potkany potom boli vrátené do čistých klietok zavesených nad presklenenými panelmi. Potkany boli sledované buď priebežne počas 60 minút alebo počas zodpovedajúcej fázy 1 a fázy 2 formalínového testu. Fáza 1 formalínového testu bola definovaná ako doba ihneď po injekcii formalínu až do 10 minút po jeho injekcii (tzn. 0-10 minút po podaní formalínu). Fáza 2 bola definovaná ako 20 minútová perióda od 30 do 50 minúty po injekcii formalínu. Vynálezcovia zaznamenali nocifenzívne chovanie v injektovanej labke štyroch zvierat počas pozorovania každého zvieraťa (prvých 15 sekúnd pozorovania počas každého 1 minútového intervalu). Zaznamenané nocifenzívne chovanie zahrnovalo cúvanie, lízanie alebo kúsanie do injektovanej labky. Pri štúdiách vzťahu dávky a odozvy bola testovaná zlúčenina (alebo fyziologický roztok) podávaná intraperitoneálne 5 minút pred injekciou formalínu.

Tabuľka 3 ukazuje minimálnu účinnú dávku (MED), pri ktorej bol pozorovaný štatisticky významný účinok zlúčenín podľa predloženého vynálezu. Dáta ukazujú, že vybrané zlúčeniny podľa predloženého vynálezu vykazujú významný antinociceptívny účinok pri dávkach v rozmedzí od 0,19 do > 19 μιηοΐ/kg.

Tabuľka 3

Dáta z formalínového testu

Číslo príkladu	(MED) pmol/kg
1	0,62
7	6,2
10	1,9
13	0,62
14	0,62
15	>6,2
22	1,9
23	. 0,62
24	6,2
28	1,9
29	6,2
33	0,62
35	1,9
36	6,2
37	6,2
38	>6,2
40	1,9
41	>1,9
43	6,2
44	6,2
45	0,62
46	0,62
47	1,9
48	0,19
50	6,2
51	0,62
52	19
53	>19
54	1,9

55	>19
56	1,9
57	6,2
58	1,9
60	0,62
62	0,19
63	>19
64	>19
65	>19
67	19
68	>19
69	>19
70	>19
71	>19
72	>19
74	1,9
76	1,9
85	>19
86	>19
87	6,2

Dáta z tabuliek 1, 2 a 3 ukazujú, že sa zlúčeniny podľa predloženého vynálezu viažu na nikotínový receptor acetylcholínu a sú použiteľné na ošetrenie bolesti. Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu môžu byť tiež použiteľné na zlepšenie alebo prevenciu ďalších porúch ovplyvnených nikotínovými receptormi acetylcholínu, napr. Alzheimerovej choroby, Parkinsonovej choroby, dysfunkcie pamäte, Touretteovho syndrómu, poruchy spánku, ľahkej mozgovej dysfunkcie s hyperaktivitou, neurodegenerácie, zápalu, neuroochrany, amyotrofnej atrálnej sklerózy, úzkostného stavu, depresie, mánie, schizofrénie, anorexie a ďalších porúch zažívacieho traktu, demencie indukovanej AIDS, epilepsie, inkontinencie moču, Crohnovej choroby, migrén, predmenštruačného syndrómu, erektilnej dysfunkcie, zneužitia látok, zastavenia fajčenia a syndrómu zápalového čreva.

Formy dávky pre miestnu aplikáciu zlúčeniny podľa predloženého vynálezu zahrnujú prášky, spreje, inhalačné prostriedky a krémy. Aktívna zlúčenina je zmiešaná v sterilných podmienkach s farmaceutický prijateľným nosičom a akýmkoľvek potrebným ochranným prostriedkom, puframi alebo propelentami podľa potreby. Oftalmické formplácie, očné masti, zásypy a roztoky spadajú taktiež do rozsahu predloženého vynálezu.

Hladiny skutočných dávok aktívnych zložiek vo farmaceutických prípravkoch podľa predloženého vynálezu môžu byť rôzne v závislosti od získania množstva aktívnych zlúčenín(y), ktoré je účinné na dosiahnutie požadovanej terapeutickej odpovede u jednotlivého pacienta, prípravkov a spôsobu aplikácie. Vybraná hladina dávky bude závisieť od aktivity jednotlivej zlúčeniny, spôsobu aplikácie, sily stavu, ktorý je ošetrovaný, a stavu predchádzajúcemu lekársku anamnézu pacienta, ktorý je ošetrovaný. Predsa však na dosiahnutie požadovaného terapeutického účinku je zo skúseností známe, že sa začína s nižšími dávkami ako je potrebné a postupne sa dávky zvyšujú, dokým nie je dosiahnutý požadovaný účinok.

Keď sú zlúčeniny podľa predloženého vynálezu používané na ošetrenie vyššie uvedených ochorení alebo na ošetrenie iných ochorení, môže byť použité terapeuticky účinné množstvo jednej zo zlúčenín predloženého vynálezu, ktorá je v čistej forme, keď v takej forme existuje, alebo vo forme farmaceutický prijateľnej soli, esteru alebo proliečiva. Alebo môže byť zlúčenina aplikovaná ako farmaceutický prípravok obsahujúci požadovanú zlúčeninu v kombinácii s jedným alebo viacerými farmaceutický prijateľnými excipientami. Termínom „terapeuticky účinné množstvo“ zlúčeniny podľa vynálezu je mienené dostačujúce množstvo zlúčeniny vynálezu na ošetrenie ochorenia v rozumnom pomere prínos/riziko použiteľné na akékoľvek lekárske ošetrenie. Predsa však je zrejmé, že celková denná dávka zlúčenín a prípravkov podľa predloženého vynálezu záleží na posúdení ošetrujúcim lekárom. Špecifická, terapeuticky účinná hladina dávky pre akéhokoľvek jednotlivého pacienta bude závisieť od rôznych faktorov vrátane ochorenia, ktoré je ošetrované a sily tohto ochorenia; aktivity používanej špecifickej zlúčeniny; používania špecifického prípravku; veku, telesnej váhy, celkového zdravia, pohlavia a životosprávy pacienta; doby aplikácie, spôsobu aplikácie a miery exkrécie používanej Špecifickej zlúčeniny; doby trvania ošetrenia; liekov používaných v kombinácii alebo v zhode s používanou špecifickou zlúčeninou; a podobných faktorov dobre známych v lekárskej praxi. Avšak na dosiahnutie požadovaného terapeutického účinku je zo skúseností známe, že sa začína s nižšími dávkami zlúčeniny ako je potrebné a postupne sa dávky zvyšujú, dokým nie je dosiahnutý požadovaný účinok.

Celková denná dávka zlúčenín podľa predloženého vynálezu aplikovaná ľuďom alebo nižším cicavcom môže byť v rozsahu od asi 0,001 do 1000 mg/kg/denne. Pre perorálnu aplikáciu sú výhodnejšie dávky v rozpätí od asi 0,001 do asi 5 mg/kg/denne. Keď je potrebné, môže byť účinná denná dávka na aplikáciu rozdelená do niekoľkých dávok; teda prípravky s jednorazovou dávkou môžu obsahovať také množstvá alebo ich alikvotné podiely, aby vytvorili dennú dávku.

Predložený vynález poskytuje farmaceutické prípravky, ktoré obsahujú zlúčeniny podľa predloženého vynálezu pripravené spoločne s jedným alebo viacerými netoxickými farmaceutický prijateľnými nosičmi. Farmaceutické prípravky môžu byť špeciálne pripravené pre perorálne aplikácie v pevnej alebo tekutej forme, pre parenterálne injekcie alebo pre rektálnu aplikáciu.

Farmaceutické prípravky podľa predloženého vynálezu môžu byť aplikované ľuďom a iným cicavcom perorálne, rektálne, parenterálne, intracisternálne, intravaginálne, intraperitoneálne, miestne (zásypmi, masťami, kvapkami), bukálne alebo ako perorálny alebo nazálny sprej. Termín „parenterálne“, ako je používaný tu, sa vzťahuje na spôsoby aplikácie, ktoré zahrnujú intravenóznu, intramuskulárnu, intraperitoneálnu, intrasternálnu, podkožnú a intraartikulárnu injekciu a infúziu.

Farmaceutické prípravky podľa predloženého vynálezu pre parenterálnu injekciu obsahujú farmaceutický prijateľné sterilné vodné alebo bezvodé roztoky, disperzie, suspenzie alebo emulzie, ako aj sterilné zásypy na rekonštitúciu do sterilných injikovateľných roztokov alebo disperzií. Príklady vhodných vodných a bezvodých nosičov, riediacich roztokov, rozpúšťadiel alebo nosičov zahrnujú vodu, etanol, polyoly, (propylénglykol, polyetylénglykol, glycerol apod.), rastlinné oleje (napr. olivový olej) a injikovateľné organické estery, napr. etyloleát, a ich vhodné zmesi. Vlastná tekutosť môže byť zachovaná napr. použitím poťahovacích látok, napr. lecitínu, zachovaním požadovanej veľkosti častíc v prípade disperzií a použitím povrchovo aktívnych látok.

Tieto prípravky môžu tiež obsahovať adjuvans, napr. konzervačné prostriedky, detergenty, emulgátory a dispergátory. Prevencia proti pôsobeniu mikroorganizmov môže byť zaistená včlenením rôznych antibakteriálnych a äntifungálnych agens, napr. parabénu, chlórbutanolu, fenolu, sorbovej kyseliny, apod. Tiež môže byť žiaduce zahrnúť izotonické agens, napr. cukor, chlorid sodný, apod. Predĺžená absorpcia injikovateľnej farmaceutickej formy môže byť spôsobená prímesou agens, ktoré oneskorujú absorpciu, ako je napr. monostearát hlinitý a želatína.

V niektorých prípadoch, kvôli predĺženiu účinkov liečiva, je často žiaduce spomalenie absorpcie liečiva zo subkutánnej alebo intramuskulárnej injekcie, čo môže byť dosiahnuté použitím tekutej suspenzie kryštalickej alebo amorfnej látky so slabou rozpustnosťou vo vode. Miera absorpcie liečiva potom závisí od jeho rozpustnosti, ktorá závisí od kryštalickej veľkosti a kryštalickej formy. Alternatívne môže byť dosiahnutá predĺžená absorpcia parenterálne aplikovaného liečiva rozpustením alebo suspendovaním liečiva v olejovom nosiči.

Injikovateľné depotné formy sú vyrobené pripravením mikroenkapsulovaných matríc liečiv v biodegradabilných polyméroch, ako je napr. polylaktid-polyglykolid. Miera uvoľňovania liečiva môže byť riadená (regulovaná) v závislosti od pomeru liečiva k polyméru a charakteru používaných polymérnych častíc. Príklady iných biodegradabilných polymérov zahrnujú poly(ortoestery) a poly(anhydridy). Depotné injikovateľné preparáty sú tiež pripravované zachytením liečiva v lipozómoch alebo mikroemulziách, ktoré sú kompatibilné s tkanivami tela.

Injikovateľné formulácie môžu byť sterilizované napr. filtráciou cez bakteriálny filter alebo inkorporáciou sterilizujúceho agens vo forme sterilných pevných prípravkov, ktoré môžu byť pred užitím rozpustené alebo dispergované v sterilnej vode alebo inom sterilnom injikovateľnom médiu.

Dávky v pevnej forme na perorálnu aplikáciu zahrnujú kapsuly, tablety, pilulky, zásypy a granuly. V takýchto dávkovacích formách môže byť aktívna zlúčenina namiešaná s aspoň jedným inertným, farmaceutický prijateľným excipientom alebo nosičom, napr. citrátom sodným alebo fosforečnanom vápenatým a/alebo a) plnivami alebo nastavovacími plnivami, ako je napr. škrob, laktóza, sacharóza, glukóza, manitol a kyselina ortokremičitá, b) spojivami, ako je napr. karboxymetylcelulóza, algináty, želatína, polyvinylpyrolidinón, sacharóza a akácia, c) humektantami, ako je napr. glycerol, d) dezintegrujúcimi prostriedkami, ako je napr. agar-agar, uhličitan vápenatý, zemiakový alebo tapiokový škrob, kyselina algínová, určité silikáty a uhličitan sodný, e) inhibítormi roztokov, ako je napr. parafín, f) akcelerátormi absorpcie, ako sú napr. kvartérne amóniové zlúčeniny, g) detergentami, ako je napr. cetylalkohol a glycerolmonostearát, h) adsorbentami, ako je napr. kaolín a bentonitový kaolín a (i) mazivami, ako je napr. mastenec, stearát vápenatý, stearát horečnatý, pevné polyetylénglykoly, natrium-laurylsulfát a ich zmesi. V prípade kapsúl, tabletiek a piluliek môžu tiež dávkovacie formy obsahovať pufrujúce agens.

Pevné prípravky podobného typu môžu byť tiež použité ako plnivá v ľahko naplnených a husto naplnených želatínových kapsulách a použitím takých excipientov ako je napr. laktóza alebo mliečny cukor, ako aj polyetylénglykoly s vysokou relatívnou molekulovou hmotnosťou, apod.

Dávky v pevnej forme, napr. tablety, dražé, kapsuly, pilulky a granuly, môžu byť pripravené s poťahmi a chrániacimi vrstvami, ako sú napr. enterické poťahy a iné krycie vrstvy dobre známe v odbore farmaceutických prípravkov. Dávky v pevnej forme môžu prípadne obsahovať zakaľujúce agens a môžu byť aj také, že sa uvoľňuje iba alebo prednostne aktívna zložka(y) v určitej časti intestinálneho traktu, prípadne sa uvoľňujú do istej miery oneskorene. Príklady zaliatych prípravkov, ktoré môžu byť používané, zahrnujú polymérne látky a vosky.

Aktívne zlúčeniny môžu byť tiež podľa potreby v mikroenkapsulovanej forme s jedným alebo viacerými vyššie uvedenými excipientami.

Dávky v tekutej forme na perorálnu aplikáciu zahrnujú farmaceutický prijateľné emulzie, roztoky, suspenzie, sirupy a liečebné nápoje. Okrem aktívnych zlúčenín môžu dávky v tekutej forme obsahovať inertné riediace roztoky bežne používané v odbore ako je voda alebo iné rozpúšťadlá, solubilizujúce agens a emulgátory, ako je napr. etylalkohol, izopropylalkohol, etylkarbonát, etylacetát, benzylalkohol, benzylbenzoát, propylénglykol, 1,3butylénglykol, dimetylformamid, oleje (najmä bavlníkové, z podzemnice olejnatej, kukuričné, klíčkové, olivové, ricínové a sezamové oleje), glycerol, tetrahydrofurfurylalkohol, polyetylénglykôly a estery mastných kyselín sorbitanu a ich zmesi.

Okrem inertných riediacich rozpúšťadiel, môžu perorálne prípravky tiež zahrnovať adjuvans, napr. detergenty, emulgátory a suspendačné prostriedky, sladidlá, ochucovadlá a aromatizačné prostriedky.

Suspenzie okrem aktívnych zlúčenín môžu obsahovať suspendačný prostriedok, napr. etoxylované izostearylalkoholy, polyoxyetylénsorbitol a estery sorbitanu, mikrokryštalickú celulózu, metahydroxid hlinitý, bentonit, agar-agar a tragant, alebo zmesi týchto látok, a podobne.

Prípravky na rektálne alebo vaginálne podanie sú výhodne čapíky, ktoré môžu byť pripravené namiešaním zlúčenín podľa predloženého vynálezu s vhodnými, nedráždivými excipientmi alebo nosičmi, ako je napr. kakaové maslo, polyetylénglykôly alebo čapíky z vosku, ktoré sú pevné pri teplote miestnosti, ale tekuté pri teplote tela a preto sa roztopia v konečníku alebo vaginálnej kavite a uvoľnia tak aktívnu zlúčeninu.

Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu môžu byť tiež aplikované vo forme lipozómov. Ako je známe v odbore, lípozómy sú všeobecne odvodené od fosfolipidov alebo iných lipidových látok. Lipozómy sú vytvárané monolamelárnymi alebo multilamelárnymi hydratovanými tekutými kryštálmi, ktoré sú dispergované vo vodnom médiu. Môže byť používaný akýkoľvek netoxický, fyziologicky prijateľný a využiteľný lipid schopný vytvárať lipozómy. Predložené prípravky vo forme lipozómov môžu obsahovať, okrem zlúčenín predloženého vynálezu, stabilizátory, konzervačné látky, excipienty, a podobne. Výhodné lipidy sú syntetické alebo prírodné fosfolipidy a fosfatidylcholíny (lecitíny) používané spolu alebo zvlášť.

Spôsoby ako vytvárať lipozómy sú známe v odbore. Viď napríklad v Prescott, Ed., Metods in Celí Biology, Volume XIV, Academic Press, New York, N. Y., (1976), strana 33 et seq.

Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu, ktoré vznikajú in vivo konverziou odlišnej zlúčeniny, ktorá bola podaná cicavcovi spadajú taktiež do rozsahu predloženého vynálezu.

Zlúčeniny podľa vynálezu môžu existovať v nesolvatovaných, ako aj solvatovaných formách, vrátane hydratovaných foriem, napr. hemi-hydrátov. Všeobecne sú na účely vynálezu solvatované formy s farmaceutický prijateľnými rozpúšťadlami, napr. medzi inými vodou a etanolom, ekvivalentné k nesolvatovaným formám.

Termín „farmaceutický prijateľné proliečivá“ alebo „proliečivá“, ako je používaný v predloženom vynáleze, sa vzťahuje na tie proliečivá zlúčenín podľa predloženého vynálezu, ktoré sú v rozsahu rozumného lekárskeho úsudku vhodné na použitie pri kontakte s ľudským tkanivom a s tkanivom nižších zvierat bez spôsobenia toxicity, iritácie, alergických reakcií, a podobne, úmerné rozumnému pomeru úžitok/riziko a účinné pre ich zamýšľané použitie. Proliečivá podľa predloženého vynálezu môžu byť rýchlo transformovateľné in vivo na východiskovú zlúčeninu vyššie uvedeného vzorca napr. hydrolýzou v krvi. Úplné informácie sa dajú nájsť v knihe autorov T.Higuchi and V.Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 A.C.S. Symposium Šerieš a v Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, oboje sú tu uvedené ako odkaz.

Termín „farmaceutický prijateľný ester“ alebo „ester“, ako je používaný v predloženom vynáleze, sa vzťahuje na zlúčeniny podľa predloženého vynálezu, ktoré sa hydrolyzujú in vivo a zahrnujú tie skupiny, ktoré sa ľahko odštiepia v ľudskom tele a opustia materskú zlúčeninu alebo jej soľ. Príklady farmaceutický prijateľných, netoxických esterov podľa predloženého vynálezu zahrnujú Ci-Côalkylestery a Cs-Cvcykloalkylestery, pričom Ci-C4alkylestery sú preferované. Estery zlúčenín všeobecného vzorca I môžu byť pripravené podľa štandardných spôsobov.

Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu môžu mať aktivitu proti poruchám, ktoré sú sprostredkované centrálnym nervovým systémom. Nasledujúce odkazy opisujú rôzne poruchy ovplyvnené nikotínovými receptormi acetylcholínu:

1) Williams, M.; Arneric, S. P.: Beyond the Tobacco Debate: dissecting out the therapeutic potential of nicotine. Exp. Opin. Invest. Drugs (1996) 5 (8): 10351045; 2) Arneric, S. P.; Sulovan, J. P.; Williams, W.: Neuronal nicotinic acetylcholine receptors. Novel targets for centrál nervous systém theraputics. In: Psychopharmacology: The Fourth Generation of Progress. Bloom FE, Kupfer DJ (Eds.), Raven Press, New York (1995): 95-109; 3) Arneric, S. P.; Holladay, M. W.; Sulovan, J. P.: Cholinergic channel modulators as a novel therapeutic strategy for Alzheimer's disease. Exp. Opin. Invest. Drugs (1996) 5 (1): 79-100; 4) Lindstrom, J.: Nicotinic Acetylchloline Receptors in Health and Disease. Molecular Neurobiology (1997) 15: 193-222; and 5) Lloyd, G K; Menzaghi, F; Bontempi B; Suto, C; Siegel, R; Akong, M; Stauderman, K; Velicelebi, G; Johnson, E; Harpold, M M; Rao, T S; Sacaan, A I; Chavez Noriega, L E; Washburn, M S; Vernier, J M; Cosford, N D P; McDonald, L A: The potential of subtype selective neuronal nicotinic acetylcholine receptor agonists as therapeutic agents. Life Sciences (1998) 62 (17/18): 1601-1606. Tieto poruchy zahrnujú, ale nie je to nijako limitované, nasledujúce: bolesť (odkazy 1 a 2), Alzheimerovu chorobu (odkazy 1 - 5), Parkinsonovu chorobu (odkazy 1, 4 a 5), dysfunkciu pamäte, Touretteov syndróm (odkazy 1,2 a 4), poruchy spánku (odkaz 1), ľahkú mozgovú dysfunkciu s hyperaktivitou (odkazy 1 a 3), neurodegeneráciu, zápal, neuroochranu (odkazy 2 a 3), amyotrofnú atrálnu sklerózu, úzkostný stav (odkazy 1, 2 a 3), depresiu (odkaz 2), mániu, schizofréniu (odkazy 1,2 a 4), anorexiu a ďalšie poruchy zažívacieho traktu, demenciu indukovanú AIDS, epilepsiu (odkazy 1,2 a 4), inkontinenciu moču (odkaz 1), Crohnovu chorobu, migrénu, predmenštruačný syndróm, erektilnú dysfunkciu, zneužitie látok, zastavenie fajčenia (odkazy 1 a 2) a syndróm zápalového čreva (odkazy 1 a 4).

Skratky

Skratky, ktoré môžu byť použité v časti opisujúcej schémy a príklady, sú nasledujúce: Ac pre acetyl; AcOH pre kyselinu octovú; BINAP pre 2,2'bis(difenylfosfino)-l, 1'-binaftyl; Boe pre ferc-butoxykarbonyl; (Boc)2O pre di/erc-butyldikarbonát; dba pre dibenzylidénacetón; DMF pre 77,/V-dimetylformamid; dppf pre 1, ľ-bis(difenylfosfino)ferocén; EtOAc pre etylacetát; Et₂O pre dietyléter; EtOH pre etanol; eq pre ekvivalenty; formalín pre roztok formaldehydu (37% hmotn.) vo vode; HPLC pre vysokoúčinnú kvapalinovú chromatografiu; LAH pre lítiumalumíniumhydrid; MeOH pre metanol; Ms pre mesylát (SO2CH3); Tf pre triflát (SO2CF3); TFA pre trifluóroctovú kyselinu; THF pre tetrahydrofurán; TMS pre trimetylsilyl; Ts pre tosylát; a TsOH pre p-toluénsulfónovú kyselinu.

Príprava zlúčenín podľa predloženého vynálezu

Zlúčeniny a spôsoby podľa predloženého vynálezu budú lepšie pochopené v súvislosti s nasledujúcimi príkladmi, ktoré majú iba ilustratívny charakter a nemajú nijako limitovať rozsah vynálezu.

(3) h₂ ho

Pd/C

Schéma 1

NHBn

1)benzylamin í J. 2) NaBH₄, AcOH I J.

V p₂(D

^Z'N-^YP₂(2) (3)

O. .

2,0ekviv. o-NosylCI NO₂ * “ N R’SH

Et₃N

^z'ŕ^YP₂(4)

V

P₂(5)

Bicyklické diamíny všeobecného vzorca (5), kde Y a Z sú definované vo všeobecnom vzorci I a P₂ je dusík chrániaca skupina, napr. ŕerc-butoxykarbonyl (Boe), môžu byť pripravené podľa spôsobu zo schémy 1. β-Ketoestery všeobecného vzorca (1), kde substituent R je nižšia alkylová skupina, napr. metyl alebo etyl, môžu byť zakúpené z komerčných zdrojov alebo pripravené podľa spôsobu publikovaného v (J. Chem. Soc. Perkin I (1998) 3673-3689; J.Heterocyklic Chem, (1990) 27 (7), 1885-1892; a J. Med. Chem, (1986) 29 (2), 224-229). β-Ketoestery všeobecného vzorca (1) sa môžu nechať reagovať s benzylamínom a potom borohydridom sodným v prítomnosti kyseliny octovej, čím sa získajú aminoalkoholy všeobecného vzorca (2). Aminoalkoholy všeobecného vzorca (2) sa môžu nechať reagovať s paládiom ako katalyzátorom, napr. paládiom na aktívnom uhlí, pod atmosférou vodíka, čím sa získajú aminoalkoholy všeobecného vzorca (3). Aminoalkoholy všeobecného vzorca (3) sa môžu nechať reagovať s 2,0 ekvivalentmi 2nitrobenzénsulfonylchloridu v prítomnosti bázy, ako je napr. trietylamín, čím sa získajú sulfónamidy všeobecného vzorca (4). Sulfónamidy všeobecného vzorca (4) sa môžu nechať reagovať s alkyl- alebo aryl-merkaptánmi, napr. tiofenolom, čím sa získajú monochránené bicyklické diamíny všeobecného vzorca (5).

Schéma 2

(1) (6)

MsCI alebo TsCI Et₃N (7)

1) NaN₃, DMF

2) PtO₂, H₂ H₂N

OMs

I 1)(CF₃CO)₂O γ ] NaHCO₃

Z, ,.Y -ľN 2) NaH

P₂

(8) (5) Pj = C(O)CF₃

Pi

N

benzylamfn

P₂ (5) P! = Bn

Alternatívny spôsob prípravy bicyklíckych diamínov všeobecného vzorca (5), kde Y a Z sú definované vo všeobecnom vzorci I a P₂ je dusík chrániaca skupina, napr. benzyl, môžu byť používané podľa spôsobu publikovaného v (Jacquet et. al., Tetrahedron Lett, (1991) 32 (12), 1565-1568). β-Ketoestery všeobecného vzorca (1) sa môžu nechať reagovať s borohydridom sodným, čím sa získajú dioly všeobecného vzorca (6). Dioly všeobecného vzorca (6) sa môžu nechať reagovať s metánsulfonylchloridom alebo /?ara-toluénsulfonylchloridom, čím sa získajú bis sulfonáty všeobecného vzorca (7). Bis sulfonáty všeobecného vzorca (7) sa môžu nechať reagovať s azidom sodným a potom môžu byť hydrogenované v prítomnosti platiny ako katalyzátora, ako je napr. oxid platičitý, čím sa získajú amíny všeobecného vzorca (8). Amíny všeobecného vzorca (8) sa môžu nechať reagovať s dusík chrániacou skupinou, napr. anhydridom trifluóroctovej kyseliny, a potom s hydridom sodným na uzavretie kruhu, čím sa získajú bicyklické diamíny všeobecného vzorca (5).

Alternatívnym spôsobom sa bis sulfonáty všeobecného vzorca (7) môžu nechať reagovať s amínmi, ako je napr. benzylamín, čím sa získajú bicyklické amíny všeobecného vzorca (5).

Schéma 3 ô

J \ BnN'^XXTMS γπΛ lah o==n_ki>=o + J. . ηνΎΛιβπ

O (10) 'N

H o ^p,nCC^nP2 J p-ι = h Bn

Pi

N

P<

NOCO (11) (12)

Oktahydropyrolo[3,4-c]pyroly všeobecného vzorca (10), kde Pi a P₂ sú nezávisle vybrané z atómu vodíka alebo dusík chrániacej skupiny, môžu byť pripravené podľa spôsobu zo schémy 3. l//-Pyrol-2,5-dión sa môže nechať reagovať s //-benzyl-//-(metoxymetyl)-7V-[(trimetylsilyl)metyl]amínom v prítomnosti katalytického množstva kyseliny, napr. trifluóroctovej kyseliny, čím sa získa 5-benzyltetrahydropyrolo[3,4-c]pyrol-l,3(27/,3a7/)-dión. Tetrahydropyrolo[3,4-c]pyrol sa môže nechať reagovať s lítiumalumíniumhydridom, čím sa získajú oktahydropyrolo[3,4-c]pyroly všeobecného vzorca (10).

Oktahydropyrolo[3,2-ú]pyroly všeobecného vzorca (11), kde Pi a P₂ sú nezávisle vybrané z atómu vodíka alebo dusík chrániacej skupiny, môžu byť pripravené podľa spôsobu publikovaného v (US 5,071,999).

Oktahydropyrolo[3,4-ž>]pyroly všeobecného vzorca (12), kde Pi a P₂ sú nezávisle vybrané z atómu vodíka alebo dusík chrániacej skupiny, môžu byť pripravené podľa spôsobu publikovaného v (Kope a Shen, JACS (1956) 78, 5916-5920).

Oktahydro-lJ7-pyrolo[3,4-c]pyridiny všeobecného vzorca (14), kde Pi a P₂ sú nezávisle vybrané z atómu vodíka alebo dusík chrániacej skupiny, môžu byť pripravené podľa spôsobu zo schémy 4. l/7-Pyrolo[3,4-c]pyridín-l,3(2//)dión, komerčne dostupný, sa môže nechať reagovať s bázou a dusík chrániacou skupinou, napr. benzylbromidom, a potom nechať reagovať s tranzitným kovom ako katalyzátorom, napr. platinou, platinou na aktívnom uhlí, pod atmosférou vodíka, čím sa získa 2-benzylhexahydro-17/-pyrolo[3,4-c]pyridín-l,3(277)-dión. Dión sa potom môže nechať reagovať s redukčným činidlom, napr. lítiumalumíniumhydridom, čím sa získajú oktahydro-l//-pyrolo[3,4-c]pyridíny všeobecného vzorca (14),

Oktahydro-l//-pyrolo[3,4-Z>]pyridíny všeobecného vzorca (15), kde Pi a P₂ sú nezávisle vybrané z atómu vodíka alebo dusík chrániacej skupiny, môžu byť pripravené podľa spôsobu publikovaného v (EP 0603887 A2).

Schéma 5

(18)

Oktahydro-l/7-pyrolo[3,2-Z>]pyridíny všeobecného vzorca (16), kde Pj a P₂ sú nezávisle vybrané z atómu vodíka alebo dusík chrániacej skupiny, môžu byť pripravené podľa spôsobu zo schémy 5. l//-Pyrolo[3,2-Z>]pyridín, pripravený podľa spôsobu publikovaného v (J. Chem. Soc. (1948) 198), sa môže nechať reagovať s dusík chrániacim činidlom, napr. benzylbromidom alebo di-/erc-butyldikarbonátom, čím sa získajú //-chránené pyrolopyridíny, ktoré’ sa potom môžu nechať reagovať s platinou ako katalyzátorom, ako je napr. platina na aktívnom uhlí, pod atmosférou vodíka, čím sa získajú oktahydro-l//-pyrolo[3,2-ó]pyridíny všeobecného vzorca (16). l/7-Pyrolo[3,2cjpyridín, pripravený podľa spôsobu publikovaného v (Tetrahedron (1993) 49 (4), 28852914) môže byť spracovávaný podľa spôsobu uvedeného vyššie, čím sa získajú oktahydro-l/7-pyrolo[3,2-c]pyridíny všeobecného vzorca (17). \HPyrolo[2,3-c]pyridín, pripravený podľa spôsobu publikovaného v (Synthesis (1996) 877-882) môže byť spracovávaný podľa spôsobu uvedeného vyššie, čím sa získajú oktahydro-l//-pyrolo[2,3-c]pyridíny všeobecného vzorca (18).

Schéma 6

(22) Pi = Bn

Dekahydropyrolo[2,3-c]azepíny všeobecného vzorca (20), kde Pi a P₂ sú nezávisle vybrané z atómu vodíka alebo dusík chrániacej skupiny, môžu byť pripravené podľa spôsobu zo schémy 6. Benzyl-2,3,3a,4,5,7a-hexahydro-l//indol-l-karboxylát, pripravený podľa spôsobu publikovaného v (Ronn ,a Andrsson, Tetrahedron Lett., (1995) 36 (42) 7749-7752), sa môže nechať reagovať s ozónom a metylsulfidom, čím sa získa dialdehyd, ktorý sa môže nechať reagovať s amínmi, napr. benzylamínom v prítomnosti kyseliny octovej a kyanoborohydridom sodným, čím sa získajú dekahydropyrolo[2,3-c]azepíny všeobecného vzorca (20).

Dekahydropyrolo[3,4-c]azepíny všeobecného vzorca (22), kde Pi a P2 sú nezávisle vybrané z atómu vodíka alebo dusík chrániacej skupiny, môžu byť pripravené podľa spôsobu zo schémy 6. l,5,6,7-Tetrahydro-2//-azepín-2-ón, pripravený podľa spôsobu publikovaného v (Reimschuessel a Pascal, JOC (1969) 34 (4) 959-963), sa môže nechať reagovať s dusík chrániacim činidlom a potom nechať reagovať s jV-benzyl-7/-(metoxymetyl)-77-[(trimetylsilyl)metyljamínom v prítomnosti katalytického množstva kyseliny, napr. trifluoroctovej kyseliny, čím sa získajú oktahydropyrolo[3,4-c]azepinóny všeobecného vzorca (21).

Oktahydropyrolo[3,4-c]azepinóny všeobecného vzorca (21) sa môžu nechať reagovať s redukčným činidlom, napr. lítiumalumíniumhydridom, čím sa získajú dekahydropyrolo[3,4-c]azepíny všeobecného vzorca (22).

Schéma 7

1) Pd/CaCO_3l H_{2 n}

2) P₂CI alebo(P2)2®

Pt/C, h₂

P1N (25)

(26)

Bicyklické diamíny všeobecného vzorca (26), (28) a (30), kde Pi a P₂ sú nezávisle vybrané z atómu vodíka alebo dusík chrániacej skupiny, môžu byť pripravené podľa spôsobu zo schémy 7. [2,7]Naftyridín, pripravený podľa spôsobu publikovaného v (Numata, et. al., Synthesis (1999) 2, 306-31 1) sa môže nechať reagovať s paládiom, napr. p.aládiom na uhličitane vápenatom, pod atmosférou vodíka podľa spôsobu publikovaného v (Chem. Pharm. Bull., (1958) 6, 408) a potom nechať reagovať s dusík chrániacim činidlom, čím sa získajú tetrahydro[2,7]naftyridíny všeobecného vzorca (25). Tetrahydro[2,7]naftyridíny všeobecného vzorca (25) môžu byť ďalej redukované platinou na aktívnom uhlí pod atmosférou vodíka, čím sa získajú bicyklické diamíny všeobecného vzorca (26).

[2,6]Naftyridín a [l,6]naftyridín, pripravené podľa spôsobu publikovaného v (Numata, et. al., Synthesis (1999) 2, 306-311;) môžu byť spracovávané podľa spôsobu uvedeného vyššie, čím sa získajú bicyklické diamíny všeobecného vzorca (28), resp. všeobecného vzorca (30).

Schéma 8

Bicyklické diamíny všeobecného vzorca (32), kde P₂ je dusík chrániaca skupina, môžu byť pripravené podľa spôsobu publikovaného v (Org. Mass

Spectrum, (1984) 19 (9), 459-460). Amino(4-hydroxyfenyl)octová kyselina, zakúpená z komerčných zdrojov, sa môže nechať reagovať s Raneyovým niklom a zahrievať sa, čím sa získa amino-(4-hydroxycyklohexyl)octová kyselina. Amino-(4-hydroxycyklohexyl)-octová kyselina sa môže nechať reagovať s benzoylchloridom a potom oxidovať Jonsovým činidlom, čím sa získa (benzoyl amino)(4-oxocyklohexyl)octová kyselina. (Benzoyl amino)(4-oxocyklohexyl)octová kyselina sa môže podrobiť Beckmannovmu prešmyku pomocou hydroxylamínu a sulfonylchloridu, ako je napr. fenylsulfonylchlorid, čím sa získa (benzoylamino)(7-oxo-4-azepanyl)octová kyselina. (Benzoylamino)(7oxo-4-azepanyl)octová kyselina sa môže nechať reagovať s koncentrovanou HCl a zahrievať, čím sa získa 2-amino-3-(2-aminoetyl)hexándiová kyselina. 2-Amino-3-(2-aminoetyl)hexándiová kyselina sa môže destilovať pri 180 - 200 °C/0,l torr, čím sa získa oktahydro[l,7]naftyridíri-2,8-dión. Oktahydro[l,7]naftyridín-2,8-dión sa môže nechať reagovať s lítiumalumíniumhydridom a môže byť zavedená jedna dusík chrániaca skupina pomocou činidla, ako je napr. acetyl chlorid/ anhydrid octovej kyseliny, di-/erc-butyldikarbonát, benzyloxykarbonylchlorid alebo benzylbromid, čím sa získajú bicyklické diamíny všeobecného vzorca (32). Bicyklické amíny všeobecného vzorca (33), kde Pi a P₂ sú nezávisle vybrané z atómu vodíka alebo dusík chrániacej skupiny, môžu byť pripravené podľa spôsobu publikovaného vo (Frydman, et. al., JOC (1971) 36 (3), 450-454.

Schéma 9

(35)

XR₁(36)

X = l, Br. OTf

Et₃N, PhMe, reflux alebo

Pd(0), BINAP, NaOtBu

R N 1 i b^_z-ⁿ'p₂

1) odstránenie chrániacej skupiny Ä

2) XR₉aleboi(R₉)20 Ri~N báza g

(38) (37)

X = I, Br, Cl

Y

Z'%₉

Bicyklické diamíny všeobecného vzorca (38), kde A, B, Y, Z, Ri a R₉ sú definované vo všeobecnom vzorci I, môžu byť pripravené podľa spôsobu zo schémy 9. Bicyklické diamíny.všeobecného vzorca (35) zo schém 1-8, kde P₂ je dusík chrániaca skupina, sa môžu nechať reagovať s heterocyklický m halogenidom všeobecného vzorca (36) a bázou, napr. trietylamínom, čím sa získajú zlúčeniny všeobecného vzorca (37). Alternatívnym spôsobom sa bicyklické diamíny všeobecného vzorca (35) môžu nechať reagovať s heterocyklickými halogenidmi všeobecného vzorca (36), paládiom ako katalyzátorom, BINAP a bázou, napr. ŕerc-butoxidom sodným podľa spôsobu publikovaného vo (Wagaw and Buchwald, JOC (1996) 61, 7240-7241), čím sa získajú zlúčeniny všeobecného vzorca (37). Zo zlúčenín všeobecného vzorca (37) môžu byť odstránené chrániace skupiny a potom prípadne sa môžu nechať reagovať s alkylačným alebo acylačným činidlom, čím sa získajú bicyklické diamíny všeobecného vzorca (3 8).

Môže byť výhodné ovplyvniť transformáciu substituentov R₃, R₄ a R₅definovaných vo všeobecnom vzorci I, po kopulácii substituentu R] na bicyklický diamín. Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu môžu byť ďalej transformované na ďalšie iné zlúčeniny podľa predloženého vynálezu. Tieto transformácie zahrnujú Stilleho, Suzukiho, Hečkove a Hegishiho kopulačné reakcie, kde všetky sú dobre známe v odbore organickej chémie. V schémach 10 - 12 sú uvedené reprezentatívne spôsoby takých transformácií zlúčenín podľa predloženého vynálezu na iné zlúčeniny podľa predloženého vynálezu.

Br

Schéma 10 (40) (40)

Pd(OAc)_{2 (40)} RCH=CH₂

CH=CHR

(46) R₃

Zlúčeniny všeobecného vzorca (40), (42) a (46), kde A, B, Y, Z, R₃ a R₄sú definované vo všeobecnom vzorci I, substituent R je alkylová skupina a substituent R¹ je arylová skupina alebo heterocyklus, môžu byť pripravené podľa spôsobu zo schémy 10. Bicyklické diamíny všeobecného vzorca (35) zo schém 1-8, kde P₂ je dusík chrániaca skupina, sa môžu nechať reagovať s BINAPom, paládiom ako katalyzátorom, Zerc-butoxidom sodným a dibrómheterocyklom, ako je napr. zlúčenina všeobecného vzorca (39), Čím sa získajú bromidy všeobecného vzorca (40). Bromidy všeobecného vzorca (40) sa môžu nechať reagovať s organolítnym činidlom a trialkylcínchloridom, čím sa získajú stannany všeobecného vzorca (41), ktoré sa môžu nechať reagovať s paládiom ako katalyzátorom a arylovou skupinou alebo heterocyklickým halogenidom (alebo triflátom), čím sa získajú zlúčeniny všeobecného vzorca (42). Bromidy všeobecného vzorca (40) sa môžu tiež nechať reagovať s organolítnym činidlom, trialkoxybóranmi a vodou, čím sa získajú borité kyseliny všeobecného vzorca (43). Borité kyseliny všeobecného vzorca (43) sa môžu nechať reagovať s paládiom ako katalyzátorom a arylovým alebo heterocyklickým halogenidom (alebo triflátom), čím sa získajú zlúčeniny všeobecného vzorca (42).

Bromidy všeobecného vzorca (40) sa tiež môžu nechať reagovať s paládiom ako katalyzátorom a arylovými alebo heterocyklickými boritými kyselinami (alebo arylovými alebo heterocyklickými stannanmi), čím sa získajú zlúčeniny všeobecného vzorca (42).

Bromidy všeobecného vzorca (40) sa tiež môžu nechať reagovať s paládiom ako katalyzátorom a alkénmi alebo alkínmi, čím sa získajú zlúčeniny všeobecného vzorca (46).

Alternatívny spôsob funkcionalizácie heterocyklov, definovaných ako substituent Ri vo všeobecnom vzorci I, ktoré sú kopulované na bicyklické diamíny zo schém 1-8, zahrnuje metaláciu riadenú do polohy orto podľa spôsobu publikovaného v (Gribbl et al., Tetrahedron Lett, (1980) 21, 4137). Metalované látky môžu byť zachytené rôznymi elektrofilmi, čím sa získajú medziprodukty, ktoré môžu byť ďalej spracovávané podľa spôsobov zo schém

- 12.

Schéma 11 (40)

Pd(Ph₃P)₄

Zn(CN)2

CN

(48) R,

Q (49)

N

1) RLi

2) DMF R = alkyl

CHO

Γ.ΠΗ

(50) K₃ (51) Ra λ .//^-R4

Vn (40)

Bromidy všeobecného vzorca (40) z zo schémy 10, môžu byť ďalej spracovávané na nitrily všeobecného vzorca (48). Nitrily všeobecného vzorca (48) môžu byť podrobené podmienkam, ktoré sú známe v odbore organickej chémie, na získanie karboxylových kyselín, esterov, amidov a aminometylových zlúčenín všeobecného vzorca (49). Aminometylové zlúčeniny všeobecného vzorca (49) sa môžu nechať reagovať s trimetylsilylazidom podľa spôsobu publikovaného vo (Wittenberger a Donner, JOC (1993) 58, 4139), čím sa získajú tetrazoly všeobecného vzorca (49).

Bromidy všeobecného vzorca (40) zo schémy 10 sa tiež môžu ďalej spracovávať na aldehydy všeobecného vzorca (50), ktoré sa môžu nechať reagovať s tetrabrómmetánom, trifenylfosfínom a butylítiom podľa spôsobu publikovaného v (Tetrahedron Lett, (1972) 3769-3772), čím sa získajú koncové alkíny všeobecného vzorca (51). Aldehydy všeobecného vzorca (50) sa tiež môžu spracovávať štandardnými spôsobmi na oxímy, hydrazóny, olefíny a mono- a di-substituované aminozlúčeniny. K aldehydom všeobecného vzorca (50) sa tiež môžu pridať Grignardove činidlá, a tým sa môžu získať sekundárne alkoholy, ktoré môžu byť oxidované na ketóny.

Schéma 12

Bromidy všeobecného vzorca (40) zo schémy (10) sa môžu nechať reagovať s difenylmetánimínom a potom nechať reagovať s kyselinou alebo nechať reagovať s paládiom ako katalyzátorom pod atmosférou vodíka, čím sa získajú amíny všeobecného vzorca (54). Amíny všeobecného vzorca (54) môžu byť spojené acyláciou, sulfonyláciou a/alebo alkyláciou známymi spôsobmi z organickej chémie. Na prípravu ďalších zlúčenín podľa predloženého vynálezu môžu byť použité kombinácie alkylácii, sulfonylácií a acylácií.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1 c/s-2-(3-pyridinyl)oktahydropyrolo[3,4-c]pyrol-dihydrochlorid

Príklad IA c/s-5-benzyltetrahydropyrolo[3,4-c]pyrol-l,3(2//,3a//)-dión l//-Pyrol-2,5-dión (8,0 g, 82 mmol) v dichlórmetáne (220 ml) pri teplote °C sa nechá reagovať s trifluóroctovou kyselinou (0,93 g, 8,2 mmol) a potom

I sa nechá reagovať s Af-benzyl-/V-(metoxymetyl)-7V’-[(trimetylsilyl)metyl]amínom (26 g, 110 mmol), pripraveným podľa (Organic Synthesis (1988), 67, 133-135) v dichlórmetáne (15 ml) po kvapkách počas 30 minút. Zmes sa mieša pri teplote miestnosti cez noc a potom sa koncentruje za zníženého tlaku. Zvyšok sa trituruje zmesou etylacetátu a hexánov (3:7, 50 ml), ochladí sa na teplotu 0 °C a filtruje sa, čím sa získa požadovaná zlúčenina vo forme bielej pevnej látky (5,86 g, 31% výťažok). MS (DCI/NH₃) m/z 23 1 (M+H)⁺.

Príklad 1B ci j-2-benzyloktahydropyrolo[3,4-c] pyrol

Suspenzia lítiumalumíniumhydridu (2,87 g, 76 mmol) v suchom tetrahydrofuráne (250 ml) sa nechá po častiach reagovať s produktom podľa príkladu IA (5,80 g, 25 mmol). Zmes sa zahrieva pri refluxe počas 3,5 hodiny, ochladí v ľade a zháša pridaním dostatočného množstva vody (2,9 ml), 15% NaOH (2,9 ml) a vody (8,7 ml). Zmes sa filtruje a pevné látky sa premyjú éterom (200 ml). Filtrát sa koncentruje za zníženého tlaku, čím sa získa požadovaná zlúčenina vo forme bezfarebného oleja (4,59 g, 90% výťažok). MS (DCI/NH3) m/z 203 (M+H)⁺.

Príklad 1C /erc-butyl-c/5'-5-benzylhexahydropyrolo[3,4-c]pyrol-2(l/Z)-karboxylát

Produkt podľa príkladu IB (4,59 g, 23 mmol) v dichlórmetáne (80 ml) sa nechá reagovať s di-íerc-butyl-dikarbonátom (5,2 g, 24 mmol). Zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 1,5 hodiny a potom sa koncentruje za zníženého tlaku. Zvyšok sa čistí chromatografiou (SiO₂, hexán:etylacetát (7:3)), Čím sa získa požadovaná zlúčenina vo forme bezfarebného oleja (4,89 g, 71% výťažok). MS (DCI/NH3) m/z 303 (M+H)⁺.

Príklad ID /erc-butyl-c/s-hexahydropyrolo[3,4-c]pyrol-2(lŕ/)-karboxylát

Produkt podľa príkladu 1C (4,89 g, 16,2 mmol) v etanole (150 ml) sa nechá reagovať s 10% Pd/C (0,45 g) pri teplote miestnosti pod atmosférou vodíka (1 atm) cez noc. Katalyzátor sa odstráni filtráciou cez kremelinu a filtrát sa koncentruje za zníženého tlaku. Zvyšok sa filtruje cez malú vrstvu silikagélu éterom, čím sa získa požadovaná zlúčenina vo forme bielej pevnej látky (3,01 g, 88% výťažok). *H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 1, 46 (s, 9Η), 2,75 (m, 4Η), 3,09 (m, 2Η), 3,20 (br d, J= 11 Hz, 2Η), 3,54 (m, 2H); MS (DCI/NH3) m/z 213 (M+H)⁺.

Príklad 1E /<2r<?-butyl-c/s-5-(3-pyridinyl)hexahydropyrolo[3,4-c]pyrol-2(l/7)-karboxylát

Produkt podľa príkladu ID (0,52 g, 2,45 mmol) v toluéne (30 ml) sa koncentruje destiláciou pod atmosférou dusíka (1 atm) na objem približne 20 ml. Roztok sa ochladí na teplotu 35 °C a nechá sa reagovať s tris(dibenzylidénacetón)dipaládiom (Pd₂(dba)₃)(45 mg, 0,049 mmol) dostupnom u Alfa Aesar a 2,2'-bis(difenylfosfino)-l,ľ-binaftyl-(BINAP)(75 mg, 0,12 mmol) dostupnom u Strem Chemicals. Zmes sa zahrieva na teplotu 85 °C počas 10 minút a potom sa ochladí na teplotu 35 °C. ľerc-butoxid sodný (371 mg, 3,86 mmol) a 3-brómpyridín (426 mg, 2,70 mmol), oba od Aldrich Chemical Co., sa pridajú a zmes sa zahrieva na teplotu 85 °C pod atmosférou dusíka počas 2 hodín. Zmes sa ochladí na teplotu 30 °C a filtruje sa cez kremelinu a premyje sa etylacetátom (100 ml). Filtrát sa koncentruje za zníženého tlaku, čím sa získa červený olej, ktorý sa čistí chromatografiou (S1O2, 6% MeOH/CFhCL), čím sa získa požadovaná zlúčenina vo forme svetložltej pevnej látky (0,62 g, 87% výťažok). MS (DCI/NH3) m/z 290 (M+H)⁺.

Príklad IF c/s-2-(3-pyridinyl)oktahy dropy rolo [3,4-c] pyr ol-d i hydrochlorid

Produkt podľa príkladu 1E (310 mg, 1,07 mmol) v etanole (5 ml) sa nechá reagovať s roztokom HCl v 1,4-dioxáne (4M, 2 ml, 8 mmol) pri teplote miestnosti počas 4 hodín. Roztok sa koncentruje za zníženého tlaku a zostávajúce pevné látky sa kryštalizujú zo zmesi etanolu a etylacetátu (1:5), čím sa získa požadovaná zlúčenina vo forme bielej pevnej látky (203 mg, 72% výťažok). Teplota topenia 250-252°C (rozklad); ’H NMR (CD₃0D, 300 MHz) δ 3, 32 (m, 4H), 3,57 (dd, J= 11, 3 Hz, 2H), 3,65 (m, 4H), 7,78 (m, 1H), 7,83 (dd, J=8,5 Hz, 1H), 8,09 (d, J=5 Hz, 1H), 8,12 (d, J=3 Hz, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 190 (M+H)⁺; Anal. vypočítané pre CnHi₅N₃*2HCl: C, 50,39; H, 6,54; N, 16,03. Zistené: C, 50,25; H, 6,36; N, 15, 95.

Príklad 2 cz'5'-2-metyl-5-(3-pyridinyl)oktahydropyrolo[3,4-c]pyrol-hydrochlorid

Produkt podľa príkladu 1E (200 mg, 0,69 mmol) sa nechá reagovať s 88% kyselinou mravčou (1,8 ml) a 37% formalínom (3,5 ml) a potom sa zahrieva na teplotu 95 °C počas 3 hodín. Roztok sa koncentruje za zníženého tlaku a výsledná svetložltá pevná látka sa pretrepé v 20% vodnom roztoku KOH (5 ml) a extrahuje sa do etylacetátu (2 x 20 ml). Organické fázy sa spoja, sušia (MgSO₄) a koncentrujú za zníženého tlaku. Zvyšok sa rozpustí v etanole (10 ml), nechá sa reagovať s HC1/1,4-dioxánom (4M, 2 ml) a koncentruje sa za zníženého tlaku, čím sa získa olejovitá pevná látka, ktorá kryštalizuje zo zmesi etanolu a etylacetátu (1:20), čím sa získa požadovaná zlúčenina vo forme belavej, hygroskopickej pevnej látky. Teplota topenia 207-209 °C; ’H NMR (voľná báza, CDCI3, 300 MHz) δ 2,35 (s, 3H), 2,48 (dd, J=9,3 Hz, 2H), 2,72 (dd, J=10,8 Hz, 2H), 3,00 (m, 2H), 3,23 (dd, J=10,3 Hz, 2H), 3,44 (m, 2H), 6,90 (br d, J=9 Hz, 1H), 7,11 (dd, J=8,4 Hz, 1H), 7,98 (d, J=4 Hz, 1H), 8,06 (d,

J=3 Hz, IH); MS (DCI/NH3) m/z 190 (M+H)⁺; Anal. vypočítané pre Ci₂Hi₇N₃»2HCl»0,8H2O: C, 49,59; H, 7,14; N, 14,46. Zistené: C, 49,44; H, 6,79; N, 14,29.

Príklad 3 czs-2-(6-chlór-3-pyridinyl)oktahydropyrolo[3,4-c]pyrol-hydrochlorid

Príklad 3A

7erc-butyl-cz's-5-(6-chlór-3-pyridinyl)-hexahydropyrolo[3,4-c]pyrol-2(l//)karboxylát

Produkt podľa príkladu ID (1,70 g, 8 mmol) a 2-chlór-5-jódpyridín (2,11 g, 8,8 mmol) pripravený podľa spôsobu publikovaného v (Tetrahedron Lett, (1993), 34, 7493-7496) sa spracováva podľa spôsobu z príkladu IE, čím sa získa požadovaná zlúčenina vo forme žltej pevnej látky (1,18 g, 46% výťažok). MS (DCI/NH3) m/z 324, 326 (M+H)⁺.

Príklad 3B cz£-2-(6-chlór-3-pyridinyl)oktahydropyrolo[3,4-c]pyrol-hydrochlorid

Produkt podľa príkladu 3A (360 mg, 1,11 mmol) v dichlórmetáne (20 ml) sa nechá reagovať s roztokom HCI v 1,4-dioxáne (4M, 2 ml, 8 mmol). Po 2 hodinovom miešaní pri teplote miestnosti sa zmes koncentruje za zníženého tlaku. Žlté pevné látky sa kryštalizujú zo zmesi etanolu a etylacetátu (2:1) po pridaní aktívneho uhlia, čím sa získa požadovaná zlúčenina vo forme bielej pevnej látky (198 mg, 69% výťažok). Teplota topenia 230-236°C (rozklad); *H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 3,28 (m, 4H), 3,49 (m, 4H), 3,62 (m, 2H), 7,45 (dd, 1=9,3 Hz, IH), 7,52 (d, J=9 Hz, IH), 7,90 (d, J=3 Hz, IH); MS (DCI/NH3) m/z 224/226 (M+H)⁺; Anal. vypočítané pre CnHi₄N₃Cl»HCl: C, 50,78; H, 5,81; N, 16,15. Zistené: C, 50,54; H, 5,86; N, 16,03.

Príklad 4 cz'5-2-(6-chlór-3-pyridinyl)-5-metyloktahydropyrolo[3,4-c]pyrol-dihydrochlorid

Príklad 4A czs-2-(6-chlór-3-pyridinyl)-5-metyloktahydropyrolo[3,4-c]pyrol

Produkt podľa príkladu 3A (207 mg, 0,64 mmol) sa nechá reagovať s

88% kyselinou mravčou (1,8 ml) a fbrmalínom (3,5 ml) a potom sa zahrieva pri teplote 95 °C počas 2 hodín. Roztok sa koncentruje za zníženého tlaku a výsledná pevná látka sa čistí chromatografiou (SiO₂, CH₂Cl2:MeOH:Et₂NH, 94:5:1), čím sa získa požadovaná zlúčenina (135 mg, 88% výťažok). (DCI/NH₃) m/z 23 8/240 (M+H)⁺.

Príklad 4B cz's-2-(6-chlór-3-pyridinyl)-5-metyloktahydropyrolo[3,4-c]pyrol-dihydrochIorid Produkt podľa príkladu 4A (30 mg, 0,12 mmol) v etylacetáte (2 ml) sa nechá reagovať s prebytkom zmesi HCI a 1,4-dioxánu (4M, 0,7 ml). Pridá sa ďalší etylacetát (2 ml) a po niekoľkých minútach sa pevné látky začnú oddeľovať. Zmes sa ochladí v ľade a filtruje sa, čím sa získa požadovaná zlúčenina vo forme hygroskopickej bielej pevnej látky (25 mg, 64% výťažok). ^lH NMR (CD₃OD, 300 MHz) δ 2, 92 & 2, 96 (dve s, 3H, endo a exo soli), 3,25 (m, 2H), 3,41 (m, 4H), 3,62 (m, 3H), 3,98 (m, 1H), 7,48 (m, 2H), 7,89 (t, J= 3 Hz, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 238/240 (M+H)⁺; Anal. vypočítané pre

Ci₂Hi₆N₃C1«1,8 HCI: C, 47,51; H, 5,91; N, 13,85. Zistené: C, 47,88; H, 5,81; N, 13,68.

Príklad 5 c/ď-2-(3-chinolinyl)oktahydropyrolo[3,4-c]pyrol-dihydrochlorid

Príklad 5A /erc-butyl-cz5-5-(3-chinolinyl)hexahydropyrolo[3,4-c]pyrol-2( 177)-karboxy lát

Produkt podľa príkladu ID (250 mg, 1,18 mmol) a 3-brómchinolín (270 mg, 1,3 mmol), dostupný u Aldrich Chemical Co., sa spracovávajú podľa spôsobu z príkladu IE, čím sa získa požadovaná zlúčenina (360 mg, 90% výťažok). MS (DCI/NH3) m/z 340 (M+H)⁺.

Príklad 5B czs-2-(3-chinolinyl)oktahydropyrolo[3,4-c]pyrol-dihydrochlorid

Produkt podľa príkladu 5A (360 mg, 1,06 mmol) v zmesi etylacetátu a etanolu (1:1, 20 ml) sa nechá reagovať so zmesou HCI a 1,4-dioxánu (4M, 3 ml, 12 mmol). Po 2 hodinovom miešaní pri teplote miestnosti sa zmes koncentruje za zníženého tlaku. Výsledná pevná látka kryštalizuje zo zmesi etanolu a dietyléteru, čím sa získa požadovaná zlúčenina vo forme bielej pevnej látky (198 mg, 68% výťažok). Teplota topenia > 260°C; ’H NMR (CD₃OD, 300 MHz) δ 3,38 (m, 4H), 3,70 (m, 6H), 7,69 (m, 2H), 8,08 (m, 2H), 8,15 (br s, 1H), 8,82 (d, J=3 Hz, 1H); MS (DCI/NH₃) m/z 240 (M+H)⁺; Anal. vypočítané pre Ci₅Hi₇N₃*2HC1: C, 56,88; H, 6,28; N, 13,27, Zistené: Č, 57,18; H, 6,11; N, 13,46.

Príklad 6 c/'s-2-(5-hydroxy-3-pyridinyl)oktahydropyrolo[3,4-c]pyrol-dihydrochlorid

Príklad 6A /erc-butyl-czs-5-[5-(benzyloxy)-3-pyridinyl]hexahydropyrolo[3,4-c]pyrol2(l//)-karboxylát

Produkt podľa príkladu ID (1,0 g, 4,7 mmol) a 3-(benzyloxy)-5brómpyridín (1,37 g, 5,2 mmol), pripravený podľa (US 5,733,912), sa spracováva podľa spôsobu z príkladu IE, čím sa získa požadovaná zlúčenina vo forme pevnej látky (1,5 g, 81% výťažok). MS (DCI/NH₃) m/z 396 (M+H)⁺.

Príklad 6B /erc-butyl-cz\s-5-(5-hydroxy-3-pyridinyl)hexahydropyrolo[3,4-c]pyrol-2( 1/7)karboxylát

Produkt podľa príkladu 6A (1,3 g, 3,8 mmol) v 2-propanole (100 ml) sa nechá reagovať s 10% Pd/C (0,65 g) a potom sa mieša pod atmosférou vodíka (4 atm) pri teplote miestnosti počas 18 hodín. Katalyzátor sa odstráni filtráciou a filtrát sa koncentruje za zníženého tlaku. Zvyšok sa trituruje minimálnym množstvom etylacetátu a filtruje sa, čím sa získa požadovaná zlúčenina vo forme pevnej látky (0,76 g, 66% výťažok). ’H NMR (CD₃OD, 300 MHz) δ 3,05 (m, 2H), 3,20 (dd, J=10,5 Hz, 2H), 3,28 (m, 2H), 3,51 (dd, J=10,7 Hz, 2H), 3,64 (m, 2H), 6,42 (t, J=3 Hz, 1H), 7,40 (d, J=3 Hz, 1H), 7,43 (d, >3 Hz, 1H).

Príklad 6C

Cíí-2-(5-hydroxy-3-pyridinyl)oktahydropyrolo[3,4-c]pyrol-dihydrochlorid

Produkt podľa príkladu 6B (150 mg, 0,49 mmol) v zmesi etylacetátu a metanolu (1:2, 15 ml) sa nechá reagovať so zmesou HCl a 1,4-dioxánu (4M, 1 ml, 4 mmol). Zmes sa mieša pri teplote miestnosti cez noc a potom sa ochladí v ľade na dosiahnutie úplnej precipitácie. Zmes sa filtruje, čím sa získa požadovaná zlúčenina vo forme bielej pevnej látky (136 mg, 99% výťažok). ’H NMR (CD₃OD, 300 ΜΗζ) δ 3,30 (m, 4H), 3,51 (dd, >10,3 Hz, 2H), 3,60 (m, 4H), 7,06 (t, >3 Hz, 1H), 7,62 (d, J=3 Hz, 1H), 7,69 (d, J=3 Hz, 1H); MS ľ

(DCI/NH3) m/z 206 (M+H)⁺; Anal. vypočítané pre CnHi5N₃O2HCl*0,5 H₂O: C, 46,01; H, 6,32; N, 14,63. Zistené: C, 46,29; H, 6,49; N, 14,33.

Príklad 7 c/s-2-(5-metoxy-3-pyridiny 1) oktahy dropy rol o [3,4-c]pyrol-dihy dro chlorid

Príklad 7A

3-bróm-5-metoxy pyr idin

Roztok metanolu (180 ml) sa nechá po častiach reagovať so sodíkovými guľôčkami (4,7 g, 0,20 mol), zahusťuje sa do sucha, azeotropuje s toluénom (100 ml) a potom sa koncentruje za zníženého tlaku. Metoxid sodný ý suchom DMF (130 ml) sa nechá reagovať s 3,5-dibrómpyridínom (32 g, 135 mmol), z Avocado Chemicals. Po zahrievaní pri teplote 70 °C počas 4 hodín sa zmes naleje do zmesi ľadu a vody (300 g) a filtruje sa. Filtračný koláč sa suší za zníženého tlaku, čím sa získa požadovaná zlúčenina (15,6 g, 62% výťažok). MS (DCI/NH3) m/z 188/190 (M+H)⁺.

Príklad 7B /erc-butyl-c/s-5-(5-metoxy-3-pyrÍdinyl)hexahydropyrolo[3,4-c]pyrol-2(lŕ/)karboxylát

Produkt podľa príkladu 1D (300 mg, 1,4 mmol) a produkt podľa príkladu 7A (290 mg, 1,5 mmol) sa spracovávajú podľa spôsobu z príkladu 1E, čím sa získa požadovaná zlúčenina (310 mg, 69% výťažok). MS (DCI/NH₃) m/z 320 (M+H)⁺.

Príklad 7C cí'5-2-(5-metoxy-3-pyridinyl)oktahydropyrolo[3,4-c]pyrol-dihydrochlorid

Produkt podľa príkladu 7B (310 mg, 0,97 mmol) sa spracováva podľa spôsobu z príkladu 5B, čím sa získa požadovaná zlúčenina vo forme bielej kryštalickej pevnej látky (150 mg, 53% výťažok). ‘HNMR (CD₃OD, 300 MHz) δ 3,32 (m, 4H), 3,58 (dd, J=10,3 Hz, 2H), 3,63 (m, 4H), 4,00 (s, 3H), 7,21 (t, J=3 Hz, 1H), 7,78 (d, J=3 Hz, 1H), 7,85 (d, J= 3 Hz, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 220 (M+H)⁺; Anal. vypočítané pre Ci₂Hi₇N₃O₂»HCl: C, 49,33; H, 6,55; N, 14,38. Zistené: C, 49,06; H, 6,48; N, 14,19.

Príklad 8 c/s-2-(5-etoxy-3-pyridinyl)oktahydropyrolo[3,4-c]pyrol-dihydrochlorid

Príklad 8A

3-bróm-5-etoxy pyridi n

Etanol a 3,5-dibrómpyridín sa spracovávajú podľa spôsobu z príkladu 7A, čím sa získa požadovaná zlúčenina (69% výťažok). MS (DCI/NH3) m/z 202/204 (M+H)⁺.

Príklad 8B /erc-butyl-c/s-5-(5-etoxy-3-pyridín)hexahydropyrolo[3,4-c]pyrol-2(l/7)karboxylát

Produkt podľa príkladu ID (600 mg, 2,8 mmol) a produkt podľa príkladu 8A (625 mg, 3,1 mmol) sa spracovávajú podľa spôsobu z príkladu 1E, čím sa získa požadovaná zlúčenina (600 mg, 64% výťažok). MS (DCI/NH3) m/z 334 (M+H)⁴’.

Príklad 8C ¢/5-2-(5 - etoxy-3-pyri d inyl)oktahydropyrolo[3,4-c]p y rol-dihy dro chlorid

Produkt podľa príkladu 8B (600 mg, 1,8 mmol) v zmesi etylacetátu a etanolu (3:1, 20 ml) sa nechá reagovať so zmesou HCl a 1,4-dioxánu (4M, 3 ml, 12 mmol). Po 1,5 hodinovom zahrievaní pri refluxe sa zmes ochladí v ľade a filtruje sa, čím sa získa požadovaná zlúčenina vo forme bielej kryštalickej látky (435 mg, 79% výťažok). Teplota topenia 226-227°C; NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 1,57 (t, J=7 Hz, 3H), 3,30 (m, 4H), 3,55 (dd, J=10,3 Hz, 2H), 3,61 (m, 4H), 4,25 (q, J=7 Hz, 2H), 7,19 (t, J=3 Hz, IH), 7,78 (d, J=3 Hz, IH), 7,84 (d, J=3 Hz, IH); MS (DCI/NH3) m/z 234 (M+H)⁺; Anál. vypočítané pre Ci₃Hi₉N₃O*2HCl«0,5 H₂O: C, 49,53; H, 7,03; N, 13,33. Zistené: C, 49,37; H, 6,90; N, 13,35.

Príklad 9 semi(fumarát) c/5-2-(5-propoxy-3-pyridinyl)oktahydropyrolo[3,4-c]pyrolu

Príklad 9A

3-bróm-5-propoxy pyridín «-Propanol a 3,5-dibrómpyridín sa spracovávajú podľa spôsobu z príkladu 7A s výnimkou toho, že doba zahrievania sa predĺži na 4 hodiny. Reakčná zmes sa naleje do zmesi ľadu a vody, extrahuje etyléterom a koncentruje za zníženého tlaku. Zvyšok sa čistí na silikagéli (hexány·. etylacetát, 8:2), čím sa získa požadovaná zlúčenina vo forme bezfarebného oleja (25% výťažok). MS (DCI/NH3) m/z 216/218 (M+H)⁺.

Príklad 9B /erč?-butyl-c/5-5-(5-propoxy-3-pyridinyl)hexahydropyrolo[3,4-c]pyrol-2(l//)karboxylát

Produkt podľa príkladu ID (300 mg, 1,4 mmol) a produkt podľa príkladu 9A (333 mg, 1,5 mmol) sa spracovávajú podľa spôsobu z príkladu IE, čím sa získa požadovaná zlúčenina (130 mg, 27% výťažok). MS (DCI/NH3) m/z 348 (M+H)⁺.

Príklad 9C semi(fumarát) c/s-3-(5-propyloxy-3-pyridín)-3,7-diazabicyklo[3.3.0]oktánu

Produkt podľa príkladu 9B (130 mg, 0,38 mmol) v etylacetáte (8 ml) a etanole (2 ml) sa nechá reagovať so zmesou HCI a 1,4-dioxánu (4M, 1 ml, 1 mmol). Po 3 hodinovom zahrievaní pri refluxe sa zmes koncentruje za zníženého tlaku, čím sa získa hygroskopický olej, ktorý sa nanesie na silikagél a eluuje zmesou CH₂Cl₂:EtOH:NH₄OH (96:3:0,5), čím sa získa voľná báza (70 mg), ktorá sa v zmesi etylacetátu (8 ml) a metanolu (1 ml) nechá po kvapkách reagovať s roztokom kyseliny fumárovej (34 mg, 1 ekviv.) v metanole (1,2 ml). Roztok sa zriedi dietyléterom a kryštalizuje sa. Zmes sa filtruje a filtračný koláč sa suší za zníženého tlaku, čím sa získa požadovaná zlúčenina (50 mg, 31% výťažok). NMR (CD₃OD, 300 MHz) δ 1,06 (t, J=7 Hz, 3H), 1,81 (m, 2H), 3,20 (m, 4H), 3,40 (m, 4H), 3,54 (m, 2H), 3,99 (t, J=7 Hz, 2H), 6,65 (s, IH), 6,68 (t, J=3 Hz, 1H), 7,62 (m, 2H); MS (DCI/NH₃) m/z 248 (M+H)⁺; Anal. vypočítané pre Ci₄H₂iN3O*0,5 C₄H₄O₄: C, 62,93; H, 7,59; N, 13,76. Zistené: C, 62,81; H, 7,57; N, 13,99.

Príklad 10 c/s-2-(6-chlór-5-metoxy-3-pyridinyl)oktahydropyrolo[3,4-c]pyroldihydrochlorid

Príklad 10A

3-bróm-5-hydroxy pyridí n

3-(Benzyloxy)-5-brómpyridín (15,0 g, 56,8 mmol), pripravený podľa spôsobu publikovaného v (US 5,733,912), v zmesi 30% HBr a octovej kyseliny (200 ml) sa mieša pri teplote miestnosti počas 16 hodín. Reakčná zmes sa zriedi dietyléterom (500 ml) a výsledná biela pevná látka (12,9 g) sa izoluje filtráciou. Pevné látky v metanole (300 ml) sa nechajú reagovať s koncentrovaným NH₄0H (50 ml). Po 12 hodinovom miešaní pri teplote miestnosti sa reakčná zmes koncentruje za zníženého tlaku, čím sa získa požadovaná zlúčenina vo forme bielej pevnej látky (9,8 g, 89%). MS (DCI/NH3) m/e 174/176 (M+H)⁺.

Príklad 10B

5-bróm-2-chlór-3-hydroxypyridín

Produkt podľa príkladu 10A (9,8g, 56, 3 mmol) sa nechá reagovať s vodným roztokom NaOCl (35 ml 10% roztoku), vodou (100 ml) a NaOH (2,40 g, 100 mmol). Reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 16 hodín, zháša sa kyselinou octovou (5 ml) a potom sa extrahuje etylacetátom (500 ml). Organická fáza sa suší (MgSO4) a koncentruje za zníženého tlaku. Zvyšok sa čistí na S1O2 (3% MeOH/CH₂Cl₂), čím sa získa požadovaná zlúčenina vo forme žltej pevnej látky (11,20 g, 96%). MS (DCI/NH3) m/e 208, 210 (M+H)⁺.

Príklad 10C

5-bróm-2-chlór-3-metoxy pyridín

Suspenzia hydridu sodného (181 mg, 7,5 mmol) v suchom DMF (30 ml) a dietyléteri (6 ml) sa nechá reagovať s produktom podľa príkladu 10B (1,2 g, 5,8 mmol) v dietyléteri (5 ml). Po hodinovom miešaní pri teplote miestnosti 30 minút sa reakčná zmes nechá reagovať s roztokom jódmetánu (1,06 g, 7,5 mmol) v dietyléteri (3 ml) a v miešaní sa pokračuje o 30 minút dlhšie. Reakcia sa zháša vodou (20 ml), extrahuje dietyléterom (100 ml), suší (MgSCU) a koncentruje za zníženého tlaku. Zvyšok sa čistí na SiO₂ (etylacetát:hexán, 1:4), čím sa získa požadovaná zlúčenina vo forme bezfarebného oleja (0,83 g, 65% výťažok). MS (DCI/NH3) m/z 222/224/226 (M+H)⁺.

Príklad 10D íerc-butyl-c/5-5-(6-chlór-5-metoxy-3-pyridinyl)hexahydropyrolo[3,4-c]pyrol2( l//)-karboxylát

Produkt podľa príkladu ID (864 mg, 4,1 mmol) a produkt podľa príkladu 10C (1,0 g, 4,5 mmol) sa spracovávajú podľa spôsobu z príkladu IE, čím sa získa požadovaná zlúčenina (480 mg, 34% výťažok). MS (DCI/NH3) m/z 354/356 (M+H) ⁺ .

Príklad 10E cz'5^,-2-(6-chlór-5-met oxy-3-pyr idiny l)oktahy dropy rolo [3,4-c] pyr oldihydrochlorid

Produkt podľa príkladu 10D (480 mg, 1,36 mmol) sa spracováva podľa spôsobu z príkladu 5B, čím sa získa požadovaná zlúčenina vo forme bielej pevnej látky (325 mg, 73%). ‘H NMR (CD₃OD, 300 MHz) δ 3,28 (m, 4H), 3,51 (m, 4H), 3,63 (m, 2H), 3,98 (s, 3H), 6,96 (d, J=3 Hz, 1H), 7,47 (d, J=3 Hz, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 254/256 (M+H)⁺; Anál. vypočítané pre

Ci₂Hi₆N₃OC1«2HC1: C, 44,12; H, 5,55; N, 12,86. Zistené: C, 44,01; H, 5,69; N, 12,72.

Príklad 11 czs-2-(6-chlór-5-metyl-3-pyridinyl)oktahydropyrolo[3,4-c]pyrol-dihydrochlorid

Príklad 11A

5-bróm-2-hydroxy-3-metylpyridín

2-Amino-5-bróm-3-metylpyridín (5,0 g, 26,7 mmol) v 2,6M H₂SO4 (70 ml) sa nechá reagovať s nitritom sodným (5,0 g, 72, 5 mmol) vo vode (10 ml) po kvapkách pri teplote 0 °C. Zmes sa nechá ohriať na teplotu miestnosti a mieša sa počas 1,5 hodiny. Zmes sa filtruje a filtračný koláč sa premyje studenou vodou. Filtračný koláč sa rozpustí v dichlórmetáne (100 ml), suší sa (MgSCb) a koncentruje, čím sa získa požadovaná zlúčenina (4,2 g, 84% výťažok). MS (DCI/NH₃) m/z 188/190 (M+H)⁺.

Príklad 11B

5-bróm-2-chlór-3-metylpyridín

Produkt podľa príkladu 11A (4,1 g, 221, 8 mmol) v DMF (40 ml) sa nechá reagovať s oxychloridom fosforečným (10 g, 65,4 mmol) po kvapkách pri teplote 0 °C. Po 2 hodinách zahrievania pri teplote 120 °C sa zmes ochladí a naleje do zmesi ľadu a vody. Zmes sa zalkalizuje s NH4OH, filtruje sa a filtračný koláč sa premyje ľadovou vodou. Vzniknutá pevná látka sa rozpustí v dichlórmetáne (100 ml), premyje sa soľankou, suší (MgSCb), roztok sa filtruje cez vrstvu silikagélu s dichlórmetánom a filtrát sa koncentruje, čím sa získa požadovaná zlúčenina vo forme bielej pevnej látky (3,48 g, 78% výťažok): ’H NMR (CDC1₃, 300 MHz) δ 2,39 (s, 3H), 7,70 (m, 1H), 8,31, d, J=3 Hz, 1H).

PríkladllC /erc-butyl-c/s-5-(6-chlór-5-metyl-3-pyridinyl)hexahydropyrolo[3,4-c]pyrol2(l//)-l-karboxylát

Produkt podľa príkladu ID (320 mg, 1,5 mmol) a produkt podľa príkladu 11B (340 mg, 1,7 mmol) sa spracovávajú podľa spôsobu z príkladu IE, čím sa získa požadovaná zlúčenina (190 mg, 37% výťažok). MS (DCI/NH3) m/z 338/340 (M+H)⁺.

Príklad 1 ID c/5-2-(6-chlór-5-metyl-3-pyridinyl)oktahydropyrolo[3,4-c]pyrol-dihydrochlorid

Produkt podľa príkladu 11C (190 mg, 0,56 mmol) sa spracováva podľa spôsobu z príkladu 8C, čím sa získa, po kryštalizácii zo zmesi etylacetátu a metanolu, požadovaná zlúčenina (135 mg, 77% výťažok), NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 2,42 (s, 3H), 3,28 (m, 4H), 3,50 (m, 4H), 3,62 (m, 2H), 7,46 (br s, 1H), 7,78 (br d, J=3 Hz, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 338/340 (M+H)⁺; Anál. vypočítané pre C12H16N3CH2 HCl: C, 46,40; H, 5,84; N, 13,53. Zistené: C, 46,55; H, 5,93; N, 13,54.

Príklad 12 cis-2-[5-(2,2,2-trifluóretoxy)-3-pyr idinyl] oktahydropyrolo [3,4-c]pyroldihydrochlorid

Príklad 12A

3-bróm-5-(2,2,2-trifluóretoxy)pyridín

2,2,2-Trifluóretanol a 3,5-dibrómpyridín sa spracovávajú podľa spôsobu z príkladu 7A s výnimkou toho, že doba zahrievania sa predĺži na 20 hodín pri 100 °C. Reakcia sa zháša naliatím do zmesi ľadu a vody, extrahuje sa etyléterom a koncentruje. Zvyšok sa čistí na silikagéli (hexány:etylacetát, 8:2), čím sa získa požadovaná zlúčenina vo forme bezfarebného oleja (70% výťažok). MS (DCI/NH3) m/z 256/258 (M+H)⁺.

Príklad 12B

Zerc-butyl-czs-5-[5-(2,2,2-trifluóretoxy)-3-pyridinyl]hexahydropyrolo[3,4c]pyrol-2(l//)karboxylát

Produkt podľa príkladu 1D (300 mg, 1,4 mmol) a produkt podľa príkladu 12A (397 mg, 1,5 mmol) sa spracovávajú podľa spôsobu z príkladu 1E, čím sa získa požadovaná zlúčenina (480 mg, 88% výťažok).

Príklad 12C cz'5-2-[ 5-(2,2,2-trifluóretoxy)-3-pyri d iny í] oktahydropyrolo [3,4-c]pyroldihydrochlorid

Produkt podľa príkladu 12B (480 mg, 1,24 mmol) sa spracováva podľa spôsobu z príkladu 8C, čím sa získa, po kryštalizácii zo zmesi etylacetátu a metanolu, požadovaná zlúčenina (240 mg, 54% výťažok). Teplota topenia 233234 °C (rozklad); ³H NMR (CD₃OD, 300 MHz) δ 3,32 (m, 4H), 3,63 (m, 6H), 4,85 (q, J=8 Hz, 2H), 7,34 (t, J=3 Hz, 1H), 7,89 (d, J=3 Hz, 1H), 7,97 (d, J=3 Hz, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 288 (M+H)⁺; Anal. vypočítané pre

Ci3H₁₆N3OF₃«2HCl: C, 43,35; H, 5,04; N, 11,67. Zistené: C, 43,27; H, 5,23; N, 11,46.

Príklad 13 cis-5-(6-chlór-3-pyri di ny l)oktahy dropy rolo [3,4-ô] pyrol-hy drochlorid

Príklad 13A czs-l-benzyl-5-(6-chlór-3-pyridinyl)oktahydropyrolo[3,4-ú]pyrol c/'s-l-Benzyloktahydropyrolo[3,4-ž>]pyrol (500 mg, 2,48 mmol), pripravený podľa spôsobu publikovaného v (US 5071999), a 2-chlór-5jódpyridín (643 mg, 2,69 mmol), pripravený podľa spôsobu publikovaného v (Tetrahedron Letí, (1993), 34, 7493-7496), sa spracovávajú podľa spôsobu z príkladu 1E, čím sa získa požadovaná zlúčenina vo forme hnedej pevnej látky (508 mg, 65% výťažok). MS (DCI/NH3) m/z 314, 316 (M+H)⁺.

Príklad 13B c/s-7-(6-chlór-3-pyridinyl)-2,7-diazabicyklo[3.3.0] oktán

Produkt podľa príkladu 13A (506 mg, 1,62 mmol) v chloroforme (10 ml) sa nechá reagovať s 1-chlóretylchloroformiátom (Aldrich; 1,35 ml, 12,5 mmol) pri teplote miestnosti počas 15 minút a potom sa zahrieva pri refluxe počas 1 hodiny. Zmes sa koncentruje za zníženého tlaku a zvyšok sa mieša s metanolom (10 ml) počas 60 hodín. Po koncentrácii roztoku za zníženého tlaku sa zvyšok čistí chromatografiou (S1O2, 95:5:0,5 CH2Cl2:MeOH:NH₄OH), čím sa získa požadovaná zlúčenina vo forme oleja, ktorý státím stuhne (222 mg, 61% výťažok). MS (DCI/NH3) m/z 224, 226 (M+H)⁺.

Príklad 13C cis-5-(6-chlór-3-pyri d i nyl)oktahydropyrolo [3,4-Z>] pyrol-hydrochlorid

Produkt podľa príkladu 13B (202 mg, 0,906 mmol) sa nechá reagovať s roztokom HCl v 1,4-dioxáne (Aldrich; 4 M, 240 μΐ, 0,96 mmol) podľa spôsobu z príkladu IF, čím sa získa požadovaná zlúčenina vo forme bielej pevnej látky (151 mg, 64% výťažok), *H NMR (CD₃OD, 300 MHz) δ 2,05 (m, 1Η), 2,36 (m, 1H), 3,37 (m, 6H), 3,86 (d, J= 12 Hz, 1H), 4,42 (t, J=6 Hz, 1H), 7,23 (dd, J=9,3 Hz, 1H), 7,29 (d, J=9 Hz, 1H), 7,83 (d, J=3 Hz, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 224, 226 (M+H)⁺; Anal. vypočítané pre CuH,₄C1N3»HC1: C, 50,78; H, 5,81; N, 16,15. Zistené: C, 50,73; H, 5,86; N, 16,12.

Príklad 14 (3aR,6aR)-5-(6-chlór-3-pyridinyl)oktahydropyrolo[3,4-Ä]pyrol-dihydrochlorid

Príklad 14A ety 1-{[(1 R]-1-fény letyl] am i no} acetát

Etyl-brómacetát (4,14 g; 24,8 mmol) sa nechá reagovať s (R)-ctmetylbenzylamínom (3 g, 24,8 mmol) a etyldiizopropylamínom (3,2 g; 24,8 mmol) v toluéne (100 ml). Po 18 hodinovom zahrievaní pri refluxe sa zmes ochladí na teplotu miestnosti a koncentruje sa za zníženého tlaku. Zvyšok sa čistí zrýchlenou chromatografiou (S1O2, 20% etylacetát/pentán), čím sa získa požadovaná zlúčenina (3,2 g, 63% výťažok). MS (DCI/NH3) m/z 208 (M+H)⁺.

Príklad 14B {[(lR)-l-fenyletyl]amino}octová kyselina

Produkt podľa príkladu 14A (4,5 g; 15, 6 mmol) vo vode (100 ml) sa zahrieva pri refluxe počas 18 hodín. Zmes sa ochladí na teplotu 30 °C a koncentruje sa za zníženého tlaku, čím sa získa požadovaná zlúčeniny vo forme bielej pevnej látky (2,7 g; 80% výťažok). MS (DCI/NH₃) m/z 180 (M+H)⁺.

Príklad 14C ety 1-cí'y-1-[(1 R)-1-fény lety l]hexahydropyrolo[3,4-Z>] pyr ol-5(l//)-kar boxy lát

Produkt podľa príkladu 14B (27,5 g, 154 mmol) a etylalyl-(2oxoetyl)karbamát (26,3 g, 154 mmol), pripravený podľa spôsobu publikovaného v (US 5071999), v toluéne (500 ml) sa zahrieva pri refluxe počas 17 hodín. Rozpúšťadlo sa odparuje za zníženého tlaku, čím sa získa surový produkt (45 g) takmer ako zmes (1:1) diastereoizomérov, ktoré sa izolujú zrýchlenou chromatografiou na stĺpci silikagélu v mobilnej fáze 30% etylacetátu v pentáne.

Rýchlejší diastereomér sa získa ako tuhý sirup (Rf - 0,42, pentán:etylacetát (3:7) 17 g, 38% výťažok). Absolútna konfigurácia sa stanoví ako (R,R) rontgenovou difrakciou podľa spôsobu z príkladu 14E. MS (DCI/NH3) m/z 289 (M+H)⁺.

Pomalší diastereomér sa získa ako tuhý sirup (Rf = 0,21, pentán:etylacetát (3:7) 17,8 g, 40% výťažok). Absolútna konfigurácia sa stanoví ako (S,S) rontgenovou difrakciou podľa spôsobu z príkladu 15B. MS (DCI/NH3) m/z 289 (M+H)⁺.

Príklad 14D (3 aR,6aR)-l-[(lR)-l-fenyletyl]oktahy dropy rolo[3,4-Z>] pyrol

Rýchlejší diastereomér podľa príkladu 14C (17 g, 59,0 mmol) v kyseline chlorovodíkovej (12N, 200 ml) sa zahrieva v olejovom kúpeli pri teplote 120 °C počas 20 hodín. Zmes sa ochladí na teplotu 20 °C a koncentruje sa za zníženého tlaku na odstránenie prebytku HCl. Zvyšok sa vytrepe v 10% Na₂CO₃(100 ml) a extrahuje CH₂C1₂ (3 x 200 ml). Organické vrstvy sa spoja, premyjú soľankou, sušia (Na₂CO₃) a koncentrujú. Zvyšok sa čistí chromatografiou (SiO₂, eluuje zmesou CH₂Cl₂:MeOH:NH4OH; 90:10:1), čím sa získa požadovaná zlúčenina vo forme nahnedlého oleja (11,4 g, 89% výťažok). MS (DCI/NHa) m/z 217 (M+H)⁺.

Príklad 14E (3aR,6aR)-5-[(4-nitrofenyl)sulfonyl]-l-[(lR)-l-fenyletyloktahydropyrolo[3,4ójpyrol

Produkt podľa príkladu 14D sa spracováva podľa spôsobu z príkladu 15B, čím sa získa požadovaná zlúčenina. Absolútna konfigurácia sa stanoví ako (R, R) róntgenovou štruktúrnou analýzou podľa spôsobu z príkladu 15B.

Príklad 14F (3aR,6aR)-l-[(lR)-l-fenyletyl]-5-(trifluóracetyl)oktahydropyrolo[3,4-Z>]pyrol

Produkt podľa príkladu 14D (11,3 g, 52 mmol) a trietylamín (6,8 g, 68 mmol) v bezvodom THF (200 ml) pri teplote 0 - 5°C sa nechá po kvapkách reagovať s anhydridom trifluóroctovej kyseliny (25, 2 g, 63 mmol). Reakčná zmes sa cez noc nechá ohriať na teplotu miestnosti. THF sa odstráni za zníženého tlaku a nahradí sa s CH2CI2 (200 ml). Metylénchlorid sa premyje soľankou, suší sa (MgSO₄) a koncentruje. Zvyšok sa čistí chromatografiou (S1O2, mobilnou fázou 5-15% etylacetát/hexány), čím sa získa požadovaná zlúčenina vo forme svetložltého oleja (13,7 g, 84% výťažok). MS (DCI/NH3) m/z 313 (M+H)⁺.

Príklad 14G terc-butyl-(3aR,6aR)-5-(trifluóracetyl)hexahydropyrolo[3,4-Z>]pyrol-l(2//)karboxylát

Produkt podľa príkladu 14F (11,2 g; 35,8 mmol) a di-Zerc-butyldikarbonát (8,58 g, 39,4 mmol) v metanole (400 ml) sa nechá reagovať s 10% Pd/C (0,6 g). Zmes sa mieša pod atmosférou vodíka (4 atm) pri teplote 25 °C počas 18 hodín. Po filtrácii sa roztok koncentruje za zníženého tlaku a zvyšok sa čistí chromatografiou (S1O2, 2:1 etylacetát:hexány), čím sa získa požadovaná zlúčenina vo forme kryštalickej pevnej látky (9,88 g, 89% výťažok). MS (DCI/NH3) m/z 326 (M+NH₄)⁺.

Príklad 14H /erc-butyl-(3aR,6aR)-hexahydropyrolo[3,4-6]pyrol-l-(2ŕ/)-karboxylát

Produkt podľa príkladu 14G (9,88 g, 32 mmol) v metanole (200 ml) a vode (40 ml) sa nechá reagovať s pevným uhličitanom draselným (4,86 g; 35 mmol). Po 18 hodinovom miešaní pri teplote 20 °C sa rozpúšťadlo odstráni za zníženého tlaku. Zvyšok sa azeotropuje etylacetátom (2 x 50 ml) a nakoniec toluénom (100 ml). Suchý prášok sa mieša v zmesi 20% MeOH v CH2CI2 (100 ml), filtruje sa a filtračný koláč sa premyje zmesou 20% MeOH v CH2CI2 (100 ml). Filtrát sa koncentruje, čím sa získa požadovaná zlúčenina vo forme bielej pevnej látky. MS (DCI/NH3) m/z 213 (M+H)⁺.

Príklad 141 /erc-butyl-(3aR,6aR)-5-(6-chlór-3-pyridinyl)hexahydropyrolo[3,4-Z>]pyroll(2//)-karboxylát

Produkt podľa príkladu 14H (2 g, 4,9 mmol) a 2-chlór-5-jódpyridín (1,55 g, 6,5 mmol) sa spracovávajú podľa spôsobu z príkladu 1E s výnimkou toho, že sa použije väčšie množstvo /erc-butoxidu sodného (1,24 g, 12,9 mmol). Surový produkt sa čistí chromatografiou (S1O2, 20% etylacetát v pentáne), čím sa získa požadovaná zlúčenina (600 mg, 38% výťažok). MS (DCI/NH3) m/z 324/326 (M+H)⁺.

Príklad 14J (3aR,6aR)-5-(6-chlór-3-pyridinyl)oktahydropyrolo[3,4-Z>]pyrol-dihydrochlorid

Produkt podľa príkladu 141 (211 mg, 0,65 mmol) v etanole (5 ml) sa nechá reagovať s HCI v 1,4-dioxáne (4M, 2 ml, 8 mmol). Po 4 hodinovom miešaní pri teplote miestnosti sa roztok koncentruje za zníženého tlaku a zvyšok kryštalizuje zo zmesi etanolu a etylacetátu (1:5), čím sa získa požadovaná zlúčenina vo forme bielej pevnej látky (165 mg, 85% výťažok). ^!H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 2,05 (m, 1H), 2,35 (m, 1H), 3,4 (m, 6H), 3,89 (dd, J=12, 1,5 Hz, 1H), 4,45 (t, J=6 Hz, 1H), 7,36 (dd, J=9,3 Hz, 1H), 7,45 (d, J=9 Hz, 1H), 7,9 (d, J=3 Hz, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 224/226 (M+H)⁺; Anal.

vypočítané pre C, iH₁₄C1N₃*2HC1: C, 44,48; H, 5,39; N, 14,15. Zistené: C, 44,18; H, 5,35; N, 14,05.

Príklad 15 (3 aS,6aS)-5-(6-chlór-3-pyri d iny l)oktahydropyrolo [3,4-ú]pyrol-di hydrochlorid

Príklad 15A (3aS,6aS)-l-[(lR)-l-fenyletyl]oktahydropyrolo[3,4-Z>]pyrol

Pomalší diastereomér podľa príkladu 14C sa spracováva podľa spôsobu z príkladu 14D, čím sa získa požadovaná zlúčenina vo forme nahnedlého oleja (11,3 g, 76% výťažok). MS (DCI/NH₃) m/z 217 (M+H)⁺.

Príklad 15B (3 aS, 6 aS)-5-[(4-nitrofenyl) sulfonyl]-l-(1 R)-1-fény letyl joktahydropyr olo [3,4újpyrol

Produkt podľa príkladu 15A (148 mg, 0,68 mmol) a trietylamín (0,15 ml, 1,08 mmol) v dichlórmetáne (5 ml) pri teplote 0 °C sa nechá reagovať so 4-nitrobenzénsulfonylchloridom (166 mg, 0,75 mmol) v dichlórmetáne (2 ml) v priebehu 1 minúty. Reakčná zmes sa nechá ohriať na teplotu miestnosti. Po 1 hodine sa zmes zriedi dichlórmetánom (20 ml) a premyje sa 5% NaHCO₃ (10 ml), soľankou (10 ml), suší sa (MgSO₄) a koncentruje za zníženého tlaku, čím sa získa požadovaná zlúčenina vo forme svetložltej pevnej látky (270 mg, 98%). Vhodné monokryštály pre róntgenoštruktúrnu analýzu sa získajú pomalým odparovaním z etylacetátového roztoku. Dáta: mol. hmotn. - 401,48, C₂oH₂₃N₃0₄S, rozmery kryštálu 0,60 x 0,10 x 0,10 mm, ortorombická, P2i2i2i (#19), a = 5,4031 (5), b = 16,168 (2), c = 22,687 (2) Á, V=1981, 8 (3) Á³, Z=4, •3 V · r t · · v · z

Dyyp ^— 1,345 g/cm' , Kryštalografické dáta boli získané pri Mo K α žiarení (λ = 0,71069): Doladenie štruktúry bolo uskutočnené metódou najmenších štvorcov s plnou matricou 253 parametrov na 2005 reflexií s I > 3, 00 σ (I), čím sa získa R = 0,117, Rw = 0,123.

Príklad 15C (3aS,6aS)-l-[(lR)-l-fenyletyl]-5-(trifluóracetyl)oktahydropyrolo[3,4-ú]pyrol

Produkt podľa príkladu 15A (11,3 g, 52 mmol) sa spracováva podľa spôsobu z príkladu 14F, čím sa získa požadovaná zlúčenina (11,2 g, 69% výťažok). MS (DCI/NH₃) m/z 313 (M+H)⁺.

Príklad 15D ŕerc-butyl-(3aS,6aS)-5-(trifluóracetyl)hexahydropyrolo[3,4-Z>]pyrol-l(2//)karboxylát

Produkt podľa príkladu 15C sa spracováva podľa spôsobu z príkladu 14G, čím sa získa požadovaná zlúčenina (97% výťažok). MS (DCI/NH3) m/z 326 (M+NH₄)⁺.

Príklad 15E /erc-butyl-(3aS,6aS)-hexahydropyrolo[3,4-Z?]pyrol-l(27í)-karboxylát

Produkt podľa príkladu 15D sa spracováva podľa spôsobu z príkladu 14H, čím sa získa požadovaná zlúčenina.

Príklad 15F /erc-butyl-(3aS,6aS)-5-(6-chlór-3-pyridinyl)hexahydropyrolo[3,4-ó]pyroll(2//)karboxylát

Produkt podľa príkladu 15E sa spracováva podľa spôsobu z príkladu 141, čím sa získa požadovaná zlúčenina (49% výťažok). MS (DCI/NH3) m/z 324/326 (M+H)⁺.

Príklad 15G (3 aS, 6 aS)-5-(6-chlór-3-py r id iny l)oktahydropyrolo [3,4-0] pyrol-di hydrochlorid

Produkt podľa príkladu 15F sa spracováva podľa spôsobu z príkladu 14J, čím sa získa požadovaná zlúčenina (45% výťažok). *H NMR (CD₃OD, 300 MHz) δ 2,05 (m, 1H), 2,35 (m, 1H), 3,4 (m, 6H), 3,89 (d, J=12 Hz, 1H), 4,45 (t, J=6 Hz, 1H), 7,4 (m, 2H), 7,9 (d, J=3 Hz, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 224 (M+H)⁺; Anal. vypočítané pre ChH₁₄C1N₃»1,7 HCI: C, 46,19; H, 5,59; N, 14,69. Zistené: C, 46,27; H, 5,66; N, 14,70.

Príklad 16 cz5-1 -(6-chlór-3-pyri d i ny l)oktahy dropyro Ιο [3,4-Z>] pyro 1-hydro chlorid

Príklad 16A /erc-butyl-cz's-l-(6-chlór-3-pyridinyl)hexahydropyrolo[3,4-/>]pyrol-5(l//)karboxylát /ez-c-Butyl-cz's-hexahydropyrolo[3,4-/)]pyrol-5(l//)-karboxylát (5 50 mg, 2,60 mmol), pripravený podľa spôsobu publikovaného v (US 5071999), a 2cblór-5-jódpyridín (660 mg, 2,76 mmol), pripravený podľa spôsobu publikovaného v (Tetrahedron Lett, (1993), 34, 7493-7496), sa spracovávajú podľa spôsobu z príkladu 1E, čím sa získa požadovaná zlúčenina vo forme hnedej peny (750 mg, 89% výťažok). MS (DCI/NH₃) m/z 324, 326 (M+H)⁺.

Príklad 16B czs-l-(6-chlór-3-pyridinyl)oktahydropyrolo[3,4-Z>]pyrol

Produkt podľa príkladu 16A (745 mg, 2,31 mmol) v dichlórmetáne (10 ml) sa ochladí na teplotu 0 °C a nechá sa reagovať s trifluóroctovou kyselinou (10 ml). Zmes sa mieša počas 5 minút, nechá sa ohriať na teplotu miestnosti a mieša sa počas 2 hodín. Zmes sa odparuje za zníženého tlaku a zvyšok sa čistí chromatografiou (SiO₂, 95:5:0,5 CH₂Cl2:MeOH:NH₄OH), čím sa získa požadovaná zlúčenina vo forme žltého oleja (384 mg, 74% výťažok). MS (DCI/NH3) m/z 224,226 (M+H)⁺.

Príklad 16C czs-l-(6-chlór-3-pyr i dinyl)oktahydropyrolo [3,4-Z>] pyrol-hydrochlo rid

Produkt podľa príkladu 16B (368 mg, 1,65 mmol) sa nechá reagovať s roztokom HCl v 1,4-dioxáne (Aldrich; 4 M, 0,43 ml, 1,72 mmol) podľa spôsobu z príkladu IF, čím sa získa požadovaná zlúčenina vo forme bielej pevnej látky (300 mg, 70% výťažok). ‘H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 2,02 (m, 1H), 2,31 (m, 1H), 3,33 (m, 4H), 3,52 (m, 2H), 3,69 (m, 1H), 4,41 (td, J=6,2 Hz, 1H), 7,14 (dd, J=9,3 Hz, 1H), 7,29 (d, J=9 Hz, 1H), 7,73 (d, J=3 Hz, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 224, 226 (M+H)⁺; Anal. vypočítané pre ChHi₄C1N₃»HC1: C, 50,78; H, 5,81; N, 16,15. Zistené: C, 50,88; H, 5,78; N, 16,08.

Príklad 17 czs-1-(6-chlór-3-pyridiny l)-5-metyloktahydropyrolo [3,4-Z>]pyrol-hydrochlorid Produkt podľa príkladu 16C (114 mg, 0,44 mmol) v metanole (3 ml) sa ochladí na teplotu 0 °C a nechá sa reagovať s kyanoborohydridom sodným (70 mg, 1,1 mmol) a formalínom (3 ml, 36 mmol). Po 16 hodinovom miešaní pri teplote miestnosti sa reakcia zháša vodným roztokom uhličitanu sodného a extrahuje do dichlórmetánu (3 x 10 ml). Organické extrakty sa spoja a sušia sa nad uhličitanom draselným. Zvyšok sa čistí chromatografiou (S1O2, 95:5:0,5 CH₂Cl2:MeOH:NH₄OH), čím sa získa voľná báza požadovanej zlúčeniny (80 mg, 77% výťažok). Voľná báza sa potom nechá reagovať s roztokom HCI v 1,4dioxáne (4 M, 88 μΐ, 0,35 mmol) podľa spôsobu z príkladu 1F, čím sa získa požadovaná zlúčenina vo forme bielej pevnej látky (70 mg, 75% výťažok). *H NMR (CD₃OD, 300 MHz) δ 2,04 (m, 1H), 2,33 (m, 1H), 2,95 (s, 3H), 3,30-3, 80 (brm, 7H), 4,43 (m, 1H), 7,15 (dd, J=8,3 Hz, 1H), 7,29 (d, J=8 Hz, 1H), 7,74 (d, J=3 Hz, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 238, 240 (M+H)⁺; Anal. vypočítané pre C₁₂Hi₆C1N₃»HC1: C, 52,57; H, 6,25; N, 15,33. Zistené: C, 52,59; H, 6,29; N, 15,26.

Príklad 18 bis(4-metylbenzénsulfonát) (lR,5R)-2-(3-pyridinyl)-2,6-diazabicyklo[3,2.0]heptánu

Príklad 18A (2S,3S)-l-(/erc-butoxykarbonyl)-3-hydroxy-2-pyrolidínkarboxylová kyselina

7razzs-3-hydroxy-(L)-prolín (10,0 g, 76,3 mmol) v THF (50 ml) sa nechá reagovať s hydroxidom sodným (3,36 g, 84 mmol) vo vode (34 ml) pri teplote miestnosti. Po 10 minútach miešania sa zmes nechá po častiach reagovať s di/erc-butyl-dikarbonátom (16,63 g, 76,3 mmol). Po 10 hodinovom miešaní pri teplote miestnosti sa zmes koncentruje za zníženého tlaku, okyslí sa na pH 2 3 nasýteným roztokom KHSO4 (vodný) a extrahuje sa etylacetátom (2x200 ml).

Organické extrakty sa spoja, premyjú soľankou (2x30 ml) a koncentrujú, čím sa získa požadovaná zlúčenina vo forme bielej pevnej látky (12,3 g, 70% výťažok). Teplota topenia 156-157 °C.

Príklad 18B /erc-butyl-(2R,3S)-3-hydroxy-2-(hydroxymetyl)pyrolidínkarboxylát

Produkt podľa príkladu 18A (7,73 g, 33,5 mmol) v suchom THF (100 ml) sa nechá po kvapkách počas 10 minút reagovať s komplexom bóranmetylsulfidu (10M v THF, 7,4 ml, 74 mmol). Roztok sa zahrieva pri refluxe počas 1 hodiny, potom sa ochladí na teplotu 10-20 °C. Metanol sa opatrne pridáva pri teplote 10 - 20°C, až kým nemožno pozorovať zreteľné uvoľňovanie vodíka. Zmes sa koncentruje za zníženého tlaku a biely zvyšok sa mieša s vodou (50 ml) počas 10 minút a potom sa extrahuje etylacetátom (3x100 ml). Spojené extrakty sa premyjú soľankou (2 x 10 ml), sušia sa (Na₂SO₄) a koncentrujú, čím sa získa požadovaná zlúčenina vo forme bielej pevnej látky (7,24 g, 99% výťažok),^lH NMR (MeOH-d₄, 300 MHz) δ 1,48 (s, 9H), 1,82 (m, 1H), 2,10 (m, 1H), 3,45 (m, 3H), 3,66 (m, 2H), 4,30 (m, 1H); MS (DCI/NH₃) m/z 218 (M+H)⁺.

Príklad 18C

Zerc-butyl-(2R,3S)-3-[(metylsulfonyl)oxy]-2-{[(metylsulfonyl)oxy]metyl}-lpyrolidínkarboxylát

Produkt podľa príkladu 18B (4,6 g, 21, 2 mmol) a trietylamín (9,0g, 89, 0 mmol) v dichlórmetáne (100 ml) 0°C sa nechá v priebehu 20 minút reagovať s metánsulfonylchloridom (4,9 ml, 63,5 mmol). Po miešaní pri teplote miestnosti cez noc sa zmes zháša nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného (50 ml) a extrahuje dichlórmetánom (2 x 100 ml). Spojené extrakty sa premyjú soľankou (2 x 10 ml), suší (Na₂SO₄) a koncentrujú. Zvyšok sa čistí chromatografiou (SiO₂, hexány.etylacetát 60:40), čím sa získa požadovaná zlúčenina vo forme svetložltej pevnej látky (4,6 g, 58% výťažok). ‘H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 1,48 (br s, 9H), 2,28 (m, 2H), 3,05 (br s, 3H), 3,08 (br s, 3H), 3,55 (m, 2H), 4,20 -4,44 (m, 3H), 5,20 (m, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 374 (M+H)⁺. 391 (M+NH₄)⁺.

Príklad 18D ŕerc-butyl-(lR,5R)-6-benzyl-2,6-diazabicyklo[3,2.0]heptán-2-karboxylát

Produkt podľa príkladu 18C (4,5g, 12 mmol) v bezvodom toluéne (100 ml) sa nechá reagovať s benzylamínom (7,7g, 36 mmol) a zahrieva sa pri refluxe počas 20 hodín. Po ochladení na teplotu miestnosti sa zmes odfiltruje a filtrát sa koncentruje. Zvyšok sa čistí chromatografiou (S1O2, hexány:etylacetát 40:60), čím sa získa požadovaná zlúčenina vo forme bielej pevnej látky (2,4 g, 70% výťažok). *H NMR (CD₃OD, 300 MHz) δ 1,46 (s, 4,5H), 1,48 (s, 4,5H), 1,60 (m, 2H), 3,18 (m, 2H), 3,60-3, 75 (m, 4H), 3,98 (m, IH), 4,20 (m, IH), 7,20-7, 42 (m, 5H); MS (DCI/NH3) m/z 289 (M+H)⁺.

Príklad 18E (lR,5R)-6-benzyl-2,6-diazabicyklo[3,2.0]heptán

Produkt podľa príkladu 18D (1,00 g, 3,4 mmol) v etanole (10 ml) sa nechá reagovať s 12M HCI (1 ml) a zahrieva sa pri teplote 50 °C počas 1 hodiny. Po ochladení na teplotu miestnosti sa zmes koncentruje za zníženého tlaku a potom azeotropuje z izopropylacetátu. Zvyšok sa čistí rekryštalizáciou zo zmesi izopropylacetátu a heptánu (1:1), čím sa získa biela pevná látka (0,74g, 84% výťažok). ^rH NMR (CD₃OD, 300 MHz) δ 2,20 (m, IH), 2,50 (m, IH), 3,90 (m, IH), 4,00 (m, IH), 4,26 (m, IH), 4,50 (m, IH), 4,76 (m, 3H), 5,10 (m, IH), 7,40-7, 60 (m, 5H); MS (DCI/NH3) m/z 189 (M+H)⁺.

Príklad 18F (lR,5R)-6-benzyl-2-(3-pyridinyl)-2,6-diazabicyklo[3,2.0]heptán

Produkt podľa príkladu 18E (260 mg, 1,0 mmol) a 3-brómpyridín sa spracovávajú podľa spôsobu z príkladu IE s výnimkou toho, že na neutralizáciu soli sa použije väčšie množstvo /erc-butoxidu sodného (384 mg, 4,0 mmol). Surový produkt sa čistí chromatografiou (SiO₂, CH₂Cl₂:MeOH, 95:5, R_f 0,3), čím sa získa požadovaná zlúčenina (0,26 g, 98% výťažok). ^JH NMR (CD₃OD, 300 MHz) Ô 2,40 (m, 2H), 3,20 (m, 2H)' 3,50-3, 80 (m, 4H), 4,10 (m, IH), 4,50 (m, IH), 7,00-7,60 (m, 9H); MS (DCI/NH3) m/z 266 (M+H)⁺.

Príklad 18G bis(4-metylbenzénsulfonát) (1 R,5R)-2-(3-pyridíny 1)-2,6-diazabicyklo[3.2.0]heptánu

Produkt podľa príkladu 18F (0,26g, 0,98 mmol) v etanole (10 ml) sa nechá reagovať s 10% Pd/C (0,13 g) pod atmosférou vodíka pri teplote 50 °C počas 16 hodín. Po ochladení na teplotu miestnosti sa zmes filtruje cez kremelinu za premytia etanolom (2 x 10 ml). Filtrát sa koncentruje za zníženého tlaku a hnedý zvyšok v izopropylalkohole (10 ml) sa nechá reagovať s monohydrátom 4-metylbenzénsulfónovej kyseliny (558 mg, 2,94 mmol). Zmes sa zahrieva, dokým sa pevné látky nerozpustia, následne sa nechá vychladnúť na teplotu miestnosti a mieša sa počas 10 hodín. Precipitát sa izoluje filtráciou a suší za zníženého tlaku pri teplote 40 - 50 °C, čím sa získa požadovaná zlúčenina (180 mg, 44% výťažok). ’H NMR (CD₃OD, 300 MHz) δ 2,40 (s, 6H), 2,45 (m, 1H), 2,55 (m, 1H), 3,70 (dd, J= 11, 8,3, 0 Hz, 1H), 3,85 (m, 1H), 4,08 (m, 1H), 4,46 (dd, J=11, 8,5, 5 Hz, 1H), 4,85 (m, 1H), 5,30 (t, 6,6 Hz, 1H), 7,24 (d, J=7,8 Hz, 4H), 6,98 (br d, J=8,0 Hz, 4H), 7,84 (m, 2H), 8,15 (m, 1H), 8,22 (m, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 176 (M+H)⁺; Anal. vypočítané pre

CjoH₁₃N₃.2 TsOH: C, 54,71; H, 5,70; N, 7,98. Zistené: C, 55,20; H, 5,51; N, 7,58.

Príklad 19 bis(4-metylbenzénsulfonát) (lR,5R)-6-(6-chlór-3-pyridinyl)-2,6-diazabicyklo[3.2.0]heptánu

Príklad 19A

I terc-bu ty 1-(1 R, 5R)-2,6-diazabicyklo [3.2.0]heptán-2-karboxy lát

Produkt podľa príkladu 18D (1,25 g, 4,3 mmol) v etanole (25 ml) sa nechá reagovať s 10% Pd/C (0,25 g) pod atmosférou vodíka pri teplote 60 °C počas 16 hodín. Zmes sa filtruje cez kremelinu a premyje sa etanolom (2 x 10 ml). Filtrát sa koncentruje za zníženého tlaku, čím sa získa požadovaná zlúčenina vo forme žltého oleja (0,85 g, 99% výťažok). ’H NMR (CD₃OD, 300 MHz) δ 1,46 (s, 4,5H), 1,48 (s, 4,5H), 1,60 (m, 2H), 3,18 (m, 2H), 3,60-3, 75 (m, 3H), 3,98 (m, 0,5H), 4,20 (m, 0,5H), 7,20-7, 42 (m, 5H); MS (DCI/NH₃) m/z 199 (M+H)⁺.

Príklad 19B /<?rc-butyl-(lR,5R)-6-(6-chlór-3-pyridinyl)-2,6-diazabicyklo[3,2.0]heptán-2karboxylát

Produkt podľa príkladu 19A (200 mg, 1,0 mmol) a 2-chlór-5-jódpyridín (288 mg, 1,2 mmol), pripravený podľa spôsobu publikovaného v (Tetrahedron Lett, (1993), 34, 7493-7496), sa spracovávajú podľa spôsobu z príkladu IE, čím sa získa požadovaná zlúčenina (0,26 g, 84% výťažok). ’H NMRCD3OD, 300 ΜΗζ) δ 1,48 (s, 9H), 1,95 (m, 1H), 2,20 (dd, >13, 5,6, 1 Hz, 1H), 3,62 (m, 1H), 3,70 (dd, >8,5, 1,7 Hz, 1H), 3,90 (m, 2H), 4,50 (m, 1H), 4,78 (br t, >5,1 Hz, 1H), 6,90 (dd, >8,4,3,1 Hz, 1H), 7,22 (dd, >8,5,0,7 Hz, 1H), 7,59 (d, >3,1 Hz, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 310/312 (M+H)⁺.

Príklad 19C bis(4-metylbenzénsulfonát) (lR,5R)-6-(6-chlór-3-pyridinyl)-2,6-diazabicyklo [3.2.0] heptánu

Produkt podľa príkladu 19B (250 mg, 0,83 mmol) v etanole (10 ml) sa nechá reagovať s monohydrátom 4-metylbenzénsulfónovej kyseliny (480 mg, 2,49 mmol). Zmes sa zahrieva pri refluxe počas 2 hodín, ochladí sa na teplotu 25 °C a koncentruje sa za zníženého tlaku. Hnedý zvyšok sa niekoľkokrát azeotropuje v izopropylacetáte (10 ml) a potom sa kryštalizuje zo zmesi izopropylacetátu a heptánu (1:1), čím sa získa požadovaná zlúčenina (0,17 g, 37% výťažok). ’H NMR (CD₃OD, 300 ΜΗζ) δ 2,00 (m, 1H), 2,40 (s, 6H), 2,45 (dd, J=14, 5,6, 0 Hz, 1H), 3,65-3, 80 (m, 2H), 3,98 dd, >9,8,2, 2 Hz, 1H), 4,15 (dd, >10,2,2, 3 Hz, 1H), 4,58 (m, 1H), 4,95 (m, 1H), 7,09 (m, 1H), 7,24 (d, >8,1 Hz, 4H), 7,32 (d, >8,8 Hz, 1H), 7,68 (d, >3,3 Hz, 1H), 7,72 (d, >8,3 Hz, 4H); MS (DCI/NH3) m/z 210/212 (M+H)⁺; Anal. vypočítané pre

CioH₁₂N₃C1«2TsOH: C, 52,02; H, 5,09; N, 7,58. Zistené: C, 52,00; H, 5,27, N, 7,45.

Príklad 20 bis(4-metylbenzénsulfonát) (1 R,5R)-6-(3-pyridiny 1)-2,6-diazabicyklo[3.2.0]heptánu

Príklad 20A ^! /črc-buty 1 -(1 R, 5R)-6-(3-pyridinyl)-2,6-di azabicyklo [3.2.0] heptán-2-karboxy lát

Produkt podľa príkladu 19A (200 mg, 1,0 mmol) a 3-brómpyridín (190 mg, 1,2 mmol) sa spracovávajú podľa spôsobu z príkladu IE, čím sa získa požadovaná zlúčenina (0,27 g, 99% výťažok). *H NMR (CD3OD, 300 MHz) □ 1,50 (s, 9H), 1,95 (m, 1H), 2,20 (dd, J=13,0, 6,1 Hz, 1H), 3,62 (m, 1H), 3,70 (dd, J=8,l, 1,7 Hz, 1H), 3,90 (m, 2H), 4,50 (m, 1H), 4,78 (br t, J=6,8 Hz, 1H), 6,90 (m, 1H), 7,22 (ddd, J=8,5, 4,7, 0,7 Hz, 1H), 7,80 (d, J=3,lHz, 1H), 7,88 (dd, J=4,7,0,7 Hz, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 276 (M+H)⁺.

Príklad 20B bis(4-metylbenzénsulfonát) (1 R,5R)-6-(3-pyridinyI)-2,6-diazabicyklo[3.2.0]heptánu

Produkt podľa príkladu 20A sa spracováva podľa spôsobu z príkladu 19C, čím sa získa požadovaná zlúčenina (0,32 g, 62% výťažok). 'H NMR (CD3OD, 300 MHz) Ô 2,10 (m, 1H), 2,49 (s, 6H), 2,50 (dd, J=14,7, 6,0 Hz, 1H), 3,65-3,85 (m, 2H), 4,14 (m, 1H), 4,34 (m, 1H), 4,68 (m, 1H), 5,10 (t, J=5,0 Hz, 1H), 7,24 (d, J=7,8 Hz, 4H), 7,70 (dd, J=8,0,1,8 Hz, 4H), 7,82 (m, 2H), 8,12 (m, 2H); MS (DCI/NH3) m/z 176 (M+H)⁺; Anal. vypočítané pre Ci₀Hi₃N₃»2TsOH: C, 55,47; H, 5,63. Zistené: C, 55,81; H, 5,61.

Príklad 22 czs-6-(6-chlór-3-pyridinyl)oktahydro-l//-pyrolo[3,4-Z>]pyridín-dihydrochlorid

Príklad 22A /erc-butyl-cz'5'-6-(6-chlór-3-pyridinyl)oktahydro- l//-pyrolo[3,4-Z>]pyridín-lkarboxylát /erc-Butyl-czs-oktahydro-lZ/-pyrolo[3,4-Z>]pyridín-l-karboxylát (374 mg, 1,65 mmol), pripravený podľa spôsobu publikovaného v (EP0603887A2) a 599 bróm-2-chlórpyridín (314 mg, 1,65 mmol), pripravený podľa spôsobu publikovaného v {Tetrahedron Lett, (1998), 39, 2059-2062) sa spracovávajú podľa spôsobu z príkladu IE, čím sa získa požadovaná zlúčenina (273 mg, 49% výťažok). MS (DCI/NHj) m/z 338/340 (M+H)⁺.

Príklad 22B cz5-6-(6-chlór-3-pyridinyl)oktahydro-l/f-pyrolo[3,4-Z»]pyridín-dihydrochlorid

Produkt podľa príkladu 22A v metanole (1 ml) sa nechá reagovať s roztokom HCI v éteri (IN, 4 ml, 4 mmol). Zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 2 hodín a potom sa koncentruje za zníženého tlaku. Výsledná pevná látka kryštalizuje zo zmesi etanolu a dietyléteru, čím sa získa požadovaná zlúčenina (191 mg, 76% výťažok). *H NMR (CD₃OD, 300 MHz) δ 1, 85 (m, 2H), 1,94 (m, 2H), 2,88 (m, 1H), 3,07 (m, 1H), 3,32-3, 58 (m, 4H), 3,70 (dd, J=12, 5 Hz, 1H), 3,98 (t, J=5 Hz, 1H), 7,24 (dd, J=9,3 Hz, 1H), 7,40 (d, J=9 Hz, 1H), 7,78 (d, J=3 Hz, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 238/240 (M+H)⁺; Anal. vypočítané pre Ci₂Hi₆C1N₃*2, 1HC1; C, 45,86; H, 5,80; N, 13,37. Zistené: C, 45,53; H, 6,10; N, 12,99.

Príklad 23 cz'j-6-(3-pyr idinyl)oktahydro-l//-pyrolo [3,4-0] pyr idín-dihydrochlorid

Príklad 23A /erc-butyl-cz5-6-(3-pyridinyl)oktahydro-17/-pyrolo[3,4-ú]pyridín-l-karboxylát

Produkt podľa príkladu 22A (232 mg, 1,03 mmol) a 3-brómpyridín (162 mg, 1,03 mmol) sa spracovávajú podľa spôsobu z príkladu IE, čím sa získa požadovaná zlúčenina (220 mg, 70% výťažok). MS (DCI/NH₃) m/z 304 (M+H)⁺.

Príklad 23B czí-6-(3-pyridinyl)oktahydro- 17/-pyrolo[3,4-ú]pyridín-dihydrochlorid

Produkt podľa príkladu 23A v metanole (1 ml) sa nechá reagovať s roztokom HCI v éteri (IN, 4 ml, 4 mmol). Zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 3 hodín a potom sa koncentruje za zníženého tlaku. Výsledná pevná látka

100 kryštalizuje zo zmesi etanolu a dietyléteru, čím sa získa požadovaná zlúčenina (169 mg, 83% výťažok). 'H NMR (CD₃OD, 300 MHz) δ 1,88 (m, 2H), 1,97 (m, 2H), 2,95 (m, 1H), 3,10 (m, 1H), 3,34 - 3,70 (m, 4H), 3,83 (dd, J=12, 5 Hz, 1H), 4,06 (t, J=5 Hz, 1H), 7,75 (dd, J=9,2 Hz, 1H), 7,85 (dd, J=9,5 Hz, 1H), 8,09 (d, J=5 Hz, 1H), 8,11 (d, J=2 Hz, 1H); MS (DCI/NH₃) m/z 204 (M+H)⁺; Anal. vypočítané pre Ci₂Hi₇N3*2,l HCI: C, 51,50; H, 6,88; N, 15,02. Zistené: C, 51,25; H, 6,71; N, 14,91.

Príklad 24 (3aR,6aR)-5-(5,6-dichlór-3-pyridinyl)oktahydropyrolo[3,4-ó]pyrolhydrochlorid

Príklad 24A /erc-butyl-(3aR,6aR)-5-(5,6-dichlór-3-pyridinyl)hexahydropyrolo[3,4-Z>]pyroll(2//)karboxylát

Produkt podľa príkladu 14H a 2,3-dichlór-5-jódpyridín, pripravený podľa spôsobu publikovaného v (US 5,733,912), sa spracovávajú podľa spôsobu z príkladu IE, čím sa získa požadovaná zlúčenina v 42% výťažku. MS (DCI/NH3) m/z 358/360/362 (M+H) ⁺ .

Príklad 24B (3aR,6aR)-5-(5,6-dichlór-3-pyridinyl)oktahydropyrolo[3,4-ó]pyrolhydrochlorid

Produkt podľa príkladu 24A sa spracováva podľa spôsobu z príkladu 14í, čím sa získa požadovaná zlúčenina (65% výťažok). ^JH NMR (CD30D, 300 MHz) δ 2,05 (m, 1H), 2,35 (m, 1H), 3,35 (m, 6H), 3,82 (dd, J=12, 1,5 Hz, 1H), 4,42 (t, J=6 Hz, 1H), 7,35 (d, J=3 Hz, 1H), 7,8 (d, J=3 Hz, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 258/260/262 (M+H)⁺; Anal. vypočítané pre Ci iHi3C1₂N3-HC1*0,5 H₂O: C, 43,47; H, 4,93; N, 13,83. Zistené: C, 43,82; H, 4,86; N, 13,99.

Príklad 25 (3aS,6aS)-5-(5,6-dichlór-3-pyridinyl)oktahydropyrolo[3,4-Z>]pyrol-hydrochlorid

101

Príklad 25A ŕerc-butyl-(3aS,6aS)-5-(5,6-dichlór-3-pyridinyl)hexahydropyrolo[3,4-Z>]pyroll(2//)karboxylát

Produkt podľa príkladu 15E a 2,3-dichlór-5-jódpyridín, pripravený podľa spôsobu publikovaného v (US 5,773,912), sa spracovávajú podľa spôsobu z príkladu IE (41% výťažok), čím sa získa požadovaná zlúčenina. MS (DCI/NH₃) m/z 358/360/362 (M+H)⁺.

Príklad 25B (3aS,6aS)-5-(5,6-dichlór-3-pyridinyl)oktahydropyrolo[3,4-Z>]pyrol-hydrochlorid

Produkt podľa príkladu 25A sa spracováva podľa spôsobu z príkladu 14J, čím sa získa požadovaná zlúčenina (78% výťažok). *H NMR (CD₃0D, 300 MHz) δ 2,05 (m, IH), 2,35 (m, IH), 3,36 (m, 6H), 3,85 (dd, J=12, 1,5 Hz, IH), 4,42 (t, J=6 Hz, IH), 7,35 (d, J=3 Hz, IH), 7,8 (d, J=3 Hz, IH); MS (DCI/NH3) m/z 258/260/262 (M+H)⁺; Anál. vypočítané pre Ci,H,₃Cl₂N3*HCl: C, 44,79; H, 4,75; N, 14,25. Zistené: C, 44,76; H, 4,79; N, 14,24.

Príklad 26 (3aS,6aS)-5-(6-chlór-5-metyl-3-pyridinyl)oktahydropyrolo[3,4-ú]pyrolhydrochlorid

Príklad 26A

Zí?rc-butyl-(3aS,6aS)-5-(6-chlór-5-metyl-3-pyridinyl)hexahydropyrolo[3,4ô]pyrol-l (2Z/)-karboxylát

Produkt podľa príkladu 15E a 5-bróm-2-chlór-3-metylpyridín sa spracovávajú podľa spôsobu z príkladu IE, čím sa získa požadovaná zlúčenina (41% výťažok). MS (DCI/NH3) m/z 338/340 (M+H)⁺.

Príklad 26B (3aS,6aS)-5-(6-chlór-5-metyl-3-pyridinyl)oktahydropyrolo[3,4-Z>]pyrolhydrochlorid

Produkt podľa príkladu 26A sa spracováva podľa spôsobu z príkladu 14J, čím sa získa požadovaná zlúčenina (42% výťažok). *H NMR (CD3OD, 300

102

MHz) δ 2,05 (m, 1H), 2,35 (m, 1H), 2,45 (s, 3H), 3,45 (m, 6H), 3,95 (dd, J=12, 1,5 Hz, 1H), 4,45 (t, J=6 Hz, 1H), 7,55 (d, J=3 Hz, 1H), 7,85 (d, J=3 Hz, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 238/240 (M+H)⁺; Anál. vypočítané pre C12H16CIN3· 1,8 HCl: C, 47, 46; H, 5,93; N, 13,84. Zistené: C, 47,24; H, 5,91; N, 13,69.

Príklad 27 (3 aR,6aR)-5-(6-chlór-5-mety 1-3-pyridinyl)oktahy dropy rol o [3,4-Z>] pyrolhydrochlorid

Príklad 27A

Zerc-butyl-(3aR,6aR)-5-(6-chlór-5-mety 1-3-pyridinyl)hexahy dropy rolo [3,4ó]pyrol-1 (27/)-karboxylát

Produkt podľa príkladu 14H a 5-bróm-2-chlór-3-metylpyridín sa spracovávajú podľa spôsobu z príkladu IE, čím sa získa požadovaná zlúčenina (24% výťažok). MS (DCI/NH3) m/z 338/340 (M+H)⁺.

Príklad 27B (3 aR,6aR)-5-(6-chl ór-5-metyl-3-pyridinyl)oktahy dropy rolo[3,4-Z>] pyrolhydrochlorid

Produkt podľa príkladu 27A sa spracováva podľa spôsobu z príkladu 14J, čím sa získa požadovaná zlúčenina (40% výťažok). ’H NMR (CD₃OD, 300 MHz) δ 2,05 (m, 1H), 2,35 (m, 1H), 2,45 (s, 3H), 3,45 (m, 6H), 3,92 (dd, J=12, 1,5 Hz, 1H), 4,45 (t, J=6 Hz, 1H), 7,52 (d, J=3 Hz, 1H), 7,82 (d, J=3 Hz, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 238/240 (M+H) ⁺ ; Anál. vypočítané pre C12H16CIN3· 1,75 HCl: C, 47,74; H, 5,96; N, 13,92. Zistené: C, 47,57; H, 5,89; N, 13,62.

Príklad 28 (3aR,6aR)-5-(3-pyridinyl)oktahydropyrolo[3,4-Z>]pyrol-dihydrochlorid

Príklad 28A /erc-butyl-(3aR,6aR)-5-(3-pyridinyl)hexahydropyrolo[3,4-Z>]pyrol-l(27/)karboxylát

103

Produkt podľa príkladu 14H (800 mg, 1,96 mmol) a 3-brómpyridín (400 mg, 2,5 mmol) sa spracovávajú podľa spôsobu z príkladu IE (s modifikáciou: použijú sa 2,1 ekviv. /erc-butoxidu sodného (390 mg, 4,1 mmol)). Surový produkt sa čistí chromatografiou (SiO₂, 4% MeOH v CH₂C1₂), čím sa získa požadovaná zlúčenina vo forme svetložltej pevnej látky (400 mg, 70%). MS (DCI/NH3) m/z 290 (M+H)⁺.

Príklad 28B (3aR,6aR)-5-(3-pyridinyl)oktahydropyrolo[3,4-Z>]pyrol-dihydrochlorid

Produkt podľa príkladu 28A (400 mg, 1,38 mmol) v etanole (3 ml) sa nechá reagovať so zmesou HCl a 1,4-dioxánu (4 M, 4 ml). Po 2 hodinovom v

miešaní pri teplote 20 C sa zmes koncentruje za zníženého tlaku. Žltý olejovitý zvyšok sa čistí chromatografiou (SiO₂, 90:10:1 CH₂Cl₂:MeOH:NH4OH), čím sa získa voľná báza vo forme svetlého oleja (208 mg). Voľná báza v etanole (3 ml) sa nechá reagovať so zmesou HCl a 1,4dioxánu (4M, 3 ml). Rozpúšťadlá sa odstránia za zníženého tlaku, a tým sa získa svetložltá pevná látka, ktorá kryštalizuje zo zmesi etanolu a etylacetátu (1:4), čím sa získa požadovaná zlúčenina vo forme hygroskopickej belavej pevnej látky (253 mg, 70% výťažok). *H NMR (CD₃OD, 300 MHz) δ 2,11 (m, 1H), 2,40 (dq, J=14,8 Hz, 1H), 3,4 (m, 3H), 3,53 (dd, J=8,5 Hz, 1H), 3,61 (m, 1H), 3,71 (dd, J=12,7 Hz, 1H), 3,99 (dd, J=12,2 Hz, 1H), 4,52 (br t, J=7 Hz, 1H), 7,85 (m, 2H), 8,13 (m, 1H), 8,18 (br s, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 190 (M+H)⁺; Anal. vypočítané pre ChHi₅N₃*2HC1*0,2 H₂O: C, 49,71; H, 6,60; N, 15,81. Zistené: C, 49,80; H, 6,59; N, 15,64.

Príklad 29 (3 aR,6aR)-5-(5-metoxy-3-pyr idiny l)oktahy dropy rolo [3,4-Z>] pyroldihydrochlorid

Príklad 29A /erc-butyl-(3aR,6aR)-5-(5-metoxy-3-pyridinyl)hexahydropyrolo[3,4-Z>]pyroll(2//)karboxylát

104

Produkt podľa príkladu 14H (0,80 g, 1,96 mmol) a 3-bróm-5metoxypyridín (478 mg, 2,54 mmol) podľa príkladu 7A sa spracovávajú podľa spôsobu z príkladu IE (s modifikáciou: použijú sa 2,1 ekviv. Z-butoxidu sodného (400 mg, 4,2 mmol)), čím sa získa požadovaná zlúčenina vo forme svetložltého oleja (0,62 g, 100% výťažok). MS (DCI/NHj) m/z 290 (M+H)⁺.

Príklad 29B (3aR,6aR)-5-(5-metoxy-3-pyridinyl)oktahydropyrolo[3,4-Z>]pyroldihydrochlorid

Produkt podľa príkladu 29A (620 mg, 1,96 mmol) v dichlórmetáne (20 ml) sa nechá reagovať s trifluóroctovou kyselinou (10 ml). Po 2 hodinovom miešaní pri teplote miestnosti sa zmes koncentruje za zníženého tlaku. Výsledný žltý olej sa čistí zrýchlenou chromatografiou (89:10:1 CH₂Cl2:MeOH:NH4OH), čím sa získa voľná báza vo forme svetlého oleja (210 mg). Voľná báza sa rozpustí v etanole (3 ml) a nechá sa reagovať s HCl v 1,4dioxáne (4M, 3 ml, 12 mmol). Po 30 minútovom miešaní sa zmes koncentruje za zníženého tlaku. Zvyšok sa kryštalizuje zo zmesi etanolu a etylacetátu (3:1), čím sa získa požadovaná zlúčenina vo forme belavej pevnej látky (317 mg, 57% výťažok). ^XH NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 2,10 (m, 1H), 2,39 (dq, J=13,7 Hz, 1H), 3,35-3,45 (m, 3H), 3,52 (dd, J=7,5 Hz, 1H), 3,61 (m, 1H), 3,69 (m, 1H), 3,96 (br d, J= 13 Hz, 1H), 4,00 (s, 3H), 4,49 (br t, J=7 Hz, 1H), 7,24 (m, 1H), 7,83 (d, J=2 Hz, 1H), 7,91 d, J=2 Hz, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 220 (M+H)⁺; Anál. vypočítané pre Ci2Hi7N₃O*2,6 HCl: C, 45,89; H, 6,29; N, 13,38. Zistené: C, 46,02; H, 6,23; N, 13,49.

Príklad 30 (3aS,6aS)-5-(3-pyridinyl)oktahydropyrolo[3,4-Z>]pyrol-4-metylbenzénsulfonát

Príklad 30A ŕerc-butyl-(3aS,6aS)-5-(3-pyridinyl)hexahydropyrolo[3,4-á]pyrol-l(2//)karboxylát

Produkt podľa príkladu 15E (0,71 g, 3,30 mmol) v toluéne (33 ml) sa nechá reagovať s tris(dibenzylidénacetón)dipaládiom (Pd₂(dba)₃, (dostupný u

105

Alfa Aesar) (61 mg, 0,10 mmol), 2,2'-bis(difenylfosfino)-l,ľ-binaftylom (BINAP, dostupný u Strem Chemicals) (83 mg, 0,10 mmol), 3-brómpyridínom (dostupný u Aldrich Chemical Co.) (0,58 g, 3,70 mmol) a /erc-butoxidom sodným (dostupný u Aldrich Chemical Co.) (0,54 g, 5,60 mmol). Po 16 hodinovom zahrievaní pri teplote 80 °C sa zmes naleje do dietyléteru (100 ml), premyje soľankou (100 ml), suší sa (MgSO₄) a koncentruje za zníženého tlaku. Zvyšok sa čistí chromatografiou (SiO₂, 5% MeOH/CH₂Cl₂), Čím sa získa požadovaná zlúčenina vo forme žltého oleja (0,87 g, 91% výťažok). MS (DCI/NH₃) m/z 290 (M+H)⁺.

Príklad 30B (3aS,6aS)-5-(3-pyridinyl)oktahydropyrolo[3,4-Z>]pyrol-4-metylbenzénsulfonát

Produkt podľa príkladu 30A (0,87 g, 3,0 mmol) v CH₂C1₂ (10 ml) sa nechá reagovať s trifluóroctovou kyselinou (10 ml). Po hodinovom miešaní pri teplote miestnosti sa zmes koncentruje za zníženého tlaku. Zvyšok sa čistí chromatografiou (SiO₂, 10% MeOH/CH₂Cl₂/l% NH₄OH), čím sa získa voľná báza požadovanej zlúčeniny vo forme bezfarebného oleja (0,45 g, 79% výťažok). Soľ sa vytvorí zmiešaním so 4-metylbenzénsulfónovou kyselinou a kryštalizáciou zo zmesi etanolu a etylacetátu (1:7). Týmto spôsobom sa získa požadovaná zlúčenina vo forme bielej pevnej látky. *H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 1,98-2,11 (m, 1H), 2,38-2,42 (m, 1H), 3,25-3,41 (m, 5H), 3,50 (dd, J=3,0, 9,0 Hz, 1H), 3,87 (dd, J = 3,0, 12,0 Hz, 1H), 4,42 (t, J=6,0 Hz, 1H), 7,27 (dd, J=2,0, 11,0 Hz, 1H), 7,31 (dd, J=2,0, 9,0Hz, 1H), 7,96 (dd, J=2,0, 5,0 Hz, 1H), 8,04 (d, J=3,0 Hz, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 190 (M+H)⁺; Anal. vypočítané pre CiiHi5N₃»l,15 TsOH: C, 59,08; H, 6,30; N, 10,85. Zistené: C, 58,89; H, 6,41; N, 10,96.

Príklad 3 1

4-metylbenzénsulfonát (3aS,6aS)-5-(5-bróm-3-pyridinyl)oktahydropyrolo[3,4újpyrolu

106

Príklad 31A /erc-butyi-(3aS,6aS)-5-(5-bróm-3-pyridinyl)hexahydropyrolo[3,4-ú]pyrol-l (2//)-karboxylát

Produkt podľa príkladu 15E (0,56 g, 2,70 mmol) v toluéne (27 ml) sa nechá reagovať s tris(dibenzylidénacetón)dipaládiom (Pd₂(dba)₃, dostupný u Alfa Aesar) (50 mg, 0,10 mmol), 2,2'-bis(difenylfosfino)-1, ľ-binaftylom (BINAP, dostupný u Strem Chemicals) (68 mg, 0,10 mmol), 3,5dibrómpyridínom (dostupný u Aldrich Chemical Co.)(0,69 g, 2,90 mmol) a /erc-butoxidom sodným (dostupný u Aldrich Chemical Co.,)(0,44 g, 4,60 mmol). Po 16 hodinovom zahrievaní pri teplote 80 °C sa reakčná zmes naleje do dietyléteru (100 ml), premyje soľankou (100 ml), suší sa (MgSO₄) a koncentruje za zníženého tlaku. Zvyšok sa čistí chromatografiou (SiO₂, 5% MeOH/CH₂Cl₂), čím sa získa požadovaná zlúčenina vo forme žltého oleja (0,47 g, 47% výťažok). MS (DCI/NH₃) m/z 368/370 (M+H)⁺.

Príklad 3 1B

4-metylbenzénsulfonát (3aS,6aS)-5-bróm-3-pyridinyl)oktahydropyrolo[3,4pyrolu

Produkt podľa príkladu 31A (0,47 g, 1,30 mmol) v CH₂C1₂ (10 ml) sa nechá reagovať s trifluóroctovou kyselinou (10 ml). Po hodinovom miešaní pri teplote miestnosti sa zmes koncentruje za zníženého tlaku. Zvyšok sa čistí chromatografiou (SiO₂, 10%MeOH/CH₂Cl₂/l%NH₄OH), čím sa získa voľná báza požadovanej zlúčeniny vo forme bezfarebného oleja (0,32 g, 91% výťažok). Soľ vznikne zmiešaním so 4-metylbenzénsulfónovou kyselinou. Kryštalizáciou zo zmesi etanolu a etylacetátu (1:10) sa získa požadovaná zlúčenina vo forme svetlohnedej pevnej látky. *H NMR (CD₃OD, 300 MHz) δ 1,98-2,14 (m, 1H), 2,30-2,42 (m, 1H), 3,25-3,52 (m, 6H), 3,85 (d, J=15,0 Hz, 1H), 4,43 (t, J=6,0 Hz, 1H), 7,42 (d, J=2,0 Hz, 1H), 8,00 (d, J=3,0, 1H), 8,05 (d, J=2,0 Hz, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 268/270 (M+H)⁺; Anal. vypočítané pre CnHi₄N₃Br»l,0 TsOH-1,0 EtOH: C, 49,38; H, 5,80; N, 8,64. Zistené: C, 49,60; H, 5,99; N, 8,83.

107

Príklad 32

4-metylbenzénsulfonát (3aS,6aS)-5-(5-metoxy-3-pyridinyl)oktahydropyrolo[3,4-ú]pyrolu

Príklad 32A /erc-butyl-(3aS,6aS)-5-(5-metoxy-3-pyridinyl)hexahydropyrolo[3,4-b]pyrol-l(2/7)karboxylát

Produkt podľa príkladu 15E (0,549 g, 2,30 mmol) v toluéne (23 ml) sa nechá reagovať s tris(dibenzylidénacetón)dipaládiom (Pd₂(dba)3, dostupný u Alfa Aesar) (43 mg, 0,10 mmol), 2,2'-bis(difenylfosfino)-l,ľ-binaftylom (BINAP, dostupný u Strem Chemicals)(58 mg, 0,10 mmol), 3-bróm-5metoxypyridínom podľa príkladu 7A (0,43 g, 2,30 mmol) a Zerc-butoxidom sodným (dostupný u Aldrich Chemical Co.)(0,38 g, 3,90 mmol). Po 16 hodinovom zahrievaní pri teplote 80 °C sa zmes naleje do dietyléteru (100 ml), premyje soľankou (100 ml), suší sa (MgSO₄) a koncentruje za zníženého tlaku. Zvyšok sa čistí chromatografiou (SiO₂, 5% MeOH/CH₂Cl₂), čím sa získa požadovaná zlúčenina vo forme žltého oleja (0,42 g, 57% výťažok). MS (DCI/NH3) m/z 320 (M+H)⁺.

Príklad 32B

4-metylbenzénsulfonát (3aS,6aS)-5-(5-metoxy-3-pyridinyl)oktahydropyrolo[3,4-ó]pyrolu

Produkt podľa príkladu 32A (0,47 g, 1,50 mmol) v CH₂C1₂ (10 ml) sa nechá reagovať s trifluóroctovou kyselinou (10 ml). Po hodinovom miešaní pri teplote miestnosti sa zmes koncentruje za zníženého tlaku. Zvyšok sa čistí chromatografiou (SiO₂, 10% MeOH/CH₂Cl₂/l% NH₄0H), čím sa získa voľná báza požadovanej zlúčeniny vo forme bezfarebného oleja (0,22 g, 63% výťažok). Soľ vznikne zmiešaním so 4-metylbenzénsulfónovou kyselinou. Kryštalizáciou zo zmesi etanolu a etylacetátu (1:10) sa získa požadovaná zlúčenina vo forme žltej pevnej látky. ^lH NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 2,09-2,12 (m, 1H), 2,30-2,42 (m, 1H), 3,32-3,55 (m, 6H), 3,85-3,93 (m, 4H), 4,43 (t, J=6,0 Hz, 1H), 6,89 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,70 (d, J=2,0,lH), 7,75 (d, J=2,0Hz, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 220 (M+H)⁺; Anal. vypočítané pre Ci2H|7N3O· 1,0

108

TsOH«l,0 H₂O: C, 55,73; H, 6,65; N, 10,26. Zistené: C, 55,85; H, 6,89; N,

10,02.

Príklad 33 tris(4-metylbenzénsulfonát) (czs)-3-(3-pyridinyl)-3,8-diazabicyklo[4.2.0]oktánu

Príklad 33A l-/erc-butyl-4-etyl-3-oxo-l,4-piperidíndikarboxylát

Etyl-l-benzyl-3-oxopiperidín-4-karboxylát-hydrochlorid (24,16 g, 81,1 mmol) v etanole (250 ml) sa nechá reagovať s trietylamínom (11,3 ml, 81,1 mmol), di-ŕerc-butyl-dikarbonátom (18, 6g, 85,3 mmol) a 10% Pd/C (0,13g). Po 1 hodinovom miešaní pod atmosférou vodíka (1 atm) pri teplote 50 °C sa zmes nechá vychladnúť na teplotu miestnosti a filtruje sa cez kremelinu a premýva sa etanolom (2 x 20 ml). Filtrát sa koncentruje za zníženého tlaku. Zvyšok sa nechá reagovať s dietyléterom (200 ml) a znovu sa filtruje a premýva dietyléterom (2 x 30 ml). Filtrát sa koncentruje za zníženého tlaku, čím sa získa požadovaná zlúčenina vo forme žltého oleja (20,6 g, 94% výťažok). *H NMR (CD₃OD, 300 MHz) δ 1,32 (t, J=6,9 Hz, 3H), 1,48 (s, 9H), 2,32-2,26 (m, 3H), 3,5 (t, J=5,7 Hz, 1H), 4,0 (br s, 1H), 4,24 (q, J=6,9 Hz, 2H); MS (DCI/NH3) m/z 272 (M+H)⁺, 289 (M+NH₄)⁺.

Príklad 33B /erc-buty 1-3-hydroxy-4-(hydroxy metyl)-1 -piperidínkarboxylát

Produkt podľa príkladu 33A (10,84 g, 40 mmol) v metanole (200 ml) sa nechá pomaly v priebehu 20 minút reagovať s borohydridom sodným (9,12 g, 240 mmol) pri teplote 0-10 °C. Zmes sa nechá ohriať na teplotu miestnosti a mieša sa počas 20 hodín. Zmes sa koncentruje za zníženého tlaku, nechá sa reagovať s vodou (50 ml) a extrahuje sa chloroformom (2 x 100 ml). Organická fáza sa koncentruje za zníženého tlaku, čím sa získa požadovaná zlúčenina (8,0 g, 86% výťažok). ^!H NMR (CD₃OD, 300 MHz) δ 1,48 (s, 9H), 1,70-1,50 (m, 3H), 2,90-2,70 (m, 2H), 3,72-3,40 (m, 2H), 4,18-3,90 (m, 4H); MS (DCI/NH3) m/z 232 (M+H)⁺.

109

Príklad 33C /erc-butyl-3-[(metylsuIfonyl)oxy]-4-{[(metylsulfonyl)oxy]metyl}-lpiperidínkarboxylát

Produkt podľa príkladu 33B (8,0 g, 34,6 mmol) a trietylamín (14, Og, 138,4 mmol) v dichlórmetáne (200 ml) sa nechajú reagovať s metánsulfonylchloridom (6,7 ml, 86, 5 mmol) pri teplote 0 °C. Po miešaní pri teplote miestnosti cez noc sa reakcia zháša nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného (50 ml) a extrahuje sa dichlórmetánom (2 x 100 ml). Spojené extrakty sa premyjú soľankou (2 x 10 ml), sušia sa (Na₂SO₄) a koncentrujú za zníženého tlaku. Zvyšok sa čistí chromatografiou (SiO₂, hexány;etylacetát, 50:50), čím sa získa požadovaná zlúčenina vo forme hnedého oleja (7,8 g, 58% výťažok). ¹H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 1,48 (s, 9H), 1,60 (m, 2H), 2,10-2,30 (m, 1H), 3,08-3,20 (m, 6H), 3,90-4,60 (m, 7H); MS (DCI/NH3) m/z 405 (M+NH₄)⁺.

Príklad 33D íerc-butyl-(c/s)-8-benzyl-3,8-diazabicyklo[4.2.0]oktán-3-karboxylát

Produkt podľa príkladu 33C (5,8 g, 15 mmol) v bezvodom toluéne (100 ml) sa nechá reagovať s benzylamínom (4,8 g, 45 mmol). Po 20 hodinovom zahrievaní pri refluxe sa zmes nechá vychladnúť na teplotu 25°C a potom sa filtruje. Filtrát sa koncentruje a zvyšok sa čistí chromatografiou (SiO₂, hexány :etylacetát, 40:60), čím sa získa požadovaná zlúčenina vo forme hnedého oleja (0,73 g, 15% výťažok). MS (DCI/NH3) m/z 303 (M+H)⁺.

Príklad 33E

4-metylbenzénsulfonát (cz's)-8-benzyl-3,8-diazabicyklo[4.2.0]oktánu

Produkt podľa príkladu 33D (0,30 g, 1,0 mmol) v etanole (10 ml) sa nechá reagovať s monohydrátom 4-metylbenzénsulfónovej kyseliny (0,57 g, 3 mmol). Po 1 hodinovom zahrievaní pri teplote 80 °C sa zmes nechá vychladnúť na teplotu miestnosti a koncentruje sa za zníženého tlaku. Zvyšok sa azeotropuje z izopropylacetátu.

110

Príklad 33F (c/s)-8-benzyl-3-(3-pyridinyl)-3,8-diazabicyklo[4.2.0]oktán

Produkt podľa príkladu 33E a 3-brómpyridín sa spracovávajú podľa spôsobu z príkladu 1E s výnimkou toho, že sa použije väčšie množstvo tercbutoxidu sodného (384 mg, 4,0 mmol). Zvyšok sa čistí chromatografiou (S1O2, hexány:etylacetát, 20: 80, Rf 0,2), čím sa získa požadovaná zlúčenina (0,16 g, 57% výťažok). *H NMR (CD₃OD, 300 MHz) δ 2,04 (m, 2H), 2,56 (m, 1H), 3,00 (m, 2H), 3,22 (m, 2H), 3,55 (m, 1H), 3,60 (d, J=12,5 Hz, 1H), 3,70 (d, J=12,5 Hz, 1H), 3,55 (m, 1H), 3,70 (m, 1H), 7,04 (ddd, J=8,8, 3,0, 1,3 Hz, 1H), 7,17 (d, J=4,8 Hz, 1H), 7,24 (m, 5H), 7,80 (dd, J=4,7, 1,3 Hz, 1H), 7,84 (d, J=3,0 Hz, 1H); MS (DCI/NH₃) m/z 280 (M+H)⁺.

Príklad 33G tri s(4-mety lbenzénsulfonát) (c/5)-3-(3-pyridinyl)-3,8-diazabicyklo[4.2.0]oktánu Produkt podľa príkladu 33F (150 mg, 0,54 mmol) v metanole (10 ml) sa nechá reagovať s monohydrátom 4-metylbenzénsulfónovej kyseliny (0,205 g

1,08 mmol) a 10% Pd/C (0,15 g). Po 20 hodinovom miešaní pod atmosférou vodíka (1 atm) pri teplote 60 °C sa zmes nechá vychladnúť na teplotu miestnosti a filtruje sa cez kremelinu a premýva sa etanolom (2 x 10 ml). Filtrát sa koncentruje za zníženého tlaku a hnedý zvyšok azeotropuje z izopropanolu (10 ml). Získaná pevná látka kryštalizuje zo zmesi izopropanolu a izopropylacetátu, čím sa získa požadovaná zlúčenina (35,0 mg, výťažok 9%). ‘H NMR (CD₃OD, 300 MHz) δ 2,10 (m, 2H), 2,35 (m, 1H), 2,40 (s, 9H), 3,20 (m, 1H), 3,46 (m, 1H), 3,70 (dd, J=11,8, 3,0 Hz, 1H), 3,85 (m, 1H), 4,08 (m, 1H), 4,46 (dd, J=15,0, 3,0 Hz, 1H), 4,00 (m, 2H), 4,20 (m, 1H), 4,95 (m, 1H), 7,24 (d, J=7,8 Hz, 6H), 7,70 (d, >8,0 Hz, 6H), 7,84 (dd, >9,0, 5,7 Hz, 1H), 8,00 (ddd, >9,3, 3,3, 1,2 Hz, 1H), 8,10 (d, >5,4 Hz, 1H), 8,30 (d, >3,1 Hz, 1H): MS (DCI/NH₃) m/z 190 (M+H)⁺; Anal. vypočítané pre C,iHi₅N₃<3 TsOH: C, 54,45; H, 5,57; N, 5,95. Zistené: C, 54,10; H, 5,79; N, 5,58.

Príklad 35 dihydrochlorid (3aR,6aR)-5-(5-etinyl-3-pyridinyl)oktahydropyrolo[3,4-Z)]pyrolhydrochloridu

111

Príklad 35A

Zerc-butyl-(3aR,6aR)-5-{5-[(trimetylsilyl)etinyl]-3-pyridinyl}hexahydropyrolo[3,4-ó]pyrol-l(277)-karboxylát

Produkt podľa príkladu 36A (980 mg, 2,66 mmol) sa nechá reagovať s etinyltrimetylsilánom (0,73 ml, 5,2 mmol) v suchom DMF (15 ml) v prítomnosti PdCh (PhsP)2 (93,4 mg, 0,133 mmol), jodidu meďného (25,3 mg, 0,133 mmol) a trietylamínu (1,0 g, 9,9 mmol) pri teplote 56-60 °C počas 1 hodiny. Zmes sa zriedi vodou a extrahuje etylacetátom (3 x 100 ml). Organické vrstvy sa spoja, sušia sa (MgSCh), filtrujú a filtrát sa odparuje za zníženého tlaku. Zvyšok sa čistí chromatografiou (S1O2, etylacetát:hexány, 1:9), čím sa získa požadovaná zlúčenina (550 mg, 55% výťažok). MS (DCI/NH3) m/z 386 (M+H)⁺.

Príklad 35B /erc-butyl-(3aR,6aR)-5-(5-etinyl-3-pyridinyl)hexahydropyrolo[3,4-Z>]pyroll(2//)karboxylát

Produkt podľa príkladu 35A (550 mg, 1,42 mmol) v suchom tetrahydrofuráne (10 ml) sa nechá reagovať s tetrabutylamónium-fluoridom (4 ml, 4 mmol, IM roztok v tetrahydrofuráne) pri teplote miestnosti počas 1 hodiny. Roztok sa koncentruje za zníženého tlaku a zvyšok sa čistí chromatografiou (S1O2, etylacetát: hexány, 1: 4), čím sa získa požadovaná zlúčenina (280 mg, 63% výťažok).

Príklad 35C dihydrochlorid (3aR,6aR)-5-(5-etinyl-3-pyridinyl)oktahydropyrolo[3,4-£]pyrolhydrochloridu

Produkt podľa príkladu 35B (280 mg, 0,89 mmol) sa spracováva podľa spôsobu z príkladu 14J, čím sa získa požadovaná zlúčenina (180 mg, 94% výťažok). NMR (CD₃OD, 300 MHz) δ 2,05 (m, 1H), 2,35 (m, 1H), 3,45 (m, 6H), 3,92 (dd, J=12,1, 5 Hz, 1H), 4,18 (s, 1H), 4,45 (t, >6 Hz, 1H), 7,83 (m, 1H), 8,18 (d, J=3 Hz, 1H), 8,25 (s, 1H);

MS (DCI/NH3) m/z 214 (M+H)⁺; Anál. vypočítané pre Ci₃H,₅N₃*2HCl· 0,25 H₂O: C, 53,64; H, 5,80; N, 14, 14. Zistené: C, 53,53; H, 6,06; N, 14,36.

112

Príklad 36 (3aR,6aR)-5-(5-bróm-3-pyridinyl)oktahydropyrolo[3,4-ó]pyrol-dihydrochlorid

Príklad 36A /erc-butyl-(3aR,6aR)-5-(5-bróm-3-pyridinyI)hexahydropyrolo[3,4-Z>]pyrol1 (2//)karboxylát

Produkt podľa príkladu 14H (910 mg, 4,3mmol) a 3,5-dibrómpyridín (1,0 g, 4,3 mmol) sa spracovávajú podľa spôsobu z príkladu 1E, čím sa získa požadovaná zlúčenina (520 mg, 33% výťažok). MS (DCI/NH3) m/z 370 (M+H)⁺.

Príklad 36B (3aR,6aR)-5-(5-bróm-3-pyridinyl)oktahydropyrolo[3,4-Z>]pyrol-dihydrochlorid

Produkt podľa príkladu 36A (210 mg, 0,57 mmol) sa spracováva podľa spôsobu z príkladu 14J, čím sa získa požadovaná zlúčenina (169 mg, (87% výťažok). ‘H NMR (CD₃OD, 300 MHz) δ 2,05 (m, 1H), 2,35 (m, 1H), 3,45 (m, 6H), 3,92 (dd, J=12,1, 5 Hz, 1H), 4,45 (t, J=6 Hz, 1H), 7,95 (d, J=3 Hz, 1H), 8,18 (d, J=3 Hz, 1H), 8,32 (d, J=1 Hz, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 270 (M+H/; Anal. vypočítané pre CnHi₄BrN₃*2HCl: C, 38,69; H, 4,69; N, 12,31. Zistené: C, 38,38; H, 4,73; N, 12,17.

Príklad 37

5-((3aR,6aR)-hexahydropyrolo[3,4-/»]pyrol-5(l//)-yl)nikotinonitril

Príklad 37A

3-bróm-5-kyanopyridín

Chlorid fosforečný (5 ml) sa pridá do 5-brómnikotínamidu (2 g, 10 mmol, Avocado Research Chemicals, Ltd.) a zmes sa zahrieva k miernemu refluxu počas 3 hodín. Zmes sa nechá vychladnúť na teplotu miestnosti, naleje sa do ľadu (100 g) a extrahuje etylacetátom (3 x 100 ml). Spojené extrakty sa postupne premyjú vodným roztokom hydroxidu amónneho a vody, sušia sa (MgSO₄), filtrujú a filtrát sa koncentruje za zníženého tlaku. Zvyšok sa čistí

113 chromatografiou (SiO₂, etylacetát:hexány, 1:1), čím sa získa požadovaná zlúčenina (1,5 g, 82% výťažok). MS (DCI/NH₃) m/z 184 (M+H)⁺.

Príklad 37B /erc-butyl-(3aR,6aR)-5-(5-kyano-3-pyridinyl)hexahydropyrolo[3,4-ú]pyrol1 (2//)-karboxylát

Produkt podľa príkladu 14H (1,7 g, 8 mmol) a 3-bróm-5-kyanopyridín (1,46 g, 8 mmol, podľa príkladu 37A) sa spracovávajú podľa spôsobu z príkladu IE, čím sa získa požadovaná zlúčenina (600 mg, 24% výťažok). MS (DCI/NH3) m/z 315 (M+H)⁺.

Príklad 37C

5-((3aR,6aR)-hexahydropyrolo[3,4-Z>]pyrol-5(l//)-yl)nikotinonitril-fumarát

Produkt podľa príkladu 37B (300 mg, 0,95 mmol) v etanole (8 ml) sa nechá reagovať so 4N HCl v 1,4-dioxáne (2 ml, 8 mmol) počas 4 hodín. Zmes sa koncentruje za zníženého tlaku a zvyšok sa čistí chromatografiou (SiO₂, CH₂Cl₂:metanol:NH4OH (vodný), 94:5:1), čím sa získa voľná báza (100 mg, 42% výťažok). Voľná báza sa rozpustí v 10% metanole v dietyléteri (35 ml) a nechá sa reagovať s roztokom kyseliny fumarovej (65 mg, 0,56 mmol) v 10% metanole v dietyléteri (10 ml). Zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 16 hodín a precipitát sa izoluje filtráciou a suší sa za zníženého tlaku, čím sa získa požadovaná zlúčenina (154 mg, 83% výťažok). ’H NMR (CD₃OD, 300 ΜΗζ) δ 2,05 (m, 1H), 2,35 (m, 1H), 3,45 (m, 6H), 3,90 (dd, >12,1, 5 Hz, 1H),

4,45 (t, J=6 Hz, 1H), 6,68 (s, 2H), 7,45 (m, 1H), 8,25 (d, >1,5 Hz, 1H), 8,35 (d, >3 Hz, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 214 (M+H)⁺; Anal. vypočítané pre Ci2H₁₄N4»C₄H₄Ó4: C, 58,12; H, 5,44; N, 16,95. Zistené: C, 58,20; H, 5,49; N, 17,00.

Príklad 38 bis(4-metylbenzénsulfonát) (c/s)-3-(3-pyridinyl)-3,6-diazabicyklo [3.2.0] heptánu

114

Príklad 38A b enzy 1-2,2-dimetoxy etyl karbamát

Benzyl-chloroformiát (231, 3 g, 1,3 mol) sa pomaly pridá do zmesi dimetylacetálu aminoacetaldehydu (152,0 g, 1,3 mol) v toluéne (750 ml) a vodného roztoku NaOH (72,8 g, 1,82 mol; v 375 ml vody) pri teplote 10-20 °C. Po pridaní sa zmes mieša pri teplote miestnosti v priebehu doby 4 hodín. Organická vrstva sa oddelí, premyje soľankou (2 x 100 ml) a koncentruje, čím sa získa požadovaná zlúčenina vo forme oleja (281,5 g, 90% výťažok). ’H NMR (CDC1₄, 300 MHz) δ 3,33 (t, J=6,0 Hz, 2H), 3,39 (s, 6H), 4,37 (t, J=6,0 Hz, IH), 5,11 (s, 2H), 7,30 (m, 5H); MS (DCI/NH3) m/z 257 (M+NH₄)⁺, 340 (M+H)⁺.

Príklad 38B

B enzy l-alyl-(2,2-di metoxy etyl)karbamát

Produkt podľa príkladu 38A (281,0 g, 1,18 mol) v suchom toluéne (1,0 L) sa nechá reagovať s práškovým KOH (291,2 g, 5,20 mol) a trietylbenzylamónium-chloridom (4,4 g, 0,02 mol). Potom sa po kvapkách počas 1 hodiny pri teplote 20-30 °C pridáva roztok alylbromidu (188,7 g, 1,56 mol) v toluéne (300 ml). Zmes sa mieša cez noc pri teplote miestnosti a potom sa v priebehu 20 minút pri teplote 20-30 °C pridáva voda (300 ml). Vrstvy sa oddelia a vodná fáza sa extrahuje toluénom (2 x 300 ml). Organické fázy sa spoja, premyjú soľankou (2 x 100 ml), sušia sa (K2CO3), filtrujú a filtrát sa koncentruje, čím sa získa požadovaná zlúčenina vo forme oleja (315,6 g, 96% výťažok). *H NMR (MeOH-d₄, 300 MHz) δ 3,32 (s, 3H) 3,37 (m, 5H), 3,97 (d, J=5,4Hz, 2H), 4,50-4,40 (m, IH), 5,15 (m, 4H), 5,75 (m, IH), 7,23 (m, 5H); MS (DCI/NH3) m/z 297 (M+NH₄)⁺, 280 (M+H)⁺.

Príklad 38C

Benzyl-alyl-(2-oxoetyl)karbamát

Produkt podľa príkladu 38B (314,0 g, 1,125 mol) sa nechá reagovať s kyselinou mravčou (88%, 350 ml) pri teplote miestnosti a mieša sa počas 15 hodín. Väčšina kyseliny mravčej sa odstráni koncentráciou za zníženého tlaku

115 pri teplote 40-50 °C. Zvyšok sa extrahuje etylacetátom (3 x 500 ml). Extrakty sa spoja a premývajú soľankou, dokým nie je pH = 6 - 7. Organická fáza sa koncentruje, čím sa získa požadovaná zlúčenina vo forme svetložltého oleja (260,0 g, 99% výťažok). ^JH NMR (CDC1₃, 300 MHz) δ 3,20 (m, 1H), 3,97 (m, 2H), 4,10 (m, 1H), 5,10 (m, 4H), 5,75 (m, 1H), 7,45 (m, 5H), 9,50 (d, J=6,4 Hz, 1H); MS (DCI/NH₃) m/z 234 (M+H)⁺.

Príklad 38D

Benzyl-alyl[2-(hydroxyimino)etyl]karbamát

Produkt podľa príkladu 38C (260 g, 1,115 mol) v acetonitrile (1,5 L) sa nechá reagovať s trihydrátom octanu sodného (170,6 g, 4,41 mol, v 0,75 1 destilovanej vody) a hydrochloridom NH₂0H (98,0 g, 4,41 mol) pod atmosférou dusíka. Zmes sa mieša pri teplote miestnosti v priebehu 20 hodín. Prchavé látky sa odstránia za zníženého.tlaku a zvyšok sa extrahuje etylacetátom (2 x 750 ml). Spojené organické fázy sa premývajú soľankou, dokým nie je pH = 7. Organická fáza sa koncentruje, čím sa získa požadovaná zlúčenina vo forme oleja (271 g, 98% výťažok). ‘H NMR (MeOH-d₄, 300 MHz) δ 3,94 (m, 2H), 3,98 (d, J=5,5Hz, 1H), 4,17 (d, J=4,4Hz, 1H), 5,30 (m, 4H), 5,60 (m, 1H), 7,40 (m, 5H). MS (DCI/NH3) m/z 266M + NH₄)⁺, 249 (M+H)⁺.

Príklad 38E benzyl-(c/5)-3-amino-4-(hydroxymetyl)-1 -pyrolidínkarboxylát

Roztok produktu podľa príkladu 38D (240 g, 0,97 mol) v xyléne (1,0 1) sa zahrieva pri teplote refluxu pod atmosférou dusíka v priebehu 10 hodín. Výsledný hnedý roztok sa ochladí na teplotu 10 - 15 °C a pod atmosférou dusíka sa pridá kyselina octová (1,0 1). Pomaly sa pridá zinkový prášok (100 g, 1,54 mol) a šedá zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 3 hodín. Zmes sa filtruje a do filtrátu sa pridá voda (1,0 1). Filtrát sa mieša počas 10 minút a hnedá organická vrstva sa oddelí. Vodná fáza sa dobre premyje xylénmi (4 x 400 ml) a potom sa koncentruje za zníženého tlaku na objem približne 200 ml. Tento zvyšok sa alkalizuje na pH 9-10 opatrným pridaním nasýteného vodného roztoku Na₂CO₃. Precipitované biele pevné látky sa odstránia filtráciou a filtrát sa extrahuje CHC1₃ (3 x 600 ml). Spojené organické fázy sa

116 premyjú nasýteným roztokom Na₂CO3 (2 x 50 ml) a sušia sa nad bezvodým Na₂CO3. Zmes sa filtruje cez malý stĺpec kremeliny a filtrát sa koncentruje, čím sa získa požadovaná zlúčenina vo forme svetložltého oleja (145 g, 60% výťažok). 1H NMR (MeOH-d₄, 300 MHz) δ 2,40 (m, 1H), 3,30 (m, 2H), 3,803,50 (m, 5H), 5,10 (s, 2H), 7,35 (m, 5H); MS (DCI/NH₃) m/z 251 (M+H)⁺.

Príklad 38F b enzyl-(c/s)-3-[Zerc-butoxy karbony l)amino]-4-(hydroxy mety l)-l-p y rol idínkarboxylát

Produkt podľa príkladu 38E (7,0 g, 28 mmol) v etanole (50 ml) sa nechá reagovať s 5% roztokom NaOH (vodný) (10 ml) a di-/erc-butyl-dikarbonátom (10,9 g, 50 mmol) pri teplote miestnosti a mieša sa cez noc. Väčšina etanolu sa odstráni za zníženého tlaku a zvyšok sa extrahuje etylacetátom (2 x 100 ml). Extrakty sa spoja, premyjú soľankou (2 x 20 ml) a koncentrujú sa. Zvyšok sa čistí chromatografiou (SiO₂, CH₂Cl₂:MeOH, 95:5, Rf 0,5), čím sa získa požadovaná zlúčenina (7,5 g, 77% výťažok). ^!H NMR (MeOH-d₄, 300 MHz) δ 1,50 (brs, 9H), 2,50 (m, 1H), 3,25 (m, 1H), 3,40 (m, 1H), 3,60 (m, 4H), 4,32 (m, 1H), 5,10 (s, 2H), 7,30 (m, 5H); MS (DCI/NH3) m/z 368 (M+NH₄)⁺, 351 (M+H)⁺.

Príklad 38G benzyl-(cis)‘3-[(íerc-butoxykarbonyl)amino]-4-{[(metylsulfonyl)oxy]metyl}-lpyrolidínkarboxylát

Produkt podľa príkladu 38F (4,80 g, 13, 7 mmol) v CH₂C1₂ (60 ml) sa nechá reagovať s trietylamínom (2,77 g, 27,4 mmol). Zmes sa mieša pri teplote miestnosti 5 minút, ochladí sa na teplotu -10 °C a potom sa nechá reagovať s metánsulfonylchloridom (1,73 g, 15,1 mmol) v CH₂C1₂ (10 ml) po kvapkách počas 10 minút. Výsledný hnedý roztok sa mieša počas 1 hodiny pri teplote miestnosti a zháša sa vodou (10 ml). Vrstvy sa oddelia a vodná fáza sa extrahuje s CH₂C1₂ (2 x 50 ml). Spojené organické fázy sa premyjú soľankou (2 x 20 ml), sušia sa nad Na₂SO₄, filtrujú sa a filtrát sa koncentruje, čím sa získa požadovaná zlúčenina vo forme tmavohnedého oleja (4,38 g, 75% výťažok). ’H NMR (MeOH-d₄, 300 MHz) δ 1,48 (s, 9H), 2,80 (m, 1H), 3,08 (s, 3H), 3,30 (m,

117

1Η), 3,42 (m, 1H), 3,70 (m, 2H), 4,20 (m, 1H), 4,40 (m, 2H), 5,10 (s, 2H), 7,30 (m, 5H); MS (DCI/NH3) m/z 446 (M+NH₄)⁺, 429 (M+H)⁺.

Príklad 38H benzyl-(cz'5')-3-amino-4-{ [(mety lsulfonyl)oxy] metyl }-l-pyrolidínkarboxylát

Roztok produktu podľa príkladu 38G (4,30 g, 10,0 mmol) v CH2CI2 (5 ml) sa nechá reagovať s trifluóroctovou kyselinou (5 ml) pri teplote miestnosti v priebehu 1 hodiny. Zmes sa koncentruje, čím sa získa požadovaná zlúčenina vo forme tmavohnedého oleja, ktorý sa použije priamo v nasledujúcom kroku bez ďalšieho čistenia. ’H NMR (MeOH-d₄, 300 MHz) δ 3,05 (m, 1H), 3,15 (s, 3H), 3,44 (m, 1H), 3,85-3,62 (m, 3H), 3,70 (m, 2H), 4,05 (m, 1H), 4,46 (m, 2H), 5,15 (s, 2H), 7,36 (m, 5H); MS (DCI/NH3) m/z 346 (M+NH₄)⁺, 329 (M+H)⁺.

Príklad 381

3-benzyl-(czs)-6-/erc-butyl-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptán-3,6-di karboxy lát

Produkt podľa príkladu 38H v etanole (25 ml) sa nechá reagovať s 5% vodným roztokom NaOH (~25 ml, pH > 10) pri teplote 60 °C počas 10 hodín. Zmes sa nechá vychladnúť na teplotu miestnosti a potom sa nechá reagovať s di-/erc-butyl-dikarbonátom (2,40 g, 11 mmol). Po miešaní pri teplote miestnosti cez noc sa prchavé látky odstránia za zníženého tlaku a vodný zvyšok sa extrahuje CHCI3 (3 x 50 ml). Spojené organické fázy sa premyjú soľankou (2 x 20 ml), koncentrujú sa a zvyšok sa čistí chromatografiou (SiO₂, CH₂Cl2:MeOH, 95:5:1, Rf 0,5), čím sa získa požadovaná zlúčenina (3,2 g, 96% pre kroky 38H a 381). ’H NMR (MeOH-d₄, 300 MHz) δ 1,46 (s, 9H), 3,10 (m, 2H), 3,25 (m, 1H), 3,46 (m, 1H), 3,90 (d, J=11,9 Hz, 1H), 4,05 (m, 2H), 4,68 (dd, J=6,3, 4,4 Hz, 1H), 5,20 (s, 2H), 7,36 (m, 5H); MS (DCI/NH3) m/z 350 (M+NH₄)⁺, 333 (M+H)⁺.

Príklad 38J /^,erc-butyl-(cz5)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptán-6-karboxylát

Produkt podľa príkladu 381 (2,3 g, 6,92 mmol) v metanole (30 ml) sa nechá reagovať s 10% paládiom na aktívnom uhlí (0,23 g) a mieša sa pri teplote

118 miestnosti pod atmosférou vodíka (1 atm) počas 10 hodín. Katalyzátor sa odstráni filtráciou cez kremelinu a filtrát sa koncentruje, čím sa získa požadovaná zlúčenina vo forme žltého oleja (1,27 g, 92% výťažok). ’H NMR (MeOH-d₄, 300 MHz) δ 1,46 (s, 9H), 2,47 (dd, J=12,9, 3,7Hz, 1H), 2,64 (dd, J=12,2, 5,7Hz, 1H), 2,95 (m, 1H), 3,05 (d, J=12, 2Hz, 1H), 3,24 (d, J=12, 5Hz, 1H), 3,46 (m, 1H), 3,95 (m, 1H), 4,64 (dd, J=6,l, 3,8Hz, 1H). MS (DCI/NH₃) m/z 216 (M+NH₄)⁺, 199 (M+H)⁺.

Príklad 38K /erc-butyl-(c/'s)-3-(3-pyridinyl)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptán-6-karboxylát

Produkt podľa príkladu 38J (150 mg, 0,75 mmol) a 3-brómpyridín sa spracovávajú podľa spôsobu z príkladu IE. Surový produkt sa čistí chromatografiou (S1O2, CH2Cl2:MeOH, 95:5, Rf 0,3), čím sa získa požadovaná zlúčenina (110 mg, 53% výťažok), ktorá sa používa priamo v nasledujúcom kroku bez ďalšieho čistenia. ^XH NMR (MeOH-d₄, 300 MHz) δ 1,50 (s, 9H), 2,88 (m, 1H), 3,00 (dd, J=10,2, 6,5Hz, 1H), 3,25 (m, 1H), 3,60 (m, 1H), 3,82 (d, J=10,2Hz, 1H), 3,97 (m, 1H), 4,08 (m, 1H), 4,84 (dd, J=6,8,4, 1Hz, 1H),

7.30 (m, 2H), 7,82 (m, 1H), 8,10 (m, 1H). MS (DCI/NH₃) m/z 293 (M+NH₄)⁺, 276 (M+H)⁺.

Príklad 38L bis(4-metylbenzénsulfonát) (c/'s)-3-(3-pyridinyl)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptánu

Produkt podľa príkladu 38K (100 mg, 0,36 mmol) v etanole (10 ml) sa nechá reagovať s monohydrátom 4-metylbenzénsulfónovej kyseliny (144 mg, 0,76 mmol) pri teplote 80 °C a mieša sa počas 6 hodín. Zmes sa koncentruje za zníženého tlaku a zvyšok sa zriedi s teplým metyl-/erc-butyl-éterom (20 ml) a mieša sa pri teplote miestnosti počas 10 hodín. Precipitát sa izoluje filtráciou a suší sa za zníženého tlaku pri teplote 40-50 °C, čím sa získa požadovaná zlúčenina (140 mg, 86% výťažok). ^XH NMR (MeOH-d₄, 300 MHz) δ 2,40 (s, 6H), 3,28 (dd, J=10,9, 6,4Hz, 1H), 3,40 (dd, J=12,9, 5,5Hz, 1H), 3,60 (m, 1H), 3,78 (dd, J=11,1, 5,0 Hz, 1H), 4,04 (d, J=10,8 Hz, 1H), 4,28 (d, J=12,9Hz, 1H),

4.30 (m, 1H), 5,14 (dd, J=7,l, 5,4Hz, 1H), 7,24 (d, J=7,8 Hz, 4H), 7,68 (d,

119

J=8,1 Hz, 4H), 7,88 (dd, J=8,8, 5,4Hz, 1H), 8,02 (ddd, J=9,l, 2,7, 1,3 Hz, 1H), 8,20 (d, J=5,4 Hz, 1H), 8,34 (d, J=3,0Hz, 1H); m/z 176 (M+H)⁺; Anál. vypočítané pre Ci₀Hi₃N₃*2,4 TsOH*H₂O: C, 53,07; H, 5,68; N, 6,93. Zistené: C, 52,99; H, 5,23; N, 6,62.

348896 Príklad 39 (czs)-6-(3-pyridinyl)oktahydro-l//-pyrolo[2,3-c]pyridín-dihydrochlorid

Príklad 39A

3-amino-4-metylpyridín

2-Chlór-3-nitro-4-metylpyridín (4,0 g, 23, 2 mmol) v metanole sa nechá reagovať s 10% paládiom na aktívnom uhlí (2 g) a bezvodým octanom sodným (2,14 g, 26 mmol) a mieša sa pod atmosférou vodíka (4 atm) pri teplote miestnosti počas 45 minút. Zmes sa filtruje a filtrát sa koncentruje za zníženého tlaku, čím sa získa požadovaná zlúčenina (2,5 g, 100% výťažok). MS (DCI/NH3) m/z 109 (M+H)⁺.

Príklad 39B /erc-butyl-4-metyl-3-pyridinylkarbamát

Produkt podľa príkladu 39A (300 mg, 2,8 mmol) v tetrahydrofuráne (10 ml) sa nechá reagovať s bis(trimetylsilyl)amidom sodným (5,5 ml, IM roztok v tetrahydrofuráne) pri teplote miestnosti, následne sa pridá di-/erc-butyldikarbonát (605 mg, 2,8 mmol). Zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 3 hodín a koncentruje sa za zníženého tlaku. Zvyšok sa rozdelí medzi etylacetát (100 ml) a vodu (20 ml). Organická vrstva sa oddelí, suší sa (MgSO₄) a koncentruje za zníženého tlaku. Zvyšok sa čistí chromatografiou (SiO₂, etylacetát:hexány, 3:7), čím sa získa požadovaná zlúčenina (400 mg, 69% výťažok). MS (DCI/NH3) m/z 209 (M+H)⁺.

Príklad 39C /erc-butyl 2-hydroxy-2,3-dihydro-l//-pyrolo[2,3-c]pyridín-l-karboxylát

Produkt podľa príkladu 39B (900 mg, 4,32 mmol) v tetrahydrofuráne (20 ml) sa ochladí na teplotu -40 °C a nechá sa reagovať s «-butyllítiom (5,4 ml,

120

1,6M roztok v hexáne, 8,6 mmol) pri teplote -40 °C. Zmes sa nechá ohriať na teplotu miestnosti v priebehu 2 hodín a potom sa pridá V,7V-dimetylformamid (0,2 ml). Reakčná zmes sa mieša počas 0,5 hodiny, naleje sa do vody (20 ml) a extrahuje etylacetátom (100 ml). Organická vrstva sa suší (MgSO₄) a koncentruje za zníženého tlaku. Zvyšok sa čistí chromatografiou (SiO₂, etylacetát:hexány, 1:4), čím sa získa požadovaná zlúčenina (600 mg, 60% výťažok). MS (DCI/NH₃) m/z 237 (M+H)⁺.

Príklad 39D /erc-butyl-l//-pyrolo[2,3-c]pyridín-l-karboxylát

Produkt podľa príkladu 39C (1,5 g, 6,4 mmol) a trietylamín (1,6 g, 15, 8 mmol) v metylénchlorlde (50 ml) sa nechá reagovať s metánsulfonylchloridom (0,54 ml, 7 mmol). Po 18 hodinovom miešaní pri teplote miestnosti, sa reakcia zháša vodou (20 ml) a extrahuje etylacetátom (3 x 100 ml). Organická vrstva sa suší (MgSO₄) a koncentruje za zníženého tlaku. Zvyšok sa čistí t ' chromatografiou (SiO₂, etylacetát:hexány, 1:4), čím sa získa požadovaná zlúčenina (1,05 g, 79% výťažok). MS (DCI/NH3) m/z 219 (M+H)⁺.

Príklad 39E /erc-butyl-2,3-dihydro- 17/-pyrolo[2,3-c]pyridín-l -karboxy lát

Produkt podľa príkladu 39D (360 mg, 1,65 mmol) v metanole (10 ml) sa nechá reagovať s 10% paládiom na aktívnom uhlí (750 mg) a mieša sa pod atmosférou vodíka (4 atm) počas 3 dní. Zmes sa filtruje a filtrát sa koncentruje za zníženého tlaku, čím sa získa požadovaná zlúčenina (240 mg, 64% výťažok). MS (DCI/NH3) m/z 227 (M+H)⁺.

Príklad 39F /erc-butyl-6-(3-pyridinyl)oktahydro-l//-pyrolo[2,3-c]pyridín-l -karboxy.lát

Produkt podľa príkladu 39E (226 mg, 1,0 mmol) a 3-brómpyridín (158 mg, 1,0 mmol) sa spracovávajú podľa spôsobu z príkladu IE, čím sa získa požadovaná zlúčenina (60 mg, 20% výťažok). MS (DCI/NH3) m/z 304 (M+H)⁺.

121

Príklad 39G (c/s)-6-(3-pyr id iny l)oktahydro-l//-pyro Ιο [2,3-c] pyridín-dihydrochlorid

Produkt podľa príkladu 39F (60 mg, 0,19 mmol) sa spracováva podľa spôsobu z príkladu 14J, čím sa získa požadovaná zlúčenina (37 mg, 71% výťažok). ^!H NMR (CD30D, 300 MHz) δ 1,70 (m, IH), 2,0 (m, 2H), 2,3 (m, IH), 2,65 (m, IH), 3,1-4,0 (m, 7H), 7,85 (dd, J=9,6 Hz IH), 8,18 (dd, J=9,3 Hz IH), 8,42 (d, J=3 Hz, IH); MS (DCI/NH3) m/z 204 (M+H)⁺; Anal. vypočítané pre Ci2Hi₇N₃»2HC1: C, 52,12; H, 6,87; N, 15,20. Zistené: C, 51,87; H, 6,88; N, 15,04.

Príklad 40 (c/s)-6-(3-pyridinyl)-3,6-diazabicyklo[3,2.0]heptán-fumarát

Príklad 40A benzyl-(cz's)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptán-3-karboxylát

Produkt podľa príkladu 381 (1,0 g, 6,92 mmol) v CH₂C1₂ (5 ml) sa nechá reagovať s trifiuóroctovou kyselinou (5 ml) pri teplote miestnosti počas 1 hodiny. Zmes sa koncentruje a zvyšok sa zriedi CHCI3 (50 ml). Hnedý chloroformový roztok sa premyje nasýteným vodným roztokom NaHCO₃ (2 x 20 ml, pH = 8 - 9) a soľankou (5 ml), suší sa (MgSO4), filtruje a filtrát sa koncentruje, čím sa získa požadovaná zlúčenina vo forme hnedého oleja (0,64 g, 97% výťažok), ktorý sa používa v nasledujúcom kroku bez ďalšieho čistenia. *H NMR (MeOH-d₄, 300 MHz) δ 3,30-3,16 (m, 3H), 3,36 (m, IH), 3,80 (m, 3H), 4,45 (dd, J=6,4 Hz, 4,8 Hz, IH), 5,16 (s, 2H), 7,36 (m, 5H); MS (DCI/NH3) m/z 250 (M+NH₄)⁺, 233 (M+H)⁺.

Príklad 40B benzyl-(cz's)-6-(3-pyridinyl)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptán-3-karboxy lát

Produkt podľa príkladu 40A (230 mg, 1,0 mmol) a 3-brómpyridín sa spracovávajú podľa spôsobu z príkladu IE. Surový produkt sa čistí chromatografiou (SiO₂, CH₂Cl₂:MeOH, 95:5, Rf 0,3), čím sa získa požadovaná zlúčenina (130 mg, 42% výťažok: 'H NMR (MeOH-d₄, 300 MHz) δ 3,24 (dd,

122

J=12,6, 4,1Hz, 1H), 3,30 (m, 1H), 3,40 (m, 1H), 3,65 (dd, J=7,8, 3,4 Hz, 1H), 4,08-3,92 (m, 3H), 4,70 (m, 1H), 5,10 (m, 2H), 6,90 (m, 1H), 7,24 (m, 3H), 7,35 (m, 2H), 7,73 (d, J=2,7 Hz, 1H), 7,86 (d, J=4,7 Hz, 1H); MS (DCI/NHj) m/z 310 (M+H)⁺.

Príklad 40C

6-(3-pyridinyl)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptán

Produkt podľa príkladu 40B (120 mg, 0,39mmol) v MeOH (10 ml) sa nechá reagovať s 10% paládiom na aktívnom uhlí (120 mg) a mieša sa pri teplote miestnosti pod atmosférou vodíka (1 atm) počas 2 hodín. Zmes sa filtruje a filtrát sa koncentruje, čím sa získa požadovaná zlúčenina vo forme hnedého oleja (65 mg, 94% výťažok). 'H NMR (MeOH-d₄, 300 MHz) Ô 2,55 (dd, J=12,9, 3,4 Hz, 1H), 2,72 (dd, J=12,6, 6,5 Hz, 1H), 3,20 (m, 2H), 3,63 (dd, J=7,5, 3,4 Hz, 1H), 3,90 (t, J=7,8 Hz, 1H), 4,65 (dd, J=6,l, 3,4 Hz, 1H), 6,88 (ddd, J=8,5, 3,1, 1,4 Hz, 1H), 7,18 (dd, J=8,4, 4,8 Hz, 1H), 7,73 (d, J=3,0 Hz, 1H), 7,83 (dd, J=4,7, 1,3 Hz, 1H) m/z 176 (M+H)⁺.

Príklad 40D (czs)-6-(3-pyridinyl)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptán-fumarát

Produkt podľa príkladu 40C (65 mg, 0,37 mmol) sa nechá reagovať s kyselinou fumarovou (46,4 mg, 0,4 mmol) v zmesi metanolu a izopropylacetátu (1:10 v/v, 20 ml). Zmes sa mieša pri teplote miestnosti cez noc. Precipitát sa spojí filtráciou a suší sa za zníženého tlaku pri teplote 40-50 °C, čím sa získa požadovaná zlúčenina (47 mg, 44% výťažok). ^!H NMR (MeOH-d₄, 300 MHz) Ô 3,18 (dd, J=12,6, 3,4 Hz, 1H), 3,35 (m, 1H), 3,46 (m, 1H), 3,75 (m, 3H), 4,04 (t, J=7,5 Hz, 1H), 4,90 (m, 1H), 6,58 (s, 2H), 7,04 (ddd, J=8,2, 2,7, 1,3 Hz, 1H), 7,27 (dd, J=8,2, 4,8 Hz, 1H), 7,87 (d, 2,7 Hz, 1H), 7,95 (dd, J=4,8, 1,1 Hz, 1H); m/z 176 (M+H)⁺; Anal. vypočítané pre

Ci₀Hi₃N3»1,25C₄H₄O₄*0,6H₂O: C, 54,41; H, 5,84; N, 12,69. Zistené: C, 54,96; H, 5,50, N, 12,10.

Príklad 41 (c/'s)-3-(6-chlór-3-pyridinyl)-3,6-diazabicyklo[3,2.0]heptán-fumarát

123

Príklad 41A ŕerc-butyl-(c/s)-3-(6-chlór-3-pyridinyl)-3,6-diazabicyklo[3,2.0]heptán-6karboxylát

Produkt podľa príkladu 38J (150 mg, 0,75 mmol) a 5-bróm-2chlórpyridín sa spracovávajú podľa spôsobu z príkladu 1E. Surový produkt sa čistí chromatografiou (SiO₂, hexán:etylacetát, 50:50, Rf 0,3), čím sa získa požadovaná zlúčenina (150 mg, 48% výťažok: ’H NMR (MeOH-d4, 300 MHz) δ 1,48 (s, 9H), 2,90 (dd, J=10,6, 4,1 Hz, 1H), 3,00 (dd, J=10,2, 6,4 Hz, 1H), 3,27 (m, 2H), 3,60 (m, 1H), 3,77 (d, J=10,2 Hz, 1H), 3,92 (m, 1H), 4,08 (m, 1H), 7,26 (d, J=l,7 Hz, 2H), 7,85 (t, J=l,8 Hz, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 329 (M+2+NH₄)⁺, 327 (M+NH₄)⁺.

Príklad 41B (cz's)-3-(6-chlór-3-pyridinyl)-3,6-diazabicyklo[3.2.0] heptán

Produkt podľa príkladu 41A (150 mg, 0,48 mmol) v CH2CI2 (5 ml) sa nechá reagovať s trifluóroctovou kyselinou (5 ml) pri teplote miestnosti a mieša sa počas 1 hodiny. Zmes sa koncentruje a hnedý zvyšok sa neutralizuje na pH = 9 s 5% NaOH. Zmes sa extrahuje s CHCI3 (3 x 50 ml) a spojené organické fázy sa koncentrujú, čím sa získa požadovaná zlúčenina vo forme hnedého oleja (90 mg, 90% výťažok) *H NMR (MeOH-d₄, 300 MHz) δ 2,95 (dd, J=10,1, 5,1 Hz, 1H), 3,05 (dd, J=10,2, 6,8 Hz, 1H), 3,27 (m, 2H), 3,40 (m, 1H), 3,75 (d, J=10,2 Hz, 1H), 3,87 (t, J=8,1 Hz, 1H), 4,58 (dd, J=6,8, 4,7 Hz, 1H), 7,26 (d, J=l,7 Hz, 2H), 7,87 (t, J=l,7 Hz, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 229 (M+2+NH₄)⁺, 227 (M+NH₄)⁺.

Príklad 41C (c/'s)-3-(6-chlór-3-pyridinyl)-3,6-diazabicyklo[3,2.0]heptán-fumarát

Produkt podľa príkladu 41B (90 mg, 0,43 mmol) sa nechá reagovať s kyselinou fumarovou (53, 0 mg, 0,47 mmol) podľa spôsobu z príkladu 40D, čím sa získa požadovaná zlúčenina (100,2 mg, 73% výťažok). *H NMR (MeOH-d₄, 300 MHz) δ 3,05 (dd, J=10,1, 5,1 Hz, 1H), 3,15 (dd, J=12,2, 5,1 Hz, 1H), 3,50 (m, 1H), 3,75 (dd, J=9,9, 5,8 Hz, 1H), 3,90 (d, J=10,5 Hz, 1H), 4,16 (d, J=12,2 Hz, 1H), 4,46 (dd, J=11,2, 8,5 Hz, 1H), 5,00 (dd, J=6,l, 5,7Hz, 1H), 6,68 (s,

124

2Η), 7,34 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,38 (dd, J=8,8, 2,7Hz, 1H), 7,96 (d, J=2,7 Hz, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 229 (M+2+NH₄)⁺, 227 (M+NH4)⁺. Anal. vypočítané pre CioHi2ClN3«0,5C₄H₄0₄*0,5H₂0: C, 52,09; H, 5,46; N, 15,18. Zistené; C, 50,31; H, 4,920; N, 14,41.

Príklad 42 bis(4-metylbenzénsulfonát) (cz'5)-3-(6-chlór-3-pyridinyl)-3,8-diazabicyklo[4.2.0]oktánu

Príklad 42A /erc-butyl-(cz'5)-3-(benzylamino)-4-(hydroxymetyl)-l-piperidínkarboxylát

Benzylamín (17, 8 g, 0,166 mol) a produkt podľa príkladu 33A (41,0 g,

0,151 mol) v zmesi kyseliny octovej (27,3 g, 0,454 mol) a CH₂C1₂ (600 ml) sa nechajú pomaly reagovať s pevným NaBH₃CN (96,2 g, 0,454 mol). Zmes sa mieša počas 18 hodín pri teplote miestnosti, potom sa pridá voda (200 ml) a organická fáza sa oddelí, suší (MgSO₄), filtruje a filtrát sa koncentruje za zníženého tlaku, čím sa získa olej (40 g), ktorý sa rozpustí v tetrahydrofuráne (300 ml) a nechá sa reagovať s LiAlH₄ (1 M v THF, 121 ml, 121 mmol) pri teplote 0 °C. Zmes sa nechá ohriať na teplotu miestnosti a mieša sa počas 2 hodín a potom sa zháša opatrným pridaním Na₂SO₄-10H₂O. Zmes sa filtruje a filtrát sa koncentruje, čím sa získa požadovaná zlúčenina vo forme oleja (28,2 g, 58% výťažok), ktorá sa použije priamo v nasledujúcom kroku bez ďalšieho čistenia. MS (DCI/NH3) m/z 321 (M+H)⁺.

Príklad 42B /erc-butyl-(czs)-3-amino-4-(hydroxymetyl)-l -piperidí nkarboxylát

Produkt podľa príkladu 42A (28,2 g, 0,088 mol) v etanole (400 ml) sa nechá reagovať s 10% paládiom na aktívnom uhlí (2 g) a zmes sa mieša pod atmosférou vodíka pri teplote 50 °C počas 4 hodín. Katalyzátor sa odstráni filtráciou a filtrát sa koncentruje za zníženého tlaku, čím sa získa požadovaná zlúčenina (18, 0 g, 89%). MS (DCI/NH3) m/z 23 1 (M+H)⁺.

125

Príklad 42C /erc-butyl-(c/5)-8-[(2-nitrofenyl)sulfonyl]-3,8-diazabicyklo[4.2.0]oktán-3karboxylát

Roztok produktu podľa príkladu 42B (11,2 g, 48, 7 mmol) v trietylamíne (14,8 g, 146 mmol) a CH2CI2 (500 ml) sa nechá reagovať s 2-nitrobenzénsulfonylchloridom (23,6 g, 107 mmol) a zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 16 hodín. Zmes sa koncentruje za zníženého tlaku a zvyšok sa pretrepe v etanole (150 ml) a nechá sa reagovať s uhličitanom draselným (7,4 g, 53,6 mmol). Po 40 hodinovom miešaní pri teplote miestnosti sa pevné látky odstránia filtráciou a filtrát sa koncentruje, čím sa získa požadovaná zlúčenina (6,1 g, 30% výťažok). MS (DCI/NH3) m/z 415 (M+NH₄)⁺.

Príklad 42D benzyl-(c/\y)-8-[(2-nitrofenyl)sulfonyl]-3,8-diazabicyklo[4.2.0]oktán-3karboxylát

Produkt podľa príkladu 42C (1,25 g, 3,2 mmol) v CH2CI2 (20 ml) sa nechá reagovať s trifluóroctovou kyselinou (20 ml) a roztok sa mieša pri teplote miestnosti počas 1 hodiny. Zmes sa koncentruje za zníženého tlaku a zvyšok sa pretrepe v 5% NaOH (10 ml) a dôkladne sa extrahuje s CHCI3 (10 x 10 ml). Spojené organické fázy sa koncentrujú za zníženého tlaku. Zvyšok sa rozpustí v CH2CI2 (20 ml) a nechá sa reagovať s trietylamínom (0,26 g, 2,6 mmol) a benzyl chloroformiátom (0,41 g, 2,4 mmol) pri teplote 0 °C. Zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 2 hodín a potom sa premyje postupne s IN HCI (10 ml) a nasýteným roztokom NaHCCh (10 ml). Organická fáza sa suší (MgSO₄), filtruje a filtrát sa koncentruje za zníženého tlaku, čím sa získa požadovaná zlúčenina (0,71 g, 83% výťažok). MS (DCI/NH3) m/z 449 (M+NH₄)⁺.

Príklad 42E benzy l-(c/s)-8-(/erc-butoxykarbony 1)-3,8-diazabicyklo [4.2.0] oktán-3karboxylát

Produkt podľa príkladu 42D (3,1 g, 7,2 mmol) v DMF (25 ml) sa nechá reagovať s K₂CO₃ (2,98 g, 21,6 mmol) a tiofenolom (0,95 g, 8,6 mmol) a mieša

126 sa pri teplote miestnosti počas 16 hodín. Zmes sa ďalej nechá reagovať s di/erc-butyl-dikarbonátom (3,14 g, 14,4 mmol) a mieša sa počas ďalších 4 hodín pri teplote miestnosti. Zmes sa zriedi dietyléterom (100 ml), premyje sa soľankou, suší sa (MgSO₄), filtruje a filtrát sa koncentruje za zníženého tlaku. Zvyšok sa čistí chromatografiou (S1O2, metanokCFhCh, 3:97), čím sa získa požadovaná zlúčenina (1,45 g, 58% výťažok). MS (DCI/NH3) m/z 347 (M+H)⁺.

Príklad 42F íerc-butyl-(c/s)-3,8-diazabicyklo[4.2.0]oktán-8-karboxylát

Produkt podľa príkladu 42E (190 mg, 0,50 mmol) v metanole (10 ml) sa nechá reagovať s 10% paládiom na aktívnom uhlí a zmes sa mieša pod atmosférou vodíka (1 atm) pri teplote 40-45 °C počas 4 hodín. Zmes sa filtruje a filtrát sa koncentruje, čím sa získa požadovaná zlúčenina (60 mg, 60% výťažok). MS (DCI/NH3) m/z 213 (M+H)⁺.

Príklad 42G /e/-c-butyl-(cz5’)-3-(6-chlór-3-pyridinyl)-3,8-diazabicyklo[4.2.0]oktán-8karboxylát

Roztok produktu podľa príkladu 42F (0,32 g, 1,50 mmol) v toluéne (15 ml) sa nechá reagovať s 2-chlór-5-brómpyridínom (0,319 g, 1,70 mmol), Pd2(dba)₃ (0,22 g, 0,03 mmol), BINAP (0,038 g, 0,010 mmol) a ŕerc-butoxidom sodným (0,29 g, 3,0 mmol) a reakcia sa zahrieva pri teplote 80 °C počas 6 hodín. Reakčná zmes sa naleje do dietyléteru (150 ml), premyje sa soľankou (100 ml), suší sa nad MgSO₄ a koncentruje za zníženého tlaku. Zvyšok sa čistí chromatografiou (SiO₂, 3% MeOH/CFhCL), čím sa získa žltý olej (0,257 g, 53%). MS (DCI/NH3) m/z 324 (M+H)⁺.

Príklad 42H b i s(4-met y lbenzénsulfonát) (czs)-3-(6-chlór-3-pyridinyl)-3,8-diazabicyklo[4.2.0]oktánu

Produkt podľa príkladu 42G (0,25 g, 0,8 mmol) v dichlórmetáne (10 ml) sa nechá reagovať s trifluóroctovou kyselinou (10 ml), mieša sa pri teplote miestnosti počas 1 hodiny a koncentruje sa za zníženého tlaku. Zvyšok sa čistí

127 chromatografiou (SiO₂₎ 10% metanol/CH₂Cl₂/l%NH₄OH), čím sa získa žltý olej (0,185 g) v 83% výťažku. Bis(4-metylbenzénsulfonátová) soľ sa pripraví vo forme žltého penovitého oleja. *H NMR (MeOH, 300 MHz) δ 1,88-1,98 (m, 1H), 2,04-2,19 (m, 1H), 2,83-2,96 (m, 1H), 3,21-3,48 (m, 4H), 3,76-3,87 (m, 2H), 4,25-4,33 (m, 1H), 7,18-7,29 (m, 2H), 7,86 (d, J=3,0 MHz, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 224 (M+H)⁺; Analyticky vypočítané pre CnHi₄N3Cl· 1,2 TsoHl,2IPA: C, 55,18; H, 6,49; N, 7,60. Zistené: C, 55,07; H, 6,16; N, 7,23.

Príklad 43 (3aR,6aR)-5-(6-bróm-5-metoxy-3-pyridinyl)oktahydropyrolo[3,4-Z>]pyrol

Príklad 43A /erc-butyl-(3aR,6aR)-5-(6-bróm-5-metoxy-3-pyridinyl)hexahydropyrolo[3,4b] py rol-l(27f)-karboxy lát-hydrochlorid

Produkt podľa príkladu 29A (260 mg, 0,81 mmol) pri teplote 0 - 5 °C v acetonitrile (8 ml) sa nechá reagovať s N-brómsukcínimidom (215 mg, 1,2 mmol) vopred ochladeným na teplotu 0 - 5 °C v acetonitrile (4 ml). Zmes sa nechá ohriať na teplotu miestnosti v priebehu 1 hodiny a potom sa koncentruje za zníženého tlaku. Zvyšok sa čistí chromatografiou (SiO₂, dietyléter:hexány 3:7), čím sa získa požadovaná zlúčenina (200 mg, 63% výťažok). MS (DCI/NH3) m/z 398 (M+H)⁺.

Príklad 43B /erc-but yl-(3 aR, 6 aR)-5-(6-bróm-5-met oxy-3-pyridiny l)hexahy dropyrolo [3,4Z>] pyrol-l-(2//)-karboxylát-hydrochlorid

Produkt podľa príkladu 43A (200 mg, 0,5 mmol) sa spracováva podľa spôsobu z príkladu 14J, čím sa získa požadovaná zlúčenina (142,5 mg, 78% výťažok). ^TH NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 2,05 (m, 1H), 2,35 (m, 1H), 3,45 (m, 6H), 3,92 (dd, J=12,l, 5 Hz, 1H), 4,45 (t, J=6 Hz, 1H), 6,95 (d, J=3 Hz, 1H), 7,55 (d, J=3 Hz, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 300 (M+H)⁺; Anal. vypočítané pre Ci2Hi₆N₃OBr.l,75 HCI: C, 39,77; H, 4,90; N, 11,60. Zistené: C, 39,93; H, 5,01; N, 11,64.

128

Príklad 44 bis(4-metylbenzénsulfonát) (c/s)-8-(3-pyridinyl)-3,8-diazabicyklo[4.2.0]oktánu

Príklad 44A /erc-butyl-(c/5')-3,8-diazabicyklo[4.2.0]oktán-3-karboxylát

Produkt podľa príkladu 42C (2,5 g, 6,3 mmol) v DMF (50 ml) sa nechá reagovať s K2CO3 (2,62 g, 18,9 mmol) a tiofenolom (0,84 g, 7,6 mmol) a zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 12 hodín. Zmes sa naleje do dietyléteru (100 ml) a premyje sa soľankou (4 x 50 ml). Organická fáza sa suší (MgSO4), filtruje a filtrát sa koncentruje za zníženého tlaku. Zvyšok sa čistí chromatografiou (SiO₂, metanol:CH₂Cl₂:NH4OH, 5:94:1), čím sa získa požadovaná zlúčenina (0,40 g, 30% výťažok). MS (DCI/NH3) m/z 213 (M+H)⁺.

Príklad 44B

Zerc-butyl-(cí5^,)-8-(3-pyridinyl)-3,8-diazabicyklo[4.2.0]oktán-3-karboxylát

Produkt podľa príkladu 44A (0,090 g, 0,40 mmol) v toluéne (14 ml) sa nechá reagovať s 3-brómpyridínom (0,074 g, 0,50 mmol), Pd₂(dba)3 (8,0 mg, 0,008 mmol), BINAP (11 mg, 0,010 mmol) a ŕerc-butoxidom sodným (0,70 g, 0,7 mmol) a zahrieva sa pri teplote 80 °C počas 12 hodín. Reakčná zmes sa nechá vychladnúť na teplotu miestnosti a koncentruje sa za zníženého tlaku. Zvyšok sa čistí chromatografiou (SiO₂, 5% MeOH/CH₂Cl₂), čím sa získa žltý olej (99%, 0,156 g). MS (DCI/NHj) m/z 290 (M+H)⁺.

Príklad 44C bis(4-metylbenzénsulfonát) (c/5')-8-(3-pyridinyl)-3,8-diazabicyklo[4.2.0]oktánu Produkt podľa príkladu 44B (0,15 g, 0,5 mmol) v dichlórmetáne (10 ml) sa nechá reagovať s trifluóroctovou kyselinou (10 ml), mieša sa pri teplote miestnosti počas 1 hodiny a koncentruje sa za zníženého tlaku. Zvyšok sa čistí chromatografiou (SiO₂, 10% metanol/CH₂Cl₂/l% NH4OH), čím sa získa žltý olej (0,09 g) v 99% výťažku. Bis(4-metylbenzénsulfonátová) soľ sa pripraví vo forme bielej pevnej látky. ’H NMR (MeOH, 300 ΜΗζ) δ 2,0-2,10 (m, 1H),

2,25-2,35 (m, 1H), 2,93-3,07 (m, 1H), 3,19-3,30 (m, 1H), 3,38 (dd, J=3,0, 15,0

Hz, 1H), 3,53-3,67 (m, 1H), 3,73 (dd, J=3,0, 15,0 Hz, 1H), 3,94 (dd, J=3,0,

129

10,0 Hz, 1H), 4,04 (m, 1H), 4,60 (dt, J=2,0, 5,0 Hz, 1H), 7,71-7,85 (m, 2H), 8,14 (d, J=3,0 Hz, 1H), 8,18 (d, J=9,0 Hz, 1H); MS (DCI/NH₃) m/z 190 (M+H)⁺; Analyticky vypočítané pre C₂₅H₃iN₃S₂O6»2,0EtOH: C, 55,66; H, 6,93; N, 6,71. Zistené: C, 55,43; H, 6,76; N, 6,39.

I

Príklad 45 bis(4-metylbenzénsulfonát) (c/s)-8-(6-chlór-3-pyridinyl)-3,8-diazabicyklo[4.2.0]oktánu

Príklad 45A terc-butyl-(c/5')-8-(6-chlór-3-pyridinyl)-3,8-diazabicyklo[4,2.0]oktán-3karboxylát

Produkt podľa príkladu 44A (0,391 g, 1,8 mmol) v toluéne (50 ml) (0,391 g, 1,8 mmol) sa nechá reagovať s 2-chlór-5-brómpyridínom (0,388 g, 2,0 mmol), Pd₂(dba)₃ (0,34 g, 0,04 mmol), BINAP (0,046 g, 0,010 mmol) a tercbutoxidom sodným (0,30 g, 3,10 mmol) a zahrieva sa pri teplote 80 °C počas 6 hodín. Reakčná zmes sa nechá vychladnúť na teplotu miestnosti, naleje sa do dietyléteru (125 ml), premyje soľankou (100 ml), suší sa nad MgSO₄ a koncentruje za zníženého tlaku. Zvyšok sa čistí chromatografiou (SiO₂, 5% MeOH/ CH₂C1₂), čím sa získa žltý olej (37%, 0,215 g). MS (DCI/NH3) m/z 324 (M+H)l

Príklad 45B bis(4-metylbenzénsulfonát) (cz's)-8-(6-chlór-3-pyridinyl)-3,8-diazabicyklo[4.2.0]oktánu

Produkt podľa príkladu 45A (0,215 g, 0,7 mmol) v dichlórmetáne (20 ml) sa nechá reagovať s trifluóroctovou kyselinou (20 ml), mieša sa pri teplote miestnosti počas 1 hodiny a koncentruje sa za zníženého tlaku. Zvyšok sa čistí chromatografiou (SiO₂, 10% metanol/CH₂Cl₂/l% NH4OH), čím sa získa žltý olej (0,100g) v 67% výťažku. Bis(4-metylbenzénsulfonátová) soľ sa pripraví vo forme žltej peny. ^}H NMR (MeOH, 300 MHz) δ 1,81-1,98 (m, 1H), 2,09-2,23 (m, 1H), 2,67-2,80 (m, 2H), 3,04 (dd, J=3,0, 15,0 Hz, 1H), 3,17-3,27 (m, 1H), 3,34-3,42 (m, 1H), 3,68 (dd, J=2,0, 9,0 Hz, 1H), 3,72-3,84 (m, 1H), 4,07-4,15 (m, 1H), 7,05 (dd, J=3,0, 12,0 Hz, 1H), 7,22 (d, J=15,0 Hz, 1H), 7,68 (d, J=3,0

130

Hz, 1H); MS (DCIINH3) m/z 224 (M+H)⁺, Analyticky vypočítané pre

C₂5H3oN₃S₂0₆Cl: C, 52,85; H, 5,32; N, 7,40. Zistené: C, 52,47; H, 5,38; N,

7,61.

Príklad 46 (c/'j')-6-(6-chlór-3-pyridinyl)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptán-fumarát

Príklad 46A benzyl-(czs)-6-(6-chlór-3-pyr idiny 1)-3,6-diazab i cyklo [3.2.0] heptán-3karboxylát

Produkt podľa príkladu 40A (0,8 g, 3,4 mmol) a 2-chlór-5-brómpyridín (0,98 g, 5,1 mmol) sa spracujú podľa spôsobu z príkladu IE. Surový produkt sa čistí chromatografiou (SiO₂, hexán:etylacetát, 60:40, Rf 0,3), čím sa získa požadovaná zlúčenina (0,59 g, 51% výťažok). ^JH NMR (MeOH-d4, 300 MHz) δ 3,24 (dd, J=12,9, 4,1 Hz, 1H), 3,30 (m, 1H), 3,40 (m, 1H), 3,65 (dd, J=7,8, 3,4 Hz, 1H), 4,08-3,92 (m, 3H), 4,70 (dd, J=5,7, 3,7 Hz, 1H), 5,10 (m, 2H), 6,90 (dd, J=8,5, 3,1 Hz, 1H), 7,20 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,25 (m, 3H), 7,35 (m, 2H), 7,54 (d, J=3,0 Hz, 1H); MS (DCI/NH₃) m/z 346 (M+2+H)⁺. 344 (M+H)⁺.

Príklad 46B

6-(6-chlór-3-pyridinyl)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptán

Produkt podľa príkladu 46A (250 mg, 0,73 mmol) sa nechá reagovať s kyselinou trifluórctovou (10 ml) pri teplote miestnosti a mieša sa počas 50 hodín. Zmes sa koncentruje a zvyšok sa čistí chromatografiou (SiO₂, CH2Cl₂:metanol:NH₃, H₂O, 90:10:1, Rf 0,4), čím sa získa požadovaná zlúčenina (140 mg, 86% výťažok). *H NMR (MeOH-d₄, 300 MHz) δ 2,54 (dd, J=12,8, 3,4 Hz, 1H), 2,74 (dd, J=12,2, 6,1 Hz, 1H), 3,16 (m, 1H), 3,18 (d, J=12,2 Hz, 1H), 3,26 (d, J=12,9 Hz, 1H), 3,62 (dd, J=7,7, 3,3 Hz, 1H), 3,92 (t, J=7,8 Hz, 1H), 4,65 (dd, J=6,l, 3,4 Hz, 1H), 6,90 (dd, J=8,8, 3,1 Hz, 1H), 7,20 (d, J=8,1 Hz, 1H), 7,25 (d, J=2,7 Hz, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 212 (M+2+H)⁺, 210 (M+H)⁺.

Príklad 46C (c/5)-6-(6-chlór-3-pyridinyl)-3,6-diazabicyklo[3,2.0]heptán-fumarát

131

Produkt podľa príkladu 46B (130 mg, 0,62 mmol) sa nechá reagovať s kyselinou fumarovou (78,4 mg, 0,70 mmol) podľa spôsobu z príkladu 40D, čím sa získa požadovaná zlúčenina (195 mg, 99% výťažok). *H NMR (MeOH-d4, 300 MHz) δ 3,15 (dd, J=12,9, 3,7 Hz, 1H), 3,35 (m, 1H), 3,40 (m, 1H), 3,45 (m, 1H), 3,76 (m, 3H), 4,04 (t, J=7,8 Hz, 1H), 4,88 (m, 1H), 6,68 (s,,lH), 7,20 (dd, J=8,5, 3,1 Hz, 1H), 7,28 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,65 (d, J=3,0 Hz, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 212 (M+2+H)⁺, 210 (M+H)⁺. Anal. vypočítané pre

C10H12CIN3·IOC4H4O4: C, 51,62; H, 4,95; N, 12,90. Zistené: C, 51,40; H, 4,84; N, 12,65.

Príklad 47 (lS,6R)-8-(6-chlór-3-pyridinyl)-3,8-diazabicyklo[4.2.0]oktán-difumarát

Príklad 47A

Zerc-butyl-(l S,6R)-8-(6-chlór-3-pyrid iny l)-3,8-diazab icy klo [4.2.0] oktán-3karboxylát

Produkt podľa príkladu 61F (212 mg, 1,0 mmol) a 5-bróm-2-chlórpyridín sa spracovávajú podľa spôsobu z príkladu IE. Surový produkt sa čistí chromatografiou (SiO₂, hexán;etylacetát, 60:40, Rf 0, 45), čím sa získa požadovaná zlúčenina (220 mg, 68% výťažok),^ NMR (MeOH-d₄, 300 MHz) δ 1,30 (s, 5H), 1,45 (s, 4H), 1,90 (m, 1H), 2,10 (m, 1H), 2,94 (m, 1H), 3,303,50 (m, 1H), 3,68-3,88 (m, 4H), 4,10-4,30 (m, 2H), 6,96 (m, 1H), 7,20 (m, 1H), 7,58 (d, J=3,1 Hz); MS (DCI/NH3) m/z 326 (M+2+NH₄)⁺, 324 (M+NH₄)⁺.

Príklad 47B (1 S, 6R)-8-(6-chlór-3-pyridi nyl)-3,8-diazab icy klo [4.2.0] oktán-difu mar át

Produkt podľa príkladu 47A (210 mg, 0,65 mmol) v CH₂C1₂ (2 ml) sa nechá reagovať s trifluóroctovou kyselinou (2 ml) pri teplote miestnosti počas 1 hodiny. Zmes sa koncentruje a hnedý zvyšok sa neutralizuje na pH = 9 pomocou 5% NaOH. Zmes sa extrahuje CHCl₃ (3 x 50 ml). Extrakty sa spoja a koncentrujú. Zvyšok sa nechá reagovať s kyselinou fumarovou podľa spôsobu z príkladu 40D, čím sa získa požadovaná zlúčenina (210 mg, 72% výťažok). ’H NMR (MeOH-d₄, 300 MHz) δ 2,08 (m, 1H), 2,30 (m, 1H), 2,85 (m, 1H), 3,15

132 (m, 1H), 3,30 (m, 1H), 3,50-3,68 (m, 2H), 3,80 (dd, J=7,5, 1,7 Hz, 1H), 3,88 (t, J=7,5 Hz, 1H), 4,38 (dt, J=7,8, 2,4 Hz, 1H), 6,70 (s, 4H), 7,14 (dd, J=8,8 Hz, 1H), 7,28 (d, J=8,8 Hz), 7,74 (d, J=3,1 Hz, 1H); MS CI/NH₃) m/z 226 (M+2+NH₄)⁺, 224 (M+NH4)⁺. Anal. vypočítané pre CnH14ClN₃.2,2C₄H₄O₄• 1,1H₂O: C, 47,67; H, 5,05; N, 8,42. Zistené: C, 47,81; H, 4,35; N, 8,06.

Príklad 48 (lR,6S)-8-(6-chlór-3-pyridinyl)-3,8-diazabicyklo[4.2.0]oktán-fumarát

Príklad 48A /erc-butyl-(lR,6S)-8-(6-chlór-3-pyridinyl)-3,8-diazabicyklo[4.2.0]oktán-3karboxylát

Produkt podľa príkladu 90C (0,310 g, 1,50 mmol) v toluéne (15 ml) sa nechá reagovať s 2-chlór-5-brómpyridínom (0,308 g, 1,60 mmol), Pd₂(dba)₃(0,28 g, 0,03 mmol), BINAP (0,038 g, 0,010 mmol) a ferc-butoxidom sodným (0,246 g, 2,60 mmol) a zahrieva sa pri teplote 80 °C počas 4 hodín. Reakčná zmes sa nechá vychladnúť na teplotu miestnosti a koncentruje sa za zníženého tlaku. Zvyšok sa čistí chromatografiou (SiO₂, 3% MeOH/CH₂Cl₂), čím sa získa žltý olej (69%, 0,382 g). MS (DCI/NH₃) m/z 368 (M+H)⁺.

Príklad 48B (lR,6S)-8-(6-chlór-3-pyridinyl)-3,8-diazabicyklo[4.2.0]oktán-fumarát

Produkt podľa príkladu 48A (0,33 g, 1,0 mmol) v dichlórmetáne (10 ml) sa nechá reagovať s trifluóroctovou kyselinou (10 ml), mieša sa pri teplote miestnosti počas 1 hodiny, koncentruje sa za zníženého tlaku a neutralizuje 3% vodným roztokom NH₄0H v metanole. Zvyšok sa čistí chromatografiou (SiO₂, metanol:CH₂Cl₂:NH₄OH, 10:89:1), čím sa získa bezfarebný olej (0,119 g) v 53% výťažku. Fumarátová soľ sa pripraví vo forme bielej peny. ’H NMR (MeOH, 300 MHz) δ 1,98-2,11 (m, 1H), 2,25-2,38 (m, 1H), 2,81-2,93 (m, 1H), 3,12-3,23 (m, 1H), 3,27-3,35 (m, 1H), 3,53-3,67 (m, 2H), 3,76-3,89 (m, 2H), 4,35 (dt, J=2,0, 10,0 Hz, 1H), 7,11 (dd, J=3,0, 12,0 Hz, 1H), 7,27 (d, J=12,0 Hz, 1H), 7,32 (d, J=3,0 Hz, 1H); MS (DCI/NH₃) m/z 224 (M+H)⁺; Analyticky

133 vypočítané pre C11H14N3CI· 1,2C₄H₄O₄: C, 52,28; H, 5,22; N, 11,58. Zistené: C,

52,08; H, 5,25; N, 11,51.

Príklad 49 (lR,6S)-3-(6-chlór-3-pyridinyl)-3,8-diazabicyklo[4.2.0]oktán-fumarát

Príklad 49A ŕerc-butyl-(lR,6S)-3,8-diazabicyklo[4.2.0]oktán-8-karboxylát

Produkt podľa príkladu 90B sa spracováva podľa spôsobov z príkladov 42D, 42E, a 42F, čím sa získa požadovaná zlúčenina. MS (DCI/NH3) m/z 213 (M+H)⁺.

Príklad 49B /erc-butyl-(lR,6S)-3-(6-chlór-3-pyridinyl)-3,8-diazabicyklo[4.2,0]oktán-8karboxylát

Produkt podľa príkladu 49A (0,265 g, 1,30 mmol) v toluéne (13 ml) sa nechá reagovať s 2-chlór-5-brómpyridínom (0,263 g, 1,40 mmol), Pd₂(dba)3 (0,0,24 g, 0,03 mmol), BINAP (0,032 g, 0,010 mmol) a ferc-butoxidom sodným (0,204 g, 2,10 mmol) a zahrieva sa pri teplote 80 °C počas 16 hodín. Reakčná zmes sa nechá vychladnúť na teplotu miestnosti a koncentruje sa za zníženého tlaku. Zvyšok sa čistí chromatografiou (SiO₂, 3% MeOH/CH₂Cl₂), čím sa získa bezfarebný olej (36%, 0,182 g). MS (DCI/NH3) m/z 368 (M+H)⁺.

Príklad 49C (lR,6S)-3-(6-chlór-3-pyridinyl)-3,8-diazabicyklo[4.2.0]oktán-fumarát

Produkt podľa príkladu 49B (0,182 g, 0,60 mmol) v dichlórmetáne (7,5 ml) sa nechá reagovať s trifluóroctovou kyselinou (7,5 ml), mieša sa pri teplote miestnosti počas 1 hodiny, koncentruje za zníženého tlaku a neutralizuje 3% vodným roztokom NH₄0H v metanole. Zvyšok sa čistí chromatografiou (SiO₂, metanol:CH₂Cl₂:NH₄OH, 10:89:1), čím sa získa bezfarebný olej (0,112 g) v 84% výťažku. Fumarátová soľ sa pripraví vo forme bielej pevnej látky. ^rH NMR (MeOH, 300 MHz) δ 1,97-2,09 (m, IH), 2,15-2,30 (m, IH), 3,09-3,23 (m, IH), 3,25-3,47 (m, IH), 3,51 (dd, J=3,0, 15,0 Hz, IH), 3,81-3,98 (m, 3H), 4,12134

4,22 (m, 1H), 4,70 (dt, J=3,0, 9,0 Hz, 1H), 7,30 (d, J=3,0, 12,0 Hz, 1H), 7,38 (dd, J=3,O, 9,0 Hz, 1H), 7,98 (d, J=3,0 Hz, 1H); MS (DCI/NH₃) m/z 224 (M+H)⁺; Analyticky vypočítané pre Ci 1H14N3CI· 1, 1θ4Η4θ₄·1,0ΙΡΑ: C, 54,03; H, 6,31; N, 9,27. Zistené: C, 54,36; H, 5,82; N, 9,19.

Príklad 50

5-[( lR,6S)-3,8-diazabicyklo[4.2.0]okt-8-yl]nikotinonitril-fumarát

Príklad 50A /erc-buty 1-(1 R, 6 S )-8-(5-kyano-3-pyr idiny 1)-3,8-diazabicyklo [4.2.0] oktán-3karboxylát

Produkt podľa príkladu 90C (0,726 g, 3,40 mmol) v toluéne (34 ml) sa nechá reagovať s 3-kyano-5-brómpyridínom (0,748 g, 4,10 mmol), Pd2(dba)₃(0,0,63 g, 0,10 mmol), BINAP (0,086 g, 0,010 mmol) a terc-butoxidom sodným (0,56 g, 5,8 mmol) a zahrieva sa pri teplote 80 °C počas 16 hodín. Reakčná zmes sa nechá vychladnúť na teplotu miestnosti a koncentruje za zníženého tlaku. Zvyšok sa čistí chromatografiou (S1O2, 5% MeOH/C^Ch), Čím sa získa žltý olej (21%, 0,231 g). MS (DCI/NH3) m/z 315 (M+H)⁺.

Príklad 50B

5-[(lR,6S)-3,8-diazabicyklo[4.2.0]okt-8-yl]nikotinonitril-fumarát

Produkt podľa príkladu 50A (0,212 g, 0,70 mmol) v dichlórmetáne (10 ml) sa nechá reagovať s kyselinou trifluóroctovou (10 ml), mieša sa pri teplote miestnosti počas 1 hodiny, koncentruje za zníženého tlaku a neutralizuje 3% vodným roztokom NH4OH v metanole. Reakčná zmes sa čistí chromatografiou (S1O2, metanol:CH₂Cl2:NH4OH, 10:89:1), čím sa získa bezfarebný olej (0,062 g) v 41% výťažku. Fumarátová soľ sa pripraví vo forme bielej peny. *H NMR (MeOH, 300 MHz) δ 1,98-2,11 (m, 1H), 2,25-2,39 (m, 1H), 2,85-2,97 (m, 1H), 3,13-3,22 (m, 1H), 3,35 (d, J=2,0 Hz, 1H), 3,53-3,62 (m, 1H), 3,68 (dd, J=2,0, 10,0 Hz, 1H), 3,75 (dd, J=2,0, 8,0 Hz, 1H), 3,94 (t, J=9,0 Hz, 1H), 4,45 (dt, J=2,0, 8,0 Hz, 1H), 7,42 (dd, J=2,0, 6,0 Hz, 1H), 8,18 (d, J=3,0 Hz, 1H), 8,31 (d, J=2,0 Hz, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 215 (M+H)⁺; Analyticky vypočítané pre

135

Ci6Hi₅N404*0,30C4H404«0,35CH₄0: C, 56,01; H, 5,52; N, 14,89. Zistené: C,

55,93; H, 5,37; N, 14,61.

Príklad 5 1

5-((3aR,6aR)-hexahydropyrolo[3,4-Z>]pyrol-5(l/í)-yI)-2-brómnikotinonitrilfumarát

Príklad 5 1A /erc-butyl-(3aR,6aR)-5-(6-bróm-5-kyano-3-pyridinýl)hexahýdropyrolo[3,4Z>]pyrol-l-(2//)-karboxylát

Produkt podľa príkladu 37B (380 mg, 1,2 mmol) v acetonitrile (10 ml) pri teplote 0 - 5 °C sa nechá reagovať s TV-brómsukcínimidom (215 mg, 1,2 mmol) v acetonitrile (4 ml) vopred ochladenom na teplotu 0-5 °C. Zmes sa nechá ohriať na teplotu miestnosti v priebehu 30 minút a potom sa koncentruje za zníženého tlaku. Zvyšok sa čistí chromatografiou (SiO₂, etylacetát:hexány 1:4), čím sa získa požadovaná zlúčenina (250 mg, 53% výťažok). MS (DCI/NH3) m/z 393 (M+H)⁺.

Príklad 5IB

5-((3aR,6aR)-hexahydropyrolo[3,4-Z>]pyrol-5(l//)-yl)-2-brómnikotinonitrilfumarát

Produkt podľa príkladu 51A (250 mg, 0,63 mmol) v metylénchloride (4 ml) sa nechá reagovať s kyselinou trifluóroctovou (2 ml) pri teplote miestnosti počas 2 hodín. Roztok sa koncentruje za zníženého tlaku a zvyšok sa čistí chromatografiou (SiO₂, CH₂Cl₂:metanol:NH₄OH (vodný), 94:5:1), čím sa získa voľná báza požadovanej zlúčeniny (180 mg, 90% výťažok). Voľná báza sa nechá reagovať s kyselinou fumarovou podľa spôsobu z príkladu 37C, čím sa získa požadovaná zlúčenina (242 mg, 96% výťažok). *H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 2,05 (m, 1H), 2,35 (m, 1H), 3,45 (m, 6H), 3,85 (dd, J=12, 1,5 Hz, 1H),

4,45 (t, J=6 Hz, 1H), 6,65 (s, 2H), 7,50 (d, J=3 Hz, 1H), 8,05 (d, J=3 Hz, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 294 (M+H)⁺; Anal. vypočítané pre Ci₂Hi3BrN4*C4H₄O4: C, 46,91; H, 4,15; N, 13,68. Zistené: C, 46,83; H, 3,97; N, 13,82.

136

Príklad 52 (lR,5S)-6-(3-pyridinyl)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptán-fumarát

Príklad 52A (R)-mandelát benzyl-(c/s)-2,2-dimetylhexahydropyrolo[3,4-ď|[l,3]oxazín-61 (4//)-karboxylátu

Produkt podľa príkladu 38E (140g, 0,56 mol) v suchom acetóne (150 ml) sa nechá reagovať s 2-metoxypropénom (55 ml, 0,57 mol) pri teplote miestnosti cez noc. Reakčná zmes sa koncentruje za zníženého tlaku a zvyšok sa rozpustí v suchom acetóne (750 ml). Pridá sa (Ä)-mandľová kyselina (85 g, 0,56 mol) a hnedý roztok sa mieša pri teplote miestnosti počas 48 hodín. Precipitát sa izoluje filtráciou a suší sa za zníženého tlaku, čím sa získa požadovaná zlúčenina vo forme bielej pevnej látky (57,0 g, výťažok 23%). ^lH NMR (MeOH-d₄, 300 MHz) zmesi požadovanej zlúčeniny a hydrolyzovanej zlúčeniny (c/s)-3-amino-4-hydroxy mety 1-W-benzyloxy karbony l-pyrolidinyl-(Ä)-mandelátu 5 1,20-1,40 (m, 3H), 2,09 (s, 3H), 3,30 (m, 1H), 3,48-3,75 (m, 6H), 4,20 (m, 1H), 5,10 (m, 3H), 7,25-7,52 (m, 10H); MS (DCI/NH₃) m/z 291 (M+H)⁺ (pre produkt podľa príkladu 52A); 251 (M+H)⁺ (pre hydrolyzovaný produkt podľa príkladu 52A).

Príklad 52B benzyl-(3 S,4S)-3-[(/^rc-butoxykarbonyl)amino]-4-(hydroxymetyl)-lpyrolidínkarboxylát

Produkt podľa príkladu 52A (56 g, 127 mmol) v etanole (50 ml) sa nechá reagovať s 5% vodným roztokom H₂SO₄ (100 ml) pri teplote miestnosti a mieša sa počas 16 hodín. Zmes sa zalkalizuje na pH približne 10 pomocou 20% vodného roztoku NaOH (50 ml) a zmes sa nechá reagovať s di-/-butyldikarbonátom (41, 5 g, 190 mmol) v etanole (50 ml) 10 - 20°C. Po 4 hodinovom miešaní pri teplote miestnosti sa etanol odstráni za zníženého tlaku a zvyšok sa extrahuje etylacetátom (3 x 500 ml). Spojené organické fázy sa premyjú soľankou (2 x 100 ml) a koncentrujú, čím sa získa požadovaná zlúčenina (43,7 g, 98% výťažok). *H NMR (MeOH-d₄, 300 MHz) δ 1,46 (s, 9H), 2,50 (m, 1H), 3,25 (m, 1H), 3,40 (m, 1H), 3,50-3,75 (m, 4H), 4,20 (m, 1H), 5,10 (s, 2H), 7,35

137 (m, 5H); MS (DCI/NH3) m/z 368 (M+NH₄)⁺, 351 (M+H)⁺. Enantiomérna čistota požadovanej zlúčeniny je > 99% ee HPLC (podmienky HPLC: stĺpec Chiracel AD; etanol/hexány=20/80, rýchlosť prietoku, 1,0 ml/min; uv 215 nm; retenčný čas požadovanej zlúčeniny pre rýchlejší izomér: 10,8 minút; retenčný čas pre pomalší izomér: 13,9 minút; odkaz JP 2000 026408.

Príklad 52C benzyl-(3S,4S)-3-[(íe/'c-butoxykarbonyl)amino)-4-{[(metylsulfonyl)oxy]metyl}-l-pyrolidínkarboxylát

Produkt podľa príkladu 52B (43,7 g, 125 mmol) a trietylamín (25,2 g, 250 mmol) v CH2CI2 (600 ml) sa nechá reagovať s metánsulfonylchloridom (12,6 ml, 163 mmol) v priebehu 30 minút pri teplote -10 °C. Roztok sa nechá ohriať na teplotu miestnosti v priebehu 1 hodiny a potom sa zháša vodou (100 ml). Vrstvy sa oddelia a vodná fáza sa extrahuje CH2CI2 (2 x 400 ml). Spojené organické fázy sa premyjú soľankou (2 x 100 ml), sušia sa nad Na2SO₄, filtrujú sa a filtrát sa koncentruje, čím sa získa požadovaná zlúčenina vo forme tmavohnedého oleja (52,0 g, výťažok 97%). ^lH NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 1,46 (s, 9H), 2,80 (m, 1H), 3,08 (s, 3H), 3,40 (m, 2H), 3,70 (m, 2H), 4,10 (m, 1H), 4,40 (m, 2H), 4,75 (m, 1H), 5,16 (s, 2H), 7,30 m, 5H); MS (DCI/NH3) m/z 446 (M+NH₄)⁺, 429 (M+H) ⁺ .

Príklad 52D benzyl-(l S,5S)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptán-3-karboxylát

Produkt podľa príkladu 52C (43,7 g, 125 mmol) v CH2CI2 (150 ml) sa nechá reagovať s trifluóroctovou kyselinou (50 ml) pri teplote miestnosti a mieša sa počas 1 hodiny. Zmes sa koncentruje za zníženého tlaku a zvyšok sa rozpustí v etanole (250 ml) a alkalizuje sa na pH približne 10 pomocou 10% vodného roztoku NaOH. Zmes sa zahrieva na teplotu 60 °C pri teplote 10 hodín. Reakcia sa nechá vychladnúť na teplotu miestnosti a koncentruje sa za zníženého tlaku, čím sa odstráni väčšina etanolu. Zvyšok sa extrahuje CHCI3 (2 x 500 ml). Extrakty sa spoja, premyjú soľankou (3 x 50 ml) a potom sa filtrujú cez krátky stĺpec kremeliny. Filtrát sa koncentruje, čím sa získa požadovaná zlúčenina vo forme žltého oleja (28,0 g, 97%), ktorý sa používa v

138 nasledujúcom kroku bez ďalšieho čistenia. ^XH NMR (MeOH-d₄, 300 MHz) δ 3,30-3,16 (m, 3H), 3,36 (m, 1H), 3,82 (m, 3H), 4,55 (m, 1H), 5,20 (s, 2H), 7,36 (m, 5H); MS (DCI/NH₃) m/z 250 (M+NH₄)⁺, 233 (M+H)⁺.

Príklad 52E benzyl-(l S,5S)-6-3-pyridinyl)-3,6-diazabicyklo[3. 2.0]heptán-3-karboxy lát

Produkt podľa príkladu 52D (230 mg, 1,0 mmol) a 3-brómpyridín sa spracovávajú podľa spôsobu z príkladu IE. Surový produkt sa čistí chromatografiou (S1O2, CH2Cl2:metanol, 95:5, Rf 0,3), čím sa získa požadovaná zlúčenina (190 mg, 61% výťažok). ^XH NMR (MeOH-d₄, 300 MHz) δ 3,24 (dd, J=12,6, 4,1 Hz, 1H), 3,30 (m, 1H), 3,40 (m, 1H), 3,64 (dd, J=7,8, 3,4 Hz, 1H), 3,92-4,08 (m, 3H), 4,70 (m, 1H), 5,10 (m, 2H), 6,90 (m, 1H), 7,24 (m, 3H), 7,35 (m, 2H), 7,73 (d, J=2,7 Hz, 1H), 7,86 (d, J=4,7 Hz, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 310 (M+H)⁺.

Príklad 52F (lR,5S)-6-(3-pyridinyl)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptán

Produkt podľa príkladu 52E (190 mg, 0,61mmol) v metanole (10 ml) sa nechá reagovať s 10% paládiom na aktívnom uhlí (100 mg) pod atmosférou vodíka podľa spôsobu z príkladu 40C. Požadovaná zlúčenina sa získa vo forme žltého oleja (100 mg, výťažok, 94%). NMR (MeOH-d₄, 300 MHz) δ 2,53 (dd, J=12,5, 3,4 Hz, 1H), 2,72 (dd, J=12,5, 6,4 Hz, 1H), 3,20 (m, 2H), 3,63 (dd, J=7,8, 3,4 Hz, 1H), 3,90 (t, J=7,8 Hz, 1H), 4,65 (dd, J=6,l, 3,4 Hz, 1H), 6,88 (ddd, J=8,4, 3,0, 1,3 Hz, 1H), 7,18 (dd, J=8,5, 4,8 Hz, 1H), 7,73 (d, 3,1 Hz, 1H), 7,83 (dd, 4,7, 1,4 Hz, 1H) m/z 176 (M+H)⁺.

Príklad 52G (lR,5S)-6-(3-pyridinyl)-3,6-diazabicyklo[3,2.0]heptán-fumarát

Produkt (100 mg, 0,57 mmol) podľa príkladu 52F sa nechá reagovať s kyselinou fumarovou podľa spôsobu z príkladu 40D. Požadovaná zlúčenina sa získa vo forme bielej pevnej látky (120 mg, 73% výťažok). *H NMR (MeOH-d₄, 300 MHz) δ 3,18 (dd, J=12,6, 3,4Hz, 1H), 3,35 (m, 1H), 3,46 (m, 1H), 3,75 (m, 3H), 4,04 (t, J=7,8 Hz, 1H), 4,90 (m, 1H), 6,58 (s, 2H), 7,04 (ddd, J=8,2, 2,7,

139

1,3 Hz, 1H), 7,27 (dd, J=8,2, 4,8 Hz, 1H), 7,87 (d, 2,7 Hz, 1H), 7,95 (dd, J=4,8, 1,1 Hz, 1H); m/z 176 (M+H)⁺; Anal. vypočítané pre CiiHi4ClN3»l,25C₄H4O4«0,3H₂O: C, 55,31; H, 5,76. Zistené: C, 54,97; H, 5,47.

Príklad 53 (lR,5S)-6-(5-bróm-3-pyridinyl)-3,6-diazabicyklo[3,2.0]heptán-fumarát

Príklad 53A b enzyl-(l S, 5 S)-6-(5-bróm-3-pyridiny l)-3,6-diazabicyklo [3.2.0] heptán-3karboxylát

Produkt podľa príkladu 52D (230 mg, 1,0 mmol) a 3,5-dibrómpyridín sa spracovávajú podľa spôsobu z príkladu 1E. Surový produkt sa čistí chromatografiou (S1O2, etylacetát, Rf 0,2), čím sa získa požadovaná zlúčenina (180 mg, 47% výťažok). ’H NMR (MeOH-d₄, 300 MHz) δ 3,20 (dd, J=12,5, 4,0Hz, 1H), 3,30 (m, 2H), 3,40 (m, 1H), 3,64 (dd, J=7,8, 3,4Hz, 1H), 3,95-4,10 (m, 3H), 4,75 (m, 1H), 5,15 (m, 2H), 7,05 (t, J=2,1 Hz, 1H), 7,24 (m, 3H), 7,35 (m, 2H), 7,70 (d, J=2,3 Hz, 1H), 7,93 (d, J=l,7 Hz, 1H); MS (DCI/NH₃) m/z 390 (M+2+H)⁺, 388 (M+H)⁺.

Príklad 53B (lR,5S)-6-(5-bróm-3-pyridiňyl)-3,6-diazabicyklo[3,2.0]heptári

Produkt podľa príkladu 53A (180 mg, 0,46 mmol) sa nechá reagovať s trifluóroctovou kyselinou podľa spôsobu z príkladu 46B. Surový produkt sa čistí chromatografiou (SiO₂, CH2Cl2:metanol:NH₄OH, 90:10:1, Rf 0,4), čím sa získa požadovaná zlúčenina (80 mg, 69% výťažok). ’H NMR (MeOH-d₄, 300 MHz) δ 2,94 (dd, J=12,4, 3,3 Hz, 1H), 3,12 (dd, J=12,2, 6,8 Hz, 1H), 3,35 (m, 1H), 3,52 (d, J=12,2 Hz, 1H), 3,56 (d, J=12,5 Hz, 1H), 3,74 (dd, J=8,2, 3,4 Hz, 1H), 4,00 (t, J=8,l Hz, 1H), 4,88 (m, 1H), 7,15 (t, J=l,7 Hz, 1H), 7,78 (d, J=2,3 Hz, 1H), 7,96 (d, J=2,0 Hz, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 256 (M+2+H)⁺, 254 (M+H)⁺.

Príklad 53C (1 R,5S)-6-(5-bróm-3 -pyridiny l)-3,6-diazabicyklo[3,2.0]heptán-fumarát

140

Produkt podľa príkladu 53B (100 mg, 0,57 mmol) sa nechá reagovať s kyselinou fumarovou podľa spôsobu z príkladu 40D. Požadovaná zlúčenina sa získa vo forme bielej pevnej látky (100 mg, 48% výťažok). *H NMR (MeOH-d4, 300 MHz) δ 3,15 (dd, J=12,6, 3,4 Hz, 1H), 3,30 (m, 1H), 3,45 (m, 1H), 3,67 (d, J=11,5 Hz, 1H), 3,75 (m, 2H), 4,06 (t, J=8,lHz, 1H), 4,94 (m, 1H), 6,30 (s, 2H), 7,22 (t, J=2,3 Hz, 1H), 7,84 (d, J=2,3 Hz, 1H), 8,04 (d, J=l,7 Hz, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 256 (M+2+H)⁺, 254 (M+H)⁺. Anal. vypočítané pre C,₀Hi2BrN3»l,0C4H4O₄: C, 45,42; H, 4,36; N, 11,35. Zistené: C, 45,50; H, 4,34; N, 10,22.

Príklad 54 (1 S,5R)-6-(6-chlór-3-pyridinyl)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptán-fumarát

Príklad 54A (S)-mandelát benzyl-(c/s)-2,2-dimetylhexahydropyrolo[3,4-ď][l,3]oxazín-6(4H)-karboxylátu

Produkt podľa príkladu 38E (110 g, 0,44 mol) v suchom acetóne (100 ml) sa nechá reagovať s 2-metoxypropénom a (S)-mandľovou kyselinou podľa spôsobu z príkladu 52A. Požadovaná zlúčenina sa získa vo forme bielej pevnej látky (48, 0 g, výťažok 25%). ⁽H NMR (MeOH-d₄, 300 MHz) zmes požadovanej zlúčeniny a hydrolyzovanej zlúčeniny (czí)-3-amino-4-hydroxymetyl-A^ľbenzyloxykarbonyl-pyrolidinyl-(S)-mandelát δ 1,20 (s, 2H), 1,40 (s, 2H), 2,09 (s, 2H), 3,30-3,75 (m, 7H), 4,10 (m, 1H), 5,00 (s, 1H), 5,10 (m, 2H), 7,25-7,52 (m, 10H); MS (DCI/NH3) m/z 291 (M+H)⁺ (pre produkt podľa príkladu 54A); 251 (M+H)⁺ (pre hydrolyzovaný produkt podľa príkladu 54A).

Príklad 54B benzyl-(3R,4R)-3-[(/erc-butoxykarbonyl)amino]-4-(hydroxymetyl)-lpyrolidínkarboxylát

Produkt podľa príkladu 54A (6,2 g, 14 mmol) sa nechá reagovať s 5% vodným roztokom H2SO₄ počas 2 hodín, potom sa neutralizuje 20% vodným roztokom NaOH a nechá reagovať s di-/erc-butyl-dikarbonátom podľa spôsobu z príkladu 52B. Požadovaná zlúčenina sa získa vo forme svetložltého oleja (4,4

141 g, výťažok, 90%). ’H NMR (MeOH-d₄, 300 MHz) δ 1,46 (s, 9H), 2,50 (m, 1H), 3,25 (m, 1H), 3,40 (m, 1H), 3,50-3,75 (m, 4H), 4,20 (m, 1H), 5,10 (s, 2H), 5,10 (s, 2H), 7,35 (m, 5H); MS (DCI/NH₃) m/z 368 (M+NH₄)⁺, 351 (M+H)⁺. Enantiomérna čistota požadovanej zlúčeniny je 98% ee podľa HPLC (podmienky HPLC: stĺpec Chiracel AD; etanol/hexán=20/80, rýchlosť prietoku, 1,0 nL/min; uv 215 nm; retenčný čas pre rýchlejší izomér: 10,8 minút; retenčný čas pre požadovanú zlúčeninu ako pomalší izomér: 13,9 minút; odkaz: JP 2000 026408.

Príklad 54C benzyl-(3R,4R)-3-[(/erc-butoxykarbonyl)amino]-4-{[(metylsulfonyl)oxy]metyl}-l-pyrolidínkarboxylát

Produkt podľa príkladu 54B (4,2 g, 12 mmol) sa nechá reägovať s metánsulfonylchloridom podľa spôsobu z príkladu 38G. Požadovaná zlúčenina sa získa vo forme hnedého oleja (5,10, 99% výťažok). ^rH NMR (MeOH-d₄, 300 MHz) Ô 1,46 (s, 9H), 2,80 (m, 1H), 3,08 (s, 3H), 3,40 (m, 2H), 3,70 (m, 2H), 4,16 (m, 1H), 4,35 (m, 2H), 5,16 (s; 2H), 7,30 (m, 5H); MS (DCI/NH₃) m/z 446 (M+NH₄)⁺, 429 (M+H)⁺.

Príklad 54D benzyl-(lR,5R)-3,6-diazabicyklo[3,2.0]heptán-3-karboxylát

Produkt podľa príkladu 54C (5,10 g, 11,9 mmol) sa spracováva podľa spôsobu z príkladu 52D. Surový produkt sa čistí chromatografiou (S1O2, CH2Cl2:MeOH:NH₄OH, 90:10:1, R_f 0,1), čím sa získa požadovaná zlúčenina (l,91g, 69% výťažok). *H NMR (MeOH-d₄, 300 MHz) δ 3,30-3,16 (m, 3H), 3,36 (m, 1H), 3,76 (m, 3H), 4,48 (m, 1H), 5,16 (s, 2H), 7,36 (m, 5H); MS (DCI/NH3) m/z 250 (M+NH₄)⁺, 233 (M+H)⁺.

Príklad 54E benzyl-(lR,5R)-6-(6-chlór-3-pyridinyl)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptán-3karboxylát

Produkt podľa príkladu 54D (230 mg, 1,0 mmol) a 2-chlór-5-brómpyridín sa spracovávajú podľa spôsobu z príkladu 1E. Surový produkt sa čistí

142 chromatografiou (SiO₂, etylacetát:hexán, 50:50, Rf 0,4), čím sa získa požadovaná zlúčenina (120 mg, 35% výťažok). *H NMR (MeOH-d₄, 300 MHz) δ 3,20 (dd, J=12,6, 4,1 Hz, 1H), 3,30 (m, 1H), 3,40 (m, 1H), 3,65 (dd, J=7,7, 3,7 Hz, 1H), 3,92-4,10 (m, 3H), 4,70 (dd, J=6,4, 3,9 Hz, 1H), 5,10 (m, 2H), 6,90 (dd, J=8,9, 3,1 Hz, 1H), 7,20 (d, J=9,1 Hz, 1H), 7,25 (m, 3H), 7;35 (m, 2H), 7,54 (d, J=2,8 Hz, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 346 (M+2+H)⁺, 344 (M+H)⁺.

Príklad 54F (1 S,5R)-6-(6-chlór-3-pyridinyl)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptán

Produkt podľa príkladu 54E (120 mg, 0,35 mmol) sa nechá reagovať s trifluóroctovou kyselinou podľa spôsobu z príkladu 46B. Surový produkt sa čistí chromatografiou (SiO₂, CH₂Cl₂:MeOH:NH₄OH, 90:10:1, Rf 0,2), čím sa získa požadovaná zlúčenina (70 mg, výťažok, 94%). ^JH NMR (MeOH-d₄, 300 MHz) δ 2,64 (dd, J=12,9, 3,4 Hz, 1H), 2,80 (dd, J=12,5, 6,8 Hz, 1H), 3,20 (m, 1H), 3,28 (m, 2H), 3,64 (dd, J=7,8, 3,4 Hz, 1H), 3,92 (t, J=8,2 Hz, 1H), 4,68 (dd, J=6,1, 3,4 Hz, 1H), 6,94 dd, J=8,4, 3,0 Hz, 1H), 7,20 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,25 (d, J=2,7 Hz, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 212 (M+2+H)⁺, 210 (M+H)⁺.

Príklad 54G (lS,5R)-6-(6-chlór-3-pyridinyl)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptán-fumarát

Produkt podľa príkladu 54F (70 mg, 0,33 mmol) sa nechá reagovať s kyselinou fumarovou podľa spôsobu z príkladu 46C. Požadovaná zlúčenina sa získa vo forme žltej pevnej látky (95 mg, 90% výťažok). ^!H NMR (MeOH-d₄, 300 MHz) δ 3,15 (dd, J=12,8, 3,7 Hz, 1H), 3,35 (m, 1H), 3,40 (m, 1H), 3,45 (m, 1H), 3,76 m, 3H), 4,00 t, J=7,8 Hz, 1H), 4,88 (m, 1H), 6,70 (s, 1H), 7,05 dd, J=8,8,3, 0 Hz, 1H), 7,28 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,68 (d, J=3,0 Hz, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 212 (M+2+H)⁺. 210 (M+H)⁺. Anal. vypočítané pre

CioH₁₂ClN₃*l,25C₄H₄0₄«0,lH₂0: C, 50,53; H, 4,86; N, 11,78. Zistené: C, 50,07; H, 4,20; N, 11,10.

Príklad 55 (1 S,5R)-6-(3-pyridínyl)-3,6-diazabicyklo[3,2.0]heptán-fumarát

143

Príklad 55A benzyl-(lR,5R)-6-(3-pyridinyl)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptán-3-karboxylát

Produkt podľa príkladu 54D (230 mg, 1,0 mmol) a 3-brómpyridín sa spracovávajú podľa spôsobu z príkladu 1E. Surový produkt sa čistí chromatografiou (SiO₂, CH₂Cl₂:MeOH, 95:5, Rf 0,2), čím sa získa požadovaná zlúčenina (210 mg, 68% výťažok). *H NMR (MeOH-d₄, 300 MHz) δ 3,24 (dd, >12,6, 4,1 Hz, 1H), 3,30 (m, 1H), 3,40 (m, 1H), 3,65 (dd, >7,8, 3,4 Hz, 1H), 3,92-4,10 (m, 3H), 4,70 (m, 1H), 5,10 (m, 2H), 6,90 (m, 1H), 7,24 (m, 3H), 7,35 (m, 2H), 7,73 (d, >2,7 Hz, 1H), 7,86 (d, >4,7 Hz, 1H); MS (DCI/NHj) m/z 310 (M+H)⁺.

Príklad 55B (1 S,5R)-6-(3-pyridinyl)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptán

Produkt podľa príkladu 55A (210 mg, 0,68 mmol) v metanole (10 ml) sa nechá reagovať s paládiom na aktívnom uhlí pod atmosférou vodíka podľa spôsobu z príkladu 40C. Požadovaná zlúčenina sa získa vo forme oleja (llOmg, 92% výťažok). *H NMR (MeOH-d₄, 300 MHz) δ 2,55 (dd, >12,9, 3,4 Hz, 1H), 2,75 (dd, >12,5, 6,5 Hz, 1H); 3,20 (m, 2H), 3,63 (dd, >7,5, 3,4 Hz, 1H), 3,94 (t, >7,8 Hz, 1H), 4,65 (dd, >6,1, 3,4 Hz, 1H), 6,88 (ddd, >8,5, 3,1, 1,4 Hz, 1H), 7,18 (dd, >8,4, 4,8 Hz, 1H), 7,73 (d, >3,0 Hz, 1H), 7,83 (dd, >4,7, 1,3 Hz, 1H) m/z 176 (M+H)⁺.

Príklad 55C (lS,5R)-6-(3-pyridinyl)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptán-fumarát

Produkt podľa príkladu 55B (105 mg, 0,60 mmol) sa nechá reagovať s kyselinou fumarovou podľa spôsobu z príkladu 40D. Požadovaná zlúčenina sa získa vo forme bielej pevnej látky (155 mg, 90% výťažok). ’H NMR (MeOH-d₄, 300 MHz) δ 3,18 (dd, >12,2, 3,4 Hz, 1H), 3,35 (m, 1H), 3,46 (m, 1H), 3,75 (m, 3H), 4,04 (t, >7,5 Hz, 1H), 4,90 (m, 1H), 6,58 (s, 2H), 7,04 (ddd, >8,2, 2,7, 1,3 Hz, 1H), 7,27 (dd, >8,1, 4,8 Hz, 1H), 7,87 (d, 2,7 Hz, 1H), 7,95 (dd, >4,8, 1,1 Hz, 1H); m/z 176 (M+H)⁺; Anal. vypočítané pre

C10H13N3·l,30C₄H₄O₄*0,5H₂Ô: C, 54,48; H, 5,77. Zistené: C, 54,61; H, 5,25.

144

Príklad 56 (3 aR,6aR)-5-(5-viny 1-3-pyridi nyl)oktahydropyrolo [3,4-ú]pyrol-dihydrochlorid

Príklad 56A íerc-butyl-(3aR,6aR)-5-(5-bróm-3-pyridinyl)hexahydropyrolo[3,4-á]pyroll(2//)-karboxylát

Produkt podľa príkladu 14H (4,50 g, 21,2 mmol) v toluéne (200 ml) sa refluxuje na Dean-Starkovej aparatúre na odstránenie vody z reakcie. Roztok sa potom ochladí na teplotu nižšiu než 50 °C a pridá sa tris(dibenzylidénacetón)dipaládium (Pd₂(dba)3, Alfa Aesar) (0,194 g, 0,210 mmol) a 2,2'bis(difenylfosfino)-l,ľ-binaftýl (BINAP, Strem Chemicals) (0,396 g, 0,636 mmol). Zmes sa zahrieva na teplotu 90 °C a mieša sa počas 15 minút, potom sa znovu ochladí na teplotu pod 50 °C. Pridá sa ŕerc-butoxid sodný (4,07 g, 42, 0 mmol) a 3,5-dibrómpyridín (5,50 g, 23, 0 mmol) a zmes sa zahrieva na teplotu 95 °C a mieša sa počas 2 hodín. Reakčná zmes sa potom nechá vychladnúť na teplotu miestnosti, filtruje sa cez Celit a filtrát sa koncentruje za zníženého tlaku. Zvyšok sa čistí chromatografiou (SiO₂, 50% EtOAc/hexány), čím sa získa požadovaná zlúčenina (5,85 g, 15,9 mmol, 75% výťažok). MS (DCI/NH3) m/z 368 (M+H)⁺.

Príklad 56B

Zerc-butyl-(3aR,6aR)-5-(5-vinyl-3-pyridinyl)hexahydropyrolo[3,4-ú]pyroll(2ŕ/)-karboxylát

Produkt podľa príkladu 56A (2,40 g, 6,52 mmol) a Pd(Ph₃)₄ (0,301 g, 0,261 mmol) v toluéne (50 ml) sa nechajú reagovať s tributylvinylcínom (2,87 ml, 9,78 mmol). Roztok sa zahrieva na teplotu 100 °C a mieša sa počas 36 hodín. Reakčná zmes sa nechá vychladnúť na teplotu miestnosti, filtruje sa cez Celit a koncentruje za zníženého tlaku. Zvyšok sa čistí chromatografiou (SiO₂, 50% EtOAc/hexány), čím sa získa požadovaná zlúčenina (2,00 g, 6,34 mmol, 97% výťažok). MS (DCI/NH3) m/z 316 (M+H)⁺.

Príklad 56C (3aR,6aR)-5-(5-vinyl-3-pyridinyl)oktahydropyrolo[3,4-ú]pyrol

145

Produkt podľa príkladu 56B (0,500 g, 1,59 mmol) v CH₂C1₂ (5 ml) pri teplote 0 °C sa nechá po kvapkách cez striekačku reagovať s trifluóroctovou kyselinou (1 ml). Zmes sa mieša pri teplote 0 °C počas 2 hodín a potom sa koncentruje za zníženého tlaku. Zvyšok sa čistí chromatografiou (SiO₂, 9:1:0,1 CH₂C1₂:CH3OH:NH4OH), čím sa získa požadovaná zlúčenina (0,180 g, 0,836 mmol, 52% výťažok). MS (DCI/NH₃) m/z 216 (M+H)⁺.

Príklad 56D (3aR,6aR)-5-(5-vinyl-3-pyridinyl)oktahydropyrolo[3,4-ó]pyrol-dihydrochlorid

Produkt podľa príkladu 56C (0,170 g, 0,790 mmol) v etylacetáte (5 ml) sa nechá reagovať so 4N HCl v 1,4-dioxáne (2 ml). Precipitát, ktorý sa vytvorí ihneď po pridaní kyseliny, sa izoluje filtráciou a rekryštalizuje z metanolu a etylacetátu, čím sa získa požadovaná zlúčenina (0,190 g, 0,620 mmol, 79% výťažok). *H NMR (CH₃OH-d₄, 300 MHz) δ 2,10 (m, 1H), 2,40 (m, 1H), 3,40 (m, 3H), 3,60 (m, 2H), 3,70 (dd, J = 12,2, 6,4 Hz, 1H), 3,96 (dd, J = 12,6, 1,7 Hz, 1H), 4,50 (m, 1H), 5,68 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 6,19 (d, J = 17,9 Hz, 1H), 6,86 (dd, J = 17,9, 11,2 Hz, 1H), 7,80 (m, 1H), 8,08 (m, 1H), 8,28 (m, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 216 (M+H-2HC1); Anal. vypočítané pre Ci₃Hi7N3*2HCl2H₂O:C, 48,16; H, 7,15; N, ,12,96. Zistené. C, 48,53; H, 6,69; N, 13,08.

Príklad 57 (ÍR, 5 S)-6-(6-chlór-3-pyridiny l)-3,6-d iazab icy klo[3,2.0]heptán-fumarát

Príklad 57A benzyl-(lS,5S)-6-(6-chlór-3-pyridinyl)-3,6-diazabicyklo[3,2.0]heptán-3karboxylát

Produkt podľa príkladu 52D (0,23 g, 1,0 mmol) a 2-chlór-5-brómpyridín (0,29 g, 1,5 mmol) sa spracovávajú podľa spôsobu z príkladu IE. Surový produkt sa čistí chromatografiou (SiO₂, hexán:etylacetát, 60:40, Rf 0,3), čím sa získa požadovaná zlúčenina (0,13 g, 38% výťažok). *H NMR (MeOH-d4, 300 MHz) δ 3,24 (dd, J=12,9, 4,1 Hz, 1H), 3,30 (m, 1H), 3,40 (m, 1H), 3,65 (dd, J=7,8, 3,4 Hz, 1H), 4,08-3,92 (m, 3H), 4,70 (dd, J=5,7, 3,7 Hz, 1H), 5,10 (m, 2H), 6,90 (dd, J=8,5, 3,1 Hz, 1H), 7,20 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,25 (m, 3H), 7,35

146 (m, 2H), 7,54 (d, J=3,0 Hz, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 346 (M+2+H)⁺. 344 (M+H)⁺.

Príklad 57B (lR,5S)-6-(6-chlór-3-pyridinyl)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptán

Produkt podľa príkladu 57A (130 mg, 0,38 mmol) sa nechá reagovať s trifluóroctovou kyselinou podľa spôsobu z príkladu 46B. Produkt sa čistí chromatografiou (SiO₂, CH2Cl2:MeOH:NH4OH, 90:10:1, Rf 0,4), čím sa získa požadovaná zlúčenina (70 mg, 88% výťažok). ^!H NMR (MeOH-d4, 300 MHz) δ 2,54 (dd, J=12,8, 3,4 Hz, 1H), 2,74 (dd, J=12,2, 6,1 Hz, 1H), 3,16 (m, 1H), 3,18 (d, J=12,2 Hz, 1H), 3,26 (d, J=12,9 Hz, 1H), 3,62 (dd, J=7,7, 3,3 Hz, 1H), 3,92 (t, J=7,8 Hz, 1H), 4,65 (dd, J=6,l, 3,4 Hz, 1H), 6,90 (dd, J=8,8, 3,1 Hz, 1H), 7,20 (d, J=8,1 Hz, 1H), 7,25 (d, J=2,7 Hz, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 212 (M+2+H/. 210 (M+H)⁺.

Príklad 57C (lR,5S)-6-(6-chlór-3-pyridinyl)-3,6-diazabicyklo[3,2.0]heptán-fumarát

Produkt podľa príkladu 57B (70 mg, 0,33 mmol) sa nechá reagovať s kyselinou fumarovou podľa spôsobu z príkladu 46C, čím sa získa požadovaná zlúčenina (195 mg, 99% výťažok). ^lH NMR (MeOH-d4, 300 MHz) δ 3,15 (dd, J=12,5, 3,7 Hz, 1H), 3,35 (m, 1H), 3,40-3,48 (m, 2H), 3,76 (m, 3H), 4,00 (t, J=8,2 Hz, 1H), 4,88 (m, 1H), 6,68 (s, 1H), 7,05 (dd, J=8,8, 3,1 Hz, 1H), 7,28 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,65 (d, J=3,0 Hz, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 212 (M+2+H/. 210 (M+H)⁺. Anal. vypočítané pre Ci0H,₂C1N₃·l,25C₄H₄O₄*0,3H₂O: C, 50,02; H, 4,93; N, 11,67. Zistené: C, 50,07; H, 4,20; N, 11,10.

Príklad 58 (3aR,6aR)-5-(5-metyl-3-pyridinyl)oktahydropyrolo[3,4-ó]pyrol-trihydrochlorid

Príklad 58A /erc-butyl-(3aR,6aR)-5-(6-chlór-5-metyl-3-pyridinyl)hexahydropyrolo[3,4h]pyrol-l (2//)-karboxylát

147

Požadovaná zlúčenina sa pripraví podľa spôsobu z príkladu 56A z produktu podľa príkladu 14H (1,50 g, 7,07 mmol), Pd₂(dba)₃ (64, 7 mg, 0,0707 mmol), BINAP (0,132 g, 0,212 mmol), 5-bróm-2-chlór-3-metylpyridínu (1,60 g, 7,77 mmol, podľa príkladu 11B) a ŕerc-burtoxidu sodného (1,36 g, 14,1 mmol), čím sa získa 1,76 g požadovanej zlúčeniny (5,21 mmol, 74% výťažok). MS (DCI/NH3) m/z 338 (M+H)⁺.

Príklad 58B

Zerc-butyl-(3aR,6aR)-5-(5-metyl-3-pyridinyl)hexahydropyrolo[3,4-/>]pyroll(2//)karboxylát

Produkt podľa príkladu 58A (0,880 g, 2,61 mmol) v etanole (200 proof, 15 ml) sa nechá reagovať s 30 mg Pd/C (10 %) a trietylamínom (1,00 ml, 7,17 mmol) pod 1 atm. H₂. Po 36 hodinovom miešaní sa zmes filtruje cez Celit a filtrát sa koncentruje za zníženého tlaku. Zvyšok sa čistí chromatografiou (SiO₂, 25% EtOAc/hexány), čím sa získa požadovaná zlúčenina (0,500 g, 1,65 mmol, 63% výťažok). MS (DCI/NH3) m/z 304 (M+H)⁺.

Príklad 58C (3aR,6aR)-5-(5-metyÍ-3-pyridinyl)oktahydropyrolo[3,4-ó]pyrol

Produkt podľa príkladu 58B (0,500 g, 1,65 mmol) v CH₂C1₂ (7 ml) pri teplote 0 °C sa nechá po kvapkách reagovať s trifluóroctovou kyselinou (1,50 ml). Zmes sa mieša pri teplote 0 °C počas 3 hodín a potom sa koncentruje za zníženého tlaku. Zvyšok sa čistí chromatografiou (SiO₂, 9:1:0,1 CH₂C1₂: CH3OH:NH4OH), čím sa získa požadovaná zlúčenina (0,300 g, 1,48 mmol, 89% výťažok). MS (DCI/NH3) m/z 204 (M+H)⁺.

Príklad 58D (3aR,6aR)-5-(5-metyl-3-pyridinyl)oktahydropyrolo[3,4-ó]pyrol-trihydrochlorid

Produkt podľa príkladu 58C (0,300 g, 1,48 mmol) v etylacetáte (5 ml) sa nechá reagovať so 4N HCl v 1,4-dioxáne (1 ml). Precipitát vytvorený ihneď po pridaní kyseliny sa izoluje filtráciou, čím sa získa požadovaná zlúčenina (0,385 g, 1,10 mmol, 75% výťažok.) *H NMR (CH₃OH-d₄, 300 MHz) Ô 2,10 (m, 1H), 2,40 (m, 1H), 2,50 (s, 3H), 3,40 (m, 3H), 3,55 (m, 2H), 3,68 (dd, J = 12,2, 6,4

148

Hz, 1H), 3,95 (dd, J = 12,2, 2,0 Hz, 1H), 4,49 (m, 1H), 7,70 (m, 1H), 8,05 (m,

2H); MS (DCI/NH3) m/z 204 (M+H-2HC1)⁺; Anal. vypočítané pre

Ci₂Hi₇N₃»3HC1-H₂O: C, 43,59; H, 6,71; N, 12,71. Zistené: C, 43,93; H, 6,53;

N, 12,35.

I

Príklad 59 (3aR,6aR)-5-(6-bróm-5-chlór-3-pyridinyl)oktahydropyrolo[3,4-ž>]pyrol-fumarát Produkt podľa príkladu 24A (330 mg, 0,92 mmol) v HBr (30% v AcOH, 5 ml) sa zahrieva pri teplote 110 °C počas 3 hodín. Zmes sa nechá vychladnúť na teplotu miestnosti a zahusťuje sa za zníženého tlaku. Zvyšok sa čistí chromatografiou (SiO₂, CH₂C1₂: metanol:NH4OH (vodný), 94:5:1), čím sa získa voľná báza požadovanej zlúčeniny (119 mg, 43% výťažok). Voľná báza sa nechá reagovať s kyselinou fumarovou podľa spôsobu z príkladu 37C, čím sa získa požadovaná zlúčenina (160mg, 98% výťažok). *H NMR (CD3OD, 300 ΜΗζ) δ 2,05 (m, 1H), 2,35 (m, 1H), 3,45 (m, 6H), 3,85 (dd, J=12,1, 5 Hz, IH),

4,45 (t, J=6 Hz, 1H), 6,65 (s, 2H), 7,35 (d, J=3 Hz, IH), 7,80 (d, >3 Hz, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 303 (M+H)⁺; Anal. vypočítané pre CnHnBrClNs^^O C, 42,99; H, 4,06; N, 10,03. Zistené: C, 42,74; H, 4,19; N, 9,87.

Príklad 60 (3 aR,6aR)-5-(6-bróm-5-mety 1-3-pyridiny l)oktahydropyrolo[3,4-Z>]pyroldihydrochlorid

Príklad 60A (3aR,6aR)-5-(6-bróm-5-metyl-3-pyridinyl)oktahydropyrolo[3,4-Z>]pyrol

Produkt podľa príkladu 58A (0,250 g, 0,740 mmol) v 30% HBr/octovej kyseline (20 ml) sa zahrieva na teplotu 100 °C v uzavretej nádobe počas 4 hodín. Zmes sa ochladí na teplotu 0 °C, prevedie sa do deliaceho lievika a vrstvy sa oddelia. Vodná vrstva sa koncentruje za zníženého tlaku a zvyšok sa čistí chromatografiou (SiO₂, 9:1:0,1 CH₂C1₂:CH₃OH:NH4OH), čím sa získa požadovaná zlúčenina (0,100 g, 0,355 mmol, 48% výťažok). MS (DCI/NH3) m/z 282 (M+H) ⁺ .

149

Príklad 60B (3aR,6aR)-5-(6-bróm-5-metyl-3-pyridinyl)oktahydropyrolol3,4-Z>]pyroldihydrochlorid

Požadovaná zlúčenina sa pripraví podľa spôsobu z príkladu 58D z produktu podľa príkladu 60A (0,100 g, 0,355 mmol), čím sa získa soľ (0,129 g, 3,54 mmol, 99% výťažok). *H NMR (CH₃OH-d₄, 300 MHz) δ 2,05 (m, IH), 2,35 (m, IH), 2,40 (s, 3H), 3,30 (m, 2H), 3,38 (m, 3H), 3,46 (m, 2H), 3,87 (dd, J = 11,9, 1,0 Hz, IH), 7,33 (d, J = 2,7 Hz, IH), 7,76 (d, J = 2,7 Hz, IH); MS (DCI/NH3) m/z 282 (M+H-2HC1)⁺; Anal. vypočítané pre

C₁₂Hi₆BrN3»2HCl*0,5H₂O: C, 39,58; H, 5,26; N, 11,54. Zistené: C, 39,87; H, 5,43; N, 11,46.

Príklad 61

5-[(l S,6R)-3,8-diazabicyklo[4.2.0]okt-8-yl]nikotinonitril-fumarát

Príklad 61A l-/erc-butyl-4-etyl-5- {[(1 S)-1-feny let yl] amino}-3,6-dihydro-l ,4-(2//)pyridíndikarboxylát

Produkt podľa príkladu 33A (90,4 g, 0,333 mol) v toluéne (250 ml) sa nechá reagovať s (S)-cc-metylbenzylamínom (42,4 g, 0,350 mol). Zmes sa zahrieva pri refluxe na Dean-Starkovej aparatúre na odstránenie vody z reakcie do tej doby, dokým nie je destilát číry (7 hodín) a izoluje sa približne 7 ml H₂O. Zmes sa koncentruje za zníženého tlaku, čím sa získa požadovaná zlúčenina, ktorá sa použije v nasledujúcom kroku bez ďalšieho čistenia.

Príklad 61B l-/erc-butyl 4-etyl-(c/s)-3-{[(lS)-fenyIetyl]amino}-l,4-piperidíndikarboxylát

Produkt podľa príkladu 61A (62,3 g, 0,167 mol), NaBH(OAc)3 (150,0 g, 0,708 mol) a práškové 4Á molekulové sitá (133,0 g) v toluéne (730 ml) v banke s kruhovým dnom a 3 hrdlami vybavenej mechanickým miešadlom, teplomerom a prikvapkávacím lievikom sa nechajú po kvapkách pri teplote 0 °C reagovať s kyselinou octovou (191 ml, 3,30 mol). Po ukončení reakcie sa ľadový kúpeľ odstráni a zmes sa mieša počas 20 hodín, filtruje sa a filtrát sa koncentruje za

150 zníženého tlaku. Zvyšok sa rozpustí v etylacetáte (1000 ml) a zháša sa pomalým pridaním nasýteného vodného roztoku NaHCCh. Vrstvy sa oddelia a vodná vrstva sa extrahuje etylacetátom. Spojené organické podiely sa sušia nad Na2SO₄, filtrujú sa a filtrát sa koncentruje za zníženého tlaku, čím sa získa produkt ako zmes dvoch (cis) izomérov v pomere približne 1:1,5 (60,0 g, 0,159 mol, 94% výťažok). MS (DCI/NH₃) m/z 377 (M+H)⁺.

Príklad 61C ŕerc-butyl-(3S,4S)-4-(hydroxymetyl)-3-{[(l S)-l-fenyletyl]amino}-lpiperidínkarboxylát a /erc-butyl-(3R,4R)-4-(hydroxymetyl)-3-{[( 1 S)-l-fenyletyl]amino}-lpiperidínkarboxylát

Produkt podľa príkladu 61B (60, 0 g, 0,159 mol) v tetrahydrofuráne (200 ml) sa pridá po kvapkách do zmesi lítiumalumíniumhydridu (7,00 g, 0,175 mol, 95%) v tetrahydrofuráne (300 ml) pri teplote 0 °C. Po pridaní sa zmes nechá ohriať na teplotu miestnosti a zháša sa pomalým pridaním Na2SO₄ .10 H2O (prebytok). Zmes sa mieša počas 16 hodín, filtruje a filtrát sa koncentruje za zníženého tlaku. Zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou (S1O2, 50% etylacetát/hexány), čím sa získajú dva diastereoizoméry. Rýchlejší diastereoizomér je (3S,4S) diastereoizomér s Rf = 0,27 v 75% etylacetát/hexány, 15,0 g, 44,8 mmol, 28% výťažok, a pomalší diastereoizomér je (3R,4R) diastereoizomér (Rf = 0,20 v 75% etylacetát/hexány, 22,5 g, 67,3 mmol, 42% výťažok). MS (DCI/NH3) m/z 33 5.(M+H)⁺.

Rýchlejší diastereoizomér sa podrobí rontgenoštruktúrnej analýze. Monokryštály vhodné pre rôntgenoštruktúrnu analýzu sa vypestujú pomalým odparovaním etylacetátového roztoku. Dáta: mol. hmotn. = 334,46, C19H30N2O3, rozmery kryštálu 0,40 x 0,20 x 0,05 mm, ortorombická, P2i2i2i (#19), a = 6,5862 (5), b = 12,6216 (2), c = 23,5983 (2) Á, V = 1962,69 (4) Á³, Z=4, D_vyp = 1,13 g/cm'³. Kryštalografické dáta boli získané pri Mo K α žiarení (λ - 0,71069). Doladenie štruktúry bolo uskutočnené metódou najmenších Štvorcov s plnou matricou 217 parametrov na 2349 reflexií s I > 3,00 σ (I), čím sa získa R = 0,067, Rw = 0,087.

151

Príklad 61D /erc-butyl-(3 S,4S)-3-amino-4-(hydroxymetyl)-l-piperidínkarboxylát

Rýchlejší diastereoizomér podľa príkladu 61C (13,3 g, 39,8 mmol) v etanole (200 ml) sa nechá reagovať s 10% Pd/C (1,95 g) pod 1 atm. H₂ pri teplote 50 °C. Po 20 hodinovom miešaní sa zmes nechá vychladnúť na teplotu, miestnosti, filtruje sa cez Celit a filtrát sa koncentruje za zníženého tlaku, čím sa získa požadovaná zlúčenina, ktorá sa použije v nasledujúcom kroku bez ďalšieho čistenia. MS (DCI/NH₃) m/z 231 (M+H)⁺.

Príklad 61E /erc-butyl-(l S,6R)-8-[(2-nitrofenyl)sulfonyl]-3,8-diazabicyklo[4.2.0]oktán-3karboxylát

Produkt podľa príkladu 61D (39, 8 mmol) v CH₂C1₂ (200 ml) pri teplote 0 °C sa nechá reagovať s trietylamínom (16,7 ml, 0,120 mol), následne s 2-nitrobenzénsulfonylchloridom (19,5 g, 88, 0 mmol). Ľadový kúpeľ sa odstráni a roztok sa mieša pri teplote miestnosti počas 20 hodín. Zmes sa koncentruje za zníženého tlaku a zvyšok sa rozpustí v zmesi etanolu a 5% vodného roztoku NaOH (2:1, 200 ml). Zmes sa mieša počas 30 minút, koncentruje sa za zníženého tlaku, zriedi etylacetátom (200 ml) a vrstvy sa oddelia. Organická vrstva ša suší nad Na₂SO₄, filtruje a filtrát sa koncentruje za zníženého tlaku. Zvyšok sa čistí chromatografiou (SiO₂, 50% etylacetát/hexány), čím sa získa požadovaná zlúčenina (11,0 g, 27,7 mmol, 70% výťažok pre dva kroky). MS (DCI/NH3) m/z 415 (M+NH₄)⁺.

Príklad 61F /erc-butyl-(l S, 6R)-3,8-diazab i cyklo [4.2.0] oktán-3-karboxy lát

Produkt podľa príkladu 61E (11,0 g, 27,7 mmol) v N,Ndimetylformamide (110 ml) sa nechá reagovať s K₂CO3 (11,8 g, 85,8 mmol), následne s tiofenolom (3,70 ml, 36,0 mmol) pri teplote miestnosti. Zmes sa mieša počas 20 hodín, filtruje a filtrát sa koncentruje za zníženého tlaku. Zvyšok sa čistí chromatografiou (SiO₂, 9:1:0,1 CH₂C1₂:CH3OH:NH₄OH), čím sa získa požadovaná zlúčenina (2,50 g, 11,8 mmol, 43% výťažok). MS (DCI/NH3) m/z 213 (M+H)⁺.

152

Príklad 6 1G /erc-butyl-(l S,6R)-8-(5-kyano-3-pyr idiny l)-3,8-diazabicyklo[4.2.0] oktán-3karboxylát

Produkt podľa príkladu 61F (0,780 g, 3,68 mmol) sa nechá reagovať s Pd₂(dba)3 (34 mg, 0,0368 mmol), BINAP (69 mg, 0,110 mmol), 3-bróm-5kyanópyridínom (0,810 g, 4,41 mmol), CS2CO3 (2,60 g, 8,09 mmol) a spracováva sa podľa spôsobu z príkladu 56A, čím sa získa požadovaná zlúčenina (0,630 g, 2,01 mmol, 55% výťažok). MS (DCI/NH3) m/z 315 (M+H)⁺.

Príklad 61H

- [(1 S,6R)-3,8-diazabicyklo[4.2.0]okt-8-yl]nikotinonitril

Produkt podľa príkladu 61G (0,630 g, 2,01 mmol) v CH₂C1₂ (10 ml) sa nechá reagovať s trifluóroctovou kyselinou (7 ml) podľa spôsobu z príkladu 64C, čím sa získa požadovaná zlúčenina (0,500 g, > 100% výťažok). MS (DCI/NH3) m/z 215 (M+H)⁺.

Príklad 611

- [(1 S,6R)-3,8-diazabicyklo[4.2.0]okt-8-yl]nikotinonitril-fumarát

Požadovaná zlúčenina sa pripraví podľa spôsobu z príkladu 66D z produktu podľa príkladu 61H (2,01 mmol) a 0,230 g kyseliny fumarovej (2,01 mmol), čím sa získa soľ (0,325 g, 0,953 mmol, 47% výťažok pre dva kroky). ‘H NMR (CH₃OH-d₄, 300 MHz) δ 2,06 (m, 1H), 2,31 (m, 1H), 2,92 (m, 1H), 3,20 (ddd, J - 11,9, 7,5, 4,4 Hz, 1H), 3,34 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 3,57 (ddd, J = 13,2, 9,2, 4,4 Hz, 1H), 3,67 (dd, J = 14,5, 2,0 Hz, 1H) 3,85 (dd, J - 7,5, 2,7 Hz, 1H), 3,94 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 4,46 (dt, J = 7,8, 2,0 Hz, 1H), 6,67 (s, 2H), 7,41 (dd, J = 3,1, 1,7 Hz, 1H), 8,17 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 8,31 (d, J = 1,7 Hz, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 215 (M+H-C4H4O4/; Anál. vypočítané pre

Ci₂Hi4N4*C4H₄O4O»0,6H2O: C, 56,33; H, 5,67; N, 16,42. Zistené: C, 56,15; H, 5,39; N, 16,14.

Príklad 62 (cz'5)-5-[3,8-diazabicyklo[4.2.0]okt-3-yl]nikotinonitril-fumarát

153

Príklad 62A

Terc-butyl-(cz'5)-3-(5-kyano-3-pyridinyl-3,8-diazabicyklo[4.2.0]oktán-8karboxylát

Produkt podľa príkladu 42F (0,220 g, 1,0 mmol) v (0,220 g, 1,0 mmol) v toluéne (10 ml) sa nechá reagovať s 3-kyano-5-brómpyridínom (0,206 g, 1,10 mmol), Pd₂(dba)3 (0,0,19 g, 0,02 mmol), BINAP (0,026 g, 0,040 mmol) a tercbutoxidom sodným (0,170 g, 1,80 mmol) a zahrieva sa pri teplote 80 °C počas 4 hodín. Zmes sa nechá vychladnúť na teplotu miestnosti a koncentruje sa za zníženého tlaku. Zvyšok sa čistí chromatografiou (SiO₂, 5% MeOH/CH₂Cl₂), čím sa získa požadovaná zlúčenina vo forme žltého oleja (77%, 0,232 g). MS (DCI/NH3) m/z 314 (M+H)⁺.

Príklad 62B (cz'.s’)-5-[3,8-diazabicyklo[4.2.0]okt-3-yl]nikotÍnonitril-fumarát

Produkt podľa príkladu 62A (0,212 g, 0,70 mmol) v dichlórmetáne (10 ml) sa nechá reagovať s trifluóroctovou kyselinou (10 ml). Po hodinovom miešaní pri teplote miestnosti sa reakčná zmes koncentruje za zníženého tlaku. Zvyšok sa čistí chromatografiou (SiO₂, metanol:CH₂Cl₂:NH4OH, 10:89:1), čím sa získa žltý olej (0,059 g) v 39% výťažku. Fumarátová soľ sa pripraví vo forme belavej peny. *H NMR (MeOH, 300 MHz) δ 2,01-2,12 (m, 1H), 2,37-2,48 (m, 1H), 2,87-2,96 (m, 1H), 3,15-3,35 (m, 1H), 3,47 (d, >3,0 Hz, 1H), 3,523,63 (m, 1H), 3,68 (dd, >2,0, 12,0 Hz, 1H), 3,86 (dd, >2,0, 9,0 Hz, 1H), 3,45 (t, J=8,0 Hz, 1H), 4,47 (dt, >2,0, 8,0 Hz, 1H), 7,43 (t, >2,0 Hz, 1H), 8,18 (d, >3,0 Hz, 1H), 8,32 (d, >2,0 Hz, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 215 (M+H)⁺; Analyticky vypočítané pre Ci₂Hi₄N₄·l,50C₄H8O₄·l,0H₂O: C, 53,20; H, 5,46; N, 13,79. Zistené: C, 53,21; H, 5,16; N, 13,38.

Príklad 63 (3aR,6aR)-5-(5-etyl-3-pyridinyl)oktahydropyrolo[3,4-ó]pyrol

Príklad 63A terc-butyl-(3aR,6aR)-5-(5-etyl-3-pyridinyl)hexahydropyrolo[3,4-ó]pyrol1 (27/)karboxylát

154

Produkt podľa príkladu 56B (1,00 g, 3,17 mmol) a Pd/C (0,100 g, 10 %) v etanole (20 ml) sa umiestnia pod 1 atm. H₂. Po 5 hodinovom miešaní pri teplote miestnosti sa zmes filtruje cez Celit a filtrát sa koncentruje za zníženého tlaku, čím sa získa požadovaná zlúčenina (0,900 g, 2,84 mmol, 89% výťažok). MS (DCI/NH₃) m/z 318 (M+H)⁺.

Príklad 63B (3aR,6aR)-5-(5-etyl-3-pyridinyl)oktahydropyrolo[3,4-/>]pyrol

Produkt podľa príkladu 63A (0,360 g, 1,13 mmol) v CH₂C1₂ (10 ml) sa nechá reagovať s trifluóroctovou kyselinou (3 ml) po kvapkách pri teplote 0 °C. Zmes sa mieša pri teplote 0 °C počas 1 hodiny, nechá sa ohriať na teplotu miestnosti a mieša sa ďalšie 3 hodiny. Roztok sa koncentruje za zníženého tlaku a čistí sa chromatografiou (SiO₂, 9:1:0,1 CH₂C1₂:CH3OH:NH₄OH), čím sa získa požadovaná zlúčenina (0,176 g, 0,810 mmol, 72% výťažok). MS (DCI/NH3) m/z 218 (M+H)⁺.

Príklad 63C (3aR,6aR)-5-(5-etyl-3-pyridinyl)oktahydropyrolo[3,4-Z»]pyrol

Roztok kyseliny fumárovej (94,0 mg, 0,810 mmol) v 10% CH₃OH v dietyléteri (7 ml) sa nechá reagovať s produktom podľa príkladu 63B (0,176 g, 0,810 mmol) v 10% CH3OH v dietyléteri (5 ml). Po 20 hodinovom miešaní sa vytvorený precipitát izoluje filtráciou, čím sa získa požadovaná zlúčenina (0,220 g, 0,643 mmol, 79% výťažok). *H NMR (CH₃OH-d₄₎ 300 MHz) δ 1,25 (t, J = 7,8 Hz, 3H), 2,05 (m, 1H), 2,35 (m, 1H), 2,65 (q, J = 7,8 Hz, 2H), 3,34 (m, 5H), 3,49 (m, 1H), 3,87 (dd, J = 11,5, 1,1 Hz, 1H), 4,40 (m, 1H), 6,67 (s, 2H), 7,06 (m, 1H), 7,84 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 2,7 Hz, 1H); MS (DCI/NH,) m/z 218 (M+H»C4H4O₄)⁺; Anal. vypočítané pre Ci₃Hi9N3*C4H4O4*0,5H₂O: C, 59,63; H, 7,07; N, 12,27. Zistené: C, 59,73; H, 6,91; N, 12,16.

Príklad 64 [5-((3 aR,6aR)-hexahydropyrolo[3,4-Z>]pyrol-5(177)-yl)-2-bróm-3pyridinyljmetanol-fumarát

155

Príklad 64A íerc-butyl-(3aR,6aR)-5-[5-(hydroxymetyl)-3-pyridinyl]hexahydropyrolo[3,4Z>]pyrol-l(2//)-karboxylát

Produkt podľa príkladu 56A (3,40 g, 9,23 mmol) a N,//-dimetylformamid (1,43 ml, 18, 5 mmol) v THF (100 ml) sa nechajú reagovať s Zerc-butyllítiom v pentáne (1,7 M, 15,2 ml) po kvapkách pri teplote -78 °C. Po pridaní sa zmes mieša počas 20 minút a potom sa pomocou kanyly premiestni do zmesi NaBH₄(1,75 g, 46,0 mmol) v CH3OH (100 ml). Roztok sa mieša počas 30 minút pri teplote miestnosti a potom sa pridá etylacetát (100 ml) a H2O (100 ml). Vrstvy sa oddelia a vodná vrstva sa extrahuje etylacetátom (100 ml). Spojené organické vrstvy sa sušia nad NaSO₄, filtrujú a filtrát sa koncentruje za zníženého tlaku. Surová látka sa ukáže ako nereagovaný aldehyd, preto sa zmes rozpustí v CH3OH (100 ml) a NaBH₄ (1,75 g, 46,0 mmol). Zmes sa mieša počas 2 hodín a potom sa spracováva podľa vyššie uvedeného spôsobu, čím sa získa surový olej, ktorý sa čistí chromatografiou (SiO₂, 50% etylacetát/hexány), čím sa získa požadovaná zlúčenina (2,10 g, 6,57 mmol, 71% výťažok). MS (DCI/NH3) m/z 320 (M+H)⁺.

Príklad 64B

Zerc-butyl-(3aR,6aR)-5-[6-bróm-5-(hydroxymetyl)-3-pyridinyl]hexahydropyrolo[3,4-b]pyrol-l-(2//)-karboxylát

Produkt podľa príkladu 64A (1,11 g, 3,48 mmol) v CH₃CN (30 ml) sa nechá po kvapkách reagovať s //-brómsukcínimidom (0,606 g, 3,41 mmol) v CH₃CN (10 ml) pri teplote -10 °C. Zmes sa mieša počas 1 hodiny pri teplote -10 °C a reakcia sa zháša s H2O (10 ml). Vrstvy sa oddelia a vodná vrstva sa extrahuje s CH2CI2 (10 ml). Spojené organické podiely sa sušia nad Na2SO₄, filtrujú a filtrát sa koncentruje za zníženého tlaku. Zvyšok sa čistí chromatografiou (S1O2, 50% etylacetát/hexány), čím sa získa požadovaná zlúčenina (1,32 g, 3,31 mmol, 95% výťažok). MS (DCI/NH3) m/z 398 (M+H)⁺.

Príklad 64C [5-((3aR,6aR)-hexahydropyroIo[3,4-Z>]pyrol-5(l//)-yl)-2-bróm-3pyridinyljmetanol

156

Produkt podľa príkladu 64B (0,143 g, 0,359 mmol) v CH2CI2 (5 ml) sa nechá reagovať s trifluóroctovou kyselinou (5 ml) po kvapkách pri teplote 0 °C. Po pridaní sa zmes nechá ohriať na teplotu miestnosti a mieša sa počas 2 hodín. Roztok sa potom koncentruje za zníženého tlaku a zvyšok sa čistí chromatografiou (SiO₂, 9:1:0,1 CH₂C1₂:CH3OH:NH₄OH), čím sa získa požadovaná zlúčenina (0,090 g, 0,302 mmol, 84% výťažok).

Príklad 64D [5-((3aR,6aR)-hexahydropyrolo[3,4-Z>]pyrol-5(l//)-yl)-2-bróm-3pyr idiny l]metanol-fumarát

Produkt podľa príkladu 64C (90, 0 mg, 0,302 mmol) v 20% CH3OH v dietyléteri (10 ml) sa nechá reagovať s roztokom kyseliny fumarovej (35,0 mg, 0,302 mmol) v 10% CH3OH v dietyléteri (5 ml). Zmes sa mieša počas 20 hodín a precipitát sa izoluje filtráciou, čím sa získa požadovaná zlúčenina (91,3 mg, 0,211 mmol, 70% výťažok). ’H NMR (CH₃OH-d₄, 300 MHz) δ 2,05 (m, IH), 2,35 (m, IH), 3,32 (m, 5H), 3,45 (m, 2H), 3,84 (dd, J = 11,5, 1,2 Hz, IH), 4,39 (m, IH), 4,57 (s, 2H), 6,67 (s, 2H), 7,33 (d, J = 3,1 Hz, IH), 7,72 (d, J = 3,1 Hz, IH); MS (DCI/NH3) m/z 299 (M+H*C₄H₄O₄)⁺; Anál. vypočítané pre Ci₂Hi₆BrN₃O»C₄H₄O₄*H₂O: C, 44,46; H, 5,13; N, 9,72. Zistené: C, 44,39; H, 4,79; N, 9,66.

Príklad 65 (3aR,6aR)-5-(6-bróm-5-vinyl-3-pyridinyl)oktahydropyrolo[3,4-Z>]pyroldihydrochlorid

Príklad 65A

Zerc-butyl-(3aR,6aR)-5-(6-bróm-5-vinyl-3-pyridinyl)hexahydropyrolo[3,4b] pyrol-1 (2//)karboxylát

Produkt podľa príkladu 56B (0,550 g, 1,74 mmol) v CH₃CN (10 ml) sa nechá reagovať s pevným A'-brómsukcínimidom (0,330 g, 1,83 mmol). Zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 1 hodiny, zháša sa vodou a extrahuje s CH₂C1₂. Organická fáza sa suší nad Na₂SO₄, filtruje a filtrát sa koncentruje za zníženého tlaku. Zvyšok sa čistí chromatografiou, čím sa získa požadovaná

157 zlúčenina (0,210 g, 0,533 mmol, 31% výťažok). MS (DCI/NH₃) m/z 394 (M+H)⁺.

Príklad 65B (3 aR,6aR)-5-(6-bróm-5-viny 1-3-pyrid iny l)oktahydropyrolo[3,4-Z>] pyrol

Produkt podľa príkladu 65A (0,200 g, 0,507 mmol) v CH2CI2 (5 ml) sa nechá reagovať s trifluóroctovou kyselinou (2 ml) po kvapkách pri teplote 0 °C. Zmes sa mieša pri teplote 0 °C počas 3 hodín a potom sa koncentruje za zníženého tlaku. Zvyšok sa čistí chromatografiou (SiO₂, 9:1:0,1 CH₂Cl2:CH3OH:NH4OH), čím sa získa požadovaná zlúčenina (0,140 g, 0,476 mmol, 94% výťažok). MS (DCI/NH3) m/z 295 (M+H)⁺.

Príklad 65C (3aR,6aR)-5-(6-bróm-5-vinyl-3-pyridinyl)oktahydropyrolo[3,4-Z>]pyroldihydrochlorid

Produkt podľa príkladu 65B (0,140 g, 0,476 mmol) v etylacetáte (10 ml) sa nechá reagovať so 4N HCI v 1,4-dioxáne (1 ml). Zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 15 minút a potom sa koncentruje za zníženého tlaku. Surová látka kryštalizuje z CH3OH a etylacetátu, čím sa získa požadovaná zlúčenina (50,0 mg, 0,130 mmol, 27% výťažok). *H NMR (CH₃OH-d₄, 300 MHz) δ 2,07 (m, 1H), 2,36 (m, 1H), 3,40 (m, 7H), 3,88 (dd, >11,9, 1,3 Hz, 1H), 5,50 (dd, >11,5, 1,0 Hz, 1H), 5,87 (dd, >17,3, 1,0 Hz, 1H), 6,94 (dd, >17,3, 11,5 Hz, 1H), 7,33 (d, >3,1 Hz, 1H), 7,77 (d, >3,1 Hz, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 294 (M+H-2HC1)⁺; Anal. vypočítané pre Ci₃Hi₆N3»2HCl«H₂O:C, 40,54; H, 5,23; N, 10,91. Zistené: C, 40,86; H, 5,17; N, 10,41.

Príklad 66 [5-(3aR,6aR)-hexahydropyrolo[3,4-/>]pyrol-5(17/)-yl)-2-bróm-3pyridinyljacetonitril-fumarát

Príklad 66A

Zerc-butyl-(3aR,6aR)-5-(6-bróm-5-{[(metylsulfonyl)oxy]metyl}-3pyridinyl)hexahydropyrolo[3,4-b]pyrol-l(2//)-karboxylát

158

Produkt podľa príkladu 64B (0,300 g, 0,753 mmol) a trietylamín (0,23 1 ml, 1,66 mmol) v CH2CI2 (5 ml) sa nechajú reagovať s metánsulfonylchloridom (0,0641 ml, 0,829 mmol) pri teplote miestnosti. Zmes sa mieša počas 20 hodín a potom sa zháša vodou (5 ml). Vrstvy sa oddelia a organická vrstva sa suší nad Na2SO₄, filtruje a filtrát sa koncentruje za zníženého tlaku. Zvyšok sa čistí chromatografiou (S1O2, 50% etylacetát/hexány), čím sa získa požadovaná zlúčenina (0,300 g, 0,630 mmol, 84% výťažok).

Príklad 66B /erc-buty l-(3aR, 6aR)-5-[6-bróm-5-(kyanometyl)-3-pyridiny Ijhexahy dropy rolo[3,4-j] pyrol-l(277)-karboxy lát

Produkt podľa príkladu 66A (0,300 g, 0,630 mmol) v N,Ndimetylformamide (5 ml) sa nechá reagovať s KCN (61 mg, 0,945 mmol). Zmes sa zahrieva na teplotu 60 °C a mieša sa počas 20 hodín. Zmes sa potom koncentruje za zníženého tlaku a zvyšok sa čistí chromatografiou (S1O2, 50% etylacetát/hexány), čím sa získa požadovaná zlúčenina (0,100 g, 0,246 mmol, 39% výťažok). MS (DCI/NH3) m/z 409 (M+H)⁺.

Príklad 66C [5-((3 aR, 6aR)-hexahydropyrolo[3,4-i]pyrol-5( l//)-yl)-2-bróm-3-pyridinyljacetonitril

Produkt podľa príkladu 66B (0,100 g, 0,246 mmol) sa spracováva podľa spôsobu z príkladu 64C, čím sa získa voľný amín (70 mg, 93% výťažok).

Príklad 66D [5-((3aR,6aR)-hexahydropyrolo[3,4-i]pyrol-5(l//)-yl)-2-bróm-3-pyridinyl]acetonitril-fumarát

Produkt podľa príkladu 66C (70, 0 mg, 0,228 mmol) v 10% CH3OH v dietyléteri (5 ml) sa nechá reagovať s kyselinou fumarovou (26, 4 mg, 0,228 mmol) v 10% CH3OH v dietyléteri (5 ml). Zmes sa mieša počas 20 hodín a precipitát sa izoluje filtráciou, čím sa získa požadovaná zlúčenina (15 mg, 0,0347 mmol, 15% výťažok). *H NMR (CH₃OH-d₄, 300 MHz) δ 2,04 (m, 1H),

2,34 (m, 1H), 3,33 (m, 3H), 3,45 (m, 3H), 3,83 (dd, >11,9, 1,7 Hz, 1H), 3,95

159 (s, 2H), 4,38 (m, 1H), 6,68 (s, 2H), 7,27 (d, J=3,l Hz, 1H), 7,82 (d, J=3,l Hz, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 307 (M+H-C₄H₄O₄)⁺; Anal. vypočítané pre

Ci₃Hi5BrN₄»C₄H₄O₄*0,5H₂O: C, 47,24; H, 4,66; N, 12,96. Zistené: C, 47,39; H, 4,37; N, 12,76.

Príklad 67 (3aR,6aR)-5-[6-bróm-5-(metoxymetyl)-3-pyridinyl]oktahydropyrolo[3,4újpyrol-fumarát

Príklad 67A /erc-butyl-(3aR,6aR)-5-[6-bróm-5-(metoxymetyl)-3pyridinyl]hexahydropyrolo[3,4-b]pyrol-l(2//)-karboxylát

Produkt podľa príkladu 64B (0,251 g, 0,630 mmol) v N,Ndimetylformamide (3 ml) sa ochladí na teplotu 0 °C a nechá sa reagovať s NaH (38 mg, 0,940 mmol). Ľadový kúpeľ sa odstráni a zmes sa mieša počas 20 minút. Zmes sa znovu ochladí na teplotu 0 °C a pridá sa CH₃I (41,0 μΙ, 0,660 mmol). Ľadový kúpeľ sa odstráni a reakčná zmes sa mieša počas 1 hodiny, ochladí sa na teplotu 0°C a reakcia sa zháša v zmesi ľadu a vody, zmes sa zriedi CH2CI2 a fázy sa oddelia. Organická vrstva sa suší nad Na₂SO₄, filtruje a filtrát sa koncentruje za zníženého tlaku. Zvyšok sa čistí chromatografiou (SiO₂, 50% etylacetát-hexány), čím sa získa požadovaná zlúčenina (0,200 g, 0,485 mmol, 77% výťažok). MS (DCI/NH₃) m/z 412 (M+H)⁺.

Príklad 67B (3aR,6aR)-5-[6-bróm-5-(metoxymetyl)-3-pyridinyl]oktahydropyrolo[3,4ú]pyrol

Produkt podľa príkladu 67A (0,200 g, 0,485 mmol) a trifluóroctová kyselina sa spracovávajú podľa spôsobu z príkladu 64C, čím sa získa požadovaná zlúčenina (0,145 g, 0,464 mmol, 96% výťažok).

Príklad 67C (3 aR, 6aR)-5-[6-bróm-5 -(metoxy metyl)-3 -pyridinyl]oktahydropyrolo[3,4ijpyrol-fumarát

160

Produkt podľa príkladu 67B (0,145 g, 0,464 mmol) a kyselina fumárová (54 mg, 0,464 mmol) sa spracovávajú podľa spôsobu z príkladu 66D, čím sa získa požadovaná zlúčenina (0,155 g, 0,362 mmol, 78% výťažok). ^!H NMR (CH₃OH-d₄, 300 MHz) δ 2,05 (m, 1H), 2,35 (m, 1H), 3,26 (m, 1H), 3,35 (m, 3H), 3,43 (m, 2H), 3,50 (s, 3H), 3,84 (dd, J=ľl,5, 1,3 Hz, 1H), 4,39 (m, 1H), 4,44 (s, 2H), 6,68 (s, 2H), 7,26 (d, J=3,1 Hz, 1H), 7,74 (d, J=3,l Hz, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 313 (M+H-C₄H₄O₄)⁺; Anál. vypočítané pre

Ci3Hi₈BrN₃O»C₄H₄O₄: C, 47,68; H, 5,18; N, 9,81. Zistené: C, 47,31; H, 4,93; N, 9,56.

Príklad 68 (lS,5R)-6-(5-etinyl-3-pyridinyl)-3,4-diazabicyklo[3.2.0]heptán-fumarát

Príklad 68A /erc-butyl-(lR,5R)-6-(5-[(trimetylsilyl)etinyl]-3-pyridinyl}-3,6-diazabicyklo [3.2.0] heptán-3-karboxy lát

Produkt podľa príkladu 69A (140 mg, 0,40 mmol) sa nechá reagovať s etinyltrimetylsilánom (100 mg, 1 mmol), trietylamínom (122 mg, 1,2 mmol), PdCl₂ (PPh₃)₂ (5,6 mg, 0,008 mmol) a Cul (7,6 mg, 0,004 mmol) v N,Ndimetylformamide pod atmosférou dusíka pri teplote 60-70 °C a mieša sa počas 10 hodín. Zmes sa zriedi 10 ml vody a extrahuje sa etylacetátom (3 x 50 ml). Extrakty sa spoja ä koncentrujú. Zvyšok sa čistí chromatografiou (SiO₂, EtOAc;hexány, 50:50: Rf 0,50), čím sa získa požadovaná zlúčenina (120 mg, 80% výťažok). *H NMR (MeOH-d₄, 300 MHz) δ 0,05 (s, 9H), 1,40 (brs, 9H), 3,16-3,35 (m, 3H), 3,50 (m, 1H), 3,85-4,05 (m, 3H), 4,50 (m, 1H), 6,68 (m, 1H), 7,48 (d, J=2,7 Hz, 1H), 7,67 (m, J=l,7 Hz, lH); MS (DCI/NH₃) m/z 372 (M+H)⁺.

Príklad 68B /erc-butyl-( 1 R,5R)-6-(5-etinyl-3-pyridinyl)-3,6-diazabicyklo[3.2.0] heptán-3karboxylát

Produkt podľa príkladu 68A (120 mg, 0,32 mmol) sa nechá reagovať s

Bu₄N⁺F‘(lM v THF, 2 ml) pri teplote miestnosti v priebehu 20 minút. Prchavé

161 látky sa odstránia pri zníženom tlaku a zvyšok sa čistí chromatografiou (SiO₂, EtOAc:hexán, 50:50: Rf 0,50), čím sa získa požadovaná zlúčenina (90 mg, 94% výťažok). ‘H NMR (MeOH-d₄, 300 MHz) δ 1,40 (brs, 9H), 3,16 (dd, J=12,5, 4,1 Hz, 1H), 3,20-3,35 (m, 2H), 3,60 (m, 1H), 3,65 (s, 1H), 3,85-4,05 (m, 3H), 4,70 (dd, >6,1, 4,4 Hz, 1H), 6,95 (dd, >2,7, 1,7 Hz, 1H), 7,73 (d, >2,7 Hz, 1H), 7,94 (d, >1,7 Hz, 1H); MS (DCI/NH₃) m/z 300 (M+H)⁺.

Príklad 68C (1 S,5R)-6-(5-etinyl-3-pyridinyl)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptán

Produkt podľa príkladu 68B (90 mg, 0,30 mmol) sa nechá reagovať s trifluóroctovou kyselinou podľa spôsobu z príkladu 69C. Produkt sa čistí chromatografiou (SiO₂, CH₂Cl₂:MeOH:NH₄OH, 90:10:1, Rf 0,2), čím sa získa požadovaná zlúčenina (60 mg, 99% výťažok). ^lH NMR (MeOH-d₄, 300 MHz) δ 2,57 (dd, >12,6, 4,1 Hz, 1H), 2,75 (dd, >12,5, 6,4 Hz, 1H), 3,10-3,30 (m, 3H), 3,60 (dd, >7,8, 3,4 Hz, 1H), 3,70 (s, 1H), 3,96 (t, >7,8 Hz, 1H) 4,70 (dd, >6,1, 3,3 Hz, 1H), 6,94 (dd, >2,7, 1,7 Hz, 1H), 7,72 (d, >2,7 Hz, 1H), 7,90 (d, >1,7 Hz, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 200 (M+H)⁺.

Príklad 68D (lS,5R)-6-(5-etinyl-3-pyridinyl)-3,6-diazabicyklo[3,2.0]heptán-fumarát

Produkt podľa príkladu 68C (60 mg, 0,30 mmol) sa nechá reagovať s kyselinou fumarovou podľa spôsobu z príkladu 46C. Požadovaná zlúčenina sa získa vo forme pevnej látky (86 mg, 92% výťažok). ’H NMR (MeOH-d₄, 300 MHž) δ 3,16 (dd, >12,6, 3,4 Hz, 1H), 3,35-3,40 (m, 3H), 3,45 (m, 1H), 3,703,85 (m, 3H), 4,05 (t, >7,8 Hz, 1H), 4,96 (dd, >6,4, 3,3 Hz, 1H), 6,70 (s, 2H), 7,10 (dd, >2,3, 1,7 Hz, 1H), 7,85 (d, >2,7 Hz, 1H), 8,00 (d, >1,7 Hz, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 200 (M+H)⁺. Anal. vypočítané pre

C₁₂Hi₃N₃»l,20C₄H₄0₄»0,8H₂0: C, 57,17; H, 5,54; N, 11,91. Zistené: C, 57,69; H, 5,06; N, 11,03.

Príklad 69 (1 S,5R)-6-(5-vinyl-3-pyridinyl)-3,6-diazabicyklo[3,2.0]heptán-fumarát

162

Príklad 69A /erc-butyl-(lR,5R)-6-(5-bróm-3-pyridinyl)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptán-3karboxylát

Produkt podľa príkladu 71B (510 mg, 2,0 mmol) sa nechá reagovať s di/erc-butyl-dikarbonátom (660 mg, 3,0 mmol) a trietylamínom (404 mg, 4 mmol) v CH2CI2 (20 ml) pri teplote miestnosti a mieša sa počas 10 hodín. Zmes sa koncentruje a zvyšok sa čistí chromatografiou (SiO₂, EtOAc: hexán, 50:50, Rf 0,5), čím sa získa požadovaná zlúčenina (700 mg, 98% výťažok).NMR (MeOH-d₄, 300 MHz) δ 1,40 (brs, 9H), 3,14 (dd, >12,9, 4,0 Hz, 1H), 3,203,35 (m, 2H), 3,65 (m, 1H), 3,85-4,05 (m, 3H), 4,74 (dd, >5,4, 3,7 Hz, 1H), 7,07 (t, J=2,0 Hz, 1H), 7,68 (d, J=2,7 Hz, 1H), 7,90 (d, >1,7 Hz, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 3 56 (M+2+H)⁺, 3 54 (M+H)⁺.

Príklad 69B

Zerc-butyl-( 1 R, 5R)-6-(5-viny 1-3-pyridi nyl)-3,6-d iazabicyklo[3.2.0] heptán-3karboxylát

Produkt podľa príkladu 69A (600 mg, 1,7 mmol) sa nechá reagovať s tributylvinylstannanom (1,1 g, 3,4 mmol) a Pd(PPh₃)4 (79 mg, 0,068 mmol) v toluéne (20 ml) a zahrieva sa pri teplote 100 °C počas 10 hodín. Zmes sa koncentruje a zvyšok sa čistí chromatografiou (SiO₂, EtOAc: hexán, 50:50, Rf 0,45), čím sa získa požadovaná zlúčenina (280 mg, 55% výťažok). ’H NMR (MeOH-d₄, 300 MHz) δ 1,40 (brs, 9H), 3,16 (dd, >12,6, 3,8 Hz, 1H), 3,203,35 (m, 2H), 3,65 (m, 1H), 3,85-4,05 (m, 3H), 4,70 (dd, >5,8, 4,1 Hz, 1H), 5,42 (d, >10,8 Hz, 1H), 5,90 (d, >17,6 Hz, 1H), 6,70 (dd, J=17,7, 10,9 Hz, 1H), 6,95 (t, J=2,0 Hz, 1H), 7,65 (d, >2,7 Hz, 1H), 7,92 (d, >1,8 Hz, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 302 (M+H)⁺.

Príklad 69C (1 S,5R)-6-(5-vinyl-3-pyridinyl)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptán

Produkt podľa príkladu 69B (140 mg, 0,46 mmol) sa nechá reagovať s trifluóroctovou kyselinou (2 ml) v CH₂C1₂ (2 ml) pri teplote miestnosti. Po hodinovom miešaní sa zmes koncentruje a zvyšok sa čistí chromatografiou (S1O2, CH₂Cl2.'MeOH:NH4OH, 90:10:1, Rf 0,2), čím sa získa požadovaná

163 zlúčenina (80 mg, 86% výťažok). ’H NMR (MeOH-d₄, 300 MHz) δ 2,57 (dd, J=12,8, 3,7 Hz, 1H), 2,75 (dd, J=12,2, 6,1 Hz, 1H), 3,10-3,30 (m, 3H), 3,65 (dd, J=7,8, 3,4 Hz, 1H), 3,95 (t, J=8,l Hz, 1H), 4,70 (m, 1H), 5,40 (d, J=11,5 Hz, 1H), 5,90 (d, J=17,6 Hz, 6,70 (dd, J=17,6, 11,2 Hz, 1H), 6,95 (t, J=2,4 Hz, 1H), 7,65 (d, J=2,7 Hz, 1H), 7,90 (d, J=l,7 Hz, 1H); MS (DCI/NH₃) m/z 202 (M+H)⁺.

Príklad 69D (1 S, 5R)-6-(5-viny 1-3-pyridiny l)-3,6-diazabicyklo [3.2.0] heptán-fu mar át

Produkt podľa príkladu 69C (80 mg, 0,40 mmol) sa nechá reagovať s kyselinou fumarovou podľa spôsobu z príkladu 46C. Požadovaná zlúčenina sa získa vo forme pevnej látky (62. mg, 50% výťažok). ’H NMR (MeOH-d₄, 300 MHz) δ 3,20 (dd, J=12,6, 3,4 Hz, 1H), 3,35-3,40 (m, 2H), 3,45 (m, 1H), 3,703,85 (m, 3H), 4,05 (t, J=7,8 Hz, 1H), 4,96 (dd, J=6,l, 3,4 Hz, 1H), 5,40 (d, J=10,8 Hz, 1H), 5,90 (d, J=17,6 Hz, 1H), 6,70 (s, 1H), 6,76 (dd, J=17,9, 11,2 Hz, 1H), 7,10 (t, J=2,4 Hz, 1H), 7,75 (d, J=2,7 Hz, 1H), 8,00 (d, J=l,7 Hz, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 202 (M+H)⁺. Anal. vypočítané pre

CioHi₂BrN3*l,6bC₄H₄0₄»l,3»H₂0: C, 42,52; H, 4,57. Zistené: C, 42,16; H, 4,60.

Príklad 70

5-[(l S,5R)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]hept-6-yl]nikotinonitril-fumarát

Príklad 70A benzyl-(lR,5R)-6-(5-kyano-3-pyridinyl)-3,6-diazabicylclo[3,2.0]heptán-3karboxylát

Produkt podľa príkladu 54D (930 mg, 4 mmol) a 3-bróm-5-kyano-pyridín sa spracovávajú podľa spôsobu z príkladu 1E. Surový produkt sa čistí chromatografiou (SiO₂, EtOAc: hexán, 50:50, Rf 0,2), čím sa získa požadovaná zlúčenina (810 mg, 61% výťažok): *H NMR (MeOH-d₄, 300 MHz) δ 3,20 (dd, J=12,9, 4,1 Hz, 1H), 3,30-3,40 (m, 2H), 3,65 (dd, J=8,2, 3,4 Hz, 1H), 3,96-4,10 (m, 3H), 4,74 (dd, J=6,1, 4,0 Hz, 1H), 5,10 (m, 2H), 7,15 (dd, J=2,7, 1,7 Hz,

164

1Η), 7,25 (m, 3H), 7,35 (m, 2H), 7,96 (d, J=2,7 Hz, 1H), 8,15 (d, J=l,7 Hz, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 335 (M+H)⁺.

Príklad 70B íerc-buty 1-(1 R, 5R)-6-( 5-ky ano-3-pyr idinyl)-3,6-diazabicyklo [3.2.0] heptán-3karboxylát

Roztok produktu podľa príkladu 70A (800 mg, 2,40 mmol) v etanole (40 ml) sa zmieša s 10% paládiom na aktívnom uhlí (400 mg) a suspenzia sa mieša pod atm. H2 (1 atm) pri teplote miestnosti počas 2 hodín. Zmes sa nechá reagovať s di-/erc-butyl-dikarbonátom (660 mg, 3 mmol) a mieša sa počas ďalších 6 hodín. Zmes sa filtruje a filtrát sa koncentruje. Zvyšok sa čistí chromatografiou (S1O2, CH2Cl2:MeOH, 95:5, Rf 0,6), čím sa získa požadovaná zlúčenina (300 mg, 41% výťažok). *H NMR (MeOH-d4, 300 MHz) δ 1,40 (brs, 9H), 3,20 (dd, J=12,9, 4,1 Hz, 1H), 3,30-3,40 (m, 2H), 3,68 (m, 1H), 3,85-4,10 (m, 3H), 4,74 (dd, J=6,l, 4,0 Hz, 1H), 7,15 (dd, J=2,7, 1,7 Hz, 1H), 7,96 (d, J=2,7 Hz, 1H), 8,15 (d, J=l,7 Hz, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 301 (M+H)⁺.

Príklad 70C

-[(1 S, 5 R)-3,6-diazabicyklo [3.2.0] hept-6-y l]nikotinonitril

Produkt podľa príkladu 70B (300 mg, 1,0 mmol) sa nechá reagovať s trifluóroctovou kyselinou podľa spôsobu z príkladu 46B. Surová látka sa čistí chromatografiou (S1O2, CH2Cl2:MeOH:NH4OH, 90:10:1, Rf 0,2), čím sa získa požadovaná zlúčenina (110 mg, 55% výťažok). *H NMR (MeOH-d4, 300 MHz) δ 2,58 (dd, J=12,9, 3,0 Hz, 1H), 2,76 (dd, J=12,2, 6,1 Hz, 1H), 3,15-3,30 (m, 3H), 3,65 (dd, J=8,2, 3,8 Hz, 1H), 4,00 (t, J=7,8 Hz, 1H), 4,75 (dd, J=5,7, 3,4 Hz, 1H), 7,24 (m, 1H), 7,83 (d, J=2,3 Hz, 1H), 8,10 (d, J=l,7 Hz, 1H), MS (DCI/NH3) m/z 201 (M+H)⁺.[a]_D ²⁰: 20,6° (c, 0,335, MeOH).

Príklad 70D

5-[(l S,5R)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]hept-6-yl]nikotinonitril-fumarát

Produkt podľa príkladu 70C (100 mg, 0,50 mmol) sa nechá reagovať s kyselinou fumarovou podľa spôsobu z príkladu 46C. Požadovaná zlúčenina sa získa vo forme pevnej látky (140 mg, 90% výťažok). *H NMR (MeOH-d4, 300

165

MHz) δ 3,20 (dd, J=12,7, 3,7 Hz, 1H), 3,35-3,40 (m, 2H), 3,50 (m, 1H), 3,703,85 (m, 3H), 4,10 (t, J=8,1 Hz, 1H), 5,00 (dd, J=6,5, 3,8 Hz, 1H), 6,70 (s, 1H),

7,36 (dd, J=2,7, 1,7 Hz, 1H), 8,10 (d, J=3,0 Hz, 1H), 8,26 (d, J=l,4 Hz, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 201 (M+H)⁺. Anal. vypočítané pre

Ci₁Hi₂N4*2,00C4H₄O4*1,20H₂O: C, 50, 27; H, 4,97. Zistené: C, 49, 83; H, 4,30.

Príklad 71 (1 S,5R)-6-(5-bróm-3-pyridinyl)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptán

Príklad 71A benzyl-(lR,5R)-6-(5-bróm-3-pyridinyl)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptán-3karboxylát

Produkt podľa príkladu 54D (920 mg, 4 mmol) a 3,5-dibrómpyridín sa spracovávajú podľa spôsobu z príkladu 1E. Surový produkt sa čistí chromatografiou (SiO₂, EtOAc: hexán, 50:50, Rf 0,4), čím sa získa požadovaná zlúčenina (1,03 g, 66% výťažok). ‘H NMR (MeOH-d₄, 300 MHz) δ 3,20 (dd, J=12,9, 4,1 Hz, 1H), 3,30-3,40 (m, 2H), 3,65 (dd, J=7,8, 3,7 Hz, 1H), 3,92-4,10 (m, 3H), 4,74 (dd, J=6,l, 4,0 Hz, 1H), 5,10 (m, 2H), 7,05 t, J=2,1 Hz, 1H), 7,25 (m, 3H), 7,35 (m, 2H), 7,68 (d, J=2,4 Hz, 1H), 7,90 (d, J=l,3 Hz, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 390 (M+2+H)⁺. 388 (M+H)⁺.

Príklad 71B (1 S,5R)-6-(5-bróm-3-pyridinyl)-3,6-diazabicyklo[3.2.0] heptán

Produkt podľa príkladu 71A (1,00 g, 2,58 mmol) sa nechá reagovať s trifluóroctovou kyselinou podľa spôsobu z príkladu 46B. Surová látka sa čistí chromatografiou (SiO₂, CH₂Cl₂:MeOH: NH3, H₂O, 90:10:1, Rf 0,2), čím sa získa požadovaná zlúčenina (0,58 g, 89% výťažok): *H NMR (MeOH-d₄, 300 MHz) δ 3,18 (dd, J=12,5, 3,4 Hz, 1H), 3,30 (m, 2H), 3,50 (m, H), 3,75 (m, 2H), 4,09 (m, 1H), 4,68 (dd, J=6,l, 3,4 Hz, 1H), 7,24 (m, 1H), 7,83 (d, J=2,4 Hz, 1H), 8,04 (d, J=2,0 Hz, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 256 (M+2+H) ⁺ . 254 (M+H)⁺.

166

Príklad 71C (1 S, 5 R)-6-(5-bróm-3-pyridiny 1)-3,6-di azab i cyklo [3.2.0] heptán-fumarát

Produkt podľa príkladu 71B (75 mg, 0,30 mmol) sa nechá reagovať s kyselinou fumarovou podľa spôsobu z príkladu 46C. Požadovaná zlúčenina sa získa vo forme pevnej látky (85 mg, 78% výťažok). ’H NMR (MeOH-d4, 300 ΜΗζ) δ 3,20 (dd, >12,7, 3,7 Hz, IH), 3,35-3,40 (m, 2H), 3,45 (m, IH), 3,703,82 (m, 3H), 4,05 (t, >8,1 Hz, IH), 4,96 (dd, >6,6, 3,7 Hz, IH), 6,70 (s, IH), 7,22 (m, IH), 7,84 (s, IH), 8,04 (s, IH); MS (DCI/NH₃) m/z 256 (M+2+H)⁺. 254 (M+H)⁺. Anal. vypočítané pre CioHi₂BrN3*2,45C4H404·l,00H₂O: C, 42,46; H, 4,35; N, 7,50 Zistené: C, 42,16; H, 4,30; N, 7,74.

Príklad 72 (1 S, 5R)-6-(6-br ó m-5- viny 1-3-pyridiny l)-3,6-diazabicyklo [3.2.0] heptán-fumarát

Príklad 72A /erc-butyl-(lR,5R)-6-(6-bróm-5-vinyl-3-pyridinyl)-3,6-diazabicyklo[3,2.0]heptán-3-karboxylát

Produkt podľa príkladu 69B (130 mg, 0,43 mmol) v acetonitrile (10 ml) pri teplote -20 °C sa nechá reagovať s N-brómsukcínimidom (73 mg, 0,41 mmol) v acetonitrile vopred ochladenom na teplotu -10 až -20 °C. Reakčná zmes sa zháša vodou (5 ml) a zriedi etylacetátom (50 ml). Spojené organické fázy sa premyjú soľankou (2 x 10 ml), koncentrujú a zvyšok sa čistí chromatografiou (SiO₂, EtOAc: hexán, 30:70: Rf 0,60), čím sa získa požadovaná zlúčenina (100 mg, 61% výťažok). *H NMR (MeOH-d4, 300 MHz) δ 1,40 (brs, 9H), 3,16 (dd, >12,6, 3,8 Hz, IH), 3,20-3,35 (m, 2H), 3,65 (m, IH), 3,85-4,05 (m, 3H), 4,70 (m, IH), 5,42 (d, >10,8 Hz, IH), 5,90 (d, >17, 6 Hz, IH), 6,90 (dd, >17,7, 10,9 Hz, IH), 7,05 (d, >3,1 Hz, IH), 7,48 (d, >3,0 Hz, IH); MS (DCI/NHj) m/z 382 (M+2+H)⁺. 380 (M+H)⁺.

Príklad 72B (1 S,5R)-6-(6-bróm-5-vinyl-3-pyridinyl)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptán

Produkt podľa príkladu 72A (100 mg, 0,26 mmol) sa nechá reagovať s trifluóroctovou kyselinou podľa spôsobu z príkladu 69C. Surová látka sa čistí

167 chromatografiou (SiO₂, CH₂Cl₂:MeOH:NH₄OH, 90:10:1, R_f 0,4), čím sa získa požadovaná zlúčenina (70 mg, 96% výťažok). ’H NMR (MeOH-d₄, 300 MHz) δ 2,57 (dd, J=12,6, 4,1 Hz, 1H), 2,75 (dd, J=12,5, 6,4 Hz, 1H), 3,10-3,30 (m, 3H), 3,70 (dd, J=7,8, 3,4 Hz, 1H), 3,90 (t, J=7,8 Hz, 1H), 4,70 (dd, J=6,l, 3,3 Hz, 1H), 5,45 (d, J=ll, 9 Hz, 1H), 5,90 (d, J=17,3 Hz, 6,95 (dd' J=17,6, 11,2 Hz, 1H), 7,00 (d, J=3,0 Hz, 1H), 7,46 (d, J=3,0 Hz, 1H); MS (DCI/NH₃) m/z 282 (M+2+H)⁺. 280 (M+H)⁺.

Príklad 72C (1 S, 5R)-6-(6-bróm-5-viny 1-3-pyridi nyl)-3,6-d iazabi cyklo [3.2.0] heptán-fu mar át Produkt podľa príkladu 72B (70 mg, 0,25 mmol) sa nechá reagovať s kyselinou fumarovou podľa spôsobu z príkladu 46C. Požadovaná zlúčenina sa získa vo forme pevnej látky (85 mg, 87% výťažok). NMR (MeOH-d₄, 300 MHz) Ô 3,16 (dd, J=12,6, 3,4 Hz, 1H), 3,35-3,40 (m, 2H), 3,45 (m, 1H), 3,703,85 (m, 3H), 4,05 (t, J=7,8 Hz, 1H), 4,96 (dd, J=6,l, 3,4 Hz, 1H), 5,50 (d, J=11,9 Hz, 1H), 5,90 d, J=17, 6 Hz, 1H), 6,70 (s, 1H), 6,96 (dd, J=17, 9,10, 9 Hz, 1H), 7,10 (t, J=2,4 Hz, 1H), 7,15 (d, J=3,1 Hz, 1H), 7,60 (d, J=3,1 Hz, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 282 (M+2+H)⁺. 282 (M+H)⁺, Anal. vypočítané pre Ci₀Hi₂BrN₃»l,00C₄H₄O₄: C, 8,50; H, 4,58. Zistené: C, 48,15; H, 4,14.

Príklad 73 (3aR,6aR)-l-(6-chlór-3-pyridinyl)oktahydropyrolo[3,4-ú]pyrol-fumarát

Príklad 73A /erc-butyl-(3aR,6aR)-l -[(lR)-l-feny lety l]hexahydropyrolo[3,4-ô]pyrol-5 (177)karboxylát

Produkt podľa príkladu 14D (3,53 g, 16,3 mmol) v tetrahydrofuráne (50 ml) a vode (10 ml) sa nechá reagovať s di-/erc-butyl-dikarbonátom (3,60 g, 16,3 mmol). Zmes sa mieša počas 15 minút a potom sa zriedi dietyléterom (30 ml). Organická vrstva sa premyje vodou (10 ml), suší sa nad Na₂SO₄, filtruje a filtrát sa koncentruje za zníženého tlaku. Zvyšok sa čistí chromatografiou (SiO₂, 50% etylacetát/hexány), čím sa získa požadovaná zlúčenina (4,70 g, 14,9 mmol, 91% výťažok). MS (DCI/NH3) m/z 317 (M+H)⁺.

168

Príklad 73B

Zerc-butyl-(3aR,6aR)-hexahydropyrolo[3,4-/>]pyrol-5(l//)-karboxylát

Produkt podľa príkladu 73A (4,70 g, 14,9 mmol) a 20% Pd(OH)₂/C (vlhký, 1,01 g) v CH3OH (50 ml) sa mieša pri teplote 50 °C pod atm. 60 psi H₂. Po skončení absorpcie H₂ sa reakčná zmes nechá vychladnúť na teplotu miestnosti, filtruje sa a filtrát sa koncentruje za zníženého tlaku. Zvyšok sa čistí chromatografiou (SiO₂, 9:1:0,1 CH₂C1₂:CH3OH:NH₄OH), čím sa získa požadovaná zlúčenina (2,19 g, 10,3 mmol, 69% výťažok). MS (DCI/NH3) m/z 213 (M+H)⁺.

Príklad 73C /erc-butyl-(3aR,6aR)-l -(6-chlór-3-pyridinyl)hexahydropyrolo[3,4-6]pyrol5(lH)-karboxylát

Produkt podľa príkladu 73B (0,510 g, 2,40 mmol), Pd₂(dba)₃ (22 mg, 0,0240 mmol), BINAP (45 mg, 0,0720 mmol), 3-bróm-5-chlórpyridín (0,510 g, 2,60 mmol) a íerc-butoxid sodný (0,460 g, 4,80 mmol) sa spracovávajú podľa spôsobu z príkladu 56A, čím sa získa požadovaná zlúčenina (0,450 g, 1,39 mmol, 58% výťažok). MS (DCI/NH3) m/z 324 (M+H)⁺.

Príklad 73D (3aR,6aR)-l-(6-chlór-3-pyridinyl)oktahydropyrolo[3,4-ó]pyrol

Produkt podľa príkladu 73C (0,450 g, 1,39 mmol) a trifluóroctová kyselina sa spracovávajú podľa spôsobu z príkladu 64C, čím sa získa požadovaná zlúčenina (0,300 g, 1,34 mmol, 96% výťažok). MS (DCI/NH3) m/z 224 (M+H)⁺.

Príklad 73E (3aR,6aR)-l-(6-chlór-3-pyridinyl)oktahydropyrolo[3,4-Z>]pyrol-fumarát

Produkt podľa príkladu 73D (0,300 g, 1,34 mmol) a kyselina fumarová (0,156 g, 1,34 mmol) sa spracovávajú podľa spôsobu z príkladu 66D, čím sa získa požadovaná zlúčenina (0,380 g, 1,12 mmol, 83% výťažok).‘H NMR (CH₃OH-d₄, 300 MHz) δ 2,00 (m, 1H), 2,30 (m, 1H), 3,30 (m, 4H), 3,47 (m, 2H), 3,66 (m, 1H), 4,38 (m, 1H), 6,68 (s, 2H), 7,13 (dd, J=8,5, 3,1 Hz, 1H),

169

7,28 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,73 (d, J=3,1 Hz, 1H); MS (DCI/NH₃) m/z 224 (M+HC₄H₄O₄)⁺; Anal. vypočítané pre ΟιιΗι₄Ο1Ν3·Ο₄Η₄Ο₄: C, 53,02; H, 5,34; N, 12,37. Zistené: C, 52,84; H, 5,43; N, 12,22.

Príklad 74 bis(4-metylbenzénsulfonát) 5-[(lR,5S)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]hept-6-yl]nikotinonitrilu

Príklad 74A benzyl-(lS,5S)-6-(5-kyano-3-pyridinyl)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptán-3karboxylát

Produkt podľa príkladu 52D (830 mg, 3,58 mmol) v toluéne (20 ml) sa nechá reagovať s Pd₂(dba)3 (71,0 mg, 0,072 mmol), BINAP (134 mg, 0,214 mmol), Cs₂CO3 (2,32 g, 7,16 mmol) a 3-bróm-5-kyanopyridínom (0,98 g, 5,37 mmol). Zmes sa zahrieva pri teplote 100 °C pod atmosférou dusíka počas 10 hodín a potom sa nechá vychladnúť na teplotu miestnosti a zriedi sa etylacetátom (100 ml). Hnedý roztok sa premyje vodou (2 x 10 ml) a koncentruje sa za zníženého tlaku. Zvyšok sa čistí chromatografiou (SiO₂, EtOAc: hexán, 50:50, Rf 0,3), čím sa získa požadovaná zlúčenina (770 mg, 64% výťažok). ’HNMR (MeOH-d₄, 300 MHz) δ 3,2 (dd, J=12,9, 4,Hz, 1H), 3,30-3,4 (m, 2H), 3,6 (dd, J=8,2, 3, Hz, 1H), 3,96-4,10 (m, 3H), 4,74 (dd, J=6,l, 4,0 Hz, 1H), 5,10 (m, 2H), 7,15 (dd, J=2,7, 1,7 Hz, 1H), 7,25 (m, 3H), 7,35 (m, 2H), 7,96 (d, J=2,7 Hz, 1H), 8,15 (d, J=l,7 Hz, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 335 (M+H)⁺.

Príklad 74B

5-[(lR, 5S)-3,6-diazabicyklo[3,2.0]hept-6-yl]nikotinonitril

Produkt podľa príkladu 74A (600 mg, 1,8 mmol) sa nechá reagovať s trifluóroctovou kyselinou (5 ml) pri teplote 65-70 °C počas 1,5 hodiny. Zmes sa nechá vychladnúť na teplotu miestnosti a koncentruje sa za zníženého tlaku. Zvyšok sa alkalizuje na pH = 10 pomocou 10% roztoku NaOH a mieša sa pri teplote miestnosti počas 10 minút. Zmes sa extrahuje s CHC1₃ (3 x 50 ml). Spojené organické fázy sa premyjú soľankou (2 x 10 ml) a koncentrujú za

170 zníženého tlaku. Zvyšok sa čistí chromatografiou (S1O2, CH^C^MeOFLNFUOH, 90:10:1, Rf 0,2), čím sa získa požadovaná zlúčenina (290 mg, 80% výťažok). *H NMR (MeOH-d₄, 300 MHz) δ 2,55 (dd, J=12,9, 3,0 Hz, 1H), 2,74 (dd, J=12,2, 6,1 Hz, 1H), 3,15-3,30 (m, 3H),' 3,65 (dd, J=8,2, 3,8 Hz, 1H), 4,00 (t, J=7,8 Hz, 1H), 4,75 (dd, J=5,4, 3,7 Hz, 1H), 7,24 (m, 1H), 7,83 (d, J=2,3 Hz, 1H), 8,10 (d, J=l,7 Hz, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 201 (M+H)⁺. a_[D]²⁰: -20,0° (c, 0,520, MeOH).

Príklad 74C bis(4-metylbenzénsulfonát) 5-[(lR,5S)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]hept-6-yl]nikotinonitrilu

Produkt podľa príkladu 74B (250 mg, 1,25 mmol) sa nechá reagovať s monohydrátom 4-metylbenzénsulfónovej kyseliny (450 mg, 2,5 mmol) v zmesi 2-propanolu (10 ml) a etylacetátu (10 ml). Zmes sa mieša pri teplote miestnosti cez noc. Precipitát sa izoluje filtráciou a suší za zníženého tlaku pri teplote 40-50 °C, čím sa získa požadovaná zlúčenina (565 mg, 83% výťažok). *H NMR (MeOH-d₄, 300 MHz) δ 2,40 (s, 6H), 3,20 (dd, J=12,6, 3,7 Hz, 1H), 3,35 (m, 1H), 3,55 (m, 1H), 3,72 (d, J=12,5 Hz, 1H), 3,85 (d, J=12,9 Hz, 1H), 3,90 (dd, J=8,5, 3,4 Hz, 1H), 4,16 (t, J=8,2 Hz, 1H), 5,10 (dd, J=6,5, 3,8 Hz,

1H), 7,22 (d, J=8,l Hz, 4H), 7,68 (d, J=8,l Hz, 1H), 7,74 (dd, J=2,8, 1,6 Hz,

1H), 8,24 (d, J=2,7 Hz, 1H), 8,44 (d, J=l,4 Hz, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 201 (M+H)⁺. Anál. vypočítané pre CnHi₂N4*2,OOTsOH: C, 55,13; H, 5,18; N,

10,29. Zistené: C, 54,90; H, 5,12; N, 9,96.

Príklad 74D (D)-tartarát 5-[(lR,5S)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]hept-6-yl]nikotinonitrilu

Produkt podľa príkladu 74B (100 mg, 0,5 mmol) v metanole (5 ml) sa nechá reagovať s (D)-tartarovou kyselinou (75 mg, 0,5 mmol) a zmes sa mieša pri teplote miestnosti cez noc. Precipitát sa izoluje filtráciou a suší sa za zníženého tlaku pri teplote 40 - 50 °C, čím sa získa požadovaná zlúčenina (137 mg, 78% výťažok). Teplota topenia 205-210°C ;*H NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 2,74 (dd, J=12,9, 3,4 Hz, 1H), 2,86 (dd, J=12,2, 6,4 Hz, 1H), 3,20 (m, 1H), 3,30 (d, J=12,2 Hz, 1H), 3,45 (d, J=12,5 Hz, 1H), 3,65 (dd, J=8,2, 3,7Hz, 1H),

171

3,96 (t, J=7,8 Hz, 1H), 4,80 (dd, J=6,4, 3,7 Hz, 1H), 7,34 (dd, J=2,8, 2,0 Hz, 1H), 8,08 (d, J=2,7 Hz, 1H), 8,24 (d, J=l,7 Hz, 1H); MS (DCI/NH₃) m/z 201 (M+H)⁺. Anal. vypočítané pre Ci₁H_l2N4»0,5C₄H₆O6»l,00H2O: C, 53,24; H, 5,84; N, 19,10. Zistené: C, 53,76; H, 5,80; N, 17,81.

Príklad 75 (3aR,6aR)-l-(3-pyridinyl)oktahydropyrolo[3,4-Z>]pyrol-fumarát

Príklad 75A /erc-butyl-(3aR,6aR)-l-(3-pyridinyl)hexahydropyrolo[3,4-ô]pyrol-5(l//)karboxylát

Produkt podľa príkladu 73B (0,500 g, 2,36 mmol), Pd₂(dba)₃ (22mg, 0,0236 mmol), BINAP (45 mg, 0,0720 mmol), 3-brómpyridín (0,250 ml, 2,59 mmol) a /erc-:butoxid sodný (0,45 g, 4,70 mmol) sa spracovávajú podľa spôsobu z príkladu 56A, čím sa získa požadovaná zlúčenina (0,380 g, 1,31 mmol, 56% výťažok). MS (DCI/NH₃) m/z 290 (M+H)⁺.

Príklad 75B (3aR,6aR)-l-(3-pyridinyl)oktahydropyrolo[3,4-ô]pyrol

Produkt podľa príkladu 75A (0,380 g, 1,31 mmol) sa spracováva podľa spôsobu z príkladu 64C, čím sa získa požadovaná zlúčenina (0,240 g, 1,28 mmol, 97% výťažok). MS (DCI/NH₃) m/z 190 (M+H)⁺.

Príklad 75C (3aR,6aR)-l-(3-pyridinyl)oktahydropyrolo[3,4-Z>]pyrol-fumarát

I ·

Produkt podľa príkladu 75B (0,240 g, 1,28 mmol) a kyselina fumarová (0,147 g, 1,28 mmol) sa spracovávajú podľa spôsobu z príkladu 66D, čím sa získa požadovaná zlúčenina (0,130 g, 0,385 mmol, 30% výťažok). ^!H NMR (CH₃OH-d₄, 300 MHz) δ 2,01 (m, 1H), 2,32 (m, 1H), 3,30 (m, 4H), 3,50 (dt, J=12,5, 5,7 Hz, 2H), 3,71 (dt, J=9,5, 7,1 Hz, 1H), 4,40 (m, 1H), 6,68 (s, 2H), 7,12 (ddd, J=8,5, 2,7, 1,0 Hz, 1H), 7,29 (ddd, J=8,5, 4,7, 0,7 Hz, 1H), 7,94 (m, 2H); MS (DCI/NH3) m/z 190 (M+H-C₄H₄O₄)⁺; Anal. vypočítané pre

172

Ci₁H,5N3»C4H₄O4*0,5CH₃OH«H₂O·. C, 56,44; H, 6,57; N, 12,74. Zistené: C,

56,71; H, 6,42; N, 12,46.

Príklad 76

2-bróm-5-[(lR,5S)-3,6-diazabicyklo[3,2.0]hept-6-yl]nikotinonitril-fumarát

Príklad 76A benzyl-(lS,5S)-6-(5-kyano-3-pyridinyl)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptán-3karboxylát

Produkt podľa príkladu 52D (0,800 g, 3,40 mmol) v toluéne (34 ml) sa nechá reagovať s 3-kyano-5-brómpyridínom (0,690 g, 3,8 mmol), Pd₂(dbaj₃(0,0,64 g, 0,10 mmol), BINAP (0,086 g, 0,010 mmol) a Cs₂CO₃ (0,221 g, 6,80 mmol) a reakcia sa zahrieva pri teplote 80 °C počas 12 hodín. Zmes sa nechá vychladnúť na teplotu miestnosti a potom sa koncentruje za zníženého tlaku. Zvyšok sa čistí chromatografiou (SiO₂, 5% MeOH/CH₂Cl₂), čím sa získa požadovaná zlúčenina vo forme žltého oleja (47%, 0,530 g). MS (DCI/NH₃) m/z 335 (M+H)⁺.

Príklad 76B

Zerc-butyl-(l S,5S)-6-(5-kyano-3-pyridinyl)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptán-3karboxylát

Produkt podľa príkladu 76A (0,312 g) v metanole (30 ml) sa nechá reagovať s 10% Pd/C (0,100g) a zmes sa mieša pri teplote miestnosti pod 1 atm. H₂ počas 1 hodiny. Reakcia sa filtruje a koncentruje sa za zníženého tlaku. Zvyšok sa rozpustí v metylénchloride (20 ml) a nechá sa reagovať s di/erc-butyl-dikarbonátom (0,387 g, 1,80 mmol) a trietylamínom (0,152 g, 1,50 mmol). Reakcia sa mieša pri teplote miestnosti cez noc a koncentruje sa za zníženého tlaku. Zvyšok sa čistí chromatografiou (SiO₂, etylacetát: hexán 1:1), čím sa získa požadovaná zlúčenina vo forme bezfarebného oleja (59%, 0,265 g). MS (DCI/NH3) m/z 301 (M+H)⁺.

Yľi

Príklad 76C ŕerc-buty 1-(1 S, 5 S)-6-(6-bróm-5-kyano-3-pyri d iny 1)-3,6-diazabicyklo [3.2.0] heptán-3-karboxylát

Produkt podľa príkladu 76B (0,263 g, 0,90 mmol) v acetonitrile (10 ml) sa nechá reagovať s V-brómsukcínimidom (0,149 g, 0,80 mmol) pri teplote -20 °C. Po 10 minútovom miešaní sa reakčná zmes zháša vodou (5,0 ml) a extrahuje sa metylénchloridom (100 ml). Organická fáza sa suší (MgSO₄), filtruje a filtrát sa koncentruje za zníženého tlaku. Zvyšok sa čistí chromatografiou (S1O2, etylacetát:hexán 1:1), čím sa získa požadovaná zlúčenina vo forme bielej pevnej látky (29%, 0,098 g). MS (DCI/NH3) m/z 379 (M+H)⁺.

Príklad 76D

2-bróm-5-[(1 R, 5 S )-3,6-diazabicyklo [3.2.0] hept-6-yl] n ikotinonitril-fumarát

Produkt podľa príkladu 76C (0,098 g, 0,30 mmol) v dichlórmetáne (5,0 ml) sa nechá reagovať s trifluóroctovou kyselinou (5,0 ml). Po hodinovom miešaní pri teplote miestnosti sa reakčná zmes koncentruje za zníženého tlaku, zvyšok sa čistí chromatografiou (SiO₂, 10% metanol/CH₂Cl₂/l% NH4OH), čím sa získa požadovaná zlúčenina vo forme bezfarebného oleja (0,051 g) v 61% výťažku. Fumarátová soľ sa pripraví vo forme belavej peny. ^lH NMR (MeOH, 300 MHz) Ô 3,17-3,28 (dd, J=3,0, 12,0 Hz, 1H), 3,28-3,38 (m, 2H), 3,43-3,52 (m, 1H), 3,68-3,72 (m, 2H), 4,08 (t, J=9,0 Hz, 1H), 4,93-4,98 (m, 1H), 7,40 (d, >3,0 Hz, 1H), 7,90 (d, J=3,0 Hz, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 279 (M+H)⁺; Analyticky vypočítané pre Ci9Hi9N₄0sBr: C, 44,63; H, 3,75; N, 10,96. Zistené: C, 44,26; H, 3,91; N, 10,68.

Príklad 77 (3aS,6aS)-l -(6-chlór-3-pyridinyl)oktahy dropyrolo [3,4-ó]pyrol-fumarát

Príklad 77A terc-b utyl-(3 aS, 6 a S)-l-[(lR)-l-feny lety l]hexahy dropyrolo [3,4-Z>] p yro 1-5(1 H~)~ karboxylát

174

Produkt podľa príkladu 15A (4,33 g, 20,0 mmol) v tetrahydrofuráne (60 ml) a vode (15 ml) sa nechá reagovať s di-terc-butyl-dikarbonátom (4,15 g, 19,0 mmol). Reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 1 hodiny a potom sa zriedi dietyléterom (50 ml). Organická vrstva sa premyje vodou (20 ml). Spojené vodné vrstvy sa znovu extrahujú dietyléterom (30 ml) a spojené dietyléterové fázy sa sušia nad Na₂SO₄, filtrujú a filtrát sa koncentruje za zníženého tlaku. Zvyšok sa čistí chromatografiou (SiO₂, 50% etylacetát/hexány), čím sa získa požadovaná zlúčenina (4,90 g, 15,5 mmol, 77% výťažok). MS (DCI/NH3) m/z 317 (M+H)⁺.

Príklad 77B íe/'c-butyl-(3aS,6aS)-hexahydropyrolo[3,4-ú]pyrol-5(lŕ/)-karboxylát

Produkt podľa príkladu 77A (4,90 g, 15,5 mmol) sa spracováva podľa spôsobu z príkladu 73B, čím sa získa požadovaná zlúčenina (3,24 g, 15,3 mmol, 99% výťažok). MS (DCI/NH3) m/z 213 (M+H)⁺.

Príklad 77C ŕerc-butyI-(3aS,6aS)-l-(6-chlór-3-pyridinyl)hexahydropyrolo[3,4-Z>]pyrol5(l//)-karboxylát

Produkt podľa príkladu 77B (0,520 g, 2,45 mmol), Pd₂(dba)₃ (22,4 mg, 0,0245 mmol), BINAP (46, 0 mg, 0,0735 mmol), 5-bróm-2-chlórpyridín (0,520 g, 2,69 mmol) a ŕerc-butoxid sodný (0,470 g, 4,90 mmol) sa spracovávajú podľa spôsobu z príkladu 56A, čím sa získa požadovaná zlúčenina (0,390 g, 1,20 mmol, 49% výťažok).

MS (DCI/NH3) m/z 324 (M+H)⁺.

Príklad 77D (3aS,6aS)-1-(6-ch 1 ór-3-pyr idiny l)oktahy dropy rolo [3,4-Z>] pyrol

Produkt podľa príkladu 77C (0,390 g, 1,20 mmol) a trifluóroctová kyselina sa spracovávajú podľa spôsobu z príkladu 64C, čím sa získa požadovaná zlúčenina (0,260 g, 1,16 mmol, 97% výťažok), ktorá sa použije priamo v nasledujúcom kroku.

175

Príklad 77E (3aS,6aS)-l-(6-chlór-3-pyridinyl)oktahydropyrolo[3,4-i]pyrol-fumarát

Produkt podľa príkladu 77D (0,260 g, 1,16 mmol) a kyselina fumarová (0,135 g, 1,16 mmol) sa spracovávajú podľa spôsobu z príkladu 66D, čím sa získa požadovaná zlúčenina (0,310 g, 0,912 mmol, 79% výťažok). *H NMR (CH₃OH-d₄, 500 MHz) δ 2,00 (m, 1H), 2,30 (m, 1H), 3,32 (m, 4H), 3,50 (dt, J=12,5, 5,9 Hz, 2H), 3,67 (dt, J=9,7, 6,3 Hz, 1H), 4,39 (m, 1H), 6,67 (s, 2H), 7,12 (dd, J=8,8, 3,1 Hz, 1H), 7,27 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,73 (d, J=3,1 Hz, 1H); MS (DCI/NH₃) m/z 224 (M+H-C₄H₄O₄)⁺; Anal. vypočítané pre CiiHi₄C1N3*C₄H₄O₄: C, 53,02; H, 5,34; N, 12,37. Zistené; C, 52,86; H, 5,31;

N, 12,30.

Príklad 78 (3aS,6aS)-l-(3-pyridinyl)oktahydropyrolo[3,4-i]pyrol-dihydrochlorid

Príklad 78A /erc-butyl-(3aS,6aS)-l-(3-pyridinyl)hexahydropyrolo[3,4-i]pyrol-5(l/Z)karboxylát

Produkt podľa príkladu 77B (0,560 g, 2,64 mmol), Pd2(dba)₃ (24 mg,

O, 0262 mmol), BINAP (49 mg, 0,0787 mmol), 3-brómpyridín (0,28 ml, 2,90 mmol) a /erc-butoxid sodný (0,510 g, 5,30 mmol) sa spracovávajú podľa spôsobu z príkladu 56A, čím sa získa požadovaná zlúčenina (0,600 g, 2,07 mmol, 79% výťažok). MS (DCI/NH₃) m/z 290 (M+H)⁺.

Príklad 78B (3aS,6aS)-l-(3-pyridinyl)oktahydropyrolo[3,4-i]pyrol

Produkt podľa príkladu 78A (0,600 g, 2,07 mmol) a trifluóroctová kyselina sa spracovávajú podľa spôsobu z príkladu 64C, čím sa získa požadovaná zlúčenina (0,390 g, 2,06 mmol, 99% výťažok). MS (DCI/NH3) m/z 190 (M+H)⁺.

Príklad 78C (3aS,6aS)-l -(3-pyridinyl)oktahydropyrolo[3,4-i]pyrol-dihydrochlorid

176

Produkt podľa príkladu 78B (0,390 g, 2,06 mmol) sa spracováva podľa spôsobu z príkladu 58D, čím sa získa požadovaná zlúčenina (0,362 g, 1,36 mmol, 66% výťažok). *H NMR (CH₃OH-d₄, 300 MHz) δ 2,11 (m, 1H), 2,35 (m, 1H), 3,40 (m, 3H), 3,55 (m, 2H), 3,65 (dt, >12,9, 6,1 Hz, 1H), 3,77 (dt, >10,2, 7,4 Hz, 1H), 4,60 (m, 1H), 7,84 (m, 2H), 8,12 (d, >5,1 Hz, 1H), 8,17 (d, J=2,4 Hz, 1H); MS (DCI/NH₃) m/z 190 (M+H-2HC1/; Anal. vypočítané pre CuHi₅N₃»2HCl»0,25H₂O: C, 49,54; H, 6,61; N, 15,76. Zistené: C, 49,46; H, 6,65; N, 15,76.

Príklad 79

5-[(lR,5R)-3,6-diazabicyklo[3,2.0]hept-3-yl]nikotinonitril-fumarát

Príklad 79A terc-butyl-(1 S, 5R)-3-(5-ky ano-3-pyr idiny 1)-3,6-diazabicyklo [3.2.0]heptán-6karboxylát

Produkt podľa príkladu 80A (198 mg, 1,0 mmol) a 5-bróm-3kyanopyridín sa spracovávajú podľa spôsobu z príkladu IE. Surový produkt sa čistí chromatografiou (SiO2, hexán:EtOAc, 50:50, Rf 0,3), čím sa získa požadovaná zlúčenina (120 mg, 40% výťažok). ^rH NMR (MeOH-d₄, 300 MHz) δ 1, 48 (s, 9H), 3,00 (dd, >11,2, 4,4 Hz, 1H), 3,10 (dd, >10,5, 6,8 Hz, 1H), 3,27 (m, 2H), 3,60 (m, 1H), 3,85 (d, >10,2 Hz, 1H), 3,97 (d, >12, 2 Hz, m, 1H), 4,10 (m, 1H), 7,55 (m, 1H), 8,20 (d, >1,7 Hz, 1H), 8,34 (d, >1,7 Hz, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 301 (M+H)⁺.

Príklad 79B

5-[(1 R, 5R)-3,6-diazabicyklo [3,2.0]hept-3-yl]nikotinonitril-fumarát

Produkt podľa príkladu 79A (120 mg, 0,40 mmol) v CH2CI2 (2 ml) sa nechá reagovať s trifluóroctovou kyselinou (2 ml) pri teplote miestnosti a mieša sa počas 1 hodiny. Zmes sa koncentruje a zvyšok sa neutralizuje na pH približne 9 pomocou 5% roztoku NaOH. Zmes sa potom extrahuje s CHC1₃ (3 x 50 ml) a spojené organické fázy sa koncentrujú. Zvyšok sa nechá reagovať s kyselinou fumarovou podľa spôsobu z príkladu 46C, čím sa získa požadovaná zlúčenina (84 mg, 67% výťažok). *H NMR (MeOH-d₄, 300 MHz) δ 3,14 (dd,

177

J=10,6, 6,2 Hz, 1H), 3,24 (dd, J=12,8, 5,0 Hz, 1H), 3,55 (m, 1H), 3,75 (dd, J=11,0, 5,0 Hz, 1H), 3,96 (d, J=10,6 Hz, 1H), 4,18 (d, J=12,2 Hz, 1H), 4,28 (dd, J=10,9, 8,4 Hz, 1H), 6,40 (s, 2H), 7,65 dd, J=2,9, Ι,Ηζ, 1H), 8,33 (d, J=l,2Hz, 1H), 8,45 (d, J=2,8 Hz, 1H); MS (DCI/NH₃) m/z 201 (M+H)⁺. Anál. vypočítané pre Ci 1H12N4H·l,0C₄H₄O₄*0,5H₂O: C, 55,38; H, 5,27; N, 17,22. Zistené: C, 55, 00; H, 5,27; N, 17,00.

Príklad 80 (lR,5R)-3-(6-chlór-3-pyridinyl)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptán-fumarát

Príklad 80A /erc-butyl-(l S,5R)-3,6-diazabicyklo[3,2.0]heptán-6-karboxylát

Produkt podľa príkladu 54D (2,32 g, 10 mol) sa nechá reagovať s ái-tercbutyl-dikarbonátom podľa spôsobu z príkladu 381, potom sa hydrogenuje paládiom na aktívnom uhlí podľa spôsobu z príkladu 38J, čím sa získa požadovaná zlúčenina (1,52 g, 76% výťažok). *H NMR (MeOH-d₄, 300 MHz) δ 1,46 (s, 9H), 2,47 (dd, J=12,9, 3,7 Hz, 1H), 2,64 (dd, J=12,2, 5,7 Hz, 1H),

2.95 (m, 1H), 3,05 d, J=12,2 Hz, 1H), 3,24 (d, J=12,5 Hz, 1H), 3,46 (m, 1H),

3.95 (m, 1H), 4,64 (dd, J=6,l, 3,8 Hz, 1H). MS (DCI/NH3) m/z 216 (M+NH₄)⁺, 199 M+H)⁺.

Príklad 80B /erc-butyl-(l S, 5R)-3-(6-chlór-3-pyridiny l)-3,6-diazabicyklo [3.2.0] heptán-6karboxylát

Produkt podľa príkladu 80A (198 mg, 1,0 mmol) a 5-bróm-2-chlórpyridín sa spracovávajú podľa spôsobu z príkladu IE. Surový produkt sa čistí chromatografiou (SiO₂, hexán; EtOAc, 50:50, Rf 0,3), čím sa získa požadovaná zlúčenina (80 mg, 25% výťažok). ^LH NMR (MeOH-d₄, 300 MHz) δ 1,48 (s, 9H), 2,90 (dd, J=10,6, 4,1 Hz, 1H), 3,00 (dd, J=10,2, 6,4 Hz, 1H), 3,27 (m, 2H), 3,60 (m, 1H), 3,77 (d, J=10,2 Hz, 1H), 3,92 (m, 1H), 4,08 (m, 1H), 7,26 (d, J=l,7 Hz, 2H), 7,85 (t, J=1,8 Hz, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 329 M+2+NH₄)\ 327 (M+NH₄)⁺.

178

Príklad 80C (lR,5R)-3-(6-chlór-3-pyridinyl)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptán-fumarát

Produkt podľa príkladu 80B (80 mg, 0,26 mmol) v CH₂C1₂ (2 ml) sa nechá reagovať s trifluóroctovou kyselinou (2 ml) pri teplote miestnosti a mieša sa počas 1 hodiny. Zmes sa koncentruje a zvyšok sa neutralizuje na pH približne 9 pomocou 5% roztoku NaOH. Zmes sa extrahuje s CHCI3 (3 x 50 ml) a spojené organické fázy sa koncentrujú za zníženého tlaku. Zvyšok sa nechá reagovať s kyselinou fumarovou podľa spôsobu z príkladu 46C, čím sa získa požadovaná zlúčenina (26,0 mg, 31% výťažok). *H NMR (MeOH-d₄, 300 MHz) Ô 3,05 (dd, J=10,l, 5,1 Hz, 1H), 3,15 (dd, J=12,6, 5,1 Hz, 1H), 3,50 (m, 1H), 3,75 (dd, J=11,2, 3,1 Hz, 1H), 3,90 (d, J=10,5 Hz, 1H), 4,10 (d, J=12,2 Hz, 1H), 4,25 (dd, J=11,2, 8,8 Hz, 1H), 5,05 (dd, J=6,8, 4,8 Hz, 1H), 6,68 (s, 2H), 7,34 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,38 (dd, J=8,9, 3,1 Hz, 1H), 7,96 (d, J=2,7 Hz, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 229 (M+2+NH₄)\ 227 (M+NH₄)⁺. Anál. vypočítané pre Ci₀H₁₂C1N₃.1,1C₄H₆O6*0,30H₂O: C, 50,46; H, 12,26; N, 19,10. Zistené: C, 50,25; H, 4,65; N, 11,73.

Príklad 81

5-((3aR,6aR)-hexahydropyrolo[3,4-Z>]pyrol-l(2//)-yl)nikotinonitril

Príklad 81A

Zerc-butyl-(3aR,6aR)-1-(5-ky ano-3-pyr idiny l)hexahy dropy rolo[3,4-Z>]pyrol5(l//)karboxylát

Produkt podľa príkladu 73B (0,570 g, 2,69 mmol), Pd₂(dba)₃ (25 mg, 0,0269 mmol), BINAP (50 mg, 0,0810 mmol), 3-bróm-5-kyanopyridín (0,540 g,

2,95 mmol) a /erc-butoxid sodný (0,520 g, 5,40 mmol) sa spracovávajú podľa spôsobu z príkladu 56A, čím sa získa požadovaná zlúčenina (0,400 g, 1,27 mmol, 47% výťažok). MS (DCI/NH₃) m/z 315 (M+H)⁺.

Príklad 8 1B

5-((3aR,6aR)-hexahydropyrolo[3,4-Z>]pyrol-1 (2ZZ)-y 1) n i kotino nitri 1

Produkt podľa príkladu 81A (0,400 g, 1,27 mmol) a trifluóroctová kyselina sa spracovávajú podľa spôsobu z príkladu 64C, čím sa získa

179 požadovaná zlúčenina (97 mg, 0,450 mmol, 35% výťažok), ktorá sa použije priamo v nasledujúcej reakcii.

Príklad 81C

5-((3aR,6aR)-hexahydropyrolo[3,4-Z>]pyrol-l(27/)-yl)nikotinonitril-fumarát

Produkt podľa príkladu 81B (97 mg, 0,450 mmol) a kyselina fumárová (53 mg, 0,450 mmol) sa spracovávajú podľa spôsobu z príkladu 66D, čím sa získa požadovaná zlúčenina (110 mg, 0,301 mmol, 67% výťažok). *11 NMR (CH₃OH-d₄, 300 MHz) δ 2,04 (m, 1H), 2,31 (m, 1H), 3,40 (m, 4H), 3,55 (dt, J=12,5, 5,7 Hz, 2H), 3,70 (dt, J=9,8, 7,1 Hz, 1H), 4,47 (ddd, J=7,8, 7,2, 2,4 Hz, 1H), 6,66 (s, 2H), 7,38 (dd, J=2,7, 1,4 Hz, 1H), 8,20 (m, 2H); MS (DCI/NH₃) m/z 215 (M+H-C₄H₄O₄)⁺; Anal. vypočítané pre Ci2Hi₄N₄· 1,3C₄H₄O₄: C, 56,57; H, 5,30; N, 15,34. Zistené: C, 56,63; H, 5,32; N, 14,99.

Príklad 82 (3aS,6aS)-l-(5-hydroxy-3-pyridinyl)oktahydropyrolo[3,4-Z»]pyroldihydrochlorid

Príklad 82A /erc-butyl-(3aS,6aS)-l-[5-(benzyloxy)-3-pyridinyl]hexahydropyrolo[3,4ó]pyrol-5(17/)-karboxylát

Produkt podľa príkladu 77B (1,05 g, 4,95 mmol), Pd₂(dba)₃ (45 mg, 0,0495 mmol), BINAP (92 mg, 0,148 mmol), 3-benzyloxy-5-brómpyridín (1,44 g, 5,40 mmol) a Zerc-butoxid sodný (0,950 g, 9,89 mmol) sa spracovávajú podľa spôsobu z príkladu 56A, čím sa získa požadovaná zlúčenina (1,27 g, 3,21 mmol, 65% výťažok).

Príklad 82B /erc-butyl-(3aS,6aS)-l-(5-hydroxy-3-pyridinyl)hexahydropyrolo[3,4-Z>]pyrol5(l//)-karboxylát

Produkt podľa príkladu 82A (1,27 g, 3,21 mmol) v metanole (25 ml) sa nechá reagovať s formiátom amónnym (2,00 g, 30,2 mmol) a 10% Pd/C (0,27 g, wet). Zmes sa zahrieva pri refluxe a mieša sa počas 20 hodín, potom sa nechá

180 vychladnúť na teplotu miestnosti, filtruje sa cez Celit a filtrát sa koncentruje za zníženého tlaku, čím sa získa surová požadovaná zlúčenina, ktorá sa použije priamo v nasledujúcej reakcii bez ďalšieho čistenia. MS (DCI/NH3) m/z 306 (M+H)⁺.

Príklad 82C (3aS,6aS)-l-(5-hydroxy-3-pyridinyl)oktahydropyrolo[3,4-ô]pyrol

Produkt podľa príkladu 82B (3, 21 mmol) a trifluóroctová kyselina sa spracovávajú podľa spôsobu z príkladu 64C, čím sa získa požadovaná zlúčenina (0,250 g, 1,22 mmol, 38% výťažok pre dva kroky). MS (DCI/NH3) m/z 206 (M+H)⁺.

Príklad 82D (3 aS,6aS)-l-(5-hydroxy-3-pyridiny l)oktahydropyrolo [3,4-0] pyroldihydrochlorid

Produkt podľa príkladu 82C (0,250 g, 1,22 mmol) sa spracováva podľa spôsobu z príkladu 58D, čím sa získa požadovaná zlúčenina (0,320 g, 0,793 mmol, 65% výťažok). ’H NMR (CH₃OH-d₄, 300 MHz) δ 2,08 (m, 1H), 2,33 (m, 1H), 3,40 (m, 4H), 3,53 (m, 2H), 3,62 (m, 1H), 3,72 (dt, J=9,5, 6,8 Hz, 1H), 4,55 (ddd, J=7,8, 6,8, 2,4 Hz, 1H), 7,04 (dd, J=2,3, 1,7 Hz, 1H), 7,65 (d, J=l,7 Hz, 1H), 7,73 (d, J=2,3 Hz, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 206 (M+H-2HC1)⁺; Anal. vypočítané pre CnH₁₅N₃O*2,5HCl»2NH₄Cl: C, 32,75; H, 6,37; N, 17,36. Zistené: C, 33,11; H, 6,71; N, 17,77.

Príklad 83

5-((3aS,6aS)-hexahydropyrolo[3,4-/>]pyrol-l (2//)-yl)nikotinonitril-fumarát

Príklad 83A

Zerc-butyl-(3aS,6aS)-l-(5-kyano-3-pyridiny 1) hexahydropyrolo [3,4-0] pyrol5(l//)karboxylát

Produkt podľa príkladu 77B (1,15 g, 5,42 mmol), Pd₂(dba)₃ (55 mg, 0,0596 mmol), BINAP (101 mg, 0,160 mmol), 3-bróm-5-kyanopyridín (1,09 g,

5,96 mmol) a /erc-butoxid sodný (1,04 g, 10,8 mmol) sa spracovávajú podľa

181 spôsobu z príkladu 56A, čím sa získa požadovaná zlúčenina (1,35 g, 4,29 mmol, 79% výťažok).

Príklad 83B

5-((3aS,6aS)-hexahydropyrolo[3,4-Z>]pyrol-l(2//)-yl)nikotinonitril

Produkt podľa príkladu 83A (1,35 g, 4,29 mmol) a trifluóroctová kyselina sa spracovávajú podľa spôsobu z príkladu 64C, čím sa získa surová požadovaná zlúčenina (> 100%), ktorá sa použije priamo v nasledujúcom kroku bez ďalšieho čistenia.

Príklad 83C

5-((3aS,6aS)-hexahydropyrolo[3,4-Z>]pyrol-l-(2H)-yl)nikotinonitril-fumarát

Surový produkt podľa príkladu 83B (približne 4,29 mmol) a kyselina fumarová (0,501 g, 4,29 mmol) sa spracovávajú podľa spôsobu z príkladu 66D, čím sa získa požadovaná zlúčenina (0,510 g, 1,54 mmol, 36% výťažok pre dva kroky). *H NMR (CH₃OH-d₄, 300 MHz) δ 2,03 (m, 1H), 2,31 (m, 1H), 3,26 (m, 1H), 3,35 (m, 1H), 3,42 (dd, J=5,7, 4,0 Hz, 1H), 3,46 (m, 2H), 3,52 (dd, J=12,5, 5,7 Hz, 1H), 3,70 (dt, J=9,9, 6,8 Hz, 1H), 4,46 (m, 1H), 6,67 (s, 2H), 7,38 (dd, J=3,l, 1,7 Hz, 1H), 8,21 (d, J=3,l Hz, 1H), 8,23 (d, J=l,7 Hz, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 215 (M+H-C₄H₄O₄)⁺; Anal. vypočítané pre

Ci₂Hi₄N₄.C₄H₄O₄: C, 58,17; H, 5,49; N, 16,96. Zistené: C, 58,17; H, 5,73; N, 17,32.

Príklad 84 (lR,5S)-6-(5-etinyl-3-pyridinyl)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptán-fumarát

Príklad 84A /erc-butyl-(l S,5S)-6- {5-[(trimetylsilyl)etinyl]-3 -pyridinyl}-3,6diazabicyklo[3.2.0] heptán-3-karboxy lát

Produkt podľa príkladu 96A (120 mg, 0,34 mmol) sa nechá reagovať s etinyltrimetylsilánom podľa spôsobu z príkladu 68A. Požadovaná zlúčenina sa čistí chromatografiou (SiO₂, EtOAc:hexán, 50:50, R_f 0,50), čím sa získa požadovaná zlúčenina (90 mg, 71% výťažok). *H NMR (MeOH-d₄, 300 MHz)

182 δ 0,05 (s, 9Η), 1,40 (brs, 9H), 3,16 (dd, J=12,6, 3,6 Hz, 1H), 3,20-3,35 m, 2H), 3,65 (m, 1H), 3,85-4,05 (m, 3H), 4,70 (m, 1H), 6,68 (m, 1H), 7,48 (d, J=2,7 Hz, 1H), 7,67 (m, J=l,7 Hz, 1H); MS (DCI/NH₃) m/z 372 (M+H)⁺.

Príklad 84B (lR,5S)-6-(5-etinyl-3-pyridinyl)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptán

Produkt podľa príkladu 84A (90 mg, 0,24 mmol) sa nechá reagovať s roztokom Bu4N⁺F' (IM v THF, 2 ml) pri teplote miestnosti. Po 20 minútovom miešaní sa zmes zriedi etylacetátom (50 ml), premyje vodou (2x5 ml) a koncentruje sa za zníženého tlaku. Zvyšok sa nechá reagovať s trifluóroctovou kyselinou (2,5 ml) v CH2CI2 (2,5 ml) pri teplote miestnosti. Po 1 hodinovom miešaní sa zmes koncentruje a zvyšok sa čistí chromatografiou (SiO₂, CH₂Cl₂:MeOH:NH4OH, 90:10:1, Rf 0,2), čím sa získa požadovaná zlúčenina (45 mg, 94% výťažok). *H NMR (MeOH-d₄, 300 MHz) δ 2,75 (dd, J=12,9, 3,4 Hz, 1H), 2,90 (dd, J=12,2, 6,5 Hz, 1H), 3,10 (m, 1H), 3,30 (d, J=12,6 Hz, 1H), 3,40 (d, J=12, 9 Hz, 1H), 3,70 (dd, J=7,8, 3,3 Hz, 1H), 3,76 (s, 1H), 3,96 (t, J=7,8 Hz, 1H) 4, 70 (dd, J=6,1, 3,3 Hz, 1H), 6,94 (dd, J=2,7, 1,7 Hz, 1H), 7,77 (d, J=2,7 Hz, 1H), 7,94 (d, J=l,7 Hz, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 200 (M+H)⁺.

Príklad 84C (lR,5S)-6-(5-etinyl-3-pyridinyl)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptánfumarát

Produkt podľa príkladu 84B (45 mg, 0,226 mmol) sa nechá reagovať s kyselinou fumarovou podľa spôsobu z príkladu 46C. Požadovaná zlúčenina sa získa vo forme pevnej látky (51, 0 mg, 73% výťažok).^!H NMR (MeOH-d₄, 300 MHz) δ 3,16 (dd, J=12,6, 3,7 Hz, 1H), 3,35-3,40 (m, 3H), 3,45 (m, 1H), 3,703,85 (m, 3H), 3,95 (t, J=7,8 Hz, 1H), 4,96 (dd, J=6,1, 3,4 Hz, 1H), 6,70 (s, 2H), 7,10 (dd, J=2,4, 2,0 Hz, 1H), 7,85 (d, 1=3,0 Hz, 1H), 7,96 (d, J=l,7 Hz, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 200 (M+H)⁺. Anal. vypočítané pre

Ci₂Hi3N3»l,2C4H6O6*l,00H₂0·. C, 56,59; H, 5,60; N, 11,78. Zistené: C, 56,92; H, 4,98; N, 1 1,18.

Príklad 85 (lR,5S)-6-(5,6-dichlór-3-pyridinyl)-3,6-diazabicyklo[3,2.0]heptán-fumarát

183

Príklad 85A benzyl-(l S,5S)-5,6-(5,6-dlchlór-3-pyridinyl)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptán-3karboxylát

Produkt podľa príkladu 52D (451 mg, 1,94 mmol) sa kopuluje s 2,3dichlór-5-jódpyridínom (805 mg, 2,94 mmol; US patent 7,733,912) pomocou tris(dibenzylidénacetón)dipaládia (Pd₂(dba)3, 36 mg, 0,039 mmol; Alfa Aesar), 2,2'-bis(difenylfosfino)-l,ľ-binaftylu (BINAP, 82 mg, 0,13 mmol; Strem) a /erc-butoxidu sodného (360 mg, 3,75 mmol; Aldrich) podľa spôsobu z príkladu 1E, čím sa získa požadovaná zlúčenina (184 mg, 25% výťažok). MS (DCI/NH3) m/z 378, 380 (M+H)⁺.

Príklad 85B (lR,5S)-6-(5,6-dichlór-3-pyridinyl)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptán

Produkt podľa príkladu 85A (184 mg, 0,49 mmol) v trifluóroctovej kyseline (10 ml) sa zahrieva pri teplote 65 °C počas 3 hodín, nechá sa vychladnúť na teplotu miestnosti, koncentruje sa a zvyšok sa čistí chromatografiou na silikagéli (10-50% A-CH₂C1₂, A=CH₂Cl₂-MeOH-NH4OH, 75:22, 5:2,5), čím sa získa požadovaná zlúčenina vo forme oleja (112 mg, 94%). MS (DCI/NH3) m/z 244, 246 (M+H)⁺.

Príklad 85C (lR,5S)-6-(5,6-dichlór-3-pyridinyl)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptán-fumarát

Produkt podľa príkladu 85B (110 mg, 0,45 mmol) v etanole sa nechá· reagovať s roztokom kyseliny fumarovej (52 mg, 0,45 mmol, Aldrich) v etanole a mieša sa počas 2 hodín. Precipitát sa spojí filtráciou, čím sa získa požadovaná zlúčenina vo forme belavej pevnej látky (105 mg, 65% výťažok). ^rH NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 3,12 (dd, J=13,4 Hz, 1H), 3,28 (m, 1H), 3,44 (ddd, J=14, 7,3 Hz, 1H), 3,68 (dd, J=12,12 Hz, 2H), 3,75 (dd, J=8,3 Hz, 1H), 4,04 (dd, J=8,8 Hz, 1H), 4,92 (dd, J=6,3 Hz, 1H), 6,68 (s, 2H), 7,20 (d, J=3 Hz, 1H), 7,62 (d, J=3 Hz, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 244, 246 (M+H)⁺; Anal. vypočítané pre C10H1 iChNí’CAOL C, 46,68; H, 4,20; N, 11, 67. Zistené: C, 46, 61; H, 4,19; N, 11,59.

184

Príklad 86

4-metylbenzénsulfonát (lR,5S)-6-(5-metoxy-3-pyridinyl)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptánu

Príklad 86A benzyl-(lS,5S)-6-(5-metoxy-3-pyridinyl)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptán-3karboxylát

Produkt podľa príkladu 52D (940 mg, 4,05 mmol) a 3-bróm-5metoxypyridín (1,13 g, 6,07 mmol) sa spracovávajú podľa spôsobu z príkladu IE. Surový produkt sa čistí chromatografiou (SiO₂, etylacetát:hexán, 1:1), čím sa získa požadovaná zlúčenina (0,50 g, 37% výťažok). MS (DCI/NH3) m/z 340 (M+H)⁺.

Príklad 86B (lR,5S)-6-(5-metoxy-3-pyridinyl)-3,6-diazabicyklo[3,2.0]heptán

Produkt podľa príkladu 86A (300 mg, 0,88 mmol) v trifluóroctovej kyseline (10 ml) sa zahrieva pri teplote 60 °C počas 2 hodín, ochladí sa na teplotu miestnosti, koncentruje sa a zvyšok sa čistí chromatografiou na silikagéli (CH2Cl2:MeOH:NH4OH, 90:10:1), čím sa získa požadovaná zlúčenina (150 mg, 83%). MS (DCI/NH3) m/z 206 (M+H)⁺.

Príklad 86C

Produkt podľa príkladu 86B (150 mg, 0,73 mmol) sa nechá reagovať s monohydrátom 4-metylbenzénsulfónovej kyseliny (153 mg, 0,84 mmol) v etanole (4 ml) a etylacetáte (16 ml). Zmes sa mieša pri teplote miestnosti cez noc. Precipitát sa izoluje filtráciou a suší sa za zníženého tlaku pri teplote 4050 °C, čím sa získa požadovaná zlúčenina (182 mg, 67% výťažok). ^JH NMR (MeOH-d₄, 300 MHz) δ 2,37 (s, 3H), 3,20 (dd, J=12,6, 3,7 Hz, 1H), 3,35 (m, 1H), 3,45 (m, 1H), 3,72 (m, 3H), 3,83 (s, 3H), 4,16 (t, J=8,2 Hz, 1H), 4,90 (dd, J=6,5, 3,8 Hz, 1H), 6,54 (t, J=2,4 Hz, 1H), 7,22 (d, J=6,0 Hz, 2H), 7,47 (d, J=2,8 Hz, 1H), 7,67 (d, J=2,8 Hz, 1H), 7,69 (d, J=6,0 Hz, 2H); MS (DCI/NH3)

185 m/z 206 (M+H)⁺. Anal. vypočítané pre CiiH,₅N₃O*C₇H₈O₃S: C, 57,28; H, 6,14; N, 11,13. Zistené: C, 57,16; H, 6,15; N, 11,0.

Príklad 87

4-metylbenzénsulfonát (lR,5S)-6-(6-chlór-5-metyl-3-pyridinyl-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptánu

Príklad 87A benzyl-(l S,5S)-6-(6-chlór-5-metyl-3-pyridinyl)-3,6-diazabicyklo[3,2.0]heptán3- karboxylát

Produkt podľa príkladu 52D (1,30 g, 5,60 mmol) a 5-bróm-2-chlór-3metylpyridín (1,73 g, 8,39 mmol) sa spracovávajú podľa spôsobu z príkladu ΪΕ. Surový produkt sa čistí chromatografiou (SiO₂, etylacetát: hexán, 1:1), čím sa získa požadovaná zlúčenina (0,22 g, 11% výťažok), ktorá sa používa priamo v nasledujúcom kroku bez ďalšieho čistenia. MS (DCI/NH₃) m/z 358,360 (M+H)⁺.

Príklad 87B (lR,5S)-6-(6-chlór-5-metyl-3-pyridinyl)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptán

Produkt podľa príkladu 87A (220 mg, 0,61 mmol) v trifluóroctovej kyseline (6 ml) sa zahrieva pri teplote 60 °C počas 2 hodín, ochladí sa na teplotu miestnosti, koncentruje sa a čistí chromatografiou na silikagéli (CH₂Cl₂:MeOH:NH₄OH, 90:10:1), čím sa získa požadovaná zlúčenina vo forme oleja (100 mg, 80% výťažok). MS (DCI/NH₃) m/z 224, 226 (M+H)⁺.

Príklad 87C

4- metylbenzénsulfonát (lR,5S)-6-(6-chlór-5-metyl-3-pyridinyl)-3,6-diazabicyklo[3,2.0]heptánu

Produkt podľa príkladu 87B (100 mg, 0,47 mmol) sa nechá reagovať s monohydrátom p-toluénsulfónovej kyseliny (85 mg, 0,47 mmol) v zmesi etanolu a etylacetátu (1:4, 20 ml). Zmes sa mieša pri teplote miestnosti cez noc. Precipitát sa izoluje filtráciou a suší sa za zníženého tlaku pri teplote 4050 °C, čím sa získa požadovaná zlúčenina (133 mg, 72% výťažok). ^lH NMR

186 (MeOH-d₄, 300 MHz) δ 2,31 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 3,18 (dd, J=12,6, 3,7 Hz, 1H), 3,41 (m, 2H), 3,72 (dd, J=12,6, 3,7 Hz, 2H), 3,76 (d, 3,7 Hz, 1H), 3,98 (t, J=8,2 Hz, 1H), 4,87 (dd, J=6,5, 3,8 Hz, 1H), 6,97 (d, J=2,4 Hz, 1H), 7,22 (d, J=6,0 Hz, 2H), 7,48 (d, J=2,8 Hz, 1H), 7,68 (d, J=2,8 Hz, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 224,226 (M+H)⁺. Anal. vypočítané pre CnHi₄N₃Cl*C7HgO₃S: C, 54,61; H, 5,60; N, 10,61. Zistené: C, 54,47; H, 5,51; N, 10,46.

Príklad 88 (1 S, 6R)-8-(5-metoxy-3-pyridiny 1)-3,8-diazab icyklo [4.2.0] oktán-fu mar át

Príklad 88A ferc-butyl-(lS,6R)-8-(5-metoxy-3-pyridinyl)-3,8-diazabicyklo[4.2.0]oktán-3karboxylát

Produkt podľa príkladu 61F (0,780 g, 3,68 mmol) sa nechá reagovať s Pd2(dba)3 (34 mg, 0,0368 mmol), BINAP (69 mg, 0,110 mmol), 3-bróm-5metoxypyridínom (1,03 g, 5,50 mmol) a CS2CO3 (3,60 g, 11,0 mmol) podľa spôsobu z príkladu 56A, čím sa získa požadovaná zlúčenina (0,548 g, 1,72 mmol, 47% výťažok).

Príklad 88B (1 S, 6R)-8-(5-metoxy-3-pyridiny 1)-3,8-diazab icyklo [4.2.0] oktán

Produkt podľa príkladu 88A (0,540 g, 1,70 mmol) a trifluóroctová kyselina sa spracovávajú podľa spôsobu z príkladu 64C, čím sa získa požadovaná zlúčenina (0,340 g, 1,55 mmol, 91% výťažok).

Príklad 88C (lS,6R)-8-(5-metoxy-3-pyridinyl)-3,8-diazabicyklo[4.2.0]oktán-fumarát

Produkt podľa príkladu 88B (1,55 g, 0,710 mmol) a kyselina fumarová (83 mg, 0,710 mmol) sa spracovávajú podľa spôsobu z príkladu 66D, čím sa získa požadovaná zlúčenina (116 mg, 0,346 mmol, 49% výťažok). *H NMR (CH₃OH-d₄, 300 MHz) δ 2,31 (m, 1H), 2,85 (m, 1H), 3,15 (ddd, J=12,6, 8,2, 4,5 Hz, 1H), 3,34 (m, 2H), 3,56 (m, 1H), 3,64 (dd, J=14, 2,1,7 Hz, 1H), 3,79 (dd, J=7,8, 2,7 Hz, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,86 (m, 1H), 4,36 (dt, J=8,l, 2,7 Hz,

187

1Η), 6,62 (dd, J=2,2, 2,2 Hz, 1H), 6,68 (s, 2H), 7,55 (d, J=2,2 Hz, 1H), 7,72 (d, J=2,2 Hz, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 220 (M+H-C₄H₄O₄)⁺; Anal. vypočítané pre Ci2Hi7N₃»C4H₄O4»0,5H2O: C, 55,81; H, 6,44; N, 12,20. Zistené: C, 55,69; H, 6,10; N, 11,95.

Príklad 89 (1 S, 6R)-8-(6-chlór-5-mety 1-3-pyridi nyl)-3,8-di azabicyklo [4.2.0] oktán-fu mar át

Príklad 89A /erc-butyl-(l S, 6R)-8-(6-chlór-5-mety 1-3-pyr idinyl)-3,8-diazabicyklo[4.2.0] oktán-3-karboxylát

Produkt podľa príkladu 61F (0,35 g, 1,65 mmol), Pd₂(dba)₃ (30 mg, 0,0330 mmol), BINAP (41 mg, 0,0660 mmol), 5-bróm-2-chlór-3-metylpyridín (0,372 g, 1,82 mmol) a Cs₂CO3 (0,860 g, 2,64 mmol) sa spracovávajú podľa spôsobu z príkladu 56A, čím sa získa požadovaná zlúčenina (141 mg, 0,418 mmol, 25% výťažok). MS (DCI/NH3) m/z 338 (M+H)⁺.

Príklad 89B (1 S, 6R)-8-(6-chlór-5- mety 1-3-pyridinyl)-3,8-di azabicyklo [4.2.0] oktán

Produkt podľa príkladu 89A (0,140 g, 0,418 mmol) a trifluóroctová kyselina sa spracovávajú podľa spôsobu z príkladu 64C, čím sa získa požadovaná zlúčenina (85 mg, 0,359 mmol, 86% výťažok).

Príklad 89C (lS,6R)-8-(6-chlór-5-metyl-3-pyridinyl)-3,8-diazabicyklo[4.2.0]oktán-fumarát

Produkt podľa príkladu 89B (0,850 g, 0,359 mmol) a kyselina fumarová (42 mg, 0,359 mmol) sa spracovávajú podľa spôsobu z príkladu 66D, čím sa získa požadovaná zlúčenina (97 mg, 0,250 mmol, 70% výťažok). ’H NMR (CH₃OH-d₄, 300 MHz) δ 2,05 (m, 1H), 2,30 (m, 1H), 2,32 (s, 3H), 2,85 (m, 1H), 3,15 (ddd, J=12,5, 8,1, 4,4 Hz, 1H), 3,31 (m, 1H), 3,57 (ddd, J=12,5, 8,5, 4,1 Hz, 1H), 3,64 (dd, J=14,6, 2,0 Hz, 1H), 3,77 (dd, J=7,l, 2,3 Hz, 1H), 3,83 (t, J=7,4 Hz, 1H), 4,34 (dt, J=7,8, 2,3 Hz, 1H), 6,69 (s, 2H), 7,04 (d, J=2,8 Hz, 1H), 7,57 (d, J=2,8 Hz, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 238 (M+H-C₄H₄O₄)⁺; Anal.

188 vypočítané pre C12H16CIN3· 1,3C4H4O4: C, 53,16; H, 5,50; N, 10,81. Zistené: C,

52,91; H, 5,62; N, 10,86.

Príklad 90 (lR,6S)-8-(6-chlór-5-metyl-3-pyridinyl)-3,8-diazabicyklo[4.2.0]oktán-fumarát

Príklad 90A /erc-butyl-(3 S,4S)-3-amino-4-(hydroxymetyl)-l-piperidínkarboxylát

Pomalší diastereoizomér podľa príkladu 61C (14,4 g, 43,4 mmol) v absolútnom etanole (200 ml) sa nechá reagovať s 10% paládiom na aktívnom uhlí (1,50 g) a mieša sa pod 1 atm. H₂ (1 atm) pri teplote 50 °C počas 20 hodín. Zmes sa nechá vychladnúť na teplotu miestnosti, filtruje sa cez Celit a filtrát sa koncentruje za zníženého tlaku, čím sa získa požadovaná zlúčenina (9,90 g, 43,0 mmol, 99% výťažok). MS (DCI/NH3) m/z 231 (M+H)⁺.

Príklad 90B /erc-butyl-(lR,6S)-8-[(2-nitrofenyl)sulfonyl]-3,8-diazabicyklo[4.2.0]oktán-3karboxylát

Produkt podľa príkladu 90A (9,90 g, 43,0 mmol), trietylamín (17,9 ml, 0,129 mol) a 2-nitrobenzénsulfonylchlorid (20,9 g, 94,3 mmol) sa spracovávajú podľa spôsobu z príkladu 61E, čím sa získa požadovaná zlúčenina (7,84 g, 19,7 mmol, 46% výťažok). MS (DCI/NH3) m/z 415 (M+NH₄)⁺.

Príklad 90C /erc-butyl-(lR,6S)-3,8-diazabicyklo[4.2.0]oktán-3-karboxylát

Produkt podľa príkladu 90B (7,80 g, 19,7 mmol), K2CO3 (8,40 g, 60,8 mmol) a tiofenol (2,60 ml, 25,5 mmol) sa spracovávajú podľa spôsobu z príkladu 61F, čím sa získa požadovaná zlúčenina (2,80 g, 13,2 mmol, 67% výťažok). MS (DCI/NH3) m/z 213 (M+H)⁺.

Príklad 90D ferc-butyl-(lR,6S)-8-(6-chlór-5-metyl-3-pyridinyl)-3,8diazabicyklo[4.2.0]oktán-3-karboxylát

189

Produkt podľa príkladu 90C (365 mg, 1,72 mmol), Pd₂(dba)₃ (30 mg, 0,0330 mmol), BINAP (41 mg, 0,0660 mmol), 5-bróm-2-chlór-3-metyIpyridín (388 mg, 1,89 mmol) a Cs₂CO₃ (897 mg, 2,75 mmol) sa spracovávajú podľa spôsobu z príkladu 56A, čím sa získa požadovaná zlúčenina (190 mg, 0,564 mmol, 33% výťažok). MS (DCI/NH₃) m/z 338 (M+H)⁺.

Príklad 90E (lR,6S)-8-(6-chlór-5-metyl-3-pyridinyl)-3,8-diazabicyklo[4.2.0]oktán

Produkt podľa príkladu 90D (0,190 g, 564 mmol) a trifluóroctová kyselina sa spracovávajú podľa spôsobu z príkladu 64C, čím sa získa požadovaná zlúčenina (133 mg, 0,561 mmol, 99% výťažok).

Príklad 90F (lR,6S)-8-(6-chlór-5-metyl-3-pyridinyl)-3,8-diazabicyklo[4.2.0]oktán-fumarát

Produkt podľa príkladu 90E (0,130 g, 0,548 mmol) a kyselina fumarová (64 mg, 0,548 mmol) sa spracovávajú podľa spôsobu z príkladu 66D, čím sa získa požadovaná zlúčenina (77 mg, 0,182 mmol, 33% výťažok).*H NMR (CH₃OH-d₄, 300 MHz) δ 2,08 (m, IH), 2,30 (m, IH), 2,33 (s, 3H), 2,85 (m, IH), 3,15 (ddd, J=12,6, 8,2, 4,4 Hz, IH), 3,30 (m, IH), 3,57 (ddd, >12,8, 8,4, 4,0 Hz, IH), 3,64 (dd, >14,2, 1,7 Hz, IH), 3,76 (dd, >7,1, 2,3 Hz, IH), 3,84 (t, J=7,4 Hz, IH), 4,34 (dt, >8,1,2, 4 Hz, IH), 6,70 (s, 2H), 7,05 (d, >2,7 Hz, IH), 7,57 (d, J=2,7 Hz, IH); MS (DCFNHs) m/z 238 (M+H-C₄H₄O₄)⁺; Anál. vypočítané pre Ci₂Hi₆C1N₃· 1,6C₄H₄O₄: C, 52,19; H, 5,33; N, 9,92. Zistené: C, 52,09; H, 5,22; N, 10,10.

Príklad 91

4-metylbenzénsulfonát (1 S,6R)-8-(3-pyridinyl)-3,8-diazabicyklo[4.2.0]oktánu

Príklad 91A /erc-butyl-(l S,6R)-8-(3-pyrid i ny 1)-3,8-d i azabicyklo[4.2.0] oktán-3-karboxy lát

Produkt podľa príkladu 61F (390 mg, 1,84 mmol), Pd₂(dba)₃ (34 mg, 0,0368 mmol), BINAP (46 mg, 0,0736 mmol), 3-brómpyridín (320 mg, 2,02 mmol) a ŕerc-butoxid sodný (283 mg, 2,94 mmol) sa spracovávajú podľa

190 spôsobu z príkladu 56A, čím sa získa požadovaná zlúčenina (360 mg, 1,25 mmol, 68% výťažok). MS (DCI/NH3) m/z 290 (M+H)⁺.

Príklad 91B (1 S, 6R)-8-(3-pyridiny 1)-3,8-diazabicyklo [4.2.0] oktán

Produkt podľa príkladu 91A (0,360 g, 1,25 mmol) a trifluóroctová kyselina sa spracovávajú podľa spôsobu z príkladu 64C, čím sa získa požadovaná zlúčenina (230 mg, 1,22 mmol, 97% výťažok). MS (DCI/NH3) m/z 190 (M+H)⁺.

Príklad 91C

4-metylbenzénsulfonát (1 S,6R)-8-(3-pyridinyl)-3,8-diazabicyklo[4.2.0]oktánu Produkt podľa príkladu 91B (60,0 mg, 0,317 mmol) v etylacetáte (10 ml) a etanole (2 ml) sa nechá po kvapkách reagovať s monohydrátom 4-metylbenzénsulfónovej kyseliny (61 mg, 0,317 mmol) v etylacetáte (2 ml). Po pridaní sa zmes chladí počas 16 hodín. Výsledný precipitát sa izoluje filtráciou, čím sa získa požadovaná zlúčenina (110 mg, 0,304 mmol, 96% výťažok).’H NMR (CH₃OH-d₄, 300 MHz) δ 2,06 (m, 1H), 2,33 (m, 1H), 2,37 (s, 3H), 2,86 (m, 1H), 3,16 (ddd, J=12, 5,8, 1,4, 4 Hz, 1H), 3,35 (d, J=2,7 Hz, 1H), 3,57 (ddd, J=12,9, 8,9, 4,5 Hz, 1H), 3,65 (dd, J=14,6, 2,4 Hz, 1H), 3,79 (dd, J=7,l, 2,7 Hz, 1H), 3,85 (t, J=7,4 Hz, 1H), 4,35 (dt, J=8,l, 2,7 Hz, 1H), 7,12 (ddd, J=8,3, 3,1, 1,4 Hz, 1H), 7,22 (m, 2H), 7,27 (ddd, J=8,3, 4,7, 0,7 Hz, 1H), 7,70 (m, 2H), 7,95 (dd, J=3,1, 0,7 Hz, 1H), 8,01 (dd, J=4,7, 1,3 Hz, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 190 (M+H)⁺; Anal. vypočítané pre CnHuNa^CvHgCbS'. C, 59,81; H, 6,41; N, 11,62. Zistené: C, 59,68; H, 6,40; N, 11,47.

Príklad 92

4-metylbenzénsulfonát (1 R,6S)-8-(3-pyridiny 1)-3,8-diazabicyklo[4.2.0]oktánu

Príklad 92A /erc-butyl-(lR,6S)-8-(3-pyridinyl)-3,8-diazabicyklo[4.2.0]oktán-3-karboxylát Produkt podľa príkladu 90C (400 mg, 1,89 mmol), Pd2(dba)₃ (35 mg,

0,0378 mmol), BINAP (47 mg, 0,0755 mmol), 3-brómpyridín (328 mg, 2,08

191 mmol) a /erc-butoxid sodný (290 mg, 3,02 mmol) sa spracovávajú podľa spôsobu z príkladu 56A, čím sa získa požadovaná zlúčenina (325 mg, 1,12 mmol, 60% výťažok). MS (DCI/NH₃) m/z 290 (M+H)⁺.

Príklad 92B (lR,6S)-8-(3-pyridinyl)-3,8-diazabicyklo[4.2.0]oktán

Produkt podľa príkladu 92A (0,325 g, 1,12 mmol) a trifluóroctová kyselina sa spracovávajú podľa spôsobu z príkladu 64C, čím sa získa požadovaná zlúčenina (188 mg, 0,995 mmol, 89% výťažok). MS (DCI/NH3) m/z 190 (M+H)⁺.

Príklad 92C

4-metylbenzénsulfonát (lR,6S)-8-(3-pyridinyl)-3,8-diazabicyklo[4.2.0]oktánu

Produkt podľa príkladu 92B (0,120 g, 0,634 mmol) a monohydrát

4-metylbenzénsulfónovej kyseliny (121 mg, 0,634 mmol) sa zlúčia podľa spôsobu z príkladu 91 C, čím sa získa požadovaná zlúčenina (200 mg, 0,553 mmol, 87% výťažok). ‘H NMR (CH₃OH-d₄, 300 MHz) δ 2,05 (m, IH), 2,31 (m, IH), 2,37 (s, 3H), 2,85 (m, IH), 3,15 (ddd, J=12,2, 7,8, 4,1 Hz, IH), 3,32 (d, J=2,7 Hz, IH), 3,56 (ddd, J=12,9, 8,8, 4,4 Hz, IH), 3,64 (dd, J=14,5, 2,0 Hz, IH), 3,79 (dd, J=7,l, 2,4 Hz, IH), 3,86 (t, J=7,1 Hz, IH), 4,35 (dt, J=8,l, 2,4 Hz, IH), 7,12 (ddd, J=8,l, 3,1, 1,3 Hz, IH), 7,23 (m, 2H), 7,28 (ddd, J=8,4, 4,8, 0,7 Hz, IH), 7,69 (m, 2H), 7,93 (dd, J=3,l, 0,7 Hz, IH), 8,02 (dd, J=4,8,

I, 3 Hz, IH); MS (DCI/NH3) m/z 190 (M+H)⁺; Anal. vypočítané pre ChHi₅N3*C₇H₈O3S: C, 59,81; H, 6,41; N, 11,62. Zistené: C, 59,58; H, 6,39; N,

II, 59.

Príklad 93

4-metylbenzénsulfonát (1 S,6R)-8-(5,6-dichlór-3-pyridinyl )-3,8-diazabícyklo[4.2.0]oktánu

Príklad 93A /erc-butyl-(l S,6R)-8-(5,6-dichIór-3-pyridinyl)-3,8-diazabicyklo[4.2.0]oktán-3karboxylát

192

Produkt podľa príkladu 61F (392 mg, 1,84 mmol), Pd₂(dba)₃ (34 mg, 0,0368 mmol), BINAP (46 mg, 0,0736 mmol), 2,3-dichlór-5-jódpyridín (554 mg, 2,02 mmol) a /erc-butoxid sodný (283 mg, 2,94 mmol) sa spracovávajú podľa spôsobu z príkladu 56A, čím sa získa požadovaná zlúčenina (80 mg, 0,224 mmol, 12% výťažok). MS (DCI/NH₃) m/z 358 (M+H)⁺.

Príklad 93B (1 S,6R)-8-(5,6-dichlór-3-pyridinyl)-8-diazabicyklo[4.2.0]oktán

Produkt podľa príkladu 93A (80 mg, 0,224 mmol) a trifluoroctová kyselina sa spracovávajú podľa spôsobu z príkladu 64C, čím sa získa požadovaná zlúčenina (45 mg, 0,175 mmol, 78% výťažok).

Príklad 93C

4-metylbenzénsulfonát (1 S, 6R)-8-(5,6-dichlór-3-pyridiny 1)-3,8-diazabicyklo[4.2.0]oktánu

Produkt podľa príkladu 93B (45,0 mg, 0,175 mmol) a monohydrát 4-metylbenzénsulfónovej kyseliny (33,3 mg, 0,175 mmol) sa spracovávajú podľa spôsobu z príkladu 91C, čím sa získa požadovaná zlúčenina (58 mg, 0,135 mmol, 77% výťažok). ’H NMR (CH₃OH-d₄, 300 MHz) δ 2,04 (m, 1H), 2,30 (m, 1H), 2,39 (s, 3H), 2,89 (m, 1H), 3,16 (ddd, >12,2, 7,4, 4,1 Hz, 1H), 3,28 (m, 1H), 3,57 (ddd, >12,9, 8,8, 4,1 Hz, 1H), 3,64 (dd, >14,6, 2,0 Hz, 1H), 3,79 (dd, >7,5, 2,7 Hz, 1H), 3,90 (t, >7,5 Hz, 1H), 4,41 (dt, >8,1,2, 4 Hz, 1H), 7,22 (m, 2H), 7,27 (d, >2,7 Hz, 1H), 7,70 (m, 3H); MS (DCI/NH₃) m/z 258 (M+H)⁺; Anal. vypočítané pre CiiHi3Cl₂N3*C7H₈O3S: C, 50,24; H, 4,92; N, 9,76. Zistené: C, 50,14; H, 4,88; N, 9,67.

I

Príklad 94

4-metylbenzénsulfonát (lR,6S)-8-(5,6-dichlór-3-pyridinyl)-3,8-diazabicyklo[4.2.0]oktánu

Príklad 94A /erc-butyl-(lR,6S)-8-(5,6-dichlór-3-pyridinyl)-3,8-diazabicyklo[4.2.0]oktán-3karboxylát

193

Produkt podľa príkladu 90C (390 mg, 1,84 mmol), Pd₂(dba)₃ (34 mg, 0,0368 mmol), BINAP (46 mg, 0,0736 mmol), 2,3-dichlór-5-jódpyridín (554 mg, 2,02 mmol) a /erc-butoxid sodný (283 mg, 2,94 mmol) sa spracovávajú podľa spôsobu z príkladu 56A, čím sa získa požadovaná zlúčenina (110 mg, 0,308 mmol, 17% výťažok). MS (DCI/NH₃) m/z 358 (M+H)⁺.

Príklad 94B (lR,6S)-8-(5,6-dichlór-3-pyridinyl)-3,8-diazabicyklo[4.2.0]oktán

Produkt podľa príkladu 94A (110, 0 mg, 0,308 mmol) a trifluóroctová kyselina sa spracovávajú podľa spôsobu z príkladu 64C, čím sa získa požadovaná zlúčenina (74 mg, 0,288 mmol, 93% výťažok).

Príklad 94C

4-metylbenzénsulfonát (lR,6S)-8-(5,6-dichlór-3-pyridinyl)-3,8-diazabicyklo [4.2.0] oktánu

Produkt podľa príkladu 94B (74 mg, 0,288 mmol) a monohydrát 4-metylbenzénsulfónovej kyseliny (55 mg, 0,288 mmol) sa zlúčia podľa spôsobu z príkladu 91C, čím sa získa požadovaná zlúčenina (83 mg, 0,193 mmol, 67% výťažok). ’H NMR (CH₃OH-d₄, 300 ΜΗζ) δ 2,04 (m, IH), 2,31 (m, IH), 2,36 (S, 2H), 2,88 (m, IH), 3,17 (ddd, J=11,8, 7,8, 4,0 Hz, IH), 3,29 (m, IH), 3,56 (ddd, >13,2, 9,1, 4,4 Hz, IH), 3,64 (dd, >14,6, 2,0 Hz, IH) 3, 80 (dd, >7,4, 2,7 Hz, IH), 3,89 (t, >7,4 Hz, IH), 4,41 (dt, >8,1, 2,4 Hz, IH), 7,23 (m, 2H), 7,27 (d, >2,7 Hz, IH), 7,69 (m, 2H), 7,71 (d, >2; 7 Hz, IH); MS (DCI/NH3) m/z 258 (M+H)⁺; Anal. vypočítané pre Ci iHi₃Cl₂N3*C₇H₈O₃S: C, 50,24; H, 4,92; N, 9,76. Zistené: C, 50,09; H, 4,94; N, 9,64.

Príklad 95

4-metylbenzénsulfonát (1 R, 5 S )-6-(6-bróm-5-metoxy-3-pyridiny 1)-3,6diazabicyklo[3.2.0]heptánu

Príklad 95A benzyl-(l S,5S)-6-(6-bróm-5-metoxy-3-pyridinyl)-3,6-diazabicyklo[3,2.0]heptán-3-karboxylát

194

Produkt podľa príkladu 86A (330 mg, 0,99 mmol) v acetonitrile (8 ml) sa nechá reagovať s .M-brómsukcínimidom (176 mg, 0,99 mmol) v acetonitrile (4 ml) pri teplote -42 °C. Po 20 minútach sa zmes nechá ohriať na teplotu miestnosti a potom sa koncentruje za zníženého tlaku. Zvyšok sa čistí chromatografiou (SiO₂, etylacetát:hexán, 30:70), čím sa získa požadovaná zlúčenina (110 mg, 26% výťažok). MS (DCI/NH3) m/z 218, 220 (M+H)⁺.

Príklad 95B (lR,5S)-6-(6-bróm-5-metoxy-3-pyridinyl)-3,6-diazabicyklo[3,2.0]heptán

Produkt podľa príkladu 95A (110 mg, 0,26 mmol) v trifiuóroctovej kyseline (6 ml) sa zahrieva pri teplote 60 °C počas 2 hodín, ochladí sa na teplotu miestnosti, koncentruje sa a zvyšok sa čistí chromatografiou na silikagéli (CH₂Cl2:MeOH:NH₄OH, 90:10:1), čím sa získa požadovaná zlúčenina (60 mg, 83% výťažok). MS (DCI/NH3) m/z 284,286 (M+H)⁺.

Príklad 95C

4-metylbenzénsulfonát (1 R, 5 S)-6-(6-bróm-5-metoxy-3-pyridiny l)-3,6-diazabicyklo [3.2.0] heptánu

Produkt podľa príkladu 95B (60 mg, 0,26 mmol) sa nechá reagovať s monohydrátom 4-metylbenzénsulfónovej kyseliny (40 mg, 0,26 mmol) v etanole (4 ml) a etylacetáte (16 ml). Zmes sa mieša pri teplote miestnosti cez noc. Precipitát sa izoluje filtráciou a suší za zníženého tlaku pri teplote 40-50 °C, čím sa získa požadovaná zlúčenina (61 mg, 52% výťažok). ’H NMR (MeOH-d₄, 300 MHz) 5 2,37 (s, 3H), 3,20 (dd, J=12,6, 3,7 Hz, 1H), 3,35 (m, 1H), 3,45 (m, 1H), 3,72 (m, 3H), 3,90 (s, 3H), 4,06 (t, J=8,2 Hz, 1H), 4,95 (dd, J=6,5, 3,8 Hz, 1H), 6,61 (d, J=2,4 Hz, 1H), 7,22 (d, J=6,0 Hz, 2H); 7,27 (d, J=2,8 Hz, 1H), 7,70 (d, J=6,0 Hz, 2H); MS (DCI/NH3) m/z 284,286 (M+H)⁺. Anal. vypočítané pre CuH₁₅N₃O·l,33C₇H₈O₃S*0,33H2O: C, 46,99; H, 4,91; N, 8,09. Zistené: C, 46,93; H, 4,88; N, 8,07.

Príklad 96 (lR,5S)-6-(5-azido-3-pyridinyl)-3,6-diazabicyklo[3.2.0] heptán-fu mar át

195

Príklad 96A

Zerc-butyl-(l S,5S)-6-(5-bróm-3-pyridinyl)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptán-3karboxylát

Produkt podľa príkladu 53B (360 mg, 1,42 mmol) v dichlórmetáne (10 ml) sa nechá reagovať s di-íerc-butyl-dikarbonátom (463 mg, 2,13 mmol; Aldrich). Reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 3 hodín a potom sa koncentruje za zníženého tlaku. Zvyšok sa čistí chromatografiou (SiO₂, 1050% etylacetát/hexány), čím sa získa požadovaná zlúčenina (475 mg, 94% výťažok). MS (DCI/NH₃) m/z 354, 356 (M+H)⁺.

Príklad 96B ŕerc-butyl-(l S,55)-6-(5-azido-3-pyridinyl)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptán-3 karboxylát

Produkt podľa príkladu 96A (475 mg, 1,34 mmol) v bezvodom tetrahydrofuráne (10 ml) sa nechá reagovať s n-butyllítiom (1,6 M v hexánoch, 0,900 ml, 1,44 mmol; Aldrich) po kvapkách počas 10 minút pri teplote -78 °C pod dusíkovou atmosférou. Tmavý roztok sa mieša pri teplote -78 °C počas 15 minút, následne sa cez kanylu v priebehu 5 minút pridáva roztok trisylazidu (673 mg, 2,18 mmol; pripravený podľa Org. Synth. Coli, vol. V, 179) v tetrahydrofuráne (5 ml). Farba zmesi rýchle zosvetlie na oranžovú. Po ďalšom 30 minútovom miešaní sa reakcia zháša pridaním kyseliny octovej (0,4 ml) a potom sa nechá ohriať pomaly na teplotu miestnosti. Zmes sa nechá reagovať s nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje sa (2x) s etylacetátom. Spojené organické fázy sa sušia nad síranom horečnatým, filtrujú sa a filtrát sa koncentruje. Zvyšok sa čistí chromatografiou (SiO₂, 10-10.0% etylacetát/hexány), čím sa získa požadovaná zlúčenina (275 mg, 65% výťažok). MS (DCI/NH₃) m/z 317 (M+H)⁺.

Príklad 96C (lR,5S)-6-(5-azido-3-pyridinyl-3,6-diazabicyklo[3,2.0]heptán-fumarát

Roztok produktu podľa príkladu 96B (134 mg, 0,42 mmol) v bezvodom dichlórmetáne (2 ml) sa pri teplote 0 °C nechá reagovať s trifluóroctovou kyselinou (1 ml). Zmes sa nechá ohriať pomaly na teplotu miestnosti, potom sa

196 koncentruje vo vákuu a čistí sa chromatografiou na silikagéli (10-50% A/CH2CI2, A=CH₂Cl2:MeOH:NH₄OH, 75:22, 5:2, 5), čím sa získa voľná báza požadovanej zlúčeniny (77 mg, 0,36 mmol, 84% výťažok). Voľná báza v etanole (1 ml) sa nechá reagovať s roztokom kyseliny fumarovej (40 mg, 0,34 mmol; Aldrich) v zmesi etanolu a etylacetátu (4 ml) a mieša sa počas 12 hodín. Precipitát sa spojí filtráciou, čím sa získa požadovaná zlúčenina (60 mg, 51% výťažok) vo forme hnedej pevnej látky. ^!H NMR (CD₃OD, 300 MHz) δ 3,15 (dd, J=13,3 Hz, 1H), 3,30 (m, 1H), 3,45 (ddd, J=14,7, 3 Hz, 1H), 3,71 (dd, J=13,12 Hz, 2H), 3,78 (dd, J=8,3 Hz, 1H), 4,05 (t, J=8 Hz, 1H), 4,94 (dd, J=6,4 Hz, 1H), 6,67 (m, 1H), 6,68 (s, 2H), 7,66 (d, J=3 Hz, 1H), 7,72 (d, J=2 Hz, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 217 (M+H)⁺; Anál. vypočítané pre

C_l0Hi2N₆.l,08C4H4O₄: C, 50,35; H, 4,82; N, 24,60. Zistené: C, 50,75; H, 4,96; N, 24,23.

Predchádzajúci opis slúži iba na ilustráciu a nemá nijako limitovať rozsah predloženého vynálezu. Zmeny, ktoré sú odbornej verejnosti zrejmé, spadajú taktiež do rozsahu a charakteru predloženého vynálezu, ktorý je plne definovaný v priložených patentových nárokoch.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Zlúčenina všeobecného vzorca I _R,-n'^A

B

Y i

I, alebo jej farmaceutický prijateľné soli a proliečivá, kde

A je vybrané zo skupiny pozostávajúcej z kovalentnej väzby, CH₂, CH₂CH₂ a CH₂CH₂CH₂;

B je vybrané zo skupiny pozostávajúcej z CH₂ a CH₂CH₂, za predpokladu, že keď A je CH₂CH₂CH₂, potom B je CH₂;

Y je vybrané zo skupiny pozostávajúcej z kovalentnej väzby, CH₂ a CH₂CH₂;

Z je vybrané zo skupiny pozostávajúcej z kovalentnej väzby, CH₂ a CH₂CH₂, za predpokladu, že keď Y je CH₂CH₂, potom Z je kovalentná väzba a ďalej za predpokladu, že keď Z je CH₂CH₂, potom Y je kovalentná väzba;

substituent Ri je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z

198 substituent R3 je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z atómu vodíka, alkylovej skupiny a halogénu;

substituent R₄ je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z atómu vodíka, alkoxyskupiny, alkylovej skupiny, aminoskupiny, halogénu a nitroskupiny;

substituent R5 je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z atómu vodíka, alkenylovej skupiny, alkoxyskupiny, alkoxyalkoxyskupiny, alkoxyalkylovej, alkoxykarbonylovej, alkoxykarbonylalkylovej, alkylovej a alkylkarbonylovej skupiny, alkylkarbonyloxyskupiny, alkyltioskupiny, alkinylovej skupiny, aminoskupiny, aminoalkylovej, aminokarbonylovej, aminokarbonylalkylovej a aminosulfonylovej skupiny, karboxyskupiny, karboxyalkylovej skupiny, kyanoskupiny, kyanoalkylovej skupiny, formylu, formylalkylovej skupiny, halogénalkoxyskupiny, halogénalkylovej skupiny, halogénu, hydroxyskupiny, hydroxyalkylovej skupiny, merkaptoskupiny, merkaptoalkylovej skupiny, nitroskupiny, 5-tetrazolylu, -NR₆S(O)₂R₇, -C(NR₆)NR₇R₈, -CH₂C(NR₆)NR₇R₈, -C(NOR₆)R₇, -C(NCN)R₆, -C(NNR₆R₇)R₈, -S(O)₂OR₆ a -S(O)₂R₆;

substituenty Rô, R₇ a R₈ sú nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z atómu vodíka a alkylovej skupiny; a substituent R9 je vybraný zo .skupiny pozostávajúcej z atómu vodíka, alkoxykarbonylovej skupiny, alkylovej skupiny, aminoskupiny, aminoalkylovej skupiny, aminokarbonylalkylovej skupiny, benzyloxykarbonylu, kyanoalkylovej skupiny, dihydro-3-pyridinylkarbonylovej skupiny, hydroxyskupiny, hydroxyalkylovej skupiny a fenoxykarbonylu.
2. Zlúčenina podľa nároku 1, kde substituent Rj je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z ^{Ra N} a

199
3.

Zlúčenina podľa nároku 1 všeobecného vzorca II

Rix

II, alebo jej farmaceutický prijateľné soli a proliečivá.
4. Zlúčenina podľa nároku 3, kde Y je kovalentná väzba; Z je CH₂.
5. Zlúčenina podľa nároku 3, kde Y je kovalentná väzba;

Zje CH₂; a substituent Ri je ³
6. Zlúčenina podľa nároku 5 vybraná zo skupiny pozostávajúcej z (c/í)-6-(3 - pyridinyt)-3,6-diazabicyklo[3,2.0]heptánu; (c/5)-6-(6-chlór-3-pyridinyl)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptánu; (lR,5S)-6-(3-pyridinyl)-3,6-diazabicyklo[3,2.0]heptánu; (lR,5S)-6-(5-bróm-3-pyridinyl)-3,6-diazabicyklo[3.2,0]heptánu

200 (1S, 5R)-6-(6-chlór-3-py rid iny 1)-3,6-d i azab i cy klo [3.2.0] heptánu;

(1 S,5R)-6-(3-pyridinyl)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptánu;

(ÍR, 5S)-6-(6-chlór-3-pyridinyl)-3,6-diazabicyklo[3.2.0] heptánu;

(1 S,5R)-6-(5-etinyl-3-pyridinyl)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptánu; (lS,5R)-6-(5-vinyl-3-pyridinyl)-3,6-diazabicyklo[3.2.0] heptánu;

5 - [ (1 S,5R)-3,6-diazabicyklo[3,2.0]hept-6-yl]nikotinonitrilu; (-)(czs)-6-(5-bróm-3-pyridinyl)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptánu; (czs)-6-(5-bróm-3-pyridinyl)-3,6-diazabicyklo[3.2.0] heptánu;

(1 S, 5R)-6-(6-bró m-5-viny 1-3-pyr idiny 1)-3,6-diazabicykl o [3.2.0] heptánu; 2-bróm-5-[(lR, 5S)-3,6-diazabicyklo[3,2.0]hept-6-yl]nikotinonitrilu; (lR,5S)-6-(5-etinyl-3-pyridinyl)-3,6-diazabicyklo[3.2.0] heptánu; (lR,5S)-6-(5,6-dichlór-3-pyridinyl)-3,6-diazabicyklo[3.2.0] heptánu;

(1 S,5R)-6-(5,6-dichlór-3-pyridinyl)-3,6-diazabicyklo[3.2.0] heptánu; (czs)-6-(5,6-dichlór-3-pyridinyl)-3,6-diazabicyklo[3.2.0] heptánu; (lR,5S)-6-(5-metoxy-3-pyridinyl)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptánu;

(1 S,5R)-6-(5-metoxy-3-pyridinyl)-3,6-diazabicyklo[3.2.0] heptánu; (cz'5)-6-(6-bróm-5-metoxy-3-pyridinyl)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptánu; (lR,5S)-6-(6-chlór-5-metyl-3-pyridinyl)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptánu (lS,5R)-6-(6-chlór-5-metyl-3-pyridinyl)-3,6-diazabicyklo[3.2.0] heptánu , (czj)-6-(6-chlór-5-mety 1-3-pyridinyl)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptánu;

(lR,5S)-6-(6-bróm-5-metoxy-3-pyridinyl)-3,6-diazabicyklo[3.2.0] heptánu;

(1 S, 5R)-6-(6-bró m-5-metoxy-3-pyr idiny l)-3,6-diazabicyklo [3.2.0] heptánu;

(cz'5')-6-(5-azido-3-pyridinyl)-3,6-diazabicyklo[3.2.0] heptánu;

(lR,5S)-6-(5-azido-3-pyridinyl)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptánu; a (lR,5S)-6-(5-azido-3-pyridinyl)-3,6-diazabicyklo[3 ,2.0]heptánu.

201

Ί. Zlúčenina podľa nároku 5, ktorou je 5-[(lR,5S)-3,6-diazabicy klo[3.2.0]hept-6-yl]nikotinonitril.
8. Zlúčenina podľa nároku 3, kde Y je CH₂ a Z je kovalentná väzba.
9. Zlúčenina podľa nároku 3, kde Y je CH₂ ;

Z je kovalentná väzba;

a substituent Ri je ³
10. Zlúčenina podľa nároku 9 vybraná zo skupiny pozostávajúcej z (lR,5R)-6-(6-chlór-3-pyridinyl)-2,6-diazabicyklo[3.2.0]heptánu a (lR,5R)-6-(3-pyridinyl)-2,6-diazabicyklo[3.2.0]heptánu.
11. Zlúčenina podľa nároku 3, kde Y je CH₂CH₂ a Z je kovalentná väzba.
12. Zlúčenina podľa nároku 3, kde Y je CH₂ a Z je CH₂.
13. Zlúčenina podľa nároku 3, kde Y je kovalentná väzba a Z je CH₂CH₂.
14. Zlúčenina podľa nároku 3, kde

Y je kovalentná väzba ;

Z je CH₂CH₂; a

202 substituent Ri je ^{Ra n}
15. Zlúčenina podľa nároku 14 vybraná zo skupiny pozostávajúcej z (cz'j)-8-(3-pyridinyl)-3,8-diazabicyklo[4.2.0]oktánu;

(cz\s)-8-(6-chlór-3-pyridiny 1)-3,8-diazabicyklo [4.2.0] oktánu;

(1 S, 6R)-(czs)-8-(6-chlór-3-pyridiny 1)-3,8-diazabicyklo [4.2.0] oktánu; (-)(cis)-8-(6-chlór-3- pyridiny l)-3,8-diazabicyklo [4.2.0] oktánu;

5-[(lR,6S)-3,8-diazabicyklo[4.2.0]okt-8-yl]nikotinonitrilu;

(1 S, 6R)-5-[3,8-diazabicyklo [4.2.0] okt-8-y l]nikoti no nitrilu;

(1 S, 6R)-8-(5-metoxy-3-pyridiny 1)-3,8-diazabicyklo [4.2.0] oktánu; (cz's)-8-(5-metoxy-3-pyridinyl)-3,8-diazabicyklo[4.2.0]oktánu; (lR,6S)-8-(5-metoxy-3-pyridinyl)-3,8-diazabicyklo[4.2.0]oktánu; (c/5^,)-8-(6-chlór-5-metyl-3-pyridiny 1)-3,8-diazabicyklo [4.2.0] oktánu;

(1 S, 6R)-8-(6-chlór-5 -mety 1-3-pyridiny 1)-3,8 -diazabicyklo [4.2.0] oktánu; (lR,6S)-8-(6-chlór-5-metyl-3-pyridinyl)-3,8-diazabicyklo[4.2.0]oktánu; (1 S, 6R)-8-(3-pyridiny 1)-3,8-diazabicyklo [4.2.0] oktánu;

(1 R, 6 S)-8-(3-pyridiny 1)-3,8-diazabicyklo [4.2.0] oktánu;

(ci s)-8-(5,6-dichlór-3-pyridinyl)-3,8-diazabicyklo [4.2.0] oktánu;

(1 S,6R)-8-(5,6-dichlór-3-pyridiny 1)-3,8-diazabicyklo[4.2.0]oktánu; a (lR,6S)-8-(5,6-dichlór-3-pyridinyl)-3,8-diazabicyklo[4.2.0]oktánu.
16. Zlúčenina podľa nároku 1 všeobecného vzorca III m,

203 alebo jej farmaceutický prijateľné soli a proliečivá.
17. Zlúčenina podľa nároku 16, kde

Y je kovalentná väzba a Z je kovalentná väzba.
18. Zlúčenina podľa nároku 16, kde

Y je kovalentná väzba ;

Z je kovalentná väzba; a substituent Ri je ^{Ra N}
19. Zlúčenina podľa nároku 18, ktorou je (lR,5R)-2-(3-pyridinyl)-2,6 diazab icyklo [3.2.0] heptán.
20. Zlúčenina podľa nároku 16, kde Y je CH2 a Z je kovalentná väzba.
21. Zlúčenina podľa nároku 16, kde Y je kovalentná väzba a Z je CH₂.
22. Zlúčenina podľa nároku 16, kde Y je kovalentná väzba ;

Z je CH₂;

substituent Ri je ^{Ra N}

204
23. Zlúčenina podľa nároku 22 vybraná zo skupiny pozostávajúcej z (czs)-l-(6-chlór-3-pyridinyl)oktahydropyrolo[3,4-Z>]pyrolu;

(czs)-1-(6-chlór-3-pyri d iny 1 )-5 - mety loktahy d ropyrolo [3,4-Z>] pyro lu;

(3aR,6aR)-l-(6-chlór-3-pyridinyl)oktahydropyrolo[3,4-Z>]pyrolu;

(3aR,6aR)-l-(3-pyridinyl)oktahydropyrolo[3,4-ó]pyrolu;

(3aS,6aS)-l-(6-chlór-3-pyridinyl)oktahydropyrolo[3,4-ň]pyrolu;

(3aS,6aS)-l-(3-pyridinyl)oktahydropyrolo[3,4-ó]pyrolu;

5-((3 aR,6aR)-hexahy dropy rolo[3,4-ó]pyrol- l(2//)-yl)nikotinonitrilu; (3aS,6aS)-l-(5-hydroxy-3-pyridinyl)oktahydropyrolo[3,4-ó]pyrolu; a 5-((3 aS,6aS)-hexahydropyrolo[3,4-ó]pyrol-l(27/)-yl)nikotinonitrilu.
24. Zlúčenina podľa nároku 16, kde Y je CH2CH2 a Z je kovalentná väzba
25. Zlúčenina podľa nároku 16, kde Y je CH₂ a Z je CH₂.
26. Zlúčenina podľa nároku 16, kde Y je kovalentná väzba a Z je CH₂CH₂
27.

Zlúčenina podľa nároku 1 všeobecného vzorca IV 'Z Rg

IV, alebo jej farmaceutický prijateľné soli a proliečivá.
28. Zlúčenina podľa nároku 27, kde

Y je kovalentná väzba a Z je kovalentná väzba.

205

Zlúčenina podľa nároku 27, kde

Y je kovalentná väzba ;

Z je kovalentná väzba;

substituent Ri je
30. Zlúčenina podľa nároku 29 vybraná zo skupiny pozostávajúcej z (c/s)-3-(3-pyridinyl)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptánu; (cz'5)-3-(6-chlór-3-pyridinyl)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptánu; 5-[(lR,5R)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]hept-3-yl]nikotinonitrilu; a (1 R, 5R)-3-(6-chlór-3-pyridinyl)-3,6-diazabicyklo[3.2.0] heptánu.
31. Zlúčenina podľa nároku 27, kde Y je CH₂ a Z je kovalentná väzba.
32. Zlúčenina podľa nároku 27, kde Y je CH₂ ;

Z je kovalentná väzba; a substituent Ri je ^{Ra N}
33. Zlúčenina podľa nároku 32 vybraná zo skupiny pozostávajúcej z (c/'s’)-5-(6-chlór-3-pyridinyl)oktahydropyrolo[3,4-Z>]pyrolu; (3aR,6aR)-5-(6-chlór-3-pyridinyl)oktahydropyrolo[3,4-Z>]pyrolu; (3aS,6aS)-5-(6-chlór-3-pyridinyl)oktahydropyrolo[3,4-Z»]pyrolu; (3aR,6aR)-5-(5,6-dichlór-3-pyridinyl)oktahydropyrolo[3,4-ú]pyrolu

206 (3aS,6aS)-5-(5,6-dichlór-3-pyridinyl)oktahydropyrolo[3,4-á]pyrolu;

(3aS,6aS)-5-(6-chlór-5-metyl-3-pyridinyl)oktahydropyrolo[3,4-á]pyrolu;

(3aR,6aR)-5-(6-chlór-5-metyl-3-pyridinyI)oktahydropyrolo[3,4-Z>]pyrolu;

(3aR,6aR)-5-(3-pyridinyl)oktahydropyrolo[3,4-Z)]pyrolu;

(3aR,6aR)-5-(5-metoxy-3-pyridinyl)oktahydropyrolo[3,4-/]pyrolu;

(3aS,6aS)-5-(3-pyridinyl)oktahydropyrolo[3,4-Z>]pyrolu;

(3aS,6aS)-5-(5-bróm-3-pyridinyl)oktahydropyrolo[3,4-ô]pyrolu;

(3aS,6aS)-5-(5-metoxy-3-pyridinyl)oktahydropyrolo[3,4-Z»]pyrolu;

(3aR,6aR)-5-(5-etinyl-3-pyridinyl)oktahydropyrolo[3,4-ž>]pyrolu;

(3aR,6aR)-5-(5-bróm-3-pyridinyl)oktahydropyrolo[3,4-Z>]pyrolu;

5-((3aR,6aR)-hexahydropyrolo[3,4-ó]pyrol-5(l//)-yl)nikotinonitrilu;

(3aR,6aR)-5-(6-bróm-5-metoxy-3-pyridinyl)oktahydropyrolo[3,4ó]pyrolu;

5-((3aR,6aR)-hexahydropyrolo[3,4-Z>]pyrol-5(l//)-yl)-2-brómnikotinonitrilu;

(3aR,6aR)-5-(5-vinyl-3-pyridinyl)oktahydropyrolo[3,4-á]pyrolu;

(3aR,6aR)-5-(5-metyl-3-pyridinyl)oktahydropyrolo[3,4-ô]pyrolu;

(3aR,6aR)-5-(6-bróm-5-chlór-3-pyridinyl)oktahydropyrolo[3,4-Z>]pyrolu;

(3aR,6aR)-5-(6-bróm-5-metyl-3-pyridinyl)oktahydropyrolo[3,4-Z>]pyrolu;

(3aR,6aR)-5-(5-etyl-3-pyridinyl)oktahydropyrolo[3,4-ô]pyrolu;

[5-((3aR,6aR)-hexahydropyrolo[3,4-Z>]pyrol-5(lH)-yl)-2-bróm-3py r idinyl] metanolu;

(3 aR,6aR)-5-(6-bróm-5-vinyl-3 -pyridinyl)oktahydropyrolo[3,4-ó]pyrolu;

[5-((3 aR,6aR)-hexahydropyrolo[3,4-ó]pyrol-5(l//)-yl)-2-bróm-3pyridinyl]acetonitrilu; a (3aR,6aR)-5-[6-bróm-5-(metoxymetyl)-3-pyridinyl]oktahydropyrolo[3,4ó]pyrolu.

207
34.

Zlúčenina podľa nároku 27, kde Y je kovalentná väzba a Z je CH2.
35. Zlúčenina podľa nároku 27, kde Y je kovalentná väzba ;

Z je CH₂, a

r₅ substituent Ri je ^{Rg N a}
36. Zlúčenina podľa nároku 35 vybraná zo skupiny pozostávajúcej z (c/\s)-2-(3-pyridinyl)oktahydropyrolo[3,4-c]pyrolu;

(ezs)-2-metyl-5-(3-pyridinyl)oktahydropyrolo[3,4-e]pyrolu;

(czs)-2-(6-chlór-3-pyridinyl)oktahydropyrolo[3,4-c]pyrolu;

(czs)-2-(6-chlór-3-pyridinyl)-5-metyloktahydropyrolo[3,4-ú]pyrolu;

(¢/5)-2-(3-chinol i nyl)oktahy dropy r olo [3,4-^ pyrolu;

(cz5)-2-(5-hydroxy-3-pyridinyl)oktahydropyrolo[3,4-c]pyrolu;

(¢/^)-2-(5-metoxy-3-pyridinyl)oktahydropyrolo[3,4-c]pyrolu;

(cz5)-2'-(5-etoxy-3-pyridinyl)oktahydropyrolo[3,4-c]pyrolu;

(c/5)-2-(5-propoxy-3-pyridinyl)oktahydropyrolo[3,4-c]pyrolu;

(cz.s)-2-(6-chlór-5-metoxy-3-pyrÍdinyl)oktahydropyrolo[3,4-c]pyrolu;

(c/s)-2-(6-chlór-5-metyl-3-pyridinyl)oktahydropyrolo[3,4-c]pyrolu; a (¢/5)-2-[5-(2,2,2-trifluóretoxy)-3-pyridinyl]oktahydropyrolo[3,4^pyrolu.
37. Zlúčenina podľa nároku 27, kde Y je CH₂CH₂ a Z je kovalentná väzba.

208
38.

Zlúčenina podľa nároku 27, kde

Y je CH₂CH₂ ;

Z je kovalentná väzba; a substituent Ri je ^{Ra 151 1X4}
39.

Zlúčenina podľa nároku 38 vybraná zo skupiny pozostávajúcej z (c/s)-6-(6-chlór-3-pyridinyl)oktahydro-l//-pyrolo[3,4-Z>]pyridínu a (cz\s)-6-(3-pyridinyl)oktahydro-177-pyrolo [3,4-Z>] pyridínu.
40. Zlúčenina podľa nároku 27, kde Y je CH₂ a Z je CH₂.
41. Zlúčenina podľa nároku 1 všeobecného vzorca V

N.

alebo jej farmaceutický prijateľné soli a proliečivá.
42. Zlúčenina podľa nároku 41, kde

Y je kovalentná väzba a Z je kovalentná väzba.
43. Zlúčenina podľa nároku 41, kde Y je CH₂ a Z je kovalentná väzba.
44. Zlúčenina podľa nároku 41, kde Y je kovalentná väzba a Z je CH₂.

209
45. Zlúčenina podľa nároku 41, kde Y je CH₂CH₂ a Z je kovalentná väzba.
46. Zlúčenina podľa nároku 41, kde Y je CH₂ a Z je CH₂.
47. Zlúčenina podľa nároku 41, kde Y je kovalentná väzba a Z je CH₂CH₂.
48. Zlúčenina podľa nároku 1 všeobecného vzorca VI alebo jej farmaceutický prijateľné soli a proliečivá.
49. Zlúčenina podľa nároku 48, kde

Y je kovalentná väzba a Z je kovalentná väzba.
50. Zlúčenina podľa nároku 48, kde Y je CH₂ a Z je kovalentná väzba.
51. Zlúčenina podľa nároku 48, kde Y je kovalentná väzba a Z je CH₂.
52. Zlúčenina podľa nároku 48, kde Y je CH₂CH₂ a Z je kovalentná väzba.
53. Zlúčenina podľa nároku 48, kde Y je CH₂ a Z je CH₂.
54. Zlúčenina podľa nároku 48, kde Y je kovalentná väzba a Z je CH₂CH₂.

210
55. Zlúčenina podľa nároku 1 všeobecného vzorca VII vn, alebo jej farmaceutický prijateľné soli a proliečivá.
56. Zlúčenina podľa nároku 55, kde

Y je kovalentná väzba a Z je kovalentná väzba.
57. Zlúčenina podľa nároku 55, kde Y je kovalentná väzba ;

Z je kovalentná väzba; a substituent Ri je ^Ra

Rs

R,.
58. Zlúčenina podľa nároku 57 vybraná zo skupiny pozostávajúcej z (cz's)-3-(3-pyridinyl)-3,8-diazabicyklo[4.2.0]oktánu; (cz's)-3-(6-chlór-3-pyridinyl)-3,8-diazabicyklo[4.2.0]oktánu;

(1 R,6S)-3-(6-chlór-3-pyridinyl)-3,8-diazabicyklo[4.2.0]oktánu; a (czs)-5-[3,8-diazab icyklo [4.2.0]okt-3-yl]nikotinonitrilu.
59. Zlúčenina podľa nároku 55, kde Y je CH₂ a Z je kovalentná väzba.
60. Zlúčenina podľa nároku 55, kde Y je kovalentná väzba ;

Z je kovalentná väzba; a

211 'Λ

Rs substituent Ri je ^{Ra N}
61. Zlúčenina podľa nároku 60, ktorou je (cz'5)-6-(3-pyridinyl)oktahydro-l/f pyrolo[2,3-c]pyridín.
62. Zlúčenina podľa nároku 55, kde Y je CH2CH2 a Z je kovalentná väzba.
63. Zlúčenina podľa nároku 1 všeobecného vzorca VIII alebo jej farmaceutický prijateľné soli a proliečivá.
64. Zlúčenina podľa nároku 63, kde

Y je kovalentná väzba a Z je kovalentná väzba.
65. Zlúčenina podľa nároku 63, kde Y je CH₂ a Z je kovalentná väzba.
66. Zlúčenina podľa nároku 63, kde Y je kovalentná väzba a Z je CH₂.
67. Zlúčenina podľa nároku 1 všeobecného vzorca IX

Κ alebo jej farmaceutický prijateľné soli a proliečivá.

212
68. Zlúčenina podľa nároku 67, kde

Y je kovalentná väzba a Z je kovalentná väzba.
69. Zlúčenina podľa nároku 67, kde Y je CH₂ a Z je kovalentná väzba.
70. Zlúčenina podľa nároku 67, kde Y je kovalentná väzba a Z je CH₂.
71. Farmaceutický prípravok, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje terapeutické množstvo zlúčeniny podľa nároku 1 v kombinácii s farmaceutický prijateľným nosičom.
72. Spôsob selektívnej regulácie uvoľňovania neurotransmiteru u cicavca, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje podanie, pri potrebe takého ošetrenia, terapeuticky účinného množstva zlúčeniny podľa nároku 1 cicavcovi.
73. Spôsob ošetrenia poruchy, kde porucha je zlepšená alebo regulovaná uvoľnením neurotransmiteru u hostiteľského cicavca, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje podanie, pri potrebe takého ošetrenia, terapeuticky účinného množstva zlúčeniny podľa nároku 1.
74. Spôsob podľa nároku 73, kde porucha je vybraná zo skupiny pozostávajúcej z Alzheimerovej choroby, Parkinsonovej choroby, ľahkej mozgovej dysfunkcie s hyperaktivitou, depresie, syndrómu odstránenia nikotínu, Touretteovho syndrómu a schizofrénie.
75. Spôsob podľa nároku 73, kde porucha je bolesť.
76. Spôsob regulácie bolesti u cicavca, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje podanie, pri potrebe takého ošetrenia, terapeuticky účinného množstva

213 zlúčeniny podľa nároku 1 v kombinácii s nesteroidným protizápalovým agens a farmaceutický prijateľným nosičom cicavcovi.
77. Spôsob regulácie bolesti u cicavca, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje podanie, pri potrebe takého ošetrenia, terapeuticky účinného množstva zlúčeniny podľa nároku 1 v kombinácii s opiátom a farmaceutický prijateľným nosičom cicavcovi.
78. Spôsob regulácie bolesti u cicavca, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje podanie, pri potrebe takého ošetrenia, terapeuticky účinného množstva zlúčeniny podľa nároku 1 v kombinácii s tricyklickým antidepresívom a farmaceutický prijateľným nosičom cicavcovi.
79. Spôsob regulácie bolesti u cicavca, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje podanie, pri potrebe takého ošetrenia, terapeuticky účinného' množstva zlúčeniny podľa nároku 1 v kombinácii s antikonvulzívom a farmaceutický prijateľným nosičom cicavcovi.