SK159895A3 - Novel (1-heteroazolyl-1-heterocyclyl)alkane derivatives and their use as neuroprotective agents - Google Patents

Description

Λ' zry/

Nové (l-heteroazolyl-l-heterocyklyl)alkánové deriváty a ich použitie ako neuroprotektívnych prípravkov

OblasÍ techniky

Tento vynález sa týka nových heterocyklických zlúčenín, ktoré majú terapeutický účinok, spôsobov a medziproduktov pre ich výrobu, farmaceutických prostriedkov obsahujúcich tieto zlúčeniny a lekárskeho použitia týchto zlúčenín.

Doterajší stav techniky

Vyskytuje sa veiká skupina akútnych a chronických neuropsychiatrických porúch, pre ktoré bezpečné a klinicky účinné ošetrovanie nie je v súčasnej dobe dostupné. Táto škodlivá skupina porúch zahrňuje široké spektrum počiatočných prípadov, ktoré sú charakterizované začiatkom progresívnych procesov, ktoré skôr alebo neskôr vedú k odumretiu neuronálnych buniek a dysfunkcii. Mŕtvicový záchvat, cerebrálna ischémia, trauma alebo neurodegeneratívne poruchy, ako je Alzheimerova choroba alebo Parkinsova choroba, sú vo všetkých prípadoch všeobecne sa vyskytujúce stavy, ktoré sú spojené s neurodegeneráciou mozgu a/alebo miechy.

Stále pokračujúce hladanie potenciálneho ošetrovania neurodegeneratívnych porúch zahrňovalo nájdenie excitačných antagonistov aminokyselín, inhibítorov peroxidácie lipidov, antagonistov vápnikových kanálikov, inhibítorov špecifických ciest kaskády kyseliny arachidónovej, kappa-opioidových agonistov, adénozínových agonistov, PAF antagonistov a iných rozmanitých prostriedkov. V súčasnej dobe nie je zhoda v názore na relatívnu dôležitost úlohy, ktorú hrajú zlúčeniny patriace k niektorej z týchto všeobecných skupín.

V rade štúdií týkajúcich sa chémie pyrolových farbív A. Treibs a kol. (Leibig s Ann. Chem. 602, 153-183 /1957/ a 612.

242-264 /1958/) charakterizuje všeobecného vzorca skupinu 1,1-dipyrolalkénov

v ktorom n znamená číslo 1 alebo 2 a

R predstavuje rôzne skupiny.

Vo vedeckej práci o reakciách fulvénov s 1,3-dipolárnymi zlúčeninami (Leibig s Ann. Chem., 491-510 /1981/) je uvedená zlúčenina yšeobecného vzorca

Žiadny farmakologický účinok sa nespája s niektorou zo zlúčenín uvedených vyššie. Typ substitúcie vyššie opísaných zlúčenín spôsobuje, že sú mimo rozsahu tohto vynálezu.

V európskej patentovej prihláške publikovanej pod číslom

293 220 a v J. Heterocyelic Chem. 27, 1933-1940 /1990/ sú opísané 1,5-diarylpyrazoly všeobecného vzorca

v ktorom {

X znamená atóm kyslíka alebo atóm síry.

Tieto zlúčeniny sú možnými protizápalovými prostriedkami. Takýto účinok vyžaduje prítomnosť 1,5-diarylových substituentov, avšak tento znak vylučuje takéto zlúčeniny z rozsahu prítomného vynálezu.

V európskom patentovom spise č. 351 194 sú uvedené ako 5-lipoxygenázové inhibitory zlúčeniny všeobecného vzorca

Ar¹ - A - X - Ar² - C - Q

I

OR² v ktorom

Q znamená tiazolovú skupinu, ^!

Ar·*· znamená arylovú skupinu s až 10 atómami uhlíka,

Ar² znamená šesťčlennú arylovú skupinu, vrátane pyridylu,

X znamená atóm kyslíka, atóm síry, skupinu vzorca SO, SO₂ alebo NH a

A znamená priamu väzbu k X alebo alkylénovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenylénovú skupinu s 3 až 6 atómami uhlíka, alkinylénovú skupinu s 3 až 6 atómami uhlíka alebo cykloalkylénovú skupinu s 3 až 6 atómami uhlíka.

Substituent Ar’^-A-X nie je zahrnuté do rozsahu R¹ v patentovom nároku 1 tohto vynálezu.

Monatsh. Chem

Λ všeobecného vzorca

118.

1031-1038 /1987/ uvádza zlúčeninu

a J. Heterocyclic Chem. 26., 1869-1873 /1989/ opisuje zlúčeniny všeobecného vzorca

íl

CH₂

Nie je uvedený žiadny farmakologický účinok, ktorý sa spája so zlúčeninami z niektorej z týchto vedeckých prác. Tieto dve zvláštne zlúčeniny sú vyňaté z rozsahu tohto vynálezu formou vzdania sa v nároku 1.

V

9057h)

Obšč.

opísaný žiadny týchto rozsahu

Ž. Obšč. Chim. 32, 2664-2670 /1962/ (Chem. Abs. 58:

je opísaný 1-(4-pyridyl)-1-(2-tiazolyl)etanol. V Ž. Chim. 33 , 825-828 /1963/ (Chem. Abs. 59: 8722a) je

1-(2-pyridyl)-1-(2-tiazolylJetanol. Nie farmakologický účinok, ktorý sa spája s zlúčenín. Tieto dve zvláštne zlúčeniny tohto vynálezu formou vzdania sa v nároku 1 j e uvedený niektorou z sú vyňaté z

Podstata vynálezu

Prvým predmetom tohto vynálezu je poskytnutie štruktúrne nových heterocyklických zlúčenín, u ktorých sa v dôsledku dobrých vlastností ich farmakologického profilu očakáva, že budú hodnotné pre ošetrovanie akútnych a chronických neuropsychiatrických porúch charakterizovaných progresívnymi procesmi, ktoré skôr alebo neskôr vedú k odumretiu neuronálnych buniek a k dysfunkcii. Takéto poruchy zahrňujú mŕtvicový záchvat, cerebrálnu ischémiu, dysfunkciu vyplývajúcu z mozgového a/alebo miechového traumatu, hypoxiu a anoxiu, ako nastávajú v dôsledku utopenia, a zahrňujú perinatálne alebo neonatálne hypoxické asfyktické poškodenie mozgu, demenciu spôsobenú väčším počtom infarktov, demenciu, ako dôsledok AIDS, neurodegeneratívne poruchy, ako je AÍzheimerova choroba, Parkinsonova choroba, Hungtingtonova chorea, epilepsia, roztrúsená skleróza a amytrofná laterálna skleróza, mozgová dysfunkcia v spojení s chirurgickým zákrokom, zahrňujúcim mimotelovú cirkuláciu alebo súvisiacim s chirurgiou mozgu, vrátane endarterektómie karotických tepien a dysfunkcie centrálneho nervového systému, ako výsledok vystavenia neurotoxínom alebo žiareniu. Toto použitie je doložené napríklad schopnosťou týchto zlúčenín inhibičné pôsobiť neskoršie neuronálne odumretie na modele ischémie pri obojstrannej oklúzii u gerbíl.

Tento vynález sa týka zlúčeniny všeobecného vzorca I

v ktorom

X znamená atóm kyslíka, síry alebo selénu alebo skupinu o vzorca NR,

Y¹, Y², Y³ a Y⁴ znamenajú nezávisle na sebe atóm dusíka alebo skupinu vzorca CR²,

Z znamená atóm kyslíka, síry alebo selénu alebo skupinu vzorca NR² alebo C=N,

R¹ znamená aspoň jednu skupinu zvolenú z atómu vodíka, nižšej alkylovej skupiny, nižšej acylovej skupiny, atómu halogénu, nižšej alkoxyskupiny alebo trifluórmetylovej skupiny, alebo

R¹ a kruh vzorca predstavujú spolu anelovaný benzokruh, ktorý je prípadne ďalej substituovaný,

R² znamená atóm vodíka, nižšiu alkylovú skupinu, (nižšiu alkoxy)(nižšiu alkylovú) skupinu, hydroxy-(nižšiu alkylovú) skupinu, (nižšiu acyloxy)(nižšiu alkylovú) skupinu, aryl-(nižšiu alkylovú) skupinu alebo trifluórmetylovú skupinu, a pokial je prítomná viac ako jedna skupina R², tak tieto substituenty môžu byť zvolené nezávisle, a

A znamená skupinu vzorca

WR³ R⁵

X /

C alebo C = C

R⁴ R⁶ kde W predstavuje atóm kyslíka, atóm síry, skupinu vzorca NH alebo N-(nižšiu alkylovú) skupinu,

O

R znamena atóm vodíka, nižšiu alkylovú skupinu alebo nižšiu acylovú skupinu,

R⁴ znamená nižšiu alkylovú skupinu, aryl-(nižšiu alkylovú) skupinu, cyklopropylovú skupinu alebo nižšiu perfluóralkylovú skupinu, alebo

R³ a R⁴ tvoria spolu kruh vzorca

kde n znamená číslo 2, 3 alebo 4,

R⁵ a R⁶ znamenajú nezávisle na sebe atóm vodíka, nižšiu alkylovú skupinu alebo aryl-(nižšiu alkylovú) skupinu, s podmienkou, že aspoň jeden z X, Y¹, Y², Y³ alebo Y⁴ znamená atóm dusíka a že kruh vzorca

nie je l-metyl-2-imidazolyl, ich geometrických a optických izomérov a ich racemátov, pokiaí takého izoméry existujú, rovnako ako ich farmaceutický prijatelných adičných solí s kyselinami a ich solvátov, a s podmienkou, že je vylúčených týchto pät ďalej uvedených zlúčenín:

1- (3-indolyl)-1-(2,5-dimetyl-3-pyrolyl)etén,

1-(l-metyl-2-indolyl)-l-(l-metyl-2-pyrolyl)etén,

T—(l-metyl-2-indolyl)-1-(l-metyl-2-pyrolyl)etanol, l-(4-pyridyl)-1-(2-tiazolyl)etanol a

1-(2-pyridyl)-1-(2-tiazolylJetanol.

Pod výraz farmaceutiéýk prijateľné adičné soli s kyselinami sa zamýšla zahrnúť také soli, ako je hydrochlorid, hydrobromid, hydrojodid, nitrát, hydrogénsulfát, dihydrogénfosfát, etándisulfonát, mesylát, fumarát, maleát a sukcinát.

Výhodné uskutočnenie tohto vynálezu sa týka zlúčenín všeobecného vzorca II2 i

v ktorom

X znamená atóm kyslíka alebo atóm síry a i

A; Z, R¹ a R² majú význam uvedený vyššie.

Výhodnejšie uskutočnenie tohto vynálezu sa týka zlúčenín všeobecného vzorca III

v ktorom

X a Z znamenajú nezávisle na sebe atóm kyslíka alebo atóm síry,

W znamená atóm kyslíka a

R¹, R², R³ a R⁴ majú význam uvedený vyššie, a zlúčenín všeobecného vzorca IV

(IV) v ktorom

X a Z znamenajú nezávisle na sebe atóm kyslíka alebo atóm síry a

R¹, R², R⁵ a R⁶ majú význam uvedený vyššie.

Obdobné zlúčeniny, kde X znamená atóm selénu, napríklad l-(3-furyl)-1-(4-metyl-5-selénazolyl)etanol a l-(2-selénazolyl)-l-(3-tienyl)etanol, sú jednotlivo zahrnuté do rozsahu tohto vynálezu.

V tomto opise a pripojených patentových nárokoch každý uvedený chemický vzorec alebo názov má zahŕňať všetky geometrické a optické izoméry a ich racemáty, pokiaľ takéto izoméry existujú, rovnako ako< ich farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinami a solvátmi, ako napríklad hydráty takýchto látok.

Ďalej uvedené vymedzenie sa má aplikovať na opis a pripojené patentové nároky.

Pokiaľ nie je stanovené alebo uvedené inak, výraz nižšia alkylová skupina alebo nižší alkyl označuje priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 6 atómov uhlíka. Príklady nižších alkylových skupín zahrňujú metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, izobutyl, terc.-butyl a priamy alebo rozvetvený pentyl a hexyl.

Pokial nie je stanovené alebo uvedené inak, výraz nižšia perfluóralkylová skupina alebo nižší perfluóralkyl označuje priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 4 atómov uhlíka, ktorá je plne substituovaná atómami fluóru. Príklady nižších perfluóralkylových skupín zahrňujú trifluórmetyl, pentafluóretyl a hepťafluórizopropyl.

Pokial nie je stanovené alebo uvedené inak, výraz nižšia acylová skupina alebo nižší acyl označuje priamu alebo rozvetvenú acylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 6 atómov uhlíka. Príklady nižších acylových skupín zahrňujú formyl, acetyl, propionyl, izobutyryl, valeryl a pivaloyi.

Pokial nie je stanovené alebo uvedené inak, výraz nižšia alkoxyskupina označuje alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, ktorá má priamy alebo rozvetvený reťazec. Príklady takýchto nižších alkoxyskupín zahrňujú metoxyskupinu, etoxyskupinu, n-propoxyskupinu, izopropoxyskupinu, n-butoxyskupinu, izobutoxyskupinu, sek.-butoxyskupinu, terc.-butoxyskupinu a priamu alebo rozvetvenú pentyloxyskupinu a hexyloxyskupinu.

Pokiaľ nie je stanovené alebo uvedené inak, výraz hydroxy-(nižšia alkylová) skupina alebo hydroxy-(nižší alkyl) označuje nižšiu alkylovú skupinu, ako je vymedzená vyššie, ktorá je substituovaná hydroxyskupinou. Príklady takýchto hydroxy-(nižších alkylových) skupín zahrňujú hydroxymetyl, 1-hydroxyetyl a 2-hydroxyetyl.

Pokiaľ nie je stanovené alebo uvedené inak, výraz (nižšia acyloxy)(nižšia alkylová) skupina označuje nižšiu alkylovú skupinu vymedzenú vyššie, ktorá je substituovaná atómom kyslíka, ktorý sám nesie nižšiu acylovú skupinu, ako je vymedzená vyššie. Príklady takýchto (nižších acyloxy)(nižších alkylových) skupín zahrňujú acetoxymetyl, propionyloxymetyl, 1-acetoxyetyl a 2-acetoxyetyl.

Pokial nie je stanovené alebo uvedené inak, výraz atóm halogénu má znamenať atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu.

Pokial nie je stanovené alebo uvedené inak, výraz (nižšia alkoxy)(nišia alkylová) skupina označuje nižšiu alkylovú skupinu, ako je vymedzená vyššie, substituovanú nižšou alkoxyskupinou, ako je definovaná, vyššie. Príklady takýchto (nižších alkoxy)(nižších alkylových) skupín zahrňujú metoxymetyl, etoxymetyl, metoxyetyl a etoxyetyl.

Pokial nie je stanovené alebo uvedené inak, výraz arylová skupina alebo aryl označuje fenylovú, naftylovú, furylovú, tienylovú, pyridylovú alebo pyrrolylovú skupinu, ktoré sú samé prípadne substituované.

Pokial nie je stanovené alebo uvedené inak, výraz ary-(nižšia alkylová) skupina označuje nižšiu alkylovú skupinu, ako je vymedzená vyššie, substituovanú arylovou skupinou, ako je definovaná vyššie. Príklady takýchto aryl-(nižších alkylových) skupín zahrňujú benzyl, fenetyl, fenylpropyl, 4-fluórfenylmetyl, furfuryl, 3-furylmetyl, tolyletyl a tienyl.

Pokial nie je stanovené alebo uvedené inak, výraz anelo12 vaný benzokruh označuje plne nenasýtený päťčlenný heterocyklický kruh, ktorý obsahuje jeden heteroatóm anelovaný na benzénový kruh. Príklady takýchto anelovaných benzokruhov zahrňujú benzofuryl, benzo(b)tienyl a indolyl.

Medzi najvýhodnejšie zlúčeniny všeobecného vzorca i podlá tohto vynálezu patria:

1-(3-furyl)-1-(4-metyl-5-oxazolyl)etanol,

1-(4-metyl-5-oxazolyl)-1-(3-tienyl)etanol,

1-(3-furyl)-1-(4-metyl-5-tiazolyl)etanol, l-(2,4-dimetyl-5-oxazolyl)-l-(3-furyl)etanol,

1-(2,4-dimetyl-5-tiazolyl)-1-(3-furyl)etanol, l-(4-metyl-5-tiazolyl)-1-(3-tienyl)etanol,

1-(2-etyl-4-metyl-5-oxazolyl)-1-(3-tienyl)etanol,

1-(2,5-dimetyl-4-oxazolyl)-1-(3-furyl)etanol,

1-(4-metyl-5-tiazolyl)-1-(2-tienyl)etanol,

1-(5-tiazolyl)-1-(3-tienyl)etanol,

1-(3-furyl)-1-(4-metyl-5-oxazolyl)etén,

1-(3-furyl)-1-(4-metyl-5-oxazolyl)-1-propén, l-(2,4-dimetyl-5-oxazolyl)-l-(3-furyl)etén,

1-(2-furyl)-1-(4-metyl-5-oxazolyl)etanol, / .

l-(2-tiazolyl)-1-(2-tienyl)etanol,

1-(2-tiazolyl)-1-(3-tienyl)etanol,

1-(3-furyl)-1-(4-metyl-2-oxazolyl)-2,2,2-trifluóretanol, l-(4-metyl-2-oxazolyl)-l-(3-tienyl)etanol,

1-(2,4-dimetyl-5-oxazolyl)-1-(3-furyl)-2,2,2-trifluóretanol, l-(3-furyl)-l-(4-metyl-5-oxazolyl)etylamín a 1-(2-tiazolyl)-1-(3-tienyl)etylamín a ich farmaceutický prijatelné adičné soli s kyselinami alebo ich solvátmi.

Tento vynález všeobecného vzorca sa tiež týka spôsobu výroby zlúčenín 1. V ďalej uvedenom všeobecnom opise takýchto spôsobov sa má rozumieť, že pokial je to žiadúce, vhodné chrániace skupiny sa zavádzajú a následne odstraňujú za použitia rôznych reakčných činidiel a medziproduktov spôsobom, ktorý je ľahko zrozumiteľný odborníkovi v odbore organickej chémie. Zvyčajné spôsoby pre použitie takýchto chrániacich skupín sú opísané napríklad v publikácii Protective Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene, Wiley-Interscience, New York /1981/.

Zlúčenina, v ktorej A predstavuje skupinu vzorca

C

OR³’

R⁴ sa môže vyrobiť a/ reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca V í

Y

Y

(v) s organokovovým derivátom všeobecného vzorca VI

M <^VI>

i alebo b/ reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca VII

(VII) (VIII) s organokovovým derivátom všeobecného vzorca VIII f1

Y—I alebo c/ reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca IX

(IX) s organokovovým derivátom všeobecného vzorca

R⁴M a ukončením reakcie tým, že sa reakčná zmes uvedie do

O ’ zdrojom protonov (R znamená atóm vodíka), ‘alkylačným (R³ znamená nižšiu alkylovú skupinu) alebo acylačným o

(R znamená nižšiu acylovú skupinu), styku so činidlom činidlom alebo d/ zvlášť v prípade, ked R⁴ znamená perfluóralkylovú skupinu, nechá sa reagovať zlúčenina všeobecného vzorca 9 so silylovým derivátom všeobecného vzorca

R⁴SiMe₃.

Podľa iného uskutočnenia sa môže najskôr získať zlúčenina všeobecného vzorca I, v ktorom

A znamená skupinu vzorca

OR³

C \ R⁴ a R³ predstavuje atóm vodíka, ako je opísané vyššie a potom sa môže konvertovať na zlúčeninu, kde R³ znamená nižšiu alkylovú skupinu alebo nižšiu acylovú skupinu.

Spôsoby a/, b/ alebo c/ sa môžu dosiahnuť napríklad vzájomnou reakciou ketónu všeobecného vzorca 5 alebo 7 alebo 9 s vopred pripraveným organokovovým derivátom všeobecného vzorca 6 alebo 8 alebo so zlúčeninou všeobecného vzorca R⁴M vo vhodnom bezvodom rozpúšťadle alebo v ich zmesi. Táto reakcia by sa mala uskutočňovať za vhodnej teploty, zvyčajne medzi -100 a +50 ’C, a výhodne pod inertnou atmosférou, zvyčajne dusíka alebo argónu. Pri zvláštnych úpravách sa roztok ketónu všeobecného vzorca 5 alebo 7 alebo 9 v bezvodom dietylétere alebo tetrahydrofuráne prikvapká k organokovovému derivátu všeobecného vzorca 6 alebo 8 alebo k zlúčenine všeobecného vzorca R⁴M v bezvodom dietylétere, tetrahydrofuráne alebo hexáne alebo v ich i

zmesi za teploty približne od -50 do -78 ’C pod dusíkovou atmosférou. Po vhodnom časovom období sa reakčná zmes nechá zohriať na teplotu miestnosti a potom sa reakcia ukončí pridaním vody alebo nižšieho alkoholu. Požadovaná zlúčenina všeobecného vzorca 1, v ktorom A znamená skupinu vzorca¹

OH

C

R⁴ sa môže potom izolovať, čistiť a charakterizovať za použitia bežného technického postupu.

Spôsob d/ sa môže napríklad dosiahnuť spracovaním roztoku ketónu všeobecného vzorca 9 a silylového derivátu všeobecného vzorca

vo vhodnom bezvodom rozpúšťadle, ako je dietyléter alebo tetrahydrofurán, s tetrabutylamóniumfluóridom. Táto reakcia sa má uskutočňovať za vhodnej teploty, zvyčajne od -100 do +50 ’C, výhodne pod inertnou atmosférou, zvyčajne pod dusíkom alebo argónom. Po vhodnom časovom období sa reakčná zmes nechá zohriať na teplotu miestnosti a potom sa spracuje so 6-molárnou kyselinou chlorovodíkovou. Požadovaná zlúčenina všeobecného vzorca 1, v ktorom A znamená skupinu vzorca

OH

sa môže potom izolovať, čistiť a charakterizovať za použitia normálneho technického postupu.

Ketóny všeobecného vzorca V alebo VII alebo IX sú buď zlúčeniny, ktoré sú komerčne dostupné, alebo boli už skôr opísané v literatúre alebo ide o zlúčeniny, ktoré sa môžu vyrobiť priamou aplikáciou známych spôsobov.

!

í ;

: Tento vynález sa tiež vzťahuje k určitým novým medziproduktom, a to 4- alebo 5-acylom substituovaným zlúčeninám všeobecného vzorca V alebo XI, a to ku zlúčenine všeobecného vzorca V

Ii (V) a zlúčenine všeobecného vzorca IX

v ktorom

X znamená atóm kyslíka, síry alebo selénu,

Y¹ znamená skupinu vzorca C-H, C-(nižšiu alkylovú) skupinu alebo skupinu vzorca C-CF₃,

Y² znamená atóm dusíka, bud’ Y³ alebo Y⁴ znamená skupinu vzorca CR² a acylová skupina je pripojená k druhému substituentu z týchto polôh,

R⁴ znamená alkylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka alebo perfluóralkylovú skupinu a

R¹, R² a Z majú význam uvedený vyššie, s podmienkou, že kečf X znamená atóm kyslíka, acylová skupina nie je pripojená k Y³ ä že sú vylúčené ďalej uvedené štyri zlúčeniny:

etyl-4-tiazolylketón, terc¹, -butyl-5-tia.zolylketón, terc.-butyl-5-oxazolylketón a terc.-butyl-4-térc.-butyl-2-metyl-5-oxazolylketón.

U organokovových derivátov všeobecného vzorca VI, všeobecného vzorca VII alebo všeobecného vzorca R⁴M znamená M metalický zvyšok, ako je lítium alebo Mg-halogén. Takéto zlúčeniny sú bud’ komerčne dostupné alebo boli už skôr opísané v literatúre alebo sa môžu vyrobiť priamou aplikáciou spôsobov známych z chémie organokovových zlúčenín.

Silylové deriváty všeobecného vzorca R⁴SiMe₃ sú buď komerčne dostupné, napríklad CF₃SiMe₃, alebo úž skôr boli opísané v literatúre alebo sa môžu vyrobiť priamou aplikáciou známych spôsobov.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom A znamená skupinu vzorca

R⁵ c = c^ \ _r6 sa môžu vyrobiť tým, že sa a/ eliminuje HWR³ zo zlúčeniny všeobecného vzorca 1, v ktorom A znamená skupinu vzorca

alebo b/ použije sa zlúčenina všeobecného vzorca IX, ako základná látka pre normálnu reakciu, ktorá vedie k vzniku alkénu, ako k Wittigovej reakcii, Petersonovej reakcii alebo McMurryho reakcii.

Spôsob a/ sa môže dosiahnuť napríklad spracovaním roztoku zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom A znamená skupinu vzorca

WR³

vo vhodnom inertnom rozpúšťadle s kyselinou alebo zásadou alebo reakčným činidlom, ako je tionylchlorid alebo oxychlorid fosforečný. Táto reakcia sa má uskutočňovať za vhodnej teploty, zvyčajne medzi -20 ’C a teplotou varu rozpúšťadla pod spätným chladičom. Pri výhodnom uskutočnení sa roztok zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom A znamená skupinu vzorca

OR³

C

R⁴ v rozpúšťadle, ako je dichlórmetán alebo chloroform, za teploty od 0 do 10 ’C spracuje s kyselinou, ako je bezvodá kyselina chlorovodíková alebo kyselina p-toluénsulfónová, alebo s tionylchloridom. Reakcia sa potom nechá prebiehať za teploty miestnosti alebo nad touto teplotou. Požadovaná zlúčenina všeobecného vzorca I, v ktorom A predstavuje skupinu vzorca sa môže potom izolovať, čistiť a charakterizovať za použitia normálneho technického postupu.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom A znamená skupinu vzorca

R⁴ sa môžu vyrobit a/ za použitia zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom A znamená skupinu vzorca

ako základné látky pre Ritterovú reakciu, b/ za použitia zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom A znamená skupinu vzorca

OH

C

R⁴ ako základnej látky pre reakciu Mitsunobu-ovho typu, alebo c/ reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom A znamená skupinu vzorca

OR³

C

R⁴ s trimetylsilylazidom vzorca

Me₃SiN₃, v prítomnosti Lewisovej kyseliny, ako bórtrifluorid-dietyleterátu, aby sa získal azid všeobecného vzorca 1, v ktorom A znamená skupinu vzorca

a potom redukciou tohto azidu za použitia napríklad vodíka v prítomnosti paládiového alebo platinového katalyzátora.

Niektoré zlúčeniny všeobecného vzorca I obsahujú asymetrický stred a tak sa môžu vyskytovať v enantiomérnych formách. Tieto enantioméry sa môžu oddelovat za použitia spôsobov, ktoré sú dobre známe odborníkovi v odbore. Takéto spôsoby zahrňujú napríklad i/ priame delenie pomocou chirálnej chromatografie, napríklad vysoko účinnou kvapalinovou chromatografiou za použitia chirálnej kolóny, ii/ rekryštalizáciou diastereomérnych solí vzniknutých reakciou zásady všeobecného vzorca I s opticky aktívnou kyselinou, alebo iii/ derivatizáciou zlúčeniny všeobecného vzorca I reakciou s opticky aktívnym činidlom, oddelenie výsledných diastereoizomérnych derivátov, napríklad kryštalizáciou alebo chromatografiou, a nasledujúcou regeneráciou zlúčeniny všeobecného vzorca I.

Podía iného uskutočnenia sa zlúčeniny všeobecného vzorca I môžu získat priamo v opticky aktívnej forme za použitia spôsobu asymetrickej syntézy založeného na chemickom alebo emnzymatiekom základe.

Niektoré zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom A znamená skupinu vzorca sa môžu vyskytovať ako E a Z (trans a cis) izoméry. Takéto izoméry sa môžu deliť za použitia normálnych technických postupov, napríklad kryštalizáciou alebo chromatografiou, ktoré sú ľahko zrejmé odborníkkovi v odbore.

i

Farmakológia

Neuroprotektívne vlastnosti zlúčenín všeobecného vzorca I sú doložené na príkladoch ich schopnosti zastaviť oneskorené neuronálne odumretie na modele ischémie pri obojstrannej oklúzii u gerbíl.

Použitými zvieratami sú samci mongolských gerbíl s hmotnosťou 60 až 80 g. Liečivo sa rozpustí v izotonickom roztoku chloridu sodného, ktorý obsahuje dimetylsulfoxid.

Ischémia sa vyvolá u gerbíl päťminútovou oklúziou oboch karitoidných tepien spôsobom, ktorý opísal R. Gill, A. Č. Foster a G. N. Woodruff v J. Neuroscience 7, 3343-3349 /1987/. Telesná teplota sa priamo udržuje na 37 'C. Obnovenie prietoku krvi po oklúzii sa kontroluje vizálne a zvieratá sa nechávajú prežívať počas 4 dní. Potom sa stanoví rozsah neuronálnej degenerácie v hippokampe. Testované zlúčeniny sa podávajú (i.p.): ako jediná dávka za 60 minút po oklúzii, pričom sa pred oklúziou neuskutočňuje žiadne podávanie. Účinnosť zlúčenín všeobecného vzorca 1 pri znižovaní poškodenia CA1/CA2 hippokampálnych neurónov u gerbíl po ischemickom poškodení jasne ilustruje vhodnosť týchto zlúčenín pri prevencii nerodegradácie. U týchto zlúčenín sa preto predpokladá, že sú hodnotné pri ošetrovaní atútnych a chronických neuropsychiatrických porúch charakterizovaných progresívnymi procesmi, ktoré skôr či neskôr vedú k odumretiu neuronálnych buniek a dysfunkcií.

Využiteínosť

Farmaceutické prostriedky

Podávanie pri novom spôsobe ošetrovania podlá tohto vynálezu môže byť zvyčajne orálne, rektálne, lokálne alebo parenterálne, pri úrovni dávky napríklad zhruba od 0,01 do 1000 mg/kg, s výhodou približne od 1,0 do 500 mg/kg a zvlášť výhodne asi od 5,0 do 200 mg/kg a môže sa uskutočňovať v režime 1 až 4 dávok alebo ošetrení za deň. 'Dávka bude závisieť na ceste podania, pričom zvlášť výhodnou cestou je orálne alebo intravenózne podanie. Pritom sa obtiažnosť choroby, vek pacienta uvažované ošetrujúcim lekárom, budú ovplyvňovať individuálny režim a dávku najvhodnejšiu pre jednotlivého pacienta.

má vziať do úvahy, že a ďalšie okolnosti bežne

Farmaceutické prostriedky obsahujúce zlúčeninu podľa vynálezu môžu zvyčajne mat formu tabliet, piluliek, kapsulí, sirupov, práškov alebo granulí pre orálne podanie, sterilných parenterálnych roztokov alebo suspenzií pre parenterálne podanie, čípkov pre rektálne podanie alebo môžu mat formu vhodných lokálnych prostriedkov. Zvyčajné spôsoby výberu a prípravy vhodných farmaceutických prostriedkov sú opísané napríklad v Pharmaceuticals - The Science of Dosage Form Design, M. E. Aulton, Churchill Livingstone /1988/.

Na výrobu farmaceutických prostriedkov obsahujúcich zlúčeninu podľa tohto vynálezu vo forme dávkových jednotiek pre orálne podanie sa účinná látka môže zmiešať s pomocnou a/alebo nosnou látkou, ako je napríklad laktóza, sacharóza, sorbitol, mannitol, škroby, ako zemiakový škrob, kukuričný škrob alebo amylopektín, deriváty celulózy, pojivá, ako je želatína alebo polyvinylpyrolidón a klzné látky, ako je stearát horečnatý, stearát vápenatý, polyetylénglykol, vosky, parafinické látky a podobne, a potom sa zlúčenina podľa vynálezu a takéto látky zlisujú do tabliet. Pokial sa požadujú povliekané tablety, jadrá vyrobené ako je opísané vyššie, sa môžu povliecť koncentrovaným roztokom cukru, ktorý môže obsahovať napríklad arabskú gumu, želatínu, mastenec, oxid titaničitý a podobne. Podľa iného uskutočnenia sa tablety môžu povliekať polymérom známym odborníkovi v odbore, ktorý je rozpustený v lahko prchavom organickom rozpúšťadle alebo zmesi takýchto organických rozpúšťadiel. K povlakom sa môžu pridávať farbivá na ľahké rozlíšenie medzi tabletami, ktoré obsahujú rozdielne účinné látky alebo odlišné množstvá účinných zlúčenín.

Pre výrobu mäkých želatínových kapsulí sa účinná látka môže zmiešať napríklad s rastlinným olejom alebo polyetylénglykolom. Tvrdé želatínové kapsule môžu obsahovať granule účinnej látky s ktoroukolvek z vyššie uvedených pomocných látok pre tablety, napríklad laktózou, sacharózou, sorbitolom, mannitolom, škrobmi (napríklad zemiakovým škrobom, kukuričným škrobom alebo amylopektínom), derivátmi celulózy alebo želatínou. Do tvrdých želatínových kapsulí sa môžu tiež plniť kvapalné alebo polotuhé produkty z liečivej látky.

Dávkové jednotky pre rektálne použitie môžu byt roztoky alebo suspenzie alebo sa môžu pripravovať vo forme čípkov zahrňujúcich účinnú látku v zmesi s neutrálnym tukovým základom, alebo želatínových rektálnych kapsulí obsahujúcich účinnú látku v zmesi s rastlinným olejom alebo olejom parafínovým.

Kvapalné prostriedky pre perorálne podanie môžu byt vo forme sirupov alebo suspenzií, napríklad roztokov obsahujúcich od približne 0,02 do zhruba 20 % hmotnostných účinnej látky tu vyššie opísanej, pričom zvyšok tvorí cukor a zmes etanolu, vody, glycerolu a propylénglykolu. Také kvapalné prostriedky môžu podía potreby obsahovať farbivá, ochuťovadlá, sacharín a karboxymetylcelulózu ako zahustovací prostriedok alebo iné pomocné látky, ktoré sú známe odborníkovi v odbore.

Roztoky pre parenterálne použitie v injekciách sa môžu vyrábať vo vodnom roztoku z farmaceutický prijateínej soli účinnej látky rozpustenej vo vode, zvlášť v koncentrácii od približne 0,5 do zhruba 10 % hmotnostných. Tieto roztoky môžu tiež obsahovať stabilizačné činidlá a/alebo pufry a môžu vyžadovať použitie povrchovo aktívnych látok na zlepšenie rozpustnosti. Tieto roztoky sa môžu zvyčajne dostávať v ampuliach, ktoré obsahujú rôzne dávkové jednotky.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Potrebné východiskové zlúčeniny pre všetky prípravy a príklady sú dostupné na trhu s týmito výnimkami:

4-metyl-5-oxázolkarbonylchlorid (Indián J. Chem., Sect. B, 24B, 535-538 /1985/),

2,4-dimetyl-5-oxazolkarbonylchlorid (európsky patentový spis č. 154 132),

5-acetyl-4-metyloxazol (Chem. Ber. 93, 1998-2001 /1960/),

5-acetyl-4-metyltiazol (J. Agr. Food Chem., 22, 264-269 /1974/),

5-acetyl-2,4-dimetyloxazol (Chem. Ber. 93, 1998-2001 /1960/),

4- acetyl-2,5-dimetyloxazol (J. Am. Chem. Soc. 97, 6484-6491 /1975/),

5- acetyl-3-metylizoxazol a 3-acetyl-5-metylizoxazol (J. Org. Chem. 54, 2646-2650 /1989/).

Príprava 1

Spôsob výroby N-metoxy-N-metyl-4-metyl-5-oxazolkarboxyamidu g 4-metyl-5-oxazolkarbonylchloridu a 11 g hydrochloridu Ν,Ο-dimetylhydroxylamínu v 100 ml suchého chloroformu sa ochladí na teplotu 0 °C a pridá sa 28,5 g suchého pyridínu. Zmes sa nechá zohriať na teplotu miestnosti. Po 30 minútach sa k reakčnej zmesi pridá vodný roztok hydrogénuhličitanu sodného a organická vrstva sa oddelí. Vodná vrstva sa extrahuje dichlórmetánom. Spojené organické vrstvy sa premyjú, vysušia a odparia. Odparok sa čistí velmi rýchlou chromatografiou, aby sa získala zlúčenina pomenovaná v nadpise ako biela tuhá látka, ktorá má teplotu topenia 59 až 60 ’C.

NMR spektrum (CDC1₃) 2,5, 3,34 a 3,82 (každý 3H, s) a 7,86 (IH, s) ppm.

Analýza pre ^C7^Hiqⁿ2°3:

nájdené : 49,0 % C 5,6 % H 16,4 % N vypočítané: 49,4%C 5,9 % H 16,5 % N

Príprava 2

Spôsob výroby N-metoxy-N-metyl-2,4-dimetyl-5-oxazolkarboxamidu

Pokial sa vychádza z 2,4-dimetyl-5-oxazolkarbonylchloridu a postupuje podlá všeobecného spôsobu prípravy 1, získa sa zlúčenina pomenovaná v nadpise vo forme voskovitej látky.

NMR spektrum (CDC1₃) 2,42, 2,5, 3,32 a 3,8 (každý 3H,

s) ppm.

Príprava 3

Spôsob výroby 3-furyl-4-metyl-5-oxazolylketónu

2,5 g 3-brómfuránu v suchom dietylétere sa mieša a ochladí na teplotu -70 ’C pod atmosférou suchého dusíka a potom sa prikvapká 6,8 ml 2,5-molárneho roztoku n-butylítia v hexáne. Po 30 minútach sa prikvapká 2,89 g N-metoxy-N-metyl-4-metyl-5-oxazolkarboxamidu v suchom dietylétere. Po ďalších 30 minútach sa zmes nechá zohriať na teplotu miestnosti. K reakčnej zmesi sa pridá 5 ml·, etanolu a potom nasýtený vodný roztok chloridu sodného. Zmes sa extrahuje dichlórmetánom a takto získaná látka sa čistí velmi rýchlou chromatografiou na zlúčeninu pomenovanú v nadpise, ktorá má teplotu topenia 82 až 83,5 ’C.

¹H NMR spektrum (CDCl-j) 2,62 (3H, s), 7,01, 7,52, 7,95 a

8,42 (každý 1H) ppm.

Analýza pre CgH^NO^:

nájdené : ^!60,8 % C 4,4%H 8,0 % N vypočítané: 61,0 % C 4,0%H 7,9%N

Príprava 4

Spôsob výroby 5-acetyl-2-etyl-4-metyloxazolu

46,5 g 3-chlórpentán-2,4-diónu, 50 g propiónamidu a 151 g kyseliny propiónovej sa zohrieva na teplotu 145 “C počas 5 hodín. Zmes sa ochladí na teplotu miestnosti, potom sa zalkalizuje na hodnotu pH 10 pomocou 10-molárneho vodného roztoku hydroxidu sodného a extrahuje sa dichlórmetánom. Spojené extrakty sa premyjú vodným roztokom chloridu sodného, vysušia a rozpúšťadlo sa odparí. Získa sa hnedý olej, ktorý sa čistí vákuovou destiláciou. Vyrobená zlúčenina má teplotu varu 70 °C za tlaku 200 Pa.

¹³C NMR spektrum (CDC1₃) 10,6, 13,4, 21,6, 27,2, 144,7,

145,0, 166,4 a 187,2 ppm.

Príprava 5

Spôsob výroby 4-metyl-5-propionyloxazolu g N-metoxy-N-metyl-4-metyl-5-oxazolkarboxamidu v suchom tetrahydrofuráne sa mieša za teploty -40 °C pod dusíkovou atmosférou a prikvapká sa 35 ml 1-molárneho roztoku etylmagnéziumbromidu v tetrahydrofuráne. Po 30 minútach sa zmes nechá ohriať na teplotu miestnosti a potom sa ďalej mieša počas 1 hodiny. K reakčnej zmesi sa pridá vodný roztok hydrogénuhličitanu sodného, organická vrstva sa oddelí a vodná vrstva sa extrahuje dietyléterom. Takto získaná látka sa čistí velmi rýchlou chromatografiou a poskytne svetlo žltú kvapalinu, ktorá ochladením stuhne.

¹H NMR spektrum (CDC1₃) 1,22 (3H, t), 2,53 (3H, s), 2,85 (2H, q) a 7,84 (1H, s) ppm.

Príprava 6

Spôsob výroby 2,4-dimetyl-5-propionyloxazolu

Podlá všeobecného spôsobu prípravy 5, avšak pokial sa vychádza z N-metoxy-N-metyl-2,4-dimetyl-5-oxazolkarboxamidu, vyrobí sa zlúčenina pomenovaná v nadpise ako tuhá látka s nízkou teplotou topenia.

’-H NMR spektrum (CDC1₃) 1,21 (3H, t), 2,48 a 2,52 (každý 3H, s) a 2,84 (2H, q) ppm.

Príprava 7

Spôsob výroby 4-metyl-2-trimetylsilyltiazolu

2,5-molárny roztok s obsahom 1,1 ekvivalentu n-butyllítia v hexáne sa prikvapká k roztoku 1,0 ekvivalentu 4-metyltiazolu v suchom dietylétere za teploty -70 °C pod atmosférou suchého dusíka. Po 30 minútach sa prikvapká 1,0 ekvivalent trimetylsilylchloridu. Zmes sa nechá zohriať na teplotu miestnosti a potom sa reakcia preruší pridaním nasýteného vodného roztoku hydrogénuličitanu sodného. Spracovanie sa uskutoční normálnym spôsobom a vákuovou destiláciu sa potom získa zlúčenina pomenovaná v nadpise, ktorá má teplotu varu 42 “C za tlaku 133 kPa.

Príprava 8

Spôsob výrobý>2,4-dimetyl-5-oxazolyl-3-furylketónu

Zlúčenina pomenovaná v nadpise sa vyrobí podlá všeobecného spôsobu prípravy 3, avšak pokial sa použije N-metoxy-N-metyl-2,4-dimetyl-5-oxazolkarboxamid. Vyrobená zlúčenina má teplotu topenia 73,5 až 74,5 °C.

Analýza pre ^c10^H9^NO3^: nájdené : j 62,6 % C vypočítané: 62,8 % C

4,7 % H

4,75 % H

7,45 % N 7,3 % N

Príprava 9

Spôsob výroby cyklopropyl-4-metyl-5-oxazolylketónu

Zlúčenina pomenovaná v nadpise sa získa podlá všeobecného spôsobu prípravy 3, avšak pokial sa použije cykopropylmagnéziumbromid.

•'•H NMR spektrum (CDC1₃) 1,06 a 1,25 (každý 2H, m), 2,53 (3H, s), 2,65 (1H, m) a 7,91 (1H, s) ppm.

Príprava 10 . Spôsob výroby terc.-butyl-2,4-dimetyl-5-oxazolylketónu * Zlúčenina pomenovaná v nadpise sa získa podlá všeobecného spôsobu prípravy 3, pokial sa vychádza z N-metoxy-N-metyl-2,4-dimetyl-5-oxazolkarboxamidu a terc.-butyllítia.

¹³C NMR spektrum (CDC1₃) 13,7, 13,9, 26,0, 43,3, 144,2,

147,1, 160,8 a 195,1 ppm.

Príprava 11

Spôsob výroby 2,4-dimetyl-5-oxazolyl-2-propylketónu

Zlúčenina pomenovaná v nadpise sa získa podlá všeobecného spôsobu prípravy 3, pokial sa vychádza z N-metoxy-N-metyl-2,4-dimetyl-5-oxazolkarboxamidu a 2-propylmagnéziumchloridu.

¹³C NMR spektrum (CDC1₃) 13,3, 13,9, 17,9, 36,8, 144,3,

145,3, 161,6 a 193,8 ppm.

Príprava 12 ’Spôsob výroby 3-trifluóracetylfuránu g 3-brómfuránu sa pridá k roztoku 60 ml 2,5-molárneho n-butyllítia v hexánoch, ktorý je v 200 ml dietyléteru, za teploty -70 °C. Po 30 minútach sa pomaly pridá 28,6 g trifluóracetátu. Po ďalšej 1 hodine sa zmes nechá zohriať na teplotu miestnosti a potom sa nechá miešať cez noc. K reakčnej zmesi sa pridá 100 ml 1-molárnej kyseliny chlorovodíkovej a zmes sa mieša počas 5 minút. Organická vrstva sa oddelí, premyje, vysuší a odparí. Odparok sa destiluje a získa sa zlúčenina pomenovaná v nadpise, ktorá má teplotu varu 118 ’C.

¹³C NMR spektrum (CDCig) 109,0, 116,2 (q, J = 290 Hz),

121,0, 144,9, 150,6 a 175,5 (q, J = 37 Hz) ppm.

Príprava 13

Spôsob výroby 3-trifluóracetyltiofénu

Zlúčenina pomenovaná v nadpise sa vyrobí podía spôsobu opísaného v príprave 12, avšak za použitia 3-brómtiofénu. Vyrobená zlúčenina má teplotu varu 48 °C za tlaku 1 kPa.

¹³C NMR spektrum (CDC1₃) 116,8 (q, J = 290 Hz), 127,4,

127,9, 134,5, 137,3 a 174,8 (q, J = 37 Hz) ppm.

Príprava 14

Spôsob výroby 5-acetyl-2-amino-4-trifluórmetyltiazolu

78,5 g hydroxy(tosyloxy)jódberižénu sa pridá k roztoku 1,1,1-trifluórpentán-2,4-diónu v 500 ml acetonitrilu. Zmes sa varí pod spätným chladičom počas 45 minút, potom sa ochladí a pridá sa 15,2 g tiomočoviny. Zmes sa ďalej varí pod spätným chladičom počas 4 hodín a potom sa nechá štát cez noc. Odparením a kryštalizáciou odparku z dichlórmetánu sa získa zlúčenina pomenovaná v nadpise.

¹³C NMR spektrum (dg-DMSO) 29,5, 120,1 (q, J = 270 Hz),

125,5, 141,1 (q, J = 35 Hz), 170,3 a 187,2 -ppm.

Príprava 15

Spôsob výroby 5-acetyl-4-trifluórmetyltiazolu g zlúčeniny z prípravy 14 sa pridá k zmesi 10 ml 69% kyseliny dusičnej a 48 ml 85% kyseliny fosforečnej. Suspenzia sa mieša a ochladí na teplotu -20 ’C a potom sa prikvapká roztok 3,6 g dusitanu sodného v 30 ml vody. Po ďalších 30 minútach za teploty -20 C sa k reakčnej zmesi prikvapká 19,5 ml 50% kyseliny fosfornej. Po 15 minútach sa zmes nechá zohriať na teplotu 0 °C. Po 1 hodine sa zmes zalkalizuje za použitia 40% vodného roztoku hydroxidu sodného a extrahuje dichlórmetánom. Extrakty sa premyjú, vysušia a odparia. Odparok sa čistí velmi rýchlou chromatografiou, aby sa získala zlúčenina pomenovaná v nadpise.

¹³C NMR spektrum (CDC1₃) 30,3, 120,2 (q, J = 270 Hz),

140,2, 144,0 (q, J = 38 Hz), 155,6 a 189,2 ppm.

Príprava 16

Spôsob výroby 4-bróm-l,3,5-trimetylpyrazolu g 4-bróm-3,5-dimetylpyrazolu v 50 ml suchého dimetylformamidu sa pridá k miešanej suspenzii 1,8 g nátriumhydridu v suchom dimetylformamide za teploty 0 ’C. Keď je vývoj vodíka ukončený, prikvapká sa 8,9 g jódmetánu. Zmes sa nechá zohriať na teplotu miestnosti a po 30 minútach sa pridá 5 ml nasýteného vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného. Po odparení za vysokého vákua sa odparok čistí stĺpcovou chromáto- grafiou. Získa sa zlúčenina pomenovaná v nadpise.

³H NMR spektrum (CDCl^) 2,2, 2,22 a 3,73 (každý 3H, s) ppm.

Príprava 17

Spôsob výroby 4-metyl-2-trifluóracetyloxazolu g 1-trifluóracetylimidazolu sa prikvapká k 9,95 g 4-metyl-2-trimetylsilyloxazou (J. Chem. Soc., Chem. Commun. 258 /1984/) v 100 ml dietylétere za teploty 0 °C pod atmosférou suchého dusíka. Zmes sa mieša cez noc za teploty miestnosti, pridá sa k nej voda a organická vrstva sa oddelí, premyje, vysuší a odparí. Velmi rýchlou chromatografiou sa získa zlúčenina pomenovaná v nadpise.

¹³C NMR spektrum (dg-DMSO) (ako hydrát) 11,0, 89,5 (q, J = = 33 Hz), 122,3 (q, J = 287 Hz), 136,0, 136,1 a 158,6 ppm.

Príprava 18

Spôsob výroby 5-metoxymetyl-4-metyltiazolu • 4-Metyl-5-tiazolkarbadehyd (J. Amer. Chem. Soc. 104, 4934-4943 /1982/) sa redukuje za použitia alumíniumizopropoxidu v 2-propanole. Výsledný alkohol sa spracuje s nátriumhydridom v dimetoxyetáne a k reakčnej zmesi sa pridá jódmetán. Destiláciou sa získa zlúčenina pomenovaná v nadpise.

¹³C NMR spektrum (CDC1₃) 14,2, 57,0, 64,9, 127,2, 149,9 a

150,5,ppm.

Príklad 1

Spôsob výroby 1-(3-furyl)-l-(4-metyl-5-oxazolyl)etanolu

a) 7,6 g 3-brómfuránu v 25 ml suchého tetrahydrofuránu sa za teploty -70 ’C pod dusíkovou atmosférou spracuje po kvapkách s 20,8 ml 2,5-molárneho roztoku n-butyllítia v hexáne. Po 30 minútach sa prikvapká 5 g 5-acetyl-4-metyloxazolu. Po ďalších 30 minútach za teploty -70 °C sa reakčná zmes nechá zohriať na teplotu miestnosti a potom sa mieša počas 30 minút. K reakčnej zmesi sa pridá 12 ml etanolu a vzniknutá zmes sa potom vyleje na nasýtený vodný roztok chloridu sodného a extrahuje dichlórmetánom. Takto získaná látka sa čistí chromatograficky na silikagele alebo neutrálnom oxide hlinitom (alumine). Kryštalizáciou z dietyléteru sa potom získa 1-(3-furyl)-1-(4-metyl-5-oxazolyl)etanolu ako biela tuhá látka, ktorá má teplotu topenia 102 až 103 “C.

¹H NMR spektrum (CDC1₃) 1,9 (3H, s), 2,1 (3H, s), 6,36 (1H, q), 7,37-7,41 (2H, m) a 7,67 (1H, s) ppm.

¹³C NMR spektrum (CDC1₃) 12,4, 28,9, 68,4, 108,8, 130,7,

131,1, 138,8, 143,5, 148,4 a 149,0 ppm.
Analýza pre	C10H11N03:
nájdené :	62,3 % C	5,7 % H 7,3 %	N
vypočítané:	62,2 % C	5,7 % H 7,25 %	N
b) 1 g	3-furyl-4-metyl	-5-oxazolylketónu v	15	ml suchého
dietyléteru	sa za teploty	-70 ’C pod dusíkovou	atmosférou
spracuje po	kvapkách so 4,1	ml 1,5-molárneho roztoku metyllí-

tia v dietylétere. Po 45 minútach sa reakčná zmes nechá zohriať na teplotu miestnosti a pridajú sa k nej 2 ml etanolu. Zmes sa vyleje na nasýtený vodný roztok chloridu sodného a extrahuje dichlórmetánom. Chromatografiou a kryštalizáciou sa potom získa l-(3-furyl)-l-(4-metyl-5-oxazolyl)etanol, ktorý je identický so zlúčeninou získanou podlá bodu a) vyššie.

Príklad 2

Spôsob výroby l-(4-metyl-5-oxazolyl)-l-(3-tienyl)etanolu

4,23 g 3-brómtiofénu v 10 ml dietyléteru sa prikvapká k 10,4 ml 2,5-molárneho roztoku n-butyllítia v hexáne, ktorý je v 20 ml suchého dietyléteru, za teploty -70 °C pod dusíkovou atmosférou. Po 3 hodinách sa prikvapká 2,5 g 5-acetyl-4-metyloxazolu v 10 ml dietyléteru. Po ďalších 2,5 hodinách za teploty -70 ’C sa zmes nechá zohriať na teplotu miestnosti a potom sa ponechá cez noc. Zmes sa vyleje do vody a extrahuje éterom. Látka takto získaná sa kryštalizuje z dietyléteru a získa sa 1—(4-metyl-5-oxazolyl)-1-(3-tienyl)etanol, ktorá má teplotu topenia 87 až 89 ’C.

¹H NMR spektrum (CDC1₃) 1,93 (3H, s), 2,0 (3H, s), 7,05 (1H, m), 7,2-7,35 (2H, m) a 7,66 (1H, s) ppm.

¹³C NMR spektrum (CDC1₃) 12,2, 29,3, 71,0, 120,8, 125,9,

126,3, 131,0, 146,9, 148,5 a 149,3 ppm.

Analýza pre Cio^hhN0₂S:

nájdené : 57,2 % C 5,3 % H 6,6 %N 15,1 % S vypočítané: 57,4 % C 5,3 % H 6,7 %N 15,3 % S

Príklad 3

Spôsob výroby l-(4-metyl-5-oxazolyl)-1-(2-tienyl)etanolu

3,36 g tiofénu v 20 ml suchého tetrahydrofuránu sa mieša a ochladí na teplotu -40 ’C pod atmosférou suchého dusíka a k reakčnej zmesi sa prikvapká 16 ml 2,5-molárneho roztoku n-butyllítia v hexáne. Zmes sa nechá zohriať na teplotu -20 ’C a potom sa počas 1 hodiny chladí na teplotu -70 ’C. Potom sa prikvapká 5 g 5-acetyl-4-metyloxazolu v 15 ml suchého tetrahydrofuránu. Po ďalšej 1 hodine sa zmes nechá zohriať na teplotu miestnosti a potom sa mieša ďalšie 2 hodiny. K reakčnej zmesi sa pridá vodný roztok hydrogénuhličitanu sodného a zmes sa extrahuje dietyléterom. Takto získaná látka sa čistí velmi rýchlou chromatografiou, aby sa získala zlúčenina pomenovaná v nadpise, ktorá má teplotu topenia 84 až 85 ’C.

NMR spektrum (CDC1₃) 2,04 a 2,1 (každý 3H, s), 2,87 (1H, široký singlet), 6,96 (2H, m), 7,29 (1H, m) a 7,72 (1H, s) ppm. ,

Analýza pre ^cio^H11^N02^S: nájdené : 57,1%C 5,2 % H 6,5 % N vypočítané: 57,4%C 5,3 % H 6,7 % N

Príklad 4

Spôsob výroby 1-(3-furyl)-1-(4-metyl-5-tiazolyl)etanolu

6,8 g 3-brómfuránu v 15 ml dietyléteru sa prikvapká k 18,4 ml 2,5-molárneho roztoku n-butyllítia v hexáne, ktorý je v 20 ml dietyléteru, za teploty -70 ’C pod dusíkovou atmosférou. Po hodine sa prikvapká 5 g 5-acetyl-4-metyltiazolu v 15 ml dietyléteru. Po ďalších 3 hodinách za teploty -70 °C sa zmes nechá zohriať na teplotu miestnosti a potom sa ponechá stáť cez noc. Zmes sa vyleje do vody a extrahuje dietyléterom. Takto získaná látka sa kryštalizuje z dietyléteru. Vyrobená zlúčenina má teplotu topenia 102 až 104 °C.

l-H NMR spektrum (CDC1₃) 1,94 (3H, s), 2,25 (3H, s), 6,35 (1H, m), 7,35 (2H, m) a 8,47 (1H, s) ppm.

¹³C NMR spektrum (CDC1₃) 15,9, 30,2, 69,2, 109,0, 131,9,

139,0, 139,7, 143,5, 147,3 a 149,0 ppm.

Analýza pre C_1QH₁₁NO₂S:

nájdené : 57,4 % C 5,4 % H 6,7 % N vypočítané: 57,4%C 5,3 % H 6,7 %N

Príklad 5

Spôsob výroby l-(2,4-dimetyl-5-oxazolyl)-l-(3-furyl)etanolu

Zlúčenina pomenovaná v nadpise sa vyrobí podľa všeobecného spôsobu opísaného v príklade 4, avšak pritom sa vychádza z 5-acetyl-2,4-diemetyloxazolu. Vyrobená zlúčenina má teplotu topenia 93 až 95 ’C.

¹H NMR spektrum (CDC1₃) 1,88 (3H,ís), 2,0 (3H, s), 2,35 (3H, s), 3,5 (1H, s), 6,36 (1H, m) a 7,4 (2H, m) ppm.

¹³C NMR spektrum (CDC1₃) 12,3, 13,6, 29,0, 68,3, 108,9,

130,8, 131,4, 138,8, 143,3, 148,4 a 158,8 ppm.

Analýza pre ^C11^H13^NO3^: nájdené : 63,8 % C 6,4 %H 6,7 % N vypočítané: 63,75 % C 6,3 % H 6,8 % N

Príklad 6

Spôsob výroby l-(2,4-dimetyl-5-tiazolyl)-1-(3-furyl)etanolu

Zlúčenina pomenovaná v nadpise sa vyrobí podía všeobecného spôsobu opísaného v príklade 4, avšak vychádza sa z 5-acetyl-2,4-dimetyltiazolu. Vyrobená zlúčenina má teplotu topenia 104 až 105 °C.

^ΧΗ NMR spektrum (CDC1₃) 1,9 (3H, s), 2,15 (3H, s), 2,55 (3H, s), 3,85 (1H, s), 6,33 (1H, m) a 7,38 (2H, m) ppm.

1³C NMR spektrum (CDC1₃) 15,95, 18,5, 30,6, 69,3, 108,95,

132,1, 138,3, 138,9, 143,4, 146,25 a 161,9 ppm.

Analýza pre C₁₁H₁₃NO₂S:

nájdené : 59,2%C 5,9 % H 6,1 %N 14,2 % S vypočítané: 59,2 % C 5,9 % H 6,3 %N 14,4 % S

Príklad 7

Spôsob výroby l-(4-metyl-5-tiazolyl)-1-(3-tienyl)etanolu

Zlúčenina pomenovaná v nadpise sa vyrobí podía všeobecného spôsobu opísaného v príklade 4, avšak za použitia 3-brómtiofénu. Vyrobená zlúčenina má teplotu topenia 149 až 151 °C.

¹H NMR spektrum (dg-DMSO) 1,96 (3H, s), 2,16 (3H, s), 6,2

(1H, s), 7,08 (1H, m), 7,5 (2H, m)	a 8,8	(1H, s)	ppm.
13C NMR spektrum (dg-DMSO)	15,8,	30,5,	70,4, 120,6,
125,95, 126	,8, 140,8, 146,5, 148,8	a 149,	2 ppm.
Analýza pre nájdené :	CioHnNOS2: 52,9 % C 5,0	% H	6,0	% N
vypočítané:	53,3 % C 4,9	% H	6,2	% N 1
Vyššie	charakterizovaná zlúčenina	v suchom tetrahydro-

furáne sa spracuje so suchým chlorovodíkom v diétylétere a získa sa hydrochlorid l-(4-metyl-5-tiazolyl)-l-(3-tienyl)etanolu, ktorý má teplotu topenia 111 až 112 °C.

-’-H NMR spektrum (dg-DMSO) 2,04 a 2,26 (každý 3H, s), 6,0 (široký singlet), 7,16 (1H, m), 7,62 (2H, m) a 9,5 (1H, s) ppm.

Príklad 8

Spôsob výroby l-(2,4-dimetyl-5-oxazolyl)-l-(3-tienyl)etanolu

Zlúčenina pomenovaná v nadpise sa vyrobí podlá všeobecného spôsobu opísaného v príklade 4, avšak vychádza sa z 3-brómtiofénu a 5-acetyl-2,4-dimetyloxazolu. Vyrobená zlúčenina má teplotu topenia 132 až 133 C.

-’-H NMR spektrum (CDC1₃) 1,86, 1,92 a 2,35 (každý 3H, s), 3,23 (1H, široký singlet) a 7,05, 7,27 a 7,31 (každý 1H, m)ppm.

¹³C NMR spektrum (CDC1₃) 12,2, 13,8, 29,4, 71,0, 120,8,

126.1, 126,2, 131,3, 147,1, 148,6 a 158,9 ppm.

Príklad 9

Spôsob výroby l-(2-etyl-4-metyl-5-oxazolyl)-l-(3-tienyl)etanolu

Zlúčenina pomenovaná v nadpise sa vyrobí podlá všeobecného spôsobu opísaného v príklade 4, avšak vychádza sa z 3-brómtiofénu a 5-acetyl-2-etyl-4-metyloxazolu. Vyrobená zlúčenina má teplotu topenia 77,5 až 79 ’C.

i j ³H NMR spektrum (CDCl₃) 1,23 (3H, t), 1,77 (3H,:s), 1,9 (3H, s), 2,6 (2H, q), 5,15 (1H, s), 7,0 (1H, m) a 7,23 (2H, m) ppm.

¹³C NMR spektrum (CDC1₃) 10,7, 11,5, 20,9, 29,0, 70,1,

120.1, 125,4, 125,8, 130,3, 147,3, 148,5 a 162,6 ppm.

Príklad 10

Spôsob výroby 1-( 3-furýl)-1-(4-metyl-5-oxazolyl)propanolu

Zlúčenina pomenovaná v nadpise sa vyrobí podlá všeobecného spôsobu opísaného v príklade 4, pričom sa vychádza z 3-brómfuránu a 4-metyl-5-propionyloxazolu.

^ΣΗ NMR spektrum (CDC1₃) 0,92 (3H, t), 2,0 - 2,3 (2H,m),

2,15 (3H, s), 6,36 (1H, m), 7,4 (2H, m) a 7,66 (1H, s) ppm.

Príklad 11

Spôsob výroby 1-(2-etyl-4-metyl-5-oxazolyl)-1-(3-furyl)etanolu

Zlúčenina pomenovaná v nadpise sa vyrobí podlá všeobecného spôsobu opísaného v príklade 4, pričom sa vychádza z 3-brómfuránu a 5-acetyl-2-etyl-4-metyloxazolu.

•^H NMR spektrum (CDCl₃) 1,32 (3H, t), 1,88 a 2,04 (každý 3H, s), 2,73 (2H, q), 2,82 (1H široký singlet), 6,38 (1H, m) a

7,4 (2H, m) ppm.

¹³C NMR spektrum (CDC1₃) 11,1, 12,5, 21,5, 29,1, 68,6,

108,9, 130,9, 131,4, 138,9, 143,4, 148,0 a 163,2 ppm.

Príklad 12

Spôsob výroby 1-(2,4-dimetyl-5-oxazolyl)-1-(3-tienyl)propanolu

Zlúčenina pomenovaná v nadpise sa vyrobí podlá všeobecného í

spôsobu opísaného v príklade 4, pričom sa vychádza z 3-brómtiofénu a 2,4-dimetyl-5-propionyloxazolu. Čistením preparatívnou vysoko účinnou kvapalinovou chromatografiou sa získa biela tuhá látka, ktorá má teplotu topenia 81 až 83 °C.

¹³C NMR spektrum (CDC1₃) 8,0, 12,4, 13,8, 35,1, 74,5,

124,0, 124,9, 126,8, 132,5, 147,7, 149,9, a 159,0 ppm.

Analýza pre C₁₂H₁₅NO₂S:

nájdené: 60,6 % C, 6,2 % H, 5,7 % N, vypočítné: 60,7 % C, 6,4 % H, 5,9 % N.

Príklad 13

Spôsob výroby l-(2,5-dimetyl-4-oxazolyl)-1-(3-furyl)etanolu

Zlúčenina pomenovaná v nadpise sa vyrobí podía všeobecného spôsobu opísaného v príklade 4, pričom sa vychádza z 3-brómfuránu a 4-acetyl-2,5-dimetyloxazolu.

NMR spektrum (CDC1₃) 1,8, 2,12 a 2,34 (každý 3H, s),

3,6 (1H, široký singlet), 6,38 (1H, m) a 7,32 (2H, m) ppm.

¹³C NMR spektrum (CDC1₃) 11,1, 13,6, 29,2, 68,1, 109,1,

132,1, 138,7, 142,4, 143,1 a 158,2 ppm.

Príklad 14

Spôsob výroby 1-(2,5-dimetyl-4-oxazolyl)-1-(3-tienyl)etanolu

Zlúčenina pomenovaná v nadpise sa vyrobí podía všeobecného spôsobu opísaného v príklade 4, pričom sa vychádza z 3-brómtiofénu a 4-acetyl-2,5-dimetyloxazolu. Zlúčenina pomenovaná v nadpise má teplotu topenia 83 až 84 °C.

NMR spetrum (CDC1₃) 1,88, 1,98 a 2,35 (každý 3H, s), 3,85 (1H, široký singlet), 7,08 (1H, m) a 7,26 (2H, m) ppm.

¹³C NMR; 125,6, 126,4, spektrum (CDC1₃) 10,8, 13,5, 29,6,

139,1, 142,5, 148,2 a 158,2 ppm.

70,6,

120,4,

Príklad 15

I

Spôsob výroby 1-(2,5-dimetyl-3-furyl)-1-(4-metyl-5-tiazolyl)etanolu

6,51 g 4-metyltiazolu v 50 ml suchého tetrahydrofuránu sa mieša pod atmosférou suchého dusíka a ochladí na teplotu -70 C. Potom sa k reakčnej zmesi prikvapká 29 ml 2,5-molárneho roztoku n-butyllítia v hexáne. Po 30 minútach sa pridá 7,14 g trimetylsilylchloridu á zmes sa nechá ohriať na teplotu miestnosti. Po 30 minútach sa zmes znova ochladí na teplotu -70 ’C a prikvapká sa k nej 29 ml 2,5-molárneho roztoku n-butyllítia v hexáne. Po ďalších 30 minútach sa k reakčnej zmesi prikvapká 10 g 3-acetyl-2,5-dimetylfuránu. Zmes sa mieša za teploty - 70 °C počas 1 hodiny a potom sa nechá ohriať na teplotu miestnosti. Po 30 minútach sa pridá vodný roztok hydrogénuhličitanu sodného a zmes sa extrahuje dietyléterom. Spojené extrakty sa premyjú, vysušia a odparia, čím sa získa zlúčenina pomenovaná v nadpise, ktorá sa rekryštalizuje z dietyléteru. Vyrobená zlúčenina má teplotu topenia 100,5 až

101,5 °C.

¹H NMR spektrum (CDCl₃) 1,9, 2,06 a 2,24 (každý 3H, s),

2,42 (1H, široký singlet), 5,94 (1H, s) a 8,57 (1H, s) ppm.

Analýza pre ^ci2^H15^NO2^S: nájdené: 60,6 % C, 6,5 % H, 5,9 % N, vypočítané: 60,7 % C, 6,4 % H, 5,9 % N.

Príklad 16

Spôsob výroby l-(2-furyl)-l-(4-metyl-5-tiazolyl)etanolu

Zlúčenina pomenovaná v nadpise sa vyrobí podlá všeobecného spôsobu opísaného v príklade 15, pričom sa vychádza zo 4-metyltiazolu a 2-acetylfuránu;. Vyrobená zlúčenina má teplotu topenia 127 až 128 ’C.

1H NMR spektrum	(CDC13) 1,97 6,32, 6,39 a	a 2,18 (každý 3H, s), 3,3 7,41 (každý 1H, m) a 8,56
(1H, široký (1H, s) ppm.	singlet),
Analýza pre C	:10HllNO2S
nájdené :	57,3 % C,	5,2 % H, 6,6	% N,
vypočítané :	57,4 % C,	5,3 % H, 6,7	% N.

Príklad 17

Spôsob výroby l-(4-metyl-5-tiazolyl)-l-(2-tienyl)etanolu

Zlúčenina pomenovaná v nadpise sa vyrobí podlá všeobecného spôsobu opísaného v príklade 15, avšak vychádza sa zo 4-metyltiazolu a 2-acetyltiofénu. Vyrobená zlúčenina má teplotu topenia 146,5 až 147,5 “C.

NMR spektrum (CDC1₃) 2,08 a 2,23 (každý 3H, s), 3,14 (1H, široký singlet), 6,96; (2H, m), 7,3 (1H, m) a 8,54 (1H, s) ppm.

Analýza pre ^cio^Hll^NOS2 :

nájdené: 53,0 % C, 5,0 % H, 6,0 % N, vypočítané : 53,3 % C, 4,9 % H, 6,2 % N.

Vyššie charakterizovaná zlúčenina v suchom tetrahydrofuráne sa spracuje so suchým chlorovodíkom v dietylétere a získa sa hydrochlorid l-(4-metyl-5-tiazolyl)-l-(2-tienyl)etanolu, ktorý má teplotu topenia 109,5 až 110,5 °C.

’ή NMR spektrum (dg-DMSO) 1,84 a 1,95 (každý 3H, s), 3,87 (široký singlet), 6,65, 6,73 a 7,13 (každý 1H, m) a 8,84 (1H, s) ppm.

Príklad 18

Spôsob výroby l-(5-tienyl)-1-(3-tienyl)etanolu

5,6 ml 2,5-molárneho roztoku n-butyllítia v hexáne, ktorý je v 25 ml dietylétere, sa mieša za teploty - 70 °C pod dusíkovou atmosférou a potom sa prikvapkajú 2 g 2-trimetylsilyltiazolu v 25 ml dietylétere. Po 30 minútach sa prikvapká 1,93 g 3-acetyltiofénu v 25 ml dietylétere. Po ďalších 45 minútach sa zmes nechá ohriat na teplotu miestnosti a potom sa ponechá miešať ďalšiu 1 hodinu. K reakčnej zmesi sa pridá nasýtený vodný roztok hydrogénuhličitanu sodného a organická vrstva sa oddelí. Vodná vrstva sa extrahuje dietyléterom. Organické vrstvy sa spoja, premyjú, vysušia a odparia. Odparok sa čistí velmi rýchlou chromatografiou a získa sa zlúčenina pomenovaná v nadpise vo forme oleja.

³H NMR spektrum (CDC1₃) 2,02 (3H, s), 3,82 (1H, široký singlet), 7,07 (1H, m), 7,28 (2H, m), 7,56 (1H, s) a 8,63 (1H,

s) ppm.

¹³C NMR spektrum (CDCl₃) 32,3, 71,8, 120,8, 126,0, 126,4, 139,3, 147,9, 148,3 a 152,9 ppm’.

Príklad 19

Spôsob výroby l-(3-furyl)-l-(4-metyl-5-oxazolyl)eténu

900 mg l-(3-furyl)-l-(4-metyl-5-oxazolyl)etanolu v suchom chloroforme sa spracuje s 1,1 ekvivalentom 1-molárneho bezvodého chlorovodíka v dietylétere. Po 10 minútach za teploty miestnosti sa k reakčnej zmesi pridá vodný roztok hydrogénuhličitanu sodného a zmes sa extrahuje dichlórmetánom. Takto získaná látka sa čistí velmi rýchlou chromatografiou a získa sa zlúčenina pomenovaná v nadpise ako takmer bezfarebná kvapalina.

¹H NMR spektrum (CDC1₃) 2,22 (3H, s), 5,42 a 5,59 (každý 1H, s), 6,55 a 7,44 (každý 1H, m) a 7,52 a 7,81 (každý 1H, s) ppm.

¹³C NMR spektrum (CDC1₃) 13,0, 109,2, 115,0, 123,9, 128,1,

133,2, 140,9, 143,2, 145,4 a 148,9 ppm. ¹

Príklad 20

Spôsob výroby l-(3-furyl)-l-(4-metyl-5-oxazolyl)-l-propénu

Zlúčenina pomenovaná v nadpise sa vyrobí podlá spôsobu opísaného v príklade 19, pričom sa vychádza z l-(3-furyl)-l-(4-metyl-5-oxazolylJpropanolu a získa sa ako zmes E a Z izomérov.

NMR spektrum (CDCl-j) 1,8 a 1,92 (celkom 3H, d), 2,02 a 2,12 (celkom 3H, s), 6,1 a 6,3 (celkom 1H, m), 6,37 a 6,5 (celkom 1H, m), 7,18 a 7,43 (celkom 1H, s), 7,38 a 7,5 (celkom 1H, m) a 7,74 a 7,89 (celkom 1H, s) ppm.

Príklad 21

Spôsob výroby hydrochloridu l-(2,4-dimetyl-5-oxazolyl)-i-(3-furyl)eténu

790 mg l-(2,4-dimetyl-5-oxazolyl)-l-(3-furyl)-l-metoxyetánu v suchom dietylétere sa spracuje s 1,2 ekvivalentu 1-molárneho bezvodého chlorovodíka v dietylétere. Zlúčenina pomenovaná v nadpise sa získa ako biela tuhá látka, ktorá sa odfiltruje, premyje a vysuší. Vyrobená zlúčenina má teplotu topenia 128,5 až 130 C.

¹³C NMR spektrum (d₆-DMS0) 12,7, 13,7, 109,5, 114,8,

123,8, 127,8, 132,7, 141,5, 144,0, 144,6 a 159,7 ppm.

Analýza pre C₁₁H-_L1NO₂ .HC1 :

nájdené : 58,3 % C, 5,3 % H, 5,9 % N vypočítané : 58,5 % C, 5,4 % H, 6,2 % N.

Príklad 22

Spôsob výroby l-( 2-furyl)-1-(4-metyl-5-oxazolyl)etanolu i

g 5-acetyl-4-metyloxazolu v suchom dietylétere sa prikvapká k miešanému roztoku 1 ekvivalentu 2'-lítiumfuránu v dietylétere za teploty - 20 °C. Zmes sa nechá ohriať na teplotu miestnosti a potom sa ponechá cez noc. Spracovaním a veimi rýchlou chromatografiou sa potom získa zlúčenina pomenovaná v nadpise ako biela tuhá látka, ktorá má teplotu topenia 73 až 75 ’C.

l-H NMR spektrum (CDC1₃) 1,93 a 1,95 (každý 3H, s), 2,92 (1H, s), 6,30 (1H, m), 6,38 (1H, m), 7,41 a 7,71 (každý 1H, s) ppm.

Príklad 23

Spôsob výroby l-(2,4-dimetyl-5-tiazolyl)-l-(3-pyridyl)etanolu

2,5 g 5-acetyl-2,4-dimetyltiazolu v 10 ml suchého dietyléteru sa prikvapká k roztoku 3-lítiumpyridínu (vyrobeného z 3,5 g 3-brómpyridínu) v dietylétere za teploty - 70 ’C. Po 3 hodinách sa zmes nechá ohriať na teplotu miestnosti a po ďalšej 1 hodine sa pridá vodný roztok hydrogénuhličitanu sodného. Organická vrstva sa oddelí a vodná vrstva sa extrahuje dietyléterom. Látka získaná zo spojených organických vrstiev sa čistí velmi rýchlou chromatografiou, aby sa získala zlúčenina pomenovaná v nadpise, ktorá má teplotu topenia 107,5 až 109 °C.

¹³C NMR spektrum (CDC1₃) 16,3, 18,7, 32,7, 71,9, 123,1,

133,5, 137,9, 142,4, 146,9, 148,0 a 162,2 ppm.

Príklad 24

Spôsob výroby l-(2,4-dimetyl-5-tiazolyl)-l-(2-pyridyl)etanolu ί . I

Zlúčenina pomenovaná v nadpise sa získa za použitia všeobecného spôsobu z príkladu 23, pokial sa však použije 2-lítiumpyridín. Vyrobená zlúčenina má teplotu topenia 104 až 105 ’C.

¹³C NMR spektrum (CDC1₃) 16,2, 18,8, 31,9, 72,5, 120,1,

122,4, 136,9, 137,2, 147,3, 148,6, 161,8 a 163,5 ppm.

Príklad 25

Spôsob výroby 1-(3,5-dimetyl-4-izoxazolyl)-l-(3-furyl)etanolu

Zlúčenina pomenovaná v nadpise sa vyrobí podlá všeobecného spôsobu opísaného v príklade 4, avšak sa vychádza zo 4-acetyl-3,5-dimetylizoxazolu (J. Am. Chem. Soc., 97. 6484-6491 /1975/ ). Vyrobená zlúčenina má teplotu topenia 88 až 90 ’C.

NMR spektrum (CDC1₃) 1,83, 2,11 a 2,33 (každý 3H, s), 6,33 a 7,38 (každý 1H, dd) a 7,42 (1H, t) ppm.

Príklad 26

Spôsob výroby l-(3,5-dimetyl-4-izoxazolyl)-1-(3-tienyl)etanolu

Zlúčenina pomenovaná v nadpise sa vyrobí podía všeobecného spôsobu opísaného v príklade 4, avšak sa vychádza zo 4-acetyl3,5-dimetylizoxazolu a 3-brómtiofénu. Vyrobená zlúčenina má teplotu topenia 93,5 až 95 ‘C.

¹³C NMR spektrum (CDC1₃) 11,8, 12,7, 30,3, 70,1, 119,3,

120,8, 126,4, 126,5, 148,4, 158,9 a 164,8 ppm.

Príklad 27

Spôsob výroby í-(2,4-dimetyl-5-oxazolyl)-l-(3-furyl)etylmetyléteru g l-(3-furyl)-1-(2,4-dimetyl-5-oxazolyl)etanolu v 15 ml suchého Ν,Ν-dimetylformamidu sa pridá ; k miešanej suspenzii 3 00 mg 80 % nátriumhydridu v 10 ml suchého Ν,Ν-dimetylformamidu za teploty 0 °C. Po 20 minútach sa prikvapká 1,5 g metyljodídu.

Zmes sa nechá ohriať na teplotu miestnosti a po 30 minútach sa pridá vodný roztok' hydrogénuhličitanu sodného.

Zmes sa potom odparí do sucha, odparok sa spracuje s vodou a extrahuje sa dietyléterom. Takto získaná látka sa čistí veími rýchlou chromatografiou, aby sa získala zlúčenina pomenovaná v nadpise.

¹³C NMR spektrum (CDC1₃) 12,5, 13,8, 24,8, 50,9, 73,4,

109,3, 129,1, 132,7, 139,7, 143,1, 146,5 a 159,2 ppm.

Príklad 28

Spôsob výroby l-(3-furyl)-1-(4-metyl-5-oxazolyl)etylmetyléteru

Zlúčenina pomenovaná v nadpise sa vyrobí podlá všeobecného spôsobu opísaného v príklade 27, avšak za použitia l-(3-furyl)-1-(4-metyl-5^oxazolyl)etanolu.

NMR spektrum (CDC1₃) 1,81, 2,14 a 3,16 (každý 3H, s), 6,32 a 7,74 (každý 1H, široký singlet) a 7,4 (1H, m) ppm.

Príklad 29

Spôsob výroby l-(2-tiazolyl)-1-(2-tienyl)etanolu

13,4 ml 2,5-molárneho roztoku n-butyllítia v hexánoch, ktorý je v 25 ml suchého dietyléteru, sa prikvapká k miešanému roztoku 5 g 2-brómtiazolu v 50 ml,.dietyléteru za teploty -70 C pod atmosférou suchého dusíka. Po 30 minútach sa prikvapká 3,85 g 2-acetyltiofénu v 25 ml dietyléteru. Po ďalšej 1 hodine sa zmes nechá ohriať na teplotu miestnosti a nechá sa miešať cez noc. K reakčnej zmesi sa pridá voda.

Zmes sa extrahuje dietyléterom, aby sa získala zlúčenina pomenovaná v nadpise, ktorá sa rekryštalizuje z dietyléteru. Vyrobená zlúčenina má teplotu topenia 112 až 113 ’C.

I

I ¹³C NMR spektrum (CDC1₃) 31,6, 74,8, 119,7, 124,1, 125,3,

126,8, 142,2, 150,5 a 177,1 ppm.

Podlá všeobecného spôsobu opísaného v príklade 29 a za použitia vhodného ketónu sa vyrobí zlúčenina z príkladov 30 až

35.

Príklad 30

Spôsob výroby l-(2-furyl)-1-(2-tiazolyl)etanolu

Zlúčenina má teplotu topenia 91 až 92 C.

¹³C NMR spektrum (CDC1₃) 28,3, 72,7, 106,4, 110,3, 119,7,

142.1, 142,4, 156,6 a 175,4 ppm.

Príklad 31 ;Spôsob výroby l-(2-tiazolyl)-l-(3-tienyl)etanolu

Zlúčenina má teplotu topenia 107 až 108 ’C.

¹³C NMR spektrum (CDC1₃) 30,6, 74,6, 119,3, 121,1, 126,0,

126.1, 142,2, 147,3 a 177,8 ppm.

Hydrochlorid má teplotu topenia 120 až 122 ’C.

¹³C NMR spektrum (dg-DMSO) 30,2, 73,8, 120,2, 120,6,

125.9, 126,3, 141,1, 148,1 a 179,8 ppm.

Príklad 32

Spôsob výroby 1-(l-metyl-2-pyrolyl)-1-(2-tiazolyl)etanolu

Zlúčenina má teplotu topenia 143 až 144 ’C'.

¹³C NMR spektrum (CDC1₃) 31,8, 35,4, 72,9, 106,3, 108,4,

119.9, 124,9, 134,2, 141,7 ia 177,6 ppm.

Príklad 33

Spôsob výroby l-(2-benzofuryl)-l-(2-tiazolyl)etanolu

Zlúčenina má teplotu topenia 120 až 121 ’C.

¹³C NMR spektrum (CDC1₃) 28,3, 73,2, 103,0, 111,3, 119,9,

121,3, 122,9, 124,5, 128,0, 142,1, 155,0, 159,3 a 174,7 ppm.

Príklad 34

Spôsob výroby l-(2-tiazolyl)-l-(3-tienyl)-2,2,2-trifluóretanolu

Zlúčenina má teplotu topenia 96 až 97 °C.

Analýza pre C_gH₆F₃NOS₂ :

nájdené : 40,6% C, 2,1% H, 5,2% N, vypočítané : 40,75 % C, 2,3 % H, 5,3 % N. :

Príklad 35

Spôsob výroby l-(3-furyl)-l-(2-tiazolyl)-2,2,2-trifluóretanolu

Zlúčenina má teplotu topenia 106 až 107 C.

Analýza pre C_gHgF₃NO₂S :

nájdené : 43,6 % C, 2,3 % H, 5,5 % N, vypočítané : 43,4 % C, 2,4 % H, 5,6 % N.

Príklad 36

Spôsob výroby 1-(4,5-dimetyl-2-tiazolyl)-1-(2-tienyl)etanolu

9,7 ml 2,5-molárneho roztoku n-butyllítia v hexánoch sa prikvapká k miešanému roztoku 2,5 g 4,5-dimetyltiazolu v 30 ml suchého dietyléteru za teploty - 70 °C pod atmosférou suchého dusíka. Po 30 minútach sa prikvapká 3,1 g 2-acetyltiofénu v 20 ml dietyléteru. Po ďalšej 1 hodine sa zmes nechá ohriať na teplotu miestnosti a potom sa spracuje obvyklým spôsobom, aby sa získala zlúčenina pomenovaná v nadpise, ktorá má teplotu topenia 129 až 130 ’C.

¹³C NMR spektrum (CDC1₃) 11,2, 14,6, 31,6, 74,3, 123,9,

124,9, 126,6, 127,2, 147,3, 151,2 a 171,7 ppm.

Príklad 37

Spôsob výroby 2-(4-metyl-2-tiazolyl)-2-(2-tienyl)tetrahydrofuránu

Zlúčenina pomenovaná v nadpise sa vyrobí podlá všeobecného spôsobu opísaného v príklade 36, za použitia 4-metyltiazolu a 4-chlór-l-(2-tienyl)-l-butanónu. Vyrobená zlúčenina má teplotu topenia 59 až 60 °C.

¹³C NMR spektrum (CDC1₃) 17,4, 26,2, 41,2, 69,3, 86,2,

113,9, 124,-2, 124,7, 126,8, 148,9, 153,1 a 175,6 ppm.

Príklad 38

Spôsob výroby l-(4,5-dimetyl-2-tiazolyl)-l-(3-tienyl)-2,2,2 -trifluóretanolu

Zlúčenina pomenovaná v nadpise sa vyrobí podlá všeobecného spôsobu opísaného v príklade 36, pričom sa vychádza z 3-(2,2,2-trifluóracetyl)tiofénu. Vyrobená zlúčenina má teplotu topenia 90 až 92 ’C.

Analýza pre ^cu^hio^F3^NOS2 :

nájdené : 45,1 % C, 3,2 % H, 4,6 % N, vypočítané : 45,0 % C, 3,4 % H, 4,8 % N.

Podlá všeobecného spôsobu z príkladu 4 a za použitia vhodného ketónu vyrobí sa zlúčenina z príkladov 39 až 45.

Príklad 39 '

Spôsob výroby l-(3-furyl)-l-(3-metyl-5-izoxazolyl)etanolu ¹³C NMR spektrum (CDC1₃) 11,3, 28,4, 68,5, 101,2, 108,5,

130,2, 139,0, 143,3, 159,6 a 175,9 ppm.

Príklad 40

Spôsob výroby l-(3-furyl)-1-(5-metyl-3-izoxazolyl)etanolu

Zlúčenina má teplotu topenia 49 až 52 “C.

¹³C NMR spektrum (CDC1₃) 12,2, 29,1, 68,7, 99,8, 108,7,

131,4, 138,8, 143,3, 169,3 a 169,6 ppm.

Príklad 41

Spôsob výroby 1-(3-furyl)-1-(4-trifluórmetyl-5-tiazolyl)etanolu

Zlúčenina má teplotu topenia 84 až 85 °C.

¹H NMR spektrum (CDClg) 1,95 (3H, s), 3,15 (1H, s), 6,27 (1H, m), 7,32 (2H, m) a 8,56 (1H, s) ppm.

Príklad 42

Spôsob výroby 1-cyklopropyl-l-(3-furyl)-1-(4-metyl-5-oxazolyl)metanolu

Zlúčenina má teplotu topenia 85 až 86 °C.

¹³C NMR spektrum (CDC1₃) 1,3, 1,5, 12,5, 20,4, 70,3,

109,3, 129,9, 131,5, 139,8, 143,2, 148,4 a 148,6 ppm.

Príklad 43

Spôsob výíoby 2,2-dimetyl-l-(2,4-dimetyl-5-oxazolyl)-1-(3-furyl )-1-propanolu

Zlúčenina má teplotu topenia 163 až 164 C.

¹³C NMR spektrum (CDC1₃) 13,2, 13,8, 25,3, 40,2, 78,2,

111,0, 128,6, 132,9, 140,3, 141,8, 147,3 a 158,4 ppm.

Príklad 44

Spôsob výroby l-(2,4-dimetyl-5-oxazolyl)-l-(3-furyl)-2-metyl-1-propanolu ¹³C NMR spektrum (CDC1₃) 12,6, 13,8, 16,9, 36,9, 75,3,

109,3, 129,5, 132,0, 139,6, 142,8, 148,0 a 158,9 ppm.

Príklad 45

Spôsob výroby 1-(3-furyl)-1-(4-metyl-2-oxazolyl)-2,2,2-trifluóretanolu ¹H NMR spektrum (CDClg) 2,18 (3H, s), 6,16 (1H, s) a 6,67, 7,42, 7,46 a 7,68 (každý 1H, m) ppm.

Príklad 46

Spôsob výroby l-(4-metyl-2-oxazolyl)-1-(3-tienyl)etanolu

Zlúčenina pomenovaná v nadpise sa získa podlá všeobecného spôsobu z príkladu 2 a za použitia 2-acetyl-4-metyloxazolu.

¹³C NMR spektrum (CDC1₃) 11,4, 28,5, 71,7, 120,8, 125,7,

126,1, 134,8, 136,3, 146,1 a 166,8 ppm.

Príklad 47

Spôsob výroby

1-(2-benzofuryl)-1-(4-metyl-5-tiazolyl)etanolu ekvivalent 2,5-molárneho roztoku n-butyllítia v hexáne sa prikvapká k roztoku 1 ekvivalentu 4-metyl-2-trimetylsilylteploty - 70 ’C pod atmosférou tiazolu v suchom dietylétere za suchého dusíka. Po 30 minútach benzofuránu v dietylétere. Po 1 teplotu miestnosti a potom nasýteného vodného roztoku

Spracovanie normálnym spôsobom sa pridá 1 ekvivalent 2-acetylhodine sa zmes nechá ohriať na sa reakcia ukončí pridaním hydrogénuhličitanu sodného, a stĺpcová chromatografia na silikagéle potom poskytuje zlúčeninu pomenovanú v nadpise, ktorá má teplotu topenia 139 až 140 ’C.

Analýza pre ^c14^h13^N02S :

nájdené: 64,65 % C, 5,0 % H, 5,3 % N, vypočítané : 64,85 % C, 5,1 % H, 5,4 % N.

Podlá všeobecného spôsobu z príkladu 47 a za použitia vhodného ketónu sa vyrobia zlúčenina z príkladu 48 až 50.

Príklad 48

Spôsob výroby l-(5-metyl-2-furyl)-l-(4-metyl-5-tiazolyl)etanolu

Zlúčenina má teplotu topenia 120 až 123 “C.

^³C NMR spektrum (CDC1₃) 13,4, 15,8, 28,5, 70,3, 106,2,

107,5, 138,3, 147,9, 149,3, 152,3 a 155,0 ppm.

Príklad 49

Spôsob výroby 1-(l-metyl-3-pyrolyl)-1-(4-metyl-5-tiazolyl)etanolu

Zlúčenina má teplotu topenia 116 až 117 ’C.

! | ¹³C NMR spektrum (CDC1₃) 16,2, 30,2, 36,4, 70,9, 106,5i,

119,2, 122,2, 130,4, 141,4, 147,0 a 148,5 ppm.

Príklad 50

Spôsob výroby 2-(4-metyl-5-tiazolyl)-2-(2-tienyl)tetrahydrofuránu

Použije sa 4-chlór-l-(2-tienyl)-l-butanón.

¹H NMR spektrum (CDC1₃) 2,0 - 2,16 (2H, m), 2,33 (3H, s),

2,5 - 2,62 a 2,68 - 2,8 (každý 1H, m), 4,06 (2H, m), 6,9 (2H,

m), 7,24 (1H, m) a 8,57 (1H, s) ppm.

Podía všeobecného spôsobu z príkladu 27 a za použitia vhodného alkoholu sa vyrobí zlúčenina z príkladov 51 až 53.

Príklad 51.

Spôsob výroby l-(2,4-dimetyl-5-oxazolyl)-l-(3-furyl)etyletyléteru

13, ’C NMR spektrum (CDC1₃) 12,4, 13,8/15,5, 25,4, 58,6,

72,9, 109,3, 129,5, 132,4, 139,5, 143,0, 146,9 a 158,9 ppm.

Príklad 52

Spôsob výroby l-(2-tiazolyl)-1-(2-tienyl)etyl-metyléteru ¹³C NMR spektrum (CDC1₃) 25,3, 51,3, 79,8, 119,5, 125,5,

125,7, 126,5, 142,3, 147,8 a 176,2 ppm.

Príklad 53

Spôsob výroby l-(4-metyl-5-tiazolyl)-1-(2-tienyl)etylmetyléteru

Zlúčenina má teplotu topenia 49 až 50 ’C.

Analýza pre C₁₁H₁₃NOS₂:

nájdené : 55,1 % C, 5,2 % H, 5,8 % N, vypočítané : 55,2 % C, 5,5 % H, 5,85 % N.

Zlúčeniny katalyzovanou : príkladov 54 až 57 sa vyrobia kyslo dehydratáciou zodpovedajúcich terciárnych alkoholov za použitia analogického spôsobu použitého v príkladoch 19 až 21.

Príklad 54

Spôsob výroby 1-(3,5-dimetyl-4-izoxazolyl)-l-(3-tienyl)eténu

Zlúčenina má teplotu topenia 35 až 36 'C.

Analýza pre Cj^H^jNOS :

nájdené : 64,5 % C, 5,4 % H, 6,7 % N, vypočítané : 64,4 % C, 5,4 % H, 6,8 % N.

Príklad 55

Spôsob výroby l-(2,4-dimetyl-5-tiazolyl)-l-(l-metyl-2-pyrolyl)eténu ¹³C NMR spektrum (CDC1₃) 15,5, 19,0, 34,7, 107,5> 110,2,

117,5, 12Š,9, 131,7, 132,0, 133,4, 148,8 a 163,3 ppm.

Príklad 56

Spôsob výroby l-(l-metyl-3-pyrolyl)-l-(4-metyl-5-tiazolyl)eténu ¹³C NMR spektrum (CDC1₃) 16,1, 36,2, 106,6, 112,7, 121,2,

122,7, 125,1, 131,9, 133,6, 149,8 a 149,9 ppm.

Príklad 57

Spôsob výroby hydrochloridu l-(2,4-dimetyl-5-oxazolyl)-1-(3-furyl)-2-metyl-l-propénu

Zlúčenina má teplotu topenia 125 až 126 ‘C.

¹³C NMR spektrum (CDC1₃) 9,2, 13,4, 22,6, 23,1, 111,0,

112,1, 122,0, 125,4, 141,3, 143,4, 145,0, 149,4 a 162,4 ppm.

Príklad 58

Spôsob výroby l-(2-furyl)-1-(1,3,5-trimetyl-4-pyrazolyl)etanolu

4-Bróm-l,3,5-trimetylpyrazol sa prevedie na zodpovedajúcu 4-lítiovú zlúčeninu, ktorá sa potom nechá reagovať in situ s 2-acetylfuránom. Vyrobená zlúčenina má teplotu topenia 102 až 105 ’C.

Analýza pre ^ci2^H16^N2°2 ^: nájdené : 65,1 % C, 7,4 % H, 12,5 % N, vypočítané : 65,4 % C, 7,3 % H, 12,7 % N.

Príklad 59

Spôsob výroby 1-(2,4-dimetyl-5-oxazolyl)-1-(3-furyl)-2,2,2-trifluóretanolu

250 mg tetrabutylamóniumfluoridu sa vnesie do miešaného roztoku 1,7 g 2,4-dimetyl-5-oxazolyl-3-furylketónu a 1,9 g 'V-., (trifluórmetyl)trimetylsilanu v 30 ml suchého tetrahydrofuránu za teploty - 10 °C. Zmes sa nechá ohriať na teplotu miestnosti a po ďaších 45 minútach sa pridá 30 ml 6-molárnej kyseliny chlorovodíkovej. Po 1 hodine sa zmes zalkalizuje pridaním nasýteného vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného a potom sa extrahuje dichlórmetánom. Takto získaná látka sa čistí velmi rýchlou chromatografiou a podrobí sa rekryštalizácii z dietyléteru. Vyrobená zlúčenina má teplotu topenia 129 až 130,5 ’C.

Analýza pre ^cn^Hio^F3^N03 :

nájdené : 50,45 % C, 3,7 % H, 5,3 % N, vypočítané : 50,6 % C, 3,9 % H, 5,4 % N.

Príklad 60

Spôsob výroby 1-(2,4-dimetyl-5-tiazolyl)-1-(l-metyl-2-pyrolyl)etanolu ml 2,5-molárneho roztoku n-butyllítia v hexánoch, ktorý je v suchom dietylétere sa ochladí na teplotu - 70 ’C pod atmosférou suchého dusíka a pridá sa 5,8 g TMEDA. Po 5 minútach sa prikvapká 5,4 g 1-metylpyrolu v dietylétere. Po ďalších 15 minútach sa prikvapká 4,5 ml 5-acetyl-2,4-dimetyltiazolu. Po ešte ďalších 30 minútach sa zmes nechá ohriať na teplotu miestnosti a potom sa spracuje obvyklým spôsobom. Vyrobená zlúčenina má teplotu topenia 194 až 197 °C (rozklad).

¹³C NMR spektrum (CDC1₃) 14,4, 18,8, 31,6, 35,5, 70,7,

106,1, 108,0, 124,7, 135,0, 137,5, 145,7 a 162,5 ppm.

Príklad 61

Spôsob výroby l-/5-(2-hydroxyetyl)-4-metyl-2-tiazolyl/-l-(3-tienyl)etanolu

2,5-molárny roztok 75 mmol n-butyllítia v hexánoch sa pridá k miešanému roztoku 35 mmol 5-(2-hydroxyetyl)-4-metyltiazolu v 80 ml suchého tetrahydrofuránu za teploty -70 °C pod atmosférou suchého dusíka. Po 30 minútach sa prikvapká 38 mmol 3-acetyltiofénu v 10 ml suchého tetrahydrofuránu. Po 1 hodine sa zmes nechá ohriať na teplotu miestnosti a potom sa mieša cez noc. Obvyklým spracovaním, s nasledujúcou stĺpcovou chromatografiou, sa získa zlúčenina pomenovaná v nadpise, ktorá má teplotu topenia 127 až 129 ’C.

¹³C NMR spektrum (dg-DMSO) 15,7, 30,3, 30,8, 62,1, 74,5,

120,9, 126,4, 127,4, 129,0, 148,0, 149,6 a 175,4 ppm.

Príklad 62

Spôsob výroby l-/5-(2-acetoxyetyl)-4-metyl-2-tiazolyl/-l-(3-tienyl)etanolu

Látka z príkladu 61 sa spracuje za teploty miestnosti s acetylchloridom v dichlórmetáne za prítomnosti trietylamínu.

¹³C NMR spektrum (CDC1₃) 14,9, 20,9, 26,0, 30,7, 64,0,

74,4, 121,1, 126,0, 126,1, 127,5, 147,5, 148,6, 170,0 a 173,7 ppm.

Analýza pre ^C14^H17^NO3^S2 ^: nájdené : 54,1 % C, 5,6 % H, 4,45 % N, vypočítané : 54,0 % C, 5,5 % H, 4,5 % N.

Príklad 63

Spôsob výroby l-(4-bróm-3-furyl)-1-(2,4-dimetyl-5-oxazolyl)etanolu

Zlúčenina pomenovaná v nadpise sa vyrobí podía všeobecného spôsobu z príkladu la, ale za použitia 5-acetyl-2,4-dimetyloxazolu a 4-bróm-3-lítiumfuránU' (Liebigs Ann. Chem. 625-637 /1986/). Vyrobená zlúčenina má teplotu topenia 124 až 125 °C.

¹³C NMR spektrum (CDC1₃) 12,3, 13,7, 27,6, 68,5, 99,0,

129,9, 132,0, 140,4, 142,7, 146,9 a 159,0 ppm.

Príklad 64

Spôsob výroby 1-(5-metoxymetyl-4-metyl-2-tiazolyl)-1-(3-tienyl )etanolu

Zlúčenina pomenovaná v nadpise sa vyrobí podía všeobecného spôsobu z príkladu 36, ale za použitia 3-acetyltiofénu a 5-metoxymetyl-4-metyltiazolu. Vyrobená zlúčenina má teplotu topenia 71 až 73 ’C.

¹³C NMR spektrum (CDC1₃) 15,1, 30,7, 57,9, 65,9, 74,4,

121,í, 125,9, 126,0, 128,5, 147,3, 149,5 a 175,4 ppm.

Príklad 65 '

Spôsob výroby l-azido-l-(3-furyl)-l-(4-metyl-5-oxazolyl)etánu g l-(3-furyl)-1-(4-metyl-5-oxazolyl)etanolu sa suspenduje v 4 ml benzénu. K reakčnej zmesi sa pridá 822 μΐ trimetylsilylazidu a potom 770 μΐ bórtrifluorid-dietyleterátu.

Zmes sa mieša za teploty miestnosti cez noc, potom sa vyleje na vodu a extrakciou sa získa zlúčenina pomenovaná v nadpise.

¹³C NMR spektrum (CDC1₃) 12,4, 25,9, 59,9, 108,8, 127,4,

132.5, 139,6, 143,9, 146,1 a 149,0 ppm.

Príklad 66 « Spôsob výroby l-(3-furyl)-l-(4-metyl-5-oxazolyl)etylamínu • Látka z príkladu 65 v etanole sa hydrogenizuje v prítomnosti 10 % paládia na aktívnom uhlí, aby sa získala zlúčenina pomenovaná v nadpise, ktorá má teplotu topenia 82,5 až 83,5 °C.

¹³C NMR spektrum (CDC1₃) 12,7, 29,9, 50,5, 109,0, 129,5,

132,4, 138,4, 143,3, 148,0 a 150,6 ppm.

Príklad 67

Spôsob výroby l-azido-l-(2-tiazolyl)-1-(3-tienyl)etánu

Zlúčenina pomenovaná v nadpise sa získa podlá všeobecného spôsobu príkladu 65, pokiai sa vychádza z l-(2-tiazolyl)-1-(3-tienyl)etanolu.

¹³C NMR spektrum (CDCl₃) 26,8, 66,2, 119,8, 122,4, 126,0,

126.6, 143,0, 143,2 a 173,4 ppm.

Príklad 68

Spôsob výroby l-(2-tiazolyl)-1-(3-tienyl)etylamínu

Redukcia zlúčeniny z príkladu 67 ako v príklade 66 poskytne zlúčeninu pomenovanú v nadpise.

¹³C NMR spektrum (CDCl₃) 31,6, 57,4, 118,8, 120,3, 125,8, 126,0, 142,4, 148,4 a 179,7 ppm.

Príklad 69

Spôsob výroby l-(2,4-dimetyl-5-oxazolyl)-l-(3-furyl)-2,2,2-trifluóretylamínu

160 mg 1-(2,4-dimetyl-5-oxazolyl)-1-(3-furyl)-2,2,2-trifluóretanolu sa suspenduje v 2 ml benzénu za teploty miestnosti. K reakčnej zmesi sa pridá 156 μΐ difenylfosforylazidu a potom 112 μΐ 1,8-ďiazabicyklo[5,4,0]undec-7-énu. Zmes sa mieša počas 20 hodín a potom sa zriedi etylacetátom a vodou. Spracovaním obvyklým spôsobom sa potom získa l-azido-l-(2,4-dimetyl-5-oxazolyl)-1-(3-furyl)-2, 2,2-trifluóretán. Redukcia tohto azidu, za použitia spôsobu z príkladu 66, potom poskytuje zlúčeninu pomenovanú v nadpise.

¹³C NMR spektrum (CDC1₃) 12,4, 13,8, 58,0 (q, J = 30 Hz),

109,9, 122,8, 125,7 (q, J = 286 Hz), 135,0, 141,0, 141,3, 143,4 a 159,8 ppm.

Príklad 70

Spôsob výroby N-[1-/1-(3-furyl)-1-(4-metyl-5-oxazolyl)etyl/]acetamidu

Zlúčenina z príkladu 66 sa spracuje s acetylchloridom za prítomnosti trietylamínu. Získa sa tak zlúčenina pomenovaná v nadpise.

i ¹³C NMR spektrum (CDC1₃) 12,6, 23,8, 25,6, 52,5, 108,9,

129,4, 130,8, 139,5, 143,6, 147,1, 148,0 a 168,9 ppm.

Farmaceutické príklady

Ďalej zaradené príklady ilustrujú vhodné farmaceutické prostriedky, ktoré sú určené na použitie pri spôsobe podía tohto vynálezu.

Prostriedok 1 - tablety

Zlúčenina z príkladu 5 Laktóza

Mikrokryštalická celulóza Polyvinylpirolidón Stearát horečnatý g 94 g 86 g

Zlúčenina z príkladu 5, laktóza, celulóza a polyvinylpyrolidón sa preosejú a zmiešajú. Stearát horečnatý sa preoseje a zamieša do vyššie uvedenej zmesi. Zlisovaním za použitia vhodného razníka sa potom získa 1000 tabliet, z ktorých každá obsahuje 10 mg účinnej zložky. Pokial je to žiadúce, získané tablety sa môžu potom potiahnuť filmom.

Prostriedok 2 - tablety

Zlúčenina z príkladu 46 50 g

Laktóza .. 80 g

Mikrokryštalická celulóza 20 g

Zemiakový škrob 40 g

Polyvinylpyrolidón 8 g

Stearát horečnatý 2 g

Zlúčenina z príkladu 46, laktóza, celulóza a čast škrobu sa zmiešajú a granulujú s 10 % škrobovou pastou. Výsledná zmes sa usuší a zmieša so zostávajúcim škrobom, polyvinylpyrolidónom a preosiatym stearátom¹ horečnatým. Výsledná zmes sa potom zlisuje a získa sa 1000 tabliet, z ktorých každá obsahuje 50 mg účinnej látky.

Prostriedok 3 - kapsule

Zlúčenina z príkladu 31 100 g

Preželatinizovaný škrob 98 g

Stearát horečnatý 2 g

Zlúčenina z príkladu 31 a škrob sa preosejú, spolu zmiešajú a potom sa zvýši kĺzavost vzniknutej zmesi pridaním preosiateho stearátu horečnatého. Zmes sa použije na naplnenie 1000 tvrdých želatínových kapsulí s vhodnou veľkosťou. Každá kapsula obsahuje 100 mg účinnej látky.

Prostriedok 4 - injekčný prostriedok

Zlúčenina z príkladu 66 0,5 až 10 g

Polyetoxylovaný ricínový olej 15 g

Voda pre injekciu do 100 g

Na úpravu tonicity roztoku sa môže pridať chlorid sodný. Hodnota pH sa môže upraviť, aby sa dosiahla maximálna stabilita a/alebo sa ulahčilo získanie roztoku zlúčeniny podía tohto vynálezu, za použitia zriedenej kyseliny alebo alkálie alebo pridaním vhodných pufrovacích solí. V prostriedku môžu byť taktiež obsiahnuté antioxidačné prostriedky a kovové chelatizačné soli.

Roztok sa pripraví, čistí a plní do fíaštičiek s vhodnou veíkostou, ktoré sa vzduchotesne uzavrú. Prostriedok sa potom sterilizuje zahrievaním v autokláve. Podía iného uskutočnenia sa roztok môže sterilizovať filtráciou a plniť do sterilných fľaštičiek za aseptických podmienok. Roztok sa môže plniť pod dusíkovou ochrannou atmosférou.

!

Prostriedok 5 - injekčný prostriedok

Zlúčenina z príkladu 5

Polyetoxylovaný ricínový olej Propylénglykol

Polyoxyetylén-polyoxypropylénový blokový kopolymér (Pluronic F68) Voda pre injekcie

0,5 až 10 g 15 g 20 g g do 100 g

Zlúčenina polyetoxylovaného podía vynálezu ricínového oleja, sa pridá k zmesi propylénglykolu a Pluronic

F68. Roztok sa opatrne zahrieva, až sa získa číry roztok. Tento roztok sa sterilizuje zahrievaním v autokláve alebo podlá iného ukutoônenia, procesom filtrácie. Získa sa tak koncentrovaný sterilný roztok, ktorý je vhodný na riedenie sterilnou vodou, za účelom prípravy prostriedku vhodného na parenterálne podanie.

Prostriedok 6 - injekčný prostriedok

Zlúčenina z príkladu 59 0,5 až 10 g

Hydroxypropyl-3-cyklodextrín · 10 g

Voda pre injekcie do 100 g

Voda pre injekcie sa pridá k zmesi vynálezu a hydroxypropyl-p-cyklodextrínu. pokial sa nezíska číry roztok. Tento ftaštičiek, ktoré sa potom vzduchotesne zahrievaním v autokláve alebo podlá procesom filtrácie.

zlúčeniny podlá tohto Zmes sa opatrne mieša roztok sa plní do uzavrú a sterilizujú iného uskutočnenia,

Claims (12)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Zlúčenina všeobecného vzorca II (II) v ktorom znamená atóm kyslíka alebo atóm síry,

   Z znamená atóm kyslíka, síry alebo selénu alebo skupinu vzorca NR² alebo C=N,

   R¹ znamená aspoň jednu skupinu zvolenú z atómu vodíka, nižšej alkylovej skupiny, nižšej acylovej skupiny, atómu halogénu, nižšej alkoxyskupiny alebo trifluórmetylovej skupiny, alebo

   R¹ a kruh vzorca predstavujú spolu benzofuránový alebo benzotiofénový kruhový systém,

   9 > > >

   R znamena atóm vodíka, nižšiu alkylovú skupinu, (nižšiu alkoxy)(nižšiu alkylovú) skupinu, hydroxy-(nižšiu alkylovú) skupinu, (nižšiu acyloxy)(nižšiu alkylovú skupinu, aryl-(nižšiu alkylovú) skupinu alebo trifluórmetylovú skupinu, a pokial je prítomná viac ako jedna skupina R², tak tieto substituenty môžu byť zvolené nezávisle, a

   A znamená skupinu vzorca

   WR³ alebo

   R' kde W predstavuje atóm kyslíka, atóm síry, skupinu vzorca NH alebo N-(nižšiu alkylovú) skupinu,

   R znamena atóm vodíka, nižšiu alkylovú skupinu alebo nižšiu acylovú skupinu, ¹

   R⁴ znamená znižšiu alkylovú skupinu, aryl-(nižšiu alkylovú) skupinu, cyklopropylovú skupinu alebo nižšiu perfluóralkylovú skupinu, alebo a R' tvoria spolu kruh vzorca kde n znamená číslo 2, 3 alebo 4, c Zľ

   R a R znamenajú nezávisle ,na sebe atóm vodíka, nižšiu alkylovú skupinu alebo aryl-(nižšiu alkylovú) skupinu jej geometrické a optické izoméry a jej racemáty, pokial takéto izoméry existujú, rovnako ako ich farmaceutický prijatelné adičné soli s kyselinami a ich solvátmi, a s podmienkou, že sú vylúčené tieto dve ďalej uvedené zlúčeniny :

   - 65 l-(4-pyridyl)-l-(2-tiazolyl)etanol a 1-(2-pyridyl)-1-(2-tiazolyl)etanol.
2. 2. Zlúčenina podlá nároku 1, všeobecného vzorca III v ktorom

   X a Z znamenajú nezávisle na sebe atóm kyslíka alebo atóm síry,

   W znamená atóm kyslíka alebo skupinu vzorca NH a *i n -3 /

   R , R , R a R majú význam vymedzený v nároku 1.
3. 3. Zlúčenina podlá nároku 1, všeobecného vzorca IV (IV) v ktorom

   X a Z znamenajú nezávisle na sebe atóm kyslíka alebo atóm síry a η n c z“

   R , R , R³ a R majú význam vymedzený v nároku 1.
4. 4. Zlúčenina podlá nároku 1, ktorou je

   1-(3-furyl)-1-(4-metyl-5-oxazolyl)etanol, l-(4-metyl-5-oxazolyl)-l-(3-tienyl)etanol,

   1-(3-furyl)-1-(4-metyl-5-tiazolyl)etanol,

   1-(2,4-dimetyl-5-oxazolyl)-1-(3-furyl)etanol,

   1—(2,4-dimetyl-5-tiazolyl)-1-(3-furyl)etanol,

   1-(4-metyl-5-tiazolyl)-1-(3-tienyl)etanol,

   1-(2-etyl-4-metyl-5-oxazolyl)-1-(3-tienyl)etanol,

   1-(2,5-dimetyl-4-oxazolyl)-1-(3-furylJetanol,

   1-(4-mety1-5-tiazolyl)-1-(2-tienyl)etanol, l-(5-tiazolyl)-1-(3-tienyl)etanol,

   1-(3-furyl)-1-(4-metyl-5-oxazolyl)etén,

   1-(3-furyl)-1-(4-metyl-5-oxazolyl)-1-propén, l-(2,4-dimetyl-5-oxazolyl)-l-(3-furyl)etén,

   1-(2-furyl)-1-(4-metyl-5-oxazolyl)etanol,

   1-(2-tiazolyl)-1-(2-tíenyl)etanol,

   1-(2-tiazolyl)-1-(3-tienyl)etanol,

   1-(3-furyl)-1-(4-metyl-2-oxazolyl)-2,2,2-trifluóretanol,

   1-(4-metyl-2-oxazolyl)-1-(3-tienyl)etanol,

   1-(2,4-dimetyl-5-oxazolyl)-1-(3-furyl)-2,2,2-trifluóretanol l-(3-furyl)-1-(4-metyl-5-oxazolyl)etylamín a l-(2-tiazolyl)-l-(3-tienyl)etylamín alebo ich farmaceutický prijatelné adičné soli s kyselinami alebo ich solvátmi.
5. 5. Spôsob výroby zlúčeniny podlá nároku 1, vyznačujúci sa tým, že

   I) v prípade, že A predstavuje skupinu vzorca

   OR'

   a) nechá sa reagovať zlúčenina všeobecného vzorca V (v)

   N^(^R b

   XA^R s organokovovým derivátom .všeobecného vzorca VI

   I alebo

   b) nechá sa reagovať zlúčenina všeobecného vzorca VII (VII) s organokovovým derivátom všeobecného vzorca VIII (VIII) alebo

   c) nechá sa reagovať zlúčenina všeobecného vzorca IX (IX) s organokovovým derivátom všeobecného vzorca

   R⁴M a reakcia sa ukončí uvedením reakčnej zmesi do styku so zdrojom protónov (R³ znamená atóm vodíka), alkylačným činidlom (R³ znamená nižšiu alkylovú skupinu) alebo acylačným činidlom (R³ znamená nižšiu acylovú skupinu), alebo

   d) nechá sa reagovať zlúčenina všeobecného vzorca 9 so silylovým derivátom všeobecného vzorca

   R⁴SiMe₃,

   II) v prípade, že R³ znamená nižšiu alkylovú skupinu alebo nižšiu acylovú skupinu, najskôr sa môže získať zlúčenina, kde A znamená skupinu vzorca

   3 z z a R predstavuje atóm vodíka, ako je opísané vyššie, a potom konvertovať na zlúčeninu, kde R³ znamená nižšiu alkylovú skupinu alebo nižšiu acylovú skupinu,

   III) v prípade, že A znamená skupinu vzorca

   a) eliminuje sa HWR³ zo ' zlúčeniny všeobecného vzorca 2, v ktorom A znamená skupinu vzorca alebo

   b) použije sa zlúčenina všeobecného vzorca 9, ako základná látka pre normálnu reakciu, ktorá vedie ku vzniku alkénu, alebo

   IV) v prípade, že A znamená skupinu vzorca

   a) použije sa zlúčenina všeobecného vzorca 2, v ktorom A znamená skupinu vzorca

   OR³

   R⁴

   R⁵ alebo C = C \ _r6 ako základná látka pre Ritterovú reakciu, alebo

   b) použije sa zlúčenina všeobecného vzorca 2, v ktorom A znamená skupinu vzorca

   OH ako základná látka pre reakciu Mitsunobu-ovho typu, alebo

   c) nechá sa reagovať zlúčenina všeobecného vzorca 2, v ktorom A znamená skupinu vzorca

   OR³

   C

   R⁴ s trimetylsilylazidom a Lewisovou kyselinou a potom sa výsledný azid redukuje.
6. 6. Zlúčenina všeobecného vzorca Va alebo zlúčenina všeobecného vzorca IXa v ktorom

   X znamená atóm kyslíka alebo síry,

   R znamená atóm vodíka, nižšiu alkylovú skupinu alebo trifluórmetylovú skupinu,

   R⁴ znamená alkylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka alebo, perfluóralkylovú skupinu a

   R¹, R² a Z majú význam uvedený vyššie, s podmienkou, že keď X znamená atóm kyslíka, acylová skupina nie je pripojená k atómu uhlíka v polohe 4 a že sú vylúčené ďalej uvedené štyri zlúčeniny:

   etyl-4-tiazolylketón, terc.-butyl-5-tiazolylketón, terc.-butyl-5-oxyzolylketón a terc. -butyl-4-terc.-butyl-2-metyl-5-oxazolylketón.
7. 7. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje zlúčeninu všeobecného vzorca II

   R (II) v ktorom

   X

   Z

   R^] znamená atóm kyslíka alebo síry, znamená atóm kyslíka, síry alebo selénu alebo skupinu vzorca NR² alebo C=N, znamená aspoň jednu skupinu zvolenú z atómu vodíka, nižšej alkylovej skupiny, nižšej acylovej skupiny, atómu halogénu, nižšej alkoxyskupiny alebo trifluórmetylovej skupiny, alebo

   R¹ a kruh vzorca predstavujú spolu benzofuránový alebo benzotiofénový kruhový systém,

   R² znamená atóm vodíka, nižšiu alkylovú skupinu, (nižšiu alkoxy)(nižšiu alkylovú) skupinu, hydroxy72

   -(nižšiu alkylovú) skupinu, (nižšiu acyloxy)(nižšiu alkylovú) skupinu, aryl-(nižšiu alkylovú) skupinu alebo trifluórmetylovú skupinu, a pokiaľ je prítomná viac ako jedna skupina R², tak tieto substituenty môžu byt zvolené nezávisle, a

   A znamená skupinu vzorca

   WRR⁴ .R' alebo kde W predstavuje atóm kyslíka, atóm síry, skupinu vzorca NH alebo N-(nižšiu alkylovú) skupinu,

   R³ znamená atóm vodíka, nižšiu alkylovú skupinu alebo nižšiu acylovú skupinu,

   R⁴ znamená znižšiu alkylovú skupinu, aryl-(nižšiu alkylovú) skupinu, cyklopropylovú skupinu alebo nižšiu perfluóralkylovú skupinu, alebo

   R³ a R⁴ tvoria spolu kruh vzorca x- kde n znamená číslo 2, 3 alebo 4,

   R⁵ a R⁶ znamenajú nezávisle na sebe atóm vodíka, nižšiu alkylovú skupinu alebo aryl-(nižšiu alkylovú) skupinu, jej geometrické a optické izoméry a jej racemáty, pokiaľ takéto izoméry existujú, rovnako ako jej farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinami a jej solvátmi, ako účinnú zložku, a farmaceutický prijateľnú nosnú látku.

   (II)
8. 8. Zlúčenina všeobecného vzorca II v ktorom znamená atóm kyslíka alebo síry.

   znamená atóm kyslíka, síry alebo selénu alebo skupinu vzorca NR² alebo C=N, ¹

   R¹ znamená aspoň jednu skupinu zvolenú z atómu vodíka, nižšej alkylovej skupiny, nižšej acylovej skupiny, atómu halogénu, nižšej alkoxyskupiny alebo trifluórmetylovej skupiny, alebo

   R¹ a kruh vzorca predstavujú spolu benzofuránový alebo benzotiofénový kruhový systém, ;

   ; J

   R* znamena atóm vodíka, nižšiu alkylovú skupinu, (nižšiu alkoxy)(nižšiu alkylovú) skupinu, hydroxy-(nižšiu alkylovú) skupinu, (nižšiu acyloxy)(nižšiu alkylovú skupinu, aryl-(nižšiu alkylovú) skupinu alebo trifluórmetylovú skupinu, a pokiaí je prítomná viac ako jedna skupina R², tak tieto substituenty môžu byť zvolené nezávisle, a znamená skupinu vzorca

   R⁴ alebo

   R⁵ kde W predstavuje atóm kyslíka, atóm síry, skupinu vzorca NH alebo N-(nižšiu alkylovú) skupinu,

   R³ znamená atóm vodíka, nižšiu alkylovú skupinu alebo nižšiu acylovú skupinu, !

   R⁴ znamená znižšiu alkylovú skupinu, aryl-(nižšiu alkylovú) skupinu, cyklopropylovú skupinu alebo nižšiu perfluóralkylovú skupinu, alebo

   R³ a R⁴ tvoria spolu kruh vzorca kde n znamená číslo 2, 3 alebo 4,

   R^ a r6 znamenajú nezávisle na sebe atóm vodíka, nižšiu alkylovú skupinu alebo aryl-(nižšiu alkylovú) skupinu jej geometrické a optické izoméry a jej racemáty, pokial takéto izoméry existujú, rovnako ako jej farmaceutický prijatelné adičné soli s kyselinami a jej solvátmi, pre použitie v terapii.
9. 9. Zlúčenina podlá nároku 8, na použitie ako prípravok na ošetrovanie akútnych a chronických neuropsychiatrických porúch charakterizovaných progresívnymi procesmi, ktoré skôr alebo neskôr vedú k odumretiu neuronálnych buniek a k dysfunkcii.
10. 10.

    10.
11. 11.

    11.

    Zlúčenina podía nároku 9, na ošetrovanie mŕtvicového záchvatu, cerebrálnej ischémie, dysfunkcie vyplývajúcej z mozgového a/alebo miechového traumatu, hypoxie a anoxie demencie spôsobenej väčším počtom infarktov, demencie ako dôsledku AIDS, neurodegeneratívnych porúch, mozgovej dysfunkcie v spojení s chirurgickým zákrokom a dysfunkcie centrálneho nervového systému, ako výsledku vystavenia neurotoxínom alebo žiareniu. I

    Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca II (II) v ktorom znamená atóm kyslíka alebo atóm síry, znamená atóm kyslíka, síry alebo selénu alebo skupinu vzorca NR² alebo C=N, znamená aspoň jednu skupinu zvolenú z atómu vodíka, nižšej alkylovej skupiny, nižšej acylovej skupiny, atómu halogénu, nižšej alkoxyskupiny alebo trifluórmetylovej skupiny, alebo

    R¹ a kruh vzorca predstavujú spolu benzofuránový alebo benzotiofénový kruhový systém.

    - 76 R² znamená atóm vodíka, nižšiu alkylovú skupinu, (nižšiu alkoxy)(nižšiu alkylovú) skupinu, hydroxy-(nižšiu alkylovú) skupinu, (nižšiu acyloxy)(nižšiu alkylovú skupinu, aryl-(nižšiu alkylovú) skupinu alebo trifluórmetylovú skupinu, a pokial je prítomná p

    viac ako jedna skupina R , tak tieto substituenty môžu byt zvolené nezávisle, a

    A znamená skupinu vzorca kde W predstavuje atóm kyslíka, atóm síry, skupinu vzorca NH alebo N-(nižšiu alkylovú) skupinu,

    Ί - R znamena atóm vodíka, nižšiu alkylovú skupinu alebo nižšiu acylovú skupinu,

    R⁴ znamená znižšiu alkylovú skupinu, aryl-(nižšiu alkylovú) skupinu, cyklopropylovú skupinu alebo nižšiu perfluóralkylovú skupinu, alebo

    R³ a R⁴ tvoria spolu kruh vzorca kde n znamená číslo 2, 3 alebo 4,

    R⁵ a R⁶ znamenajú nezávisle na sebe atóm vodíka, nižšiu alkylovú skupinu alebo aryl-(nižšiu alkylovú) skupinu, ich geometrických a optických izomérov a ich racemátov, pokial také izoméry existujú, rovnako ako ich farmaceutický prijateľných adičných soli s kyselinami a ich solvátmi, pre výrobu liečiva na ošetrovanie akútnych a chronických neuropsychiatrických porúch charakterizovaných progresívnymi procesmi, ktoré skôr alebo neskôr vedú k odumretiu neuronálnych buniek a k dysfunkcii.
12. 12. Použitie podlá nároku 11, na výrobu liečiva pre ošetrovanie mŕtvicoyého záchvatu, cerebrálnej ischémie, dysfunkcii vyplývajúcich z mozgového a/alebo miechového traumatu, hypoxie a anoxie, demencie spôsobenej väčším počtom infarktov, demencie ako dôsledku AIDS·, neurodegeneratívnych porúch,

    5 <

    mozgovej dysfunkcie v spojení s chirurgickým zákrokom a dysfunkcie centrálneho nervového systému, ako výsledku vystavenia neurotoxínom alebo žiareniu.

    Y i ./Spôsob ošetrovania akútnych a chronických neuropsychiatrických porúch charakterizovaných progresívnymi procesmi, ktoré skôr alebo neskôr vedú k odumretiu neuronálnych buniek a k dysfunkcii, vyznačujúci sa tým, že sa pacientovi ktorý potrebuje takéto ošetrenie podáva dostatočné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca II (II) v ktorom znamená atóm kyslíka alebo síry, znamená skupinu atóm kyslíka, síry vzorca NR² alebo C=N, alebo selénu alebo znamená aspoň jednu skupinu zvolenú z atómu vodíka, nižšej alkylovej skupiny, nižšej acylovej skupiny, atómu halogénu, nižšej alkoxyskupiny alebo trifluórmetylovej skupiny, alebo

    R¹ a kruh vzorca predstavujú spolu benzofuránový alebo benzotiofénový kruhový systém,

    R^z znamená atóm vodíka, nižšiu alkylovú skupinu, (nižšiu alkoxy)(nižšiu alkylovú) skupinu, hydroxy-(nižšiu alkylovú) skupinu,;(nižšiu acyloxy)(nižšiu alkylovú skupinu, aryl-(nižšiu alkylovú) skupinu alebo trifluórmetylovú skupinu, a pokial je prítomná , o viac ako jedna skupina R , tak tieto substituenty môžu byt zvolené nezávisle, a

    A znamená skupinu vzorca kde W predstavuje atóm kyslíka, atóm síry, skupinu vzorca NH alebo N-(nižšiu alkylovú) skupinu, i 3 , .R znamena atóm vodíka, nižšiu alkylovú skupinu alebo nižšiu acylovú skupinu,

    R⁴ znamená znižšiu alkylovú skupinu, aryl-(nižšiu alkylovú) skupinu, cyklopropylovú skupinu alebo nižšiu perfluóralkylovú skupinu, alebo

    R³ a R⁴ tvoria spolu kruh vzorca <^c»2>n kde n znamená číslo 2, 3 alebo 4,

    R⁵ a R⁶ znamenajú nezávisle na sebe atóm vodíka, nižšiu alkylovú skupinu alebo aryl-(nižšiu alkylovú) skupinu, ich geometrických a optických izomérov a ich racemátov, pokiaľ takéto izoméry existujú, rovnako ako ich farmaceutický prijateľných adičných solí s kyselinami a ich solvátmi.