SK15972000A3 - Derivát kondenzovaného tienopyrimidínu s pde v inhibičným pôsobením, spôsob jeho prípravy a farmaceutický prostriedok, ktorý ho obsahuje - Google Patents
Derivát kondenzovaného tienopyrimidínu s pde v inhibičným pôsobením, spôsob jeho prípravy a farmaceutický prostriedok, ktorý ho obsahuje Download PDFInfo
- Publication number
- SK15972000A3 SK15972000A3 SK1597-2000A SK15972000A SK15972000A3 SK 15972000 A3 SK15972000 A3 SK 15972000A3 SK 15972000 A SK15972000 A SK 15972000A SK 15972000 A3 SK15972000 A3 SK 15972000A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- pyrimidin
- acid
- formula
- group
- benzothieno
- Prior art date
Links
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 title abstract description 4
- 102000011016 Type 5 Cyclic Nucleotide Phosphodiesterases Human genes 0.000 title abstract description 3
- 108010037581 Type 5 Cyclic Nucleotide Phosphodiesterases Proteins 0.000 title abstract description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 30
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 claims abstract description 4
- -1 COOA Chemical group 0.000 claims description 56
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 56
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 15
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims description 12
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 10
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 9
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 9
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 8
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 8
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 7
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- RBNBDIMXFJYDLQ-UHFFFAOYSA-N thieno[3,2-d]pyrimidine Chemical class C1=NC=C2SC=CC2=N1 RBNBDIMXFJYDLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 6
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 5
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 5
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- YKNCNWFUQFZYCW-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[(3-chloro-4-methoxyphenyl)methylamino]-[1]benzothiolo[2,3-d]pyrimidin-2-yl]propanoic acid Chemical compound C1=C(Cl)C(OC)=CC=C1CNC1=NC(CCC(O)=O)=NC2=C1C1=CC=CC=C1S2 YKNCNWFUQFZYCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 4
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 4
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 claims description 3
- KBWPAGXDPUXKIT-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[4-[(3-chloro-4-methoxyphenyl)methylamino]-[1]benzothiolo[2,3-d]pyrimidin-2-yl]cyclohexylidene]acetic acid Chemical compound C1=C(Cl)C(OC)=CC=C1CNC1=NC(C2CCC(CC2)=CC(O)=O)=NC2=C1C1=CC=CC=C1S2 KBWPAGXDPUXKIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- AFUYBPXWBNFSNJ-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(1,3-benzodioxol-5-ylmethylamino)-[1]benzothiolo[2,3-d]pyrimidin-2-yl]benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1C1=NC(NCC=2C=C3OCOC3=CC=2)=C2C3=CC=CC=C3SC2=N1 AFUYBPXWBNFSNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CYJGZDCCKXCNOF-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(1,3-benzodioxol-5-ylmethylamino)-[1]benzothiolo[2,3-d]pyrimidin-2-yl]cyclohexane-1-carboxylic acid Chemical compound C1CC(C(=O)O)CCC1C1=NC(NCC=2C=C3OCOC3=CC=2)=C2C3=CC=CC=C3SC2=N1 CYJGZDCCKXCNOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QVHPHQZZUULWAS-UHFFFAOYSA-N 7-[4-(1,3-benzodioxol-5-ylmethylamino)-[1]benzothiolo[2,3-d]pyrimidin-2-yl]heptanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C3=C(NCC=4C=C5OCOC5=CC=4)N=C(CCCCCCC(=O)O)N=C3SC2=C1 QVHPHQZZUULWAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OGMKXSIWCDVZCH-UHFFFAOYSA-N 7-[4-[(3-chloro-4-methoxyphenyl)methylamino]-[1]benzothiolo[2,3-d]pyrimidin-2-yl]heptanoic acid Chemical compound C1=C(Cl)C(OC)=CC=C1CNC1=NC(CCCCCCC(O)=O)=NC2=C1C1=CC=CC=C1S2 OGMKXSIWCDVZCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 239000002590 phosphodiesterase V inhibitor Substances 0.000 claims description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 2
- XRNQSOGCDORRGQ-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[4-(1,3-benzodioxol-5-ylmethylamino)-[1]benzothiolo[2,3-d]pyrimidin-2-yl]phenyl]acetic acid Chemical compound C1=CC(CC(=O)O)=CC=C1C1=NC(NCC=2C=C3OCOC3=CC=2)=C2C3=CC=CC=C3SC2=N1 XRNQSOGCDORRGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- IUQLCYAQFPLIOX-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(1,3-benzodioxol-5-ylmethylamino)-[1]benzothiolo[2,3-d]pyrimidin-2-yl]butanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C3=C(NCC=4C=C5OCOC5=CC=4)N=C(CCCC(=O)O)N=C3SC2=C1 IUQLCYAQFPLIOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VXCPPJWBHMZOCM-UHFFFAOYSA-N 5-[4-[(3-chloro-4-methoxyphenyl)methylamino]-[1]benzothiolo[2,3-d]pyrimidin-2-yl]pentanoic acid Chemical compound C1=C(Cl)C(OC)=CC=C1CNC1=NC(CCCCC(O)=O)=NC2=C1C1=CC=CC=C1S2 VXCPPJWBHMZOCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 201000001881 impotence Diseases 0.000 abstract description 3
- 238000009109 curative therapy Methods 0.000 abstract 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 abstract 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 14
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 14
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000000246 pyrimidin-2-yl group Chemical group [H]C1=NC(*)=NC([H])=C1[H] 0.000 description 11
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000002585 base Substances 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 6
- ZILSBZLQGRBMOR-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzodioxol-5-ylmethanamine Chemical compound NCC1=CC=C2OCOC2=C1 ZILSBZLQGRBMOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 4
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Substances CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 3
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 3
- 238000006356 dehydrogenation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000012154 double-distilled water Substances 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OCNMSDZALRAYEX-UHFFFAOYSA-N (3-chloro-4-methoxyphenyl)methanamine Chemical compound COC1=CC=C(CN)C=C1Cl OCNMSDZALRAYEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxyethanol Chemical compound CCOCCO ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OUZHNEDZMRFBDF-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[(3-chloro-4-methoxyphenyl)methylamino]-[1]benzothiolo[2,3-d]pyrimidin-2-yl]propanamide Chemical compound C1=C(Cl)C(OC)=CC=C1CNC1=NC(CCC(N)=O)=NC2=C1C1=CC=CC=C1S2 OUZHNEDZMRFBDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- NZNMSOFKMUBTKW-UHFFFAOYSA-N cyclohexanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCCCC1 NZNMSOFKMUBTKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 238000010265 fast atom bombardment Methods 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 2
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 2
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004817 pentamethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 2
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 229960003424 phenylacetic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000003279 phenylacetic acid Substances 0.000 description 2
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTGOHKSTWXHQJK-UHFFFAOYSA-N pyrimidin-2-ol Chemical class OC1=NC=CC=N1 VTGOHKSTWXHQJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940083082 pyrimidine derivative acting on arteriolar smooth muscle Drugs 0.000 description 2
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000383 tetramethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940005605 valeric acid Drugs 0.000 description 2
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 2
- IXHNFOOSLAWRBQ-UHFFFAOYSA-N (3,4-dichlorophenyl)methanamine Chemical compound NCC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 IXHNFOOSLAWRBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UYKPNTVWIUIXFD-UHFFFAOYSA-N (3-chloro-4-ethoxyphenyl)methanamine Chemical compound CCOC1=CC=C(CN)C=C1Cl UYKPNTVWIUIXFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMVIKRQERQOQKJ-UHFFFAOYSA-N (3-chloro-4-propan-2-yloxyphenyl)methanamine Chemical compound CC(C)OC1=CC=C(CN)C=C1Cl IMVIKRQERQOQKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVHXSPWMWKMANQ-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydro-[1]benzothiolo[3,2-d]pyrimidine Chemical class S1C2=CC=CC=C2C2=C1CNCN2 VVHXSPWMWKMANQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OOSZCNKVJAVHJI-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-fluorophenyl)methyl]piperazine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1CN1CCNCC1 OOSZCNKVJAVHJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004818 1-methylbutylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 125000004837 1-methylpentylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 125000004825 2,2-dimethylpropylene group Chemical group [H]C([H])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- YTGUBBOPTYNVMH-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[(3-chloro-4-methoxyphenyl)methylamino]-[1]benzothiolo[2,3-d]pyrimidin-2-yl]acetic acid Chemical compound C1=C(Cl)C(OC)=CC=C1CNC1=NC(CC(O)=O)=NC2=C1C1=CC=CC=C1S2 YTGUBBOPTYNVMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CQBHNFXWMSGYEW-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[4-(1,3-benzodioxol-5-ylmethylamino)-[1]benzothiolo[2,3-d]pyrimidin-2-yl]cyclohexylidene]acetic acid Chemical compound C1CC(=CC(=O)O)CCC1C1=NC(NCC=2C=C3OCOC3=CC=2)=C2C3=CC=CC=C3SC2=N1 CQBHNFXWMSGYEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOQPMRPTKTUNMY-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[4-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-ylmethylamino)-[1]benzothiolo[2,3-d]pyrimidin-2-yl]cyclohexylidene]acetic acid Chemical compound C1CC(=CC(=O)O)CCC1C1=NC(NCC=2C=C3OCCOC3=CC=2)=C2C3=CC=CC=C3SC2=N1 UOQPMRPTKTUNMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TWXKESYWZDGTDD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[4-[(3,4-dichlorophenyl)methylamino]-[1]benzothiolo[2,3-d]pyrimidin-2-yl]phenyl]acetic acid Chemical compound C1=CC(CC(=O)O)=CC=C1C1=NC(NCC=2C=C(Cl)C(Cl)=CC=2)=C2C3=CC=CC=C3SC2=N1 TWXKESYWZDGTDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXKCJZNVVHIKDL-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[4-[(3-chloro-4-ethoxyphenyl)methylamino]-[1]benzothiolo[2,3-d]pyrimidin-2-yl]cyclohexylidene]acetic acid Chemical compound C1=C(Cl)C(OCC)=CC=C1CNC1=NC(C2CCC(CC2)=CC(O)=O)=NC2=C1C1=CC=CC=C1S2 UXKCJZNVVHIKDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTVIBKZEWYUDOZ-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[4-[(3-chloro-4-ethoxyphenyl)methylamino]-[1]benzothiolo[2,3-d]pyrimidin-2-yl]phenyl]acetic acid Chemical compound C1=C(Cl)C(OCC)=CC=C1CNC1=NC(C=2C=CC(CC(O)=O)=CC=2)=NC2=C1C1=CC=CC=C1S2 UTVIBKZEWYUDOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGQUYJOGQMGHAO-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[4-[(3-chloro-4-propan-2-yloxyphenyl)methylamino]-[1]benzothiolo[2,3-d]pyrimidin-2-yl]cyclohexylidene]acetic acid Chemical compound C1=C(Cl)C(OC(C)C)=CC=C1CNC1=NC(C2CCC(CC2)=CC(O)=O)=NC2=C1C1=CC=CC=C1S2 QGQUYJOGQMGHAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DVJRZGJKIUOIEP-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[4-[(3-chloro-4-propan-2-yloxyphenyl)methylamino]-[1]benzothiolo[2,3-d]pyrimidin-2-yl]phenyl]acetic acid Chemical compound C1=C(Cl)C(OC(C)C)=CC=C1CNC1=NC(C=2C=CC(CC(O)=O)=CC=2)=NC2=C1C1=CC=CC=C1S2 DVJRZGJKIUOIEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KFVFYVHYWICGOY-UHFFFAOYSA-N 2-amino-1-benzothiophene-3-carboxylic acid Chemical class C1=CC=C2C(C(O)=O)=C(N)SC2=C1 KFVFYVHYWICGOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004819 2-methylbutylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[*:1])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 125000004838 2-methylpentylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[*:1])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 125000004810 2-methylpropylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[*:2])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 1
- 125000005979 2-naphthyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 102000001707 3',5'-Cyclic-AMP Phosphodiesterases Human genes 0.000 description 1
- 108010054479 3',5'-Cyclic-AMP Phosphodiesterases Proteins 0.000 description 1
- HIIMKRKCCZSFLM-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-ylmethylamino)-[1]benzothiolo[2,3-d]pyrimidin-2-yl]propanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C3=C(NCC=4C=C5OCCOC5=CC=4)N=C(CCC(=O)O)N=C3SC2=C1 HIIMKRKCCZSFLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTFQHNYZCKZYHG-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(benzylamino)-[1]benzothiolo[2,3-d]pyrimidin-2-yl]propanoic acid Chemical compound S1C2=CC=CC=C2C=2C1=NC(CCC(=O)O)=NC=2NCC1=CC=CC=C1 XTFQHNYZCKZYHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPPGTOJPSRVZCX-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[(3,4-dichlorophenyl)methylamino]-[1]benzothiolo[2,3-d]pyrimidin-2-yl]propanoic acid Chemical compound S1C2=CC=CC=C2C=2C1=NC(CCC(=O)O)=NC=2NCC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 IPPGTOJPSRVZCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HHOFMMFUVWAMSM-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[(3-chloro-4-ethoxyphenyl)methylamino]-[1]benzothiolo[2,3-d]pyrimidin-2-yl]propanoic acid Chemical compound C1=C(Cl)C(OCC)=CC=C1CNC1=NC(CCC(O)=O)=NC2=C1C1=CC=CC=C1S2 HHOFMMFUVWAMSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRWXXNHVDBFQAZ-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[(3-chloro-4-methoxyphenyl)methylamino]-[1]benzothiolo[2,3-d]pyrimidin-2-yl]propanenitrile Chemical compound C1=C(Cl)C(OC)=CC=C1CNC1=NC(CCC#N)=NC2=C1C1=CC=CC=C1S2 ZRWXXNHVDBFQAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFRLBRWWJPSICS-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[(3-chloro-4-methoxyphenyl)methylamino]-[1]benzothiolo[2,3-d]pyrimidin-2-yl]propanoyl chloride Chemical compound C1=C(Cl)C(OC)=CC=C1CNC1=NC(CCC(Cl)=O)=NC2=C1C1=CC=CC=C1S2 AFRLBRWWJPSICS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCPGOTJSORORLI-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[(3-chloro-4-propan-2-yloxyphenyl)methylamino]-[1]benzothiolo[2,3-d]pyrimidin-2-yl]propanoic acid Chemical compound C1=C(Cl)C(OC(C)C)=CC=C1CNC1=NC(CCC(O)=O)=NC2=C1C1=CC=CC=C1S2 KCPGOTJSORORLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004820 3-methylbutylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[*:2])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 1
- 125000004839 3-methylpentylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])C([H])([H])[*:1])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- LEQZGORRZHBETM-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-ylmethylamino)-[1]benzothiolo[2,3-d]pyrimidin-2-yl]benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1C1=NC(NCC=2C=C3OCCOC3=CC=2)=C2C3=CC=CC=C3SC2=N1 LEQZGORRZHBETM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTQIXXIRRKVLNM-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-ylmethylamino)-[1]benzothiolo[2,3-d]pyrimidin-2-yl]butanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C3=C(NCC=4C=C5OCCOC5=CC=4)N=C(CCCC(=O)O)N=C3SC2=C1 HTQIXXIRRKVLNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YAZAFQWXTRYNDW-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-ylmethylamino)-[1]benzothiolo[2,3-d]pyrimidin-2-yl]cyclohexane-1-carboxylic acid Chemical compound C1CC(C(=O)O)CCC1C1=NC(NCC=2C=C3OCCOC3=CC=2)=C2C3=CC=CC=C3SC2=N1 YAZAFQWXTRYNDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLDWUWSITGQDEC-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(benzylamino)-[1]benzothiolo[2,3-d]pyrimidin-2-yl]butanoic acid Chemical compound S1C2=CC=CC=C2C=2C1=NC(CCCC(=O)O)=NC=2NCC1=CC=CC=C1 NLDWUWSITGQDEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUUFZNFPLFWEJN-UHFFFAOYSA-N 4-[4-[(3,4-dichlorophenyl)methylamino]-[1]benzothiolo[2,3-d]pyrimidin-2-yl]benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1C1=NC(NCC=2C=C(Cl)C(Cl)=CC=2)=C2C3=CC=CC=C3SC2=N1 IUUFZNFPLFWEJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RANGYSPJMVGALE-UHFFFAOYSA-N 4-[4-[(3,4-dichlorophenyl)methylamino]-[1]benzothiolo[2,3-d]pyrimidin-2-yl]butanoic acid Chemical compound S1C2=CC=CC=C2C=2C1=NC(CCCC(=O)O)=NC=2NCC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 RANGYSPJMVGALE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZNNBFOQTDMTBI-UHFFFAOYSA-N 4-[4-[(3,4-dichlorophenyl)methylamino]-[1]benzothiolo[2,3-d]pyrimidin-2-yl]cyclohexane-1-carboxylic acid Chemical compound C1CC(C(=O)O)CCC1C1=NC(NCC=2C=C(Cl)C(Cl)=CC=2)=C2C3=CC=CC=C3SC2=N1 RZNNBFOQTDMTBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HGKPSNGKRKXAKF-UHFFFAOYSA-N 4-[4-[(3-chloro-4-ethoxyphenyl)methylamino]-[1]benzothiolo[2,3-d]pyrimidin-2-yl]benzoic acid Chemical compound C1=C(Cl)C(OCC)=CC=C1CNC1=NC(C=2C=CC(=CC=2)C(O)=O)=NC2=C1C1=CC=CC=C1S2 HGKPSNGKRKXAKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SSDNEXWQUHAKQE-UHFFFAOYSA-N 4-[4-[(3-chloro-4-ethoxyphenyl)methylamino]-[1]benzothiolo[2,3-d]pyrimidin-2-yl]butanoic acid Chemical compound C1=C(Cl)C(OCC)=CC=C1CNC1=NC(CCCC(O)=O)=NC2=C1C1=CC=CC=C1S2 SSDNEXWQUHAKQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEVDBIJIAFICRK-UHFFFAOYSA-N 4-[4-[(3-chloro-4-ethoxyphenyl)methylamino]-[1]benzothiolo[2,3-d]pyrimidin-2-yl]cyclohexane-1-carboxylic acid Chemical compound C1=C(Cl)C(OCC)=CC=C1CNC1=NC(C2CCC(CC2)C(O)=O)=NC2=C1C1=CC=CC=C1S2 QEVDBIJIAFICRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMNJXHMGRBIOHS-UHFFFAOYSA-N 4-[4-[(3-chloro-4-methoxyphenyl)methylamino]-[1]benzothiolo[2,3-d]pyrimidin-2-yl]butanoic acid Chemical compound C1=C(Cl)C(OC)=CC=C1CNC1=NC(CCCC(O)=O)=NC2=C1C1=CC=CC=C1S2 SMNJXHMGRBIOHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZOLCZKAKGEZFY-UHFFFAOYSA-N 4-[4-[(3-chloro-4-propan-2-yloxyphenyl)methylamino]-[1]benzothiolo[2,3-d]pyrimidin-2-yl]benzoic acid Chemical compound C1=C(Cl)C(OC(C)C)=CC=C1CNC1=NC(C=2C=CC(=CC=2)C(O)=O)=NC2=C1C1=CC=CC=C1S2 AZOLCZKAKGEZFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GBJJWOYLOKJTDJ-UHFFFAOYSA-N 4-[4-[(3-chloro-4-propan-2-yloxyphenyl)methylamino]-[1]benzothiolo[2,3-d]pyrimidin-2-yl]butanoic acid Chemical compound C1=C(Cl)C(OC(C)C)=CC=C1CNC1=NC(CCCC(O)=O)=NC2=C1C1=CC=CC=C1S2 GBJJWOYLOKJTDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OPQLCQQXRSJLQG-UHFFFAOYSA-N 4-[4-[(3-chloro-4-propan-2-yloxyphenyl)methylamino]-[1]benzothiolo[2,3-d]pyrimidin-2-yl]cyclohexane-1-carboxylic acid Chemical compound C1=C(Cl)C(OC(C)C)=CC=C1CNC1=NC(C2CCC(CC2)C(O)=O)=NC2=C1C1=CC=CC=C1S2 OPQLCQQXRSJLQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004840 4-methylpentylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[*:2])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 1
- QFPJBMAZCUAJMM-UHFFFAOYSA-N 5-[4-(1,3-benzodioxol-5-ylmethylamino)-[1]benzothiolo[2,3-d]pyrimidin-2-yl]pentanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C3=C(NCC=4C=C5OCOC5=CC=4)N=C(CCCCC(=O)O)N=C3SC2=C1 QFPJBMAZCUAJMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHPLYCRBCTZPMX-UHFFFAOYSA-N 5-[4-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-ylmethylamino)-[1]benzothiolo[2,3-d]pyrimidin-2-yl]pentanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C3=C(NCC=4C=C5OCCOC5=CC=4)N=C(CCCCC(=O)O)N=C3SC2=C1 PHPLYCRBCTZPMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RUEFEMAHPQFWQD-UHFFFAOYSA-N 5-[4-(benzylamino)-[1]benzothiolo[2,3-d]pyrimidin-2-yl]pentanoic acid Chemical compound S1C2=CC=CC=C2C=2C1=NC(CCCCC(=O)O)=NC=2NCC1=CC=CC=C1 RUEFEMAHPQFWQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RJUVZMJNPOWWBM-UHFFFAOYSA-N 5-[4-[(3,4-dichlorophenyl)methylamino]-[1]benzothiolo[2,3-d]pyrimidin-2-yl]pentanoic acid Chemical compound S1C2=CC=CC=C2C=2C1=NC(CCCCC(=O)O)=NC=2NCC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 RJUVZMJNPOWWBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGQNUELKGWEPOT-UHFFFAOYSA-N 5-[4-[(3-chloro-4-ethoxyphenyl)methylamino]-[1]benzothiolo[2,3-d]pyrimidin-2-yl]pentanoic acid Chemical compound C1=C(Cl)C(OCC)=CC=C1CNC1=NC(CCCCC(O)=O)=NC2=C1C1=CC=CC=C1S2 VGQNUELKGWEPOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGJPKCNNEBZLJD-UHFFFAOYSA-N 5-[4-[(3-chloro-4-propan-2-yloxyphenyl)methylamino]-[1]benzothiolo[2,3-d]pyrimidin-2-yl]pentanoic acid Chemical compound C1=C(Cl)C(OC(C)C)=CC=C1CNC1=NC(CCCCC(O)=O)=NC2=C1C1=CC=CC=C1S2 QGJPKCNNEBZLJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QRGZXUFYTPJXBN-UHFFFAOYSA-N 7-[4-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-ylmethylamino)-[1]benzothiolo[2,3-d]pyrimidin-2-yl]heptanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C3=C(NCC=4C=C5OCCOC5=CC=4)N=C(CCCCCCC(=O)O)N=C3SC2=C1 QRGZXUFYTPJXBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QYSMJSSQDSTPSB-UHFFFAOYSA-N 7-[4-[(3,4-dichlorophenyl)methylamino]-[1]benzothiolo[2,3-d]pyrimidin-2-yl]heptanoic acid Chemical compound S1C2=CC=CC=C2C=2C1=NC(CCCCCCC(=O)O)=NC=2NCC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 QYSMJSSQDSTPSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDQPCFZDTYNGIB-UHFFFAOYSA-N 7-[4-[(3-chloro-4-ethoxyphenyl)methylamino]-[1]benzothiolo[2,3-d]pyrimidin-2-yl]heptanoic acid Chemical compound C1=C(Cl)C(OCC)=CC=C1CNC1=NC(CCCCCCC(O)=O)=NC2=C1C1=CC=CC=C1S2 LDQPCFZDTYNGIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSOBEKLNLYYATI-UHFFFAOYSA-N 7-[4-[(3-chloro-4-propan-2-yloxyphenyl)methylamino]-[1]benzothiolo[2,3-d]pyrimidin-2-yl]heptanoic acid Chemical compound C1=C(Cl)C(OC(C)C)=CC=C1CNC1=NC(CCCCCCC(O)=O)=NC2=C1C1=CC=CC=C1S2 BSOBEKLNLYYATI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJDUVTSBVSVSBS-UHFFFAOYSA-N C(O)CN.ClC=1C=C(CNC=2C3=C(N=C(N2)C2=CC=C(C=C2)CC(=O)O)SC2=C3C=CC=C2)C=CC1OC Chemical compound C(O)CN.ClC=1C=C(CNC=2C3=C(N=C(N2)C2=CC=C(C=C2)CC(=O)O)SC2=C3C=CC=C2)C=CC1OC BJDUVTSBVSVSBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 208000010228 Erectile Dysfunction Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- VQTUBCCKSQIDNK-UHFFFAOYSA-N Isobutene Chemical group CC(C)=C VQTUBCCKSQIDNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNCNNDVCAUWAIT-UHFFFAOYSA-N Methyl heptanoate Chemical compound CCCCCCC(=O)OC XNCNNDVCAUWAIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RJUFJBKOKNCXHH-UHFFFAOYSA-N Methyl propionate Chemical compound CCC(=O)OC RJUFJBKOKNCXHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010049816 Muscle tightness Diseases 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N Trichloroethylene Chemical group ClC=C(Cl)Cl XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000272 alkali metal oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005278 alkyl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005279 aryl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 150000003938 benzyl alcohols Chemical class 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000005698 chloropyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 210000005226 corpus cavernosum Anatomy 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- VZFUCHSFHOYXIS-UHFFFAOYSA-N cycloheptane carboxylic acid Natural products OC(=O)C1CCCCCC1 VZFUCHSFHOYXIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M dihydrogenphosphate Chemical compound OP(O)([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000010931 ester hydrolysis Methods 0.000 description 1
- 150000002169 ethanolamines Chemical class 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol Natural products OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- IECMCFHQLVEPGP-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(4-chloro-[1]benzothiolo[2,3-d]pyrimidin-2-yl)propanoate Chemical compound COC(C(C=1N=C(C2=C(N=1)SC1=C2C=CC=C1)Cl)C)=O IECMCFHQLVEPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SQWORADQQHMZRJ-UHFFFAOYSA-N methyl 3-(4-chloro-[1]benzothiolo[2,3-d]pyrimidin-2-yl)propanoate Chemical compound C1=CC=C2C3=C(Cl)N=C(CCC(=O)OC)N=C3SC2=C1 SQWORADQQHMZRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BOTCDYGKZXRYSH-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[4-[(3-chloro-4-methoxyphenyl)methylamino]-[1]benzothiolo[2,3-d]pyrimidin-2-yl]propanoate Chemical compound S1C2=CC=CC=C2C=2C1=NC(CCC(=O)OC)=NC=2NCC1=CC=C(OC)C(Cl)=C1 BOTCDYGKZXRYSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BPSKURPOKFSLHJ-UHFFFAOYSA-N methyl 3-cyanopropanoate Chemical compound COC(=O)CCC#N BPSKURPOKFSLHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UJNHHCHSMXAMGW-UHFFFAOYSA-N methyl 4-[4-[(3-chloro-4-methoxyphenyl)methylamino]-[1]benzothiolo[2,3-d]pyrimidin-2-yl]benzoate Chemical compound C1=CC(C(=O)OC)=CC=C1C1=NC(NCC=2C=C(Cl)C(OC)=CC=2)=C2C3=CC=CC=C3SC2=N1 UJNHHCHSMXAMGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFAIFTOROITKQY-UHFFFAOYSA-N methyl 5-[4-[(3-chloro-4-methoxyphenyl)methylamino]-[1]benzothiolo[2,3-d]pyrimidin-2-yl]pentanoate Chemical compound S1C2=CC=CC=C2C=2C1=NC(CCCCC(=O)OC)=NC=2NCC1=CC=C(OC)C(Cl)=C1 AFAIFTOROITKQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YTLWKRMKBDOOGH-UHFFFAOYSA-N methyl 7-[4-(1,3-benzodioxol-5-ylmethylamino)-[1]benzothiolo[2,3-d]pyrimidin-2-yl]heptanoate Chemical compound C1=CC=C2C3=C(NCC=4C=C5OCOC5=CC=4)N=C(CCCCCCC(=O)OC)N=C3SC2=C1 YTLWKRMKBDOOGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N methyl benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1 QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000004712 monophosphates Chemical class 0.000 description 1
- LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxy-2-propan-2-ylsulfonylethanimidamide Chemical compound CC(C)S(=O)(=O)CC(N)=NO LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- YZMHQCWXYHARLS-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1,2-disulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=C(S(O)(=O)=O)C(S(=O)(=O)O)=CC=C21 YZMHQCWXYHARLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000018791 negative regulation of catalytic activity Effects 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 1
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 description 1
- SONNWYBIRXJNDC-VIFPVBQESA-N phenylephrine Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=CC(O)=C1 SONNWYBIRXJNDC-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229960001802 phenylephrine Drugs 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N picric acid Chemical class OC1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- DOTPSQVYOBAWPQ-UHFFFAOYSA-N pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-3-one Chemical class N1=CN=C2C(=O)N=NC2=C1 DOTPSQVYOBAWPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical class N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940074545 sodium dihydrogen phosphate dihydrate Drugs 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008347 soybean phospholipid Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 125000000542 sulfonic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid group Chemical class S(O)(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 150000003577 thiophenes Chemical group 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- ILJSQTXMGCGYMG-UHFFFAOYSA-N triacetic acid Chemical compound CC(=O)CC(=O)CC(O)=O ILJSQTXMGCGYMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Derivát kondenzovaného tienopyrimidínu s PDE V inhibičným pôsobením, spôsob jeho prípravy a farmaceutický prostriedok, ktorý ho obsahuje
Oblasť techniky
Vynález sa týka derivátu kondenzovaného tienopyrimidínu všeobecného vzorca I
kde znamená
R1, R2 od seba nezávisle atóm vodíka, skupinu A, OA, Hal alebo
R^ a R2 spolu dohromady tiež alkylénovú skupinu s 3 až 5 atómami uhlíka, skupinu -O-CH2-CH2- , -CH2-O-CH2- , -O-CH2-O- alebo -O-CH2-CH2-O-,
X jednou skupinou R7 substituovanú skupinu R4, R5 alebo
R6,
R4 lineárnu alebo rozvetvenú alkylénovú skupinu s 1 až atómami uhlíka, pričom jedna alebo dve skupiny -CH2- sú prípadne nahradené skupinami -CH=CH-,
R5 skupinu cykloalkylovú alebo cykloalkylalkylénovú s 5 až 12 atómami uhlíka,
R6 skupinu fenylovú alebo fenylmetylovú,
R7 skupinu COOH, COOA, CONH2, CONHA, CON(A)2 alebo CN,
A alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka a
Hal atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu a a jeho fyziologicky vhodných solí.
Doterajší stav techniky
Deriváty pyrimidínu sú známe napríklad z európskeho patentového spisu číslo EP 201188 a zo svetového patentového spisu číslo WO 93/06104.
Úlohou vynálezu je vyvinúť nové zlúčeniny s hodnotnými vlastnosťami, najmä zlúčeniny, ktoré by sa mohli použit na výrobu liečiv.
Podstata vynálezu
Zistilo sa, že zlúčeniny všeobecného vzorca I a ich soli majú pri dobrej znášanlivosti hodnotné farmaceutické vlastnosti
Najmä vykazujú špecifickú inhibiciu cGMP-fosfodiesterázy (PDE V).
Chinazolíny s cGMP-fosfodiesterázovou brzdiacou aktivitou sú opísané napríklad v časopise J. Med. Chem. 36, str. 3765 (1993) a J. Med. Chem 37, str. 2106 (1994).
Biologická aktivita zlúčenín všeobecného vzorca I sa môže stanoviť napríklad spôsobmi opísanými v svetovom patentovom spise číslo WO 93/06104. Afinita zlúčenín všeobecného vzorca I podlá vynálezu pre cGMP-fosfodiesterázu a cAMP-fosfodiesterázu sa stanovuje zistením jej IC50 hodnôt (koncentrácia inhibítoru, ktorá je potrebná na dosiahnutie 50% inhibície enzýmovej aktivity) .
Na uskutočnenie testu sa môžu používať enzýmy izolované známymi spôsobmi (napríklad W.J. Thompson a kol., Biochem.
10, str. 311, 1971). Na vykonanie skúšok sa môže používať modifikovaný spôsob po dávkach (batch-spôsob), ktorý opísali W.J. Thompson a M.M. Appleman (Biochem. 18, str. 5228, 1979).
Zlúčeniny podlá vynálezu sa preto hodia na ošetrovanie ochorení srdcového obehového systému, najmä nedostatočnosti srdca a na ošetrovanie a/alebo terapiu porúch potencie (dysfunkcie erekcie).
Použitie substituovaných pyrazolopyrimidinónov na ošetrovanie impotencie je opísané napríklad v svetovom patentovom spise číslo WO 94/28902.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I sú účinné ako inhibítory fenylefrinom navodených kontrakcií zajačieho preparátu corpus cavernosum. Biologické pôsobenie sa môže doložiť napríklad spôsobom, ktorý opísal F. Holmquist a kol., (J. Urol. 150, str. 1310 až 1315, 1993).
Inhibícia kontrakcie dokladá účinnosť zlúčenín podlá vynálezu pri terapii a/alebo ošetrovaní porúch potencie.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I sa môžu používať ako liečivo pôsobiace látky v humánnej a vo veterinárnej medicíne. Okrem toho sa môžu používať ako medziprodukty na výrobu ďalších liečivo pôsobiacich účinných látok.
Podstatou vynálezu sú preto zlúčeniny všeobecného vzorca I a ich soli.
Spôsob prípravy derivátu kondenzovaného tienopyrimidínu všeobecného vzorca I spočíva podlá vynálezu v tom, že
a) sa necháva reagovať zlúčenina všeobecného vzorca II
L atóm chlóru, brómu, hydroxylovú skupinu, skupinu SCH^ alebo reaktívnu esterifikovanú hydroxylovú skupinu, so zlúčeninou všeobecného vzorca III
kde R3- a R2 majú hore uvedený význam, alebo
b) v zlúčenine všeobecného vzorca I sa skupina symbolu X mení na inú skupinu symbolu X tak, že sa esterová skupina hydrolyzuje na skupinu COOH alebo sa skupina COOH mení na amidoskupinu alebo na kyanoskupinu a a/alebo sa zlúčenina všeobecného vzorca I mení na svoje soli
Jednotlivé symboly R·*·, R2, r\ R4, r®, r®, R7, x a L majú pri všeobecných vzorcoch I, II a III uvedený význam, pokiaľ to nie je vyslovene uvedené inak.
Symbol A znamená alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka V uvedených všeobecných vzorcoch je alkylová skupina s výhodou nerozvetvená a má 1, 2, 3, 4, 5 alebo 6 atómov uhlíka a predovšetkým to je skupina metylová, etylová alebo propylová, ďalej s výhodou skupina izopropylová, butylová, izobutylová, sek.-butylová alebo terc.-butylová, avšak takisto n-pentylová, neopentylová, izopentylová alebo hexylová skupina.
Symbol X znamená skupinou R7 substituovanú skupinu R4, r5 alebo R6.
Symbol R4 znamená lineárnu alebo rozvetvenú alkylénovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, s výhodou skupinu metylénovú, etylénovú, propylénovú, izopropylénovú, butylénovú, izobutylénovú, sek.-butylénovú, pentylénová, 1-, 2- alebo 3metylbutylénovú, 1,1-, 1,2- alebo 2,2-dimetylpropylénovú, 1-etylpropylénovú, hexylénovú, 1-, 2-, 3- alebo 4-metylpentylénová, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- alebo 3,3-dimetylbutylénovú, 1- alebo 2-etylbutylénovú, 1-etyl-l-metylpropylénovú, l-etyl-2-metylpropylénovú, 1,1,2- alebo 1,2,2-trimetylpropylénovú, lineárnu alebo rozvetvenú heptylénovú, oktylénovú, nonylénovú alebo decylénovú skupinu. Symbol R4 znamená ďalej napríklad skupinu but-2-enylénovú alebo hex3-enylénovú. Predovšetkým znamená R4 skupinu etylénovú, propylénovú alebo butylénovú.
Symbol R5 znamená cykloalkylalkylénovú skupinu s 5 až 12 atómami uhlíka, najmä napríklad skupinu cyklopentylmetylénovú, cyklohexylmetylénovú, cyklohexyletylénovú, cyklohexylpropylénovú alebo cyklohexylbutylénovú. Symbol R5 znamená tiež cykloalkylovú skupinu s výhodou s 5 až 7 atómami uhlíka, naprí6 klad skupinu cyklopentylovú, cyklohexylovú alebo cykloheptylovú.
Hal znamená s výhodou atóm fluóru, chlóru alebo brómu avšak tiež atóm jódu.
Skupiny symbolu R1 a R2 môžu byt rovnaké alebo rôzne a sú s výhodou v polohe 3 alebo 4 fenylového kruhu. Znamenajú napríklad od seba nezávisle atóm vodíka, alkylovú skupinu, atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu alebo spolu dohromady alkylénovú skupinu, napríklad skupinu propylénovú, butylénovú alebo pentylénovú, dalej etylénoxyskupinu, metyléndioxyskupinu alebo etyléndioxyskupinu. S výhodou znamenajú tiež vždy alkoxyskupinu, napríklad metoxyskupinu, etoxyskupinu alebo propoxyskupinu.
Symbol R7 znamená s výhodou napríklad skupinu COOH, cooch3, cooc2h5, conh2, con(ch3)2, CONHCH3 alebo CN.
Skupiny, ktoré sa vo všeobecných vzorcoch vyskytujú niekolkokrát, môžu byt od seba nezávisle rovnaké alebo odlišné.
Vynález sa teda týka najmä zlúčenín všeobecného vzorca I, v ktorých aspoň jeden zo symbolov má hore uvedený výhodný význam. Niektorými výhodnými skupinami zlúčenín všeobecného vzorca I sú nasledujúce zlúčeniny čiastkových vzorcov la až Id, kde osobitne neuvedené symboly majú význam uvedený pri všeobecnom vzorci I, pričom však znamená vo všeobecných vzorcoch:
la X skupinou COOH, COOA, CONH2, CONA2, CONHA alebo CN substituovanú skupinu R4, fenylovú alebo fenylmetylovú,
| Ib R1 a R2 | spolu dohromady skupinu alkylénovú s 3 až 5 atómami uhlíka, skupinu -O-CH2-CH2-, -O-CH2-O- alebo -o-ch2-ch2-o-, |
| X | skupinou COOH, COOA, CONH2, CONA2, CONHA alebo CN substituovanú skupinu R4, fenylovú alebo fenylmetylovú, |
| Ic R1, R2 | od seba nezávisle atóm vodíka, skupinu A, OA alebo Hal, |
| R1 a R2 | spolu dohromady skupinu alkylénovú s 3 až 5 tómami uhlíka, skupinu -O-CH2-CH2-, -O-CH2~Oalebo -O-CH2-CH2~O-, |
| X | skupinou COOH, COOA, CONH2, CONA2, CONHA alebo CN substituovanú skupinu R4, fenylovú alebo fenylmetylovú, |
| Id R1, R2 | od seba nezávisle atóm vodíka, skupinu A, OA alebo Hal, |
| R1 a R2 | spolu dohromady skupinu alkylénovú s 3 až 5 atómami uhlíka, skupinu -O-CH2-CH2-, -O-CH2-O- alebo -o-ch2-ch2-o-, |
| X | jednou skupinou R7 substituovanú skupinu alkylénovú s 2 až 5 atómami uhlíka, cyklohexylovú, fenylovú alebo fenylmetylovú skupinu, |
| R7 | skupinu COOH alebo COOA, |
| A | alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, |
| Hal | atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu. |
Zlúčeniny všeobecného vzorca I a východiskové látky na ich prípravu sa pripravujú známymi spôsobmi, ktoré sú opísané v literatúre (napríklad v štandardných publikáciách ako je Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme Verlag, Stuttgart), a to za reakčných podmienok, ktoré sú pre menované reakcie známe a vhodné. Pritom sa môžu takisto používať známe, tu bližšie neopisované varianty.
•I
V zlúčeninách všeobecného vzorca II alebo III majú R ,
R2, R4, R5, R6, R7 a X hore uvedený význam, najmä hore uvedený výhodný význam.
Pokial L znamená reaktívnu esterifikovanú hydroxylovú skupinu, znamená s výhodou alkylsulfonyloxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka (najmä metylsulfonyloxyskupinu) alebo arylsulfo nyloxyskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka (najmä fenylsulfonyloxyskupinu alebo p-tolylsulfonyloxyskupinu a ďalej tiež 2naftalénsuifonyloxyskupinu).
Zlúčeniny všeobecného vzorca I sa s výhodou získajú tak, že sa nechávajú reagovať zlúčeniny všeobecného vzorca II so zlúčeninami všeobecného vzorca III.
Východiskové látky sa prípadne môžu tiež vytvárať in situ to znamená že sa z reakčnej zmesi neizolujú ale reakčná zmes sa ihneď používa na prípravu zlúčenín všeobecného vzorca I. Inak je tiež možné vykonávať reakciu postupne.
Zlúčeniny všeobecného vzorca II a III sú spravidla známe. Pokial nie sú známe, môžu sa pripravovať známymi spôsobmi.
Zlúčeniny všeobecného vzorca II sa môžu pripravovať napríklad reakciou s oxychloridom fosforečným zo zodpovedajúcich hydroxypyrimidínov, ktoré sú pripravené z tiofénových derivátov a z esterov alkylénkarboxylových kyselín substituovaných kyanoskupinou (Eur. J. Med. Chem. 23, str. 453, 1988).
Hydroxypyrimidíny sa pripravujú buď dehydrogenáciou derivátov tetrahydrobenztienopyrimidínu alebo cyklizáciou derivátov 2-aminobenztiofén-3-karboxylovej kyseliny aldehydmi alebo nitrilmi bežnou pre prípravu derivátov pyrimidínu (napríklad Houben-Weyl E9b/2).
Reakcia zlúčenín všeobecného vzorca II so zlúčeninami všeobecného vzorca III sa vykonáva v prítomnosti alebo v neprítomnosti inertného rozpúšťadla pri teplote približne -20 až približne 150C, s výhodou 20 až 100’C.
Môže byt priaznivá prísada činidla viažuceho kyselinu, napríklad hydroxidu, uhličitanu alebo hydrogenuhličitanu alkalického kovu alebo kovu alkalickej zeminy alebo inej soli slabej kyseliny s alkalickým kovom alebo s kovom alkalickej zeminy, s výhodou draslíka, sodíka alebo vápnika, alebo prísada organickej zásady, ako je napríklad trietylamín, dimetylamín, pyridín alebo chinolín alebo použitie nadbytku aminozložky.
Ako inertné rozpúšťadlá sú vhodné napríklad uhlovodíky ako hexán, petroléter, benzén, toluén alebo xylén; chlórované uhlovodíky ako trichlóretylén, 1,2-dichlóretán alebo tetrachlórmetán, chloroform alebo dichlórmetán; alkoholy ako metanol, etanol, izopropanol, n-propanol, n-butanol alebo terc.-butanol; étery ako dietyléter, diizopropyléter, tetrahydrof urán (THF) alebo dioxán; glykolétery ako etylénglykolmonometyléter alebo etylénglykolmonoetyléter (metylglykol alebo etylglykol), etylénglykoldimetyléter (diglyme); ketóny ako acetón alebo butanón; amidy ako acetamid, dimetylacetamid, dimetylformamid (DMF), N-metylpyrolidón; nitrily ako acetonitril; sulfoxidy ako dimetylsulfoxid (DMSO); nitrozlúčeniny ako nitrometán alebo nitrobenzén; estery ako etylacetát; alebo zmesi týchto rozpúšťadiel.
Je tiež možné v zlúčenine všeobecného vzorca I meniť skupinu symbolu X na inú skupinu symbolu X napríklad tak, že sa esterová skupina alebo kyanoskupina hydrolyzuje za získania skupiny COOH.
Esterové skupiny sa môžu napríklad hydroxidom sodným alebo hydroxidom draselným vo vode, v zmesi vody a tetrahydrofuránu alebo vody a dioxánu zmydelňovať pri teplote 0 až 100’C.
Karboxylové kyseliny sa môžu napríklad tionylchloridom meniť na zodpovedajúce chloridy karboxylových kyselín, ktoré sa môžu meniť na amidy karboxylových kyselín. Odštiepením vody známym spôsobom sa z nich získajú karbonitrily.
Kyselina všeobecného vzorca I sa pôsobením zásady môže meniť na adičnú sol kyseliny, napríklad reakciou ekvimolárneho množstva kyseliny a zásady v inertnom rozpúšťadle, ako je etanol a následným odparením. Pre túto reakciu prichádzajú do úvahu zásady, ktoré vytvárajú fyziologicky prijatelné soli.
Tak sa môže kyselina všeobecného vzorca I zásadou meniť na príslušnú adičnú sol so zásadou napríklad reakciou ekvivalentného množstva zásady (ako je napríklad hydroxid alebo uhličitan sodný alebo draselný) na zodpovedajúcu sol s kovom, najmä s alkalickým kovom alebo s kovom alkalickej zeminy alebo na zodpovedajúcu amóniovú sol. Pre túto reakciu prichádzajú do úvahy tiež organické zásady, ktoré poskytujú fyziologicky prijatelné soli, ako napríklad etanolamín.
Na druhej strane zásada všeobecného vzorca I sa môže kyselinou meniť na príslušnú adičnú sol s kyselinou, napríklad reakciou ekvivalentného množstva zásady a kyseliny v inertnom rozpúšťadle, ako je napríklad etanol a následným odparením rozpúšťadla. Pre túto reakciu prichádzajú do úvahy najmä kyseliny, ktoré poskytujú fyziologicky nezávadné soli. Môžu sa používať anorganické kyseliny, ako sú kyselina sírová, dusičná, halogenovodíkové kyseliny, ako chlorovodíková alebo bromovodíková, fosforečné kyseliny, ako kyselina ortofosfo11 rečná, sulfamínová kyselina a organické kyseliny, najmä alifatické, alicyklické, aralifatické, aromatické alebo heterocyklické jednosýtne alebo niekolkosýtne karboxylové, sulfónové alebo sírové kyseliny, ako sú kyselina mravčia, octová, propiónová, pivalová, diétyloctová, malónová, jantárová, pimelová, fumarová, maleínová, mliečna, vínna, jablčná, citrónová, glukónová, askorbová, nikotínová, izonikotínová, metánsulfónová, etánsulfónová, etándisulfónová, 2-hydroxyetánsulfónová, benzénsulf ónová, p-toluénsulfónová, naftalénmonosulfónová a naftaléndisulfónová a laurylsírová kyselina. Soli s fyziologicky nevhodnými kyselinami, napríklad pikráty, sa môžu používať na izoláciu a/alebo čistenie zlúčenín všeobecného vzorca I.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I a ich fyziologicky nezávadné soli sa môžu používať na výrobu farmaceutických prostriedkov, najmä nechemickou cestou. Za týmto účelom sa môžu meniť na vhodnú dávkovaciu formu s aspoň jedným pevným alebo kvapalným a/alebo polokvapalným nosičom alebo pomocnou látkou a prípadne v zmesi s jednou alebo s niekolkými inými účinnými látkami.
Vynález sa tiež týka liečiv všeobecného vzorca I a ich fyziologicky vhodných solí ako brzdičov fosfodiesterázy V.
Vynález sa ďalej tiež týka farmaceutických prostriedkov, obsahujúcich aspoň jednu zlúčeninu všeobecného vzorca I, a/alebo jej fyziologicky vhodnú sol.
Tieto prostriedky podlá vynálezu sa môžu používať ako liečivá v humánnej a vo veterinárnej medicíne. Ako nosiče prichádzajú do úvahy anorganické alebo organické látky, ktoré sú vhodné pre enterálne (napríklad orálne) alebo pre parenterálne alebo topické podávanie a ktoré nereagujú so zlúčeninami všeobecného vzorca I, ako sú napríklad voda, rastlinné oleje, benzylalkoholy, alkylénglykoly, polyetylénglykoly, glycerín12 triacetát, želatína, uhľohydráty, ako laktóza alebo škroby, stearát horečnatý, mastenec a vazelína. Pre orálne použitie sa hodia najmä tablety, pilulky, dražé, kapsuly, prášky, granuláty, sirupy, šťavy alebo kvapky, pre rektálne použitie čapíky, pre parenterálne použitie roztoky, najmä olejové alebo vodné roztoky, dalej suspenzie, emulzie alebo implantáty, pre topické použitie masti, krémy alebo púdre. Zlúčeniny podlá vynálezu sa tiež môžu lyofilizovať a získané lyofilizáty sa môžu napríklad používať na prípravu vstrekovateIných prostriedkov. Prostriedky sa môžu sterilizovať a/alebo môžu obsahovať pomocné látky, ako sú klzné činidlá, konzervačné, stabilizačné činidlá a/alebo namáčadlá, emulgátory, soli na ovplyvnenie osmotického tlaku, tlmivé roztoky, farbivá, chuťové prísady a/alebo ešte jednu ďalšiu alebo ešte niekolko ďalších účinných látok, ako sú napríklad vitamíny.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I a ich fyziologicky nezávadné soli sa môžu používať na liečbu ochorení, pri ktorých vedie zvýšenie hladiny cykloguanozínmonofosfátu (cGMP) k brzdeniu alebo k zabráneniu zápalu a svalového napätia. Zlúčeniny všeobecného vzorca I podlá vynálezu sú osobitne vhodné na ošetrovanie chorôb obehového systému srdca a na ošetrovanie porúch potencie.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I podlá vynálezu sa spravidla používajú v dávkach približne 1 až 500 mg, najmä 5 až 100 mg na dávkovaciu jednotku. Denná dávka je s výhodou približne 0,02 až 10 mg/kg telesnej hmotnosti. Určitá dávka pre každého jednotlivého pacienta závisí od najrôznejších faktorov, napríklad od účinnosti určitej použitej zlúčeniny, od veku, telesnej hmotnosti, všeobecného zdravotného stavu, pohlavia, stravy, od okamihu a cesty podania, od rýchlosti vylučovania, od kombinácie liečiv a od závažnosti ošetrovaného ochorenia. Výhodné je orálne podávanie.
Vynález objasňujú, žiadnym spôsobom však neobmedzujú nasledujúce príklady praktického uskutočnenia. Teploty sa uvádzajú vždy v stupňoch Celsia. Výraz spracovanie obvyklým spôsobom v nasledujúcich príkladoch praktického uskutočnenia znamená:
Prípadne sa pridáva voda, prípadne pódia konštitúcie konečného produktu sa hodnota pH nastavuje na 2 až 10, reakčná zmes sa extrahuje etylacetátom alebo dichlórmetánom, vykoná sa oddelenie, vysušenie organickej fázy síranom sodným, odparenie a čistenie chromatografiou na silikagéli a/alebo kryštalizáciou.
Hmotová spektrometria (MS): El (elektrónový náraz-ionizácia)M+ FAB (bombardovanie rýchlymi atómami) (M+H)+
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Metylester 3-(4-chlórbenzotieno-[2,3-d]pyrimidin-2-yl)propiónovej kyseliny [získateiný cyklizáciou metylesteru 2amino-5,6,7,8-tetrahydrobenzotiofén-3-karboxylovej kyseliny metylesterom 3-kyanpropiónovej kyseliny, dehydrogenáciou sírou a následnou chloráciou systémom fosforoxychlorid/dimetylamín] a 3-chlór-4-metoxybenzylamín (A) v N-metylpyrolidónu sa mieša počas piatich hodín pri teplote 110C. Rozpúšťadlo sa odstráni a spracuje sa obvyklým spôsobom. Získa sa metylester 3—[4—(3— chlór-4-metoxybenzylamino)benzotieno-[2,3-d]pyrimidin-2-yl]propiónovej kyseliny v podobe bezfarbé oleja.
Obdobne sa získa reakciou (A) s metylesterom 2-(4-chlórbenzotieno-[2,3-d]pyrimidin-2-yl)-octovej kyseliny metylester 2-[4-(3-chlór-4-metoxybenzylamino)benzotieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]octovej kyseliny.
Obdobne sa získa reakciou 3,4-metyléndioxybenzylamínu s metylesterom 3-(4-chlórbenzotieno-[2,3-d]pyrimidin-2-yl)
-propiónovej kyseliny metylester 3-14-(3,4-metyléndioxybenzylamino)benzotieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]propiónovej kyseliny.
Obdobne sa získa reakciou (A) s metylesterom 4-(4-chlórbenzotieno-[2,3-d]pyrimidin-2-yl)
-maslovej kyseliny metylester 4-[4-(3-chlór-4-metoxybenzylamino Jbenzotieno-[2,3-d]pyrimidin-2-yl]maslovej kyseliny.
Obdobne sa získa reakciou 3,4-metyléndioxybenzylamínu s metylesterom 4-(4-chlórbenzotieno-[2,3-d]pyrimidin-2-yl)
-maslovej kyseliny metylester 4-[4-(3,4-metyléndioxybenzylamino)benzotieno-[2,3-d]pyrimidin-2-yl]maslovej kyseliny.
Obdobne sa získa reakciou (A) s metylesterom 5-(4-chlórbenzotieno-[2,3-d]pyrimidin-2-yl)
-Valérovej kyseliny metylester 5—[4—(3-chlór-4-metoxybenzylamino)benzotieno-[2,3-d]pyrimidin-2-yl]Valérovej kyseliny.
Obdobne sa získa reakciou 3,4-metyléndioxybenzylamínu s metylesterom 5-(4-chlórbenzotieno-[2,3-d]pyrimidin-2-yl)
-Valérovej kyseliny metylester 5-[4-(3,4-metyléndioxybenzylamino)benzotieno-[2,3-d]pyrimidin-2-yl]valérovej kyseliny.
Obdobne sa získa reakciou (A) s metylesterom 7-(4-chlórbenzotieno-[2,3-d]pyrimidín-2-yl)
-heptánovej kyseliny metylester 7-[4-(3-chlór-4-metoxybenzylamino)benzotieno-[2,3d]pyrimidín-2-yl]heptánovej kyseliny.
Obdobne sa získa reakciou 3,4-metyléndioxybenzylamínu s metylesterom 7-(4-chlórbenzotieno-[2,3-d]pyrimidin-2-yl)
-heptánovej kyseliny metylester 7-[4-(3,4-metyléndioxybenzylamino)benzotieno-[2,3-d]pyrimidin-2-yl]heptánovej kyseliny.
Obdobne sa získa reakciou (A) s metylesterom 2-[4-(4-chlórbenzotieno-[2,3-d)-pyrimidin-2
-yl-cyklohexyl-l-yl]octovej kyseliny metylester 2-{4-[4-(3-chlór-4-metoxybenzylamino)benzotieno
-[2,3-d]pyrimidin-2-yl]cyklohexyl-l-yl}octovej kyseliny.
Obdobne sa získa reakciou 3,4-metyléndioxybenzylamínu s metylesterom 2-[4-(4-chlórbenzotieno-[2,3-d]pyrimidin-2-yl)cyklohexyl-l-yl]octovej kyseliny metylester 2-{4-[4-(3,4-metyléndioxybenzylamino)benzotieno
-[2,3-d]pyrimidin-2-yl]cyklohexyl-l-yl}octovej kyseliny.
Obdobne sa získa reakciou benzylamínu s metylesterom 3-(4-chlórbenzotieno-[2,3-d]pyrimidin-2-yl-propiónovej kyseliny metylester 3-(4-benzylamino)benzotieno-[2,3-d]pyrimidin-2-yl)propiónovej kyseliny, s metylesterom 4-(4-chlórbenzotieno-[2,3-d]pyrimidin-2-yl-maslovej kyseliny metylester 4-(4-benzylamino)benzotieno-[2,3-d]pyrimidin-2-yl)maslovej kyseliny, s metylesterom 5-(4-chlórbenzotieno-[2,3-d]pyrimidin-2-yl-valérovej kyseliny metylester 5-(4-benzylamino)benzotieno-[2,3-d]-pyriraidin-2-yl)valérovej kyseliny.
Obdobne sa získa reakciou (A) s metylesterom 4-(4-chlórbenzotieno-[2,3-d]pyrimidin-2-yl-cyklohexánkarboxylovej kyseliny metylester 4—[4—(3-chlór-4-metoxybenzylamino)benzotieno-[2,3-d]pyrimidin-2-yl]cyklohexánkarboxylovej kyseliny a reakciou 3,4-metyléndioxybenzylamínu metylester.4-[4-(3,4-metyléndioxybenzylamino)benzotieno-[2,3-d]pyrimidin-2-yl]cyklohexánkarboxylovej kyseliny.
Príklad 2
Metylester 3-[4-(3-chlór-4-metoxybenzylamino)benzotieno-[2,3-d]pyrimidin-2-yl) propiónovej kyseliny sa rozpustí v etylénglykolmonometylétere a po pridaní 32% roztoku hydroxidu sodného sa mieša počas piatich hodín pri teplote 110°C. Po pridaní 20% kyseliny chlorovodíkovej sa extrahuje dichlórmetánom. Prísadou petroléteru sa získa 3-[4-(3-chlór-4-metoxybenzylamino)benzotieno-[2,3-d]pyrimidin-2-yl]propiónová kyselina s teplotou topenia 218°C.
Vyzrážané kryštály sa rozpustia v izopropanole a zmieša sa s etanolamínom. Po vykryštalizovaní sa získa etanolamínová sol 3-[4-(3-chlór-4-metoxybenzylamino)benzotieno-[2,3-d]pyrimidin-2-yl]propiónovej kyseliny.
Obdobne sa získajú nasledujúce zlúčeniny:
4-[4-(3-chlór-4-metoxybenzylamino)benzotieno-[2,3-d]pyrimi-din-2-yl]maslová kyselina s teplotou topenia 225’C,
5-[4-(3-chlór-4-metoxybenzylamino)benzotieno-12,3-d]pyrimi-din-2-yl]valérová kyselina s teplotou topenia 210’C, hydrochlorid 4-[4-(3,4-metyléndioxybenzylamino Jbenzotieno-[2,3-d]pyrimidin-2-yl]maslovej kyseliny s teplotou topenia 245’C.
Obdobne sa získajú z esterov uvedených v príklade 1 nasle dujúce karboxylové kyseliny:
2-[4-(3-chlór-4-metoxybenzylamino)benzotieno-[2,3-d]pyrimi-din-2-yl]octová kyselina,
2-[4-(3,4-metyléndioxybenzylamino)benzotieno-[2,3-d]pyrimi-din-2-yl]propiónová kyselina,
5-[4-(3,4-metyléndioxybenzylamino)benzotieno-[2,3-d]pyrimi-din-2-yl]valérová kyselina,
7-[4-(3-chlór-4-metoxybenzylamino)benzotieno-[2,3-d]pyrimi-din-2-yl]heptánová kyselina,
7-[4-(3,4-metyléndioxybenzylamino)benzotieno-[2,3-d]pyrimi-din-2-yl]heptánová kyselina,
2-{4-[4-(3-chlór-4-metoxybenzylamino)benzotieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]cyklohexyl-l-yl}octová kyselina,
2- {4-[4-(3,4-metyléndioxybenzylamino)benzotieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]cyklohexyl-l-yl}octová kyselina,
3- (4-benzylaminobenzotieno-[2,3-d]pyrimidín-2-yl)propiónová kyselina,
4- (4-benzylaminobenzotieno-[ 2,3-d]pyrimidin-2-yl)maslová kyselina,
5- (4-benzylaminobenzotieno- [ 2,3-d]pyrimidín-2-yl) valérová kyselina,
- [ 4 - (3 -chlór- 4 -metoxyben zylamino) benzot ieno- [2,3-d]-pyrimidin-2-yl]cyklohexánkarboxylová kyselina a
4- [ 4 - (3,4-metyléndioxybenzylamino)benzotieno- [2,3-d]-pyrimidin-2-yl]cyklohexánkarboxylová kyselina.
Príklad 3 ·
Zmes 1,5 g metylesteru 4-(4-chlórbenzotieno)-[2,3-d]pyrimidin-2-yl)fenylkarboxylovej kyseliny (B), pripraveného dehydrogenáciou zodpovedajúceho 5,6,7,8-tetrahydrobenztieno-[2,3-d]-pyrimidínového derivátu sírou a následnou chloráciou systémom fosforoxychlorid/dimetylamín, a 1,5 g 3-chlór-4-metoxybenzylamínu v 20 ml N-metylpyrolidónu sa udržuje počas šty roch hodín na teplote 110’C. Po vychladnutí sa spracuje obvyklým spôsobom. Získa sa 2,6 g metylesteru 4-[4-(3-chlór-4metoxybenzylamino) - [ 1 ] benzot ieno- [2,3-d] pyrimidín- 2-yl ] benzoove j kyseliny s teplotou topenia 203 až 204’C.
Obdobne ako podlá príkladu 2 sa získa z 1,2 g esteru 1,0 g etanolamínovej soli 4-[4-(3-chlór-4-metoxybenzylamino)[l]benzotieno-[2,3-d]pyrimidin-2-yl]benzoovej kyseliny s teplotou topenia 189 až 190’C.
Obdobne ako podlá príkladu 1 sa získa z (B) a z
3,4-metyléndioxybenzylamínu metylester 4-[4-(3,4-metyléndioxybenzylamino)-[l]benzotieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]benzoovej kyseliny a z neho hydrolýzou esteru sodná sol 4-[4-(3,4-metyléndioxybenzylamino)-[l]benzotieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl] benzoovej kyseliny s teplotou topenia vyššou ako 260’C.
Obdobne sa získa etanolamínová sol 4-[4-(3-chlór-4-metoxybenzylamino)-[l]ben -zotieno-[2,3-d]pyriraidin-2-yl]fenyloctovej kyseliny s te plotou topenia 202’C a
4- [ 4- (3,4-metyléndioxybenzylamino) - [ 1 ]benzotieno- [ 2,3d]pyri -midin-2-yl]fenyloctová kyselina.
Príklad 4
Jeden ekvivalent 3-[4-(3-chlór-4-metoxybenzylamino)benzotieno-[2,3-d]pyrimidin-2-yl]propiónovej kyseliny a 1,2 ekvivalentu tionylchloridu sa miešajú počas dvoch hodín v dichlórmetáne. Rozpúšťadlo sa odstráni a získa sa chlorid 3 [ 4- (3 -chlór-4-metoxybenzylamino) benzotieno- [2,3-d] pyr imidin 2-yl]propiónovej kyseliny. Produkt sa premiestni do vodného amoniaku, mieša sa počas jednej hodiny a po obvyklom spraco vaní sa získa amid 3-[4-(3-chlór-4-metoxybenzylamino)benzotieno- [ 2,3-d]pyrimidin-2-yl]propiónovej kyseliny.
Príklad 5
Jeden ekvivalent DMF a 1 ekvivalent oxalylchloridu sa rozpustí pri teplote O’C v acetonitrile. Pridá sa 1 ekvivalent amidu 3-[4-(3-chlór-4-metoxybenzylamino)benzotieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]propiónovej kyseliny a zmes sa mieša jednu hodinu. Po obvyklom spracovaní sa získa 3-[4-(3-chlór 4-metoxybenzylamino) benzotieno-[ 2,3-d]pyrimidin-2-yl]propio nitril.
Príklad 6
Obdobne ako podlá príkladov 1, 2 a 3 sa získajú reakciou zodpovedajúcich chlórpyrimidínových derivátov s 3,4-etyléndioxybenzylamínora nasledujúce karboxylové kyseliny:
4- (4-(3,4-etyléndioxybenzylamino)benzotieno-[ 2,3-d]pyrimi-din-2-yl]maslová kyselina,
3- (4-(3,4-etyléndioxybenzylamino)benzotieno-[2,3-d]pyrimi-din-2-yl]propionová kyselina,
5- [ 4-(3,4-etyléndioxybenzylamino)benzotieno-[2,3-d]pyrimi-din-2-yl]valérová kyselina,
7- [ 4- (3,4-etyléndioxybenzylamino)benzotieno-[2,3-d]pyrimi-din-2-yl]heptánová kyselina,
2- {4- [ 4-(3,4-etyléndioxybenzylamino)benzotieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]cyklohexyl-1-yl}octová kyselina,
4- [ 4- (3,4-etyléndioxybenzylamino)benzotieno-[2,3-d]pyrimi-din-2-yl]cyklohexánkarboxylová kyselina,
4- [ 4- (3,4-etyléndioxybenzylamino)-[1]benzotieno-[2,3-d] -pyrimidin-2-yl]benzoová kyselina s teplotou topenia 220 až 230°C za rozkladu,
4-(4-(3,4-etyléndioxybenzylamino)-[1]benzotieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]fenyloctová kyselina.
Obdobne sa získajú reakciou s 3,4-dichlórbenzylamínom nasledujúce zlúčeniny:
4- [ 4- (3,4-dichlórbenzylamino) benzotieno-[ 2,3-d ]pyrimidin-2-yl]maslová kyselina,
3- [4-(3,4-dichlórbenzylamino)benzotieno-[2,3-d)pyrimidin-2-yl]propiónová kyselina,
5- [ 4- (3,4-dichlórbenzylamino) benzotieno- [ 2,3-d]pyrimidin-2-yl]valérová kyselina,
7- [ 4- (3,4-dichlórbenzylamino) benzotieno- [2,3-d] pyrimidin-2-yl]heptánová kyselina,
2- {4- [ 4- (3 4-dichlórbenzylamino)benzotieno-12,3-d]pyrimidin-2-yl]cyklohexyl-l-yl}octová kyselina,
4- [ 4- (3,4-dichlórbenzylamino) benzotieno- [ 2,3-d ] pyrimidin-2-y1]cyklohexánkarboxylová kyselina,
4- [ 4-(3,4-dichlórbenzylamino)-[1]benzotieno-[2,3-d]pyrimidin-2-yl]benzoová kyselina,
4- [ 4- (3,4-dichlórbenzylamino)-[1]benzotieno-[2,3-dIpyrimidin-2-yl]fenyloctová kyselina.
Obdobne sa získajú reakciou s 3-chlór-4-etoxybenzylamínom nasledujúce zlúčeniny:
4- [ 4- (3-chlór-4-etoxybenzylamino) benzotieno- [ 2,3-d ] pyrimidin-2-yl]maslová kyselina,
3- [ 4- (3-chlór-4-etoxybenzylamino) benzotieno- [ 2,3-d]pyrimidin-2-yl]propiónová kyselina,
5- [ 4-(3-chlór-4-etoxybenzylamino) benzotieno-[ 2,3-d]pyrimidin-2-yl]valérová kyselina,
7-[4-(3-chlór-4-etoxybenzylamino )benzotieno-[2,3-d]pyrimidin-2-yl]heptánová kyselina,
2- {4—[4—(3-chlór-4-etoxybenzylamino)benzotieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]cyklohexyl-l-yl}octová kyselina,
4-[4-(3-chlór-4-etoxybenzylamino)benzotieno-[2,3-d]pyrimidin-2-yl]cyklohexánkarboxylová kyselina,
4-[4-(3-chlór-4-etoxybenzylamino)-[l]benzotieno-[2,3-d]pyri-midin-2-yl]benzoová kyselina s teplotou topenia 185 až 187’C
4-[4-(3-chÍór-4-etoxybenzylamino)-[l]benzotieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]fenyloctová kyselina.
Obdobne sa získajú reakciou s 3-chlór-4-izopropoxybenzylamínom nasledujúce zlúčeniny:
4- [4-(3-chlór-4-izopropoxybenzylamino)benzotieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]maslová kyselina,
3- [4-(3-chlór-4-izopropoxybenzylamino)benzotieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]propiónová kyselina,
5- [ 4-(3-chlór-4-i zopropoxybenzylamino)benzotieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]valérová kyselina,
7-[4-(3-chlór-4-izopropoxybenzylamino)benzotieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]heptánová kyselina,
2-{4-[4-(3-chlór-4-izopropoxybenzylamino)benzotieno-[2,3-d] -pyrimidin-2-yl]cyklohexyl-l-yl}octová kyselina,
4- [4-(3-chlór-4-izopropoxybenzylamino Jbenzotieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]cyklohexánkarboxylová kyselina,
4- [ 4- (3-chlór-4-izopropoxybenzylamino) - [ 1]benzotieno- [ 2,3-d ] -pyrimidin-2-yl]benzoová kyselina s teplotou topenia 240 až 241°C,
4- [ 4- (3-chlór-4-izopropoxybenzylamino) - [ 1 ] benzotieno- [ 2,3-d ] -pyrimidin-2-yl]fenyloctová kyselina.
Nasledujúce príklady objasňujú farmaceutické prostriedky:
Príklad A. Injekčné ampulky
Roztok 100 g účinnej látky všeobecného vzorca I a 5 g dinátriumhydxrogenfosfátu v 3 1 dvakrát destilovanej vody sa nastaví 2n kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu pH 6,5, sterilné sa sfiltruje a plní sa do injekčných ampuliek, lyofilizuje sa za sterilných podmienok a ampulky sa sterilné uzatvoria. Každá injekčná ampulka obsahuje 5 mg účinnej látky.
Príklad B. Čapíky
Roztopí sa zmes 20 g účinnej látky všeobecného vzorca I so 100 g sójového lecitínu a 1400 g kakaového masla, vleje sa do formičiek a nechá sa vychladnúť. Každý čapík obsahuje 20 mg účinnej látky.
Príklad C. Roztok
Pripraví sa roztok 1 g účinnej zlúčeniny všeobecného vzorca I, 9,38 g dihydrátu nátriumdihydrogenfosfátu, 28,48 g dinátriumhydrogenfosfátu s 12 molekulami vody a 0,1 g benzalkóniumchloridu v 940 ml dvakrát destilovanej vody. Hodnota pH roztoku sa upraví na 6,8, doplní sa na jeden liter a sterilizuje sa ožiarením. Tento roztok je možné používať vo forme očných kvapiek.
Príklad D. Masť
Zmieša sa 500 mg účinnej látky všeobecného vzorca 1 s 99,5 g vazelíny za aseptických podmienok.
Príklad E. Tablety
Zo zmesi 1 kg účinnej látky všeobecného vzorca I, 4 kg laktózy, 1,2 kg zemiakového škrobu, 0,2 kg mastenca a 0,1 kg stearátu horečnatého sa obvyklým spôsobom vylisujú tablety, tak, že každá tableta obsahuje 10 mg účinnej látky.
Príklad F. Dražé
Obdobne ako podlá príkladu E sa vylisujú tablety, ktoré sa potom obvyklým spôsobom potiahnu povlakom zo sacharózy, zemiakového škrobu, mastenca, tragantu a farbiva.
Príklad G. Kapsuly
Známym spôsobom sa do kapsúl z tvrdej želatíny plnia 2 kg účinnej látky všeobecného vzorca I tak, že každá kapsula obsahuje 20 mg účinnej látky.
Príklad H. Ampuly
Roztok 1 kg účinnej látky všeobecného vzorca I v 60 1 dvakrát destilovanej vody sa sterilné sfiltruje a plní sa do ampúl, lyofilizuje sa za sterilných podmienok a ampuly sa sterilné uzavrú. Každá ampula obsahuje 10 mg účinnej látky.
Príklad I. Inhalačný sprej
Rozpustí sa 14 g účinnej látky všeobecného vzorca I v 10 1 izotonického roztoku chloridu sodného a plní sa do bežných obchodných nádob na striekanie s pumpovým mechanizmom Roztok sa môže striekať do úst alebo do nosa. Každé vstrieknutie (približne 0,1 ml) zodpovedá dávke približne 0,14 mg.
Priemyselná využiteínosť
Derivát tienopyrimidínu a jeho farmaceutický vhodné soli sú pre schopnosť brzdenia fosfodiesterázy V vhodné na výrobu farmaceutických prostriedkov na liečbu chorôb srdcového obehového systému a na liečbu porúch potencie.
Claims (9)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Derivát kondenzovaného tienopyrimidínu všeobecného vzorca I kde znamenáR-L, R2 od seba nezávisle atóm vodíka, skupinu A, OA, Hal alebo r! a R2 spolu dohromady tiež alkylénovú skupinu s 3 až 5 atómami uhlíka, skupinu -O-CH2-CH2- , -CH2~O-CH2- , -O-CH2-O- alebo -O-CH2-CH2-O-, jednou skupinou R7 substituovanú skupinu R4, R6,R5 aleboR4 lineárnu alebo rozvetvenú alkylénovú skupinu s 1 až10 atómami uhlíka, pričom jedna alebo dve skupiny CH2 sú prípadne nahradené skupinami -CH=CH-,R5 skupinu cykloalkylovú alebo cykloalkylalkylénovú s 5 až 12 atómami uhlíka, skupinu fenylovú alebo fenylmetylovú,AHal a jeho f
- 2.vzorca I skupinu COOH, COOA, CONH2, CONHA, CON(A)2 alebo CN, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka a atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu a yziologicky vhodné soli.Derivát kondenzovaného tienopyrimidínu všeobecného podlá nároku l zvolený zo súboru zahŕňajúcehoa) 3-[4-(3-chlór-4-metoxybenzylamino)benzo[4,5]tieno-[2,3-d]pyrimidín-2-yljpropiónovú kyselinu,b) 4- [ 4-(3,4-metyléndioxybenzylamino)benzo[4,5]tieno-[2,3-d]pyrimidin-2-yl]maslovú kyselinu,c) 7-[4-(3,4-metyléndioxybenzylamino)benzo[4,5]tieno-[2,3-d]pyrimidin-2-yl]heptánovú kyselinu,d) 7-[4-(3-chlór-4-metoxybenzylamino)benzo[4,5]tieno-[2,3-d]pyrimidín-2-yl]heptánovú kyselinu,e) 5-[4-(3-chlór-4-metoxybenzylamino)benzo[4,5]tieno-[2,3-d]pyrimidin-2-yl]valérovú kyselinu,f) 2-{4-[4-(3-chlór-4-metoxybenzylamino)benzo[4,5]tieno-[2,3-d]pyrimidin-2-yl]cyklohexyl-l-yl}octovú kyselinu,g) 4-[4-(3,4-metyléndioxybenzylamino)benzo[4,5]tieno-[2,3-d]pyrimidin-2-yl]cyklohexánkarboxylovú kyselinu,h) 4-[4-(3,4-metyléndioxybenzylamino)benzo[4,5]tieno-[2,3-d]pyrimidin-2-yl]benzoovú kyselinu,i) 4-[4-(3,4-metyléndioxybenzylamino)benzo[4,5]tieno-[2,3-d]pyrimidin-2-yl]fenyloctovú kyselinu a ich fyziologicky prijatelné soli.
- 3. Spôsob prípravy derivátu kondenzovaného tienopyrimidínu všeobecného vzorca I podlá nároku 1 a jeho solí, v y z n a č u júci sa tým, žea) sa necháva reagovať zlúčenina všeobecného vzorca II kde X má hore uvedený význam a kde znamenáL atóm chlóru, brómu, hydroxylovú skupinu, skupinu SCH3 alebo reaktívnu esterifikovanú hydroxylovú skupinu, so zlúčeninou všeobecného vzorca III (III) kde R1 a R2 majú hore uvedený význam, alebob) v zlúčenine všeobecného vzorca I sa skupina symbolu X mení na inú skupinu symbolu X tak, že sa esterová skupina hydrolyzuje na skupinu COOH alebo sa skupina COOH mení na amidoskupinu alebo na kyanoskupinu a a/alebo sa zlúčenina všeobecného vzorca I mení na svoje soli.
- 4. Spôsob výroby farmaceutického prostriedku, vyznačujúci sa tým, že sa zlúčenina vzorca I podlá nároku 1 a/alebo jej fyziologicky prijatelné soli mení na vhodnú dávkovaciu formu spolu s aspoň jedným pevným, kvapalným alebo polokvapalným nosičom alebo pomocnou látkou, prípadne v kombinácii s aspoň jednou ďalšou účinnou látkou.
- 5. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje ako účinnú látku aspoň jednu zlúčeninu podlá nároku 1 všeobecného vzorca I a/alebo jej fyziologicky prijatelné soli.
- 6. Zlúčenina podlá nároku 1 všeobecného vzorca I, kde jednotlivé symboly majú v nároku 1 uvedený význam, a/alebo jej fyziologicky prijatelné soli pre liečbu chorôb srdcového obehového systému a na liečbu porúch potencie.
- 7. Zlúčenina podlá nároku 1 všeobecného vzorca I, kde jednotlivé symboly majú v nároku 1 uvedený význam, a/alebo jej fyziologicky prijatelné soli ako brzdič fosfodiesterázy V.
- 8. Použitie zlúčeniny podlá nároku 1 všeobecného vzorca I, kde jednotlivé symboly majú v nároku 1 uvedený význam, a/alebo jej fyziologicky prijatelné soli na výrobu farmaceutických prostriedkov .
- 9. Použitie zlúčeniny podlá nároku 1 všeobecného vzorca I, kde jednotlivé symboly majú v nároku 1 uvedený význam, a/alebo jej fyziologicky prijatelné soli na liečbu chorôb.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19819023A DE19819023A1 (de) | 1998-04-29 | 1998-04-29 | Thienopyrimidine |
| PCT/EP1999/002738 WO1999055708A1 (de) | 1998-04-29 | 1999-04-23 | Kondensierte thienopyrimidine mit pde v inhibierender wirkung |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK15972000A3 true SK15972000A3 (sk) | 2001-05-10 |
Family
ID=7866082
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK1597-2000A SK15972000A3 (sk) | 1998-04-29 | 1999-04-23 | Derivát kondenzovaného tienopyrimidínu s pde v inhibičným pôsobením, spôsob jeho prípravy a farmaceutický prostriedok, ktorý ho obsahuje |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6495557B1 (sk) |
| EP (1) | EP1084125B1 (sk) |
| JP (1) | JP4242561B2 (sk) |
| KR (1) | KR20010042628A (sk) |
| CN (1) | CN1142936C (sk) |
| AR (1) | AR016233A1 (sk) |
| AT (1) | ATE314374T1 (sk) |
| AU (1) | AU743230B2 (sk) |
| BR (1) | BR9910032A (sk) |
| CA (1) | CA2328280C (sk) |
| CO (1) | CO5011050A1 (sk) |
| CZ (1) | CZ291109B6 (sk) |
| DE (2) | DE19819023A1 (sk) |
| ES (1) | ES2255754T3 (sk) |
| HU (1) | HUP0101832A3 (sk) |
| ID (1) | ID27049A (sk) |
| MY (1) | MY121864A (sk) |
| NO (1) | NO20005434L (sk) |
| PL (1) | PL343637A1 (sk) |
| RU (1) | RU2224760C2 (sk) |
| SK (1) | SK15972000A3 (sk) |
| TR (1) | TR200003144T2 (sk) |
| TW (1) | TWI232220B (sk) |
| UA (1) | UA66856C2 (sk) |
| WO (1) | WO1999055708A1 (sk) |
| ZA (1) | ZA200006994B (sk) |
Families Citing this family (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19928146A1 (de) | 1999-06-19 | 2000-12-21 | Merck Patent Gmbh | Thienopyrimidine |
| DE19943815A1 (de) * | 1999-09-14 | 2001-03-15 | Merck Patent Gmbh | Verwendung von Thienopyrimidinen |
| DE19944604A1 (de) * | 1999-09-17 | 2001-03-22 | Merck Patent Gmbh | Aminderivate |
| US20030153585A1 (en) * | 2000-01-13 | 2003-08-14 | Sven-Alexander Schreder | Pharmaceutical preparations containing 2-pyrrolidone as the dissolving intermediary |
| DE10001021A1 (de) * | 2000-01-13 | 2001-07-19 | Merck Patent Gmbh | Pharmazeutische Zubereitung |
| DE10010612A1 (de) * | 2000-03-03 | 2001-09-27 | Merck Patent Gmbh | Verwendung von PDE V-Inhibitoren |
| DE10017947A1 (de) * | 2000-04-11 | 2001-10-25 | Merck Patent Gmbh | Verfahren zur Herstellung benzo-annelierter Heterocyclen |
| DE10031585A1 (de) * | 2000-06-29 | 2002-01-10 | Merck Patent Gmbh | 2-Aminoalkyl-thieno[2,3-d]pyrimidine |
| EP1347762A2 (de) * | 2000-12-19 | 2003-10-01 | MERCK PATENT GmbH | Pharmazeutische formulierung enthaltend thienopyrimidine und antithrombotica, calcium-antagonisten, prostaglandine oder prostaglandinderivate (2) |
| DE10064994A1 (de) * | 2000-12-23 | 2002-07-04 | Merck Patent Gmbh | Sulfamidothienopyrimidine |
| HUP0302987A2 (hu) * | 2001-01-31 | 2003-12-29 | Merck Patent Gmbh | Pirazolo [4,3-d] pirimidinszármazékokat vagy tienopirimidinszármazékokat és nitrátvegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények |
| DE10107261B4 (de) * | 2001-02-16 | 2005-03-10 | Merck Patent Gmbh | Pharmazeutische Zusammensetzung |
| DE10148883A1 (de) * | 2001-10-04 | 2003-04-10 | Merck Patent Gmbh | Pyrimidinderivate |
| WO2003035653A1 (en) * | 2001-10-26 | 2003-05-01 | Nippon Soda Co.,Ltd. | Pyridothienopyrimidine compound and salt thereof |
| CA2577664A1 (en) * | 2004-08-20 | 2006-03-02 | Bayer Pharmaceuticals Corporation | Novel heterocycles |
| ES2259891B1 (es) * | 2004-11-30 | 2007-11-01 | Laboratorios Almirall S.A. | Nuevos derivados de piridotienopirimidina. |
| ES2259892B1 (es) * | 2004-11-30 | 2007-11-01 | Laboratorios Almirall S.A. | Nuevos derivados de piridotienopirimidina. |
| EP2366393B1 (en) | 2005-04-19 | 2013-08-07 | Takeda GmbH | Roflumilast for the treatment of pulmonary hypertension |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2657760B2 (ja) | 1992-07-15 | 1997-09-24 | 小野薬品工業株式会社 | ４−アミノキナゾリン誘導体およびそれを含有する医薬品 |
| PH31122A (en) | 1993-03-31 | 1998-02-23 | Eisai Co Ltd | Nitrogen-containing fused-heterocycle compounds. |
| GB9311920D0 (en) * | 1993-06-09 | 1993-07-28 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
| DK0640599T3 (da) | 1993-08-26 | 1998-09-28 | Ono Pharmaceutical Co | 4-Aminopyrimidin-derivater |
| US5869486A (en) | 1995-02-24 | 1999-02-09 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Fused pyrimidines and pyriazines as pharmaceutical compounds |
| DE19632423A1 (de) * | 1996-08-12 | 1998-02-19 | Merck Patent Gmbh | Thienopyrimidine |
| DE19644228A1 (de) | 1996-10-24 | 1998-04-30 | Merck Patent Gmbh | Thienopyrimidine |
| DE19752952A1 (de) | 1997-11-28 | 1999-06-02 | Merck Patent Gmbh | Thienopyrimidine |
-
1998
- 1998-04-29 DE DE19819023A patent/DE19819023A1/de not_active Withdrawn
-
1999
- 1999-04-23 CN CNB998054569A patent/CN1142936C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-04-23 DE DE59912986T patent/DE59912986D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-23 AT AT99919263T patent/ATE314374T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-04-23 CZ CZ20003976A patent/CZ291109B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-04-23 WO PCT/EP1999/002738 patent/WO1999055708A1/de not_active Ceased
- 1999-04-23 ES ES99919263T patent/ES2255754T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-23 RU RU2000129659/04A patent/RU2224760C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-04-23 HU HU0101832A patent/HUP0101832A3/hu unknown
- 1999-04-23 UA UA2000116687A patent/UA66856C2/uk unknown
- 1999-04-23 ID IDW20002463A patent/ID27049A/id unknown
- 1999-04-23 BR BR9910032-0A patent/BR9910032A/pt not_active IP Right Cessation
- 1999-04-23 AU AU37098/99A patent/AU743230B2/en not_active Ceased
- 1999-04-23 TR TR2000/03144T patent/TR200003144T2/xx unknown
- 1999-04-23 KR KR1020007011314A patent/KR20010042628A/ko not_active Ceased
- 1999-04-23 US US09/674,269 patent/US6495557B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-04-23 EP EP99919263A patent/EP1084125B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-23 PL PL99343637A patent/PL343637A1/xx unknown
- 1999-04-23 JP JP2000545867A patent/JP4242561B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1999-04-23 SK SK1597-2000A patent/SK15972000A3/sk unknown
- 1999-04-23 CA CA002328280A patent/CA2328280C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-04-27 MY MYPI99001670A patent/MY121864A/en unknown
- 1999-04-28 AR ARP990101960A patent/AR016233A1/es unknown
- 1999-04-29 CO CO99025993A patent/CO5011050A1/es unknown
- 1999-04-29 TW TW088106948A patent/TWI232220B/zh not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-10-27 NO NO20005434A patent/NO20005434L/no not_active Application Discontinuation
- 2000-11-28 ZA ZA200006994A patent/ZA200006994B/en unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6420368B1 (en) | Thienopyrimidines | |
| SK7352003A3 (en) | Use of thienopyrimidines | |
| SK15972000A3 (sk) | Derivát kondenzovaného tienopyrimidínu s pde v inhibičným pôsobením, spôsob jeho prípravy a farmaceutický prostriedok, ktorý ho obsahuje | |
| SK18222001A3 (sk) | Derivát tienopyrimidínu ako inhibítor fosfodiesterázy, spôsob jeho prípravy a farmaceutický prostriedok, ktorý ho obsahuje | |
| CZ294587B6 (cs) | Pyrazolo[4,3-D]pyrimidin, způsob jeho přípravy, jeho použití a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje | |
| US20040077664A1 (en) | Pharmaceutical formulation comprising pyrazolo[4,3-d]pyrimidine and nitrates or thienopyrimidines and nitrates | |
| SK7592003A3 (en) | Use of pyrazolo[4,3-D]pyrimidines | |
| US20040023991A1 (en) | Use of pyrazolo[4,3-d]pyrimidines | |
| SK3322002A3 (en) | Use of thienopyrimidines | |
| KR20020027652A (ko) | 아민 유도체 | |
| SK3372003A3 (en) | Thienopyrimidine derivative, method for the preparation thereof and pharmaceutical composition comprising same | |
| MXPA00010415A (en) | Condensed thienopyrimidines with phosphodiesterase-v inhibiting action |