SK15542000A3 - Orálne prostriedky s riadeným uvoľňovaním obsahujúce levosimendan - Google Patents
Orálne prostriedky s riadeným uvoľňovaním obsahujúce levosimendan Download PDFInfo
- Publication number
- SK15542000A3 SK15542000A3 SK1554-2000A SK15542000A SK15542000A3 SK 15542000 A3 SK15542000 A3 SK 15542000A3 SK 15542000 A SK15542000 A SK 15542000A SK 15542000 A3 SK15542000 A3 SK 15542000A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- levosimendan
- release
- composition
- drug
- formulation
- Prior art date
Links
- 229960000692 levosimendan Drugs 0.000 title claims abstract description 95
- WHXMKTBCFHIYNQ-SECBINFHSA-N levosimendan Chemical compound C[C@@H]1CC(=O)NN=C1C1=CC=C(NN=C(C#N)C#N)C=C1 WHXMKTBCFHIYNQ-SECBINFHSA-N 0.000 title claims abstract description 93
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 108
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 claims description 36
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 32
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 29
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 28
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 claims description 21
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 claims description 20
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 claims description 18
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 18
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 17
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 17
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 17
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 claims description 15
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 claims description 15
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 claims description 15
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 claims description 15
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 claims description 15
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims description 14
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical group OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 claims description 14
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 14
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims description 12
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 claims description 12
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims description 12
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims description 12
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims description 12
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 11
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 11
- -1 fatty acid ester Chemical class 0.000 claims description 9
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 claims description 5
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims description 5
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims description 5
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims description 5
- 235000019871 vegetable fat Nutrition 0.000 claims description 5
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 claims description 3
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 abstract description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 7
- 238000011282 treatment Methods 0.000 abstract description 6
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 abstract description 5
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 abstract description 4
- WHXMKTBCFHIYNQ-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-(4-methyl-6-oxo-4,5-dihydro-1h-pyridazin-3-yl)phenyl]hydrazinylidene]propanedinitrile Chemical compound CC1CC(=O)NN=C1C1=CC=C(NN=C(C#N)C#N)C=C1 WHXMKTBCFHIYNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 19
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 19
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 10
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 9
- 239000000463 material Substances 0.000 description 9
- 229920003093 Methocel™ K100 LV Polymers 0.000 description 8
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 7
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 7
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 6
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 6
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 5
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 5
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 5
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 4
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 4
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 4
- 229920003091 Methocel™ Polymers 0.000 description 4
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 4
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 4
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 4
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 4
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 4
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010033557 Palpitations Diseases 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 3
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 3
- 239000012491 analyte Substances 0.000 description 3
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 3
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 3
- 125000003976 glyceryl group Chemical group [H]C([*])([H])C(O[H])([H])C(O[H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000008173 hydrogenated soybean oil Substances 0.000 description 3
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 210000003750 lower gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 3
- 239000013563 matrix tablet Substances 0.000 description 3
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 208000018316 severe headache Diseases 0.000 description 3
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 229920003094 Methocel™ K4M Polymers 0.000 description 2
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 2
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 238000011088 calibration curve Methods 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 2
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- FETSQPAGYOVAQU-UHFFFAOYSA-N glyceryl palmitostearate Chemical compound OCC(O)CO.CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O FETSQPAGYOVAQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940046813 glyceryl palmitostearate Drugs 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 210000002438 upper gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 229920003084 Avicel® PH-102 Polymers 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001440269 Cutina Species 0.000 description 1
- 206010052804 Drug tolerance Diseases 0.000 description 1
- 229920003096 Methocel™ K100M Polymers 0.000 description 1
- 229920003095 Methocel™ K15M Polymers 0.000 description 1
- 206010067482 No adverse event Diseases 0.000 description 1
- GDZXNMWZXLDEKG-MRVPVSSYSA-N OR-1896 Chemical compound C[C@@H]1CC(=O)NN=C1C1=CC=C(NC(C)=O)C=C1 GDZXNMWZXLDEKG-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- 235000004443 Ricinus communis Nutrition 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- METKIMKYRPQLGS-UHFFFAOYSA-N atenolol Chemical compound CC(C)NCC(O)COC1=CC=C(CC(N)=O)C=C1 METKIMKYRPQLGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 230000000112 colonic effect Effects 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000007922 dissolution test Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000013467 fragmentation Methods 0.000 description 1
- 238000006062 fragmentation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 210000005095 gastrointestinal system Anatomy 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 125000005908 glyceryl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000004 hemodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 210000002429 large intestine Anatomy 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000003509 long acting drug Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 1
- 238000002663 nebulization Methods 0.000 description 1
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 238000011369 optimal treatment Methods 0.000 description 1
- 239000008203 oral pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 238000009832 plasma treatment Methods 0.000 description 1
- 239000012254 powdered material Substances 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 230000000284 resting effect Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 235000003441 saturated fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000004671 saturated fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 230000004797 therapeutic response Effects 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Cosmetics (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Detergent Compositions (AREA)
Description
Oblasť techniky.
Predkladaný vynález sa týka orálnych farmaceutických prostriedkov, ktoré uvoľňujú levosimendan riadeným spôsobom so zníženým výskytom nežiadúcich účinkov. Levosimendan, čiže (-)[[4-(1,4,5,6-tetrahydro-4-metyl-6-oxo-3-pyridazinyl)fenyl]hydrazono]pr.opándinitril, je použiteľný pre liečbu mestnavého srdcového zlyhania.
Doterajší stav techniky
Levosimendan, čo je (-)-enántiomér[[4-(l,4,5,6-tetrahydro4-metyl-6-oxo-3-pyridazinyl)fenyl]hydrazono]propándinitrilu, a spôsob jeho prípravy, je popísaný v EP 545546 BI. Levosimendan je účinný pri liečbe mestnavého srdového zlyhania a má významnú väzbu na troponín závislú na vápniku. Levosimendan má vzorec :
Hemodynamické účinky levosimendanu u ľudí sú popísané v Sundberg, S., et al., Am. J. Cardiol., 1995, 75 : 1061-1066. Farmakokinetiká levosimendanu u človeka po i.v. a orálnom podaní sú popísané v Sandell, E.P. et al., J. Cardiovasc. Pharmacol. 26 (Supll.l), S57-S62, 1995. Použitie
| • ·· | ·· | • ·· | |
| • · · | • · | ·· · · | • · |
| • · | • · | • · · | |
| • · | • · · | • · · · | |
| • · | • · | • · · | |
| • · · · · · | ·· | ··· ·· | ·· |
levosimendanu pri liečbe myokardiálnej ischémie je popísané vo
WO 93/21921. Klinické štúdie potvrdili priaznivé účinky levosimendanu u pacientov s mestnavým srdcovým zlyhaním.
Orálne podanie levosimendanu sa ukázalo ako obtiažne, najmä vtedy, ak je cieľom dosiahnutie terapeutického účinku na dlhšie obdobie. V prvom rade, eliminačný poločas levosimendanu u človeka je krátky, približne 1 hodina. Preto by pri použití zvyčajných orálnych prostriedkov s okamžitým uvoľňovaním obsahujúcich levosimendan bolo nutné podávať takéto prostriedky mnohokrát denne. V druhom rade, absorpcia levosimendanu v gastrointestinálnom systému je rýchla. Preto sú pri použití zvyčajných orálnych prostriedkov s okamžitým uvoľňovaním dosiahnuté vrcholové plazmatické koncentrácie levosimendanu rýchlo a dočasne, zvyčajne počas 1 hodiny. Vysoké plazmatické koncentrácie levosimendanu zvyšujú srdcový pulz, čo nie je žiadúce u pacientov so srdcovým zlyhaním.
Dlhodobé pôsobiace orálne prostriedky majú mnoho výhod oproti zvyčajným orálnym prostriedkom s rýchlym uvoľňovaním. Medzi takéto výhody patria menšie variácie v plazmatických koncentráciách lieku, a preto stabilnejšia terapeutická odpoveď, nižšia frekvencia dávkovania a zníženie nežiadaných účinkov. Zvyčajne sú dlhodobé pôsobiace prostriedky pripravené zmiešaním lieku, činidla kontrolujúceho uvoľňovanie a vhodných prísad, a stlačením zmesi do formy tabliet. Typické dlhodobo pôsobiacie prostriedky uvoľňujú liek ako v hornom, tak v dolnom gastrointestinálnom trakte.
Pokusy o podanie levosimendanu vo zvyčajných dlhodobé pôsobiacich prostriedkoch boli sklamaním. Pri podaní levosimendanu v dlhodobé pôsobiacich prostriedkoch, ktoré sú v obore zvyčajne používané pre dosiahnutie dlhodobého terapeutického účinku, boli často pozorované nežiadúce účinky ako silná bolesť hlavy, palpitácia a zrýchlený pulz. Preto existuje potreba nových spôsobov a prostriedkov pre orálne podanie levosimendanu, konkrétne prostriedkov a spôsobov, ktoré umožnia dosiahnutie dlhodobého terapeutického účinku levosimendanu bez nevýhod spojených s podaním levosimendanu vo zvyčajných dlhodobé pôsobiacich prostriedkoch.
Podstata vynálezu
Bolo zistené, že levosimendan je citlivý na metabolizáciu v dolnom gastrointestinálnom trakte, najmä v hrubom čreve, pôsobením črevných baktérií. Táto metabolizácia vedie nakoniec k tvorbe aktívneho metabolitu prvého priechodu, (R)-N-[4-(l,4,
5,6-tetrahydro-4-metyl-6-oxo-3-pyridazinyl)fenyl]-acetamidu (II), ktorý má eliminačný poločas významne vyšší ako levosimendan. Bolo zistené, že akumulácia aktívneho metabolitu je príčinou nežiadúcich účinkov spojených s použitím dlhodobé pôsobiacich levosimendanových prostriedkov. Objav aktívneho metabolitu a spôsobu jeho vzniku, umožňuje teraz navrhnúť prostriedky s riadeným uvoľňovaním, ktoré majú nižší výskyt nežiadúcich účinkov a ktoré sú vhodné pre liečbu pacientov so srdcovým zlyhaním.
Preto sú predmetom predkladaného vynálezu orálne prostriedky, najmä prostriedky umožňujúce dosiahnutie dlhodobého terapeutického účinku, z ktorých sa levosimendan uvoľňuje rovnomerne a výhodne celkom pred dosiahnutím dolnej časti gastrointestinálneho traktu, presnejšie hrubého čreva, takže tvorba aktívneho metabolitu zostáva na nízkej úrovni. Preto zostáva koncentrácia aktívneho metabolitu v plazme na dostatočne nízkej úrovni, takže nedochádza ku vzniku nežiadúcich účinkov spojených s akumuláciou aktívneho metabolitu, zatiaľ kým je dosiahnutý dlhodobý terapeutický účinok.
·· · · ·· · · · • t · · · · • · · · · · ··· ···· ·· ··· ··
Popis obrázkov na pripojených výkresoch
Obr. 1 ukazuje kalibračnú vzorku analyzovanú na aktívny metabolit (II) od dobrovoľníka, ako bol analyzovaný kvapalinovou chromatografiou v tandéme s hmotnostnou špektrometriou.
Obr. 2 ukazuje vzorku plazmy po podaní dávky analyzovanú na aktívny metabolit (II) od dobrovoľníka, ako bol analyzovaný kvapalinovou chromatografiou v tandéme s hmotnostnou špektrometriou.
Obr. 3 ukazuje krivku rozpustenia in vitro pre prostriedok príkladu 1 vo fosfátovom pufri, pH 5,8.
Obr. 4 ukazuje krivku rozpustenia in vitro pre prostriedok príkladu 1 vo fosfátovom pufri, pH 5,8.
Obr. 5 ukazuje krivku rozpustenia in vitro pre prostriedok príkladu 1 vo fosfátovom pufri, pH 5,8.
Obr. 6 ukazuje krivku rozpustenia in vitro pre referenčný prostriedok príkladu 3 vo fosfátovom pufri, pH 5,8.
Predkladaný vynález obsahuje zlepšený orálny systém pre levosimendan, v porovnaní so zvyčajnými dlhodobé pôsobiacimi prostriedkami a prostriedkami s okamžitým uvoľňovaním. Medzi jeho výhody patria :
- nižšie vrcholové plazmatické koncentrácie, ktoré znižujú výskyt nežiadúcich účinkov vysokých koncentrácií levosimendanu, ako je zrýchlený tep;
- nižšia frekvencia dávkovania? a
- znížená akumulácia aktívneho metabolitu (II), čo značí lepšiu toleranciu lieku, t.j. menej nežiaducich účinkov spôsobených aktívnym metabolitom, ako je silná bolesť hlavy, palpitácia a zrýchlený tep.
Plazmatické koncentrácie metabolitu (II) dobre korelujú s výskytom nežiadúcich účinkov, ako je silná bolesť hlavy, palpitácia a zrýchlený tep. Pri optimálnej liečbe pacientov so srdcovým zlyhaním levosimendanom by mali byť rovnovážne plazmatické koncentrácie metabolitu (II) nižšie ako 20 ng/ml, lepšie nižšie ako 10 mg/ml.
Tieto výhody sú v predkladanom vynáleze dosiahnuté pomocou prostriedku s riadeným uvoľňovaním, ktorý obsahuje :
(a) terapeuticky účinné množstvo levosimendanu; a (b) zložku kontrolujúcu uvoľňovanie lieku, ktorá spôsobuje uvoľňovanie levosimendanu počas dlhého obdobia a umožňuje dosiahnutie rovnomerných plazmatických koncentrácií metabolitu (II), ktoré sú nižšie ako 20 ng/ml, lepšie nižšie ako 10 mg/ml.
Termín dlhé časové obdobie značí obdobie dlhšie ako aspoň jedna hodina, lepšie aspoň dve hodiny, po podaní. Rovnomerná plazmatická koncentrácia metabolitu (II), ako je definovaná vyššie, značí priemernú hodnotu pre skupinu pacientov.
Výhodne umožňuje zložka kontrolujúca uvoľňovanie lieku v podstate celkové uvoľnenie levosimendanu predtým, ako prostriedok dosiahne hrubé črevo.
Termín zložka kontrolujúca uvoľňovanie lieku označuje obecne rôzne technológie, ktoré môžu byť použité pre kontrolovanie a predĺženie uvoľňovania levosimendanu v prostriedku podľa predkladaného vynálezu. Medzi takéto technológie patria matricové prostriedky (napríklad matricové
• · ·· tablety, granule alebo pelety) alebo potiahnuté prostriedky (napríklad potiahnuté tablety, granule alebo pelety alebo mikrokapsle). Zložky kontrolujúce uvoľňovanie lieku, ako sú poťahy a matrice, a spôsoby prípravy matricových a potiahnutých prostriedkov, sú v obore dobre známe. Voľba materiálu a použitého množstva závisí na požadovanom charakteru uvoľňovania a je rutinná pre odborníkov. Ako zložka kontrolujúca uvoľňovanie lieku môžu byť použité akékoľvek kontrolujúce materiály, napríklad matricové alebo poťahové materiály, alebo ich kombinácie, ktoré sú vhodné pre dosiahnutie požadovaného charakteru uvoľňovania v predkladanom vynáleze. Medzi typické zložky kontrolujúce uvoľňovanie použiteľné v predkladanom vynáleze patria, napríklad, hydrofilné gelotvorné polyméry ako je hydroxypropylmetylcelulóza, hydroxypropylcelulóza, karboxymetylcelulózy, kyselina algínová a ich zmesi; rastlinné tuky a oleje vrátane pevných rastlinných olejov, ako je hydrogénovaný sójový olej, stužený ricínový olej alebo olej z ricínových semien (predávaný pod obchodným názvom Cutina HR), olej z bavlníkových semien (predávaný pod obchodným názvom Sterotex alebo Lubritab) alebo ich zmesi; estery mastných kyselín, ako sú triglycerídy alebo nasýtené mastné kyseliny alebo ich zmesi, napríklad glyceryltristearáty, glyceryltripalmitáty, glyceryltrimyristáty, glyceryltribehenáty (predávané pod obchodným názvom Compritol) a glycerylové estery kyseliny palmitosteárovej.
Podľa predkladaného vynálezu je tiež možné použiť prostriedky, ktoré sú navrhnuté tak, aby mali dlhšiu dobu zotrvania v hornom gastrointestinálnom trakte, napríklad v žalúdku. Toto znižuje riziko metabolizácie levosimendanu v hrubom čreve a nasledovnú tvorbu aktívneho metabolitu (II). Takéto prostriedky, napríklad plávajúce alebo bobtnajúce prostriedky, majú tú výhodu, že celková doba uvoľňovania lieku môže byť podstatne dlhšia, pretože trvá podstatne dlhšie, ako prostriedok dosiahne dolnú časť gastrointestinálneho traktu.
- 7 Prostriedky zotrvávajúce dlhší čas v žalúdku sú popísané napríklad V US 4126672, US 4814178, US 4777033, US 5232704 a EP
539059.
Tak môže byť podľa predkladaného vynálezu použitý akýkoľvek prostriedok s riadeným/predlženým uvoľňovaním obsahujúci levosimendan, ktorý umožňuje dosiahnutie rovnovážnej plazmatickej koncentrácie metabolitu (II) nižšej ako 20 ng/ml, lepšie nižšej ako 10 mg/ml.
Rovnovážne plazmatické koncentrácie metabolitu (II) môžu byť merané pre akýkoľvek prostriedok pomocou podávania - raz alebo niekoľkokrát za deň - prostriedku obsahujúceho levosimendan dobrovoľníkovi alebo skupine dobrovoľníkov do tej doby, kým je dosiahnutá rovnovážna koncentrácia metabolitu (II). Plazmatická koncentrácia aktívneho metabolitu (II) môže byť potom meraná postupom podrobne popísaným v príklade 2.
Jedným aspektom vynálezu je prostriedok s riadeným uvoľňovaním obsahujúci levosimendan určený pre orálne podanie, ktorý má charakteristický charakter rozpúšťania in vitro.
Presnejšie, vynález sa týka prostriedku s riadeným uvoľňovaním pre orálne podanie, ktorý obsahuje :
(a) terapeuticky účinné množstvo levosimendanu; a (b) zložku kontrolujúcu uvoľňovanie lieku umožňujúceho dosiahnutie uvoľňovania levosimendanu počas dlhšieho časového obdobia, kde tento prostriedok vykazuje celkový čas rozpúšťania in vitro, stanovený USP XXII košíčkovou metódou vo fosfátovom pufri o pH 5,8 (pri 50 alebo 100 rpm), medzi 1 a 4 hodinami, pre aspoň 90 % obsahu levosimendanu.
Presnejšie, prostriedky podľa predkladaného vynálezu vykazujú celkový čas rozpúšťania in vitro v podstte medzi 1 a 3 hodinami, pre aspoň 90 % obsahu levosimendanu.
| ·· · · · · ·· • · · · · • · · · · ··· ···· ·· ··· | • · ·· • · · • · · ·· ··· | |||
| - 8 - | ||||
| Zložka | kontrolujúca uvoľňovanie | lieku | môže byť | vybratá |
| spôsobom uvedeným vyššie. Opäť, | medzi | typické | zložky | |
| kontrolujúce | uvoľňovanie použiteľné | v predkladanom vynáleze |
patria, napríklad hydrofilné gelotrovné polyméry ako je hydroxypropylmetylcelulóza, hydroxypropylcelulóza, karboxymetylcelulózy, kyselina algínová a ich zmesi; rastlinné tuky alebo oleje alebo estery mastných kyselín, ako je hydrogénovaný sójový olej, stužený ricínový olej alebo glycerylpalmitostearát.
Spôsob pre stanovenie charakteru rozpúšťania prostriedkov podľa predkladaného vynálezu in vitro je popísaný v príklade 3.
Prostriedky podľa predkladaného vynálezu môžu byť napríklad, vo forme tabliet, kapslí, granulátov alebo prášku.
Najmä výhodné uskutočenie predkladaného vynálezu je získané kombinovaním zložky s rýchlym uvoľňovaním levosimendanu, voliteľne s prísadami, so zložkou s riadeným uvoľňovaním obsahujúcim levosimendan a zložku kontrolujúcu uvoľňovanie lieku. Zložka kontrolujúca uvoľňovanie lieku môže byť vybratá spôsobom uvedeným vyššie, ale výhodne je ňou hydrofílny gelotvorný polymér.
obsahujúci (a) časť s rýchlym uvoľňovaním levosimendan spolu s aspoň jednou prísadou; a (b) časť s riadeným uvoľňovaním vo forme granulátu obsahujúceho levosimendan a hydrofílny gelotvorný polymér kontrolujúci uvoľňovanie. Časť s rýchlym uvoľňovaním vo forme prášku a časť s riadeným uvoľňovaním vo forme granulátu sú výhodne vo voľnej tekutej zmesi, ktorá môže byť plnená do kapslí, ako sú želatínové kapsle alebo HPMC kapsle.
Najmä výhodný je prostriedok vo forme prášku obsahujúceho
Najmä výhodný prostriedok podľa predkladaného vynálezu obsahuje 0,05-20 %, lepšie 0,1 - 10 %, eše lepšie 0,2 - 3 % • · · · · ··· ···· ·· ··· • · ·· levosimendanu vzhľadom k hmotnosti prostriedku. Dávka lieku je rozdelená medzi časti s rýchlym uvoľňvaním a riadeným uvoľňovaním. Zvyčajne je približne 25 - 75 %, lepšie približne 30 - 70 % a najlepšie približne 40 - 60 % hmotnosti lieku v časti s riadeným uvoľňovaním.
Zvyčajne je denná dávka levosimendanu u človeka pri orálnom podaní od približne 0,1 do 20 mg, lepšie od približne 0,5 do 10 mg, v jednej dennej dávke alebo v niekoľkých dávkach za deň. Dávka závisí napríklad na veku, telesnej hmotnosti a stavu pacienta. Prostriedky podľa výhodného uskutočnenia obsahujú približne 0,1 až 5 mg, lepšie približne 0,2 až 2 mg, levosimendanu rozdelené medzi časti s rýchlym uvoľňovaním a riadeným uvoľňovaním. Výhodné vrcholové koncentrácie levosimendanu v rovnovážnom stave mestnavého srdcového zlyhania sú v rozmedzí od približne 1 do približne 100 ng/ml, lepšie od približne 5 do približne 60 ng/ml, a najlepšie od približne 10 do približne 50 ng/ml.
plazmatické pri liečbe
Vhodnou prísadou v časti s rýchlym uvoľňovaním je plnivo, ako je mikrokryštalická celulóza alebo laktóza. Mikrokryštalická celulóza je výhodnou prísadou a je dostupná v rôznych stupňoch ako Avicel PH101, Avicel PH102 alebo Avicel PH200. Množstvo prísad v časti s rýchlym uvoľňovaním je približne 20 - 70 %, lepšie približne 30 - 60 %, hmotnosti prostriedku. Vhodným klzným činidlom je kyselina steárová alebo stearán horečnatý, ktoré môžu byť pridané do časti s rýchlym uvoľňovaním. Výhodným klzným činidlom je kyselina stearová.
Medzi hydrofilné gelotvorné polyméry kontrolujúce uvoľňovanie patrí, napríklad, hydroxypropylmetylcelulóza, hydroxypropylcelulóza, karboxymetylcelulózy, kyselina algínová a ich zmesi. Výhodná je zmes kyseliny algínovej s iným hydrofílnym gelotvorným polymérom, konkrétne zmes kyseliny algínovej s hydroxypropylmetylcelulózou. Komerčne sú dostupné • ·· ·· · ·· · ·· · · · · ·· · · ·· • ···· β·· • · · · · ···· · • · ··· ··· ··· ···· ·· ··· ·· ··· rôzne typy hydroxypropylmetylcelulózy, napríklad Methocel KÍ00 (m.h. 26000 g/mol), Methocel K4M (m.h. 86000 g/mol), Methocel K15M (m.h. 120000 g/mol) a Methocel K100M. Viskozita týchto typov je vo 2 % vodnom roztoku (20°) je 100 cP, 4000 cP, 15000 cP a 100000 cP, v príslušnom poradí. Výhodná je viskozita hydroxypropylmetylcelulózy medzi 50-2000 cP. Výhodným typom hydroxypropylmetylcelulózy je Methocel K100.
K časti s riadeným uvoľňovaním môžu byť pridané klzné činidlá, ako je kyselina stearová alebo stearán horečnatý. Výhodným klzným činidlom je kyselina stearová.
Množstvo hydrofilného gelotvorného polyméru vo výhodných uskutočneniach predkladaného vynálezu je približne 20 - 80 %, lepšie 30 - 70 %, vzhľadom k hmotnosti prostriedku. Výhodným hydrofilným gelotvorným polymérom je zmes kyseliny algínovej s hydroxypropylmetylcelulózou. Výhodné množstvo kyseliny algínovej je od približne 10 do 50 %, lepšie od približne 20 do 40 %, vzhľadom k celkovému objemu hydrofilného gelotvorného polyméru.
Množstvo časti s rýchlym uvoľňovaním vo výhodných uskutočneniach predkladaného vynálezu je približne 20 - 80 %. lepšie približne 30 - 70 %, ešte lepšie približne 40 až 60 %, vzhľadom k hmotnosti prostriedku. Množstvo klzného činidla, pokiaľ je prítomné, je približne 0,3-10 %, lepšie približne 0,5 až 5 %, vzhľadom k hmotnosti prostriedku.
Iné výhodné uskutočnenie vynálezu je získané zmiešaním zložky kontrolujúcej uvoľňovanie liečiva, levosimendanu a prísad, napríklad vo forme práškov, a plnenia zmesi do kapslí, ako sú želatínové kapsle alebo HPMC kapsle. Zložka kontrolujúca uvoľňovanie lieku môže byť vybratá spôsobom uvedeným vyššie. Výhodné je zložkou kontrolujúcou uvolňovanie lieku hydrofílny gelotvorný polymér, ktorý je v tomto
• ·· ·· ·· · · · · · • · · · • · · · · ··· ···· ·· ··· uskutočnení použitý v množstve približne 10 až 70 %, lepšie približne 15 až 60 %, najlepšie približne 20 až 40 %, vzhľadom ku hmotnosti prostriedku. Medzi hydrofilné gélotvorné polyméry kontrolujúce uvoľňovanie patria, napríklad, hydroxypropylmetylcelulóza, hydroxypropylcelulóza, karboxymetylcelulózy, kyselina algínová a ich zmesi. Najvýhodnejšou zložkou kontrolujúcou uvoľňovanie lieku je hydroxypropylmetylcelulóza, najmä hydroxypropylmetylcelulóza s viskozitou medzi 50 - 2000 cP, ako je Methocel K100, a kyselina algínová alebo ich zmes. Množstvo prísady (napríklad mikrokryštalickej celulózy alebo laktózy) je v tomto uskutočnení približne 30 až 90 %, lepšie približne 40 až 80 %, najlepšie približne 50 až 70 %, vzhľadom k celkovej hmotnosti prostriedku. Levosimendan je použitý v množstvách uvedených pre predchádzajúce výhodné uskutočnenia.
Ešte iné výhodné uskutočnenie vynálezu je prostriedok vo forme matricovej tablety, ktorá je získaná zmiešaním zložky kontrolujúcej uvoľňovanie liečiva, levosimendanu a prísad, ako je mikrokryštalická celulóza, laktóza alebo kyselina stearová, a stlačením zmesi do formy tablety za použitia vhodného tabletovacieho lisu. Zložka kontrolujúca uvoľňovanie lieku môže byť opäť vybratá spôsobom uvedeným vyššie. Výhodne je zložkou kontrolujúcou uvoľňovanie lieku hydrofílny gelotvorný polymér alebo rastlinný tuk alebo olej alebo ester mastnej kyseliny, ako boli popísané vyššie. V tomto uskutočnení je zložka kontrolujúca uvoľňovanie liečiva použitá v množstve približne 0,5 až 60 %, vzhľadom ku hmotnosti prostriedku, a množstvo prísad (napríklad mikrokryštalickej celulózy) je približne 30 až 99 %, vzhľadom ku hmotnosti prostriedku. Pokial je zložkou kontrolujúcou uvoľňovanie liečiva hydrofílny gelotvorný polymér, napríklad hydroxypropylmetylcelulóza, najmä hydroxypropylmetylcelulóza s viskozitou medzi 50 - 2000 cP, ako je Methocel K100, a kyselina algínová alebo ich zmes, tak je použitá v množstve približne 5 až 60 %, lepšie približne 10 až ·· • · · • · • ·· ·· · · • · ·· • · • · • · ··· ···· • · · ·· ··· • · · ·· ·· · %, najlepšie približne 15 až 40 %, vzhľadom ku hmotnosti prostriedku, a množstvu prísad (napríklad mikrokryštalickej celulózy) je približne 30 až 99 %, lepšie približne 50 až 90 %, najlepšie približne 60 až 85 %, vzhľadom ku hmotnosti prostriedku. Pokiaľ je zložkou kontrolujúcou uvoľňovanie liečiva rastlinný tuk alebo olej alebo ester mastnej kyseliny, napríklad hydrogenovaný sójový olej, stužený ricínový olej alebo glycerylpalmitostearát, tak je zložka kontrolujúca uvoľňovanie liečiva použitá v množstve približne 0,5 až 30 %, lepšie približne 2 až 20 %, najlepšie približne 3 až 15 I, vzhľadom ku hmotnosti prostriedku, a množstvu prísad (napríklad mikrokryštalickej celulózy) je približne 70 až 99 %, lepšie približne 80 až 98 %, najlepšie približne 85 až 97 %, vzhľadom ku hmotnosti prostriedku. Levosimendan je použitý v množstvách uvedených pre predchádzajúce výhodné uskutočnenia.
Nasledujúce prísady dokresľujú predkladaný vynález a nijako neobmedzujú jeho rozsah.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad l : Príklady prostriedkov
Prostriedok 1 :
| Časť vo granulí | forme | Levosimendan Kyselina algínová Methocel K100LV Kyselina stearová | 1,0 mg 18,0 mg 37,0 mg 0,6 mg |
| Časť vo | forme | Levosimendan | 1,0 mg |
| prášku | Avicel PH101 | 84,0 mg | |
| Kyselina stearová | 1,5 mg |
• ·· ·· · ·· ···· · · ·· · · · • · · · · · · • · · · · · · ··· ···· ·· ··· ·· ·
- 13 Prostriedok 2 :
| Časť vo granulí | forme | Levos imendan Kyselina algínová Methocel K100LV Kyselina stearová | 1,0 mg 23,0 mg 46,0 mg |
| Časť vo forme prášku Prostriedok 3 : | Levosimendan Avicel PH101 Kyselina stearová | 1,0 mg 69,5 mg 1,5 mg |
| časť vo | forme | Levosimendan | 1,0 | mg |
| granulí | Kyselina algínová | 28,0 | mg | |
| Methocel K100LV | 56,0 | mg | ||
| Kyselina stearová | 0,9 | mg | ||
| Časť vo | forme | Levosimendan | 1,0 | mg |
| prášku | Avicel PH101 | 56,0 | mg | |
| Kyselina stearová | 1,5 | mg | ||
| Prostriedok 4 : |
| Časť vo granulí | forme | Levosimendan Kyselina algínová Methocel K100LV Kyselina stearová | 1,0 mg 33,0 mg 66,0 mg 0,6 mg |
| Časť vo | forme | Levosimendan | 1,0 mg |
| prášku | Avicel PH101 | 43,0 mg | |
| Kyselina stearová | 1,5 mg |
• ····
V príkladoch uvedených vyššie bol materiál pre čast vo forme granulí preosiaty a zmiešaný do homogenity vo vhodnej miešačke, ako je Turbula miešačka alebo Zanchetta kontejnerová miešačka. Zmes vo forme prášku sa preosiala cez 0,6 mm sito. Hmota sa granulovala za sucha rozdrvením (bola lisovaná pomocou tabletovacieho lisu). V tomto postupe bola hmota zhutnená za použitia Bepex Pharapactor L200/50P, s lisovacou silou približne 45 kN. Zhutnená hmota sa preosiala a získali sa granule o priemere 0,7 - 1,7 mm.
Materiál pre časť vo forme prášku bez kyseliny stearovej sa preosial a zmiešal sa do homogenity vo vhodnej miešačke, ako je Turbula miešačka alebo Zanchetta kontejnerová miešačka. Časť vo forme granulí a časť vo forme prášku a kyselina stearová sa zmiešali do homogenity vo vhodnej miešačke, ako je Turbula miešačka alebo Zanchetta kontejnerová miešačka. Získaná hmota sa plnila do kapslí z tuhej želatíny č.3. Namiesto kapslí z tuhej želatíny môžu byť tiež použité HPMC kapsle č. 3.
Príklad 2 : Stanovenie koncentrácie aktívneho metabolitu (II) v ľudskej plazme pomocou kvapalinovej chromatografie v tandéme s hmotnostnou špektrometriou.
Príprava kalibračných vzoriek
Aktívny metabolit (II) bol pridaný vo 20 ;ul fosfátovom pufri, pH 7,2, do 0,5 ml plazmy neobsahujúcej analyt. Množstvá pridaného analytu boli 0,100, 0,250, 0,500, 1,00, 2,50, 3,75, 5,0, 7,50 a 12,5 ng. Po dôkladnom premiešaní počas 20 sekúnd a odstátí po dobu 10 minút sa pridalo 2500 pg vnútorného štandardu, (R)-N-[4-(1,4,5,6-tetrahydro-4-metyl-6-oxo-3-pyridazinyl)fenyl]acetamidu, vo 20 jul fosfátovom pufri, pH 7,2. Zmes sa dôkladne premiešala počas 1 minúty a nechala sa ustáť počas 15 minút. Kalibračné vzorky sa alkalizovali 50 ^μΐ 0,1 M hydroxidu sodného a miešali sa po dobu 20 sekúnd. Kalibračné ·· · ·· ♦ • ··· · ··· • · · · · Z • · · · · · · • · · · · · ·· ··· ·· ··· vzorky sa extrahovali 5 ml etylacetátu : hexánu (8 : 2) pomocou miešania po dobu 3 minút. Po odstredení počas 7 minút sa organická vrstva separovala a zahustila sa pri 40° C za použitia TurboVap odparky. Po usušení kalibračných vzoriek sa pridalo 200 ul etylacetátu : hexánu, uskutočnilo sa miešanie po dobu 1 minúty a zahustenie pri 40° C za použitia TurboVap odparky. Potom sa pridalo 200 jul metanolu -2 mM octanu amonného (1 : 1), kalibračné vzorky sa premiešali počas 1 minúty a nechali sa ustáť po dobu 5 minút. Po 7 minútovom odstredení sa supernatant preniesol do nepoužitej kónickej skúmavky pre analýzu kvapalinovou chromatografiou v kombinácii s hmotnostnou špektrometriou.
Príprava vzoriek
Vzorky boli pripravené spôsobom popísaným vyššie, s tou výnimkou, že prvé pridanie pufra je bez analytu.
Kvapalinová chromatografia v kombinácii s hmotnostnou špektrometriou
Analýzy sa uskutočnili za použitia PE kombinovaného kvadrupólového hmotnostného vybaveného zohrievaným nebulizačným rozhraním, použitý Hewlett-Packard HP1090L systém. Bola LiChrosorb RP-18 s reverznou fázou (250 x 4 častice, E. Merck). Mobilná fáza sa skladá z octanu amonného, pH 5 (60:40 obj./bj.). Prietok Podiel 100 ;ul extraktu bol nastreknutý do kvapalinovú chromatografiu.
Sciex API 300 Spektrometru Pre HPLC bol použitá kolóna mm ID, 10 um metanolu-2-mM je 1 ml/min. kolóny pre
Eluent z kolóny bol priamo zavedený do hmotnostného Spektrometru. Vybijačí prúd ihly bol nastavený na 4 kV. Tlak plynu v nebulizátori (dusíku) bol 5 barov. Teplota rozhrania bola 500° C. Napätie na vstupnej clone bolo 25 V. Kladné ionty boli vzorkované do kvadrupólového hmotnostného analyzátoru.
• · ··· ····
- 16 Merania boli uskutočnené za použitia vybratej techniky pre sledovanie reakcie. Prvý kvadrupólový filter hmotnostného spektrometru, Ql, bol nastavený tak, aby prepúšťal protonizované molekuly pri m/z 246 pre aktívny metabolit (II) a m/z 260 pre vnútorný štandard, pre kolíziami indukovanú fragmentáciu na Q2. Príslušné vzniknuté ionty, pri m/z 204 a m/z 218, sa potom nechajú prechádzať do Q3 pre monitorovanie. Použila sa doba pokoja 200 ms a pauza 100 ms. Chromatogramy pre vybraté reakcie boli zaznačené pomocou PE Sciex API 300 Data Systému.
Kvantifikácia a výpočty
Pomery plochy pikov analytu a jeho vnútorného štandardu boli vnesené do grafu v závislosti na koncentrácii. Stanovenie rovníc kalibračnej krivky a koncentrácií neznámych vzoriek boli uskutočnené za použitia PE Sciex API 300 Data Systému a PE Sciex MacQuan 1.4 programu. Limit kvantifikácie bol 0,200 ng/ml. Bola pripravená kalibračná krivka pre aktívny metabolit (II).
Špecifikácia
Ionty produkované aktívnym metabolitom (II) a jeho vnútorným štandardom boli sledované za použitia vybratej techniky pre monitorovanie reakcie. Metóda je špecifická s ohľadom na pozadie spôsobené plazmou. V prázdnych plazmatických extraktoch neboli pozorované interferujúce piky. Obrázky 1 a 2 ukazujú kalibračnú vzorku plazmy a vzorku od dobrovoľníka po podaní dávky.
Príklad 3 : Testy prostriedkov podľa predkladaného vynálezu in vitro a in vivo
Prostriedky 1, 2 a 3 z príkladu 1 boli testované v teste
- 17 rozpúšťania. Rýchlosť rozpúšťania prostriedkov bola testovaná spôsobom podľa U.S. liekopisu XXII (košíčková metóda) vo fosfátovom pufri, pH 5,8, pri 50 rpm. Výsledky pre prostriedky 1, 2 a 3 sú uvedené na obrázkoch 3, 4 a 5, v príslušnom poradí. Prostriedky 1, 2 a 3 z príkladu 1 boli potom podané zdravým ako jediná orálna dávka obsahujúca 2 mg Každá skupina sa skladala z 9 jedincov.
Plazmatické koncentrácie metabolitu (II) boli po podaní. Výsledky sú uvedené v tabuľke 1.
dobrovoľníkom levosimendanu.
určené 12 hodín
Tabuľka 1
Plazmatické koncentrácie (pg/ml) metabolitu (II) u zdravých dobrovoľníkov 12 hodín po jedinej orálnej dávke levosimendanu (n = 9). Klinická štúdia 3001047.
| Jedinec | Prostriedok 1 | Prostriedok 2 | Prostriedok 3 |
| 1 | < | < | < |
| 2 | < | 205 | < |
| 3 | 298 | 295 | 347 |
| 4 | 214 | 240 | 262 |
| 5 | < | < | < |
| 6 | 249 | 572 | 1300 |
| 7 | < | < | < |
| 8 | < | < | |
| 9 | < | 392 | < |
| Priemer | 85 | 189 | 212 |
| SD | 129 | 208 | 429 |
SD - štandardná odchýlka < - pod detekčným limitom (200 pg/ml) • · · « • · 1 ···· ··
- 18 Príklad 4 : Testy referenčného prostriedku in vitro a in vivo
Referenčný prostriedok obsahujúci
Levosimendan Methocel K4M Avicel PH101 Kyselinu stearovú
2,0 mg 35,0 mg 101,6 mg
1,4 mg bol testovaný v teste rozpúšťania. Prostriedok bol pripravený preosiatím a zmiešaním materiálu vo forme prášku do homogénnej zmesi a plnením tohoto materiálu do kapslí z tuhej želatíny č.
3.
Rýchlosť rozpúšťania prostriedku bola testovaná spôsobom podľa U.S. liekopisu XXII (košíčková metóda) vo fosfátovom pufri, pH 5,8, pri 100 rpm. Výsledky sú uvedené na obr. 6.
Referenčný prostriedok bol potom podaný 8 zdravým dobrovoľníkom ako jediná orálna dávka obsahujúca 2 mg levosimendanu. Plazmatická koncentrácia metabolitu (II) bola určená 12 hodín po podaní. Výsledky sú uvedené v tabuľke 2.
Tabuľka 2 :
Plazmatická koncentrácia (pg/ml) metabolitu (II) u zdravých dobrovoľníkov 12 hodín po jedinej orálnej dávke levosimendanu (n = 8). Klinická štúdia 3001047.
| Jedinec | Ref.prostriedok | 1 | Jedinec | Ref. prostriedok |
| 1 | < | | 6 | 268 |
| 2 | 283 | | 7 | 492 |
| 3 | 1330 | | 8 | 833 |
| 4 | 1260 | | Priemer | 590 |
| 5 | 253 | | SD | 496 |
SD - štandardná odchýlka < - pod detekčným limitom (200 pg/ml)
·· · - .
• · ·· · ϊ • · · · · • · · * · ϊ · · · · ·· ··· ·· ·
- 19 Prostriedky podľa predkladaného vynálezu majúce celkový čas rozpúšťania in vitro, ako je stanovený podľa USP XXII (košíčkovou metódou) vo fosfátovom pufri, pH 5,8, medzi 1 a 4 hodinami pre aspoň 90 % obsahu levosimendanu spôsobujú významne nižšiu plazmatickú koncentráciu metabolitu (II) in vivo, v porovnaní s referenčným prostriedkom, ktorý má pomalšiu rýchlosť rozpúšťania.
Príklad 5 : Plazmatické koncentrácie levosimendanu a aktívneho metabolitu (II) po 7-dennom podávaní levosimendanu
V štúdii rovnovážneho stavu bol 1 mg levosimendanu podávaný orálne zdravým dobrovoľníkom trikrát denne po dobu 7 dní. Počas liečby boli sledované plazmatické koncentrácie levosimendanu a aktívneho metabolitu (II). Bol použitý prostriedok 3 z príkladu 1 s tou výnimkou, že celkové množstvo levosimendanu bolo 1 mg a mikrokryštalickej celulózy (Avicel PH-200) bolo 51,0 mg. Plazmatické koncentrácie levosimendanu 1 a 4 hodiny po poslednej dávke (deň 7) a metabolitu (II) 8 hodín po poslednej dávke (deň 7) sú uvedené v tabulke 3.
Tabuľka 3 :
Priemerné plazmatické koncentrácie levosimendanu a aktívneho metabolitu (II) po 7-dennom podávaní levosimendanu
Levosimendan (deň 7) Metabolit (II) (deň 7)
| 1.hodina | 4.hodina | 8.hodina | |
| Plazmatická | 15,4 | 8,9 | 3,44 |
| koncentrácia | |||
| SD (ng/ml) | 8,9 | 4,9 | 1,84 |
| N | 14 | 14 | 13 |
SD = štandardná odchýlka N = počet jedincov ϊ . · · · · * ······· ·· ··· ··
- 20 Výsledky ukazujú, že prostriedky podľa predkladaného vynálezu umožňujú dosiahnutie rovnovážnej a terapeuticky účinnej plazmatickej koncentrácie levosimendanu po dlhšiu dobu, zatiaľ kým rovnovážne plazmatické koncentrácie metabolitu (II) zostávajú na prijateľných hodnotách.
Príklad 6 : Ďalšie príklady prostriedkov
Prostriedok 6 (kapsľa)
| Levosimendan | 1,0 | mg |
| Methocel K100LV | 35,0 | mg |
| Avicel PH-200 | 80,5' | mg |
| Kyselina stearová | 6,4 | mg |
Levosimendan, Methocel K100LV a mikrokryštalická celulóza (Avicel) sa preosejú a zmiešajú sa vo vhodnej miešačke (Turbula alebo ekvivalentný prístroj). Potom sa preoseje kyselina stearová a zmieša sa s hmotou vo vhodnej miešačke (Turbula alebo ekvivalentný prístroj). Získaný materiál sa plní do bielych želatínových kapslí č. 3 za použitia pristroja pre plnenie kapslí Harro Hofliger, MG2, alebo ekvivalentného prístroja.
Dáta rozpúšťania vyššie uvedeného prostriedku (USP XXII, fosfátový puf or, pH 5,8, 100 rpm) sú uvedené v Tabuľke 4.
Tabuľka 4 :
Krivka rozpúšťania in vitro pre prostriedok 6 vo fosfátovom pufri pH 5,8, pri 100 rpm.
| • ·· • · · * | ·· • · | • ·· | ·· • · | ·· | ||
| • · | • | • | * | |||
| • · | • · | • | • | • · | • | |
| • · | • | • | • | • | ||
| • e · · · · | ·· | ··· | ·· | • · |
- 21 Min. % rozpúšťania
| 5 | 12,1 |
| 15 | 43,7 |
| 30 | 65,0 |
| 45 | 77,4 |
| 60 | 88,3 |
| 120 | 95,7 |
| 180 | 97,4 |
| 240 | 97,8 |
| 300 | 98,1 |
| 360 | 98,1 |
Prostriedok 7 (matricová tableta)
Levosimendan 1,0 mg
Methocel K100LV 30,0 mg
Kroskarmelóza sodná 0,27 mg
Avicel PH-200 100,0 mg
Kyselina stearová 4,0 mg materiál sa potom tabletovacieho lisu
Levosimendan, Methocel K100LV, kroskarmelóza sodná a mikrokryštalická celulóza (Avicel) sa zmieša vo vhodnej miešačke (Turbula alebo ekvivalentný prístroj). Získaný prášok sa potom preoseje a zmieša sa vo vhodnej miešačke (Turbula alebo ekvivalentný prístroj). Potom sa preoseje kyselina stearová a zmieša sa so zmesou vo forme prášku vo vhodnej miešačke (Turbula alebo ekvivalentný prístroj). Získaný stlačí na tablety za použitia vhodného (priemer razidla 7 mm a polomer konkávnej strany 10,5 mm, tvrdosť 60 N) a plní do bielych želatínových kapslí č. 3 za použitia prístroja pre plnenie kapslí Harro Hofliger, MG2, alebo ekvivalentného prístroja.
·· ·· • ·· ·· · · · · · · · · · · ·· ··· ·· ···
Dáta rozpúšťania vyššie uvedeného prostriedku (USP XXII, fosfátový pufor, pH 5,8, 100 rpm) sú uvedené v Tabuľke 5.
Tabuľka 5 :
Krivka rozpúšťania in vitro pre prostriedok 7 vo fosfátovom pufri pH 5,8, pri 100 rpm.
Min. % rozpúšťania
| 10 | 33,7 |
| 20 | 47,8 |
| 30 | 60,9 |
| 40 | 72,6 |
| 50 | 78,5 |
| 60 | 82,5 |
| 90 | 88,5 |
| 120 | 90,0 |
| 180 | 92,2 |
| 240 | 94,8 |
| 300 | 96,9 |
Prostriedok 8 (matricová tableta)
Levosimendan 1,0 mg
Kroskarmelóza sodná 0,11 mg Akofine NF 10,0 mg
Avicel PH-200 100,0 mg
Levosimendan, kroskarmelóza sodná a mikrokryštalická celulóza (Avicel) sa zmieša vo vhodnej miešačke (Turbula alebo ekvivalentný prístroj). Získaný a zmieša sa vo vhodnej miešačke prístroj). Potom sa preoseje prášok sa potom preoseje (Turbula alebo ekvivalentný Akofine NF (hydrogénovaný
rastlinný olej) a zmieša sa so zmesou vo forme prášku vo vhodnej miešačke (Turbula alebo ekvivalentný prístroj). Získaný materiál sa potom stlačí na tablety za použitia vhodného tabletovacieho lisu (priemer razidla 7 mm a polomer konkávnej strany 10,5 mm, tvrdosť 60 N).
Claims (10)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Prostriedok s riadeným uvoľňovaním pre orálne podanie vyznačujúci sa tým, že obsahuje :a) terapeuticky účinné množstvo levosimendanu; ab) zložku kontrolujúcu uvoľňovanie lieku umožňujúceho t uvoľňovanie levosimendanu počas dlhšieho časového obdobia a spôsobujúcu rovnovážnu plazmatickú koncentráciu metabolitu (II) nižšiu ako 20 ng/ml, výhodne nižšiu ako 10 ng/ml.
- 2. Prostriedok podľa nároku 1 vyznačujúci sa tým, že zložka kontrolujúca uvoľňovanie lieku umožňuje v podstate celkové uvoľnenie levosimendanu predtým, ako prostriedok dosiahne hrubé črevo.
- 3. Prostriedok podľa nároku 1 alebo 2 vyznačujúci sa tým, že zložka kontrolujúca uvoľňovanie lieku je hydrofílny gelotvorný polymér alebo rastlinný tuk alebo olej alebo ester mastnej kyseliny.
- 4. Prostriedok s riadeným uvoľňovaním pre orálne podanie vyznačujúci sa tým, že obsahuje :a) terapeuticky účinné množstvo levosimendanu; ab) zložku kontrolujúcu uvoľňovanie lieku umožňujúcu uvoľňovanie levosimendanu počas dlhšieho časového obdobia, kde celkový čas • rozpúšťania prostriedku in vitro, stanovený košíčkovou metódou podľa USP XXII vo fosfátovom pufri o pH 5,8, je v rozmedzí 1 a • 4 hodiny pre aspoň 90 % obsahu levosimendanu.
- 5. Prostriedok s riadeným uvoľňovaním pre orálne podanie vyznačujúci sa tým, že obsahuje :a) časť s rýchlym uvoľňovaním obsahujúcu levosimendan, voliteľnú s aspoň jednou prísadou; ab) časť s riadeným uvoľňovaním obsahujúcu levosimendan a zložku kontrolujúcu uvoľňovanie lieku.·· · · • · • · ··· ···· • · · ·· ··· • · ·· ·
- 6. Prostriedok podľa nároku 5 vyznačujúci sa tým, že obsahuje :a) časť s rýchlym uvoľňovaním vo forme prášku skladajúceho sa z levosimendanu a aspoň jednej prísady; ab) časť s riadeným uvoľňovaním vo forme granulátu skladajúceho sa z levosimendanu a hydrofilného gelotvorného polyméru kontrolujúceho uvoľňovanie.
- 7. Prostriedok podľa nároku 5 alebo 6 vyznačujúci sa tým, že časť s rýchlym uvoľňovaním obsahuje levosimendan a mikrokryštalickú celulózu.
- 8. Prostriedok podľa nároku 6 alebo 7 vyznačujúci sa tým, že hydrofílny gelotvorný polymér kontrolujúci uvoľňovanie je hydroxypropylmetylcelulóza, kyselina algínová alebo ich zmes.
- 9. Prostriedok podľa akéhokoľvek z nárokov 5 až 8 vyznačujúci sa tým, že približne 25 - 75 %, lepšie približne 30 -70 %, najlepšie približne 40 - 60 % hmotnosti lieku je v časti s riadeným uvoľňovaním.
- 10. Prostriedok podľa akéhokoľvek z nárokov 5 až 9 vyznačujúci sa tým, že množstvo hydrofilného gelotvorného polyméru je približne 20-80 %, lepšie približne 30 - 70 %, vzhľadom k prostriedku.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FI980901A FI980901A7 (fi) | 1998-04-23 | 1998-04-23 | Levosimendaania säädellysti vapauttavia oraalisia koostumuksia |
| PCT/FI1999/000329 WO1999055305A2 (en) | 1998-04-23 | 1999-04-23 | Controlled release peroral compositions of levosimendan |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK15542000A3 true SK15542000A3 (sk) | 2001-08-06 |
| SK285427B6 SK285427B6 (sk) | 2007-01-04 |
Family
ID=8551575
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK1554-2000A SK285427B6 (sk) | 1998-04-23 | 1999-04-23 | Prostriedky na orálne podanie s riadeným uvoľňovaním levosimendanu |
Country Status (37)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7045147B1 (sk) |
| EP (1) | EP1071397B1 (sk) |
| JP (2) | JP4566402B2 (sk) |
| KR (1) | KR100960597B1 (sk) |
| CN (1) | CN1248691C (sk) |
| AR (1) | AR019096A1 (sk) |
| AT (1) | ATE258425T1 (sk) |
| AU (1) | AU756641B2 (sk) |
| BG (1) | BG64839B1 (sk) |
| BR (1) | BR9909869A (sk) |
| CA (1) | CA2329234C (sk) |
| CO (1) | CO5070607A1 (sk) |
| CZ (1) | CZ295194B6 (sk) |
| DE (1) | DE69914472T2 (sk) |
| DK (1) | DK1071397T3 (sk) |
| EA (1) | EA002829B1 (sk) |
| EE (1) | EE04220B1 (sk) |
| ES (1) | ES2215379T3 (sk) |
| FI (1) | FI980901A7 (sk) |
| GE (1) | GEP20032906B (sk) |
| HR (1) | HRP20000704B1 (sk) |
| HU (1) | HUP0101458A3 (sk) |
| ID (1) | ID27987A (sk) |
| IL (2) | IL138951A0 (sk) |
| MX (1) | MXPA00010367A (sk) |
| NO (1) | NO329809B1 (sk) |
| NZ (1) | NZ507453A (sk) |
| PL (1) | PL197447B1 (sk) |
| PT (1) | PT1071397E (sk) |
| RS (1) | RS49962B (sk) |
| SI (1) | SI1071397T1 (sk) |
| SK (1) | SK285427B6 (sk) |
| TR (1) | TR200003102T2 (sk) |
| TW (1) | TWI224507B (sk) |
| UA (1) | UA68376C2 (sk) |
| WO (1) | WO1999055305A2 (sk) |
| ZA (1) | ZA200005632B (sk) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FI20011465A0 (fi) * | 2001-07-04 | 2001-07-04 | Orion Corp | Pyridatsinonijohdannaisen uusi käyttö |
| NZ542303A (en) * | 2003-03-14 | 2008-12-24 | Nirmal Mulye | A process for preparing sustained release tablets |
| FI20070521A7 (fi) * | 2006-11-10 | 2008-05-11 | Atacama Labs Oy | Rakeita, tabletteja ja rakeistusmenetelmä |
| MX337213B (es) | 2008-06-30 | 2016-02-17 | Tocagen Inc | Formulaciones de 5-fluorocitosina y usos de las mismas. |
| JP2014172850A (ja) * | 2013-03-07 | 2014-09-22 | Capsugel Belgium Nv | ハードカプセル製剤 |
| CN105784895B (zh) * | 2015-10-30 | 2018-05-22 | 成都欣捷高新技术开发有限公司 | 一种用高效液相色谱仪检测左西孟旦中杂质的方法 |
| US11969424B2 (en) | 2019-12-16 | 2024-04-30 | Tenax Therapeutics, Inc. | Levosimendan for treating pulmonary hypertension with heart failure with preserved ejection fraction (PH-HFpEF) |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PT76448B (en) | 1982-04-05 | 1986-03-20 | Merck Sharp & Dohme | Process for preparing stabilization of unstable drugs or food supplements containing antibiotics mainly ephrotomycin |
| US4716042A (en) | 1986-06-16 | 1987-12-29 | American Home Products Corporation | Stabilized coated aspirin tablets |
| GB8903130D0 (en) | 1989-02-11 | 1989-03-30 | Orion Yhtymae Oy | Substituted pyridazinones |
| GB2251615B (en) * | 1991-01-03 | 1995-02-08 | Orion Yhtymae Oy | (-)-[[4-(1,4,5,6-tetrahydro-4-methyl-6-oxo-3-pyridazinyl)phenyl]hydrazono]pro panedinitrile |
| US5213811A (en) * | 1991-09-13 | 1993-05-25 | Sterling Drug Inc. | Oral sustained-release drug compositions |
| GB2266841A (en) * | 1992-05-06 | 1993-11-17 | Orion Yhtymae Oy | Compounds for use as anti-ischemic medicaments |
| US5795909A (en) * | 1996-05-22 | 1998-08-18 | Neuromedica, Inc. | DHA-pharmaceutical agent conjugates of taxanes |
| GB9614098D0 (en) | 1996-07-05 | 1996-09-04 | Orion Yhtymae Oy | Transdermal delivery of levosimendan |
| FI973804A7 (fi) * | 1997-09-26 | 1999-03-27 | Orion Yhtymae Oy | Levosimendaanin oraalisia koostumuksia |
| FI974578L (fi) * | 1997-12-19 | 1999-06-20 | Orion Yhtymae Oyj | Menetelmä levosimendaanin antamiseksi |
| FI980902A7 (fi) * | 1998-04-23 | 1999-10-24 | Orion Yhtymae Oyj | Levosimendaanin stabiileja koostumuksia |
-
1998
- 1998-04-23 FI FI980901A patent/FI980901A7/fi unknown
-
1999
- 1999-03-26 CO CO99018533A patent/CO5070607A1/es unknown
- 1999-04-09 TW TW088105661A patent/TWI224507B/zh not_active IP Right Cessation
- 1999-04-22 AR ARP990101869A patent/AR019096A1/es active IP Right Grant
- 1999-04-23 HR HR20000704A patent/HRP20000704B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-04-23 KR KR1020007011788A patent/KR100960597B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1999-04-23 EA EA200001098A patent/EA002829B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-04-23 IL IL13895199A patent/IL138951A0/xx active IP Right Grant
- 1999-04-23 TR TR2000/03102T patent/TR200003102T2/xx unknown
- 1999-04-23 NZ NZ507453A patent/NZ507453A/xx unknown
- 1999-04-23 MX MXPA00010367A patent/MXPA00010367A/es unknown
- 1999-04-23 JP JP2000545505A patent/JP4566402B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1999-04-23 US US09/673,794 patent/US7045147B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-04-23 WO PCT/FI1999/000329 patent/WO1999055305A2/en not_active Ceased
- 1999-04-23 CA CA002329234A patent/CA2329234C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-04-23 ID IDW20002367A patent/ID27987A/id unknown
- 1999-04-23 BR BR9909869-5A patent/BR9909869A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-04-23 PT PT99916941T patent/PT1071397E/pt unknown
- 1999-04-23 AT AT99916941T patent/ATE258425T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-04-23 EP EP99916941A patent/EP1071397B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-23 DE DE69914472T patent/DE69914472T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-23 ES ES99916941T patent/ES2215379T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-23 RS YUP-639/00A patent/RS49962B/sr unknown
- 1999-04-23 SI SI9930536T patent/SI1071397T1/xx unknown
- 1999-04-23 CZ CZ20003780A patent/CZ295194B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-04-23 GE GEAP19995639A patent/GEP20032906B/en unknown
- 1999-04-23 DK DK99916941T patent/DK1071397T3/da active
- 1999-04-23 SK SK1554-2000A patent/SK285427B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-04-23 AU AU35246/99A patent/AU756641B2/en not_active Ceased
- 1999-04-23 HU HU0101458A patent/HUP0101458A3/hu unknown
- 1999-04-23 CN CNB998064181A patent/CN1248691C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-04-23 UA UA2000116616A patent/UA68376C2/uk unknown
- 1999-04-23 PL PL344078A patent/PL197447B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1999-04-23 EE EEP200000617A patent/EE04220B1/xx not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-10-11 IL IL138951A patent/IL138951A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-10-12 ZA ZA200005632A patent/ZA200005632B/en unknown
- 2000-10-20 NO NO20005313A patent/NO329809B1/no not_active IP Right Cessation
- 2000-11-17 BG BG104959A patent/BG64839B1/bg unknown
-
2010
- 2010-01-12 JP JP2010004367A patent/JP2010083900A/ja not_active Withdrawn
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP1443917B1 (en) | Tamsulosin tablets | |
| IE53543B1 (en) | New oral dipyridamole preparations | |
| JP2010083900A (ja) | レボシメンダンの制御放出経口用組成物 | |
| RS66060B1 (sr) | Sastav koji sadrži ramipril i indapamid | |
| WO1998005306A1 (en) | Controlled release tablet formulation of isosorbide-5-mononitrate | |
| AU2013366023B2 (en) | Pharmaceutical formulation of n- [5- [2-(3,5-dimethoxyphenyl) ethyl]-2h-pyrazol-3-yl]-4-[(3r,5s)-3,5-dimethylpiperazin-1-yl] benzamide | |
| HK1034032B (en) | Controlled release peroral compositions of levosimendan | |
| IE970563A1 (en) | A composition | |
| KR20070031939A (ko) | 메만타인 경구 투여 형태의 즉시 방출형 제제 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees |
Effective date: 20110423 |