SK154199A3 - A method for the treatment of mental illness in mammals and a composition therefor - Google Patents
A method for the treatment of mental illness in mammals and a composition therefor Download PDFInfo
- Publication number
- SK154199A3 SK154199A3 SK1541-99A SK154199A SK154199A3 SK 154199 A3 SK154199 A3 SK 154199A3 SK 154199 A SK154199 A SK 154199A SK 154199 A3 SK154199 A3 SK 154199A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- stress
- adrenoreceptor
- selective
- induced
- test
- Prior art date
Links
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 title claims abstract description 15
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 title claims abstract description 13
- 238000000034 method Methods 0.000 title abstract description 13
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 3
- 102100025983 Alpha-2C adrenergic receptor Human genes 0.000 claims description 26
- 101710149275 Alpha-2C adrenergic receptor Proteins 0.000 claims description 26
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 20
- 229940082496 Adrenoreceptor antagonist Drugs 0.000 claims description 14
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 13
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 claims description 10
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 claims description 9
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 claims description 8
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 claims description 7
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 claims description 7
- 229940104915 Alpha 2 adrenoreceptor antagonist Drugs 0.000 claims description 6
- 102100039705 Beta-2 adrenergic receptor Human genes 0.000 claims description 4
- 101710152983 Beta-2 adrenergic receptor Proteins 0.000 claims description 4
- 208000007415 Anhedonia Diseases 0.000 claims description 3
- 230000016571 aggressive behavior Effects 0.000 claims description 3
- 230000003920 cognitive function Effects 0.000 claims description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 3
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 claims description 2
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 claims description 2
- 230000007815 allergy Effects 0.000 claims description 2
- 230000006735 deficit Effects 0.000 claims description 2
- 206010050013 Abulia Diseases 0.000 claims 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims 1
- 230000002467 anti-pepsin effect Effects 0.000 claims 1
- 230000000561 anti-psychotic effect Effects 0.000 claims 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims 1
- 230000000472 traumatic effect Effects 0.000 claims 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 abstract description 4
- 230000003467 diminishing effect Effects 0.000 abstract 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 43
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 33
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 24
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 23
- 230000009182 swimming Effects 0.000 description 21
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 15
- HQGWKNGAKBPTBX-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyidazoxan Chemical compound C1OC2=CC=CC=C2OC1(OC)C1=NCCN1 HQGWKNGAKBPTBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- HRLIOXLXPOHXTA-NSHDSACASA-N dexmedetomidine Chemical compound C1([C@@H](C)C=2C(=C(C)C=CC=2)C)=CN=C[N]1 HRLIOXLXPOHXTA-NSHDSACASA-N 0.000 description 13
- 229960004253 dexmedetomidine Drugs 0.000 description 13
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 13
- AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N diazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229960003529 diazepam Drugs 0.000 description 12
- HSWPZIDYAHLZDD-UHFFFAOYSA-N atipamezole Chemical compound C1C2=CC=CC=C2CC1(CC)C1=CN=CN1 HSWPZIDYAHLZDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229960003002 atipamezole Drugs 0.000 description 9
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 9
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 7
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 7
- HRLIOXLXPOHXTA-UHFFFAOYSA-N medetomidine Chemical compound C=1C=CC(C)=C(C)C=1C(C)C1=CN=C[N]1 HRLIOXLXPOHXTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229960002140 medetomidine Drugs 0.000 description 7
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 7
- 238000011830 transgenic mouse model Methods 0.000 description 7
- 108020004101 alpha-2 Adrenergic Receptor Proteins 0.000 description 6
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 6
- BLGXFZZNTVWLAY-SCYLSFHTSA-N yohimbine Chemical compound C1=CC=C2C(CCN3C[C@@H]4CC[C@H](O)[C@@H]([C@H]4C[C@H]33)C(=O)OC)=C3NC2=C1 BLGXFZZNTVWLAY-SCYLSFHTSA-N 0.000 description 6
- 206010039897 Sedation Diseases 0.000 description 5
- 230000004044 response Effects 0.000 description 5
- 230000036280 sedation Effects 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 230000002631 hypothermal effect Effects 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 238000007689 inspection Methods 0.000 description 4
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 4
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 238000011746 C57BL/6J (JAX™ mouse strain) Methods 0.000 description 3
- 238000011785 NMRI mouse Methods 0.000 description 3
- 102000030484 alpha-2 Adrenergic Receptor Human genes 0.000 description 3
- 102000015006 alpha2-adrenergic receptor activity proteins Human genes 0.000 description 3
- 229940005530 anxiolytics Drugs 0.000 description 3
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 229940005521 dexmedetomidine injection Drugs 0.000 description 3
- 230000006870 function Effects 0.000 description 3
- 229940090044 injection Drugs 0.000 description 3
- 238000013421 nuclear magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- -1 ten-fold Chemical compound 0.000 description 3
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010002942 Apathy Diseases 0.000 description 2
- 101100277916 Caenorhabditis elegans dmd-10 gene Proteins 0.000 description 2
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 2
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 229940084926 diazepam 2 mg Drugs 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 230000001077 hypotensive effect Effects 0.000 description 2
- 210000003715 limbic system Anatomy 0.000 description 2
- 230000037023 motor activity Effects 0.000 description 2
- 230000007659 motor function Effects 0.000 description 2
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 2
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 2
- ALYCEQJIRFYVGE-VASSOYJASA-N (2s,12bs)-1',3'-dimethylspiro[1,3,4,6,7,12b-hexahydro-[1]benzofuro[2,3-a]quinolizine-2,4'-1,3-diazinane]-2'-one;hydrochloride Chemical compound Cl.CN1C(=O)N(C)CC[C@@]11C[C@H]2C(OC=3C4=CC=CC=3)=C4CCN2CC1 ALYCEQJIRFYVGE-VASSOYJASA-N 0.000 description 1
- 241001237754 Algia Species 0.000 description 1
- 229940121947 Alpha 2 adrenoreceptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 102000012563 Alpha 2C adrenoceptor Human genes 0.000 description 1
- 108050002082 Alpha 2C adrenoceptor Proteins 0.000 description 1
- 229940123563 Alpha 2c adrenoceptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 102100022815 Alpha-2A adrenergic receptor Human genes 0.000 description 1
- 101710106858 Alpha-2A adrenergic receptor Proteins 0.000 description 1
- 229940123415 Beta 2 adrenoreceptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- 206010062519 Poor quality sleep Diseases 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 230000000338 anxiogenic effect Effects 0.000 description 1
- 101150117004 atg18 gene Proteins 0.000 description 1
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 229960004170 clozapine Drugs 0.000 description 1
- QZUDBNBUXVUHMW-UHFFFAOYSA-N clozapine Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=NC2=CC(Cl)=CC=C2NC2=CC=CC=C12 QZUDBNBUXVUHMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000001432 effect on motor function Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000012239 gene modification Methods 0.000 description 1
- 230000005017 genetic modification Effects 0.000 description 1
- 235000013617 genetically modified food Nutrition 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 208000021822 hypotensive Diseases 0.000 description 1
- HPMRFMKYPGXPEP-UHFFFAOYSA-N idazoxan Chemical compound N1CCN=C1C1OC2=CC=CC=C2OC1 HPMRFMKYPGXPEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 210000000627 locus coeruleus Anatomy 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000004630 mental health Effects 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 1
- 238000002203 pretreatment Methods 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 229960001534 risperidone Drugs 0.000 description 1
- RAPZEAPATHNIPO-UHFFFAOYSA-N risperidone Chemical compound FC1=CC=C2C(C3CCN(CC3)CCC=3C(=O)N4CCCCC4=NC=3C)=NOC2=C1 RAPZEAPATHNIPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 239000002023 wood Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4164—1,3-Diazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Liečivo na liečenie cicavcov trpiacich mentálnou chorobou indukovanou propagáciou stresu
Oblasť techniky
Vynález sa týka liečiva na liečenie cicavcov trpiacich mentálnou chorobou indukovanou propagáciou stresu. Presnejšie sa vynález týka spôsobov a prostriedkov na odstránenie alebo zníženie tonusu endogénnych <ť-2C-adrenoreceptorov v centrálnom iί e r v o v orn s y s t é m e;.
D o t e raj š i s L. a v t e c hni k v
Publikácie a iné materiály použité na popis doterajšieho stavu techniky a predovšetkým poskytujúce podrobnosti týkajúce sa realizácie, sú tu uvedené ako odkaz.
Zistilo sa, že bežní antagonisti ď-2-adrenoreceptorov, akn je johimbín, sú anxiogénni (1). Pokial ide o ľudí, boli zistené tri pod typy, konkrétne vt··2A-, oi-2B a cŕ-2C-, adr enor eceptor ov . Štvrtý pod typ, oé--2D-adr enor eceptor, bol zistený u potkanov a rožného statku. Podľa literatúry nie je väčšina antagonistov oŕ-2--adr enor eceptorov špecifická pre nejaký podtyp (ď--2A- až cť-2D-) . Ako príklady nešpecifických antagonistov eŕ-2-adreno receptorov môžu byt uvedené rauuolscin, johimbín, idazoxan, atipamezol a RX82Í002 (odkaz 6, Plarjamäki e L al.) .
Avšak na základe toho, že podtyp rf-2C- adr enor eceptorov má odlišný obaraktér distribúcie v mozgu (2), kedy sa zdá, že ď-2C-adrenoreceptory sú distribuovaná pozdĺž limbického systému (komplex mozgovej oblasti súvisiaci s aľekciou a inými mentálnymi, funkciami, sme vyvinuli hypotézu, že behaviorálna odpoveď na antagonistov selektívnych pre podtyp C oŕ-2-adr enor eceptorov by mala byť odlišná od odpovede na neselekLívnych antagonistov.
Podstata vynálezu
Predmetom predkladaného vynálezu je spôsob liečenia cicavcov trpiacich mentálnou chorobou indukovanou stresom, predovšetkým mentálnou chorobou, ktorá sa klinicky prejavuje ako úzkosť, stres, posttraumatický stres, afektívne trasenie, anhedónia, alúgia, avolition, agresivita alebo narušenie kognitivnych funkcií iniciované stresom indukovanou neuronálnou degeneráciou.
Predmetom predkladaného vynálezu je ďalej spôsob liečenia cicavcov trpiacich mentálnou chorobou indukovanou stresom bez vyvolania významnej sedatívnej alebo hypotenznej odpovede a bez alterácie motorických funkcií uvedeného cicavca.
Predkladaný vynález sa preto týka spôsobu liečenia cicavcov trpiacich mentálnou chorobou indukovanou stresom, ktorý obsahuje odstránenie alebo zmenšenie tonusu endogénnych tf-2C-adrerioreceptorov v centrálnom nervovom systéme uvedeného cicavca.
Ďalej sa predkladaný vynález týka farmaceutického prostriedku, alebo jeho derivátu, ktorý je použiteľný na liečenie cicavcov trpiacich mentálnou chorobou indukovanou stresom, ktorý obsahuje terapeuticky účinné množstvo antagonistu oŕ-2C-adrenoreceptorov, ktorý je selektívny pre oŕ-2C-adrenoreceptory, a farmaceutický prijateľný nosič.
Popis obrázkov na pripojených výkresoch
Obr. 1 ukazuje antagonizmus dexmedetomidinom indukovanej sedácie (horný graf) a hypotermie (dolný graf) pri predchádzajúcom podaní. RX21001, antagonistu of-2-adrenoreceptorov, ktorý je selektívny pre oŕ-2C-adrenoreceptory (prázdne stĺpce) alebo pri podaní ΙΊΚ-912, antagonistu tí-2-adrenoreceptorov, ktorý je selektívny pre <ť-2C-adrenoreceptory (šrafované stĺpce).
Obr. 2 ukazuje účinok predliečenia ΙΊΚ-912 (plný stĺpec) alebo RX821002 (šrafovaný stĺpec) v porovnaní s kontrolou, na usilovným plávaním indukované zúfalé chovanie u myší.
Obr. 3A a 3B ukazuje úCinok predliečenia ľlK-912 (plný stĺpec) alebo RX821002 (šrafovaný stĺpec) v porovnaní, s kontrolou, na pokusné chovanie potkanov v teste v elevovanom plus-labyrinte.
Obr. 4A a 4B ukazujú vplyv alterácie funkcie rt-2C-adr enoreceptorov na úrovni, génovej expresie u myší Obr. 4A ukazuje predl.spozi.ciu k stresom indukovanému zúfalému chovaniu v prípade transgénnych myší s nadmernou expresiou oŕ-2C-adrenoreceptorov (šrafovaný stĺpec) v porovnaní s kontrolami s prirodzeným genómom (voľný stĺpec). Obr. 4B ukazuje predispozíciu k stresom indukovanému zúfalému chovaniu v prípade transgénnych myši bez expresie cŕ-2C-adrenoreceptorov (šrafovaný stĺpec) v porovnaní s kontrolami s prirodzeným genómom (voľný stĺpec).
Predkladaný vynález sa týka nových terapeutických prístupov k liečeniu porúch duševného zdravia cicavcov. Výsledky uvedené ďalej ukazujú, že stresom indukovanej úzkosti a následným mentálnym poruchám môže byť zabránené pomocou prostriedkov, ktoré znižujú alebo odstraňujú tonus endogénnych oí-2C-adrenoreceptorov v centrálnom nervovom systéme uvedených cicavcov.
Nové činidlá selektívne blokujú cŕ-2C-adrenoreceptory v limbickom systéme a odstraňujú alebo zmierňujú mentálne stresové reakcie, čo umožňuje nový prístup k ochrannej anxiolytickej terapii a nový spôsob liečenia pacientov trpiacich mentálnou chorobou, ktorá sa klinicky prejavuje ako úzkosť, stres, posttraumatický stres, afektivrie trasenie, anhedónia, alógia, avolition, agresivita alebo narušenie kognitívnych funkcií iniciované stresom indukovanou neuronálnou degeneráciou.
Ďalej, antagonista oŕ-2C-adr enoreceptorov selektívny pre oé-2C -adrenoreceptory použitý v kombinácii s anxiolytickou, antidepresívnou alebo aritipsychotickou zlúčeninou C čo nemusí byt zlúčenina selektívna pre oŕ-2C-adrenoreceptory) bude terapeuticky prínosný, pretože umožní účinnú liečbu pacientov rezistentných voči uvedeným bežným terapeutickým činidlám samostatne alebo umožní dosiahnutie synergického účinku s uvedenými bežnými terapeutickými činidlami.
Antagonista <*-2C-adrenor eceptorov of-2C-adrenoreceptory a druhá zlúčenina by pacientovi počas rovnakej doby liečenia.
selektívny pre mali. byť podávané
Najlepšie je antagonista oŕ-2C-adrenoreceptorov selektívny pre cť--2C~adrenoreceptory a druhá zlúčenina podávané simultánne. Preto sú vo výhodnej realizácii tieto zlúčeniny podané v rovnakej dávkovej forme.
Takáto kombinovaná terapia umožní použitie nižších dávok uvedených zlúčenín a preto umožní významné zníženie ich sedatívnych účinkov, ich nepriaznivého ovplyvnenia motorických funkcií a iných nežiadúcich účinkov, ako sú hypotenzívne účinky.
Výhodní antagonisti oí-2C--adr enoreceptorov selektívni pre oe-2C-adrerioreceptory sú známe v literatúre. Ako príklady môžu byt uvedené PIK-912 C 5) a ΒΑΙΊ-1303 (12). V našich vlastných výskumoch sa zistilo, že clozapin a risperidon majú tiež vysokú selektivitu voči oŕ-2C-adrenoreceptorom. Výhodne by mal mať antagonista
0É-2C-adrenoreceptorov aspoň takú selektivitu, ako má MK—912, to znamená desaťnásobne by mal uprednostňovať cí-2C-podtyp pred inými, podtypmi.
V spôsoboch podlá predkladaného vynálezu môže byť antagonista cŕ-2C-adrenoreceptorov selektívny pre oŕ-2C-adrenoreceptory alebo jeho soľ, ester a podobne) podania sú napríklad farmaceutický prijateľný derivát <ako je podaný rôznymi spôsobmi. Výhodnými farmami orálne prostriedky; parenterálne injekcie vrátane intravenóznej, intramuskulárnej, intradermálnej a podkožnej injekcie; formy vhodné pre transdermálne: alebo rektálne podanie.
Dávka zlúčeniny. ktorá je antagonistom oŕ-2C-adrenoreceptorov, sa bude odlišovať podľa liečenej choroby, závažnosti stavu, trvania liečby, spôsobu podania a konkrétne; použitej zlúčeniny. Terapeuticky účinná dávka pre určitú zlúčeninu môže byť určená napríklad spôsobom uvedeným v príklade 1 ďalej.
Pri hodnotení úlohy subtypu οί-2-adrenoreceptoru by mal byť v rovnakom rozsahu stanovený farmakologický profil na iných podtypoch. Vyvinuli sme takú pokusnú biologicky ekvivalentnú metódu, ktorá umožňuje študovať rozdiely profilu rf-2-antagonistov pôsobiacich na οί-2-adr enoreceptory iné ako sú rt-2A-adrenoreceptory. Locus coeruleus je mozgové jadro, ktoré je takmer celé obsadené výlučne podtypom ď-2A- adrenoreceptorov a ktoré sprostredkuje sedáciu indukovanú dexmedetomidínom
Cagonistom rt-2-adrenoreceptorov) ¢3). Ďalej. štúdie: na transgénnych myšiach ukázali, že podtyp oč-2C~ adrenoreceptorov prispieva l< hypotermii cŕ-2-adrenoreceptorov C 4) .
sme zistili takú dávku selektívneho o£-2C-adrenoreceptorov, ktorá bude antagonlzovať receptormi sprostredkovanú sedáciu rovnako ako antagonista οί-2-adrenoreceptorov. Informácie uvedené v literatúre ukázali, že MK-912 C tiež známy ako L-657, 743) má približne 10-krát vyššiu afinitu k ď-2C-podtypu ako k iným indukovanej neselektívnymi agonistami Použili, sme túto informáciu na to, aby antagonistu cŕ-2A-adrenoneselek t í vriy
Ä-2-adrenoreceptorom ¢5) a že afinita k tí-2A-adrenoreceptorom a rt-2B-adrenoreceptorom je rovnaká. Pri porovnaní, s neselektívnym aritagonistom ď-2-adrenoreceptorov RX821002 (s rovnakou afinitou k všetkým podtypom οί-2-adrenoreceptorom) C G) sme zistili jasný rozdiel v schopnosti antagonistu oŕ-2C-adrenoreceptorov MK-912 antagonizovať dexmedetomidinom indukovanú hypotermiu v porovnaní, s dexmedetomidinom indukovanou sedáclou C pozri obr. 1 príkladu 1 ďalej), čo zodpovedá dôkazom získaným pri pokusoch na trarisgérinych myšiach.
Podľa výsledkov štúdie bioekvivalencie uskutočnenej v príklade 1 ďalej je možné povedať, že ako ΙΊΚ-912, tak aj RX821002 v dávkach 12,5 až 25 nmol/kg s.x. sú rovnaké účinné v antagonizovaní rt-2A-adrenoreceptormi sprostredkovanej sedácie, ale ich schopnosť antagonizovať ď-2C-adrenoreceptormi sprostredkovanú hypotermiu je rôzna. Preto bola dávka 15 nmol/kg s. c. obidvoch liekov vybraná pre štúdium úlohy tť-2C-adrenoreceptorov v zvieracom modeli odrážajúcom zmeny chovania indukované šírením stresu.
Príklady realizácie vynálezu
Príklad 1
SponLánna motorická aktivita jednej myši bola stanovená v polypropylénovom boxe C 38 x '22 x 15 cm) s priehľadným polypropylénovým viečkom pri použití PhoLobeam Activity System (PAS, CageRack, San Diego Instruments, Sari Diego, USA). Teplota bola meraná elektronickým teplomerom s rektálnou sondou (Ellab A-S, CTD-M, Digital thermometer, Roedovre, Denmark) . Zvieratám boli injekčné podané rôzne dávky buď RX821002, alebo MK--912 20 minút pred injekciou dexmedetomidínu. Spontánna motorická aktivita bola meraná 20 minút po injekcii dexmedetomidínu a telesná teplota bola meraná 30 minút po injekcii dexmedetomidínu. Výsledky sú uvedené na obr. 1, ktorý ukazuje antagonizmus dexmedetomidíriom indukovanej sedácie (horný graf) a hypotermie (dolný graf) pri predchádzajúcom podaní RX821002, aritagonistu «-2-adrenor eceptorov, ktorý je rieselektívny pre «-2C-adrenoreceptory (prázdne stĺpce) alebo pri podaní ΙΊΚ-912, aritagonistu αί-2-adr enoreceptorov selektívneho pre oŕ-2C-adrenoreceptor y (šrafované stĺpce).
Nasledujúce štyri pokusy boli uskutočnené s cieľom určenia úlohy cŕ-2C-adrenoreceptorov v šír ení stresu u zvierat.
Príklad 2 í Vplyv lieku na šírenie zúfalého chovania myší
Zistilo sa, že nadmerné alebo dlhodobé vystavenie testovaného zvieraťa stresovým podnetom vedie k stavu zúfalého chovania. Napríklad ak sú potkan alebo myš vhodené do nádoby naplnenej vodou bez možnosti úniku, hľadajú zo začiatku intenzívne únikovú cestu, ale potom zanechá hľadanie a začne nehybne plávať (zúfalé chovanie). Medzi činidlá, ktoré pri subkutánnom podaní bežne rušia stresom indukované zúfalé chovanie, patria aritidepresíva (7). Medzi činidlá, ktoré bežne inhibujú šírenie stresom indikovaného zúfalého chovania, patria anxiolytiká, ako je diazepam (agoriista receptorového komplexu
GABA-chlciridový kanál) a dexmedetomidín.
Pri výskumoch na rôznych kmeňoch myší sme zistili, že kmeň myší NMRI toleruje stres a šírenie zúfalého chovania pomerne dobre, zatiaľ čo myšací kmeň Balb/c je veľmi citlivý, ako je to popísané literatúre C 8), na stres a šírenie zúfalého chovania C pozri tabuľku 1 ďalej). V prípade NMRI myší je možné pozorovať, ako ovplyvňuje veľkosť stresu C to znamená trvanie usilovného plávania) 24 hodín pred plávaním v teste propagáciu zúfalého chovania, to znamená dobu aktívneho plávania. Avšak myši kmeňa Balb/c začali nehybne plávať takmer ihneď aj bez akéhokoľvek usilovného plávania pred testom (tabuľka 1).
Test bol uskutočnený nasledujúcim spôsobom: samci NMRI alebo Balb/c myší CBomholtgard. Derimark) boli dopredu stresovaní rôzne dlho trvajúcim plávaním 24 hodín pred plávaním v teste. Myši boli naivné ako z hľadiska testu, tak aj liekov. Doby usilovného plávania pred testom boli 0, 1, 2, 2, 5, 5 alebo 10 minút. Predtestové a testové plávanie bolo uskutočnené v 11 nádobe z
(priemer 10 cm, výška 18, 5 cm). Hĺbka vody bola 8 cm, čo bránilo tomu, aby myš dosiahla dno. Doba testovaného plávania bola 5 minút, počas ktorých bola doba usilovného plávania meraná stopkami. Po plávaní boli myši usušené papierovým uterákom a boli na 15 minút umiestené pod zahrievaclu lampu. Výsledky sú uvedené v tabuľke 1.
Tabuľka 1: Rozdiely myšacích kmeňov NI*IRI a Balb/c v propagácii zúfalého chovania
Doba aktívneho plávania <±SEI*I; sekundy) po usilovnom plávaní pred testom
Kmeň 0 min 1 min 2,5 min 5 min 10 min
NI*IRI 72 ± 13 49 ± 11 52 ± 21 16 ± 7. 2 2, 0 ± 0, 89
Balb/c 1, 3 ± 0, 9 0, 3 ± 0, 3 0 0 0
Keď bol NI*1RI myšiam podaný C15 minút pred predtestovým plávaním) diazepam, tolerovali lepšie stresom indukovanú propagáciu zúfalého chovania, ako bola meraná ich aktívnym plávaní o 24 hodín neskôr. Avšak dexmedetomidín neovplyvňoval propagáciu zúfalého chovania (tabuľka 2). Keď bol Balb/c myšiam (bez usilovného plávania pred testom) podaný (15 minút pred testovým plávaním) dexmedetomidín alebo diazepam, tolerovali lepšie stresom indukovanú propagáciu zúfalého chovania (tabuľka 2). Tieto výsledky ukazujú,2 e tieto dva kmene myší môžu byť použité pre testovania rôznych liekov na ich anxlolytické vlastnosti, pretože NMRI myši tolerujú stres veľmi dobre, zatiaľ čo Balb/c myši sú veľmi citlivé na stres. Okrem týchto dvoch kmeňov myší sme zistili citlivosť na stres pre C57BL/6J kmene myší (pozri ďalej), ktorá ležala medzi citlivosťou NI*1RI a Balb/c myší.
Testy boli uskutočnené spôsobom popísaným vyššie. Samci NMR1 (B&K, Sueden) boli dopredu stresovaní rôzne dlhý čas trvajúcim plávaním 24 hodín pred plávaním v teste. Doby usilovného plávania pred testom boli 0, 2,5 alebo 5 minút. Pretože plávanie pred testom neindukovalo akékoľvek ďalšie zúfalé chovanie v prípade Balb/c myši (Bomholtgard, Denmark), boli tieto myši testované bez plávania pred testom. V pokusoch uskutočnených na NľlRI myšiach boli lieky podané s.c. 15 minút pred usilovným plávaním pred testom. V pokusoch uskutočnených na Balb/c myšiach boli lieky
1.0 podané s.c. 15 minút pred aktívnym plávaním v teste. Výsledky sú uvedené v tabuľke 2.
Tabuľka 2* Ochranný účinok dexmedetomidínu (DM0) alebo diazepainu pred zúfalým chovaním NMRI a Balb/c myší.
Doba aktívneho plávania (±SEM; sekundy) po usilovnom plávaní pred testom počas
Kmeň 0 minút 2, 5 minúty 5 minút
NMRI
| kontrola | 44 ± 7, | 9 | 2, 2 | ± | 2, | 0 | 1. 2 | + | 1, 1 |
| DMD 2, 5 ug/kg | 36 ± 8, | 3 | 7, 9 | ± | 3, | 9 | 6, 8 | ± | 5, 1 |
| DMD 5 ug/kg | 29 + 5, | 6 | 1, 7 | + | 1, | EI | 9, 4 | ± | 5, 1 |
| DMD 10 ug/kg | 36 ± 6, | 7 | 8, 1 | ± | 3, | 4 | 3, 5 | ± | 1, 7 |
| Diazepam 2 mg/kg | 42 ± 9, | 5 | 19 | + | 9. | 8 | 15 | + | 7, 3 |
Balb/c
| kontrola | 0, 43 ± 0, 23 |
| DMD 2, 5 ug/kg | 0, 36 ± 0, 30 |
| DMD 5 ug/kg | 1, 7 ± 0, 72 |
| DMD 10 ug/kg | 4, 9 ± 2, 3 |
| Diazepam 2 mg/kg | 6,7 ± 2.4 |
Účinok antagonistu cŕ-2C-adrenoreceptorov MK-912, v porovnaní s neselektívnym antagonistom οί-2-adrenoreceptorov RX821002, bol študovaný pri použití C57BL/6J myší, pri použití dávky 15 nmol/kg s.c., čo je dávka, ktorá umožňuje rozlíšenie medzi «t-2a- a rt-2C-adrerioreceptormi sprostredkovanou farmakologickou odpoveďou in vivo (pozri vyššie). Prekvapivo sa zistilo, že selektívny antagonista rt-2C-adrenoreceptorov, ale nie neselektívny antagoriista rf-2-adrenoreceptorov, bráni propagácii stresom indukovaného zúfalého chovania ((výsledky sú uvedené na obr. 2)
:.13.
podobným spôsobom, ako dlazepam (tabuľka 2).
je pozorovaný pre dexmedetomidín [Jbr. 2 ukazuje účinok predliečenia antagonistom oŕ-2C-adrenoreceptorov MK-912, 3.5 nmol/kg (plný stĺpec) alebo antagonistom ď-2-adrenoreceptorov RX821002 neselektívnym pre rt-2C--adrenoreceptory, 15 nmol s. c (šrafovaný stĺpec) ria usilovným plávaním indukované zúfalé chovanie myši. C57BL/6J myšiam boli dopredu podané buď MK-912 alebo RX821002 a doba aktívneho plávania bola sledovaná predtým popísaným spôsobom.
Príklad 3: Vplyv lieku na úzkosť potkanov
Iným bežným testom na meranie vplyvu lieku na úzkosť je test elevovaného plus-labyr intu. V tomto teste je potkan umiestený do stredu plus-labyrintu uzatvorenými (bočnými typické pre hlodavce, s dvoma otvorenými ramenami a dvoma stenami) ramenami. Potkany sa, ako je nesnažia preskúmať otvorené ramená a preferujú uzatvorené ramená. Anxiolytiká, ako je dlazepam a dexmedetomidín (iný agonlsta oc-2-adrenoreceptorov) posilňujú skúmavé chovanie a predlžujú dobu strávenú v otvorenom ramene (tabuľka 3), ako sa uvádza v literatúre pre túto triedu Typickí antagonist!. oŕ-2-adrenoatipamezol, nezosilňujú skúmavé terapeutických činidiel (9). receptorov, ako je johimbín a chovanie potkanov v teste elevovaného plus-labyr íritu ( tabuľka 3) .
Test bol uskutočnený nasledujúcim spôsobom s plus-labyrint bol vyrobený z dreva a bol zložený z dvoch otvorených ramien (4E> x 10 cm), dvoch uzatvorených ramien (45 x 10 x 40 cm s otvoreným stropom a z centrálneho štvorca <10 x 3.0 cm). Labyrint je zdvihnutý 55 cm nad podložku. Obidve ramená sú rozdelené do troch sektorov s rovnakou veľkosťou. V deň pokusu sa potkany prenesú z domovského boxu do pokusného boxu a počas najmenej jednej hodiny sa nechajú adaptovať na okolie. Pokusný box je normálne osvetlený a dodržiava sa ticho. Pre každú dávku lieku s.c. (alebo kontrolného roztoku, Iritralipidu pre diazepam a destilovanej vody pre ostatné) sa určí 8 potkanov (16 v kontrolnej skupine).
Sekvencla rôznych dávok sa randomizuje technikou Latin Square a výskumníkom nie sú známe použité dávky. Po injekcii je potkan prenesený do domovského boxu a po 20 minútach je umiestený do centrálneho štvorca plus-labyrintu tak, že je čelom k uzatvorenému ramenu. Chovanie potkana sa pozoruje počas 10 minút a zaznamenáva sa počet sektorov prekročených v otvorených ramenách a kumulatívna doba strávená v otvorených ramenách. Výsledky sú uvedené v tabuľke 3. Dáta sú priemery ± SEI*I.
I
Tabuľka 3: Vplyv diazepamu, dexmedetomidínu, johimbínu a atlpamezolu na potkany v teste elevovaného plus-labyrintu
Liečba
Počet prekonaných sektorov v otvoreDoba strávená v otvorených
| ných ramenách | ramenách | |||||
| Kontrola | 0, 30 | + | 0, 30 | 5, 1 | + | 1. 7 |
| Diazepam 1 mg/kg | 7, 9 | ± | 1, 5 | 70 | ± | 15 |
| Medetomidín 3 ug/kg | 3, 4 | ± | 1, 9 | 34 | + | 10 |
| Medetomidín 10 ug/kg | 4, 1 | ± | 2, 4 | 46 | ± | 16 |
| Johimbín 0, 1 mg/kg | 0, 30 | ± | 0, 30 | 17 | + | 7, 6 |
| Johimbín 0, 3 mg/kg | 0, 80 | ± | 0, 50 | 13 | ± | 6, 2 |
| Johimbín 1 mg/kg | 0, 50 | ± | 0, 50 | 10 | ± | 50 |
| Johimbín 3 mg/kg | 0, 30 | ± | 0, 30 | 2, 4 | ± | 1, 6 |
| Atipamezol 0, 03 mg/kg | 0, 90 | ± | 0, 50 | 11 | ± | 5, 4 |
| Atipamezol 0, 1 mg/kg | 0, 50 | ± | 0, 50 | 7, 6 | ± | 6, 2 |
| Atipamezol 0, 3 mg/kg | 0, 50 | ± | 0, 50 | 1, 9 | 1, 9 |
Pri použití dávky I4K-912 selektívnej pre cŕ-2C-adrenoreceptory vyvolal tento liek odpoveď podobnú odpovedi, na iné anxiolytické činidlá. Na druhej strane, podobne ako iní. typickí neselektívni antagonisti aŕ-2-adrenoreceptorov, nevyvolal RX821002 C15 nmol/kg s.c.) žiadnu anxiolytickú odpoveď, neovplyvnil ani skúmavé chovanie, ani dobu strávenú v otvorených ramenách elevovaného plus-labyrintu (obr. 3A a 3B) .
Obr. 3A a 38 ukazuje účinok predliečenia 15 nmol/kg s.c. ľlK-912 (plný stĺpec) alebo 15 nmol/kg s.c. RX821002 (šrafovaný stĺpec) v porovnaní s kontrolou, na skúmavé chovanie potkanov v teste v elevovanom plus-labyrinte zrealizovanom spôsobom popísaným vyššie. Sú uvedené aritmetické priemery. Obr. 3A ukazuje počet sektorov prekročených v otvorenom ramene a obr. 3E3 ukazuje dobu strávenú v otvorenom ramene.
Príklad 4: Vplyv lieku na neofóbnym stresom indukované skúmavé chovanie potkanov
Schodiskový test je tiež použitý pre výskum neofóbnym stresom indukovaného skúmavého chovania hlodavcov. Potkany, ako boli popísané vyššie, sú neofóbrie a opatrne vystupujú na neznáme územie. V schodiskovom teste je potkan vložený do boxu, ktorý obsahuje schody. V tomto teste znižuje anxiolytikum (ako je diazepam a medetomidín) rieofóbny stres a potkany vystúpia po viac stupňoch schodov (tabuľka 4), čo ukazuje na skúmavé chovanie. Terapeutické dávky diazepamu a medetomidínu sú obvykle dosť úzke, pretože značne narušujú motorické funkcie: a bdelosť, čo je tiež klinicky zrejmé. V tomto teste neselektívny antagonista tí-2-adrenoreceptorov, ako je napríklad johimbín alebo atipamezol, potencuje rieofóbny stres zvierat a spôsobí, že: dosiahnu nižší počet schodov. Oproti týmto neselektívnym antagonistom rf-2-adrenoreceptorov a RX821002, nepotencuje antagonista cŕ-2C-adrenoreceptorov ľlK-912 C pri dávke 15 nmol/kg s.c. selektívny pre tento podtyp) rieofóbny stres a zvyšuje skúmavé chovanie, rovnako ako anxiolytiká (tabuľka 4).
Pokus bol uskutočnený nasledujúcim spôsobom: zariadenie bolo zložené z uzatvoreného dreveného schodiska, ako to bolo popísané predtým (10). Toto schodisko obsahovalo päť rovnakých stupňov s výškou 5 cm, šírkou 20 cm a dĺžkou 15 cm. Výška vnútorných stien (25 cm) bola konštantná po celej dĺžke: schodiska. V deň pokusu sa potkany prenesú z domovského boxu do pokusného boxu a počas najmenej jednej hodiny sa nechajú adaptovať na okolie. Pokusný box je: normálne osvetlený a dodržiava sa ticho. Lieky a kontrolné roztoky sa injikujú 20 minút pred testovaním. Po injekcii sa potkany vrátia do domovských boxov. Pre: každú dávku lieku sa určí 8 potkanov. Lieky boli testované rôzne dni a každá testovaná doba mala svoju (vlastnú) kontrolnú skupinu. Testované roztoky boli umiestené v kódovaných nádobách, takže: výskumníkom neboli známe: dávky. Sekvencla rôznych dávok sa randomizuje technikou Latín Sguare. Na začiatku testu boli potkany umiestené na podlahu zariadenia chrbtom k schodisku a bol zaznamenaný počet vystúpení na schody (zostúpenia neboli počítané) počas 3 minút. Krok bol započítaný, ak potkan úplne vyliezol na stupeň, kedy mal na tomto stupni všetky štyri labky. Výsledky sú uvedené v tabulke 4.
Tabuľka 4: Vplyv diazepamu, dexmedetomidínu, johimbínu, atipamezolu, RX821002 a MK-912 na potkany v schodískovom teste
Liečba
Počet prekonaných stupňov (% kontroly)
| Kontrola | (100) | |
| Diazepam 0, | 3 mg/kg | 111 |
| Diazepam '1 | mg/kg | 1.43 |
| Diazepam 3 | mg/kg | 71 |
| Medetomidín | i 3 ug/kg | 131 |
| Medetomidín | i 10 ug/kg | 160 |
| Medetomidín | i 30 ug/kg | 55 |
| Johimbín 0, | 3 mg/kg | 79 |
| Johimbín 1 | mg/kg | 83 |
| Johimbín 3 | mg/kg | 33 |
| Atipamezol | 0, 03 mg/kg | 54 |
| Atipamezol | 0, 1 mg/kg | 42 |
| Atipamezol | 0, 3 mg/kg | 25 |
| RX821002 IE | i nmol/kg | 49 |
| MK-912 15 nmol/kg | 112 |
Príklad 5s Propagácia stavu zúfalého chovania transgénnych myší
Štvrtým dôkazom podporujúcim teóriu, že blokáda oŕ-2C-adrenoreceptorov chráni pred stresom indukovanou úzkosťou a mentálnym zúfalstvom, je dôkaz, ktorý vzišiel z pokusov na transgénnych myšiach s genetickou úpravou expresie rf-2C-adrenoreceptorov (1.1). Pri použití cielenej mutácie v géne kódujúcom oc-2C-adrenoreceptor sme pripravili kmeň myší s vyradenými cí-2C-adrenoreceptormi (oŕ-2C~KO myši). Pri použití pronukleár ne j injekčnej techniky sa dosiahla nadmerná expresia génu kódujúceho oŕ-2C-adrerioreceptory a tak bol pripravený kmeň s nadmernou expresiou 0É-2C-adrenoreceptorov (ď-2C-0E myši) . oí-2C-KO a cŕ-2C-0E myši boli testované na svoje charakteristiky pri stresom indukovanom mentálnom zúfalstve v plávacom teste popísanom v pokuse 2. V súlade s pokusmi, pri ktorých boli podávané lieky, ako sú popísané vyššie, sa alterácie v expresii cč-2C-adrenoreceptorov odrazili príslušným spôsobom v propagácii stresom indukovaného zúfalého chovania (obr. 4A a 4B) .
Obr. 4A a 4B ukazujú vplyv alterácie funkcie cŕ-2C-adrenoreceptorov na úrovni génove j expresie u myší. Transgénne myši s nadmernou expresiou oŕ-2C-adrenoreceptorov (obr. 4A, šrafovaný stĺpec) boli predisponované k stresom indukovanému zúfalému chovaniu v porovnaní s kontrolami s prirodzeným geriómom (obr. 4A, voľný stĺpec). Na druhej strane, transgénne myši bez expresie cí-2C-adrenoreceptorov (obr. 4B, šrafovaný stĺpec) boli chránené pred stresom indukovaným zúfalým chovaním v porovnaní s kontrolou skupinou (obr. 4B, voľný stĺpec).
Je potrebné si uvedomiť, že spôsoby podľa predkladaného vynálezu môžu byť použité v rôznych realizáciách, z ktorých sú tu popísané len niektoré. Odborníkom odbore bude zrejmé, že existujú iné realizácie, ktoré tiež patria do rozsahu predkladaného vynálezu. Preto sú popísané realizácie ilustratívne a neobmedzujú rozsah predkladaného vynálezu.
Claims (7)
1. Použitie antagonistu οί-2-adrenoreccFJtorov, ktorý je selektívny pre cí-2C podtyp adrenoreceptorov alebo ako derivátu pre výrobu liečiva na liečenie cicavcov trpiacich mentálnou chorobou Indukovanou propagáciou stresu.
2. Použitie podlá nároku 1, kde mentálna choroba sa klinicky prejavuje ako úzkosť, stres, post traumatický stres, afcktívna opločtenosť, anhedónia, alógia, abúlia, agresivita alebo narušenie kognitivnych funkcií, iniciovanú stresom indukovanou n e u r o n á 1 n o u d e g e n e r' á e i o u.
3. Použi L le podlá nároku 1. alebo 2, kde vyrábanú liečivo obsahuje v kmobiriáe.1.1 navyše druhú terapeuticky účinnú zlúčeninu s anxiolytiekým, antldepresívnyin alebo antlpsychotlekým účinkom alebo jej derivát.
4. Použitie podlá náreku 3, kde kombinácia je vo forme spoločnej dávkovacej formy.
5. Použitie podlá nároku 3, kde kombinácia je ve forme kltu obsahujúceho oddelenú dávkovacie formy, z ktorých každý obsahuje len ..jednu účinnú látku.
6. F' a r m a c: e u 11 e k ý p r o s t r 1. e d e k n a 1 i e č e n i e m e n t á 1 n y c h c h o r 011 indukovaných propagáciou stresu u cicavcov, v y z n a č u j ú e I. s a t ý m, žo obsahuje terapeuticky účinnú množstvo antagonistu at 2C adrenoreceptorov, ktorý jo selektívny pre or 2C-adreno receptory, alebo .jeho derivátu v kombinácii s farmaceutický pr ijatelným excipientom.
7. Farmaceutický prostriedok podlá nároku 6, vyznač u j ú c i s a t ý m, že ďalej obsahuje terapeuticky účinnú množstvo druhej zlúčeniny alebo jej derivátu, kde uvedená zlúčenina, ktorá nemusí byť antagonistom selektívnym pre ď-2C-adrenorcceptory, je anxlolytická, antldeprcsívna alebo an tipsychotická zlúčenina.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08/854,730 US5902807A (en) | 1997-05-12 | 1997-05-12 | Method for the treatment of mental illness in mammals and a composition therefor |
| PCT/FI1998/000398 WO1998051310A1 (en) | 1997-05-12 | 1998-05-11 | A method for the treatment of mental illness in mammals and a composition therefor |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK154199A3 true SK154199A3 (en) | 2001-01-18 |
Family
ID=25319419
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK1541-99A SK154199A3 (en) | 1997-05-12 | 1998-05-11 | A method for the treatment of mental illness in mammals and a composition therefor |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5902807A (sk) |
| EP (1) | EP1003518A1 (sk) |
| JP (1) | JP2001524979A (sk) |
| AU (1) | AU744096B2 (sk) |
| BR (1) | BR9808784A (sk) |
| CA (1) | CA2288650C (sk) |
| EE (1) | EE03667B1 (sk) |
| HU (1) | HUP0002346A3 (sk) |
| NO (1) | NO995469D0 (sk) |
| PL (1) | PL336771A1 (sk) |
| SK (1) | SK154199A3 (sk) |
| WO (1) | WO1998051310A1 (sk) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6593324B2 (en) * | 2000-03-01 | 2003-07-15 | Orion Corporation | Dervatives of quinoline as alpha-2 antagonists |
| JP2003048831A (ja) * | 2001-08-02 | 2003-02-21 | Suntory Ltd | 脳機能の低下に起因する症状あるいは疾患の予防又は改善作用を有する組成物 |
| DE10138275A1 (de) * | 2001-08-10 | 2003-02-27 | Boehringer Ingelheim Pharma | Verbindungen zur Beseitigung der Anhedonie |
| MXPA04009601A (es) * | 2002-04-03 | 2004-12-13 | Orion Corp | Compuestos policiclicos como potentes antagonistas del adreno-receptor alfa-2. |
| ATE521593T1 (de) * | 2002-04-03 | 2011-09-15 | Orion Corp | Verwendung eines alfa2-adrenorezeptorantagonisten bei mit dem zns zusammenhängenden erkrankungen |
| US20060057185A1 (en) * | 2002-09-24 | 2006-03-16 | Suntory Limited | Composition with effects of decline prevention, improvement or enhancement of normal responses of cognitive abilities of a healthy person |
| JP4522075B2 (ja) * | 2003-10-29 | 2010-08-11 | サントリーホールディングス株式会社 | 血管の老化に起因する症状あるいは疾患の予防又は改善作用を有する組成物 |
| JP4993852B2 (ja) | 2004-09-17 | 2012-08-08 | サントリーホールディングス株式会社 | ストレスに起因する行動異常を伴う症状あるいは疾患の予防又は改善作用を有する組成物 |
| JP2006083136A (ja) * | 2004-09-17 | 2006-03-30 | Suntory Ltd | ストレスに起因する脳機能の低下およびそれに伴う症状あるいは疾患の予防又は改善作用を有する組成物 |
| JP5697293B2 (ja) * | 2005-06-30 | 2015-04-08 | サントリーホールディングス株式会社 | 器質的脳障害に起因する高次脳機能の低下に対する改善作用を有する組成物 |
| JP5967855B2 (ja) * | 2005-06-30 | 2016-08-10 | サントリーホールディングス株式会社 | 日中活動量の低下および／又はうつ症状の改善作用を有する組成物 |
| WO2008081989A1 (ja) * | 2006-12-28 | 2008-07-10 | Suntory Holdings Limited | 神経再生剤 |
| TWI457122B (zh) * | 2007-07-20 | 2014-10-21 | Orion Corp | 作為用於治療周邊和中央神經系統疾病之alpha2C拮抗劑的2,3－二氫苯並[1,4]戴奧辛－2－基甲基衍生物 |
| IL292656A (en) | 2019-11-06 | 2022-07-01 | Bayer Ag | Adrenoreceptor adrac2 inhibitors |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP3274579B2 (ja) * | 1995-01-12 | 2002-04-15 | 住友製薬株式会社 | 脳血管障害に伴う精神症候治療剤 |
-
1997
- 1997-05-12 US US08/854,730 patent/US5902807A/en not_active Expired - Fee Related
-
1998
- 1998-05-11 EP EP98921508A patent/EP1003518A1/en not_active Withdrawn
- 1998-05-11 CA CA002288650A patent/CA2288650C/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-05-11 PL PL98336771A patent/PL336771A1/xx unknown
- 1998-05-11 WO PCT/FI1998/000398 patent/WO1998051310A1/en not_active Ceased
- 1998-05-11 AU AU74334/98A patent/AU744096B2/en not_active Ceased
- 1998-05-11 BR BR9808784-3A patent/BR9808784A/pt not_active IP Right Cessation
- 1998-05-11 HU HU0002346A patent/HUP0002346A3/hu unknown
- 1998-05-11 SK SK1541-99A patent/SK154199A3/sk unknown
- 1998-05-11 EE EEP199900561A patent/EE03667B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-05-11 JP JP54883698A patent/JP2001524979A/ja active Pending
-
1999
- 1999-11-08 NO NO995469A patent/NO995469D0/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO1998051310A1 (en) | 1998-11-19 |
| EE03667B1 (et) | 2002-04-15 |
| BR9808784A (pt) | 2000-08-01 |
| CA2288650C (en) | 2007-09-25 |
| CA2288650A1 (en) | 1998-11-19 |
| NO995469L (no) | 1999-11-08 |
| EE9900561A (et) | 2000-06-15 |
| HUP0002346A1 (hu) | 2001-05-28 |
| AU744096B2 (en) | 2002-02-14 |
| EP1003518A1 (en) | 2000-05-31 |
| PL336771A1 (en) | 2000-07-17 |
| NO995469D0 (no) | 1999-11-08 |
| HUP0002346A3 (en) | 2001-09-28 |
| US5902807A (en) | 1999-05-11 |
| AU7433498A (en) | 1998-12-08 |
| JP2001524979A (ja) | 2001-12-04 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Rivat et al. | Chronic stress induces transient spinal neuroinflammation, triggering sensory hypersensitivity and long-lasting anxiety-induced hyperalgesia | |
| Teske et al. | Elevated hypothalamic orexin signaling, sensitivity to orexin A, and spontaneous physical activity in obesity-resistant rats | |
| Takahashi et al. | Antagonism of CRF2 receptors produces anxiolytic behavior in animal models of anxiety | |
| SK154199A3 (en) | A method for the treatment of mental illness in mammals and a composition therefor | |
| Ferris et al. | Orally active vasopressin V1a receptor antagonist, SRX251, selectively blocks aggressive behavior | |
| Sánchez | Stress-induced vocalisation in adult animals. A valid model of anxiety? | |
| Rex et al. | Pharmacological evaluation of a modified open-field test sensitive to anxiolytic drugs | |
| US20120101121A1 (en) | drug demonstrating anxiolytic effect based on hydrogenated pyrido (4,3-b) indoles, its pharmacological compound and application method | |
| Elhabazi et al. | Involvement of neuropeptide FF receptors in neuroadaptive responses to acute and chronic opiate treatments | |
| CZ281730B6 (cs) | Použití karbazolyl-(4)- oxypropanolaminových sloučenin k inhibici proliferace hladkých svalových buněk | |
| Zarrindast et al. | The effects of dopaminergic drugs in the ventral hippocampus of rats in the nicotine-induced anxiogenic-like response | |
| Li et al. | Receptor occupancy of nonpeptide corticotropin-releasing factor 1 antagonist DMP696: correlation with drug exposure and anxiolytic efficacy | |
| US20130045988A1 (en) | Combination therapy | |
| Soleimannejad et al. | Microinjection of ritanserin into the dorsal hippocampal CA1 and dentate gyrus decrease nociceptive behavior in adult male rat | |
| Sorbera et al. | Pagoclone | |
| Watanabe et al. | Ipsilesional versus contralesional postural deficits induced by unilateral brain trauma: a side reversal by opioid mechanism | |
| Kagamiishi et al. | Hippocampal serotonergic system is involved in anxiety-like behavior induced by corticotropin-releasing factor | |
| Nazar et al. | Benzodiazepine-GABAA receptor complex ligands in two models of anxiety | |
| Rebolledo-Solleiro et al. | Dopamine D1 receptor activity is involved in the increased anxiety levels observed in STZ-induced diabetes in rats | |
| Ceyhan et al. | Investigation of the effects of tianeptine and fluoxetine on pentylenetetrazole-induced seizures in rats | |
| De Sarro et al. | Effects of antiepileptic drugs, calcium channel blockers and other compounds on seizures induced by activation of voltage-dependent L calcium channel in DBA/2 mice | |
| Lazartigues et al. | Pressor and bradycardic effects of tacrine and other acetylcholinesterase inhibitors in the rat | |
| Brocco et al. | Cellular and behavioural profile of the novel, selective neurokinin1 receptor antagonist, vestipitant: a comparison to other agents | |
| Honda et al. | Involvement of imidazoline receptors in the centrally acting muscle-relaxant effects of tizanidine | |
| Bungo et al. | Intracerebroventricular injection of fusaric acid attenuates the anorexia by glucagon-like peptide-1 in the neonatal chick |