SK141399A3 - Use of cartilage oligomeric matrix protein for the treatment of rheumatoid arthritis - Google Patents
Use of cartilage oligomeric matrix protein for the treatment of rheumatoid arthritis Download PDFInfo
- Publication number
- SK141399A3 SK141399A3 SK1413-99A SK141399A SK141399A3 SK 141399 A3 SK141399 A3 SK 141399A3 SK 141399 A SK141399 A SK 141399A SK 141399 A3 SK141399 A3 SK 141399A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- comp
- arthritis
- pharmaceutical composition
- rats
- rat
- Prior art date
Links
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 title claims description 20
- 102000055007 Cartilage Oligomeric Matrix Human genes 0.000 title abstract description 76
- 101710176668 Cartilage oligomeric matrix protein Proteins 0.000 title abstract description 76
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims abstract description 22
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 21
- 230000002917 arthritic effect Effects 0.000 claims abstract description 6
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims abstract description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract 2
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 claims description 12
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 claims description 12
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 claims description 12
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 10
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 claims description 7
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 claims description 7
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 claims description 6
- 102000016284 Aggrecans Human genes 0.000 claims description 4
- 108010067219 Aggrecans Proteins 0.000 claims description 4
- 102000055008 Matrilin Proteins Human genes 0.000 claims description 4
- 108010072582 Matrilin Proteins Proteins 0.000 claims description 4
- 244000005700 microbiome Species 0.000 claims description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 64
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 45
- 101000725506 Bos taurus Cartilage oligomeric matrix protein Proteins 0.000 description 21
- 102000000503 Collagen Type II Human genes 0.000 description 21
- 108010041390 Collagen Type II Proteins 0.000 description 21
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 17
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 16
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 11
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 11
- 210000000845 cartilage Anatomy 0.000 description 9
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 8
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 8
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 8
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 8
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 8
- 101000725512 Rattus norvegicus Cartilage oligomeric matrix protein Proteins 0.000 description 7
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 7
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 7
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 7
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 7
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 6
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 6
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 description 5
- 230000006472 autoimmune response Effects 0.000 description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- SRBFZHDQGSBBOR-IOVATXLUSA-N D-xylopyranose Chemical compound O[C@@H]1COC(O)[C@H](O)[C@H]1O SRBFZHDQGSBBOR-IOVATXLUSA-N 0.000 description 4
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 4
- 230000003286 arthritogenic effect Effects 0.000 description 4
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 4
- 238000011161 development Methods 0.000 description 4
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 4
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 4
- YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N phenylmethanesulfonyl fluoride Chemical compound FS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 4
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000005243 Chondrosarcoma Diseases 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000001188 articular cartilage Anatomy 0.000 description 3
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 3
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 3
- 230000009260 cross reactivity Effects 0.000 description 3
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 3
- 230000028996 humoral immune response Effects 0.000 description 3
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 3
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 3
- 210000001872 metatarsal bone Anatomy 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 3
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 3
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 3
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 3
- MSWZFWKMSRAUBD-GASJEMHNSA-N 2-amino-2-deoxy-D-galactopyranose Chemical compound N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- SQDAZGGFXASXDW-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-(trifluoromethoxy)pyridine Chemical group FC(F)(F)OC1=CC=C(Br)C=N1 SQDAZGGFXASXDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- 208000008822 Ankylosis Diseases 0.000 description 2
- 229920001287 Chondroitin sulfate Polymers 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N Galacturonsaeure Natural products O=CC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 2
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 2
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 2
- 206010023198 Joint ankylosis Diseases 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 230000024932 T cell mediated immunity Effects 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N aldehydo-D-glucuronic acid Chemical compound O=C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N 0.000 description 2
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 210000003423 ankle Anatomy 0.000 description 2
- PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N arabinose Natural products OCC(O)C(O)C(O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N beta-D-Pyranose-Lyxose Natural products OC1COC(O)C(O)C1O SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactosamine Natural products NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 229940059329 chondroitin sulfate Drugs 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 2
- 229940097043 glucuronic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 2
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical group [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 description 2
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 description 2
- 150000002482 oligosaccharides Chemical class 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 230000002516 postimmunization Effects 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 description 1
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 description 1
- 229920000945 Amylopectin Polymers 0.000 description 1
- 206010003267 Arthritis reactive Diseases 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 229920002271 DEAE-Sepharose Polymers 0.000 description 1
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 1
- 238000012286 ELISA Assay Methods 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 244000165918 Eucalyptus papuana Species 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N Hydroxyproline Chemical compound O[C@H]1CN[C@H](C(O)=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N 0.000 description 1
- 208000004575 Infectious Arthritis Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 208000012659 Joint disease Diseases 0.000 description 1
- 206010023232 Joint swelling Diseases 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 208000037039 Monarthritis Diseases 0.000 description 1
- HDFGOPSGAURCEO-UHFFFAOYSA-N N-ethylmaleimide Chemical compound CCN1C(=O)C=CC1=O HDFGOPSGAURCEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 206010036030 Polyarthritis Diseases 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 1
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 1
- 230000006052 T cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 244000269722 Thea sinensis Species 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 230000001668 ameliorated effect Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 238000005349 anion exchange Methods 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 210000001306 articular ligament Anatomy 0.000 description 1
- 230000005784 autoimmunity Effects 0.000 description 1
- 208000025255 bacterial arthritis Diseases 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000008512 biological response Effects 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000008355 cartilage degradation Effects 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 210000001612 chondrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 1
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 1
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 1
- 230000001066 destructive effect Effects 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N dl-hydroxyproline Natural products OC1C[NH2+]C(C([O-])=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 210000002683 foot Anatomy 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 238000002523 gelfiltration Methods 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 208000035474 group of disease Diseases 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 1
- 229960002591 hydroxyproline Drugs 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 238000007689 inspection Methods 0.000 description 1
- 210000000281 joint capsule Anatomy 0.000 description 1
- 230000008407 joint function Effects 0.000 description 1
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 238000000554 physical therapy Methods 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 208000030428 polyarticular arthritis Diseases 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 208000002574 reactive arthritis Diseases 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 238000002415 sodium dodecyl sulfate polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 210000001179 synovial fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 229940104230 thymidine Drugs 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 210000001226 toe joint Anatomy 0.000 description 1
- FGMPLJWBKKVCDB-UHFFFAOYSA-N trans-L-hydroxy-proline Natural products ON1CCCC1C(O)=O FGMPLJWBKKVCDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000108 ultra-filtration Methods 0.000 description 1
- 210000001364 upper extremity Anatomy 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/39—Connective tissue peptides, e.g. collagen, elastin, laminin, fibronectin, vitronectin, cold insoluble globulin [CIG]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
- A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/78—Connective tissue peptides, e.g. collagen, elastin, laminin, fibronectin, vitronectin or cold insoluble globulin [CIG]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K48/00—Medicinal preparations containing genetic material which is inserted into cells of the living body to treat genetic diseases; Gene therapy
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
- A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
- A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4866—Organic macromolecular compounds
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Immunology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Zoology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Použitie oligomérneho'matrixového proteínu chrupavky (COMP) na liečenie reumatoidnej artritídy
Oblasť techniky
Predkladaný vynález sa týka použitia oligomérneho matrixového proteínu chrupavky, alebo· jeho fragmentov alebo
J analógov, na prípravu farmaceutického prípravku na prevenciu alebo liečenie artritídy u cicavcov.
Doterajší stav techniky
Artritída je všeobecné označenie pre ťažké zápalové ochorenia kĺbov, príkladom sú reumatoidná artritída, bakteriálna artritída, reaktívna artritída a artritída indukovaná kryštálmi. Termín reumatoidná artritída (RA) označuje velkú skupinu ochorení nebakteriálneho pôvodu. Klasická reumatoidná artritída zasahuje normálne niekoľko kĺbov (polyartritída) , ale môže byť obmedzená aj na jediný kĺb (monoartritída). Napadnutie chrupavky kĺbu je iba jedným z faktorov, ktoré spôsobujú degeneráciu chrupavky a kosti, a tým poškodenie funkcie kĺbu. Je pritom ovplyvnené tiež kĺbové puzdro, väzy a kostné tkanivo.
V súčasnosti sa môžu symptómy reumatoidnej artritídy u niektorých pacientov zmierniť a funkcie kĺbov sa môžu udržať alebo aj zlepšiť liečením, napr. kortikosteroidmi, metotrexátom, fyzioterapiou alebo chirurgickým zákrokom. Avšak u niektorých pacientov sa zlepšenie nemôže liečením dosiahnuť. Okrem toho doteraz neexistuje žiadny spôsob prevencie reumatoidnej artritídy.
Podstata vynálezu
Cieľom vynálezu je zabrániť alebo aspoň zmierniť symptómy ochorenia typu artritídy. Tento cieľ sa môže dosiahnuť použitím oligomérneho matrixového proteínu chrupavky (COMP), alebo jeho fragmentov či analógov, na prípravu farmaceutického prípravku na prevenciu alebo liečenie artritídy u cicavcov.
Vo výhodnom uskutočnení predkladaného vynálezu sa preventívnym ošetrením odstránili alebo zmiernili symptómy reumatoidnej artritídy.
Predkladaný vynález je založený na prekvapujúcom zistení autorov vynálezu, že COMP sa podiela na vzniku artritídy (je tzv. artritogénny). Reumatoidná artritída je autoimúnne ochorenie, t.j. predpokladá sa, že je u cicavcov spôsobená poruchou funkcie imunitného systému, keď imunitný systém zlyháva v rozlišovaní látok cudzorodých pre cicavca a látok cicavcovi vlastných a vytvára protilátky proti súčastiam vlastného tela.
Oligomérny matrixový proteín chrupavky (COMP) je oligomérny glykoproteín s veľkosťou 524 kDa a primárne sa vyskytuje v horných vrstvách kĺbovej chrupavky. Vo všetkých typoch chrupaviek sa syntetizuje v chondrocytoch. Glykoproteín sa skladá z piatich rovnakých podjednotiek spojených sulfidovou väzbou, každá podjednotka má relatívnu molekulovú hmotnosť 100 kDa. Má výrazne aniónový charakter, pravdepodobne vďaka vysokému obsahu cysteínu, čo umožňuje extenzívne disulfidové väzby.
COMP a jeho vlastnosti sú podrobne opísané v (1) . Navyše nukleotidová sekvencia COMP a odvodená aminokyselinové sekvencia boli publikované v (2) . Okrem toho model COMP bol uvedený v (8).
Keďže ' v COMP sa nenašiel hydroxyprolín, COMP neobsahuje žiadny kolagénový úsek. Zo zloženia sacharidov sa môže usudzovať prítomnosť N-viazaných oligosacharidov, nie však 0viazaných oligosacharidov. Prítomnosť xylózy spoločne s galaktózoamínom a kyselinou glukurónovou v tesnom ekvimolárnom pomere indikujú substitúciu chondroitinsulfátom. Hodnoty pre xylózu, galaktózoamín a kyselinu glukurónovú naznačujú, že každá podjednotka COMP nesie 3 až 4 reťazce chondroitinsulfátu zo 14 až 15 disacharidov.
i
Takže COMP je známa zlúčenina, a bola opísaná ako užitočná pri diagnostike na stanovenie stupňa degradácie chrupavky u pacientov s artritídou.
Je známe, že autoimúnne reakcie proti určitým antigénom chrupavky v kĺbovej chrupavke sa môžu použiť na vyvolanie reumatoidnej artritídy u zvieracieho modelu. U zvieracích modelov sa určili kolagény rôznych typov (II, IX a XI) a aggrecan ako chrupavkové autoantigény indukujúce autoimunitnú odpoveď. Tieto antigény sa tiež použili v pokusoch liečenia reumatoidnej artritídy.
Avšak nikdy predtým sa neukázalo, že COMP sa podiela na vzniku artritídy a teda je potenciálne využiteľný pri liečení reumatoidnej artritídy. Autori predkladaného vynálezu získali tieto výsledky počas experimentov, keď sa COMP podával potkanom, Tieto experimenty budú opísané ďalej.
Predkladaný vynález sa matrixového proteínu chrupavky alebo analógov, na prípravu týka použitia oligomérneho (COMP), alebo jeho fragmentov farmaceutického prípravku na prevenciu alebo liečenie artritídy u cicavcov, pričom farmaceutický prípravok sa podáva v množstve účinnom na prevenciu alebo liečenie artritídy.
V jednom uskutočnení predkladaného vynálezu farmaceutický prípravok obsahuje sekvencie RNA alebo DNA schopné exprimovať
COMP alebo jeho fragmenty či analógy, alebo obsahuje vektorové bunky obsahujúce uvedené sekvencie RNA alebo DNA.
Farmaceutický prípravok podía predkladaného vynálezu voliteľne tiež obsahuje jednu alebo niekoľko látok vybratých zo skupiny obsahujúcej kolagén II, kolagén IX, kolagén XI a aggrecan, alebo ich fragmenty či analógy.
COMP na použitie podľa predkladaného vynálezu je humánneho i
alebo hovädzieho pôvodu alebo pochádza z potkana, alebo je produkovaný mikroorganizmami, či je syntetizovaný chemicky.
Výraz fragment je v opise a nárokoch predkladaného vynálezu používaný v takom zmysle, že zahrnuje akúkoľvek čiastočnú aminokyselinovú sekvenciu alebo modifikovanú sekvenciu, t. j. kratší ako celý COMP a/alebo obsahujúci akúkoľvek deléciu/substitúciu alebo modifikáciu pôvodných aminokyselín, ktorá je schopná vyvolať biologickú odpoveď podobnú COMP, t. j. má schopnosť potlačiť alebo eliminovať autoimunitnú odpoveď sprostredkovanú T- alebo B-bunkami a/alebo závislú na T- alebo B-bunkách, alebo pôsobí takým spôsobom, že inhibuje artritogénny účinok COMP.
Výraz analóg COMP znamená v texte predkladané prihlášky zlúčeniny (tak peptidy, ako aj chemické zlúčeniny nepeptidovej povahy), ktoré majú podobnú biologickú aktivitu ako COMP, t. j. majú schopnosť potlačiť alebo eliminovať autoimunitnú odpoveď sprostredkovanú T- alebo B-bunkami a/alebo závislou na T- alebo B-bunkách, alebo pôsobí takým spôsobom, že inhibujú artritogénny účinok COMP. Takže tento termín zahrnuje aminokyselinové sekvencie, ktoré sa líšia od aminokyselinovej sekvencie COMP v jednej alebo niekoľkých aminokyselinách, pričom si uchovávajú v podstate rovnakú biologickú aktivitu, a tiež zahrnuje chemické zlúčeniny, ktoré majú v podstate rovnakú biologickú aktivitu, t.j. napodobňujú schopnosť COMP potlačiť alebo zmierniť symptómy reumatoidnej artritídy.
Farmaceutický prípravok obsahujúci COMP alebo jeho fragmenty či analógy sa môže podávať cicavcom, výhodne človeku, celým radom spôsobov známych v odbore, vrátane podávania perorálneho, mukozálneho, nazálneho, rektálneho, vaginálneho alebo inhaláciou či injekciou.
I
Na perorálne podávanie je farmaceutický prípravok napr. vo forme tabliet, piluliek, toboliek, sirupov, práškov, granulátov alebo roztokov.
J
Na perorálne podávanie sa účinná látka môže zmiešať s adjuvans alebo pomocou nosičovou látkou ako je napr. laktóza, sacharóza, sorbitol, manitol, škroby, ako je zemiakový alebo kukuričný škrob alebo amylopektín, deriváty celulózy, spájadlom je želatína alebo polyvinylpyrolidón a lubrikantom je stearan horečnatý, stearan vápenatý, polyetylénglykol, vosky, parafín a pod., a potom sa lisuje do tabliet. Pokiaľ sú potrebné obaľované tablety, jadro sa pripraví opísaným spôsobom a môže sa obaľovať v koncentrovanom roztoku cukru,. ktorý obsahuje napr. arabskú živicu, mastenec, oxid titaničitý a podobne. Alternatívne sa môžu tablety obaľovať vhodným polymérom rozpustným vo vysoko prchavých organických rozpúšťadlách.
Na prípravu mäkkých želatínových toboliek sa môže aktívna zlúčenina zmiešať napr. s rastlinným olejom alebo polyetylénglykolom. Tvrdé želatínové tobolky môžu obsahovať granulát alebo zlúčeninu s už uvedenými excipientmi pre tablety ako je laktóza, sacharóza, sorbitol, manitol, škroby, deriváty celulózy alebo želatína. Do tvrdých želatínových toboliek sa tiež môže plniť prípravok vo forme kvapalnej alebo polotuhej.
Kvapalné prípravky na perorálne podávanie môžu byť vo forme sirupov alebo suspenzií, napr. ako roztok obsahujúci aktívnu zlúčeninu, cukor, zmes etanolu, vody, glycerolu a propylénglykolu. Voliteľne takýto kvapalný prípravok obsahuje farbivá, príchute, sacharín, zahusťovadlá ako napr., karboxymetylcelulózu a ďalšie excipienty odborníkovi známe.
Farmaceutický prípravok môže obsahovať tiež farmaceutický prijateľný nosič, ako je napr. voda a suspendačné činidlo a emulgátory.
Farmaceutický prípravok môže tiež obsahovať zlúčeniny viažuce mukózu.
Presné dávkovanie účinnej zložky, t.j. COMP alebo jeho biologicky aktívnych fragmentov alebo analógov, je závislé od
J veku, pohlavia a fyzického stavu pacienta, t.j. závažnosti reumatoidnej artritídy, a prípadne od druhu sprievodnej liečby. Avšak všeobecne musí byť dávkovanie také, aby sa odstránili alebo zmiernili príznaky reumatoidnej artritídy.
V inom uskutočnení predkladaného vynálezu farmaceutický prípravok podľa vynálezu obsahuje COMP alebo jeho fragmenty alebo analógy v kombinácii s jednou alebo niekolkými artritogénnymi látkami vybratými zo skupiny obsahujúcej kolagén II, kolagén IX, kolagén XI a aggrecan, alebo ich fragmenty alebo analógy.
COMP, alebo jeho fragmenty či analógy, sa izolujú z prirodzene sa vyskytujúcich materiálov, ako sú opísané v (1) alebo sa môžu exprimovať z nukleotidovéj sekvencie pre COMP uvedenej v (2). Odborníkovi je jasné ako sa môže takáto expresia dosiahnuť, a ako sa môžu z nukleotidovej sekvencie pripraviť príslušné fragmenty či analógy. COMP alebo jeho fragmenty či analógy sa môžu tiež syntetizovať chemicky na základe odvodenej aminokyselinovej sekvencie uvedenej v (2) .
Predkladaný vynález sa preto tiež týka použitia COMP ako bolo opísané, keď farmaceutický prípravok obsahuje RNA alebo DNA sekvencie exprimujúce COMP alebo jeho fragmenty či analógy, alebo obsahuje vektorové bunky, ktoré obsahujú takéto RNA alebo DNA sekvencie. Takže sekvencie RNA alebo DNA sa podávajú cicavcovi buď priamo alebo prostredníctvom vektorových buniek.
COMP alebo jeho fragmenty či analógy môžu byť v podstate akéhokoľvek pôvodu, ale výhodne sú humánneho, hovädzieho alebo potkanieho pôvodu. Môžu sa pripraviť použitím štandardných metód v odbore z ktoréhokoľvek z týchto zdrojov. Môže sa tiež exprimovať mikroorganizmami alebo sa môže chemicky syntetizovať, ako už bolo uvedené.
Podľa predkladaného vynálezu sa COMP alebo jeho fragmenty či analógy môžu pridať do/k farmaceutickému prípravku, ktorý sa
J podáva cicavcovi na prevenciu alebo zmiernenie symptómov artritídy, výhodne reumatoidnej artritídy. Takže keď sa podá farmaceutický prípravok podľa predkladaného vynálezu cicavcovi, výhodne človeku, ktorý má reumatoidnú artritídu, COMP alebo jeho fragmenty či analógy pôsobia ako tzv. tolerogény a teda indukujú imunologickú toleranciu.
Okrem toho sa COMP alebo jeho fragmenty či analógy môžu použiť na prevenciu artritídy, výhodne reumatoidnej artritídy, podávaním zvieraťu, u ktorého máme podozrenie z vývoja takejto artritídy, napr., na základe genetickej predpovede. V takomto prípade sa nikdy neobjaví narušenie rovnováhy kvôli autoimunitnej odpovedi, a ani artritída.
Prehlad obrázkov na výkresoch
Obr. 1 ukazuje humorálnu reaktivitu no hovädzí a potkaní COMP v sére potkanov imunizovaných hovädzím COMP. Na hodnotenie humorálnej reaktivity sa použil ELISA test pre sérum potkanov LEW.1AV1 (O) a F344 (·), 16 a 38 dní po imunizácii 50 až 150 μg hovädzieho COMP na potkana.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Kmene laboratórneho potkana LEW.lAVl(DA) a F344 pôvodne pochádzali z Zentralinstitute fúr Versuchstrierzucht, Hannover, Nemecko. Vlastnosti a genetika týchto kmeňov sú opísané v Genetic monitoring of inbred strains- of rats (3). Všetky kmene sa chovali v Centre Biomedicíny v Uppsale a umiestnili sa tu v nemocnici Karolínska pri špecifických podmienkach bez výskytu patogénov. Neprítomnosť patogénov sa zisťovala podľa kontrolného zdravotného programu pre potkany (november 1995) v Národnom veterinárnom inštitúte v Uppsale, Švédsko. Potkany sa chovali pri 12 hodinovom cykle svetlo/tma, umiestnené v polystyrénových škatuliach obsahujúcich drevené piliny a mali volný prístup k vode a potrave pre hlodavcov. Potkany používané v pokusoch boli samice staré 10-19 týždňov. Všetky postupy zahrnujúce zvieratá sa uskutočňovali podľa smerníc poskytnutých centrálnym výborom pre pokusy na zvieratách švédskeho ministerstva poľnohospodárstva. Pokusy boli schválené výborom pre pokusy na zvieratách pre Stockholm - Sever.
Indukcia artritídy hovädzím COMP a potkaním CII
Indukcia artritídy COMP sa uskutočňovala nasledujúcim spôsobom: hovädzí COMP, pripravený z chrupavky (1), sa rozpustil vo fyziologickom roztoku pufrovanom fosforečnanmi (PBS) pH 7,4, v koncentrácii 0,5 alebo 1,5 mg/ml. Tento roztok sa emulgoval s rovnakým objemom nekompletného Freundovho adjuvans (Difco, Detroit) a 200 μΐ emulzie sa injikovalo intradermálne do koreňa chvosta (50 alebo 150 gg/na potkana). Indukcia artritídy kolagénom sa uskutočňovala nasledovne: potkaní kolagén typu II (CII), pripravený z chondrosarkómu (4,5), sa rozpustil v 0,1 M kyseline octovej s koncentráciou
1,5 mg/ml. Tento sa emulgoval s rovnakým objemom nekompletného Freundovho adjuvans a 200 μΐ emulzie sa injikovalo intradermálne do koreňa chvosta (150 pg/na potkana).
Vyhodnotenie artritídy
Artritída sa vyhodnocovala pomocou stupnice 0 až 16, každá zo štyroch sa ohodnotila stupňom 0 ,áž 4, keď 0 = žiadna artritída, 1-3 = zhrnutie bodov, a to takto: opuch členka - 1 bod, opuch jedného alebo viacerých intratarzálnych a/alebo metatarzálnych kĺbov - 1 bod a opuch jedného alebo viacerých interfalangeálnych kĺbov - 1 bod, 4 = opuch všetkých kĺbov, t.j. celej labky. Potkany sa vyšetrovali každý druhý až štvrtý deň odo dňa 10 do dňa 30 po imunizácii.
Preparácia buniek drenážnych lymfatických uzlín
Bunky ingvinálnych lymfatických uzlín potkanov imunizovaných s COMP a neimunizovaných kontrolných potkanov sa získali disekciou lymafických uzlín a jemným pomletím cez čajové sitko. Bunkové suspenzie sa trikrát premyli v PBS pH 7,4.
Meranie bunkovej reaktivity na hovädzí COMP: proliferácia
Bunky ingvinálnych lymfatických uzlín sa suspendovali v množstve 1x10® buniek/ml v DMEM (X) doplnenom s 5% FCS (Hyclone, Logan, UK), penicilínom (100 pg/ml) , glutamínom (2nM) a streptomycínom (100 pg/ml) , všetko od firmy Sigma, St. Louis, MO. Bunky z jednotlivých zvierat sa vysiali na 96-jamkové doštičky pre tkanivové kultúry s guľatým dnom (Nunc, Roskilde, Dánsko), 0,2 ml na jamku. Antigény sa pridali s trojitým opakovaním do jamiek pre každé zviera, rozpustené v 10 μΐ PBS pH 7,4 tak, že vznikli konečné koncentrácie: COMP, 10 pg/ml a 50 pg/ml, alebo ConA 5 pg/ml. Ako kontrola sa do jamiek pridalo 10 pl PBS. Bunky sa inkubovali 96 hodín pri 37 °C a 5% CO2, a bunková proliferácia sa stanovovala značením proliferujúcich buniek v každej jamke s 1 pCi 3H-tymidínu po konečných 6 hodín pred tým ako sa bunky zozbierali. Inkorporácia značenia sa určovala zariadením na meranie scintilácie.
Purifikácia potkanieho COMP
Potkaní COMP sa pripravil zo Swarmovho potkanieho chondrosarkómu (6) . Stručne, zmrazený Swarmov potkaní chondrosarkóm sa homogenizoval v PBS obsahujúcom 1 mM fenylmetánsulfonylfluorid (PMSF) a 2 mM N-etylmaleimid (NEM), potom nasledovalo usadenie pri 15000 g 30 minút. Homogenizácia a centrifugácia sa dvakrát opakovali, nasledovala extrakcia COMP v tom istom pufri obsahujúcom prídavok 10 mM EDTA. EDTA extrakt sa nariedil 1+1 vodou a naniesol sa na aniónovú výmennú kolónu (20 x 1,6 cm) s DEAE-Sepharose CL-6B (Pharmacia LKB Biotechnology) ekvilibrovanú 10 mM Tris obsahujúcim 2 mM EDTA. Kolóna sa eluovala gradientom 0-1,0 M KCl v rovnakom pufri. Frakcie obsahujúce COMP sa koncentrovali ultrafiltráciou (YM-10 filter, Amicon) a naniesli sa na gélovú filtračnú kolónu (50 x
1,6 cm) so Superose 6 (Pharmacia LKB Biotechnology) a eluovali sa s PBS obsahujúcim 2 mM EDTA.
Kvantifikácia humorálnej anti-hovädzí COMP, anti-potkaní COMP a anti-potkaní CII imunity
IgG protilátkové titre na COMP alebo CII sa určovali s použitím ELISA testu (enzyme-linked immunosorbent assay). Mikrotitračné doštičky Maxisorp Micro-ELISA (Nunc, Roskilde, Dánsko) sa cez noc obaľovali pri 4 °C s 10 μρ/πιΐ potkanieho CII alebo 2-10 μς/πιΐ COMP v PBS pH 7,4. Jednotlivé séra sa nariedili, * pridaná a naviazaná protilátka sa detegovala inkubáciou s kozím anti-potkaním IgG s konjugovanou alkalickou fosfatázou, špecifickým pre ťažké a ľahké reťazce (Jackson Immunoresearch Laboratories, West Groove, PA) . Následná kvantifikácia naviazaného enzýmu sa uskutočňovala pufrom obsahujúcim substrát p-nitrofenyl na spektrofotometri E-max (Molecular Devices, Sunnyvale, CA) . Dáta sú prezentované ako jednotky protilátky (AU) na ml, vyrátané porovnaním s lineárnou časťou štandardnej krivky s použitím ^pozitívneho a spojeného (pooled) séra anti-CII alebo anti-COMP z potkanov LEW.1AV1 s danými arbitrárnymi hodnotami 100 AU/ml. Každá doštička obsahovala v dvojitom opakovaní pozitívne referenčné sérum, vzorky séra, ktoré sa mali merať a negatívne sérové kontroly. Negatívne sérové kontroly boli jednotlivé séra z neimunizovaných potkanov LWE.1AV1.
Výsledky
Schopnosť hovädzieho COMP spôsobiť artritídu u potkanov LEW.1AV1 a F344
V prvom pokuse sa imunizovalo šesť potkanov LEW.1AV1 s 50 pg COMP/potkana (tabuľka 1) . (3/6) vyvinula artritída, zadných končatín. Choroba
15-19 dní neskôr sa u troch z nich ktorá zachvátila hlavne členky sa sama obmedzila, 38 dni po imunizácii sa nevyskytovali žiadne makroskopické príznaky artritídy alebo ankylózy. V druhom pokuse sa imunizovalo deväť potkanov LEW.1AV1 a 4 rovnako staré potkany F344 so 150 μ9 COMP/potkana (tabuľka 1). Následkom tejto vyššej dávky COMP bol podobný výskyt artritídy u potkanov LEW.1AV1 (5/11), ale choroba sa objavila skôr, 12-14 dní po imunizácii. Navyše artritída a metatarzálne kĺby zadných končatín bola vážnejšia a napadala typicky členkové a metatarzálne kĺby zadných končatín, pozorovala sa tiež artritída prstových kĺbov a predných končatín. Dva potkany sa sledovali klinicky až 38 dní po imunizácii,· keď mali príznaky ankylózy. Na rozdiel od potkanov kmeňa LEW.1AV1 boli potkany F344 menej vnímavé na artritídu vyvolanú COMP, pretože v neskorom časovom bode 25-29 dní po imunizácii sa detegovali u jedného zo štyroch potkanov iba minimálne príznaky choroby.
Humorálna reaktivita na hovädzí COMP u jednotlivých potkanov LEW.1AV1 a F344 16 dní po imunizácii hovädzím COMP i
Analýza jednotlivých sér dokázala humorálnu reaktivitu na COMP tak u potkanov F344, ako aj u potkanov LEW.1AV1 (tabuľka 1) . Nebola žiadna korelácia medzi výskytom protilátok a artritídou.
Humorálna skrížená reaktivita medzi hovädzím a potkaním COMP
Séra z potkanov LEW.1AV1 a F344 imunizovaných hovädzím COMP sa testovala na humorálnu reaktivitu na hovädzí a potkaní COMP (obrázok 1). Reaktivita na hovädzí COMP dobre korelovala s reaktivitou proti potkaniemu COMP u obidvoch kmeňov, čo dokazuje, že humorálna imunitná odpoveď indukovaná imunizáciou hovädzím COMP je autoimunitná.
Humorálna reaktivita na COMP a CII u potkanov LEW.1AV1 s artritídou vyvolanou imunizáciou s COMP alebo CII
Séra z potkanov LEW.1AV1 imunizovaných samotným nekompletným potkaním CII sa testovali na humorálnu reaktivitu tak na hovädzí COMP ako aj na potkaní CII. Výsledky uvedené v tabuľke 2 demonštrujú, že v LEW.1AV1 imunizovaných príslušnými antigénmi sa nevyskytuje skrížená reaktivita. Je zaujímavé, že u potkanov s artritídou vyvolanou COMP neboli žiadne príznaky reaktivity anti-CII. U potkanov s artritídou vyvolanou CII sa nedetegovala reaktivita na COMP, alebo bola minimálna.
V popredí záujmu boli dve význačné črty humorálnej a bunkovej imunitnej odpovede u artritických zvierat. Po prvé, humorálna reaktivita na COMP bola zjavne bez sprievodnej reaktivity na potkaní kolagén typ II (CII) . Teda nie je žiadny dôkaz pre imunologickú skríženú reaktivitu medzi týmito dvoma antigénmi vyvolávajúcimi artritídu, a nie je ani dôkaz pre šírenie humorálnej autoimúnnej odpovede na potkaní CII. PO druhé, bola zjavná proliferačná bunková imunitná odpoveď mierená na COMP. Z toho vyplýva, ,že charakter imunitných reakcií sprostredkovaných T-bunkami na COMP je štúdiu prístupnejší ako reakcia na skôr opísané chrupavkové autoantigény, ako je potkaní CII, ktorý indukuje malú alebo žiadnu proliferáciu T buniek in vitro (nepublikované výsledky).
V tejto štúdii sa tiež dokázalo, že zatial čo kmeň LEW.1AV1 bol permisívny pre artritídu vyvolanú COMP, potkany F344 sa javili rezistentné. To ukazuje, že vnímavosť je geneticky determinovaná.
COMP je v popredí záujmu ako antigén vyvolávajúci artritídu z niekoľkých dôvodov. Po prvé, COMP sa vyskytuje vo väčšine povrchových častí kĺbovej chrupavky, kde môže byť prístupný imunitným bunkám v kĺboch. Po druhé, COMP je uvoľňovaný do synoviálnych tekutín a séra pacientov so skorou deštruktívnou artritídou (7), čo znamená, že tento protein je tiež dostupný cirkulujúcim imunitným bunkám. Doteraz sa nepublikovalo, či indukovaná autoimunita proti COMP môže spôsobiť artritídu ako v predkladanej štúdii, alebo či u pacientov s artritídou sa vyskytujú autoimunitné reakcie proti COMP.
Hovädzí a potkaní COMP použité v týchto pokusoch sa purifikovali z chrupavky tak, že nebola detegovaná žiadna kontaminácia inými proteínmi, na géloch SDS-PAGE použitých na biochemickú charakterizáciu sa nepozorovala prítomnosť iných proteínov ako je COMP (údaje nie sú uvedené) . Napriek tomu existencia menšinových kontaminácií sa nemôže vylúčiť, ale je nepravdepodobné, že by takáto kontaminácia bol zodpovedná za vyvolanie artritídy, pretože jej koncentrácia by bola rádovo mnohonásobne nižšia ako koncentrácia iných antigénov vyvolávajúcich artritídu používaných u potkanov. To, že kontaminujúci kolagén typ II nie je zapojený do rozvoja artritídy, je tiež ukázané neprítomnosťou humorálnej imunitnej odpovede na potkaní CII u potkanov imunizovaných preparátom COMP.
Tabúlka 1
Rozvoj artritídy a humorálnej reaktivity na COMP u potkanov LEW.1AV1 a F34 4 po imunizácii s COMP.
| Kmeň | Číslo | Dávka COMP | Deň | Maximálne | Postihnú- | a-COMP | a-COMP |
| potkanov | potkana | (pg/potkan) | vypuknu- tia choroby | postihnutie 0-38 dpi* | tie v 38 dpi | (AU) 16 dpi | (AU) 16 dpi |
| LEW.1AV1 | al | 50 | 15 | 1 . ' i | 0 | nd** | 219 |
| (6) | a2 | 50 | - | 0 | 0 | nd | 153 |
| a3 | 50 | - | 0 | 0 | nd | 213 | |
| a4 | 50 | - | 0 | 0 | nd | 114 | |
| a5 | 50 | 19 | 2 | 0 | nd | 215 | |
| a6 | 50 | 19 | 3 | 0 | nd | 326 | |
| LEW.1AV1 | bl* | 150 | 12-14 | 2 | np | 155 | np |
| (11) | b2* | 150 | 12-14 | 5 | np | 152 | np |
| b3 | 150 | - | 0 | 0 | 210 | 219 | |
| b4* | 150 | 12-14 | 2 | np | 117 | np | |
| b5 | 150 | - | 0 | 0 | 148 | 168 | |
| b6 | 150 | 12-14 | 4 | 2 | 137 | 265 | |
| b7 | 150 | 12-14 | 7 | 6 | 142 | 483 | |
| b8 | 150 | - | 0 | 0 | 151 | 342 | |
| b9 | 150 | - | 0 | 0 | 85 | 178 | |
| blO* | 150 | - | 0 | np | 136 | np | |
| bil* | 150 | - | 0 | np | 170 | np | |
| F344 | bl2 | 150 | - | 0 | 0 | 157 | 298 |
| (4) | bl3 | 150 | - | 0 | 0 | 199 | 300 |
| bl4 | 150 | - | 0 | 0 | 160 | 361 | |
| b!5 | 150 | 26-29 | 1 | 0 | 118 | 453 |
Potkany LEW.1AV1 a F344 sa imunizovali s hovädzím COMP v nekompletnom Freundovom adjuvans, humorálna reaktivita sa testovala proti hovädziemu COMP ELISA testom.
dpi* = dni po imunizácii, * = tieto potkany sa usmrtili 16 dpi, nd** = neuskutočnené, np++ = neuskutočniteľné, pretože potkany sa usmrtili so 16 dpi.
Tabulka 2
Humorálna reaktivita na COMP a kolagén typ II (CII) u potkanov LEW.1AV1 imunizovaných so samotným nekompletným Freundovým adjuvans (IFA) alebo spoločne s COMP alebo CII.
| Potkany imunizované s: | maximálne postihnutie | α-CII (AU) | a-COMP (AU) |
| IFA (6) | 0 | 0 | 0 |
| CII + IFA (5) | 7-12 | 61-223 | 0-2 |
| COMP + IFA (5) | 1-7 | 0 | 215-483 |
Séra sa získali z potkanov, u ktorých sa vyvinula artritída indukovaná hovädzím COMP (38 dní po imunizácii, dpi), artritída indukovaná potkaním kolagénom (28 dpi) alebo, ako kontrola, z potkanov imunizovaných s IFA (28 dpi) .
Tabulka 3
Proliferácia buniek lymfatických uzlín z potkanov LEW.1AV1 imunizovaných s COMP, porovnanie medzi nestimulovanými bunkami a bunkami stimulovanými COMP alebo ConA.
| Počet | Vážnosť | Proliferácia (cpm) stimulovaná: | ||
| zvierat | artritídy | Kontroly | COMP | ConA |
| 1 | 2 | 1506 | 12433 | 26315 |
| 2 | 5 | 2754 | 27014 | 37624 |
| 3 | 2 | 4541 | 25604 | 38135 |
| 4 | 0 | 3658 | 28820 | 40961 |
Bunky lymfatických uzlín sa pripravili zo štyroch samíc potkanov LEW.1AV1 16 dní po imunizácii so 150 pg/potkana emulgovaného v nekompletnom Freundovom sa buď nestimulovali (kontroly) alebo hovädzieho COMP adjuvans. Bunky stimulovali s hovädzím COMP (10 gg/ml) alebo s ConA (5 gg/ml).
ZOZNAM POUŽITEJ LITERATÚRY
Hedbom E, Antonsson P, Hjerpe A, Aeschlimann D, Paulsson M, Edson R-P, Sommarin Y, Wendel M, Oldberg Á, Heinegárd D: Cartlage matrix proteins. An acidic oligcmeric proteín (COMP) detected only in cartilage. J Biol Chem 267:6132-6136, 1992
Oldberg Á, Antonsson P, Lindblom K, Heinegárd D: COMP (cartilage oligomeric matrix protein) is structurally related to the thrombospondins. J Biol Chem 267:22346-22350, 1992
Hedrich HJ. (ed) Genetic monitoring of inbred strains of rats. Gustáv Fischer Verlag, New York, 1990
Smith BD, Martin GR, Miller EJ, Dorfman A, Swarm R: Náture of the collagen synthesized by a transplanted chondocarcoma. Árch Biochem Biophys 166:181-186, 1975
Andersson ME, Holmdahl R: Analysis of type II collagen-reactive T-cells in the mouse. 1 Different regulation of autoreactive versus non-autoreactive anti-type II collagen T-cells in the DBA/1 mouse. Eur J Immunol 20:1061-1066, 1990
Môrgelin M, Heinegárd. D, Engel J, Paulsson: Electron microscopy of native cartilage oligomeric matrix protein purified from the Swarm rat chondrocarcoma reveals a five-armed structure. J Biol Chem 267:6137-6141, 1992
Mánsson B, Carey D, Alini M, Ionescu M, Rosenberg LC, Poole AR, Heinegárd D, Saxne T: Cartilage and bone metabolism in rheumatoid arthritis. Differences between rapid and slow progression of disease identified by sérum markers of cartilage metabolism. Br J Rheum 34:306-310, 1995
Môrgelin M, Heinegárd D, Engel J, Paulsson M:
Electron microscopy of native cartilage oligomeric matrix protein purified from the swarm rat cnondrosarcoma reveals a five-armed structure, the Journal of Biological Chemistry, Vol. 267, No. 9, March 25, Fig. 7.
Mánsson B, Carey D, Alini M, Ionescu M, Rosenberg LC, Poole AR, Heinegárd D, Saxne T: Cartilage and bone metabolism in rheumatoid arthritis differences between rapid and slow progression of disease identified by sérum markers of cartilage metabolism. J Clin Invest, Vol. 95, 1995, p 1071-1077
Claims (7)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Použitie oligomérneho matrixového proteínu chrupavky (COMP) alebo jeho fragmentov alebo analógov na výrobu farmaceutického prípravku na prevenciu alebo liečenie artritických stavov u cicavcov, pričom farmaceutický prípravok sa podáva v množstve, ktoré je účinné na prevenciu alebo liečenie artritických stavov.
- 2. Použitie podía nároku 1, keď farmaceutický prípravok obsahuje sekvencie RNA alebo DNA schopné exprimovať COMP alebo jeho fragmenty alebo analógy, alebo obsahuje vektorové bunky obsahujúce uvedené sekvencie RNA alebo DNA.
- 3. Použitie podía nároku 1 alebo 2, keď farmaceutický prípravok volitelne tiež obsahuje jednu alebo niekoľko látok vybratých zo skupiny obsahujúcej kolagén II, kolagén IX, kolagén XI, aggrecan alebo ich fragmenty alebo analógy
- 4. Použitie podľa nároku 1, keď COMP je humánneho, hovädzieho alebo potkanieho pôvodu, alebo sa produkoval mikroorganizmami alebo bol chemicky syntetizovaný.
- 5. Použitie podía ktoréhokolvek z predchádzajúcich nárokov, keď sa farmaceutický prípravok podáva perorálnou, mukozálnou, nazálnou, rektálnou aldbo vaginálnou cestou alebo inhaláciou či injekciou.
- 6. Použitie podľa nároku 1, keď cicavec je človek.
- 7. Použitie podľa nároku 1, keď artritický stav je reumatoidná artritída.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE9701409A SE9701409D0 (sv) | 1997-04-15 | 1997-04-15 | Treatment of rheumatoid arthritis |
| PCT/SE1998/000682 WO1998046253A1 (en) | 1997-04-15 | 1998-04-14 | Use of cartilage oligomeric matrix protein for the treatment of rheumatoid arthritis |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK141399A3 true SK141399A3 (en) | 2000-08-14 |
Family
ID=20406587
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK1413-99A SK141399A3 (en) | 1997-04-15 | 1998-04-14 | Use of cartilage oligomeric matrix protein for the treatment of rheumatoid arthritis |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1019078B1 (sk) |
| JP (1) | JP2001520647A (sk) |
| KR (1) | KR20010006352A (sk) |
| CN (1) | CN1260721A (sk) |
| AT (1) | ATE245438T1 (sk) |
| AU (1) | AU746221B2 (sk) |
| BR (1) | BR9808591A (sk) |
| CA (1) | CA2286791A1 (sk) |
| DE (1) | DE69816634T2 (sk) |
| EE (1) | EE9900464A (sk) |
| HU (1) | HUP0002231A3 (sk) |
| ID (1) | ID24561A (sk) |
| IL (1) | IL132354A0 (sk) |
| IS (1) | IS5210A (sk) |
| NO (1) | NO995004L (sk) |
| NZ (1) | NZ338084A (sk) |
| PL (1) | PL336163A1 (sk) |
| SE (1) | SE9701409D0 (sk) |
| SK (1) | SK141399A3 (sk) |
| TR (1) | TR199902564T2 (sk) |
| WO (1) | WO1998046253A1 (sk) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6849594B1 (en) * | 1999-06-30 | 2005-02-01 | John Lawler | Purification and use of human recombinant cartilage oligomeric matrix protein |
| SE9904236D0 (sv) | 1999-11-22 | 1999-11-22 | Ana Mar Diagnostics Ab | Immunoassay |
| KR100429288B1 (ko) * | 2001-11-23 | 2004-04-29 | 장오기계 주식회사 | 전사인쇄장치 |
| CN100417415C (zh) * | 2006-06-28 | 2008-09-10 | 文彦春 | 浸润治疗关节炎的药物 |
| US9632097B2 (en) | 2012-06-28 | 2017-04-25 | Nordic Boiscience A/S | Determining pathological cartilage turnover |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5192744A (en) * | 1990-01-12 | 1993-03-09 | Northwestern University | Method of inhibiting angiogenesis of tumors |
| US5872094A (en) * | 1993-01-06 | 1999-02-16 | The General Hospital Corporation | Method for attaching cartilaginous tissue, cartilage matrix protein or link protein to a surface |
-
1997
- 1997-04-15 SE SE9701409A patent/SE9701409D0/xx unknown
-
1998
- 1998-04-14 DE DE69816634T patent/DE69816634T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-04-14 JP JP54382098A patent/JP2001520647A/ja active Pending
- 1998-04-14 HU HU0002231A patent/HUP0002231A3/hu unknown
- 1998-04-14 CN CN98806210A patent/CN1260721A/zh active Pending
- 1998-04-14 ID IDW991208A patent/ID24561A/id unknown
- 1998-04-14 NZ NZ338084A patent/NZ338084A/en unknown
- 1998-04-14 PL PL98336163A patent/PL336163A1/xx unknown
- 1998-04-14 EE EEP199900464A patent/EE9900464A/xx unknown
- 1998-04-14 AU AU70938/98A patent/AU746221B2/en not_active Ceased
- 1998-04-14 SK SK1413-99A patent/SK141399A3/sk unknown
- 1998-04-14 WO PCT/SE1998/000682 patent/WO1998046253A1/en not_active Ceased
- 1998-04-14 BR BR9808591-3A patent/BR9808591A/pt not_active IP Right Cessation
- 1998-04-14 IL IL13235498A patent/IL132354A0/xx unknown
- 1998-04-14 AT AT98917896T patent/ATE245438T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-04-14 EP EP98917896A patent/EP1019078B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-04-14 KR KR1019997009437A patent/KR20010006352A/ko not_active Withdrawn
- 1998-04-14 CA CA002286791A patent/CA2286791A1/en not_active Abandoned
- 1998-04-14 TR TR1999/02564T patent/TR199902564T2/xx unknown
-
1999
- 1999-10-12 IS IS5210A patent/IS5210A/is unknown
- 1999-10-14 NO NO995004A patent/NO995004L/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ID24561A (id) | 2000-07-27 |
| NO995004D0 (no) | 1999-10-14 |
| WO1998046253A1 (en) | 1998-10-22 |
| NZ338084A (en) | 2001-07-27 |
| ATE245438T1 (de) | 2003-08-15 |
| TR199902564T2 (xx) | 2000-02-21 |
| HUP0002231A2 (hu) | 2000-11-28 |
| EP1019078A1 (en) | 2000-07-19 |
| HUP0002231A3 (en) | 2002-09-30 |
| CA2286791A1 (en) | 1998-10-22 |
| DE69816634T2 (de) | 2004-06-03 |
| AU746221B2 (en) | 2002-04-18 |
| PL336163A1 (en) | 2000-06-05 |
| AU7093898A (en) | 1998-11-11 |
| JP2001520647A (ja) | 2001-10-30 |
| IS5210A (is) | 1999-10-12 |
| DE69816634D1 (de) | 2003-08-28 |
| CN1260721A (zh) | 2000-07-19 |
| BR9808591A (pt) | 2000-05-23 |
| EP1019078B1 (en) | 2003-07-23 |
| NO995004L (no) | 1999-10-14 |
| SE9701409D0 (sv) | 1997-04-15 |
| IL132354A0 (en) | 2001-03-19 |
| KR20010006352A (ko) | 2001-01-26 |
| EE9900464A (et) | 2000-04-17 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR100234678B1 (ko) | 비면역원성 담체에 결합된 면역원의 t세포 에피토프-결핍 유사체를 포함하는 면역원에 대한 체액성 아네르기를 유발하는 조성물 | |
| US11000566B2 (en) | Compositions and methods for modulating the immune system | |
| Thompson et al. | Autoimmune reactions to heat‐shock proteins in pristane‐induced arthritis | |
| Yoo et al. | Induction of arthritis in monkeys by immunization with type II collagen. | |
| JP2635444B2 (ja) | 自己抗体の経口投与による自己免疫性疾患の治療 | |
| George et al. | Smoking and immunity: an additional player in the mosaic of autoimmunity | |
| NO315840B1 (no) | Anvendelse av distrontiumsaltet av 2-[N,N- di(karboksymetyl)amino]-3-cyano-4-karboksymetyltiofen-5-karboksylsyre til fremstilling av etfarmasöytisk preparat for behandling av artrose | |
| Zhang et al. | Induction of arthritis in BALB/c mice by cartilage link protein: involvement of distinct regions recognized by T and B lymphocytes | |
| Furuzawa-Carballeda et al. | Cellular and humoral responses to collagen polyvinylpyrrolidone administered during short and long periods in humans | |
| Larsson et al. | Increased serum levels of cartilage oligomeric matrix protein and bone sialoprotein in rats with collagen arthritis. | |
| US8883862B2 (en) | Method for controlled release of parathyroid hormone from cross-linked hyaluronic acid hydrogel | |
| BR112016018681B1 (pt) | sistema de distribuição de substâncias que compreende pelo menos um material polimérico formador de uma matriz e um fármaco anabólico, processo de produção do mesmo e artigo de manufatura | |
| SK141399A3 (en) | Use of cartilage oligomeric matrix protein for the treatment of rheumatoid arthritis | |
| US20010002392A1 (en) | Treatment of rheumatoid arthritis | |
| CZ360799A3 (cs) | Použití oligomerního proteinu základní hmoty chrupavky (COMP) k léčení revmatoidní artritidy | |
| Rowley et al. | Antibodies to Collagen: Comparative Epitope Mapping in Women with Silicon Breast Implants, Systemic Lupus Erythematosus and Rheumatoid Arthritis | |
| Skinner et al. | Mapping of dominant B-cell epitopes of a human zona pellucida protein (ZP1) | |
| Hayashi et al. | Keratan sulfate suppresses cartilage damage and ameliorates inflammation in an experimental mice arthritis model | |
| Petersen | New aspects of cytosloic calcium signaling | |
| KR100263164B1 (ko) | Ii형 콜라겐의 펩티드를 유효성분으로 함유하는 콜라겐 관절염 치료제 | |
| SK102199A3 (en) | Peptides comprising a t-cell epitope specific to collagen ii, their use and pharmaceutical compositions containing such peptides | |
| Cannon et al. | Effects of gold sodium thiomalate, cyclosporin A, cyclophosphamide, and placebo on collagen-induced arthritis in rats | |
| WO2008122294A1 (en) | Peptides, antibodies and fragments thereof for the treatment and diagnostic of celiac disease | |
| Champion | Immunity to homologous collagens and cartilage proteoglycans in rabbits with experimental arthritis | |
| JP2585638B2 (ja) | 関節強直症抑制用エトドラク |