SK133297A3

SK133297A3 - Imidazo[1,2-a]pyridine derivatives, pharmaceutical composition containing same and their use

Info

Publication number: SK133297A3
Application number: SK1332-97A
Authority: SK
Inventors: Paul J Beswick; Ian B Campbell; Alan Naylor
Original assignee: Glaxo Group Ltd
Priority date: 1995-04-04
Filing date: 1996-04-02
Publication date: 1998-07-08
Also published as: NO974595L; MX9707379A; AU5276696A; PL322623A1; NZ304886A; EA199700209A1; NO974595D0; KR19980703559A; WO1996031509A1; BG101934A; JPH11501049A; CA2216809A1; HUP9801602A3; CZ313397A3; HUP9801602A2; CN1186492A; IS4570A; EP0819127A1; TR199701105T1

Description

Doterajší stav techniky

Nedávno bolo zistené, že enzým cyklooxygenáza (COX) existuje v dvoch izoformách, COX-1 a COX-2. COX-1 zodpovedá pôvodne identifikovanému konštitutívnemu enzýmu, zatiaľčo COX-2 je rýchlo a ľahko indukovateľný velkým počtom látok vrátane mitogénov, endotoxínov, hormónov, cytokínov a rastových faktorov. Prostaglandíny, vytvorené pôsobením COX majú tak fyziologické ako aj patologické úlohy. Všeobecne sa predpokladá, že COX-1 je zodpovedná za dôležité fyziologické funkcie, ako je udržovanie gastrointestinálnej celistvosti a prietoku krvi obličkami. Naopak u indukovatelnej formy COX-2 sa predpokladá, že zodpovedná za patologické účinky prostaglandínov, kde sa rýchla indukcia enzýmov vyskytuje ako odpoveď na také látky ako sú látky, vyvolávajúce zápaly, hormóny, rastové faktory a cytokíny. Selektívny inhibítor COX-2 by preto mal protizápalové, antipyretické a analgetické vlastnosti bez potenciálnych vedľajších účinkov, spojených s inhibíciou COX-1. Autori vynálezu teraz našli novú skupinu zlúčenín, ktoré sú účinnými a zároveň aj selektívnymi inhibítormi COX-2.

Podstata vynálezu

Vynález teda poskytuje zlúčeniny všeobecného vzorca I (I)

a ich farmaceutický prijateľné deriváty, v ktorých:

rO znamená halogén,

9

R a R sú nezávisle zvolené zo skupiny atóm vodíka, halogén, C₁_₄alkyl, C₁_₄alkyl, substituovaný jedným alebo viacerými atómami fluóru, C^_₄alkoxy, C-^_₄hydroxyalkyl, SC-^_₄alkyl, C(O)H alebo (C(O)C₁_₄alkyl a a

R znamená C-_L_₄alkyl.

Farmaceutický prijateľným derivátom sa rozumie akákoľvek farmaceutický prijateľná sol, solvát alebo ester, alebo sol alebo solvát takéhoto esteru zlúčenín vzorca (I), alebo akákoľvek iná zlúčenina, ktorá po podaní príjemcovi je schopná poskytnúť (priamo alebo nepriamo) zlúčeninu vzorca (I) alebo jej aktívny metabolit alebo zvyšok.

Je výhodné, keď na farmaceutické použitie budú vyššie uvedené soli fyziologicky prijatelné soli, ale použitie môžu nájsť aj iné soli, napríklad na prípravu zlúčenín vzorca (I) a ich fyziologicky prijateľných solí.

Vhodné farmaceutický prijateľné soli zlúčenín vzorca (I) zahrnujú adičné soli s kyselinami, vytvorené s anorganickými alebo organickými kyselinami, s výhodou anorganickými kyselinami, napríklad hydrochloridmi, bromidmi a síranmi.

Termín halogén sa používa pre fluór, chlór, bróm alebo jód.

Termín alkyl ako skupina alebo časť skupiny znamená alkylovú skupinu s priamym alebo vetveným alkylovým reťazcom, napríklad metyl, etyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, s-butyl alebo t-butyl.

-i 2,

Substituenty R a R môžu byť v polohách 5-, 6-, 7alebo 8- pyridínového kruhu vzorca (I), ako je definované ďalej :

-j o

S výhodou je skupina R v polohe 8- a R v polohe 7alebo pokiaľ R^ je rôzne od vodíka, v polohe 5-, 6- alebo

9

7-. Výhodnejšie je R v polohe 8- a R je v polohe 7- alebo, ak R³· znamená C-^.^alkyl (napríklad metyl) , v polohe 5- alebo 7- .

S výhodou je skupinou R® atóm fluóru.

Rl znamená s výhodou atóm vodíka, chlóru, brómu, C-£_₄alkyl (napríklad metyl) , metyl substituovaný 1 až 3 atómami fluóru (napríklad CH₂F alebo CF^) , C-£_₄hydroxyalkyl (napríklad CH₂OH alebo CH(OH)CH₃) , SC-^^alkyl (napríklad SCH₃), C(O)H alebo C(O)C₁₄alkyl napríklad C(O)CH₃). Výhodnejšie znamená R^3- atóm vodíka, chlór, bróm, metyl, CH2F, CF3, SCH3, C(O)H alebo C(O)CH3. Najvýhodnejšie znamená skupina R¹ C(O)CH3.

Výhodne znamená skupina R atóm vodíka, chlór, bróm alebo C₃_4alkyl (napríklad metyl). Najvýhodnejšie znamená o skupina R atóm vodíka, bróm alebo metyl.

a

S výhodou znamená skupina R metyl.

Vynález poskytuje jednu skupinu zlúčenín vzorca (I) (skupina A), kde znamená atóm fluóru, R⁴ znamená atóm vodíka, chlór, bróm, C^_4alkyl (napríklad metyl), metyl substituovaný 1 až 3 atómami fluóru (napríklad CH₂F alebo CF^), C₃_4hydroxyalkyl (napríklad CH₂0H alebo CH(OH)CH₃), SC^_4alkyl (napríklad SCH^), C(O)H alebo C(0)C^_4alkyl (napríklad C(O)CH₃), R² znamená atóm vodíka, chlór, bróm alebo a

C-£_4alkyl (napríklad metyl), a R znamená metyl.

Vo vnútri skupiny A sa poskytuje podskupina zlúčenín, kde rQ znamená atóm fluóru, R¹ je v polohe 8- a znamená atóm vodíka, chlór, bróm, C^_4alkyl (napríklad metyl), metyl substituovaný 1 až. 3 atómami fluóru (napríklad CH₂F alebo CF3) , C-£_4hydroxyalkyl (napríklad CH₂OH alebo CH(OH)CH₃) , SC-£_4hydroxyalkyl (napríklad CH₂0H alebo CH(OH)CH₃) , SC₁_4alkyl (napríklad SCH₃), C(O)H alebo C(0)C₃_4alkyl (na_ 4 príklad C(O)CH₃), R² je v polohe 7- alebo, ak R¹ je rôzne od vodíka, v polohe 5-, 6- alebo 7- a znamená atóm vodíka, o

chlór, bróm alebo C-^_₄alkyl (napríklad metyl), a R^J znamená metyl.

Vo vnútri skupiny B je vytvorená podskupina zlúčenín, kde rO znamená atóm fluóru, R^ je v polohe 8- a znamená atóm vodíka, chlór, bróm, metyl, CH₂F, CF₃, SCH₃ , C(O)H alebo o -1

C(O)CHj, R je v polohe 7- alebo pokiaľ R znamená metyl, v polohe 5- alebo 7- a znamená atóm vodíka, bróm alebo metyl □ a R znamená metyl.

V rámci vynálezu sa poskytuje ďalšia skupina zlúčenín vzorca (I) (skupina C), kde rO znamená atóm fluóru, R^3- je v polohe 8- a znamená atóm vodíka, chlór, bróm, C-^_₄alkyl (napríklad metyl), metyl substituovaný 1 až 3 atómami fluóru (napríklad CH₂F alebo CF₃) , C-^_₄hydroxyalkyl (napríklad CH₂0H alebo CH(OH)CH₃), SC₁_₄alkyl (napríklad SCH₃), C(O)H alebo C(0)C-^_₄alkyl (napríklad C(O)CH₃) , R² znamená atóm voQ díka a R^J znamená metyl.

Vo vnútri skupiny C sa poskytuje podskupina zlúčenín, kde rQ znamená atóm fluóru, R³· je v polohe 8- a znamená atóm vodíka, chlór, bróm, metyl, CH₂F, CF₃, CH(OH)CH₃, SCH₃, a a

C(O)H alebo C(O)CH₃, R znamená atóm vodíka a R znamená metyl.

V rámci vyššie uvedených skupín (a výhodných skupín) zlúčenín, sú zvlášť výhodné skupiny tie, kde R^3- znamená C(O)CH₃.

Predkladaný vynález zahrnuje všetky izoméry zlúčenín vzorca (I) a ich farmaceutický prijateľné deriváty, vrátane všetkých geometrických, tautomérnych a optických foriem a ich zmesí (napríklad racemických zmesí).

Výhodnými zlúčeninami podľa vynálezu sú:

3-(4-fluórfenyl)-2-(4-metánsulfonylfenyl)-imidazo[l,2-a]pyridín,

3-(4-fluórfenyl)-2-(4-metánsulfonylfenyl)-8-metyl-imidazo[1,2-a]pyridín,

3- (4-fluórfenyl)-2-(4-metánsulfonylfenyl)-8-trifluórmetylimidazo[1,2-a]pyridín,

3- (4-fluórfenyl)-2-(4-metánsulfonyl)-7-metyl-imidazo[l,2-a]pyridín,

8-chlór-3-(4-fluórfenyl)-2-(4-metánsulfonylfenyl)-imidazo[1,2-a]pyridín,

3- (4-fluórfenyl)-2-(4-metánsulfonyl)-8-metánsulfonylimidazo[1,2-a]pyridín,

8-bróm-3-(4-fluórfenyl)-2-(4-metánsulfonylfenyl)-imidazo[1,2-a]pyridín,

8-fluórmetyl-3-(4-fluórfenyl)-2-(4-metánsulfonylfenyl)imidazo[l,2-a]pyridín,

3- (4-fluórfenyl)-2-(4-metánsulfonylfenyl)-7,8-dimetylimidazo[l,2-a]pyridín,

3-(4-fluórfenyl)-2-(4-metánsulfonylfenyl)-imidazo[l,2-a]pyridín-8-karbaldehyd,

5- bróm-3-(4-fluórfenyl)-2-(4-metánsulfonylfenyl)-8-metylimidazo[l,2-a]pyridín,

6- bróm-3-(4-fluórfenyl)-2-(4-metánsulfonylfenyl)-8-metylimidazo[l,2-a]pyridín, [3-(4-fluórfenyl)- 2-(4-metánsulfonylfenyl)-imidazo[1,2-a]pyridín-8-yl]-metanol, (±) -1-[3-(4-fluórfenyl)-2-(4-metánsulfonylfenyl)-imidazo[1,2-a]-pyridín-8-yl]-etán-l-ol, a ich farmaceutický prijateľné deriváty.

Zvlášť výhodnou zlúčeninou podľa vynálezu je: 8-acetyl3-(4-fluórfenyl)-2-(4-metánsulfonylfenyl)imidazo[l,2-a]pyridín a jeho farmaceutický prijatelné deriváty.

Zlúčeniny podľa vynálezu sú účinné a selektívne inhibítory COX-2. Táto účinnosť je ilustrovaná ich schopnosťou selektívne inhibovať COX-2 aj cez COX-1.

V dôsledku selektívneho inhibičného účinku voči COX-2 sú zlúčeniny podľa vynálezu zaujímavé na použitie v humánnej a veterinárnej medicíne, zvlášť pri liečení bolesti, horúčky a zápalu pri mnohých stavoch a ochoreniach. Takéto stavy a ochorenia sú v danej oblasti techniky dobre známe a za6 hrnujú: reumatickú horúčku, symptómy spojené s chrípkou alebo inými vírusovými infekciami ako je prechladnutie, bolesti v krížoch a bolesti krku, bolesti hlavy, bolesti zubov, natiahnutie a podvrtnutie, bolesti svalov, neuralgia, synovitída, artritída, vrátane reumetoidnej artritídy, degeneratívne ochorenie kĺbov, vrátane osteoartritídy, dny a ankylózne spondylitídy, zápaly šliach, burzitída, stavy kože, ako je lupienka, ekzémy, popáleniny a dermatitídy, zranenia, ako sú športové zranenia a zranenia pochádzajúce z chirurgických a zubárskych postupov.

Zlúčeniny podľa vynálezu môžu byť tiež použité na liečenie ďalších stavov, ovplyvňovaných selektívnou inhibíciou COX-2.

Zlúčeniny podľa vynálezu môžu napríklad inhibovať celulárnu a neoplastickú transformáciu a metastatický rast tumorov a preto môžu byť použiteľné pri liečení určitých druhov nádorových ochorení, ako je karcinóm hrubého čreva.

Zlúčeniny podľa vynálezu môžu tiež zabraňovať poraneniu nervov inhibíciou vytvárania neuronálnych voľných radikálov (a tým oxidatívnemu napätiu), a preto môžu byť použité pri liečení mŕtvice, epilepsie a epileptických stavov (vrátane grand mal, petit mal, myoklonickej epilepsie a parciárnych záchvatov).

Zlúčeniny podľa vynálezu tiež inhibujú prostanoidne indukované sťahy hladkého svalstva a preto môžu byť užitočné pri liečení bolestivej menštruácie a predčasného pôrodu.

Zlúčeniny podľa vynálezu inhibujú zápalové procesy a preto môžu byť užitočné pri liečení astmy, alergickej nádchy a syndrómu dychovej nedostatočnosti, gastrointestinálnych stavov ako je zápalové ochorenie hrubého čreva, Crohnova choroba, gastritída, syndróm dráždivej časti hrubého čreva a ulceratívna kolitída a zápalov v prípade týchto ochorení a cievnych ochorení, migrény, periarteritis nodosa, tyroiditídy, aplastickej anémie, Hodgkinovej choroby, sclerodermy, diabetu typu 1, myasthenia gravis, roztrúsenej sklerózy, sarkoidózy, nefrotického syndrómu, Becetovho syndrómu, polymyositídy, gongivitídy, konjunktivitídy a ischémie myo7 kardu.

Zlúčeniny podľa vynálezu môžu byť tiež použiteľné pri liečení očných ochorení, ako je retinitída, retinopatia, uveitída a akútne poranenia očného tkaniva.

Zlúčeniny podľa vynálezu môžu byť tiež použité na liečenie kognitívnych porúch, ako je demencia, zvlášť degeneratívna demencia (vrátane senilnej demencie, Alzheimerovej choroby, Pickovej choroby, Hungtingtonovej chorey, Parkinsonovej choroby a Creutzfeldt-Jakobovej choroby) a cievnej demencie (vrátane demencie po viacerých infarktoch), rovnako ako demencie spojenej s poškodením priestoru vo vnútri lebky, úrazmi, infekciami a príbuznými stavmi (vrátane infekcie HIV), metabolizmom, toxínmi, anoxiou a nedostatkom vitamínov a miernej kognitívnej poruchy spojenej s vekom, zvlášť poruchy pamäti súvisiacej so starobou.

Podľa ďalšieho aspektu vynálezu sa poskytuje zlúčenina vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľný derivát na použitie v humánnej alebo veterinárnej medicíne.

Podľa ďalšieho aspektu vynálezu sa poskytuje zlúčenina vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľný derivát na použitie pri liečení stavov, ovplyvňovaných selektívnou inhibíciou COX-2.

Podľa ďalšieho aspektu, vynález poskytuje spôsob liečenia človeka alebo zvieraťa trpiaceho stavmi, ovplyvniteľnými selektívnou inhibíciou COX-2, ktorý zahrnuje podávanie účinného množstva zlúčeniny vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľného derivátu uvedenému subjektu.

Podľa ďalšieho aspektu vynálezu sa poskytuje použitie zlúčeniny vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľného derivátu na výrobu farmaceutického prostriedku na liečenie zápalových porúch.

Podľa ďalšieho aspektu, vynález poskytuje spôsob liečenia človeka alebo zvieraťa trpiaceho zápalovou poruchou, ktorý zahrnuje podávanie účinného množstva zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľného derivátu uvedenému subjektu.

Je potrebné vedieť, že termín liečenie zahrnuje tak liečenie rozvinutých príznakov, ako aj preventívne liečenie, pokiaľ nie je vyslovene uvedené inak.

Zlúčeniny podľa vynálezu môžu byť výhodne použité spolu s jedným alebo viacerými ďalšími terapeutickými prostriedkami . Príklady vhodných prostriedkov na kombinovanú terapiu zahrnujú látky uvoľňujúce bolesť, ako je antagonista glycínu, inhibítor sodíkového kanálu (napríklad lamotrigín), antagonista látky P (napríklad antagonista NK^), acetaminofén alebo fenacetín, inhibítor metaloproteinázy matrix, inhibítor syntázy oxidu dusnatého (NOS) (napríklad inhibítor iNOS alebo nNOS), inhibítor uvoľňovania alebo pôsobenia tumorového nekrózneho faktora a, terapia protilátkami (napríklad terapia monoklonálnou protilátkou), stimulans, vrátane kofeínu, antagonista H2, ako ranitidín, antacidum, ako je hydroxid hlinitý alebo horečnatý, látka proti plynatosti, ako je simethicon, látka znižujúca prekrvenie, ako je fenylefrín, fenylpropanolamín, pseudoefedrín, oxymetazolín, epinefrín, nafazolín, xylometazolín, propylhexedrín alebo levo-dezoxyefedrín, látka proti kašľu, ako je kodeín, hydrokodón, karmifén, karbetapentán alebo dextrametorfan, diuretikum, alebo upokojujúce alebo neupokojujúce antihistaminikum. Je treba rozumieť, že predkladaný vynález pokrýva použitie zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľného derivátu v kombinácii s jedným alebo viacerými ďalšími terapeutickými prostriedkami.

Zlúčeniny vzorca (I) a ich farmaceutický prijateľné deriváty sa výhodne podávajú vo forme farmaceutických prostriedkov. V ďalšom aspekte vynálezu sa teda poskytuje farmaceutický prostriedok, obsahujúci zlúčeninu všeobecného vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľný derivát, prispôsobený na použitie v humánnej alebo veterinárnej medicíne. Takéto prostriedky môžu byť s výhodou na použitie bežným spôsobom v zmesi s jedným alebo viacerými fyziologicky prijateľnými nosičmi alebo pomocnou látkou.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) a ich farmaceutický prijateľné deriváty môžu byť v prostriedkoch použité so zložením vhodným na podávanie akýmkoľvek vhodným spôsobom. Môžu mať napríklad zloženie vhodné na miestne podávanie alebo inhalačné podávanie, alebo výhodnejšie na orálne, transdermálne alebo parenterálne podávanie. Farmaceutický prostriedok môže byť v takej forme, ktorá umožňuje riadené uvoľňovanie zlúčenín vzorca (I) a ich farmaceutický prijateľných derivátov .

Na orálne podávanie môže byť farmaceutický prostriedok vo forme napríklad tabliet (vrátane sublinguálnych tabliet) , kapsúl, práškov, roztokov, sirupov alebo suspenzií, pripravených zvyčajnými spôsobmi s prijateľnými pomocnými látkami.

Na transdermálne podávanie môže byť farmaceutický prostriedok vo forme transdermálnej náplasti, ako je transdermálna ionoforetická náplasť.

Na parenterálne podávanie môže byť farmaceutický prostriedok vo forme injekcie alebo trvalej infúzie (napríklad intravenóznej, intravaskulárnej alebo subkutánnej). Prostriedky môžu byť vo forme ako sú suspenzie, roztoky alebo emulzie v olejových alebo vodných nosičoch a môžu obsahovať pomocné látky na vytvorenie prostriedku ako sú suspendujúce, stabilizujúce a/alebo dispergačné prostriedky. Na injekčné podanie môžu byť prostriedky vo forme jednotlivej dávky alebo v balení viacerých dávok, s výhodou s prídavkom ochrannej látky.

Na parenterálne podávanie môže byť aktívna zložka alternatívne vo forme prášku na rekonštituovanie s vhodným nosičom .

Zlúčeniny podľa vynálezu môžu byť vo forme depotných prostriedkov. Takéto prostriedky so zložením, ktoré umožňuje dlhodobé pôsobenie, môžu byť podávané implantáciou (napríklad subkutánne alebo intramuskulárne) alebo intramuskulárnou injekciou. Zlúčeniny podľa vynálezu môžu byť teda príklad v prostriedku spolu s vhodným polymérnymi alebo hydrofóbnymi materiálmi (napríklad ako emulzie vo farmaceutický prijateľnom oleji) alebo ionomeničovými živicami alebo ako obmedzene rozpustné deriváty, napríklad obmedzene rozpustná soľ.

Ako je uvedené vyššie, zlúčeniny podľa vynálezu môžu byť tiež použité v kombinácii s inými terapeutickými pro- 10 striedkami. Vynález teda v ďalšom aspekte poskytuje kombináciu, obsahujúcu zlúčeninu vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijatelný derivát spolu s ďalším terapeutickým prostriedkom .

Vyššie uvedené kombinácie môžu byť s výhodou na použitie vo forme farmaceutického prostriedku a takéto farmaceutické prostriedky, obsahujúce kombináciu ako je definované vyššie spolu s farmaceutický prijateľným nosičom alebo pomocnou látkou, tvoria ďalší aspekt vynálezu. Jednotlivé zložky týchto kombinácií môžu byť podávané buď postupne alebo súčasne v oddelených alebo kombinovaných farmaceutických prostriedkoch.

Pokiaľ sa zlúčenina všeobecného vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľný derivát používa v kombinácii s druhým terapeutickým prostriedkom, účinným proti rovnakému ochoreniu, dávka každej zlúčeniny môže byť odlišná od dávky, vhodnej na použitie zlúčeniny samostatne. Vhodné dávky ľahko určí odborník v danej oblasti techniky.

Navrhovaná denná dávka zlúčeniny všeobecného vzorca (I) na liečenie človeka je 0,01 mg/kg až 500 mg/kg, ako 0,05 mg/kg až 100 mg/kg, napríklad 0,1 mg/kg až 50 mg/kg, ktorá môže byť vhodne podávaná v 1 až 4 dávkach. Presná použitá dávka bude závisieť na veku a stave pacienta a na ceste podávania. Tak napríklad na systémové podávanie môže byť vhodná denná dávka 0,25 mg/kg až 10 mg/kg.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) a ich farmaceutický prijateľné deriváty môžu byť pripravené akoukoľvek v danej oblasti techniky známou metódou, vhodnou na prípravu zlúčenín analogickej štruktúry. Vhodné spôsoby na prípravu zlúčenín vzorca (I) a ich farmaceutický prijateľných derivátov sa opisujú nižšie. V nasledujúcich vzorcoch je ΙΙθ až ako je definované vo vzorci (I) vyššie, pokial nie je uvedené inak a Lg znamená odštiepiteľnú skupinu, ako je sulfonát (napríklad metánsulfonát) alebo halogén (napríklad bróm).

Podľa prvého spôsobu (A) môžu byť zlúčeniny všeobecného vzorca (I) pripravené reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (II)

I

alebo jej chráneného derivátu so zlúčeninou všeobecného vzorca (III)

(III) alebo jej chráneným derivátom. Reakcia sa výhodne uskutočňuje v rozpúšťadle, ako je polárne rozpúšťadlo (napríklad acetonitril alebo izopropylalkohol), pri zvýšenej teplote, napríklad za varu pod spätným chladičom a prípadne v prítomnosti bázy, ako je hydrogénuhličitan alkalického kovu alebo uhličitan alkalického kovu (napríklad uhličitan draselný).

Vhodné odštiepiteľné atómy alebo skupiny Lg vo vzorci (II) sa opisujú v mnohých štandardných materiáloch organickej chémie, napríklad v tabuľke 10.10 na str. 357 publikácie Advanced Organic Chemistry, Jerry March, 4. vydanie (Viley, 1992). Odborníkovi v danej oblasti techniky bude zrejmé, že výber konkrétnej odštiepitelnej skupiny vo vyššie uvedenej reakcii môže závisieť na skupinách rQ až (a teda na požadovanej zlúčenine všeobecného vzorca (I) a použitých podmienkach reakcie.

Podľa ďalšieho spôsobu (B) je možné pripraviť zlúčeniny všeobecného vzorca (I) reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (IV)

(IV) alebo jej chráneného derivátu s oxidačným činidlom. Výhodne sa oxidácia uskutočňuje za použitia monopersulfónovej zlúčeniny, ako je peroxymonosulfonát draselný (známy ako Oxone™) a reakcia sa uskutočňuje v rozpúšťadle, ako je vodný alkohol (napríklad vodný metanol) a pri teplotách medzi -78 °C a izbovou teplotou.

Podľa ďalšieho spôsobu (C) je možné pripraviť zlúčeniny vzorca (I) interkonverziou za použitia zlúčenín všeobecného vzorca (I) ako prekurzorov.

Tak napríklad zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde

O alebo R znamená chlór, bróm alebo jód, môžu byť pripravené zo zodpovedajúcej zlúčeniny vzorca (I), v ktorej R^~ alebo R² znamená atóm vodíka, pôsobením vhodného halogenačného činidla (napríklad chloračného, bromačného alebo jodačného činidla) . Vhodné prostriedky zahrnujú zodpovedajúce N-halogénsukcínimidy. Výhodne sa reakcia uskutočňuje v prítomnosti rozpúšťadla, ako je halogenovaný uhľovodík (napríklad chloroform) a pri izbovej teplote.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) , kde R^x alebo R⁶ znamenajú C-£_4alkyl, substituovaný jedným alebo viacerými atómami fluóru, môžu byť pripravené zo zlúčenín vzorca (I), kde r! alebo R² znamená zodpovedajúci Ci_4hydroxyalkyl, pôsobením vhodného zdroja fluóru. Vhodným zdrojom fluóru je napríklad trifluorid dietylaminosiričitý. Reakcia sa vhodne uskutočňuje v prítomnosti rozpúšťadla, ako je halogenovaný uhľovodík (napríklad dichlórmetán) a pri zníženej teplote, ako napríklad -78 °C.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde alebo R² znamenajú C(O)H, môžu byť pripravené zo zodpovedajúcej zlúčení1 9 ny vzorca (I), kde R alebo R znamená CF^OH oxidáciou.

Vhodné oxidačné činidlá zahrnujú napríklad oxid manganičitý.

Oxidácia sa výhodne uskutočňuje v prítomnosti rozpúšťadla, ako je halogenovaný uhľovodík (napríklad chloroform) pri zvýšenej teplote (napríklad za varu pod spätným chladičom).

9

Zlúčeniny vzorca (I) , kde R^3- alebo R·⁶ znamená C^_₄hydroxyalkyl, a kde hydroxylová skupina je pripojená k uhlíku spojenému s pyridínovým kruhom, môžu byť pripravené reduk1

- 13 x w x 1 Q ciou zlúčenín vzorca (I) , kde R alebo R⁶ znamenajú zodpovedajúci aldehyd alebo ketón. Vhodné redukčné činidlá zahrnujú hydridové redukčné činidlá, ako je diizobutylalumíniumhydrid. Reakcia sa výhodne uskutočňuje v prítomnosti rozpúšťadla, ako je halogenovaný uhľovodík (napríklad dichlórmetán) a pri zníženej teplote, ako -78 °C.

Odborníkom v danej oblasti techniky je zrejmé, že akémukoľvek kroku vyššie opisovaného spôsobu môže byť nutné alebo žiadúce chrániť jednu alebo viac citlivých skupín v molekule na zabránenie nežiadúcim vedľajším reakciám.

Ďalší spôsob (D) na prípravu zlúčenín všeobecného vzorca (I) teda zahrnuje odstránenie ochranných skupín z chránených derivátov zlúčenín vzorca (I).

Ochranné skupiny použité pri výrobe zlúčenín vzorca (I) môžu byť použité bežným spôsobom. Napríklad je možné použiť skupiny, opísané v publikácii: Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora V. Greena, druhé vydanie (John Viley and Sons, 1991), ktorá tiež opisuje spôsoby odstránenia týchto skupín.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (II) môžu byť pripravené zo zlúčenín vzorca (V)

zvyčajnými spôsobmi.

Zlúčeniny vzorca (II) , kde Lg znamená halogén, môžu byť teda pripravené zo zlúčenín vzorca (V) pôsobením halogenačného činidla pri zníženej teplote a v rozpúšťadle, ako je chlórovaný uhľovodík. Kde napríklad Lg znamená bróm, reakcia sa výhodne uskutočňuje s bromačným činidlo, ako je bróm v prítomnosti silnej kyseliny (napríklad kyseliny bromovodíkovej v kyseline octovej).

Zlúčeniny vzorca (II), kde Lg predstavuje sulfonát, môžu byť pripravené zo zlúčenín vzorca (V) najskôr oxidáciou na zodpovedajúci α-hydroxyketón, nasledovanou pôsobením sulfonačného činidla. Vhodné oxidačné činidlá napríklad zahrnujú Pb(OAc)₄, dimetyldioxiran a činidlá, opisované v: F. A. Davis, J. Org. Chem., 1984, 49(17), 3284. Vhodné sulfonačné činidlá zahrnujú sulfonylhalogenidy, ako sú sulfonylchloridy (napríklad metánsulfonylchlorid). Sulfonylácia sa výhodne uskutočňuje v prítomnosti bázy ako je amín (napríklad trietylamín) a v rozpúšťadle, ako je halogenovaný uhľovodík.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (V) môžu byť pripravené zo

pôsobením alkalického sulfinanu (sulphinate), ako je sulfinan sodný. Výhodne sa reakcia uskutočňuje v polárnom rozpúšťadle, ako je dimetylsulfoxid a pri zvýšenej teplote.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (III) sú buď známe zlúčeniny alebo môžu byť pripravené spôsobmi opísanými v literatúre, ako napríklad v: J. A. Turner, J. Org. Chem., 1983, 48, 3401; M. Malinowski, Bull. Soc. Chim. Belg., 1988, 97, 51; V. 0. Siegel, J. Het. Chem., 1981, 18, 613-18; alebo F. Trecourt a ďalší, J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 1990, 9, 2409 až 2415.

Zlúčeniny vzorca (VI) sú buď známe, alebo môžu byť pripravené spôsobmi opísanými v literatúre, ako napríklad v: N. Seko a ďalší, Chem. Pharm. Bull., 1991, 39,(3), 651-7, alebo I. Lalazori a ďalší, J. Med. Chem., 1971, 14, 1138-40.

Zlúčeniny vzorca (IV) alebo ich chránené deriváty môžu byť pripravené za použitia zvyčajných chemických postupov, napríklad analogicky s postupmi, opísanými na prípravu zlúčenín vzorca (I).

Niektoré medziprodukty opísané vyššie sú nové zlúčeniny a je treba vedieť, že všetky nové produkty uvádzané v pri15 hláske sú ďalšími hľadiskami predkladaného vynálezu. Zlúčeniny vzorca (II) a (IV) sú kľúčovými medziproduktmi a predstavujú zvláštne aspekty predkladaného vynálezu.

Zlúčeniny podlá vynálezu sa výhodne izolujú po spracovaní vo forme voľnej bázy. Za použitia bežných spôsobov môžu byť pripravené farmaceutický prijatelné adičné soli zlúčenín podľa vynálezu s kyselinami.

Počas spracovania v niektorom z vyššie uvedených postupov sa môžu tvoriť solváty (napríklad hydráty) zlúčenín podlá vynálezu.

Nasledujúce príklady ilustrujú vynález, ale nemajú ho akýmkoľvek spôsobom obmedzovať. Všetky teploty sa uvádzajú v ’C. Blesková chromatografia bola uskutočňovaná na kolóne oxidu kremičitého Merck 9385. Tenkovrstvová chromatografia (Tlc) bola uskutočňovaná na doskách so silikagélom. NMR bola uskutočňovaná na spektrometri Brucker 300 MHz za použitia CDCl^ ako rozpúšťadla. Chemické posuny sa udávajú v δ ppm vzhľadom na tetrametylsilán ako vnútornú referenciu chemického posunu. Sú použité nasledujúce skratky: Et = etyl, s = inglet, s = dublet, t = triplet a m = multiplet.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Medziprodukt 1

2-(4-fluórfenyl)-1-(4-metánsulfonylfenyl)-etanón

Zmes 2-(4-fluórfenyl)-1-(4-fluórfenyl)-etanónu¹ (3 g) a metánsulfinanu sodného (CH^SC^Na) (1,58 g) v dimetylsulfoxide (10 ml) bola zahrievaná na 105 až 110 °C pod dusíkom po dobu 18 hodín. Vychladená reakčná zmes bola vliata do vody (500 ml) a výsledná zmes bola extrahovaná etylacetátom. Spojené organické extrakty boli adsorbované na silikagél a čistené bleskovou chromatografiou s eluentom etylacetát:hexán (1:1) za poskytnutia v nadpise uvedenej zlúčeniny ako bielej tuhej látky (2,1 g).

Teplota topenia 115 až 116 °C.

- Ϊ6 ^XRef: I. Lalazori a ďalší, J. Med. Chem., 1971, 14, 1138-40.

Medziprodukt 2

2- bróm-2-(4-fluórfenyl)-1-(4-metánsulfonylfenyl)-etanón

Roztok 2-(4-fluórfenyl)-1-(4-metánsulfonylfenyl)etanónu (1,6 g) v dichlórmetáne (30 ml) a ľadovej kyseline octovej (15 ml) bol ochladený na 0 °C a zmiešaný s 3 kvapkami 48 % kyseliny bromovodíkovej. Bol pridaný roztok brómu (875 mg) v kyseline octovej (2 ml) a miešanie pokračovalo 4 hodiny. Zmes bola zriedená dichlórmetánom (35 ml) a roztok bol premytý vodou, vysušený a koncentrovaný za poskytnutia v nadpise uvedenej zlúčeniny ako žltej tuhej látky (2,0 g).

Teplota topenia 124 až 126 °C.

Medziprodukt 3

3- trifluórmetylpyridín-2-ylamín

Zmes 2-chlór-3-trifluórmetylpyridínu (5 g), jodidu meďného (5 g) a kvapalného amoniaku (50 ml) bola zahrievaná v autokláve pri 80 ’C (vnútorná teplota) 28 hodín. Bola vytvorená kaša reakčnej zmesi za použitia metanol/chloroformu (1/1 - 250 ml) a prefiltrovaná. Filtrát bol absorbovaný na silikagél a čistený bleskovou chromatografiou s elúciou zmesi etylacetát/hexán (1/1) za poskytnutia v nadpise uvedenej zlúčeniny ako bielej tuhej látky (1,4 g).

Teplota topenia 71 až 72 ’C.

MH⁺ = 163

Tlc S1O2, Rf 0,50 (etylacetát/hexán (1/1) detekcia UV/KMnO₄).

Medziprodukt 4

2-(4-fluórfenyl)-1-(4-metánsulfonylfenyl)-etanón

Zmes 2-(4-fluórfenyl)-1-(4-fluórfenyl)etanónu (10,0 g), metántiolátu sodného (3,0 g) a dimetylsulfoxidu (10 ml) bola zahrievaná pri približne 100 °C 8 hodín pod dusíkom. Ochladená zmes bola pridaná do vody (250 ml), miešaná 10 minút a prefiltrovaná. Výsledná tuhá látka bola dvakrát kryštalizovaná z izopropanolu (100 ml) za poskytnutia v nadpise uvedenej zlúčeniny ako bielej tuhej látky (5,0 g).

Teplota topenia 143 až 144 ’C.

Medziprodukt 5

2- bróm-2-(4-fluórfenyl)-1-(4-metánsulfonylfenyl)-etanón

K roztoku 2-(4-fluórfenyl)-1-(4-metánsulfonylfenyl)etanónu (4,8 g) v dichlórmetáne (75 ml) a kyseline octovej (30 ml) pri 0 ’C, obsahujúci 48 % HBr (15 kvapiek bol po kvapkách pridaný bróm (2,6 g) v kyseline octovej (6 ml). Roztok bol 10 minút miešaný pri 0 °C a 3 hodiny pri izbovej teplote, zriedený dichlórmetánom (100 ml) a premytý vodou (2 x 100 ml). Sušená (MgSO^) organická fáza bola odparená a zvyšok bol rozotrený s dietyléterom (30 ml) za poskytnutia v nadpise uvedenej zlúčeniny ako bielej tuhej látky (4,5 g). Teplota topenia 117 až 119 °C.

Tlc SÍO2 (ΕΪ2Ο:hexán 1:1), Rf 0,6 det UV KMnO^, izopropanol.

Medziprodukt 6

3- (4-fluórfenyl)-2-(4-metánsulfonylfenyl)-imidazo[l,2-a]pyridín

Roztok 2-bróm-2-(4-fluórfenyl)-1-(4-metánsulfonylfenyl)etanónu (4,0 g) a 2-aminopyridínu (1,2 g) v acetonitrile (25 ml) bol varený pod spätným chladičom v atmosfére dusíka 2 hodiny a ponechaný pri izbovej teplote 16 hodín. Roztok bol odparený a zvyšok bol čistený bleskovou chromatografiou na kolóne za použitia dietyléteru (použitý v CH2CI2) za poskytnutia v nadpise uvedenej zlúčeniny ako bielej tuhej látky (1,6 g).

Teplota topenia 115 až 118 °C.

Tlc Si0₂ (Et₂O) Rf 0,5 det UV, izopropanol.

Medziprodukt 7

8-chlór-3-(4-fluórfenyl)-2-(4-metánsulfonylfenyl)-imidazo[1,2-a]pyridín n-Butyllítium v hexáne (1,6 m, 0,35 ml) bolo po kvapkách pridávané k roztoku 3-(4-fluórfenyl)-2-(4-metánsulfonylfenyl)-imidazo[l,2-a]pyridínu (167 mg) v tetrahydrofuráne (2 ml) pri -78 °C pod dusíkom. Roztok bol miešaný 1 hodinu pri -78 °C a potom, bol pridaný hexachlóretán (142 mg) v tetrahydrofuráne (0,25 ml). Roztok bol ponechaný zohriať na teplotu miestnosti v priebehu 30 minút a boli pridané 2 ml vody. Zmes bola extrahovaná etylacetátom (2x5 ml) a sušená (MgS0₄), extrakt bol odparený za poskytnutia v nadpise uvedenej zlúčeniny ako krémovej tuhej látky (180 mg).

Teplota topenia 148 až 149 ’C.

MH⁺ = 369

Medziprodukt 8

3-metylsulfonylpyridin-2-ylamín

Roztok 2,2-dimetyl-N-pyridín-2-yl-propiónamidu² (890 mg) v suchom tetrahydrofuráne (30 ml) bol ochladený na -78 °C a bol k nemu pridaný roztok n-butyllítia (6,25 ml, 1,6M). Tento roztok bol miešaný 4 hodiny pri 0 °C a bol pridaný roztok dimetyldisulfidu (235 mg) v tetrahydrofuráne (5 ml) a miešanie pokračovalo pri teplote miestnosti 30 minút. K roztoku bola pridaná 2M kyselina chlorovodíková (1 ml) a roztok bol zakoncentrovaný vo vákuu. Zmes zvyšku a 2M kyseliny chlorovodíkovej (15 ml) bola zahrievaná 4 hodiny pod spätným chladičom. Ochladená reakčná zmes bola zalkälizovaná prídavkom tuhého uhličitanu draselného. Alkalická zmes bola

- is extrahovaná etylacetátom (15 ml), organický extrakt bol sušený (Na₂S0₄) a absorbovaný na silikagél. V nadpise uvedená zlúčenina bola získaná bleskovou chromatografiou za použitia zmesi etylacetát/cyklohexán (1/1) ako bezfarebný olej (490 mg) .

MH⁺ = 141

Tlc, SiO₂, Rf 0,48 (etylacetát/cyklohexán (1/1)) detekcia UV, KMnO₄.

²Ref: J. A. Turner, J. Org. Chem., 1983, 48, 3401.

Medziprodukt 9 metylester kyseliny 3-(4-fluórfenyl)-2-(4-metánsulfonylfenyl) -imidazo[1,2-a]pyridín-8-karboxylovej

Roztok 2-bróm-2-(4-fluórfenyl)-1-(4-metánsulfonylfenyl)etanónu (700 mg), a metylesteru kyseliny 2-aminonikotínovej (287 mg) v suchom acetonitrile bol zahrievaný pod spätným chladičom cez noc. Reakčná zmes bola koncentrovaná na silikagéli a v nadpise uvedená zlúčenina bola získaná bleskovou chromatografiou za použitia etylacetát/cyklohexánu 5/1 ako elučného činidla ako žltá tuhá látka (176 mg) .

MH⁺ = 425

Tlc, Si0₂ Rf 0,21 (etylacetát:cyklohexán 5:1) detekcia UV

Medziprodukt 10

8-acetyl-3-(4-fluórfenyl)-2-(4-metánsulfonylfenyl)-imidazo[1,2-a]pyridín n-Butyllítium v hexáne (1,6 m, 0,5 ml) bolo po kvapkách pridávané k roztoku 3-(4-fluórfenyl)-2-(4-metánsulfonylfenyl)-imidazofl,2-a]pyridínu (250 mg) v tetrahydrofuráne (3 ml) pri -78 °C pod dusíkom. Roztok bol miešaný 1 hodinu pri -78 °C a potom, bol pridaný roztok N-metyl-N-metoxyacetamidu (90 mg) v tetrahydrofuráne (0,25 ml). Roztok bol ponechaný zohrial na teplotu miestnosti v priebehu 60 minút a bolo pridaných 10 ml vody. Zmes bola extrahovaná etylacetátom (2 x 5 ml) a sušená (MgSO₄), extrakt bol odparený. Zvyšok bol čistený na kolóne silíkagélu, eluovaný zmesou hexán:dietyléter (3:1) za poskytnutia v nadpise uvedenej zlúčeniny ako krémovej tuhej látky (130 mg) .

MH⁺ = 377

Tlc SiO₂ (Et₂O) Rf 0,9 detekcia UV.

Príklad 1

3- (4-fluórfenyl)-2-(4-metánsulfonylfenyl)-imidazo[l,2-a] pyridín

Roztok 2-bróm-2-(4-fluórfenyl)-1-(4-metánsulfonylfenyl)etanónu (233 mg) a 2-aminopyridínu (59 mg) v suchom acetonitrile bol zahrievaný pod spätným chladičom cez noc. Reakčná zmes bola adsorbovaná na silikagél a čistená bleskovou chromatografiou s elúciou etylacetátom na získanie v nadpise uvedenej zlúčeniny ako krémovej tuhej látky (100 mg).

MH⁺ = 367,2

Teplota topenia 198 až 200 °C.

Príklad 2

3- (4-fluórfenyl)-2-(4-metánsulfonylfenyl)-8-metylimidazo[1,2-a]pyridín ,Roztok 2-bróm-2-(4-fluórfenyl)-1-(4-metánsulfonylfenyl)etanónu (233 mg) a 2-amino-3-metylpyridínu (68 mg) v suchom acetonitrile (10 ml) bol zahrievaný cez noc pod spätným chladičom. Reakčná zmes bola adsorbovaná na silikagél a čistená bleskovou chromatografiou s elúciou zmesí dichlórmetán/metanol (19:1) na získanie v nadpise uvedenej zlúčeniny ako hnedastej tuhej látky (61 mg).

MH⁺ =381

Teplota topenia 180 až 182 ’C.

Príklad 3

3- (4-fluórfenyl) -2- (4-metánsulfonylfenyl) -8-trif luómetylimidazo[1,2-a]pyridín

Roztok 2-bróm-2-(4-fluórfenyl)-i-(4-metánsulfonylfenyl)etanónu (7.42 mg) a 3-trifluórmetylpyridín-2-ylamínu (324 mg) v suchom acetonitrile s obsahom uhličitanu draselného (276 mg) bol zahrievaný pod spätným chladičom cez noc. Reakčná zmes bola koncentrovaná na silikagéli a čistená bleskovou chromatografiou za použitia etylacetátu ako eluenta; vznikla žltá tuhá látka. Po čistení rekryštalizáciou z propán-2-olu vznikla v názve uvedená zlúčenina ako žlté kryštály (210 mg) .

Teplota topenia 260 až 261 C.

Analýza: Ο₂-[Η₁₄Ρ₄Ν2θ25

Nájdené: C 57,7, H3,0, N6,2, S 7,3 %

Teoretické: C 58,1, H 3,25, N 6,45, S 7,4 %.

MH⁺ = 435

Tlc, SiO₂, Rf 0,25, (etylacetát) detekcia UV

Príklad 4

3-(4-fluórfenyl)-2-(4-metánsulfonyl)-7-metylimidazo[l,2-a]pyridín

Roztok 2-bróm-2-(4-fluórfenyl)-1-(4-metánsulfonylfenyl)etanónu (233 mg) a 2-amino-4-metylpyridínu (68 mg) v acetonitrile (10 ml) bol zahrievaný 18 hodín pod spätným chladičom. Ochladená reakčná zmes bola absorbovaná na silikagél a za použitia bleskovej chromatografie s elúciou etylacetát/hexánu (1/1) bola získaná v nadpise uvedená zlúčenina ako žltohnedá tuhá látka (105 mg).

Teplota topenia 194 až 196 °C.

MH⁺ = 381.

Tlc, Si0₂, Rf 0,26, (etylacetát/hexán (2/1)) detekcia UV.

Príklad 5

8-chlór-3-(4-fluórfenyl)-2-(4-metánsulfonylfenyl)-imidazo[1,2-a]pyridín

Suspenzia 8-chlór-3-(4-fluórfenyl)-2-(4-metánsulfonylfenyl)-imidazo[1,2-a]pyridínu (150 mg) v metanole (8 ml) a vode (2 ml) bola zmiešaná s prostriedkom Oxone™ (561 mg) a miešaná 2 hodiny pri teplote miestnosti. Výsledná suspenzia bola zmiešaná s vodou (50 ml) a extrahovaná etylacetátom (2 x 50 ml). Sušený (MgS0₄) extrakt bol odparený a výsledná tuhá látka bola zmiešaná s vriacim izopropylalkoholom (8 ml) po dobu 10 minút, ochladená a prefiltrovaná za poskytnutia v nadpise uvedenej zlúčeniny ako bielej tuhej látky (85 mg). Teplota topenia 242 až 244 °C.

Tlc Si0₂ (Et₂O) Rf 0,5 detekcia UV, KMnO₄.

MH⁺ = 401.

Príklad 6

3-(4-fluórfenyl)-2-(4-metánsulfonylfenyl)-8-metánsulfonylimidazo[1,2-a]pyridín

Roztok 3-metylsulfonylpyridín-2-ylamínu (140 mg) a 2bróm-2-(4-fluórfenyl)-1-(4-metánsulfonylfenyl)-etanónu (371 mg) v acetonitrile (15 ml) bol zahrievaný cez noc pod spätným chladičom. Ochladená reakčná zmes bola absorbovaná na silikagél a bleskovou chromatografiou s etylacetátom/cyklohexánom (1/1) ako eluentom bola získaná v nadpise uvedená zlúčenina ako biela tuhá látka (179 mg).

Teplota topenia 224 až 225 °C.

MH⁺ = 413

Tlc, SiO₂, Rf 0,60 (etylacetát/cyklohexán (1/1)) detekcia UV, KMnO₄..

Príklad 7

8-bróm-3-(4-fluórfenyl)-2-(4-metánsulfonylfenyl)-imidazo[1,2-a]pyridín a 2-bróm-2(371 mg) v pod spätným

Roztok 3-bróm-pyridín-2-ylamínu^J (173 mg) (4-fluórfenyl)-1-(4-metánsulfonylfenyl)-etanónu acetonitrile (15 ml) bol zahrievaný cez noc chladičom. Pri ochladení na izbovú teplotu vykryštalizovala z roztoku v nadpise uvedená zlúčenina, ktorá bola izolovaná filtráciou ako biela tuhá látka (241 mg).

Teplota topenia 266 až 268 °C.

MH⁺ = 446

Analýza: C2QHi₄BrFN2O2S

Nájdené: C 53,5, H 3,0, N 6,2, F 4,3

Teoretické: C 53,91, H 3,2, N 6,3, F 4,3

Tlc, SÍO2, Rf 0,61, (etylacetát/cyklohexán (2/1))) detekcia UV, KMnO₄.

S 7,1 % S 7,2 %.

Ref: M. Malinowski, Bull. Soc. Chim. Belg., 1988, 97, 51

Príklad 8

8-fluórmetyl-3-(4-fluórfenyl)-2-(4-metánsulfonylfenyl)imidazo[1,2-a]pyridín

Roztok 3-(4-fluórfenyl)-2-(4-metánsulfonylfenyl)imidazo[l,2-a]pyridín-8-metanolu (200 mg) v dichlórmetáne (10 ml) bol pridaný k ochladenému roztoku trifluoridu dietylaminosiričitého (0,067 ml) v dichlórmetáne (4 ml) pri -78 °C v priebehu 5 minút. Roztok bol ponechaný zohriať na teplotu miestnosti v priebehu 30 minút. Opatrne za miešania bolo pridaných 15 ml vody, organická fáza bola oddelená, sušená (Na2S0₄) a absorbovaná na silikagél. Bleskovou chromatografiou s elúciou zmesí etylacetát/cyklohexán (1/1) bola získaná v nadpise uvedená zlúčenina ako biela tuhá látka, ktorá bola ďalej čistená kryštalizáciou z propán-2-olu (10 ml) za poskytnutia bielych kryštálov (85 mg).

- 24 Teplota topenia 221 až 222 °C.

MH⁺ = 399.

Analýza: ^21^16^2^2^2^

Nájdené: C 63,1, H3,9, N 6,8, F9,4, S 8,1 %

Teoretické: C 63,3, H 4,05, N 7,1, F 9,5, S 8,05 %.

Príklad 9

3- (4-fluórfenyl) -2- (4-metánsulfonylfenyl) -7,8-dimetyl-imidazo[l,2-a]pyridín

Roztok 3,4-dimetypyridín-2-ylamínu⁴ (122 mg) a 2-bróm2- (4-fluórfenyl)-1-(4-metánsulfonylfenyl)-etanónu (371 mg) v acetonitrile (15 ml) obsahujúci uhličitan draselný (138 mg) bol zahrievaný cez noc pod spätným chladičom. Ochladená zmes bola absorbovaná na silikagél a v nadpise uvedená zlúčenina bola získaná ako biela tuhá látka bleskovou chromatografiou s elúciou zmesí etylacetát/cyklohexán (1/1) . kryštalizácia z propán-2-olu (10 ml) poskytla biele kryštály (136 mg).

Teplota topenia 228 až 230 ’C.

MH⁺ = 395

Analýza: ^22^19^2^202^

Nájdené: C 66,6, H4,7, N 6,9, F 4,8, S 8,2 %

Teoretické: C 67,0, H 4,85, N 7,1, F 4,8, S 8,1 %.

⁴ Ref: V. 0. Siegel, J. Het. Chem., 1981, 18, 1613-18.

Príklad 10

3- (4-fluórfenyl)-2-(4-metánsulfonylfenyl)-imidazofl,2-a]pyridín-8-karbaldehyd

Roztok [3-(4-fluórfenyl)-2-(4-metánsulfonylfenyl)imidazo[l,2-a]pyridín-8-yl]metanolu (500 mg) a oxid manganičitý (1,32 g) v chloroforme (50 ml) bol zahrievaný pod spätným chladičom 16 hodín. Ochladená reakčná zmes bola prefiltrovaná a filtrát koncentrovaný na silikagéli. Bleskovou chromá25 tografiou s eluentom etylacetát/cyklohexán (4/1) bola získaná v nadpise uvedená zlúčenina ako svetložltá tuhá látka (315 mg).

MH⁺ = 395

Analýza: C21H15FN2O3S

Nájdené: C 63,71, H 3,55, N 6,89, S 8,07 %

Teoretické: C 63,95, H 3,83, N 7,10, S 8,13 %.

Príklad 11

5-bróm-3-(4-fluórfenyl)-2-(4-metánsulfonylfenyl)-8-metylimidazo[l,2-a]pyridín

Roztok 3-(4-fluórfenyl)-2-(4-metánsulfonylfenyl)-8-metylimidazo[1,2-a]pyridínu (380 mg) v chloroforme (20 ml) bol zmiešaný naraz s celou dávkou N-brómsukcínimidu (178 mg) pri teplote miestnosti a výsledný roztok bol miešaný cez noc. Bolo pridaných 50 ml vody a bola oddelená organická fáza, ktorá bola sušená (Na2S0₄) a absorbovaná na silikagél. Bleskovou chromatografiou s elúciou zmesí cyklohexán/etylacetát (1/1) bola získaná v nadpise uvedená zlúčenina ako biela tuhá látka (106 mg).

Teplota topenia 277 až 279 °C (rozklad).

MH⁺ = 461

Tlc, S1O2, Rf 0,22 (etylacetát/cyklohexán (1/1)) detekcia UV, KMnO₄.

Príklad 12

8-acetyl-3-(4-fluórfenyl)-2-(4-metánsulfonylfenyl)-imidazo[1,2-a]pyridín

Suspenzia 8-acetyl-3-(4-fluórfenyl)-2-(4-metánsulfonylfenyl) -imidazo[ 1 , 2-a] pyridínu (130 mg) v metanole a vody (2 *TM ml) bola zmiešaná s prostriedkom Oxoneⁱⁿ (436 mg) a miešaná 3 hodiny pri teplote miestnosti. Vychladená suspenzia bola zmiešaná s vodou (50 ml) a extrahovaná etylacetátom (50 ml).

Sušený (MgS0₄) extrakt bol odparený a výsledná tuhá látka bola zmiešaná s vriacim izopropanolom (3 ml) počas 10 minút, ochladená a prefiltrovaná za poskytnutia v nadpise uvedenej zlúčeniny ako bielej tuhej látky (85 mg).

Teplota topenia 236 až 237 ’C.

Tlc, Si0₂ (Et₂0) Rf 0,5 detekcia UV, KMnO₄.

MH⁺ = 401.

Príklad 13

6-bróm-3-(4-fluórfenyl)-2-(4-metánsulfonylfenyl)-8-metylimidazo[1,2-a]pyridín

Zmes l-amino-4-bróm-2-metylpyridínu (500 mg), 2-bróm-2(4-fluórfenyl)-1-(4-metánsulfonylfenyl)-etanónu (1,0 g) a acetonitrilu (10 ml) bola varená pod spätným chladičom v atmosfére dusíka po dobu 20 hodín a odparená. Zvyšok bol rozotieraný s dietyléterom (20 ml) po dobu 5 minút, ochladený a prefiltrovaný. Postup bol opakovaný za poskytnutia v nadpise uvedenej zlúčeniny ako béžového prášku (580 mg).

MH⁺ = 461

Tlc, SiO₂ (Et₂0), Rf 0,6, detekcia UV, KMnO₄.

Príklad 14

8-acetyl-3-(4-fluórfenyl)-2-(4-metánsulfonylfenyl)-imidazo[1,2-a]pyridín

Roztok 3-acetyl-2-aminopyridínu^ (2,5 g) a 2-bróm-2-(4fluórfenyl)-1-(4-metánsulfonylfenyl)-etanónu (6,82 g) v acetonitrile (125 ml) obsahujúci hydrogénuhličitan sodný (2,31 g) bol zahrievaný cez noc pod spätným chladičom. Zmes bola horúca odfiltrovaná a filtrát bol ponechaný ochladiť na teplotu miestnosti. V nadpise uvedená zlúčenina z roztoku vykryštalizovala a bola izolovaná filtráciou ako žltá tuhá látka (3,58 g). Tlc Si0₂, Rf 0,34 (etylacetát/hexán, 1,3:1), detekcia UV, jód.

- 27 ¹H NMR 3,04 (3Η, s, CH₃SO₂), 3,16 (3H, s, CH₃CO), 6,90 (1H, t, J = 7,0 Hz, H-6), 7,31 (2H, t, J = 8,8 Hz) & 7,45 (2H, dd, J = 5,2 Hz, 8,8 Hz) - C₆H₄F -, 7,85 (2H, d, J = 8,4 Hz) & 7,91 (2H, d, J = 8,4 Hz), -C₆H₄SO₂, 7,93 (1H, dd, J =

1,1, 7,0 Hz, H-7), 8,02 (1H, dd, J = 1,1, 7,0 Hz, H-5) .

^Ref; F. Trecourt a ďalší, J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 1990, 9, 2409 až 2415.

Príklad 15 [3- (4-fluórfenyl)-2-(4-metánsulfonylfenyl)-imidazo[l,2-a]pyridín-8-yl]metanol

Roztok metylesteru kyseliny 3-(4-fluórfenyl)-2-(4-metánsulfonylfenyl)-imidazo[l,2-a]pyridín-8-karboxylovej (1,85 g) v suchom tetrahydrofuráne (130 ml) bol ochladený na -78 °C a zmiešaný s diizobutylalumíniumhydridom (17,4 ml, 1,0M roztok v dichlórmetáne). Hneď ako bolo pridávanie na konci, zmes bola ponechaná sa zohriať na 25 °C a miešaná ešte 2 hodiny. Bolo pridaných 80 ml metanolu a zmes bola zakoncentrovaná na silikagéli. V nadpise uvedená zlúčenina bola získaná bleskovou chromatografiou s elúciou zmesí dichlórmetán/etanol/amoniak, 100/8/1 ako biela pena (1,54 g).

MH⁺ = 397

Tlc (Si0₂), Rf 0,28 (dichlórmetán/etanol/amoniak, 100/8/1), detekcia UV.

Príklad 16 (±) -1- [ 3-(4-fluórfenyl)-2-(4-metánsulfonylfenyl)-imidazo[1,2-a]pyridín-8-yl]etán-l-ol

Roztok (3-(4-fluórfenyl)-2-(4-metánsulfonylfenyl)imidazo[l,2-a]pyridín-8-yl]metanolu (204 mg) v suchom dichlórmetáne (10 ml) bol ochladený na -78 °C. Po kvapkách bol pridávaný roztok diizobutylalumíniumhydridu (l,0M v dichlórmetáne, 1 ml) a zmes bola ponechaná v priebehu 30 minút aby sa zohriala na teplotu miestnosti. Bol pridaný metanol (10 ml, celé množstvo naraz) a miešanie pokračovalo ďalších 30 minút. reakčná zmes bola absorbovaná na silikagél a bleskovou chromatografiou s elúciou etylacetátom bola získaná v nadpise uvedená zlúčenina ako biela tuhá látka (120 mg).

Teplota topenia 201 až 203 °C.

Tlc, SÍO2, Rf 0,45 (etylacetát), detekcia UV.

Príklad 17 - tablety

zlúčenina podľa vynálezu	5,0	mg
laktóza	95,0	mg
mikrokryštalická celulóza	90,0	mg
zosietený polyvinylpyrolidón	8,0	mg
stearan horečnatý	2,0	mg
kompresná hmotnosť	200,0	mg

Zlúčenina podľa vynálezu, mikrokryštalická celulóza, laktóza a zosietený polyvinylpyrolidón sa preoseje sitom 500 gm a zmieša vo vhodnom miešacom zariadení. Stearan horečnatý sa preoseje sitom 250 gm a zmieša sa s aktívnou zmesou. Zmes sa stlačí do tabliet za použitia vhodných razníc.

zlúčenina podľa vynálezu	5,0	mg
laktóza	165,0	mg
predželatinizovaný škrob	20,0	mg
zosietený polyvinylpyrolidón	8,0	mg
stearan horečnatý	2,0	mg
kompresná hmotnosť	200,0	mg

Zlúčenina podľa vynálezu, laktóza a predželatinizovaný škrob sa spolu zmiešajú a granulujú vodou. Mokrá hmota sa vysuší a melie. Stearan horečnatý a zosietený polyvinylpyrolidón sa preoseje sitom 250 gm a zmieša s granulami. Výsledná zmes sa stlačí za použitia vhodných razníc na tablety.

Príklad 18 - kapsuly

a) zlúčenina podľa vynálezu	5,0	mg
laktóza	193,0	mg
stearan horečnatý	2,0	mg
hmotnosť plnenia	200,0	mg

Zlúčenina podľa vynálezu a predželatinizovaný škrob sa preosejú sitom 500 μm, zmiešajú sa a pridá sa klzná látka stearan horečnatý (preosiaty sitom 250 μπι) . Zmes sa plní do tvrdých želatínových kapsúl vhodnej velkosti.

b)

zlúčenina podľa vynálezu	5,0	mg
laktóza	177,0	mg
polyvinylpyrolidon	8,0	mg
zosietený polyvinylpyrolidon	8,0	mg
stearan horečnatý	2,0	mg
kompresná hmotnosť	200,0	mg

Zlúčenina podľa vynálezu a laktóza sa spolu zmiešajú a granulujú pomocou roztoku polyvinylpyrolidónu. Mokrá hmota sa suší a melie. Stearan horečnatý a zosietený polyvinylpyrolidón sa preosejú sitom 250 μπι a zmiešajú s granulami. Výsledná zmes sa plní do tvrdých želatínových kapsúl vhodnej velkosti.

Príklad 19 - sirup

a) zlúčenina podľa vynálezu 5,0 mg hydroxypropylmetylcelulóza 45,0 mg propylhydroxybenzoát 1,5 mg butylhydroxybenzoát' sodná soľ sacharínu roztok sorbitolu vhodné pufre vhodné príchute čistená voda

0,75 mg 5,0 mg 1,0 mg podľa potreby podľa potreby do 10,0 ml

Hydroxypropylmetylcelulóza sa disperguje v časti horúcej čistenej vody spolu s hydroxybenzoátmi a roztok sa ponechá ochladiť na teplotu miestnosti. K roztoku sa pridá sacharín, sodné príchute a roztok sorbitolu. Zlúčenina podlá vynálezu sa rozpustí v časti zvyšnej vody a taktiež sa pridá k roztoku. Na nastavenie pH do oblasti maximálnej stability môžu byť pridané vhodné pufre. Objem roztoku sa doplní na predpísanú hodnotu, roztok sa prefiltruje a plní do vhodných nádobiek.

Príklad 20 - prostriedok pre injekcie % hmotnosť/objem zlúčenina podlá vynálezu 1,00 voda pre injekcie podľa liekopisu 100,00

Na nastavenie osmotického tlaku roztoku môže byť pridaný chlorid sodný a môže byť vykonané nastavenie pH do oblasti maximálne stability a/alebo na umožnenie rozpustenia zlúčeniny podľa vynálezu pomocou zriedenej kyseliny alebo zásady alebo prídavkom vhodných pufrovacích solí. Môžu byť tiež zahrnuté antioxidanty a kovové chelatačné soli. Roztok sa vyčerí, doplní sa vodou na konečný objem a znova sa zmerá a prípadne upraví pH, čím vznikne prostriedok s obsahom zlúčeniny vzorca (I) s koncentráciou 10 mg/ml.

Roztok môže byť balený pre injekcie, napríklad naplnením a zatavením do ampúl, do fľaštičiek alebo striekačiek. Ampuly, fľaštičky alebo striekačky môžu byť plnené aseptický (napríklad môže byť roztok sterilizovaný filtráciou a plnený do sterilných ampúl za aseptických podmienok) a/alebo sterilizovaný nakoniec (napríklad zahriatím v autokláve za použitia niektorého z prijateľných cyklov). Roztok môže byť balený v inertnej atmosfére dusíka.

Roztok sa s výhodou plní do ampúl, uzavretých zatavením skla a potom sa sterilizuje.

Podobným spôsobom sa pripravujú ďalšie sterilné prostriedky, obsahujúce 0,5, 2,0 a 5 % hmotnostných zlúčeniny vzorca (I), aby vznikli roztoky 5, 20 a 50 mg/ml zlúčeniny vzorca (I).

Biologické dáta

Inhibičná aktivita proti ľudskej COX-1 a COX-2 bola stanovená v bunkách COS, ktoré boli stabilne transfektované cDNA ľudského COX-1 a ľudského COX-2. 24 hodín pred experimentom boli bunky preložené z fliaš 175 cm^, v ktorých rástli, do 24 jamkových doštičiek pre bunkové kultúry za použitia nasledujúceho postupu. Inkubačné médium, ktorým je Dulbecco’s modified eagles médium (DMEM), ku ktorému bolo pridané teplom inaktivované fetálne telacie sérum (10 % obj.), penicilín (100 U/ml), streptomycín (100 gg/ml) a geneticín (600 gg/ml) bolo z fliaš s konfluentnými bunkami odstránené (1 fľaša pri dosiahnutí konfluencie obsahuje približne 1 x 10' buniek). Do fľaše bolo na premytie pridaných 10 ml fyziologického roztoku s fosfátovým pufrom (PBS). Po odstránení PBS boli bunky omývané 20 a 10 ml roztoku trypsínu, potom bol trypsín odstránený a fľaše boli umiestnené na 1 až 2 minúty do inkubátora (37 °C), pokial sa bunky neuvoľnili . Fľaša bola potom z inkubátora odstránená a bunky boli resuspendované v 10 ml čerstvého inkubačného média, obsah fľaše bol premiestnený do sterilnej nádoby 250 ml a objem inkubačného média potom doplnený na 100 ml. Do každej jamky kultivačnej doštičky 4 x 24 jamôk bol pipetovaný 1 ml bunkovej suspenzie. Doštičky boli potom umiestnené v inkubátore (37 °C, 95 % vzduch/5 % C0₂) cez noc. Ak bola použitá viac ako jedna fľaša, bunky boli pred rozplnením na doštišky spoj ené.

Po inkubácii cez noc bolo médium z 24 jamkových doštičiek pre bunkové kultúry odstránené a nahradené 250 μΐ čerstvého DMEM (37 °C). testované zlúčeniny boli pripravené v 250 násobku požadovanej koncentrácie pri teste v DMSAO a boli pridané do jamôk v objeme 1 μΐ. Doštičky boli potom mierne miešané vírením a potom umiestnené na 1 hodinu do inkubátora (37 ’C, 95 vzduch/5% C0₂). Po tejto dobe bolo do každej jamky pridaných 10 μΐ kyseliny arašidovej (750 μΜ) na dosiahnutie konečnej koncentrácie kyseliny arašidovej 30 μΜ. Doštičky boli potom 15 minút inkubované, potom bolo z každej jamky odstránené inkubačné médium a pred stanovením hladín prostaglandínu E₂ (PGE2) pomocou enzymatického imunologického testu bolo skladované pri teplote -20 “C. Inhibičná schopnosť testovaných zlúčenín bola vyjadrená ako hodnota IC_5Q, ktorá je definovaná ako koncentrácia zlúčeniny, požadovaná pre 50% inhibíciu uvoľňovania PGE2 u buniek. Selektívna inhibícia COX-1 oproti COX-2 bola vypočítaná porovnaním zodpovedajúcich hodnôt IC^q.

Pre zlúčeniny podľa vynálezu boli získané na inhibíciu COX-2 a COX-1 nasledujúce hodnoty IC^q.

Príklad č.	COX-2: IC_5Q (nM)	COX-1: IC_5Q (nM)
1	428	>100,000
2	54	>10,445
3	144	>100,000
4	159	>100,000
5	38	>100,000
6	212	>100,000
7	71	>100,000
8	38	>100,000
9	38	>100,000
10	476	>100,000
11	18	>6,295
12	142	>100,000
13	275	>100,000
15	750	>100,000
16	650	>100,000

?>V

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Deriváty imidazot1,2-a]pyridínu všeobecného vzorca (I) (I) a ich farmaceutický prijateľné deriváty, v ktorých rQ znamená halogén,

R a R sú nezávisle zvolené zo skupiny atóm vodíka, halogén, C-^_₄alkyl, C^ ^alkyl, substituovaný jedným alebo viacerými atómami fluóru, C₁_₄alkoxy, C₁_₄hydroxyalkyl, SC₁_₄alkyl, C(O)H alebo (C(O)C^_₄alkyl a

Q

R znamená C^_₄alkyl.
2.

Zlúčeniny podľa nároku 1, kde R³ znamená metyl.
3. Zlúčeniny podľa nároku 1 alebo 2, kde R° znamená atóm fluóru.
4. Zlúčeniny podľa niektorého z nárokov 1 až 3, kde znamená atóm vodíka, chlóru, brómu; C-£_₄alkyl, napríklad metyl; metyl substituovaný 1 až 3 atómami fluóru, napríklad napríklad ch₂f alebo CF^; C^_₄hydroxyalkyl,

CH₂0H alebo

CH(OH)CH₃; SC-^alkyl, napríklad C(0)C₁_₄alkyl, napríklad C(O)CH₃.

SCH-i; C(O)H alebo
5. Zlúčeniny podlá niektorého z nárokov 1 až 4, kde R²znamená atóm vodíka, chlóru, brómu alebo C^_₄alkyl, napríklad metyl.
6. Zlúčeniny podlá niektorého z nárokov 1 až 5, kde R® znamená atóm fluóru; R^X znamená atóm vodíka, chlóru, brómu; C1_4alkyl, napríklad metyl; metyl substituovaný 1 až 3 atómami fluóru, napríklad CE^F alebo CF3; C^^hydroxyalkyl, napríklad CH2OH alebo CH(OH)CH3; SC-£_4alkyl, napríklad SCH3; C(O)H alebo C(O)C-L_4alkyl, napríklad C(O)CH3) ; R² znamená atóm vodíka, chlóru, brómu; alebo C3_₄alkyl, napríklad a

metyl; a R znamená metyl.
7. Zlúčeniny podľa niektorého z nárokov 1 až 6, kde rQ znamená atóm fluóru; R¹ znamená atóm vodíka, chlóru, brómu, metyl; CE^F, CF₃, SCH₃, C(O)H alebo C(O)CH₃, R² znamená atóm

Q vodíka, brómu alebo metyl a R znamená metyl.
8. Zlúčeniny podlá niektorého z nárokov 1 až 7, kde R^Xje v polohe 8- a R je v polohe 7- alebo keď R je rôzne od vodíka, v polohe 5-, 6- alebo 7-.
9. Zlúčeniny podľa niektorého z nárokov 1 až 8, kde R^Xje v polohe 8- a R je v polohe 7- alebo keď R³ je C^_₄alkyl, napríklad metyl, v polohe 5- alebo 7-.
10. Zlúčeniny podlá niektorého z nárokov 1 až 9, kde R^Xznamená C(O)CH₃.
11. Zlúčenina, ktorou je 8-acetyl-3-(4-fluórfenyl)-2-(4metánsulfonylfenyl)-imidazo[l,2-a]pyridín a jej farmaceutický prijateľné deriváty.

i
12. Zlúčenina podľa niektorého z nárokov 1 až 11, kde zlúčenina všeobecného vzorca (I) je vo forme chloridu, bromidu alebo síranu.
13. Spôsob výroby zlúčeniny všeobecného vzorca (I) a jej farmaceutický prijateľných derivátov podľa niektorého z nárokov 1 až 12, vyznačujúci sa tým, že zahrnuj e:

(II) (A) reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca (II) alebo jej chráneného derivátu, kde Lg znamená odštiepiteľnú skupinu, so zlúčeninou všeobecného vzorca (III) (III) alebo jej chráneným derivátom, alebo (B) reakciu zlúčeniny vzorca (IV) alebo jej chráneného derivátu s oxidačným činidlom, alebo (C) premenu zlúčeniny vzorca (I) na inú zlúčeninu vzorca (I), alebo (D) odstránenie ochranných skupín z chráneného derivátu zlúčeniny vzorca (I), a prípadne premenu zlúčenín vzorca (I), vyrobených niektorým zo spôsobov (A) až (D) na ich farmaceutický prijatelné deriváty.
14. Farmaceutický prostriedok, vyznačuj úci sa tým, že obsahuje zlúčeninu všeobecného vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľný derivát podlá niektorého z nárokov 1 až 12 v zmesi s jedným alebo viacerými fyziologicky prijateľnými nosičmi alebo pomocnými látkami.
15. Zlúčenina všeobecného vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľný derivát podľa niektorého z nárokov 1 až 12 na použitie v humánnej alebo veterinárnej medicíne.
16. Zlúčenina všeobecného vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľný derivát podľa niektorého z nárokov 1 až 12 na použitie pri liečení stavov, ovplyvniteľných selektívnou inhibíciou COX-2.
17. Spôsob liečenia človeka alebo zvieraťa trpiaceho ochorením ovplyvniteľným selektívnou inhibíciou COX-2, ktorý zahrnuje podávanie účinného množstva zlúčeniny vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľného derivátu podľa niektorého z nárokov 1 až 12, uvedenému subjektu.
18. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľného derivátu podľa niektorého z nárokov 1 až 12 na výrobu farmaceutického prostriedku na liečenie zápalových porúch.
19. Spôsob liečenia človeka alebo zvieraťa, trpiacich zápalovou poruchou, ktorý zahrnuje podávanie účinného množstva zlúčeniny vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľného derivátu podľa niektorého z nárokov 1 až 12 uvedenému subjektu.