SK13796A3

SK13796A3 - Application of phenylcyclohexylcarboxylic acid amides, new amides of phenylcyclohexylcarboxylic acid, method of their manufacture and medicaments containing these compounds

Info

Publication number: SK13796A3
Application number: SK137-96A
Authority: SK
Inventors: Muller-Gliemann Matthias; Ulrich Muller; Martin Beuck; Siegfried Zaiss; Christoph Gerdes; Anke Domdey-Bette; Rudi Grutzmann; Stefan Lohmer; Stefan Wohlfeil; Ozkan Yalkinoglu; James Elting; Dirk Denzer
Original assignee: Bayer Ag
Priority date: 1995-02-01
Filing date: 1996-01-31
Publication date: 1996-10-02
Also published as: HU9600227D0; EP0725064A1; NO309841B1; DZ1986A1; TW448176B; DE19503160A1; UA35623C2; NZ280905A; KR960031442A; MA23794A1; TNSN96016A1; US5935983A; BG63044B1; SV1996000008A; AU710235B2; FI960425A7; BG100326A; ZA96725B; HUP9600227A3; EE9600023A

Description

POUŽITIE AMIDOV KYSELINY FENYLCYKLOHEXYLKARBOXYLOVEJ, NOVÉ AMIDY KYSELINY FENYLCYKLOHEXYLKARBOXYLOVEJ, SPÔSOB ICH VÝROBY

A LIEKY TIETO LÁTKY OBSAHUJÚCE

Oblasť techniky

Vynález sa týka použitia amidov kyseliny fenylcyklohexylkarboxylovej , nových amidov kyseliny fenylcyklohexylkarboxylovej, spôsobu ich výroby a liekov tieto látky obsahujúcich, najmä na ošetrenie restenózy.

Podstata vynálezu

Bolo zistené, že amidy kyseliny fenylcyklohexylkarboxylovej všeobecného vzorca I

v ktorom

D znamená -CH-skupinu alebo dusíkový atóm,

R¹ znamená fenylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu s -3 až 6 uhlíkovými atómami alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 5 uhlíkovými atómami,

R znamena priamu alebo rozvetvenú alkoxykarbonylovú skupinu s až 5 uhlíkovými atómami alebo zvyšok vzorca -CO-NH2 alebo -ch₂oh a ich soli spôsobujú prekvapujúco silnú inhibíciu proliferácie buniek hladkého svalstva, a tým sú vhodné na použitie pri ošetrení restenózy.

Amidy fenylcyklohexylkarboxylových kyselín sa môžu podlá predloženého vynálezu tiež vyskytovať vo forme svojich solí. Všeobecne je tu možné uviesť soli s organickými alebo anorganickými bázami alebo kyselinami.

V rámci predloženého vynálezu sú výhodné fyziologicky neškodné soli. Fyziologicky neškodné soli môžu byť soli zlúčenín podlá predloženého vynálezu s minerálnymi, karboxylovými alebo sulfónovými kyselinami. Obzvlášť výhodné sú soli s anorganickými kyselinami, ako je napríklad kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina fosforečná alebo kyselina sírová, alebo s organickými karboxylovými alebo sulfónovými kyselinami, ako je napríklad kyselina octová, kyselina propiónová, kyselina maleinová, kyselina fumarová, kyselina citrónová, kyselina vínna, kyselina mliečna, kyselina benzoová, kyselina metánsulfónová, kyselina etánsulfónová, kyselina fenylsulfónová, kyselina toluénsulfónová alebo kyselina naftaléndisulfónová.

Fyziologicky neškodné soli môžu byť tiež ¹ kovové alebo amóniové soli zlúčenín podía predloženého vynálezu, ktoré majú voľnú karboxylovú skupinu. Obzvlášť výhodné sú napríklad soli sodné, draselné, horečnaté alebo vápenaté, ako i soli amóniové, ktoré sú odvodené od amoniaku alebo organických amínov, ako je

I napríklad etylamín, dietylamín, trietylamín, ; dietanolamín, trietanolamín, dicyklohexylamín, dimetylaminoetänol, arginín, lyzín, etyléndiamín alebo 2-fenyletylamín.

Zlúčeniny sa môžu podľa predloženého vynálezu vyskytovať v rôznych stereoizomérnych formách, ktoré sa chovajú buď ako obraz a zrkadlový obraz (enantioméry), alebo nie ako obraz a zrkadlový obraz (diastereoméry). Vynález sa týka ako antipódov, tak tiež racemických foriem a diastereomérnych zmesí. Racemické formy sa dajú rovnako ako diastereoméry známym spôsobom rozdelit na stereoizomérne jednotné súčasti.

Výhodné je použitie zlúčenín všeobecného vzorca I v ktorom

D znamená -CH-skupinu alebo dusíkový atóm,

R¹ znamená fenylovú skupinu, cyklopropylovú skupinu, cyklopentylovú skupinu, cyklohexylovú skupinu alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami,

R² znamená priamu alebo rozvetvenú alkoxykarbonylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami alebo zvyšok vzorca -CO-NH2 alebo -ch₂oh a ich solí na ošetrenie restenózy. ₍

Obzvlášt výhodné je použitie zlúčenín všeobecného vzorca I v ktorom

D znamená -CH-skupinu alebo dusíkový atóm,

R¹ znamená fenylovú skupinu, cyklopropylovú skupinu, etylovú skupinu alebo izopropylovú skupinu,

R² znamená priamu alebo rozvetvenú alkoxykarbonylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami alebo zvyšok vzorca -CO-NH2 alebo

-ch₂oh a ich solí na ošetrenie restenózy.

Predmetom predloženého vynálezu sú ďalej nové amidy kyseliny fenylcyklohexylkarboxylovej všeobecného vzorca I

v ktorom majú substituenty významy uvedené v nasledujúcej tabulke

R¹	D	R²	Isomcr
>-	CH	-CH₂-OH	dia A, S
	CH	-ch₂-oh	dia B, S
-CH(CHý_?	N	-CH_?-OH	dia A, S
-CH(CH,)₂	N	-CH₂-OH	dia B, S
-CH(CH,)₂	CH	-CH₂-OH	dia A, S
-CH(CH₇)_?	CH	-ch₂-oh	dia B, S
-c₂h₅	N	-ch₂-oh	dia A, S
-c₂h₅	N	-ch_?-oh	dia B, S
-C,H_S	CH	-CH_?-OH	dia A, S
-C_?H_S	CH	-CH₂-OH	dia B, S
	CH	-CH₂-OH	dia A, S
-C_fiHs	CH	-CH_?-OH	dia B, S
-CH(CH,)₂	CH	-CO₂CH₃	dia
-CH(CH,)₂	CH	-CO-NH-,	dia A
-CH(CH₂)₂	CH	-CO-NH,	dia B
	CH	-co-nh₂	dia
t>-	CH	-co-nh₂	dia B
-CH(CH,)₂	N	-co-nh₂	dia A
-CH(CH,)_?	N	-CO-NH,	dia B
-c₂h₅	N	-CO-NH,	dia
<₂Η₅	CH	-co-nh₂	dia A
-C₂H_s	CH	-CO-NH₂	dia B
-c₆h₅	CH	-CO-NH_?	dia

Ďalej je predmetom predloženého vynálezu spôsob výroby zlúčenín všeobecného vzorca I, ktorého podstata spočíva v tom, že sa zlúčenina všeobecného vzorca II

(Π) , 1 - * v ktorom majú R^x a D vyššie uvedený význam a

R znamena priamu alebo rozvetvenú alkoxyskupinu s 1 az 4 uhlíkovými atómami, zmydelní a kyselina sa po prípadnej predchádzajúcej aktivácii nechá v inertných rozpúšťadlách a prípadne za prítomnosti bázy a/alebo dehydratačných činidiel, fenylglycínu všeobecného vzorca III reagovať s derivátmi

(III)

H₂N v ktorom má R² vyššie uvedený význam a v prípade, že R²/R² - -CONH₂, sa prípadne pri vychádzaní zo zodpovedajúcich esterov vykoná reakcia s amoniakom v alkoholoch.

Spôsob podlá predloženého vynálezu je možné príkladovo znázorniť pomocou nasledujúcej reakčnej schémy.

Ako rozpúšťadlá sú pre spôsob podía predloženého vynálezu výhodné zvyčajné inertné organické rozpúšťadlá, ktoré sa za daných reakčných podmienok nemenia. K týmto patria výhodne étery, ako je napríklad dietyléter, dioxán, tetrahydrofurán a glykoldimetyléter, uhľovodíky, ako je napríklad benzén, toluén, xylén, hexán, cyklohexán alebo ropné frakcie, halogénované uhíovodíky, ako je napríklad dichlórmetán, trichlórmetán, tetrachlórmetán, dichlóretylén, trichlóretylén alebo chlórbenzén a ďalej etylester kyseliny octovej, acetonitril, dimetylformamid, triamid kyseliny hexametylfosforečnej, trietylamín, pyridín, dimetylsulfoxid, nitrometán a acetón. Samozrejme je tiež možné používať zmesi uvedených rozpúšťadiel. Obzvlášť výhodný je dichlórmetán a tetrahydrofurán.

Ako bázy prichádzajú do úvahy pre spôsob podía predloženého vynálezu všeobecne anorganické alebo organické bázy . K týmto patria výhodne hydroxidy alkalických kovov alebo kovov alkalických zemín, ako je napríklad hydroxid sodný, hydroxid draselný alebo hydroxid bárnatý, uhličitany alkalických kovov, ako je napríklad uhličitan sodný, uhličitan draselný alebo kovov alkalických zemín, ako je alkoholáty alkalických kovov alebo je napríklad metanolát sodný, uhličitan cézny, uhličitany napríklad uhličitan vápenatý, kovov alkalických zemín, ako metanolát draselný, etanolát sodný, etanolát draselný alebo terc.-butylát draselný alebo organické amíny (trialkyl (C-^-Cg )amíny) , ako je napríklad trietylamín alebo heterocykly ako je napríklad 1,4-diazabicyklo[2.2.2]oktán (DABCO), 1,8-diazabicyklo[5.4.0 ] undec-7-én (DBU), .pyridín, diaminopyridín, metylpiperidín alebo morfolín. Je tiež možné použiť ako bázy alkalické kovy, ako je napríklad sodík alebo ich hydridy, ako je napríklad hydrid sodný. Obzvlášť výhodný je uhličitan draselný, hydrid sodný, trietylamín, trimetylamín, pyridín, terc.-butylát draselný a hydrid sodný.

Pri vykonávaní spôsobu pódia predloženého vynálezu sa všeobecne používa báza v množstve 0,05 mól až 10 mól, výhodne 1 mól až 2 mól, vzťahujúc na jeden mól zlúčeniny všeobecného vzorca

III.

Spôsob pódia predloženého vynálezu sa vykonáva všeobecne pri teplote v rozmedzí -50 °C až 100 “C, výhodne -30 °C až 60 °C.

Spôsob pódia predloženého vynálezu sa všeobecné vykonáva pri normálnom tlaku, je však ale tiež možné pracovať pri zvýšenom alebo zníženom tlaku, napríklad za tlaku v rozmedzí 0,05 až 0,5 MPa.

Amidácia môže prípadne prebiehať cez aktivovaný stupeň halogenidov kyselín alebo zmesných anhydridov, ktoré sa môžu vyrobiť zo zodpovedajúcich kyselín reakciou s tionylchloridom, chloridom fosforitým, chloridom fosforečným, bromidom fosforitým, oxalylchloridom alebo chloridom kyseliny metánsulfónovej.

Ako bázy sú na to vhodné okrem vyššie uvedených báz výhodne trietylamín a/alebo dimetylaminopyridín, DBU alebo DABCO.

Bázy sa používajú v množstve 0,5 mól až 10 mól, výhodne 1 mól až 5 mól, vzťahujúc na jeden mól zlúčeniny všeobecného vzorca III.

Ako činidlá viažuce kyseliny pre amidáciu sa môžu použiť uhličitany alkalických kovov, ako je napríklad uhličitan sodný alebo uhličitan draselný, uhličitany kovov alkalických zemín, hydroxidy alkalických kovov alebo kovov alkalických zemín, ako je napríklad hydroxid sodný alebo hydroxid draselný alebo organické bázy ako je napríklad pyridín, trietylamín, N-metylpiperidín alebo bicyklické amidíny, ako je napríklad 1,5-diazabicyklo [4.3.0]-nonén-5 (DBN) alebo 1,5-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-én (DBU). Výhodný je trietylamín.

Ako dehydratačné reagencie sú vhodné karbodiimidy, ako je napríklad diizopropylkarbodiimid, dicyklohexylkarbodiimid alebo hydrochlorid N-(3-dimetylaminopropyl)-N'-etylkarbodiimidu, karbonylové zlúčeniny, ako je napríklad karbonyldiimidazol, 1,2-oxazoliové zlúčeniny ako je napríklad 2-etyl-5-fenyl-1,2oxazolium-3-sulfonát, anhydrid kyseliny propánfosforečnej, izobutylchlórformiát, benzotriazolyloxy-tris-(dimetylamino) fosfónium-hexyl-fluórfosfát, difenylesteramid kyseliny fosfónovej alebo chlorid kyseliny metánsulfónovej, prípadne za prítomnosti báz, ako je trietylamín, N-etylmorfolín, N-metylpiperidín, dicyklohexylkarbodiimid alebo N-hydroxysukcínimid.

Činidlá viažuce kyseliny a dehydratačné činidlá sa používajú všeobecne v množstve 0,5 mól až 3 mól, výhodne 1 mól až 1,5 mól, vzťahujúc na jeden mól zodpovedajúcej karboxylovej kyseliny.

Prevedenie na zodpovedajúce fenylglycínamidoamidy (R²/R²'= CONH₂) sa vykonáva pomocou alkoholického amoniaku, výhodne s alkoholmi, nasýtenými amoniakom, ako je napríklad metylalkohol alebo etylalkohol, výhodne metylalkohol, pri teplote miestnosti.

Zlúčeniny všeobecného vzorca III sú známe alebo sa môžu pomocou bežných metód vyrobiť.

Zlúčeniny všeobecného vzorca II sú nové, alebo sa môžu vyrobiť tak, že sa zlúčeniny všeobecného vzorca IV

CO-R

L—K (IV) v ktorom

L znamená typickú odštiepiteľnú skupinu, ako je napríklad atóm chlóru, brómu, jódu, tosylát alebo mesylát, výhodne atóm brómu a q

R ma vyššie uvedený význam, nechá reagovať so zlúčeninami všeobecného vzorca V

H v ktorom má R¹ a D vyššie uvedený význam, vo vyššie uvedených rozpúšťadlách, prípadne za prítomnosti vyššie uvedených báz.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I sa vyznačujú nepredpokladateľným cenným spektrom farmakologického účinku.

Inhibujú proliferáciu buniek hladkého svalstva a môžu sa preto použiť na ošetrenie restenózy.

Nové látky sa môžu okrem toho použiť na ošetrenie artériosklerózy.

Skúšanie inhibície proliferácie buniek hladkého svalstva pomocou zlúčenín podľa predloženého vynálezu

Na zistenie antiproliferačného účinku zlúčenín sa použijú bunky hladkého svalstva z prasačej aorty, získané podľa techniky Média - Explantant (R. Ross, J. Celí. Biol. 50, 172, 1971). Bunky sa vysejú do vhodných kultivačných misiek, spravidla na dosky s 96 komôrkami a kultivujú sa po dobu 2 až 3 dni v médiu so 7,5% FCS a 7,5 % NCS, 2 mM L - glutamínu a 15 mM HEPES, pH 7,4 v 5 %

CC>2 pri teplote 37 ”C. Potom sa bunky synchronizujú odohraním séra po dobu 2 až 3 dni, načo sa povzbudia k rastu sérom alebo iným faktorom. Súčasne sa pridajú testované zlúčeniny. Po 16 až 20 hodinách sa pridá ³H-tymidín a po ďalších 4 hodinách sa zisťuje inkorporácia týchto zlúčenín v TCA - precipitovatelnej DNA buniek. Na stanovenie hodnôt IC₅₀ sa počíta koncentrácia účinnej látky, ktorá pri sekvenčnom riedení účinnej látky spôsobuje polomaximálnu inhibíciu inkorporácie tymidínu,vyvolanú 10% FCS.

Tabuľka A

Príklad	IC₅₀ (nM)
16	0.28
19	0.01

Skúška inhibície c-fos génovej expresie buniek hladkého svalstva pomocou zlúčenín podlá predloženého vynálezu

Antiproliferačné pôsobenie zlúčenín sa skúša so zretelom na sérom a rastovými faktormi sprostredkovanú signálnu transdukciu a indukciu c-fos génovej expresie v referenčnej línii buniek hladkého svalstva. Ako referent tu slúži luciferáza, ktorej expresia je riadená ludským c-fos promótorom. Konštrukcia c-fos promótor/luciferáza je stabilne integrovaná do chromozomálnej DNA bunečnej línie A 10 krysieho hladkého svalstva (ATCC CRL 1476). Referenčné bunky sa vysejú na dosku s 96 komôrkami a kultivujú sa po dobu 1 až 2 dni v médiu, obsahujúcom sérum (D-MEM s 10 % FCS, 2 mM L-glutamínu a 15 mM HEPES, pH 7,4) v 5 % C0₂ pri teplote 37°C. Kvôli potlačeniu c-fos promotorovej aktivity na základnú hodnotu sa bunky blokujú po dobu 24 hodín odohraním séra. Nadväzne sa pridávajú testované zlúčeniny a bunky sa stimulujú pomocou FCS alebo rastových faktorov na indukciu luciferázovej aktivity. Po tomto intervale spracovania (4 hodiny) sa bunky lyžujú a ich extrakty sa použijú na stanovenie luciferázy. Hodnoty IC₅₀ sa vypočítajú z koncentrácie účinnej látky, ktorá pri sekvenčnom zriedení účinnej látky spôsobuje polomaximálnu inhibíciu luciferázovej aktivity, vyvolanej zodpovedajúcim stimulom.

Skúšky in vivo inhibície proliferácie cievnych buniek hladkého svalstva na modele vzduchom perfundovanej krysej carotis

Skúšky in vivo inhibície proliferácie vaskulárnych buniek hladkého svalstva na modele vzduchom perfundovanej krysej carotis sa vykonávajú mierne modifikovanou metódou podlá Fishmana a kol. (Lab. Invest. 32, 339 - 351, 1975), operácie zvierat nasledujú po anestézii Nembutalom^R. Pravá artéria carotis communis sa obnaží s dvoma cievnymi svorkami sa uzavrie od caudálneho ku craniálnemu koncu vo vzdialenosti asi 1,5 cm. Na cardiálnom konci tohto úseku cievy sa zavedie kanyla a caudálny koniec sa perforuje vpichom ihly. Po výplachu fyziologickým roztokom chloridu sodného sa tento úsek perfunduje prúdom vzduchu (25 ml/min po dobu 4 min). Potom sa svorky odstránia, krvácanie sa lahkým stlačením upokojí a operačné pole sa uzatvorí sponkami. Zvieratá sa za osem dní po operácii usmrtia a vyberú sa im ako úseky carotis prv perfundované vzduchom, tak tiež kvôli kontrole úseky protilahlé, korešpondujúce carotis.

S aplikáciou testovaných látok (p.o., i.v., i.p., s.c.) sa začne dva dni pred operáciou, ošetrenie sa vykonáva potom po celý čas pokusu (doba ošetrenia celkovo 10 dní).

Vzduchom indikovaná proliferácia buniek hladkého svalstva sa zisťuje pomocou stanovení obsahu DNA v úseku carotis podlá Helmsa a kol. (DNA 43, 39 - 49, 1985). K tomu sa enzymaticky štiepia kúsky cievy proteinázou K, DNA sa izoluje a stanoví sa fluorometricky pomocou bis-benzimidu (ako štandard je DNA zo spermií sleďov). Obsah DNA v cievach sa nakoniec udáva v μυ DNA pre mm carotis.

Kvôli zisteniu antiproliferačného účinku zlúčenín podlá predloženého vynálezu sa krysám zavedie do krčnej cievy balónikový katéter, tento sa nafúkne a pohybom katétra sa poškodí vnútorná stena cievy (Clowes A. W. a kol., Lab. Invest., diel 49, č. 3, str. 327, 1983). Toto poškodenie spôsobí neointimálnu proliferáciu, ktorá spôsobuje stenózu. Rozsah zúženia cievy u zvierat sa zisťuje po asi dvoch týždňoch pomocou histologického spracovania ciev tak, že na priečnych rezoch ciev sa zmeria plocha proliferačného tkaniva.

Nové účinné látky sa môžu pomocou známych spôsobov previesť na zvyčajné prípravky, ako sú tabletky, dražé, pilulky, granuláty, aerosóly, sirupy, emulzie, suspenzie a roztoky, za použitia inertných, netoxických, farmaceutický vhodných nosičov alebo rozpúšťadiel. Pri tom by mala byť prítomná terapeuticky účinná zlúčenina v koncentrácii asi 0,5 až 90 % hmotnostných celkovej zmesi, to znamená v množstve, ktoré je dostatočné na to, aby sa dosiahol udávaný účinok.

Prípravky sa napríklad vyrobia rozptýlením účinnej látky v rozpúšťadlách a/alebo nosných látkach, prípadne za použitia emulgačných a/alebo dispergačných činidiel, pričom napríklad v prípade vody ako zried'ovacieho činidla sa prípadne môžu použiť ako pomocné rozpúštacie prostriedky organické rozpúšťadlá.

Aplikácia sa vykonáva zvyčajnými spôsobmi, výhodne orálne alebo parenterálne, obzvlášť perlinguálne alebo intravenózne.

Pre prípad parenterálneho použitia sa môžu roztoky účinnej látky aplikovať za použitia vhodných kvapalných nosných materiálov.

Všeobecne sa ukázalo na dosiahnutie požadovaných výsledkov ako výhodné podávať účinné látky všeobecného vzorca I pri intravenóznej aplikácii v celkovom množstve asi 0,001 až asi 20 mg/kg, výhodne asi 0,01 mg/kg až 5 mg/kg telesnej hmotnosti a pri orálnej aplikácii je dávkovanie asi 0,01 až 50 mg/kg, výhodne 1 až 10 mg/kg telesnej hmotnosti.

Môže byt prípadne potrebné od vyššie uvádzaných množstiev upustiť, a síce v závislosti od telesnej hmotnosti, prípadne od typu aplikácie, od závažnosti ochorenia, ale tiež od individuálnej znášanlivosti voči lieku, prípadne od druhu a typu prípravku a od okamihu, prípadne intervalu, pri ktorom aplikácia prebieha. Tak môže byť v niektorých prípadoch dostatočné vychádzať z nižších ako vyššie uvedených minimálnych množstiev, zatiaí čo v iných prípadoch sa musí uvedená horná hranica prekročiť. V prípade aplikácie väčších množstiev je možné odporučiť rozdelenie tejto dávky na niekoľko jednotlivých dávok v priebehu dňa.

Príklady vyhotovenia vynálezu

Rozpúšťadlá:

A = dichlórmetán/metylalko’nol/kyselina octová 9 : 1 : 0,1

B = dichlórmetán/metylalkohol/amoniak 9 : 1 : 0,1

C = dichlórmetán/metylalkohol 95 : 5

Východiskové látky

Príklad I

2-izopropyl-benzimidazol

H

6,54 g (60 mmól) 2,3-diaminopyridínu, 5,6 g (60 mmól) kyseliny izomaslovej a 45 ml kyseliny polyfosforečnej sa navzájom stzmiešajú a táto zmes sa zahrieva po dobu 6,5 hodiny na teplotu 130 °C. Po tejto dobe sa zmes vleje do 0,4 1 ľadovej vody, zalkalizuje s pomocou pevného hydroxidu sodného na pH 7, pridá sa uhličitan sodný až do skončenia vývoja plynu a trikrát sa extrahuje etylesterom kyseliny octovej. Spojené organické fázy sa vysušia pomocou bezvodého síranu sodného a zahustia sa.

Výťažok: 8,45 (87 % teória)

Rf = 0,36 (dichlórmetán/metylalkohol 9 : 1).

Príklad II

Terc.-butylester kyseliny trans-2-[4-(2-izopropylbenzimidazolyl-lH-metyl)fenyl]-cyklohexán-l-karboxylovej

0,75 g (25 mmól, 80 %) hydridu sodného sa suspenduje v 50 ml dimetylformamidu, suspenzia sa ochladí na teplotu -10 C a pri maximálne 0 ’C sa po kvapkách zmieša s roztokom 4,03 g (25 mmól) 2-izopropylbenzimidazolu v 60 ml dimetylformamidu. Po 15-minútovom miešaní sa pri teplote maximálne 0 ’C pridá roztok terc.-butylesteru kyseliny tŕans-2-(p-brómmetylfenyl)cyklohexán-l-karboxylovej v 110 ml dimetylformamidu. Po miešaní po dobu 2,5 hodiny pri teplote miestnosti sa zmes zmieša s 25 ml 1 N HOAc a zahustí sa. Získaný zvyšok sa vmieša do zmesi dietyléteru a vody, vodná fáza sa ešte dvakrát extrahuje, spojené organické fázy sa vysušia pomocou bezvodého síranu sodného, zahustia sa a produkt sa čistí na silikagéli 60 (petroléter/etylacetát 3 : 7).

Výťažok: 2,91 (28 % teória)

Rf = 0,73 (dichlórmetán/metylalkohol 9 : 1).

Príklad III

Kyselina trans-2-[4-(2-izopropylbenzimidazolyl-lH)metyl)-fenyl]-cyklohexánkarboxylová

2,91 g (6,7 mmól) zlúčeniny z príkladu II sa mieša v 9 ml dichlórmetánu s 9 ml kyseliny trifluóroctovej pri teplote miestnosti po dobu 2,5 hodiny. Po zahustení reakčnej zmesi sa zvyšok dvakrát vyberie do dietyléteru a znova sa zahustí. Získaný zvyšok sa dá do zmesi dietyléteru a vody (pH 10), vodná fáza sa okyslí, ešte trikrát sa extrahuje a spojené organické fázy sa vytrepú dvakrát H₂O/NH₄C1, dvakrát vodou a raz H₂O/NaHCO₃ a raz H₂O/NH₄C1, vysušia sa pomocou bezvodého síranu sodného a zahustia sa.

Výťažok: 2,2 g (86 % teória)

Rf - 0,45 (dichlórmetán/metylalkohol 9 : 1).

Výrobné príklady

Príklad 1 a 2

N-[(S)-fenylglycinol]amid kyseliny trans-2-{4-[(2cyklopropyl-benzimidazo-lH-yl)-metyl]-fenyl}cyklohexán-l-karboxylovej

0,39 g (1 mmól) kyseliny trans-{4-[(2-cyklopropyl-benzimidazo-lH-yl)-metyl]-fenyl}-cyklohexán-l-karboxylovej sa pridá k roztoku 0,14 g (1 mmól) L-fenylglycinolu v 10 ml dichlórmetánu, ochladí sa na teplotu -10 ’C, zmieša sa s 0,23 g (1,2 mmól) hydrochloridu N'-(3-dimetylaminopropyl)-N-etylkarbodiimidu a s 0,3 ml trietylamínu a reakčná zmes sa mieša cez noc pri teplote miestnosti. Na spracovanie sa potom zmieša s dichlórmetánom, vytrepe sa vždy raz nasýteným roztokom chloridu amónneho, hydrogénuhličitanu sodného, vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa pomocou bezvodého síranu sodného, zahustí sa a získaný produkt sa chromatografuje na silikageli 60 (dichlórmetán/metylalkohol 20 : 1).

Výťažok: 0,16 g (0,32 mmól / R_f = 0,60 (B) dia A (príklad 1),

0,18 g (0,36 mmól / R^ = 0,50 (B) dia B (príklad 2).

Analogicky ako je popísané v príklade 1 a 2 sa vyrobia zlúčeniny, uvedené v nasledujúcej tabuľke 1.

Tabuľka 1

Bsp.- Nr.	R¹	D	Isomcr	Rj(LM)
3	-CH(CH₃)₂	N	dia A	0,73 (B)
4	-CH(CH₃)₂	N	dia B	0,60 (B)
5	-CH(CH₃)₂	CH	dia A	0,53 (B)
6	-CH(CH₃)₂	CH	dia B	0,41 (B)
7	-c₂h₅	N	dia A	0,56 (B)
8	-c₂h₅	N	dia B	0,44 (B)
9	-c₂h₅	CH	dia A	0,70 (B)
10	-0>Η₅	CH	dia B	0,60 (B)
11	-c₆h_s	CH	dia A	0,77 (C)
12	<6H₅	CH	dia B	0,40 (C)

Príklad 13

Trans-2-[4-(2-izopropylbenzimidazolyl-lH-metyl)fenyl]-cyklohexán-l-karbonyl-(fenylglycín-metylester)amid

0,55 g (1,46 mmól) zlúčeniny z príkladu III sa pod argónovou atmosférou rozpustí pri teplote -30 °C v 12 ml dimetylformamidu, zmieša sa s 0,81 ml (5,82 mmól) trietylamínu a 0,12 ml (1,6 mmól) mesylchloridu a reakčná zmes sa mieša po dobu jednej hodiny. Potom sa prikvapká roztok 0,35 g (1,7 mmól) fenylglycínmetylesteru, 0,18 g (1,46 mmól) N,N- dimetyl- aminopyridínu a 0,24 ml (1,72 mmól) trietylamínu, rozpustených v 10 ml dimetylformamidu a reakčná zmes sa za miešania nechá cez noc zahriať na teplotu miestnosti. Potom sa zmieša s vodou a trikrát sa extrahuje etylesterom kyseliny octovej. Spojené organické fázy sa vysušia pomocou bezvodého síranu sodného a produkt sa chromátografuje na silikagéli 60 (dichlórmetán/metylalkohol 20 : 1) .

Výťažok: 0,37 g (48 % teória)

R_f = 0,51 (dichlórmetán/metylalkohol 95 : 5).

Príklad 14 a 15

Trans-2-[4-(2-izopropylbenzimidazolyl-lH-metyl)

-fenyl]-cyklohexán-l-karbonyl-(fenyl-glycínamido)amid

0,33 g (0,64 mmól) zlúčeniny z príkladu 13 sa rozpustí v 1 ml metylalkoholu a mieša sa so 4 ml amoniakom nasýteného metylalkoholu po dobu 5 dní pri teplote miestnosti. Potom sa oddelí vylúčená zrazenina a roztok sa zahustí. Získaný zvyšok sa čistí na silikagéli 60 (dichlórmetán/metylalkohol/NH₃ 100 : 5 : 0,3).

Výťažok: 61 mg (19 % teória) dia A

Rf = 0,36 (dichlórmetán/metylalkohol 9 : 1) - pr. 14

Výťažok: 35 mg (11 % teória) dia B

R_f = 0,32 (dichlórmetán/metylalkohol 9 : 1) - pr. 15.

Analogicky ako je popísané v príklade 14 a 15 sa vyrobia zlúčeniny, uvedené v nasledujúcej tabuľke 2.

Bsp.-Nr.	R¹	D	Isomer	Rf (LM)
16	-<	CH	dia	0,50 (A)
17	-o	CH	dia B	0,43 (B)
18	-CH(CH₃)₂	N	dia A	0,39 (B)
19	-CH(CH₃)₂	N	dia B	0,35 (B)
20	-c₂h₅.	N	dia	0,51 (B)
21	-c₂h₅	CH	dia A	0,42 (B)
22	-c₂h₅	CH	dia B	0,38 (B)
23	-c₆h₅	CH	dia	0,85 (B)

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Použitie amidov kyseliny fenylcyklohexylkarboxylovej všeobecného vzorca I

v ktorom

D znamená -CH-skupinu alebo dusíkový atóm,

R¹ znamená fenylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu s 3 až 6 uhlíkovými atómami alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 5 uhlíkovými atómami,

R znamená priamu alebo rozvetvenú alkoxykarbonylovú skupinu s až 5 uhlíkovými atómami alebo zvyšok vzorca -CO-NH₂ alebo

-ch₂oh a ich soli na výrobu liekov na ošetrenie restenózy.
2. Použitie amidov kyseliny fenylcyklohexylkarboxylovej podľa nároku 1 všeobecného vzorca I v ktorom

D znamená -CH-skupinu alebo dusíkový atóm,

R¹ znamená fenylovú skupinu, cyklopropylovú skupinu, cyklopentylovú skupinu, cyklohexylovú skupinu alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami,

R znamena priamu alebo rozvetvenú alkoxykarbonylovu skupinu s až 4 uhlíkovými atómami alebo zvyšok vzorca -CO-NH₂ alebo -ch₂oh a ich solí na výrobu liekov na ošetrenie restenózy.
3. Použitie amidov kyseliny fenylcyklohexylkarboxylovej podľa nároku 1 všeobecného vzorca I v ktorom

D znamená -CH-skupinu alebo dusíkový atóm, *1

R znamená fenylovú skupinu, cyklopropylovú skupinu, etylovu skupinu alebo izopropylovú skupinu,

R znamená priamu alebo rozvetvenú alkoxykarbonylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami alebo zvyšok vzorca -CO-NH₂ alebo

-CH₂oh a ich soli na výrobu liekov na ošetrenie restenózy.
4. Amidy kyseliny fenylcyklohexylkarboxylovej podlá nároku 1 všeobecného vzorca I η 2 v ktorom majú substituenty R, R a D významy uvedené v nasledujúcej täbulke

R¹ D R² Isoincr t>— CH -ch₂-oh dia A, S — CH -ch₂-oh dia B, S

-CH(CH₃)₂ N -ch₂-oh dia A, S

-CH(CH₃)₂ N -ch₂-oh dia B, S

-CH(CH₃)_? CH -ch₂-oh dia A, S

-CH(CH,)₇ CH -ch₂~oh dia B, S

-C_?H_S N -ch₂-oh dia A, S

-C₂H_s N -ch₂-oh dia B, S

-C₂H_s CH -ch₂-oh dia A, S

-c₂h_s CH -ch₂-oh dia B, S

CH -ch₂-oh dia A, S

CH -ch₂-oh dia B, S

-CH(CH^)₂ CH -co₂ch^ dia

-CH(CH^)₉ CH -co-nh₂ dia A

-CH(CH₃)₂ CH -CO-NH, dia B t> CH -co-nh₂ dia

CH -co-nh₂ dia B

-CH(CH,)_? N -co-nh, dia A

-CH(CH₃)₂ N -co-nh₂ dia B

-C₂H_s N -co-nh₂ dia . :C₂H_s CH -co-nh₂ dia A

-c₂h₅ CH -CO-NH, dia B

-c₆h₅ CH -CO-NH, dia | a ich soli.
5. Spôsob výroby amidov kyseliny fenylcyklohexylkarboxylovej podl'a nároku 1, vyznačujúci sa tým, že sa zlúčenina všéobecného vzorca II

(II) v ktorom majú R¹ a D vyššie uvedený význam a

3 Λ W

R znamena priamu alebo rozvetvenú alkoxyskupinu s 1 az 4 uhlíkovými atómami, zmydelní a kyselina sa po prípadnej predchádzajúcej aktivácii nechá v inertných rozpúšťadlách a prípadne za prítomnosti bázy a/alebo dehydratačných činidiel, reagovať s derivátmi fenylglycínu všeobecného vzorca III

v ktorom má R² vyššie uvedený význam a v prípade, že R²/R² = CONH2, sa prípadne pri vychádzaní zo zodpovedajúcich esterov vykoná reakcia s amoniakalizovanými alkoholmi.
6. Liek obsahujúci amidy kyseliny fenylcyklohexylkarboxylo28 vej podľa nároku 4.

<—

1 ·' ( 7. Liek podľa nároku 6 na ošetrenie restenózy.

^8.. Spôsob výroby liekov podľa nároku 6 a 7, vyznačujúci sa tým, že sa amidy kyseliny fenylcyklohexylkarboxylovej, prípadne za pomoci bežných pomocných látok a nosičov, prevedú na vhodnú aplikačnú formu.