SK137899A3 - 4,4-disubstituted-3,4-dihydro-2(1h)-quinazolinones useful as hiv reverse transcriptase inhibitors - Google Patents
4,4-disubstituted-3,4-dihydro-2(1h)-quinazolinones useful as hiv reverse transcriptase inhibitors Download PDFInfo
- Publication number
- SK137899A3 SK137899A3 SK1378-99A SK137899A SK137899A3 SK 137899 A3 SK137899 A3 SK 137899A3 SK 137899 A SK137899 A SK 137899A SK 137899 A3 SK137899 A3 SK 137899A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- dihydro
- trifluoromethyl
- difluoro
- group
- substituted
- Prior art date
Links
- -1 4,4-disubstituted-3,4-dihydro-2(1h)-quinazolinones Chemical class 0.000 title claims description 38
- 239000003419 rna directed dna polymerase inhibitor Substances 0.000 title claims description 17
- 108010078851 HIV Reverse Transcriptase Proteins 0.000 title abstract description 15
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 53
- 150000003839 salts Chemical group 0.000 claims abstract description 34
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 23
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims abstract description 10
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 124
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 86
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 36
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 34
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 34
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 25
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 17
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 17
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 claims description 15
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 14
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 14
- 208000037357 HIV infectious disease Diseases 0.000 claims description 13
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 13
- 208000033519 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 claims description 13
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 12
- NQDJXKOVJZTUJA-UHFFFAOYSA-N nevirapine Chemical compound C12=NC=CC=C2C(=O)NC=2C(C)=CC=NC=2N1C1CC1 NQDJXKOVJZTUJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 11
- NTURVSFTOYPGON-UHFFFAOYSA-N Dihydroquinazoline Chemical compound C1=CC=C2C=NCNC2=C1 NTURVSFTOYPGON-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 10
- AVRPFRMDMNDIDH-UHFFFAOYSA-N 1h-quinazolin-2-one Chemical compound C1=CC=CC2=NC(O)=NC=C21 AVRPFRMDMNDIDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 8
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 claims description 8
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- 229940124158 Protease/peptidase inhibitor Drugs 0.000 claims description 6
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 5
- 239000004030 hiv protease inhibitor Substances 0.000 claims description 5
- CBVCZFGXHXORBI-PXQQMZJSSA-N indinavir Chemical compound C([C@H](N(CC1)C[C@@H](O)C[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@H]2C3=CC=CC=C3C[C@H]2O)C(=O)NC(C)(C)C)N1CC1=CC=CN=C1 CBVCZFGXHXORBI-PXQQMZJSSA-N 0.000 claims description 5
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- QAGYKUNXZHXKMR-HKWSIXNMSA-N nelfinavir Chemical compound CC1=C(O)C=CC=C1C(=O)N[C@H]([C@H](O)CN1[C@@H](C[C@@H]2CCCC[C@@H]2C1)C(=O)NC(C)(C)C)CSC1=CC=CC=C1 QAGYKUNXZHXKMR-HKWSIXNMSA-N 0.000 claims description 5
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 claims description 5
- 229960000311 ritonavir Drugs 0.000 claims description 5
- NCDNCNXCDXHOMX-XGKFQTDJSA-N ritonavir Chemical compound N([C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C[C@H](O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1SC=NC=1)CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N(C)CC1=CSC(C(C)C)=N1 NCDNCNXCDXHOMX-XGKFQTDJSA-N 0.000 claims description 5
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- QAGYKUNXZHXKMR-UHFFFAOYSA-N CPD000469186 Natural products CC1=C(O)C=CC=C1C(=O)NC(C(O)CN1C(CC2CCCCC2C1)C(=O)NC(C)(C)C)CSC1=CC=CC=C1 QAGYKUNXZHXKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- NCDNCNXCDXHOMX-UHFFFAOYSA-N Ritonavir Natural products C=1C=CC=CC=1CC(NC(=O)OCC=1SC=NC=1)C(O)CC(CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)N(C)CC1=CSC(C(C)C)=N1 NCDNCNXCDXHOMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WHBIGIKBNXZKFE-UHFFFAOYSA-N delavirdine Chemical compound CC(C)NC1=CC=CN=C1N1CCN(C(=O)C=2NC3=CC=C(NS(C)(=O)=O)C=C3C=2)CC1 WHBIGIKBNXZKFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229960001936 indinavir Drugs 0.000 claims description 4
- 229960000884 nelfinavir Drugs 0.000 claims description 4
- GWKIPRVERALPRD-ZDUSSCGKSA-N (s)-4-isopropoxycarbonyl-6-methoxy-3-methylthiomethyl-3,4-dihydroquinoxalin-2(1h)-thione Chemical compound N1C(=S)[C@H](CSC)N(C(=O)OC(C)C)C2=CC(OC)=CC=C21 GWKIPRVERALPRD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 claims description 3
- HOCFDYZWQYGULA-UHFFFAOYSA-N 1-(5-bromopyridin-2-yl)-3-(2-pyridin-2-ylethyl)thiourea Chemical compound N1=CC(Br)=CC=C1NC(=S)NCCC1=CC=CC=N1 HOCFDYZWQYGULA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 229960000689 nevirapine Drugs 0.000 claims description 3
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000006569 (C5-C6) heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 229960005319 delavirdine Drugs 0.000 claims description 2
- 229950000977 trovirdine Drugs 0.000 claims description 2
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 2
- JJWJSIAJLBEMEN-CYBMUJFWSA-N (4r)-6-chloro-4-(2-cyclopropylethynyl)-4-(trifluoromethyl)-1,3-dihydroquinazolin-2-one Chemical compound C([C@@]1(C2=CC(Cl)=CC=C2NC(=O)N1)C(F)(F)F)#CC1CC1 JJWJSIAJLBEMEN-CYBMUJFWSA-N 0.000 claims 1
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- 229910001021 Ferroalloy Inorganic materials 0.000 claims 1
- 108010065958 Isopentenyl-diphosphate Delta-isomerase Proteins 0.000 claims 1
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 claims 1
- 229910052726 zirconium Inorganic materials 0.000 claims 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 abstract description 18
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 abstract description 5
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 abstract description 5
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 abstract description 5
- 238000009007 Diagnostic Kit Methods 0.000 abstract description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 72
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 69
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 51
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 49
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 43
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 35
- 239000000047 product Substances 0.000 description 34
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 24
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 23
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 21
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 20
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 18
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 17
- ZMJIUWPWADQNLC-UHFFFAOYSA-N 1-(3-chlorophenyl)-2-(ethylamino)propan-1-one Chemical compound CCNC(C)C(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 ZMJIUWPWADQNLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 102100034343 Integrase Human genes 0.000 description 16
- 108010092799 RNA-directed DNA polymerase Proteins 0.000 description 16
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 16
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 16
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 15
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 14
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 14
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 12
- 239000000463 material Substances 0.000 description 12
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 11
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 11
- CSCPPACGZOOCGX-MICDWDOJSA-N 1-deuteriopropan-2-one Chemical compound [2H]CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-MICDWDOJSA-N 0.000 description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 10
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 10
- ARNWQMJQALNBBV-UHFFFAOYSA-N lithium carbide Chemical compound [Li+].[Li+].[C-]#[C-] ARNWQMJQALNBBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 10
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 9
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 9
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 9
- UEXCJVNBTNXOEH-UHFFFAOYSA-N Ethynylbenzene Chemical group C#CC1=CC=CC=C1 UEXCJVNBTNXOEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 241000713772 Human immunodeficiency virus 1 Species 0.000 description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 8
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 8
- XINQFOMFQFGGCQ-UHFFFAOYSA-L (2-dodecoxy-2-oxoethyl)-[6-[(2-dodecoxy-2-oxoethyl)-dimethylazaniumyl]hexyl]-dimethylazanium;dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].CCCCCCCCCCCCOC(=O)C[N+](C)(C)CCCCCC[N+](C)(C)CC(=O)OCCCCCCCCCCCC XINQFOMFQFGGCQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 7
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 7
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 7
- 238000009396 hybridization Methods 0.000 description 7
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 7
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 7
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108020000999 Viral RNA Proteins 0.000 description 6
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 6
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 6
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 6
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 5
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 5
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 5
- 108010010369 HIV Protease Proteins 0.000 description 5
- 102000012404 Orosomucoid Human genes 0.000 description 5
- 108010061952 Orosomucoid Proteins 0.000 description 5
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CSCPPACGZOOCGX-WFGJKAKNSA-N acetone d6 Chemical compound [2H]C([2H])([2H])C(=O)C([2H])([2H])[2H] CSCPPACGZOOCGX-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 5
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 5
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 5
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 5
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 5
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 5
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 5
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 5
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 5
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 5
- NLRKCXQQSUWLCH-UHFFFAOYSA-N nitrosobenzene Chemical class O=NC1=CC=CC=C1 NLRKCXQQSUWLCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 5
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 description 5
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- USCSRAJGJYMJFZ-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-1-butyne Chemical compound CC(C)C#C USCSRAJGJYMJFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 description 4
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010090804 Streptavidin Proteins 0.000 description 4
- 108020005202 Viral DNA Proteins 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 4
- KDKYADYSIPSCCQ-UHFFFAOYSA-N but-1-yne Chemical compound CCC#C KDKYADYSIPSCCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 4
- 239000013066 combination product Substances 0.000 description 4
- 229940127555 combination product Drugs 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 4
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 4
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N n-Butyllithium Substances [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 4
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 4
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 4
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 4
- 238000011160 research Methods 0.000 description 4
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 4
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 4
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 4
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 4
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 4
- 125000005289 uranyl group Chemical group 0.000 description 4
- NHUBNHMFXQNNMV-UHFFFAOYSA-N 2-ethynylpyridine Chemical compound C#CC1=CC=CC=N1 NHUBNHMFXQNNMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004163 DNA-directed RNA polymerases Human genes 0.000 description 3
- 108090000626 DNA-directed RNA polymerases Proteins 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N N-phenyl amine Natural products NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 3
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 3
- BJDCWCLMFKKGEE-CMDXXVQNSA-N chembl252518 Chemical compound C([C@@](OO1)(C)O2)C[C@H]3[C@H](C)CC[C@@H]4[C@@]31[C@@H]2O[C@H](O)[C@@H]4C BJDCWCLMFKKGEE-CMDXXVQNSA-N 0.000 description 3
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 3
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 3
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 3
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 3
- NIZHERJWXFHGGU-UHFFFAOYSA-N isocyanato(trimethyl)silane Chemical compound C[Si](C)(C)N=C=O NIZHERJWXFHGGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N tetralin Chemical compound C1=CC=C2CCCCC2=C1 CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000002845 virion Anatomy 0.000 description 3
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 3
- 150000003738 xylenes Chemical class 0.000 description 3
- YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N (+)-Biotin Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)O)SC[C@@H]21 YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 2
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XNMQEEKYCVKGBD-UHFFFAOYSA-N 2-butyne Chemical compound CC#CC XNMQEEKYCVKGBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 description 2
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 2
- 210000004366 CD4-positive T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 102000053602 DNA Human genes 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KJHKTHWMRKYKJE-SUGCFTRWSA-N Kaletra Chemical compound N1([C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C[C@H](O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)COC=2C(=CC=CC=2C)C)CC=2C=CC=CC=2)CCCNC1=O KJHKTHWMRKYKJE-SUGCFTRWSA-N 0.000 description 2
- NJBBLOIWMSYVCQ-VZTVMPNDSA-N Kynostatin 272 Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)COC=1C2=CC=NC=C2C=CC=1)CSC)[C@H](O)C(=O)N1[C@@H](CSC1)C(=O)NC(C)(C)C)C1=CC=CC=C1 NJBBLOIWMSYVCQ-VZTVMPNDSA-N 0.000 description 2
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010076039 Polyproteins Proteins 0.000 description 2
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 2
- 102100037486 Reverse transcriptase/ribonuclease H Human genes 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- YMARZQAQMVYCKC-OEMFJLHTSA-N amprenavir Chemical compound C([C@@H]([C@H](O)CN(CC(C)C)S(=O)(=O)C=1C=CC(N)=CC=1)NC(=O)O[C@@H]1COCC1)C1=CC=CC=C1 YMARZQAQMVYCKC-OEMFJLHTSA-N 0.000 description 2
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000020958 biotin Nutrition 0.000 description 2
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 2
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 239000013592 cell lysate Substances 0.000 description 2
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HRYZWHHZPQKTII-UHFFFAOYSA-N chloroethane Chemical compound CCCl HRYZWHHZPQKTII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940042399 direct acting antivirals protease inhibitors Drugs 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 2
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 2
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 2
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 2
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 2
- 108010075606 kynostatin 272 Proteins 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 2
- DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N lithium butane Chemical compound [Li+].CCC[CH2-] DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 2
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002726 nonnucleoside reverse transcriptase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 239000003182 parenteral nutrition solution Substances 0.000 description 2
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 2
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 2
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 2
- JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N quinazoline Chemical compound N1=CN=CC2=CC=CC=C21 JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001852 saquinavir Drugs 0.000 description 2
- QWAXKHKRTORLEM-UGJKXSETSA-N saquinavir Chemical group C([C@@H]([C@H](O)CN1C[C@H]2CCCC[C@H]2C[C@H]1C(=O)NC(C)(C)C)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)C=1N=C2C=CC=CC2=CC=1)C1=CC=CC=C1 QWAXKHKRTORLEM-UGJKXSETSA-N 0.000 description 2
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 239000000565 sealant Substances 0.000 description 2
- 238000011896 sensitive detection Methods 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 2
- 230000029812 viral genome replication Effects 0.000 description 2
- XDIYNQZUNSSENW-UUBOPVPUSA-N (2R,3S,4R,5R)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O XDIYNQZUNSSENW-UUBOPVPUSA-N 0.000 description 1
- 125000001399 1,2,3-triazolyl group Chemical group N1N=NC(=C1)* 0.000 description 1
- 125000004506 1,2,5-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004517 1,2,5-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004520 1,3,4-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- YAWZVIWUBOKIGI-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-4-(trifluoromethyl)-3,4-dihydroquinazolin-2-one Chemical compound C(C)N1C(NC(C2=CC=CC=C12)C(F)(F)F)=O YAWZVIWUBOKIGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWBJGNUZOUTIPI-UHFFFAOYSA-N 1-ethynyl-4-(trifluoromethyl)-3,4-dihydroquinazolin-2-one Chemical compound C1=CC=C2C(C(F)(F)F)NC(=O)N(C#C)C2=C1 KWBJGNUZOUTIPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- VBLXCTYLWZJBKA-UHFFFAOYSA-N 2-(trifluoromethyl)aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1C(F)(F)F VBLXCTYLWZJBKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- URDCARMUOSMFFI-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[bis(carboxymethyl)amino]ethyl-(2-hydroxyethyl)amino]acetic acid Chemical compound OCCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O URDCARMUOSMFFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005273 2-acetoxybenzoic acid group Chemical group 0.000 description 1
- CTOUNZIAEBIWAW-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-1h-quinazolin-2-one Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)NCC2=C1 CTOUNZIAEBIWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RLRKXZGNQWPXRC-UHFFFAOYSA-N 4,7,7-trimethylbicyclo[2.2.1]heptan-3-one;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CC2(C)C(=O)CC1C2(C)C RLRKXZGNQWPXRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BEMYHIYXTHWXJX-UHFFFAOYSA-N 4-ethyl-1-ethynyl-5,6-difluoro-4-(trifluoromethyl)-3h-quinazolin-2-one Chemical compound C1=C(F)C(F)=C2C(CC)(C(F)(F)F)NC(=O)N(C#C)C2=C1 BEMYHIYXTHWXJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005986 4-piperidonyl group Chemical group 0.000 description 1
- KDDQRKBRJSGMQE-UHFFFAOYSA-N 4-thiazolyl Chemical group [C]1=CSC=N1 KDDQRKBRJSGMQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010001513 AIDS related complex Diseases 0.000 description 1
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100059607 Caenorhabditis elegans cec-3 gene Proteins 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005979 Citrus limon Nutrition 0.000 description 1
- 244000131522 Citrus pyriformis Species 0.000 description 1
- 101100441092 Danio rerio crlf3 gene Proteins 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 1
- 229940122440 HIV protease inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 101000956778 Homo sapiens LETM1 domain-containing protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 241000713340 Human immunodeficiency virus 2 Species 0.000 description 1
- VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N Hydroxyurea Chemical compound NC(=O)NO VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010062016 Immunosuppression Diseases 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 229930182816 L-glutamine Natural products 0.000 description 1
- 102100038448 LETM1 domain-containing protein 1 Human genes 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 1
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 108020004682 Single-Stranded DNA Proteins 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 229910052770 Uranium Inorganic materials 0.000 description 1
- 108010067390 Viral Proteins Proteins 0.000 description 1
- NRBUHUPGGZMAGZ-UHFFFAOYSA-N [Li].C1(CC1)C#C Chemical compound [Li].C1(CC1)C#C NRBUHUPGGZMAGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008043 acidic salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001448 anilines Chemical class 0.000 description 1
- RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N anthranilic acid Chemical class NC1=CC=CC=C1C(O)=O RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036436 anti-hiv Effects 0.000 description 1
- 230000002421 anti-septic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000011914 asymmetric synthesis Methods 0.000 description 1
- 229910021398 atomic carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 description 1
- 239000011616 biotin Substances 0.000 description 1
- 150000001615 biotins Chemical class 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N chloroform Substances ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 238000010668 complexation reaction Methods 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 238000011443 conventional therapy Methods 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 1
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 1
- 229940039227 diagnostic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000032 diagnostic agent Substances 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000008157 edible vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 210000002615 epidermis Anatomy 0.000 description 1
- SSDZYLQUYMOSAK-UHFFFAOYSA-N ethynylcyclohexane Chemical group C#CC1CCCCC1 SSDZYLQUYMOSAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPTDXPDGUHAFKC-UHFFFAOYSA-N ethynylcyclopropane Chemical group C#CC1CC1 NPTDXPDGUHAFKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003838 furazanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 108010027225 gag-pol Fusion Proteins Proteins 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 1
- 239000003966 growth inhibitor Substances 0.000 description 1
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-O guanidinium Chemical compound NC(N)=[NH2+] ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 229960001330 hydroxycarbamide Drugs 0.000 description 1
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940031574 hydroxymethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002636 imidazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 1
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 239000002054 inoculum Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 230000026045 iodination Effects 0.000 description 1
- 238000006192 iodination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 150000004658 ketimines Chemical class 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 description 1
- 239000004922 lacquer Substances 0.000 description 1
- 239000011968 lewis acid catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- CJPLEFFCVDQQFZ-UHFFFAOYSA-N loviride Chemical compound CC(=O)C1=CC=C(C)C=C1NC(C(N)=O)C1=C(Cl)C=CC=C1Cl CJPLEFFCVDQQFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950006243 loviride Drugs 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxy-2-propan-2-ylsulfonylethanimidamide Chemical compound CC(C)S(=O)(=O)CC(N)=NO LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002113 octoxynol Polymers 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- UWBHMRBRLOJJAA-UHFFFAOYSA-N oxaluric acid Chemical compound NC(=O)NC(=O)C(O)=O UWBHMRBRLOJJAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000160 oxazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N p-hydroxybenzoic acid methyl ester Natural products COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019629 palatability Nutrition 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 125000006340 pentafluoro ethyl group Chemical group FC(F)(F)C(F)(F)* 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004928 piperidonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000000644 propagated effect Effects 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011253 protective coating Substances 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 125000001042 pteridinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=NC=CN=C12)* 0.000 description 1
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 1
- 125000004309 pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000002755 pyrazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003908 quality control method Methods 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003548 sec-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000002689 soil Substances 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 238000012414 sterilization procedure Methods 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004426 substituted alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- FDDDEECHVMSUSB-UHFFFAOYSA-N sulfanilamide Chemical compound NC1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 FDDDEECHVMSUSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011885 synergistic combination Substances 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- BEUUJDAEPJZWHM-COROXYKFSA-N tert-butyl n-[(2s,3s,5r)-3-hydroxy-6-[[(2s)-1-(2-methoxyethylamino)-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]amino]-6-oxo-1-phenyl-5-[(2,3,4-trimethoxyphenyl)methyl]hexan-2-yl]carbamate Chemical compound C([C@@H]([C@@H](O)C[C@H](C(=O)N[C@H](C(=O)NCCOC)C(C)C)CC=1C(=C(OC)C(OC)=CC=1)OC)NC(=O)OC(C)(C)C)C1=CC=CC=C1 BEUUJDAEPJZWHM-COROXYKFSA-N 0.000 description 1
- 125000001712 tetrahydronaphthyl group Chemical group C1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003866 trichloromethyl group Chemical group ClC(Cl)(Cl)* 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 description 1
- MWOOGOJBHIARFG-UHFFFAOYSA-N vanillin Chemical compound COC1=CC(C=O)=CC=C1O MWOOGOJBHIARFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012141 vanillin Nutrition 0.000 description 1
- FGQOOHJZONJGDT-UHFFFAOYSA-N vanillin Natural products COC1=CC(O)=CC(C=O)=C1 FGQOOHJZONJGDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 230000017613 viral reproduction Effects 0.000 description 1
- 239000011534 wash buffer Substances 0.000 description 1
- 210000002268 wool Anatomy 0.000 description 1
- YZYKBQUWMPUVEN-UHFFFAOYSA-N zafuleptine Chemical compound OC(=O)CCCCCC(C(C)C)NCC1=CC=C(F)C=C1 YZYKBQUWMPUVEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
- C07D239/78—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 2
- C07D239/80—Oxygen atoms
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Virology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
4. 4-Disubstituované-3, 4~dihydro~2C 1.H) -ohinazolinúny vhridrié ako inhibítory HIV reverznej transkriptázy
Oblasť techniky
Tento vynález sa týka všeobecne 4, 4-disubstituovaných -3, 4
d.ihydrn-2ClH)-chinazolinónov, ktorá sii vhodné ako inhibítory HIV reverznej transkriptázy, farmaceutických prostriedkov a diagnostických kitov, ktoré ich obsahujú, a spôsobov ich použitia pri .Liečení vírusovej Íri Lekcie alebo ako testovacie šLandardy alebo činidlá a medziprnduktnv a spôsobov 1ch prípravy.
Doterajší, stav techniky
Dva ndllšrié retrovírusy, ľudský vírus nedostatočnosti C HIV) typu 1 CHIV-1) alebo typu 2 CHIV-2) boli etioLogicky zviazané s iinunosupresívnou chorobou. syndrómom získanej imunitnej nedostatočnosti CATDS). HIV ser opoziLívrii jednotliví;! sú pôvodne asymptninatickí, ale typicky rozvíjajú na AIDS sa vzťahujúci komplex ČARO, po ktorom nasleduje AIDS. Ovplyvnení jednotlivci vykazujú mnoho imunosupresií, ktoré ich predurčujú k oslabeniu a nakoniec k smrteľným príležitostným infekciám.
Choroba AIDS je konečným dôsledkom vírusnv HIV-1 alebo HIV-2. ktoré sledujú svoj vlastný životný cyklus. Životný cyklus viriúnu začína atakom viriúnu na hostiteľskú ľudskú imunitnú bunku T-4 lymfocyt cez väzbu glykoproteínu na povrch viriúriovéhn chrániaceho poťahu s CD4 glykoproteínom na bunku lymfocytu. Pri pripojení stráca viriéri svoj glykoproteínový poťah, preniká do membrány hostiteľskej bunky a neobaľuje svoju RNA. Eiizým viriúnu. reverzná transkriptáza, riadi. postup transkripcie RNA do jednnreťazcovej DNA. Vírusová DNA je štiepená a tvorí sa druhý reťazec DNA. Teraz je dvojreťazcová DNA integrovaná do ľudských bunkových génov a tieto gény sú použité pre reprodukciu buniek. Z tohoto hľadiska. RNA polymeräza prenáša integrovanú DNA do vírusové j RNA. Vírusová RNA je translá tnvariá do prekurzora q&3· pni fúzneho polyproteínu. Potom je polyprotein štiepený HIV proteázovým enzýmom za získania zrelých vlrusuvých proteínov. HIV proteáza .je takto zodpovedná za reguláciu kaskády krokov Štiepenia, ktoré vedú k dozretiu vírusových častíc na vírus, ktorý je schopný úplnej infekčnosti.
Na typickú reakciu ľudského imunitného systému, zabíjanie napadajúcich viriónov, sú kladené veľké požiadavky, pretože vírusy infikujú a zabíjajú T bunky imunitného systému. Ďalej, vírusová spätná transkriptáza, enzým použitý pri príprave novej častice vlriúnu, nie je veľmi, špecifická a spOsobuje chyby v tr anskripcii, ktoré vedú ku kontinuálne meneným glykoproteínom na povrchu vírusového chrániaceho obalu. Tento nedostatok špecifickosti znižuje účinnosť. imunitného systému, pretože protilátky, špecificky produkované proti jednému glykoproteínu, mňžu byť neužitočné proti iným, čím sa znižuje počet protilátok schopných zápasiť s vírusom. Vírus pokračuje v reprodukcii, zatiaľ čo systém imunitnej odpovede slabne. HIV ovláda z veľkej časti telesný imunitný systém, čo umožňuje zachytenie príležitostných infekcií, a bez podávania protivírusových látok, imunomodulátorov, alebo obidvoch, rnňže dňjsť až k smrti.
V životnom cykle vírusov sú aspoň tri kritické body, ktoré boli identifikované ako možné ciele pre proti.vírusové liečivá s Cl) začiatočné pripojenie vlriúnu na miesto T-4 lymfocytu alebo makrofágu, C 2) transkripcia vírusovej RNA na vírusovú DNA (reverzná transkriptáza, RT) a C3) spracovanie gag-pol proteínu HIV proteázou.
Inhibícia vírusov v druhom kritickom bode, transkrlpČnom postupe vírusovej RNA na vírusovú DNA, poskytuje mnoho bežných terapií používaných pri liečení AIDS. K tejto transkripcii musí (dochádzať, aby došlo k reprodukcii. keďže viriónové gény sú kódované v RNA a hostiteľské bunky číta jú len DNA. Zavedením liečiv, ktoré hlokujú reverznú transkriptázu od dokončenia tvorby vírusovej DNA vedie k zastaveniu replikácie HIV-1.
Holi vyvinuté mnohé zlúčeniny, ktoré ovplyvňujú replikáciu
Η vírusov, na liečenie AIDS. Napríklad nukleozi drivé analógy. ako napr í klad 3' -azldo-3* -denxy Lymi.dín C ddC). 2 ’. 3 ’ --dideoxytyin i d í n C d4 T).
2', 3'-dideoxy-3'-tlacytidín <3TC> a v zastavení replikácie HTV v štádiu
CAZT). 2’,3'--dideoxycytldí 11
2', 3 ’ -dideoxyJ nozí 1i C ddT ) a ukázali byĽ relatívne účinné reverznej transkrdptázy CRT).
Aktívnym odborom výskumu je nachádzanie neoukleozidových inhibítorov HIV reverznej transkrjptázy. Napríklad sa zistilo, že určité beozoxazinóriy a chlnazolinóny sú aktívne pri inhibícii HIV reverznej transkrdptázy, prevencii alebo liečbe infekcie spôsobenej HIV a liečbe AIDS.
U.S. pat. ň 51H 02J pripisuje inhibítory reverzne j transkriptázy, ktorými hú benzuxazinóny s všeobecným vzorcom:
kde
X je halogén a
Z môže byt Cl.
F.P patent U 530 004 a WO 93/04047 popisujú inhibítory reverznej transkriptázy, ktorými sú chlnazolinóny s všeobecným vzorcom A:
A kde
G sú rôzne skupiny,
R:i a R* môžu byť H,
L môže byť O.
Ra môže byť nesubstituovaný alkyl, nesubstitouvaný alkenyl, nesubstituovaný alkinyl, nesubstituovaný cykloaJkyl, nesubstituovaný heterocyklus a pripadne substituovaný aryl a
R1 môžu byť rôzne skupiny zahrnú.júce substituovaný alkyl.
LJIJ 95/12583 takisto popisuje inhibítory HIV reverzne j transkriptázy s všeobecným vzorcom A. V tejto publikácii:
U sú rôzne skupiny,
R3 a R* môžu byť H,
Z môže byť U.
R2 .je substituovaný aikenyl alebo substituovaný alkinyl a
R1 .je cykloalkyl, alkinyl, aikenyl a kyano.
WU 95/13273 znázorňuje asymetrickú syntézu jednej zo zlúčenín 95/12583, <S)-C-)-6-chlér-4-cyk'lopropyl-4-dihydro-4-< C2-pyridýl)etinyl) -2C lH)-ehi riazoliminu.
Syntetické postupy prípravy chinazoIinónov podobných tým, ktoré sú popísané vyššie, sú v nasledujúcich odkazoch: Houpis a kol.. Tetr . Lett. 1994, 35C37), 6811-8814; junker a kol.. J. Med.
Chem. 1994, 37, 2437-2444; a Huffman a kol., J. Org. Chem. 1995. 60. 1590-1594.
Dl 4 320 347 popisuje chlnazo3.ii ióny s všeobecným vzorcom s
kde
R Je fény]., karbocyklický kruh alebo heterocyklický kruh.
Z'liJCeniny tohoto druhu nie sú považované za súčasť, predk]adaného vynálezu.
Aj napriek súčasnému úspechu inhibítor ov reverznej transkriptázy sa zisti Ίο. že pacienti s HľV sa môžu stať. odolnými vnč I jednému i.nhi.tií Loru. Preto je žiadúce vyvinúť rfalňie i iih:i tiítory na pritlačenie HIV infekcie.
Pi id: ;tata vvi íá I ezu
Jedným z predmetov predloženého vynálezu je poskytnutie nových i nhi tiítorriv reverzne j transkr iptázy.
v
DaJňíin predmetom predloženého vynálezu je poskytnutie nového spôsobu liečenia HIV iniekci.e. ktorý obsahuje podávanie hostiteľovi. ktorý potrebuje takéto liečenie. terapeuticky účinného množstva aspoň jednej zn zlúčenín podľa predloženého vynálezu alebo farmaceutický prijateľnej soli.
Ďalším predmetom predloženého vynálezu je poskytnutie nového spôsobu liečenia HIV infekcie, ktorý zahrnuje podávanie hostiteľovi, ktorý to potrebuje, terapeuticky účinnej kombinácie (a) jednej zo zlúčenín podľa predloženého vynálezu a C b) jednej alebo viacerých zlúčenín vybraných zo skupiny zloženej z inhibítorov HIV reverznej transkriptázy a inhibítorov HTV proteázy.
Ďalším predniul.uiu predl.oženél n > vynálezu .je poskytnutie f ar-inaceutlckých prosLriedkov n jnhtbičnou akLivitou reverzne i proteázy, ktorí': obsahujú farmaceuti eky pri ja teľný nosič a terapeuticky účinné množstvo aspoň jednej zn zlúčenín podľa predloženého vynálezu alebo farmaceutický prijateľnej soli.
Ďalším predmetom podía predloženého vynál.ezu je poskytnutie spôsobu inhibície HIV prítomného vo vzorke telewne j kvapaliny, ktorá zahrnuje liečenie vzorky telesnej tekutiny účinným množstvom zlúčení ny podľa predloženého vynálezu.
v
Ďalším predmetom predloženého vynálezu je kí. t alehn kontajner uhsahujúci aspoň jednu zo zlúčenín podľa vynálezu v množstve účinnom pre použi tie ako štandard alebo reagent v testoch alehn skúškach na stanovenie schopností potenciálneho Lcrapeutika i nhi.hov.it Hl V reverznú tr anskrlpLázu, Hl V rast alebo ohi.dvo. je.
Toto a ďnlšLo predmety, ktoré budú zrejmé počas nasledujúceho pudrnbnéhn popisu. tmi i. dosiahnu Lé ria základe vynálezcovho zistenia, že zlúčeniny o všeobecným vzorcom J:
I kde
R1, R®, R3 a RH majú význam definovaný vyššie, ich stereoizomerické formy, alebo ich farmaceutický prijateľné soli, sú účinné ako inhibítory reverznej transkriptázy.
Eli V prvej realizácii predkladaný vynález zahrnuje nové zlúčeniny s všeobecným vzorcom I:
alebo kde:
R8
O
I ich stereoizomér alebo ich farmaceutický prijateľnú soľ.
R L je Ľi_3alkyl substituovaný 1 až 7 atómami halogénu;
R4’ je vybraný zo súboru, ktorý zahrnuje? Ci_salkyL substituovaný 1—7 R*, 0,.--,3Ikeriyl substituovaný 1-2 RA a r.'^-^alkiny I substituovaný L R1;
R* je každý nezávisle vybraný zo súboru, ktorý zahrnuje
Oj-„alkyl, OH, Ľx-„alkoxy, ľ, Cl, Hr, T, NReR”, NOs·, CN.
C<CJ)RÄ. NHC<O>RZ a NHCCIDNR’R’5-;
alternatívne, ak «ú prítomné dva uubntJtuenty R3 a sú pripojené k susedným atómom uhlíka, potom môžu spolu tvoriť, skupinu -UCHsjO-;
R'1 je vybraný zn súboru, ktorý zahrnuje C3_Kcykloalkyl substituovaný 11-2 R'3, fenyl, substituovaný 0-b R3 a b-K členný heterocyklický systém obsahujúci 1-3 heteroatómy vybrané z O, N, S, substituovaný 0-2 R3;
R3 a R3*'’ sú nezávisle vybrané z H a Ci_3alkylu;
RA je nezávisle vybraný zo súboru, ktorý zahrnuje H, OH, C i-„alkyl, Cx.-„alkoxy a NR3R3A;
R7 je vybraný zo súboru, ktorý zahrnuje Ci_3alkyl a Ci_3alkoxy;
Ru .je vybraný zo súboru, ktorý zahrnuje H. C.s.-3i.'ykloalkyl a Ci_3alkyl; a n je vybrané z 0. 1, 2, 3 a 4.
Ľ?'] Vo výhodnej realizácii predkladaný vynález poskytuje novú zlúCeninu s všeobecným vzorcom l. kdei
R1 je Ct_3alkyl substituovaný 1 až 7 atómami halogénu;
Ra je vybraný zo súboru, ktorý zahrnuje Oj-galkyl substituovaný i R* a C-._3al kenyl substituovaný 1 R'+ a C9_sal kinyl substituovaný 1 R4;
R3 je každý nezávisle vybraný zo C i—, alkyl, OH, Ci-^alkoxy. F, Cl, ĽCO)RÔ, NHCC01R7 a NHCCO)NRURS·*;
súboru, ktorý Br. I, NRSRS“.
zahrnuje NU2, CN, alternatívne, ak sú prítomné dva substituenty R3 a sú pri.po jené k susedným atómom uhlíka, potom môžu spolu tvoriť skupinu -OCH2O-;
R* je vybraný zo súboru, ktorý zahrnuje C3_scykLoalkyl substituovaný 0-2 R3, fenyl, substituovaný 0-2 R3 a 5-6 členný heterocyklický systém obsahujúci 1-3 heteroatómy vybrané z O, N, S, substituovaný 0-1 R3;
Rs a R15*' sú nezávisle vybrané z H a CH3 a CKHS;
RÄ je nezávisle vybraný zo súboru, ktorý zahrnuje H, OH, CIG, CaH5. OCH3. OC^Hs a NRsRSi*;
R*· je vybraný zo súboru, ktorý zahrnuje CH3, C«HS, OCH3 a LJC=HS;
R° je vybraný zo súboru. ktorý zahrnuje H, cyklopropyl, CH3 a CtíHs; a n je vybrané z U. 1, 2 a 3.
Ľ3J Vo výhodnejšej reallzácii predkladaný vynález poskytuje novú zlúčeninu s všeobecným vzornom 1, kde»
R1 ie vybraný zo súboru, ktorý zahrnuje CF;, a CaFst
Rs je vybraný zo súboru, ktorý zahrnuje Ci_3alkyl substituovaný
L R*. Cs-^alkenyl substituovaný 1 R* a C=_3alkinyl substituovaný 1 R“1;
R3 je každý nezávisle vybraný zo súboru, ktorý zahrnuje ti-^alkyl, ΠΗ, C, _-3alkoxy. F, Cl, Br, I. NR^R5“. ΝΟ^. CN, C<O>RA. NHCCCDR7 a NHC(IDNRSRS;
alternatívne, ak sú prítomné dva substltuenty R3 a sú pripojené k susedným atómom uhlíka, putom mňžu spolu tvoriť skupinu -tlCHaCJ-;
R4 ie vybraný zo súboru, ktorý zahrnuje C3_scykloalkyl substituovaný 0--2 R3, fenyl, substituovaný Π-2 R3 a 5-B Členný heterocyklický systém obsahujúci 1-3 heteroatómy vybrané z □, N, S, substituovaný 0-1 R3;
Rs a RSe sú nezávisle vybr ané z H a CH;, a CaH-;;
RA je vybraný zo súboru, ktorý zahrnú je H, CH, CFG, CaH.i,
CCH3. 0CaHn a NR5R'3-J;
R7 je vybraný zo súboru, ktorý zahrnuje CH3, CaH·». CCH3 a
OCaH,í
RQ je vybraný zo súboru, ktorý zahrnúje H, CH3 a CaHs; a n je vybrané z 0. 1, 2 a 3.
Γ41 V ešte výhodnejšej realizácii, predkladaný vynález poskytuje novú zlúCeninu s všeobecným vzorcom I, kde»
R1 ie CFS;
R2 .je vybraný zo súboru, ktorý zahrnuje Ľi_3alkyl substituovaný L R4, Ľ2..3alkenyl substituovaný 1 R4 a C^-^alkinyl substituovaný 1 R4;
R3 je každý nezávisle vybraný zo Ľi_3alkyl, OH, Ľi_3alkoxy, F, ĽI, C<O>RA. NHIXIDR' a NHCC FDNR^R530;
súboru, ktorý Br, I. NR^R·-^, zahrnúje NU2. ĽN, alternatívne. ak sú prítomné dva substituenty R3 a sú pripojené k susedným atérnom uhlíka, potom mOžu spolu tvoriť skupinu —IJĽHsjO—;
R4 je vybraný zo súboru, ktorý zahrnuje cykloprupyl substituovaný 0-1 R3, tenyl substituovaný 0-2 R3 a 5-6
Členný heterocyklický systém obsahujúci 1-3 heteroatómy vybrané z O, N, S, substituovaný 0-1 R3, kde heterocyklický systém je vybraný zo súboru, ktorý zahrnuje 2-pyridyl,
4-pyridyl, 2-turanyl, 3-turany.l, 2-tienyl, 2- oxazolyl, 2-tiazolyl. 4-izoxazolyl a
3-pyridyl.
3-t±enyl,
2-imidazolyl;
Rs a R'5'* sú nezávislej vybrané z H a UH.3 a CaH«s
RA je vyhraný zo súbor u, ktorý zahrnuje H, OH, CH·,, CaHB.
Or:H.-„ UCaH» a NR3R5a;
R7 je vybraný zo súboru. ktorý zahrnuje CHj, C=H^, OCH3 a γχ:«η-, j
R® je vybraný zo súboru, ktorý zahrnuje H, CH.3 a ĽBHS; a n je vybr ané z 0, 1, 2 a 3.
1.1 ľ5J Ďalšia výhodná vzorcom la s r ealizácia zahrnuje zlúčenínu « všeobecným
LFJ3 Ďalšia výhodná r-ealizácla zahrnuje vzor oom 1b s zlúčeninu e všeobecným
C71 V vzorcom
rfal ňw j výl indi ie i r ea I j zác: 1 vyhraná zn oúbnru. ktorý :i 1. .je zlúčenina zahr nujes t; všeobecným ( i./_t;_f;h'.l.ór-4-cyk.l.uprnpyj eL.ii iyl-4 -trif 1 uórmety l - -3. 4-dil íydro-2( J.H) -cl liriazolinón;
<-</-) -G-ĽhJ.ór-4-< 2-pyridyl) etinyl-4-trif luórmetyl -3, 4-dihydro-2C1H)-chinazolinón;
ζ +/-)-6-Chlór-4-fenylet±nyl-4-trifluórmetyl-3, 4-dihydro-2< 1H>-chinazolinón;
C+/-) -4-Cyklopropyletinyl--6~metcxy-4-trif luórmetyl-3, 4-dihydro-2C1H)-chinazolinón;
C +/-) -6-l*letoxy-4-C 2-pyridyl) eĽinyl-4-trifluórmetyl-3. 4-dihydro12
-2C 1.H) -chinazolinón;
C +/--) -6-ľletoxy-4-fenyletlnyl-4-tr ifluórmetyl-3. 4-dlhydro--2C1 H) -chi nazolinón;
< +/-)-4-CykLopropyletinyl-5,6-difluór-4-trifluórmetyl-3, 4 -dihydro-2C1H)-chinazolinón;
C +/-)-5, 6-D±fluúr-4-<2-pyridyl)etinyl-4-trifluórmetyL-3, 4 -dihydro-2(1H) -chinazolinóns ¢-+/-)-5, 6-Difluór-4-fenyletinyl~4~trifluórmetyl-3, 4-dthydro-2< 1H) -chinazolit ión;
C +/-) -4-Ľyklopropyletinyl-6-fluór-4-trif luórmetyl-3, 4-dil iydro-2C 1H) -chinazoll nóri s ¢+/-) — p;_p j_Ui5r·—4·— C 2-pyrldyl)etiny L-4-trif luór metyl-3, 4--dihydro-2¢ 1H) -chinazolinón;
< +/-)-fi-Fluór-4-fenyletinyl-4-tri fluórmetyl-3, 4--dihydro-2¢ 1H) -chinazolinón;
¢ +/-) -6--F-1 uór-4^ 2' -2 -pyr i dyl) etyl --4-tr if 1 uór metyl-3, 4-dihydro-X1H)-chinazolinón;
¢ +/--) -6-Fluór-4-tenylety'L-4-trif luórmetyl-3, 4--dihydro-2¢ 1H) -chinazolinón;
¢-/-)-B-Chlór-4-cyklopropyletlnyl-4-trifluórmetyl-3,4-dihydrα-2¢1H)-chinazolinón;
C +/.. j -6-Chlór-4-cyklopropyletinyl-4-tr ífluórmetyl-3, 4-dihydro-2¢1H)-chinazolinón;
¢ +)-4-Cyklopropy.letinyl-5. B-difluór-4-trifL uórmetyL-3, 4-dihydro-2¢1H)-chinazolinón;
1.3
C~4-Cyklopropyl etinyl-5, B-dif Iuór-4-tr-if luórmetyl -3, 4-d ihydr n -?(1 H) -chlnazol inrtn;
< +5 -4-E-Cyklnpr opyletenyl-5. 6-dífluór-4-trifluúrmetyl-3, 4-dihydro---?C 1 H) -chlnazoli nťm; a ( - ) -6-Chlúr-4-E-Cyklopropyleteny] -5, fj-iii fluór-4-tri f luórmetyl-3. 4-dlhydro-2C1H)-chinazolinón;
alebo ich farmaceutický prijatelnú soľ.
ľ 0.1 V druhej realizácii predkladaný vynález poskytuje riovú zlúčeninu s všeobecným vzorcmn LI«
alebo jej storeoi zomér alebo jej farmaceutický prijatelnú soľ.
R'·’ je i:==C-R*“»
RJ je vybraný zo súboru, ktorý zahrnuje Cj_4alkyl, OH. i:t_„alkoxy. ľ, Cl, Eír, T, NRBR’rt, N0i;, CN. IXU)R*. NHC«DR' a NHC<0>NRuRe*#
H-** Je vybraný zo súboru, ktorý zahrnuje metyl, etyl, n-propyl. i-propyl, i-butyl, terc.butyl a i-pentyl;
Rs a R!5·® sú nezávisle vybrané zo súboru, ktorý zahrnuje H a Cx-^alkyl:
RA je nezávisle vybraný zo súboru, ktorý zahrnuje H, OH. Ci-<alkyl. Cx-^alkoxy a NRSRSÄ;
| R7 | Je | vybraný | zo súboru, ktorý zahrnuje Ci_3alkyl a Ci_.3aLkoxy; |
| RH | je | vybraný | zo súboru, ktorý zahrnuje H. C3_.3cykloalkyl a |
| Cl. | -3alkyl; | a | |
| n | .je | vybrané | z 0. 1. 2, 3 a 4. |
| r 91 | V | ďalšej | realizácii predkladaný vynález poskytuje novú |
zlúfieninu s všeobecným vzorcom II. kde
| Ra | je C=C-R*-; | ||
| R3 | je vybraný zo | súboru. | ktorý zahrnuje Ľx_^alkyl, OH. |
| Ci-^alkoxy. F. | Cl, Br. | I, NRsRs-\ N0a, CN. IXLORÄ a | |
| NHC(O)R7; |
R·*® Je vybraný zo súboru, ktorý zahrnuje metyl. etyl, n-propyl, L-propyl, i.-butyl, terc.butyl a i-pentyl;
Rs a R3·* sú nezávisle vybrané zo súboru, ktorý zahrnuje H a CH3 a L aH3 i
RA je vybraný zo súboru, ktorý zahrnuje H, OH. CH3. CaH.A. OCH3. OCaHs a NR°R,5-í
R7 Je vybraný zo súboru, ktorý zahrnuje CH3, C2HS, IJCH3 a CX:2He;
R° je vybraný zo súboru, ktorý zahrnú je H, cyklopropyl, CH3 a L»aH^ s a n je vybrané z U. L a 2.
Γ101 V ďalšej výhodnej realizácii predkladaný vynález zahrnuje zlúčeninu s všeobecným vzorcom TTa«
Ila.
[11.] V ďalšej výhodnej realizácii predkladaný vynález zahrnuje zlúCeninu s všeobecným vzorcom Ilb*
[123 V ďalšej výhodnej r ea Li zár.ii je zlúčenina n všeobecným vzorcom T vybraná zo súboru, ktorý zahrnuje:
C -i /-) -fi-Clíl úr-4-:i znprnpy J etľi.ny I -4-Lrif] uórmety 3.--3, 4- dil >ydro- 2C :LH) - chi nazolir ión;
ť i /-)-G-Chlrtr -4-ety.l ellnyl-4-trifluór metyl--3, 4-d.ihydro-2C1 l-l) -chinazolii ión;
< +/- ) -4 -Izopropyletinyl-6-metr>xy-4-tr J fluúrmety! -3, 4-dihydro-2(. :lH)-chinazolinón;
( +/-)-5, 6-Dif luúr--4-izopropyletiriyl-4-trifluúrmety1-3. 4-dihydro-2(1H)-chinazolinón;
C +/-) -5, 6-Difl.uór--4-etyletinyl-4-trifluúrmetyl-3, 4-dihydro-2(1H)-chinazolinón;
( +/—) -5, 6-Dif luúr-4-izopentyl-4-trifluórmetyl-3. 4-dihydro-2C1H)-chinazolinón;
.te
C +/-)-R-F1uór -4-izopropyletlnyl-4-trlfluúrmety1-3, 4-dihydro-2< 1H)-chinazolinónj
C +/-) -6-Fluór-4-ety.Letinyl-4-tr±fiuórmetyl-3, 4-dihydro-2C1H) -chinazoliriún;
C -j --5, B-Dlfluór-4-izopropylRtinyl-4-trifluórmetyl-3, 4-dihydro-2C1H) -chinazoliriún;
C +)--5, R--Dl.f luúr-4-lzopr opy letiny 1-4--tri fluór mety 1-3, 4-dihydro2C1H)-chinazolinón;
(-)-5, 6-Difluúr-4-etyletinyl-4-trifluórmetyl-3, 4-dihydro~2<1H)-chinazolinón; a
C +)-5, R-Difluúr-4-etyletinyl-4-trifluórmetyl-3, 4-dihydro-2< LH)- chinazolinón;
alebo ich farmaceuticky pri. jateľriú soľ.
V tretej realizácii poskytuje predkladaný vynález nový farmaceutický prostriedok obsahujúci farmaceutický prijateľný noslC a terapeuticky účinné množstvo zlúCenlny s vSeohecnýin vzorcom 1 alebo II alebo jej farmaceutický prijateľnej soli.
V Štvrtej realizácii poskytuje predkladaný vynález nový spôsob lieCenia HIV infekcie, ktorý zahrnú je podanie hostiteľovi, ktorý potrebuje takéto lleCenie, terapeuticky úCinného množstva zlúCenlny s vSeobecným vzorcom I alebo II alebo farmaceutický prijateľnej soLi.
V piatej realizácii predkladaný vynález poskytuje nový spôsob lieCenia HIV infekcie, ktorý zahrnuje podávanie, v kombinácii, hostiteľovi, ktorý potrebuje takéto LieCenie, terapeuticky účinného množstva s
C a) zlúCeniny s všeobecným vzorcom I alebo II; a
C b) aspoň jednej zlúCeniny vybranej zo skupiny zloženej z inhibítorov HIV reverznej transkriptázy a inhibitorov HIV proteázy.
V ďalSej výhodnej realizácii inhibitor reverznej transkriptázy je vybraný zo súboru, ktorý zahrnuje AZT. 3TC. ddl, ddC, d4T, delavirdín, TIBU deriváty, BI-RG-587, nevirapín, L-697. 661, L Y 73497. Ro 18.893. lovirid, trovirdín. I4KC-442 a HBY 097 a inhibitor proteázy je vybraný zo súboru, ktorý zahrnuje saquinavir, ritonavir, iridinavir, VX-478, nelfinavir, KNI-272. CGP-61755. U-140690 a ABT-378.
V ešte výhodnejšej realizácii je inhibitor reverzne j transkriptázy vybraný zo súboru. ktorý zahrnuje AZT a 3TG a inhibitor proteázy je vybraný zo súboru, ktorý zahrnuje saquinavir. ritonavir, nelfinavir a indinavir.
V ešte výhodnejšej realizácii je transkriptázy AZT.
inhibitor reverznej
V ďalšej výhodne jšej indinavir.
realizácii je inhihítor proteázy
V šiestej realizácii predkladaný farmaceutický kit použiteľný na lieCenie zahrnú je terapeuticky účinné množstvos vynález poskytuje HIV infekcie, ktorý <a) zlúCeniny s všeobecným vzorcom I alebo II; a C b) aspoň jednej zlúCeniny vybranej zo skupiny zloženej z inhibítorov HIV reverznej transkriptázy a inhibítorov HIV proteázy v jednom alebo viacerých sterilných kontajneroch.
V siedmej realizácii predkladaný vynáLez poskytuje nový spôsob inhibicie HI.V prítomného vo vzorke telesnej kvapaliny, ktorá zahrnuje lieCenie vzorky telesnej tekutiny úCinným množstvom zlúčeníny s všeobecným vzorcom T alebo II.
V ôsmej realizácii predkladaný vynález poskytuje nový kit alebo kontajner obsahujúci aspoň jednu zo zlúčenín s všeobecným vzorcom I alebo II v množstve účinnom pre použitie ako štandard alebo reagent v testoch alebo skúškach na stanovenie schopnosti potenciálneho terapeutika inhibovat HIV reverznú transkriptázu, HIV rast alebo obidvoje.
Definícia
Nasledujúce termíny a výrazy, ktoré sa tu používa jú, majú uvedené významy. Je zrejmé, že zlúčeniny podľa predloženého vynálezu obsahujú asymetricky substituovaný atóm uhlíka a môžu byť izolované v opticky aktívnych alebo racemických formách. Je veľmi dobre známe zo stavu techniky, ako pripraviť opticky aktívne formy, ako napr. rezolúciou racemických foriem. alebo syntézou, z opticky aktívnych východiskových materiálov. Možné sú všetky chirálne, diastereoizomerické, racernlcké formy a všetky geometrické izoinérne formy štruktúry, ak nie je špecifická stereochémia alebo izomérna forma indikovaná konkrétne.
Aplikácia spôsobu podľa vynálezu v praxi sa predpokladá aspoň v multigramovom rozmere. v kilogramovom rozmere. v multikilogramovom rozmere alebo v priemyselnom rozsahu. Pod multigramovým rozsahom sa v tomto texte rozumie rozsah, pri ktorom sa použije najmenej jedna vstupná surovina v množstve 10 g alebo viac, výhodnejšie najmenej 50 g alebo viac a ešte výhodnejšie najmenej 100 q alebo viac. Pod multikilogramovým rozsahom sa v tomto texte rozumie, že sa použije najmenej jedna vstupná surovina v množstve väčšom ako 1 kg. Pod priemyslovým rozsahom sa rozumie rozsah ndlišný od laboratórneho a v tomto rozsahu výroba produkuje množstvo produktu, ktoré je dostatočné buď pre klinické skúšky alebo pre distribúciu spotrebiteľom.
Ako sa tu používa alkyl označuje nasýtenú uhľuvodíkovú alifatickú skupinu s priamym alebo rozvetvený reťazcom majúcu špecifický počet atómov uhlíka. Príklady alkylu zahrnujú, nie však s obmedzením, metyl, etyl, n-propyl, i-propyl. n-butyl. sek.butyl, terc.butyl, n-perityl a sek.pentyl. Haloalkyl oznaEu jej nasýtenú uhľovodíkovú alifatickú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom majúcu špecifický počet atómov uhlíka, ktorá .je substituovaná 1 alebo viacerými atómami halogénu (napríklad -Cvl-W. kde v je l až 3 a u je í až (2v+l)3. Príklady haloalkylu zahrnujú, nie však s obmedzením. trifluórmetyl. trichlórmetyl, pentafluóretyl a pentachlóretyl. Alkoxy znamená alkylovú skupinu s indikovaným počtom atómov uhlíka pripojenú cez atóm kyslíka. Príklady alkoxy zahrnujú, nie však s obmedzením, metoxy, etoxy, n-propoxy, L-propoxy, n-butoxy, sek.butoxy, terc.butoxy, n-pentoxy a sek.pentoxy. Cykloalkyl označuje nasýtenú cyklickú skupinu, ako je cyklopropyl, cyklobutyl alebo cyklopentyl. Alkenyl označuje uhľovodíkové reťazce s priamym alebo rozvetveným reťazcom a jednou alebo viacerými nenasýtenými väzbami uhlík-uhlík, ktoré sa môžu nachádzať v ktorejkoľvek stabilnej polohe reťazca, ako je etenyl, propenyl a pod. Alkinyl označuje uhľovodíkové reťazce s priamym alebo rozvetveným reťazcom a jednou alebo viacerými trojitými väzbami uhlík-uhlík, ktoré sa môžu nachádzať v ktorejkoľvek stabilnej polohe reťazca, ako je etinyl, propinyl a pod.
Halo alebo halogén, ako sa tu používa, označuje fluór, chlór, bróm a jód. Opačne nabitý iúri predstavu je malú, negatívne nabitú časticu, ako je chlorid, bromid, hydroxid. acetát, sulfát a pod.
Ako sa tu používa. znamená aryl alebo aromatický zvyšok aromatickú časť obsahujúcu špecifický počet atómov uhlíka, ako je fenyl alebo naftyl. Ako sa tu používa. znamená karbocyklus alebo karbocyklický zvyšok akýkoľvek stabilný 3- až 5-členný monocyklický kruh, ktorý môže byť nasýtený alebo čiastočne nenasýtený. Príklady takýchto karbocyklov zahrnujú, nie však s obmedzením, cyklopropyl. cyklopentyl, cyklohexyl, fenyl, b.Lteny'í, na f tyl, indanyl., adamarityl alebo tetrahydronaf tyl (tetralín).
'heterocyklus alebo 6-členný monocyklický čiastočne nenasýtený
Ako sa tu používa, znamená heterocyklický systém stabilný 5- alebo heterocyklický kruh, ktorý .je nasýtený, alebo nenasýtený C aromatický) a ktor ý obsahuje atómy uhlíka a 1 až 3 heteroatómy vybrané nezávisle zo súboru, ktorý zahrnuje N, 0 a S. Heteroatómy dusíka a síry môžu byt prípadne oxidované. Heterocyklický kruh môže byt pripojený k svojej zavesenej skupine ktorýmkoľvek heteroatómom alebo atómom uhlíka, ktorý vedie k stabilnej štruktúre. Heterocyklické kruhy tu popísané môžu byt substituované na atóme uhlíka alebo dusíka, ak je výsledná zlúčenina stabilná. Ak je špecificky uvedené, dusík v heterocykle môže byť kvarternizovariý. Je výhodné, aby v prípade, kedy je celkový počet atómov Sa U v heterocykle vyšší ako 1, tieto heteroatómy neboli v susedných polohách. Je; výhodné, keď celkový počet S a l) atómov v heterocykle nebol vyšší ako 1. Ako sa Ľu používa, znamená výraz aromatický heterocyklický systém stabilný 5- až b—členný monocyklický heterocyklickú aromatický kruh, ktorý je zložený z atómov uhlíka a 1 až 3 heteroatómov nezávisle vybraných z N, IJ a S. Je výhodné, ak celkové číslo atómov S a l) v aromatickom heterocykle nie je väčšie ako 1.
Príklady heterocyklov zahrnú jú, nie však s obmedzením, 2-pyrolidoriyl, 2H-pyrolyl. 4-piperidoriyl„ BH-1, 2,5-tladiazinyl, 2H, 6H--1. 5, 2--dl tiazinyl, turanyl, furazanyl, imidazolidinyl, imidazolinyl, imidazolyl, izoxazolyl, oxadiazolyl, 1, 2, 31, 2, 4-oxadiazolyl, 1, 2, 5-oxadiazolyl, L, 3, 4oxazolidinyl, oxazolyl, piperazinyl, piperldinyl, piperidonyl, 4-piperidonyl, purinyl, pyranyl, pyrazinyl, pyraznl.idiny 1, pyrazolinyl, pyr azolyl, pyridazinyl, pyridinyl, pyridyl, pyrlmidinyl, pyrolidinyl, pyrolinyl, pyrolyl.
-oxadiazolyl, -oxadiaznlyl, pter idinyl.
tetr ahydrofurány1. 1, 2, 4-tiadlazolyl, tiazolyl, tieriyl,
L, 2. 3~tiadiazolyl. 1, 3, 4-tiadiazolyl,
BH-1, 2, 5-tiadiazinyl,
1, 2, 5-tiadiazolyl, tienotlazolyl, tienooxazolyl, tíenoimidazolyl, tiofenyl, tr iazinyl. 1, 2, 3-tr iazolyl, 1, 2. 4-triaznlyl, 1.,2,5-trlazolyl a 1, 3, 4-triazolyl. Výhodné heterocykly zahrnujú nie však s obmedzením. pyridinyl, furanyl, tlenyl, pyrolyl. pyrazolyl. imidazolyl a oxazolidinyl. Takisto sú zahrnuté kondenzované cyklické a opirozlúčeniny obsahujúce napríklad vyššie uvedené heterocykly.
Ako sa tu používa, znamená inhibítor HIV reverznej transkriptázy obidva, nukleozidové a nenukleozidové, inhibitory HIV reverznej transkriptázy (RT). Príklady nukleozidiivých RT inhibítorov zahrnujú. ale neobmedzujú sa na ne, AZľ, ddC, ddľ, d4T a 3f'C. Príklady nenukleozidových RT inhibítorov zahrnujú, ale neobmedzujú sa na ne. delavírdiri C Pharmacia und Upjohn IJ90152S), deriváty TT.BO, BI-RG-587. nevirapín (Boehriner Ingelheim). L-697, 661, LY73497, Ro 18,893 C Roche), Lovirdin (Janssen), troviridin C Lilly), MCK-442 (Triangle) a HBY 097 (Hoechst).
Ako sa tu používa, inhibítor HIV proteázy označuje zlúčeniny. ktoré inhibujú HIV prnteázu. Príklady zahrnujú, ale neobmedzujú sa na ne, saquiriavir (Roche, Ro31-8959), ritonavir (Abbott, ABT-538). lndinavir (Merck. MK-639), VX-478 (Vertex/Glaxo Wellcome), nelfinavir (Agourori, AG-1343), KNI-272 (Japan Energy), CGP-61755 (Ľiba-Geigy), U140690 (Pharmacia und Upjohn) a ABT-378. Ďalšie príklady zahrnujú cyklické proteázové inhibítory popísané vo WU93/07128. WU 94/19329, WU 94/22840 a PCT prihláške č. US96/03426.
Ako sa tu používa, označuje termín farmaceutický prijateľné soli deriváty popísaných zlúčenín, kde je východisková látka modifikovaná prevedením na svoje kyslé al.ebo bázické soli. Príklady prijateľných solí zahrnujú, ale nie sú na ne obmedzené, soli. minerálnych alebo organických kyselín a bázické zvyšky, ako sú amíny; alkalické alebo orqanické soli kyslých zvyškov, ako sú karboxylové kyseliny; a podobne. Farmaceutický prijateľné soli zahrnujú bežné netoxické soli kvartérnych amónnych solí východj skových látok, vytvorených napríklad z netoxických anorganických alebo organických kyselín. Napríklad zahrnujú tieto bežné netoxické soli soli odvodeoé od aoorganických kyselín, ako je chlorovodík, bromovodík, kyselina sírová, sulfámová, fosforečná, dusičná a podobne; a soli pripravené z organických kyselín, ako je kyselina octová, propiónová, jantárová.
glykolová, stearová, mlieCna, jablCná. vlnná, citrónová, askorbová, pamoová, inaleinová, hydroxyinaleinová, fenyloctová, glutámová, benzoová, salicylovú, sulfanilová, 2-acetoxybenzoová, fumárová. toluénsulfúnová, metánsulf únová, etándisulfónová, oxalová 2-hydroxyetánsulfónová a podobné.
Farmaceutický prijateľné soli podľa predloženého vynálezu môžu byť syntetizované z východiskovej látky, ktorá obsahuje bázickú alebo kyslú Časť. bežnými chemickými postupmi. Všeobecne mOžu byť tieto soli pripravené reakciou voľných kyselinových alebo bázických fariem týchto zlúCenín so stechiometrickým množstvom príslušnej bázy alebo kyseliny vo vode alebo v organickom rozpúšťadle, alebo v zmesi obidvoch; všeobecne nevodného média, ako je éter, etylacetát, etanol, izopropanol, aleho je výhodný acetonitril. Zoznam vhodných solí je možné nájsť v Remingtorľ a* Pharmaceutical Sciences, 17. vyd., ľlack Publishing Company. Easton, PA, 1985. str. 1418, jeho popis je tu uvedený ako odkaz.
Súslovie farmaceutický prijateľný sa tu používa na oznaCenie tých zlúCenín, materiálov, kompozícií a/alebo dávkových foriem, ktoré sú, podľa lekárskej mienky, vhodné pre použitie v kontakte s ľudským tkanivom aj tkanivom zvierat, bez nadmernej toxicity. dráždenia, alergickej odpovede alebo iných problémov alebo komplikácií. zodpovedajúcich primeranému pomeru zisku/riziku.
Pod pnjmom prolieCivo a rozumie, že zahrnuje akékoľvek kovalentne viazané nosiCe, ktoré uvoľňujú úCinné východiskové liečivo so vzorcom Cl) alebo CII) alebo inými vzorcami alebo zlúCeniny podľa predloženého vynálezu in vivo, keď je takéto prolieCivo podávané cicavcovi. ProlieCivá zlúCeniny podľa predloženého vynálezu, napríklad so vzornom Cl), sú pripravené modifikáciou funkčných skupín prítomných v zlúčenine takým spôsobom, že sa modifikované látky rozštiepia, buď rutinnou manipuláciou alebo in vivo, na východiskovú látku. ProlieCivá zahrnujú zlúCeniny podľa predloženého vynálezu, kde je hydroxyskupina alebo aminoskupina viazaná na inú skupinu tak, že keď sa proliečlvo podá cicavcovi, rozštiepi sa za tvorby voľného hydroxylu alebo amínu. Príklady proliečiv zahrnujú, ale neobmedzujú sa na ne, acetátové. tormiátové alebo benzoátové deriváty alkoholových a amínových funkčných skupín v zlúčeninách podľa vynálezu.
Stabilná zlúčenina a stabilná štruktúra označujú zlúčeninu, ktorá je dostatočne pevná na to, aby prežila izoláciu z reakčnej zmesi na vhodný stupeň čistoty a formuláciu na účinné terapeutické činidlo. Podľa predloženého vynálezu sa uvažuje len so stabilnými zlúčeninami.
Substituovaný označuje, že jeden alebo viac vodíkov ria atóme, uvažovanom pre vyjadrenie použitím substituovaný, sa nahradí výberom z označenej skupiny/skupíri s tým, že nie je prekročené normálne mecénstvo označeného atómu a že výsledkom substitúcie je stabilná zlúčenina. Keď je substituentom ketoskupina (teda = O), potom sú nahradené na atóme dva vodíky.
Pod termínom terapeuticky účinné množstvo sa rozumie, že množstvo zlúčeniny podľa predloženého vynálezu alebo množstvo kombinácie nárokovaných zlúčenín, ktoré je schopné účinne inhibovat HIV infekciu alebo liečiť symptómy HIV infekcie v hostiteľovi. Kombinácia zlúčenín je prednostne synergická kombinácia. Synergia, ako je popísaná napríklad Chou a Talalay, Adv. Enzýme Regúl. 22*75-55 <1384) nastáva, keď účinok C v tomto prípade inhibícia HIV replikácie) zlúčenín, keď sa podávajú v kombinácii, je vyšší ako aditívny účinok zlúčenín, keď sa podávajú samostatne ako jednotlivé látky. Všeobecne je synergický účinok najjasnejšie demonštrovaný pri suboptlmálnych koncentráciách zlúčenín. Synergia môže byť aj v termínoch nižšej cytotoxicity. zvýšeného protivírusového účinku alebo niektorého iného výhodné účinku kombinácie v porovnaní so samostatnými zložkami.
Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu sa môžu pripraviť mnohými spôsobmi veľmi dohre známymi odborníkom v organické i syntéze. Zlúčeniny podľa vynálezu sa môžu pripraviť, pri použití spôsobov popísaných ďalej. spoločne so syntetickými metódami, známymi v organickej chémii alebo ich variáciami., ako je uznané odborníkom. Výhodné spôsoby zahrnujú, nie však s obmedzením, spôsoby uvedené ďalej. Každý z uvedených odkazov je tu začlenený ako odkaz.
Schéma 1
1TMSC1, báza RiMgX
Schéma 1 ilustruje spôsob prípravy ketoanilínov z príslušne substituovaných 2-aminobenzoových kyselín. Kyselina sa prevedie na svoj N-inetoxy-N-metyl ainidový derivát, ktorý potom môže byť vytesnený za získania R1-substituovaného ketrtnu. Ketoanilíny sú užitočnými medzlproduktmi pre nárokované zlúčeniny podľa vynálezu.
2b
Sci íéma 2
Schéma 2 popisuje ďalší spôsob prípravy ketoanilínov 7. vhodne substituovaného anilínu. Po jodáuj.1 a chránení ainí.nu sa môže zaviesĽ trifluórmetylová skupina pri použití silnej bázy a tri.i luérauetátu. Odstránenie chrániacej skupiny poskytuje ketoanilí.n. Ďalšie spôsoby prípravy ketoanilínov sú odborníkom známe, napríklad Houp.is a ko'l.., Totr. Ltstt. JH!34 35C37),
6R1:I-R014, uvádzané Lu aku odkaz.
Sol íéma 3 Rl^COOH HH(CH3)OCH3 , K0-CON(0CH’>CH’
Ďalší spôsob prípravy 2-tri.fluóraoutylanilínnv je uvedený v uchéme 3. Po vytvorení chráneného anilínu sa and.d redukuje a pridá sa trifluórmetylovú skupina. Oxidácia oxidačným činidlom, ako je l*lnOa, poskytuje užitočný medziprodukt.
Schéma 4
A mol. sitá
-►>
a. n-BuLi/HCCR4/THF
b. BF3'OEt2
Pri použití všeobecnej metódy popísanej v schéme 4 sa môžu pripraviť, zlúčeniny podľa vynálezu. Ketoanilíri 1, ktorý sa môže pripraviť metódou popísanou v schémach 1 a 2, sa spracú.je trimetylsilylizokyanátom v suchom tetrahydrofurárie v prítomnosti, dlmetylamlnopyrldínu a potom tetrabutylamónlumfluorldom a získa sa hydroxyinočoviria 2. Hydroxymočovina 2 sa potom dehydrátuje s dehydratačným činidlom, ako je 4A molekulové sito v toluéne alebo xylénoch pod spätným tokom a získa sa ketimín 3. Potom sa zavedie substituovaná acetylenická skupina Ra spracovaním ketlinínu 3 s lítiumadetylidom, ktorý sa pripravil v oddelenej nádobe reakciou príslušného substituovaného acetylénu s n-butyllítiom v suchom tetrahydrofuráne a získa sa 4, 4-disubstituovariý 3,4-dihydro-2(IH)-chinazolinón 4, zlúčenina s všeobecným vzorcom I. Acetylénová väzba zlúčenina 4 sa môže redukovať napríklad katalytickou hydrogenáciou za získania príslušnej alkenylovej skupiny (neukázaná! alebo nasýtenej zlúčeniny 5.
Ďalšie skupiny R2 sa tiež môžu zaviesť priamo reakciou imínu 3 s litiátom R2Li alebo Grignardovým činidlom R2l*lhX v prítomnosti alebo neprítomnosti Lewisovho kyslého katalyzátora, ako je BF3 eterát. Pozri tiež Huffman a kol., J. Or<3. Chem. 1995, 60, 1590-1594, ktorých obsah je tu uvádzaný ako odkaz.
V niektorých prípadoch môže jeden enantiomér zlúčeniny so vzorcom 1 alebo íl vykazovať vyššiu aktivitu v porovnaní s iným. Ak je to žiadúce, oddelenie racemického materiálu môže byť prevedené HPLC pri použití chirálriej kolóny, ako je to popísané v príkladoch 27-34 (schéma 4! alebo rozštiepením pri použití štiepiaceho činidla, ako je gáfrový chlorid, ako je to uvedené v Thomas J. Tucker a kol., J. Med. Chem. L994, 37, 2437-2444. Chirálna zlúčenina s všeobecným vzorcom I môže byť tiež priamo syntetizovaná pri použití. chirálneho katalyzátora alebo chirálneho ligandu, napríklad l*lark A. HutFman a kol., J. Or<3. Chem. 1995, 60. 1590-1594.
Nasledujúce príklady sú uvedené len žiadnom prípade neobmedzujú rozsah vynálezu.
na ilustráciu a v
Príklady realizácie vynálezu
Skratky použité v príkladoch sú definované takto s «’C pre stupne Celzia, d pre dublet. dd pre dublet dubletov, eg pre ekvivalent alebo ekvivalenty, g pre gram alebo gramy, mg pre miligram alebo miligramy, ml pre mililiter alebo mililitre, H pre vodík alebo vodíky, hod pre hodinu alebo hodiny, m pre multiplet, ΙΊ pre inólové. min“ pre minútu alebo minúty, MHz spek tr osk opj u pre megahertz, MS pre hmotnostnú spektr osk opj u, miir alebo NMR pre opektroskopiu nukleárnej magnetickej rezonancie, t pre triplet, TLĽ pre chromatograflu na tenkej vrstve, EDAC pre hydrochlorid l--( 3-dí.metylamiriopropyl) -etylkarbodiimidu, DIPEA pre diizopropyletylamin, TBAF pre tetrabutylamóniumflunrid, “LAH pre lítíumalumírilumhydrld a TEA pre trietylamín.
Príklad 1
Príprava C +/-)-6-chlúr-4-cyklopropyletinyl-4-trifluórmetyl-3. 4-dihydro-2( lH)-chinazolinúriu (R1' - cyklopropyl)
Ill-a IV-a
Stupeň 1. Príprava Il-a z I-a
K roztoku zlúčeniny I-a (4,55 g, 20,2 mmol) v bezvodom THF (40 ml) sa pridá dimetylaminopyridín (0,25 g, 2,02 mmol) a trimetylsilylizokyanát (6,05 g, 7,11 ml., 52,5 ml). Zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas približne 16 hodín a potom sa pridá tetrabutylamóniumfluorid (21 ml 1 M roztoku v THF). Hustá kaša sa zriedi ďalším THF (20 ml) a mieša sa pri teplote miestnosti počas 0,5 hodiny. THF sa odstráni pri zníženom tlaku, zvyšok sa prevedie drj EtOAc CÍOO ml) a premyje ::a následne s 1 N HCI <Vil ml), nasýteným vodným roztokom NaHCII? <70 ml) a nasýteným vodným NaC'J <50 ml). Organická fáza sa suší nad MgSO^, filtruje sa o koncentruje pri zníženom tlaku a získa sa svetložltá pevná látka. Svetložltá farba sa odstráni, trlturáclou s hexánmi a získa sa lla <5,09 g, 94 %) ako biela pevná látka* 1H j^r MHz, acettín-dg) δ 9,06 (br s, 1 H) , 7,48 (s, 1 H), 7,40 (br s, 1 H), 7,34 (dd, J = 8,8, 2,6 Hz, 1 H), 6,97 (d, J = 8,8 Hz, 1 H); 19F NMR (282 MHz, acetdn-dg) δ -86,33, -86,35; IR (pelety KBr) 1724, 1678, 1398, 1198, 1174 cm1; MS (Cl) m/e 266 (MH+, 100).
Stupeň 2. Príprava IIJ--a z Iľ-a
Suspenzia J'l-a <5.09 g, 1.9, J. minn'l) v toluéne <150 ml) obsahujúca 4 A molekulové sitá <približne 100 mg) sa zahrieva pod spätným tokom 16 hodín. Výsledný čľry žltý roztok «a ochladí iu teplotu miestnosti, vyzrážané pevné látky sa rozpustia v acetóne a molekulové sitá sa odstráni.a vákuovou filtráciou. Filtrát sa koncentruje pri zriížnnom tlaku a tri tur uje sa s hexánmi a získa sa Lll-a <4,25 g, HH %) ako žltá pevná látka* XH NMR <300 MHz, acetón-dÄ) R 7,05-7,02 <m, 2 H), 7,61 <d, J = 0,0 Hz, 1 H); ‘'T
NMR <202 MHz. acetón-dA) 6 -67,00.
Stupeň 3. Príprava IV-a z ill-a
Roztok cyklopropylacetylénu <13,00 ml 30% hinotn. roztoku v zmesi to'J uénu/THF/hexány, 59.0 mmol) v bezvodom THF <118 inl) sa ochladí na -78 °C a spracuje sa s n-BuLi < 32, 8 ml 1, 6 M roztoku v hexánoch, 52, 4 mmol) a ohreje sa na 0 **C v ľadovom kúpeli a nechá sa starnúť počas 0,5 hodiny. K roztoku Ill-a <3.12 g, 12,6 mmol) v bezvodom ΊHF <66 ml) pri -78 °C sa pridá počas približne 10 minút lítiumacetylid. K tejto zmesi sa pridá eterát fluoridu boritého <0,89 g, 0.80 ml, 6,28 mmol) a nasleduje odstránenie chladiaceho kúpeľa. Teplota reakčnej zmesi sa nechá dosiahnuť teploty miestnosti a zines sa mieša pri tejto teplote počas 4
Hli hodín a potom sa ochladí 1 1*1 kyselinou citrónovou < lľitl ml) . Zmes s sa koncentruje pri zníženom tlaku na 1/2 póvoduélm objemu, zriedi sa IZtOAr: C200 ml), vodná fáza sa odstráni n organická fáza sa potom premyje nasýteným vodným IMaHCO3 a nasýteným vodným NaCl C Ú. 00 ml). Organická fáza sa suší nad l*lgS(.U, filtruje sa a koncentruje pri zníženom tlaku. Surový materiál sa Čistí bleskovou chromatografiou <3% MeOH/CHaĽl) a získa sa hustý žltý o.l.ej, z ktorého sa získa kryštalická zlúCeniria TV-a C R4 cyklopropyl ¢3,85 g, 97 χί) ako biela pevná látka> teplota topenia 05.6 až 88 rtC; 1H NMR (300 MHz, acetón-dg) ô 8,95 (br s,
H), 7,51 (br s, 1 H), 7,43 (br s, 1 H), 7,40 (dd, J = 8,8,
2,4 Hz, 1 H), 7,02 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 1,49-1,41 (m, 1 H), 0,93-0,82 (m, 1 H), 0,77-0,74 (m, 1H); 19F NMR (282 MHz, acetón-dg) δ -82,96; IR (pelety KBr) 1696, 1172 cm-1; MS (CI) m/e vypočítané pre C14H10ClF3N2O: 315,051201, zistené.
315,051626; 315 (MH+, 51), 332 (M+NH4+, 100); Analýza, vypočítaná pre 14H10N2C1F30.0,5H20: C, 52,68; H, 3,32; N, 8,78;
zistené : C, 52,61; H, 3,35; N, 8,28.
Príklad 2
Príprava <· /-) -6-i:hLrtr-4-lzuprcipy let j ny] -4- tri f lurtr mety 1-3, 4-d±liydr o-2< '1H)-cliinazolinónu <R4 - izopr upy'J )
Roztok I.ľľ-a <50 mg, 0,201 mmol) sa spracuje s lítiumacetylidom odvodeným od 3-mety.l-l-butínu <52 mg, H3 ml, 0, 91 Ih mmoL) podľa postupu stupňa 3 príkladu 1. Výsledný surový materiál sa Čistí bleskovou chromatografiou <36# EtCJAc/hexány) a získa sa 26 mg <41 ZD požadovaného produktu: Ih NMR (300 MHz) ô 9,08 (br s, 1 H), 7,59 (br s, 1 H), 7,53 (br s, 1 H) , 7,40 (dd, J = 8,4, 2,2 Hz, 1 H), 7,02 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 2,81-2,68 (m,
H), 1,20 (dd, J = 6,6 Hz, 6H) ; NMR (282 MHz, acetdh-dg) δ -83,5; MS (CI) m/e vypočítané pre C14H12C1F3N20: 317,066851, zistené· 317,069433; 317 (MH+, 43), 334 (M+NH4 +, 100).
Príklad 3
Pri prava < +/- ) -6-el i J úr- 4-< 2-pyr i.dyl) et i r iyl-4-trifl uúrmetyl-3, 4-di hydro-2< lH)-chi nazolinúnu C R“* = 2-pyridyl)
Roztok Il'I-a <100 mg, 0,402 mmol) sa spracuje n ]ítiumacetylidom odvodeným od 2-etinylpyridínu <0,19 g, 1,01 mmol) podľa postupu stupňa 3 príkladu 1. Výsledný surový materiál sa čistí HPLC <2.5% MeOH/CHaCla) a získa sa 85 mg <60 %) požadovaného produktu: teplota topenia 105 °C rozklad; ·*-Η NMR (300 MHz) δ 9,14 (br S, 1 H) , 8,64 - 8,61 (m, 1 H),
7,89-7,84 (m, 2H), 7,70-7,66 (m, 2 H), 7,48-7,43 (m, 2H),
7,09 (ČL, J = 8,8 Hz, 1 H) ; 19F NMR (282 MHz, aceton-dg) δ -82,48; IR (pelety KBr) 1704, 1430, 1186 cm1; MS (Cl) m/e vypočítané pre C-^gHjQClF^N^O: 352,046450, zistené 352,046956;
352 (MH+, 100) Analýza vypočítaná pre C16H9C1F3N30.0,125 H20:
C, 54,3; H, 2,56; N, 11,9; zistené: C, 54,71; H, 3,03; N,
11,3 .
Príklad 4
Príprava <+/-) -ti-chiúr-4-ety3 ntii iyl-4-Lrifluúrmetyl-3, 4- d I hydru-2<l H)-chi riazolinrtnu <R'k - etyl)
Roztok IIT-a <100 mg, 0,402 minul) sa spracuje lí ti.umacetylidom odvodeným ud podľa postupu stupňa 3 príkladu
1-butínu <109 mg, 1. Výsledný surový
2, 01 mmol) materiál sa či.stí HPLC <2.5% MeCJH/CHaCla) a získa sa 79 mg <65 %) požadovanélio produktu: 1H NMR (300 MHz, acetdn-dg) δ 9,05 (br s, 1 H), 7,54 (br s, 2 H), 7,41-7,39 (m, 1H,, 7,02 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 2,36-2,32 (m, 2 H), 2,18-1,13 (m, 3 H); 19F NMR (282 MHz, acetďn-dg) δ -82,99; MS (Cl) m/e vypočítané pre C13H10C1F3N2O: 303,051201, zistené: 303,051882; 303 (MH+,
55), 320 (M+H+, 100).
Príklad 5
Prípr ava <+/-)-6-chlrtr-4-fenyletlnyl-4-trlfluórmetyl-3, 4-dihydro-2< 1H) -chinazollnóriu <R* - fenyl)
Roztok Ilľ-a <100 ing, 0,402 niniol) sa spracuje s lítiumacetylidoin odvodeným od fenylacetylénu <185 ing. 1,81 mmol) podľa postupu stupňa 3 príkladu 1. Výsledný surový materiál sa čistí HPLC <2,52 MeOH/CHaCla) a získa sa 54 mg <38 2) požadovaného produktu: -^H NMR (300 MHz, aceton-dg) δ 9,07 (br s, 1 H), 7,74 (br s, 1 H) , 7,67 (br s, 1 H) , 7,62-7,58 (m, 2 H), 7,48-7,40 (m, 4 H), 7,08 (d, J = 8,4 Hz, 1 H); 19F
NMR (282 MHz, acetón-dg) δ -82,67,- IR (pelety KBr) 1696, 1186 cm1; MS (CI) m/e vypočítané pre C17H13C1F3N2O: 351,051201, zistené 351,051704; 351 (MH+, 51), 368 (M+NH4 + , 100);
Analýza vypočítaná pre C-^H^CIF^^O. 0,25^0: C, 57,48; H, 2,98; N, 7,89; zistené C, 57,00; H, 3,03; N, 7,48.
Príklad 6
Pr ípr ava < +/-) -4-cyk.l.opropyleti.i iyl-Fi-metuxy-4-tr 11 lurtrmetyl-3. 4--di hydro-2< 1H)-chlnazoliriónu <!'<'' ® cyklopropyl)
VlI-a
VXXX-a
Stupeň J.. Príprava VJ-n z V-a
Ruztok V-a CO. 50 g, 2.28 mmol) sa s dimety.1 amlnopyridínom a trimetylsilylizokyanátom, ako je popísané v stupni 1 príkladu 1 a získa sa 0,58 g C97 X) požadovaného produktu» 1H NMR (300 MHz, acettfn-dg) δ 8,81 (br s, 1 H), 7,17 (br s, 1 H), 7,11 (br s, 1 H), 7,00-6,92 (m, 2 H),
6,83 (s, 1 H), 3,76 (s, 3 H); 19F NMR (282 MHz, acetón-dg) δ -85,99.
Stupeň 2. Príprava Vľľ-a z Vľ-a
Roztok Vl-a CO, 58 g, 2,21 mmol) sa zahr ieva v toluéne pod spätným tokom, ako je popísané v stupni 2 príkladu 1 za získania
| 11, 50 g | C 93 X) požadovaného | produktu» | lH NMR <300 ľlHz, acetón-drf>) | |
| ti 7. 52 | C br n. 2 H). 7.27 | C s, 1 I I). | 3,90 C s. 3H) ; | 1VF NI*IR <282 |
| ľlHz. at. | :nti'iľi—dÄ) S -HR, 08. | |||
| Stupeň | 3. Príprava VĽI.T-a z | VľT-a |
RnzLdk VlI-a C IOU mg, 0, 41U mmol) sa spracuje: lítiumai:ntylidom odvodeným od cyklopropylacetylénu CO. 41 ml 30 % hmotn. roztoku v zmesi toluén/lHF/hexány, 1,85 mmol) podľa postupu stupňa 3 príkladu 1. Výsledný surový materiál sa čistí HPLC C 2, bX l*leOH/CHfflCla) a získa sa 103 mg C 81 X·) požadovaného produktu» 1H NMR (300 MHz, acetón-dg) δ 8,77 (br s,
H), 7,29 (br s, 1 H), 7,06 (br s, 1 H), 6,99-6,90 (m, 2 H),
3,77 (s, 3 H), 1,46-1,38 (m, 1 H), 0,91-0,85 (m, 2 H),
0,79-0,72 (m, 2H); 19F NMR (282 MHz, acetón-dg) δ -82,61; MS (Cl) m/e vypočítané pre C15H14F3N2O2: 311,100738, zistené: 311,099970; 311 (MH+, 100).
Príklad 7
Príprava C +/-) -4-izopropyletinyl-6-metoxy-4-trifluórnietyl-3. 4-dihydro-2ClH)-chínazolinónu CR* = izopropyl)
Roztok VlI-a Cldľl mg. 0.411.1 inmol) sa spracuje s Iítiumacetylidoni odvodeným od 3-metyl-l-butínu C126 mg, 0,19 ml. 1,66 mmol) podľa postupu stupňa 3 príkladu 1. Výsledný surový materiál sa čisti bleskovou chromatografiou C 2, 5% l*leGH/CHaCla) a získa sa 30 ing C24 požadovaného produktu: teplota topenia
226-229 °r.; ΤΗ NMR (300 MHz, acetón-dg) δ 8,72 (br s, 1 H), 7,27 (br s, 1 H), 7,10 (br s, 1 H), 7,00-6,91 (m, 2H) , 3,77 (S, 3 H), 2,73-2,67 (τη, 1 H), 1,20 (dd, J =
7,0, 1,5 Hz, 6 H); 19F NMR (282 MHz, acetón-dg) δ -82,71; IR (pelety KBr) 1696, 1428, 1190, 1176 cm1; MS (CI) m/e vypočítané pre Ο^Η^Ρβ^ί^: 313,116388, zistené 313,115871;
313 (MH+, 100), 330 (M+NH^+, 15); Analýza vypočítaná pre C15H15F3N2°2: C' 57'69'· H' 4'84'· N' θ'97'- zistené C, 57,74;
H, 5,01; N, 8,57.
Príklad 8
Prípr ava C h /-) -fi-metoxy-4-C 2-pyrd dyDetinyi- 4-tr ítlurtrmetyl-3, 4-dlhydrri-2C JI-D-cIdnnznl.inŕmu C R'1 - 2-pyridyl)
Roztok VlI-a C10U mg. 0.410 mmol) sa spracuje s lítiumacetylidoin odvodeným od 2-etinylpyridínu CO. 19 g. 1, Hfi inmnl.) podľa postupu stupňa 3 príkladu 1. Výsledný surový materiál sa čistí bleskovou chromatograFdou C2,5% neUH/CHsClat) a získa sa bti mg C39 Zí) požadovaného produktu: NMR (300 MHz, acetón-dg) δ 8,81 (br s, 1 H), 8,61 (d, J = 4,8 Hz, 1 H), 7,88-7,82 (m, 1 H), 7,66 (d, J - 7,7 Hz, 1 H), 7,61 (br s, 1 H), 7,46-7,42 (m, 1 H), 7,23 (br S, 1 H), 7,06-6,97 (m, 2 H),
3,79 (s, 3 H) ; 19F NMR (282 MHz, acetón-dg) δ -82,13; IR (pelety KBr) 1698, 1518, 1464, 1430, 1244, 1208, 1184 cm1;
MS (CI) m/e vypočítané preC17H13F3N3O2: 348,095987, zistené 348,095629; 348 (MH+, 100); vypočítaná analýza pre C17H12F3N3°2 · 0'25C3H6°: C' 58'92 * H' 3,76; N, 11,61;
zistené: C, 59,38; H, 4,04; N, 11,35.
Príklad A
Príprava < - /-) -6-metoxy-4-fei iyletinyl-4-trifluúrmutyl-3, 4-dihydro-2<1H)-chinazolinónu CR1 -- fenyl)
Roztok VII-a <100 mg. 0,410 mmol) sa spracuje s lítiumacetylidom odvodeným od fenylacetylénu <0,19 g, 1, 8h mmol ) podľa postupu stupňa 3 príkladu 1 . Výfjledný surový materiál sa čistí bleskovou chromatograf iou <2,5% l*leOH/CH9Cl2) a získa sa 34 mg <24 %) požadovaného produktu: teplota topenia 206.2 až
207,7 °C; 1h NMR (300 MHz, acetôn-dg) δ 8,85 (br s, 1 H), 7,60-7,57 (m, 3 H), 7,49-7,39 (m, 3 H), 7,21 (br S, 1 H) , 7,05-6,96 (m, 2 H), 3,79 (s, 3 H); 19F NMR (282 MHz, acet<5n-dg) δ -82,32,- IR (pelety KBr) 1696, 1516, 1430, 1236,
1204, 1184, 1128 cm‘\ MS (CI) m/e vypočítané pre C18H14F3N2°2: 347,100738, zistené 347,101482; 347 (MH+,
100), 364 (M+NH^+, 48) ; Analýza vypočítaná pre Ο^βΗ^βΡβΝ2θ2:
C, 62,43; H, 3,78; N, 8,10; zistené': C, 62,35; H, 3,58; N,
7,83 .
Príklad 10
Príprava (4/-)--4-1:yklopropylet Lnyl.-5, 6-diflurtr-4-trifluórmetyl--3, 4—di.hydr o-2< l.H)-chinazolinónu <R'1 = cyklnpropyl)
xxz-a
XXII-a
Stupeň J.. Príprava X-a z T.X-a
Roztok TX-a C 6. 46 «g, 28,7 mmol) sa spracuje dlmetylaminopyridinom u trlmebylsilylizokyanátom, ako je to popísané v stupni 1 príkladu 1 a získa sa 6?74 g C 88 X) požadovaného produktu s 1H NMR (300 MHz, acetón-dg) Ô 9,13 (br s,
H), 7,45-7,32 (m, 2 H), 7,18 (br s, 1 H), 6,85 - 6,80 (m, 1 H); 19F NMR (282 MHz, acetón-dg) δ -86,6 (d, 17,2, 3), -137,52-137,68 (m, 1), -148,47-148,59 (m, 1).
Stupeň 2. Príprava Xl-a z X-a
Roztok X-a C 8, 74 g, 25,1 mmnj.) sa zhrieva v xylénoch pri spätnom toku. ako je to popísané v stupni 2 príkladu '1 náhradou toluénu xylénmi a získa sa 6.3 g CJIJLI X) požadovaného produktu s ’ 1-1
NMR (300 MHz, acetďn-dg) δ 7,92-7,83 (m, 1 H), 7,46-7,44 (m,
H); 19F NMR (282 MHz, acetón-dg) δ -70,7 (d, 38,7, 3),
-136,72 (s, 1), -146,47-146,57 (m, 1).
Stupeň 3. Príprava XJl-a z Xl-a
Roztok XT-a C 6, 28 g, 25,1 mmol) sa spracuje s llti.umacetyli.dom odvodeným od cykJ opropylacetyl.énu C 24, 9 ml 30# hmotn. roztok v zmesi toluén/'l HP /hexány. U, 113 mol) podlá postupu stupňa 3 príkladu 1. Vzniknutý surový žltý olej sa rozpustí v acetóne a koncentruje sa pri zníženom tlaku za získania žltej pevnej látky. Kryštalizáciou z acetónu sa získa 5, 98 g C75 #) požadovaného materiálu: teplota tnpenia 86,5 až 88,5
NMR (300 MHz, acetôn-dg) δ 9,01 (br s, 1 H), 7,46 (br S, 1 H), 7,44-7,35 (m, 1 H), 6,86-6,81 (m, 1 H), 1,41 - 1,37 (m, 1 H), 0,90-0,83 (m, 1 H), 0,74-0,69 (m, 1 H); 19F NMR (282 Mhz, acetón-dg) δ -83,3 (d, J = 12,9, 1), -136,04-136,23 (m, 1), -148,14-148,26 (m, 1); IR (pelety KBR) 1706, 1516,
1442, 1246, 1214, 1196 cm~^*; MS (CI) m/e vypočítané pre C14H10F5N20í 317,071329, zistené: 317,070836; 317 (MH+, 100),
334 (M+NH4 +, 62) ; Analýza vypočítaná pre C14H9F5N20: C, 53,17;
.Ί, 2,88; N, 8,87; zistené : C, 53,30; H, 3,16; N, 8,53.
Príklad 11
Príprava C +/-) -5, G-difluór-4-izopropyl.etinyl-4-tritluórmetyl-3. 4-dihydro-2<lH)-chinazolinónu C R* = izopropyl)
Roztok X-a C 7.24 g. 28,9 ininol) sa spracuje s ,1í tiumacetylldom odvodeným od 3-inetyI-l-butínu <0.87 g, 13,3 ml, 0,130 mol) podľa postupu stupňa 3 príkladu 1. Výsledný surový materiál sa čistí bleskovou chromatograf iou <2, ti# MeOH/CHsCl*..) a získa sa žltý olej. Kryštalizáciou z acetónu na získa ti, 77 g <74 #) požadovaného produktu: teplota topenia 79 až R0 ·»0; TH NMR (300 MHz, acetón-dg) δ 9,02 (br s, 1
H) , 7,50 (br s, 1 H), 7,44-7,35 (m, 1 H), 6,87-6,82 (m, 1 H), 2,69-2,65 (m, 1 H), 1,17 (d, J = 7,0 Hz, 6 H); 19F NMR (282 MHz, acetón-dg) δ -83,4 (d, J = 12,9, 1), -135,79-135,94 (m,
I) , -148,14-148,26 (m, 1); MS (CI) m/e vypočítané pre C14H12F5N2O: 319»086979, zistené 319,087376; 319 (MH+, 100),
336 (M+NH4 +, 76).
PríkJ.ad .12
Pr iprava < h /-) -5, 6-dif luór-4-< 2-pyr idýl) etii lyl -4-tri1luórmetyJ -3, 4-dihydro-2<1H)-chinazolinónu <1^ = 2-pyridyl)
Roztok Xl-a <100 mg, 0,400 mmol) sa spracuje s lítiumacetylidom odvedeným od 2-etinylpyridínu <0,19 g, 1, HO mmol) podľa postupu stupňa 3 príkladu 1. Výsledný surový materiál sa čistí bleskovou chromatograf iou <4# ľleOH/CHaClsa) a získa sa 83 mg <59 #) požadovaného produktu: teplota topenia 219 až
220 °Ci 1H NMR (300 MHz, acetón-dg) δ 9,15 (br s, 1 H),
8,61 (d, J = 4,4 Hz, 1 H), 7,88-7,82 (m, 2H), 7,63 (dd, J =
7,0, 1,1 Hz, 1 H), 7,47-7,42 (m, 2H) , 6,94-6,88 (m, 1 H); 19F NMR (282 MHz, acetón-dg) δ -82,8 (d, J = 12,9, 3),
-135,78-135,93 (m, 1), -147,86-147,98 (m, 1); IR (pelety KBr)
1712, 1470, 1450, 1430, 1416, 1264, 1238, 1226, 1198, 1186 cm-1; MS (Cl) m/e vypočítané pre C^^gHgFgN-jO: 354,066578, zistené 354,067821; 354 (MH+, 100).
Príklad 13
Príprava < +/-)-5, 6-d.ifluór-4-etyletlnyl-4-trif luérmetyl-3, 4-d±hydro-2(lH)-chdnazoliriónu (R* = 2-etyl)
Roztok Xl-a <100 mg. 0,400 minul) sa spracuje s lítiumacetylidom odvodeným od 1-hutí.nu <97 mg, 1. 80 inmol) podľa postupu stupňa 3 príkladu 1. Výsledný surový materiál sa čistí HPI.C <2.5% l*leOH/CH9Uls») a získa sa 69 mg <57 %) požadovaného produktu· teplota topenia 191 až 194 °C; 1H NMR (300
MHz, acetón-dg) ô 9,03 (br s, 1 H), 7,50 (br s, 1 H),
7,45-7,35 (m, 1 H), 6,87-6,82 (m, 1 H), 2,34-2,27 (m, 2 H), 1,20-1,15 (m, 3 H); l9F NMR (282 MHz, acetón-dg) δ -83,3 (d,
J = 12,9, 3), -135,79-135,98 (m, 1), -148,16-148,29 (m, 1) ;
IR (pelety KBr) 1704, 1686, 1518, 1444, 1244, 1210, 1192,
1172 cm'·'·; MS (Cl) m/e vypočítané pre C-^HjQFg^O: 305,071329, zistené' 305,071146; 305 (MH+, 100); Analýza pro C13HgF5N2O:
C, 51,33; H, 2,98; N, 9,22; zistené: C, 51,00; H, 2,79; N,
8,99.
Príklad 34
Príprava <+/-)-5, 6-difluór-4-fenyletinyl-4-tri1ludrmetyl-3, 4-dihydro~2< J.H)-chinazoliriúnu C R** = fenyl)
Roztok Xl-a <100 mg, 0,400 mmol) sa spracuje s lítiumacetylidom odvodeným od fenylacetylénu < 0, 18 g, 0, 20 ml, 1,80 mmol) podľa postupu stupňa 3 príkladu 1. Výsledný surový materiál sa čistí HPLC (2,5% l*leOH/CHaCla) a získa sa 92 mg (65 %) požadovaného produktu: ^H NMR (300 MHz, acetďn-dg) ô 9,14 (br s, 1 H), 7,80 (br s, 1 H), 7,57-7,54 (m, 2H) , 7,49-7,40 (m, 4 H), 6,92-6,87 (m, 1 H); 19F NMR (282
3Η
MHz, acetón-dg) ô -83,0 (d, J = 12,9, 3), -136,08-136,27 (m, 1) , -147,87-148,00 (m, 1); MS (CI) m/e vypočítané pre C17H10F5N2O: 353,071329, zistené 353,071716; 353 (MH+, 42), 370 (M+NH4 +, 100).
Príklad 15
Príprava C +/-)-5, 6-dlflurtr-4-lzopentyl-4-trifluórmetyl-3, 4- dihydro-2C 1H)-chinazolinóriu C R* = izopropyl)
Príprava XJĽII-a z XJTľ-a
Roztok XIIT-a CR*1 = izopropyl) C25 mg, 82 mmol) v etanole Cl m'J) .i IžbiIAc CO, 5 ml) oa spracuje 10% Pd na uhlíku <35 mg) pod H-. Cl atm.) počas 15 hodín. Katalyzátor sa odstráni, vákuovou f i J.trárd.ou cez celit a filtračný koláč sa premyje L-tUAc. Spojené f'lltráty sa koncentrujú pri zníženom tlaku a získa sa 26 ing C11JI.I %) požadovaného materiálu. Žiadne rfalňie čistenie nie je nevyhnutné* XH NMR (300 MHz, acetón-dg) δ 8,88 (br s, 1 H), 7,41-7,31 (m, 1 H), 6,89-6,81 (m, 2 H), 2,55-2,50 (m, 1 H), 1,64-1,45 (m, 2 H), 1,06-1,02 (m, 1 H), 0,89 (dd, J = 6,6, 2,2 Hz, 6 H); 19F NMR (282 MHz, acetón-dg) δ -83,22 (d, J = 12,1, 3), -138,97-139,13 (m, 1), -148,46-148,58 (m,
1) ; IR (pelety KBr) 1700, 1678, 1518, 1438, 1252, 1188, 1172 cm1; MS (CI) m/e vypočítané pre C^HjgFg^O: 323,118280, zistené: 323,116703; 323 (MH+, 100), 340 (M+NH4 +, 57).
Príklad 16
Príprava C +/-)-4-butyl-5, 6-difluór-4-trifluúrinetyl-3, 4—
-dihydro-2(lH)-chinazolinóriu C R* etyl)
Roztok ΧΙΙΙ-a CR4 =- etyl) C20 ing, 66 mmol) v etanole Cl ml) a EtOAc CO, 5 ml) sa spracuje 10% Pd na uhlíku pod H2 podľa postupu popísaného v príklade 15. Čistením HPLC C2, 5% MeOH/CHs-Cla) sa získa 12 mg C56 %) požadovaného produktu: lH NI*IR
ΊΠ (300 MHz, aceton-dg) δ 8,89 (br s, 1 H), 7,41-7,32 (m, 1 H), 6,86-6,81 (m, 2 H), 2,57-2,47 (m, 1 H), 1,56 - 1,15 (m, 5 H), 0,88 (t, J = 7,3 Hz, 3 H); 19F NMR (282 MHz, acetón-dg) δ -83,19-83,24 (m, 1), -139,14 (s, 1), -148,49-148,62 (m, 1); MS (Cl) m/e vypočítané Pre ci3Hi4F5N2O: 309,102629, zistené 309,103555; 309 (MH+, 100), 326 (M+NH4 +, 62).
Príklad 17
Prípraua C +/-)-4- cyklopropyletinyl-6-tluór-4-trlfluórmetyl-3, 4 -dlliydro-2ClH)-chinazoIlnónu C R* = cyklopropyl)
XIV-a XV-a XVI-a
Stupeň 1. Príprava XV-a z XIV-a
Roztok XCTI-a diinetylaminopyrldínom
C 3. 07 g, 14.8 mmol) sa a trimetylsilylizokyanátom.
spracuje ako je popísané v stupni J. príkladu 1 u získa na 2,01 g (76 /·) požadovaného produktu.
Stupeň 2. Príprava XVJ-a z XV-n
Roztok XV-a (6, 74 g, 25, 1 minol) sa zahrieva v toluéne pri spätnom toku, ako je to popísané v stupni 2 príkladu 1 za získania U, 73 g (94 X! požadovaného produktu.
Stupeň 3. Príprava XVIl-a z XVT-a
Roztok XVI-a (.1.00 mg, 0,431 mmol) na spracuje: IŤt'i.umacetyl.ldom odvodeným od cyklopropylacetylénu (1,43 ml 3U% rozLoku v zmesi toluén/fHľ/hexány J, 94 mmol) podía postupu stupňa 3 príkladu 1. Výsledný surový mater iál sa čistí HPI. Ľ (2, b% i*letlH/CHaCla.) a získa sa 44 mg (34 %) požadovaného produktu s teplola topenia lbň °C; NMR (300 MHz, aceton-dg) δ 8,86 (br s, 1 H), 7,36 (br s, 1 H), 7,30-7,27 (m, 1 H), 7,22-7,15 (m, 1 H), 7,04-6,99 (m, 1 H), 1,47-1,42 (m, 1 H), 0,90-0,87 (m, 2 H), 0,76-0,75 (m, 2 H), 19F NMR (282 MHz, aceton-dg) δ -82,86, -123,36-123,44; MS (Cl) m/e vypočítané pre Cj^HijF^O: 299,080751, zistené: 299,079976;
299 (MH+, 100) .
Príklad 10
Priprava ( +/-)-6- fluór -4-izopr opyletinyl-4 - tri f 1 uérmetyl-3, 4-di.hydro-2(lH)-chinazolinónu (R* = izopropyl)
Roztok XVI-a (100 mg, 0,431 mmol.) sa spracuje lítiumacetylidom odvodeným od 3-metyl-l-butínu (0,13 g, 0,20 ml, 1,94 mmol) podľa postupu stupňa 3 príkladu 1. Výsledný surový materiál, sa čistí HPLC (2, 5# MeOH/CHaCla) a získa sa 24 mg (10 X) požadovaného produktu; teplota topenia 158 °C:
1H NMR (300 MHz, aceton-dg) δ 9,07 (br s, 1 H), 7,60 (br S, 1 H), 7,32-7,30 (m, 1 H), 7,24-7,16 (m, 1 H), 7,05-6,99 (m, 1 H), 2,77-2,67 (m, 1 H), 1,20 (dd, J = 7,0, 2,6 Hz, 6 H); 19F NMR (282 MHz, acetón-dg) δ -82,95, -123,41-123,49; MS (301) m/e vypočítané pre C14H13F4N2O: 301,096401, zistené 301,096235; 301 (MH+, 100).
Príklad 19
Príprava C +/-)-6-fluór-4-C2-pyridyl)etinyl-4-trifluórmetyl-3, 4-dihydro-2ClH)-chinazolinónu CR* = 2-pyridyl)
Roztok XVI-a C1UO mg, 0,431 mniu.1) sa spracuje 111i.urihicetylldom odvodeným od 2-etinylpyridínu CO, 20 g, 1,94 mmol) podlá postupu stupňa 3 príkladu 1. Výsledný surový materiál sa čisti HPLC C 2, 5% l*leLJH/CHaCla.) a získa sa 65 mg C45 %) požadovaného produktu: teplota topenia 155 °C; 1h NMR (300
MHz, acetón-dg) δ 9,02 (br s, 1 H), 8,60 (d, J = 4,0 Hz, 1 H), 7,87-7,78 (m, 2 H), 7,66 (d, J = 7,7 Hz, 1 H), 7,45-7,41 (m, 2 H), 7,26-7,20 (m, 1 H), 7,09-7,05 (m, 1 H); 19F NMR (282 MHz, acetón-d6) δ -82,36, -122,94-123,02; MS (CI) m/e vypočítané pre C16H10F4N30: 336,076000, zistené 336,074156;
336 (MH+, 25) .
Príklad 20
Prípr a va C +/-)-6-fluúr-4-etyletinyl-4-trifluúrmetyl-3. 4~dihydro-2ClH)-chinazolinónu C R* = etyl)
Roztok XV.I-a C100 mg, 0,431 mmol) sa spracuje lítiumacetylldom odvodeným od 1-butínu CO. 10 g, 1,94 mmol) podlá postupu stupňa 3 príkladu 1. Výsledný surový materiál sa čistí HPLC <2.5% l*leOH/CH2Cla) a získa sa 40 ing C 33 X) požadovaného produktu: teplota topenia 190 °C; NMR (300 MHz, acetón-dg) δ 8,86 (br s, 1 H), 7,38 (br s 1 H), 7,34-7,31 (m,
H), 7,22-7,16 (m, 1 H), 7,05-7,00 (m, 1 H), 2,04-2,01 (m, 2 H), 1,19-1,14 (m, 3 H); 19F NMR (282 MHz, aceton-dg) δ
-75,392, -123,42-123,50; MS (CI) m/e vypočítané pre C13H11F4N2O: 287,080751, zistené 287,080740; 287 (MH+, 100).
Prík.l.ad 21
Príprava < h/-)-8-fluór-4-fenyletinyl-4-trifluórmetyl-3, 4--di hydro-2< 1.H)-chinazolinónu <R* = fenyl)
Roztok XVl-a C100 mg, 0,431. mmol) oa spracuje lítiumacetylidom odvodeným od fenylacetylénu <0,20 g, 0,21 ml, 3,94 mmol) podľa postupu stupňa 3 príkladu 1. Výsledný surový materiál sa čistí HPLC <2,5% MeOH/CHaCla> a získa sa 41. mg <28 Z) požadovaného produktu: teplota topenia 1.07 °C; *H NI*IR (300 MHz, acetón-dg) δ 9,00 (br s, 1 H), 7,69 (br s, 1 H), 7,63-7,59 (m, 2 H), 7,50-7,40 (m, 4 H), 7,27-7,20 (m, 1 H), 7,10-7,05 (m, 1 H); 19F NMR (282 MHz, acetón-dg) δ -82,56, -122,99-123,07; MS (Cl) m/e vypočítané pre C17H22F4N2O:
335,080751, zistené 335,082057; 335 (MH+, 74), 352 (M+NH4 +,
100) .
Príklad 22
Príprava </-)-6-fluór-4-izopentyl-4-trifluórmety1-3, 4-dl hydro-2< 1H)-chinazolinónu <RZ| - izopropyl)
Príprava XVlIl-a z XVIľJ-a
Roztok XVII-a <R'k == izopropyl) <2G mg, 87 mmol) v etanole <J ml) a EtOAc <0,5 ml) sa spracuje 10% Pd na uhlíku pod Hffl podľa po stupu príkladu 1.5 a získa sa 15 mg <58 %) požadovaného produktu. Žiadne ďalšie čistenie nie je nevyhnutné: teplota topenia 178 °C; ’-H NMR (300 MHz, aceton-dg) δ 7,02-6,97 (m, 2 H),
6,80-6,76 (m, 1 H), 2,18-2,09 (m, 2 H), 1,92-1,82 (m, 2 H), 1,52-1,45 (m, 1 H), 0,88-0,79 (m, 6 H); 19F NMR (282 MHz, aceton-dg) δ -82,60, -123,72-123,84; MS (Cl) m/e vypočítané pre C14H17F4N2O; 305,127707, zistené 305,126790; 305 (MH+,
100) .
Príklad 23
Príprava <+/->-6-flu<5r-4-<2’-2-pyridyl)etyl-4 tri f .luúrmetyl-3, 4-dihydro-2<lH)-chinazol±nónu CR'1 = 2-pyr±dyl>
Roztok XVII-a C R* = 2-pyridyl) <33 mg, 99 mmo] ) v etanole <1 ml) a EtOAc <0,5 ml) sa spracuje 10%· Pd na uhlíku pod Ha podľa pn stupu príkladu 15 a získa sa 10 mg <30 %) požadovaného produktu. Žiadne ďalSie Čistenie nie je nevyhnutnés teplota topenia 00 ,JĽ; NMR (300 MHz, acetón-dg) δ 8,35 (d, J = 4,4 Hz, 1 H),
7,63 (dt, J = 7,7, 1,5 Hz, 1 H), 7,20-7,13 (m, 3 H),
7,04-6,98 (m, 1 H), 6,83-6,79 (m, 1 H), 2,84-2,78 (m, 1 H), 2,68-2,48 (m, 2 H), 2,27-2,06 (m, 1 H); 19F NMR (282 MHz, aceton-dg) δ -82,58, -123,26-123,34; MS (Cl) m/e vypočítané pre ClgH14F4N3O: 340,107300, zistené 340,107719; 340 (MH+,
100) .
Príklad 24
Pr iprava < +/-) -4-buty'J. -H-1 luór-4-Lr i f-1 uórmety'J.-- 3, 4 -dlhydr-ti 2< 1 l-D-ehinazul inónu <RÍ| - etyl)
Roztok XVII-a <R'1 - etyl) <24 mg, 84 mmol) v etanole <1 ml.) a ĽtIJAc <0,5 ml) sa spracuje 10% Pd na uhlíku pod H2 podľa po stupu príkladu 15 a získa sa 24 mg <100 %) požadovaného produktu. Žiadne rfalCie Čistenie riie je nevyhnutné: teplota topenia 198 •’C; XH NMR (300 MHz, acetón-dg) δ 7,03-6,97 (m, 2 H),
6,80-6,76 (m, 1 H), 2,18-2,11 (m, 1 H), 1,90-1,81 (m, 1 H), 1,30-1,19 (m, 3 H), 0,97-0,80 (m, 4 H); 19F NMR (282 MHz, aceton-dg) δ -82,692, -123,78-123,86; MS (Cl) m/e vypočítané pre C13H15F4N2O: 291,112051, zistené 291,112227; 291 (MH+,
100) .
Príklad 25
4b
Príprava < + /-)-B-fluór-4-fenylety1-4-trifluórmetyl-3, 4-dihydro-?<1H)-chinazollnónu <R* = (enyt)
Roztok XVTI-a C R* = fenyl) ¢30 mg, 90 mmol) v etanole ¢1. ml) a EtCJAc <0,5 ml) sa spracuje 10% Pd na uhlíku pod Ha podľa postupu príkladu 15 a získa sa 20 mg <67 %) požadovaného produktu. Žiadne ďalšie čistenie nie je nevyhnutné: teplota topenia 90 °Cí ΧΗ NMR (300 MHz, acetón-dg) ô 7,18-6,99 (m, 7 H),
6,84-6,79 (m, 1 H), 2,68-2,60 (m, 1 H), 2,48-2,12 (m, 3 H);
19F NMR (282 MHz, acetón-dg) δ -82,67, -123,24-123,32; MS (CI) m/e vypočítané preC^H^gFg^O: 339,112051, zistené 339,110781; 339 (MH+, 100).
Pr í klad 26
Pr ípr ava < - /-) -6-f luór -4-metylpropargyl-4— trifluúrmetyl-3, 4-diliydro-2< J11)-chinazul i ľiónu <R^ - metyl)
Prfprava XJX-a z XV 1.-a
Roztok 2--butí.nu <94 mg, J, 75 mmol) v hezvudom THF <3,5 ml) oa ochladí tu 0 C, spracuje sa n-HuLl <0,97 ml 1,6 ľl roztoku v hnxánocli, .1,55 mmol) a nechá sa starnúť 0, b hodiny. K roztoku XVT-a <90 mg, 0,3fiH m mol) v bezvodom THF <1,9 ml) sa pri teplote -78 ‘‘C pri.dá počas 15 minút lítiový anión a potom éterát fluoridu boritého <25 ml, 0,194 mmol). Chladiaci kúpeľ sa odstráni a zrne·.! ua nechá ohriať na teplotu miestnosti. Pu 16 hodinách pri teplote miestnosti sa ochladí pridaním 3. 1*1 kyseliny citrónové i <10 ml), zriedi sa s EtAOc <50 ml), fázy sa rozdelia, organická fáza sa premyje postupne nasýteným vodným NaHCO3 < 20 ml.) a nasýteným vodným NaCI <20 ml). Vzniknutý materiál sa čistí HPLC <2,5% l*leOH/CHaCla) a získa sa 10 mg <9 %) požadovaného produktu: teplota topenia 181 °C; ·*Ή NMR (300 MHz, acetón-dg) δ 8,91 (br s, 1 H), 7,27 (d, 8,4 H), 7,18-7,08 (m,
H), 7,02-6,97 (m, 2 H), 3,29 (dd, J = 16,8, 2,6 Hz, 1 H),
3,00 (dd, J = 16,8, 2,2 Hz, 1 H), 1,61-1,59 (m, 3 H); 19F NMR (282 MHz, acetón-dg) δ -81,86, -123,69-123,70; MS (Cl) m/e vypočítané pre C-^H^F^O: 287,080751, zistené: 287,080340; 287 (MH+, 75), 304 (M+NH4 +, 100).
Schéma 4
Chirálne rozdelenie
6-C1 6-MeO 5,6-diF 6-F
Zlúčenina
IV-a
VlII-a
XH-a
XVII-a
6-C1
6-MeO
2,6-diF
6-F
Zlúčenina IV-b 6-C1
VlII-b 6-MeO
ΧΙΙ-b 5,6-diF
XVII-b 6-F
Zlúčenina
IV-c VIII-C XII-C XVII-C
Príklady 27 a 20
Príprava < -) -6-chl ór-4-cyklupropyletinyl -4-tri f luórmetyl-3, 4-d j hydru-2(J H)-chinazolinónu (príklad 27) n ¢+)-6 chJór-4-cyklnprupyliítiiiyl-4-Lri fluórmetyl-3, 4-d±hydro-2( 1H) -chinazolinónu (príklad 28)
Rozdelenie IV-b, c od IV-a (R-** = cyklopropyl)
Chirálna HPLC využívajúca chĺrálriu ľ)D kolónu, 3 % izopropanolu, 5 % CHaClffl a 92 % hexánov pri teplote okolia, s rýchlosťou prietoku 1, 0 ml/min a detekciou pri 250 nm poskytuje rozdelenie IV-b od IV-c s enantiomérnym prebytkom 99 % resp. 99, 4 %. IV-bs teplota topenia 106 až 109 °C; [dD 23 -60.34·=* (c=0. 274, MeOH) . IV-cj teplota topenia 105 až 107 C‘C; Ľoŕlo^3 +58.33*=· (c=U, 208. MeUH) .
Príklad 29 a 30
Príprava (+)-4-cyklopropyletinyl™5, B-diľluór-4-trifluórmetyl-3, 4-dihydro-2(lH)-chinazolinónu (príklad 29) a C-)-4-cyklopropyl-eti nyl-5. G-difluór-4-trifluórmetyl.-3. 4-dihydro-2(lH)-chinazolinónu C príklad 30)
Rozdelenie XII-b. c od ΧΙΙ-a C R* - cyklopropyl).
Ľhirálrui HPLC využívajúca kolónu Clilralpak AD, 5 % vody a 9fi % metanolu pri teplote okolia. s rýchlosťou rýchlosťou prietoku Π,u ml/min a detekciou pri 25U nm poskytuje rozdeleniu XIX—b od XTl-c s enariti nmérnym prebytkom 1QU % resp. 99 Z. XĽI-b« teplota topenia 187 °CS Γod n*“’ +1. 45° (<:=0, 274, MeOH). XII-C: teplotu topenia 187,5 až 1UU. H °C; ítťln1 5 -1,4b*· (c-41. 278, MellH).
Príklady 3J. a 32
Príprava ( -) -5, R-dJ.ťl uór-4· i zciprcipyletinyl.··· 4-tri f luórmetyl-3, 4 d i.hydr o-2C J.H)- chlilazoljnóiiu (pr íklad 31) (-0-5, 6-di1 luór-4-tzu propyleti nyJ -4-trifluórmetyl-3, 4-dihydro -2( 1H) -chlnazol inúriu (príklad 32)
Rozdelenie Χΐΐ-b, c od Xll-a (R* - izoprnpyl).
Chirálna HPLC využívajúca kolónu Clilralpak AD, 5 % vody a 95 Z metanolu pri teplote okolia, s rýchlosťou rýchlosťou prietoku 0, 5 ml/miri a detekciou pri 250 nm poskytuje rozdelená e XII-b od XII-c s enantiomérnym prebytkom 100 Z resp. 99 Z. XII-b: teplota topenia 155 °Cj C od D as -2, 14° (c==0, 280. MeOH).
XII-c» teplota topenia 98 °C; CrtlD a!S +4, 45° (c-0, 292. MeOH).
Príklad 33 a 34
Priprava ¢-)-5, 6-dif J uúr-4-cty3 ettnyl-4-tr i.f luúrmetyl-3. 4-dihyd ro-2(lH)-chinazolinónu (príklad 33) a C+)-5,6-di1luór-4-etyletdnyl-4-trifluórmetyl-3, 4-dihydro-2<lH)-chinazolinrtnu (príklad 34)
Rozdelenie ΧΙΙ-b, c od ΧΙΙ-a (R'’ = ety].).
Chlrálna HPLC využívajúca kolónu AS. 20 # etanolu a 80 # hexánov pr 1. teplote okolia s rýchlosťou prietoku 1,0 ml/min a detekciou pri 250 nm poskytuje rozdelenie rozdelenie ΧΙΙ-b od XIT-n s enantiomérnym prebytkom 100 # resp. 99 %. Xll-bs teplota topenia 165 až 167 °C; XTT-cs teplota topenia 157 až 159 °C.
Príklad 35 a 36
Pri prava H, 6-d i f] uór -4 - ( 2-1 iydroxyetyl) et i ny l -4 - tr if 1 uórmetyl-3, 4 - d i liydro- 2( J 11) -chlnaznlí nónu (príklad 35) 5, 6-difl uór-4-( 1-hydr oxyetyDntj r iyl-4-tr :i f:] uórmotyl-3, 4--dihydro-2( 1H) -ohi nazollnúnu (príklad 36)
Pŕ. 36 CH(0TBS)CH3
Pŕ. 35 CH2CH2OH
Pŕ. 36 CH(0H)CH3
Ku kaši ketiinii íu C30D mg, JL. 711 mmuJ) v bexvndnm THF7 <11 ml) sa pri tepl.ote -79 °C postupne pridá dopredu nehladený CO °C) roztok silylchráneného lítiumacntylidu C5, 411 ιιιτπηΐ) a BF».OĽLV CO,60 mmol). Vzniknutá zmes sa mieša pri teplote miestnosti cez noc. Reakčná zmes sa ochladí pridaním 1 1*1 kyseliny citrónovej «3 zriedi sa s FtOAc. Fázy sa oddelia, organická fáza sa premyje vodou, nasýtený NaHCO^ a nasýteným vodným NaCI. Organické extrakty sa sušia nad l*lg5CL,, Filtrujú sa a koncentrujú. Materiál, sa čistí HPLC chromatograf iou C 41, 4 mm kolóna Rainin Dynamaxr< používajúca oxid kremičitý, 25 inl/min) s 2, 5% MeQH/ĽHaCla počas 24 minút, zvýšenie na 30% ľleľJI 1/CHaCla počas 4 minút, 30% ľlRllH/CHeClsä počas 10 minút a spätne 2,5% l*lel'JH/CI IUC12 počas 2 minút. Výťažok chránených medziprodukLnv jo 47 % respektíve 32 %.
Príklad 35-medzi produkt. Teplota topenia 62.9 až 64 °i:» 1H NMR (300 MHz, acetón-dg) δ 8,98 (br s, 1 H), 7,41-7,32 (m, 2 H), 6,83-6,78 (m, 1 H), 3,74 (t, J = 6,6 Hz, 2 H), 2,47 (t, J = 6,6 Hz, 2 H), 0,81 (s, 9 H), 0,00 (s, 6 H); 19F NMR (282 MHz, acetón-ôg) δ -83,17, -135,16--135,31, -148,09--148,22,- MS (Cl) vypočítané pre C19H24F5N2O2SÍ: m/z 435,152723, zistené* 435,151149; 435 (MH+, 94), 452 (M+ NH4+, 100) ; Analýza vypočítaná preC-^ g Η22 : C, 52,52; H, 5,35; N, 6,46;
zistené: C, 52,65; H, 5,29; N, 6,31.
Príklad 36-inedziprodukt. ^H NMR (300 MHz, acetón-dg) δ 8,96 (br s, 1 H), 7,50 (br s, 1 H), 7,37-7,28 (m, 1 H), 6,79-6,74 (m, 1 H), 4,61 (q, J = 13,2, 6,6 Hz, 1 H), 1,30 (d, J = 6,6 Hz, 3 H), 0,78 (s, 9 H), 0,01 (s, 6 H); 19F NMR (282 MHz, acetón-dg) δ -82,88--82,95, -135,20--135,42, -148,06--148,23,MS (Cl) vypočítané pre C19H24F5N2O2SÍ: m/z 435,152723, zistené 435,152927; 435 (MH+, 51), 452 (M+NH4+, 100);
Analýza vypočítaná preC19H23F5N2O2Si: C, 52,52; H, 5,35; N, 6,46; zistené*: C, 52,54; H, 5,34; N, 6,69.
K roztoku chráneného medziproduktu príkladu 35 CO. 56 mmol) v THF <1,1 ml) sa pridá TBAF CO. 62 ml 1. 0 1*1 roztok v THF). Vzniknutá zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 1 hodiny, zriedi
511 oa EtUAc. premyje sa J. N IICl, nasýteným vodným NaHC(l3 a nasýteným vodným NaCI. Organické extrakty sa sušia nad ľlgSO<, filtrujú sa a koncentrujú. Materiál sa čistí. HPLC chromáLogr aflou (41,4 mm kolóna Rainin Dynamax™ používajúca oxid kremičitý, 25 ml/inin)« 2,5% MeOH/CHstCl a počas 24 minút, zvýšenie na 30% MeOH/CHaCla počas 4 minút, 30% MeOH/CHsCl2 počas 10 minút a spätne 2,5% MeQH/CHaCla počas 2 minút. Výťažok z príkladu 35 sa izoluje a je 82 %.
Príklad 35. Teplota topenia 190 až 192 r,C; NMR (300 MHz, acetón-dg) ô 9,05 (br s, 1 H), 7,53 (br s, 1 H), 7,45-7,36 (m, 1 H), 6,88-6,83 (m, 1 H), 4,01-3,98 (m, 1 H), 3,68-3,64 (m, 2 H), 2,50 (t, J = 6,6 Hz, 2 H); 19F NMR (282 MHz, acetón-dg) ô -83,3, -135,68--135,88, -148,10--148,22,- MS (Cl) vypočítané pre C12H1QF5N2O2: m/z 321,066244, zistené1 321,066479; 321 (MH+, 100); Analýza vypočítaná pre ^13^9^5^2^21 C~· 48,76; H, 2,83; N, 8,76; zistené: C, 49,05;
H, 3,23; N, 8,38.
Zlúčenina príkladu 30 sa pripraví analogickým spôsobom a získa wa zlúčenina uvedená v názve v 8H% výťažku, leplnta topenia 190 až JOJ °C; 1H NMR (300 MHz, axcetón-dg) δ 9,06 (br s, 1 H) , 7,56 (br s, 1 H), 7,46-7,37 (m, 1 H), 6,88-6,83 (m,
H), 4,58-4,57 (m, 2 H), 1,39 (d, J = 5,5 Hz, 3 H); 19F NMR (282 MHz, acetón-dg) δ -83,15, -135,40, -135,60,
-148,08--148,20,- MS (Cl) vypočítané pre C-^HjqFjj^C^ : m/z 321,066244, zistené 321,065983; 321 (MH+, 58), 338 (M+ NH4+, 100) ; Analýza vypočítaná pre C13HgF5N2O2: C, 48,76; H, 2,83;
N, 8,76; zistené : C, 48,84; H, 2,76; N, 8,63.
Príklad 37
Prípr ava ( +)-4-E-cyklopropyletenyl-5, 6-dif luór-4-trif luórmetyl-3, 4-d.i.hydro-2( 1H) -chinazolirióriu
K roztoku XH-ti (200 mg. 0.632 mmol) v bezvodom THF (1,3 ml) sa pri teplote miestnosti pri.dá lítiumalumíniumhydrid (1, 3 ml
1,0 1*1 roztok v THF). Vzniknutá zmeo sa mitiSa pri teplote miestnosti cez noc. Reakčná zmes sa uchí adí pr .i.daním 10# NaflH (3 ml) a vody C3 ml). Zmes sa zriedi s ĽLf'JAc (30 ml) čí fázy sa rozdelia. Organická fáza sa premyje nasýteným vodným NaCl, suší sa nad MgSO<, filtruje a koncentruje. ZJúčenina uvedená v názve sa čistí HPLC (41,4 mm kolóna Ral.nin Dynamax* používajúca oxid kremičitý, 60 A): 2,5% MeOH/CH9Cls počas 24 minút, zvýšenie na 30# MeOH/CHsaClsä počas 4 minút, 30# Me(>1/CH2C1S počas 10 minút a spätne 2,5# l*leOH/CHaCla počas 2 minút. Teplota topenia 80 až 03 C;
XH NMR (300 MHz, acetón-dg) d 9,07 (br s, 1 H) , 7,33 (q, J=8,8 Hz, 1 H), 6,94 (br S, 1 H), 6,84-6,79 (m, 1 H), 6,27 (dd, J=15,6, 7,5 Hz, 1 φ H), 5,67 (dd, J = 15,2, 9,4 Hz, 1 H), 1,65-1,56 (m, 1 H), 0,80-0,71 (m, 2 H), 0,50-0,42 (m, 2 H); 19F NMR (282 MHz, acetón-dg) d -82,68, -135,05, -148,49; MS (Cl) vypočítané pre C14H12F5N2O: m/z 319,086979, zistené: 319,087755; MH+, 100); [Of]D20 +72,77° (c=0,382, MeOH); vypočítaná analýza pre C14H11F5N2O: C' 52»84»· 3,48; N, 8,80; zistené;: C, 53,02;
H, 3,48; N, 8,61.
Príklad 3H
Príprava < ->-6-chlrtr••-é-E-oyklopropyletenyl—4-trifluórmetyl-3, 4-d I hydro-2< J H) -cl ilnazolii iónu
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví, tak, ako je to popísa-né v príklade 37 (vychádza sa z IV-b), s tým, že čistenie bolo uskutočnené pri. použití ko.Lúny Chiralcel OD, pri prietoku 1,5 inl/miii v U, 5 % EtOH 20 % ĽH3.Ľl2/79, 5 % hexány. Teplota topenia 97 až 09 °C; 1H NMR (300 MHz, acetdn-dg) d 9,08 (br s, 1 H) , 7,40-7,25 (m, 2 H), 7,04-6,90 (m, 2 H), 6,28-6,18 (m, 1 H), 5,64-5,52 (m, 1 H), 1,68-1,55 (m, 1 H), 0,83-0,71 (m, 2 H),. 0,53-0,41 (m, 2 H); 19F NMR (282 MHz, acetďn-dg) d -81,67; MS (CI) vypočítané pre C14H13C1F3N2O: m/z 317,066851, zistené 317,065857; 317 (MH+, 100); [Cŕ]D20 -6,81° (c=0,382, MeOH); Analýza vypočítaná pre C14H12C1F3N20.0,27 C3HgO: C, 53,52; H,
4,13; N, 8,43; zistené : C, 53,90; H, 4,07; N, 8,80.
| Pr.# | R3 | R1 | R2 | R8 | t-t. (“C J | Hmôt. spektrá |
| 1 | 6-Cl | cf3 | CeC-cycPr | H | 86.6- 88 | 332 (M+NH4*, |
| 2 | 6-Cl | CF3 | CsC-iPr | H | 180 | 334 (M+NH4*) |
| 3 | 6-Cl | cf3 | CsC-2-Pyridyl | H | 105 | 352 (MH*) |
| 4 | 6-Cl | cf3 | CsC-Et | H | 217- 219 | 303 (MH*, |
| 5 | 6-Cl | cf3 | CsC-Ph | H | 104- 107 | 368 (M+NH4*) |
| 6 | 6-MeO | cf3 | C=C-cycPr | H | 208 | 311 (MH*) |
| 7 | 6-MeO | cf3 | CsC-iPr | H | 228- 229 | 313 (MH*) |
| 8 | 6-MeO | cf3 | CsC-2-Pyridyl | H | 97-98 | 348 (MH*) |
| 9 | 6-MeO | cf3 | C=C-Ph | H | 206.2- 207.7 | 347 (MH*, |
| 10 | 5,6-diF | cf3 | C^c-cycPr | H | 101 dec. | 317 (MH*) |
| 11 | 5,6-diF | cf3 | CssC-iPr | H | 79-80 | 319 (MH*, |
| 12 | 5,6-diF | cf3 | CsC-2-Pyridyl | H | 219- 220 | 354 (MH*, |
| 13 | 5,6-diF | cf3 | CsC-Et | H | 191- 194 | 305 (MH*, |
| 14 | 5,6-diF | cf3 | CEC-Ph | H | 215- 217 | 370 (M+NH4*J |
| 15 | 5,6-diF | cf3 | CH2CH2CH(CH3) 2 | H | 192- 193 | 323 (MH*, |
| 16 | 5,6-diF | cf3 | CH2CH2CH2CH3 | H | 309 (MH*, | |
| 17 | 6-F | cf3 | CeC-cycPr | H | 155 | 299 (MH*, |
| 18 | 6-F | cf3 | CsC-iPr | H | 158 | 301 (MH*) |
| 19 | 6-F | cf3 | CeC-2-Pyridyl | H | 155 | 336 (MH*, |
| 20 | 6-F | cf3 | CsC-Et | H | 190 | 287 (MH*, |
| 21 | 6-F | cf3 | CeC-Ph | H | 107 | 352 (M+NH4*, |
| 22 | 6-F | cf3 | CH2CH2CH(CH3,2 | H | 179 | 305 (MH*) |
| 23 | 6-F | cf3 | CH2CH2-2-Pyridyl | H | 88 | 340 (MH*) |
| 24 | 6-F | cf3 | ch2ch2ch2ch3 | H | 198 | 291(MH+) |
| 25 | 6-F | cf3 | CH2CH2Ph | H | 98 | 339 (MH*) |
| 26 | 6-F | cf3 | CH2CSC-CH3 | H | 181 | 304 (M+NH4*) |
| 27(-) | 6-C1 | cf3 | CsC-cycPr | H | 106- 109 | 313 (M) |
| 28 (+) | 6-C1 | cf3 | CeC-cycPr | H | 105- 107 | 313 (M“) |
| 29 (+) | 5,6-diF | cf3 | CsC-cycPr | H | 187 | 315 (M“) |
| 30(-) | 5,6-diF | cf3 | CsC-cycPr | H | 188- 189 | 315 (M“) |
| 3K-) | 5,6-diF | cf3 | CsC-iPr | H | 155 | 317 (M“) |
| 32 ( + ) | 5,6-diF | cf3 | CsC-iPr | H | 98 | 317 (M“) |
| 33(-) | 5,6-diF | cf3 | CsC-Et | H | 165- 167 | 303 (M) |
| 34 ( + ) | 5,6-aiF | cf3 | CsC-Et | H | 157- 159 | 303 (M“) |
| 35 | 5,6-diF | cf3 | CsCCH2CH2OH | H | 190- 192 | 321 (MH*) |
| 36 | 5,6-diF | cf3 | CeC—CH(OH)Me | H | 190- 191 | 338 (M+NH4*) |
| 37( + ) | 5,6-diF | cf3 | C=C-cycPr (E) | H | 80-83 | 319 (MH*) |
| 38(-) | 6-C1 | cf3 | C=C-cycPr (E) | H | 87-89 | 317 (MH*) |
χ Ak nie je uvedené niečo iné, stereochémia je (+/-)
| 1 | 6-Cl | cf3 |
| 2 | 6-Cl | cf3 |
| 3 | 6-Cl | cf3 |
| 4 | 6-Cl | cf3 |
| 5 | 6-Cl | cf3 |
| 6 | 6-Cl | cf3 |
| 7 | 6-Cl | cf3 |
| 8 | 6-Cl | cf3 |
| 9 | 6-Cl | cf3 |
| 10 | 6-Cl | cf3 |
| 11 | 6-Cl | cf3 |
| 12 | 6-Cl | cf3 |
| 13 | 6-Cl | cf3 |
| 14 | 6-Cl | cf3 |
| 15 | 6-Cl | cf3 |
| 16 | 6-Cl | cf3 |
| 17 | 6-Cl | cf3 |
| 18 | • 6-Cl | cf3 |
| 19 | 6-Cl | cf3 |
| 20 | 6-Cl | cf3 |
| 21 | 6-Cl | cf3 |
| 22 | 6-Cl | cf3 |
| 23 | 6-Cl | cf3 |
| 24 | 6-Cl | cf3 |
| 25 | 6-Cl | cf3 |
| 26 | 6-Cl | cf3 |
| 27 | 6-Cl | cf3 |
| 28 | 6-Cl .. | cf3 |
R2 r8
CsCCH2CH2OH H
CsC-CH(OH)Me H
C=C-(2-Cl)Ph H
CsC-(3-Cl)Ph H
CsC-(4-Cl)Ph H
CsC-(2-F)Ph H
CsC-(3-F)Ph H
CsC-(4-F)Ph H
CsC-(2-0H)Ph H
CsC-(3-0H)Ph ' H
CsC-(4-OH)Ph H
CsC-(2-OMe)Ph H
CsC-(3-OMe)Ph H
CsC-(4-OMe)Ph H
CsC-(2-CN)Ph H
CsC-(3-CN)Ph H
CsC-(4-CN)Ph H
CsC- (2-NO2) Ph H
CsC-(3-NO2)Ph H
CsC-(4-NO2)Ph H
CsC-(2-NH2)Ph H
CsC-(3-NH2) Ph H
CsC-(4-NH2)Ph H
CsC-(2-NMe2)Ph H
CsC-(3-NMe2)Ph H
CsC-(4-NMe2)Ph H
CeC-3-Pyridyl H
CsC-4-Pyridyl H
| 29 | 6-Cl | CF3 | CsC-2-furanyl | H |
| 30 | 6-Cl | cf3 | C=C-3-furanyl | H |
| 31 | 6-Cl | cf3 | CsC-2-tienyl | H |
| 32 | 6-Cl | cf3 | CsC-3-tienyl | H |
| 33 . | 6-Cl | cf3 | CeC-2-oxazolyl | H |
| 34 | 6-Cl | cf3 | CsC-2-thiazolyl | H |
| 35 | 6-Cl | cf3 | CeC-4- tiazolyl | H |
| 36 | 6-Cl | cf3 | CeC-2- izoxazolyl | H |
| 37 | 6-Cl | cf3 | C=CCH2CH2OH | H |
| 38 | 6-Cl | cf3 | C=C-CH(OH)Me | H |
| 39 | 6-Cl | cf3 | C=C-(2-Cl)Ph | H |
| 40 | 6-Cl | cf3 | C=C-(3-Cl)Ph | H |
| 41 | 6-Cl | cf3 | C=C-(4-Cl)Ph | H' |
| 42 | 6-Cl | cf3 | C=C-(2-F)Ph | H |
| 43 | 6-Cl | cf3 | C=C-(3-F)Ph | H |
| 44 | 6-Cl | cf3 | C=C-(4-F)Ph | H |
| 45 | 6-Cl | cf3 | C=C-(2-OH)Ph | H |
| 46 | 6-Cl | cf3 | C=C-(3-OH)Ph | H |
| 47 | 6-Cl | cf3 | C=C-(4-OH)Ph | H |
| 48 | 6-Cl | cf3 | C=C-(2-OMe)Ph | H |
| 49 | 6-Cl | cf3 | C=C-(3-OMe)Ph | H |
| 50 | 6-Cl | cf3 | C=C-(4-OMe)Ph | H |
| 51 | 6-Cl | cf3 | C=C-(2-CN)Ph | H |
| 52 | 6-Cl | cf3 | C=C-(3-CN)Ph | H |
| 53 | 6-Cl | cf3 | C=C-(4-CN,Ph | H |
| 54 | 6-Cl | cf3 | C=C-(2-NO2)Ph | H |
| 55 | 6-Cl | cf3 | C=C-(3-NO2) Ph | H |
| 56 | 6-Cl | cf3 | C=C-(4-NO2) Ph | H |
| 57 | 6-Cl | cf3 | C=C-{2-NH2, Ph | H |
| 58 | 6-Cl | cf3 | C=C-(3-NH2)Ph | H |
| 59 | 6-Cl | cf3 | C=C-(4-NH2)Ph | H |
| 60 | 6-Cl | cf3 | C=C-(2-NMe2)Ph | H |
| 61 | 6-Cl | cf3 | C=C-(3-NMe2)Ph | H |
| 62 | 6-Cl | cf3 | C=C-(4-NMe2,Ph | H |
| 63 | 6-C1 | CF3 | C=C-3-Pyridyl |
| 64 | 6-C1 | cf3 | C=C-4-Pyridyl |
| 65 | 6-C1 | cf3 | C=C-2-furány1 |
| 66 | 6-C1 | cf3 | C=C-3-furanyl |
| 67 | 6-C1 | cf3 | C=C-2- tienyl |
| 68 | 6-C1 | cf3 | C=C-3- tienyl |
| 69 | 6-C1 | cf3 | C=C-2-oxazolyl |
| 70 | 6-C1 | cf3 | C=C-2- t iazolyl |
| 71 | 6-C1 | cf3 | C=C-4- izoxazolyl |
| 72 | 6-C1 | cf3 | C=C-2-imidazolyl |
| 73 | 6-C1 | cf3 | CH2CH2-cycPr |
| 74 | 6-C1 | cf3 | CH2CH2CH2CH2OH |
| 75 | 6-C1 | cf3 | CH2CH2-CH(OH,Me |
| 76 | 6-C1 | cf3 | CH2CH2-Ph |
| 77 | 6-C1 | cf3 | CH2CH2-(2-C1)Ph |
| 78 | 6-C1 | cf3 | CH2CH2-(3-Cl,Ph |
| 79 | 6-C1 | cf3 | CH2CH2-(4-Cl,Ph |
| 80 | 6-C1 | cf3 | CH2CH2-(2-F)Ph |
| 81 | 6-C1 | cf3 | CH2CH2-(3-F,Ph |
| 82 | 6-C1 | cf3 | CH2CH2-(4-F)Ph |
| 83 | 6-C1 | cf3 | CH2CH2-(2-OH,Ph |
| 84 | 6-C1 | CF3 | CH2CH2-(3-OH,Ph |
| 85 | 6-C1 | cf3 | CH2CH2-(4-OH,Ph |
| 86 | 6-C1 | cf3 | CH2CH2-(2-OMe)Ph |
| 87 | 6-C1 | cf3 | CH2CH2-(3-OMe,Ph |
| 88 | 6-C1 | cf3 | CH2CH2-(4-OMe,Ph |
| 89 | 6-C1 | cf3 | CH2CH2-(2-CN,Ph |
| 90 | 6-C1 | cf3 | CH2CH2-(3-CN,Ph |
| 91 | 6-C1 | cf3 | CH2CH2-(4-CN,Ph |
| 92 | 6-C1 | cf3 | CH2CH2- (2-NO2, Ph |
| 93 | 6-C1 | cf3 | CH2CH2-(3-NO2,Ph |
| 94 | 6-C1 | cf3 | CH2CH2-(4-NO2,Ph |
| 95 | 6-C1 | cf3 | CH2CH2- (2-NH2,Ph |
| 96 | 6-C1 | cf3 | CH2CH2-(3-NH2,Ph |
Η
Η
Η
Η
Η
Η
Η
Η
Η
Η
Η
Η
Κ
Η
Η
Η
Η
Η
Η
Η
Η
Η
Η
Η
Η
Η
Η
Η
Η
Κ
Η
Η
Η
Η
| 97 | 6-Cl | CF3 | CH2CH2- (4-NH2) Ph | H |
| 98 | 6-Cl | cf3 | CH2CH2- (2-NMe2) Ph | H |
| 99 | 6-Cl | cf3 | CH2CH2-(3-NMe2)Ph | H |
| 100 | 6-Cl | cf3 | CH2CH2- (4-NMe2) Ph | H |
| 101 | 6-Cl | cf3 | CH2CH2-2-Pyr idýl | H |
| 102 | 6-Cl | cf3 | CH2CH2-3 - Pyr idýl | H |
| 103 | 6-Cl | cf3 | CH2CH2-4-Pyr idýl | H |
| 104 | 6-Cl | cf3 | CH2CH2 -2 - f urany 1 | H |
| 105 | 6-Cl | cf3 | CH2CH2 -3 - f urány 1 | H |
| 106 | 6-Cl | cf3 | CH2CH2-4 - f uranyl | H |
| 107 | 6-Cl | cf3 | CH2CH2-3-t i enyl | H |
| 108 | 6-Cl | cf3 | CH2CH2 - 2 - oxaz o ly 1 | H |
| 109 | 6-Cl | cf3 | CH2CH2-2- tiazolyl | H · |
| 110 | 6-Cl | cf3 | CH2CH2-4-: izoxazolyl | H |
| lll | 6-Cl | cf3 | CH2CH2 -2 - imidazolyl | H |
| 112 | 6-Cl | cf3 | CsC-cycPr | ch3 |
| 113 | 6-Cl | cf3 | CsC-Ph | ch3 |
| 114 | 6-Cl | cf3 | CsC-2-Pyr idýl | ch3 |
| 115 | 6-Cl | cf3 | CbC-3 - Pyr idýl | ch3 |
| 116 | 6-Cl | cf3 | CeC-4-Pyridyl | ch3 |
| 117 | 6-Cl | cf3 | C=C-2-furanyl | ch3 |
| 118 | 6-Cl | cf3 | CsC-3-furanyl | ch3 |
| 119 | 6-Cl | cf3 | C=C-2-tienyl | ch3 |
| 120 | 6-Cl | cf3 | CsC-3-t ienyl | ch3 |
| 121 | 6-Cl | cf3 | C=C-cycPr | ch3 |
| 122 | 6-Cl | cf3 | C=C-Ph | ch3 |
| 123 | 6-Cl | cf3 | C=C-2-Pyridyl | ch3 |
| 124 | 6-Cl | cf3 | C=C-3-Pyridyl | ch3 |
| 125 | 6-Cl | cf3 | C=C-4-Pyridyl | ch3 |
| 126 | 6-Cl | cf3 | C=C-2 - f urány 1 | ch3 |
| 127 | 6-Cl | cf3 | C=C-3-f uranyl | ch3 |
| 128 | 6-Cl | cf3 | C=C-2-1 ienyl | ch3 |
| 129 | 6-Cl | cf3 | C=C-3-tienyl | ch3 |
| 130 | 6-Cl | cf3 | CH2CH2-cycPr | ch3 |
| 6-Cl | CF3 | CH2CH2-Ph | ch3 |
| 6-Cl | cf3 | CH2CH2-2-Pyridyl | ch3 |
| 6-Cl | cf3 | CH2CH2-3-Pyridyl | ch3 |
| 6-Cl | cf3 | CH2CH2-4-Pyridyl | ch3 |
| 6-Cl | cf3 | CH2CH2-2 - f ur any 1 | ch3 |
| 6-Cl | cf3 | CH2CH2-3 - f urány 1 | ch3 |
| 6-Cl | cf3 | CH2CH2-2-1 i enyl | ch3 |
| 6-Cl | cf3 | CH2CH2-3-t i enyl | ch3 |
| 6-Cl | cf3 | CsC-cycPr | ch2ch3 |
| 6-Cl | cf3 | CsC-Ph | ch2ch3 |
| 6-Cl | cf3 | CsC-2-Pyridýl | ch2ch3 |
| 6-Cl | cf3 | CsC-3-Pyridyl | ch2ch3 |
| 6-Cl | cf3 | CsC-4-Pyridyl | ch2ch3 |
| 6-Cl | cf3 | CsC-2-furány1 | ch2ch3 |
| 6-Cl | cf3 | CsC-3-f urány1 | ch2ch3 |
| 6-Cl | cf3 | CsC-2-tienyl | ch2ch3 |
| 6-Cl | cf3 | CsC-3-tlenyl | ch2ch3 |
| 6-Cl | cf3 | C=C-cycPr | ch2ch3 |
| 6-Cl | cf3 | C=C-Ph | ch2ck2 |
| 6-Cl | cf3 | C=C-2-Pyridyl | ch2ch3 |
| 6-Cl | cf3 | C=C-3-Pyridyl | ch2ch3 |
| 6-Cl | cf3 | C=C-4-Pyridyl | ch2ch3 |
| 6-Cl | cf3 | C=C-2-furány1 | ch2ch3 |
| 6-Cl | cf3 | C=C-3-furány1 | ch2ch3 |
| 6-Cl | cf3 | C=C-2-tienyl | ch2ch3 |
| 6-Cl | cf3 | C=c-3-tienyl | ch2ch3 |
| 6-Cl | cf3 | CH2CH2-cycPr | ch2ch3 |
| 6-Cl | cf3 | CH2CH2-Ph | ch2ch3 |
| 6-Cl | cf3 | CH2CH2-2-Pyridyl | ch2ch3 |
| 6-Cl | cf3 | CH2CH2 -3 -Pyr idýl | ch2ch3 |
| 6-Cl | cf3 | CH2CH2-4-Pyridyl | ch2ch3 |
| 6-Cl | cf3 | CH2CH2 -2 - f uranyl | ch2ch3 |
| 6-Cl | cf3 | CH2CH2-3-furanyl | ch2ch3 |
| 6-Cl | cf3 | CH2CH2-2-tienyl | ch2ch3 |
| 165 | 6-C1 | cf3 |
| 166 | 6-MeO | cf3 |
| 167 | 6-MeO | cf3 |
| 168 | 6-MeO | cf3 |
| 169 | 6-MeO | cf3 |
| 170 | 6-MeO | cf3 |
| 171 | 6-MeO | cf3 |
| 172 | 6-MeO | cf3 |
| 173 | 6-MeO | cf3 |
| 174 | 6-MeO | cf3 |
| 175 | 6-MeO | cf3 |
| 176 | 6-MeO | cf3 |
| 177 | 6-MeO | CF3 |
| 178 | 6-MeO | cf3 |
| 179 | 6-MeO | cf3 |
| 180 | 6-MeO | cf3 |
| 181 | 6-MeO | cf3 |
| 182 | 6-MeO | cf3 |
| 183 | 6-MeO | cf3 |
| 184 | 6-MeO | cf3 |
| 185 | 6-MeO | cf3 |
| 186 | 6-MeO | cf3 |
| 187 | 6-MeO | CF3 |
| 188 | 6-MeO | CF3 |
| 189 | 6-MeO | cf3 |
| 190 | 6-MeO | cf3 |
| 191 | 6-MeO | cf3 |
| 192 | 6-MeO | cf3 |
| 193 | 6-MeO | cf3 |
| 194 | 6-MeO | cf3 |
| 195 | 6-MeO | cf3 |
| 196 | 6-MeO | cf3 |
| 197 | 6-MeO | . cf3 |
| 198 | 6-MeO | cf3 |
CH2CK2-3-t ienyl . CH2CH3
CSCCH2CH2OH H
C=C-CH(OH)Me H
C=C-(2-Cl)Ph H
CeC-(3-Cl)Ph H
C=C-(4-Cl)Ph H
C=C-{2-F)Ph H
CsC-(3-F)Ph H
CsC-(4-F) Ph H
CsC-(2-OH,Ph H
CsC-(3-OH)Ph H
CsC-(4-OH)Ph H
CsC- (2-OMe) Ph H
CsC-(3-OMe)Ph H
CsC-(4-OMe) Ph H
CsC-(2-CN)Ph H
CsC-(3-CN)Ph H
CsC-(4-CN,Ph H
CsC-(2-NO2)Ph H
Csc-(3-NO2)Ph H
CsC-(4-NO2)Ph H
CsC-(2-NH2,Ph H
CsC-(3-NH2)Ph H
CsC-(4-NH2)Ph H
CsC-(2-NMe2)Ph H
C=C-(3-NMe2) Ph H
CsC-(4-NMe2)Ph H
CsC-3-Pyridyl H
CsC-4-Pyridyl H
CsC-2-furanyl H
Csc-3-furanyl H
C^-2-tienyl H
CsC-3-tienyl H
CsC-2-oxazolyl H
V
| 199 | 6-MeO | cf3 | C=C-2- tiazolyl | H |
| 200 | 6-MeO | cf3 | OC-4- izoxazolyl | H |
| 201 | 6-MeO | cf3 | CsC-2-imidazolyl | H |
| 202 | 6-MeO | cf3 | C=CCH2CH2OH | H |
| 203 | 6-MeO | cf3 | OC-CH(OH)Me | H |
| 204 | 6-MeO | cf3 | C=C-(2-Cl)Ph | H |
| 205 | 6-MeO | cf3 | C=C-(3-Cl)Ph | H |
| 206 | 6-MeO | cf3 | C=C-(4-Cl)Ph | H |
| 207 | 6-MeO | cf3 | C=C-(2-F)Ph | H |
| 208 | 6-MeO | cf3 | C=C-(3-F)Ph | H |
| 209 | 6-MeO | cf3 | C=C-(4-F)Ph | H |
| 210 | 6-MeO | cf3 | C=C-(2-OH)Ph | H |
| 211 | 6-MeO | cf3 | C=C-(3-OH)Ph | H |
| 212 | 6-MeO | cf3 | C=C-(4-OH)Ph | H |
| 213 | 6-MeO | cf3 | C=C-(2-OMe)Ph | H |
| 214 | 6-MeO | cf3 | C=C-(3-OMe)Ph | H |
| 215 | 6-MeO | cf3 | C=C-(4-OMe)Ph | H |
| 216 | 6-MeO | cf3 | C=C-(2-CN)Ph | H |
| 217 | 6-MeO | cf3 | C=C-(3-CN)Ph | H |
| 218 | 6-MeO | cf3 | C=C-(4-CN)Ph | H |
| 219 | 6-MeO | cf3 | C=C-(2-NO2)Ph | H |
| 220 | 6-MeO | cf3 | C=C- (3 -NO2) Ph | H |
| 221 | 6-MeO | cf3 | C=C-(4-NO2)Ph | H |
| 222 | 6-MeO | cf3 | C=C-(2-NH2)Ph | H |
| 223 | 6-MeO | cf3 | C=C-(3-NH2)Ph | H |
| 224 | 6-MeO | cf3 | C=C-(4-NH2)Ph | H |
| 225 | 6-MeO | cf3 | C=C-(2-NMe2)Ph | H |
| 226 | 6-MeO | cf3 | C=C-(3-NMe2)Ph | H |
| 227 | 6-MeO | cf3 | C=C-(4-NMe2)Ph | H |
| 228 | 6-MeO | cf3 | C=C-3-Pyridyl | H |
| 229 | 6-MeO | cf3 | C=C-4-Pyridyl | H |
| 230 | 6-MeO | cf3 | C-C-2-furány1 | H |
| 231 | 6-MeO | cf3 | C=C-3-furány1 | H |
| 232 | 6-MeO | cf3 | C=C-2-tienyl | H |
| 233 | 6-MeO | cf3 | C=C-3-tienyl | H |
| 234 | 6-MeO | cf3 | C=C-2-oxazolyl | H |
| 235 | 6-MeO | cf3 | C=C-2- tiazolyl | H |
| 236 | 6-MeO | cf3 | C=C-4 -i zoxazo 1 y 1 | H |
| 237 | 6-MeO | cf3 | C=C-2-imidazolyl | H |
| 238 | 6-MeO | cf3 | CH2CH2-cycPr | H |
| 239 | 6-MeO | cf3 | CH2CH2CH2CH2OH | H |
| 240 | 6-MeO | cf3 | CH2CH2-CH (OH)Me | H |
| 241 | 6-MeO | cf3 | CH2CH2-Ph | H |
| 242 | 6-MeO | cf3 | CH2CH2-(2-Cl)Ph | H |
| 243 | 6-MeO | cf3 | CH2CH2-(3-Cl)Ph | H |
| 244 | 6-MeO | cf3 | CH2CH2-(4-Cl)Ph | H |
| 245 | 6-MeO | cf3 | CH2CH2-(2-F)Ph | H |
| 246 | 6-MeO | cf3 | CH2CK2-(3-F)Ph | H |
| 247 | 6-MeO | cf3 | CH2CH2-(4-F)Ph | H |
| 248 | 6-MeO | cf3 | CH2CK2-(2-OH)Ph | H |
| 249 | 6-MeO | cf3 | CH2CH2-(3-OH)Ph | H |
| 250 | 6-MeO | cf3 | CH2CH2-(4-OH)Ph | H |
| 251 | 6-MeO | cf3 | CH2CH2- (2-OMe) Ph | H |
| 252 | 6-MeO | cf3 | CH2CH2- (3-OMe) Ph | H |
| 253 | 6-MeO | cf3 | CH2CH2- (4-OMe) Ph | H |
| 254 | 6-MeO | cf3 | CH2CH2-(2-CN)Ph | H |
| 255 | 6-MeO | cf3 | CH2CK2-(3-CN)Ph | H |
| 256 | 6-MeO | cf3 | CH2CH2-(4-CN)Ph | H |
| 257 | 6-MeO | cf3 | CH2CH2-(2-NO2)Ph | H |
| 258 | 6-MeO | cf3 | CH2CH2-(3-NO2)Ph | H |
| 259 | 6-MeO | cf3 | CH2CH2-(4-NO2)Ph | H |
| 260 | 6-MeO | cf3 | CH2CH2-(2-NH2)Ph | H |
| 261 | 6-MeO | cf3 | CH2CH2-(3-NH2)Ph | H |
| 262 | 6-MeO | cf3 | CH2CH2- (4-nh2) Ph | H |
| 263 | 6-MeO | cf3 | CH2CH2-(2-NMe2)Ph | H |
| 264 | 6-MeO | cf3 | CH2CH2-(3-NMe2)Ph | H |
| 265 | 6-MeO | cf3 | CH2CH2-(4-NMe2)Ph | H |
| 266 | 6-MeO | cf3 | CH2CH2-2 -Pyridyl | H |
| 267 | 6-MeO | cf3 | CH2CH2-3 -Pyridyl | H |
| 268 | 6-MeO | cf3 | CH2CH2-4-Pyridyl | H |
| 269 | 6-MeO | cf3 | CH2CH2 -2 - f urány 1 | H |
| 270 | 6-MeO | cf3 | CH2CH2-3 - f urány 1 | H |
| 271 | 6-MeO | cf3 | CH2CH2 -4 - f urány 1 | H |
| 272 | 6-MeO | cf3 | CH2CH2-3 -1 i enyl | H |
| 273 | 6-MeO | cf3 | CH2CH2- 2 - oxazo ly 1 | K |
| 274 | 6-MeO | cf3 | CH2CH2-2- tiazolyl | H |
| 275 | 6-MeO | cf3 | CH2CH2-4- izoxazolyl | H |
| 276 | 6-MeO | cf3 | CH2CH2-2-imidazolyl | H |
| 277 | 6-MeO | cf3 | CsC-cycPr | ch3 |
| 278 | 6-MeO | cf3 | CEC-Ph | ch3 |
| 279 | 6-MeO | cf3 | C=C-2-Pyridyl | ch3 |
| 280 | 6-MeO | cf3 | CsC-3-Pyridyl | ch3 |
| 281 | 6-MeO | cf3 | Csc-4-Pyridyl | ch3 |
| 282 | 5-MeO | cf3 | CsC-2 - f urány 1 | ch3 |
| 283 | í-MeO | cf3 | Csc-3-furanyl | ch3 |
| 284 | 6-MeO | cf3 | CsC-2- t ienyl | ch3 |
| 285 | 6-MeO | cf3 | C=C-3- tienyl | ch3 |
| 286 | 6-MeO | cf3 | C=C-cycPr | ch3 |
| 287 | S-MeO | cf3 | C=C-Ph | ch3 |
| 288 | 6-MeO | cf3 | C=C-2-Pyridyl | ch3 |
| 289 | 6-MeO | cf3 | C=C-3-Pyridyl | ch3 |
| 290 | 6-MeO | cf3 | ' C=C-4-Pyridyl | ch3 |
| 291 | 6-MeO | cf3 | C=C-2-furanyl | ch3 |
| 292 | 6-MeO | cf3 | C=C-3-furanyl | ch3 |
| 293 | 6-MeO | cf3 | C=C-2- t i enyl | ch3 |
| 294 | 6-MeO | cf3 | C=C-3- tienyl | ch3 |
| 295 | 6-MeO | cf3 | CH2CH2-cycPr | ch3 |
| 296 | 6-MeO | cf3 | CH2CH2-Ph | ch3 |
| 297 | 6-MeO | cf3 | CH2CH2-2-Pyridyl | ch3 |
| 298 | 6-MeO | cf3 | CH2CH2-3 -Pyridyl | ch3 |
| 299 | 6-MeO | cf3 | CH2CH2-4-Pyridyl | ch3 |
| 300 | 6-MeO | cf3 | CH2CH2-2 - f urány 1 | ch3 |
| 6-MeO | cf3 | CH2CH2-3 - f uranyl | ch3 |
| 6-MeO | cf3 | CH2CH2-2-tienyl | ch3 |
| 6-MeO | cf3 | CH2CH2-3-1 i enyl | ch3 |
| 6-MeO | cf3 | CsC-cycPr | ch2ch3 |
| 6-MeO | cf3 | CsC-Ph | ch2ch3 |
| 6-MeO | cf3 | CsC-2-Pyridyl | ch2ch3 |
| 6-MeO | cf3 | C=C~3-Pyridyl | ch2ch3 |
| 6-MeO | cf3 | C=C-4-Pyridyl | ch2ch3 |
| 6-MeO | cf3 | C=C-2-furanyl | ch2ch3 |
| 6-MeO | cf3 | CsC-3-furanyl | ch2ch3 |
| 6-MeO | cf3 | C=C-2-tienyl | ch2ck3 |
| 6-MeO | cf3 | CsC-3-tienyl | ch2ch3 |
| 6-MeO | cf3 | C=C-cycPr | ch2ch3 |
| 6-MeO | cf3 | C=C-Ph | ch2ch3 |
| 6-MeO | cf3 | C=C-2-Pyridyl | ch2ch3 |
| 6-MeO | cf3 | C=C-3-Pyridyl | ch2ch3 |
| 6-MeO | cf3 | C=C-4-Pyridyl | ch2ch3 |
| 6-MeO | cf3 | C=C-2-furanyl | ch2ch3 |
| 6-MeO | cf3 | C=C-3-furanyl | ch2ch3 |
| 6-MeO | cf3 | C=C-2-tienyl | ch2ch3 |
| 6-MeO | cf3 | C=C-3-tienyl | ch2ch3 |
| 6-MeO | cf3 | CH2CH2-cycPr | ch2ch3 |
| 6-MteO | cf3 | CH2CH2-Ph | ch2ch3 |
| 6-MeO | cf3 | CH2CH2-2-Pyridyl | CH2CH3 |
| 6-MeO | cf3 | CH2CH2--3-Pyridyl | CH2CH3 |
| 6-MeO | cf3 | CH2CH2-4-Pyridyl | ch2ch3 |
| 6-MeO | cf3 | CH2CH2-2 - f ur any 1 | ch2ch3 |
| 6-MeO | cf3 | CH2CH2-3 - f uranyl | ch2ch3 |
| 6-MeO | cf3 | CH2CH2-2-t i enyl | ch2ch3 |
| 6-MeO | cf3 | CH2CH2-3-t i enyl | ch2ch3 |
| 5,6-diF | cf3 | CaC-(2-Cl)Ph | H |
| 5,6-diF | cf3 | CsC-(3-Cl)Ph | H |
| 5,6-diF | cf3 | C=C-(4-Cl,Ph | H |
| 5,6-diF | cf3 | CsC-(2-F)Ph | H |
S/ Ί*
| 335 | 5,6-diF | cf3 | CsC-(3-F)Ph | H |
| 336 | 5,6-diF | cf3 | CsC-(4-F) Ph | H |
| 337 | 5,6-diF | cf3 | CeC-(2-OH)Ph | H |
| 338 | 5,6-diF | cf3 | C=C-(3-OH,Ph | H |
| 339 | 5,6-diF | cf3 | CsC-(4-OH)Ph | H |
| 340 | 5,6-diF | cf3 | CsC-(2-OMe)Ph | H |
| 341 | 5,6-diF | cf3 | CsC-(3-OMe)Ph | H |
| 342 | 5,6-diF | cf3 | CsC-(4-OMe)Ph | H |
| 343 | 5,6-diF | cf3 | C=C-(2-CN)Ph | H |
| 344 | 5,6-diF | cf3 | CsC-(3-CN)Ph | H |
| 345 | 5,6-diF | cf3 | CsC-(4-CN)Ph | H |
| 346 | 5,6-diF | cf3 | CsC-(2-NO2)Ph | H |
| 347 | 5,6-diF | cf3 | CsC-(3-NO2)Ph | H |
| 348 | 5,6-diF | cf3 | C=C-(4-NO2)Ph | H |
| 349 | 5,6-diF | cf3 | CsC-(2-NH2)Ph | H |
| 350 | 5,6-diF | cf3 | CsC-(3-NH2)Ph | H |
| 351 | 5,6-diF | cf3 | CsC-(4-NH2)Ph | H |
| 352 | 5,6-diF | cf3 | CsC- (2 -NMe2) Ph | H |
| 353 | 5,6-diF | cf3 | CsC-(3-NMe2)Ph | H |
| 354 | 5,6-diF | cf3 | CsC-(4-NMe2) Ph | H |
| 355 | 5,6-diF | cf3 | CsC-3-Pyridyl | H |
| 356 | 5,6-diF | cf3 | CsC-4-Pyridyl | H |
| 357 | 5,6-diF | cf3 | CsC-2-furanyl | H |
| 358 | 5,6-diF | cf3 | CsC-3 - f urány 1 | H |
| 359 | 5,6-diF | cf3 | C^ľ-2-L i enyl | H |
| 360 | 5,6-diF | cf3 | CsC-3-t i enyl | H |
| 361 | 5,6-diF | cf3 | CsC-2-oxazolyl | H |
| 362 | 5,6-diF | cf3 | CsC-2- Liazolyl | H |
| 363 | 5,6-diF | cf3 | CsC-4-i zoxazo 1 y 1 | H |
| 364 | 5,6-diF | cf3 | QsC-2 - tmi^zoly I | H |
| 365 | 5,6-diF | cf3 | C=C-(2-Cl)Ph | H |
| 366 | 5,6-diF | cf3 | C=C-(3-Cl)Ph | H |
| 367 | 5,6-diF | cf3 | C=C-(4-Cl)Ph | H |
| 368 | 5,6-diF | cf3 | C=C-(2-F)Ph | K |
| 369 | 5,6-diF | cf3 | C=C-(3-F)Ph | H |
| 370 | 5,6-diF | cf3 | C=C-(4-F)Ph | H |
| 371 | 5,6-diF | cf3 | C=C-(2-OH)Ph | H |
| 372 | 5,6-diF . | cf3 | C=C-(3-OH)Ph | H |
| 373 | 5,6-diF | cf3 | C=C-(4-OH)Ph | H |
| 374 | 5,6-diF | cf3 | C=C-(2-OMe)Ph | H |
| 375 | 5,6-diF | cf3 | Cs=C-(3-OMe) Ph | H |
| 376 | 5,6-diF | cf3 | C=C-(4-OMe)Ph | H |
| 377 | 5,6-diF | cf3 | C=C-(2-CN,Ph | H |
| 378 | 5,6-diF | cf3 | C=C-(3-CN)Ph | H |
| 379 | 5,6-diF | cf3 | C=C-(4-CN)Ph | H |
| 380 | 5,6-diF | cf3 | C=C-(2-NO2)Ph | H |
| 381 | 5,6-diF | cf3 | C=C-(3-NO2)Ph | K |
| 382 | 5,6-diF | cf3 | C=C-(4-NO2)Ph | H |
| 383 | 5,6-diF | CF3 | C=C-(2-NH2)Ph | H |
| 384 | 5,6-diF | cf3 | C=C-(3-NH2)Ph | H |
| 385 | 5,6-diF | cf3 | C=C-(4-NH2)Ph | H |
| 386 | 5,6-diF | cf3 | C=C-(2-NMe2)Ph | H |
| 387 | 5,6-diF | cf3 | C=C-(3-NMe2)Ph | H |
| 388 | 5,6-diF | cf3 | C=C-(4-NMe2)Ph | H |
| 389 | 5,6-diF | cf3 | C=C-3-Pyridyl | H |
| 390 | 5,6-diF | cf3 | C=C-4-Pyridyl | H |
| 391 | 5,6-diF | cf3 | C=C-2-furanyl | H |
| 392 | 5,6-diF | cf3 | C=C-3-furanyl | H |
| 393 | 5,6-diF | cf3 | C=C-2-tienyl | K |
| 394 | 5,6-diF | cf3 | C=C-3-tienyl | H |
| 395 | 5,6-diF | cf3 | C=C-2-oxazolyl | H |
| 396 | 5,6-diF | cf3 | C=C-2- tiazolyl | H |
| 397 | 5,6-diF | cf3 | C=c- 4 -1 zoxazo 1 y 1 | H |
| 398 | 5,6-diF | cf3 | C=C-2 - imidazolyl | H |
| 399 | 5,6-diF | cf3 | CH2CH2-cycPr | H |
| 400 | 5,6-diF | cf3 | CH2CH2CH2CH2OH | H |
| 401 | 5,6-diF | cf3 | CH2CH2-CH(OH)Me | H |
| 402 | 5,6-diF | cf3 | CH2CH2-Ph . | H |
| 403 | 5,6-diF | cf3 |
| 404 | 5,6-diF | cf3 |
| 405 | 5,6-diF | cf3 |
| 406 | 5,6-diF | cf3 |
| 407 | 5,6-diF | cf3 |
| 408 | 5,6-diF | cf3 |
| 409 | 5,6-diF | cf3 |
| 410 | 5,6-diF | cf3 |
| 411 | 5,6-diF | cf3 |
| 412 | 5,6-diF | cf3 |
| 413 | 5,6-diF | cf3 |
| 414 | 5,6-diF | cf3 |
| 415 | 5,6-diF | cf3 |
| 416 | 5,6-diF | cf3 |
| 417 | 5,6-diF | cf3 |
| 418 | 5,6-diF | cf3 |
| 419 | 5,6-diF | cf3 |
| 420 | 5,6-diF | cf3 |
| 421 | 5,6-diF | cf3 |
| 422 | 5,6-diF | cf3 |
| 423 | 5,6-diF | cf3 |
| 424 | 5,6-diF | cf3 |
| 425 | 5,6-diF | cf3 |
| 426 | 5,6-diF | cf3 |
| 427 | 5,6-diF | cf3 |
| 428 | 5,6-diF | cf3 |
| 429 | 5,6-diF | cf3 |
| 430 | 5,6-diF | cf3 |
| 431 | 5,6-diF | cf3 |
| 432 | 5,6-diF | CF3 |
| 433 | 5,6-diF | cf3 |
| 434 | 5,6-diF | cf3 |
| 435 | 5,6-diF | cf3 |
| 436 | 5,6-diF | cf3 |
CH2CH2-(2-C1)Ph H
CH2CH2- (3-C1) Ph H
CH2CH2- (4-C1) Ph H
CH2CH2-(2-F)Ph H
CH2CK2-(3-F) Ph H
CH2CH2- (4-F) Ph H
CH2CH2- (2-OH) Ph H
CH2CH2- (3-OH) Ph H
CH2CH2-(4-OH) Ph H
CH2CH2- (2-OMe, Ph H
CH2CH2- (3-OMe) Ph H
CH2CH2-(4-OMe) Ph H
CH2CH2- (2-CN) Ph H
CH2CH2-(3-CN)Ph H
CH2CH2- (4-CN) Ph H
CH2CH2- (2-NO2) Ph H
CH2CH2- (3-NO2) Ph H
CH2CH2- (4-NO2) Ph H
CH2CH2- (2-NH2jPh H
CH2CH2-(3-NH2, Ph H
CH2CH2- (4-NH2) Ph H
CH2CK2 - (2 -NMe2) Ph H
CH2CH2-(3-NMe2)Ph H
CH2CH2- (4-NMe2) Ph H
CH2CH2-2-Pyridyl H
CH2CH2-3-Pyridyl H
CH2CH2-4-Pyridyl H
CH2CH2-2-furanyl H
CH2CH2-3-furanyl H
CH2CH2-2-tienyl H
CH2CH2-3-t i enyl h
CH2CH2-2-oxazolyl H
CH2CH2-2- Liazolyl H
CH2CH2-4-Izoxazolyl H
| 437 | 5,6-diF | CF3 | CH2CH2 -2 - imidazoly 1 | H |
| 438 | 5,6-diF | cf3 | CsC-cycPr | ch3 |
| 439 | 5,6-diF | cf3 | O=C-2-Pyridyl | ch3 |
| 440 | 5,6-diF | cf3 | CsC-3-Pyridyl | ch3 . |
| 441 | 5,6-diF | cf3 | ČsC-4-Pyridyl | ch3 |
| 442 | 5,6-diF | cf3 | CsC-2-furány1 | ch3 |
| 443 | 5,6-diF | cf3 | CsC-3-furanyl | ch3 |
| 444 | 5,6-diF | cf3 | CsC-2-tienyl | ch3 |
| 445 | 5,6-diF | cf3 | C=C-3-tíenyl | ch3 |
| 446 | 5,6-diF | cf3 | C=C-cycPr | ch3 |
| .447 | 5,6-diF | cf3 | C=C-2-Pyridyl | ch3 |
| 448 | 5,6-diF | cf3 | C=C-3-Pyridyl | ch3 |
| 449 | 5,6-diF | cf3 | C=C-4-Pyridyl | ch3- |
| 450 | 5,6-diF | cf3 | C=C-2-furanyl | ch3 |
| 451 | 5,6-diF | cf3 | C=C-3-furanyl | ch3 |
| 452 | 5,6-diF | cf3 | C=C-2-tienyl | ch3 |
| 453 | 5,6-diF | cf3 | C=C-3-tienyl | ch3 |
| 454 | 5,6-diF | cf3 | CH2CH2-cycPr | ch3 |
| 455 | 5,6-diF | cf3 | CH2CH2-Ph | ch3 |
| 456 | 5,6-diF | cf3 | CH2CH2-2-Pyridyl | ch3 |
| 457 | 5,6-diF | cf3 | CH2CH2-3-Pyridyl | ch3 |
| 458 | 5,6-diF | cf3 | CH2CH2-4 - Pyr idýl | ch3 |
| 459 | 5,6-diF | cf3 | CH2CH2-2 - f uranyl | ch3 |
| 460 | '5,6-diF | cf3 | CH2CH2-3 - f uranyl | ch3 |
| 461 | 5,6-diF | cf3 | CH2CH2-2-t ienyl | ch3 |
| 462 | 5,6-diF | cf3 | CH2CH2-3-tienyl | ch3 |
| 463 | 5,6-diF | cf3 | CeC-cycPr | CH2CH3 |
| 464 | 5,6-diF | cf3 | CsC-Ph | CH2CH3 |
| 465 | 5,6-diF | cf3 | C=C-2-Pyridyl | CH2CH3 |
| 466 | 5,6-diF | cf3 | CsC-3-Pyridyl | ch2ch3 |
| 467 | 5,6-diF | cf3 | GsC-4 -Pyridyl | CH2CH3 |
| 468 | 5,6-diF | cf3 | C=C-2 - furány1 | CH2CH3 |
| 469 | 5,6-diF | cf3 | CeC-3 - f urány 1 | ch2ch3 |
| 470 | 5,6-diF | cf3 | CeC-2-tienyl | ch2ch3 |
| 471 | 5,6-diF | CF3 | CsC-3-tienyl | CH2CH3 |
| 472 | 5,6-diF | cf3 | C=C-cycPr | ch2ch3 |
| 473 | 5,6-diF | cf3 | C=C-Ph | ch2ch3 |
| 474 | 5,6-diF | cf3 | C=C-2-Pyridýl | ch2ch3 |
| 475 | 5,6-diF | cf3 | C=C-3 - Pyr idýl | ch2ch3 |
| 476 | 5,6-diF | cf3 | C=C-4-Pyridýl | ch2ch3 |
| 477 | 5,6-diF | cf3 | C=C-2-furanyl | ch2ch3 |
| 478 | 5,6-diF | cf3 | C=C-3-furanyl | ch2ch3 |
| 479 | 5,6-diF | cf3 | C=C-2-tienyl | ch2ch3 |
| 480 | 5,6-diF | cf3 | C=C-3-tienyl | ch2ch3 |
| 481 | 5,6-diF | cf3 | CH2CH2-cycPr | ch2ch3 |
| 482 | 5,6-diF | cf3 | CH2CH2-Ph | ch2ch3 |
| 483 | 5,6-diF | cf3 | CH2CH2-2-Pyridyl | ch2ch3 |
| 484 | 5,6-diF | cf3 | CH2CH2-3 - Pyr idýl | ch2ch3 |
| 485 | 5,6-diF | cf3 | CH2CH2 - 4 - Pyr idy 1 | ch2ch3 |
| 486 | 5,6-diF | cf3 | CH2CH2-2 -furanyl | ch2ch3 |
| 487 | 5,6-diF | cf3 | CH2CH2-3 - f uranyl | ch2ch3 |
| 488 | 5,6-diF | cf3 | CH2CH2-2- t i enyl | ch2ch3 |
| 489 | 5,6-diF | cf3 | CH2CH2-3- t ienyl | ch2ch3 |
| 490 | 5,6-diCl | cf3 | CsC-(2-Cl)Ph | H |
| 491 | 5,6-diCl | cf3 | CssC-(3-C1, Ph | H |
| 492 | 5,6-diCl | cf3 | C=C-(4-Cl)Ph | H |
| 493 | 5,6-diCl | cf3 | CsC-(2-F, Ph | H |
| 494 | '5,6-diCl | cf3 | CsC-{3-F)Ph | H |
| 495 | 5, 6-diCl | cf3 | CsC-(4-F, Ph | H |
| 496 | 5,6-diCl | cf3 | C=C-(2-OH,Ph | H |
| 497 | 5,6-diCl | cf3 | CsC-(3-OH)Ph | H |
| 498 | 5,6-diCl | cf3 | CsC-(4-OH, Ph | H |
| 499 | 5,6-diCl | cf3 | CsC-(2-OMe) Ph | H |
| 500 | 5,6-diCl | cf3 | CsC-(3-OMe)Ph | H |
| 501 | 5,6-diCl | cf3 | OC-(4-OMe)Ph | H |
| 502 | 5,6-diCl | cf3 | C=C-(2-CN, Ph | H |
| 503 | 5,6-diCl | cf3 | C=C-(3-CN,Ph | H |
| 504 | 5,6-diCl | cf3 | CsC-(4-CN)Ph | H |
| 505 | 5,6-diCl | CF3 | CSC-(2-NO2)Ph | H |
| 506 | 5,6-diCl | cf3 | CsC-(3-NO2)Ph | H |
| 507 | 5,6-diCl | cf3 | CsC-(4-NO2)Ph | H |
| 508 | 5,6-diCl | cf3 | CsC-(2-NH2)Ph | H |
| 509 | 5, 6-diCl | cf3 | C=C-(3-NH2)Ph | H |
| 510 | 5,6-diCl | cf3 | CsC-(4-NH2) Ph | H |
| 511 | 5,6-diCl | cf3 | CsC-(2-NMe2) Ph | H |
| 512 | 5,6-diCl | cf3 | C=C-(3-NMe2)Ph | H |
| 513 | 5,6-diCl | cf3 | CsC-(4-NMe2)Ph | H |
| 514 | 5,6-diCl | cf3 | CsC-3-Pyridyl | H |
| 515 | 5,6-diCl | cf3 | CsC-4-Pyridyl | H |
| 516 | 5,6-diCl | cf3 | CsC-2-f uranyl | H |
| 517 | 5,6-diCl | cf3 | C=C-3- f uranyl | H |
| 518 | 5,6-diCl | cf3 | CsC-2-t i enyl | H |
| 519 | 5,6-diCl | cf3 | CsC-3-tienyl ' | H |
| 520 | 5,6-diCl | cf3 | CsC-2-oxazolyl | H |
| 521 | 5,6-diCl | cf3 | CsC-2- t iazolyl | H |
| 522 | 5,6-diCl | cf3 | CsC-4 - i zoxazo 1 y 1 | H |
| 523 | 5,6-diCl | cf3 | CsC-2-imidazolyl | H |
| 524 | 5,6-diCl | cf3 | C=C-(2-Cl)Ph | H |
| 525 | 5, 6-diCl | cf3 | C=C-(3-Cl)Ph | H |
| 526 | 5,6-diCl | cf3 | C=C-(4-Cl)Ph | H |
| 527 | 5,6-diCl | cf3 | C=C-(2-F)Ph | H |
| 528 | 5,6-diCl | cf3 | C=C-(3-F)Ph | K |
| 529 | 5,6-diCl | cf3 | C=C-(4-F)Ph | H |
| 530 | 5.6-diCl | cf3 | C=C-(2-OH)Ph · | H |
| 531 | 5,6-diCl | cf3 | C=C-(3-OH,Ph | H |
| 532 | 5,6-diCl | cf3 | C=C-(4-OH)Ph | H |
| 533 | 5,6-diCl | cf3 | C=C-(2-OMe)Ph | H |
| 534 | 5,6-diCl | cf3 | C=C-(3-OMe)Ph | H |
| 535 | 5,6-diCl | cf3 | C=C-(4-OMe)Ph | H |
| 536 | 5,6-diCl | cf3 | C=C-(2-CN)Ph | H |
| 537 | 5,6-diCl | cf3 | C=C-(3-CN)Ph | H |
| 538 | 5,6-diCl | cf3 | C=C-(4-CN)Ph | H |
| 539 | 5,6-diCl | cf3 | C=C-(2-NO2) Ph | H |
| 540 | 5,6-diCl | cf3 | C=C-(3-NO2) ph | H |
| 541 | 5,6-diCl | cf3 | C=C-(4-NO2) Ph | H |
| 542 | 5,6-diCl | cf3 | C=C-(2-NH2) Ph | H |
| 543 | 5,6-diCl | cf3 | C=C-(3-NH2)Ph | H |
| 544 | 5,6-diCl | cf3 | C=C-(4-NH2)Ph | H |
| 545 | 5,6-diCl | cf3 | C=C-(2-NMe2)Ph | H |
| 546 | 5,6-diCl | cf3 | C=C-(3-NMe2)Ph | H |
| 547 | 5,6-diCl | cf3 | C=C-(4-NMe2)Ph | H |
| 548 | 5,6-diCl | cf3 | C=C-3-Pyridyl | H |
| 549 | 5,6-diCl | cf3 | C=C-4-Pyridyl | H |
| 550 | 5,6-diCl | cf3 | C=C-2-furanyl | H |
| 551 | 5,6-diCl | cf3 | C=C-3-furány1 | H' |
| 552 | 5,6-diCl | cf3 | C=C-2- tienyl | H |
| 553 | 5,6-diCl | cf3 | C=C-3- tienyl | H |
| 554 | 5,6-diCl | cf3 | C=C-2-oxazolyl | H |
| 555 | 5,6-diCl | cf3 | C=C-2- tiazolyl | H |
| 556 | 5,6-diCl | cf3 | C=C- 4 - i zoxazo 1 y 1 | H |
| 557 | 5,6-diCl | cf3 | C=C-2-imidazolyl | H |
| 558 | 5,6-diCl | cf3 | CH2CH2-cycPr | H |
| 559 | 5,6-diCl | cf3 | CH2CH2CH2CH2OH | H |
| 560 | 5,6-diCl | cf3 | CH2CH2-CH (OH)Me | H |
| 561 | 5,6-diCl | cf3 | CH2CK2-Ph | H |
| 562 | 5,6-diCl | cf3 | CH2CH2-(2-Cl)Ph | H |
| 563 | 5,6-diCl | cf3 | CH2CH2-(3-C1)Ph | H |
| 564 | 5,6-diCl | cf3 | CH2CH2-(4-Cl)Ph | H |
| 565 | 5,6-diCl | cf3 | CH2CH2-(2-F)Ph | H |
| 566 | 5,6-diCl | cf3 | CH2CH2-(3-F)Ph | H |
| 567 | 5,6-diCl | cf3 | CH2CH2- (4-F) Ph | H |
| 568 | 5,6-diCl | cf3 | CH2CH2- (2-OH) Ph | H |
| 569 | 5,6-diCl | CF3 | CH2CH2-(3-OH)Ph | H |
| 570 | 5,6-diCl | cf3 | CH2CH2-(4-OH) Ph | H |
| 571 | 5,6-diCl | cf3 | CH2CH2- (2-OMe) Ph | H |
| 572 | 5,6-diCl | cf3 | CH2CH2-(3-OMe)Ph | H |
| 573 | 5,6-diel | CF3 | CH2CH2- (4-OMe) Ph | H |
| 574 | 5,6-diCl | cf3 | CH2CH2-(2-CN) Ph | H |
| 575 | 5,6-diCl | cf3 | CH2CH2- (3-CN) Ph | H |
| 576 | 5,6-diCl | cf3 | CH2CH2- (4-CN) Ph | H |
| 577 | 5,6-diCl | cf3 | CH2CH2- (2-NO2) Ph | H |
| 578 | 5,6-diCl | cf3 | CH2CH2-(3-NO2)Ph | H |
| 579 | 5,6-diCl | cf3 | CH2CH2- (4-NO2) Ph | H |
| 580 | 5,6-diCl | cf3 | CH2CH2- (2-NH2)Ph | H |
| 581 | 5,6-diCl | cf3 | CH2CH2- (3 -nh2 ) Ph | H |
| 582 | 5,6-diCl | cf3 | CH2CH2-(4-NH2)Ph | H |
| 583 | 5,6-diCl | cf3 | CH2CH2- (2-NMe2) Ph | H |
| 584 | 5,6-diCl | cf3 | CH2CH2- (3-NMe2) Ph | H |
| 585 | 5,6-diCl | cf3 | CH2CH2 - (4 -NMe2) Ph | H ' |
| 586 | 5,6-diCl | cf3 | CH2CH2-2-Pyridyl | H |
| 587 | 5,6-diCl | cf3 | CH2CH2-3-Pyridyl | H |
| 588 | 5,6-diCl | cf3 | CH2CH2-4-Pyridyl | H |
| 589 | 5,6-diCl | cf3 | CH2CH2-2 - f uranyl | H |
| 590 | 5,6-diCl | cf3 | CH2CH2-3 - f uranyl | H |
| 591 | 5,6-diCl | cf3 | CH2CH2-2- tienyl | H |
| 592 | 5,6-diCl | cf3 | CH2CH2-3-tienyl | H |
| 593 | 5,6-diCl | cf3 | CH2CH2-2-oxazolyl | H |
| 594 | 5,6-diCl | cf3 | CH2CH2-2- tiazolyl | H |
| 595 | 5,6-diCl | cf3 | CH2CH2 -4 - i zoxazo 1 y 1 | H |
| 596 | 5,6-diCl | cf3 | CH2CH2-2-iniidazolyl | H |
| 597 | 5,6-diCl | cf3 | CeC-cycPr | ch3 |
| 598 | 5,6-diCl | cf3 | CeC-2-Pyridyl | ch3 |
| 599 | 5,6-diCl | cf3 | CeC-3 -Pyridyl | ch3 |
| 600 | 5,6-diCl | CF3 | CeC-4-Pyridyl | ch3 |
| 601 | 5,6-diCl | cf3 | CsC-2-furanyl | ch3 |
| 602 | 5,6-diCl | cf3 | CsC-3 -f uranyl | ch3 |
| 603 | 5,6-diCl | cf3 | C^ľ-2- tienyl | ch3 |
| 604 | 5,6-diCl | cf3 | CsC-3- tienyl | ch3 |
| 605 | 5,6-diCl | cf3 | C=C-cycPr | ch3 |
| 606 | 5,6-diCl | cf3 | C=C-2-Pyridyl | ch3 |
| 5,6-diCl | cf3 | C=C-3-Pyridyl | ch3 |
| 5,6-diCl | cf3 | C=C-4-Pyridyl | ch3 |
| 5,6-diCl | cf3 | C=C-2-furanyl | ch3 |
| 5,6-diCl | cf3 | C=C-3-furanyl | ch3 |
| 5,6-diCl | cf3 | C=C-2-tienyl | ch3 |
| 5,6-diCl | cf3 | C=C-3-tienyl | ch3 |
| 5,6-diCl | cf3 | CH2CH2-cycPr | ch3 |
| 5,6-diCl | cf3 | CH2CH2-Ph | ch3 |
| 5,6-diCl | cf3 | CH2CH2-2-Pyridyl | ch3 |
| 5,6-diCl | cf3 | CH2CH2-3-Pyridyl | ch3 |
| 5,6-diCl | cf3 | CH2CH2-4-Pyridyl | ch3 |
| 5,6-diCl | cf3 | CH2CH2-2-furany1 | ch3 |
| 5,6-diCl | cf3 | CH2CH2-3-furanyl | ch3 . |
| 5,6-diCl | cf3 | CH2CH2-2-t i enyl | ch3 |
| 5,6-diCl | cf3 | CH2CH2-3-t i enyl | ch3 |
| 5,6-diCl | cf3 | CsC-cycPr | ch2ch3 |
| 5,6-diCl | cf3 | CeC-Ph | ch2ch3 |
| 5,6-diCl | cf3 | CeC-2-Pyridyl | ch2ch3 |
| 5,6-diCl | cf3 | CsC-3-Pyridyl | ch2ch3 |
| 5,6-diCl | cf3 | CsC-4-Pyridyl | ch2ch3 |
| 5,6-diCl | cf3 | C=C-2-furanyl | ch2ch3 |
| 5,6-diCl | cf3 | CsC-3-furány1 | ch2ch3 |
| 5,6-diCl | cf3 | CsC-2-tienyl | ch2ch3 |
| 5,6-diCl | cf3 | C=C-3-tienyl | ch2ck3 |
| 5,6-diCl | cf3 | C=C-cycPr | ch2ch3 |
| 5,6-diCl | cf3 | C=C-Ph | ch2ch3 |
| 5,6-diCl | cf3 | C=C-2-Pyridyl | ch2ch3 |
| 5,6-diCl | cf3 | C=C-3-Pyridyl | ch2ch3 |
| 5,6-diCl | cf3 | C=C-4-Pyridyl | ch2ch3 |
| 5,6-diCl | cf3 | C=C-2-furanyl | ch2ch3 |
| 5,6-diCl | cf3 | C=C-3- f uranyl | ch2ch3 |
| 5,6-diCl | cf3 | C=C-2-tienyl | ch2ch3 |
| 5,6-diCl | cf3 | C=C-3-tienyl | ch2ch3 |
| 5,6-diCl | cf3 | CH2CH2-cycPr' | ch2ch3 |
| 641 | 5,6-diCl | cf3 |
| 642 | 5,6-diCl | cf3 |
| 643 | 5,6-diCl | cf3 |
| 644 | 5,6-diCl | cf3 |
| 645 | 5,6-diCl | cf3 |
| 646 | 5,6-diCl | cf3 |
| 647 | 5,6-diCl | cf3 |
| 648 | 5,6-diCl | cf3 |
| 649 | 6-F | cf3 |
| 650 | 6-F | cf3 |
| 651 | 6-F | cf3 |
| 652 | 6-F | cf3 |
| 653 | 6-F | cf3 |
| 654 | 6-F | cf3 |
| 655 | 6-F | cf3 |
| 656 | 6-F | cf3 |
| 657 | 6-F | cf3 |
| 658 | 6-F | cf3 |
| 659 | 6-F | cf3 |
| 660 | 6-F | cf3 |
| 661 | 6-F | cf3 |
| 662 | 6-F | cf3 |
| 663 | 6-F | cf3 |
| 664 | 6-F | cf3 |
| 665 | 6-F | cf3 |
| 666 | 6-F | cf3 |
| 667 | 6-F | cf3 |
| 668 | 6-F | cf3 |
| 669 | 6-F | cf3 |
| 670 | 6-F | cf3 |
| 671 | 6-F | cf3 |
| 672 | 6-F | cf3 |
| 673 | 6-F | cf3 |
| 674 | 6-F | cf3 |
| CH2CH2-Ph | CH2CH3 |
| CH2CH2-2 - Pyridyl | ch2ch3 |
| CH2CH2-3-Pyridyl | ch2ch3 |
| CH2CH2-4-Pyridyl | ch2ch3 |
| CH2 CH2 - 2 - f ur anyl | ch2ch3 |
| CH2CH2-3 - f urány 1 | ch2ch3 |
| CH2CH2-2-tienyl | ch2ch3 |
| CH2CH2-3 -1 i enyl | ch2ch3 |
| CsCCH2CH2OH | H |
| CsC-CH(OH)Me | H |
| CsC-(2-Cl,Ph | H |
| C=C-(3-Cl)Ph | H |
| CaC-{4-Cl)Ph | H ' |
| CsC-(2-F)Ph | H |
| CsC-(3-F,Ph | H |
| CsC-(4-F)Ph | H |
| CsC-(2-OH)Ph | H |
| CsC-(3-OH,Ph | H |
| CsC-(4-OH)Ph | H |
| CsC-(2-OMe, Ph | H |
| CsC-(3-OMe)Ph | H |
| CsC- (4-OMe, Ph | H |
| CsC-(2-CN)Ph | H |
| CsC-(3-CN, Ph | H |
| CsC-(4-CN,Ph | H |
| CsC-(2-NO2, Ph | H |
| CsC-(3-NO2, Ph | H |
| CsC-(4-NO2, Ph | H |
| CsC-(2-NH2,Ph | H |
| C=C-(3-NH2,Ph | H |
| CsC-(4-NH2,Ph | H |
| C=C-(2-NMe2)Ph | H |
| CeC-(3-NMe2)Ph | H |
| C=C-(4-NMe2, Ph | K |
| 675 | 6-F | cf3 | C=C-3-Pyridyl | H |
| 676 | 6-F | cf3 | CsC-4-Pyridyl | H |
| 677 | 6-F | cf3 | C=C-2-furanyl | H |
| 678 | 6-F | cf3 | CsC-3-furanyl | H |
| 679 | 6-F | cf3 | C=C-2-tienyl. | H |
| 680 | 6-F | cf3 | C=C-3-tienyl. | H |
| 681 | 6-F | cf3 | CsC-2-oxazolyl | H |
| 682 | 6-F | cf3 | CsC-2- tiazolyl | H |
| 683 | 6-F | cf3 | CsC-4-izoxazolyl | H |
| 684 | 6-F | cf3 | CsC-2 -imidazolyl | H |
| 685 | 6-F | cf3 | c=cch2ch2oh | H |
| 686 | 6-F | cf3 | C=C-CH(OH)Me | H |
| 687 | 6-F | cf3 | C=C-(2-Cl)Ph | H ' |
| 688 | 6-F | cf3 | C=C-(3-Cl)Ph | H |
| 689 | 6-F | cf3 | C=C-(4-Cl,Ph | H |
| 690 | 6-F | cf3 | C=C-(2-F)Ph | H |
| 691 | 6-F | cf3 | C=C-(3-F)Ph | H |
| 692 | 6-F | cf3 | C=C-(4-F)Ph | H |
| 693 | 6-F | cf3 | C=C-(2-OH)Ph | H |
| 694 | 6-F | cf3 | C=C-(3-OH)Ph | H |
| 695 | 6-F | cf3 | C=C-(4-OH)Ph | H |
| 696 | 6-F | cf3 | C=C-(2-OMe)Ph | H |
| 697 | 6-F | cf3 | C=C-(3-OMe)Ph | H |
| 698 | 6-F | cf3 | C=C-(4-OMe)Ph | H |
| 699 | 6-F | cf3 | C=C-(2-CN)Ph | H |
| 700 | . 6-F | cf3 | C=C-(3-CN)Ph | H |
| 701 | 6-F | cf3 | C=C-(4-CN)Ph | H |
| 702 | 6-F | cf3 | C=C-(2-NO2)Ph | H |
| 703 | 6-F | cf3 | C=C-(3-NO2)Ph | H |
| 704 | 6-F | cf3 | C=C-(4-NO2)Ph | H |
| 705 | 6-F | cf3 | C=C-(2-NH2)Ph | H |
| 706 | 6-F | cf3 | C=C-(3-NH2) Ph | H |
| 707 | 6-F | cf3 | C=C-(4-NH2)Ph | H |
| 708 | 6-F | cf3 | C=C-(2-NMe2)Ph | H |
| 709 | 6-F | CF3 | C=C-(3-NMe2)Ph |
| 710 | 6-F | cf3 | C=C~(4-NMe2)Ph |
| 711 | 6-F | cf3 | C=C-3-Pyridyl |
| 712 | 6-F | cf3 | C=C-4-Pyridyl |
| 713 | 6-F | cf3 | C=C-2-furanyl |
| 714 | 6-F | cf3 | C=C-3-furanyl |
| 715 | 6-F | cf3 | C=C-2- tienyl |
| 716 | 6-F | cf3 | C=C-3- tienyl |
| 717 | 6-F | cf3 | C=C-2-oxazolyl |
| 718 | 6-F | cf3 | C=C-2- tiazolyl |
| 719 | 6-F | cf3 | C=C-4-i zoxazo lyl |
| 720 | 6-F | cf3 | C=C-2-imidazolyl |
| 721 | 6-F | cf3 | CH2CH2-cycPr |
| 722 | 6-F | cf3 | CH2CH2CH2CH2OH |
| 723 | 6-F | cf3 | CH2CH2-CH(OH)Me |
| 724 | 6-F | cf3 | CH2CH2-(2-Cl)Ph |
| 725 | 6-F | cf3 | CH2CH2-(3-Cl)Ph |
| 726 | 6-F | cf3 | CH2CH2-(4-Cl)Ph |
| 727 | 6-F | cf3 | CH2CH2-(2-F)Ph |
| 728 | 6-F | cf3 | CH2CH2-(3-F)Ph |
| 729 | 6-F | cf3 | CH2CH2-(4-F)Ph |
| 730 | 6-F | cf3 | CH2CH2-(2-OH)Ph |
| 731 | 6-F | cf3 | CH2CH2-(3-OH)Ph |
| 732 | 6-F | cf3 | CH2CH2- (4-OH) Ph |
| 733 | 6-F | cf3 | CH2CH2-(2-OMe)Ph |
| 734 | 6-F | cf3 | CH2CH2-(3-<Ȋe)Ph |
| 735 | 6-F | cf3 | CH2CH2- (4-OMe) Ph |
| 736 | 6-F | cf3 | CH2CH2-(2-CN)Ph |
| 737 | 6-F | cf3 | CH2CH2-(3-CN)Ph |
| 738 | 6-F | cf3 | CH2CH2- (4-CN) Ph |
| 739 | 6-F | cf3 | CH2CH2-(2-NO2)Ph |
| 740 | 6-F | cf3 | CH2CH2-(3-NO2)Ph |
| 741 | 6-F | cf3 | CH2CH2-(4-NO2)Ph |
| 742 | 6-F | cf3 | CH2CH2-(2-NH2)Ph |
Η
Η
Η
Η
Η
Η
Η
Η
Η
Η
Η
Η
Η
Η
Η
Η
Η
Η
Η
Η
Η
Η
Η
Η
Κ
Η
Η
Η
Η
Η
Η
Η
Η
Η
ΊΊ
| 743 | 6-F | cf3 | CH2CH2-<3-NH2)Ph | H |
| 744 | 6-F | cf3 | CH2CH2-(4-NH2)Ph | H |
| 745 | 6-F | cf3 | CH2CH2-(2-NMe2) Ph | H |
| 746 | 6-F | cf3 | CH2CH2-{3-NMe2)Ph | H |
| 747 | 6-F | CF3 | CH2CH2-(4-NMe2) Ph | H |
| 748 | 6-F | cf3 | CH2CH2-3-Pyridyl | H |
| 749 | 6-F | cf3 | CH2CH2-4-Pyridyl | H |
| 750 | 6-F | cf3 | CH2CH2-2-furanyl | H |
| 751 | 6-F | cf3 | CH2CH2-3 - f urány 1 | H |
| 752 | 6-F | cf3 | CH2CH2-2- L i enyl | H |
| 753 | 6-F | cf3 | CH2CH2-3- t i enyl | H |
| 754 | 6-F | cf3 | CH2CH2-2 -oxazolyl | H |
| 755 | 6-F | cf3 | CH2CH2-2- tiazolyl | H |
| 756 | 6-F | cf3 | CH2CH2 -4 - i zoxazo 1 y 1 | H |
| 757 | 6-F | cf3 | CH2CH2-2-imidazolyl | H |
| 758 | 6-F | cf3 | CsC-cycPr | ch3 |
| 759 | 6-F | cf3 | CsC-iPr | ch3 |
| 760 | 6-F | cf3 | CsC-Pr | ch3 |
| 761 | 6-F | cf3 | CsC-Bu | ch3 |
| 762 | 6-F | cf3 | CsC-ÍBu | ch3 |
| 763 | 6-F | cf3 | CsC-tBu | ch3 |
| 764 | 6-F | cf3 | CsC-Et | ch3 |
| 765 | 6-F | cf3 | CeC-Me | ch3 |
| 766 | 6-F | cf3 | CsC-Ph | ch3 |
| 767 | 6-F | cf3 | CsC-2-Pyridyl | ch3 |
| 768 | 6-F | cf3 | CeC-3-Pyridyl | ch3 |
| 769 | 6-F | cf3 | CsC-4-Pyridyl | ch3 |
| 770 | 6-F | cf3 | CsC-2 - f urány 1 | ch3 |
| 771 | 6-F | cf3 | CsC-3 - f urány 1 | ch3 |
| 772 | 6-F | cf3 | CsC-2- t i enyl | ch3 |
| 773 | 6-F | cf3 | CsC-3- t ienyl | ch3 |
| 774 | 6-F | cf3 | C=C-cycPr | ch3 |
| 775 | 6-F | cf3 | C=C-iPr | ch3 |
| 776 | 6-F | cf3 | C=C-Pr | ch3 |
| 777 | 6-F | cf3 | C=C-BU | ch3 |
| 778 | 6-F | cf3 | C=C-iBu | ch3 |
| 779 | 6-F | cf3 | C=C-tBu | ch3 |
| 780 | 6-F | cf3 | C=C—Et | ch3 |
| 781 | 6-F | cf3 | C=C-Me | ch3 |
| 782 | 6-F | cf3 | C=C—Ph | ch3 |
| 783 | 6-F | cf3 | C=C-2-Pyridyl | ch3 |
| 784 | 6-F | cf3 | C=C-3-Pyridyl | ch3 |
| 785 | 6-F | cf3 | C=C-4-Pyridyl | ch3 |
| 786 | 6-F | cf3 | C=C-2-furanyl | ch3 |
| 787 | 6-F | cf3 | C=C-3-furanyl | ch3 |
| 788 | 6-F | cf3 | C=C-2- tienyl | ch3 |
| 789 | 6-F | cf3 | C=C-3- tienyl | ch3 |
| 790 | 6-F | cf3 | CH2CH2-cycPr | ch3 |
| 791 | 6-F | cf3 | CH2CH2-Ph | ch3 |
| 792 | 6-F | cf3 | CH2CH2-2-Pyridyl | ch3 |
| 793 | 6-F | cf3 | CH2CH2-3 -Pyridyl | ch3 |
| 794 | 6-F | cf3 | CH2CH2-4-Pyridyl | ch3 |
| 795 | 6-F | cf3 | CH2CH2-2 - furanyl | ch3 |
| 796 | 6-F | cf3 | CH2CH2 -3 - furanyl | ch3 |
| 797 | 6-F | cf3 | CH2CH2-2- tlenyl | ch3 |
| 798 | 6-F | cf3 | CH2CH2-3- t i enyl | ch3 |
| 799 | 6-F | cf3 | CeC-cycPr | ch2ch3 |
| 800 | 6-F | cf3 | CeC-Ph | ch2ch3 |
| 801 | 6-F | cf3 | CsC-2 -Pyridyl | ch2ch3 |
| 802 | 6-F | cf3 | CeC-3-Pyridyl | ch2ch3 |
| 803 | 6-F | cf3 | CsC- 4 - Pyridyl | ch2ch3 |
| 804 | 6-F | cf3 | C=C-2-furanyl | ch2ch3 |
| 805 | 6-F | cf3 | CsC-3 -furanyl | ch2ch3 |
| 806 | 6-F | cf3 | CsC-2- tlenyl | ch2ch3 |
| 807 | 6-F | cf3 | CsC-3- tlenyl | ch2ch3 |
| 808 | 6-F | cf3 | C=C-cycPr | ch2ch3 |
| 809 | 6-F | cf3 | C=C-Ph · | ch2ch3 |
| 810 | 6-F | cf3 | C=C-2-Pyridyl | ch2ch3 |
| 811 | 6-F | CF3 | C=C-3-Pyridyl | CH2CH3 |
| 812 | 6-F | cf3 | C=C-4-Pyridyl | ch2ch3 |
| 813 | 6-F | cf3 | C=C-2-furanyl | ch2ch3 |
| 814 | 6-F | cf3 | C=C-3-furanyl | CH2CH3 |
| 815 | 6-F | cf3 | C=C-2- Lienyl | CH2CH3 |
| 816 | 6-F | cf3 | C=C-3- tienyl | CH2CH3 |
| 817 | 6-F | cf3 | CH2CH2-cycPr | CH2CH3 |
| 818 | 6-F | cf3 | CH2CH2-Ph | ch2ch3 |
| 819 | 6-F | cf3 | CH2CH2-2-Pyridyl | CH2CH3 |
| 820 | 6-F | cf3 | CH2CH2-3-Pyridyl | ch2ch3 |
| 821 | 6-F | cf3 | CH2CH2-4-Pyridyl | ch2ch3 |
| 822 | 6-F | cf3 | CH2CH2-2-furány1 | ch2ch3 |
| 823 | 6-F | cf3 | CH2CH2-3 - f urány 1 | ch2ch3 |
| 824 | 6-F | cf3 | CH2CH2-2- tienyl | ch2ch3 |
| 825 | 6-F | cf3 | CH2CH2-3-tienyl | ch2ch3 |
| 826 | 5-Cl | cf3 | CsC-cycPr | h |
| 827 | 5-Cl | cf3 | CsCCH2CH2OH | h |
| 828 | 5-Cl | cf3 | C=C-CH(OH)Me | H |
| 829 | 5-Cl | cf3 | CsC-Ph | H |
| 830 | 5-Cl | cf3 | CsC-(2-Cl)Ph | H |
| 831 | 5-C1 | cf3 | CeC-(3-Cl)Ph | H |
| 832 | 5-Cl | cf3 | CsC-(4-Cl)Ph | H |
| 833 | 5-Cl | cf3 | C=C-(2-F)Ph | H |
| 834 | 5-Cl | cf3 | C=C-(3-F,Ph | H |
| 835 | 5-Cl | cf3 | C=C-(4-F)Ph | H |
| 836 | 5-Cl | cf3 | CsC-(2-OH)Ph | H |
| 837 | '5-Cl | cf3 | CsC-(3-OH,Ph | H |
| 838 | 5-Cl | cf3 | OC-(4-OH)Ph | H |
| 839 | 5-Cl | cf3 | CsC-(2-OMe)Ph | H |
| 840 | 5-Cl | cf3 | CsC-(3-OMe)Ph | H |
| 841 | 5-Cl | cf3 | CsC-(4-OMe)Ph | H |
| 842 | 5-Cl | cf3 | CsC-(2-CN)Ph | H |
| 843 | 5-Cl | cf3 | CsC-{3-CN)Ph | H |
| 844 | 5-Cl | cf3 | CsC-(4-CN)Ph | H |
| 845 | 5-Cl | CF3 | CsC-(2-NO2)Ph | H |
| 846 | 5-Cl | cf3 | CsC-(3-NO2)Ph | H |
| 847 | 5-Cl | cf3 | CSC-(4-NO2)Ph | H |
| 848 | 5-Cl | cf3 | CsC-(2-NH2)Ph | H |
| 849 | 5-Cl | cf3 | CsC-(3-NH2)Ph | H |
| 850 | 5-Cl | cf3 | CsC-(4-NH2)Ph | H |
| 851 | 5-Cl | cf3 | CsC-(2-NMe2)Ph | H |
| 852 | 5-Cl | cf3 | CsC-(3-NMe2)Ph | H |
| 853 | 5-Cl | cf3 | C=C-(4-NMe2) Ph | H |
| 854 | 5-Cl | cf3 | CsC-2 -Pyridyl | H |
| 855 | 5-Cl | cf3 | CsC-2-Pyridyl | H |
| 856 | 5-Cl , | cf3 | CsC-3-Pyridyl | H |
| 857 | 5-Cl | cf3 | CsC-4-Pyridyl | H |
| 858 | 5-Cl | cf3 | C^C-2-f urány 1 | H |
| 859 | 5-Cl | cf3 | CsC-3-furanyl | H |
| 860 | 5-Cl | cf3 | C=C-2-tienyl | H |
| 861 | 5-Cl | cf3 | C=C-3-tienyl | H |
| 862 | 5-Cl | cf3 | C=C-2-oxazolyl | H |
| 863 | 5-Cl | cf3 | C=C-2- tiazolyl | H |
| 864 | 5-Cl | cf3 | CsC-4-izoxazo1y1 | H |
| 865 | 5-Cl | cf3 | CsC-2-imidazolyl | H |
| 866 | 5-Cl | cf3 | C=C-cycPr | H |
| 867 | 5-Cl | cf3 | C=CCH2CH2OH | H |
| 868 | 5-Cl | cf3 | C=C-CH(OH)Me | H |
| 869 | 5-Cl | cf3 | C=C-Ph | H |
| 870 | 5-Cl | cf3 | C=C-(2-Cl)Ph | H |
| 871 | 5-Cl | cf3 | C=C-(3-Cl)Ph | H |
| 872 | 5-Cl | cf3 | C=C-(4-Cl)Ph | H |
| 873 | 5-Cl | cf3 | C=C-{2-F)Ph | H |
| 874 | 5-Cl | cf3 | C=C-(3-F)Ph | H |
| 875 | 5-Cl | cf3 | C=C-(4-F)Ph | H |
| 876 | 5-Cl | cf3 | C=C-(2-OH)Ph | H |
| 877 | 5-Cl | cf3 | C=C-(3-OH)Ph | H |
| 878 | 5-Cl | cf3 | C=C-(4-OH)Ph | H |
| 879 | 5-Cl | CF3 | C=C-(2-OMe)Ph | H |
| 880 | 5-Cl | CF3 | C=C-(3-OMe)Ph | H |
| 881 | 5-Cl ’ | cf3 | C=C-(4-OMe)Ph | H |
| 882 | S-Cl | cf3 | C=C-(2-CN)Ph | H |
| 883 | 5-Cl | cf3 | C=C-(3-CN)Ph | H |
| 884 | 5-Cl | cf3 | C=C-(4-CN)Ph | H |
| 885 | 5-Cl | CF3 | C=C-(2-NO2)Ph | H |
| 886 | 5-Cl | cf3 | C=C-(3-NO2)Ph | H |
| 887 | 5-Cl | cf3 | C=C-(4-NO2)Ph | H |
| 888 | 5-Cl | cf3 | C=C-(2-NH2)Ph | H |
| 889 | 5-Cl | cf3 | C=C-(3-NH2)Ph | H |
| 890 | 5-Cl | cf3 | C=C-(4-NH2)Ph | H |
| 891 | 5-Cl | CF3 | C=C-(2-NMe2)Ph | H |
| 892 | 5-Cl | cf3 | C=C-(3-NMe2)Ph | H |
| 893 | 5-Cl | cf3 | C=C-(4-NMe2)Ph | H |
| 894 | 5-Cl | cf3 | C=C-2 -Pyridyl | H |
| 895 | 5-Cl | cf3 | C=C-2-Pyridyl | H |
| 896 | 5-Cl | CF3 | C=C-3-Pyridyl | H |
| 897 | 5-Cl | CF3 | C=C-4 -Pyridyl | H |
| 898 | 5-Cl | cf3 | C=C-2-furanyl | H |
| 899 | 5-Cl | cf3 | C=C-3-furanyl | H |
| 900 | 5-Cl | CF3 | C=C-2-t i enyl | H |
| 901 | 5-Cl | cf3 | C=C-3-t i enyl | H |
| 902 | 5-Cl | cf3 | C=C-2-oxazolyl | H |
| 903 | 5-Cl | cf3 | C=C-2- Liazolyl | H |
| 904 | 5-Cl | cf3 | C=C-4- i zoxazo 1 y 1 | H |
| 905 | 5-Cl | cf3 | C=C-2-imidazolyl | H |
| 906 | 5-Cl | cf3 | CH2CH2-cycPr | H |
| 907 | 5-Cl | cf3 | CH2CH2CH2CH2OH | H |
| 908 | 5-Cl | cf3 | CH2CH2-CH(OH)Me | H |
| 909 | 5-Cl | cf3 | CH2CH2Ph | H |
| 910 | 5-Cl | CF3 | CH2CH2- (2-Cl) Ph | H |
| 911 | 5-Cl | cf3 | CH2CH2-{3-Cl)Ph | H |
| 912 | 5-Cl | cf3 | CH2CH2-(4-Cl) Ph | H |
| 913 | 5-Cl | CF3 |
| 914 | 5-Cl | cf3 |
| 915 | 5-Cl | cf3 |
| 916 | 5-Cl | cf3 |
| 917 | 5-Cl | cf3 |
| 918 | 5-Cl | cf3 |
| 919 | 5-Cl | cf3 |
| 920 | 5-Cl | cf3 |
| 921 | 5-Cl | cf3 |
| 922 | 5-Cl | cf3 |
| 923 | 5-Cl | cf3 |
| 924 | 5-Cl | cf3 |
| 925 | 5-Cl | cf3 |
| 926 | 5-Cl | cf3 |
| 927 | 5-Cl | cf3 |
| 928 | 5-Cl | cf3 |
| 929 | 5-Cl | cf3 |
| 930 | 5-Cl | cf3 |
| 931 | 5-Cl | cf3 |
| 932 | 5-Cl | cf3 |
| 933 | 5-Cl | cf3 |
| 934 | 5-Cl | cf3 |
| 935 | 5-Cl | cf3 |
| 936 | 5-Cl | cf3 |
| 937 | 5-Cl | cf3 |
| 938 | 5-Cl | cf3 |
| 939 | 5-Cl | cf3 |
| 940 | 5-Cl | cf3 |
| 941 | 5-Cl | cf3 |
| 942 | 5-Cl | cf3 |
| 943 | 5-Cl | cf3 |
| 944 | 5-Cl | cf3 |
| 945 | 5-Cl | cf3 |
| 946 | 5-Cl | cf3 |
CH2CH2-(2-F)Ph H
CH2CH2-(3-F)Ph H
CH2CH2-(4-F)Ph H
CH2CH2-(2-OH)Ph H
CH2CH2-(3-OH)Ph H
CH2CH2-(4-OH)Ph H
CH2CH2-(2-OMe)Ph H
CH2CH2-(3-OMe)Ph H
CH2CH2-(4-OMe)Ph H
CH2CH2-(2-CN)Ph H
CH2CH2-(3-CN) Ph H
CH2CH2-(4-CN)Ph H
CH2CH2-(2-NO2)Ph H
CH2CH2- (3-NO2) Ph H
CH2CH2-(4-NO2)Ph H
CH2CH2- (2-NH2) Ph H
CH2CH2-(3-NH2)Ph H
CH2CH2- (4-NH2) Ph H
CH2CH2 - (2 -NMe2) Ph H
CH2CH2 - (3 -NMe2) Ph H
CH2CH2-(4-NMe2)Ph H
CH2CH2-2-Pyridyl H
CH2CH2-3-Pyridyl H
CH2CH2-4-Pyridyl H
CH2CH2-2-furanyl H
CH2CH2-3-f uranyl H
CH2CH2-2-1 ienyl H
CH2CH2-3-1 ienyl H
CH2CH2-2-oxazolyl H
CH2CH2-2- tiazolyl H
CH2CH2-4-.izoxazolyl H
CH2CH2-2-imidazoly 1 H
CeC-cycPr CH3
CeC-Ph CH3
| 947 | 5-Cl | CF3 | Csc-2-Pyridyl | ch3 |
| 948 | 5-Cl | CF3 | CsC-3-Pyridyl | ch3 |
| 949 | 5-Cl | CF3 | CeC-4-Pyridyl | ch3 |
| 950 | 5-Cl | CF3 | CsC-2-furanyl | ch3 |
| 951 | 5-Cl | CF3 | Csc-3-f uranyl | ch3 |
| 952 | 5-Cl | cf3 | Cec-2-t i enyl | ch3 |
| 953 | 5-Cl | CF3 | CeC-3- t i enyl | ch3 |
| 954 | 5-Cl | CF3 | C=C-cycPr | ch3 |
| 955 | 5-Cl | CF3 | C=C-Ph | ch3 |
| 956 | 5-Cl | CF3 | C=C-2-Pyridyl | ch3 |
| 957 | 5-Cl | cf3 | C=C-3-Pyridyl | ch3 |
| 958 | 5-Cl | cf3 | C=C-4-Pyridyl | ch3 |
| 959 | 5-Cl | CF3 | C=C-2-furanyl | ch3 |
| 960 | 5-Cl | CF3 | C=C-3-furanyl | ch3 |
| 961 | 5-Cl | cf3 | C=C-2-t i enyl | ch3 |
| 962 | 5-Cl | cf3 | C=C-3~t i enyl | ch3 |
| 963 | 5-Cl | cf3 | CHaCHa-cycPr | ch3 |
| 964 | 5-Cl | CF3 | CH2CH2-Ph | ch3 |
| 965 | 5-Cl | cf3 | CH2CH2-2-Pyridyl | ch3 |
| 966 | 5-Cl | cf3 | CH2CH2-3-Pyridyl | ch3 |
| 967 | 5-Cl | cf3 | CH2CH2-4-Pyridyl | ch3 |
| 968 | 5-Cl | CF3 | CH2CH2-2-furanyl | ch3 |
| 969 | 5-Cl | cf3 | CH2CH2-3 - f urány 1 | ch3 |
| 970 | 5-Cl | cf3 | CH2CH2-2-1 i enyl | ch3 |
| 971 | 5-Cl | cf3 | CH2CH2-3-1 ienyl | ch3 |
| 972 | 5-Cl | cf3 | CsC-cycPr | ch2ch3 |
| 973 | 5-Cl | cf3 | CaC-Ph | ch2ch3 |
| 974 | 5-Cl | cf3 | CsC-2-Pyridyl | ch2ch3 |
| 975 | 5-Cl | cf3 | CbC-3-Pyridyl | CH2CH3 |
| 976 | 5-Cl | cf3 | CsC-4-Pyridyl | CHjCH3 |
| 977 | 5-Cl | cf3 | CeC-2-f uranyl | CH2CH3 |
| 978 | 5-Cl | cf3 | Cbc-3-f uranyl | ch2ch3 |
| 979 | 5-Cl | cf3 | CsC-2-1 i enyl | ch2ch3 |
| 980 | 5-Cl | cf3 | CeC-3-tienyl | ch2ch3 |
| 981 | 5-Cl | CF3 | C=C-cycPr | CH2CH3 |
| 982 | 5-Cl | cf3 | C=C-Ph | CH2CH3 |
| 983 | 5-Cl | cf3 | C=C-2-Pyridyl | CH2CH3 |
| 984 | 5-Cl | CF3 | C=C-3-Pyridyl | CH2CH3 |
| 985 | 5-Cl | cf3 | C=C-4-Pyridyl | CH2CH3 |
| 986 | 5-Cl | cf3 | C=C-2-furanyl | CH2CH3 |
| 987 | 5-Cl | CF3 | C=C-3-furanyl | CH2CH3 |
| 988 | 5-Cl | cf3 | C=C-2- tienyl | CH2CH3 |
| 989 | 5-Cl | cf3 | C=C-3- tienyl | CH2CH3 |
| 990 | 5-Cl | cf3 | CHaCHz-cycPr | CH2CH3 |
| 991 | 5-Cl | cf3 | CH2CH2-Ph | CH2CH3 |
| 992 | 5-Cl | cf3 | CH2CH2-2-Pyridyl | CH2CH3 |
| 993 | 5-Cl | cf3 | CH2CH2-3 -Pyridyl | CH2CH3 |
| 994 | 5-Cl | cf3 | CH2CH2-4-Pyridyl | CH2CH3 |
| 995 | 5-Cl | cf3 | CH2CH2 -2 - f urány 1 | CH2CH3 |
| 996 | 5-Cl | cf3 | CH2CH2 -3 - f urány 1 | CH2CH3 |
| 997 | 5-Cl | cf3 | CH2CH2-2- tienyl | CH2CH3 |
| 998 | 5-Cl | cf3 | CH2CH2-3- tienyl | CH2CH3 |
| 999 | 5-F | cf3 | CeC-cycPr | H |
| 1000 | 5-F | cf3 | CBCCH2CH2OH | H |
| 1001 | 5-F | cf3 | CsC-CH(OH)Me | H |
| 1002 | 5-F | cf3 | CsC-Ph | H |
| 1003 | 5-F | cf3 | CsC-(2-Cl)Ph | H |
| 1004 | 5-F | cf3 | CsC-(3-Cl)Ph | H |
| 1005 | 5-F | cf3 | CsC-(4-Cl)Ph | H |
| 1006 | 5-F | cf3 | CeC-(2-F)Ph | H |
| 1007 | 5-F | cf3 | Cac-(3-F,Ph | H |
| 1008 | 5-F | cf3 | CSC-(4-F)Ph | H |
| 1009 | 5-F | cf3 | C=C-(2-OH)Ph | H |
| 1010 | 5-F | cf3 | CsC-(3-OH)Ph | H |
| 1011 | 5-F | cf3 | CC-(4-OH)Ph | H |
| 1012 | 5-F | cf3 | OsC-(2-OMe)Ph | H |
| 1013 | 5-F | cf3 | CeC-(3-OMe)Ph | H |
| 1014 | 5-F | cf3 | CSC-(4-OMe)Ph | H |
| 1015 | 5-F | cf3 | CsC-(2-CN)Ph | H |
| 1016 | 5-F | cf3 | C=C-(3-CN)Ph | H |
| 1017 | 5-F | cf3 | CsC-(4-CN)Ph | H |
| 1018 | 5-F | cf3 | CsC-(2-NO2)Ph | H |
| 1019 | 5-F | cf3 | CsC-(3-NO2)Ph | H |
| 1020 | 5-F | cf3 | CsC-(4-NO2)Ph | H |
| 1021 | 5-F | cf3 | CsC-(2-NH2)Ph | H |
| 1022 | 5-F | cf3 | CsC-(3-NH2)Ph | H |
| 1023 | 5-F | cf3 | CsC-(4-NH2)Ph | H |
| 1024 | 5-F | cf3 | CsC-(2-NMe2)Ph | H |
| 1025 | 5-F | cf3 | CsC- (3-NMe2)Ph | H |
| 1026 | 5-F | cf3 | CsC-(4-NMe2)Ph | H |
| 1027 | 5-F | cf3 | CsC-2-Pyridyl | H |
| 1028 | 5-F | cf3 | CsC-2-Pyridyl | H |
| 1029 | 5-F | cf3 | CsC-3-Pyridyl | H |
| 1030 | 5-F | cf3 | CsC-4-Pyridyl | H |
| 1031 | 5-F | cf3 | CsC-2-furanyl | H |
| 1032 | 5-F | cf3 | CsC-3-furanyl | H |
| 1033 | 5-F | cf3 | CsC-2-tienyl | H |
| 1034 | 5-F | cf3 | CsC-3-tienyl | H |
| 1035 | 5-F | cf3 | CsC-2-oxazolyl | H |
| 1036 | 5-F | cf3 | CsC-2- tiazolyl | H |
| 1037 | 5-F | cf3 | CsC-4-izoxazolyl | H |
| 1038 | 5-F | cf3 | CsC-2-imidazolyl | H |
| 1039 | 5-F | cf3 | C=C-cycPr | H |
| 1040 | 5-F | cf3 | C=CCH2CH2OH | H |
| 1041 | 5-F | cf3 | C=C-CH(OH)Me | H |
| 1042 | 5-F | cf3 | C=C-Ph | H |
| 1043 | 5-F | cf3 | C=C-(2-Cl)Ph | H |
| 1044 | 5-F | cf3 | C=C-(3-Cl)Ph | H |
| 1045 | 5-F | cf3 | C=C-(4-Cl)Ph | H |
| 1046 | 5-F | cf3 | C=C-(2-F)Ph | H |
| 1047 | 5-F | cf3 | C=C-(3-F)Ph | K |
| 1048 | 5-F | cf3 | C=C-(4-F)Ph | H |
| 1049 | 5-F | CF3 | C=C-(2-OH)Ph |
| 1050 | 5-F | cf3 | C=C-(3-OH)Ph |
| 1051 | 5-F | cf3 | C=C-(4-OH)Ph |
| 1052 | 5-F | cf3 | C=C-(2-OMe)Ph |
| 1053 | 5-F | cf3 | C=C-(3-OMe)Ph |
| 1054 | 5-F | cf3 | C=C-(4-OMe)Ph |
| 1055 | 5-F | cf3 | C=C-(2-CN)Ph |
| 1056 | 5-F | cf3 | C=C-(3-CN)Ph |
| 1057 | 5-F | cf3 | C=C-(4-CN)Ph |
| 1058 | 5-F | cf3 | C=C-(2-NO2)Ph |
| 1059 | 5-F | cf3 | C=C-(3-NO2) Ph |
| 1060 | 5-F | cf3 | C=C-(4-NO2)Ph |
| 1061 | 5-F | cf3 | C=C-(2-NH2)Ph |
| 1062 | 5-F | cf3 | C=C-(3-NH2)Ph |
| 1063 | 5-F | cf3 | C=C-(4-NH2) Ph |
| 1064 | 5-F | cf3 | C=C-(2-NMe2) Ph |
| 1065 | 5-F | cf3 | C=C-(3-NMe2)Ph |
| 1066 | 5-F | cf3 | C=C-(4-NMe2)Ph |
| 1067 | 5-F | cf3 | C=C-2-Pyridyl |
| 1068 | 5-F | cf3 | C=C-2-Pyridyl |
| 1069 | 5-F | cf3 | C=C-3-Pyridyl |
| 1070 | 5-F | cf3 | C=C-4-Pyridyl |
| 1071 | 5-F | cf3 | C=C-2-furanyl |
| 1072 | 5-F | cf3 | C=C-3-furanyl |
| 1073 | 5-F | cf3 | C=C-2-tienyl |
| 1074 | 5-F | cf3 | C=C-3-tienyl |
| 1075 | 5-F | cf3 | C=C-2-oxazolyl |
| 1076 | 5-F | cf3 | C=C-2- tiazolyl |
| 1077 | 5-F | cf3 | C=C-4-izoxazolyl |
| 1078 | 5-F | cf3 | C=C-2-imidazolyl |
| 1079 | 5-F | cf3 | CH2CH2-cycPr |
| 1080 | 5-F | cf3 | CH2CH2CH2CH2OH |
| 1081 | 5-F | cf3 | CH2CH2-CH(OH)Me |
| 1082 | 5-F | cf3 | CH2CH2Ph |
Η
Η
Η
Η
Η
Η
Η
Η
Η
Η
Η
Η
Η
Η
Η
Η
Η
Η
Η
Η
Η
Η
Η
Η
Η
Η
Η
Η
Η
Η
Η
Η
Η
Η
| 1083 | 5-F | cf3 | CH2CH2-(2-C1,Ph | H |
| 1084 | 5-F | cf3 | CH2CH2-(3-C1,Ph | H |
| 1085 | 5-F | cf3 | CH2CH2-(4-C1)Ph | H |
| 1086 | 5-F | cf3 | CH2CH2-(2-F,Ph | H |
| 1087 | 5-F | cf3 | CH2CH2-(3-F,Ph | H |
| 1088 | 5-F | cf3 | CH2CH2-(4-F)Ph | H |
| 1089 | 5-F | cf3 | CH2CH2-(2-OH)Ph | H |
| 1090 | 5-F | cf3 | CH2CH2-(3-OH)Ph | H |
| 1091 | 5-F | cf3 | CH2CH2-(4-OH,Ph | H |
| 1092 | 5-F | cf3 | CH2CH2-(2-OMe,Ph | H |
| 1093 | 5-F | cf3 | CH2CH2-(3-OMe,Ph | H |
| 1094 | 5-F | cf3 | CH2CH2- (4-OMe, Ph | H |
| 1095 | 5-F | cf3 | CH2CH2-(2-CN)Ph | H |
| 1096 | 5-F | cf3 | CH2CH2-(3-CN)Ph | H |
| 1097 | 5-F | cf3 | CH2CH2-(4-CN,Ph | H |
| 1098 | 5-F | cf3 | CH2CH2-(2-NO2)Ph | H |
| 1099 | 5-F | cf3 | CH2CH2-(3-NO2)Ph | H |
| 1100 | 5-F | cf3 | CH2CH2-(4-NO2)Ph | H |
| 1101 | 5-F | cf3 | CH2CH2-(2-NH2,Ph | H |
| 1102 | 5-F | cf3 | CH2CH2- (3-NH2) Ph | H |
| 1103 | 5-F | cf3 | CH2CH2-(4-NH2,Ph | H |
| 1104 | 5-F | cf3 | CH2CH2- (2-NMe2, Ph | H |
| 1105 | 5-F | cf3 | CH2CH2-(3-NMe2,Ph | H |
| 1106 | 5-F | cf3 | CH2CH2-(4-NMe2, Ph | H |
| 1107 | 5-F | cf3 | CH2CH2 -2 -Pyr idýl | H |
| 1108 | 5-F | cf3 | CH2CH2-3 -Pyridyl | H |
| 1109 | 5-F | cf3 | CH2CH2-4-Pyrxdyl | H |
| 1110 | 5-F | cf3 | CH2CH2 -2 - furanyl | H |
| 1111 | 5-F | cf3 | CH2CH2-3 -furanyl | H |
| 1112 | 5-F | cf3 | CH2CH2-2-1 ienyl | H |
| 1113 | 5-F | cf3 | CH2CH2-3- t i enyl | H |
| 1114 | 5-F | cf3 | CH2CH2-2 -oxazolyl | H |
| 1115 | 5-F | cf3 | CH2CH2-2- tiazolyl | H |
| 1116 | 5-F | cf3 | CH2CH2-4-.iaoxazolyl | H |
| 1117 | 5-F | . cf3 | CH2CH2-2-imidazolyl | H |
| 1118 | 5-F | cf3 | CaC-cycPr | ch3 |
| 1119 | 5-F | cf3 | CsC-Ph | ch3 |
| 1120 | 5-F | cf3 | CsC-2-Pyridyl | ch3 |
| 1121 | 5-F | cf3 | CeC-3-Pyridyl | ch3 |
| 1122 | 5-F | cf3 | CsC-4-Pyridyl | ch3 |
| 1123 | 5-F | cf3 | CsC-2-f uranyl | ch3 |
| 1124 | 5-F | cf3 | C^ľ-3-f uranyl | ch3 |
| 1125 | 5-F | cf3 | CsC-2- L i enyl | ch3 |
| 1126 | 5-F | cf3 | C=C-3- tienyl | ch3 |
| 1127 | 5-F | cf3 | C=C-cycPr | ch3 |
| 1128 | 5-F | cf3 | C=C-Ph | ch3 |
| 1129 | 5-F | cf3 | C=C-2-Pyridyl | ch3 |
| 1130 | 5-F | cf3 | C=C-3-Pyridyl | ch3 |
| 1131 | 5-F | cf3 | C=C-4-Pyridyl | ch3 |
| 1132 | 5-F | cf3 | C=C-2-f uranyl | ch3 |
| 1133 | 5-F | cf3 | C=C-3-f uranyl | ch3 |
| 1134 | 5-F | cf3 | C=C-2- L i enyl | ch3 |
| 1135 | 5-F | cf3 | C=C-3- t i enyl | ch3 |
| 1136 | 5-F | cf3 | CH2CH2-cycPr | ch3 |
| 1137 | 5-F | cf3 | CH2CH2-Ph | ch3 |
| 1138 | 5-F | cf3 | CH2CH2-2-Pyr idýl | ch3 |
| 1139 | 5-F | cf3 | CH2CH2-3-Pyridyl | ch3 |
| 1140 | 5-F | cf3 | CH2CH2-4-Pyridyl | ch3 |
| 1141 | 5-F | cf3 | CH2CH2 -2 - f urány 1 | ch3 |
| 1142 | 5-F | cf3 | CH2CH2 -3 - f uranyl | ch3 |
| 1143 | 5-F | cf3 | CH2CH2-2-tienyl | ch3 |
| 1144 | 5-F | cf3 | CH2CH2-3-tienyl | ch3 |
| 1145 | 5-F | cf3 | CXľ-cycPr | ch2ch3 |
| 1146 | 5-F | cf3 | C=C-Ph | ch2ch3 |
| 1147 | 5-F | cf3 | CbC-2-Pyridyl | ch2ch3 |
| 1148 | 5-F | cf3 | CsC-3-Pyridyl | ch2ch3 |
| 1149 | 5-F | cf3 | OeC-4-Pyridyl | CH2CH3 |
| 1150 | 5-F | cf3 | CsC-2-f uranyl | ch2ch3 |
| 5-F | CF3 | CsC-3-furanyl | ch2ch3 |
| 5-F | cf3 | CsC-2-1 i enyl | ch2ch3 |
| 5-F | cf3 | CsC-3-Lienyl | ch2ch3 |
| 5-F | cf3 | C=C-cycPr | . ch2ch3 |
| 5-F | cf3 | C=C-Ph | ch2ch3 |
| 5-F | cf3 | C=C-2-Pyridyl | ch2ch3 |
| 5-F | cf3 | C=C-3-Pyridyl | ch2ch3 |
| 5-F | cf3 | C=C-4-Pyridyl | ch2ch3 |
| 5-F | cf3 | C=C-2-furanyl | ch2ch3 |
| 5-F | cf3 | c=C-3-furanyl | ch2ch3 |
| 5-F | cf3 | C=C-2-tienyl | ch2ch3 |
| 5-F | cf3 | C=C-3- tienyl | ch2ch3 |
| 5-F | cf3 | CH2CH2-cycPr | ch2ch3 |
| 5-F | cf3 | CH2CH2-Ph | ch2ch3 |
| 5-F | cf3 | CH2 CH2-2 - Pyridyl | ch2ch3 |
| 5-F | cf3 | CH2 CH2 -3 - Pyridyl | ch2ch3 |
| 5-F | cf3 | CH2CH2 - 4 - Pyridyl | ch2ch3 |
| 5-F | cf3 | CH2CH2-2 - f urány 1 | ch2ch3 |
| 5-F | cf3 | CH2CH2 -3 - f urány 1 | ch2ch3 |
| 5-F | cf3 | CH2CH2-2- tienyl | ch2ch3 |
| 5-F | cf3 | CH2CH2-3- tienyl | ch2ch3 |
| 5-C1.6-F | cf3 | CC-cycPr | H |
| 5-Cl,6-F | cf3 | CsC-Ph | H |
| 5-Cl,6-F | CF3 | CsC-2-Pyridyl | H |
| 5-Cl,6-F | cf3 | C=C-3-Pyridyl | H |
| 5-C1.6-F | cf3 | CsC-4-Pyridyl | H |
| 5-C1,6-F | cf3 | CsC-2-furány1 | H |
| 5-Cl,6-F | cf3 | CsC-3-furány1 | H |
| 5-Cl,6-F | cf3 | CeC-2-tienyl | H |
| 5-Cl,6-F | cf3 | CeC-3-tienyl | H |
| 5-C1.6-F | cf3 | C=C-cycPr | H |
| 5-Cl,6-F | cf3 | C=C-Ph | H |
| 5-C1.6-F | cf3 | C=C-2-Pyridyl | H |
| 5-Cl,6-F | cf3 | C=C-3-Pyridyl | H |
| 1185 | 5-Cl,6-F | cf3 | C=C-4-Pyridyl | H |
| 1186 | 5-C1.6-F | cf3 | C=C-2-furanyl | H |
| 1187 | 5-C1.6-F | cf3 | C=C-3-furanyl | H |
| 1188 | 5-C1.6-F | cf3 | C=C-2- tienyl | H |
| 1189 | 5-Cl,6-F | cf3 | C=C-3- tienyl | H |
| 1190 | 5-C1.6-F | cf3 | CH2CH2-cycPr | H |
| 1191 | 5-C1.6-F | cf3 | CH2CH2-Ph | H |
| 1192 | 5-C1.6-F | cf3 | CH2CH2-2 - Pyridyl | H |
| 1193 | 5-C1.6-F | cf3 | CH2CH2-3 -Pyridyl | H |
| 1194 | 5-C1.6-F | cf3 | CH2CH2-4 - Pyr idýl | H |
| 1195 | 5-C1.6-F | cf3 | CH2CH2-2 - f urány 1 | H |
| 1196 | 5-Cl,6-F | cf3 | CH2CH2-3 -furanyl | H |
| 1197 | 5-C1.6-F | cf3 | CH2CH2-2- tienyl | H' |
| 1198 | 5-C1.6-F | cf3 | CH2CH2-3- tienyl | H |
| 1199 | 5-C1.6-F | cf3 | CsC-cycPr | ch3 |
| 1200 | 5-C1.6-F | cf3 | CeC-Ph | ch3 |
| 1201 | 5-C1.6-F | cf3 | CsC-2-Pyridyl | ch3 |
| 1202 | 5-C1.6-F | cf3 | C=C-3-Pyridyl | ch3 |
| 1203 | 5-C1.6-F | cf3 | C^C-4-Pyridyl | ch3 |
| 1204 | 5-C1.6-F | cf3 | CsC-2-furanyl | ch3 |
| 1205 | 5-Cl,6-F | cf3 | C=C-3-furanyl | ch3 |
| 1206 | 5-Cl,6-F | cf3 | CsC-2- tienyl | ch3 |
| 1207 | 5-Cl,6-F | cf3 | CbC-3- tienyl | ch3 |
| 1208 | 5-C1.6-F | cf3 | C=C-cycPr | ch3 |
| 1209 | 5-Cl,6-F | cf3 | C=C-Ph | ch3 |
| 1210 | 5-C1.6-F | cf3 | C=C-2-Pyridyl | ch3 |
| 1211 | 5-Cl,6-F | cf3 | C=C-3-Pyridyl | ch3 |
| 1212 | 5-C1.6-F | cf3 | C=C-4-Pyridyl | ch3 |
| 1213 | 5-Cl,6-F | cf3 | C=C-2-furanyl | ch3 |
| 1214 | 5-Cl,6-F | cf3 | C=C-3-furanyl | ch3 |
| 1215 | 5-Cl,6-F | cf3 | C=C-2- tienyl | ch3 |
| 1216 | 5-Cl,6-F | cf3 | C=C-3- tienyl | ch3 |
| 1217 | 5-Cl,6-F | cf3 | CH2CH2-cycPr | ch3 |
| 1218 | 5-Cl,6-F | cf3 | CH2CH2-Ph | ch3 |
| 1219 | 5-C1.6-F | cf3 | CH2CH2-2-Pyridyl | ch3 |
| 1220 | 5-C1.6-F | cf3 | CH2CH2-3-Pyridyl | CH3 |
| 1221 | 5-Cl,6-F | cf3 | CH2CH2-4-Pyridyl | ch3 |
| 1222 | 5-C1.6-F | cf3 | CH2CH2-2 - f uranyl | ch3 |
| 1223 | 5-C1.6-F | cf3 | CH2CH2 -3 - f urány 1 | ch3 |
| 1224 | 5-C1.6-F | cf3 | CH2CH2-2- tienyl | ch3 |
| 1225 | 5-C1.6-F | cf3 | CH2CH2-3- tienyl | ch3 |
| 1226 | 5-F,6-Cl | cf3 | CsC-cycPr | H |
| 1227 | 5-F.6-C1 | cf3 | CsC-Ph | H |
| 1228 | 5-F,6-Cl | cf3 | CsC-2-Pyridyl | H |
| 1229 | 5-F,6-Cl | cf3 | CsC-3-Pyridyl | H |
| 1230 | 5-F,6-Cl | cf3 | CsC-4-Pyridyl | H |
| 1231 | 5-F,6-Cl | cf3 | CsC-2-furanyl | H |
| 1232 | 5-F,6-Cl | cf3 | C=C-3-furanyl | H |
| 1233 | 5-F,6-Cl | cf3 | CsC-2 - tienyl | H |
| 1234 | 5-F,6-Cl | cf3 | CeC-3- tienyl | H |
| 1235 | 5-F,6-Cl | cf3 | C=C-cycPr | H |
| 1236 | 5-F,6-Cl | cf3 | C=C-Ph | H |
| 1237 | 5-F,6-Cl | cf3 | C=C-2-Pyridyl | H |
| 1238 | 5-F,6-Cl | cf3 | C=C-3-Pyridyl | H |
| 1239 | 5-F,6-Cl | cf3 | C=C-4-Pyridyl | H |
| 1240 | 5-F,6-Cl | cf3 | C=C-2-furanyl | H |
| 1241 | 5-F,6-Cl | cf3 | C=C-3-f uranyl | H |
| 1242 | 5-F,6-Cl | cf3 | C=C-2-tienyl | H |
| 1243 | 5-F,6-Cl | cf3 | C=C-3-tienyl | H |
| 1244 | 5-F,6-Cl | cf3 | CH2CH2-cycPr | H |
| 1245 | 5-F,6-Cl | cf3 | CH2CH2-Ph | H |
| 1246 | 5-F,6-Cl | cf3 | CH2CH2-2-Pyridyl | H |
| 1247 | 5-F,6-Cl | cf3 | CH2CH2-3-Pyridyl | H |
| 1248 | 5-F,6-Cl | cf3 | CH2CH2-4-Pyridyl | H |
| 1249 | 5-F,6-Cl | cf3 | CH2CH2 -2 - furany 1 | H |
| 1250 | 5-F.6-Cl | cf3 | CH2CH2-3 - f uranyl | H |
| 1251 | 5-F, 6-Cl | cf3 | CH2CH2-2- tienyl | H |
| 1252 | 5-F,6-Cl | cf3 | CH2CH2-3- tienyl | H |
| 1253 | 5-F,6-Cl | CF3 | CsC-cycPr | CH3 |
| 1254 | 5-F,6-Cl | cf3 | CsC-Ph | CH3 |
| 1255 | 5-F,6-Cl | cf3 | CsC-2-Pyridyl | ch3 |
| 1256 | 5-F,6-Cl | cf3 | CeC-3-Pyridyl | ch3 |
| 1257 | 5-F,6-Cl | cf3 | C=C-4-Pyr idýl | ch3 |
| 1258 | 5-F,6-Cl | cf3 | CsC-2 - f urány 1 | ch3 |
| 1259 | 5-F.6-C1 | cf3 | CC-3-f uranyl | ch3 |
| 1260 | 5-F,6-C1 | cf3 | CsC-2- tienyl | ch3 |
| 1261 | 5-F.6-C1 | cf3 | CeC-3- tienyl | ch3 |
| 1262 | 5-F.6-C1 | cf3 | C=C-cycPr | ch3 |
| 1263 | 5-F,6-Cl | cf3 | C=C-Ph | ch3 |
| 1264 | 5-F.6-C1 | cf3 | C=C-2-Pyridyl | ch3 |
| 1265 | 5-F,6-Cl | cf3 | C=C-3-Pyridyl | ch3 |
| 1266 | 5-F,6-Cl | cf3 | C=C-4-Pyridyl | ch3 |
| 1267 | 5-F.6-C1 | cf3 | C=C-2-f uranyl | ch3 |
| 1268 | 5-F.6-C1 | cf3 | C=C-3- f uranyl | ch3 |
| 1269 | 5-F,6-Cl | cf3 | C=C-2- tienyl | ch3 |
| 1270 | 5-F.6-C1 | cf3 | C=C-3- tienyl | ch3 |
| 1271 | 5-F,6-Cl | cf3 | CH2CH2-cycPr | ch3 |
| 1272 | 5-F.6-C1 | cf3 | CH2CH2-Ph | ch3 |
| 1273 | 5-F,6-Cl | cf3 | CH2CH2-2-Pyridyl | ch3 |
| 1274 | 5-F.6-C1 | cf3 | CH2CH2-3 -Pyridyl | ch3 |
| 1275 | 5-F,6-Cl | cf3 | CH2CH2-4-Pyridyl | ch3 |
| 1276 | 5-F,6-Cl | cf3 | CH2CH2-2 - f uranyl | ch3 |
| 1277 | 5-F,6-Cl | cf3 | CH2CH2 -3 - f uranyl | ch3 |
| 1278 | 5-F,6-Cl | cf3 | CH2CH2-2-tienyl | ch3 |
| 1279 | 5-F.6-C1 | cf3 | CH2CH2-3-tienyl | ch3 |
| 1280 | 6-C1.8-F | cf3 | CsC-cycPr | H |
| 1281 | 6-Cl,8-F | cf3 | CsC-Ph | H |
| 1282 | 6-Cl,8-F | cf3 | OC-2-Pyridyl | H |
| 1283 | 6-Cl,8-F | cf3 | CsC-3-Pyridyl | H |
| 1284 | 6-Cl,8-F | cf3 | CsC-4 -Pyr idýl | H |
| 1285 | 6-Cl,8-F | cf3 | CsC-2 - f uranyl | H |
| 1286 | 6-C1.8-F | cf3 | Osc-3-f uranyl | H |
| 1287 | 6-Cl,8-F | cf3 | CsC-2-tlenyl | H |
| 1288 | 6-Cl,8-F | cf3 | CsC-3-tienyl | H |
| 1289 | 6-C1.8-F | cf3 | C=C-cycPr | H |
| 1290 | 6-C1.8-F | cf3 | C=C-Ph | H |
| 1291 | 6-Cl,8-F | cf3 | C=C-2-Pyridyl | H |
| 1292 | 6-C1.8-F | cf3 | C=C-3-Pyridyl | H |
| 1293 | 6-C1.8-F | cf3 | C=C-4-Pyridyl | H |
| 1294 | 6-Cl,8-F | cf3 | C=C-2-furanyl | H |
| 1295 | 6-C1.8-F | cf3 | C=C-3-furanyl | H |
| 1296 | 6-Cl,8-F | cf3 | C=C-2-tienyl | H |
| 1297 | 6-C1.8-F | cf3 | C=C-3-tlenyl | H |
| 1298 | 6-Cl,8-F | cf3 | CH2CH2-cycPr | H |
| 1299 | 6-C1.8-F | cf3 | CH2CH2-Ph | K |
| 1300 | 6-Cl,8-F | cf3 | CH2CH2-2-Pyridyl | H |
| 1301 | 6-Cl,8-F | cf3 | CH2CH2-3 - Pyr idýl | H |
| 1302 | 6-Cl,8-F | cf3 | CH2CH2-4-Pyridyl | H |
| 1303 | 6-Cl,8-F | cf3 | CH2CH2-2-furanyl | H |
| 1304 | 6-Cl,8-F | cf3 | CH2CH2-3 - furanyl | H |
| 1305 | 6-Cl,8-F | cf3 | CH2CH2-2- tlenyl | H |
| 1306 | 6-Cl,8-F | cf3 | CH2CH2-3-tlenyl | H |
| 1307 | 6-Cl,8-F | cf3 | CsC-cycPr | CH3 |
| 1308 | 6-Cl.8-F | cf3 | CsC-Ph | ch3 |
| 1309 | 6-Cl,8-F | cf3 | CsC-2-Pyridyl | ch3 |
| 1310 | 6-Cl,8-F | cf3 | CsC-3-Pyridyl | ch3 |
| 1311 | 6-Cl,8-F | cf3 | CsC-4-Pyridyl | ch3 |
| 1312 | 6-Cl,8-F | cf3 | CbC-2-furanyl | ch3 |
| 1313 | 6-Cl,8-F | cf3 | CeC-3-furanyl | ch3 |
| 1314 | 6-Cl,8-F | cf3 | CsC-2-tienyl | ch3 |
| 1315 | 6-Cl,8-F | cf3 | CsC-3-tienyl | ch3 |
| 1316 | 6-Cl/8-F | CF3 | C=C-cycPr | ch3 |
| 1317 | 6-Cl,8-F | cf3 | C=C-Ph | ch3 |
| 1318 | 6-Cl,8-F | cf3 | C=C-2-Pyridyl | ch3 |
| 1319 | 6-Cl,8-F | cf3 | C=C-3-Pyridyl | ch3 |
| 1320 | 6-Cl,8-F | cf3 | C=C-4 -Pyridyl | ch3 |
| 1321 | 6-Cl,8-F | CF3 | C=C-2-furanyl | ch3 |
| 1322 | 6-C1,8-F | cf3 | C=C-3-furanyl | ch3 |
| 1323 | 6-Cl,8-F | cf3 | C=C-2-tienyl | ch3 |
| 1324 | 6-C1.8-F | cf3 | C=C-3-tienyl | ch3 |
| 1325 | 6-Cl,8-F | cf3 | CH2CH2-cycPr | ch3 |
| 1326 | 6-C1.8-F | cf3 | CH2CH2-Ph | ch3 |
| 1327 | 6-C1,8-F | cf3 | CH2CH2 - 2 - Pyridyl | ch3 |
| 1328 | 6-C1.8-F | cf3 | CH2CH2-3-Pyridyl | ch3 |
| 1329' | 6-Cl,8-F | cf3 | CH2CH2-4-Pyridyl | ch3 |
| 1330 | 6-C1.8-F | cf3 | CH2CH2-2 - f urány 1 | ch3 |
| 1331 | 6-C1.8-F | cf3 | CH2CH2-3 -furanyl | ch3 |
| 1332 | 6-Cl,8-F | cf3 | CH2CH2-2-tienyl | ch3 |
| 1333 | 6-C1.8-F | cf3 | CH2CH2-3 -1 i enyl | ch3 |
| 1334 | 6-CH3 | CF3 | CsC-cycPr | H |
| 1335 | 6-CH3 | cf3 | CsC-Ph | H |
| 1336 | 6-CH3 | CFS | CsC-2-Pyridyl | H |
| 1337 | 6-CH3 | cf3 | C=C-3-Pyridyl | H |
| 1338 | 6-CH3 | cf3 | CsC-4-Pyridyl | H |
| 1339 | 6-CH3 | cf3 | C=C-2-furanyl | H |
| 1340 | 6-CH3 | cf3 | CsC-3-furanyl | H |
| 1341 | 6-CH3 | cf3 | CsC-2-tienyl | H |
| 1342 | 6-CH3 | cf3 | CsC-3-tienyl | H |
| 1343 | 6-CH3 | cf3 | C=C-cycPr | H |
| 1344 | 6-CH3 | cf3 | C=C-Ph | H |
| 1345 | 6-CH3 | cf3 | C=C-2 -Pyridyl | H |
| 1346 | 6-CH3 | cf3 | C=C-3-Pyridyl | H |
| 1347 | 6-CH3 | cf3 | C=C-4-Pyridyl | H |
| 1348 | 6-CH3 | cf3 | C=C-2-furanyl | H |
| 1349 | 6-CH3 | cf3 | C=C-3-furanyl | H |
| 1350 | 6-CH3 | cf3 | C=C-2-tienyl | H |
| 1351 | 6-CH3 | cf3 | C=C-3-tienyl | H |
| 1352 | 6-CH3 | cf3 | CH2CH2-cycPr | H |
| 1353 | 6-CH3 | cf3 | CH2CH2-Ph ’ | H |
| 1354 | 6-CH3 | cf3 | CH2CH2-2 - Pyridyl | H |
| 1355 | 6-CH3 | cf3 | CH2CH2-3-Pyridyl | H |
| 1356 | 6-CH3 | cf3 | CH2CH2 - 4 - Pyridyl | H |
| 1357 | 6-CH3 | cf3 | CH2CH2-2-f uranyl | H |
| 1358 | 6-CH3 | cf3 | CH2CH2-3 - f urány 1 | H |
| 1359 | 6-CH3. | cf3 | CH2CH2--2- L ienyl | H |
| 1360 | 6-CH3 | cf3 | CH2CH2-3- L ienyl | H |
| 1361 | 6-CH3 | cf3 | CsC-cycPr | ch3 |
| 1362 | 6-CH3 | cf3 | Csc-Ph | ch3 |
| 1363 | 6-CH3 | cf3 | CsC-2-Pyridýl | ch3 |
| 1364 | 6-CH3 | cf3 | CsC-3-Pyridyl | ch3 |
| 1365 | 6-CH3 | cf3 | CsC-4-Pyridýl | ch3 |
| 1366 | 6-CH3 | cf3 | CsC-2-furanyl | ch3 |
| 1367 | 6-CH3 | cf3 | CsC-3-furanyl | CH3‘ |
| 1368 | 6-CH3 | cf3 | CsC-2-tienyl | ch3 |
| 1369 | 6-CH3 | cf3 | CsC-3 - tienyl | ch3 |
| 1370 | 6-CH3 | cf3 | C=C-cycPr | ch3 |
| 1371 | 6-CH3 | cf3 | C=C-Ph | ch3 |
| 1372 | 6-CH3 | cf3 | C=C-2-Pyridyl | ch3 |
| 1373 | 6-CH3 | cf3 | C=C-3-Pyridyl | ch3 |
| 1374 | 6-CH3 | cf3 | C=C-4-Pyridyl | ch3 |
| 1375 | 6-CH3 | cf3 | C=C-2-furanyl | ch3 |
| 1376 | 6-CH3 | cf3 | C=C-3-furanyl | ch3 |
| 1377 | 6-CH3 | cf3 | C=C-2-tienyl | ch3 |
| 1378 | 6-CH3 | cf3 | C=C-3-tienyl | ch3 |
| 1379 | 6-CH3 | cf3 | CH2CH2-cycPr | ch3 |
| 1380 | 6-CH3 | cf3 | CH2CH2-Ph | ch3 |
| 1381 | 6-CH3 | cf3 | CH2CH2-2-Pyridyl | ch3 |
| 1382 | 6-CH3 | cf3 | CH2CH2 -3 -Pyridyl | ch3 |
| 1383 | 6-CH3 | cf3 | CH2CH2-4-Pyridyl | ch3 |
| 1384 | 6-CH3 | cf3 | CH2CH2-2-furanyl | ch3 |
| 1385 | 6-CH3 | cf3 | CH2CH2-3 -f uranyl | ch3 |
| 1386 | 6-CH3 | cf3 | CH2CH2-2-11 eny 1 | ch3 |
| 1387 | 6-CH3 | cf3 | CH2CH2-3-tienyl | ch3 |
| 1388 | 6-COCH3 | cf3 | CsC-cycPr | H |
| 1389 | 6-COCH3 | cf3 | CsC-Ph | H |
| 1390 | 6-COCH3 | cf3 | CsCr2-Pyridyl | H |
| 1391 | 6-COCH3 | cf3 | CsC-3-Pyridyl | H |
| 1392 | 6-COCH3 | cf3 | CsC-4-Pyridyl | H |
| 1393 | 6-COCH3 | cf3 | Csc-2-f uranyl | H |
| 1394 | 6-COCH3 | cf3 | C=C-3- f uranyl | H |
| 1395 | 6-COCH3 | cf3 | C=C-2-1 ienyl | H |
| 1396 | 6-COCH3 | cf3 | CsC-3 - t i enyl | H |
| 1397 | 6-ΝΗ2 | cf3 | CsC-cycPr | H |
| 1398 | 6-ΝΗ2 | cf3 | CsC-Ph | H |
| 1399 | 6-ΝΗ2 | cf3 | CsC-2-Pyridyl | H |
| 1400 | 6-ΝΗ2 | cf3 | CsC-3-Pyridyl | H |
| 1401 | 6-ΝΗ2 | cf3 | C=c-4-Pyridyl | H |
| 1402 | 6-ΝΗ2 | cf3 | C=c-2-f uranyl | H |
| 1403 | 6-ΝΗ2 | cf3 | CsC-3-f uranyl | H |
| 1404 | 6-ΝΗ2 | cf3 | CsC-2- t ienyl | H |
| 1405 | 6-ΝΗ2 | cf3 | CsC-3-t ienyl | H |
| 1406 | 6-NMe2 | cf3 | CsC-cycPr | H |
| 1407 | 6-NMe2 | cf3 | CsC-Ph | H |
| 1408 | 6-NMe2 | cf3 | CsC-2-Pyridyl | H |
| 1409 | 6-NMe2 | cf3 | CsC-3-Pyridyl | H |
| 1410 | 6-NMe2 | cf3 | CsC-4-Pyridyl | H |
| 1411 | 6-NMe2 | cf3 | CsC-2-f uranyl | H |
| 1412 | 6-NMe2 | cf3 | OC-3-f uranyl | H |
| 1413 | 6-NMe2 | cf3 | CsC-2-1 i enyl | H |
| 1414 | 6-NMe2 | cf3 | CsC-3-1 ienyl | H |
| 1415 | 7-C1 | cf3 | CsC-cycPr | H |
| 1416 | 7-C1 | cf3 | CsC-Ph | H |
| 1417 | 7-C1 | cf3 | CeC-2-Pyridyl | H |
| 1418 | 7-C1 | cf3 | CsC-3 -Pyridyl | H |
| 1419 | 7-C1 | cf3 | Csc-4-Pyridyl | H |
| 1420 | 7-C1 | cf3 | CeC-2-f uranyl | H |
| 1421 | 7-C1 | cf3 | CsC-3-furanyl | H |
| 1422 | 7-C1 | cf3 | CsC-2-tienyl | H |
| 1423 | 7-C1 | cf3 |
| 1424 | 5,6-OCH2O- | cf3 |
| 1425 | 5,6-OCH2O- | cf3 |
| 1426 | 5,6-OCH2O- | cf3 |
| 1427 | 5,6-OCH2O- | cf3 |
| 1428 | 5,6-OCH2O- | cf3 |
| 1429 | 5,6-OCH2O- | cf3 |
| 1430 | 5,6-OCH2O- | cf3 |
| 1431 | 5,6-OCH2O- | cf3 |
| 1432 | 5,6-OCH2O- | cf3 |
| 1433 | 5,6-OCH2O- | cf3 |
| 1434 | 5,6-OCH2O- | cf3 |
| 1435 | 5,6-OCH2O- | cf3 |
| 1436 | 5,6-OCH2O- | cf3 |
| 1437 | 5,6-OCH2O- | cf3 |
| 1438 | 5,6-OCH2O- | cf3 |
| 1439 | 5,6-0CH2O- | cf3 |
| 1440 | 5,6-OCH2O- | cf3 |
| 1441 | 5,6-OCH2O- | cf3 |
| 1442 | 5,6-OCH2O- | cf3 |
| 1443 | 5,6-OCH2O- | cf3 |
| 1444 | 5,6-OCH2O- | cf3 |
| 1445 | 5,6-OCH2O- | cf3 |
| 1446 | 5,6-OCH2O- | cf3 |
| 1447 | 5,6-OCH2O- | cf3 |
| 1448 | 5,6-OCH2O- | cf3 |
| 1449 | 5,6-OCH2O- | cf3 |
| 1450 | 5,6-OCH2O- | cf3 |
| 1451 | 5,6-OCH2O- | cf3 |
| 1452 | 5,6-OCH2O- | cf3 |
| 1453 | 5,6-OCH2O- | cf3 |
| 1454 | 5,6-OCH2O- | cf3 |
| 1455 | 5,6-OCH2O- | cf3 |
| 1456 | 5,6-OCH2O- | cf3 |
C=C-3-tienyl H
CsC-cycPr H
CsCCH2CH2OH H
CsC-CH (OH) Me H
CsC-Ph H
CsC-(2-Cl)Ph H
CsC-(3-Cl)Ph H
CsC-(4-Cl)Ph H
CsC-(2-F)Ph H
CsC-{3-F)Ph H
CsC-(4-F)Ph H
CsC-(2-0H)Ph H
CsC-(3-0H)Ph H
CsC-(4-0H)Ph H
CsC-(2-0Me)Ph H
CsC-(3-OMe)Ph H
CsC-(4-OMe)Ph H
CsC-(2-CN)Ph H
CsC-(3-CN)Ph H
CsC-(4-CN)Ph H
CsC-(2-N02, Ph H
CsC-(3-N02,Ph H
CsC-(4-NO2)Ph H
CsC-{2-NH2)Ph H
CsC-(3-NH2)Ph H
CsC-(4-NH2)Ph H
CsC-(2-NMe2)Ph H
CsC-(3-NMe2)Ph H
CsC-(4-NMe2)Ph H
CsC-2-Pyridyl H
CsC-2-Pyridyl H
CsC-3-Pyridyl H
Csc-4-Pyridyl H
CsC-2 -f urány 1 H
| 1457 | 5,6-OCH2O- | cf3 | CsC-3-furanyl | H |
| 1458 | 5,6-OCH2O- | cf3 | CaC-2- tienyl | H |
| 1459 | 5,6-OCH2O- | cf3 | CsC-3 - tienyl | H |
| 1460 | 5,6-OCH2O- | cf3 | C=C-2-oxazolyl | H |
| 1461 | 5,6-OCH2O- | cf3 | CsC-2-thiazolyl | H |
| 1462 | 5,6-OCH2O- | cf3 | CsC-4-isoxazolyl | H |
| 1463 | 5, 6-OCH2O- | cf3 | C=C-2-imidazolyl | H |
| 1464 | 6-COCH3 | cf3 | C=C-cycPr | H |
| 1465 | 6-COCH3 | cf3 | C=C-Ph | H |
| 1466 | 6-COCH3 | cf3 | C=C-2-Pyridyl | H |
| 1467 | 6-COCH3 | cf3 | C=C-3-Pyridyl | H |
| 1468 | 6-COCH3 | cf3 | C=C-4-Pyridyl | H |
| 1469 | 6-COCH3 | cf3 | C=C-2-furanyl | H |
| 1470 | 6-COCH3 | cf3 | C=C-3-furanyl | H |
| 1471 | 6-COCH3 | cf3 | C=C-2-tienyl | H |
| 1472 | 6-COCH3 | cf3 | C=C-3-tienyl | H |
| 1473 | 6-NH2 | cf3 | C=C-cycPr | H |
| 1474 | 6-NH2 | cf3 | C=C-Ph | H |
| 1475 | 6-NH2 | cf3 | C=C-2-Pyridyl | H |
| 1476 | 6-NH2 | cf3 | C=C-3-Pyridyl | H |
| 1477 | 6-NH2 | cf3 | C=C-4-Pyridyl | H |
| 1478 | 6-NH2 | CF3 | C=C-2- f uranyl | H |
| 1479 | 6-NH2 | cf3 | C=C-3-furanyl | H |
| 1480 | 6-NH2 | cf3 | C=C-2- tienyl | H |
| 1481 | 6-NH2 | cf3 | C=C-3- tienyl | H |
| 1482 | 6-NMe2 | cf3 | C=C-cycPr | H |
| 1483 | 6—NMe2 | cf3 | C=C-Ph | H |
| 1484 | 6-NMe2 | cf3 | C=C-2-Pyridyl | H |
| 1485 | 6-NMfe2 | cf3 | C=C-3-Pyridyl | H |
| 1486 | 6-NMe2 | cf3 | C=C-4-Pyridyl | H |
| 1487 | 6-NMe2 | cf3 | C=C-2-furanyl | H |
| 1488 | 6-NMe2 | CF3 | C=C-3-furanyl | H |
| 1489 | 6-NMe2 | CF3 | C=C-2- tienyl | H |
| 1490 | 6-NMe2 | cf3 | C=C-3- tienyl | H |
| 1491 | 7-d | cf3 | C=C-cycPr | H |
| 1492 | 7-C1 | cf3 | C=C-Ph | H |
| 1493 | 7-C1 | cf3 | C=C-2-Pyridyl | H |
| 1494 | 7-C1 | cf3 | C=C-3-Pyridyl | H |
| 1495 | 7-C1 | cf3 | C=C-4-Pyridyl | H |
| 1496 | 7-C1 | cf3 | C=C-2-f uranyl | H |
| 1497 | 7-C1 | cf3 | C=C-3-furanyl | H |
| 1498 | 7-C1 | cf3 | C=C-2-L i enyl | H |
| 1499 | 7-C1 | cf3 | C=C-3-tienyl | H |
| 1500 | 5,6-OCH2O- | cf3 | C=C-cycPr | H |
| 1501 | 5,6-OCH2O- | cf3 | C=CCH2CH2OH | H |
| 1502 | 5,6-OCH2O- | cf3 | C=C-CH(OH)Me | H |
| 1503 | 5,6-OCH2O- | cf3 | C=C-Ph | K |
| 1504 | 5,6-OCH2O- | cf3 | C=C-(2-Cl)Ph | H |
| 1505 | 5,6-OCH2O- | cf3 | C=C-(3-Cl)Ph | H |
| 1506 | 5,6-OCH2O- | cf3 | C=C-(4-Cl)Ph | H |
| 1507 | 5,6-OCH2O- | cf3 | C=C-(2-F)Ph | H |
| 1508 | 5,6-OCH2O- | cf3 | C=C-(3-F)Ph | H |
| 1509 | 5,6-OCH2O- | cf3 | C=C-(4-F,Ph | H |
| 1510 | 5,6-OCH2O- | cf3 | C=C-(2-OH)Ph | H |
| 1511 | 5,6-OCH2O- | cf3 | C=C-(3-OH)Ph | H |
| 1512 | 5,6-OCH2O- | cf3 | C=C-(4-OH)Ph | H |
| 1513 | 5,6-OCH2O- | cf3 | C=C-(2-OMe)Ph | H |
| 1514 | 5,6-OCH2O- | cf3 | C=C-(3-OMe)Ph | H |
| 1515 | 5,6-OCH2O- | cf3 | C=C-(4-OMe)Ph | H |
| 1516 | 5,6-OCH2O- | cf3 | C=C-(2-CN)Ph | H |
| 1517 | 5,6-OCH2O- | cf3 | C=C-(3-CN)Ph | H |
| 1518 | 5,6-OCH2O- | cf3 | C=C-(4-CN)Ph | H |
| 1519 | 5,6-OCH2O- | cf3 | C=C-(2-NO2)Ph | H |
| 1520 | 5,6-OCH2O- | cf3 | C=C-(3-NO2)Ph | H |
| 1521 | 5,6-OCH2O- | cf3 | C=C-(4-NO2)Ph | H |
| 1522 | 5,6-OCH2O- | cf3 | C=C-(2-NH2)Ph | H |
| 1523 | 5,6-OCH2O- | cf3 | C=C-(3-NH2)Ph | H |
| 1524 | 5,6-OCH2O- | cf3 | C=C-(4-NH2)Ph | H |
100
| 1525 | 5,6-OCH2O- | cf3 | C=C-(2-NMe2) Ph |
| 1526 | 5,6-OCH2O- | cf3 | C=C-(3-NMe2) Ph |
| 1527 | 5,6-OCH2O- | cf3 | C=C-(4-NMe2) Ph |
| 1528 | 5,6-OCH2O- | cf3 | C=C-2-Pyridyl |
| 1529 | 5,6-OCH2O- | cf3 | C=C-2-Pyridyl |
| 1530 | 5,6-OCH2O- | cf3 | C=C-3-Pyridyl |
| 1531 | 5,6-OCH2O- | cf3 | C=C-4-Pyridyl |
| 1532 | 5,6-0CH2O- | cf3 | C=C-2-furanyl |
| 1533 | 5,6-OCH2O- | cf3 | C=C-3-furány1 |
| 1534 | 5,6-OCH2O- | cf3 | C=C-2-1 i enyl |
| 1535 | 5, 6-OCH2O- | cf3 | C=C-3-tienyl |
| 1536 | 5,6-OCH2O- | cf3 | C=C-2-oxazolyl |
| 1537 | 5, 6-0CH2O- | cf3 | C=C-2- tiazolyl |
| 1538 | 5,6-OCH2O- | cf3 | C=C-4- i zoxazo 1 y 1 |
| 1539 | 5, 6-OCH2O- | cf3 | C=C-2-imidazolyl |
| 1540 | 5, 6-OCH2O- | cf3 | CH2CH2-cycPr |
| 1541 | 5,6-OCH2O- | cf3 | ch2ch2ch2ch2oh |
| 1542 | 5,6-0CH2O- | cf3 | CH2CH2-CH (OH)Me |
| 1543 | 5,6-0CH2O- | cf3 | CH2CH2Ph |
| 1544 | 5,6-OCH2O- | cf3 | CH2CH2-(2-C1) Ph |
| 1545 | 5, 6-0CH2O- | cf3 | CH2CH2-(3-C1) Ph |
| 1546 | 5, 6-OCH2O- | cf3 | CH2CH2-(4-C1) Ph |
| 1547 | 5,6-0CH2O- | cf3 | CH2CH2-(2-F) Ph |
| 1548 | 5,6-0CH2O- | cf3 | CH2CH2-(3-F) Ph |
| 1549 | 5,6-OCH2O- | cf3 | CH2CH2-(4-F) Ph |
| 1550 | 5, 6-0CH2O- | cf3 | CH2CH2- (2-OH) Ph |
| 1551 | 5,6-OCH2O- | cf3 | CH2CH2- (3-OH) Ph |
| 1552 | 5,6-OCH2O- | cf3 | CH2CH2- (4-OH) Ph |
| 1553 | 5,6-0CH2O- | cf3 | CH2CH2- (2-OMe) Ph |
| 1554 | 5,6-OCH2O- | cf3 | CH2CH2-(3-QMe) Ph |
| 1555 | 5,6-OCH2O- | cf3 | CH2CH2“ (4-OMe) Ph |
| 1556 | 5,6-OCH2O- | cf3 | CH2CH2-(2-CN) Ph |
| 1557 | 5,6-OCH2O- | cf3 | CH2CH2-(3-CN)Ph |
| 1558 | 5,6-OCH2O- | cf3 | CH2CH2-(4-CN)Ph |
Η
Η
Η
Η
Η
Η
Η
Η
Η
Η
Η
Η
Η
Η
Η
Η
Η
Η
Η
Η
Η
Η
Η
Η
Η
Η
Η
Η
Η
Η
Η
Η
Η
Η
101
| 1559 | 5,6-OCH2O- . | cf3 | CH2CH2- (2-NO2) Ph | H |
| 1560 | 5,6-OCH2O- | cf3 | CH2CH2-(3-NO2)Ph | H |
| 1561 | 5,6-OCH2O- | cf3 | CH2CH2- (4-NO2) Ph | H |
| 1562 | 5,6-OCH2O- | cf3 | CH2CH2-{2-NH2)Ph . | H |
| 1563 | 5,6-OCH2O- | cf3 | CH2CH2-(3-NH2)Ph | H |
| 1564 | 5,6-OCH2O- | cf3 | CH2CH2-(4-NH2)Ph | H |
| 1565 | 5,6-OCH2O- | cf3 | CH2CH2-(2-NMe2)Ph | H |
| 1566 | 5,6-OCH2O- | cf3 | CH2CH2-(3-NMe2)Ph | H |
| 1567 | 5,6-OCH2O- | cf3 | CH2CH2-(4-NMe2) Ph | H |
| 1568 | 5,6-OCH2O- | cf3 | CH2CH2-2-Pyridyl | H |
| 1569 | 5,6-OCH2O- | cf3 | CH2CH2-3-Pyridyl | H |
| 1570 | 5, 6-OCH2O- | cf3 | CH2CH2-4-Pyridyl | H |
| 1571 | 5,6-OCH2O- | cf3 | CH2CH2-2 - f uranyl | H |
| 1572 | 5,6-OCH2O- | cf3 | CH2CH2-3 - f uranyl | H |
| 1573 | 5,6-OCH2O- | cf3 | CH2CH2-2- tienyl | H |
| 1574 | 5,6-OCH2O- | cf3 | CH2CH2-3- tienyl | H |
| 1575 | 5,6-OCH2O- | cf3 | CH2CH2-2-oxazolyl | H |
| 1576 | 5,6-OCH2O- | cf3 | CH2CH2-2- tiazolyl | H |
| 1577 | 5,6-OCH2O- | cf3 | CH2 CH2 -4-i zoxazo 1 y 1 | H |
| 1578 | 5,6-OCH2O- | cf3 | CH2CH2-2-imidazolyl | H |
| 1579 | 5,6-OCH2O- | cf3 | CsC-cycPr | ch3 |
| 1580 | 5,6-OCH2O- | cf3 | CsC-Ph | ch3 |
| 1581 | 5,6-OCH2O- | cf3 | CeC-2-Pyridyl | ch3 |
| 1582 | 5,6-OCH2O- | cf3 | CaC-3-Pyridyl | ch3 |
| 1583 | 5,6-OCH2O- | cf3 | CeC-4-Pyridyl | ch3 |
| 1584 | 5,6-OCH2O- | cf3 | OC-2 -f uranyl | ch3 |
| 1585 | 5,6-OCH2O- | cf3 | CsC-3 - f uranyl | ch3 |
| 1586 | 5,6-OCH2O- | cf3 | CsC-2- tienyl | ch3 |
| 1587 | 5,6-OCH2O- | cf3 | CsC-3- tienyl | ch3 |
| 1588 | 5,6-OCH2O- | cf3 | C=C-cycPr | ch3 |
| 1589 | 5,6-OCH2O- | cf3 | C=C-Ph | ch3 |
| 1590 | 5,6-OCH2O- | cf3 | C=C-2-Pyridyl | ch3 |
| 1591 | 5,6-OCH2O- | cf3 | c=c-3-Pyridyl | ch3 |
| 1592 | 5,6-OCH2O- | cf3 | C=C-4-Pyridyl | ch3 |
102
| 5,6-OCH2O- | cf3 | C=C-2-furanyl | ch3 |
| 5,6-OCH2O- | cf3 | C=C-3-furanyl | ch3 |
| 5,6-OCH2O- | cf3 | C=C-2-tienyl | ch3 |
| 5,6-OCH2O- | cf3 | C=C-3-tienyl | ch3 |
| 5,6-OCH2O- | cf3 | CH2CH2-cycPr | ch3 |
| 5,6-OCH2O- | cf3 | CH2CH2-Ph | ch3 |
| 5,6-OCH2O- | cf3 | CH2CH2-2-Pyridyl | ch3 |
| 5,6-OCH2O- | cf3 | CH2CH2-3-Pyridyl | ch3 |
| 5,6-OCH2O- | cf3 | CH2CH2-4-Pyridyl | ch3 |
| 5,6-OCH2O- | cf3 | CH2CH2-2-furanyl | ch3 |
| 5,6-OCH2O- | cf3 | CH2CH2-3-f uranyl | ch3 |
| 5,6-OCH2O- | cf3 | CH2CH2-2 -ti enyl | ch3 |
| 5,6-OCH2O- | cf3 | CH2CH2-3- tienyl | ch3' |
| 5,6-OCH2O- | cf3 | CsC-cycPr | ch2ch3 |
| 5,6-OCH2O- | cf3 | Csc-Ph | ch2ch3 |
| 5,6-OCH2O- | cf3 | CsC-2-Pyridyl | ch2ch3 |
| 5,6-OCH2O- | cf3 | CsC-3-Pyridyl | ch2ch3 |
| 5,6-OCH2O- | cf3 | CEC-4-Pyridyl | ch2ch3 |
| 5,6-OCH2O- | cf3 | CsC-2 -f uranyl | ch2ch3 |
| 5,6-OCH2O- | cf3 | CsC-3-furanyl | ch2ch3 |
| 5,6-OCH2O- | cf3 | CsC-2-tienyl | ch2ch3 |
| 5,6-OCH2O- | cf3 | C=C-3-tienyl | ch2ch3 |
| 5,6-OCH2O- | cf3 | C=C-cycPr | ch2ch3 |
| 5,6-OCH2O- | cf3 | C=C-Ph | ch2ch3 |
| 5,6-OCH2O- | cf3 | C=C-2-Pyridyl | ch2ch3 |
| 5,6-OCH2O- | cf3 | C=C-3-Pyridyl | ch2ch3 |
| 5,6-OCH2O- | cf3 | C=C-4-Pyridyl | ch2ch3 |
| 5,6-OCH2O- | cf3 | C=C-2-f uranyl | ch2ch3 |
| 5.6-OCH2O- | cf3 | C=C-3-f uranyl | ch2ch3 |
| 5,6-OCH2O- | cf3 | C=C-2-tienyl | ch2ch3 |
| 5,6-OCH2O- | cf3 | C=C-3-tienyl | ch2ch3 |
| 5,6-OCH2O- | cf3 | CH2CH2-cycPr | ch2ch3 |
| 5,6-OCH2O- | cf3 | CH2CH2-Ph | ch2ch3 |
| 5,6-OCH2O- | cf3 | CH2CH2 -2 -Pyridyl | ch2ch3 |
103
| 1627 | 5,6-OCH2O- | cf3 | CH2CH2-3-Pyridyl | CH2CH3 |
| 1628 | 5,6-OCH2O- | cf3 | CH2CH2-4-Pyridyl | ch2ch3 |
| 1629 | 5,6-OCH2O- | cf3 | CH2CH2-2-furanyl | ch2ch3 |
| 1630 | 5,6-OCH2O- | cf3 | CH2CH2-3-f uranyl | ch2ch3 |
| 1631 | 5,6-OCH2O- | cf3 | CH2CH2-2-tienyl | ch2ch3 |
| 1632 | 5,6-OCH2O- | cf3 | CH2CH2-3-tienyl | ch2ch3 |
| x Ak nie | je uvedené | niečo | iné, stereochémia je | (*/-) |
104
Tabuľka 3 *
| R3 | R1 | R2 | R8 |
| 6-Cl | cf3 | CeC-Pr | H |
| 6-Cl | cf3 | CsC-Bu | H |
| 6-Cl | cf3 | CsC-iBu | H |
| 6-Cl | cf3 | CsC-tBu | H |
| 6-Cl | cf3 | CsC-Me | H |
| 6-Cl | cf3 | CH2CH2CH2CH2CH3 | H |
| 6-Cl | cf3 | CH2CH2CH(CH3)2 | H |
| 6-Cl | cf3 | CH2CH2CH2CH3 | H |
| 6-Cl | cf3 | CH2CH2CH3 | H |
| 6-Cl | cf3 | CH2CH2-tBu | H |
| 6-Cl | cf3 | CH2CsC-CH3 | H |
| 6-Cl | cf3 | CH2CsC-CH2CH3 | H |
| 6-Cl | cf3 | CeC-iPr | CH3 |
| 6-Cl | cf3 | CsC-Pr | ch3 |
| 6-Cl | cf3 | CsC-Bu | ch3 |
| 6-Cl | cf3 | CeC-iBu | ch3 |
| 6-Cl | cf3 | CsC-tBu | ch3 |
| 6-Cl | cf3 | CsC-Et | ch3 |
| 6-Cl | cf3 | CsC-Me | ch3 |
| 6-Cl | cf3 | CH2CeC-CH3 | ch3 |
| 6-Cl | cf3 | CH2CsC-CH2CH3 | ch3 |
| 6-Cl | cf3 | CH2CH2CH(CH3)2 | ch3 |
| 6-Cl | cf3 | CH2CH2CH2CH3 | ch3 |
| 6-Cl | cf3 | CH2CH2CH3 | ch3 |
| 6-Cl | cf3 | CH2CH2-tBu | ch3 |
| 6-Cl | cf3 | CsC-iPr | ch2ch3 |
| 6-Cl | cf3 | CSsC-Pr | CH2CH3 |
| 6-Cl | cf3 | CsC-Bu | CH2CH3 |
105
| 6-Cl | CF3 | CsC-iBu | ch2ch3 |
| 6-Cl | cf3 | CsC-tBu | ch2ch3 |
| 6-Cl | cf3 | Csc-Et | ch2ch3 |
| 6-Cl | cf3 | CeC-Me | ch2ch3 |
| 6-Cl | cf3 | CH2CsC-CH3 | ch2ch3 |
| 6-Cl | cf3 | CH2CsC-CH2CH3 | ch2ch3 |
| 6-Cl | cf3 | CH2CH2CH(CH3)2 | ch2ch3 |
| 6-Cl | cf3 | ch2ch2ch2ch3 | ch2ch3 |
| 6-Cl | cf3 | ch2ch2ch3 | ch2ch3 |
| 6-Cl | cf3 | CH2CH2-tBu | ch2ch3 |
| 6-MeO | cf3 | CsC-Pr | H |
| 6-MeO | cf3 | CeC-Bu | H |
| 6-MeO | cf3 | CsC-iBu | H |
| 6-MeO | cf3 | CsC-tBu | H |
| 6-MeO | cf3 | CsC-Et | H |
| 6-MeO | cf3 | CsC-Me | H |
| 6-MeO | cf3 | CH2CsC-CH3 | H |
| 6-MeO | cf3 | CH2CbC-CH2CH3 | H |
| 6-MeO | cf3 | ch2ch2ch2ch2ch3 | H |
| 6-MeO | cf3 | CH2CH2CH(CH3)2 | H |
| 6-MeO | cf3 | CH2CH2CH2CH3 | H |
| 6-MeO | cf3 | ch2ch2ch3 | H |
| 6-MeO | cf3 | CH2CH2-tBu | H |
| 6-MeO | cf3 | CH2CsC-CH3 | H |
| 6-MeO | cf3 | CH2CsC-CH2CH3 | K |
| 6-MeO | cf3 | CsC-iPr | ch3 |
| 6-MeO | cf3 | C=C-Pr | ch3 |
| 6-MeO | cf3 | CsC-Bu | ch3 |
| 6-MeO | cf3 | CsC-iBu | ch3 |
| 6-MeO | cf3 | CsC-tBu | ch3 |
| 6-MeO | cf3 | CsC-Et | ch3 |
| 6-MeO | cf3 | CsC-Me | ch3 |
| 6-MeO | cf3 | CH2CsC-CH3 | . ch3 |
| 6-MeO | cf3 | ch2oc-ch2ch3 | ch3 |
106
| 63 | 6-MeO | cf3 | CH2CH2CH (CH3) 2 | ch3 |
| 64 | 6-MeO | cf3 | CH2CH2CH2CH3 | ch3 |
| 65 | 6-MeO | cf3 | ch2ch2ch3 | ch3 |
| 66 | 6-MeO | cf3 | CH2CH2-tBu | ch3 |
| 67 | 6-MeO | cf3 | Csc-iPr | ch2ch3 |
| 68 | 6-MeO | cf3 | Csc-Pr | ch2ch3 |
| 69 | 6-MeO | cf3 | C=C-Bu | ch2ch3 |
| 70 | 6-MeO | cf3 | CsC-iBu | ch2ch3 |
| 71 | 6-MeO | cf3 | CsC-tBu | ch2ch3 |
| 72 | 6-MeO | cf3 | CsC-Et | ch2ch3 |
| 73 | 6-MeO | cf3 | CsC-Me | ch2ch3 |
| 74 | 6-MeO | cf3 | CH2CsC-CH3 | ch2ck3 |
| 75 | 6-MeO | cf3 | CH2CsC-CH2CH3 | ch2ch3 |
| 76 | 6-MeO | cf3 | CH2CH2CH(CH3)2 | ch2ch3 |
| 77 | 6-MeO | cf3 | ch2ch2ch2ch3 | ch2ch3 |
| 78 | 6-MeO | cf3 | ch2ch2ch3 | ch2ch3 |
| 79 | 6-MeO | cf3 | CH2CH2-tBu | ch2ch3 |
| 80 | 5,6-diF | cf3 | CsC-Pr | H |
| 81 | 5,6-diF | cf3 | CsC-Bu | H |
| 82 | 5,6-diF | cf3 | CsC-iBu | H |
| 83 | 5,6-diF | cf3 | CsC-tBu | H |
| 84 | 5,6-diF | cf3 | CsC-Me | H |
| 85 | 5,6-diF | cf3 | CH2CsC-CH3 | H |
| 86 | 5,6-diF | cf3 | CH2CsC-CH2CH3 | H |
| 87 | 5,6-diF | cf3 | CH2CH2CH2CH2CH3 | H |
| 88 | 5,6-diF | cf3 | ch2ch2ch3 | H |
| 89 | 5,6-diF | cf3 | CH2CH2-tBU | H |
| 90 | 5,6-diF | cf3 | CsC-iPr | ch3 |
| 91 | 5,6-diF | cf3 | CsC-Pr | ch3 |
| 92 | 5,6-diF | cf3 | CsC—Bu | ch3 |
| 93 | 5,6-diF | cf3 | CsC-iBu | ch3 |
| 94 | 5,6-diF | cf3 | CsC-tBu | ch3 |
| 95 | 5,6-diF | cf3 | CsC-Et | ch3 |
| 96 | 5,6-diF | cf3 | CsC-Me | ch3 |
107
| 97 | 5,6-diF | cf3. | CsC-Ph | ch3 |
| 98 | 5,6-diF | cf3 | CH2CsC-CH3 | ch3 |
| 99 | 5,6-diF | cf3 | CH2CsC-CH2CH3 | ch3 |
| 100 | 5,6-diF | cf3 | CH2CH2CH(CH3)2 | ch3 |
| 101 | 5,6-diF | cf3 | ch2ch2ch2ch3 | ch3 |
| 102 | 5,6-diF | cf3 | ch2ch2ch3 | ch3 |
| 103 | 5,6-diF | cf3 | CH2CH2-tBu | ch3 |
| 104 | 5,6-diF | cf3 | CsC-iPr | ch2ch3 |
| 105 | 5,6-diF | cf3 | CsC-Pr | ch2ch3 |
| 106 | 5,6-diF | cf3 | CsC-Bu | ch2ch3 |
| 107 | 5,6-diF | cf3 | CsC-iBu | ch2ch3 |
| 108 | 5,6-diF | cf3 | CsC-tBu | ch2ck3 |
| 109 | 5,6-diF | cf3 | CsC-Et | ch2ch3 |
| 110 | 5,6-diF | cf3 | CsC-Me | ch2ch3 |
| 111 | 5,6-diF | cf3 | CH2CsC-CH3 | ch2ch3 |
| 112 | 5,6-diF | cf3 | CH2CsC-CH2CH3 | ch2ch3 |
| 113 | 5,6-diF | cf3 | CH2CH2CH(CH3)2 | ch2ch3 |
| 114 | 5,6-diF | cf3 | ch2ch2ch2ch3 | ch2ch3- |
| 115 | 5,6-diF | cf3 | ch2ch2ch3 | ch2ch3 |
| 116 | 5,6-diF | cf3 | CH2CH2-tBu | ch2ch3 |
| 117 | 6-F | cf3 | CsC-Pr | H |
| 118 | 6-F | cf3 | CsC-Bu | H |
| 119 | 6-F | cf3 | CsC-iBu | H |
| 120 | 6-F | cf3 | CsC-tBu | H |
| 121 | 6-F | cf3 | CsC-Me | H |
| 122 | 6-F | cf3 | CH2CsC-CH2CH3 | H |
| 123 | 6-F | cf3 | CH2CH2CH2CH2CH3 | H |
| 124 | 6-F | cf3 | ch2ch2ch3 | H |
| 125 | 6-F | cf3 | CH2CH2-tBu | H |
| 126 | 6-F | cf3 | CsC-iPr | ch3 |
| 127 | 6-F | cf3 | CeC-Pr | ch3 |
| 128 | 6-F | cf3 | CsC-Bu | ch3 |
| 129 | 6-F | cf3 | CsC-iBu | ch3 |
| 130 | 6-F | cf3 | CsC-tBu | ch3 |
108
| 131 | 6-F | cf3. | CsC-Et | ch3 |
| 132 | 6-F | cf3 | CsC-Me | ch3 |
| 133 | 6-F | cf3 | CH2CsC-CH3 | ch3 |
| 134 | 6-F | cf3 | CH2CsC-CH2CH3 | ch3 |
| 135 | 6-F | cf3 | ch2ch2ch(ch3)2 | ch3 |
| 136 | 6-F | cf3 | ch2ch2ch2ch3 | ch3 |
| 137 | 6-F | cf3 | ch2ch2ch3 | ch3 |
| 138 | 6-F | cf3 | CH2CH2-tBu | ch3 |
| 139 | 6-F | cf3 | CsC-iPr | ch2ch3 |
| 140 | 6-F | cf3 | Csc-Pr | CH2CH3 |
| 141 | 6-F | cf3 | Csc-Bu | CH2CH3 |
| 142 | 6-F | cf3 | CsC-iBu | ch2ch3 |
| 143 | 6-F | cf3 | CsC-tBu | ch2ch3 |
| 144 | 6-F | cf3 | CsC-Et | ch2ch3 |
| 145 | 6-F | cf3 | CsC-Me | ch2ch3 |
| 146 | 6-F | cf3 | CH2CsC-CH3 | ch2ch3 |
| 147 | 6-F | cf3 | CH2CsC-CH2CH3 | ch2ch3 |
| 148 | 6-F | cf3 | CH2CH2CH(CH3)2 | CH2CH3 |
| 149 | 6-F | cf3 | ch2ch2ch2ch3 | CH2CH3 |
| 150 | 6-F | cf3 | ch2ch2ch3 | CH2CH3 |
| 151 | 6-F | cf3 | CH2CH2-tBu | ch2ch3 |
| 152 | 5-Cl | cf3 | CsC-iPr | H |
| 153 | 5-Cl | cf3 | CsC-Pr | H |
| 154 | 5-Cl | cf3 | CsC-Bu | H |
| 155 | 5-Cl | cf3 | C=C-ÍBu | H |
| 156 | 5-Cl | cf3 | CsC-tBu | H |
| 157 | 5-Cl | cf3 | C=C-Et | H |
| 158 | 5-Cl | cf3 | CsC-Me | H |
| 159 | 5-Cl | cf3 | CH2CSC-CH3 | H |
| 160 | 5-Cl | cf3 | CH2CsC-CH2CH3 | H |
| 161 | 5-Cl | cf3 | ch2ch2ch2ch2ch3 | H |
| 162 | 5-Cl | cf3 | ch2ch2chích3)2 | H |
| 163 | 5-Cl | cf3 | ch2ch2ch2ch3 | H |
| 164 | 5-Cl | cf3 | ch2ch2ch3 | H |
109
| 165 | 5-Cl | CF3 | CH2CH2-tBu | H |
| 166 | 5-Cl | cf3 | CsC-iPr | ch3 |
| 167 | 5-Cl | cf3 | CsC-Pr | ch3 |
| 168 | 5-Cl | cf3 | CsC-Bu | ch3 |
| 169 | 5-Cl | cf3 | CsC-iBu | ch3 |
| 170 | 5-Cl | cf3 | CsC-tBu | ch3 |
| 171 | 5-Cl | cf3 | CsC-Et | ch3 |
| 172 | 5-Cl | cf3 | CsC-Me | ch3 |
| 173 | 5-Cl | cf3 | CH2CsC-CH3 | ch3 |
| 174 | 5-Cl | cf3 | CH2CsC-CH2CH3 | ch3 |
| 175 | 5-Cl | cf3 | CH2CH2CH(CH3)2 | ch3 |
| 176 | 5-Cl | cf3 | CH2CH2CH2CH3 | ch3 |
| 177 | 5-Cl | cf3 | ch2ch2ch3 | ch3 |
| 178 | 5-Cl | cf3 | CH2CH2-tBu | ch3 |
| 179 | 5-Cl | cf3 | CsC-iPr | ch2ch3 |
| 180 | 5-Cl | cf3 | CsC-Pr | ch2ch3 |
| 181 | 5-Cl | cf3 | CsC-Bu | ch2ch3 |
| 182 | 5-Cl | cf3 | CsC-iBu | ch2ch3 |
| 183 | 5-Cl | cf3 | CsC-tBu | ch2ch3 |
| 184 | 5-Cl | cf3 | CsC-Et | ch2ch3 |
| 185 | 5-Cl | cf3 | CsC-Me | ch2ch3 |
| 186 | 5-Cl | cf3 | CH2CeC-CH3 | ch2ch3 |
| 187 | 5-Cl | cf3 | CH2CbC-CH2CH3 | ch2ch3 |
| 188 | 5-Cl | cf3 | CH2CH2CH(CH3) 2 | ch2ch3 |
| 189 | 5-Cl | cf3 | CH2CH2CH2CH3 | ch2ch3 |
| 190 | 5-Cl | cf3 | CH2CH2CH3 | ch2ch3 |
| 191 | 5-Cl | cf3 | CH2CH2-tBu | ch2ch3 |
| 192 | 5-F | cf3 | CsC-iPr | K |
| 193 | 5-F | cf3 | CsC-Pr | H |
| 194 | 5-F | cf3 | CaC-Bu | H |
| 195 | 5-F | cf3 | CsC-iBu | H |
| 196 | 5-F | cf3 | CsC-tBu | H |
| 197 | 5-F | cf3 | CsC-Et | H |
| 198 | 5-F | cf3 | CsC-Me | K |
110
| 199 | 5-F | CF3. | CH2CsC-CH3 | H |
| 200 | 5-F | cf3 | CH2CsC-CH2CH3 | H |
| 201 | 5-F | cf3 | ch2ch2ch2ch2ch3 | H |
| 202 | 5-F | cf3 | CH2CH2CH(CH3)2 | H |
| 203 | 5-F | cf3 | ch2ch2ch2ch3 | H |
| 204 | 5-F | cf3 | ch2ch2ch3 | H |
| 205 | 5-F | cf3 | CH2CH2-tBu | H |
| 206 | 5-F | cf3 | CsC-iPr | ch3 |
| 207 | 5-F | CF3 | Csc-Pr | ch3 |
| 208 | 5-F | cf3 | Csc-Bu | ch3 |
| 209 | 5-F | cf3 | CsC-iBu | ch3 |
| 210 | 5-F | cf3 | CsC-tBu | ch3 |
| 211 | 5-F | cf3 | Csc-Et | ch3 |
| 212 | 5-F | CF3 | CsC-Me | ch3 |
| 213 | 5-F | cf3 | CH2CSC-CH3 | ch3 |
| 214 | 5-F | cf3 | CH2CsC-CH2CH3 | ch3 |
| 215 | 5-F | cf3 | CH2CH2CH(CH3)2 | ch3 |
| 216 | 5-F | cf3 | ch2ch2ch2ch3 | ch3 |
| 217 | 5-F | cf3 | ch2ch2ch3 | ch3 |
| 218 | 5-F | cf3 | CH2CH2-tBu | ch3 |
| 219 | 5-F | cf3 | CeC-iPr | ch2ch3 |
| 220 | 5-F | cf3 | CsC-Pr | ch2ch3 |
| 221 | 5-F | cf3 | CsC-Bu | ch2ch3 |
| 222 | 5-F | cf3 | CsC-iBu | ch2ch3 |
| 223 | 5-F | cf3 | CsC-tBu | ch2ch3 |
| 224 | 5-F | cf3 | CsC-Et | ch2ch3 |
| 225 | 5-F | cf3 | CsC-Me | ch2ch3 |
| 226 | 5-F | cf3 | CH2C=C-CH3 | ch2ch3 |
| 227 | 5-F | cf3 | CH2CsC-CH2CH3 | ch2ch3 |
| 228 | 5-F | cf3 | CH2CH2CH{CH3)2 | ch2ch3 |
| 229 | 5-F | cf3 | ch2ch2ch2ch3 | ch2ch3 |
| 230 | 5-F | cf3 | ch2ch2ch3 | ch2ch3 |
| 231 | 5-F | cf3 | CH2CH2-tBu | ch2ch3 |
| 232 | 5-C1.6-F | cf3 | C=C-ÍPr | H |
111
| 233 | 5-Cl,6-F | cf3 | CsC-Pr | H |
| 234 | 5-Cl,6-F | cf3 | CsC-Bu | H |
| 235 | 5-C1.6-F | cf3 | CsC-iBu | H |
| 236 | 5-Cl,6-F | cf3 | CsC-tBu | H |
| 237 | 5-Cl,6-F | cf3 | Csc-Et | H |
| 238 | 5-Cl,6-F | cf3 | CsC-Me | H |
| 239 | 5-Cl,6-F | cf3 | CH2CsC-CH3 | H |
| 240 | 5-Cl,6-F | cf3 | CH2CsC-CH2CH3 | H |
| 241 | 5-C1.6-F | cf3 | CH2CH2CH(CH3) 2 | H |
| 242 | 5-Cl,6-F | cf3 | CH2CH2CH2CH3 | H |
| 243 | 5-C1.6-F | cf3 | CH2CH2CH3 | H |
| 244 | 5-Cl,6-F | cf3 | CH2CH2-tBu | H |
| 245 | 5-Cl,6-F | cf3 | CsC-iPr | ch3 |
| 246 | 5-Cl.6-F | cf3 | CsC-Pr | ch3 |
| 247 | 5-Cl,6-F | cf3 | CsC-Bu | ch3 |
| 248 | 5-Cl,6-F | cf3 | CsC-iBu | ch3 |
| 249 | 5-Cl,6-F | cf3 | CsC-tBu | ch3 |
| 250 | 5-C1.6-F | cf3 | CsC-Et | ch3 |
| 251 | 5-Cl,6-F | cf3 | CsC-Me | ch3 |
| 252 | 5-Cl,6-F | cf3 | CH2CsC-CH3 | ch3 |
| 253 | 5-Cl,6-F | cf3 | ch2c=c-ch2ch3 | ch3 |
| 254 | 5-Cl,6-F | cf3 | CH2CH2CH(CH3)2 | ch3 |
| 255 | 5-Cl,6-F | cf3 | CH2CH2CH2CH3 | ch3 |
| 256 | 5-Cl,6-F | cf3 | CH2CH2CH3 | ch3 |
| 257 | 5-Cl,6-F | cf3 | CH2CH2-tBu | ch3 |
| 258 | 6-Cl,8-F | cf3 | CsC-iPr | H |
| 259 | 6-Cl,8-F | cf3 | CsC-Pr | H |
| 260 | 6-Cl,8-F | cf3 | CsC-Bu | H |
| 261 | 6-Cl,8-F | cf3 | CsC-iBu | H |
| 262 | 6-Cl,8-F | cf3 | CC-tBu | H |
| 263 | 6-Cl,8-F | cf3 | CsC-Et | H |
| 264 | 6-Cl,8-F | cf3 | CsC-Me | H |
| 265 | 6-Cl,8-F | cf3 | CH2CsC-CH3 | H |
| 266 | 6-Cl,8-F | cf3 | CH2CbC-CH2CH3 | H |
3.12
| 267 | 6-C1.8-F | cf3. | CH2CH2CH (CH3,2 | H |
| 268 | 6-Cl,8-F | cf3 | CH2CH2CH2CH3 | H |
| 269 | 6-C1.8-F | CF3 | ch2ch2ch3 | H |
| 270 | 6-Cl,8-F | cf3 | CH2CH2-tBu | H |
| 271 | 6-Cl,8-F | cf3 | CsC-iPr | ch3 |
| 272 | 6-C1.8-F | cf3 | CsC-Pr | ch3 |
| 273 | 6-C1.8-F | cf3 | Csc-Bu | ch3 |
| 274 | 6-Cl,8-F | cf3 | CsC-iBu | ch3 |
| 275 | 6-Cl,8-F | cf3 | CsC-tBu | ch3 |
| 276 | 6-C1.8-F | cf3 | CsC-Et | ch3 |
| 277 | 6-Cl,8-F | cf3 | CsC-Me | ch3 |
| 278 | 6-C1.8-F | cf3 | CH2CsC-CH3 | ch3 |
| 279 | 6-C1.8-F | cf3 | CH2CsC-CH2CH3 | ch3 |
| 280 | 6-C1.8-F | cf3 | CH2CH2CH(CH3)2 | ch3 |
| 281 | 6-Cl,8-F | cf3 | ch2ch2ch2ch3 | ch3 |
| 282 | 6-Cl,8-F | cf3 | ch2ch2ch3 | ch3 |
| 283 | 6-Cl,8-F | cf3 | CH2CH2-tBu | ch3 |
| 284 | 6-CH3 | cf3 | CsC-iPr | H |
| 285 | 6-CH3 | cf3 | CsC-Pr | H |
| 286 | 6-CH3 | cf3 | CsC-Bu | H |
| 287 | 6-CH3 | cf3 | CsC-iBu | H |
| 288 | 6-CH3 | cf3 | CsC-tBu | H |
| 289 | 6-CH3 | cf3 | CsC—Et | H |
| 290 | 6-CH3 | cf3 | CsC-Me | H |
| 291 | 6-CH3 | cf3 | CH2C=C-CH3 | H |
| 292 | 6-CH3 | cf3 | CH2CsC-CH2CH3 | H |
| 293 | 6-CH3 | cf3 | ch2ch2ch(ch3,2 | H |
| 294 | 6-CH3 | cf3 | ch2ch2ch2ch3 | H |
| 295 | 6-CH3 | cf3 | ch2ch2ch3 | H |
| 296 | 6-CH3 | cf3 | CH2CH2-tBu | H |
| 297 | 6-CH3 | cf3 | CsC-iPr | ch3 |
| 298 | 6-CH3 | cf3 | CsC-Pr | ch3 |
| 299 | 6-CH3 | cf3 | CsC-Bu. | ch3 |
| 300 | 6-CH3 | cf3 | CsC-iBu | ch3 |
113
| 6-CH3 | CF3 | CsC-tBu | ch3 |
| 6-CH3 | cf3 | CSC-EĽ | ch3 |
| 6-CH3 | cf3 | CsC-Me | ch3 |
| 6-CH3 | cf3 | CH2CEC-CH3 | ch3 |
| 6-CH3 | cf3 | CH2CsC“CH2CH3 | ch3 |
| 6-CH3 | cf3 | CH2CH2CH(CH3)2 | ch3 |
| 6-CH3 | cf3 | ch2ch2ch2ch3 | ch3 |
| 6-CH3 | cf3 | ch2ch2ch3 | ch3 |
| 6-CH3 | cf3 | CH2CH2“tBu | ch3 |
| 6-COCH3 | cf3 | CsC-iPr | H |
| 6-COCH3 | cf3 | CsC-Pr | H |
| 6-COCH3 | cf3 | CsC-Bu | H |
| 6-COCH3 | cf3 | CsC-iBu | H |
| 6-COCH3 | cf3 | CsC-tBu | H |
| 6-COCH3 | cf3 | CsC-Et | H |
| 6-COCH3 | cf3 | CsC-Me | H |
| 6-NH2 | cf3 | CsC-iPr | H |
| 6-NH2 | cf3 | C=C-Pr | H |
| 6—NH2 | cf3 | CsC-Bu | H |
| 6-NH2 | cf3 | CsC-iBu | H |
| 6-NH2 | cf3 | CsC-tBu | H |
| 6-NH2 | cf3 | CsC-Et | H |
| 6-NH2 | cf3 | CsC-Me | H |
| 6-NMe2 | cf3 | CsC-iPr | H |
| 6-NMe2 | cf3 | CsC-Pr | H |
| 6-NMe2 | cf3 | CsC-Bu | H |
| 6-NMe2 | cf3 | CsC-iBU | H |
| 6-NMe2 | cf3 | CsC-tBU | H |
| 6-NMe2 | cf3 | CsC-Et | H |
| 6—NMe2 | cf3 | CsC-Me | H |
| 7-C1 | cf3 | CsC-iPr | H |
| 7-C1 | cf3 | CsC-Pr | H |
| 7-C1 | cf3 | CsC—Bu | H |
| 7-C1 | cf3 | CsC-iBu | H |
114
| 335 | 7-Cl | cf3. | CsC-tBu | H |
| 336 | 7-Cl | cf3 | CsC-Et | H |
| 337 | 7-Cl | cf3 | CsC-Me | H |
Ak nie je uvedené niečo iné, sLereochénia je <♦/->
1JF.
Využite Ľnosť
ZlúCeniny podľa vynálezu vykazujú inhlblCnú akLivitu voči reverznej transkriptáze, predovšetkým InhlblCnú úCl.nnnst voči HTV. Zlúčeniny T vykazujú inhibičnú aktivitu voči HTV reverzne j transkriptáze a sú preto vhodné na liečenie HIV Infekcie a pridružených chorôb. Zlúčeniny s všeobecným vzorcom I vykazujú IrihibLčnú aktivitu voči HTV reverznej transkr i.ptáze a sú účinné ako inliibítory HIV rastu. Schopnosť zlúčenín podľa vynálezu inhibovať rast vírusov alebo infekčnosti je demonštrovaná štandardnými skúškami na rast vírusov alebo infekčnosti. napríklad použitím testu popísaného ďalej.
/lúCenlriy s všeobecným vzorcom T podľa predloženého vynálezu sú tiež vhodné na inhibíciu HTV v ex vivo vzorke obsahujúcej HIV alebo predpokladanej, že bola vystavená HIV. Preto môžu byť zlúčeniny podľa predloženého vynálezu použité na inhibíciu HIV prítomného vo vzorke telesnej tekutiny (napríklad vo vzorke séra a Lebo semena), ktorá obsahuje. alebo sa predpokladá, že obsahuje HIV. alebo bola vystavená vzniku HIV.
Zlúčeniny poskytnuté týmto predloženým vynálezom sú tiež vhodné ako štandardné alebo referenčné zlúčeniny pre použitie v testoch alebo skúškach na stanovenie schopnosti látky inhibovať replikácLu vírusových klonov a/aiebo HIV reverznej transkriptázy, napríklad vo farmaceutických výskumných programoch. Preto môžu byť zlúčeniny podľa predloženého vynálezu použité v týchto testoch ako kontrolné alebo reí erenčné zlúčeniny a ako štandardy kontroly kvaJ Lty. Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu môžu byť uložené v komerčnom kite alebo kontajneri ria použitie takéhoto štandardu alebo referenčnej zlúčeniny.
Keďže zlúčeniny podľa predloženého vynálezu vykazujú špecifickosť voči HTV reverznej transkriptáze, môžu byť zlúčeniny podľa predloženého vynálezu vhodné tiež ako diagnostické látky v diagnostických skúškach ria detekciu HIV reverznej transkriptázy. Preto inhibícia reverznej transkriptázovej aktivity v skúške (ako
116
Je tu popísaná skúška) zlúčeninou podľa predloženého vynálezu môže indikovať prítomnosť HIV proteázy a HIV víruEiov.
Ako sa tu používajú, znamená ug mlkrogram, mg znamená miligram, g označuje gram, ul označuje mlkroliter, ml označuje označuje označuje mililiter, 1 označuje liter, 111*1 nanomolárriy, uM označuje mikr oinolárny. ml*l míli molárne, 1*1 označuje molárne a rim označuje nanometer. Sigma je označenie pre Sigma-Aldrioh Corp. zo St. Louis, 1*10.
Skúška na HIV RNA
ÍJNA plazmidy a in vitro RNA transkripty
Plazmid pDAB 72 obsahujúci obidve sekvencie gag a pol z BH.10 (bp 113-1816) klonovaný na P ΓΖ 3 !JR bol pripravený podľa l:.r Lckson-Viitanea a kol., AIDS Research and Human Retrosiruses 1989, 5, 577. Plazmid bol li near izovariý BAM HT pred generovaním in vitru RNA transkriptov použitím kitu Riboprobe Gernini II (Promega) s Γ7 polymerázou. Syiitetizuvaná RNA bola purifIkovaná spracovaním s RNAzou bez DNAzy (Promega) extrakciou f eriol-chloroformom a vyzrážaním etanolom. RNA transkripty bolí rozpustené vo vode a uskladnené pri -711 G. Koncentrácie RNA bnl i stanovené z AS<Í,O.
Sondy:
Biotinylované záchytné sondy boli. pur i Ukované HPLC po syntéze na Applied Biosystems (Foster Gity, GA) DNA syntetizért pridaním biotínu na 5' terminálny koniec nligonukleotidu použitím biotín-fosfnramiditovej reakčnej látky nd Coouzza, Tnt. Lett. 1989, 3U, 6287. Gag biotinylovaná záchytná sonda (5-biotíri-ĽTAGGTGGGTGCTTGCGGATACTA 3') bola komplementárna k nukleutidom 889-912 z HXB2 a pcil k·iotinylovaná záchytná sonda (5'-biotín- GCGTATCATTTTTGGTTTCCAľ 3') bola komplementárna k nukleotidom 2374—2395 z HXB2. Alkalické fnsfatázové kt ιι i jugované oligonuklentLdy použité ako receptorové sondy bol j pripravené v
117
Synqene
C San
Diego,
Pti reportérová sonda C 5'
CTGTC1 T AC Γ Γ TGATAAAACC ľC 3' ) 2403-2425 z HXB2).
CCĽAGlATTTGTCTACAGCCTTCT komplementár na k nukleotidom reportérová sonda C 5’ komplementárna k nukleotidom tu ila Gag
3’) bola
950-973 HXB2. Všetky pozície nukleotidnv sú z GenBank Gcnetic Sequence Data Bank, ako sú dostupné cez Genetics Group Sequence Arialysis Sriftuare Package (Deverau Nuc.lnic Acids Research 19H4. 12, 387). Reportérová sondy holi pripravené ako 0,5 U M zásobné roztoky v 2 X SSC CO, 3 1*1 NaCl, 0,03 1*1 citrát sodný). 0.05 1*1 Tris pH 8, H, 1 mg/ml BSA. Blotiriylované záchytné sondy boli. pripravené ako 100 ul*l zásoby vo vode.
Streptavidínom potiahnuté dosky*
Streptavidínom potiahnuté dosky boli získané ud Du Pont Biutechnology Systems (Boston, MA).
Zásobné bunky a vírusy:
Bunky MT-2 a MT-4 boli uchovávané v RPMT 1K40 doplnenom 5% fetálnym teľacím sérom (FCS) pre MT-2 bunky aLebo 10% FCS pre MT--4 bunky, 2 mM L-glutamínu a 50 ug/ml gentamycí.nu, všetko od Glbco. HIV-1 RF bol propagovaný v MT-4 bunkách v rovnakom médiu.
približne 10 dni po akútnej ako podiely pri -70 °C. 7ásotiy 1-3 x 1()S * 7 PTJ (plak tvor Laclch
Zásoby vírusov boli pripravené
i.nf-ekcii. MT-4 buniek a uskladnené infekčných tltrov HTV-1 (RF) holí jednôtiek)/ml, ako sa nameria testom na plak na Ml-2 bunkách (pozri ďalej). Každý podiel zásobných vírusov použitých pre infekciu bol ponechaný sa roztopiť len raz.
S cieľom hodnotenia protivírusovej účinnosti boli bunky, ktoré mali byĽ infikované. subkultivované jeden deň pred infekciou. Tnfekčný deň boli bunky resuspenduvarié na 5 x 1.015 buniek/ml v RPMT 1R40, 5X FCS pre rozsiahle infekcie alebo na 2 x :IOA/ml v modifikovanom nrllum médiu od Dulbecco s 5% FCS pre in-fekciu mlkrutitračných dosiek. Boli. pridané vírusy a kultivácia pokračovala počas 3 dní pri 37 C,C.
118
Test HIV RNA:
Bunkové i yzáty alebo pur i. f i kovaná RNA v 3 1*1 alebo 5 1*1 GED sondou na finálnu 3 1*1 a iinálriu 30 nl*l Hybridizácia sa delon i zovanou -i zot i i ikyariátu streptavi dlnom boli zmiešané s 5 1*1 RFC a záchytnou koncentráciu guariidínium-izot i okyanátu koi icentráci u blntín-uli gonukleotldu.
uskutočňovala v utesnených 96 prlehlbňových kultivačných doskách s ll-dnom (Nunc alebo Costar) počas 16 až 20 hodín pri 37 °Ľ. RNA hybridizačné reakčné zmesi boli trojnásobne zriedené vodou na finálnu koncentráciu guanidíri i um1 1*1 a podiely (150 nl) bolí prenesené na potiahnuté priehlbne mikrotitračných dosiek.
Viazanie záchytnej sondy a záchytná sorida-RNA hybrid na imobi llzcivaný streptavidín bolo ponechané prebiehať počas 2 hodín pri teplote miestnosti a potom boli dosky premyté 6-krát premývacím pufroín dosiek El ISA od DuPont (fosfátom pufrovaný fyziologický roztok (PBS), 0,5% Tween 2U). Druhá hybridizácia reportérovej sondy na tinob i i iznvanom komplexe záchytnej sondy a hybridizácia cieľovej RNA sa uskutočňovala v premytých, str ep ta vidí nom potiahnutých priehlbniach pridaním '120 jjI hyhrldizačného koktejlu obsahujúceho 4 X SSO, 0,66 % Triton X .1.00, 6, 66% deionizovaného for mamldu, .1 mg/ml BSA a 5 ril*l reportérovej sondy. Po hybridizácii počas jednej hodiny pri 37 °C bola doska opäť 6-krát premytá. Aktivita imobi1Jžuvanej a Lkal i cke j fostatázy bula stanovená pridaním 4-metylumbelllfenylfosfátu < MIJBP, JBL Scierttific)
1*1 dietanolamin pH 8,9 (JBl Scientific), 10 í00 ul 0. 2 ml*1 v puf r i 6 (2, 5 ml*l MgCla. S nil*l dihydrátu octanu zinočnatého a 5 ml*l N-hydruxyetyl-etylén—diamín-trioctovej kyseliny). Dosky boli inkubované pri 37 OC. Bola meraná fluorescencia pri 450 nM použitím mikrodoskového fluorumetra (Dyriateck) excitáciou pr-i 365 nM.
Hodí io Lei i ie zl účení 11 v mikrodoskách bunkách MT-2 infikovaných HIV--1
Hodnotené zlúčeniny bo] i rozpustené v DMSO a zr iederié v
119 kultivačnom médiu ria dvakrát najvyššiu koncentráciu, kturá sa iná testovať a maximálnu DľlSíl koncentráciu 2 %. Ďalší rad trojnásobných r J eden! zlúčeniny v kultivačnom médiu bol uskutočňovaný v mikrotltračných doskách s L1 dnom <Nuric). Po zriedení zlúčeniny boli pridané MT-2 bunky <50 yl) na finálnu koncentráciu 5 x ÍO15 na ml <1 x 10Ώ na priehlbeň). Bunky boli zlúčeninami počas 30 min. pri 37 °C v C0a zistenie protivírusovej aktivity holo pridané do nádobiek, obsahu júcirh bunky a nariadenia
Inkubované so 1nkubátore. Na kultivačných testovaných zlúčenín, príslušné zriedenie HIV-1 <RF) vírusovej zásoby <50 ul). Finálny objem v každej priehlbni bol 200 yl. Osem priehlbní na dosku bolo ponechaných neinfikovaných 50 ul média pridaného namiesto vírusov, zatiaľ čo osem priehlbní bolo inf ikovaných v neprítomnosti akejkoľvek proti.vír usovej zlúčeniny. S cieľom skúmania toxicity zlúčeniny boli kultivované paralelné dosky hez vírusovej infekcie.
Po 3 dňoch kultivácie všetkých pri 37 ŕ’O v navlhčenej komore vnútri CL)a inkubátora bolo odobraných z HIV Infikovaných dosiek 25 yl média/priehlbeň. Do usadených buniek sa pridalo 37 yl 5 1*1 GFD obsahujúceho biotinyJ.ovariú záchytnú sondu a zvyšné médium do každej priehlbne na Finálnu koncentráciu 3 1*1 GFD a 30 nl*l záchytnej sondy. Hybridizácia záchytnej sondy ria HJV RNA v bunkovom 1yzáte sa uskutočňovala v rovnakej mikrodoskovej priehlbni, ako bola použitá pri kultivácii vírusov utesnením dosky tesniacim prostriedkom na utesnenie dosky <Gostar) a inkubáciou počas 16 až 18 hodín v 37 6 inkubátore. Potom bola do každej priehlbne pridaná destilovaná voda s cieľom zriedenia fiybridi začne j reakčnej zmesi trojnásobne a 1.50 yl tejto zriedenej zmesi bolo prenesených na streptavidínom potíahnutú mikrotitračnú dosku. HTV RNA bol kvaritif i kovaný, ako je popísané vyššie. Štandardná kri.vka, pripravená pridaním známych množstiev pDAB 72 in vitro RNA transkriptu do priehlbni obsahujúcich lyzované neinfikované bunky, prebiehala cez každú mikrotitračnú dosku, aby sa stanovilo množstvo vírusovej RNA vyrobenej počas infekcie.
Aby sa štandardizovalo vírusové inokulum použité pri skúmaní
120 zlúčeniny z hľadiska protlvír usuve j aktivity, vybraln sa riedenie vírusov, ktoré dospelo do hodnoty Γβ9Ο (koncentrácia zlúčeniny požadovaná pre redukciu hladiny HIV RNA o 9Π Z) pre dideoxycyti díri (ddC), 0,2 ug/ml. Hodnoty rc9o iných proti vírusových zlúčenín, viac alebo menej silnejších ako je ddC, bol.! reprodukované použitím radu zásob HIV-1 (RF), dokiaľ tento postup nasledoval. Táto koncentrácia vírusov zodpovedala asi 3 x 10s PI J (plak tvoriacich jednotiek, merané testom na plak na MT-2 bunkách) na testovaciu priehlbeň a typicky produkovala približne 75 Z maximálnej hladiny vírusovej NRA dosiahnuteľnej vírusovým j.nukulom. Pre test HIV RNA boli stanovené hodnoty IĽSO z čistého (neC) signálu (signál zo vzoriek mínus signál vztiahnuté na percentného zníženia infikovaných buniek buniek) v RNA teste zo vzoriek neinfikovaných čistý (net) signál z na rovnakej kultivačnej doske Platná realizácia jednotlivej holo F'osudzované podľa troch in f- i kovaných neošetrených buniek (priemer z ôsmich priehlbní).
Infekcie a testov RNA skúšok kritérií. Požadovalo sa, aby mala vírusová infekcia v RNA teste signál ekvivalentný alebo väčší ako je signál vytvorený 2 ng pDAB in vitro RNA transkriptu. Hodnota Π:νο v prípade ddC, stanovená v každom rade testov, by mala ležať medzi 0, 1. a 0, 3 ug/ml . A napokon, hodnota piata vírusovej inhi.bí turom proteázy by mala byť dosiahnuté j v neinh ibnvariej infekcii.
RNA produkovanej účinným menšia ako W Z z hodnoty Zlúčenina je považovaná za aktívnu, ak bolo jej TC:VO stanovené ako nižšie ako 2U ul*l.
Pri testovaní prot i. vírusového pôsobenia boli všetky manipulácie v inikrntitračných doskách nasledovaných východiskovým podaním 2X koncentrovaného roztok zlúčeniny do jednotlivého radu priehlbní, uskutočňované použitím Perkin Elmer/Cetus ProPette.
Väzby proteínov a rezistencia mutantov
Ϊ» cieľom charakterizácie ana'Légov NNRTT na lc:h klinický účinný potenciál bol skúmaný účinok proteínov v plazme na antivírusovú silu a mieru antivírusovej sily proti divokému typu a mutantným variáciám HIV, ktoré zavádzajú zmeny aminokyselín v
121 známych väzbových miestach pre NNRTI. Rarjnnálne pre túto testovaciu stratégiu je dvoje:
1. Mnohé Uečivá sú extenzívne viazané k proteínom plazmy. Aj keď ju väzbová afinita pre väčšinu Liečiv pre hlavné zložky ľudskej pLazmy, predovšetkým ľudský sérový albumín <HSA) alebo glykoproteín alfa-l-kyselinu <AAG). nízka, tieto hlavné zložky sú prítomné v krvi vn vysokej koncentrácii. L en voľné alebo neviazané Liečivo je schopné preniknúĽ cez infikovanú bunkovú membránu aby Lriteragovalo s cieľom miestom C to znamená HIV-J r everznou trariskr iptázou, HIV--RT) . Pretri účinok dodaný HSA+AAG antivírusovej sile v tkanivovej kultúre oveľa bližšie zobrazuje silu danej zlúčeniny v klinickom usporiadaní. Koncentrácia zlúčeniny požadovaná pre 90% Inhibíciu replikácie vírusov, ako je meraná pomocou citlivej detekčnej metódy založenej na vírusovej RNA, je označená Ii:90, Potom sa počíta násobok zvýšenia v prípade zdanlivej TC90 pre testované zlúčeniny v prítomnosti pridaných množstiev USA a AAG, ktoré zobrazujú in vivo kunceritrácie <45 mg/ml HSA, 1 mg/ml AAG). Čím je nižší násobok zvýšenia, tým viac bude zlúčenina schopná vzájomne reagovať s cieľovým miestom.
2. Kombinácia vysokej rýchlosti vírusovej rtspl lkácle v Infikovanom jedincovi a slabá výstižnosť výsledkov vírálnej RI vedie k produkcii kváziodrôd alebo zmesi odrôd HIV v infikovanom jednotlivcovi. Tieto odrody budú zahrnovať hlavne divoký typ, ale tie? mutantné varianty HIV a rozmer daného mutantu bude zobrazovať jeho relatívnu spôsobilosť a replikačnú rýchlosť. Keďže mutantné varianty zahrnujú mutanty so zmenami v aminokyselinových sekvenclách vírusových RT, kturé pravdepodobne skôr existujú v infikovaných kvázi-druhoch jednotlivcov, celková sila pozorovaná v prípade klinických usporiadaní bude zobrazovať schopnosť .liečiva Liihlbovať nielen divoký typ HTV--1, ale muLantné varianty ako celok. Pripravili sme v známom genetickom pozadí mutantné varlanty HIV-1, ktoré nesú aminokyselinové substitúcie v polohách, pre ktoré sa predpokladá, že môžu byť zahrnuté v NNRTI väzbách a merali schopnosť testovaných zlúčenín inliibovať replikáclu týchto mutaritriých vírusov. Koncentrácia zLúčeniny
122 požadované pre 90% inhibíciu replikáciu vírusnv meraná pomocuu citlivej detekčnej metódy založenej na vírusové;j RNA je; označená
TGUIJ. Je žiadúce mať zlúčeninu, ktorá má vysokú účinnosť proti mnohým mutantom.
Dávkovanie a zloženie:
Protivírusové zlúčeniny podľa predloženého vynálezu môžu byť používané ako liečivo na vírusové infekcie akýmkoľvek spOsobom, ktorý zaisťuje kontakt látky s miestum pôsobenia Játky, to znamená vírusovou reverznou transkriptázuu, v tele cicavca. Môžu byť podávané akýmikoľvek bežnými postupmi možnými pre použitie v spojení s farmaneutlkami, buď ako samostatná terapeutická látka, alebo v kombinácii terapeutických látok. Môžu byť podávané samotné, ale prednosť sa dáva podávaniu s Farmaceutickým nosičom vybraným na základe zvolene; j cesty podávania a štandardne j farmaceutickej praxe.
Dávka podávania sa bude samozrejme meniť v závislosti od mnohých faktorov, ako sú farmakodynamlcké charakter istiky konkrétnej látky a jej druh a cesta podania? vek, zdravotný stav a hmotnosť príjemcu; povaha a rozsah symptómov, druh ďalšieho liečení.a; frekvencia liečenia; a požadovaný účinok. Denná dávka účinnej látky je prijateľná od asi 0,001 do asi. 100 miligramov na kilogram telesnej hmotnosti., pričom preferovaná dávka je asi 0,1 až 30 mg/kg.
Dávkové formy prostriedkov vhodných na podávanie obsahujú od asi .1 mg do asi 101] mg účinnej látky na jednotku. V týchto farmaceutJokých prostriedkoch bude účinná látka obvykle prítomná v množstve okolo 0,5 až 95 % hmotn., vztiahnuté na celkovú hmotní isť prostriedkov. Účinná zložka môže byť takisto podávaná orálne v pevných dávkových formách, ako sú kapsulky, tablety a prášky, alebo v kvapalných dávkových formách, ako sú elixíry, sirupy a suspenzie. Môže byť takisto podávaná parenterálne v sterilných kvapalných dávkových formácii.
123
Želatínové kapsulky obsahujú účinnú zložku a práškové nuKlčis, ako je laktóza, škrob, deriváty celulózy, stearát horečnatý, kyseliny stearová a podobne. Pre prípravu lisovaných tabliet môžu byt použité podobné riedidlá. Ako tablety, tak aj kapsúlky môžu byt vyrábané ako produkty s postupným uvoľňovaním, ktoré zaisťujú kontinuálne uvoľňovanie liečiva v rozpätí hodín. Lisované tablety môžu byt potiahnuté cukrom alebo potiahnuté filmom, aby sa zamaskovala akákoľvek nepríjemná chuť a tableta bola chránená pred vplyvom vzduchu, alebo entericky potiahnuté pre selektívnu dezintegráciu v gastrointestinálnom trakte. Kvapalné dávkové formy na orálne podanie môžu obsahovať farbivá a ochutovadlá na zvýšenie prijateľnosti, pre pacienta.
Všeobecne sú vhodnými nosičmi, pre parenterálne roztoky» voda. vhodný olej, fyziologický roztok, vodná dextróza (glukóza) a podobné cukrové roztoky a glykoly, ako je propylénglykol alebo polyetylénglykoly. Roztoky pre parenterálne podanie obsahujú prednostne vo vode rozpustné soli účinnej látky, vhodné stabii Lzujúce látky a ak je to nevyhnutné pufrovacle látky. Antioxidačrié látky. ako je hydrogensiričitan sodný, siričitan sodný alebo kyselina askorbová, buď jednotlivo alebo v kombinácii, sú vhodnými stabilizačnými látkami. Takisto sa používajú kyselina citrónová a je j soli a ΕΠΤΑ sodný. Ďal.e j môžu parenterálne roztoky obsahovať konzervačné látky, ako je berizalkóniumchlorid, metyl- alebo propylparabén a chlórbutanol. Vhodné farmaceutické nosiče sú popísané v ReminqLon’s Phar maceutical Sc1 ernc-es, .supr a, štandardnom v prípade odkazového textu v tejto oblasti techniky.
Vhodné farmaceutické dávkové formy na podávanie zlúčenín podľa tohoto vynálezu môžu byt doložené takto:
Kapsulky
Veľký počet jednotkových kapsuliek je možné pripraviť plnením štandardných dvnjkusových tvrdých želatínových kapsullek, každá so 100 mg práškovej účinnej zložky, 150 mg laktózy, 50 mg
L24 celulózy a 6 ing stearátu horečnatého.
Mäkké želatínové kapsulky
Zmes účinnej látky v požívatelriom oleji, ako je sójový olej, olej bavlníkových semien alebo olivový olej, môže byť pripravená a vstrekovaná prostredníctvom pozitívneho vytláčacieho čerpadla do želatíny za vzniku mäkkých želatínových kapsuliek obsahujúcich 100 mg účinnej zložky. Kapsulky sa potom obmyjú a sušia.
Tablety
Veľký počet tabliet je možné pripraviť bežnými postupmi tak, že «dávkovou jednotkou ie 100 mg účinnej látky, 0,2 mg koloidného oxidu kremičitého, 5 mg stearátu horečnatého. 275 mg inikrokryštaliokej celulózy, 11 mg škrobu a 98,8 laktózy. Na zlepšen Le chutnosti a postupnú absorpciu môžu byť nanesené príslušné poťahy.
Susper iz l.e
Vodná suspenzia môže hyť pripravené pre orálne podanie tak, že každých 5 ml obsahuje 25 mg jemne delenej účinnej látky, 200 mg karboxymetylcelulózy sodnej, 5 mg benzoátu, 1,0 g roztoku sorbito'Lu, II.S.P a 0,025 mg vanilínu.
Injekčné roztoky
Parenterálriy prostriedok vhodné ria injekčné podávanie je možné pripraviť zmiešaním lm5 Z hmotn. účinnej látky v 10% obj. propylénglykolu a vode. Roztok je sterilizovaný bežne používanými technikami.
Kombinácia zložiek (a) a (b)
Každá zložka liečebnej látky podlá tohoto vynálezu môže byť nezávisle v akejkoľvek dávkovej forme, ako sú tie, ktoré sú
125 popísané vyššie, a takisto môže byť podávaná rôznymi postupmi, ako .je to popísané vyššie. V nasledujúcom popi.se je potrebné zložku C b) chápať tak, že reprezentuje jednu alebo viac látok, ako boli popísané vyššie. Preto, ak zJ.ožky C a) a C b) majú byť spracované rovnako alebo nezávisle, každá látky zložky C b) môže byť spracovaná rovnako alebo nezávisle.
Zložky C a) a C b) podľa predloženého vynálezu môžu byť formulované spoloCrie, v jednotlivej dávkovej jednotke (to znamená spoločne kombinované v .jednej kapsulke, tablete, prášku, kvapaline atď.) ako kombinačný produkt. Ak nie sú zložka Ca) a C b) formulované spoločne do jednotlivej dávkovej formy, zložka C a) môže byť podávaná rovnaký čas ako zložka C b), alebo v akomkoľvek poradí.; napríklad zložka C a) podľa tohoto vynálezu môže byť podaná aku prvá, nasleduje podanie zložky C b), alebo môžu byť podávané v opačnom poradí. Ak zložka C b) obsahuje viac ako jednu látku, napríklad jeden RT inhibítor a jeden inhibítor proteázy. môžu byť tieto účinné látky podávané dokopy alebo v akomkoľvek poradí. Ak sa nepodávajú rovnaký čas, prednostne prebieha podávanie zložiek C a) a Cb) v rozmedzí menšom ako okolo jednej hodiny od seba. Výhodne je cesta podávania zložky C a) a zložky C b) orálna. Termíny orálna l.átka. orálny inhibítor, orálna zlúčenina alebo pudobne, ako sa tu používajú, označujú zlúčeniny, ktoré môžu byť podávané orálne. Aj keď je výhodné. aby boli obidve zložky C a) a C b) podávané rovnakou cestou (to znamená napríklad orálne), ak je to žiadúce, inôžu byť podávané každá inou cestou Ctn znamená napríklad, že jedna zložka kombinačného produktu môže byť podávaná orálne a druhá zložka môže byť podávaná intravenózne) alebo dávkovými, formami.
Lekársky praktik, ako odborník v stave techniky, bude predpokladať, že sa dávka pri. kombinačnej terapii podľa vynálezu mení. v závislosti od rôznych faktorov, ako sú farmakodynamické charakteristiky konkrétnej látky a jej typ a cesta podania, vek, zdravotný stav a hmotnosť príjemcu, povaha a rozsah symptómov, druh ostatného liečenia, frekvencia liečenia a požadovaný účinok, ako je to popísané vyššie.
J2B
Vlastné dávkovanie zložiek C a) a C b) podľa predloženého vynálezu bude pre lekárskeho praktika, ktorý sa vyzná v danej oblasti, na základe daného popisu lahko zistiteľné. Ako všeobecný návod je možné uviesť typické denné dávkovanie, ktoré môže byť okolo 100 miligramov až asi 1,5 gramu každej zložky. Ak zložka Cb) označuje viac ako jednu zlúčeninu, putom môže byť typické denné dávkovanie okolo L00 miligramov až asi 1,5 gramu každé j látky zo zložky Cb). Ako všeobecný návod, ak sú zlúčeniny zložky C a) a zložky C b) podávané v kombinácii, môže byť dávkové množstvo každej zložky zredukované na asi 70 až 80% vzhľadom na obvyklé dávkovanie zložky, keď je podávaná samotná ako jednotlivá látka na liečenie infekcie MTV.
Kombinačné produkty podľa predloženého vynálezu môžu byť tormulované tak, že aj keď sú účinné zložky kombinované do jednej dávkové j jednotky, je fyzický kontakt, medzi účinnými zložkami minimálny. Aby sa minimalizoval kontakt, napríklad keď je produkt podávaný orálne, má byť jedna účinná zložka entericky potiahnutá.
F.nterickým potiahnutím jednej z účinných zložiek je možné nielen minimalizovať kontakt medz.i. kombinovanými účinnými zložkami, ale tiež je možné regulovať uvoľňovanie jednej z týchto zložiek v gastrointestinálnoin trakte tak, že jedna z týchto zložiek nie je uvoľňovaná v žalúdku, ale skôr sa uvoľňuje v Črevách.
Ľná realizácia tohoto vynálezu, kde .je požadované orálne podávanie, poskytuje kombinačný produkt. kde je jedna alebo viac účinných zložiek potiahnutá materiálom s pozvoľným uvoľňovaním, ktorý spôsobuje postupné uvoľňovanie v gastrointestinálnoin trakte a takisto slúži na minimallzáciu fyzického kontaktu medzi kombi.riovanými účinnými zložkami. Ďalej môže byť zložka s pozvoľným uvoľňovaním prídavné entericky potiahnutá Lak, že k uvoľňovaniu tejto zložky dochádza len v črevách. Ešte ďalšie formulovaní kombinačného produktu, v potiahnutá polymérom s nepretržitým a/alebo enterickým uvoľňovaním, a druhá zložka je potiahnutá polymérom, ako je hydroxymetylcelulúza s nízkou viskozitou alebo poňatie je zahrnuté vo ktorom jedna zložka je
27 iné vhodné materiály známe v stave techniky, aby sa viac oddelili účinné zložky. Polymérny pnťah slúži na to, aby vytvoril bariéru proti vzájomnému pOsobenlu s inou zložkou. V každom zložení, kde je zabránené kontaktu medzi zložkami Ca) a <b) prostredníctvom poťahu alebo nejakého iného materiálu môže byť tiež zamedzené kontaktu medzi jednotlivými látkami, zložky Cti).
a ďalšia účinná tablety, alebo viaoerých ente:ricky
Dávkové f or-my kombinačných pr oduktnv podía pr edloženého vynálezu sú, kde jedna entericky potiahnutá účinná zložka môže byť vo forme tabliet, tak, že entericky potiahnutá zložka zložka sú zmiešané dokopy a potom zlisované do tak, že entericky potiahnutá zložka je ziisovaná do jednej tabletovej vrstvy a ďalšia účinná zložka je ziisovaná do ďalšej vrstvy. Poprípade na to, aby sa ďalej oddelili, dve vrstvy, môže byť prítomná jedna alebo viac vrstiev placeba, takže; medzi vrstvami účinných zložiek je vrstva placeba. Dal.ej, dávkové formy podía predloženého vynálezu môžu byť vo forme kapsuliek, kde jedna úč Lnriá zložka je ziisovaná do tablety alebo do formy mikrotabliet, častíc, granuliek. ktoré sú potom potiahnuté. Tieto entericky potiahnuté mikrotablety, častice, granulky sú potom vložené do kapsulky alebo zlisované do kapsulky počas granulácie ďalšej účinnej zložky.
Tieto, rovnako ako aj ďalšie, postupy ria minimalizovanie kontaktu medzi zložkami kombinačných produktov pudla predloženého vynálezu, kedy sú podávané v jednotkovej dávkovej forme alebo podávané v oddelených formách. ale rovnaký čas alebo súbežne rovnakým spôsobom, sú pre odborníka v danej oblasti na základe uvedeného popisu ľahko predstaviteľné.
Farmaceutické kity vhodné na liečenie HIV infekcie, ktoré zahrnujú terapeuticky účinné množstvo farmaceutickej kompozície obsahujúcej zlúčeninu zo zložky Ca) a jednu alebo viac zlúčenín zo zložky <b), v jednom aletiu viacerých sterilných zásobníkoch/kontajneroch, patria tiež do rozsahu predloženého vynálezu. Sterilizácia kontajnera sa môže uskutočňovať bežným ster ll izačným postupom veľmi dobre známym zo stavu techniky.
128
Zložka C a) a (b) môže byť v rovnakom sterilnom kontajneri aLebo v oddelených sterilných kontajneroch. Sterilné kontajnery s materiálmi môžu zahrnovať, samostatné kontajnery alebo jeden alebo viac viacdielnych kontajnerov, ako je potrebné. Zložka Ca) a zložka (b) môžu byť oddelené alebo fyzicky spojené do jednotlivej dávkovej formy alebo jednotky, ako je popísané vyššie. 1 ieto kity môžu ďalej zahrnovať, ak ju to vhodné, jednu alebo viac rôznych bežných zložiek farmaceutických kitov, ako je napríklad jeden alebo viac farmaceutický prijateľných nosičov, ďalšie nádobky na miešanie zložiek, atď., ako je pre odborníka zo stavu techniky jasné. Inštrukcie, buď ako letáky alebo ako nálepky, ktoré uvádzajú množstvo zložiek, aké sa má podávať, návody na podávanie a/alebo návody na miešanie zložiek, môžu byť takisto súCasťou i tu.
vyššie uvedený popis možné predloženého vynálezu. Je teda patentových nárokov môže byť aj .inak, ako je konkrétne tu
Samozrejme je vzhľadom na množstvo modifikácií a variácií zrejmé, že v rozsahu pripojených vynález prakticky zrealizovaný u vedet íé.
Claims (13)
1. Zlúčeni na g všeobecným vzor com T. s
R1 R2 alebo jej stereo izomér alebo jej I ar macuuticky prijateľná soľ, k dl::
R1 jn Ľi.-sdLkyl substi Luovaný 1 až 7 atómami hn'lugénus
R'·’ je vybraný zo súboru, ktorý zahrnúji-: r:x.ualkyl substituovaný J.-2 R1, 0-. .^alkenyJ substituovaný 1.-2 R'ŕ a I.:s;. &al ki ny 1 substituovaný 1 R*;
R'* je každý nezávisle vyfcír aný zo súboru, ktorý zahrnuje i:x.~„alkyl, IIH, Ca.. ^alkoxy. F, i::i„ l)r. I, NR^R·*·’·, NÍJa, ON, r:CU)RA, NHC(I.'1)R7 a NHCCIDNR’R^í alternatívne, ak sú prítomné dva substituenty R75 a sú pripojené k susedným atómom uhlíka, potom môžu spolu tvorj Ľ skupinu -DCHarj-;
R^ je vybraný zo súboru, ktorý zahrnuje C3._-jcykl0al.kyl substituovaný 0-2 R3. fenyl, substituovaný 0-5 R3 a 5-5 členný heterocyklický systém obsahujúci 1-3 heteroatómy vybrané z O, N, S, substituovaný 0-2 R3;
R3 a RjÄ sú nezávisle vybrané z H a Ci_3alkylu;
130
RA Je nezávisle vybraný zo súboru. ktorý zahrnú je H. OH, Ci_^alkyl, Ľx -^alkoxy a NR'SR3;
R7 je vybraný zo súboru, kturý zahrnuje Ci_3alkyl a Ct_3alkoxy;
RB je vybraný zo súboru, ktorý zahrnuje H. Ca-scykloaikyl a Ci_3alkyl; a n je vybrané z 0, 1, 2. 3 a 4.
2. Zlúčenina podľa nároku 1, kdes
R1 je Ci -TjjJ.kyl substituovaný 1 až 7 atómami halogénu;
R2 je vybraný zo súboru, ktorý zahrnuje Cx galkyl. substituovaný L R* a C-a-gaLkenyl substituovaný I R* a Cv-Sdl k inyl substituovaný 1 R“*;
R3 je každý nezávisle vybraný zo súboru, ktorý zahrnuje
Ct_<»alkyl. OH, Ci-^alkoxy, F, Cl, Br, I, NR3RSä. N0a, CN, C:<U)RA. NHCC05R7 a NHr:(0)NRí5Rf,‘<;
alternatívne, ak sú prítomné dva substituenty R3 a sú pripojené k susedným atómom uhlíka, putom môžu spolu tvoriť skupinu -OCH-pO-;
R1 je vybraný zo súboru, ktorý zahrnuje C^-ucykloalkyl substituovaný 0-2 R3, fenyl. substi tuovaný 0-2 R3 a 5-6 členný heterocyklický systém obsahujúci 1-3 heternatómy vybrané z O. N, S, substituovaný 0-1 R3;
R‘s a R,s-i* sú nezávisle vybrané z H a CH~_j a Γ:2Η5;
RA je nezávisle vybraný zo súboru, ktorý zahrnuje H, OH. CH3. C=Hs. OCHa. OCaHs a NRsR5n;
131
Rx Jfí vybraný zo súboru, ktorý zahrnuje ĽH3, CaH», OCH3 θ 01 í
R” je vybraný zo súboru, ktorý zahrnuje H, cykloprnpyl, CH3 a Li*Hs; a
substituovaný 1 R*;
R3 je každý nezávisle vybraný zo súboru, ktorý zahrnuje
Rt-^alkyl. OH. Cx _,alkoxy. F, CL. Br, I, NR5RS,\ N0a, CN,
C<C1)RA. NHCCOJR7 a NHC< U)NR’R”ft s alternatívne, ak sú prítomné dva substituenty R3 a sú pripojené k susedným atómom uhlíka, potom rnfižu spolu tvoriť skupinu -IICHall-;
R4 je vybraný zo súboru, ktorý zahrnuje C3_soyklualkyl substituovaný 0-2 R3, ienyl, substituovaný 0-2 R3 a 5-K členný heterocyklický systém obsahujúci 1-3 heternatúmy vybrané z O, N, S, substituovaný 0-1 R3;
R'3 a R3Ä sú nezávisle vybrané z H a CH3 a CaHst
RA je vybraný zo súboru, ktorý zahrnuje H, OH. CH3, CaHs,
UCH3, UC2Hs a NR5R5·*;
R7 je vybraný zo súboru. ktorý zahrnuje CH3, CaHs, 0CH3 a
0CaHe;
J 32
RH je vybraný zo súboru, ktorý zahrnuje H, CH3 a ĽaHs; a n je vybrané z 0, 1, a 2.
4. Zlúčenina podľa nároku 3, kde s
R1 je CF3;
R2 je vybraný zo súboru, ktorý zahrnuje Ľt.3alkyl substituovaný i R*, Cx._3al kenyl substituovaný 1 R* a G2_3alki ny'l suhsti tuovaný 1 R*;
Rje každý nezávisle vybraný zo Cx .3alkyl, OH. 6 u 3aJ.koxy, F, l'l. C<l»RA. NHIXIDR’’ a ΝΗΓΧ CDNR5R5a;
súboru, ktorý Br. 1, NR3R3*\ zahr nuje NOa. GN, alternatívne, ak sú prítomné dva substituenty R3 a sú pripojené k susedným atómom uhlíka, potom môžu spolu tvoriť skupinu -0CHa0-»
R* je vybraný zo súboru. ktorý zahrnuje cyklopropyl substituovaný Π-i R3, Fenyl substituovaný 0-2 R3 a 5-6 členný heterucyklioký systém obsahujúci 1-3 heteroatómy vybrané z O, N, S, substituovaný ll-l R3, kde heterocyklický systém je vybraný zo súboru, ktorý zahrnuje 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyL, 2-f uranyl, 3-turanyl, 2-tienyl,
3 ti enyl, 2-oxazo]yl, 2-tiazoJ.yl,
4-izoxazi iiyl a 2-lmidazolyl;
R” a R3** sú nezávisle vybrané z H a ĽH3 a Ľ-«.HS;
RA jo vybraný zo súboru, ktorý zahrnuje H, OH, CH3, Ľ2H5.
0CH3, OC2H3 a NR^R3-’;
Rx je vybraný zo súboru, ktorý zahrnuje ĽH3. Π~»Ηη» UĽH3 a nCs,H«;
ι:η
R'1 je vybraný zo súboru, ktorý zahrnuje H, Ľll3 a Ľs.Hnt a n je vybranú z 1 a 2.
5. Zlúčenina podľa nároku 4, kde zlúčenina má vzorec la:
la.
G. Zlúčenina podľa nároku 4, kde zlúčenina má vzorec Ib:
7. /Júčonina podľa nároku .L, kde z J účci i i na je vybraná x< súboru, ktorý zahrnuje:
Ch/ ) G--i:h.1 úr~4~c:yk l.iipr upy'l etiiiy'l 4- l.r i fluórmi·: l.y I 3, 4-dihydro 2C LID-chinazoli iióii;
C'/ ) -G Chlór -4-C 2-pyr J.dy Dotiny I 4 Lr1 f 1 uórmety Ί -3, 4-d Lhydro ·
-2C l.l-l) -nliinazolirións
Ch/· ) -G- Chlór -4 - f-enyleblnyl--4- tr j.f luórmetyl-3, 4-d Lhydro-2C IH) —chii íazeli rión;
C +/ ) -4-Cykl opr opyletiny 1-G-inetoxy-4-trifluór mctyl-3. 4-dihydro-2C LH) -chi nazolJ.nón;
C h /-) -Ei-ľletoxy-4 -C 2-pyridyl) etinyl-4-trif luórmetyl-3, 4-dihydro-2C1H)-chinazolinón;
C +/-) -6-l*letoxy-4-fenyletiny 1-4-trifluórmetyl-3, 4-dihydro-2C1H)-chinazolinón;
134
C +-/- ) -4-Cyklopropylet iriyl--Fi, 6~di.f 1 uór-4-tri f 1 uúrmetyl-3, 4 —d J.hydr o~2< 1.H) -chinazul i miri;
¢+/ ) --5, 6-Difluór -4~<?-pyridyl)etinyl-4-triFluórmetyl--3, 4 -dlhydrci~2< 1H) -chinazul inón;
< +-/--) -5, H -Di. fluór -4-Fenyletinyl- 4~trifluór metyl -3, 4-dihydri ι-2< 1.H) -cl íinazol i i ión;
¢+/- ) -4-CykluprupylKtinyl-B-fluór-4-trifluórmetyl-3, 4 --dihydr o-2< lH) -chinazul inón;
¢+/-) -Ei-Fluúr-4-C2 -pyr idyDet i.nyl-4-tr ifluúrmetyl.-3, 4-dil íydri i-2C 1H) -1 :hii íazul ľi nóri;
< +/--)-6 F'luór-4-fenylet inyl -4-tritluórmetyl -3, 4-dihydru-2< 1 H) -chi riazcil i nón j ¢+/ ) -Ei-Fl uór-4-C 2' -2-pyr idy J )ety1-4-tr Lf:luúrmeLyl-3, 4-dil lydr ti 2< 1 H) -chlnazollnón;
¢+/-)-B-Flurtr-4-fenylety1-4-triFluúrmetyl-3, 4-dihydru-2< 1H)-chinazol irión;
¢-)- 6-Chlór-4-cyklopropylet íny'l -4--trif Iuórmetyl-3, 4-dihydru-2<1H)-chinazolinón;
C+)-6-Ľhlór-4-cyklopropyletlnyl -4- trifluórmetyl-3, 4- dihydro-2< lH)-ch Lnazul inón;
< +) -4~r:yklupriipyletinyl-5, ti -difluór-4-tri f] uórmetyl-3, 4dihydro-2< 1H) -chinazul i nón;
C -)...4. Cyklripropyletinyl-5, Fi-difluiir-4-Lr i F1 uórmetyl-3, 4-d.i hydru-?<lH) --chlnazollnón s < +-) -4-F-Cykloprupy l.etenyl -5, K-dif'luór-4-tri Fluúrmetyl-3, 4
13b
--di.liydr o- 2C.1 ID-ch'i nazoJ inúii; a
C -) -C--CI ilér -4-E-CykJ t ipropy 1 utmlyl --5, fi-d i 11 uér -4-tr i. f 3 uérmeLyl-3, 4-d J.hydro-2< 1 H) -cl ii nazul.i nót i;
alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ.
0. ZlúCenli la s vsei ibecným vzorcom II s nlotii i kde:
ic
R*’ sLeren izomér alebo jej jn i:^i: -R'1·';
farmaceutický pr i j a teľná soľ.
ic vyhraný zo súher u, Oj .^alkoxy, Γ-, C.1, Hr, 1, a NHIXII)NR,*R'’*;
ktorý zahrnuj·: O( .^al.kyl, 1111, NR,'R’°, Nlb. ĽN, ĽCII)RA, NHCCIOR'
R'4·3' je vyLiraný zo súboru, ktorý zahrnuje metyl., etyl, o-propy.l, i.-pr upyl, i-tiutyl, terc. butyl· a i.-pnntyls
R1® a R°Ä sú nezávisle vybrané zo súboru, ktorý zahrnuje H a Ci_3alkyl;
RA je vybraný zo súboru, ktorý zahrnuje H, ΟΙΊ, Ci_^alkyJ, Calkoxy a NRssR!5aí
Rx je vybraný zo súboru, ktorý zahrnuje Ci_3alkyl a Ci_3alkoxy;
Re je vybraný zo súboru, ktorý zahrnuje H, Ľ3_scykloalkyl a .I.3R
NHCCCDR7;
R4* jce vybraný zo súboru, ktorý zahrnuje metyl. etyl, n-propyl, :1-prupy] , i-butyl, terc. butyl a .i-penty] ;
Rli «1 R,,Ä r.ú nezávide vybrané zo súboru, ktorý zahrnuje H n CH 5 a , .í-Hjs:
R*'· je vybraný zo súboru, ktorý zahrnuje H, Ul I, CH3, Cal ΙΏ, OCH,, < iC-J-k-» a ΝΗ’ΊΓ-*“:
R7 je vybraný zo súboru, ktorý zahrnuje CH·,. CaHLi. tlCH.j a l)i:s.H=,;
R1·' ie vybraný zo súboru, ktorý zahrnuje H, cyklopropyl, CH, a CaH. 5; a n je vybrané z 0, 1 a 2.
10. Zlúčenina podľa nároku 9, kde zlúčenina má všeobecný vzorec lla.
11. Zlúčenina podľa nároku 9, kde zlúčenina má všeobecný
137 vzor ec Ilb.
12. Zlúčenina podľa nároku 8, kde zlúčenina je vybraná zo súboru, ktorý zahrnuje:
C * /-) -B-Chlór - 4--±zopr opyletlnyl- 4-trifluórmetyl -3. 4 -dihydro-2< IH) -chlnazo Lirión;
C j /-)-G-Chlór- 4-etyletiriyľl.-4-triíluórmetyl-3, 4- dlhydro-2CIH)-chlnazollnón;
ζ i/. )-4-Tzopr opyletJ nyl -R motoxy--4-trifj uór metyl-3, 4 dihydro- 2( 11 D - cl linazol i nóri;
C i ) R, fi í)í 1 ľl uór-4-1 znpr npyľleti.nyl-4-tr j f] uórmeLy L -3, 4-dihydro -2( 11I) - chlnazollnón;
<i/ ) R, ('· D i fluór 4 etyleLinyl· 4-trifluórmety 1-3, 4 dihydro- 2( '11 D - chinazullrióľi;
( j /-) -b, 6 -Dilluór -4 - iznpenty 1 -4 - tri f Ί uórmetyl-3, 4--dJ hydro2(IH)chlnazollnóns < i /-) -6-F-l.uór-4-j zopropylotinyl-4-trifluórmety 1-3, 4- dihydro-2(IH)-chlnazollnón;
(-./-)-6-Fluór-4-etyletiny1-4-trifluórmetyl-3,4-dihydro-2(IH)-chlnazollnón;
( -)-5, R-Difluór-4-izopropyletinyl-4-trifluórmetyl-3, 4-dihydro-2<IH)-chlnazollnón;
(+)-5, 6-D±fluór~4-lzopropyletinyl-4-trifluórmetyl-3. 4-dihydro138
-2C1H)-ehinazolinón;
C -)-5, 6-Dif luór-4-etyletinyl-4-trifluórmetyl-3, 4-dihydro 2(1H)-ehinazolinón; a < +)--5. 6-Dif luór-4-etyletinyl-4~trif luórmetyl-3, 4-dlhydro-2(1H) -ehinazolinón;
alebo jej farmaceuticky prijateľná soľ.
.
13. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že zahrnuješ farmaceuticky pri iateľný nosič a terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny podľa .jedného z nárokov 1 až 12 alebo jej farmaceutický prijateľnej soli.
.
14. Spôsob liečenia HIV infekcie, vyznačujúci sa tým, že sa hostiteľovi podá v prípade potreby takejto liečby terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny podľa jedného z nárokov L až 1.2 alebo jej farmaceutický prijateľnej soli.
15. Spôsob liečenia HIV infekcie, vyznačujúci sa t ý m. že sa hostiteľovi podá v prípade potreby takejto liečby v kombinácii terapeuticky účinné množstvo:
a) zlúčeniny podľa jedného z nárokov 1 až 12 alebo je j stereoizomérnych foriem, zmesi stereoizomérriych foriem alebo je j farmaceutický prijateľnej soli; a
b) aspoň jednej zlúčeniny vybranej zo skupiny zloženej z inhibítorov reverzne j transkriptázy a Inhibítorov HIV proteázy.
L6. Spôsob podľa nároku 15, vyznačujúci sa tým, že inhibítor revcirznej transkriptázy je vybraný zo súboru zahrnujúceho AZT, 3TC, ddl, ddC, d4T, delavirdín, ΤΤΒΠ deriváty, BI-RG-587, nevirapín. L-697, 661, LY 73497, Ro 1E1 893, lrjvirid. trovirdín, MKO-442 a HBY 097 a inhibítor proteázy je vybraný zo súboru, ktorý zahrnuje saqulnav ir, ritonavlr, iridínavir,
139 nelflnavir. KNT-272. CGP-61755. U-140690 a ABT-37H.
1.7. SpOsob podľa nároku 15, v y z n a č u j ú r: i na L ý m, že inhibítor reverznej transkriptázy je vybraný zo súboru zahrnú júceho AZT a 3TC a Inhibítor proteázy je vybraný zo súboru, ktorý zahrnuje saquiriavir. ritonavir, nelfinavir a indinavir.
18. Farmaceutický klt užitočný pri liečení HIV infekcie, vyznačujúci sa tým, 3te zahrnuje terapeuticky účinné množstvo:
a) zlúčeniny podľa jedného z nárokov 1 až 12 alebo jej ntereoizrimérnych foriem, zmesí stereoizomérnych foriem alebo jej farmaceutický prijateľnej soli; a
b) aspoň jednej zlúčeniny vybranej zo skupiny zloženej z inhibítorov reverzne j tr ariskriptázy a inhibítorov HIV proteázy v jednom alebo viacerých sterilných kontajneroch.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US83854097A | 1997-04-09 | 1997-04-09 | |
| US7132298P | 1998-01-14 | 1998-01-14 | |
| PCT/US1998/006733 WO1998045276A2 (en) | 1997-04-09 | 1998-04-07 | 4,4-disubstituted-3,4-dihydro-2(1h)-quinazolinones useful as hiv reverse transcriptase inhibitors |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK137899A3 true SK137899A3 (en) | 2000-05-16 |
Family
ID=26752095
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK1378-99A SK137899A3 (en) | 1997-04-09 | 1998-04-07 | 4,4-disubstituted-3,4-dihydro-2(1h)-quinazolinones useful as hiv reverse transcriptase inhibitors |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0973753A2 (sk) |
| JP (1) | JP2002504095A (sk) |
| KR (1) | KR20010006146A (sk) |
| CN (1) | CN1252063A (sk) |
| AR (1) | AR012340A1 (sk) |
| AU (1) | AU734928B2 (sk) |
| BR (1) | BR9808513A (sk) |
| CA (1) | CA2284996A1 (sk) |
| EA (1) | EA001991B1 (sk) |
| EE (1) | EE9900452A (sk) |
| HR (1) | HRP980143A2 (sk) |
| HU (1) | HUP0001446A3 (sk) |
| IL (1) | IL132188A0 (sk) |
| NO (1) | NO314936B1 (sk) |
| NZ (1) | NZ500592A (sk) |
| PL (1) | PL336305A1 (sk) |
| SK (1) | SK137899A3 (sk) |
| TW (1) | TW587078B (sk) |
| WO (1) | WO1998045276A2 (sk) |
Families Citing this family (48)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1999050253A1 (en) * | 1998-03-27 | 1999-10-07 | Du Pont Pharmaceuticals Company | 4,4-disubstituted-3,4-dihydro-2(1h)-quinazolinthione derivatives, their preparation and their use as hiv reverse transcriptase inhibitors |
| AU6508899A (en) | 1998-10-13 | 2000-05-01 | Du Pont Pharmaceuticals Company | Selective eradication of virally-infected cells by combined use of a cytotoxic agent and an antiviral agent |
| CA2345516A1 (en) * | 1998-11-19 | 2000-05-25 | Dupont Pharmaceuticals Company | Crystalline (-)-6- chloro-4- cyclopropylethynyl- 4-trifluoromethyl- 3,4-dihydro- 2(1h)-quinazolinone |
| WO2000029391A1 (en) * | 1998-11-19 | 2000-05-25 | Du Pont Pharmaceuticals Company | Process for the preparation of quinazolinones |
| US6175009B1 (en) | 1999-11-18 | 2001-01-16 | Dupont Pharmaceuticals Company | Process for the preparation of quinazolinones |
| AU1782301A (en) | 1999-11-23 | 2001-06-04 | Smithkline Beecham Corporation | 3,4-dihydro-(1h)quinazolin-2-one compounds as csbp/p39 kinase inhibitors |
| US6759410B1 (en) | 1999-11-23 | 2004-07-06 | Smithline Beecham Corporation | 3,4-dihydro-(1H)-quinazolin-2-ones and their use as CSBP/p38 kinase inhibitors |
| EP1268447A2 (en) * | 2000-03-23 | 2003-01-02 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | Asymmetric synthesis of quinazolin-2-ones useful as hiv reverse transcriptase inhibitors |
| US6555686B2 (en) * | 2000-03-23 | 2003-04-29 | Bristol-Myers Squibb Pharma | Asymmetric synthesis of quinazolin-2-ones useful as HIV reverse transcriptase inhibitors |
| US6596729B2 (en) | 2000-07-20 | 2003-07-22 | Bristol-Myers Squibb Company | Tricyclic-2-pyridone compounds useful as HIV reverse transcriptase inhibitors |
| ZA200300255B (en) | 2000-07-20 | 2004-09-28 | Bristol Myers Squibb Pharma Co | Tricyclic 2-pyridone compounds useful as HIV reverse transcriptase inhibitors. |
| US8641644B2 (en) | 2000-11-21 | 2014-02-04 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Blood testing apparatus having a rotatable cartridge with multiple lancing elements and testing means |
| US7041068B2 (en) | 2001-06-12 | 2006-05-09 | Pelikan Technologies, Inc. | Sampling module device and method |
| US9427532B2 (en) | 2001-06-12 | 2016-08-30 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Tissue penetration device |
| US9226699B2 (en) | 2002-04-19 | 2016-01-05 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Body fluid sampling module with a continuous compression tissue interface surface |
| US9795747B2 (en) | 2010-06-02 | 2017-10-24 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Methods and apparatus for lancet actuation |
| US7547287B2 (en) | 2002-04-19 | 2009-06-16 | Pelikan Technologies, Inc. | Method and apparatus for penetrating tissue |
| US8784335B2 (en) | 2002-04-19 | 2014-07-22 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Body fluid sampling device with a capacitive sensor |
| US8702624B2 (en) | 2006-09-29 | 2014-04-22 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Analyte measurement device with a single shot actuator |
| US9314194B2 (en) | 2002-04-19 | 2016-04-19 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Tissue penetration device |
| US9795334B2 (en) | 2002-04-19 | 2017-10-24 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Method and apparatus for penetrating tissue |
| US7713214B2 (en) | 2002-04-19 | 2010-05-11 | Pelikan Technologies, Inc. | Method and apparatus for a multi-use body fluid sampling device with optical analyte sensing |
| US8579831B2 (en) | 2002-04-19 | 2013-11-12 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Method and apparatus for penetrating tissue |
| US9248267B2 (en) | 2002-04-19 | 2016-02-02 | Sanofi-Aventis Deustchland Gmbh | Tissue penetration device |
| WO2004060370A1 (en) * | 2002-12-16 | 2004-07-22 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of hiv infection through combined administration of tipranavir and capravirine |
| US8574895B2 (en) | 2002-12-30 | 2013-11-05 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Method and apparatus using optical techniques to measure analyte levels |
| WO2006001797A1 (en) | 2004-06-14 | 2006-01-05 | Pelikan Technologies, Inc. | Low pain penetrating |
| US8282576B2 (en) | 2003-09-29 | 2012-10-09 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Method and apparatus for an improved sample capture device |
| US9351680B2 (en) | 2003-10-14 | 2016-05-31 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Method and apparatus for a variable user interface |
| WO2005065414A2 (en) | 2003-12-31 | 2005-07-21 | Pelikan Technologies, Inc. | Method and apparatus for improving fluidic flow and sample capture |
| EP1751546A2 (en) | 2004-05-20 | 2007-02-14 | Albatros Technologies GmbH & Co. KG | Printable hydrogel for biosensors |
| EP1765194A4 (en) | 2004-06-03 | 2010-09-29 | Pelikan Technologies Inc | METHOD AND DEVICE FOR A LIQUID DETECTION DEVICE |
| US9775553B2 (en) | 2004-06-03 | 2017-10-03 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Method and apparatus for a fluid sampling device |
| US9386944B2 (en) | 2008-04-11 | 2016-07-12 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Method and apparatus for analyte detecting device |
| US9375169B2 (en) | 2009-01-30 | 2016-06-28 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Cam drive for managing disposable penetrating member actions with a single motor and motor and control system |
| US8440693B2 (en) | 2009-12-22 | 2013-05-14 | Novartis Ag | Substituted isoquinolinones and quinazolinones |
| US8965476B2 (en) | 2010-04-16 | 2015-02-24 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Tissue penetration device |
| CN102060786A (zh) * | 2011-01-20 | 2011-05-18 | 天津大学 | 4-(取代-1,3-二炔基)-4-(三氟甲基)-3,4-二氢取代喹唑啉-2-酮类化合物及其制备方法和应用 |
| CN105709221B (zh) * | 2011-04-06 | 2020-11-17 | 拜欧瓦克西姆有限公司 | 用于预防和/或治疗人中的hiv疾病的药物组合物 |
| US9365576B2 (en) | 2012-05-24 | 2016-06-14 | Novartis Ag | Pyrrolopyrrolidinone compounds |
| US9403827B2 (en) | 2013-01-22 | 2016-08-02 | Novartis Ag | Substituted purinone compounds |
| US9556180B2 (en) | 2013-01-22 | 2017-01-31 | Novartis Ag | Pyrazolo[3,4-d]pyrimidinone compounds as inhibitors of the P53/MDM2 interaction |
| EA029312B1 (ru) | 2013-05-27 | 2018-03-30 | Новартис Аг | Производные имидазопирролидинона и их применение при лечении заболеваний |
| ES2650562T3 (es) | 2013-05-28 | 2018-01-19 | Novartis Ag | Derivados de pirazolo-pirrolidin-4-ona y su uso en el tratamiento de enfermedades |
| PL3004108T3 (pl) | 2013-05-28 | 2018-03-30 | Novartis Ag | Pochodne pirazolo-pirolidyn-4-onu jako inhibitory BET oraz ich zastosowanie w leczeniu chorób |
| CN105916857B (zh) | 2013-11-21 | 2018-06-22 | 诺华股份有限公司 | 吡咯并吡咯酮衍生物及其作为bet抑制剂的用途 |
| CN116745269A (zh) * | 2020-08-27 | 2023-09-12 | 默沙东有限责任公司 | 用于治疗hiv的作为选择性细胞毒性剂的二氢喹唑啉-2-酮衍生物 |
| AR133187A1 (es) * | 2023-07-07 | 2025-09-03 | Merck Sharp & Dohme Llc | Derivados de tetrahidroquinazolina como agentes citotóxicos selectivos |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL102764A0 (en) * | 1991-08-16 | 1993-01-31 | Merck & Co Inc | Quinazoline derivatives,and pharmaceutical compositions containing them |
| AU2436792A (en) * | 1991-08-16 | 1993-03-16 | Merck & Co., Inc. | Quinazoline derivatives as inhibitors of hiv reverse transcriptase |
| FI945199L (fi) * | 1992-05-07 | 1994-11-04 | Merck & Co Inc | HIV-käänteiskopioijaentsyymin uudet kinatsoliini-inhibiittorit |
| US5663169A (en) * | 1992-08-07 | 1997-09-02 | Merck & Co., Inc. | Benzoxazinones as inhibitors of HIV reverse transcriptase |
| DE4320347A1 (de) * | 1993-06-19 | 1994-12-22 | Boehringer Mannheim Gmbh | Quinazolin-Derivate und diese enthaltende Arzneimittel |
| GB2281297A (en) * | 1993-08-27 | 1995-03-01 | Merck & Co Inc | Quinazoline compounds |
| WO1995012583A1 (en) * | 1993-11-05 | 1995-05-11 | Merck & Co., Inc. | New quinazolines as inhibitors of hiv reverse transcriptase |
| US5434152A (en) * | 1993-11-08 | 1995-07-18 | Merck & Co., Inc. | Asymmetric synthesis of (S)-(-)-6-chloro-4- cyclopropyl-3,4-dihydro-4-[(2-pyridyl)ethynyl]-2(1H)-quinazolinone |
-
1998
- 1998-03-19 HR HR60/071,322A patent/HRP980143A2/hr not_active Application Discontinuation
- 1998-04-06 AR ARP980101558A patent/AR012340A1/es not_active Application Discontinuation
- 1998-04-07 BR BR9808513-1A patent/BR9808513A/pt not_active IP Right Cessation
- 1998-04-07 NZ NZ500592A patent/NZ500592A/en unknown
- 1998-04-07 CA CA002284996A patent/CA2284996A1/en not_active Abandoned
- 1998-04-07 PL PL98336305A patent/PL336305A1/xx unknown
- 1998-04-07 AU AU67960/98A patent/AU734928B2/en not_active Ceased
- 1998-04-07 EE EEP199900452A patent/EE9900452A/xx unknown
- 1998-04-07 KR KR1019997009225A patent/KR20010006146A/ko not_active Ceased
- 1998-04-07 WO PCT/US1998/006733 patent/WO1998045276A2/en not_active Ceased
- 1998-04-07 IL IL13218898A patent/IL132188A0/xx unknown
- 1998-04-07 HU HU0001446A patent/HUP0001446A3/hu unknown
- 1998-04-07 SK SK1378-99A patent/SK137899A3/sk unknown
- 1998-04-07 EP EP98913401A patent/EP0973753A2/en not_active Withdrawn
- 1998-04-07 CN CN98803974A patent/CN1252063A/zh active Pending
- 1998-04-07 JP JP54297198A patent/JP2002504095A/ja active Pending
- 1998-04-07 EA EA199900907A patent/EA001991B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-04-15 TW TW087105365A patent/TW587078B/zh active
-
1999
- 1999-10-08 NO NO19994904A patent/NO314936B1/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU734928B2 (en) | 2001-06-28 |
| NO994904L (no) | 1999-12-01 |
| AR012340A1 (es) | 2000-10-18 |
| CA2284996A1 (en) | 1998-10-15 |
| WO1998045276A2 (en) | 1998-10-15 |
| HUP0001446A3 (en) | 2001-11-28 |
| TW587078B (en) | 2004-05-11 |
| NO994904D0 (no) | 1999-10-08 |
| EP0973753A2 (en) | 2000-01-26 |
| KR20010006146A (ko) | 2001-01-26 |
| BR9808513A (pt) | 2000-05-23 |
| CN1252063A (zh) | 2000-05-03 |
| NZ500592A (en) | 2001-09-28 |
| AU6796098A (en) | 1998-10-30 |
| NO314936B1 (no) | 2003-06-16 |
| EE9900452A (et) | 2000-04-17 |
| JP2002504095A (ja) | 2002-02-05 |
| PL336305A1 (en) | 2000-06-19 |
| EA001991B1 (ru) | 2001-10-22 |
| EA199900907A1 (ru) | 2000-04-24 |
| IL132188A0 (en) | 2001-03-19 |
| WO1998045276A3 (en) | 1999-01-14 |
| HUP0001446A2 (hu) | 2001-05-28 |
| HRP980143A2 (en) | 1999-02-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SK137899A3 (en) | 4,4-disubstituted-3,4-dihydro-2(1h)-quinazolinones useful as hiv reverse transcriptase inhibitors | |
| EP0929533B1 (en) | 4,4-disubstituted-1,4-dihydro-2h-3,1-benzoxazin-2-ones useful as hiv reverse transcriptase inhibitors and intermediates and processes for making the same | |
| AU773309B2 (en) | Tricyclic compounds useful as HIV reverse transcriptase inhibitors | |
| US6124302A (en) | 4,4-disubstituted-3,4-dihydro-2(1H)-quinazolinones useful as HIV reverse transcriptase inhibitors | |
| JP2005519910A (ja) | 逆転写酵素阻害剤として有用な３環ピリミドン化合物 | |
| WO2000000478A1 (en) | Substituted quinoxalin-2(1h)-ones useful as hiv reverse transcriptase inhibitors | |
| JP2004532224A (ja) | Ｈｉｖ逆転写酵素阻害剤として有用な三環系化合物 | |
| US6127375A (en) | 4,4-disubstituted-3,4-dihydro-2(1H)-quinazolinthiones useful as HIV reverse transcriptase inhibitors | |
| US6204262B1 (en) | 1,3-Benzodiazepin-2-ones and 1,3-Benzoxazepin-2-ones useful as HIV reverse transcriptase inhibitors | |
| BG107439A (bg) | Трициклични 2 - пиридонови съединения полезни като инхибитори на hiv реверсивна транскриптаза | |
| JP2001514256A (ja) | Ｈｉｖ逆転写酵素阻害剤として有用な５，５−ジ置換−１，５−ジヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−２（３ｈ）−オン類 | |
| US6946469B2 (en) | Cyanamide, alkoxyamino, and urea derivatives of 4,4-disubstituted-3,4-dihydro-2(1H)-quinazolinones as HIV reverse transcriptase inhibitors | |
| EA001154B1 (ru) | (4r,5s,6s,7r)-гексагидро-1-[5-(3-аминоиндазол)метил]-3-бутил-5,6-дигидрокси-4,7-бис[фенилметил]-2н-1,3-диазепин-2-он и его применение в качестве ингибитора вич-протеазы | |
| CZ352499A3 (cs) | 4,4-Disubstituované-3,4-dihydro-2 (1H)- chinazolinony vhodné jako inhibitory HIV reverzní transkriptázy | |
| AU7371301A (en) | 4,4-disubstituted-3,4-dihydro-2-)1H)- quinazolinones useful as HIV reverse transcriptase inhibitors | |
| MXPA99008909A (en) | 4,4-disubstituted-3,4-dihydro-2(1h)-quinazolinones useful as hiv reverse transcriptase inhibitors | |
| WO2002078628A2 (en) | Cyanamide, alkoxyamino, and urea derivatives of 1,3-benzodiazapines as hiv reverse transcriptase inhibitors | |
| JP2003534230A (ja) | Ｈｉｖ逆転写酵素阻害剤として有用な１，３−ベンゾジアゼピン−２−オンおよび１，３−ベンゾオキサゼピン−２−オン | |
| MXPA00002158A (en) | 5,5-disubstituted-1,5-dihydro-4,1-benzoxazepin-2(3h)-ones useful as hiv reverse transcriptase inhibitors |