SK126093A3

SK126093A3 - Lanoline derivatives as a penetration-promoting substances

Info

Publication number: SK126093A3
Application number: SK1260-93A
Authority: SK
Inventors: Kleinsorgen Reinhard Von
Original assignee: Lohmann Therapie Syst Lts
Priority date: 1991-05-15
Filing date: 1992-05-02
Publication date: 1994-09-07
Also published as: US5492698A; HUT67321A; FI935051A0; NO934107L; ATE151643T1; IL101710A; CA2103060A1; HU219225B; EP0584126A1; KR100248365B1; FI107705B; IE80626B1; DE59208362D1; NO306762B1; ES2103369T3; GR3024015T3; IE921538A1; NZ242722A; JP2547301B2; WO1992020378A1

Description

blesf techniky

Vynález sa týka lanolínových derivátov samotných alebo ako zmes s polyethylenglykolethermi maaných alkoholov s dlhšími reťazcami ako látky podporujúce penetráciu v liečivách alebo iných tormuláciách obsahujúcich biologicky aktívne látky.

Doterajší stav techniky

Transdermálne podávanie poskytuje v rade farmaceutický účinných látok alebo iných biologicky aktívnych látok rad výhod :

- kožka je neobmedzene prístupná

- nedochádza k žiadnej zmene prostredia ako pri perorálnom podávaní j

- manipulácia je jednoduchá a pohodlná;·

- sú pozorované priaznivé psychologické účinky;

- je možná plynulá dlhodobá terapia;

- terapia môže byť kedykoľvek prerušená;

- je zaistená po dlhšiu dobu konštatntná hladina plazmy, predíde sa počiatočnému prílišnému zvýšeniu hladiny plazmy, ako je tomu u intravenózneho podávania, čím dochádza k menšej miere vedľajších ú-činkovj

- nebezpečie predávkovania alebo poddávkovania je menšie;

- je zaistené riadenie uvoľňovanie účinných látok, najmä s nízkym terapeutickým indexom.

V mnohých prípadoch majú liečivá, ktoré sú v dôsledku ich vysokého first-pass-efektu, ich nízkeho dávkovania a vysokej účinnosti ideálnymi kandidátmi, natoľko malou schopnosťou prechádzať kožkou, že pri použití doposiaľ známych systémov nie je možné dosiahnutie terapeutických plazmových hodnot. Pre tieto všetky liečivá je potrebné do systému pridávať takzvané látky podporujúce penetráciu. V tomto zmysle je popísaná

	Z 0874/93	- SK
rada	látok,	uvedených	v patentových	spisoch	US,
c 0 4	299 826,	čo 4 343	798,	čo 4	046	886,	čo4	130	643
č. 4	405 616,	čo4 335	115,	č<>4	130	667,	č₀3	903	256
čo 4	379 454,	č₀3 527	864,	čo3	.952	099,	čo 3	896	238
a. č.	3 472 931o

j Látky podporujúce penetráciu musia maí okrem vlastností splňujúcich ich špecifickú úlohu nasledujúce vlastnosti:

j Musia by£ taktiež pri dlhom zotrvávaní pôsobenia na kožku v

J i okluzných podmienkách pre kožku znesitelné, nesmú msí potenciálmi ne alergizačné účinky a mu-sia by£ kompatibilné 3 účinnými látkami i i Tieto z literatúry známe podporujúce látky (enhancer) sa 'i dajú zaradit do rôznych chemických tried:

* 1. Primárne a sekundárne alkoholy

- ' 1.1. Primárne alkoholy s krátkymi reťazcami C_n až Cg l„2o Primárne alkoholy s dlhými reťazcami až lo3o Sekundárne alkoholy Cj až ! 2« Aniontové tenzidy ako napr. dodecylsulfát sodný

3» Nasýtené a nenasýtené masné kyseliny

4o Azóny a deriváty (1-alkylazacykloheptan-2-on, 1-alkylazacykloalkanon)

5o Amidy ako N ,Ň-<3iethyl-3-methybenzamiď (DEET)

N, N.-diethyl-m-toluamidy

6. Alkyl -Ni, N-dialkylaminoacet át ·· 7o Makrocyklické ketóny a laktóny j 8. Pyrrolidony ‘4 íá •4

9o Estery ako ethylacetát, izopropylmyristát, glycerinmonolaurát, diethylsebakát propalenglykolestery nasýtených masných kyselín

10. Terpeny ako limonen, menthol, cineol o Eosfolipidy

12» Organické kyselihy ako kyselina citrónová, kyselina salicylová apod_o

13. Kationtové tenzidy, prípadne aminy.

V rade rozdielnych látok odlišnej chemickej štruktúry sa s účinkom podporujúcim penetráciu sa dá jediný účinný mechanizmus považoval za nepravdepodobný» Hovorí sa tak o rôznych mechanizmoch, prípadne kombináciách mechanizmov.

1. Hozpúšíadlové účinky vo vzlahu na účinnú látku a kožné lipidy.

2» Účinky na lipidovú štruktúru membrán.

3. Účinky na keratín a proteínovú štruktúru kožky.

: V rade premenlivých účinkov vo vnútri kožky a rozdielnej chemickej povahe účinných látok sa dajú vlastnosti všetkých týchto látok podporujúcich penetráciu vo vzíahu k účinnej látke iba íažko predvídal. Podía skúseností platí, že mimoriadne zriedka splňuje jedna látka podporujúca penetráciu alebo urči; tá takáto zmes vlastnosti požadované pre viac liečebných látok < slabo skupín liečebných látok.

i Z japonského patentového spisu JP-A-61025517 je známy· /1 j transdermálny terapeutický systém proti chorobám.obehového ,í

;] ústrojenstva, zahrňujúci náplasí s lepiacou vrstvou, látkou pod| poľujúcou penetráciu, ako i betablokátorom ako účinnou látä

kou. Ako látka podporujúca penetráciu aa používa izopropylmyristát alebo izopropyllanolát. Ako výhoda je uvádzané dlhotrvajúce podávanie betablokátorových účinných látok bez dráždenia kožky. Účinná látka aa doatáva do krvného obehu bez toho, že by prechádzala pečeňou a z tohoto dôvodu nevznikajú žiadne škodlivé účinky. Pre výrobu aa zavádza látka podporujúca penetráciu ako diaperzia do lepiacej vrstvy, ktorá ako Liečivo·· obsahuje betablokátor„

Z francúzskeho patentového spisu FR-A-21 32 130 9Ú zrán9 kozmetické prípravky ako slnečné krémy, krémy na tvár, telové krémy a krémy na ruky, najma ako zvlhčovacie prostriedky. Jedná sa o emulzie typu voda v oleji. Pre stabilizáciu týchto emulzií ich používajú zmes^ lanolátov, ako lanolát horečnatý, vápenatý, lithný, zinočnatý a hlinitý. Cielom for* muláeie je zlepšená hydratácia pokožky a jej lepšia ochrana.

Podía príkladu 1 obsahuje formulácia napríklad lanový olej, mandlový olej, ozokerit, vodu a methyl-parahydroxybenzoát.

Použitie polyethylenglykoletherov masných alkoholov s dlhším reťazcom ako látok zlepšujúcich prenikanie v transdermálnych systémoch je napríklad uvedené v európskom patentovom spise EP-A-0 189 861, str.10, r.16 až 24. U.týchto látok podporujúcich penetráciu sa jedná napríklad o polyoxyethylenalkylether, vybraný z alkylových skupín s'4 až 20, s výhodou 10 až 18 atómami uhlíka s prísadou ethylenoxidu, ako napríklad polyoxyethylen - laurylether, polyoxyethylen - cetylether, polyoxyether - stearylether a polyoxyethylen - oleylether. Použitie spolu s lanolínovými derivátmi však z tohoto dokumentu nie je ani známe, ani tu nie je naznačené.

i · ; Z patentovej prihlášky WO/A 8700042 sú známe transdermálne systémy s izopropylmyristátom ako látkou zlepšujú) i i c-ά prenikanie pre Verapamil. Podlá príkladu 10 uvedeného v tomto spise bolo po predchádzajúcom ošetrení kožky izopropylmyristatom pred priložením základnej hmoty obsahujúcej účinnú látku pozorované zrovns+eíné dobré prenikanie účinnej látky kožkou. Porovnanie podlá príkladu 11 s izopropylmyristatom zavedeným do základnej' hmoty; ukázalo značne menší účinok podporujúci penetráciu. Pre účinnú látku Verapamil sa ukázala podía príkladu 12 zhačne zvýšená miera prenikania.

Podstata vynálezu

Vynález si kladie zo cieí vytvorit látky podporujúce prenikanie, ktoré je znesiteľná pre kožku a kompatibilné s účinnou látkou, ktoré namajú žiadny potenciálny alergizačný účinok a ktoré by okrem toho boli íahko prístupné a hospodárne a mali súčasne účinok podporujúci penetráciu pre viac než jednu účinnú látku.

Prekvapivé bolo teraz zistenie, že určité lanolinové deriváty majú tú vlastnnst, že zvyšujú prenikanie určitých liečiv alebo účinných látok kožkou. Tieto látky sa obyčajne používajú v kozmetike na výrobu krémov a plesových vod.

Táto úloha je podía vynálezu riešená lanolínovými derivátmi spolu s polyethylenglykolethermi masných alkoholov s dlhým retazcom, kttré pôsobia ako látky podporujúce prenikanie v liečivách alebo formuláciách obsahujúcich iné biologicky aktívne látky.

Prednostne sú lanolinové deriváty vybrané zo skupiny zloženej z acetylovaného lanolínu, acetylovaného lanolinalkoholu, alkoxylovaného lanolínu, kyseliny lanolinovéj, polyethoxylovanej kyseliny lanolínovej, polyethoxylovaného lanolínalkoholu, esterov kyseliny lanolínovej s alifatickými alkoholmi s krátkym reíazcom, ako izopropyllanolát, po ly ethyle nglykoletherov lanolinalkoholu a esterov lanolinalkoholu s masnými kyselinami s dlhým reíazcom. Pokiaí sa používajú

ΑΐΡ.'ϊ,

<./.: y;·,, -,ή,·.·.,.

polyethoxylované lanolínové derivátýy môže počet ethylenoxydových molekúl činií 2 až 50.

Ako estery kyseliny lanolínovej s alifatickými alkoholmi s krátkym ratazcom prichádzajú v prvom rade do úvahy priame alebo rozvetvené alkoholy s C-^ až C^, ktorú sú prednostne primárne alebo sekundárne. Príkladom je methanol, ethanol, nproponol, n-butanol a izopropanol» Pre estery lanolinalkoholu s masnými kyselinami s dlhým roíazcom prichádzajú do úvahy v prvom rade nasýtené alebo nenasýtené vlastné masné kyseliny, ako kyselina lourová, palmitová, stearov.á, práve tak ako kyselina myristová, palmitová, olejová a linolová.

Ak sú v spojení s lanolínovýmí derivátmi použité ešte také estery izopropanolu s rnasnýrni kyselinami s dlhým retazcom alebo polyethylengylokolethermi masných alkoholov s dlhšími reťazcami, pripadajú v úvahu ako masné kyselinové zložky zodpovedajúcich izopropanolesterov vyššie uvedených masných kyselín_oAko typické masné alkoholy s dlhšími reťazcami prichádzajú do úvahy alkoholy zodpovedajúce vyššie uvedeným masným kyselinám, ako oloyalalkoho.1, laurylalkohol, cetylalkohol a stearylalkohol, alebo ich polyethylenglykoletherom, ktoré sa; získavajú zo zodpovedajúcich alkoholov reakciou s rozdielnymi množstvami molov ethylenoxiduo Známe produkty sú kondenzačné produkty oleylalkoholu a 2 až 50 molmi ethylenoxidu, laurylalkoholu s; 2 až 40 molmi ethylenoxidu, cetylalkoholu s 2 až 45 molmi ethylenoxidu a stearylalkoholu s 2 až 100 molmi ethylenoxidu.

Prednostne je zložená látka podporujúca penetráciu z 1 až 100 hmot.n₀%, najma 1 až 60 hmotn<>% lanolínového derivátu, a 0 až 99 hmotn.%, najma 30 až 90 hmotn.% polyethylenglykoletheru masného alkoholu (súčasí zložiek je rovný 100)₀

Formulácia pre podávanie Verapámilu alebo Gallopamilu

5b kožky sa vyznačuje tým, že pre zvýšenie transdermálneho prenikania- obsahuje ako zložka podporujúca prenikanie lanolínové deriváty samotné alebo ako zmes s alebo polyethylenglykolethermi masných alkoholov s dlháími reťazcami..

Pokial je látka podporujúca penetráciu používaná v terapeutickom tronsdermálnom systéme (TTS), tento systém sa skladá zo zadnej zadržovanej vrstvy nepriepustnej pre účinnú látku, najmenej jedneho na ňu navazujúceho zásobníku obsahujúceho účinnú látku, v ktorom je obsiahnutá látka podporujúca penetráciu, prostriedkov pre upevnenie na kožku a prípadne opätovne oddeliteľnej ochrannej vrstvy. V najjednoduchšom prípade sa použije takzvanej jednovrstvej formulácie, u ktorej je látka podporujúca penetráciu (spolu s účinnou látkou) rozdelená v s výhodou samolepiacej základnej hmoty, ktorá je na strane kožky opatrená abhezívne upravenou ochrannou vrstvou a na strane odvrátenej od kožky krycou foliou. Vedľa takejto jednovrstvej for6

lácie^ v ktorej je látka podporujúca penetráciu zavedená do s výhodou samolepiacej základnej hmoty z roztoku alebo suspen/\ v* zie, môže byt liečivo taktiež rozotreté s látkami podporujúcimi penetráciu, pričom je zmes uložená na nosič, s výhodou kusu rúna alebo tkaniny alebo penovej hmoty₀ Nosič je potom upevnený na kožke pomocou samolepiacej fólie»

Okrem toho je však tiež možné použií viacvrstvový transdermálny systém» Napríklad v jednom takomto prípade môže byí uložené liečivo buó samotné alebo sčasti látky podporujúcej penetráciu na nosiči, ktorý je uložený na, alebov prvej lepiacej: vrstve na strane kožky, pričom bu3 celé množstvo látky podporujúcej penetráciu alebo v každom prípade jej časí je rozdelená vo vrstve oddelenej od zásobníku, s výhodou v lepiacej vrstve krycej fólie. Tak môžu byí prítomné rôzne látky podporujúce penetráciu'v rôznych vrstvách v rôznych koncentráciách alebo množstvách» t

'Ϊ ŕí íi ij .i·'

S ii í

i

J

Λ í' i;

% : j

Ukázalo sa, že látky použité podľa vynálezu ako podporné látky penetrácie, môžu byí použité jak s liečivom v obvyklých základných -prípravkoch so'samolepiacimi vlastnosíami, známych odborníkov v obore, alebo tiež môžu byí použité spoločne s liečivom alebo účinnou látkou v gélu fixovanom v terapeutickom systéme, v kréme alebo masti a tie môžu·· byí priamo uvedené do styku s intaktnou ko.žkou.

Napriek niekoľkonásobnému opakovanému použitiu nemohlo byí zistené žiadne dráždenie kožky» Zvlááí výhodný je účinok podporujúci penetráciu s účinnými látkami'Verapamil a Gallopainili Pre Verapamil je v patentovej prihláške PCT/W087/00012 predpísané' podporovanie penetrácie izopropylmiristatem» Lanolinové deriváty použité podľa vynálezu však vykazujú podstatne silnejší podporný účinok penetrácie pre Verapamil, ako ukazujú nasledujúce príklady»

Vynález je bližšie vysvetlený v nasledujúcich .príkladoch prevedenia.

Príklady prevedenia vynálezu

A. JEDNOVRSTVÁ FORMULÁCIA

U receptúr pod označením jednovrstvá formulácia sa tu jedná o samĎlepiaci základný prípravok s nasledujúcou stavbou TTS (vicí obr_el):

Na abhezívne upravenej ochrannej vrstve 1 je uložená samolepiaca základná hmota 2, ktorá je krytá krycou foliou.J.

JEDNOVRSTVÁ FORMULÁCIA - PRÍKLAD 1

Farmaceutický produkt podía vynálezu s jednovratvou stavbou účinnej lepiacej základnej hmoty sa vyrobí nasledovne,, Lepiaca hmota, obsahujúca zložku podporujúcu penetráciu a liečivo, skladajúce sa· z :

0,17,0 kg poly izobutylénu (stredná relatívna molekulová hmôt nosí 900 000 až 1 400 000)

0,202 kg pevnej alifatickej uhlovodíkovej živice (obchodné označenie Hercures C, relatívna m-ol_o hnuccá 1100)

0,152 kg polyterpenovej živice

0,072 kg polyméru ethylenoxiču HOtC^-CR^-O^Hi n=200 (PE.C 20.0)

0,072 kg koloidného oxidu kremičitého

0,079 kg izopropyllanolátu

0,072 kg izopropylmyristátu

0,181 kg Gallopamilu a

1,20.0 kg špeciálneho benzínu 80-110 ako rozpúšťadla sa nanesie na ochrannú vrstvu, opatrenú jednostranne povlakom napareného hliníku a obojstranne abhezivne upravenú tak, že po odparení rozpúšťadla sa získa priínavá lepiaca vrstva 82 g/m²o

Po prekrytí priínavej lepiacej vrstvy neprepus’tnou krycou

vrstvou, skladajúcej sa z poyfiífceM, aa získaný laminát rozdelí podlá terapeutických požiadavkov na jednotlivé diely»

Výsledok príkladu 1 :

Obsah : 14,80 mg/10 cm² Gallopamilu

Perie t ráčia (kožky myši) 9,61 mg Gallopamilu/lO- cm²/24 hod₀

JEDUOVRSTVÁ FORMULÁCIA - PRÍKLAD 2 :

Výroba prebieha podlá príkladu l₀

2-loženie :

0,213 kg polyizobuty/lénu

0,253 kg uhlovcM&í.kovej živice

0,190 kg polytorpenovej živice

0,045 kg PEG 200

0,050 kg izopropylanolátu

0,113 kg Verapamilu

1,400 kg špeciálneho benzínu 80-110

Prilnavá lepiaca vrstva po odparení rozpúšťadla ; 74 g/m²<>

Výsledok príkladu 2 :

p

Obsah : 8,4 mg Verapamilu/10 cm

Penetrácia (kožky myši) : 5,71 mg. Verapamilu/10 cm²/24 hod₀

JEDNOVRSTVÁ FORMULÁCIA - PRÚKLAD 3

Výroba podlá príkladu Í.

Zloženie :

0,213 kg polyizobutylénu

0,253 kg uhlovódíkovej živice

0,190 kg polyterpenovej živice

0,045 kg PEG 200

0,091 kg aerosilu 200 , ϊ?:!

'/.',$.'0874/93 ”· ί:’<4 ' ¹ ’M /< ,1, i ·

Λ.» . 33333 , ;·};;

ť:. · . ľ< n<! i • - :)' k i’ ·, .‘3’»ιί· · ··.' ί Á' /33Í

O,O5Ó:''_;‘kgf^0^opýÍlänólátu . ,,3¾

0,045-'' kg^0E|^ľp) 3 M ey 1 a lko h ó 1θ t h θγ u ·’?' 7^:

0,113 .kg,0y'en^'pa^l^Ííú·'. '·''

1,300 kg špeciálneho benzínu 80-110 ·. /..vi· ' . í jíjÍ ''i> ,, ,·, · A,'./'· •' ’^>íw^^z ' , · -3..-3¾ ¹ . « 3 Íf’_t («(H¹¹ . ·.. ’.ÝÓ· Py, .

Lepiaca priliehajúca vrstva po odparení rozpúšťadla : 85 g/nú . .3,., /333 iíiyL' · ϊ'Ι,^γ .4»'' ť<, '

L;/'?’!'' t,. '/.a·,' ' I .V ··; c··

Výsledok príkladu·'! :

Lí^'¹· .....

,3.·

Obsah : . 3/^333/9/62-mg Verapamilu/10ýcm/·

·.' k ., ;·ί|ί·.ΐ';’·' ·ι'*.·< : '·, . · '/'A'· ľ -z¹'

PenetráciaALj./ /-,·<: 33 3.7 (kožky./'my^ä'i')^/,/'.,' ^»14 mg· VerapamÍÍu/l03cm2/2./73od33A ·

JEDNÓVRSTvWpoMl&Iä - PRÍKLAD 4 ¹ . 'L-Λ,’·««»ľ··· . .

: ;· ^<:äwhAiJSí'· ' ;¹' 4^(í v .Λ-Χη:tí&» 'í ·3 ' ' ·

Výroba podlaťpríkladu 1

-3 d L--L 33.

7.1,p O '·'

Zloženie

0,223 kg „polyiz obutý lénu .

·,·>·,·..·33’3(333'3 · . · ·

0,265' ,kgL^l/ôy_äo_;díkpye j živice 0,199'. kg/polyl^er.po nove j živice 0,047 i kgi'EEGfeíQOŕr.33 :,·

0,0.95 , kg,· áor'ôďilu 1200’ .· ¹33, '«Áíyí't-jiAyMnA: - - .' ·0,119' kg/ Gali óp ami lú;

·. ................

1,210 kgžápe'či'älheho benzínu 80-110 .3-,337/ ·

-,33^/3333/- -3, 3¾¾ '/

Lepiaca: píiliéhnj'úca vrstva po odparení rozpúšťadla

AU·:.¹’/'A/n;

J ' · ’>3 ' i ·'''· V V·’ tpv.·,

Wtí/i,' g/m‘

Výsledok. ^.r-íkládú/4^;.: · '3 3 3-/3

Obsah.:' '':33^^Γ;·/;θ7θ^;9 mg Gallopamilu/lO.cm^ :.1//

Penetŕácia'·' 3333^{0 ,}<3' . . 7·' / ' . <'333'^!3' ' - 3 3'.-33 .

(kožky myái)333->,5j'71 mg Gallopamilu/10 cm//243h

3^333303- ·.' '3333 .J3‘\

..'.-'i ;_ι.;ιV ’£·,' sa

Na v^rpéi/í-äá'lších samolepiacích . fórmuŕácíí’J· základ ne j hmoty ·' ' γ' ^.Μΐ·ν'&·ί '1 ÍrA'A* 3 ’·· ' -w *,·· /· ^;7'··'.'₄ ,-J'3'· ’ 3, ' Ľ: ·'' , zmiésájú/;W«uvedené v , tabulke ;:V'o:-,f orme či/ch/rozťokov alebo

: 11) * ) <rj| Ifi i ¹ Iŕ t |í' ' ’ |l ' i

333 'ä; λΡ.·Ϊ·.'.. .'L

samolepiacaj základnej hmoty.(PH) je v tabelárnom prehľade udap ná v g/m (D značí hmotnostné diely). Ochranná vrstva a krycia vrstva sú rovnaké ako v príkladoch 1 až 4_O íA o JEDNOVRSTVÁ FORMULÁCIA

•	Poly-	, Uhlo-	Poly-	Ko-	Urychl₀	Urychl
í '		PH	izo-		vodík.	terp.	PE.G	loid	pene-	pene-
	č·.	g/m²	butylen	živice	živice	200	Sio.₂	trácie	trácie
.í .1 j	1	95	23,5	D	28, OD	21, OD	5, OD	10½ OD	M
š í ·	2	74	22,3	D,	26,5D	20, OD	4_r8D:	9,5D	5, OD lanolin- alkoholu
3 ‘í	3	82	22,3	D-	26,5D	20, OD	4_r8D	9,5D	5, OD	-
1									lanolín-
$ ú									alkoholu
ΐ · í.	4	79	22,3	D.·	26,50	20, OD	4,.8D	9,5 D	5, OD	-
									acetylo
<									lanolín-
J									alkoholu
·;	5	72	22,.3	D	26, 5D	20, OD	4,8D	8,5D	5,OD	-
•í									izopropyl lanolát u
	6	90	22,3	D	26,5D	20, OD	4,8D	9,5D	5,OD	-

PPG-5-la nolínalkohol-

í '								etheru
i ;	7	91	22,3 D	26, 5D	20, OD	4,8D	9,5D	5,OD
i								hydroxyl.
j								lanolinetheru
h •	8	88	22,3D	26,5D	20, D	4,8D	9,5D	5,OD ' -
•i •i								lanolin-
; ·:								linoleátu
í 'i	9	72	22,3 D	2 6,3 D	19, 9D	4,7D	9,5D	5,2D

izopropyllanolátu i

<5 jr'f ci.$

10	166	22,3D *	26,5D	19, 9D	4,7D	9,5 D	5,2D izopropyl. myristátu	r,'.·’ iy tý· b
11	87	22,3D	Abitol	19, 9D	4,5 D	9,5	5,2D izopropyl lanolátu	r’, V
12	79	21, 2D.	25,2D	18, 9D	4,5D		5,9D	•r

izopropyl lanolátu

Pokračovanie tabuľky A. Jednovrstvá formulácia

č.	Liečivo	Obsah (mg/10 cm^)	Uvoľnenie za 24 h.(mg/10 cm^)	kožky myši
1	A 12,5D	11.,88	1,7' 2	14,5
2	A 11,9D	8,76	2 _t 24	25,5
3	A 11,9D	9,7,4	3,0	30,8
4	A 11,9D	9,38	2,73	29,1
5	A 11,9D	a, 55	4,89	57 ,2
6	ä 11,9D	10,69	5,91	55,3
7	A 11,9D	9,62	3,39	35,.2
8:	A 11, 9D	10,45,	5,05	48,30
9	A 11,9D	8,53	4,18	' 49,00
10	A 11,9D	19,67	2,76	14,00
11	A. 11, 9D	10,31	3,81	37,00
12	A 11,3D	8;, 90	3,70	41,6

A : Na bázi Verapamilu B ; Na bázi Gallopamilu polyizobutylen uhľovodíková živica polyterpenová; živica PB.G 200 koloidný SiO^ 200

B.„ ZÁSOBNÍKOVÉ FORMULÁCIE (rozotreté prípravky)

U receptúr podlá B. 3a jedná o prípravky získané rozotretím liečiv s látkami podporujúcimi penetráciu udanými v tabulkách. Na výýobu transdermálneho systému sa zmes'j nanášajú v koncentráciách uvádzaných v.^: tabuľke na nosič.

Tento nosič môže byí zložený z :

- tkaniny

- rúna

- penovej hmoty ( s otvorenými porami),

Takáto tkanina, rúno alebo kotúč penovej hmoty, nasýtená rozotretými prípravkami sa upevní na kožku pomocou samolepiacej fólie,

PRÍKLAD 13

Na náplasti, zloženej zo samolepiacej krycej fólie a uprostred uloženého rúna, sa na rúno nanesie 130 mg zrnes^· (rozotretého prípravku), skladajúceho sa z :

2,0 g Verapamilu

1,0 g izopropyllanolátu

1,0 g POE (10) oleylalkoholetheru

1,0 g izopropylmyristatu.

Penetrácia liečiva kožky myši po aplikácii: 15,26 mg Verapamilu/2,54 cm /24 h₀

PRÍKLAD 14

Na náplasti, skladajúcej sa zo samolepiacej kryjúcej vrstvy a uprostred uloženého rúna, sa na rúno nanesie 53 mg zmes|· (rozotretej), skladajúcej sa z :

2,0 g Verapamilu

1,0 g izopropyllanolátu.

Penetrácia liečiva kožky myši po aplikácii : 6,76 mg

p

Verapamilu/2,54 cm /24 h_o

E. ZÁSOBNÍKOVÉ FORMULÁCIE (rozotreté prípravky)

Urýchlov₀ UrýchloA/. Urýchlov. Ostat₀čo Liečivo penotrácie penotrácie penetrácia prípravku (g) (g( . ... (g) - (g) mg/2,54 cm²

2,5

2,0

PEG 200 koloid SiO₂ 94

4,0 · - 0,9 izopropyl- PEG 200 lanoláty 4,0 1,0 - 260

1,0

Pokračovanie tabulky

Obsah liečiva o č₀ mg/2,54 ci/

UvoInenie kožky myši 24 h.

mg/2,54 cm² %

A 31,8 0,53 1,7

Λ 104,0 2,88 2,8

Co VlACVRSTVÁ FORMULÁCIA

Šalej popisované viacvrstvé formulácie majú nasledujúcu stavbu (viS obr.2)o

Na abhezivne upravenej ochrannej fólii 1 je uložená vrstva 2 lepiacej látky, na nej, alebo v nej je uložený zásobník 3. Zásobník 3 je zloŽBný z lepiaceho kotúča, ktorý je impregnovaný liečivom a polyethylenglykoletherom oleylalkoholu. Zásobník 3 je prekrytý krycou fóliou j) povrstvenou lepiacou látkou

Na výrobu takéhoto systému sa postupuje nasledovne. Abhezivne uppravená ochranná fólia 1, opatrená vrstvou lepiacej látky 2, sa opatrí kotúčom'3 z rúna₀ Tento kotúč sa dotu14 je formulácia účinnej látky» Následné sa nakašíruje krycia, fólia _5 opatrená vrstvou lepiacej látky 4^0

PRÍKLAD 18

Výroba :

Ochranná fólia, jednostranne opatrená povlakom hliníku a obojstranne abhezivne upravená sa natrie vrstvou zmesi' skladajúcej sa z :

71.1 g polyakrylátového lepiaceho roztoku

32.2 g základného polyakrylátu

6,7 g izopropyllanolátu, a to tak, že po odparení rozpúšťadla je výsledkom plošná hmôtnosí lepiacej vrstvy 50 g/iu (základná hmota lepiacej látky 2) Na túto adhezivnú vrstvu sa položí kotúč rúna, ktorý sa dotuje zmesou skladajúcej sa z rovnakých podielov Yerapamilu a.

POĽ (10) oleylalkoholetheru»

Koncentrácia Yerapamilu v rúae po dotovaní je ; 65,3 mg/13,85 cm^e

Dotované rúno a povrstvená ochranná fólia sa prekryjú (laminujú) samolepiacou krycou fóliou, skladajúcej sa z polyakrylátovej základnej hmoty s plošnou hmotnosťou 100 g/m^ o polyesterovou fóliou tak, že dotované rúno je uzavreté oboma salepiacimi základnými hmotami» Získaný laminát se vystrihne tak, že vedia rúna zostane 1 cm Široký adhezívny okraj prostý účinnej látky.

Claims

l₀ Použitie lanolínových derivátov apolu a polyethylenglykoléterini masných alkoholov a dlhšími reťazcami ako látok podporujúcich penetráciu v liečivách alebo iných; formuláciách obsahujúcich biologicky aktívne látky,
2, Formulácia pre zvýšenie transdermálneho prenikania liečiv alebo iných biologicky aktívnych látok, vyznačená tým, že obsahuje ako zložku podporujúcu prenikanie lanolinovč deriváty spolu s polyethylenglykolethermi masných’alkoholov s dlhšími reťazcami ako látky podporujúce penetráciu,
3. Formulácia podía nároku 2 vyznačená tým, že lanolinovč deriváty sú vybrané zo skupiny zloženej z acetylovaného lanolínu, acetylovaného lanolínalkoholu, alkoxylovaného lanolínu, kyseliny lanolínovej, poly et hoxylovane j kyseliny lanolínovej, polyethoxylovaného lanolínalkoholu, esterov kyseliny lanolínovej s alifatickými alkoholmi s krátkymi reťazcami, ako izopropyllanolát a estery lanolinalkoholu s masnými kysalinami s dlhými reťazcami,
4, Formulácia podlá nároku 2 vyznačená tým, že polyethylenglykolethermi masných alkoholov s dlhšími reťazcami sú vybrané zo.o. skupiny skladajúcej sa z reakčných produktov oleylalkoholu s 2 až ' 50 molmi, ethylenoxidu, laurylalkoholu s 2 a.ž 40 molmi ethylenoxidu, cetylalkoholu s 2 až:,45 molmi ethylenoxidu a 3tearylalkoholu s 2 až 100 molmi ethylenoxidu.
5. Formulácia podlá ktoréhokoívek z nárokov 1 až 4 Vyznačená tým, že látka podporujúca penetráciu je zložená z 1 až 100 hmotn.s výhodou 1 až 60 hmotn.% z lanolínového derivátu a z O až 99 hmotn.%, s výhodou 30 až 90 hmotn.% z polyethylenglyletheru masných alkoholov s. dlhšími reťazcami, pričom súčet zložiek činí vždy 100 %_o
6. Formulácia pre podávanie Verapamilu alebo Galloparailu kožke, vyznačená tým, že pre zvýšenie transdermálneho prenikania sú v nej obsiahnuté ako zložka podporujúca prenikanie lanolínové deriváty samotné, alebo ako zmes s polyethylenglykolethermi masných alkoholov s dlhšími reťazcami.
7. Použitie lanolínových derivátov, s výhodou vybraných zo skupiny skladajúcej sa z acetylovaného lanolínu, acetylovahého lanolínalkoholu, alkoxylovaného lanolínu, kyseliny lanolínovej, polyethoxylovane j kyseliny lanolínovej, polyethoxylovaného lanolínalkoholu, esterov kyseliny lanolínovej s alifatickými alkoholmi s krátkymi reťazcami, ao izopropyllanolátu a esterov lanolínalkoholu s masnými kyselinami s dlhými reťazcami samotných, alebo ako zmes s estermi izopropylalkoholu s masnými kyselinami s dlhými reťazcami, s výhodou zvolenými zo skupiny zloženej z izopropylizos terát u, izopropyllaurátu, izopropyllinolátu, izop.ropylmyristátu, izopropylpalmilátu a· izopropylstereátu, a alebo s polyethylenglykolethermi masných alkoholov s dlhšími reťazcami, s výhodou vybranými zo skupiny skladajúcej sa z reakčných produktov oleylalkoholu s 2 až 5,0 molmi ethylenoxidu, laurylalkoholu s 2 až 40 moli ethylenoxidu, cetylalkoholu s 2 až 45 molmi ethylenoxidu a stearylalkoholu s 2 až 100 molmi ethylenoxidu, ako látok podporujúcich pehetráciu pre formulácie obsahujúce Verapamil alebo Gallopamil.

0. Transdermalny terapeutický systém pre podávanie Gallopamilu . alebo Verapamilu, ktorý obsahuje formuláciu podía ktoréhokoívek z nárokov 2 až 6 .