[go: up one dir, main page]

SK112899A3 - Heteroaryl-hexanoic acid amide derivatives, their preparation and their use as selective inhibitors of mip-1-alpha binding to its ccr1 receptor - Google Patents

Heteroaryl-hexanoic acid amide derivatives, their preparation and their use as selective inhibitors of mip-1-alpha binding to its ccr1 receptor Download PDF

Info

Publication number
SK112899A3
SK112899A3 SK1128-99A SK112899A SK112899A3 SK 112899 A3 SK112899 A3 SK 112899A3 SK 112899 A SK112899 A SK 112899A SK 112899 A3 SK112899 A3 SK 112899A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
alkyl
carbon atoms
hydroxy
moiety
carboxylic acid
Prior art date
Application number
SK1128-99A
Other languages
English (en)
Inventor
Matthew Frank Brown
John Charles Kath
Christopher Stanley Poss
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of SK112899A3 publication Critical patent/SK112899A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/22—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton having nitrogen atoms of amino groups bound to the carbon skeleton of the acid part, further acylated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/26—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/04—Ortho- or peri-condensed ring systems
    • C07D221/06—Ring systems of three rings
    • C07D221/16—Ring systems of three rings containing carbocyclic rings other than six-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/26—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D237/28—Cinnolines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D241/38—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atoms
    • C07D241/40—Benzopyrazines
    • C07D241/44—Benzopyrazines with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/82—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/84—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/82—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/84—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D307/85—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/62—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/62—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D333/70—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)

Description

Deriváty amidov heteroarylhexánových kyselín. farmaceutické kompozície na ich báze a spôsoby liečenia alebo prevencie
Oblasť techniky
Vynález sa týka derivátov amidov heteroarylhexánových kyselín, farmaceutických kompozícií na ich báze a spôsobov liečenia alebo prevencie ďalej uvedených chorôb alebo stavov pomocou týchto zlúčenín.
DoterajSÍ stav techniky
Zlúčeniny podľa vynálezu sú účinným a selektívnymi* inhibítormi väzby ΜΙΡ-lct k svojmu receptoru CCR1, ktorý sa nachádza na zápalových a imunomodulačných bunkách (prednostne leukocytoch a lymfocytoch) . Receptor CRR1 je niekedy tiež označovaný ako receptor CC-CKR1. Tieto zlúčeniny tiež inhibujú chemotaxiu buniek THP-1 a ľudských leukocytov indukovanú MIP-lcc [a príbuzným chemokínom, o ktorom sa ukázalo, že interaguje s CCR1 (napríklad RANTES a MCP-3)1 a sú potenciálne užitočné pri liečení alebo prevencii autoimunitných chorôb [ako je reumatoidná artritída, diabetes typu I (skorý syndróm), zápalová choroba čriev, zápal zrakového nervu, psoriasis, skleróza multiplex, reumatická polymyalgia, uveitis a vasculitis], akútnych a chronických zápalových stavov (ako je osteoarthritis, syndróm dychovej tiesne u dospelých, syndróm dychovej tiesne u detí, ischémia, reperfúzne poškodenie a glomerulonefri tis) , alergických stavov (ako je astma a atopická dermatitis), infekcií spojených so zápalmi (ako sú vírusové zápaly, vrátane chrípky a hepatitis a syndróm Gui1lain-Barré), odmietnutia transplantovaného tkaniva (chronického a akútneho), odmietnutia orgánu (chronické a akútneho), aterosklerózy, restenózy, infekcie HIV (použitie koreceptora) a granúlomatóznych chorôb (ako je sarkoidóza, lepra a tuberkulóza).
ΜΙΡ-lot a RANTES sú rozpustné chemotakt ické peptidy (chemokíny) produkované zápalovými bunkami, predovšetkým ··· ·· ··· · ··· · · · ··· ··· • ·· ·····« ······ ···· · ··· ······ ··· ·· ·· ··· ·· ··· lymfocytmi CD8+, polymorfonukleárnymi leukocytmi (PMN) a makroŕágmi (J. Biol. Chem., 270 (20), 29671 až 29675 (1995)).
Úloha týchto chemokínov spočíva v indukcii migrácie a aktivácie kľúčových zápalových a imunomodulačných buniek. Zvýšené hladiny chemokínov boli zistené v synoviálnej tekutine u pacientov s reumatoidnou arthritis, u pacientov s chronickou a akútnou odmietavou reakciou na transplantované tkanivo a v nosnom sekréte pacientov postihnutých alergickou rhinitis po vystavení alergénu (Teran et al., J. Immunol., 1806 až 1812 (1996) a Kuna et al . , J. Allergy Clin. Immunol. 321 (1994)). Protilátky, ktoré interferujú s interakciou chemok!n-receptor prostredníctvom neutralizácie ΜΙΡ-lct alebo prerušením génu, podali priamy dôkaz o úlohe, akú majú ΜΙΡ-lct a RANTES v prípade choroby, obmedzením verbovania' monocytov a lymfocytov CD8+ (Smith et al. , J. Immunol. 153, 4704 (1994) a Cook et al. , Science 269, 1583 (1995)). Tieto údaje spoločne ukazujú, že by antagonisti CCR1 mohli byt! účinní pri liečení niekoľkých chorôb na imunologickej báze. Zlúčeniny podľa vynálezu sú účinnými a selektívnymi antagonistami CCR1, Žiadni ďalší antagonisti interakcie medzi MIP-let/RANTES a CCR1 s malou molekulou nie sú v súčasnosti známi.
US patent č. 4 923 864, vydaný 8. mája 1990, sa týka určitých heterocyklických hexánamidov, ktoré sú užitočné pri 1 i ečeni hypertenz i e.
PCT publikácia W0 89/01488, zverejnená 23. februára 1989, sa týka peptidov inhibujúcich renín, ktoré obsahujú nepeptidové väzby.
PCT publikácia W0 93/025057, zverejnená 4. februára 1993, sa týka dipeptidových analógov, ktoré údajne inhibujú retrovírusové proteázy.
PCT publikácia W0 93/17003, zverejnená 2. septembra 1993, sa týka ďalších dipept idových analógov, ktoré údajne inhibujú retrovírusové proteázy.
·· ·· • · · · · ·· · ·
PCT publikácia WO 92/17490, zverejnená 15. októbra 1992, sa týka peptidov, ktoré obsahujú aspoň jeden O-fosfátový monoester alebo diester. Tieto zlúčeniny sú nárokované ako látky, ktoré vykazujú inhibičný účinok na retrovírusy.
Európska patentová publikácia 708 085, zverejnená 24. apríla 1996, sa týka protivírusových éterov inhibítorov aspartátproteázy.
Podstata vynálezu
Predmetom vynálezu sú deriváty amidov heteroarylhexánových kyse1 í n všeobecného vzorca I
(I) kde
R1 predstavuje heteroarylskupinu s 2 až 9 atómami uhlíka, ktorá je poprípade substituovaná jedným alebo viacerými substituentmi (prednostne jedným až troma substituentmi) nezávisle zvolenými zo súboru zloženého z vodíka, halogénu, kyanoskupiny, alkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka poprípade substituovanej jedným alebo viacerými atómami fluóru (prednostne jedným až troma atómami fluóru), hydroxyskupiny, hydroxyalkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka poprípade substituovanej jedným alebo viacerými atómami fluóru (prednostne jedným až troma atómami fluóru), alkoxyalkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, skupiny H0-(C=0)-, alkyl-0-(00) - s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, HO-(C**0)-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, • ·· • · · • · · ··· ·· ·· · · · ·· alkyl-O-(C=0)-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, alkyl-(OO)-O- s 1 až 6 atómami uhlíka v v každej z alkylových častí, H(O=C)-, H( 0=0-alkyl alkylovej časti, alkyl-(C=0)-O-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka s 1 až atómami uhlíka v alkylovej časti, alkyl-(0=0- s až atómami uhlíka v alkylovej časti, alkyl-(0=0-alkyl s 1 až atómami uhlíka v každej z alkylových častí, NO2, aminoskupiny, alkylaminoskupiny s i až 6 atómami uhlíka, skupiny Calkyl)2amino s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, aminoalkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylaminoalkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z a1kýlových častí, skupiny (alkyl>2-aminoalkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkýlových častí,
H2N-(C=0)-, ’ alkyl-NH-( C=0) - s až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, íalkyl)2-N-( C=0)s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí,
H2N(C=0)-alkyl s 1 a atómami uhlíka v alkylovej časti, alkyl-NH(C=O)-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, (alkyl)zN-(C=0)-alkyl s i až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových alkyl-(C=0)-NH- s 1 až 6 atómami uhlíka častí, H(0=O-NH-, v alkylovej časti, alkyl-(C=0)-[NH]-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, alkyl ( C=0)-[N-alkyl]-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, alkyl-S- s 1 až atómami uhlíka, alkyl-(S=0)- s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyl-SO2- s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyl-SO2-NH- s 1 až 6 atómami uhlíka, H2N-SO2, H2N-SO2-alkyl s až 6 atómami uhlíka, alkyl-HN-S02-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, (alkyl)2N-S02-alkyl s až 6 atómami uhlíka v každej z a1kýlových častí, CF3SO3-, alkyl-SO3- s 1 až 6 atómami uhlíka, fenylskupiny, cykloalkylskupiny s 3 až atómami uhlíka, heterocykloalkylskupiny s 2 až 9 atómami uhlíka a heteroarylskupiny s 2 až 9 atómami uhlíka;
R2 predstavuje skupinu fenyl-(CH2>m-, naf tyl - ( Clfelm-, cykloalkyl-(CH2)m- s 3 až 10 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo skupinu heteroaryl-(CH2>m- s 2 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej časti, kde m predstavuje celé číslo od 0 do 4, pričom každý fenyl, naftyl, cykloalkyl s 3 až 10 atómami uhlíka alebo heteroaryl s 2 až 9 atómami uhlíka uvedenej skupiny fenyl-(CH2)m-, naftyl-(CH2)m-, cykloalkyl-(CH2>n- s 3 až 10 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti a heteroaryl-(CH2)ms 2 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej časti je poprípade subst i tuovaný j edným (prednostne jedným až zvolenými zo súboru alebo viacerými substituentmi troma substituentmi) nezávisle zloženého z vodíka, halogénu.
kyanoskupiny, alkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka poprípade substituovanej jedným alebo viacerými atómami fluóru (prednostne jedným až troma atómami fluóru), hydroxyskupiny, hydroxyalkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupiny s' až 6 atómami uhlíka poprípade substituovanej jedným alebo viacerými atómami fluóru (prednostne jedným až troma atómami fluóru), alkoxyalkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, skupiny H0-(C=0)-, alkyl-O-(OO) - si až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, HO-(C=0)-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkyl-0-(C=0)-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, alkyl - (C=0) -O- s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkyl-(C=0)-0-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, H(O=C)-, H( 0=0-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkyl-(0=0- s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkyl-(0=0-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, NO2, aminoskupiny, al kylaminoskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, skupiny (alkyl)2amino s až 6 atómami uhlíka každej alkylových čast í, am i noa1ky1skúp i ny až atómami uhlíka, alkylaminoalkylskupiny až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, skupiny (alkyl)2~aminoalkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, H2N-(C=0)-, alkyl-NH-(C=0)- s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, (alkyl)2-N-(C=0)- s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, H2N(C=0)-alkyl s 1 a 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkyl - NH( C=0)-alkyl s 1 až 6 ·· ·· • · · · · ·· · · atómami uhlíka v každej alkýlových častí, (alkyl)zN-(C=O)-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylových častí, H(O=C)-NH-, alkyl-(C=0)-NH- s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkyl-(C=O)-[NHl-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v každej 2 a1kýlových častí, alkyl(C=0)-[N-alkyl1-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylových časti, alkyl-S- s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyl-(S-O>- s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyl-SO2- s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyl-SOz-NH- s 1 až 6 atómami uhlíka, H2N-SO2-, H2N-SO2-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyl-HN-S02~alkyl s 1 až atómami uhlíka v každej alkylových častí, (alkyl)2N-S02-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v každej 2 alkylových častí, CF3SO3-, alkyl-SO3-’ s 1 až 6 atómami uhlíka.
fenýl skupiny, fenoxyskúp i ny, benzyloxyskupiny, cykloalkylskupiny s až 10 atómam i uhlíka, heterocykloalkylskupiny s 2 až 9 atómami uhlíka a heteroarylskupiny s 2 až 9 atómami uhlíka;
R3 predstavuje vodík, alkylskupinu s 1 a 10 atómami uhlíka, skupinu cykloalkyl-(CHz)n- s 3 až 10 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti, heterocykloalkyl-(CH2)n- s 2 až 9 atómami uhlíka v heterocykloalkylovej časti, heteroaryl-(CHz)n- s 2 až 9 atómami uhlika v heteroarylovej časti alebo aryl-(CHz)n -, kde n predstavuje číslo od 0 do 6;
pričom uvedená alkylskupina s 1 až 10 atómami uhlíka vo význame R3 je poprípade substituovaná jedným alebo viacerými substituentmi (prednostne jedným až troma substituentmi) nezávisle zvolenými 20 súboru 21oženého 2 vodíka, halogénu, kyanoskupiny, alkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka poprípade substituovanej jedným alebo viacerými atómami fluóru (prednostne jedným až troma atómami fluóru), hydroxyskupiny, hydroxyalkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka poprípade substituovanej jedným alebo viacerými atómami fluóru (prednostne jedným až troma atómami fluóru), alkoxyalkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti.
skupiny HO-(OO)·, alkyl-0-(00) - s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, HO-(OO)-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti.
alkyl-O-(OO)-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z a 1 kýlových častí, alkyl-(OO)-O- s 1 až atómami uhlíka v alkylovej časti, alkyl-(OO) -O-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z a1kýlových častí, H(O=C)-, H(0=0-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkyl-(0=0 - s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkyl-(0=0-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkýlových častí, NO2, aminoskupiny, alkylaminoskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, skupiny (alkyl)2amino s až 6 atómami uhlíka každej a1kýlových aminoa1ky1skúpiny až atómami častí, uhlíka, ' alkylaminoalkylskupiny až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, skupiny (alkyl)2~aminoalkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových časti, HzN-(OO)-, alkyl-NH-(OO) - s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, (alkyl)2-N-(C=0)- s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových časti, IfeNÍOO) -alkyl s 1 a 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkyl-NH( OO) -alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, (alkyl)2N-(C=0)-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, H(O=C)-NH-, alkyl-(OO)-NH- s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkyl-(OO)-[NH]-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, alkyl(C=0)-[N-alkyl]-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, alkyl-S- s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyl-(S=0)- s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyl-SO2- sl až 6 atómami uhlíka, alkyl-SO2-NH- s 1 až 6 atómami uhlíka,
H2N-SO2-, H2N-SO2-alky1 s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyl-HN-SOz-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, (alkyl)2N-S02~alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, CF3SO3-, alkyl-S03s 1 až 6 atómami uhlíka, fenylskupiny, cykloalkylskupiny s 3 až 10 atómami uhlíka, heterocykloalkylskupiny s 2 až 9 atómami uhlíka a heteroarylskupiny s 2 až 9 atómami uhlíka; a ktorákoľvek z jednoduchých väzieb uhlík-uhlík uvedenej
• ·· ·· · · • ·· • é · • · ·· • · · • · · • · · · • · ·
·· · · · ·· ··· ·· ···
alkylskupiny s 1 až 10 atómami uhlíka môže byt! poprípade nahradená dvojitou väzbou uhlík-uhlík;
pričom cykloalkylová časť s 3 až 10 atómami uhlíka skupiny cykloalkyl-(CH2)n- s 3 až 10 atómami uhlíka v cykloalkýlovéj časti uvedenej v definícii R3 je poprípade substituovaná jedným až troma substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru zloženého z vodíka, halogénu, kyanoskupiny, alkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka poprípade substituovanej jedným alebo viacerými atómami fluóru (prednostne jedným až troma atómami fluóru), hydroxyskupiny, hydroxyalkylskupiny s 1 až 6
atómami uhlíka, alkoxyskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka
popr í páde substituovanej jedným a1ebo v i acerým i atómami
f1uóru (prednostne jedným až troma atómami fluóru),
alkoxyalkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej
a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, skupiny
H0-(C=0)- , alkyl-0- (C=0)- s 1 až 6 atómami uhlíka
v alkylovej časti, HO-(C=0)-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkyl-O-(00)-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, alkyl-(C=0)-O- s 1 až atómami uhlíka v alkylovej časti, alkyl-(C=0)-0-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, H(O=C)-, H( 0=0-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkyl -(0=0- s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkyl-(0=0-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, NO2, aminoskupiny, alkylaminoskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, skupiny (alkyl)2amino s až 6 atómam i uhlíka každej alkylových čast í, am i noa1ky1skúp i ny až atómami uhlíka, alkylaminoalkylskupiny až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, skupiny (alkyl)2-aminoalkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, H2N-(C=0)-, alkyl-NH-( C=0)- s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, (alkyl>2-N-(C=0)- s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových časti, H2N(C=0)-alkyl s 1 a 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkyl-NH(C=0)-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, ·· ·· • · · · · ·· · · (alkyl)2N-(C=O)-alkyl až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, HÍ0-O-NH-, alkyl-(C=0)-NH- s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkyl-(C=0)- £NH1-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v každej 2 a1kýlových častí, alkyl(C=0)-[N-alkyl1-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v každej a1kýlových častí, alkyl-S- s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyl-(S=0)- s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyl-S02- s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyl-SO2-NH- s 1 až 6 atómami uhlíka,
H2N-SO2-, H2N-SO2-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyl-HN-SO2-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v každej a1kýlových častí, (alkyl)2N-SO2-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v každej 2 alkylových častí, CF3SO3-, alkyl-SO3s 1 až 6 atómami uhlíka, fenylskupiny, cykloalkylskúpiny' s 3 až 10 atómami uhlíka, heterocykloalkylskúpiny s 2 až 9 atómami uhlíka a heteroarylskúpiny s 2 až 9 atómami uhlíka;
pričom heterocykloalky1ová časť s 2 až 9 atómami uhlíka skupiny heterocykloalkyl-(Cífeln- s 2 až 9 atómami uhlíka v heterocykloalkylovej časti uvedenej v definícii R3 môže obsahovať až 3 heteroatómy nezávisle zvolené 20 súboru
21oženého dusíka, síry, kyslíka, skupiny >S(=0), >S02 a >NR6; a heterocykloalkylová časť s 2 až 9 atómami uhlíka skupiny heterocykloalkyl-(CIfaJn- s 2 až 9 atómami uhlíka v heterocykloalkylovej časti je na ktoromkoľvek kruhovom atóme uhlíka schopnom tvoriť prídavnú vä2bu poprípade substituovaná (prednostne jedným až troma substituentmi na kruhu) substituentom nezávisle zvoleným zo súboru zloženého 2 vodíka, halogénu, kyanoskupiny, alkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka poprípade substituovanej jedným alebo viacerými atómami fluóru (prednostne jedným až troma atómami fluóru), hydroxyskupiny, hydroxyalkylskúpiny s 1 až 6
atómami uhlíka, alkoxyskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka
popr í páde substituovanej jedným alebo viacerými atómam i
f1uóru (prednostne jedným až troma atómami fluóru),
alkoxyalkylskupiny si až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej
a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, skupiny
H0-(C=0)- , alkyl-0-(C=0)- s 1 až 6 atómami uhlíka
ΙΟ
• · · • m · • ·· • · • · • · • ·· • ·· · • · ·· • · ·
·· ·· • · ··· ·· ··
až 6 atómami atómami uhlíka v alkylovej časti, HO-(OO)-alkyl s 1 až 6 v alkylovej časti, alkyl-O-(C»0)-alkyl s uhlíka v každej 2 alkylových častí, alkyl-(C=0)-O- s 1 až atómami uhlíka v alkylovej alkyl-(C=O)-O-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka každej z a1kýlových častí,
H(O=C)-, H(0=O-alkyl s 1 až atómami uhlíka v alkylovej časti, alkyl-(0=0- s 1 až časti, alkyl-( 0=0-alkyl s atómami uhlíka v alkylovej až 6 atómami uhlíka v každej alkylových častí, NO2, aminoskupiny, alkylaminoskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, skupiny (alkyl)2amino s až 6 atómami uhlíka každej a1kýlových častí, am i noa1ky1skúp i ny až atómami alkylaminoalkylskupiny až 6 atómami uhlíka uhlíka, v každé j' alkylových častí, skupiny (alkyl)2~aminoalkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkýlových častí,
H2N-(C=0)-, alkyl-NH-(C=0)až atómami uhlíka v alkylovej časti, (alkyl>2-N-(C=0)až 6 atómami uhlíka v každej 2 a1kýlových častí,
H2N(C=0)-alkyl s 1 a 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkyl-NH(C=0)-alkyl s až 6 atómami uhlíka každej a1kýlových čast í, (alkyl)2N-(C=0)-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylových častí, H(O=C)-NH-, alkyl-(C=0)-NH- s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkyl-(C=0)-[NH]-alkyl až 6 atómami uhlíka v každej 2 alkylových častí, alkyl(C=0)-[N-alkyl1-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylových častí, alkyl-Ss 1 až 6 atómami uhlíka, alkyl-(S=0)- s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyl-SO2- s až 6 atómami uhlíka, alkyl-SO2-NHs 1 až atómami uhlíka,
H2N-SO2-, H2N-S02-alkyl s až 6 atómami uhlíka, alkyl-HN-S02-alkyl s až 6 atómami uhlíka každej a1kýlových častí.
( alkyl)2N-S02~alkyl s 1 až atómami uhlíka každej a1kýlových častí, CF3SO3-, alkyl-SO3s 1 až atómami uhlíka, fenylskupiny, cykloalkylskupiny s 3 až atómami uhlíka, heterocykloalkylskupiny s 2 až 9 atómami uhlíka a heteroarylskupiny s 2 až 9 atómami uhlíka;
pričom heteroarylová časť s 2 až 9 atómami uhlíka skupiny • ·· ·· · ·· ·· · · ···· ··· ··· ··· ·· ··· ·· ·· ··· ·· · heteroaryl-(CHz)n- s 2 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej časti uvedenej v definícii R3 môže obsahovať 1 až 3 heteroatómy nezávisle zvolené zo súboru zloženého z dusíka, síry, kyslíka, pričom ďalej heteroarylová časť s 2 až 9 atómami uhlíka skupiny heteroaryl-(CH2)n- s 2 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej časti je na ktoromkoľvek kruhovom .atóme uhlíka schopnom tvoriť prídavnú väzbu poprípade substituovaná (prednostne jedným až troma substituentmi na kruhu) substituentom nezávisle zvoleným zo súboru zloženého z vodíka, halogénu, kyanoskupiny, alkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka poprípade substituovanej jedným alebo viacerými atómami fluóru (prednostne jedným až troma atómami
I fluóru), hydroxyskupiny, hydroxyalkylskupiny s 1 až 6
atómami uhlíka, alkoxyskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka
popr í páde subst i tuovane j j edným alebo viacerými atómami
f1uóru (prednostne jedným až troma atómami fluóru) ,
alkoxyalkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej
a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, skupiny
HO-(C=O)- , alkyl-O- (C=0)- s 1 až 6 atómami uhlíka
v alkylovej časti, HO-(C=0)-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkyl-0-(C=0)-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, alkyl-(C=0)-O- s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkyl-(C=0)-0-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, H(O=C)-, H( 0=0-alkyl s 1 až 6 atómami uhlika v alkylovej časti, alkyl-(0=0- s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkyl-(0=0-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, N02, aminoskupiny, alkylaminoskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka.
skupiny (alkyl)zamino s až 6 atómami uhlíka každej alkylových čast í, am i noa1ky1skúp i ny až atómami uhlíka, alkylaminoalkylskupiny až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, skupiny (alkyl)2-aminoalkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, HaN-(C=O)-, alkyl-NH-(C=0)- s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, (alkyl)2-N-(C=0)- s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, HzN(C=0)-alkyl s 1 a 6 atómami • ·· ·· · ·· · ·· · · · · ·· · · ·· ··· · · t ··· ·····* *··· · • · · ··· ··* ··· ·· ·· ··· ·· ··· uhlíka v alkylovej časti, alkyl-NH(C=0)-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylovych častí, (alkyl>2N-(C*0)-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, H(O=C)-NH-, alkyl-(C=0)-NH- s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkyl-(C=0)-[NH1-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z a1kýlových častí, alkyl(C=0)-[N-alkyl1-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z a1kýlových častí, alkyl-S- s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyl-(S=O)- s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyl-S02- s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyl-SO2-NH- s 1 až 6 atómami uhlíka, H2N-SO2-, H2N-S02_alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyl-HN-SO2-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z a lky lovy ch častí, ( alkyl )2N-S02-alkyl s 1 až 6 atómami' uhlíka v každej z alkylových častí, CF3SO3-, alkyl-S03s 1 až 6 atómami uhlíka, fenylskupiny, cykloalkylskupiny s 3 až 10 atómami uhlíka, heterocykloalkylskupiny s 2 až 9 atómami uhlíka a heteroarylskupiny s 2 až 9 atómami uhlíka; a pričom arylová časť skupiny aryl-(CH2)n- uvedenej v definícii R3 predstavuje poprípade substituovanú fenylskupinu alebo naftylskupinu, pričom táto fenylskupina alebo naftylskúpina je poprípade substituovaná jedným až troma substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru zloženého z vodíka, halogénu, kyanoskupiny, alkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka poprípade substituovanej jedným alebo viacerými atómami fluóru (prednostne jedným až troma atómami fluóru) , hydroxyskupiny, hydroxyalkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupiny s až atómami uhlíka popr í páde subst i tuovane j j edným alebo viacerými atómami f1uóru (prednostne j edným až troma atómami fluóru), alkoxyalkylskupiny s až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, skupiny
H0-(C=0) alkyl-O-( C=0)- s až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti,
HO-(C=0)-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej uhlíka v každej z čast i, alkyl-0-(OO)-alkyl s 1 až 6 atómami alkylových častí, alkyl-(C=0)-0- s 1 až ·· · • · ·· • · · ·· ·· • · · · ·· · · ·· · · · atómami uhlíka v alkylovej časti, alkyl-(OO)-O-alkyl až 6 atómami uhlíka každej z a1kýlových častí,
H(O=C)-, H(O=C)-alkyl s 1 až atómami uhlíka v alkylovej časti, alkyl-(0=0- s 1 až atómami uhlíka v alkylovej časti, alkyl-(0=0-alkyl s až 6 atómami uhlíka v každej a1kýlových častí, NO2, aminoskupiny, alkylaminoskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, skupiny (alkyl)2aiino s 1 až 6 atómami uhlíka v každej 2 alkylových častí, aminoalkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylaminoalkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylových častí, skupiny (alkyl)2-aminoalkylskupiny s 1
až 6 atómami uhlíka v každej 2 alkylových čast í,
H2N-(O0) -, alkyl -NH-(OO) - s 1 až 6 atómami uhlíka'
v alkylovej časti, (alkyl)2-N-(O0) - s 1 až 6 atómami uhlika
v každej 2 alkylových častí, H2N(C=0)-alkyl s 1 a 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkyl-NH(C=0)-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v každej 2 alkylových častí, ( alkyl ) 2N-( OO)-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylových častí, H(O=C)-NH-, alkyl-(OO)-NH- s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkyl -(OO) -[ NH]-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v každej 2 alkylových častí, alkyl(C=0)-[N-alkylJ-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v každej 2 alkylových častí, alkyl-S- s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyl-(S=0)- s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyl-SO2- sl až 6 atómami uhlíka, alkyl-SO2-NH- s 1 až 6 atómami uhlíka,
H2N-SO2-, H2N-SO2-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyl-HN-S02-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylových Častí, (alkyl)2N-S02-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v každej 2 alkylových častí, CF3SO3-, alkyl-SO3s 1 až 6 atómami uhlíka, fenylskupiny, cykloalkylskupiny s 3 až 10 atómami uhlíka, heterocykloalkylskupiny s 2 až 9 atómami uhlíka a heteroarylskupiny s 2 až 9 atómami uhlíka; alebo
R3 a atóm uhlíka, ku ktorému je pripojený, tvoria päť- až sedemčlenný karbocyklický kruh, pričom ktorýkoľvek 2 atómov uhlíka tohoto karbocyklického kruhu môže byť poprípade substituovaný substituentom zvoleným zo súboru zloženého z vodíka, halogénu, kyanoskupiny, alkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, poprípade substituovanej jedným alebo viacerými atómami fluóru, prednostne jedným fluóru, hydroxyskupiny, hydroxyalkylskupiny až troma atómami s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupiny s až atómami uhlíka poprípade ,substituovanej jedným prednostne j edným alkoxyalkylskupiny s a 1 až 6 atómami alebo až až 6 uhlíka v i acerým i troma
HO-(C=O)-, alkyl-0-(C=0)- s atómami fluóru atómami fluóru, atómami uhlíka v alkoxylovej v alkylovej časti, skupiny až 6 atómami uhlíka v alkylovej v alkylovej časti, HO-(C=0)-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka časti, alkyl-O-(C=0)-alkyl s 1 až 6 atómami' uhlíka v každej z a1kýlových častí, alkyl-(C=0)-0- s 1 až atómami uhlíka v alkylovej časti, alkyl-(C-0)-0-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, H(0=C)-, H(0=0-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkyl-(0=0- s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkyl-(0=0-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, NO2, aminoskupiny, alkylaminoskupiny s i až 6 atómami uhlíka, skupiny (alkylIzamino s až 6 atómami uhlíka každej alkylových čast í, am i noa1ky1skúp i ny až atómami uhlíka, a1kylam i noa1ky1skúp i ny až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, skupiny (alkyl)2-aminoa1kylskupiny s 1
až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových čast í,
H2N-(C=0)-, alkyl -NH-(C=0)- s 1 až 6 atómami uhlíka
v alkylovej časti, (alkyl)2-N-(C=0)- s 1 až 6 atómami uhlíka
v každej z alkylových častí, H2N(C=0)-alkyl s 1 a 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkyl-NH(C=0)-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, (alkyl)2N-(C=0)-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, H(O=C)-NH-, alkyl-(C=0)-NH- s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkyl-(C=0)-[NH1-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, alkyl(C=0)-[N-alkyl]-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, alkyl-S- s 1 až 6 atómami uhlíka, ·· · · · ·· ·
15 • · • · · · · • · · ·
• ·· · « « ·
alkyl-(S=0)~ s 1 až 6 atómami uhlika, alkyl-SO2- s 1 až 6
atómami uhlíka, alkyl-SO2-NH- s 1 až 6 atómami uhlíka,
H2N-SO2-, H2N-SO2-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka,
alkyl-HN-S02-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v každej
z a1kýlových častí, ( alkyl)2N-SO2-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v každej 2 alkylových častí, CF3SO3-, alkyl-SO3s 1 až 6 atómami uhlíka, fenylskupiny, cykloalkylskupiny s 3 až 10 atómami uhlíka, heterocykloalkylskupiny s 2 až 9 atómami uhlíka a heteroarylskupiny s 2 až 9 atómami uhlíka; pričom jedna 2 väzieb uhllk-uhlík uvedeného pät- až sedemčlenného karbocyklického kruhu môže byt poprípade anelovaná k poprípade substituovanému fenylovému kruhu, ktorého substituenty môžu byt nezávisle zvolené 20 súboru* zloženého 2 vodíka, halogénu, kyanoskupiny, alkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka poprípade substituovanej jedným alebo viacerými atómami fluóru, prednostne jedným až troma atómami fluóru, hydroxyskupiny, hydroxyalkylskupiny s 1 až atómami uhlíka, alkoxyskupiny s 1 až atómami uhlíka poprípade substituovanej jedným alebo v i acerým i atómami f1uóru prednostne jedným až troma atómami fluóru, alkoxyalkylskupiny s až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, skupiny
H0-(C=0) alkyl-0-(C=0)- s až 6 atómami uhlíka v alkylovej v alkylovej časti, HO-(C=0)-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka časti, alkyl-O-(C=0)-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v každej 2 alkylových častí, alkyl-(C=0)-O- s 1 až atómami uhlíka v alkylovej časti, alkyl-(OO)-0-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v každej 2 alkylových častí, H(O=C)-, H(0=0-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkyl -(0=0- s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkyl-(0=0-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylových častí, NO2, aminoskupiny, alkylaminoskupiny
s 1 až 6 atómami uhlíka, skupiny ( a1ky1)2amino s 1 až 6
atómami uhlíka v každej 2 alkylových čast í,
am i noa1ky1skúp i ny s 1 až 6 atómami uhlíka,
alkylaminoalkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v každej
alkylových častí, skupiny (alkyl)2~aminoalkylskupiny s 1 • ·· ·· · ·4 • · · · · ··· · ··· • tt ······ ···*·· · · · ·· ·«···· · ·e ··· ·· ·· ··· ·· ··· až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, HzN-(OO)-, alkyl-NH-(OO) - s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, (alkyl)2-N-(C=0)- s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, HzNÍC=0)-alkyl s 1 a 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkyl-NH(C=0)-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, (alkyl)2N-(C=0)-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, H(O=C)-NH-, alkyl-(C=0)-NH- s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkyl-(C=0)-[NH]-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, alkyl(C=0)-[N-alkyl1-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, alkyl-S- s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyl-(S=0)- s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyl-SO2- s 1 až 6' atómami uhlíka, alkyl-SO2-NH- s 1 až 6 atómami uhlíka,
H2N-SO2-, H2N-SO2-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyl-HN-SO2-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, (alkyl>2N-S02-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, CF3SO3-, alkyl-SO3s 1 až 6 atómami uhlíka, fenylskupiny, cykloalkylskupiny s 3 až 10 atómami uhlíka, heterocykloalkylskupiny s 2 až 9 atómami uhlíka a heteroarylskupiny s 2 až 9 atómami uhlíka;
R4 predstavuje vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, hydroxyalkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, skupinu alkoxyí 00) - s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, cykloalkyl-(CH2)p- s 3 až 10 atómami uhlíka v cykloalkýlovej časti, heterocykloalkyl-(CH2)p- s 2 až 9 atómami uhlíka v heterocykloalkýlovéj časti, heteroaryl- CCH2)p- s 2 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej časti, fenyl-(CH2)p- alebo naftyl-(CH2)p~, kde p predstavuje celé číslo od 0 do 4; pričom heterocykloalkýlová časť s 2 až 9 atómami uhlíka, heteroarylová časť s 2 až 9 atómami uhlíka, fenylová časť a naftylová časť uvedených skupín heterocykloalkyl-ÍCHzlps 2 až 9 atómami uhlíka v heterocykloalkylovej časti, heteroaryl-(CHzlp- s 2 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej časti, fenyl-(CH2)p- a naftyl-(CHzlp- môže byť poprípade ·· · · • · · · · ·· · · substituovaná na ktoromkoľvek kruhovom atóme uhlíka schopnom niesť ďalšiu väzbu (prednostne 0 až 2 substituentmi na kruh) substituentom zvoleným zo súboru zloženého z vodíka.
halogénu, kyanoskupiny, alkylskupiny s 1 poprípade substituovanej jedným alebo až 6 atómami uhlíka v i acerým i atómam i fluóru (prednostne jedným až troma hydroxyalkylskupiny s 1 až atómami fluóru).
. hydroxyskup i ny, a1koxyskup i ny atómami uhlíka.
až 6 atómami uhlíka poprípade subst i tuovane j j edným alebo viacerými atómami fluóru (prednostne jedným až troma atómami fluóru), alkoxyalkylskupiny s až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej a 1 až 6 atómami uhlíka
H0-(C=0)-, alkyl-O-(C=0)- s v alkylovej časti, skupiny až 6 atómami uhlíka* v alkylovej časti,
HO-(C=0)-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkyl-0-(C=0)-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, alkyl-(C=0)-0- s 1 až atómami uhlíka v alkylovej časti, alkyl-(C=0)-0-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, H(0=C)~, H(0=0-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkyl-(0=0- s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkyl-(0=0-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, NO2, aminoskupiny, alkylaminoskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, skupiny (alkyl)2amino s až 6 atómami uhlíka každej alkylových čast í, am i noa1ky1skúp i ny až atómami uhlíka, alkylaminoalkylskupiny až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, skupiny (alkyl)2~aminoalkylskupiny s 1
až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových čast í,
H2N-(C=0) -, alkyl -NH-(C=O)- s 1 až 6 atómami uhlíka
v alkylovej časti, (alkyl)2-N-(C=0)- s 1 až 6 atómami uhlíka
v každej z alkylových častí, H2N(C=0)-alkyl s 1 a 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkyl-NH(OO)-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, (alkyl)2N-(C=0)-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, H(O=C)-NH-, alkyl-(C=0)-NH- s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkyl-(C=0)-[NH1-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí,
4 ·· « · · • • · · • · · · • · · • · · • · · · • · ·
• · · · • · · · · ·· ··
alkyl(C*0)-[N-alkyl]-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z a1kýlových častí, alkyl-S- s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyl-ÍS=O)- s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyl-SO2- s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyl-SO2-NH- s 1 až 6 atómami uhlíka, H2N-SO2-, H2N-SO2-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyl-HN-S02~alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z a1kýlových častí, (alkyl )2N-S02-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, CF3SO3-, alkyl-SO3s 1 až 6 atómami uhlíka, fenylskupiny, cykloalkylskupiny s 3 až 10 atómami uhlíka, heterocykloalkylskupiny s 2 až 9 atómami uhlíka a heteroarylskupiny s 2 až 9 atómami uhlíka; alebo
R4 a R5 dokopy s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené, tvoria heterocykloalkylskupinu s 2 až 9 atómami uhlíka, pričom ktorýkoľvek z kruhových atómov uvedenej heterocykloalkylskupiny s 2 až 9 atómami uhlíka môže byť poprípade substituovaný (prednostne 0 až 2 substituentmi) substituentom zvoleným zo súboru zloženého z vodíka, halogénu, kyanoskupiny, alkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka poprípade substituovanej jedným alebo viacerými atómami fluóru (prednostne jedným až troma atómami fluóru), hydroxyskupiny, hydroxyalkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka poprípade substituovanej jedným alebo viacerými atómami fluóru (prednostne jedným až troma atómami fluóru), alkoxyalkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, skupiny HO-(OO)-, alkyl-0-(OO) - s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, HO-( OO)-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkyl-0-(OO)-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, alkyl-(OO)-0- s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkyl-(OO)-0-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, H(0=C)-, H(0=0-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkyl-(0=0- s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkyl-(0=0-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v každej
z a 1 kýlových častí, NO2, am i noskupi ny, alky 1 am i noskupi ny s 1 až 6 atómami uhlíka, skupiny (alkylJzaiino s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, aminoalkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylaminoalkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, skupiny (alkyl)2~aminoalkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, H2N-(C=0)-, alkyl-NH-(C=0)- s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, (alkyl>2-N-(C=0)- s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, HzN( C=0)-alkyl s 1 a 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkyl-NH(C=0)-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, ( alkyl )2N-(C=0)-alkyl s 1 až €>' atómami uhlíka v každej z alkylových častí, H(O=C)-NH-, alkyl-(OO)-NH- s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkyl-(C=0)-[NH1-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, alkyl(C=0)- tN-alkyl1-alkyl s 1 až atómami uhlíka v každej z alkylových častí, alkyl-Ss 1 až atómami uhlíka, alkyl-(S=0)- s 1 až 6 atómami uhlíka.
alkyl-SO2- s 1 až atómami uhlíka, alkyl-SO2-NH- s až atómami uhlíka, H2N-SO2-,
H2N-S02-alkyl až atómami uhlíka, alkyl-HN-SOz-alkyl až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, (alky 1)2N-SO2-alky 1 s 1 až 6 atómami uhlíka každej z alkylových častí, CF3SO3-, alkyl-SO31 až atómami uhlíka, fenylskupiny, cykloalkylskupiny až atómami uhlíka, heterocykloalkylskupiny s 2 až atómami uhlíka a heteroarylskupiny s 2 až 9 atómami uhlíka;
R5 predstavuje vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo aminoskupinu;
R6 predstavuje vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, skupinu alkoxy-(CH2)9- s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, alkoxy-(C=0)-(CH2)9- s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, alkyl-(SO2)-(012)9- sl až 6 atómami ·· ·· · · • · ···· ··· • · · · · · · • · · · · · v ··· ·· ··· ·· · uhlíka v alkylovej časti, aryloxy-(CH2>g- s 6 až 10 atómami uhlíka v ary 1 ovej časti, aryloxy(C=0)-(CH2><- s 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej časti alebo aryl-(SO2)-(CH2)g- s 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej časti; kde q predstavuje celé číslo 0 až 4;
pričom keď jeden 20 zvyškov R4 a R5 predstavuje vodík a druhý zo zvyškov R4 a R5 predstavuje alkylskupinu s 1 až 6
atómam i uhlí ka, R2 predstavuje cykloalkylskupinu s 3 až 10
atómami uhlíka alebo izopropylskupinu a R3 predstavuje
alkylskupinu s 3 až 5 atómami uhlíka, fenylskupinu,
metylvinylskupinu, dimetylvinylskúpinu, halogénvinylskupinu, hydroxyalkylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka alebo' aminoalkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, potom R1 musí byť odlišný od indol-5-yl-, 6-azaindol-2-yl-, 2,3-dichlórpyrol-5-yl-, 4-hydroxychinolin-3-yl-, 2-hydroxychinoxalin-3-yl-, 6-azaindolin-3-ylskupiny alebo poprípade substituovanej indol-2- alebo -3-ylskupiny;
a ich farmaceutický vhodné soli.
Predmetom vynálezu sú teda tiež farmaceutický vhodné adičné soli zlúčenín všeobecného vzorca I s kyselinami. Pri príprave farmaceutický vhodných adičných solí vyššie uvedených bázických zlúčenín podľa vynálezu s kyselinami sa používajú kyseliny, ktoré tvoria netoxické adičné soli, to znamená soli, ktoré obsahujú farmakologicky vhodné anióny. Ako príklady takýchto solí je možné uviesť hydrochloridy, hydrobromidy, hydrojodidy, nitráty, sulfáty, hydrogensulfáty, fosfáty, hydrogenfosfáty, acetáty, laktáty, citráty, hydrogencitráty, tartráty, hydrogentartráty, sukcináty, maleáty, fumaráty, glukonáty, sacharáty, benzoáty, metánsulfonáty, etánsulfonáty, benzénsulfonáty, p-toluénsulfonáty a pamoáty (to znamená 1,1’-metylénbisí2-hydroxy-3-naftoáty).
Predmetom vynálezu sú takisto adičné soli zlúčenín všeobecného vzorca I s bázami. Pri príprave farmaceutický vhodných solí zlúčenín všeobecného vzorca I, ktoré majú kyslú povahu, s bázami, je možné ako reakčné činidlá použiť bázy, ktoré s týmito zlúčeninami tvoria netoxické soli. Ako neobmedzujúce príklady takýchto netoxických solí s bázami je možné uviesť soli odvodené od farmakologicky vhodných katiónov, ako napríklad katiónov alkalických kovov (napríklad draslíka a sodíka) a kovov alkalických zemín (napríklad vápnika alebo horčíka), amónne soli alebo vodorozpustné adičné soli s amínmi, ako je N-metylglukamín (meglumín) a nižšie alkanolamóniové soli a iné soli s farmaceutický vhodnými organickými amínmi, ako bázami.
Zlúčeniny podľa vynálezu môžu obsahovať dvojité väzby olefinického typu. V prípade, že sú takéto väzby prítomné, vyskytujú sa zlúčeniny podľa vynálezu v cis a trans' konfiguráciách a vo forme zmesí týchto konfigurácií.
Ak nie je uvedené niečo iné, uvedené a1kýlové a alkenylové skupiny, ako aj alkylové zvyšky iných skupín (napríklad v alkoxyskupine) môžu mať reťazec priamy alebo rozvetvený a môžu byť takisto cyklické (napríklad cyklopropylskupina, cyklobutylskupina, cyklopentylskúpina, cyklohexylkupina alebo cykloheptylskupina) alebo môžu byť priame alebo rozvetvené a obsahovať cyklické časti. Rozvetvené skupiny, ako je
2-metylbutylskupina alebo 2-metylpentylskupina, sú definované tak, že najnižšie číslo má atóm uhlíka, ktorý je najvzdialenejší od miesta pripojenia.
Pod pojmom halogén sa, ak nie je uvedené niečo iné, rozumie fluór, chlór, bróm a jód.
Pod pojmom cykloalkyl s 3 až 10 atómami uhlíka“ sa rozumejú, ak nie je uvedené niečo iné, cykloalkylskupiny obsahujúce 0 až 2 úrovne nenasýtenosti, ako napríklad cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklopentenyl, cyklohexyl, cyklohexenyl, 1,3-cyklohexadienyl, cykloheptyl, cykloheptenyl, bicyklot3,2,1loktyl, norbornynal atď.
Pod pojmom ”heterocykloalkyl s 2 až 9 atómami uhlíka“ sa rozumie, ako nie je uvedené niečo iné, pyrolidinyl, tetrahydrofuryl, dihydrofuryl, tetrahydropyranyl, pyranyl, tiopyranyl, aziridinyl, oxiranyl, metyléndioxy, ohromený1, izoxazolidinyl, 1,3-oxazolidin-3-yl, izotiazolidinyl,
1,3-1 iazolidin-3-yl, 1,2-pyrazolidin-2-yl, 1,3-pyrazolidin-l-yl, piperidyl, tiomorfolinyl, 1,2-tetrahydrotiazin-2-yl, 1,3-tetrahydrotiazin-3-yl, tetrahydrotiadiazinyl, morfolinyl, 1,2-tetrahydrodiazin-2-yl, 1,3-tetrahydrodiazin-1-yl, tetrahydroazepinyl, piperazinyl, chromanyl atď. Odborníkovi v tomto odbore bude zrejmé, že spojenie heterocykloalkýlových kruhov s 2 až 9 atómami uhlíka je realizované prostredníctvom atómu uhlíka alebo sp3 hybridizovaného dusíkového heteroatómu.
Pod pojmom heteroaryl s 2 až 9 atómami uhlíka sa rozumie furyl, tienyl, tiazolyl, pyrazolyl, izotiazolyl, oxazolyl, izoxazolyl, pyrolyl, triazolyl, tetrazolyl, imidazolyl,
1.3.5- oxadiazolyl, 1,2,4-oxadiazolyl, 1,2, 3-oxadiazolyl,
1.3.5- tiadiazolyl, 1,2,3-tiadiazolyl, 1,2,4-tiadiazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, 1,2,4-triazinyl,
1,2,3-triazinyl, 1,3,5-triazinyl, pyrazolo[3,4-b]pyridyl, cinnolinyl, pteridinyl, purinyl, 6,7-dihydro-5H-[1]pyrindinyl, benzoíb]tiofenyl, 5,6,7,8-tetrahydrochinolin-3-yl, benzoxazolyl, benzotiazolyl, benzizotiazolyl, benzizoxazolyl, benzimidazolyl, t i anaf teny1, i zot i anaf teny1, benzofuryl, i zobenzofury1, izoindolyl, indolyl, indolizinyl, indazolyl, izochinolyl, chinolyl, ftalazinyl, chinoxalinyl, chinazolinyl, benzoxazinyl atď. Odborníkovi v tomto odbore bude zrejmé, že spojenie heteroarylových kruhov s 2 až 9 atómami uhlíka je realizované prostredníctvom atómu uhlíka alebo sp3 hybridizovaného dusíkového heteroatómu.
Pod pojmom aryl sa rozumie fenyl alebo naftyl.
Do rozsahu zlúčenín podľa vynálezu patria všetky konformačné izoméry (napríklad cis a trans izoméry) a všetky optické izoméry zlúčenín všeobecného vzorca I (napríklad enantioméry a diastereoizoméry), ako aj racemické, diastereoizomerické a iné ·· ·· • · · e · • · · · zmesi takýchto izomérov.
Prednosť sa dáva zlúčeninám všeobecného vzorca I so stereochémiou znázornenou vo všeobecnom vzorci la
(la)
Prednosť sa dáva zlúčeninám všeobecného vzorca I, kde R1 predstavuje poprípade substituovanú pyrazolo[3,4-b]pyridyl - , ‘ cinnolinyl-, pyridyl-, 6,7-dihydro-5H-11Ipyrindinyl- , benzotiazolyl-, indolyl-, pyrazinyl-, benzimidazolyl-, benzofuryl-, benzotbltiofenyl-, naftyl-, chinoxalinyl-, izochinolyl- , 5,6,7,8-tetrahydrochinolin-3-yl- alebo chinolylskupinu.
výhodnejšie pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-yl- , cinnolin-4-yl-, pyridin-2-yl-, 6,7-dihydro-5H-[1lpyrindin-3-yl- , benzotiazol-2-yl- , indol-2-yl-, pyrazin-2-yl-, benzimidazol-2-yl-, naftalen-2-yl-, ižochino1 in-1-yl- , benzofurán-2-yl-, chinoxalin-2-yl-, izochinolin-3-yl-, benzotb]tiofen-2-yl-, chinoxalin-6-yl-, izochinolin-4-y1 - ,
5, 6, 7,8-tetrahydrochinolin-3-yl-, chinolin-2-yl, chinolin-3-yl - , chinolin-4-yl- alebo chinolin-6-ylskupinu, a najvýhodnejšie chinoxalin-6-yl-, chinolin-2-yl-, chinolin-3-yl-, chinoxal in-2-yl-, chinolin-4-yl- alebo chinolin-6-ylskupinu.
vzorca I,
Ďalšími prednostnými zlúčeninami sú zlúčeniny všeobecného kde R2 predstavuje poprípade substituovanú fenyl-, benzyl-, naftyl-, cyklohexyl-, tienyl-, tiazolyl-, pyridyl-.
oxazolyl-, furylalebo tiofenylskupinu; pričom substituenty sú nezávisle zvolené zo súboru zloženého z vodíka, halogénu, alkylskupiny s 1 až atómami uhlíka, trifluórmetylskupiny, tri fluórmetoxyskupiny.
hydroxyskup i ny, skupiny -C(=O)-OH, alkoxyskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, skupiny alkoxy(OO)- s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, N02, aminoskupiny, alkylaminoskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, skupiny (alkylIzamino s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, alkyl-O-(C=0)- s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti,
HO-(OO)-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovéj časti, alkyl-O-(OO)-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, alkyl - (OO)-O- s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkyl-(C=0)-O-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, HzN-(OO)-, alkyl-NH- (OO) - s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, (alkyl)2-N-(O0) - s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, HzN(OO)-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkyl-NH(OO)-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, (alkyl)2N-(C=0)-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, H(O=C)-NH-, alkyl-COO)-NH- s’ 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkyl-(OO)[NH]-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, alkyl(OO)-[N-alkyl]-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, fenoxyskupiny a benzyloxyskupiny.
Ďalšími prednostnými zlúčeninami sú zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R3 predstavuje poprípade substituovanú alkylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, benzylskupinu, pyranylskupinu alebo skupinu cykloalkyl-(CHz)n- s 3 až 10 atómami uhlíka, pričom ktorákoľvek z jednoduchých väzieb uhlík-uhlík v uvedenej alkylskupine s 1 až 10 atómami uhlíka môže byt poprípade nahradená dvojitou väzbou uhlík-uhlík; výhodnejšie poprípade substituovanú η-butyl-, terc.butyl-, 2-metylpropyl-,
2-metylbutyl-, 3-metylbutyl-, η-pentyl-, 2-metylpentyl-, alyl-, cyklopentyl- , cyklohexyl-, 2-metylcyklohexyl-, cyklohexylmetylalebo cykloheptylskupinu, výhodnejšie, kde je substituentom fluór, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo hydroxyskupinu.
Ako príklady konkrétnych prednostných zlúčenín podľa vynálezu je možné uviesť:
1(S)-benzyl-2(S)-hydroxy-7-metyl-4(R)-metylkarbamoyloktyl)amid 7,8-difluórchinolín-3-karboxylovej kyseliny;
1(S) -benzyl -2( S) -hydroxy-7-metyl -4(R) -metylkarbamoyloktyl) amid 8-fluórchinolín-3-karboxylovéj kyseliny;
[4(R) -karbamoyl -7-f luór-1 ( S) -(3-fluórbenzyl) -2(S) -hydroxy-7-metyloktyllamíd chinoxalin-2-karboxylovej kyseliny;
I4(R). -karbamoyl -1 ( S) - ( 2- f luórbenzyl) -2( S) -hydroxy-7-metyloktyl]amid chinoxalín-2-karboxylovej kyseliny;
[1(S) -benzyl -4( S) -karbamoyl -4-(2, 6-dimetyltetrahydropyran -4-yl) -2( S) -hydroxybutyl lamid chinoxal í n-2-karboxylové j kyseliny;
[1(S) -benzyl -4(R) - karbamoyl -7-f luór-2( S) -hydroxy-7-metyl oktyllamid chinoxalín-2-karboxylovéj kyseliny;
[1(S) -benzyl -5-cyklohexyl -2( S) -hydroxy-4(R) -metylkarbamoyl pentyl)lamid chinoxalín-2-karboxylovéj kyseliny;
íl(S) -cyklohexylmetyl -2(S) -hydroxy-7-metyl -4(R) - metylkarbamoyl oktyl)lamid chinoxalíη-2-karboxylovej kyseliny;
[1(S) -benzyl -2( S) -hydroxy-4( S) -hydroxykarbamoyl -4- ( 1 -hydroxy-4-metylcyklohexyl)butyllamid chinoxal ίη-2-karboxylove j kyseliny;
[1(S) -benzyl -4( S) - ( 4, 4-di f luór-1 -hydroxycyklohexyl) -2(S)-( hydroxy-4-hydroxykarbamoyl butyl lamid chinoxal í n-2-karboxylové j kyseliny:
[1(S) -benzyl -4( S) - karbamoyl -4( S) - ( 4, 4-dif luórcyklohexyl )-2-(S)-hydroxybutyllamid chinoxalín-2-karboxylovej kyseliny;
(1(S) -benzyl-4(S) -karbamoyl-4-cyklohexyl-2(S) -hydroxybutyl)amid chinolín-3-karboxylovej kyseliny;
(4(R) - karbamoyl-2( S) -hydroxy-7-metyl - K S) -1 i ofen-2-yl metyl oktyl)
·· • · ·· ·· • · • · • ·· • • · • · • · •
• ·· ·· • · · • ·
amid chinoxalín-2-karboxylovej kyseliny;
[1(S) -benzyl -4(R) -karbamoyl -7-chlór-2(S) -hydroxyokt-6-enyl) J amid chinoxalín-2-karboxylovéj kyseliny;
[1C S)-benzyl-4(R)-karbamoyl-2(S)-hydroxy-5-fenylpentyl ) ] amid chinoxalín-2-karboxylovej kyseliny;
N-( 1(S) -benzyl -4(R) -karbamoylo-7- f luór-2( S) -hydroxy-7-metyl oktyl)-5,6-dichlórnikotínamid:
(4(R)-karbamoyl-2(S) -hydroxy-7-metyl - K S) -tiazol-4-ylmetyloktyl) amid chinoxalín-2-karboxylovéj kyseliny;
[ 1 (S) -benzyl -4(R) -karbamoyl -7-f luór-2( S) -hydroxy-7-metyloktyl) J amid benzotiazol-2-karboxylovej kyseliny; a [1(S) -benzyl -4(R) -karbamoyl -7- £luór-2( S) -hydroxy-7-metyloktyl) ] amid benzofurán-2-karboxylovej kyseliny.
Ako príklady ďalších zlúčenín všeobecného vzorca I je možné uviesť ’· ( 4-karbamoyl -7- f luór-2-hydroxy-7-metyl -1 - t iazol -4-ylmetyl oktyl)amid chinoxalín-2-karboxylovej kyseliny;
(7-f luór-2-hydroxy-4-hydroxykarbamoyl -7-metyl -1 - t iazol -4-y1mety1oktyl)amid chinoxalín-2-karboxylovéj kyseliny;
[ 4-karbamoyl -2-hydroxy-4- (1 -hydroxy-4-metylcyklohexyl) -1 -tiazol-1-ylmetylbutyllamid chinoxalí n-2-karboxylovej kyseliny;
[2-hydroxy-4-hydroxykarbamoyl-4-( 1 - hydroxy-4-metylcyklohexyl) -1 -1 i azo1-1-ylmetylbutyllamid ch i noxa1 í n-2-karboxy1ove j kyseliny;
·· ·· • · · · · ·· · · [4-karbamoyl -4-( 4, 4-di fluórcyklohexyl) -2-hydroxy-1 -Liazol - 4-y 1 metyl buty 1 ] am i d chinoxal í n-2-karboxylovej kyseliny;
[ 4- (4, 4-di f luórcyklohexyl) -2-hydroxy-4-hydroxykarbamoyl -1 -1 iazol -4-ylmetylbutyllamid chinoxal í n-2-karboxylovej kyseliny;
[4-karbamoyl -1-(3, 5-dif luórbenzyl) -7-f luór-2-hydroxy-7-metyl oktyllamid chinoxalín-2-karboxylovej kyseliny;
[ 1 - (3, 5-dif luórbenzyl) -7-f luór-2-hydroxy-4-hydroxykarbamoyl -7-metyloktyllamid chinoxalín-2-karboxylovej kyseliny:
[4-karbamoyl -1-(3, 5-dif luórbenzyl) -2-hydroxy-4-(1 -hydroxy-4-metylcyklohexyl )butyl lamid chinoxal ίη-2-karboxylove j kyseliny:
[l-(3,5-di f luórbenzyl) -2-hydroxy-4-hydroxykarbamoyl -4-(1-hydroxy-4-metylcyklohexyl)butyllamid chinoxalín-2-karboxylovej kyseliny:
[ 4-karbamoyl -1-(3, 5-di f luórbenzyl) -4- ( 4, 4-di f luórcyklohexyl ) -2-hydroxybutyl lamid chinoxal í n-2-karboxylovej kyseliny;
[ 1 - (3, 5-di f luórbenzyl) -4-( 4, 4-di f luórcyklohexyl) -2-hydroxy-4-hydroxykarbamoyl butyl lamid chinoxal í n-2-karboxylové j kyseliny:
( 4-karbamoyl -2-hydroxy-7-metyl - 1 -pyridin-2-ylmetyloktyl) amid chinoxalín-2-karboxylovej kyseliny:
(7- f luór-2-hydroxy-4-hydroxykarbamoyl -7-metyl -1 -pyridín-2-ylmetyloktyl)amid chinoxalín-2-karboxylovéj kyseliny;
[4-karbamoyl-4-(2, 6-dimetyltetrahydropyran-4-yl) -2-hydroxy - 1 -pyridin-2-ylmetylbutyl lamid chinoxal ín-2-karboxylovej kyseliny;
·· ·· • · · · · ·· · · [2-hydroxy-4-hydroxykarbamoyl-4-(1-hydroxy-4-metylcyklohexyl)-1-pyridin-2-ylmetylbutyl]amid chinoxalín-2-karboxylovej kyseliny:
( 4-karbamoyl-4-cyklohexyl-2-hydroxy-1-pyridin-2-ylmetylbutyl)amid chinoxalín-2-karboxylovéj kyseliny:
14-(4,4-di fluórcyklohexyl)-2-hydroxy-4-hydroxykarbamoyl-1-pyridin-2-ylmetylbutyllamíd chinoxalín-2-karboxylovej kyseliny: i ( 4-karbamoyl-7-fluór-2-hydroxy-7-metyl-1-pyridin-3-ylmetyloktyl)- ’ amid chinoxalín-2-karboxylovej kyseliny:
( 2-hydroxy-4-hydroxykarbamoyl-7-metyl-1-pyridin-3-ylmetyloktyl)amid chinoxalín-2-karboxylovéj kyseliny:
[4-karbamoyl-2-hydroxy-4- (1-hydroxy-4-metylcyklohexyl ) -1-pyridin-3-ylmetylbutyllamid chinoxalíη-2-karboxylovej kyseliny:
[ 4- (2, 6-dimetyltetrahydropyran-4-yl)-2-hydroxy-4-hydroxykarbamoyl-1-pyridin-3-ylmetylbutyllamid chinoxalίη-2-karboxylovej kyseliny:
[4-karbamoyl-4-(4,4-difluórcyklohexyl)-2-hydroxy-1-pyridin-3-ylmetylbutyllamid chinoxalíη-2-karboxylovej kyseliny:
( 4-cyklohexyl-2-hydroxy-4-hydroxykarbamoyl-1-pyridin-3-ylmetylbutyl)amid chinoxalíη-2-karboxylovej kyseliny:
[4-karbamoyl-7-fluór-1-(4-fluórbenzyl)-2-hydroxy-7-metyloktyllamid chinoxalín-2-karboxylovéj kyseliny:
[7-fluór-1-(4-fluórbenzyl)-2-hydroxy-4-hydroxykarbamoyl-7-metyloktyllamid chinoxalín-2-karboxylovéj kyseliny:
·· ·· • · · · · ·· · · [4-karbamoyl-1-(4-fluórbenzyl)-2-hydroxy-4-(1-hydroxy-4-metylcyklohexyl)butyl1amid chinoxalín-2-karboxylovéj kyseliny;
L 1 -(4-fluórbenzyl)-2-hydroxy-4-hydroxykarbamoyl-4-(1-hydroxy-4-metylcyklohexyl)butyllamid chinoxalín-2-karboxylovej kyseliny;
[4-karbamoyl-4-(4,4-difluórcyklohexyl)-1-(4-fluórbenzyl)-2-hydroxybutyllamid chinoxalín-2-karboxylovej kyseliny;
[4-(4,4-difluórcyklohexyl)-1-( 4-fluórbenzyl)-2-hydroxy-4-hydroxykarbamoylbutyllamid chinoxalίη-2-karboxylovej kyseliny;
[4-karbamoyl-1-(3- f1uórbenzy1) - 2 -hydroxy-4-(1-hydroxycyk1 o hexyl)butyllamid chinoxalín-2-karboxylovej kyseliny;
[7-fluór-l-(3-fluórbenzy1)-2-hydroxy-4-hydroxykarbamoy1-7-metyloktyllamid chinoxalin-2-karboxylovej kyseliny;
[4-karbamoyl-4-(2,6-dimetyltetrahydropyran-4-yl)-1-(3- f1uórbenzy1)-2-hydroxybutyllamid chinoxalín-2-karboxylovej kyseliny;
[1 -(3-fluórbenzyl)-2-hydroxy-4-hydroxykarbamoyl-4-(1-hydroxy-4-metylcyklohexyl)butyllamid chinoxalín-2-karboxylovej kyseliny;
[4-karbamoyl-4-(4,4-di fluórcyklohexyl)-1-( 3-fluórbenzyl)-2-hydroxybutyllamid chinoxalín-2-karboxylovéj kyseliny;
[ 4-cyklohexyl-1-(3-fluórbenzyl)-2-hydroxy-4-hydroxykarbamoylbutyllamid chinoxalin-2-karboxylovej kyseliny;
[4-karbamoyl-1-(2-fluórbenzyl)-2-hydroxy-4-(1-hydroxycyk1o
• · · • · · • ·· ·· • · • · • • · • • · · • · ·· • · ·
·· ·· ·· • e · ·· ··
hexyl)butyllamid chinoxalíη-2-karboxylovej kyseliny;
[7 -f luór-1 -( 2-f luórbenzyl) -2-hydroxy-4-hydroxykarbamoyl -7-metyloktyllamid chinoxalín-2-karboxylovéj kyseliny;
[4-karbamoyl -4-(2, 6-dimetyltetrahydropyran-4-yl)-1-(2-f luórbenzyl) -2-hydroxybutyllamid chinoxalin-2-karboxylovej kyseliny;
[ 1 - (23-f luórbenzyl ) -2-hydroxy-4-hydroxykarbamoyl-4-( 1 -hydroxy-4-metylcyklohexyl )butyl lamid chinoxal ίη-2-karboxylovej kyseliny;
[ 4-karbamoyl -4- ( 4, 4-di f luórcyklohexyl) -1 - ( 2- f luórbenzyl) -2-hydroxybutyllamid chinoxalín-2-karboxylovéj kyseliny;
[4-cyklohexyl -1 - ( 2- f luórbenzyl ) -2-hydroxy-4-hydroxykarbamoyl butyllamid chinoxalíη-2-karboxylovej kyseliny;
( 4-karbamoyl -7- f luór-2-hydroxy-7-metyl -1 -1 iofen-2-ylmetyloktyl) amid chinoxalín-2-karboxylovej kyseliny;
(7- f luór-2-hydroxy-4-hydroxykarbamoyl -7-metyl -1 -1 iofen-2-ylmetyloktyllamid chinoxalín-2-karboxylovej kyseliny;
[4-karbamoyl-2-hydroxy-4-( 1-hydroxy-4-metylcyklohexyl) -1-tiofen-2-ylmetylbutyllamid chinoxalín-2-karboxylovej kyseliny;
[2-hydroxy-4-hydroxykarbamoyl -4-( 1 -hydroxy-4-metylcyklohexyl) -1 -1iofen-2-ylmetylbutyllamid chinoxalίη-2-karboxylovej kyseliny;
[4-karbamoyl -4- ( 4, 4-di f luórcyklohexyl ) -2-hydroxy-1 -1 iofen-2-ylmetylbutyllamid chinoxalín-2-karboxylovej kyseliny;
[ 4- ( 4, 4-di f luórcyklohexyl) -2-hydroxy-4-hydroxykarbamoyl -1 -1 iofen-2-ylmetylbutyl lamid chinoxal ίη-2-karboxylovej kyseliny;
[ 4-karbamoy1-2-hydroxy-7-metyl-1-(3-trifluórmetylbenzyl)oktyllamíd chinoxalín-2-karboxylovéj kyseliny;
[7-fluór-2-hydroxy-4-hydroxykarbamoyl-7-metyl-1-(3-tri fluórmetylbenzyl )oktyllamid chinoxalíη-2-karboxylovej kyseliny;
[2-hydroxy-4-karbamoyl-4-(4-hydroxy-2,6-dimetyltetrahydropyran-4-yl)-1-(3-tri fluórmetylbenzyl)butyl lanid chinoxalín-2-karboxylovej kyseliny;
[2-hydroxy-4-hydroxykarbamoyl-4-(1-hydroxy-4-metylcyklohexyl)-1-
- ( 3-tri fluórmetylbenzyl)butyllamid chinoxalín-2-karboxylovej kyseliny;
[4-karbamoy1 -4-cyk1ohexy1- 2 -hydroxy-l-(3-trifluórmety 1 benzy 1) butyllamid chinoxalín-2-karboxylovej kyseliny;
{4-hydroxykarbamoyl-4-(4,4-di fluórcyklohexyl)-2-hydroxy-1 - (3-
- tri f1uórmetylbenzy1)butyllamid chinoxalín-2-karboxylovéj kyseliny;
[7-f1uór-2-hydroxy-4-karbamoy1-7-metyl-1 -( 3-trifluórmetoxybenzyl)oktyllamid chinoxalín-2-karboxylovej kyseliny;
[4-hydroxykarbamoyl-2-hydroxy-7-metyl-1-(3-trifluórmetoxybenzyl)oktyllamid chinoxalín-2-karboxylovej kyseliny;
[2-hydroxy-4-karbamoy1-4-(1-hydroxy-4-metylcyklohexyl)-1 - ( 3-tri £luórmetoxybenzyl)butyllamid chinoxalín-2-karboxylovej kyseliny;
[2-hydroxy-4-hydroxykarbamoyl-4-(4-hydroxy-2,6-dimetyltetrahydropyran-4-yl)-1-(3-tri fluórmetylbenzyl)butyllamid chinoxalín-2-karboxylovéj kyseliny;
• · ·· ·· • · · · • ·· ·· · < 4-karbamoyl -4- (4, 4-di f luórcyklohexyl) -2-hydroxy-1 -(3-tri f luórmetoxybenzyl) butyl lamid chinoxalín-2-karboxylovej kyseliny;
í 4-hydroxykarbamoyl -4-cyklohexyl) -2-hydroxy-1 - ( 3-tri fluórmetoxybenzyl ) butyl lamid chinoxal í n-2-karboxylové j kyseliny;
[7-f luór-2-hydroxy-4-karbamoyl -7-metyl -1 - (4-tri f luórmetoxybenzyl )okty 11 am i d chinoxalίη-2-karboxylovej kyseliny;
[7-f luór-2-hydroxy-4-hydroxykarbamoyl-7-metyl-1-(4-tri fluórmetoxybenzyl)oktyllamid chinoxal ín-2-karboxylovej kyseliny;
[2-hydroxy-4-karbamoyl -4- (1 -hydroxy-4-metylcyklohexyl) -1 - ( 4-tri f luórmetoxybenzyl )butyl ] amid chinoxal í n-2-karboxylové j kyseliny;
[2-hydroxy-4-hydroxykarbamoyl-4-( 1 -hydroxy-4-metylcyklohexyl) -1- ( 4-tr i f luórmetoxybenzyl) butyl 1 am i d chinoxal i n-2-karboxylové j kyseliny;
{ 4-karbamoyl -4- (4, 4-di f luórcyklohexyl) -2-hydroxy-1 - (4-tri fluórmetoxybenzyl)butyl lamid chinoxal í η-2-karboxy love j kyseliny;
( 4-hydroxykarbamoyl -4-( 4, 4-di fluórcyklohexyl) -2-hydroxy-l-(4- trif luórmetoxybenzyl) butyl lamid chinoxal í n-2-karboxylovej kyseliny;
[4-karbamoyl -2-hydroxy-7-metyl -1 - ( 2-tri f luórmetyl benzyl)oktyllamid chinoxalin-2-karboxylovej kyseliny;
[7-f luór- 2-hydroxy-4-hydroxykarbamoyl -7-metyl -1-(2-tri fluórmetoxybenzyl)oktyllamid chinoxalin-2-karboxy1ovej kyseliny;
[2-hydroxy-4-karbamoyl -4-(4-hydroxy-2,6-dimetyltetrahydropyran-4-yl) -1 - ( 2- tri f luórmetoxybenzyl)butyl lamid chinoxalin-2-karboxylovej kyseliny;
• ·· ·· · ·· · ·· · · · · ·· · · ·· • ·· ··· · · e ······ ···· · ······ ··· ··· ·· ·· ··· ·· ··· [2-hydroxy-4-hydroxykarbamoyl-4-(1-hydroxy-4-metylcyklohexyl)-1- ( 2-tri fluórmetoxybenzyl)butyllamíd chinoxalín-2-karboxylovéj kyseliny;
( 4-karbamoyl-4-cyklohexyl-2-hydroxy-1-(2-tri fluórmetoxybenzyl)butyl)amid chinoxalín-2-karboxylovej kyseliny;
(4-hydroxykarbamoyl-4-(4,4-di íluórcyklohexyl)-2-hydroxy-1-(2-tri fluórmetoxybenzyl)butyllamid chinoxalίη-2-karboxylovej kyseliny;
[7-fluór-2-hydroxy-4-karbamoyl-7-metyl-1-13-(1-hydroxy-1-metyletyl1benzy1loktyllamid chinoxalín-2-karboxylovej kyseliny;
[4-hydroxykarbamoyl-2-hydroxy-7-metyl-1-E3-Í1-hydroxy-1-metyletyl1benzy1loktyllamid chinoxalín-2-karboxylovej kyseliny;
[2-hydroxy-4-karbamoyl-4-(1-hydroxy-4-metylcyklohexyl)-1-[3-(1-hydroxy-1-metyletyl)benzyl1butyl lamid chinoxalín-2-karboxylovéj kyseliny;
[2-hydroxy-4-hydroxykarbamoyl-4-(4-hydroxy-2,6-dimetyltetrahydropyran-4-yl)-1-3-(1-hydroxy-1-mety1e ty1)benzy1)butyllamid chinoxalín-2-karboxylovéj kyseliny;
(4-karbamoyl-4-(4,4-di fluórcyklohexyl)-2-hydroxy-1- [3- ( 1-hydroxy-1 -metyletyl)benzy11butyllamid chinoxalín-2-karboxylovéj kyseliny;
(4-hydroxykarbamoyl-4-(cyklohexyl)-2-hydroxy-1-[3- ( 1-hydroxy-1-metyletyl)benzy1]butyllamid chinoxalín-2-karboxylovej kyseliny;
[7-fluór-2-hydroxy-4-karbamoyl-7-metyl-1-tiofen-3-ylmetylbutyl1amid chinoxalíη-2-karboxylovej kyseliny;
·· • · · ·· ·· • · • ·· ·· ··· E7-f luór-2-hydroxy-4-hydroxykarbamoyl-7-metyl-1-tiofen-3-ylmetylbutylJamid chinoxalίη-2-karboxylovej kyseliny;
E2-hydroxy-4-karbamoyl-4-(1-hydroxy-4-metylcyklohexyl)-l-1 i of en-3-y1metylbutyl]am i d chi noxa1 í n-2-karboxy1ove j kyseliny;
E2-hydroxy-4-hydroxykarbamoyl -4-( 1-hydroxy-4-metylcyklohexyl) -1 -tiofen-3-ylmetylbutylJamid chinoxalín-2-karboxylovéj kyseliny;
E4-karbamoyl -4-(4, 4-difluórcyklohexyl)-2-hydroxy-1 -tiofen-3-ylmetylbutylJamid chinoxalín-2-karboxylovej kyseliny;
E4-hydroxykarbamoyl -4- (4, 4-di f luórcyklohexyl) -2-hydroxy-1 -1iofen-3-ylmetylbutylJamid chinoxalín-2-karboxylovej kyseliny;
(1-benzyl-4-karbamoyl-7-fluór-2-hydroxy-7-metyloktyl)amid [1,8]naftyridíη-3-karboxylovej kyseliny;
(1 -benzyl-7- f luór-2-hydroxy-4-hydroxykarbamoyl -7-metyloktyl) amid
E1,8Jnaftyridín-3-karboxylovej kyseliny;
-benzyl -4-karbamoyl -2-hydroxy-4-(1 -hydroxy-4-metylcyklohexyl) butyl]amid [1,8]naftyridíη-3-karboxylovej kyseliny;
E 1 -benzyl -2-hydroxy-4-hydroxykarbamoyl -4-( 1 -hydroxy-4-metyl cyklohexyl)butylJamid E i,8]naftyridín-3-karboxylovej kyseliny;
(i-benzyl-4-karbamoyl-7-fluór-2-hydroxy-7-metyloktyl)amid [1,51naftyridín-3-karboxylovej kyseliny;
( 1 -benzyl -7- f luór-2-hydroxy-4-hydroxykarbamoyl -7-metyloktyl) amid
E 1,5]naftyridín-3-karboxylovej kyseliny;
E 1 -benzyl -4-karbamoyl -2-hydroxy-4- C1 -hydroxy-4-metylcyklohexyl) 35 • ·· ·· · «· · ·· · · · · ·· · · ·· ··· · · · ··· ······ ···· ·
9 9 9 9 9 9 9 9
999 99 99 999 99 999 butyl lamiel [ 1,5]naf tyridí n-3-karboxylové j kyseliny;
[1-benzyl-2-hydroxy-4-hydroxykarbamoyl-4-(i-hydroxy-4-metylcyklohexyl)butyllamíd [1,5]naftyridín-3-karboxylovéj kyseliny:
( 1-benzyl-4-karbamoyl-7-fluór-2-hydroxy-7-metyloktyl)amid
11,8]na£tyridín-2-karboxy1ovej kyseliny;
( 1-benzyl-7-fluór-2-hydroxy-3-hydroxykarbamoyl-7-metyloktyl)amid [1,8]naftyridín-2-karboxylovej kyseliny;
[ 1-benzyl-4-karbamoyl-2-hydroxy-4-(1-hydroxy-4-metylcyklohexyl)butyl]amid [1.8]naftyridíη-2-karboxylovej kyseliny;
[1-benzyl-2-hydroxy-4-hydroxykarbamoyl-4-(1-hydroxy-4-metylcyklohexyl)butyl]amid [1,8]naftyridín-2-karboxylovej kyseliny;
(1-benzyl-4-karbamoyl-7-fluór-2-hydroxy-7-metyloktyl)amid
11,6]naftyridín-2-karboxylovej kyseliny;
( 1-benzyl-7-fluór-2-hydroxy-4-hydroxykarbamoyl-7-metyloktyl)amld [1,6]naftyridín-2-karboxy1ovej kyseliny;
[1-benzyl-4-karbamoyl-2-hydroxy-4-(1-hydroxy-4-metylcyklohexyl)butyl]amid [1,6]naftyridín-2-karboxylovej kyseliny;
11-benzyl-2-hydroxy-4-hydroxykarbamoyl-4-(1-hydroxy-4-metylcyklohexyl)butyl]amid [1,6]naftyridín-2-karboxylovej kyseliny;
1(S)-cyklohexylmetyl-2(S)-hydroxy-6-metyl-4(R)-metylkarbamoylheptyl)amid chinolίη-3-karboxylovej kyseliny;
1(S)-cyklohexylmetyl-2(S)-hydroxy-6-metyl-4(R) -metylkarbamoylheptyDamid chinoxal í n-2-karboxy love j kyseliny· (6-chlór-1(S)-cyklohexylmetyl-2(S)-hydroxy-4(S)-metylkarbamoyl-hept-6-enyl)amid chinoxalíη-2-karboxylovej kyseliny;
·· • · · · • · .♦ · 9 • ·· ·· • ·· · ( 2(S) -hydroxy- K S) - izobutyl -6-metyl -4( R) -metylkarbamoylheptyl) amid chinolίη-3-karboxylovej kyseliny;
1(S) -sek.butyl-2(S)-hydroxy-6-metyl-4(R)-metylkarbamoylheptyl)amid chinoxalίη-2-karboxylovej kyseliny;
1(S) -cyklohexylmetyl -2(S) -hydroxy-6-metyl -4(R) -metylkarbamoyl hept-6-enyl)amid chinolίη-3-karboxylovej kyseliny;
KS) -cyklohexylmetyl-2(S) -hydroxy-6-metyl-4(R) -metylkarbamoyl hept-6-enyl)amid chinoxalίη-2-karboxylovej kyseliny:
N-1(S)-cyklohexylmetyl-2(S)-hydroxy-6-metyl-4CR)-metylkarbamoyl heptyl)-5-fenylnikotínamid;
1(S) -benzyl-2(S)-hydroxy-6-metyl-4(R)-metylkarbamoyl heptyDamid chinolín-3-karboxylovéj kyseliny;
KS) -cyklohexylmetyl -4(R) -dimetylkarbamoyl -2(S) -hydroxy-6-metylhept-6-enyl)amid chinoxalín-2-karboxylovéj kyseliny;
1(S)-cyklohexylmetyl-2(S)-hydroxy-6-metyl-4(R) -metylkarbamoylheptyl)amid chinolín-3-karboxylovéj kyseliny;
1(S)-cyklohexylmetyl-2( S)-hydroxy-6-metyl-4(R)-metylkarbamoylheptyDamid chinoxal í n-2-karboxylové j kyseliny;
( S) -cyklohexylmetyl -2( S) -hydroxy-6-metyl -4(R) -metylkarbamoyl heptyDamid izochinolín-4( R)-karboxylovej kyseliny;
(4(R)-karbamoyl-1C S)-cyklohexylmetyl-2(S)-hydroxy-6-metyl
-heptyl)amid chinolίη-3-karboxylovej kyseliny;
(5-cyklohexyl-l(S) -cyklohexylmetyl-2(S) -hydroxy-4(R) -metylkarbamoylpentyDamid chinolín-3-karboxylovéj kyseliny;
1(S)-cyklohexylmetyl-2(S)-hydroxy-6-metyl-4(R)-metylkarbamoyl heptyl)amid chinolín-3-karboxylovej kyseliny;
1(S)-cyklobexylmetyl-2(S)-hydroxy-6-metyl-4(S)-metylkarbamoylheptyl)amid chinolin-3-karboxylovej kyseliny;
1(S)-cyklohexylmetyl-2(S)-hydroxy-4(R)-metylkarbamoyl-5-fenylpentyl)amid chinolίη-3-karboxylovej kyseliny;
1(S)-cyklohexylmetyl-2(S)-hydroxy-4(R)-metylkarbamoyl-5-fenylpentyl)amid chinoxalίη-2-karboxylovej kyseliny;
KS) -benzyl -4CR) -butylkarbamoyl -2(S) -hydroxy-6-metylheptyl) amid chinolín-3-karboxylovej kyseliny;
1(S)-benzyl-4(R)-cyklobutylkarbamoyl-2(S)-hydroxy-6-mety1hepty1)amid chinolin-3-karboxylovéj kyseliny;
1(S)-benzyl-4(R)-benzylkarbamoyl-2(S)-hydroxy-6-metylheptyl)amid chinolín-3-karboxylovej kyseliny;
1(S)-benzyl-4(R)-cyklopropylkarbamoyl-2(S)-hydroxy-6-metylheptyl)amid chinolín-3-karboxylovej kyseliny;
1(S)-benzyl-2(S)-hydroxy-6-metyl-4(S)-metylkarbamoylheptyl)amid chinolíη-3-karboxylovej kyseliny;
1(S)-benzyl-4(R)-etylkarbamoyl-2(S)-hydroxy-6-metylheptyl)amid chinolίη-3-karboxylovej kyseliny!
1(S)-benzyl-2( S)-hydroxy-6-metyl-4(R)-propylkarbamoylheptyl)amid chinolίη-3-karboxylovej kyseliny;
[1-benzyl-2( S)-hydroxy-4(R)-(2(S)-hydroxyetylkarbamoyl)-6-metylheptyl]amid chinolín-3-karboxylovej kyseliny;
1(S) -benzyl -2(S) -hydroxy-6-metyl -4(R) -metylkarbamoyl -
• ·· · ·· · · · · • ·· · · ··· ·· ·· heptyllamid cinnolÍn-4(R)-karboxylovej kyseliny:
1(S) -benzyl -2( S) -hydroxy-6-metyl -4(R) -metylkarbamoy 1 heptyllamid izochinolín-4(R)-karboxylovej kyseliny:
1(S) -benzyl-2(S) -hydroxy-6-metyl-4(R) -metylkarbamoylheptyllamid chinoxal í n-2-karboxylovej kyseliny:
N- K S) -benzyl -2( S) -hydroxy-6-metyl -4(R) -metylkarbamoy 1 heptyl)-5-brómnikotínamid:
1(R) -cyklohexylmetyl-2(R) -hydroxy-6-metyl-4( S) -metylkarbamoyl heptyl)amid chinolín-3-karboxylovéj kyseliny:
[ 1-(4-benzyloxybenzyl) -2(S) -hydroxy-6-metyl -4(R) -metylkarbamoyl heptyllamid chinoxaliη-2-karboxylovej kyseliny:
[ 1 - (4-benzyloxybenzyl) -2( S) -hydroxy-6-metyl -4(R) -metylkarbamoyl heptyllamid chinolίη-3-karboxylovej kyseliny:
1(S) -benzyl -2( S) -hydroxy-6-metyl -4(R) -metylkarbamoyl heptyl)amid izochinolin-1-karboxylovej kyseliny;
KS) -benzyl-2( S) - hydroxy-6-metyl-4( R) -metylkarbamoylheptyllamid chinolín-4(R)-karboxylovéj kyseliny:
1(S) -benzyl -2(S) -hydroxy-6-metyl -4(R) -metylkarbamoyl heptyllamid chinolín-6-karboxylovej kyseliny:
[2( S) -hydroxy-1 - ( 4-hydroxybenzyl) -6-metyl -4(R) -metylkarbamoyl heptyllamid chinolίη-3-karboxylovej kyseliny:
1(S) -benzyl -2( S) -hydroxy-6-metyl -4(R) -metylkarbamoyl heptyllamid chinolίη-2-karboxylovej kyseliny:
1(S) -benzyl -2(S) -hydroxy-6-metyl -4(R) -metylkarbamoylheptyl)amid naftalén-2-karboxylovej kyseliny;
1(S) -benzyl -5-cyklohex-1 - enyl -2( S) -hydroxy-4(R) -metylkarbamoyl pentyDamid chinol í n-3-karboxylové j kyseliny;
-benzyl -2( S) -hydroxy-6-metyl-4(R) -(3-metylbutylkarbamoyl) heptyljamid chinolíη-3-karboxylovej kyseliny;
1(S) -benzyl-2( S) -hydroxy-6-metyl-4( S) -metylkarbamoyl heptyl)amid chinoxalín-2-karboxylovéj kyseliny;
4- <3(S) -hydroxy-7-metyl -5(R) - metylkarbamoyl -2(S)- E í chinol ín-3-karbony1)amino]oktyl}fenylester tri fluórmetánsulfónovej kyseliny;
4-(3( S) -hydroxy-7-metyl-5(R)-metylkarbamoyl-2(S)- E(chinoxalín-2-karbonyl)amino]oktyl)fenylester tri fluórmetánsulfónovej kyseliny;
1(S) -benzyl -5-cyklohexyl -2( S) -hydroxy-4(R) -metylkarbamoyl pentyDamid chinol í n-3-karboxylovej kyseliny;
1(S) -benzyl-5-cyklohexyl-2( S) -hydroxy-4(R) -mety 1 karbamoyl pentyDamid chinoxal í n-2-karboxylovej kyseliny;
1(S) -benzyl-5-cyklohexyl-2( S) -hydroxy-4(R) -metylkarbamoyl pentyDamid izochinol í n-3-karboxylovej kyseliny;
N- K S) -benzyl -5-cyklohexyl -2( S) -hydroxy-4( R) -metylkarbamoyl pentyl)-5-brómnikotínamid;
1(S) -benzyl -2( S) -hydroxy-6-metyl -4(R) -prop-2- inylkarbamoyl heptyDamid chinol í n-3-karboxylové j kyseliny;
KS) -cyklohexylmetyl -2(S) -hydroxy-4(R) -hydroxykarbamoyl -6-metylheptyl)amid chinolín-3-karboxylovej kyseliny;
2( S)-hydroxy-1(S)-( 4-metoxybenzyl)-6-metyl-4(R)-metylkarbamoyl40 ·· ·· · ·· • · · · ·· · · · heptyllamid chinolín-3-karboxylovej kyseliny;
(5-cyklohexyl- K S) -cyklohexylmeLyl-2(S) -hydroxy-4(R) -metylkarbamoylpentyl)am i d izochínolín-3-karboxylovej kyseliny;
5-bróm-N-( 5-cyklohexyl -1(S) -cyklohexylmeLyl-2( S) -hydroxy-4(R), - metyl karbamoylpentyl )nikot ínamid;
[2( S) - hydroxy- 1(S) - ( 4-metoxybenzyl) -6-metyl -4(R) -metyl karbamoyl heptyllamid chinoxalín-2-karboxylovej kyseliny;
(5-cyklohexyl -1(S) -cyklohexylmeLyl-2( S) -hydroxy-4(R) -metylkarbamoylpentyl) amid izochínol ín-4( R) -karboxylovej kyseliny;
1(S) -benzyl -5-cyklohexyl -2( S) -hydroxy-4(R) -metylkarbamoyl pentyl)amid chinolín-2-karboxylovej kyseliny;
1(S) -benzyl -5-cyklohexyl -2( S) -hydroxy-4(R) -metylkarbamoyl pentyl)amid izochínolfn-4(R)-karboxylovej kyseliny;
[2(S) -hydroxy-K S) - ( 4-hydroxybenzyl) -6-metyl-4(R) -metylkarbamoyl heptyllamid chinoxalín-2-karboxylovej kyseliny;
(5-cyklohexyl-KS) -cyklohexylmeLyl-2(S) -hydroxy-4(R) -metylkarbamoylpentyl)amid chinoxalín-2-karboxylovej kyseliny;
t K S) - (4-chlórbenzyl) -2( S) - hydroxy-6-metyl -4(R) - metylkarbamoyl heptyllamid chinolín-3-karboxylovéj kyseliny;
[1(S) - (4-chlórbenzyl) -2( S) -hydroxy-6-metyl -4(R) - metylkarbamoyl heptyllamid chinoxalín-2-karboxylovéj kyseliny;
1(S) - cyklohexylmeLyl -2( S) - hydroxy-7-metyl -4(R) - metylkarbamoyl oktyllamid chinolín-3-karboxylovej kyseliny;
1(S) -cyklohexylmetyl -2( S) -hydroxy-7-metyl -4(R) -metylkarbamoyl oktyllamid chinoxalin-2-karboxy1ovej kyseliny;
·· · ·· · • · · ·· · ··· • · · · ·· ···· ···· · • · · · · ·· ··· ·· ·· ··· ·· ··· [ K S) - ( 4-chlórbenzyl)-5-cyklohexyl-2(S)-hydroxy-4(R)-metylkarbamoylpentyllamid chinolín-3-karboxylovéj kyseliny;
(S)-(4-chlórbenzyl)-5-cyklohexyl-2(S)-hydroxy-4(R)-metylkarbamoylpentyllamid chinoxalín-2-karboxylovéj kyseliny;
[ 1(S) - ( 4-chlórbenzyl)-5-cyklohexyl-2(S)-hydroxy-4(R)-metylkarbamoylpentyllamid chinolíη-2-karboxylovej kyseliny;
1(S) -benzyl -2( S) -hydroxy-6-metyl -4(R) -metylkarbamoyl heptyl)amid benzofurán-2-karboxylovej kyseliny;
N-1 (S) -benzyl-2(S)-hydroxy-6-metyl-4(R)-metylkarbamoylheptyl)-5,6-dichlórnikotínamid;
1(S) -benzyl-2( S) -hydroxy-7-metyl-4( R) -metylkarbamoyl oktyl)amid chinolín-3-karboxylovéj kyseliny;
N- K S) -benzyl -2(S) -hydroxy-7-metyl -4(R) -metylkarbamoyl oktyl)-5-brómnikotínamid;
1(S) -benzyl -2( S) -hydroxy-6-metyl -4(R) -metylkarbamoylheptyl) amid
5, 6,7, 8-tetrahydrochinolín-3-karboxylovej kyseliny;
1(S) -benzyl - 2( S) - hydroxy- 7 - metyl - 4( R) - metyl karbamoyl oktyl) am i d chinoxalίη-2-karboxylovej kyseliny;
1(S) -benzyl -2( S) - hydroxy-7-metyl -4(R) -metylkarbamoyloktyl)amid chinolín-2-karboxylovej kyseliny;
1(S) -benzyl-2(S) - hydroxy-7-metyl-4( R) -metyl karbamoyl oktyl) am i d
Izochinolín-4(R)-karboxylovej kyseliny;
[ 1 - (3, 4-dichlórbenzyl) -2(S) - hydroxy-6-metyl -4(R) - metylkarbamoyl heptyllamid chinoxalín-2-karboxylovej kyseliny;
·· • · • 9 ··
1(S) -benzyl-2(S)-hydroxy-6-metyl-4(R)-metylkarbamoylheptyDamid benzo[b]tiofén-2-karboxylovej kyseliny;
1(S) -benzyl-2(S)-hydroxy-6-metyl-4(R)-metylkarbamoylheptyl)amid
2-metylchinolín-3-karboxylovej kyseliny;
1(S) -.benzyl -2( S) -hydroxy-6-metyl -4(R) -metyl karbamoyl heptyl) am i d 6, 7-dimetoxychinolín-3-karboxylovej kyseliny;
KS) -benzyl -2(S) -hydroxy-6-metyl -4(R) - metylkarbamoylheptyl)amid 6, 7-di fluórchinolín-3-karboxylovej kyseliny;
1(S) -benzyl-2(S)-hydroxy-6-metyl-4(R)-metylkarbamoylheptyl)amid lH-benzoimidazol-2-karboxylovej kyseliny;
1(S) -benzyl-2(S)-hydroxy-6-metyl-4(R)-metylkarbamoylheptyl)amid
5-metylpyrazín-2-karboxylovej kyseliny;
[ K S) - ( 4-fluórbenzyl)-2(S)-hydroxy-6-metyl-4(R)-metylkarbamoylheptyllamid chinolín-3-karboxylovéj kyseliny;
[1(S)-(4-fluórbenzyl)-2(S)-hydroxy-6-metyl-4(R)-metylkarbamoylheptyllamid chinoxalin-2-karboxylovej kyseliny;
1(S) -benzyl-2(S)-hydroxy-6-metyl-4(R)-metylkarbamoylheptyl)amid 5-chlór-lH-indol-2-karboxylovej kyseliny;
1(S) - benzyl-4(R)-karbamoyl-2(S)-hydroxy-7-metyloktyl)amid chinoxalín-2-karboxylovej kyseliny;
1(S) -benzyl -2(S) -hydroxy-6-metyl -4(R) -metylkarbamoylheptyDamid
2-metoxychinolín-3-karboxylovej kyseliny;
1(S) -benzyl -2(S) -hydroxy-6-metyl -4(R) -metylkarbamoylheptyDamid 5, 6-dichlór- lH-benzoimidazol -2-karboxylové j kysel iny;
1(S) -benzyl-2(S) -hydroxy-6-metyl-4(R) -metylkarbamoylheptyDamid benzotiazol-2-karboxylovej kyseliny;
1(S) -benzyl-2(S)-hydroxy-6-metyl-4(R)-metylkarbamoylheptyl)amid
7,8-difluórchinolín-3-karboxylovej kyseliny;
1(S)-benzyl-2(S)-hydroxy-6-metyl-4(R)-metylkarbamoylheptyl)amid
6.7.8- trifluórchinolín-3-karboxylovéj kyseliny;
KS) -benzyl -2( S) - hydroxy-6-metyl -4( R) - metyl karbamoyl heptyl) amid
5.8- dimetylchinolín-3-karboxylovéj kyseliny;
1(S)-benzyl-4(R)-butylkarbamoyl-2(S)-hydroxy-7-metyloktyl)amid chinoxalín-2-karboxylovej kyseliny;
[1(S)-(3,4-dichlórbenzyl)-2(S)-hydroxy-6-metyl-4(R)-metylkarbamoylheptyllamid chinolín-3-karboxylovéj kyseliny;
1(S)-benzyl-2(S)-hydroxy-7-metyl-4(R)-metylkarbamoyloktyl)amid
5,6,7,8-tetrahydrochinolín-3-karboxylovej kyseliny;
1(S)-benzyl-5-cyklopentyl-2( S)-hydroxy-4(R)-metylkarbamoylpentyllamid chinolí n-3-karboxylovéj kyseliny;
1(S)-benzyl-5-cyklopentyl-2( S)-hydroxy-4(R)-metylkarbamoylpentyllamid chinoxalí n-2-karboxylovej kyseliny;
N-1(S)-benzyl-5-cyklopentyl-2(S)-hydroxy-4(R)-metylkarbamoylpentyl)-5-brómnikotínamid;
KS) -benzyl - 5-cyklopentyl -2(S) -hydroxy-4(R) - metylkarbamoyl pentyl)amid 5,6,7,8-tetrahydrochinolίη-3-karboxylovej kyseliny;
1(S)-benzyl-4(R)-karbamoyl - 5-cyklopentyl-2(S)-hydroxypentyllamid chinoxalín-2-karboxylovej kyseliny;
1(S)-benzyl-2(S)-hydroxy-7-metyl-4(R)-metylkarbamoyloktyl)amid ·· ·· ··· • · · ·· ·· · ·· · · ·· • · · · · ··· • · · ·· ·· ·· ····· ·
6, 7-dihydro-5H-[1Ipyrindin-3-karboxylovej kyseliny [1(S)-(4,4-difluórcyklohexylmetyl)-2(S)-hydroxy-6-metyl-4(R)-metylkarbamoylheptyl1amid chinoxalíη-2-karboxylovej kyseliny;
[1(S)- ( 4,4-di fluórcyklohexy1metyl)-2(S)-hydroxy-7-metyl-4(R)-metylkarbamoyloktyllamid chinoxalín-2-karboxylovéj kyseliny;
1(S)-benzyl-4(R)-etylkarbamoyl-2(S)-hydroxy-7-metyloktyl)amid chinoxalín-2-karboxylovéj kyseliny;
1(S)-benzyl-2(S)-hydroxy-7-metyl-4(R)-propylkarbamoyloktyl)amid chinoxalín-2-karboxylovej kyseliny;
1(S)-benzyl-4(R)-cyklopropylkarbamoyl-2(S)-hydroxy-7-metyloktyl)amid chinoxalín-2-karboxylovej kyseliny;
1(S)-benzyl-4(R)-cyklobutýlkarbamoyl-2(S)-hydroxy-7-metyloktyl)amid chinoxalín-2-karboxylovéj kyseliny;
[K S)- (4-di fluórmetoxybenzyl)-2(S)-hydroxy-7-metyl-4(R)-metylkarbamoyloktyllamid chinoxalín-2-karboxylovej kyseliny;
metylester 4-(3( S)-hydroxy-7-metyl-5(R)-metylkarbamoyl-2(S)-[(chinoxalín-2-karbonyl)amino]oktylIbenzoovej kyseliny;
1(S)-benzyl-4(R)-karbamoyl-2(S)-hydroxybutyl)amid chinoxalín-2-karboxylovej kyseliny;
1(S)-benzyl-2(S)-hydroxy-7-metyl-4(R)-metylkarbamoyloktyl)amid
6, 7, 8-trifluórchinolín-3-karboxylovej kyseliny:
1(S)-benzyl-4( R)-karbamoyl-2(S)-hydroxy-7-metyloktyl)amid
6.7.8- tri fluórchinolín-3-karboxylovéj kyseliny;
KS) -benzyl -2(S) - hydroxy-7-metyl -4(R) - metylkarbamoyloktyl)amid
6.8- difluórchinolín-3-karboxylovej kyseliny;
·· ·· · ··· • · · · ·· · ··· ·· · · · · ·· • · · · · · · · ·· ····· ··· ··· ·· ·· ··· ·· ···
1(S)-benzyl-4(R)-karbamoyl-2(S)-hydroxy-7-metyloktyl)amid
6,8-di fluórchinolín-3-karboxylovéj kyseliny;
1(S)-benzyl-4(R)-butylkarbamoyl-5-cyklopentyl-2(S)-hydroxypentyl)amid chinoxalίη-2-karboxylovej kyseliny;
1(S)-benzyl-2(S)-hydroxy-6-metyl-4(R)-metylkarbamoylheptyl)amid
6-metylpyridín-2-karboxylovéj kyseliny;
1(S) -benzyl-2(S)-hydroxy-8-metyl-4(R)-metylkarbamoylnonyl)amid chinoxalín-2-karboxylovéj kyseliny;
1(S)-benzyl-4(R)-karbamoyl-2(S)-hydroxy-8-metylnonyl)amid chinoxalín-2-karboxylovej kyseliny;
1C S)-bi fenyl-4(R)-ylmetyl-2(S)-hydroxy-7-metyl-4(R)-metylkarbamoyloktyl)amid chinoxalín-2-karboxylovej kyseliny;
1(S)-benzyl-4(R)-karbamoyl-2( S)-hydroxy-7-metylokt-6-enyl)amid chinoxalín-2-karboxylovej kyseliny;
(2(S)-hydroxy-6-metyl-4(R)-metylkarbamoyl-1C S)-naftalen-2-ylmetylheptyl)amid chinoxalín-2-karboxylovej kyseliny;
1(S)-benzyl-4(R)-karbamoyl-2( S)-hydroxy-7,7-dimetyloktyl) amid chinoxalín-2-karboxylovej kyseliny;
1(S)-benzyl-2(S)-hydroxy-7,7-dimetyl-4(R)-metylkarbamoyloktyl) amid chinoxalín-2-karboxylovej kyseliny;
1(S)-benzyl-4(R)-karbamoyl-2(S)-hydroxy-5-fenylpentyl)amid chinoxalín-2-karboxylovej kyseliny;
1(S)-bifenyl-4(R)-ylmetyl-4( R)-karbamoyl-2(S)-hydroxy-7-mety1oktyl)amid chinoxalín-2-karboxylovéj kyseliny;
• ·· • · · • ·· • · • · • · • ·· • ·· · • · ·· • · ·
·· ·· • · ··· ·· ··
[1(S) -benzyl -5-(4, 4-di £luórcyklohexyl) -2( S) -hydroxy-4(R) -metylkarbamoylpentyllamid chinoxal í n-2-karboxylovej kyseliny;
[1(S) -benzyl -4(R) -karbamoyl -5- ( 4, 4-di f luórcyklohexyl) -2( S) hydroxypentyllamid chinoxalín-2-karboxylové j kyseliny;
[1(S) -(3-f luórbenzyl) -2(S) -hydroxy-7-metyl-4( R) -metylkarbamoyl oktyllamid chinoxalin-2-karboxylovej kyseliny;
[4( R) - karbamoyl -1(S) -(3(S) - f luórbenzyl) -2( S) -hydroxy-7-metyl oktyllamid chinoxalin-2-karboxy1ovej kyseliny;
1(S) -benzyl -2( S) -hydroxy-7-metyl -4(R) -metylkarbamoylokt-6-enyl) amid chinoxalín-2-karboxylovej kyseliny;
1(S) -benzyl -2( S) -hydroxy-7-metyl -4(R) -metylkarbamoylnonyl) amid 6, 7, 8-tri £luórchinolín-3-karboxylovej kyseliny;
1(S) -benzyl-4(R) -karbamoyl-2( S) -hydroxy-7-metylnonyl )amid chinoxalίη-2-karboxylovej kyseliny;
1(S) -benzyl -7- f luór-2( S) -hydroxy-7-metyl -4(R) -metylkarbamoyl oktyl)amid chinoxalín-2-karboxylovej kyseliny;
1(S) -benzyl -4(R) - karbamoyl -7 - f luór-2( S) - hydroxy-7-metyl oktyl) am i d chinoxalín-2-karboxylovej kyseliny;
1(S) -benzyl-2(S) -hydroxy-7-metyl-4(R) -metylkarbamoylnonyl) amid chinoxalfn-2-karboxylovej kyseliny;
1(S) -benzyl - 4( R) - d i metyl karbamoyl - 2( S) - hydroxy- 7 - metyl oktyl) am i d chinoxalín-2-karboxylovéj kyseliny;
1(S) -benzyl-2(S) -hydroxy-4(R) -metylkarbamoyl-5-fenylpentyl)amid
7, 8-difluórchinolín-3-karboxylovéj kyseliny;
• ·· ·· ·· · · · · · • ·· · ·
1(S)-benzyl-2(S)-hydroxy-7-metyl-4(R)-metylkarbamoyloktyl)amid 7,8-difluórchinolίη-3-karboxylovej kyseliny;
1(S)-benzyl-2(S)-hydroxy-7-metyl-4(R)-metylkarbamoyloktyl)amid 8-fluórchinolín-3-karboxylovéj kyseliny;
1(S)-benzyl-2(S)-hydroxy-4(R)-metylkarbamoylnon-6-enyl)amid chinoxalín-2-karboxylovej kyseliny;
1(S)-benzyl-4(R)-karbamoyl-2(S)-hydroxynon-6-enyl)amid chinoxalín-2-karboxylovej kyseliny;
KS) -benzyl -4(R) - karbamoyl -2( S) - hydroxy-7-metyloktyl)amid
7,8-difluórchinolín-3-karboxylovej kyseliny;
1(S)-benzyl-4(R)-karbamoyl-2(S)-hydroxy-7-metyloktyl)amid
8-fluórchinolín-3-karboxylovej kyseliny;
4(S)-hydroxy-(2R)-(3-metylbutyl)-6-fenyl-5( S)[(chinoxalÍn-2(R)-karbonyl)aminojhexánová kyselina;
1(S)-benzyl-4(R)-karbamoyl-2(S)-hydroxynonyl)amid chinoxalín-2-karboxylovej kyseliny;
2-(2(S)-hydroxy-4-fenyl-3(S)-[(chinoxalín-2-karbonyl)amino]butyl)-N1,N4-dimetylsukcínamid;
1(S)-benzyl-4-etylkarbamoyl-7-fluór-2(S)-hydroxy-7-metyloktyl)amid chinoxalín-2-karboxylovej kyseliny;
1(S)-benzyl-4(R)-butylkarbamoyl-7-fluór-2( S)-hydroxy-7-metyloktyl)amid chinoxalín-2-karboxylovéj kyseliny;
[7-fluór-1 ( S)-(4-fluórbenzyl)-2(S)-hydroxy-7-metyl-4(R)-metylkarbamoyloktyllamid chinoxalín-2-karboxylovej kyseliny;
[4(R)-karbamoyl-l(S)-(3,4-dichlórbenzyl)-7-fluór-2( S)-hydroxy-748 ·· ·· • · · · · ·· · ·
-metyloktyllamid chinoxalín-2-karboxylovej kyseliny;
[4(R) -karbamoyl -1(S) - (3, 4-dichlórbenzy 1) -7-f luór-2( S) -hydroxy-7-metyloktyllamid 7,8-difluórchinolίη-3-karboxylovej kyseliny;
(4(R)-karbamoyl-2(S)-hydroxy-7-metyl-1C S)-fenetyloktyllamid chinoxalín-2-karboxylovej kyseliny;
[4(R)-karbamoyl-7-fluór-1(S)-(4-fluórbenzyl)-2(S)-hydroxy-7metyloktyllamid 7,8-difluórchinolín-3-karboxylovej kyseliny;
[4(R)-karbamoyl-7-fluór-l(S)-( 4-fluórbenzyl)-2(S)-hydroxy-7metyloktyllamid chinoxalín-2-karboxylovej kyseliny;
( K S) - E4ÍR) - (3-metylbutyl)-5-oxotetrahydrofuran-2-yl1-2(S)-fenyletyllamid chinoxalín-2-karboxylovej kyseliny;
[1(S)-benzyl-7-fluór-2(S)-hydroxy-7-metyl-4(R)-(4-metylpiperazín-1-karbonyl)oktyllamid chinoxalin-2-karboxylovej kyseliny;
[1(S)-benzyl-4(R)-karbamoyl-2(S)-hydroxy-5- ( tetrahydropyran-4(R)-yl)pentyllamid chinoxalín-2-karboxylovéj kyseliny;
[1(S)-benzyl-7-fluór-2(S)-hydroxy-7-metyl-4(R)-(piperidín-1-karbonyl)oktyllamid chinoxalín-2-karboxylovej kyseliny;
[1(S)-benzyl-7-fluór-2(S)-hydroxy-7-metyl-4(R)-(morfolín-4(R)-karbonyl)oktyllamid chinoxalín-2-karboxylovej kyseliny;
[KS) -benzyl -7-fluór-2( S) - hydroxy-7-metyl -4(R) - ( 3-morfol ín-4-ylpropionyl)oktyllamid chinoxalín-2-karboxylovej kyseliny;
[1(S)-benzyl-3-(2-karbamoylindan-2-yl)-2(S)-hydroxypropyl lamid chinoxalín-2-karboxylovej kyseliny;
1(S) -benzyl-2(S) -hydroxy-4(R) - metylkarbamoyl -7-fenylhept-6-enyl ) 49
• ·· • · · • ·· ·· • · • · • ·· • ·· • · • · ··
·· ·· ·· ··· ·· ··
amid chinoxalín-2-karboxylovej kyseliny;
1(S)-benzyl-4(R)-karbamoyl-7-fluór-2(S)-hydroxy-7-metyloktyl)amid chinolίη-2-karboxylovej kyseliny;
1(S)-benzyl-4(R)-karbamoyl-7-fluór-2(S)-hydroxy-7-metyloktyl)amid.6, 7-dihydro-5H-[11pyrindín-3-karboxylovéj kyseliny;
1(S)-benzyl-4-karbamoyl-4(S)-cyklohexyl-2(S)-hydroxybutyl)amid chinoxalín-2-karboxylovéj kyseliny;
(1(S)-benzyl-4-karbamoyl-4(S)-cyklopentyl-2(S)-hydroxybutyl)amid chinoxalín-2-karboxylovej kyseliny;
(1(S)-benzyl-4(R)-karbamoyl-7-fluór-2(S)-hydroxy-7-metyloktyl)amid chinolín-3-karboxylovéj kyseliny;
N-l(S)-benzyl-4(R)-karbamoyl-7-fluór-2(S)-hydroxy-7-metyloktyl)-5-brómnikot ínamid;
[4(R)-karbamoyl-1-(2(S)-fluórbenzyl)-2(S)-hydroxy-7-metyloktyllamid chinoxalin-2-karboxylovej kyseliny;
[4(R)-karbamoyl-1(S)-(2(S)- f1uórbenzy1)-2(S)-hydroxy-7-metyloktyllamid chinoxalín-2-karboxylovej kyseliny;
[1(S)-benzyl-4(R)-karbamoyl-2(S)-hydroxy-4(S)-(4-izopropylcyklohexyl)butyllamid chinoxalίη-2-karboxylovej kyseliny;
(4(R)-karbamoyl-2(S)-hydroxy-7-metyl-K S)-1iofen-2-ylmetyloktyl)amid chinoxalin-2-karboxylovej kyseliny;
( 4( R)-karbamoyl-2(S)-hydroxy-7-metyl- K S)-1iazol-4(R)-ylmetyloktyl)amid chinoxalín-2-karboxylovej kyseliny;
[1(S) -benzyl-4(S)-karbamoyl-2(S)-hydroxy-4(S)-(3,3,5,5-tetrametylcyklohexyl)butyllamid chinoxalin-2-karboxylovéj kyseliny;
(1(S)-benzyl-4(S)-karbamoyl-2(S)-hydroxy-4(S)-indan-2-ylbutyl)amid chinoxalín-2-karboxylovej kyseliny!
(1(S)-benzyl-4(S)-karbamoyl-4(S)-cykloheptyl-2(S)-hydroxybutyllamid chinoxalín-2-karboxylovej kyseliny!
(KS) -benzyl -4(R) -karbamoyl -2( S) -hydroxy-5-propyloktyl) amid chinoxalín-2-karboxylovej kyseliny;
(1(S)-benzyl-4(R)-karbamoyl-2(S)-hydroxy-5-propylokt-5-enyl)amid chinoxalín-2-karboxylovej kyseliny;
(1(S)-benzyl-4(R)-karbamoyl-2,7-dihydroxy-7-metyloktyl) amid chinoxalín-2-karboxylovej kyseliny;
1(S)-benzyl-7-chlór-2(S)-hydroxy-4(R)-metylkarbamoylhept-6-enyl)amid chinoxalín-2-karboxylovej kyseliny;
1(S)-benzyl-7-chlór-2(S)-hydroxy-4(R)-metylkarbamoylhept-6-enyl)amid chinoxalín-2-karboxylovej kyseliny;
1(S)-benzyl-6-chlór-2(S)-hydroxy-4(S)-metylkarbamoylhept-6-enyl)amid chinoxalín-2-karboxylovej kyseliny;
1(S)-benzyl-4(R)-karbamoyl-6-chlór-2(S)-hydroxyhept-6-enyl)amid chinoxalín-2-karboxylovej kyseliny;
KS) -benzyl-4(R) -karbamoyl-6-cyklopropyl-2( S) -hydroxyhexyl) amid chinoxalín-2-karboxylovej kyseliny;
1(S)-benzyl-6-cyklopropyl-2(S)-hydroxy-4(R)-metylkarbamoylhexyl)amid chinoxalín-2-karboxylovej kyseliny;
[1(S)-benzyl-4(R)-karbamoyl-2(S)-hydroxy-4(S)-(4-metylcyklohexyl) butyl 1 am i d chinoxalí n-2-karboxy1ovej kyseliny;
·· ·· • · · · · (1(S) -benzyl -4(R) -karbamoyl-2(S) -hydroxy-4( S) - indan-2-ylbutyl) amid chinoxalín-2-karboxylovej kyseliny;
·· · ·· • · · • ·· · [ 1 (S) -benzyl -4(R) - karbamoyl -2( S) -hydroxy-5 - ( 4-trifluórmetoxyfenyl)pentyllamid chinoxalín-2-karboxylovej kyseliny;
I1-benzyl-4(R)-karbamoyl-5-(4-fluórfenyl)-2(S)-hydroxypentyllamid chinoxalfη-2-karboxylovej kyseliny:
1ÍS) -benzyl -4(R) -karbamoyl -7-chlór-2( S) -hydroxyhept-6-enyl) amid chinoxalín-2-karboxylovej kyseliny;
1(S) -benzyl -4(R) -karbamoyl-7-fluór-2(S) -hydroxy-7-metyloktyl) amid 3-hydroxychinoxa1 ín-2-karboxylovej kyseliny;
1(S) -benzyl -4(R) -benzylkarbamoyl -7-f luór-2( S) -hydroxy-7-metyl oktyl)amid chinoxalín-2-karboxylovéj kyseliny;
(1(S) -benzyl -7 - f luór-2( S) - hydroxy-7-metyl -4(R) - [ ( pyr idin-3-yl metyl)karbamoyl]oktyl lamid chinoxalín-2-karboxylovej kyseliny;
1(S) -benzyl -8, 8-tri f luór-2( S) -hydroxy-4(R) -metylkarbamoyl -7-tri fluórmetyloktyl)amid chinoxalín-2-karboxylovéj kyseliny;
1(S)-benzyl-4(R)-karbamoyl-8,8-tri fluór-2( S)-hydroxy-7-tri fluórmetyloktyl)amid chinoxalín-2-karboxylovej kyseliny;
[2( S) -hydroxy-7-metyl -4( R) -metylkarbamoyl - K S) - ( 4-metyl karbamoylbenzyl)oktyl lamid chinoxalín-2-karboxylovej kyseliny;
(1(S) -benzyl -4(R) -karbamoyl -5-etyl -2( S) -hydroxyheptyl) amid chinoxalín-2-karboxylovéj kyseliny;
[1(S) -benzyl-4( S) -karbamoyl-2( S) -hydroxy-4( S) -(tetrahydropyran-4-yl)butyllamid chinoxalín-2-karboxylovej kyseliny;
• ·· ·· · ·· · ·· · · · · ·· · · ·· • ·· · · · ··· ······ · · · ♦ · ··· ··· ··· ··· ·· ·· ··· ·· ··« ( S) -benzyl -7-fluór-2(S) -hydroxy-7-metyl-4( R) -(2(R) -pyridin-2-y1e tylkarbamoyl)okty11am i d ch i noxalí n-2-karboxylové j kyseliny;
[1(S) -benzyl -4(R) -( 3, 4-dimetoxybenzylkarbamoyl) -7-fluór-2( S) -hydroxy-7-metyloktyllamid chinoxalfn-2-karboxylovej kyseliny;
1(S) -benzyl-4(R)-karbamoy1-2(S)-hydroxy-6-metoxyhexyl) amid chinoxalín-2-karboxylovej kyseliny;
KS) -benzyl -4(R) -karbamoyl -7-chlór-2(S) -hydroxyokt-6-enyl ) amid chinoxalín-2-karboxylovéj kyseliny;
f
1(S) -benzyl -7-chlór-2( S) -hydroxy-4(R) -metylkarbamoylokt-6-enyl) amid chinoxalín-2-karboxylovéj kyseliny;
[1(S) -benzyl-4(R) -karbamoyl-4( S) - ( 3, 5-d i metyl cyklohexyl) -2(S) -hydroxybutyllamid chinoxalín-2-karboxylovej kyseliny;
(KS) -benzyl-7-fluór-2(S) -hydroxy-7-metyl-4(R) -[(pyridin-2-y1mety1)karbamoylloktyllamid chinoxalίη-2-karboxylovej kyse1 i ny;
(1(S) -benzyl -7-fluór-2( S) -hydroxy-4(R) - [2- ( 4-hydroxyfenyl ) etylkarbamoyl 1 -7-metyloktyl lamid chinoxal í n-2-karboxylové j kyseliny;
(KS) -benzyl -7- f luór-2( S) - hydroxy-7-metyl -4( R) - [ ( t iofen-2-ylmetyl)karbamoylloktyl}amid chinoxalín-2-karboxylovej kyseliny;
1(S) -benzyl-4(R) -karbamoyl-2( S) -hydroxy-6-fenoxyhexyl) amid chinoxalín-2-karboxylovej kyseliny;
1(S) -benzyl-4(R)-karbamoyl-2(S)-hydroxy-6-izopropoxyhexyl)amid chinoxalín-2-karboxylovej kyseliny;
·· ·· · ·· ·· ···· ··· (KS) -benzyl-7-fluór-2(S) -hydroxy-7-metyl-4(R) - E2-(4-sulfamoyl fenyl) etylkarbamoylloktyl lamid chinoxal ín-2-karboxylovej kyseliny;
(1(S) -benzyl -7- f luór-2( S) -hydroxy-7-metyl -4(R) - E (pyridin-4-
- yl metyl ) karbamoyl loktyl lamid chinoxal í n-2-karboxylové j kyseliny;
E 1 ( S) -benzyl -4-(2-etylsulfanyletylkarbamoyl) -7-f luór-2( S) -hydroxy-7-metyloktyl lamid chinoxal ίη-2-karboxylovej kyseliny;
E 1 (S) -benzyl -7- f luór-2( S) -hydroxy-4(R) -(2-metoxyetylkarbamoyl) -7-metyloktyllamid chinoxalíη-2-karboxylovej kyseliny;
E 1 ( S) -benzyl -7- f luór-2( S) - hydroxy-7-metyl -4( R) -(2-pyridin-3-
- y 1 etyl karbamoyl) oktyl ] am i d chinoxal i n-2-karboxylové j kyseliny;
E K S) -benzyl -7- f luór-2( S) -hydroxy-7-metyl -4(R) -(2-pyridin-4(R) -yletylkarbamoyl) oktyl lamid chinoxal í n-2-karboxylovej kysel iny;
1(S) -benzyl -4( R) -karbamoyl -7- f luór-2( S) -hydroxy-7-metyloktyl) amid chinoxalín-6-karboxylovéj kyseliny;
KS) -benzyl-6-terc.butoxy-4(R) -karbamoyl-2(S) -hydroxyhexyl) amid chinoxalín-2-karboxylovej kyseliny;
<1(S) -benzyl - 7-f luór-2(S) -hydroxy-7-metyl-4(R)-E2-1(S) -metyl -ΙΗ-pyrol-2-yl)etylkarbamoylloktyllamid chinoxal ín-2-karboxy1ovej kyse1 iny;
[KS) -benzyl-4(S) -karbamoyl-4-( 1, 1-dioxohexahydrotiopyran-4-yl) -2 - ( S) -hydroxybutyl lamid chinoxal í n-2-karboxylovej kyseliny;
(KS) -benzyl -7- f luór-2( S) - hydroxy-4( R) - E 2- (6-metoxy- 1H- indol -3-yl)etylkarbamoyl]-7-metyloktyl)amid chinoxal ín-254
-karboxylovej kyseliny;
[1(S) -benzyl -7-fluór-2( S) -hydroxy-4( R) - (2-metoxybenzylkarbamoyl) -7-metyloktyllamid chinoxalín-2-karboxylovéj kyseliny;
[1(S> -benzyl -7-f luór-2(S) -hydroxy-4(R) -(3-metoxybenzylkarbamoyl) -7-metyloktyllamid chinoxalín-2-karboxylovej kyseliny;
[1(S) -benzyl-7-fluór-2(S) -hydroxy-7-metyl-4(R)-C2-tiofen-2-yletylkarbamoyl) okty 1 lam id chinoxal í n-2-karboxylovej kyseliny;
(1(S) -benzyl-7-f luór-2( S) -hydroxy-4(R) -[2-( 1H-indol-3-yl1 etylkarbamoyl 1 -7-metyloktyl lamid chinoxal ίη-2-karboxylove j kyseliny;
< 4(R) - [2 - ( 4-am i nof enyl) etyl karbamoyl 1 - K S) -benzyl - 7- f luór-2( S) -
-hydroxy-7-metyloktyl lamid chinoxal í n-2-karboxylovej kyseliny;
<1(S) -benzyl -4(R) - [2-( 3, 5-dimetoxyfenyl) etylkarbamoyl ] -7-
- fluór-2(S)-hydroxy-7-metyloktyllamid chinoxalín-2-karboxylovej kyseliny;
< K SI -benzyl -4(R1 - [2-( 3, 4-dimetoxyfenyl 1 etylkarbamoyl ] -7-
- fluór-2( SI-hydroxy-7-metyloktyllamid chinoxalín-2-karboxylovej kyseliny;
< 1C S) -benzyl -7- f luór-4(Rl - [ ( furan-2-ylmetyl 1 karbamoyl 1 -2( SI -hydroxy-7-metyloktyl lamid chinoxal ίη-2-karboxylovej kyseliny;
< K SI -benzyl -4(Rl-[2-(2, 5-dimetoxyfenyl 1 etylkarbamoyl] -7-
- fluór-2(SI-hydroxy-7-metyloktyllamid chinoxalín-2-
-karboxylovej kyseliny;
[ K SI -benzyl -7-f luór-2( S) -hydroxy-4(R) - C 4-metoxybenzylkarbamoyl] -7-metyloktyllamid chinoxalíη-2-karboxylovej kyseliny;
• · · · · · ··· ·· ·· ···
1(S) -benzyl -4(R) -karbamoyl -6-cyklohexyloxy-2( S) -hydroxyhexyl) amid chinoxalíη-2-karboxylovej kyseliny;
(4(R) - [ ( ΙΗ-benzoimidazol -2-ylmetyl)karbamoyl J -1( S) -benzyl -7- fluór-2(S)-hydroxy-7-metyloktyllamid chinoxalίη-3-karboxylovej kyseliny;
I K S) -benzyl -7-fluór-2( S) -hydroxy-4(R) -(2( S) -hydroxymetyl pyrolidín-1-karbonyl)-7-metyloktyllamid chinoxalín-2karboxylovej kyseliny;
(1(S) -benzyl-7-f luór-2( S) -hydroxy-7-metyl-4(R) -[ (tetrahydrofuran-2-ylmetyl)karbamoyl ]oktyl lamid chinoxal ίη-2-karboxylovej kyseliny;
[K SI -benzyl-4-karbamoyl-4(S) -(4, 4-difluórcyklohexyl) -2(S1 -hydroxybutyllamid chinoxalín-2-karboxylovej kyseliny;
tl(S) -benzyl-4(R) -( 2, 3-dimetoxybenzyl karbamoyl) -7-f luór-2( S) -hydroxy-7-metyloktylamid chinoxalíη-2-karboxylovej kyseliny;
[1(S) -benzyl -4C S) -karbamoyl -2( S) -hydroxy-4- ( 1 -hydroxycyklohexyl) butyllamid chinoxalíη-2-karboxylovej kyseliny;
[1(S)-benzyl-4( S)-karbamoyl-4-(2, 6-dimetyltetrahydropyran-4-yl-2(S)-hydroxybutyllamid chinoxalín-2-karboxylovej kyseliny;
[4(R)-karbamoyl-7-fluór-K S)-(3-fluórbenzyl)-2(S)-hydroxy-7-metyloktyllamid chinoxal1n-2-karboxylovej kyseliny;
1(S) -benzyl -4(R) -karbamoyl - 7-f luór-2( S) -hydroxy-7-metyloktyl) amid 7,8-difluórchinolíη-3-karboxylovej kyseliny;
N - K S) -benzyl -4( R) -karbamoyl - 7-f luór-2( S) -hydroxy-7-metyloktyl) -5,6-dichlórnikotínamid;
1(S) -benzyl-4(R) -karbamoyl-7-fluór-2(S) -hydroxy-7-metyloktyl) amid benzofurán-2-karboxylovej kyseliny;
KS) -benzyl -4(R) -karbamoyl -7-f luór-2( S) -hydroxy-7-metyloktyl) amid cinnolín-4(R)-karboxylovéj kyseliny;
[4(R)-karbamoyl-7-fluór-2(S)-hydroxy-1-(4-jódbenzyl)-7-metylokLyllamid chinoxalín-2-karboxylovej kyseliny;
KS) -benzyl -4(R) -karbamoyl -7-fluór-2( S) -hydroxy-7-metyloktyl) amid pyrazín-2-karboxylovej kyseliny;
1(S)-benzyl-4(R)-karbamoyl-7-fluór-2(S)-hydroxy-7-metyloktyl)amid 6, 7, 8-trifluórchinolίη-3-karboxylovej kyseliny;
KS) -benzyl -4(R) - karbamoyl -7-fluór-2( S) -hydroxy-7-metyloktyl) amid chinolίη-6-karboxylovej kyseliny;
1(S) -benzyl-4(R) -karbamoyl-7-f luór-2(S) -hydroxy-7-metyloktyl ) amid izochinolín-3-karboxylovej kyseliny;
KS) -benzyl -4(R) - karbamoyl -7 - f luór-2( S) -hydroxy-7-metyl oktyl) amid 2-metoxychinolín-3-karboxylovej kyseliny;
1(S)-benzyl-4(R)-karbamoyl-7-fluór-2(S)-hydroxy-7-metyloktyl)amid lH-benzoimidazol-2-karboxylovej kyseliny;
1(S)-benzyl-4(R)-karbamoyl-7-fluór-2(S)-hydroxy-7-metyloktyl)amid benzotiazol-2-karboxylovej kyseliny;
1(S) -benzyl-4(R) -karbamoyl-7-fluór-2(S) -hydroxy-7-metyloktyl) amid 5-metylpyrazín-2-karboxylovej kyseliny;
1(S) -benzyl-4(R) -karbamoyl-2(S) -hydroxy-5-pyridin-3-ylpentyl) amid chinoxalIn-2-karboxylovej kyseliny;
·· ·· ·· • · · · ··· ·· 9 9 9· •• 9 9 9 9 99 • · · · · · * ·· · ·· ·· ····· [ 1 ( S) -benzyl -4(S) -karbamoyl-2( S) -hydroxy-4-( 1 -hydroxycyklohexyl)butyllamid chinoxalíη-2-karboxylovej kyseliny;
(1(S) -benzyl -4( S) -karbamoyl -4-cyklohexyl -2( S) -hydroxybutyl) amid chinolín-3-karboxylovéj kyseliny;
(1(S) -benzyl -4( S) -karbamoyl -4-cyklohexyl -2( S) -hydroxybutyl) amid chinolín-2-karboxylovej kyseliny;
(1(S) -benzyl -4( S) -karbamoyl -4-cyklohexyl -2( S) -hydroxybutyl) amid fluórchinolíη-3-karboxylovej kyseliny;
N-( KS) -benzyl-4( S) -karbamoyl-4-cyklohexyl-2(S) -hydroxybutyl)-5,6-dichlórnikotínamid;
N- ( K S) -benzyl -4( S) -karbamoyl -4-cyklohexyl -2( S) -hydroxybutyl) -5-brómnikot ínamid;
( 4(R) -karbamoyl -7 - f luór-2( S) -hydroxy-7-metyl -1 - fenyloktyl ) amid chinoxalíη-2-karboxylovej kyseliny;
1(S) -benzyl -4(R) - karbamoyl -2( S) -hydroxy-5-pyr idin-2-ylpentyl) amid chinoxalín-2-karboxylovej kyseliny;
[4(R) - karbamoyl -2( S) -hydroxy-4-( 1 -hydroxycyklohexyl) - K S) -1 iof en-2-ylmetylbutyl lamid chinoxal í n-2-karboxylovej kyseliny;
[1(S) -benzyl -4( S) -karbamoyl -2( S) -hydroxy-4-( 4-hydroxytetrahydrotiopyran-4-yl )butyl lamid chinoxal í n-2-karboxy love j kyseliny;
1(S) -benzyl -4(R) -karbamoyl -7-f luór-2( S) -hydroxy-7-metyloktyl) amid 1,3-dimetyl -lH-pyrazolo[3, 4-b]pyridín-5-karboxylovej kyseliny;
(1(S) -benzyl -7-f luór-2( S) -hydroxy-4(R) -hydroxykarbamoyl -758
-metyloktyl)amid chinoxalín-2-karboxylovej kyseliny;
(1(S) -benzyl-7-fluór-2(S)-hydroxy-4(R)-metoxykarbamoyl-7-metyloktyl)amid chinoxalín-2-karboxylovéj kyseliny;
1(S) -benzyl-4(R)-karbamoyl-2(S)-hydroxy-5-fenylpentyl)amid 7,8-di fluórchinolίη-3-karboxylovej kyseliny;
[1(S) -benzyl-4(S)-karbamoyl-5-( 2-chlórfenyl)-2(S)-hydroxypentyl]amid chinoxalíη-2-karboxylovej kyseliny;
(1(S)-benzyl-4(R)-karbamoyl-2(S)-hydroxy-5-o-tolylpentyl) amid chinoxalín-2-karboxylovej kyseliny;
(1(S)-benzyl-2( S)-hydroxy-4(R)-hydroxykarbamoy1-5-fenylpentyl)amid chinoxalín-2-karboxylovéj kyseliny;
[1(S) -benzyl-4(S)-karbamoyl-2(S)-hydroxy-4-( 1-hydroxycyklopentyl)butyllamid chinoxalín-2-karboxylovéj kyseliny;
[1(S)-benzyl-4(S)-karbamoyl-2(S)-hydroxy-4-( l-hydroxy-4-metylcyklohexy1)butyllamid chinoxalín-2-karboxylovej kyse1 i ny;
[1(S)-benzyl-4(S)-karbamoyl-5-(3, 4-dichlórfenyl)-2(S)-hydroxy-pentyllamid chinoxalín-2-karboxylovej kyseliny;
íl(S) -benzyl-4(R)-karbamoyl-5-(2-fluórfenyl)-2(S)-hydroxy-pentyllamid chinoxalín-2-karboxylovéj kyseliny;
[1(S) -benzyl-2( S)-hydroxy-4(S)-hydroxykarbamoy1-4-(1-hydroxycyklopentyl)butyllamid chinoxalín-2-karboxylovej kyseliny;
[KS) -benzyl-4( S) -karbamoyl-2( S) -hydroxy-4-( 1-hydroxy-3-metylcyklopentyl)butyllamid chinoxalíη-2-karboxylovej kyseliny;
[1(S) -benzyl-2(S)-hydroxy-4(S)-hydroxykarbamoyl-4-(1-hydroxy59
-4-metylcyklopentyl)butyllamid chinoxalíη-2-karboxylovej kyseliny;
N-(1(S)-benzyl-4(R)-karbamoyl-2(S)-hydroxy-5-fenylpentyl)-5-brómn i kot í nam i d;
(1(S)-benzyl-4(R)-karbamoyl-2(S)-hydroxy-5-fenylpentyl)amid 8-fluórchinolίη-3-karboxylovej kyseliny;
(K S)-benzyl-4(R)-karbamoyl-2(S)-hydroxy-5-fenylpentyl)amid 6,7-dihydro-5H-[1]pyrindín-3-karboxylovéj kyseliny;
(1(S)-benzyl-4(R)-karbamoyl-2(S)-hydroxy-5-fenylpentyl)amid chinolíη-3-karboxylovej kyseliny;
tl(S)-benzyl-4(S)-karbamoyl-2(S)-hydroxy-4-(1-hydroxy-3,5-dimetylcyklohexyl)butyllamid chinoxalín-2-karboxylovéj kyseliny;
[1(S)-benzyl-2(S)-hydroxy-4(S)-hydroxykarbamoyl-4-(1-hydroxy-3,5-dimetylcyklohexyl)butyllamid chinoxalín-2-karboxylovej kyseliny;
[1(S)-benzyl-4(S)-karbamoyl-2(S)-hydroxy-4-(1-hydroxycykloheptyl)butyllamid chinoxalín-2-karboxylovéj kyseliny;
[1(S)-benzyl-2(S)-hydroxy-4(S)-hydroxykarbamoyl-4-(1-hydroxycykloheptyl)butyllamid chinoxalín-2-karboxylovej kyseliny;
[1(S)-benzyl-4(R)-karbamoyl-5-(3-fluórfenyl)-2(S)-hydroxypentyllamid chinoxalín-2-karboxylovej kyseliny;
(KS) -benzyl -4(R) -karbamoyl -2( S) -hydroxy-5-m- tolylpentyl) amid chinoxalíη-2-karboxylovej kyseliny;
(1(S)-benzyl-2(S)-hydroxy-4-izobutylkarbamoylbutyl)amid chinoxalín-2-karboxylovej kyseliny;
·· ·· • · · · ·· · · • · · · · • · · · • ·· ·· · [1(S) -benzyl-4( S)-karbamoyl-2(S) -hydroxy-4-(2-hydroxyadamantan-2-yl)butyllamid chinoxalín-2-karboxylovéj kyseliny;
[1(S)-benzyl-4(S)-karbamoyl-2( S)-hydroxy-4-(9-hydroxybicyklo[3.3.1]non-9-yl)butyllamid chinoxalin-2-karboxylovej kyseliny;
[1(S)-benzyl-2(S)-hydroxy-4( S)-(2-hydroxyadamantan-2-yl) -4-hydroxykarbamoylbutyllamid chinoxalín-2-karboxylovéj kyseliny;
[1(S)-benzyl-2(S)-hydroxy-4(S)-(9-hydroxybicyklo[3.3.1 lnon-9-yl)-4-hydroxykarbamoylbutyllamid chinoxalín-2-karboxylovej kyseliny;
[1(S)-benzyl-4(R)-karbamoyl-2(S)-hydroxy-5-(3-metoxyfenyl) pentyllamid chinoxalin-2-karboxylovej kyseliny;
[1(S)-benzyl-4(S)-karbamoyl-2(S)-hydroxy-4-(1-hydroxy-4-propylcyklohexyl)butyllamid chinoxalín-2-karboxylovej kyseliny;
[1(S)-benzyl-2(S)-hydroxy-4( S)-hydroxykarbamoyl-4-(1-hydroxy-4-propy1cyk1ohexy1)butyllamid ch i noxa1 í n-2-karboxylové j kyseliny;
[KS) -benzyl -4(R) - karbamoyl -2( S) - hydroxy-5- ( 4-metoxyf enyl) pentyllamid chinoxalíη-2-karboxylovej kyseliny;
[1(S)-benzyl-4(S)-karbamoyl-4(S)-(4-etyl-1-hydroxycyklohexyl) -2-hydroxybutyllamid chinoxalín-2-karboxylovéj kyseliny;
[1(S)-benzyl-4(S)-karbamoyl~2(S)-hydroxy-4-(1-hydroxy-4, 4-dimetylcyklohexyl)butyllamid chinoxalίη-2-karboxylovej kyseliny;
[1(S)-benzyl-2(S)-hydroxy-4(S)-hydroxykarbamoyl-4- ( 1-hydroxy·· ·· • · · · ·· ·· · · • · · · · • · · · ·· ·· ·· ·
-4, 4-dimety1cyklohexyl)butyllamid chinoxalín-2-karboxylovej kyseliny;
[1(S)-benzyl-4(S)-karbamoyl-4-(4,4-di fluór-1-hydroxycyklohexyl)-2-hydroxybutyllamid chinoxalíη-2-karboxylovej kyseliny:
[4(R)-karbamoyl-1(S)-(3-fluórbenzyl)-2(S),7-dihydroxy-7-metyloktyllamid chinoxalίη-2-karboxylovej kyseliny;
[4(R)-karbamoyl-1(S)-(3,5-difluórbenzyl)-2(S),7-dihydroxy-7-metyloktyllamid chinoxalín-2-karboxylovej kyseliny;
[4(R)-karbamoyl- K S)-(3-chlórbenzyl)-2(S),7-dihydroxy-7-metyloktyllamid chinoxalíη-2-karboxylovej kyseliny;
[ K S)- (3-chlórbenzyl)-2(S),7-dihydroxy-4(R)-hydroxykarbamoyl-7-metyloktyl1amid chinoxalίη-2-karboxylovej kyseliny;
(KS) -benzyl -4(R) -karbamoyl -2( S) , 7-dihydroxy-7-metyloktyl) amid 7,8-difluórchinolín-3-karboxylovej kyseliny;
(1(S)-benzyl-4(R)-karbamoyl-2(S),7-dihydroxy-7-metyloktyl)amid 6,7,8-trifluórchinolín-3-karboxylovej kyseliny;
[ K S)-(3,5-di fluórbenzyl)-2(S),7-dihydroxy-4(R)-hydroxykarbamoyl-7-metyloktyllamid chinoxalín-2-karboxylovej kyseliny;
(1(S) -benzyl-2(S), 7-dihydroxy-4(R)-hydroxykarbamoyl-7-metyloktyl)amid chinoxalín-2-karboxylovéj kyseliny;
(1(S)-benzyl-4(R)-etylkarbamoyl-2(S),7-dihydroxy-7-metyloktyl)amid 7,8-difluórchinolín-3-karboxylovej kyseliny;
N - ( K S)-benzyl-4(R)-karbamoyl-2(S),7-dihydroxy-7-metyloktyl)-4-trifluórmetylnikotinamid;
[4( R)-karbamoyl- K S)-(2-chlórbenzyl)-2(S),7-dihydroxy-7·· ·· • · · · • ·· ·· • · •· · •· • ·· •t ·· ·
-metyloktyl]amid chinoxalíη-2-karboxylovej kyseliny;
[4(R)-karbamoyl-1(S)-(3-fluórbenzyl) -2( S) ,7-dihydroxy-7-metyloktyllamid 7,8-difluórchinolín-3-karboxylovéj kyseliny;
[1(S)-(2-fluórbenzyl)-2(S),7-dihydroxy-4(R)-hydroxykarbamoyl-7-metyloktyllamid chinoxalín-2-karboxylovéj kyseliny;
(4(R)-karbamoyl-2(S),7-dihydroxy-7-metyl-K S)-tiofen-2-yl-metyloktyl)amid chinoxalíη-2-karboxylovej kyseliny;
[4(R)-karbamoyl-KS)-(2-fluórbenzyl)-2(S), 7-dihydroxy-7-metyloktyllamid chinoxalín-2-karboxylovej kyseliny;
[K S)-(3,4-di fluórbenzyl)-2(S),7-dihydroxy-4(R)-hydroxykarbamoyl-7-metyloktyllamid chinoxalíη-2-karboxylovej kyseliny;
[4( R)-karbamoyl-l(S)-(3,4-di fluórbenzyl)-2(S),7-dihydroxy-7-metyloktyllamid chinoxalíη-2-karboxylovej kyseliny;
(4(R)-karbamoyl-2(S),7-dihydroxy-7-metyl-K S)-naftalen-1-yl-metyloktyl)amid chinoxalín-2-karboxylovéj kyseliny;
[4(R)-karbamoyl- K S)-(3-fluórbenzyl)-2(S) , 7-dihydroxy-7-metyloktyllamid 6,7,8-tri fluórchinolín-3-karboxylovéj kyseliny;
(4(R)-karbamoyl-2(S),7-dihydroxy-7-metyl- K S)-naftalen-2-yl-metyloktyl)amid chinoxalín-2-karboxylovéj kyseliny;
(2(S),7-dihydroxy-4(R)-hydroxykarbamoyl-7-metyl-K S)-naftalen-2-ylmety1okty1)amid chinoxalín-2-karboxylovej kyseliny;
(1(S)-benzo[bltiofen-3-ylmetyl-4(R)-karbamoyl-2(S),7-dihydroxy-7-metyloktyl)amid chinoxalíη-2-karboxylovej kyseliny;
··· · · ·· · ···· · · ····· • ·· · · ·· · ·· · · · · 9 · · * ··· · · ··· ··· ·· ·· ♦·· ·· · [ 1 -benzyl -4-karbamoyl -2-hydroxy-5- ( 4-hydroxyfenyl) pentyl lamid chinoxalín-2-karboxylovéj kyseliny;
[1-benzyl-4-karbamoyl-2-hydroxy-5-( 3-hydroxyfenyl)pentyllamid chinoxalíη-2-karboxylovej kyseliny;
11-benzyl-4-karbamoyl-2-hydroxy-5-( 2-hydroxyfenyl)pentyllamid chinoxalín-2-karboxylovej kyseliny;
[ 1-benzyl-4-karbamoyl-2-hydroxy-5-(2-hydroxy-5-metylfenyl)pentyllamid chinoxalín-2-karboxylovéj kyseliny;
[1-benzyl-4-karbamoyl-2-hydroxy-5- ( 2-hydroxy-3-metylfenyl)pentyllamid chinoxalín-2-karboxylovej kyseliny;
[1-benzyl-4-karbamoyl-5-(3-etoxy-2-hydroxyfenyl)-2-hydroxypentyllamid chinoxalín-2-karboxylovéj kyseliny;
[1-benzyl-4-karbamoyl-2-hydroxy-5-( 4-hydroxy-3,5-dimetylfenyl)pentyllamid chinoxalin-2-karboxylovej kyseliny;
( 1-benzyl-4-karbamoyl-2,6-dihydroxy-6-metylheptyllamid chinoxalín-2-karboxylovej kyseliny;
[ 1-benzyl-4-karbamoyl-2~hydroxy-5-(1-hydroxycyklohexyl)pentyllamid chinoxalίη-2-karboxylovej kyseliny;
[1(S)-benzyl-4(S)-(4,4-di fluór-1-hydroxycyklohexyl)-2(S)-hydroxy-4-hydroxykarbamoylbutyllamid chinoxalín-2-karboxylovej kyseliny; a [1(S)-benzyl-4(S)-karbamoyl-2(S)-hydroxy-4-(1-hydroxy-4-tri fluórmetylcyklohexyl)butyllamid chinoxalín-2-karboxylovej kyseliny.
Predmetom vynálezu je tiež farmaceutická kompozícia na liečenie alebo prevenciu choroby alebo stavu zvoleného zo súboru zloženého z autoimunitných chorôb [ako je reumatoidná artritída, diabetes typu I (skorý syndróm), zápalová choroba čriev, zápal zrakového nervu, psoriasis, skleróza multiplex, reumatická polymyalgia, uveitis a vasculitis], akútnych a chronických zápalových stavov (ako je osteoarthritis, syndróm dychovej tiesne u dospelých, syndróm dychovej tiesne u detí, ischémia, reperfúzne poškodenie a glomerulonefritis), alergických stavov (ako je astma a atopická dermatitis), infekcií spojených so zápalmi (ako sú vírusové zápaly, vrátane chrípky a hepatitis a syndróm Gui1lain-Barré), odmietnutia transplantovaného tkaniva, aterosklerózy, restenózy, infekcie HIV (použitie koreceptora) a granúlomatóznych chorôb (ako je sarkoidóza, lepra a tuberkulóza) u cicavcov, prednostne u človeka, ktorého podstata' spočíva v tom, že obsahuje zlúčeninu všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický vhodnú soľ v množstve účinnom pre liečenie alebo prevenciu takejto choroby alebo stavu a farmaceutický vhodný nosič.
Ďalej je predmetom vynálezu farmaceutická kompozícia na liečenie alebo prevenciu chorôb alebo stavov, ktoré je možné liečiť alebo im predchádzať inhibíciou väzby ΜΙΡ-lct na receptor CCR1 u cicavcov, prednostne u človeka, ktorého podstata spočíva v tom, že obsahuje zlúčeninu všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický vhodnú soľ v množstve účinnom pre liečenie alebo prevenciu takejto choroby alebo stavu a farmaceutický vhodný nosič. Príklady chorôb a stavov sú uvedené v predchádzajúcom odstavei.
Predmetom vynálezu je tiež spôsob liečenia alebo prevencie choroby alebo stavu zvoleného zo súboru zloženého z autoimunitnýc chorôb [ako je reumatoidná artritída, diabetes typu I (skorý syndróm), zápalová choroba čriev, zápal zrakového nervu, psoriasis, skleróza multiplex, reumatická polymyalgia, uveitis a vasculitis], akútnych a chronických zápalových stavov (ako je osteoarthritis, syndróm dychovej tiesne u dospelých, syndróm dychovej tiesne u detí, ischémia, reperfúzne poškodenie a glomerulonefritis) , alergických stavov (ako je astma a atopická • · · ·· · ·· ···· · · ····· • ·· · · · ·· ······ · · ·· ··· · · · ·· ··· ·· ·· ··· ·· · dermatitis), infekcií spojených so zápalmi (ako sú vírusové zápaly, vrátane chrípky a hepatitis a syndróm Gui1lain-Barré) , odmietnutia transplantovaného tkaniva, aterosklerózy, restenózy, infekcie HIV (použitie koreceptora) a granúlomatóznych chorôb (ako je sarkoidóza, lepra a tuberkulóza) u cicavcov, prednostne u človeka, ktorého podstata spočíva v tom, že sa cicavcovi, ktorý takéto liečenie alebo prevenciu potrebuje, podáva zlúčenina všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický vhodná soľ v množstve účinnom pre liečenie alebo prevenciu takejto choroby alebo stavu.
Predmetom vynálezu je tiež spôsob liečenia alebo prevencie chorôb alebo stavov, ktoré je možné liečiť alebo ktorým je možné' predchádzať antagonizáciou receptora CCR1 u cicavcov, prednostne u človeka, ktorého podstata spočíva v tom, že sa cicavcovi, ktorý takéto liečenie alebo prevenciu potrebuje, podáva zlúčenina všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický vhodná soľ v množstve účinnom pre liečenie alebo prevenciu takejto choroby alebo stavu.
Predmetom vynálezu je tiež farmaceutická kompozícia na liečenie alebo prevenciu choroby alebo stavu zvoleného zo súboru zloženého z autoimunitných chorôb [ako je reumatoidná artritída, diabetes typu I (skorý syndróm), zápalová choroba čriev, zápal zrakového nervu, psoriasis, skleróza multiplex, reumatická polymyalgia, uveitis a vasculitis], akútnych a chronických zápalových stavov (ako je osteoarthritís, syndróm dychovej tiesne u dospelých, syndróm dychovej tiesne u detí, ischémia, reperfúzne poškodenie a glomerulonefritis), alergických stavov (ako je astma a atopická dermatitis), infekcií spojených so zápalmi (ako sú vírusové zápaly, vrátane chrípky a hepatitis a syndróm Gui 1lain-Barré), odmietnutia transplantovaného tkaniva, aterosklerózy, restenózy, infekcie HIV (použitie koreceptora) a granúlomatóznych chorôb (ako je sarkoidóza, lepra a tuberkulóza) u cicavcov, prednostne u človeka, ktorého podstata spočíva v tom, že obsahuje zlúčeninu všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický vhodnú soľ v množstve účinnom pre antagonizáciu ··· receptora CCR1 a farmaceutický vhodný nosič.
Ďalej je predmetom vynálezu farmaceutická kompozícia na liečenie alebo prevenciu chorôb alebo stavov, ktoré je možné liečiť alebo ktorým je možné predchádzať antagonizáciou receptora CCR1 u cicavcov, prednostne u človeka, ktorého podstata spočíva v tom, že obsahuje zlúčeninu všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický vhodnú soľ v množstve účinnom pre antagonizáciu receptora CCR1 a farmaceutický vhodný nosič.
Predmetom vynálezu je tiež spôsob liečenia alebo prevencie choroby alebo stavu zvoleného zo súboru zloženého z autoimunitných chorôb [ako je reumatoidná artritída, diabetes' typu I (skorý syndróm), zápalová choroba čriev, zápal zrakového nervu, psoriasis, skleróza multiplex, reumatická polymyalgia, uveitis a vasculitis], akútnych a chronických zápalových stavov (ako je osteoarthritis, syndróm dychovej tiesne u dospelých, syndróm dychovej tiesne u detí, ischémia, reperfúzne poškodenie a glomerulonefritis), alergických stavov (ako je astma a atopická dermatitis), infekcií spojených so zápalmi (ako sú vírusové zápaly, vrátane chrípky a hepatitis a syndróm Gui1lain-Barré) , odmietnutia transplantovaného tkaniva, aterosklerózy, restenózy, infekcie HIV (použitie koreceptora) a granúlomatóznych chorôb (ako je sarkoidóza, lepra a tuberkulóza) u cicavcov, prednostne u človeka, ktorého podstata spočíva v tom, že sa cicavcovi, ktorý takéto liečenie alebo prevenciu potrebuje, podáva zlúčenina všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický vhodná soľ v množstve účinnom pre antagonizáciu receptora CCR1.
Predmetom vynálezu sú ďalej farmaceutické kompozície, ktoré obsahuj ú proliečivo zlúčeniny všeobecného vzorca I a spôsoby
1iečenia alebo prevencie, pri ktorých sa podáva proliečivo zlúčeniny všeobecného vzorca I.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I, ktoré obsahujú voľné aminoskupiny, amidoskupiny, hydroxyskupiny proliečivá je možné uviesť zlúčeniny všeobecného vzorca I, ku ktorých voľným am i noskup i nám, hydroxyskupi nám alebo alebo karboxyskupiny je možné prevádzať na proliečivá. Ako ·· ·· • · · · · ·· · · karboxyskupinám je peptidickou väzbou kovalentne pripojený zvyšok aminoskupiny alebo polypeptidový reťazec tvorený dvoma alebo väčším počtom (napríklad 2, 3 alebo 4) zvyškov aminokyselín.
Zvyšky aminokyselín zahrnujú 20 prirodzene sa vyskytujúcich aminokyselín, ktoré sú obvykle označované trojpísmenovými symbolmi a ďalej tiež 4-hydroxyprolín, hydroxylyzín, demosín, izodemosín, 3-metylhistidín, norval ín, beta-alanín, gama-aminomaslovú kyselinu, citrulín, homocysteín, homoserín, ornitín a metionínsulfón. Do proliečiv tiež patria zlúčeniny, v ktorých sú k vyššie uvedeným substituentom zlúčenín všeobecného vzorca I prostredníctvom karbony1ového uhlíka bočného reťazca proliečiva kovalentne viazané karbonátové, karbamátové, amidové a alkylesterové skupiny. Proliečivá tiež zahrnujú zlúčeniny' všeobecného vzorca I, kde sekundárny amid a p-hydroxyskupina, brané dokopy, tvoria skupinu všeobecného vzorca I*
NR4R5 (ľ ) kde R1, R2, R3, R4 a R5 majú význam uvedený vo všeobecnom vzorci la U a V predstavuje každý nezávisle karbony 1 skupinu, metylénskupinu alebo skupinu SO2 alebo SO3 a b predstavuje celé číslo O až 3, pričom každá metylénskupina je poprípade substituovaná hydroxyskupinou.
Nasleduje podrobnejší popis vynálezu.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I je možné pripravovať spôsobom znázorneným v nasledujúcich schémach a popísaných v nasledujúcej diskusii. V týchto reakčných schémach a diskusii majú všeobecné symboly g, n, m, p a R1 až R6 a všeobecný vzorec I vyššie uvedený význam, ak nie je uvedené niečo iné.
Schéma 1 • ·· • · · • ·· ··· ·· ·· · • ·· ·
I
Schéma 1 sa týka prípravy zlúčenín všeobecného vzorca I s definovanou slereochémiou, zlúčenín všeobecného vzorca la alebo
Ib
( Ib)
Zlúčeniny všeobecného vzorca la a Ib alebo ktorýkoľvek z ich medziproduktov je možné rozdeliť stĺpcovou chromatografiou postupmi dobre známymi odborníkom v tomto odbore, čím sa získajú čisté zlúčeniny všeobecného vzorca la a Ib.
Pri postupe podľa schémy 1 sa zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde jeden zo zvyškov R4 a R5 je odlišný od vodíka alebo sú obidva odlišné od vodíka, pripravujú tak, že sa zlúčeniny všeobecného vzorca II (to znamená Ila a Ilb) nechajú reagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca R4R5NH v polárnom rozpúšťadle pri teplote od asi 0 °C do asi 100 °C, prednostne pri teplote varu použitého rozpúšťadla, to znamená v prípade použitia metanolu pri 65 °C. Ako príklady vhodných rozpúšťadiel je možné uviesť alkoholy, ako napríklad metanol, etanol alebo butanoly, alebo étery, ako napríklad glyme alebo dioxán (s éterovým rozpúšťadlom sa prednostne používa kyslý katalyzátor). Prednostným rozpúšťadlom je dioxán.
Alternatívne je zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde jeden zo zvyškov R4 a R5 predstavuje atóm vodíka, alebo obidva tieto zvyšky predstavujú atóm vodíka, možné pripravovať tak, že sa zlúčeniny všeobecného vzorca II (to znamená Ila a Ilb) nechajú reagovať s amoniakom alebo iným prchavým aminom v polárnom rozpúšťadle pri teplote od asi -10 do asi 35 °C, prednostne pri asi 30 °C. Ako príklady rozpúšťadiel je možné uviesť alkoholy.
• · · · ·· · · ·· ·· · · · · · · *·«·· · · · · · • · ··· ··· ··« ·· ··· ·· ··· ako napríklad metanol, etanol alebo butanoly, alebo étery, ako napríklad glyme alebo dioxán (s éterovým rozpúšťadlom je možné použiť kyslý katalyzátor). Prednostným rozpúšťadlom je metanol.
Zlúčeniny všeobecného vzorca II sa pripravujú kopuláciou zlúčeniny vzorca III (to znamená Hla a Illb) s kyselinou všeobecného vzorca RlC0zH. Takáto kopulačná reakcia sa obvykle uskutočňuje pri teplote od asi -30 do asi 80 °C, prednostne od asi O do asi 25 °C. Ako príklady vhodných kopulačných činidiel, ktoré aktivujú funkčnú skupinu karboxylovej kyseliny, je možné uviesť dicyklohexylkarbodiimid/hydroxybenzotriazol (DCC/HBT),
Ν-3-dimetylaminopropyl-N*-etylkarbodiimid (EDC/HBT), 2-etoxy-l
-etoxykarbonyl-1,2-dihydrochinolín (EEDQ), karbonyldiimidazol' (CDI)/dimetylaminopyridín (DMAP) a dietylfosforylkyanid.
Kopulácia sa uskutočňuje v inertnom rozpúšťadle, prednostne aprot i ckom rozpúšťadle, ako napríklad acetonitrile, d i chlórmetáne, chloroforme a dimetylformámide. Prednostným rozpúšťadlom je dichlórmetán.
Diskusia ďalších podmienok, ktoré sa používajú pri amidovej kopulácii, je uvedená v Houben-Weyl, zv. XV, časť II, E. Wunch, Ed., George Thieme Verlag, 1974, Stuttgart a M. Bodanszky, Principles of Peptide Synthesis, Springer-Verlag, Berlín (1984) a The Peptides, Analysis, Synthesis and Biology (ed. E. Gross a J. Meienhofer), zv. 1 až 5 (Academic Press, New York) 1979 až 1983.
Zlúčeniny všeobecného vzorca III, kde R3 predstavuje alylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, skupinu cykloalkyl-(CHz)n s 3 až 10 atómami uhlíka v cykloalkýlovej časti, heterocykloalkyl-(CH2)n- s 2 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej časti, heteroaryl-(CHz)n- s 2 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej časti, alebo aryl-(CH2)n-, je možné pripravovať deprotekciou zlúčenín všeobecného vzorca IV (to znamená IVa a IVb). Ako vhodné chrániace skupiny P je možné uviesť benzyloxykarbonyl-, terc.butoxykarbonyl- alebo 9-fluorenylme ty1énoxykarbony1skúp i nu.
··· ·· ·· ··· ·· ···
Napríklad (a) Ak chrániaca skupina P zlúčeniny všeobecného vzorca IV predstavuje benzyloxykarbonylskupinu, je možné ju odstraňovať hydrogenizáciou v prítomnosti katalyzátora na báze vzácneho kovu, ako je paládium alebo hydroxid paládnatý na uhlíku, a v prítomnosti vodíka. Hydrogenizácia sa obvykle uskutočňuje pri teplote od asi O do asi 100 °C, prednostne pri asi 20 až 50 °C.
(b) Ak chrániaca skupina P predstavuje terc.butoxykarbonylskupinu, je možné ju odstraňovať acidolýzou. Acidolýza sa uskutočňuje použitím kyseliny chlorovodíkovej v dioxáne alebo kyseliny tri fluóroctovéj v metylénchloride pri teplote od asi -30' do asi -70 °C, prednostne pri asi -5 až asi -35 °C.
(c) Ak chrániaca skupina P predstavuje 9-f1uorenylmetylénoxykarbonylskupinu, je možné ju odstraňovať pôsobením amínovej bázy, prednostne piperidínu. Táto reakcia sa môže uskutočňovať v piperidíne, ako rozpúšťadle, pri 10 až asi 100 °C, prednostne pri 25 °C.
Zlúčeniny všeobecného vzorca III, kde R3 predstavuje substituovanú alkylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, skupinu cykloalkyl-(CH2)n~ s 3 až 10 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti alebo heterocykloalkyl - (CH2>n- s 2 až 9 atómami uhlíka v heterocykloalkylovej časti, je možné pripravovať zo zlúčenín všeobecného vzorca IV, kde R3 predstavuje alkylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, skupinu cykloalkyl-(CH2)n- s 3 až 10 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo heterocykloalkyl-(CH2)n- s 2 až 9 atómami uhlíka v heterocykloalkylovej časti, v ktorých je jedna z jednoduchých väzieb uhlík-uhlík nahradená dvojitou väzbou uhlík-uhlík. Táto reakcia sa uskutočňuje postupmi dobre známymi odborníkom v tomto odbore. Ako jeden príklad zavedenia substitúcie do skupiny R3, je možné uviesť spôsob výroby zlúčeniny všeobecného vzorca III, kde R3 predstavuje alkylskupinu sl až 10 atómami uhlíka substituovanú 1 až 3 atómami fluóru, ktorú je možné pripraviť zo zlúčeniny všeobecného vzorca IV, kde
R3 predstavuje alkylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, v ktorej je jedna z jednoduchých väzieb uhlík-uhlík nahradená dvojitou väzbou uhlík-uhlík, reakciou s fluorovodíkom v pyridíne (to znamená pyridíniumpolyíhydrogénfluoridom)) v rozpúšťadle inertnom voči reakcii. Ako vhodné rozpúšťadlá je možné uviesť cyklohexán, toluén alebo benzén, prednostne benzén. Reakčná teplota pri vyššie popísanej reakcie je asi -78 až asi 35 °C. V prednostnej realizácii sa táto reakcia uskutočňuje v benzéne pri teplote asi 25 °C.
Zlúčeniny všeobecného vzorca IV, kde R3 predstavuje alkylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, skupinu cykloalkyl-(CHz)n~ s 3 až 10 atómami uhlíka v cykloalkylovej' časti, heterocykloalkyl-(CH2)n- s 2 až 9 atómami uhlíka v heterocykloalkylovej časti, heteroaryl-(CH2)n- s 2 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej časti alebo aryl-(CH2)n~ a n je číslo odlišné od nuly, je možné pripravovať reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca V so zlúčeninou všeobecného vzorca R3-L, kde L predstavuje odstupujúcu skupinu, v prítomnosti silnej bázy v aprotickom polárnom rozpúšťadle. Ako vhodné odstupujúce skupiny je možné uviesť chlór, fluór, bróm, jód a metánsulfonátovú, trifluórmetánsulfonátovú alebo p-toluénsulfonátovú skupinu. Odstupujúcou skupinou je prednostne tri fluórmetánsulfonátová, jodidová alebo bromidová skupina. Tri fluórmetánsulfonáty je možné ľahko pripravovať spôsobom popísaným v Beard et al. , J. Org. Chem., 38, 3673 (1973). Vhodnými bázami sú napríklad 1 ítiumdialkylamidy, ako je 1 ítium-N-izopropyl-N-cyklohexylamid, alebo hydrid draselný. Ako vhodné rozpúšťadlá je možné uviesť étery (ako napríklad tetrahydrofurán, glyme alebo dioxán), benzén alebo toluén, prednostne tetrahydrofurán. Vyššie popísaná reakcia sa uskutočňuje pri asi -78 až asi O °C, prednostne pri asi -78 °C.
Alternatívne je zlúčeniny všeobecného vzorca IV, kde R3 predstavuje alkylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, skupinu cykloalkyl-(CH2>n- s 3 až 10 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti alebo heterocykloalkyl-(CH2)n- s 2 až 9 atómami uhlíka v heterocykloalkýlovéj Časti, možné pripravovať reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca V s aldehydovým alebo ketónovým prekurzorom zvyšku R3 pri aldolovej kondenzácii. Tak je napríklad zlúčeninu všeobecného vzorca V možné nechať reagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca R3(=0) v prítomnosti bázy, čím sa získa aldolový medziprodukt všeobecného vzorca VI
(VI) ktorý je možné izolovať a potom previesť na konečný produkt alebo ho previesť priamo v rovnakom reakčnom stupni na zlúčeninu všeobecného vzorca IV elimináciou vody. Mieru úplnosti prevodu zlúčeniny všeobecného vzorca II na aldolový produkt všeobecného vzorca I je možné stanoviť použitím jedného alebo väčšieho počtu analytických postupov, ako je chromatografia na tenkej vrstve (tlc) alebo hmotnostná spektrometria. Niekedy môže byť možné alebo žiadúce medziprodukt všeobecného vzorca VI izolovať. V tomto prípade sa zlúčenina všeobecného vzorca VI môže previesť na zlúčeninu všeobecného vzorca IV elimináciou vody použitím postupov, ktoré sú odborníkom v tomto odbore známe, napríklad tak, že sa roztok zlúčeniny všeobecného vzorca VI v rozpúšťadle, ako napríklad benzéne, toluéne alebo xyléne, zahrieva k spätnému toku v prítomnosti katalytického množstva oxidu fosforečného, benzén- alebo p-toluénsulfónovej kyseliny so zaistením odstraňovania vznikajúcej vody, prednostne (metoxykarbonylsulfamoyl)trietylamóniumhydroxidu (Burgessovo činidlo). Takéto spôsoby odstraňovania vody môžu zahrnovať použitie molekulárnych sít alebo Dean-Starkovho odlučovača, ktorými sa izoluje voda ako azeotrop s rozpúšťadlom.
Aldolová reakcia sa obvykle uskutočňuje v polárnom rozpúšťadle, ako napríklad dimetylsulfoxide, dimetylformám ide, tetrahydrofuráne, metanole alebo etanole, pri teplote od asi -78 do asi 80 °C, prednostne v tetrahydrofuráne pri asi -78 °C. Ako vhodné bázy pre stupeň tvorby aldolu je možné uviesť uhličitan draselný, uhličitan sodný, hydrid sodný, metoxid sodný, terc.butoxid draselný, 1 ítiumdiizopropylamid, pyrolidín a piperidín. Prednosť sa dáva diizopropylamidu lítnemu. Aldolové kondenzácie sú popísané v Módern Syntetic Reactions, Herbert 0. House, 2.vydanie, W.A. Benjamín, Menío Park, Kalifornia, USA, 629 až 682 (1972), J. Org. Chem. , 49, 2455 (1984) a Tetrahedron, 38 (20), 3059 (1982).
Zlúčeniny všeobecného vzorca IV, kde R3 je nenasýtená skupina, je možné prevádzať na nasýtené analógy hydrogenizáciou zlúčenín, ktoré obsahujú dvojitú väzbu uhlík-uhlík, použitím obvyklých postupov známych odborníkom v tomto odbore. Tak je napríklad dvojitú väzbu možné redukovať plynným vodíkom použitím katalyzátorov, ako napríklad paládia na uhlíku, paládia na sírane bárnatom, platiny na uhlíku alebo chloridu bis(trifenylfosfín)ródneho ( Wi 1kinsonovho katalyzátora), vo vhodnom rozpúšťadle, ako napríklad metanole, etanole, tetrahydrofuráne, dioxáne alebo etylacetáte, pri tlaku asi 0,1 až asi 0,5 MPa, pri teplote od asi 10 do asi 60 °C, ako je to popísané v Catalytic hydrogenation in Organic Synthesis, Paul Rylander, Academic Press Inc. , San Diego, 31 až 63 (1979). Prednosť sa dáva nasledujúcim podmienkam: paládium na uhlíku, metanol, teplota 25 °C tlak vodíka 343,5 kPa. Tento postup tiež umožňuje zaviesť izotopy vodíka (to znamená deutérium, trítium) tak, že sa 1H2 vo vyššie popísanom postupe nahradí 2H2 alebo 3H3.
Pri redukcii dvojitej väzby uhlík-uhlík je tiež účinný alternatívny postup, ktorý sa uskutočňuje použitím reakčných činidiel, ako napríklad mravčanu amónneho a paládia na uhlíku v metanole pri teplote spätného toku pod inertnou atmosférou (napríklad plynného dusíka alebo argónu). Ďalšou alternatívu predstavuje selektívna redukcia väzby uhlík-uhlík, ktorú je možné uskutočňovať použitím samária a jódu alebo jodídu samarnatého v metanole alebo etanole približne pri teplote miestnosti (pozri R.
Yanada et al., Synlett. 443 až 444 (1995)).
Zlúčeniny všeobecného vzorca V je možné pripravovať postupmi známymi odborníkom v tomto odbore alebo sú dostupné na trhu. Konkrétne zlúčeniny všeobecného vzorca Va a Vb (pozri ďalej) je možné pripravovať spôsobom popísaným vo Fray et al . , J. Org. Chem. 51, 4828 až 4833, 1986, použitím (S)-aldehydu všeobecného vzorca VII
(VII)
Zlúčeniny všeobecného vzorca VII sa pripravujú redukciou aminokyselín alebo aminoesterov na alkoholy (Stanfield et al. , J. Org. Chem., 46, 4799 až 4800, 1981; Soai et al. , Bul 1. Chem. Soc. Jpn., 57, 2327, 1984) a následnou oxidáciou získaných alkoholov na aldehydy všeobecného vzorca VII (Luly et al. , J. Org. Chem., 53, 26, 6109 až 6112, 1988 a Denis et al . , J. Org. Chem., 56, 24, 6939 až 6942, 1991). Neprirodzené aminokyseliny je možné pripravovať spôsobom popísaným v Myers et al. , Tet. Lett. 36, 1995 a Myers et al . , J. Am. Chem. Soc., 117, 8488 až 8489, 1995.
Alternatívne je zlúčeniny všeobecného vzorca V tiež možné pripravovať spôsobom popísaným v DeCamp et al., Tetrahedron Lett., 32, 1867, 1991.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I s presnou stereochémiou vyjadrenou všeobecnými vzorcami Ic až Ih
··
NR4R5 (Ic) alebo
NR4R5 (Id)
(Ie) alebo
NR4R5 (If)
(Ig)
alebo
NR4R5 (Ih) je možné pripravovať spôsobmi znázornenými v schéme 1 použitím minoritného laktónového diastereoizoméru všeobecného vzorca Vb
(Vb) ktorý je možné vyrábať postupom pop í saným publikácii Fray et al. z (S)-aldehydu, alebo páru zlúčenín všeobecného vzorca Vc a Vd
R2
·· ·· • · · · · ·· • · · • ·· ·· · vo vyššie uvedenej d i astereoi zomérneho
·· (Vc) ( Vd) ktorý je možné pripraviť z príslušného (R)-aldehydu postupom popísaným vo vyššie uvedenej publikácii Fray et al.
Aldehydové alebo ketónové prekurzory skupiny R3 sú dostupné na trhu (napríklad cyklohexanón) alebo je možné ich pripraviť postupmi dobre známymi odborníkom v tomto odbore, aké sú napríklad popísané v J. Am. Chem. Soc., 90, 7001, 1968 a J. Org. Chem., 40, 574, 1975.
Tlak pri všetkých vyššie popísaných reakciách nepredstavuje kritickú veličinu, ak nie je uvedené niečo iné. Tieto reakcie sa obvykle uskutočňujú pri tlaku asi 0,1 až asi 0,3 MPa, prednostne pri tlaku okolia (asi 0,1 MPa).
Zlúčeniny všeobecného vzorca I, ktoré majú bázickú povahu, sú schopné tvoriť rôzne soli s rôznymi anorganickými a organickými kyselinami. Napriek tomu, že takéto soli musia byť na podávanie cicavcom farmaceutický vhodné, v praxi je často žiadúce zlúčeninu všeobecného vzorca I z reakčnej zmesi izolovať najprv vo forme farmaceutický nevhodnej soli, ktorá sa potom reakciou s alkalickým činidlom ľahko prevedie späť na voľnú bázu. Voľná báza sa potom prevedie na farmaceutický vhodnú adičnú soľ s kyselinou. Adičné soli bázických zlúčenín podľa vynálezu s kyselinami je možné ľahko pripravovať tak, že sa bázická ·· • · · • ·· ·· · • ·· · zlúčenina nechá reagovať s v podstate ekvivalentným množstvom zvolenej minerálnej alebo organickej kyseliny vo vodnom rozpúšťadlovom médiu alebo vhodnom organickom rozpúšťadle, ako napríklad metanole alebo etanole. Po opatrnom odparení rozpúšťadla sa získa požadovaná pevná soľ. Požadovanú pevnú soľ je možné tiež vyzrážať z roztoku voľnej bázy v organickom rozpúšťadle prídavkom vhodnej minerálnej alebo organickej kyseliny.
Pri príprave farmaceutický vhodných adičných solí vyššie uvedených bázických zlúčenín podľa vynálezu s kyselinami sa používajú kyseliny, znamená soli, ktoré ktoré tvoria netoxické adičné soli, to obsahujú farmakologicky vhodné anióny. Ako' príklady takýchto sol í je možné uviesť hydrochloridy.
hydrobromidy, hydrojodidy, nitráty, sulfáty, hydrogensulfáty, fosf áty, hydrogen fosfáty, acetáty, laktáty, citráty, hydrogencitráty, tartráty, hydrogentartráty, sukcináty, maleáty, fumaráty, glukonáty, sacharáty, benzoáty, metánsulfonáty.
etánsulfonáty, benzénsulfonáty, p-toluénsulfonáty a pamoáty (to znamená 1,1*-metylénbisí2-hydroxy-3-naftoáty).
Zlúčer^ny všeobecného vzorca I, ktoré majú kyslú povahu, sú schopné tvoriť soli s bázami obsahujúcimi rôzne farmaceutický vhodné katióny. Ako príklady solí s bázami je možné uviesť soli alkalických kovov a kovov alkalických zemín, predovšetkým soli sodné a draselné. Všetky tieto soli sa pripravujú obvyklými postupmi. Chemické bázy, ktoré sa používajú ako činidlá pri príprave farmaceutický vhodných solí zlúčenín podľa vynálezu, sú bázy, s ktorými kyslé zlúčeniny všeobecného vzorca I tvoria netoxické soli. Ako príklady netoxických solí s bázami je možné uviesť soli s farmakologicky vhodnými aniónmi, ako napríklad katiónmi sodíka, draslíka, vápnika a horčíka. Soli kyslých zlúčenín podľa vynálezu s bázami je možné ľahko pripravovať tak, že sa kyslá zlúčenina nechá reagovať s vodným roztokom obsahujúcim požadované farmakologicky vhodné katióny a potom sa vzniknutý roztok odparí do sucha, prednostne pri zníženom tlaku. Alternatívne je takéto soli tiež možné pripravovať tak, že sa ·· • · · ·· • · • ·· ·· · • ·· · zmieša roztok kyslej zlúčeniny v n i žšom alkanole s roztokom požadovaného alkoxidu alkalického kovu a výs1edný roztok sa vyššie popísaným spôsobom odparí od sucha.
V obidvoch prípadoch sa reakčné Činidlá prednostne používajú v stechiometrických množstvách. aby sa zaistila úplnosť reakcie a maximalizácia výťažkov požadovaného konečného produktu.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I a ich farmaceutický vhodné soli (tieto zlúčeniny sú tiež označované súhrnným označením účinné zlúčeniny sú účinnými antagonistami receptorov CCR1. Účinné zlúčeniny sú užitočné pri liečení alebo prevencii autoimunitných chorôb [ako je reumatoidná artritída, diabetes typu I (skorý syndróm), zápalová choroba čriev, zápal zrakového' nervu, psoriasis, skleróza multiplex, reumatická polymyalgia, uveitis a vasculitis], akútnych a chronických zápalových stavov (ako je osteoarthritis, syndróm dychovej tiesne u dospelých, syndróm dychovej tiesne u detí, ischémia, reperfúzne poškodenie a glomerulonefritis), alergických stavov (ako je astma a atopická dermatitis), infekcií spojených so zápalmi (ako sú vírusové zápaly, vrátane chrípky a hepatitis a syndróm Gui1lain-Barré), odmietnutia transplantovaného tkaniva chronického a akútneho), odmietnutia orgánu (chronického a akútneho), aterosklerózy, restenózy, infekcie HIV (použitie koreceptora) a granúlomatóznych chorôb (ako je sarkoidóza, lepra a tuberkulóza).
Účinnosť zlúčenín podľa vynálezu je možné stanoviť použitím postupov známych odborníkom v tomto odbore. Príklady uznávaných postupov stanovenia migrácie indukovanej CCR1 je možné nájsť v Coligan, J.E., Kruisbeek, A.M., Margulies, D.H., Shevach, E.M., Strober, W. ed., Current Protocols In Immunology, 6.12.1 až
6.12.3 (John Wiley and Sons, NY, 1991). Jeden konkrétny postup stanovenia aktivity zlúčeniny pri inhibícii migrácie je podrobne popísaný ďalej.
Stanovenie chemotaxie
Schopnosť zlúčenín inhibovať chemotaxiu k rôznym chemokínom je možné hodnotiť použitím štandardných 48- alebo 96-jamkových platní Boyden Chambers s 5pm polykarbonátovým filtrom. Všetky reakčné činidlá a bunky sa pripravia v štandardnom médiu na kultiváciu tkanív RPMI (BioWhitikker Inc.) doplnenom 1 mg/ml hovädzieho sérového albumínu. Stanovenie je možné stručne popísať takto: ΜΙΡ-lcf (Peprotech. Inc., P.O.Box 275, Rocky Hill, NJ, USA) alebo iní skúšaní agonisti sa umiestia do dolnej komory platne. Potom sa umiesti polykarbonátový filter a pripevní sa horná komora. Agonista sa použije v množstve, ktoré, ako sa stanoví, poskytne maximálny rozsah chemotaxie v tomto systéme (napríklad pre ΜΙΡ-lct by mala byť adekvátna hodnota 1 nM) .
Bunky THP-1 (ATCC TIB-202), primárne ľudské monocyty alebo' primárne lymfocyty sa izolujú štandardnými postupmi. Izolované bunky je možné umiestiť do horných komôr (trojmo) spolu s rôznymi koncentráciami skúšanej zlúčeniny. Riedenie zlúčenín je možné uskutočňovať použitím štandardných sérologických postupov a neriedené roztoky sa zmiešajú s bunkami pred tým, ako sa umiestia do komory.
Po vhodnej inkubačnej dobe pri 37 °C (napríklad 3,5 hodiny pre bunky THP-1, 90 minút pre primárne monocyty) sa komora vyberie, bunky v hornej komore sa odsajú a horná časť filtra sa otrie. Počet migrujúcich buniek je možné stanoviť nasledujúcim postupom:
V prípade buniek THP-1 je komoru (typ s 96 jamkami vyrábaný firmou Neuroprobe) možné centri fugovať, aby sa vytlačili bunky z dolnej komory. Počet buniek je možné kvantifikovať proti štandardnej krivke pomocou zmeny farby farbiva f1uoresceindiacetátu.
V prípade primárnych ľudských monocytov alebo lymfocytov je možné filtre farbiť farbivom Dif
Quick<R> (Američan Scientific
Products) a počet migrujúcich buniek stanoviť mikroskopicky.
Počet buniek migrujúcich v prítomnosti zlúčeniny sa delí
• · • · ·· e· • · • · • • · • ·· • · · • ·
• ·· ·· ··· ·· ·
počtom buniek migrujúcich v kontrolných jamkách (bez zlúčeniny). Podiel predstavuje % inhibície pre zlúčeninu, ktorého hodnotu je použitím štandardných grafických postupov možné vyniesť do grafu proti hodnotám koncentrácie použitej zlúčeniny. Potom sa cez hodnoty získané pre všetky koncentrácie preloží čiara a na nej s určí bod zodpovedajúci 50% inhibícii. Čiara preložená cez všetky body musí vykazovať koeficient korelácie (R2) vyšší ako 90 %, aby bolo stanovenie považované za platné.
Všetky zlúčeniny podľa vynálezu, ktoré boli skúšané, mali pri stanovení chemotaxie hodnotu IC50 menej ako 25μΜ.
Kompozície podľa vynálezu je možné pripravovať obvyklým' spôsobom použitím jedného alebo viacerých farmaceutický vhodných nosičov. Tak napríklad je možné účinné zlúčeniny podľa vynálezu spracúvať na farmaceutické kompozície, ktoré sa hodia na orálne, bukálne, intranazálne, parenterálne (napríklad intravenózne, intramuskulárne alebo subkutánne) alebo rektálne podávanie alebo na prostriedky určené na podávanie inhaláciou alebo insufláciou. Účinné zlúčeniny podľa vynálezu je tiež možné spracúvať do podoby formulácií s predĺženým uvoľňovaním.
Pri orálnom podávaní sú vhodné farmaceutické kompozície napríklad v podobe tabliet alebo kapsúliek. Pri ich výrobe ktorá sa uskutočňuje konvenčnými spôsobmi, sa používajú farmaceutický vhodné excipienty, ako sú spojivá (napríklad predželatinovaný kukuričný škrob, polyvinylpyrolidón alebo hydroxypropylmetylcelulóza); plnivá (napríklad laktóza, mikrokryštalická celulóza alebo fosforečnan vápenatý); lubrikačné činidlá (napríklad stearan horečnatý, mastenec alebo oxid kremičitý); rozvolňovadlá (napríklad zemiakový škrob alebo sodná soľ glykolátu škrobu); alebo namáčadlá (napríklad laurylsulfát sodný). Tablety sa môžu poťahovať spôsobmi známymi v tomto odbore. Kvapalné kompozície na orálne podávanie môžu mať napríklad podobu roztokov, sirupov alebo suspenzii alebo podobu suchého produktu určeného na rekonštitúciu pred aplikáciou použitím vody alebo iných vhodných nosičov. Vyššie uvedené kvapalné kompozície je možné vyrábať ·· ·· · ·· • · · ·· · · · ·· · · · · · ··· * · · · · ··· ·· ·· ··· ·· · obvyklými postupmi a pri tejto výrobe sa používajú také farmaceutický vhodné prísady, ako sú suspenzné činidlá (napríklad sorbitolový sirup, metylcelulóza alebo hydrogenizované jedlé tuky); emulgátory (napríklad lecitín alebo živica); nevodné vehikulá (napríklad mandľový olej, olejovíté estery alebo etanol); konzervačné činidlá (napríklad metyl- alebo propyl-p-hydroxybenzoát alebo kyselina sorbová).
Kompozície na bukálne podávanie môžu mať podobu tabliet alebo pastiliek, ktoré sa vyrábajú obvyklými postupmi.
Λ
Účinné zlúčeniny podľa vynálezu je tiež možné spracúvať na kompozície na parenterálne podávanie vo forme injekcií, vrátane' konvenčných katetrizačných techník alebo infúzií. Prostriedky na injekčné podávanie môžu byť vyrábané v jednotkovej dávkovacej forme, napríklad vo forme ampuliek alebo fľaštičiek obsahujúcich väčší počet dávok; v tomto prípade sa tiež pridávajú konzervačné činidlá. Takéto kompozície môžu mať podobu suspenzií, roztokov alebo emulzií v olejových alebo vodných nosičoch a môžu tiež obsahovať formúlačné prísady, ako sú suspenzné činidlá, stabilizátory a/alebo dispergátory. Alternatívne môže byť účinná prísada v práškovej forme a takéto prostriedky sú určené na rekonštitúciu pomocou vhodného vehikula, napríklad sterilnej apyrogénnej vody, ktorá sa uskutočňuje pred vlastným podávaním.
Účinné zlúčeniny podľa vynálezu je tiež možné spracúvať na rektálne kompozície, ako sú čapíky alebo retenčné črevné nálevy. Takéto kompozície obsahujú napríklad bežné čapíkové základy, ako je kakaové maslo alebo iné glyceridy.
Pre intranazálne podávanie alebo pre inhalačné podávanie as účinné zlúčeniny podľa vynálezu účelne spracúvajú na roztoky alebo suspenzie, ktoré si pacient podáva tak, že uvedie do činnosti čerpadlo v rozprašovacej nádobe alebo ventil v aerosolovom tlakovom balení alebo rozprašovači. Ako vhodné hnacie plyny sa napríklad používajú dichlórdifluórmetán, trichlórfluórmetán, dichlórtetrafluórmetán, oxid uhličitý alebo iné vhodné • · • m ··· • · ··· • · ·· • 9 9 99
9 9 9 9 9 99
999 99 99 999 999 plyny. V prípade tlakového aerosolového balenia môže byť dávkovacia jednotka určená spustením ventilu uvoľňujúceho určitú dávku prostriedku. Tlakové balenia alebo rozprašovače môžu obsahovať roztok alebo suspenziu účinnej zlúčeniny. Kapsulky a patróny (ktoré sú napríklad zhotovené z želatíny) na použitie v inhalačnom zariadení alebo insuflátore môžu obsahovať práškovú zmes zlúčeniny podľa vynálezu s vhodným práškovým základom, ako je laktóza alebo škrob.
Navrhovaná dávka účinných zlúčenín podľa vynálezu na orálne, parenterálne alebo bukálne podávanie priemernému dospelému človeku, v prípade liečby vyššie uvedených chorôb (napríklad reumatoidnej artritídy), leží v rozmedzí od 0,1 do 1000 mg* účinnej prísady (vztiahnuté na jednotkovú dávku). Túto dávku je možné podávať napríklad raz až štyri razy denne.
Aerosólové prostriedky na liečenie vyššie uvedených chorôb (napríklad reumatoidnej artritídy) sú pre priemerného dospelého človeka prednostne upravené tak, aby jedna dávka odmeraná spustením ventilu obsahovala 20 až 1000 yg zlúčeniny podľa vynálezu. Celková denná dávka pri použití aerosólu by potom mala ležať v rozmedzí od 0,1 do 1000 mg. Podávanie sa môže uskutočňovať niekoľkokrát, napríklad 2, 3, 4 alebo 8 x denne, pričom každý raz sa môžu podávať 1, 2 alebo 3 dávky.
Účinné zlúčeniny je možné spracúvať na formy s predĺženým uvoľňovaním použitím postupov dobre známych odborníkom v tomto odbore. Príklady takýchto formulácií je možné nájsť napríklad v US patentoch Č. 3 538 214, 4 060 598, 4 173 626, 3 119 742 a
492 397.
Zlúčeniny podľa vynálezu je tiež možné používať pri kombinačnej terapii spolu s ďalšími terapeutickými činidlami, ako napríklad imunosupresívami, ako je cyklosporín A a FK-506, Cellcept<R>, rapamycín, leuflonamid alebo klasickými prot izápalovými činidlami (napríklad inhibítormi cyklooxygenázy/1ipoxygenázy), ako je tenidap, aspirín,
• · · • · · • ·· ·· • · • · • ·· • ·· · • · ·· • · ·
e · ·· • · ··· ·· ··
acetaminofén, naproxén a piroxikam, sLeroidmi, ako je prednison, azathioprin a biologickými činidlami, ako sú OKT-3 a anti-IL-2 monoklonálne protilátky (ako TAC).
Vynález je bližšie objasnený v nasledujúcich príkladoch realizácie, ktoré ilustrujú výrobu zlúčenín podľa vynálezu. Uvádzané teploty topenia nie sú korigované. Dáta NMR sú uvádzané v ppm (3) a sú vztiahnuté na zakľúčovaný signál deutéria z rozpúšťadlovej vzorky (deuteriochloroformu, ak nie je uvedené niečo iné). Obchodne dostupné reakčné činidlá boli použité bez ďalšieho čistenia. Pod skratkou THF sa rozumie tetrahydrofurán a pod skratkou DMF N,N-dimetylformamid. Pod označením “chromatografia“ sa rozumie stĺpcová chromatografia na silikagéle' (32 až 63 mm). uskutočňovaná pod tlakom dusíka (blesková chromatografia “flash”). Hmotnostné spektrá s nízkym rozlíšením (LRMS) boli zaznamenané na zariadení Hewlett Packard 5989<R> použitím chemickej ionizácie (amónium) alebo zariadenia Fisons (alebo Micro Mass) Atmospheric Pressure Chemical Ionization (APCI) použitím zmesi acetonitrilu a vody v pomere 50:50 s obsahom 0,1 % kyseliny mravčej, ako ionizačného činidla. Pod označením teplota miestnosti“ alebo teplota okolia sa rozumie teplota v rozmedzí od 20 do 25 °C. Všetky reakcie v nevodnom prostredí sa s výhodou uskutočňujú pod atmosférou dusíka, s cieľom maximalizácie výťažku. Koncentračné postupy pri zníženom tlaku sa uskutočňujú v rotačnej odparke. Názvy zlúčenín podľa vynálezu boli vytvorené použitím systému Autonom 2.0 PC-batch version od firmy Beilstein Informationssysteme GmbH (ISBN
3-89536-976-4). Ďalej uvedené príklady majú výlučne ilustratívny charakter a rozsah vynálezu v žiadnom ohľade neobmedzujú.
• · · • · · • ·· ·· • · 9 · • • · • ·· · • · ·· • · ·
·· ·· • · ··· ·· ··
Príklady realizácie vynálezu
Príklad 1 (1(S) -CyklohexylmeLyl-2(S)-hydroxy-6-metyl-4(R)-metylkarbamoylheptyl-6-enyl)amid chinolín-3-karboxylovej kyseliny
Postup A ( 1 -[4-(2-Metylpropen-2-yl)-5-oxo-tetrahydrofuran-2-yl]-2-cyklohexyletyl)amid chinolίη-3-karboxylovej kyseliny
K roztoku terc.butylester l-(4-(2-metylpropen-2-yl)- [5-oxotetrahydrofuran-2-ylJ-2-cyklohexyletylIkarbámovej kyseliny (302 mg, 0,83 mmol) (pripravenej postupom popísaným v publikácii Fray, pozri vyššie, pri ktorom sa však ako východiskový aldehyd použije ( S)-2- (terc.butoxykarbonylamíno)-3-cyklohexyl-1-propiónaldehyd) v 15 ml metylénchloridu sa pridá 1,5 ml trifluóroctovej kyseliny. Výsledná zmes sa 2 hodiny mieša pri teplote miestnosti pod atmosférou dusíka a potom sa z nej azeotropickou destiláciou pri zníženom tlaku odstráni rozpúšťadlo, pričom sa ako korozpúšťadlo pri destilácii použije toluén. Surový olejovítý zvyšok sa rozpustí v metylénchloride (5 ml) a k vzniknutému roztoku sa pridá chinolín-3-karboxylová kyselina (219 mg, 1,26 mmol), hydroxybenzotriazol (HOBT) (188 mg, 1,39 mmol), trietylamín (0,25 ml, 1,80 mmol) a Ν-3-dimetylaminopropyl-N-etylkarbodiimid (EDC) (248 mg, 1,29 mmol). Vzniknutá zmes sa 16 hodín mieša pri teplote miestnosti. Výsledný roztok sa pomocou 15 ml metylénchloridu prevedie do deliaceho lievika a premyje 10% kyselinou citrónovou, nasýteným hydrogenuhličitanom sodným a vodným roztokom chloridu sodného. Organická vrstva sa vysuší síranom sodným a pri zníženom tlaku sa z nej odstráni rozpúšťadlo. Surový olejovitý zvyšok sa prečistí chromatografiou na silikagéle použitím zmesi hexánov a etylacetátu v pomere 3:1, ako elučného činidla. Získa sa (1 ( S)- [4(R)- (2-metylpropen-2-yl)-5-oxo-tetrahydrofuran-2(S)-yl1-2-cyklohexyletyllamid chinolin- -3-karboxylovéj kyseliny vo forme bielej peny (236 mg, 67 %). LRMS: 421 (MH+); 1H NMR (300 MHz, CDC13): δ 0,90 - 1,89 (m, 13Η) ,
1,63 (s, 3Η), 2,03 - 2,14 (m, 2Η), 2,38 (m, 2Η), 2,48 (d, 1Η, J = 14,6 Hz), 2,73 (m, 1H) , 4,63 (m, 2H) , 4,69 (s, 1H) ,
4,79 (S, 1H), 6,9 (brs, 1H), 7,59 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,77 (t, 1H, J = 8,4 Hz), 7,88 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 8,08 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 8,67)s, 1H), 9,37 (d, 1H, J = 2,1 Hz).
Postup B (1(S)-Cyklohexylmetyl-2( S)-hydroxy-6-metyl-4( R)-metylkarbamoylheptyl-6-enyl)amid chinolíη-3-karboxylovej kyseliny
Cez roztok produktu z postupu A (55 mg, 0,129 mmol) v metanole (2,5 ml) sa prebubláva hodiny pri teplote miestnosti a tlaku odstráni rozpúšťadlo. Získa metylamín. Roztok sa mieša 2 potom sa z neho pri zníženom sa zlúčenina uvedená v nadpise (57 mg, 98 %) vo forme čistej bielej pevnej, látky;LRMS: 453 (MH+)'421, 283, 173; 1H NMR (300 MHz, CDC13): δ 0,82 - 1,87 (m, 13H), 1,65 (s, 3H) , 2,13 (dd, 1H, J = 14,1,
8,7 Hz), 2,38 (d, 1H, J = 14,2 Hz), 2,71 (d, 3H, J = 4,7
Hz), 2,74 (m, 1H), 3,77 (d, 1H, J = 8,7), 4,23 (br, 1H),
4,69 (S, 1H), 4,72 (s, 1H), 5,03 (brs, 1H), 6,60 (q, 1H, J = 4,7 Hz), 7,24 (d, 1H, J = 9,3), 7,54 (t, 1H, J = 7,1),
7,73 (t, 1H, J = 7,1 Hz), 7,81 (d, 1H, J = 7,1 Hz), 8,04 (d,
1H, J = 8,4), 8,61 (d, 1H, J = 1,9), 9,33 (s, 1H)
Príklad 2 (1(S)-Benzyl-4(R)-benzylkarbamoyl-7-fluór-2( S)-hydroxy-7-metyloktyl)amid chinoxalíη-2-karboxylovej kyseliny
Alylová alkylácia
Postup C terc.Butylester (1(S)-[4(R)-(3-metylbut-2-enyl)-5-oxotetrahydrofuran-2(S)-ylJ-2-fenyletyl)karbámovej kyseliny
Do reakčnej nádoby s guľatým dnom vysušenej plameňom sa pod atmosférou dusíka predloží tetrahydrofurán (40 ml), ku ktorému sa pridá 1,1,1,3,3,3-hexametyldisilazan (8 ml, 37,8 mmol). Vzniknutá zmes sa ochladí na O °C a pridá sa k nej n-butyl1 í tium (14,5 ml 2,5M roztoku v hexánoch) (36,0 mmol). Výsledná zmes sa 15 minút mieša, potom sa ochladí na -78 °C v kúpeli zo suchého ľadu a acetónu a injekčnou striekačkou sa k nej prikvapká terc.butylester (1(S)-[5-oxotetrahydrofuran-2(S)-yl]-2-fenyletyl)karbámovej kyseliny (5 g, 16,4 mmol) (pripravený postupom popísaným vo Fray, J. Org. Chem., 51, 4828, 1986) rozpustený v' tetrahydrofuráne (50 ml). V miešaní sa pokračuje 30 minút a k vzniknutej zmesi sa injekčnou striekačkou prikvapká roztok
4-bróm-2-metyl-2-buténu (2,07 ml, 18,0 mmol) v 40 ml tetrahydrofuránu. V miešaní sa pokračuje 3 hodiny, pričom teplota narastie na -60 °C. Reakčná zmes sa rozloží pomalým prídavkom nasýteného vodného chloridu amónneho (25 ml). Po zahriatí reakčnej zmesi na teplotu miestnosti sa vzniknutý roztok zriedi éterom (300 ml) a prevedie sa do deliaceho lievika. Organická fáza sa premyje nasýtenou vodnou kyselinou citrónovou (2 x 100 ml), nasýteným vodným hydrogenuhličitanom sodným (2 x 100 ml) a 100 ml vodného roztoku chloridu sodného. Organická vrstva sa vysuší síranom horečnatým a pri zníženom tlaku sa z nej odstráni rozpúšťadlo. Chromatografiou na tenkej vrstve sa použitím zmesi hexánu a dietyléteru v pomere 1=2 získa produkt s Rf 0,8. Vzniknutý surový olej sa chromatografuje na silikagéle (225 g) použitím zmesi hexánov a dietyléteru v pomere 2=1, ako elučného činidla. Získa sa 4,73 g (77 K) zlúčeniny uvedenej v nadpise. Rf’· 0,6 (tlc, hexány/dietyléter, 1:2); 1H
NMR (400 MHz, CDC13): S 7,27 ppm (5H, m), 5,02 (1H, b), 4,52 (1H, d, J = 9,3 Hz), 4,42 (1H, t, J = 7,1 Hz), 3,98 (1H, dt, J = 8,5, 7,8 Hz), 2,93 (2H, m), 2,88 (1H, b), 2,68 (1H, m), 2,41 (1H, m), 2,24 (1H, m), 1,92 (1H, m), 1,65 (3H, S), 1,58 (3H, S), 1,37 (9H, s)
5(S)-(1(S)-Amino-2-fenyletyl)-3(R)- ( 3-fluór-3-metylbutyl) di hydrofurán-2-ón
Postup D
K roztoku produktu získaného postupom C (9,81 g, 26,3 mmol) v suchom benzéne (300 ml) sa pridá HF.pyridín (88 ml) . Výsledný roztok sa 4 hodiny mieša pri teplote okolia, potom sa prevedie do Stvorí itrovej kadičky a pridá sa k nemu ľad. Prídavkom 2M vodného hydroxidu sodného sa pH zmesi pomaly nastaví na 8 až 9. Výsledná zmes sa extrahuje etylacetátom. Organická vrstva sa vysuší síranom horečnatým, prefiltruje sa a filtrát sa skoncentruje, po chromatografi i na silikagéle sa získa zlúčenina uvedená v nadpise' (5, 68 g, 74 K) .
Postup E <1(S)-[4(R)-(3-fluór-3-metylbutyl)-5-oxotetrahydrofuran-2(S) yl]-2-fenyletyllamid chinoxalín-2-karboxylovej kyseliny
K roztoku chinoxalínkarboxylovej kyseliny (5,05 g, 29,0 mmol) v metylénchloride (100 ml) sa pridá dimetylaminopyridín (DMAP) (3,55 g, 29,0 mmol) a EDCI (5,55 g, 29,0 mmol). Výsledný roztok sa 10 minút mieša a potom sa k nemu v jednej dávke pridá produkt získaný vyššie popísaným postupom D (5,68 g, 19,4 mmol). Reakčný roztok sa 12 hodín mieša, potom sa zriedi dietyléterom a premyje sa nasýteným vodným roztokom chloridu sodného. Organická vrstva sa vysuší síranom horečnatým, prefiltruje a filtrát sa skoncentruje. Surový produkt sa prečistí chromatografiou na silikagéle, čím sa získa zlúčenina uvedená v nadpise (5,62 g, 64 .
Postup F (1(S)-Benzyl-4(R)-benzylkarbamoyl-7-fluór-2(S)-hydroxy-7-metyloktyl)amid chinoxalín-2-karboxylovej kyseliny • é ·· ··· ·· < · ·· ·· · ·· · · · ·· • · · · 4 · · ·· • · · · · ·· ··· ·· ·· ··· ·· ·
K roztoku produktu získaného postupom E (0,10 g, 0,22 mmol) v dioxáne (2 ml) sa pridá ľadová kyselina octová (0,038 ml, 0,66 mmol) a benzylamín (asi 1 ml, v prebytku). Výsledný roztok sa 1 hodinu zahrieva k spätnému toku, ochladí sa na teplotu okolia a zriedi vodou. Zriedený roztok sa extrahuje etylacetátom. Spojené organické extrakty sa vysušia síranom horečnatým, prefiltrujú sa a filtrát sa skoncentruje. Po chromatografi i na silikagéle a následnom prekryštalizovaní zo zmesi metylénchloridu a hexánov sa získa zlúčenina uvedená v nadpise (0,068 g, 56 %) s teplotou topenia 183 až 184 °C.
Príklad 3
Postup F' ( 1 -Benzyl -7- f luór-2-hydroxy-4-hydroxykarbamoyl -7-metyloktyl) am i d chinoxalín-2-karboxylovej kyseliny
Hydrochlorid hydroxylamínu (1,55 g, 22,4 mmol) a hydroxid draselný (1,51 g, 26,7 mmol) sa spoja v bezvodom metanole (20 ml). Vzniknutá zmes sa 30 minút mieša pod atmosférou suchého dusíka a potom sa prefiltruje. K filtrátu sa pridá produkt získaný postupom E (500 mg, 1,17 mmol). Reakčná zmes sa 16 hodín mieša pri teplote miestnosti a potom sa z nej pri zníženom tlaku odstráni rozpúšťadlo. Zvyšok sa zmieša s etylacetátom (50 ml) a prevedie sa do deliaceho lievika. Organická vrstva sa premyje vodou a vodným roztokom chloridu sodného, vysuší sa síranom horečnatým, prefiltruje a z filtrátu sa pri zníženom tlaku odstráni rozpúšťadlo. Zvyšok sa prekryštaližuje zo zmesi metylénchloridu a hexánov. Získa sa svetložltá pevná látka (330 mg, 58 %) s teplotou topenia 165 až 166 °C.
•· ·· ··· • · · · ·· ·· · ·· · · · ·· • · · · · · » ·· • · · · · ·· ·· · ··»·· ·
Príklad 4 ( 1(S) -Benzyl-4(R) -karbamoyl-2(S) -hydroxy-7-mety 1 okty 1) amid chinoxalín-2-karboxylovej kyseliny
Postup G
Hydrogenizácia alkénu terc.Butylester {K S)-[4(R)-(3-metylbutyl)-5-oxotetrahydrofuran-2(S)-yl]-2-fenyletylIkarbámovej kyseliny
Produkt získaný postupom C z príkladu 2 (3,0 g, 8,04 mmol)' sa umiesti do 200m1 Parrovej pretrepávacej nádoby a rozpustí v etanole (50 ml). K vzniknutému roztoku sa pod atmosférou dusíka pridá paládium na aktívnom uhlí (0,30 g, 10% obsah paládia). Vzniknutá zmes sa umiesti do Parrovho hydrogenizačného zariadenia a hydrogen i žuje sa 5 hodín pri teplote miestnosti a pri tlaku
343,5 kPa. Hydrogenizačná zmes sa zriedi etylacetátom a pri hojnom premývaní eylacetátom sa nechá prejsť cez vrstvu celitu. Z filtrátu sa pri zníženom tlaku odstráni rozpúšťadlo. Získa, sa zlúčenina uvedená v nadpise (2,63 g, 88 %) .
*H NMR (400 MHZ, CDC13): δ 7,27 (5H, m),
4,54 (1H, d, J = 9,8 Hz), 4,46 (1H, t, J = 6,9), 4,0 (1H, dt), 2,89 (2H, d, J = 8,1), 2,57 (1H, m), 2,32 (1H, b), 1,89 (1H, m), 1,79 (1H, m), 1,52 (2H, m), 1,37 (9H, s), 1,23 (2H,
m), 0,86 (6H, d, J = 6,6 Hz)
Produkt získaný postupom G sa prevedie na titulnú zlúčeninu podobnými spôsobmi, aké sú popísané v postupoch A a B, pričom sa však chinolín-3-karboxylová kyselina nahradí chinoxalín-2-karboxylovou kyselinou a metylamín sa nahradí plynným amoniakom. Získa sa 0,095 g (72 %) zlúčeniny uvedenej v nadpise.
NMR (400 MHz, CDC13): δ
9.61 (1H, s), 8,32 (lH,d , J = 8,9 Hz), 8,16 (2H, m), 7,86 (2H, M), 7,28 (10H, m), 7,19 (1H, m), 5,70 (1H, b), 5,29 (1H, b), 4,27 (1H, m), 8,21 (1H, d, J = 4,4 Hz), 3,91 (1H, m), 3,11 (2H, m), 2,46 (1H, a), 1,74 (1H, t, J = 6,4 Hz),
1.61 (1H, m), 1,42 (2H, m), 1,17 (1H, m), 1,09 (1H, m), 0,81 (3H, d, J = 7,1 Hz), 0,79 (3H, d, J = 7,1 Hz). 13C NMR (100 MHZ, CDC13: d 179,11, 163,73, 143,90, 143,76, 143,15, 140,28, 137,96, 131,68, 130,84, 129,84, 129,44, 129,25, 128,58, 126,60, 68,55, 55,90, 43,44, 38,39, 36,90, 36,70, 29,77, 28,03, 22,42
Príklad 5 (1(S) -Benzyl-4(R) -karbamoyl-2( S)-hydroxy-7, 7-dimetyloktyl)amid chinoxalίη-2-karboxylovej kyseliny
Postup H
A1kylác i a tr i f1uórmetánsulfonátom terc.Butylester í 1-[4-(3,3-dimetylbutyl)-5-oxotetrahydrofuran-2-yl1-2-fenyletylIkarbámovej kyseliny
Do reakčnej nádoby s guľatým dnom vysušenej plameňom sa pod atmosférou dusíka predloží tetrahydrofurán (2 ml) a 1, 1, 1,3,3,3-hexametyldisilazán (0,82 ml, 3,88 mmol). Vzniknutá zmes sa ochladí na 0 °C a injekčnou striekačkou sa k nej prikvapká n-butyl1 ítium (1,48 ml 2,5M roztoku v hexánoch, 3,72 mmol). Reakčná zmes sa 15 minút mieša, potom sa ochladí na -78 °C a k vzniknutému roztoku sa injekčnou striekačkou pomaly pridá terc.butylester <1(S)-I5-oxotetrahydrofuran-2(S)-ylJ-2-fenyletyl> karbámovej kyseliny (0,52 g, 1,69 mmol), pripravený postupom popísaným vo Fray, vyššie uvedená citácia) rozpustený v tetrahydrofuráne (2 ml). Vzniknutý roztok sa 1 hodinu mieša a injekčnou striekačkou sa k nemu prikvapká roztok požadovaného tri fluórmetánsulfonátu, metánsulfonátu (0,92 g, v Beard et al., J. Org.
·· ·· • · · · ·· · · ·· 99 • · ·· •· •· ·· · to znamená 3,3-dimetylbutyltrifluór3,37 mmol) (pripravený postupom popísaným
Chem., 38, 3673, 1973) v tetrahydrofuráne rozloží (2 ml). Reakčná zmes sa 2 hodiny mieša pri -78 °C, pr í davkom nasýteného vodného chloridu amónneho (25 ml) a po zahriatí a teplotu miestnosti zriedi etylacetátom (40 ml).
Zriedená zmes sa prevedie do deliaceho lievika a premyj e sa nasýteným vodným chloridom amónnym (2 x 40 ml), nasýteným hydrogenuhličitanom sodným (2 x 40 ml) a vodným roztokom chloridu sodného (40 ml). Organické vrstvy sa vysušia síranom horečnatým a pri zníženom tlaku sa z nich odstráni rozpúšťadlo. Výsledný surový olej sa chromatografuje na silikagéle (25 g) použitím zmesi hexánov a etylacetátu v pomere 5:1 (100 ml) a potom zmesi hexánov a etylacetátu v pomere 4:1 (400 ml), ako elučného činidla. Získa sa 0,36 g (50 %) zlúčeniny uvedenej v nadpise. Rf: *H NMR hexány/etylacetát, 4:1);
CDC13): 8 7,25 (m, 7H), w, x»,
J = 8,1 Hz), 4,67)d, 2H, J = 6,0 Hz), (m, 3H), 2,89 (m, 3H), 2,43
1H), 1,95 (m, 1H), 1,37 (s,
0,3 (tlc, (400 MHZ, 6,85 (d, 2H,
1H, J = 9,6 Hz), 4,06 2,26 (m, 1H), 2,05 (m,
6,92 (t, 1H, J = 7,5 Hz),
4,49 (t, (m, 1H),
9H)
Produkt získaný podľa postupu H sa prevedie na titulnú zlúčeninu podobnými spôsobmi, aké sú popísané v postupoch A a B v príklade 1, pričom sa však chinolίη-3-karboxylová kyselina nahradí chinoxalín-2-karboxylovou kyselinou a metylamín sa nahradí plynným amoniakom.
Príklad 6 [1(S) -Benzyl -4( S) -karbamoyl -2( S) -hydroxy-4- ( 1 -hydroxycyklohexyl)butyllamid chinoxalín-2-karboxylovéj kyseliny a
[1(S)-benzyl-4(R)-karbamoyl-2(S)-hydroxy-4-(1-hydroxycyklohexyl)butyllamid chinoxalíη-2-karboxylovej kyseliny ·· ·· ··· • · ···· ·· · ·· · · · ·· • · · · · · · ·· • · · · · ·· • ·· ·· ··· ·· ·
Postup I terc. Butylester ( K S) -'[4( S) - ( 1 -hydroxycyklohexyl ) -5-oxotetrahydrofurán-2(S)-ylJ-2-fenyletylIkarbámovej kyseliny
K roztoku diizopropylamínu (0,90 ml, 6,88 mmol) v tetrahydrofuráne (10 ml) sa pri O °C pridá roztok n-butyllítia (2,7 ml, 6,71 mmol, 2.5M v hexánoch). Vzniknutý roztok sa 15 minút mieša, potom sa ochladí na -78 °C a prikvapká sa k nemu roztok terc.butylesteru (l(S)-[5-oxotetrahydrofuran-2(S)-yll-2-fenyletylIkarbámovej kyseliny (1,0 g, 3,27 mmol, pripravený podľa príkladu 2 postupu C) v tetrahydrofuráne (10 ml). Reakčná zmes sa ďalších 30 minút mieša a pridá sa k nej vhodný ketón, napríklad cyklohexanón (0,37 ml, 3,60 mmol). Reakčný roztok sa zahreje na teplotu okolia a rozloží prídavkom nasýteného vodného hydrogenuhličitanú sodného. Výsledná zmes sa extrahuje dietyléterom. Spojené organické extrakty sa vysušia síranom horečnatým, prefiltrujú sa a filtrát sa skoncentruje. Chromatografiou na silikagéle sa získa zmes oddeliteľných diastereoizomérov, terc.butylesteru (1(S)-E4(S)-(1-hydroxycyklohexyl) -5-oxotetrahydrofuran-2(S)-yl1-2-fenyletylIkarbámovej kyseliny (0,678 g) a terc.butylesteru {1(S)-[4(R)-(1-hydroxycyklohexyl )-5-oxotetrahydrofuran-2(S)-yl1-2-fenyletylIkarbámovej kyseliny (0,269 g) v celkovom výťažku 67 %.
Produkty získané postupom I sa prevedú na titulné zlúčeniny podobnými spôsobmi, aké sú popísané v postupoch A a B v príklade 1, pričom sa však namiesto chinolín-3-karboxylovej kyseliny použije chinoxalín-2-karboxylová kyselina a namiesto metylamínu sa použije plynný amoniak.
Príklad 7 (1(S)-Benzyl-4( S)-karbamoyl-4-cyklohexyl-2(S)-hydroxybutyl)amid fluórchinolín-3-karboxylovéj kyseliny (1(S) -benzyl -4(R) -karbamoyl -4-cyklohexyl -2( S) -hydroxybutyl) amid fluórchinolίη-3-karboxylovej kyseliny
• ·· • · · • ·· ·· • · • · • ·· • • · • · • · • ·
·· ·· • · ··· ·· • ·
Postup J terc.Butylester (K S)-[4(S)-(1-hydroxycyklohexyl) -5-oxotetrahydrofurán-2(S)-yl]-2-fenyletylikarbámovej kyseliny
K roztoku zlúčeniny uvedenej v nadpise postupu I v príklade 5 (1,38 g, 3,42 mmol) v benzéne (40 ml) sa pridá (metoxykarbonylsulfamoyl)trietylanóniumhydroxid, vnútorná soľ (Burgessovo činidlo) (1,30 g, 5,47 mmol). Vzniknutý roztok sa 2 hodiny zahrieva k spätnému toku. Reakčná zmes sa zriedi dietyléterom a* premyje sa nasýteným vodným chloridom sodným. Organické vrstvy sa vysušia síranom horečnatým, prefiltrujú sa a filtrát sa skoncentruje na surový eliminačný produkt. Tento produkt sa priamo rozpustí v zmesi tetrahydrofuránu a metanolu v pomere 5:1 (30 ml). Výsledný roztok sa prevedie do Parrovej nádoby obsahujúcej 10% paládium na uhlíku (1 g). Reakčná zmes sa 1,5 hodiny hydrogenizuje pri tlaku 240,45 kPa, prefiltruje cez vrstvu celitu a filtrát sa skoncentruje. Chromatografiou na silikagéle sa získa produkt vo forme zmesi oddeliteľných diastereoizomérov, terc.butylesteru ( 1 ( S)-[4(S)-(1-hydroxycyklohexyl)-5-oxotetrahydrofuran-2(S)-yl1-2-fenyletylIkarbámovej kyseliny (0,53 g) a terc, butylesteru (l(S)-[4(R)-(l-hydroxycyklohexyl)-5-oxotetrahydrofurán-2(S)-yl]-2-fenyletylikarbámovej kyseliny (0,29 g), v celkovom výťažku 62 %.
Produkty získané postupom J sa prevedú na titulné zlúčeniny podobnými spôsobmi, aké sú popísané v postupoch A a B v príklade 1, pričom sa však namiesto chinolin-3-karboxylovéj kyseliny použije chinoxalín-2-karboxylová kyselina a namiesto metylamínu sa použije plynný amoniak.
Príklady 8 až 312
Zlúčeniny z tabuľky 1 sa pripravia vyššie popísanými postupmi, pri ktorých sa podľa potreby používajú vhodné reakčné činidlá poskytujúce požadované skupiny, to znamená aldehyd (R2), alylhalogenid, alkyltri fluórmetánsulfonát, ketón atď. (R3), karboxylová kyselina (R1) alebo amín (R4 a R5).
• ·· • · · • ·· ·· • · • · • • · • ·· · • · ·· • · ·
·· ·· ·· ··· ·· ··
Tabuľka 1
Pr í - Z1účen i na klad čí s.
Teplota topenia LRMS
K S)-cyklohexylmetyl-2( S)-
-hydroxy-6-metyl-4(R)-metylkarbamoylheptyl)amid chinoxa1 ín-2-karboxylovej kyseliny 455 (6-chlór-1-cyklohexylmetyl-2(S)-
-hydroxy-4(S)-metylkarbamoylhept-6-enyl)amid chinoxalín-2-karboxylovej kyseliny (2( S)-hydroxy-1(S)-izobutyl-6-
-metyl-4(R)-metylkarbamoylheptyl)amid chinolín-3-karboxylovéj kyseliny 155 až 157 414
1(S)-sek.butyl-2(S)-hydroxy-6-
-metyl-4(R)-metylkarbamoylheptyl)amid ch i noxa1 í n-2-karboxy1ove j kyseliny 69 až 71 415
K S)-cyklohexylmetyl-2(S)-
-hydroxy-6-metyl-4(R)-metylkarbamoylhept-6-enyl)amid chino1ln-3-karboxylovej kyseliny
452 • ·· ·· ·· · · · · · • ·· · ·
K S)-cyklohexylmetyl-2( S)-hydroxy-6-metyl-4(R)-metylkarbamoylhept-6-enyl)am i d ch i noxa1 í n-2-karboxy1ove j kyse1 i ny
453
N-1(S)-cyklohexylmetyl-2(S)- ,-hydroxy-6-metyl-4(R)-metylkarbamoylheptyl)-5-fenylnikotínamid
115 až 119
1(S)-benzyl-2(S)-hydroxy-6-metyl -
-4(R)-metylkarbamoylheptyl)amid chinolίη-3-karboxylovej kyse1 i ny
162 až 163
1(S)-cyklohexylmetyl-4(R)-dimetyl- karbamoyl-2(S)-hydroxy-6-metylhept-6-enyl)amid chinoxalín-2-karboxylovéj kyseliny
467
1(S)-cyklohexylmetyl-2(S)-hydroxy-6-
-metyl-4(S)-metylkarbamoylheptyllamid chinolín-3453,
-karboxylovej kyseliny
171 až 175
436
1(S)-cyklohexylmetyl-2(S)-hydroxy-
-6-metyl-4(S)-metylkarbamoyl heptyllamid chinoxalín-2455,
1(S)-cyklohexylmetyl-2(S)-hydroxy-
-6-metyl-4(S)-metylkarbamoylheptyllamid izochinolín-4-karboxylovej kyseliny 180 až 182
-karboxy1ove j kyse1 i ny
437
454 (4( R)-karbamoyl-1(S)-cyklohexy1- metyl-2(S)-hydroxy-6-metyl
440, heptyDamid chinolín-3478,
-karboxylovej kyseliny
168 až 188
423 (5-cyklohexyl-1(S)-cyklohexy1metyl ,-2(S)-hydroxy-4(R)-metylkarbamoylpentyl)amid chinolln170,5 až
-3-karboxylovej kyseliny
172,5
494
1(S)-cyklohexylmetyl-2(S)-hydroxy-
-6-metyl-4(R)-metylkarbamoylheptyDamid chinol ín-3-karboxylovej kyseliny
454
1(S)-cyklohexylmetyl-2(S)-hydroxy-
-6-metyl-4(S)-metylkarbamoylheptyDamid chinol ín-3200 až
-karboxy1ove j kyse1 i ny
201,5
454
1(S) -cyklohexylmetyl -2(S) -hydroxy-
-4(R)-metylkarbamoyl-5-fenylpentyl)amid
199 až chinolín-3-karboxylovej kyseliny
200,5
488
1(S)-cyklohexylmetyl-2(S)-hydroxy-
-4(R)-metylkarbamoyl-5-fenylpentyl)amid chinoxalín109 až
-2-karboxylovéj kyseliny
110,5
489
1(S)-benzyl-4(R)-butylkarbamoyl-
-2(S)-hydroxy-6-metylheptyl)amid chinolíη-3-karboxylovej kyse1 i ny
142 až 144
490,
417
1 ( S) -benzyl-4(R) -cyklobutyl karbamoyl -2( S) -hydroxy-6-metylheptyl)amid chinolίη-3-karboxylovej kyseliny
148 až 150
488,
417 ,1(S) -benzyl - 4( R) -benzyl karbamoyl -
-2( S)-hydroxy-6-metylheptyl) amid chinolίη-3-karboxylovej kyse1 i ny
158 až 162
524,
417
K S)-benzyl-4(R)-cyklopropylkarbamoyl -2( S) -hydroxy-6-metyl heptyl)amid chinolín-3-karboxylovéj kyseliny
174 až 179
474
1(S)-benzyl-2(S)-hydroxy-6-metyl
-4(S)-metylkarbamoylheptyl)amid chinolín-3190 až
-karboxylovej kyseliny
192, 5
448
1(S) -benzyl -4( R) -etylkarbamoyl -
-2(S)-hydroxy-6-metyl heptyl)amid chinolín-3-karboxylovej kyseliny
175 až 176
462
1(S) -benzyl-2(S) -hydroxy-6-metyl-
-4( R)-propylkarbamoylheptyl)amid chinolín-3- [ 1-benzyl-2(S)-hydroxy-4(R)-2-
-hydroxyetylkarbamoyl)-6-metylheptyllamid chinolín-3-karboxylovej kyse1 iny
476 karboxy1ove j kyse1 i ny
158 až 162
478
449 • ··· • · ·· ··· J • · · ·· • · ·· • ·· ··
1(S)-benzyl-2(S)-hydroxy-6-mety1-
- 4( R) -metylkarbamoylheptyl)amid cinnolÍn-4(R)185 až
-karboxylovej kyse1 iny
186,5
1(S)-benzyl-2(S)-hydroxy-6-metyl , -4(R)-metylkarbamoylheptyl)amid izochinolín-4-karboxylovéj kyseliny
200 až 201
448
1(S)-benzyl-2(S)-hydroxy-6-metyl-
- 4( R) -mety1karbamoylheptyllamid chinoxalín-2-karboxylovej kyseliny
166 až 167
449
N-K S)-benzyl-2(S)-hydroxy-6-metyl-
-4(R)-mety1karbamoyl184,5 až heptyl)-5-brómnikotínamid
185,5
478
K R)-cyklohexylmetyl-2(R)-hydroxy-6-metyl-4(S)-metylkarbamoylheptyl)amid chinolín-3-karboxylovej kyseliny
454 [1(S)-(4-benzyloxybenzyl)-2(S)-hydroxy-6-metyl-4(R)-metylkarbamoylheptyllamid chinoxalín-240 [1(S)-(4-benzyloxybenzyl)-2(S) -hydroxy-6-metyl-4(R)-metylkarbamoylheptyllamid chinolín-3-karboxylovej kyseliny
178 až 179
555 karboxylovej kyseliny
196 až 197
554 • ·· ·· · ·· ···· · · ·· ···
1ΟΟ
41 1(S)-benzyl-2( S)-hydroxy-6- ··· ·· 179 ·· · 448
-metyl-4(R)-metylkarbamoylheptyl)amid ižochino1ín-1-karboxylovej kyseliny 178 až
42 1 ( S)-benzyl-2(S)-hydroxy-6-metyl.-4(R)-metylkarbamoylheptyl)amid chinolín-4(R)-karboxylovej kyseliny 189 až 192 448
43 KS) -benzyl -2(S) -hydroxy-6-metyl-4(R)-metylkarbamoylheptyl)amid chinolín-6- -karboxy1ove j kyse1 i ny 165 až 167 448
44 [2(S)-hydroxy-1(S)-(4-hydroxybenzyl)-6-metyl-4(R)-metylkarbamoyl heptyllamid chinolín-3- -karboxy1ove j kyse1 i ny 220,5 až 222,5 464
45 1(S)-benzyl-2( S)-hydroxy-6-metyl-4(R)-metylkarbamoylheptyl)amid chinolín-2-karboxylovej kyseliny 160 až 161,5 449
46 KS) -benzyl -2(S) -hydroxy-6-metyl-4(R)-metylkarbamoylheptyl)amid naftalén-2-karboxylovej kyseliny 218 až 220 447
47 1(S)-benzyl-5-cyklohex-1-enyl-2(S)-hydroxy-4(R)-metylkarbamoylpentyl)amid chinolίη-3-karboxylovej kyse1 i ny 172 až 174 486
ΙΟΙ • ·· · [1(S)-benzyl-2(S)-hydroxy-6-metyl-4(R) - (3-metylbutylkarbamoyl)heptyl]amid chinolín-3-karboxylovéj kyseliny
153 až
154
504
1(S)-benzyl-2(S)-hydroxy-6-metyl. -4(S)-metylkarbamoylheptyl)amid chinoxalín-2-karboxy1ove j kyse1 i ny
157 až
163
449
4-{3(S)-hydroxy-7-metyl-5(R)-metyl- karbamoyl-2( S)-[(chinolín-3-karbonyl)amino]oktyl)fenylester tri fluórmetánsulfónovej kyseliny
168 až 170
596
4-(3(S)-hydroxy-7-metyl-5(R)-metyl- karbamoyl-2(S)-[(chinoxalín-2-karbonyl)amino]oktyl1fenylester tri f1uórmetánsu1 fónovej kyseliny
597
1(S)-benzyl-5-cyklohexyl-2(S)-
- hydroxy-4(R)-metylkarbamoylpentyDamid chinolín-3-karboxylovej kyseliny
185 až 187
488
1(S)-benzyl-5-cyklohexyl-2(S)-
-hydroxy-4( R)-metylkarbamoylpentyDamid chinoxal ín-2489,
-karboxy1ove j kyse1 i ny
132 až 134
471
1(S)-benzyl-5-cyklohexyl-2( S)-
-hydroxy-4(R)-metylkarbamoylpentyDamid izochinol ín-3-karboxy1ove j kyse1 i ny
150,5 až 151,5
488
102 ··· ·· ··· ·· ·
N-1 ( S)-benzyl-5-cyklohexyl-
-2(S) -hydroxy-4(R) -metylkarbamoyl pentyl)-5-brómnikot Inam i d
199 až 200,5
518
1(S)-benzyl-2(S)-hydroxy-6-metyl-
-4(R)-prop-2-inylkarbamoylheptylÍamid chinolín-3karboxylovej kyseliny
472
1(S)-cyklohexylmetyl-2(S)-hydroxy-
- 4( R)-hydroxykarbamoy1-6-metylheptyl)amid chinolín-3-karboxylovej kyseliny
456,
438,
423
2(S)-hydroxy-K S)-(4-metoxybenzyl)-6-
-metyl-4(R)-metylkarbamoylheptyllamid chinolín-3-karboxylovéj kyseliny
176 až 177
478 ( 5-cyklohexyl- K S)-cyklohexylmetyl-
-2( S)-hydroxy-4(R)-metylkarbamoylpentyl)amid izochinolín-3-karboxylovej kyseliny 205 až 207
494
5-bróm-N-(5-cyklohexyl-l(S)-cyklohexylmetyl-2(S)-hydroxy-4( R)-mety1karbamoylpentyl)
-nikotínamid
173,5 až 175
444 [2(S)-hydroxy-1(S)-(4-metoxy- benzyl) -6-metyl-4(R)-metylkarbamoylheptyllamid chinoxalín-2-karboxylovej kyse1 i ny
479 (5-cyklohexyl-1(S)-cyklohexylmetyl-
-2(S)-hydroxy-4(R)-metylkarbamoylpentyl)amid izochinolín-4-karboxylovej kyseliny 220,5 až 224
494 ·· ·· • · · ·
103
122
1(S)-benzyl-5-cyklohexyl-2( S)-
-hydroxy-4(R)-metylkarbamoylpentyl)amid chinolín-2-karboxy1ove j kyse1 i ny
120
488 ,1(S)-benzyl-5-cyklohexyl-2( S)-
-hydroxy-4(R)-metylkarbamoy1pentyllamid izochinolín-4(R)-karboxy1ove j kyse1 i ny
177 až 180
488 [2(S) -hydroxy-KS) -(4-hydroxy- benzyl)-6-metyl-4(R)-metylkarbamoyl heptyllamid chinoxalín-2-karboxylovej kyseliny
170 až 172
465 (5-cyklohexyl- K S)-cyklohexylmetyl -
-2(S)-hydroxy-4(R) -mety1karbamoylpentyllamid chinoxalín-2-karboxy1ove j kyse1 i ny
496
I K S) - (4-chlórbenzyl)-2(S)-hydroxy-
-6-metyl-4(R)-metylkarbamoy1 heptyllamid chino1 ín-3-karboxylovéj kyse1 i ny
212.5 až 213,5 482 [1 (S)-(4-chlórbenzyl)-2(S)-hydroxy-
-6-metyl-4(R)-metylkarbamoylheptyllamid chinoxalín-2-karboxylovéj kyseliny
483
1(S)-cyklohexylmetyl-2(S)-hydroxy-7-
-metyl-4(R)-metylkarbamoyloktyl)amid chinolín-3-karboxylovej kyseliny 173,5 až 175
450
104 ··
1(S)-cyklohexylmetyl-2( S)-hydroxy-
-7-metyl-4(R)-metylkarbamoyloktyl)amid chinoxalίη-2-karboxylovej kyse1 i ny až 80
470 [ K S) - ( 4-chlórbenzyl)-5-cyklohexyl- ,-2(S)-hydroxy-4(R)-metylkarbamoylpentyllamid chinolín-3-
-karboxylovej kyseliny 198 až 201 522
72 [1(S)-(4-chlórbenzyl)-5-cyklohexyl -2(S)-hydroxy-4(R)-metylkarbamoylpentyllamid chinoxalí n-2-karboxylovej kyseliny 523
73 [ K S) - (4-chlórbenzyl)-5-cyklohexyl -2(S)-hydroxy-4(R)-metylkarbamoylpentyllamid chinolín-2-karboxylovej kyseliny 522
74 KS) -benzyl -2(S) -hydroxy-6-metyl -4(R)-metylkarbamoylheptyl)amid benzofurán-2-karboxylovej kyseliny 181 až 183 437
75 N- K S) -benzyl -2( S) -hydroxy-6-metyl - -4(R)-metylkarbamoyl- heptyl)-5,6-dichlórnikotínamid 195 až 196 466, 432
76 1(S)-benzyl-2(S)-hydroxy-7-metyl-4(R)-metylkarbamoyloktyl)amid chinolίη-3-karboxylovej kyse1 i ny 188 až 190 462
77 N-K S)-benzyl-2(S)-hydroxy-7-metyl-4(R)-metylkarbamoyloktyl)-5-brómn i kot í nam i d 188 až 189 490
·· ·· • · · · ·
105
142,5 až 144,5 452
1 ( S) -benzyl -2( S) -hydroxy-6-metyl -4(R) - metyl karbamoyl heptyl) am i d 5, 6, 7, 8-tetrahydrochinol í n-3-karboxylovej kyseliny
1(S) -benzyl -2( S) -hydroxy-7-metyl , -4(R) -metyl karbamoyl oktyl) am i d
ch i noxa1 í n-2-karboxy 1 ove j kyse1 i ny 147 až 149 463
80 1(S) -benzyl -2( S) -hydroxy-7-metyl -4CR) -metyl karbamoyl oktyl) am i d chinolίη-2-karboxylovej kyseliny 156 až * 158 462
81 1(S) -benzyl -2( S) -hydroxy-7-metyl - 4( R) - metyl karbamoyl oktyl) am i d izochinolÍn-4(R) -karboxylovej kyse1 i ny 199 až 202 462
82 [ K S) - ( 3, 4-dichlórbenzyl) -2( S) - -hydroxy-6-metyl -4(R) -metylkarbamoylheptyllamid chinoxalín-2-karboxylovej kyseliny 517, 483
83 1(S) -benzyl -2( S) -hydroxy-6-metyl -4(R) - metyl karbamoyl heptyl) am i d benzoCbl t iofén-2-karboxylovej kyseliny 179 až 181 453
84 1(S) -benzyl-2( S) -hydroxy-6-metyl -4(R) - metyl karbamoyl heptyl) am i d 2-metylchinolíη-3-karboxylovej kyse1 i ny 225 až 226,5 462
1(S) -benzyl -2( S) -hydroxy-6-metyl -4(R) -metylkarbamoylheptyl )amid 6, 7-dimetoxychinol í n-3-karboxylovej kyseliny
106 ··· ·· · ·· · ···· ···· ····
86 1(S)-benzyl-2(S)-hydroxy-6-metyl-4(R)-netylkarbamoylheptyl)amid 6, 7-di fluórchinolín-3-karboxylovéj až ·· · · · 189 ·· 484, 466
kyse1 i ny 187
87 1(S)-benzyl-2(S)-hydroxy-6-metyl-4(R)-metylkarbamoylheptyl)amid IH-benzoimidazol-2-karboxylovej kyseliny 136 až 140 437
88 1(S)-benzyl-2(S)-hydroxy-6-metyl-4(R)-metylkarbamoylheptyl)amid 5-metylpyrazín-2-karboxylovéj kyse1 i ny 171,5 až 172,5 413
89 [ K S) - (4-fluórbenzyl)-2( S)-hydroxy-6-metyl-4(R)-metylkarbamoylheptyllamid chinolín-3-karboxylovéj kyse1 i ny 184 až 186 466
90 Il(S)-(4-fluórbenzyl)-2(S)-hydroxy-6-metyl-4(R)-metylkarbamoylheptyllamid chinoxalín-2-karboxylovej kyseliny 153 až 156 467
91 1(S)-benzyl-2(S)-hydroxy-6-metyl-4(R)-metylkarbamoylheptyl)am i d 5-chlór-1H-indol-2-karboxylovéj kyse1 i ny 245 až 247 470
92 1(S)-benzyl-4(R)-karbamoyl-2(S)-hydroxy-7-metyloktyllamid chinoxalín-2-karboxylovej kyseliny 194 až 194,5 432
107
1(S)-benzyl-2( S)-hydroxy-6-mety1-4(R)-metylkarbamoylheptyl)amid 2-metoxychinolln-3-karboxylovej kyse1 i ny
1(S)-benzyl-2(S)-hydroxy-6-metyl-4(R) - metylkarbamoylheptyDamid 5,6-dichlór-lH-benzoimidazol-2-
-karboxylovéj kyseliny
• ·· ·· · ·· ···· ···· · · ·
··· ·· ·· ··· ·· ·
175 a 181 478
114 až 117 505
1(S)-benzyl-2(S)-hydroxy-6-metyl-
-4(R) - metylkarbamoylheptyDamid benzot i azo1-2-karboxy1ove j kyse1 i ny až 89
454
1(S)-benzyl-2(S)-hydroxy-6-metyl-
-4(R) - metylkarbamoylheptyDamid
7,8-difluórchinolίη-3-karboxylovej
kyseliny 179 až 182 484
97 1(S)-benzyl-2(S)-hydroxy-6-metyl-4(R)-metylkarbamoylheptyl)amid 6,7,8-tri fluórchinolín-3- -karboxy1ove j kyse1 i ny 156 až 161 502, 484
98 1(S)-benzyl-2(S)-hydroxy-6-metyl-4(R) - metylkarbamoylheptyDamid 5, 8-dimetylchinolín-3-karboxylovej kyseliny 197 až 199 476
99 1(S)-benzyl-4(R)-butylkarbamoyl-2(S)-hydroxy-7-metyloktyllamid chinoxalín-2-karboxylovéj kyse1 i ny 103 až 106 505
108
100 tl(S)-(3,4-dichlórbenzyl)-2( S)-hydroxy-6-metyl-4(R)-metylkarbamoylheptyllamíd chinolín-3-karboxylovej kyseliny
516
101 1(S)-benzyl-2(S)-hydroxy-7-metyl-
-4(R)-metylkarbamoylokty1)am i d
5,6,7,8-tetrahydrochinolín-3-
-karboxylovej kyseliny
169,5 až 172,5 466
102 1(S)-benzyl-5-cyklopentyl-2(S)-
-hydroxy-4(R)-metylkarbamoylpentyl)amid chinolíη-3-karboxylovej kyse1 i ny
176 až 178
474
103 1(S)-benzyl-5-cyklopentyl-2(S)-
-hydroxy-4(R)-metylkarbamoylpentyl)amid chinoxalín-2-karboxylovej kyseliny
120 až 122
475
104 N-K S)-benzyl-5-cyklopentyl-2(S)-
-hydroxy-4(R)-metylkarbamoylpentyl)-5-brómnikotínamid
194 až 198
504
105 1(S)-benzyl-5-cyklopentyl-2(S)-
-hydroxy-4(R)-metylkarbamoylpentyl)amid 5,6,7,8-tetrahydrochinolín-3-karboxylovéj 143 až 146
106 1(S)-benzyl-4(R)-karbamoyl-5-
-cyklopentyl-2(S)-hydroxypentyl) amid chinoxalín-2-karboxylovéj
478
461, kyse1 i ny
217 až 219
444
109 • ·· ·· · ·· ···· ···· ···
107 KS) -benzyl-2( S) -hydroxy-7-metyl-4(R)-mety1karbamoyloktyl)amid • · · · · • · · · · 452, 349
6,7-dihydro-5H-[1lpyrindín-3-karboxylovej kyseliny
154,5 až 156
108 [K S)-(4,4-di fluórcyklohexylmetyl)-2(S)-hydroxy-6-metyl-4(R)- -metylkarbamoylheptyllamid chinoxalín-2-karboxylovej kyseliny 95 až 98 491, 473
109 [1(S)-(4,4-difluórcyklohexylmetyl)- -2(S)-hydroxy-7-metyl-4(R)- -metylkarbamoyloktyllamid chinoxalίη-2-karboxylovej kyseliny 95 až 98 506, 488
110 1(S)-benzyl-4(R)-etylkarbamoyl-2(S)-hydroxy-7-metyloktyl)amid chinoxalín-2-karboxylovej kyseliny 129 až 133 478
111 1(S)-benzyl-2(S)-hydroxy-7-metyl-4(R)-propylkarbamoyloktyl)amid chinoxalίη-2-karboxylovej kyseliny 125 až 130 492
112 1(S)-benzyl-4(R)-cyklopropylkarbamoyl-2( S)-hydroxy-7-metyloktyl)amid chinoxalín-2-karboxylovej kyseliny 168 až 169 490, 472
113 1(S)-benzyl-4(R)-cyklobutý1karbamoyl-2(S)-hydroxy-7-metyloktyl)amid chinoxalín-2-karboxylovej kyseliny 148 až 150 504, 486
114 [K S)-(4-di fluórmetoxybenzyl)-2(S)-hydroxy-7-metyl-4(R)-metylkarbamoyloktyllamid chinoxalíη-2-karboxylovej kyseliny 151 až 154 530
110
115 metylester 4-<3(S)-hydroxy-7-metyl -5(R)-metylkarbamoyl-2(S)-
-[(chinoxalín-2-karbonyl)amino]oktylIbenzoovej kyseliny až 95
508
116 1(S)-benzyl-4-karbamoyl-2(S)- hydroxybutyl)am i d chinoxalín-2-karboxylovej kyseliny
379
117 1(S)-benzyl-2(S)-hydroxy-7-metyl-
-4(R)-metylkarbamoyloktyl)amid
6,7,8-tri fluórchinolín-3- 516, 498
-karboxylové j kyse1 i ny 206 až 207
118 1(S)-benzyl-4(R)-karbamoyl-2(S)-hydroxy-7-metyloktyl)amid 6,7,8-tri fluórchinolín-3-karboxylovej kyseliny 205 až 206 502, 485
119 1(S)-benzyl-2(S)-hydroxy-7- -metyl-4(R)-metylkarbamoyloktyl)amid 6, 8-difluórchinolín-3-karboxylovej kyseliny 198 až 200 498
120 1(S)-benzyl-4(R)-karbamoyl-2(S)- -hydroxy-7-metyloktyl)amid 6,8-di fluórchinolίη-3-karboxylovej kyse1 i ny 188 až 190 484, 467
121 1(S)-benzyl-4(R)-butylkarbamoyl-5-cyklopentyl-2(S)-hydroxypentyDamid chinoxal ín-2- -karboxylovej kyse1 iny 102 až 104 517, 499
111
122 1(S)-benzyl-2(S)-hydroxy-6-metyl-
-4(R) -metylkarbamoylheptyDamid
6-metylpyridín-2-karboxylovej kyse1 i ny až 76
123 1(S)-benzyl-2(S)-hydroxy-8-metyl-
-4(R)-mety1karbamoylnonyl)amid chinoxalin-2-karboxylovej kyseliny
145,5 až 146,5
477
124 1(S)-benzyl-4(R)-karbamoyl-2(S)- hydroxy-8-metylnonyl)amid chinoxalín-2-karboxylovéj kyseliny
163 až 165
463
125 1(S)-bifenyl-4-ylmetyl-2(S)- hydroxy-7-metyl-4(R)-metyl
539, karbamoyloktyl)amid chinoxalín-2521,
-karboxylovej kyseliny
123 až 125
508
126 1(S)-benzyl-4(R)-karbamoyl-2(S)
-hydroxy-7-metylokt-6-enyl)amid chinoxalín-2-karboxylovej kyseliny
168 až 170
447,
430
127 (2(S)-hydroxy-6-mety1-4(R)-metyl- karbamoyl-1(S)-naftalen-2-ylmetylheptyl)amid chinoxalín-2-karboxylovej kyseliny
121 až 123
128 1(S)-benzyl-4(R)-karbamoyl-2( S)-
-hydroxy-7,7-dimetyloktyl)amid
463, chinoxalín-2-karboxylovej kyseliny až 79
446
129 1(S)-benzyl-2(S)-hydroxy-7,7-
-dimetyl-4(R)-metylkarbamoyloktyl)amid chinoxalín-2-karboxylovéj kyseliny 195 až 199
477,
459
112
130 1(S)-benzyl-4(R) -karbamoyl-2(S)- ··· ·· ·· ··· 469, 452
-hydroxy-5-fenylpentyl )amid chinoxalín-2-karboxylovej kyseliny 168
až 172
131 1(S)-bifenyl-4-ylmetyl-4(R)-karbamoyl-2(S)-hydroxy-7-metyloktyl)amid chinoxalín-2-karboxylovej kyseliny 205 až 206 508
132 (KS) -benzyl -5-( 4, 4-d i f luórcyklohexyl)-2(S)-hydroxy-4( R) - -metylkarbamoylpentyllamid chinoxalín-2-karboxylovej kyseliny 170 až 172 525, 507
133 [1(S)-benzyl-4(R)-karbamoyl-5-(4,4-difluórcyklohexyl)-2(S) hydroxypentyllamid chinoxalín-2-karboxylovej kyseliny 174 až 176 511, 493
134 [1(S)-(3-fluórbenzyl)-2(S)-hydroxy-7-metyl-4(R)-metylkarbamoyloktyllamid chinoxalín-2-karboxylovej kyseliny 158,5 až 159,5 481, 463
135 [4(R)-karbamoyl-1(S)-(3-fluórbenzyl ) -2( S)-hydroxy-7-metyloktyllamid chinoxalín-2-karboxylovej kyseliny 191 až 191,5 467, 449
136 1(S)-benzyl-2(S)-hydroxy-7-metyl-4(R)-metylkarbamoylokt-6-enyl)amid chinoxalín-2-karboxylovej kyse1 i ny 65 až 68 461, 443
113
137 1(S)-benzyl-2( S)-hydroxy-7(S)-metyl-4(R)-metylkarbamoylnonyl)amid 6,7,8-tri fluórchinolin-3- až • · · ·· 161 • m · · · 541, 523
-karboxylovej kyseliny 158
138 1(S)-benzyl-4(R)-karbamoyl-2(S)-hydroxy-7(S)-metylnonyl)amid chinoxalίη-2-karboxylovej kyseliny 185 až 187 446
139 1(S)-benzyl-7-fluór-2(S)-hydroxy-7-metyl-4(R)-metylkarbamoyloktyllamid chinoxalín-2-karboxylovej kyseliny 148 až 150 482, 463
140 1(S)-benzyl-4(R)-karbamoyl-7-fluór-2(S)-hydroxy-7-metyloktyl)amid chinoxalίη-2-karboxylovej kyseliny 184 až 186 467, 449
141 1(S)-benzyl-2(S)-hydroxy-7-metyl-4(R)-metylkarbamoylnonyl)amid chinoxalίη-2-karboxylovej kyse1 i ny 137 až 139,5 478
142 1(S)-benzyl-4(R)-dimetylkarbamoyl-2( S)-hydroxy-7-metyloktyl)amid chinoxalín-2-karboxylovej kyseliny 68 až 70
143 1(S)-benzyl-2(S)-hydroxy-4( R) - -metylkarbamoyl-5- feny1penty1lamid 7, 8-di fluórchinolfn-3-karboxylovej kyse1 i ny 175 518, 500
144 1(S)-benzyl-2(S)-hydroxy-7-metyl-4(R)-metylkarbamoyl- oktyl)amid 7,8-difluórchinolín-3-karboxylovej kyse1 iny 198 až 201 498, 480
114
145 1(S)-benzyl-2( S)-hydroxy-7-metyl-4(R)-metylkarbamoyloktyl)amid 8-fluórchinolín-3- -karboxylovéj kyseliny 179 až • · · ·· 183 ·· ··· 480, 462
146 1(S)-benzyl-2(S)-hydroxy-4(R)-metylkarbamoylnon-6-enyl)amid chinoxalín-2-karboxylovej kyseliny 130 až 132 462, 448
147 1(S)-benzyl-4(R)-karbamoyl-2(S)-hydroxynon-6-enyl)amid chinoxalίη-2-karboxylovej kyseliny 154 až 155 448, 430
148 1(S)-benzyl-4(R)-karbamoyl-2(S)-hydroxy-7-metyloktyl)amid 7,8-di fluórchinolín-3-karboxylovej kyse1 i ny 188 až 190 485, 467
149 1(S)-benzyl-4(R)-karbamoyl-2( S)-hydroxy-7-metylokty1)am i d 8-fluórchinolín-3-karboxylovéj kyseliny 192 až 196 466, 449
150 1(S)-benzyl-4(R)-karbamoyl-2(S)- -hydroxynony1)am i d chinoxalín-2-karboxylovej kyseliny 188,5 až 189,5 450
151 2(S)-(2(S)-hydroxy-4-fenyl-3(S) -[(chinoxalín-2-karbonyl)amino]butyl)-NI,N4-dimetylsukeínamid 178 až 180
152 1(S)-benzyl-4(R)-etylkarbamoyl-7-fluór-2(S)-hydroxy-7-metylokty1) amid chinoxalín-2-karboxylovéj kyse1 i ny 105 až 108 496
115
153 K S)-benzyl-4(R) -butylkarbamoyl
-7-f luór-2(S) -hydroxy-7-metyl oktyllamid chinoxalín-2523,
-karboxy1ove j kyse1 i ny
110 až 112
505
154 [7-fluór-1(S)-C 4-fluórbenzyl)-
-2( S) -hydroxy-7-metyl -4(R) -metyl karbamoyloktyllamid chinoxalín-2-karboxylovej kyseliny
145 až 147
499
155 [4( R) -karbamoyl -1 ( S) -( 3, 4-dichlór benzyl) -7-f luór-2(S) -hydroxy-7
-metyloktyllamid chinoxalín-2536,
-karboxylovej kyseliny
206 až 207
518
156 [4(R) -karbamoyl-1 (S) -(3, 4-dichlór- benzyl)-7-fluór-2(S)-hydroxy-7
-metyloktyllamid 7,8-difluórchinol ίη-3-karboxylovej kyseliny
187 až 189
571
157 (4(R) -karbamoyl-2( S) -hydroxy-7-
-metyl-1(S)-fenetyloktyl lamid chinoxalín-2-karboxylovej kyseliny
223 až 225
478
158 [4(R) -karbamoyl-7-fluór-K S)-(4 fluórbenzyl)-2(S)-hydroxy-7metyloktyllamid 7,8-difluór463, chinolín-3-karboxylovej kyseliny
208 až 210
445
159 [4(R)-karbamoyl-7-fluór-1(S) -(4-
- f1uórbenzy1)-2(S)-hydroxy-7metyloktyllamid chinoxalín-2-karboxylovej kyseliny;
520
116 • · ·· ··· ·· ·
160 [1(S)-benzyl-7-fluór-2(S)-hydroxy-
-7-ne tyl -4(R) *·( 4-ne tyl piperazín-1-karbonyl)oktyllamid chinoxalín-2-karboxylovej kyse1 i ny
551
161 [KS) -benzyl-4(R) -karbamoyl-2(S)
-hydroxy-5-(tetrahydropyran4(R)-yl)pentyl]amid chinoxalín-2477,
-karboxylovej kyseliny
212 až 214
459
162 [1CS)-benzyl-7-fluór-2(S)-hydroxy
-7-metyl-4(R)-(piperidín
1-karbonyl)oktyllamid chinoxalín
2-karboxylovej kyseliny
536
163 [KS) -benzyl-7-f luór-2(S) -hydroxy-7-metyl-4(R)-(morfolín-4-karbonyl)oktyllamid chinoxalín-2-karboxy1ove j kyse1 i ny
537
164 [1(S)-benzyl-3-(2-karbamoylindan-2-yl)-2(S)-hydroxypropyl1amid
481, chinoxalín-2-karboxylovej kyseliny 90 až 100
464
165 1(S)-benzyl-2(S)-hydroxy-4(R)-metylkarbamoyl-7-fenylhept-6-enyl)amid chinoxalíη-2-karboxylovej
212 až 216 kyseliny (rozklad)
166 1(S)-benzyl-4(R)-karbamoyl-7-fluór-2(S)-hydroxy-7-netyloktyl)amid chinolín-2-karboxylovej
466,
449 kyseliny
163,5 až 165
117
167 1(S)-benzyl-4(R)-karbamoyl-7-fluór- • · e · · 178 ·· ··· 456
-2(S)-hydroxy-7-metyloktyl)amid 6,7-dihydro-5H-[1lpyrindín-3- až
-karboxylovej kyseliny 175
168 (1(S) -benzyl-4-karbamoyl-4(S)-cyklohexyl-2(S)-hydroxybutyl)amid chinoxalín-2-karboxylovej kyseliny 222 až 223 461, 444
169 (1(S)-benzyl-4-karbamoyl-4(S)-cyklohexyl-2(S)-hydroxybutyl)amid chinoxalín-2-karboxylovéj kyseliny 178 až 180 461, 444
170 (1(S)-benzyl-4-karbamoyl-4(S)-cyklohexyl-2( S)-hydroxybutyl)amid chinoxalín-2-karboxylovej kyseliny 229 až 232 447
171 (1(S)-benzyl-4-karbamoyl-4(S)-cyklopentyl-2(S)-hydroxybutyl)amid chinoxalín-2-karboxylovej kyse1 i ny 126 až 128 447
172 (1(S)-benzyl-4(R)-karbamoyl-7-fluór-2(S)-hydroxy-7-metyloktyl)amid chinolίη-3-karboxylovej kyse1 i ny 200 až 202 466, 449
173 N-K S) -benzyl -4(R) -karbamoyl -7-fluór-2(S)-hydroxy-7-metyloktyl)- 5 -brómn i kot í nam i d 181 až 183 476
118
174 [4(R)-karbamoyl-1 -(2(S)-fluórbenzyl )-2(S>-hydroxy-7-metyloktyllamid chinoxalín-2-karboxylovej kyseliny
184 až 187
466.
448
175 [4(R)-karbamoyl-1(S>-(2-fluórbenzyl) -2(S)-hydroxy-7-metyloktyllamid chinoxal1n-2-karboxylovej kyseliny
213 až 251
466
176 [1(S)-benzyl-4(S)-karbamoyl-2(S)-hydroxy-4- ( 4-izopropylcyklohexyl)butyllamid chinoxalín-2-karboxylovej kyseliny
502
177 (4(R)-karbamoyl-2(S)-hydroxy-7-metyl-líS)-tiofen-2-ylmetyloktyllamid chinoxalín-2454,
-karboxy1ove j kyse1 i ny
436
178 (4(R)-karbamoyl-2(S)-hydroxy-7-metyl- K S)-1 iazol-4-ylmetyloktyllamid chinoxalín-2karboxylovej kyseliny
195 až 196
456
179 [KS) -benzyl -4( S) - karbamoyl -2( S) -hydroxy-4-(3,3,5, 5-tetrametylcyklohexyl)butyllamid chinoxalíη-2-karboxylovej kyseliny 188 až 190
180 (1(S)-benzyl-4(S)-karbamoyl-2(S)-hydroxy-4(S)-indan-2-ylbutyl)amid chinoxalín-2-karboxy1ovej kyse1 iny
516
495
119
181 (1(S)-benzyl-4( S)-karbamoyl-4-cykloheptyl-2(S)-hydroxybutyl)amid chinoxalín-2-karboxy1ove j kyse1 i ny
216 až 217
474,
457
182 (1(S)-benzyl-4(S)-karbamoyl-2(S)-hydroxy-5-propyloktyl)amid chinoxalín-2-karboxylovej kyse1 i ny
477
183 (1(S)-benzyl-4(S)-karbamoyl-2(S)-hydroxy-5-propylokt-5-enyl)amid chinoxalín-2-karboxylovej kyse1 i ny
184 (1(S)-benzyl-4(R)-karbamoyl-2(S),7-dihydroxy-7-metyloktyl)amid chinoxalín-2-karboxylovej kyse1 i ny
185 1(S)-benzyl-7-chlór-2(S)-hydroxy4(R)-metylkarbamoylhept-6-enyl)amid chinoxalín-2-karboxylovej
467, kyse1 i ny
449
186 1(S)-benzyl-7-chlór-2(S)-hydroxy4(R)-metylkarbamoylhept-6-enyl)amid chinoxalín-2-karboxylovéj
467, kyseliny
449
187 1(S)-benzyl-6-chlór-2(S)-hydroxy-4(S)-metylkarbamoylhept-6-enyl)amid chinoxalín-2-karboxylovéj
467,
449 kyseliny
160 až 162
120 ·· ·· • · · · ·
188 1(S)-benzyl-4(R)-karbamoyl-6-
-chlór-2(S)-hydroxyhept-6-enyl) amid chinoxalín-2-karboxylovéj kyse1 i ny
203 až 204,5
189 1(S)-benzyl-4(S)-karbamoyl-6-
-cyklopropyl-2(S)-hydroxyhexyl) amid chinoxalíη-2-karboxylovej
447, kyseliny
171 až 174
429
190 1(S)-benzyl-6-cyklopropyl-2(S)-
-hydroxy-4(R)-metylkarbamoylhexyl)amid chinoxalíη-2-karboxylovej až 148 461, 443
kyseliny 146
191 tl(S)-benzyl-4CR)-karbamoyl-2(S)-hydroxy-4(S)-(4-metylcyklohexyl)butyllamid chinoxalín-2-karboxylovej kyseliny 218 až 220 475, 457
192 (KS) -benzyl -4(S) -karbamoyl -2(S) -hydroxy-4(S)-indan-2-ylbutyl)amid chinoxalíη-2-karboxylovej kyse1 i ny 190 až 191 495, 477
193 [1(S)-benzyl-4(R)-karbamoyl-2(S)-hydroxy-5-(4-trifluórmetoxyfenyl ) pentyl lamid chinoxalín-2-karboxy1ove j kyse1 i ny 184 až 187 553, 536
194 [ (IS)-benzyl-4(R)-karbamoyl-5-(4-fluórfenyl)-2ÍS)-hydroxypentyllamid chinoxalín-2-karboxylovej kyseliny 164 až 166 487, 470
121
195 1(S)-benzyl-4(R)-karbamoyl-7-
-chlór-2(S)-hydroxyhept-6-enyl)amid chinoxalíη-2-karboxylovej kyse1 i ny
165 až 166
436
196 1(S)-benzyl-4CR)-karbamoyl-7-
-chlór-2(S)-hydroxyhept-6-enyl) amid chinoxalíη-2-karboxylovej kyse1 i ny
158 až 160
436
197 KS) -benzyl -4(R) -karbamoyl -7-
-fluór-2(S)-hydroxy-7-metyloktyl)amid 3-hydroxychinoxalín-2483,
-karboxylovej kyseliny
185 až 189
465
198 1(S)-benzyl-4(R)-benzylkarbamoyl -7-fluór-2( S)-hydroxy-7-metyloktyl)amid chinoxalín-2-karboxy1ove j kyse1 i ny
183 až 184
199 (KS) -benzyl -7-f luór-2(S) -hydroxy-7-metyl-4(R)-[(pyridin-3-ylmetyl)karbamoyl1oktyllamid chinoxalín-2-karboxylovej kyseliny
188 až 191
200 1(S)-benzyl-8,8-tri fluór-2( S)-hydroxy-4(R)-metylkarbamoyl-7-tr i f1uórmety1oktyl)am i d
571, chinoxalín-2-karboxylovej kyseliny
553
201 1(S)-benzyl-4(R)-karbamoyl-8,8-trifluór-2(S)-hydroxy-7-tri fluórmetyloktyl)amid chinoxalín-2-karboxy1ove j kyse1 i ny
187 až 193
553
202
203
204
205
206
207
208
122 • · · ·· · · ·· · ·· · • · ·· · · ··
··· ·· ·· ··· ·· ··
[2( S)-hydroxy-7-metyl-4(R)-metylkarbamoyl-1(S)-(4-metylkarbamoylbenzyl)oktyllamid chinoxalín-2-karboxylovej kyseliny 170 až 173 502
(1(S)-benzyl-4(S)-karbamoyl-5--
-etyl-2(S)-hydroxyheptyl)-
amid chinoxalín-2-karboxylovej 448.
kyse1 i ny 215 až 218 431
[1(S) -benzyl -4( S) -karbamoyl -2( S) «-hydroxy-4-(tetrahydropyran-4-yl)butyllamid chinoxalín-2-karboxylové j kyse1 i ny 151 až 154
[1(S)-benzyl-7-fluór-2(S)-hydroxy-7-metyl-4(R)-(2-pyridin- -2-y1etylkarbamoyl)oktyl1am i d chinoxalín-2-karboxylovej kyseliny 155 až 156 572
í K S)-benzyl-4(R)-(3, 4-dimetoxy-
benzylkarbamoyl)-7-fluór-2( S)-
-hydroxy-7-metyloktyllamid
chinoxalíη-2-karboxylovej kyseliny 162 až 617 617
1(S)-benzyl-4(R)-karbamoyl-2(S)-
-hydroxy-6-metoxyhexyl)-
amid chinoxalín-2-karboxylovej
kyseliny 420
1(S) -benzyl-4(R)-karbamoyl-7--
-chlór-2(S)-hydroxyokt-6-enyl)-
amid chinoxalíη-2-karboxylovej
kyse1 i ny 172 až 175 450
123 ·· ·· • · · · ·
209 1(S) -benzyl-7-chlór-2(S) -hydroxy-4(R)-metylkarbamoylokt-6-enyl) amid chinoxalín-2-karboxylovéj kyseliny
108 až 111
463
210 tl(S)-benzyl-4(R)-karbamoyl-4-13,5-dimetylcyklohexyl)-2(S)-hydroxybutyllamid chinoxalín-2489,
-karboxylovej kyseliny
221 až 222
471
211 (1(S)-benzyl-7-fluór-2( S)
-hydroxy-7-metyl-4(R)-[(pyridin-2-ylmetyl)karbamoylloktyllamid chinoxalín-2-karboxylovej kyse1 i ny
138 až 140
557,
540
212 (1(S) -benzyl -7- f luór-2(S) -hydroxy-4(R)-[2-(4-hydroxyfenyl) etylkarbamoyl1-7-metyloktyllamid chinoxalín-2-karboxylovej kyse1 i ny
138 až 140
587,
569
213 (1(S)-benzyl-7-fluór-2(S)-hydroxy-7-metyl-4(R)-[(tiofen-2-ylmetyl)karbamoylloktyllamid chinoxalίη-2-karboxylovej kyse1 i ny
174 až 175
563,
545
214 1(S) -benzyl-4(R) -karbamoyl-2( S) -hydroxy-6-fenoxyhexyl)amid chinoxalín-2-karboxylovej kyseliny
194,5 až 196,5 482
215 1(S)-benzyl-4(R)-karbamoyl-2(S) -hydroxy-6-izopropoxyhexyl) amid chinoxalín-2-karboxylovej
113 až 118 kyse1 i ny (zmes)
448
124
216 (1(S)-benzyl-7-fluór-2(S)-hydroxy-7-metyl-4(R)-[2-(4-sulfamoylfenyl)etylkarbamoylloktyllamid chinoxalín-2-karboxylovej kyseliny
207 až 210
650
217 (KS) -benzyl-7-fluór-2(S) -hydroxy-7-metyl-4(R)-í(pyridin-4- -ylmetyl)karbamoylloktyllamid chinoxalín-2-karboxylovej kyse1 i ny 100 až 104 558
218 [1(S)-benzyl-4(R)-(2-etylsulfanyletylkarbamoyl)-7-fluór-2(S)- -hydroxy-7-mety1okty11amid chinoxalín-2-karboxylovej kyseliny 78 až 79 555, 537
219 [1(S)-benzyl-7-fluór-2(S)-hydroxy-4(R)-(2-metoxyetylkarbamoyl)7-metyloktyllamid chinoxalín-2-karboxylovej kyseliny až 50
507
220 [1(S)-benzyl-7-fluór-2(S)-hydroxy- -7-metyl-4(R)-(2-pyridin-3- -y1etylkarbamoyl)oktyllamid 572
chinoxalín-2-karboxylovej kyseliny 154 až 155
221 [1(S)-benzyl-7-fluór-2(S)-hydroxy-7-metyl-4(R)-(2-pyridin-4- -y1etylkarbamoy1)oktyllamid chinoxalín-2-karboxylovéj kyseliny 78 až 80 572
222 1(S)-benzyl-4(R)-karbamoyl-7-fluór
-2(S)-hydroxy-7-metyloktyl)amid chinoxalín-6-karboxylovej kyse1 i ny
190 až 192
467
125
223 1(S)-benzyl-6-terc.butoxy-4(R)-karbamoyl-2(S)-hydroxyhexyl)amid chinoxalín-2-karboxylovej kyse1 i ny
184 až 189
479,
461
224 (1(S)-benzyl-7-fluór-2(S)-hydroxy-7-metyl-4(R)-[2-1-metyl-ΙΗ-pyrol-2-yl)etylkarbamoyl1oktyl1amid chinoxalín-2-karboxy1ove j kyse1 i ny
100 až 105
574
225 [1(S)-benzyl-4(S)-karbamoyl-4-(1,1-dioxotiopyran-4-yl)-2(S)-hydroxybutyllamid chinoxalίη-2-karboxylovej kyse1 i ny
140 až 150
511,
494
226 (1(S)-benzyl-7-fluór-2(S)-hydroxy-4(R)-[2-(6-metoxy-lH-indol-3-yl)etylkarbamoy11-7-metyloktyl)
640, amid chinoxalín-2-karboxy1ove j kyse1 i ny
622
227 [1(S)-benzyl-7-fluór-2( S)-hydroxy-4(R)-(2-metoxybenzylkarbamoyl)7-metyloktyllamid chinoxalín-2587,
-karboxy1ove j kyse1 i ny
135
569
228 [1(S)-benzyl-7-fluór-2(S)-hydroxy-
-4(R)-(3-metoxybenzylkarbamoyl)-
7-metyloktyllamid chinoxalín-2-
-karboxylovej kyse1 iny
587,
569
229 [1(S)-benzyl-7-fluór-2(S)-hydroxy-
-7-metyl-4(R)-(2-tiofen-2-yletylkarbamoyl)oktyllamid chinoxalín-2-karboxylovej kyseliny 152 až 154
577
126
230 (1(S)-benžyl-7-fluór-2(Sl-hydroxy-
-4(R) -[2-(1H-indol-3-yl)etylkarbamoyl]-7-metyloktyllamid chinoxalίη-2-karboxylovej kyse1 i ny
107 až 108
610
231 (4(R)-[2-(4-aminofenyl)etyl- karbamoyl]-1(S)-benzyl-7-fluór-2(S)-hydroxy-7-metyloktyllamid chinoxalfn-2-karboxylovéj kyse1 i ny
586
232 <1(S)-benzyl-4(R)-[2-( 3,5-dimetoxy- fenyl)etylkarbamoyl]-7-fluór-2(S)-hydroxy-7-metyloktyl}amid chinoxalín-2-karboxylovej
631, kyse1 i ny
109 až 112
613
233 <1(S)-benzyl-4(R)-[2- ( 3,4-di netoxy- fenyl)etylkarbamoyl]-7-fluór-2(S)-hydroxy-7-metyloktyl} amid chinoxalín-2-karboxy1ove j kyse1 i ny
631.
613
234 (1(S)-benzyl-7-fluór-4(R)-[(furán-
-2-ylmetyl)karbamoyl] -2( SI -hydroxy-7-metyloktyllamid chinoxalín-2-karboxylovej kyseliny 155,5 až 156,5 547
235 (1(S)-benzyl-4(R1-12- ( 2,5-dimetoxy- fenyl1 etylkarbamoyl]-7- fluôr-2(S)-hydroxy-7-metyloktyl1amid chinoxalín-2-karboxylovej kyseliny
631,
613
127
236 [1(S)-benzyl-7-fluór-2(S)-hydroxy-
- 4( R) - ( 4-metoxybenzy1karbamoyl)
-7-metyloktyllamid chinoxalín-2587,
-karboxy1ove j kyse1 i ny
114 až 115
569
237 1(S)-benzyl-4(R)-karbamoyl-6-
-cyklohexyloxy-2(S)-hydroxyhexyl)amid chinoxalín-2-karboxylovej kyseliny 150 až 152 487
238 < 4(R)-[ (lH-benzoimidazol-2-yl- metyl)karbamoyl] -1 ( S)-benzyl-7- fluór-2(S)-hydroxy-7-metyloktyl)amid chinoxalín-2-karboxylovej kyseliny
239 [1(S)-benzyl-7-fluór-2(S)-hydroxy-
-4ÍR)-(2(S)-hydroxymetylpyrolidín-l-karbonyl)-7-metyloktyl]amid chinoxalín-2596
551, karboxy1ove j kyse1 i ny
217 až 219
533
240 <1(S)-benzyl-7-fluór-2(S)-hydroxy-7-metyl-4(R)-[(tetrahydrofuran-2-ylmetyl)karbamoylloktyllamid ch i noxa1 í n-2-karboxy1ove j kyse1 i ny
111 až 115
551,
533
241 [1(S)-benzyl-4(S)-karbamoyl-4-(4,4-di fluórcyklohexyl)-2(S)-hydroxybutyllamid chinoxalín-2karboxy1ovej kyse1 i ny
176 až 179
497,
478
242 [KS) -benzyl-4(R)-(2»3-dimetoxybenzylkarbamoyl)-7-fluór-2(S)-hydroxy-7-mety1okty1amid chinoxalín-2-karboxylovéj kyseliny 99 až 101
128
243
244
245
246
247
248 [1(S)-benzyl-4CS)-karbamoyl-2(S)-hydroxy-4-( 1 -hydroxycyklohexyl) butyllamíd chinoxalín-2-karboxylovej kyseliny [1(S)-benzyl-4(S)-karbamoyl-4-
- (2,6-dimetyltetrahydropyran-4-yl-2(S)-hydroxybutyl]amid chinoxalín-2-karboxylovej kyse1 i ny [4(R) -karbamoyl -7-f luór-KS) -(3-fluórbenzyl)-2(S)-hydroxy-7-metyloktyllamid chinoxalln-2-karboxylovej kyseliny
1(S)-benzyl-4(R)-karbamoyl-7-fluór-2(S)-hydroxy-7-metyloktyl)amid 7, 8-difluórchinolín-3-karboxylovej kyseliny
N-1(S)-benzyl-4(R)-karbamoyl-7-fluór-2(S)-hydroxy-7-metyloktyl)-5, 6-dichlórnikotínamid
1(S)-benzyl-4(R)-karbamoyl-7-
- fluór-2(S)-hydroxy-7-metyloktyl)amid benzofurán-2-karboxylovéj kyse1 i ny
1(S)-benzyl-4(R)-karbamoyl-7-fluór-2(S)-hydroxy-7-metyloktyl)amid cinnolÍn-4(R)-karboxylovéj kyse1 i ny
··· ·· ·· ··· ··
477,
187 až 189379
195 až 198491
485,
225 až 227467
502, > 220485
484, > 220466
455,
190 až 192438
469,
198 až 199,5451
249
129
185,5 až 187,5 576
250 E4( R)-karbamoyl-7-fluór-2(S)-hydroxy-1(S)-(4-jódbenzyl)-7
-metyloktyllamid chinoxalln-2593,
-karboxy1ove j kyse1 i ny
251 1(S)-benzyl-4(R)-karbamoyl-7- -fluór-2(S)-hydroxy-7-metyloktyl)-
amid pyrazíη-2-karboxylovej 417, 319
kyse1 i ny 211 až 212
252 1(S)-benzyl-4(R)-karbamoyl-7- -fluór-2(S)-hydroxy-7-metyloktyl)amid 6,7,8-tri fluórchinolín-3- -karboxylovéj kyseliny 195 až 197 520, 503
253 1(S)-benzyl-4(R)-karbamoyl-7- -fluór-2(S)-hydroxy-7-metyloktyl) amid chinolin-6-karboxylovej kyse1 i ny 170 až 173 466, 449
254 1(S)-benzyl-4(R)-karbamoyl-7-fluór-2(S)-hydroxy-7-metyloktyl) amid izochinolίη-3-karboxylovej kyse1 i ny 194 až 197 466, 448
255 1(S)-benzyl-4(R)-karbamoyl-7- -fluór-2(S)-hydroxy-7-metyloktyl) amid 2-metoxychinolín-3-karboxylovej kyseliny 213 až 216 496, 479
256 1(S)-benzyl-4(R)-karbamoyl-7- -fluór-2(S)-hydroxy-7-metyloktyl) - amid lH-benzolmidazol-2- -karboxy1ove j kyse1 i ny 168 až 169 456, 438
130
257 1(S)-benzyl-4(R)-karbamoyl-7fluór-2(S)-hydroxy-7-metyloktyl)amid benzotiazol-2-karboxylovej
472, kyseliny
152,5 až 155
455
258 1(S)-benzyl-4(R)-karbamoyl-7-fluór-2(S)-hydroxy-7-metyloktyl)amid 5-mety1pyraz í n-2-karboxy1ove j
kyse1 i ny 194 až 197 431
259 1(S)-benzyl-4(R)-karbamoyl-2(S)-hydroxy-5-pyridin-3-ylpentyl)amid chinoxalín-2-karboxylovej kyse1 i ny 470, 453
260 [1(S)-benzyl-4(S)-karbamoyl-2(S)-hydroxy-4-(1-hydroxycyklohexyl)butyllamid chinoxalín-2-karboxylovej kyseliny 210 až 211 477, 459
261 (1(S)-benzyl-4(S)-karbamoyl-4-cyklohexyl-2(S)-hydroxybutyl)amid chinolí n-3-karboxylovej kyse1 i ny 231 460, 443
262 (1(S)-benzyl-4(S)-karbamoyl-4-cyklohexyl-2(S)-hydroxybutyl)amid chinolín-2-karboxylovéj kyseliny 208 až 210 460, 443
263 (1(S)-benzyl-4(S)-karbamoyl-4-cyklohexyl-2(S)-hydroxybutyl)amid fluórchinolίη-3-karboxylovej kyseliny 238 až 240 478, 461
131
264 N- ( 1 ( S)-benzyl~4(S)-karbamoyl-
-4-cyklohexyl -2(S) -hydroxybutyl ) -5,6-dichlórnikotínamid
265 N-( 1(S) -benzyl-4(S) -karbamoyl-4-cyklohexyl -2( S) - hydroxybutyl ) -
-5-brómn i kot í nam i d
266 (4(R) -karbamoyl-7-f luór-2(S) -hydroxy-7-metyl-K S)-fenyloktyl)amid chinoxalln-2-karboxylovej kyseliny
267 1(S)-benzyl-4(R) -karbamoyl-2( S)-hydroxy-5-pyridin-2-ylpentyl) amid chinoxalíη-2-karboxylovej kyse1 i ny
174 až 177 461
255 až 256 475, 458
159 až 160; 5 453
470j
453
268 [4(R)-karbamoyl-2(S)-hydroxy-4-
-(1-hydroxycyklohexyl)- K S) -tiofen-2-y1metylbutyl]amid chinoxalín-2-karboxylovej kyse1 i ny
206 až 207
482
269 [KS) -benzyl -4(S) -karbamoyl-2(S) -hydroxy-4- ( 4-hydroxy tetrahydrot i opyran-4-y1)butyl1am i d chinoxalín-2-karboxylovej kyse1 i ny
123 až 125
495,
379
270 1(S)-benzyl-4(R)-karbamoyl-7- fluór-2(S)-hydroxy-7-metyloktyl)amid 1,3-dimetyl-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridín-5-karboxylovej kyseliny 189,5 až 191
484
467
132 ·· ·· · ·· • · ···· ··· ·· · · · · · ··· ·· ·· ··· ·· ···
271 ( 1(S) -benzyl -7-fluór-2(S) -hydroxy-
-4(R)-hydroxykarbamoyl-7-metyloktyl)amid chinoxalín-2-karboxylovej kyseliny
165 až 166
272 (1(S) -benzyl-7-f luór-2( S) -hydroxy-
-4(R)-metoxykarbamoyl-7-metyloktyl)amid chinoxalín-2-karboxy1ove j kyse1 i ny
273 1(S)-benzyl-4(R)-karbamoyl-2(S) -
-hydroxy-5-fenylpentyl)amid 7,8-difluórchinolín-3-karboxy1ove j kyse1 i ny
233 až 235
274 [1(S)-benzyl-4(R)-karbamoyl-5-
-(2-chlórfenyl)-2(S)-hydroxypentyllamid chinoxalín-2-karboxylovej kyseliny
182 až 185
275 (1(S)-benzyl-4(R)-karbamoyl-
-2(S)-hydroxy-5-o-tolylpentyl)amid chinoxalíη-2-karboxylovej kyse1 i ny
168 až 171
276 (1(S)-benzyl-2(S)-hydroxy-4(R)-
-hydroxykarbamoyl-5-fenylpentyl)amid chinoxalín-2-karboxylovéj kyseliny
190 až 192
277 [1(S)-benzyl-4(S)-karbamoyl-2(S)-
-hydroxy-4-( 1-hydroxycyklopentyl)butyllamid chinoxalín-2-karboxylovej kyseliny
192 až 195
463,
446
133
• ·· • · · • ·· • · · ·· • · • · • · · • ·· • • ·· ·
• · • · • · · • ·
·· ·· ·· ··· ·· ··
278 [1(S)-benzyl-4(S)-karbamoyl-2(S)-
-hydroxy-4-( 1-hydroxy-4-mety1cyk1ohexy1)butyllamid chinoxalín-2-karboxylovéj kyseliny
230 až 233
490
279 [K S)-benzyl-4(S)-karbamoyl-
-5-(3,4-dichlórfenyl)-2(S)-hydroxy-pentyllamid chinoxalín-2-karboxylovej kyseliny
199 až 201
280 [1(S)-benzyl-4(R)-karbamoyl-5-
-(2-fluórfenyl)-2(S)-hydroxy-pentyllamid chinoxalín-2-karboxylovej kyseliny
171 až 173
281 [1(S)-benzyl-2(S)-hydroxy-4(S)-
-hydroxykarbamoyl-4-( 1-hydroxycyklopentyl)butyllamid chinoxalín-2-karboxylovej kyseliny
110 až 112
477
282 [1(S)-benzyl-4(S)-karbamoyl-2(S)-
-hydroxy-4-(1-hydroxy-3-metylcyk1opentyl)butyllamid chinoxalín-2-karboxylovej kyseliny
187 až 188
476
283 [1(S)-benzyl-2(S)-hydroxy-4(S)-
-hydroxykarbamoyl-4-( 1-hydroxy-4-metylcyklopentyl)butyllamid chinoxalín-2-karboxylovej kyse1 i ny
114 až 116
506
284 N-(1(S)-benzyl-4(R)-karbamoyl-
-2(S)-hydroxy-5-fenylpentyl)-5 -brómn i kot í nam i d
494,
496
134
285 (1(S)-benzyl-4(R)-karbamoyl-
-2(S)-hydroxy-5-fenylpentyl)amid 8-fluórchinolín-3-karboxylovej kyseliny
206 až 209
286 (K S)-benzyl-4(R)-karbamoyl-
-2(S)-hydroxy-5-fenylpentyl)amid 6,7-dihydro-5H-[l]pyrindín-3-karboxylovéj kyseliny
182 až 186
287 (1(S)-benzyl-4(R)-karbamoyl-2(S)-
-hydroxy-5-fenylpentyl)amid chinolín-3-karboxylovéj kyseliny
203 až 206
288 [1(S)-benzyl-4(S)-karbamoyl-2(S)-
-hydroxy-4-(1-hydroxy-3,5-dimetylcyklohexyl)butyllamid chinoxalín-2-karboxylovéj kyse1 i ny
234 až 236
504
289 [1(S)-benzyl-2(S)-hydroxy-4(S)-
-hydroxykarbamoy1-4- ( 1-hydroxy-3,5-dimetylcyklohexyl)butyl]amid chinoxalín-2-karboxylovéj kyse1 i ny
520
290 [1(S)-benzyl-4(S)-karbamoyl-2(S) -
-hydroxy-4- (1-hydroxycykloheptyl)butyllamid chinoxalín-2karboxy1ove j kyse1 i ny
189 až 191
491
-hydroxykarbamoy1-4-(1-hydroxycyklohepty1)butyllamid
291 [1(S)-benzyl-2(S)-hydroxy-4(S)chinoxalín-2-karboxylovej kyseliny
118 až 119
506
135
292 [1(S)-benzyl-4(R)-karbamoyl-5-(3-
- fluórfenyl)-2(S)-hydroxypentyllamid chinoxalín-2-karboxylovej kyseliny
293 (K S)-benzyl-4(R)-karbamoyl-2(S)-hydroxy-5-m-tolylpentyl)amid chinoxalín-2-karboxylovej kyse1 i ny
294 (1(S)-benzyl-2(S)-hydroxy-4-
-izobutylkarbamoylbutyl)amid chinoxalίη-2-karboxylovej kyseliny
295 [1(S)-benzyl-4(S)-karbamoyl-2(S)-hydroxy-4-(2-hydroxyadamantan-2-yl)butyl]amid chinoxalín-2-karboxylovej kyseliny
296 [1(S>-benzyl-4(S)-karbamoyl-2(S)-hydroxy-4-(9-hydroxybicyklo[3.3.llnon-9-yl)butyllamid chinoxalίη-2-karboxylovej kyseliny
• ·· ·· · ·· · ··· · · · ·· · ··· ··· ·· ·· ··· ·· ···
176 až 179
178 až 179
146 až 148
206 až 207 528
268 až 269 516
297 [1(S)-benzyl-2CS)-hydroxy~4(S)-
-(2-hydroxyadamantan-2-yl)-4-hydroxykarbamoylbutyllamid chinoxalín-2-karboxylovéj kyse1 i ny
133 až 134
544
-( 9-hydroxybicyklo[3.3.1Jnon-9-yl)-4-hydroxykarbamoylbutyllamid chinoxalín-2-karboxylovej
298 [KS) -benzyl-2(S) -hydroxy-4(S) kyseliny
130 až 132
532
136
299 [1(S)-benzyl-4(R)-karbamoyl-2ÍS) -
-hydroxy-5-(3-metoxyfenyl)pentyllamid chinoxalín-2-karboxylovéj kyseliny
147 až 148
300 [KS) -benzyl-4( S) -karbamoyl -2(S) -hydroxy-4-(1 -hydroxy-4-propylcyklohexyl)butyllamid chinoxalín-
2-karboxylovéj kyseliny
227 až 228
519
301 [KS) -benzyl-2(S) -hydroxy-4(S) -hydroxykarbamoyl-4-( 1-hydroxy-4-propylcyklohexyl)butyllamid chinoxalín-2-karboxylovéj kyseliny
115 až 117
533
302 [1(S)-benzyl-4(R)-karbamoyl-2(S)-
-hydroxy-5-(4-metoxyfenyl)pentyllamid chinoxalín-2
500j
-karboxylovej kyseliny
483
303 íl(S)-benzyl-4(S)-karbamoyl-4(S)-
-( 4-etyl-1-hydroxycyklohexyl)-2-hydroxybutyllamid chinoxalín-2-karboxylovej kyseliny
246 až 248
504
304 E 1 ( S)-benzyl-4(S)-karbamoyl-2(S)-hydroxy-4-( 1-hydroxy-4,4-
-dimetylcyklohexyl)butyllamid chinoxalín-2-karboxylovej kyse1 i ny
210 až 211
505
-hydroxykarbamoyl-4-(1-hydroxy-4,4-di mety1cyklohexy1)butyllamid chinoxalín-2-karboxylovej kyse1 i ny
305 [KS) -benzyl-2(S) -hydroxy-4(S) 137
306 [1(S)-benzyl-4(S)-karbamoyl-4-(4;4-difluór-l-hydroxycyklohexyl)-2(S)-hydroxybutyllamid chinoxalín-2-karboxylovej kyseliny 207.5 až 208,5
307 [KS) -benzyl-4(S) -
-(4, 4-difluór-l-hydroxycyklohexyl)-2(S)-hydroxy-4-hydroxykarbamoylbutyllamid chinoxalín-2- až 131 572
-karboxylové j kyse1 i ny 130
308 [11 S)-benzyl-4(S)-karbamoyl-2(S)-hydroxy-4-(1-hydroxy-4- -tr i f1uórmety1cyklohexyl)butyllamid chinoxalín-2-karboxylovej kyseliny 250 až 252 545
309 1(S)-cyklohexylmetyl-2(S)-hydroxy-6-metyl-4(R)-metylkarbamoylheptyl)amid chinoxalín-2-karboxylovej kyseliny 94 až 98 454
310 [1(S)-benzyl-7-fluór-2(S)-hydroxy-7-metyl-4(R)- C pyrolidín-1- -1-karbonyl)oktyllamid chinoxalín-2-karboxylovéj kyseliny 174 až 175,5 522
311 N-(K S)-benzyl-4(S)-karbamoyl-4-cyklohexyl-2(S)-hydroxybutyl)-5-brómn i kot í nam i d 218 až 220 470
312 [1(S)-benzyl-7-fluór-4(R)-hydrazinokarbonyl-2(S)-hydroxy-7-metyloktyl)amid chinoxalín-2-karboxylovej kyseliny 147 až 149 482, 467
138
1(S)-Benzyl-4(R)-karbamoyl-2(S);7-dihydroxy-7-metyloktyl)amid chinoxalín-2-karboxylovej kyseliny
Príklad 313
K laktónu pripravenému postupom C z príkladu 2 (100 mg, O; 27 mmol) sa pridá trifluóroctová kyselina (in substancia 1 ml); Výsledný roztok sa 1 hodinu mieša a potom sa z neho pr zníženom tlaku odstráni trifluóroctová kyselina. Zvyšok sa zmieša s metylénchloridom (10 ml) a trietylaminom (O,15 ml, 1,07 mmol). Po prídavku chinoxalylchloridu (58 mg, 0,3 mmol, vo forme pevnej látky) sa reakčná zmes 18 hodín mieša, potom sa prevedie do deliaceho lievika a premyje sa kyselinou citrónovou (2 x 10 ml), ' hydrogenuhličitanom sodným (10 ml) a vodným roztokom chloridu sodného (10 ml); Organická vrstva sa vysuší síranom horečnatým a prefiltruje sa. Filtrát sa skoncentruje pri zníženom tlaku a zvyšok sa chromatografuje na silikagéle (10 g) použitím zmesi hexánov a etylacetátu v pomere 2:1, ako elučného činidla; Získa sa 99 mg chinoxalínamidu. Táto zlúčenina sa zmieša s metanolom a cez vzniknutý roztok sa 5 minút nechá prechádzať plynný amoniak. Výsledný roztok sa 16 hodín mieša a potom sa z neho pri zníženom tlaku odstráni rozpúšťadlo. Zvyšok sa prekryštalizuje zo zmesi metylénchloridu, metanolu a hexánov; Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (90 mg, 72 %); *H NMR (400 MHz, CD30D)s 3
Príklady 314 až 344
Zlúčeniny z tabuľky 2 sa pripravia vyššie popísanými postupmi; pri ktorých sa podľa potreby používajú vhodné reakčné činidlá poskytujúce požadovaného skupiny; to znamená: aldehyd (R2), vhodné činidlo na zavedenie skupiny R3, karboxylová kyselina (R1) alebo amín (R4 a R5);
139
Tabuľka 2
Pri- Zlúčenina klad '
ČÍS;
Teplota topenia LRMS
314 [4(R)-karbamoyl-KS) -(3-fluórbenzyl)-2(S) , 7-dihydroxy-7- 483;
-metyloktyllamid chinoxalín-2- 465,
-karboxylové j kyse1 i ny 153 až 155 ,448
315 [4(R)-karbamoyl-1(S)-(3,5-difluórbenzyl)-2(S),7-dihydroxy-7- -metyloktyllamid chinoxalín-2- -karboxylovej kyseliny 162 až 163 500, 483, 466
316 [4(R) -karbamoyl- K S)-(3-chlórbenzyl)-2(S),7-dihydroxy-7-metyloktyllamid chinoxalín-2-karboxylovej kyseliny 161 až 163 499, 481, 464
317 [1(S)-(3-chlórbenzyl)-2(S),7- -dihydroxy-4(R)-hydroxykarbamoyl- -7-metyloktyllamid chinoxalín-2- -karboxylové j kyse1 i ny 108 až 111 497, 464
318 (1(S)-benzyl-4(R)-karbamoyl- -2(S),7-dihydroxy-7-metyloktyl)amid 7,8-difluórchinolín-3-karboxylovej kyseliny 171 až 173 501, 484
319 (1(S)-benzyl-4(R)-karbamoyl- -2(S);7-dihydroxy-7-metyloktyl)amid 6,7; 8-trifluórchinolín-3- -karboxy1ove j kyse1 i ny 185 až 188 519, 502
140
320 [1(S>-(3,5-difluórbenzyl)-2(S) ,7- d i hydroxy - 4( R) - hydroxykarbamoy1 -7-metyloktyllamid chinoxalín-2-karboxy1ove j kyse1 i ny až 100
517
321 (1(S)-benzyl-2(S),7-dihydroxy.-4(R)-hydroxykarbamoy1-7482,
-metyloktyl)amid chinoxalín-2464,
-karboxylovej kyseliny
108 až 110
447
322 (1(S)-benzyl-4(R)-etylkarbamoyl-2(S),7-dihydroxy-4(R)-7-metyl507, oktyl)-amid 7,8-difluórchinolín-3
484,
-karboxylovej kyseliny
447
323 N- ( 1(S)-benzyl-4(R)-karbamoyl482,
-2(S) , 7-dihydroxy-7-metyloktyl) 464,
4-tri fluórmetylnikotínamid
131 až 135
447
324 [4(R)-karbamoyl- K S)-(2-chlór- benzyl)-2(S),7-dihydroxy-7-metyloktyl1 amid chinoxalín-2-karboxylovej kyseliny
325 [4(R)-karbamoyl-K S)-(3-fluór- benzyl)-2(S),7-dihydroxy-7-metyloktyl1amid 7,8-difluórchinol íη-3-karboxylovej kyse1 i ny
174 až 177
518
326 [1(S)-(2-fluórbenzyl)-2(S),7-
- d i hydroxy-4( R) - hydroxykarbamoy 1 -7-metyloktyllamid chinoxalin-2-karboxylovej kyseliny
130 až 131
499
141
327 (4( R)-karbamoyl-2(S),7-dihydroxy-7-metyl-l(S)-tiofen-2-yl-metyloktyl)amid chinoxalín-2- • · · · · ·· ··· o· ·· 471, 453, 436
až 159
-karboxylovej kyseliny 158
328 [4(R)-karbamoyl-1(S)-(2-fluórbenzyl )-2(S),7-dihydroxy-7-metyloktyllamid chinoxalín-2-karboxylovej kyseliny 147 až 148 483
329 C1(S)-(3,4-difluórbenzyl)-2(S) ,7-d i hydroxy-4(R)-hydroxykarbamoyl-7-metyloktyllamid chinoxalín-2-karboxy1ove j kyse1 i ny 150 až 153 517, 499, 466
330 [4(R)-karbamoyl- K S) - ( 3, 4- -difluórbenzyl)-2(S),7-dihydroxy-7-metyloktyllamid chinoxalín-2-karboxylovej kyseliny 110 až 120 501, 483, 466
331 (4(R)-karbamoyl-2(S),7-dihydroxy-7-metyl-1(S)-naftalen-1-yl -metyloktyl)amid chinoxalín-2-karboxylovej kyseliny 155 až 158 515, 497, 480
332 [4(R)-karbamoyl- K S)-(3-fluórbenzyl )-2(S),7-dihydroxy-7- -metyloktyllamid 6,7,8- tri fluórchinolίη-3-karboxylovej kyse1 i ny 183 až 185 536, 518
333 (4(R)-karbamoyl-2(S), 7-dihydroxy-7-metyl-l(S)-naftalen-2-yl-metyloktyl)amid chinoxalín-2- -karboxy1ove j kyse1 i ny 104 až 106 515, 497
142
334 ( 2( S),7-dihydroxy-4(R)-hydroxykarbamoyl -7-metyl-1(S)-naftalen-2-ylmetyloktyl)amid chinoxalín-2-karboxylovej kyseliny až 100
498,
480
335 (1(S)-benzo[b]tiofen-3-ylmetyl-
-4(R)-karbamoyl-2(S),7-dihydroxy521,
-7-metyloktyl)amid chinoxalín-2503,
-karboxylovej kyseliny
163 až 164
486
336 [1-benzyl-4-karbamoyl-2-hydroxy-
-5-(4-hydroxyfenyl)pentylJamid chinoxalín-2-karboxylovej kyseliny 190,5 až 191,5
337 [1-benzyl-4-karbamoyl-2-hydroxy-
-5-(3-hydroxyfeny1)pentyllamid chinoxalín-2-karboxylovéj kyseliny
338 [1-benzyl-4-karbamoyl-2-hydroxy-
-5-(2-hydroxyfeny1)penty1lamid chinoxalίη-2-karboxylovej kyseliny
339 [1-benzyl-4-karbamoyl-2-hydroxy-
-5-(2-hydroxy-5-metylfenyl)pentyllamid chinoxalín-2-karboxylovej kyseliny
340 [1-benzyl-4-karbamoyl-2-hydroxy
-5-(2-hydroxy-3-metylfenyl)pentyllamid chinoxalín-2-karboxylové j kyse1 i ny
341 [1-benzyl-4-karbamoyl-5-(3-etoxy-
-2-hydroxyfenyl)-2-hydroxy pentyllamid chinoxalín-2-karboxylovej kyseliny
143
342
343
344 [ 1-benzyl-4-karbamoyl-2-hydroxy-5-(4-hydroxy-3,5-dimetylfenyl)pentyllamid chinoxalín-2-karboxylovéj kyseliny
C1-benzyl-4-karbamoyl-2, 6-d i hydroxy-6-metylheptyl)amid chinoxalίη-2-karboxylovej kyse1 i ny [ 1-benzyl-4-karbamoyl-2-hydroxy-5-(1-hydroxycyklohexyl)pentyllamid chinoxalín-2-karboxylovej kyseliny

Claims (45)

1. Deriváty amidov heteroarylhexánových kyselín všeobecného vzorca I (I) kde
R1 predstavuje heteroarylskupinu s 2 až 9 atómami uhlíka, ktorá je poprípade substituovaná jedným alebo viacerými substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru zloženého z vodíka, halogénu, kyanoskupiny, alkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka poprípade substituovanej jedným alebo viacerými atómami fluóru hydroxyskupiny, hydroxyalkylskúpiny s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka poprípade substituovanej jedným alebo viacerými atómami fluóru alkoxyalkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, skupiny HO-(C=O)-, alkyl-0-(C=0)- s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, HO-(C=0)-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkyl-O-(OO)-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, alkyl-(C=0)-0- s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkyl-(C=0)-0-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, H(0=0-, H( 0=0-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkyl-(0=0- s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkyl-(0=0-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, NO2, aminoskupiny, alkylaminoskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, skupiny (alkyl)2amino s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí,
145 aminoalkylskupiny s 1 alkylatoinoalkylskupiny s 1 až atómam i uhlí ka, až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, skupiny (alkylIz-aminoalkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, H2N-(C=O)-, alkyl-NH-(C=O)- s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, (alkyl>2-N-(Cs0)- s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, H2N(C=0)-alkyl s 1 a 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkyl-NH(C=0)-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, (alkyl)2N-(C-0)-alkyl až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí,
H(O=C)-NH-, alkyl-(C=0)-NH- s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkyl-(C=0)-[NH1-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových alkyl(C=0)-[N-alkyl1-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, alkyl-S- s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyl-(S=0)- s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyl-SO2- s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyl-SO2-NH- s 1 až 6 atómami uhlíka, H2N-S02-. H2N-SO2-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyl-HN-SO2-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, (alkyl>2N-S02-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, CF3SO3-, alkyl-SO3s 1 až 6 atómami uhlíka, fenylskupiny, cykloalkylskúpiny s 3 až 10 atómami uhlíka, heterocykloalkylskupiny s 2 až 9 atómami uhlíka a heteroarylskúpiny s 2 až 9 atómami uhlíka;
R2 predstavuje skupinu fenyl-(CHz)m-, naftyl-(CH2>m_, cykloalkyl-(CHzlm- s 3 až 10 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo skupinu heteroaryl-( CH2)m - s 2 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej časti, kde m predstavuje celé číslo od 0 do 4, pričom každý fenyl, naftyl, cykloalkyl s 3 až 10 atómami uhlíka alebo heteroaryl s 2 až 9 atómami uhlíka uvedenej skupiny fenyl-(CH2)m-, naftyl-(CHz)m-, cykloalkyl-(CH2)m- s 3 až 10 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti a heteroaryl-(CH2)ms 2 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej časti je poprípade substituovaný jedným alebo viacerými substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru zloženého z vodíka, halogénu,
146 kyanoskupi ny, alkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka poprípade substituovanej jedným alebo viacerými atómami fluóru hydroxyskupiny, hydroxyalkylskúpiny s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka poprípade substituovanej jedným alebo viacerými atómami fluóru, alkoxyalkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej a 1 až 6 HO-(C=O)-, atómami uhlíka v alkylovej časti, skupiny alkyl-O-(OO) - s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, HO-(C-0)-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkyl-0-(OO)-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, alkyl - (OO)-O- s 1 až
6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkyl-(C=0)-0-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, H(O-C)-, H( 0=0-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkyl-(0=0 - s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkyl-(0=0-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, NO2, aminoskupiny, alkylaminoskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka.
skupiny (alkyl)2amino s
1 až 6 atómami uhlíka každej alkylových čast í, až atómami uhlíka.
alkylaminoalkylskupiny až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, skupiny (alkyl)2-aminoalkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, H2N-(C=0)-, alkyl-NH-(OO) - s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, ( alkyl)2-N-(C=0)- s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, HzN(OO)-alkyl s 1 a 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkyl-NH( OO) -alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, (alkyl)žN-(OO)-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, H(O=C)-NH-, alkyl -(OO) -NH- s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkyl-(OO)-[NH]-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, alkyl ( OO)-[N-alkyl]-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, alkyl-S- s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyl-(S=0)- s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyl-SO2- s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyl-SO2-NH- s 1 až 6 atómami uhlíka,
H2N-SO2-, H2N-SO2-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka.
147 alkyl-HN-S02-alkyl s
1 až 6 atómami uhlíka z alkylových častí.
uhlíka v každej z s 1 až 6 atómami ·· ·· • · · · ·· • · · ·· ·· ··· ·· · v každej (alkyl)zN-SOz-alkyl s 1 až alkylových častí, CF3SO3“, uhlíka, fenylskupiny, benzy1oxyskup i ny, cyk1oa1ky1skúp i ny uhlíka, heterocykloalkylskupiny s
2 až
6 atómami alkyl-SO3fenoxyskupiny, až 10 atómam i
9 atómami uhlíka ,a heteroarylskupiny s 2 až 9 atómami uhlíka>
R3 predstavuje vodík, alkylskupinu s 1 a 10 atómami uhlíka, skupinu cykloalkyl-(CH2)n~ s 3 až 10 atómami uhlíka v cykloalkýlovéj časti, heterocykloalkyl-(CH2)n- s 2 až 9 atómami uhlíka v heterocykloalkýlovej časti, heteroaryl-(CH2)n- s 2 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej ' časti alebo aryl -(Clfeln-, kde n predstavuje číslo od 0 do 6:
pričom uvedená alkylskupina s 1 až 10 atómami uhlíka vo význame R3 je poprípade substituovaná jedným alebo viacerými substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru zloženého z vodíka, halogénu, kyanoskupiny, alkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka poprípade substituovanej jedným alebo viacerými atómami fluóru, hydroxyskupiny, hydroxyalkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka poprípade substituovanej jedným alebo viacerými atómami fluóru, alkoxyalkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, skupiny H0-(C=0)-, alkyl-0-(C=0) - s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, HO-(00)-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkyl-0-(C=0)-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, alkyl-(C=0)-O- s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkyl -(C=0)-0-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, H(0=C)-, H( 0=0-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkyl -(0=0- si až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkyl-(0=0-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, NO2, aminoskupiny, alkylaminoskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, skupiny (alkyl)2amino s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových
148 častí, aminoalkylskupiny s
1 až
6 atómami uhlíka, alkylaminoalkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v každé j z alkylových častí, skupiny (alkyl)2-aminoalkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, H2N-(C=0)-, alkyl-NH-(C=0)- s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, (alkyl)2-N-(C=0)- s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, H2N(C=0)-alkyl s 1 a 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkyl-NH(OO)-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, (alkyl)2N-(C=0)-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, H(O=C)-NH-, alkyl-(OO)-NH- s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkyl-(OO)-[ NH]-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, alkyl ( OO)-[N-alkyl]-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, alkyl-S- s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyl-CS=O)- s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyl-SO2- s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyl-SO2-NH- s 1 až 6 atómami uhlíka, H2N-SO2-, H2N-SO2-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyl-HN-S02~alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, (alkyl)2N-S02~alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, CF3SO3-, alkyl-SO3s 1 až 6 atómami uhlíka, fenylskupiny, cykloalkylskúpiny s 3 až 10 atómami uhlíka, heterocykloalkylskupiny s 2 až 9 atómami uhlíka a heteroarylskupiny s 2 až 9 atómami uhlíka; a ktorákoľvek z jednoduchých väzieb uhlík-uhlík uvedenej alkylskúpiny s 1 až 10 atómami uhlíka môže byť poprípade nahradená dvojitou väzbou uhlík-uhlík;
pričom cykloalkylová časť s 3 až 10 atómami uhlíka skupiny cykloalkyl-(CH2)n~ s 3 až 10 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti uvedenej v definícii R3 je poprípade substituovaná jedným až troma substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru zloženého z vodíka, halogénu, kyanoskupiny, alkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka poprípade substituovanej jedným alebo viacerými atómami fluóru, hydroxyskupiny, hydroxyalkylskúpiny s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka poprípade substituovanej jedným
149 ·· ·· ·· • · alebo viacerými atómami fluóru, alkoxyalkylskupiny ·· ··· s 1 až ·· atómami uhlíka v alkoxylovej a 1 až 6 atómami uhlí ka alkylovej časti, skupiny HO-(C=O)-, alkyl-O-(C=0)s 1 až atómami uhlíka v alkylovej časti, HO-(C=0)-alkyl s 1 až atómami uhlíka v alkylovej časti.
alkyl-O-(C=0)-alkyl
1 až 6 atómami uhlíka v každej a1kýlových alkyl-(C=0)-O- s 1 až 6 atómami uhlíka alkyl-(C=0)-O-alkyl s 1 až 6 atómami alkylovej uhlíka v čast i, každej z alkylových častí,
H(O=C)-, H( 0=0-alkyl
1 až 6 atómam i uhlíka v alkylovej časti, alkyl-(O=C)- s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkyl-(0=0-alkyl s
1 až 6 atómami uhlíka v každé j z alkylových častí, NO2, aminoskupiny.
a1ky1am i noskup i ny si až 6 atómami uhlíka, skupiny (alkyl)2amino s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových čast í, aminoalkylskupiny s
1 až 6 atómami uhlíka.
alkylaminoalkylskupiny s 1 až
6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, skupiny (alkyl)2-aminoalkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylových čast í.
H2N-(C=0)-, alkyl-NH-( C=0)až
6 atómami uhlíka v alkylovej časti, (alkyl)2-N-(C=0) až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, H2N(C=0)-alkyl s 1 a 6 atómam i uhlíka v alkylovej časti, alkyl-NH(C=0)-alkyl s
1 až 6 atómami uhlíka každej alkylových čast í, (alkyl) 2N-(C=0)-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, H(O=C)-NH-, alkyl-(C=0)-NH- s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkyl-(C=0)-[NH]-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, alkyl ( C=0)-[N-alkyl]-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, alkyl-S- s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyl -(S=0)- s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyl-SO2- s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyl-SO2-NH- s 1 až 6 atómami uhlíka,
H2N-SO2-, H2N-SO2-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyl-HN-SO2-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, (alkyl)2N-S02-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, CF3SO3-, alkyl-SO3s 1 až 6 atómami uhlíka, fenylskupiny, cykloalkylskúpiny s 3 až 10 atómami uhlíka, heterocykloalkylskupiny s 2 až 9
150 atómami uhlíka a heteroarylskúpiny s 2 až 9 atómami uhlíka;
• · ·· • · · · · ·> · · pričom heterocykloalkylová časť s 2 až 9 atómami uhlíka skupiny heterocykloalkyl - (CH2>n- s 2 až 9 atómami uhlíka v heterocykloalkylovej časti uvedenej v definícii R3 môže
obsahovať 1 až 3 heteroatómy nezávisle zvolené zo súboru zloženého z dusíka, síry, kyslíka, skupiny >S(=0), >S02 a >NR6; a heterocykloalkylová časť s 2 až 9 atómami uhlíka
skupiny heterocykloalkyl-(CH2)n~ s 2 až 9 atómami uhlíka v heterocykloalkylovej časti je na ktoromkoľvek kruhovom atóme uhlíka schopnom tvoriť prídavnú väzbu poprípade substituovaná substituentom nezávisle zvoleným zo súboru zloženého z vodíka, halogénu, kyanoskupiny, alkylskupiný s 1 až 6 atómami uhlíka poprípade substituovanej jedným alebo viacerými atómami fluóru, hydroxyskupiny, hydroxyalkylskúpiny s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka poprípade substituovanej jedným alebo viacerými atómami fluóru, alkoxyalkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, skupiny H0-(C=0)-, alkyl-O-(C=0)- s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, HO-(C=0)-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkyl-0-CC=0)-alkyl s i až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, alkyl-(C=0)-0- s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkyl-(C=0)-0-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, H(0=C)-, H( 0=0-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkyl-(0=0- s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkyl-(0=0-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, NO2, aminoskupiny, alkylaminoskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, skupiny (alkylIzamino s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, am i noa lkyl skúp iny s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylaminoalkylskupiny s i až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, skupiny (alkyl)2-aminoalkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, H2N-(C=0)-, alkyl-NH-(C=O)- s i až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, (alkyl)2-N-(C=0)- s 1 až 6 atómami uhlíka
151 • ·· ·· · ·· ···· ··*· · · · • ••••f · · ·<· • * · · t · <·
999 99 ·· ··· ··· v každej z alkylových častí, HzN(C=0)-alkyl s 1 a 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkyl-NH(C=0)-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, (alkyl)2N-(O0)-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, H(O=C)-NH-, alkyl-(OO)-NH- s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkyl-(OO) - [NH]-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, alkyl(C=0)-[N-alkyl]-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, alkyl-S- s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyl-<S=0)- s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyl-SO2- sl až 6 atómami uhlíka, alkyl-SO2-NH- s 1 až 6 atómami uhlíka,
H2N-SO2-, H2N-SO2-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyl-HN-S02~alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v každej' z alkylových častí, (alkyl)2N-S02~alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, CF3SO3-, alkyl-S03s 1 až 6 atómami uhlíka, fenylskupiny, cykloalkylskúpiny s 3 až 10 atómami uhlíka, heterocykloalkylskupiny s 2 až 9 atómami uhlíka a heteroarylskúpiny s 2 až 9 atómami uhlíka;
pričom heteroarylová časť s 2 až 9 atómami uhlíka skupiny heteroaryl-(CH2)n- s 2 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej časti uvedenej v definícii R3 môže obsahovať 1 až 3 heteroatómy nezávisle zvolené zo súboru zloženého z dusíka, síry, kyslíka, pričom ďalej heteroarylová časť s 2 až 9 atómami uhlíka skupiny heteroaryl-(CH2)n~ s 2 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej časti je na ktoromkoľvek kruhovom atóme uhlíka schopnom tvoriť prídavnú väzbu poprípade substituovaná substituentom nezávisle zvoleným zo súboru zloženého z vodíka, halogénu, kyanoskupiny, alkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka poprípade substituovanej jedným alebo viacerými atómami fluóru, hydroxyskupiny, hydroxyalkylskúpiny s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka poprípade substituovanej jedným alebo viacerými atómami fluóru, alkoxyalkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, skupiny H0-(C=0)-, alkyl-0-CC=0)- s i až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, HO-(C=0)-alkyl s 1 až
152 • ·· ·» ··· ···· ♦ · ·· · ·· • e· · · · ·t : t : ·: ; : ·::
··· ·· ·· ··· ·· ·
6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkyl-0-(C=0)-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, alkyl-CC=0)-O- s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkyl-(C=0)-0-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, H(0=C)-, H(0=0-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkyl-(0=0- s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkyl-(0=0-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, NO2, aminoskúpiny, alkylaminoskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, skupiny (alkyl)2amino s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, aminoalkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylaminoalkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových časti, skupiny (alkyl)2-aminoalkylskupiny s 1'
až 6 atómam i uhlíka v každej z alkylových čas t i, H2N-(C=0) -, alkyl -NH-(C=O)- s 1 až 6 atómam i uhlíka v alkylovej čast i, (alkyl)2-N-(C=O)- s 1 až 6 atómami uhlíka
v každej z alkylových častí, H2N(C=0)-alkyl s 1 a 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkyl-NH(C=0)-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, (alkyl >2N-(C=0)-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, H(0=O-NH-, alkyl-(C=O)-NH- si až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkyl-(C=0)- ENH]-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, alkyl(C=0)-EN-alkyl]-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, alkyl-S- s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyl-(S=O)- s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyl-SOz- sl až 6 atómami uhlíka, alkyl-S02~NH- s 1 až 6 atómami uhlíka, H2N-SO2-, H2N-SO2-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyl-HN-S02-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, (alkyl)2N-S02~alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, CF3SO3-, alkyl-SO3s 1 až 6 atómami uhlíka, fenylskupiny, cykloalkylskúpiny s 3 až 10 atómami uhlíka, heterocykloalkylskupiny s 2 až 9 atómami uhlíka a heteroarylskúpiny s 2 až 9 atómami uhlíka; a pričom arylová časť skupiny aryl-(CHa)n_ uvedenej v
153 ·· ·· · ·· • · · ·· · · · • · · 9 ··· · • · · · v · ··· ·· ·· ··· ·« · definícii R3 predstavuje poprípade substituovanú fenylskupinu alebo naftylskupinu. pričom táto fenylskupina alebo naftylskúpina je poprípade substituovaná jedným až troma substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru zloženého z vodíka, halogénu, kyanoskupiny, alkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka poprípade substituovanej jedným alebo viacerými atómami fluóru, hydroxyskúpiny, hydroxyalkylskúpiny s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka poprípade substituovanej jedným alebo viacerými atómami fluóru, alkoxyalkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, skupiny HO-(C=O)-, alkyl-O-(C=O)- s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, H0-(C=0)-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkyl-0-(C=0)-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, alkyl-(C=0)-O- s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkyl~(C=0)-0-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, H(0=O-, H( 0=0-alkyl s i až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkyl-(0=0- s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkyl-(0=0-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, NO2, aminoskupiny, alkylaminoskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, skupiny (alkylIzamino s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, aminoalkylskúpiny s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylaminoalkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, skupiny (alkyl)2-aminoalky1skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, H2N-(C=0)-, alkyl-NH-(C=0)- s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, (alkyl)2-N-(C=0)- s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, H2N(C=0)-alkyl s 1 a 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkyl-NH(C=0)-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, (alkyl)2N-(C=0)-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, H(0=O-NH-, alkyl-(C=0)-NH- s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkyl-(C=0)-CNH1-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, alkyl(C=0)-[N-alkyl]-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v každej
154 ·· • · · • e : · ·· · z alkylových častí, alkyl-S- s 1 až 6 atómatai uhlíka, alkyl-(S=0)- s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyl-SO2- s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyl-SO2-NH- s 1 až 6 atómami uhlíka, H2N-SO2-, H2N-SO2-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyl-HN-S02~alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, (alkyl)zN-S02-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, CF3SO3-, alkyl-S03s 1 až 6 atómami uhlíka, fenylskupiny, cykloalkylskúpiny s 3 až 10 atómami uhlíka, heterocykloalkylskupiny s 2 až 9 atómami uhlíka a heteroarylskúpiny s 2 až 9 atómami uhlíka; alebo
R3 a atóm uhlíka, ku ktorému je pripojený, tvoria pätí- až' sedemčlenný karbocyklický kruh, pričom ktorýkoľvek z atómov uhlíka tohoto karbocykl i ckého kruhu môže byt! poprípade substituovaný substituentom zvoleným zo súboru zloženého z vodíka, halogénu.
atómami uhlíka, kyanoskupiny, alkylskupiny s 1 až 6 poprípade substituovanej jedným alebo viacerými atómami fluóru, prednostne jedným až troma atómami fluóru, hydroxyskupiny, hydroxyalkylskúpiny s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupiny s 1 až
6 atómami uhlíka poprípade subst i tuovane j j edným alebo v i acerým i atómami fluóru, prednostne jedným až troma atómami fluóru.
alkoxyalkylskupiny s až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej a 1 až 6 atómami uhlíka
H0-(C=0) alkyl-0-( C=0)- s v alkylovej časti, skupiny
1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej v alkylovej časti, HO-(OO)-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka časti, alkyl-O-(C=0)-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, alkyl-(C=0)-0- s 1 až
6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkyl-(C=0)-0-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, H(0=O-, H( 0=0-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkyl -(0=0- s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkyl-(0=0-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, NO2, aminoskupiny, alkylaminoskuplny s 1 až 6 atómami uhlíka, skupiny (alkyl)2amino s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí,
155 ·· ·· · ·** • · · · ·· · 4 • V · · · · · ··· · · ·· · · · · · aminoalkylskupiny s 1 až
6 atómami uhlíka.
alkylaminoalkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, skupiny (alkyl)2~aminoalkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, H2N-(C=0)-, alkyl-NH-(C-0)- s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, (alkyl)2-N-(C=0)- s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, HzNCC^O)-alkyl s 1 a 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkyl-NH(C=O)-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, (alkyl>2N-(C=0)-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, H(O=C)-NH-, alkyl-(C=0)-NH- s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkyl-(C=0)-ENH]-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí,' alkyl ( C=0)- EN-alkyl]-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, alkyl-S- s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyl-(S=0)- s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyl-SO2- s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyl-SO2-NH- s 1 až 6 atómami uhlíka,
H2N-SO2-. H2N-S02-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyl-HN-S02-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, (alkyl >2N-S02-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v každej 2 alkylových častí, CF3SO3-, alkyl-SO3s 1 až 6 atómami uhlíka, fenylskupiny, cykloalkylskúpiny s 3 až 10 atómami uhl íka, heterocykloalkylskupiny s 2 až 9 atómami uhlíka a heteroarylskúpiny s 2 až 9 atómami uhlíka; pričom jedna z väzieb uhlík-uhlík uvedeného päť- až sedemčlenného karbocyklického kruhu môže byť poprípade anelovaná k poprípade substituovanému fenylovému kruhu, ktorého substituenty môžu byť nezávisle zvolené zo súboru zloženého z vodíka, halogénu, kyanoskupiny, alkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka poprípade substituovanej jedným alebo viacerými atómami fluóru,
6 atómami uhlíka, popr í páde subst i tuovane j fluóru prednostne jedným alkoxyalkylskupiny s 1 až 6 a 1 až 6 atómami uhlíka atómam i f1uóru, prednostne hydroxyskup i ny, a1koxyskup i ny j edným až jedným až troma hydroxyalkylskúpiny s 1 až s 1 až 6 atómami uhlíka alebo viacerými atómami troma atómami fluóru, atómami uhlíka v alkoxylovej v alkylovej časti, skupiny
156
HO-(C=O)-, v alkylovej v alkylovej ♦ · ·· • · · · ·· ·· alkyl-O-(0=0)- s 1 až 6 atómami • · · uhlíka časti, HO-(0=0)-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka časti, alkyl-0-(0=0)-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, alkyl-(0=0)-O- s 1 až
6 atómami uhlíka v alkylovej čast i, alkyl-(C=O)-0-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka každej z a1kýlových častí.
H(O=C)-, H( 0=0-alkyl s 1 až atómami uhlíka v alkylovej časti, alkyl-(0=0- s 1 až
6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkyl-(0=0-alkyl s až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, NO2, aminoskupiny, alkylaminoskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka.
skupiny (alkyl)zamino s
1 až 6 atómami uhlí ka každej alkylových aminoa1ky1skúpiny až atómami čast í, uhlíka,' alkylaminoalkylskupiny až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, skupiny (alkyl)2-aminoalkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylových čast í,
HzN-(C=O)-, alkyl-NH-(C=O)až
6 atómami uhlíka v alkylovej časti, (alkyl)2-N-(0=0)až 6 atómami uhlí ka v každej z alkylových častí,
H2N(C=0)-alkyl s 1 a 6 atómami uhlíka v alkylovej časti.
alkyI-NH(C=O)-alkyl s
1 až 6 atómami uhlíka každej alkylových čast í, (alkyl)2N-(C=0)-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, H(O=C)-NH-, alkyl-(0=0)-NH- si až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkyl-(0=0)-[NH]-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, alkyl(0=0)-[N-alkyl]-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, alkyl-S- s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyl-(S=0)- s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyl-S02~ s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyl-SO2-NH- s 1 až 6 atómami uhlíka,
H2N-SO2-, H2N-SO2-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyl-HN-S02~alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v každej
2 alkylových častí, (alkyl)2N-S02-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, CF3SO3-, alkyl-SO3s 1 až 6 atómami uhlíka, fenylskupiny, cykloalkylskúpiny s 3 až 10 atómami uhlíka, heterocykloalkylskúpiny s 2 až 9 atómami uhlíka a heteroarylskupiny s 2 až 9 atómami uhlíka;
R4
157 • ·· «· • · > · ♦ · 9 ·· ·· · · : ·: i predstavuje vodík, alkylskupinu ··· ·· ·· s i až 6 atómami • ·· · · uhlíka, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, hydroxya1ky1skúp i nu s 1 až 6 atómam i uhlíka, skupinu
alkoxy(C=0)- s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, cykloalkyl-(CH2)p- s 3 až 10 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti, heterocykloalkyl-(CH2>p- s 2 až 9 atómami uhlíka v heterocykloalkylovej časti, heteroaryl-(CHž)p- s 2 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej časti, fenyl-(CH2)p- alebo naftyl-(CH2>p-, kde p predstavuje celé číslo od O do 4; pričom heterocykloalkýlová časť s 2 až 9 atómami uhlíka, heteroarylová časť s 2 až 9 atómami uhlíka, fenylová časť a naftylová časť uvedených skupín heterocykloalkyl-(CHz)p s 2 až 9 atómami uhlíka v heterocykloalkylovej časti, heteroaryl-(CH2)p- s 2 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej časti, fenyl-(CH2)p- a naftyl-(CH2)P- môže byť poprípade substituovaná na ktoromkoľvek kruhovom atóme uhlíka schopnom niesť ďalšiu väzbu substituentom zvoleným zo súboru zloženého z vodíka, halogénu, kyanoskupiny, alkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka poprípade substituovanej jedným alebo viacerými atómami fluóru, hydroxyskupiny, hydroxyalkylskúpiny s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka poprípade substituovanej jedným alebo viacerými atómami fluóru, alkoxyalkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, skupiny H0-(C=0)-, alkyl-0-(C=0)- s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, HO-(C=0)-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkyl-0-(C=0)-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, alkyl-(C=0)-0- s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkyl-(C=0)-0-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, H(0=C)-, H(0=0-alkyl s i až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkyl-(0=0- s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkyl-(0=0-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, NO2, aminoskupiny, alkylaminoskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, skupiny (alkyl)2amino s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, aminoalkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka,
158 a 1 kyl am i noa 1 kyl skúp iny s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, skupiny (alkyl)2-aminoalkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí,
H2N-(C=0)-, alkyl-NH-(C=0)- s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, (alkyl)2-N-(C=0)- s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, H2N(C=0)-alkyl s 1 a 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkyl-NH(C=0)-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, (alkyl)2N-(C=0)-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, H(O=C)-NH-, alkyl-(C=0)-NH- s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkyl-(C=0)-[NH]-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, alkyl(C=0)-[N-alkyl]-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v každej
2 alkylových častí, alkyl-S- s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyl-(S=O)- s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyl-S02- sl až 6 atómami uhlíka, alkyl-SO2-NH- s 1 až 6 atómami uhlíka, H2N-SO2-, H2N-SO2-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyl-HN-S02-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v každej 2 alkylových častí, (alkyl)2N-S02-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v každej 2 alkylových častí, CF3SO3-, alkyl-SO3s 1 až 6 atómami uhlíka, fenylskúpiny, cykloalkylskúpiny s 3 až 10 atómami uhlíka, heterocykloalkylskupiny s 2 až 9 atómami uhlíka a heteroarylskúpiny s 2 až 9 atómami uhlíka; alebo
R4 a R5 dokopy s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené, tvoria heterocykloalkylskupinu s 2 až 9 atómami uhlíka, pričom ktorýkoľvek z kruhových atómov uvedenej heterocykloalkylskupiny s 2 až 9 atómami uhlíka môže byť poprípade substituovaný substituentom zvoleným zo súboru zloženého z vodíka, halogénu, kyanoskupiny, alkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka poprípade substituovanej jedným alebo viacerými atómami fluóru, hydroxyskupiny, hydroxyalkylskúpiny s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupiny s 1 substituovanej jedným až 6 atómami uhlíka poprípade alebo viacerými atómami fluóru, alkoxyalkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej
159 a 1 až 6 atómami uhlíka v
HO-(C=O)-, alkyl-O-(OO) - s 1 alkylovej časti, skupiny až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, HO-(C=0)-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkyl-0-(C=0)-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, alkyl-(C=0)-0- s 1 až
6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkyl-(C=0)-0-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, H(0=C)-, H( 0=0-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkyl-(0=0- s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkyl-(0=0-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, N02> aminoskupiny, alkylaminoskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, skupiny (alkylJzanino s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, aminoalkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylaminoalkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, skupiny (alkyl)2~aminoalkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, H2N-(C=0)-, alkyl-NH-(C=0)- s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, (alkyl)2-N-(C=0)- s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, HzN(C=0)-alkyl s 1 a 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkyl-NH(C=O)-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, ( alkyl)2N-( C=0)-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, H(O=C)-NH-, alkyl-(C=0)-NH- s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkyl-(C=0)-[NH]-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, alkyl(C=0)-[N-alkyl]-alkyl s 1 až
6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, alkyl-Ss 1 až
6 atómami uhlíka, alkyl-(S=0)- s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyl-SO2- s 1 až
6 atómami uhlíka, alkyl-SO2-NH- s až
6 atómami uhlíka, H2N-SO2-,
H2N-S02-alkyl až atómami uhlíka, alkyl-HN-S02-alkyl až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí.
uhlíka každej z (alkyl)2N-S02~alkyl s 1 až 6 atómami alkylových častí, CF3SO3-, alkyl-SO3s 1 až atómami uhlíka, fenylskupiny, cykloalkylskúpiny s 3 až atómami uhlíka, heterocykloalkylskupiny s 2 až
160 ·* ·· • · · · ·
99 9 9 «·
9 atómami uhlíka a heteroarylskúpiny s 2 až 9 atómami uhlíka;
R5 predstavuje vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo aminoskupinu:
R6 .predstavuje vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, skupinu alkoxy-(CH2)g- s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, alkoxy-(C=0)-(CH2)g- s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, alkyl-(SO2)-(CH2)g- s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, aryloxy-(CH2)g- s 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej časti, aryloxy(C=0)-(CH2)g- s 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej časti alebo aryl-(SO2)-(CH2)g- s 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej časti; kde q predstavuje celé číslo 1 až 4;
pričom keď jeden 20 zvyškov R4 a R5 predstavuje vodík a druhý zo zvyškov R4 a R5 predstavuje alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, R2 predstavuje cykloalkylskupinu s 3 až 10 atómami uhlíka alebo i2opropylskupinu a R3 predstavuje alkylskupinu s 3 až 5 atómami uhlíka, fenylskupinu, metylvinylskupinu, dimetylvinylskupinu, ha1ogénvinylskupinu, hydroxyalkyl skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka alebo aminoalkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, potom R1 musí byť odlišný od indol-5-yl-, 6-azaindol-2-yl-, 2,3-dichlórpyrol-5-yl-, 4-hydroxychinolin-3-yl-, 2-hydroxychinoxalin-3-yl- , 6-azaindolin-3-ylskupiny alebo poprípade substituovanej indol-2- alebo -3-ylskupiny;
a ich farmaceutický vhodné soli.
2. Deriváty amidov heteroarylhexánových kyselín podľa nároku
1 všeobecného vzorca I s presnou stereochémiou znázornenou vo všeobecnom vzorci la
R> f]
NR4R5 (la)
161 • e v· e · m e· · · • ·· kde R1, R2, R3, R4 a R5 majú význam uvedený v nároku
1;
a ich farmaceutický vhodné soli.
3. Deriváty amidov heteroarylhexánových kyselín :
1 všeobecného vzorca I, kde R1 predstavuje substituovanú pyrazolot3, 4-b]pyridyl-, cinnolinyl-, 6,7-dihydro-5H-E 1Ipyrindinyl-, benzotiazolyl-, pyrazinyl-, benzoimidazolyl-, benzofuryl-, chinoxalinyl-, naftyl -, izochinolyl-, chinolin-3-yl- alebo chinolylskupinu; a ich sol i .
podľa nároku popr í páde pyridyl-, indolyl-, benzotb]tiofenyl- ,
5,6,7,8-tetrahydrofarmaceuticky vhodné
4. Deriváty amidov heteroarylhexánových
2 všeobecného vzorca la, kde R1 predstavuje kyselín podľa nároku poprípade substituovanú pyrazolo[3, 4-b]pyridyl-, cinnolinyl-, pyridyl-,
6,7-dihydro-5H-E1Ipyrindinyl-, benzot i azolyl-, indolyl-, pyrazinyl-, benzoimidazolyl-, benzofuryl-, benzoEb]tiofenyl -, chinoxalinyl-, naftyl -, izochinolyl- ,
5,6,7,8-tetrahydrochinolin-3-yl- alebo chinolylskupinu; a ich farmaceuticky vhodné sol i .
5. Deriváty amidov heteroarylhexánových
1 všeobecného kyselín podľa nároku vzorca I, kde R1 predstavuje poprípade subst i tuovanú pyrazoloE3, 4-b]pyridin-5-yl-, cinnolin-4-yl-, pyridin-2-yl - , indol-2-yl-,
-2-yl-, benzofuran-2-yl-, chinoxalin-2-yl-,
6,7-dihydro-5H-11]pyrindin-3-yl-, benzotiazol pyrazin-2-yl-, benzoimidazol-2-yl-, izochinolin-3-yl- , benzotb]tiofen-2-yl-, chinoxalin-6-yl-, izochinolin-4-yl-, naftalen-2-yl-, ižochino1in-1-yl- ,
5, 6, 7,8-tetrahydrochinolin-3-yl-, chinolin-2-yl, chinolin-3-yl-, chinolin-4-ylalebo chinolin-6-ylskupinu; a ich farmaceutický vhodné soli.
6.
2 všeobecného subst i tuovanú pyridin-2-yl-,
Deriváty amidov heteroarylhexánových kyselín podľa nároku vzorca la, kde R1 predstavuje poprípade pyrazolo[3, 4-b]pyri^lin-5-yl - , cinnol in-4-yl - , 6,7-dihydro-5H-E 1Ipyrindin-3-yl- , benzotiazol162 • · ·· ··
-2-yl-, indol-2-yl-, pyrazin-2-yl-, benzoimidazol-2-yl-, benzofuran-2-yl-, benzoCb]tiofen-2-yl-, naftalen-2-yl-, chinoxalin-2-yl-, chinoxalin-6-yl-, izochinolin-1-yl-, izochinolin-3-yl-, izochinolin-4-yl-, chinolin-3-yl-, chinolin-2-yl, chinolin-3-yl- , chinolin-4-yl5,6,7,8-tetrahydroalebo chinolin-6-ylskupinu; a ich farmaceutický vhodné soli.
7. Deriváty amidov heteroarylhexánových kyselín podľa nároku kde R1 predstavuje
1 všeobecného vzorca I, poprípáde substituovanú chinoxalin-2-yl-, chinoxalin-6-yl-, chinolin-2-yl-, chinolin-3-yl-, chinolin-4-ylalebo chinolin-6-y1skupinu.
8. Deriváty amidov heteroarylhexánových kyselín podľa nároku
2 všeobecného vzorca la, kde R1 predstavuje poprípade substituovanú chinoxalin-2-yl-, chinoxalin-6-yl-, chinolin-2-yl-, chinolin-3-yl-, chinolin-4-ylalebo chinolin-6-ylskupinu.
1 všeobecného vzorca I,
9. Deriváty amidov heteroarylhexánových kyselín podľa nároku kde R2 predstavuje poprípade substituovanú benzylskupinu;
a ich farmaceutický vhodné soli.
10. Deriváty amidov heteroarylhexánových kyselín podľa nároku 2 všeobecného vzorca la, kde R2 predstavuje poprípade substituovanú benzylskupinu; a ich farmaceutický vhodné soli.
11. Deriváty amidov heteroarylhexánových kyselín podľa nároku 3 všeobecného vzorca I, kde R2 predstavuje poprípade substituovanú benzylskupinu; a ich farmaceutický vhodné soli.
12. Deriváty amidov heteroarylhexánových kyselín podľa nároku 4 všeobecného vzorca la, kde R2 predstavuje poprípade substituovanú benzylskupinu; a ich farmaceutický vhodné soli.
13. Deriváty amidov heteroarylhexánových kyselín podľa nároku 5 všeobecného vzorca I, kde R2 predstavuje poprípade
163 substituovanú benzylskupinu; a ich farmaceutický vhodné soli.
14. Deriváty amidov heteroarylhexánových kyselín podľa nároku 6 všeobecného vzorca la, kde R2 predstavuje poprípade substituovanú benzylskupinu: a ich farmaceutický vhodné soli.
15. Deriváty amidov heteroarylhexánových kyselín podľa nároku 7 všeobecného vzorca I, kde R2 predstavuje poprípade substituovanú benzylskupinu; a ich farmaceutický vhodné soli.
16. Deriváty amidov heteroarylhexánových kyselín podľa nároku 8 všeobecného vzorca la, kde R2 predstavuje poprípade t substituovanú benzylskupinu; a ich farmaceutický vhodné soli.
17. Deriváty amidov heteroarylhexánových kyselín podľa nároku 1 všeobecného vzorca I, kde R3 predstavuje poprípade substituovanú alkylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka alebo skupinu cykloalkyl-(CH2)n- s 3 až 10 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti; a ich farmaceutický vhodné soli.
18. Deriváty amidov heteroarylhexánových kyselín podľa nároku 2 všeobecného vzorca la, kde R3 predstavuje poprípade substituovanú alkylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka alebo skupinu cykloalkyl-(CH2)n- s 3 až 10 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti; a ich farmaceutický vhodné soli.
19. Deriváty amidov heteroarylhexánových kyselín podľa nároku 6 všeobecného vzorca la, kde R3 predstavuje poprípade substituovanú alkylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka alebo skupinu cykloalkyl-(CH2)n- s 3 až 10 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti; a ich farmaceutický vhodné soli.
20. Deriváty amidov heteroarylhexánových kyselín podľa nároku 8 všeobecného vzorca la, kde R3 predstavuje poprípade substituovanú alkylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka alebo skupinu cykloalkyl-(CH2)n - s 3 až 1O atómami uhlíka v cykloalkylovej časti; a ich farmaceutický vhodné soli.
164
2i. Deriváty amidov heteroarylhexánových kyselín podľa nároku 1 všeobecného vzorca I, kde R3 predstavuje poprípade ·· ·· m · · · substi tuovanú n-butyl-, terc.butyl-,
2-metylpropyl-,
2-metylbutyl-,
3-metylbutyl-, n-pentyl-,
2-metylpentyl-, cyklopentyl-, cyklohexyl-, cyklohexylmetylskupinu; a ich farmaceutický vhodné soli.
2-metylcyklohexylalebo
22. Deriváty amidov heteroarylhexánových kyselín podľa nároku 2 všeobecného vzorca la, kde R3 predstavuje poprípade subst i tuovanú n-butyl-, terc.butyl-,
2-metylpropyl-,
2-metylbutyl-,
3-metylbutyl-, n-pentyl-,
2-metylpentyl-, cyklopentyl-, cyklohexyl-, cyklohexylmetylskupinu; a ich farmaceutický vhodné soli.
2-metylcyklohexylalebo
23. Deriváty amidov heteroarylhexánových kyselín podľa nároku 6 všeobecného vzorca la, kde R3 predstavuje poprípade subst i tuovanú n-butyl-, terc.butyl -,
2-metylpropyl-,
2-metylbutyl-,
3-metylbutyl-, n-pentyl-,
2-metylpentyl-, cyklopentyl-, cyklohexyl-,
2-metylcyklohexylalebo cyklohexylmetylskupinu; a ich farmaceutický vhodné soli.
24. Deriváty amidov heteroarylhexánových kyselín podľa nároku 8 všeobecného vzorca la, kde R3 predstavuje poprípade subst i tuovanú n-butyl-, terc.butyl-,
2-metylpropyl-,
2-metylbutyl-,
3-metylbutyl- , n-pentyl-, cyklopentyl-, cyklohexyl-,
2-metylpentyl-,
2-metylcyklohexylalebo cyklohexylmetylskupinu; a ich farmaceutický vhodné soli.
25. Deriváty amidov heteroarylhexánových kyselín podľa nároku 1 všeobecného vzorca I, kde R3 je substituovaný fluórom alebo hydroxylom; a ich farmaceutický vhodné soli.
26.
Deriváty amidov heteroarylhexánových kyselín podľa nároku 2 všeobecného vzorca la, kde R3 je substituovaný fluórom alebo hydroxylom; a ich farmaceutický vhodné soli.
165 ·· ·· · ·· • · · ·· · · ·
27. Deriváty amidov heteroarylhexánových kyselín podľa nároku 21 všeobecného vzorca I, kde R3 je substituovaný fluórom alebo hydroxylom; a ich farmaceuticky vhodné soli.
28. Deriváty amidov heteroarylhexánových kyselín podľa nároku 22 všeobecného vzorca la, kde R3 je substituovaný fluórom alebo hydroxylom; a ich farmaceutický vhodné soli.
29. Deriváty amidov heteroarylhexánových kyselín podľa nároku 23 všeobecného vzorca la, kde R3 je substituovaný fluórom alebo hydroxylom; a ich farmaceutický vhodné soli.
30. Deriváty amidov heteroarylhexánových kyselín podľa nároku 24 všeobecného vzorca la, kde R3 je substituovaný fluórom alebo hydroxylom; a ich farmaceutický vhodné soli.
31. Deriváty amidov heteroarylhexánových kyselín podľa nároku 1 všeobecného vzorca I, kde R3 predstavuje 4, 4-di fluórcyklohexylmetylskupinu, 2-fluór-2-metylbutylskupinu, izobutylskupinu alebo 1-hydroxycyklohexylskupinu; a ich farmaceutický vhodné soli.
32. Deriváty amidov heteroarylhexánových kyselín podľa nároku 2 všeobecného vzorca la, kde R3 predstavuje 4, 4-di fluórcyklohexylmetylskupinu, 2-fluór-2-metylbutylskupinu, 2-metylpropylskupinu, 2-hydroxy-2-metylbutylskupinu, 2-hydroxy-2-metylpropylskupinu alebo 1-hydroxycyklohexylskupinu; a ich farmaceutický vhodné soli.
33. Deriváty amidov heteroarylhexánových kyselín podľa nároku 6 všeobecného vzorca la, kde R3 predstavuje 4, 4-difluórcyklohexylmetylskupinu, 2-fluór-2-metylbutylskupinu, 2-metylpropylskupinu, 2-hydroxy-2-metylbutylskupinu, 2-hydroxy-2-mety lpropyl skupinu alebo 1-hydroxy cyklohexyl skupinu; a ich farmaceutický vhodné soli.
34. Deriváty amidov heteroarylhexánových kyselín podľa
166 • · · ·· · · • ·· ·· · ·· ·· · ·· · • m ·· · · ·· • · · · · · ·· ··· ·· ··· nároku 8 všeobecného vzorca la, kde R3 predstavuj e
4, 4-di fluórcyklohexylmetylskúpinu, 2-fluór-2-metylbutylskupinu, 2-metylpropylskupinu, 2-hydroxy-2-metylbutylskupinu, 2-hydroxy-2-metylpropylskupinu alebo 1-hydroxycyklohexylskupinu; a ich farmaceutický vhodné soli.
.
35. Deriváty amidov heteroarylhexánových kyselín podľa nároku 16 všeobecného vzorca la, kde R3 predstavuje 4, 4-difluórcyklohexylmetylskupinu, 2-fluór-2-metylbutylskupinu, 2-metylpropylskupinu, 2-hydroxy-2-metylbutylskupinu, 2-hydroxy-2-metylpropylskupinu alebo 1-hydroxycyklohexylskupinu; a ich farmaceutický vhodné soli.
36. Deriváty amidov heteroarylhexánových kyselín podľa nároku 1 všeobecného vzorca I, kde R4 a R5 sú nezávisle zvolené zo súboru zloženého z vodíka, hydroxyskupiny, aminoskuplny, metylskupiny a etylskupiny; a ich farmaceutický vhodné soli.
37. Deriváty amidov heteroarylhexánových kyselín podľa nároku 6 všeobecného vzorca la, kde R4 a R5 sú nezávisle zvolené zo súboru zloženého z vodíka, hydroxyskupiny, aminoskupiny, metylskupiny a etylskupiny; a ich farmaceutický vhodné soli.
38. Deriváty amidov heteroarylhexánových kyselín podľa nároku 8 všeobecného vzorca la, kde R4 a R5 sú nezávisle zvolené zo súboru zloženého z vodíka, hydroxyskupiny, aminoskupiny, metylskupiny a etylskupiny; a ich farmaceutický vhodné soli.
39. Deriváty amidov heteroarylhexánových kyselín podľa nároku 21 všeobecného vzorca I, kde R4 a R5 sú nezávisle zvolené zo súboru zloženého z vodíka, hydroxyskupiny, aminoskupiny, metylskupiny a etylskupiny; a ich farmaceutický vhodné soli.
40. Deriváty amidov heteroarylhexánových kyselín podľa nároku 1, ktorým i sú
KS) -benzyl-2(S) -hydroxy-7-metyl-4(R) -metylkarbamoyloktyl)
167 ·* ·· • · · · · ·· · · amid 7, 8-diíluórchinolίη-3-karboxylovej kyseliny;
1(S)-benzyl-2(S)-hydroxy-7-mety1-4( R)-metylkarbamoyloktyl) amid 8-fluórchinolín-3-karboxylovej kyseliny;
[4(R)-karbamoyl-7-fluór-K S)-(3-fluórbenzyl)-2(S)-hydroxy-7 -metyloktyllamid chinoxalίη-2-karboxylovej kyseliny;
[4(R)-karbamoyl-1-(2(S)- fluórbenzyl)-2(S)-hydroxy-7-metyloktyllamid chinoxalíη-2-karboxylovej kyseliny;
[1(S)-benzyl-4(S)-karbamoyl-4(S)-(2,6-dimetyltetrahydropyran-4-yl)-2(S)-hydroxybutyllamid chinoxalίη-2-karboxylovej kyseliny;
[1(S)-benzyl-4(R)-karbamoyl-7-fluór-2(S)-hydroxy-7-metyloktyllamid chinoxalfn-2-karboxylovej kyseliny;
[KS)-benzyl-5-cyklohexyl-2(S)-hydroxy-4(R)-metylkarbamoylpentyl)lamid chinoxalín-2-karboxylovej kyseliny;
[KS)-cyklohexylmetyl-2(S)-hydroxy-7-metyl-4(R)-metylkarbamoyloktyl) lamid chinoxalín-2-karboxylovej kyseliny;
[1(S)-benzyl-2(S)-hydroxy-4(S)-hydroxykarbamoyl-4-(1-hydroxy-4-metylcyklohexyl)butyllamid chinoxalín-2-karboxylovej kyseliny;
[1(S)-benzyl-4( S)- ( 4,4-di fluór-1-hydroxycyklohexyl)-2( S)-(hydroxy-4-hydroxykarbamoylbutyllamid chinoxalίη-2-karboxylovej kyseliny;
[1(S)-benzyl-4(S)-karbamoyl-4(S)-(4,4-difluórcyklohexyl)-2-(S)-hydroxybutyllamid chinoxalín-2-karboxylovej kyseliny;
(1(S)-benzyl-4( S)-karbamoyl-4-cyklohexyl-2(S)-hydroxybutyl)amid chinolίη-3-karboxylovej kyseliny;
168
• ·· • · · • ·· ·· • · • · • ·· • ·· · • · ·· • e 9 ·· ·· ·· ··· ·· ··
( 4( R) -karbamoyl -2( S) -hydroxy-7-metyl -1(S) -1 iofen-2-ylmetyloktyl) amid chinoxalín-2-karboxylovej kyseliny;
[1(S) -benzyl -4(R) -karbamoyl -7-chlór-2( S) -hydroxyokt-6-enyl) 1 amid chinoxalíη-2-karboxylovej kyseliny;
[1(S) -benzyl -4(R) -karbamoyl -2(S) -hydroxy-5-fenylpentyl) ] amid chinoxalín-2-karboxylovéj kyseliny;
N-( 1(S) -benzyl-4(R) -karbamoyl-7-f luór-2(S) -hydroxy-7-metyloktyl)-5,6-dichlórnikot ínamid;
( 4(R) -karbamoyl -2( S) -hydroxy-7-metyl - K S) - t iazol -4(R) - ylmetyloktyl)amid chinoxalín-2-karboxylovej kyseliny;
[1(S) -benzyl -4(R) - karbamoyl -7 - f luór-2( S) - hydroxy-7-metyloktyl) J amid benzotiazol-2-karboxylovej kyseliny; a [1(S) -benzyl-4(R) -karbamoyl-7-fluór-2(S) -hydroxy-7-metyloktyl) 1amid benzofurán-2-karboxylovej kyseliny.
41. Farmaceutická kompozícia na liečenie alebo prevenciu choroby alebo stavu zvoleného zo súboru zloženého z autoimunitných chorôb, akútnych a chronických zápalových stavov, alergických stavov, infekcií spojených so zápalmi, vírusových chorôb, odmietania transplantovaného tkaniva, aterosklerózy, restenózy, infekcií HIV a granúlomatóznych chorôb u cicavcov, vyznačujúca sa tým, že obsahuje derivát amidu heteroarylhexánovej kyseliny alebo jeho farmaceutický vhodnú soľ podľa nároku 1 v množstve účinnom pre liečenie alebo prevenciu takejto choroby alebo stavu a farmaceutický vhodný nosič.
42. Farmaceutická kompozícia na liečenie alebo prevenciu choroby alebo stavu, ktoré je možné liečiť alebo ktorým je možné predchádzať inhibíciou väzby MlP-lct k receptoru CCR1, u cicavcov, vyznačujúca sa tým, že obsahuje derivát amidu
169 heteroarylhexánovej kyseliny alebo jeho farmaceutický vhodnú soľ podľa nároku 1 v množstve účinnom pre liečenie alebo prevenciu takejto choroby alebo stavu a farmaceutický vhodný nosič.
·· ·· • · · · · ·· · ·
43. Spôsob liečenia alebo prevencie choroby alebo stavu zvoleného zo súboru zloženého z autoimunitných chorôb, akútnych a chronických zápalových stavov, alergických stavov, infekcií spojených so zápalmi, vírusových chorôb, odmietania transplantovaného tkaniva, aterosklerózy, restenózy, infekcií HIV a granúlomatóznych chorôb u cicavcov, vyznačujúci sa tým, že sa cicavcovi, ktorý takéto liečenie alebo prevenciu potrebuje, podáva derivát amidu heteroarylhexánovej kyseliny alebo jeho farmaceutický vhodná soľ podľa nároku 1 v množstve účinnom pre liečenie alebo prevenciu takejto choroby alebo stavu.
44.
Spôsob 1 i ečen i a alebo prevencie choroby alebo stavu, ktoré je možné liečiť alebo ktorým j e možné predchádzať antagonizáciou receptora
CCR1 u cicavca, vyznačuj úc i sa tým, že sa cicavcovi, ktorý takéto liečenie alebo prevenciu potrebuje, podáva derivát amidu heteroarylhexánovej kyseliny alebo jeho farmaceutický vhodná soľ podľa nároku 1 v množstve účinnom pre liečenie alebo prevenciu takejto choroby alebo stavu.
45. Farmaceutická kompozícia na liečenie alebo prevenciu choroby alebo stavu zvoleného zo súboru zloženého z autoimunitných chorôb, akútnych a chronických zápalových stavov, alergických stavov, infekcií spojených so zápalmi, vírusových chorôb, odmietania transplantovaného tkaniva, aterosklerózy, restenózy, infekcií HIV a granúlomatóznych chorôb u cicavcov, vyznačujúca sa tým, že obsahuje derivát amidu heteroarylhexánovej kyseliny alebo jeho farmaceutický vhodnú soľ podľa nároku 1 v množstve antagonižujúcom receptor CCR1 a farmaceutický vhodný nosič.
46. Farmaceutická kompozícia na liečenie alebo prevenciu choroby alebo stavu, ktoré je možné liečiť alebo ktorým je možné
170 ·· ·· • · · · · predchádzať antagonizáciou receptora CCR1, u cicavcov, vyznačujúca sa tým, že obsahuje derivát amidu heteroarylhexánovej kyseliny alebo jeho farmaceutický vhodnú soľ podľa nároku 1 v množstve antagonižujúcom receptor CCR1 a farmaceutický vhodný nosič.
SK1128-99A 1997-02-26 1998-02-05 Heteroaryl-hexanoic acid amide derivatives, their preparation and their use as selective inhibitors of mip-1-alpha binding to its ccr1 receptor SK112899A3 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US3916997P 1997-02-26 1997-02-26
PCT/US1998/001568 WO1998038167A1 (en) 1997-02-26 1998-02-05 Heteroaryl-hexanoic acid amide derivatives, their preparation and their use as selective inhibitors of mip-1-alpha binding to its ccr1 receptor

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK112899A3 true SK112899A3 (en) 2001-05-10

Family

ID=21904033

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1128-99A SK112899A3 (en) 1997-02-26 1998-02-05 Heteroaryl-hexanoic acid amide derivatives, their preparation and their use as selective inhibitors of mip-1-alpha binding to its ccr1 receptor

Country Status (40)

Country Link
US (1) US6403587B1 (sk)
EP (1) EP0966443B1 (sk)
JP (1) JP3771591B2 (sk)
KR (1) KR100447553B1 (sk)
CN (1) CN1248968A (sk)
AP (1) AP1056A (sk)
AR (1) AR011168A1 (sk)
AT (1) ATE421954T1 (sk)
AU (1) AU745687B2 (sk)
BG (1) BG103688A (sk)
BR (1) BR9807858A (sk)
CA (1) CA2282834C (sk)
DE (1) DE69840519D1 (sk)
DK (1) DK0966443T3 (sk)
DZ (1) DZ2439A1 (sk)
EA (1) EA002146B1 (sk)
ES (1) ES2319700T3 (sk)
GT (1) GT199800042A (sk)
HN (1) HN1998000035A (sk)
HR (1) HRP980103A2 (sk)
HU (1) HUP0001319A3 (sk)
ID (1) ID23789A (sk)
IL (1) IL131163A (sk)
IS (1) IS5139A (sk)
MA (1) MA24488A1 (sk)
MY (1) MY121294A (sk)
NO (1) NO313877B1 (sk)
NZ (1) NZ336629A (sk)
OA (1) OA11090A (sk)
PA (1) PA8447801A1 (sk)
PE (1) PE59099A1 (sk)
PL (1) PL335484A1 (sk)
SK (1) SK112899A3 (sk)
TN (1) TNSN98036A1 (sk)
TR (1) TR199902056T2 (sk)
UA (1) UA67735C2 (sk)
UY (1) UY24908A1 (sk)
WO (1) WO1998038167A1 (sk)
YU (1) YU41399A (sk)
ZA (1) ZA981602B (sk)

Families Citing this family (44)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6207665B1 (en) * 1997-06-12 2001-03-27 Schering Aktiengesellschaft Piperazine derivatives and their use as anti-inflammatory agents
JP3786578B2 (ja) 1997-11-18 2006-06-14 帝人ファーマ株式会社 環状アミン誘導体、およびその薬剤としての使用法
US6673801B1 (en) * 1998-02-05 2004-01-06 Pfizer Inc. Dihydroxyhexanoic acid derivatives
MXPA01007033A (es) * 1999-01-13 2003-07-21 Millennium Pharm Inc Heterociclos funcionalizados como moduladores de receptores de quimiocinas.
CA2360672A1 (en) * 1999-01-29 2000-08-03 Wayne W. Hancock Methods for preventing graft rejection and ischemia-reperfusion injury
CA2361256A1 (en) * 1999-01-29 2000-08-03 James B. Rottman Method of treating demyelinating inflammatory disease using ccr1 antagonists
US6329510B1 (en) 1999-01-29 2001-12-11 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Anti-CCR1 antibodies and methods of use therefor
US6361979B1 (en) * 1999-02-12 2002-03-26 Pfizer Inc. Microbial conversion of 2-methylquinoxaline
US7390830B1 (en) 1999-05-18 2008-06-24 Teijin Limited Remedies or prophylactics for diseases in association with chemokines
CN1192773C (zh) 1999-08-04 2005-03-16 帝人株式会社 环胺ccr3拮抗剂
AP2002002595A0 (en) * 2000-02-04 2002-09-30 Pfizer Prod Inc Heterocyclic amide derivatives.
EP1498417A1 (en) * 2000-02-04 2005-01-19 Pfizer Products Inc. Heterocyclic amide derivatives
DE60124080T2 (de) 2000-03-23 2007-03-01 Elan Pharmaceuticals, Inc., San Francisco Verbindungen und verfahren zur behandlung der alzheimerschen krankheit
US6362177B1 (en) 2000-05-16 2002-03-26 Teijin Limited Cyclic amine derivatives and their use as drugs
US6846813B2 (en) 2000-06-30 2005-01-25 Pharmacia & Upjohn Company Compounds to treat alzheimer's disease
PE20020276A1 (es) 2000-06-30 2002-04-06 Elan Pharm Inc COMPUESTOS DE AMINA SUSTITUIDA COMO INHIBIDORES DE ß-SECRETASA PARA EL TRATAMIENTO DE ALZHEIMER
MXPA02012560A (es) 2000-06-30 2003-05-14 Elan Pharm Inc Compuestos para tratar la enfermedad de alzheimer.
EP1309552A4 (en) * 2000-07-24 2005-07-20 Univ Queensland PHOSPHOLIPASE COMPOUNDS AND INHIBITORS
US6740636B2 (en) 2000-07-31 2004-05-25 Schering Aktiengesellschaft Non-peptide CCR1 receptor antagonists in combination with cyclosporin A for the treatment of heart transplant rejection
US6693134B2 (en) * 2001-05-29 2004-02-17 Chemokine Therapeutics Corporation Bicyclic aromatic chemokine receptor ligands
WO2003000238A1 (en) 2001-06-22 2003-01-03 Pfizer Products Inc. Pharmaceutical compositions of adsorbates of amorphous drug
US6982264B2 (en) 2001-06-27 2006-01-03 Elan Pharmaceuticals, Inc. Substituted alcohols useful in treatment of Alzheimer's disease
TW200304374A (en) * 2001-11-30 2003-10-01 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
PE20030701A1 (es) 2001-12-20 2003-08-21 Schering Corp Compuestos para el tratamiento de trastornos inflamatorios
BR0307344A (pt) 2002-02-01 2004-12-14 Pfizer Prod Inc Composições farmacêuticas de dispersões amorfas de fármacos e materiais formadores de microfase lipofìlica
JP2005530775A (ja) * 2002-05-14 2005-10-13 ファイザー・プロダクツ・インク ジヒドロキシヘキサン酸誘導体、それらの中間体、および製法
AP2005003226A0 (en) * 2002-08-12 2005-03-31 Pfizer Prod Inc Crystal forms of quinoxaline-2-carboxylic acid[4-carbamoyl-(3-fluorobenzyl)-2,7-dihydroxy-7-methyl-octyl]-amide.
AU2003249474A1 (en) 2002-08-12 2004-02-25 Pfizer Products Inc. Pharmaceutical compositions of semi-ordered drugs and polymers
US20040087571A1 (en) * 2002-10-30 2004-05-06 Pfizer Inc Methods of using CCR1 antagonists as immunomodulatory agents
US20040097554A1 (en) * 2002-10-30 2004-05-20 Pfizer Inc Heteroaryl-hexanoic acid amide derivatives as immonomodulatory agents
ES2571779T3 (es) * 2002-12-13 2016-05-26 Ym Biosciences Australia Pty Inhibidores de cinasa a base de nicotinamida
AU2003291839B2 (en) * 2002-12-13 2009-01-22 Ym Biosciences Australia Pty Ltd Nicotinamide-based kinase inhibitors
EP1569907B1 (en) * 2002-12-13 2016-03-09 YM BioSciences Australia Pty Ltd Nicotinamide-based kinase inhibitors
BRPI0413277A (pt) 2003-08-04 2006-10-10 Pfizer Prod Inc composições farmacêuticas de adsorvatos de medicamentos amorfos e materiais que formam microfases lipofìlicas
KR20070008517A (ko) * 2003-10-24 2007-01-17 아벤티스 파마슈티칼스 인크. 카텝신 저해물질로서 신규한 케토-옥사디아졸 유도체
EA015664B1 (ru) * 2006-06-23 2011-10-31 Дайити Санкио Компани, Лимитед Циклическое соединение амина
EP2771484A1 (en) 2011-10-28 2014-09-03 Galderma Research & Development New leukocyte infiltrate markers for rosacea and uses thereof
UY36034A (es) 2014-03-18 2015-09-30 Astrazeneca Ab Derivados de 3,5-diamino-6-cloro-pirazina-2-carboxamida y sales farmaceuticamente aceptables de estos
ES2764840T3 (es) 2015-01-28 2020-06-04 Univ Bordeaux Uso de plerixafor para tratar y/o prevenir exacerbaciones agudas de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica
EP4252629A3 (en) 2016-12-07 2023-12-27 Biora Therapeutics, Inc. Gastrointestinal tract detection methods, devices and systems
EP3554541B1 (en) 2016-12-14 2023-06-07 Biora Therapeutics, Inc. Treatment of a disease of the gastrointestinal tract with a chemokine/chemokine receptor inhibitor
US20220249814A1 (en) 2018-11-19 2022-08-11 Progenity, Inc. Methods and devices for treating a disease with biotherapeutics
EP4309722A3 (en) 2019-12-13 2024-08-07 Biora Therapeutics, Inc. Ingestible device for delivery of therapeutic agent to the gastrointestinal tract
WO2025090574A1 (en) * 2023-10-23 2025-05-01 Ohio State Innovation Foundation Salt enhancing compounds

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4727060A (en) 1984-11-13 1988-02-23 Ciba-Geigy Corporation Novel 5-amino-4-hydroxyvaleryl derivatives
AU2123288A (en) 1987-08-07 1989-03-09 Upjohn Company, The Renin inhibiting peptides with nonpeptide linkages
US4923864A (en) 1987-12-15 1990-05-08 Pfizer Inc. Certain heterocyclic-hexanamides useful for treating hypertension
IL88619A0 (en) * 1987-12-15 1989-07-31 Pfizer Non-peptidic renin inhibitors
EP0374098A3 (de) * 1988-12-15 1991-05-02 Ciba-Geigy Ag Retrovirale Proteasehemmer
JPH06506463A (ja) 1991-04-04 1994-07-21 ジ・アップジョン・カンパニー Ｈｉｖおよび他のレトロウイルスの治療に有用な化合物
IE922316A1 (en) * 1991-07-17 1993-01-27 Smithkline Beecham Corp Retroviral protease inhibitors
AU3735793A (en) 1992-02-26 1993-09-13 Smithkline Beecham Corporation Retroviral protease inhibitors
JPH08501042A (ja) 1992-05-27 1996-02-06 コナグラ インコーポレイテッド 加圧塗布コーティングを有する食品トレイ等
IL110898A0 (en) * 1993-09-10 1994-11-28 Narhex Australia Pty Ltd Polar-substituted hydrocarbons
ES2180600T3 (es) 1994-10-19 2003-02-16 Novartis Ag Eteres de isosteros substrato de aspartato proteasa antivirales.

Also Published As

Publication number Publication date
HUP0001319A3 (en) 2002-01-28
YU41399A (sh) 2001-09-28
HUP0001319A2 (hu) 2001-04-28
EP0966443B1 (en) 2009-01-28
EA002146B1 (ru) 2001-12-24
AP1056A (en) 2002-04-05
CA2282834A1 (en) 1998-09-03
DK0966443T3 (da) 2009-03-09
NZ336629A (en) 2002-11-26
ATE421954T1 (de) 2009-02-15
MY121294A (en) 2006-01-28
DE69840519D1 (de) 2009-03-19
CN1248968A (zh) 2000-03-29
KR100447553B1 (ko) 2004-09-08
KR20000075719A (ko) 2000-12-26
NO994101D0 (no) 1999-08-25
ES2319700T3 (es) 2009-05-11
ZA981602B (en) 1999-09-21
PE59099A1 (es) 1999-06-21
JP2000513740A (ja) 2000-10-17
TNSN98036A1 (fr) 2005-03-15
ID23789A (id) 2000-05-11
WO1998038167A1 (en) 1998-09-03
PL335484A1 (en) 2000-04-25
US6403587B1 (en) 2002-06-11
AU745687B2 (en) 2002-03-28
AR011168A1 (es) 2000-08-02
BR9807858A (pt) 2000-02-22
BG103688A (bg) 2000-11-30
UY24908A1 (es) 2000-12-29
HN1998000035A (es) 1999-02-09
OA11090A (en) 2002-03-15
DZ2439A1 (fr) 2003-01-11
EA199900678A1 (ru) 2000-04-24
HRP980103A2 (en) 1998-12-31
GT199800042A (es) 1999-08-17
MA24488A1 (fr) 1998-10-01
JP3771591B2 (ja) 2006-04-26
PA8447801A1 (es) 2000-05-24
TR199902056T2 (xx) 2000-01-21
AU6135498A (en) 1998-09-18
IL131163A (en) 2005-06-19
EP0966443A1 (en) 1999-12-29
NO994101L (no) 1999-08-25
CA2282834C (en) 2004-10-05
NO313877B1 (no) 2002-12-16
IS5139A (is) 1999-07-30
UA67735C2 (uk) 2004-07-15
IL131163A0 (en) 2001-01-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK112899A3 (en) Heteroaryl-hexanoic acid amide derivatives, their preparation and their use as selective inhibitors of mip-1-alpha binding to its ccr1 receptor
JP2006506352A (ja) Ｈｉｖインテグラーゼ阻害剤として有用なジヒドロキシピリドピラジン−１，６−ジオン化合物
KR100385529B1 (ko) 신규 디하이드록시헥산산 유도체
JP4824563B2 (ja) イソキノリンカリウムチャネル阻害剤
US20090048295A1 (en) Substituted 5,6,7,8-tetrahydroquinoline derivatives, compositions, and methods of use thereof
US20040087571A1 (en) Methods of using CCR1 antagonists as immunomodulatory agents
KR20050009776A (ko) 헤테로사이클릭 아미드 유도체
US20020198207A1 (en) Novel Hexanoic acid derivatives
CZ9902904A3 (cs) Deriváty amidů heteroarylhexanových kyselin, farmaceutické kompozice na jejich bázi a způsoby léčení nebo prevence
US6673801B1 (en) Dihydroxyhexanoic acid derivatives
JP2004115450A (ja) 医薬組成物
MXPA99007887A (en) Heteroaryl-hexanoic acid amide derivatives, their preparation and their use as selective inhibitors of mip-1-alpha binding to its ccr1 receptor
MXPA00007690A (en) Novel dihydroxyhexanoic acid derivatives
CZ20002760A3 (cs) Nové deriváty dihydroxyhexanové kyseliny a farmaceutický prostředek, který je obsahuje
HK1034969B (en) Dihydroxyhexanoic acid derivatives